JP5399506B2 - メラノコルチン受容体のアゴニスト - Google Patents
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Description
R2は、フェニルまたは6員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、シアノおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている;
R3は、水素を表すか、あるいは、C1−C6−アルキルまたはC3−C7−シクロアルキルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている;
R4は、C4−C7−シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環を表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1−C4−アルコキシおよびオキソよりなる群から選択される置換基で一置換または多置換されている;あるいは、R4は、フェニルまたは6員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1−C4−アルコキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている;
R5は、C1−C6−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C3−C8−シクロアルキル、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロ環を表し、ここで、アルキルは、無置換であるか、あるいは、フルオロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−C4−アルコキシ、アセトキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、カルバモイル、ジメチルカルバモイルおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、フェニルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体を提供する。
i)R1は、水素、メチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか;あるいは、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている;より好ましくは、R1は、イソプロピル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表すか;あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている;
ii)R2は、フェニルを表し、該フェニルは、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびメチルよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている;より好ましくは、R2は、4−クロロフェニルまたは2,4−ジフルロロフェニルを表す;
iii)R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す;より好ましくは、R3は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す;
iv)R4は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは4−ジフルオロメチルシクロヘキシルを表すか;あるいは、フェニルを表し、該フェニルは、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている;より好ましくは、R4は、シクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは2,4−ジフルオロフェニルを表す;および
v)R5は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、−CH2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)(CH2OH)2、−C(CH3)2CH2OMe、−C(CH3)2CH2OEt、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたはピペリジニルを表す;より好ましくは、R5は、イソプロピル、tert−ブチル、−C(CH3)2CH2OH、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す。
R1は、イソプロピル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表すか;あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている;
R2は、4−クロロフェニルまたは2,4−ジフルオロフェニルを表す;
R3は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す;
R4は、シクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは2,4−ジフルオロフェニルを表す;および
R5は、イソプロピル、t−ブチル、−C(CH3)2CH2OH、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す。
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−[(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−3−イル]−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)−3−フラミド;
(2R)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(2R)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−フェニルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−シクロプロピル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−ピリミジン−2−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(1,3−チアゾール−2−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(2−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3R,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4S)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3R,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−[(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−3−イル]−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−[(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−3−イル]−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−フラミド;および
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2-フラミド。
R2、R3、R4およびR5は、上記定義と同じである;および
Pは、アミノ保護基、好ましくはt−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)またはフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)を表す]。
R2、R3、R4、R5およびPは上記定義と同じである]。
Ac:アセチル
AcOH:酢酸
(Ac)2O:無水酢酸
Bn:ベンジル
n−Bu:n−ブチル
t−Bu:t−ブチル
Bu:ブチル
BOC(Boc):t−ブトキシカルボニル
c−Hex:シクロヘキシル
c−Bu:シクロブチル
c−Pen:シクロペンチル
c−Pr:シクロプロピル
Cs2CO3:炭酸セシウム
CuSO4・5H2O:硫酸銅(II)五水和物
DAST:ジエチルアミノサルファートリフルオリド
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
diMe:ジメチル
diF:ジフルオロ
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
Et2O:ジエチルエーテル
HCl:塩酸
H2O2:過酸化水素
Hex:n−ヘキサン
HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
i−Pr:イソプロピル
i−Bu:イソブチル
K2CO3:炭酸カリウム
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiBH4:水素化ホウ素リチウム
LiCl:塩化リチウム
LiOH:水酸化リチウム
Me:メチル
MeOH:メタノール
MTBE:メチルt−ブチルエーテル
MgSO4:硫酸マグネシウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN:ナトリウムシアノボロヒドリド
NaBH(OAc)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaIO4:メタ過ヨウ素酸ナトリウム
NaOtBu:ナトリウムt−ブトキシド
NaOH:水酸化ナトリウム
NaN3:アジ化ナトリウム
OsO4:四酸化オスミニウム
Pyr:ピリジン
Ph:フェニル
Pr:プロピル
t−Bu:t−ブチル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
製造例1:メチル(2S,4S)−1−Boc−4−アミノピロリジン−2−カルボキシレート
工程A:(4R)−1−Boc−4−ヒドロキシ−L−プロリン
(4R)−ヒドロキシ−L−プロリン(5.08g、38.77mmol)を1N NaOH(40mL)および1,4−ジオキサン(40mL)に溶解し、得られた溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート(9.3g、42.6mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌し、真空下で濃縮し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物(8.84g、99%)を得た。
MS[M+H]=232(M+1)。
工程Aで得られた(4R)−1−Boc−4−ヒドロキシ−L−プロリン(8g、34.63mmol)をDMF(80mL)に溶解し、得られた溶液に、K2CO3(14g、101mmol)を添加し、ヨウ化メチル(2.6mL、51.9mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、真空下で濃縮し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物(8.0g、95%)を得た。
MS[M+H]=246(M+1)。
工程Bで得られたメチル(2S,4R)−1−Boc−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシレート(8g、32.65mmol)をDCM(80mL)に溶解し、得られた溶液に、TEA(11.99mL、81.56mmol)を添加し、メタンスルホニルクロリド(3.77mL、48.9mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、有機抽出物を1N HCl、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物(9.4g、90%)を得た。
MS[M+H]=324(M+1)。
工程Cで得られたメチル(2S,4R)−1−Boc−4−[(メチルスルホニル)オキシ]ピロリジン−2−カルボキシレート(9g、27.86mmol)をDMF(80mL)に溶解し、得られた溶液に、NaN3(2.7g、41.79mmol)を添加し、90℃で10時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/4)で精製して表題化合物(6g、80%)を得た。
MS[M+H]=271(M+1)。
工程Dで得られたメチル(2S,4S)−1−Boc−4−アジドピロリジン−2−カルボキシレート(6g、22.22mmol)をTHF(15mL)に溶解し、得られた溶液に、トリメチルホスフィン(2.36mL、26.64mmol)を0〜5℃で滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮し、飽和NaHCO3で塩基性化し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮して油状の表題化合物(5.34g、98.5%)を得た。
MS[M+H]=245(M+1)。
(4R)−ヒドロキシ−D−プロリンから製造例1と同様の方法に従って表題化合物を得た。
MS[M+H]=245(M+1)。
(4S)−ヒドロキシ−L−プロリンから製造例1と同様の方法に従って表題化合物を得た。
MS[M+H]=245(M+1)。
製造例4:4,4−ジメチル−シクロヘキサノン
4,4−ジメチル−シクロヘキセン−1−オン(5g、40.3mmol)を水素反応容器に入れ、n−ペンタン(15mL)を添加し、Pd/C(500mg)を添加した。水素反応器を水素で加圧(25psi)し、30分間反応させた。反応完結後、固体状の物質をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物(5g、98%)を得た。
MS[M+H]=127(M+1)。
工程A:8,8−ジフルオロ−1,4−ジオキソスピロ[4.5]デカン
市販品である1,4−シクロヘキサンジオン−モノエチレンケタール(25g、160mmol)をDCM(500mL)に溶解し、DAST(52g、2.0mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、反応が完結するまで撹拌した。反応物が全て消失したことをTLCで確認した後、反応溶液を飽和NaHCO3水溶液(700mL)に添加して反応を完結させ、DCMで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程Aで得られた8,8−ジフルオロ−1,4−ジオキソスピロ[4.5]デカンをアセトン(90mL)および3N HCl(900mL)に溶解し、反応が完結するまで撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
MS[M+H]=135(M+1)。
(2S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(25g、0.215mol)をDCM(25mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却し、この溶液に塩化オキサリル(43.7g、0.344mol)を滴下した。反応混合物にDMF(50μL)を添加し、反応混合物を室温で10時間撹拌した。次いで、反応混合物の残留容量が約30mLになるまで、反応混合物を、20〜30℃にて、真空下で濃縮した。反応混合物を約150〜160℃に加熱し、内部温度80〜100℃にて、真空下で蒸留して表題化合物(24g、82.8%)を得た。
(2R)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸から製造例6と同様の方法に従って表題化合物を得た。
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸(25g、0.215mol)をDCM(25mL)に溶解した後、この溶液を0℃に冷却し、この溶液に塩化オキサリル(43.7g、0.344mol)を滴下した。反応混合物にDMF(50μL)を添加し、反応混合物を室温で10時間撹拌した。次いで、反応混合物の残留容量が30mLになるまで、20〜30℃にて、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
3−フロン酸(25g、0.192mol)をDCM(25mL)に溶解した後、この溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(39.0g、0.307mol)を滴下した。反応混合物にDMF(50μL)を添加し、反応混合物を室温で10時間撹拌した。次いで、反応混合物の残留容量が30mLになるまで、20〜30℃にて、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程A:2,2−ジメチル−3−アセチルオキシプロピオン酸
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸(11.8g、100mmol)をピリジン(30mL)に溶解した後、反応溶液を0℃に冷却した。塩化アセチル(11.8g、15.0mmol)をゆっくり滴下した後、温度を室温まで上昇させ、反応溶液を室温で3時間撹拌した。反応完結後、1N HCl(30mL)を添加してpHを3〜4に調製した後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1N HClで4〜5回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物(15.2g、95.0%)を得た。
MS[M+H]=161(M+1)。
工程Aの生成物である2,2−ジメチル−3−アセチルオキシプロピオン酸(11.76g、80mmol)をベンゼン(100mL)に溶解し、反応溶液を0℃に冷却した後、塩化オキサリル(15.0g、120mmol)をゆっくり滴下した。3時間後、真空下で溶媒を除去し、反応混合物を真空下で蒸留して表題化合物を得た。
MS[M+H]=179(M+1)。
特許文献37に記載された方法に従って、表題化合物を製造した。
市販品である2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノンから製造例11と同様の方法に従って表題化合物を得た。
工程A:(4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボニトリル
特許文献37に記載された方法に従って製造された(4R)−1−t−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボニトリル(4g、15.15mmol)をDCE(10mL)に溶解し、1−クロロエチルクロロホルメート(2.45mL、22.68mmol)を0℃で滴下した。反応溶液を70℃に加熱し、この温度を維持しながら、DCE(10mL)に溶解した1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(4.87g、22.72mmol)を2時間滴下した。反応完結後、MeOH(10mL)を添加し、この温度を維持しながら、反応混合物をさらに1時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
MS[M+1]=209(M+1)。
工程Aで得られた(4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボニトリル、DMAP(1.8g、15.15mmol)およびTEA(5.56mL、15.15mmol)をDCM(10mL)に溶解し、ジ−t−ブチルジカーボネート(4.9g、22.7mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌し、真空下で濃縮し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を1N HClおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/6)で精製して表題化合物(3.3g、工程AおよびBの全収率:72%)を得た。
MS[M+H]=309(M+1)。
工程Bで得られた(4R)−1−BOC−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボニトリル(3.3g、10.6mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、6N NaOH溶液(5mL)を添加し、70℃で4時間撹拌した。反応完結後、溶媒を除去し、反応混合物をエーテルで希釈し、有機溶液を6N HCl塩酸で十分に酸性化し、洗浄した。得られた有機溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物(3.43g、99.0%)を得た。
MS[M+1]=328(M+1)。
製造例12で得られた中間体である4−クロロフェニルピロリジン−3−カルボニトリルから製造例13と同様の方法に従って表題化合物を得た。
MS[M+1]=326(M+1)。
工程A:(3R,4R)−1−t−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボニトリル
特許文献37に記載された方法に従って製造された3−{t−ブチル[(2S)−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル)−アミノ}プロパンニトリル(5g、17.80mmol)をTHF(27mL)に溶解した。反応混合物を−20℃以下に冷却し、クロロジエチルホスフェート(2.69mL、18.70mmol)を添加した。反応温度を12〜18℃に維持しながら、1M LHMDS(37.4mL、37.38mmol)を2時間滴下した。反応完結後、温度を15℃以下に維持しながら、水(45mL)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、EtOAcで抽出した。かくして抽出した有機溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/3)で精製して表題化合物(0.5g、10.69%)を得た。
MS[M+1]=263(M+1)。
工程Aで得られた(3R,4R)−1−t−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボニトリル(0.4g、1.52mmol)に、濃HCl(10mL)を添加し、この混合物を110℃で5時間撹拌した。反応完結後、この混合物を20〜25℃に冷却し、真空下で濃縮した。この混合物を再びEtOAcを用いて3回真空下で濃縮した。残渣にEtOAcを添加し、この混合物を3〜4時間撹拌し、濾過して表題化合物(0.27g、62.95%)を得た。
MS[M+1]=282(M+1)。
工程A:(3S,4S)−1−t−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボニトリル
(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルテトラヒドロ−ピロール[1,2−c][1,3,2]オキサザボロールから特許文献37に記載された方法に従って3工程にわたって製造された3−{t−ブチル[(2R)−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロパンニトリル(5g、17.80mmol)を製造例15の工程Aと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.6g、12.82%)を得た。
MS[M+1]=263(M+1)。
工程Aで得られた(3S,4S)−1−t−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボニトリル(0.4g、1.52mmol)に、濃HCl(10mL)を添加し、この混合物を110℃で5時間撹拌した。反応完結後、この混合物を20〜25℃に冷却し、真空下で濃縮した。この混合物を再びDCMを用いて2〜3回真空下で濃縮した。残渣にDCMを添加し、この混合物を3〜4時間撹拌し、濾過して表題化合物(0.19g、44.30%)を得た。
MS[M+1]=282(M+1)。
工程A:メチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
製造例14で得られた(3S,4R)−1−Boc−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(0.70g、2.15mmol)をDCE(3mL)に溶解し、4N HCl(3mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応溶液にMeOH(5mL)を添加した。次いで、反応溶液を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣にDCE(2mL)およびEtOAc(10mL)を添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過して表題化合物(0.46g、90.0%)を得た。
MS[M+1]=240(M+1)。
工程Aで得られたメチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(0.46g、1.92mmol)をジオキサン(2mL)に溶解した。DIPEA(1.34mL、7.67mmol)および3−クロロ−6−メチルピリダジン(0.74g、5.76mmol)を添加した。マイクロ波を用いて、180℃で5分間反応を行った。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣にEtOAcを添加した。この混合物をEtoAcで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/2)で精製して表題化合物(0.48g、75%)を得た。
MS[M+H]=332(M+1)。
工程Bで得られたメチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(0.48g、1.45mmol)をMeOH(4mL)および水(0.4mL)に溶解し、LiOH(0.1g、4.18mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈した。希釈された反応混合物に1N HCl(4.18mL)を添加した。次いで、反応混合物をDCE/MeOH(10/1)で3回抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物(0.32g、70%)を得た。
MS[M+H]=318(M+1)。
工程A:メチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(1,3−チアゾール−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート
製造例17の工程Aで得られたメチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(0.46g、1.92mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。DIPEA(1.34mL、7.67mmol)および2−ブロモ−1,3−チアゾール(1.57g、9.6mmol)を添加した。マイクロ波を用いて、180℃で20分間反応を行った。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/3)で精製して表題化合物(0.15g、25%)を得た。
MS[M+H]=325(M+1)。
工程Aの生成物であるメチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(1,3−チアゾール−2−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(0.15g、0.46mmol)から製造例17の工程Cと同様の方法に従って表題化合物(0.10g、70%)を得た。
MS[M+H]=311(M+1)。
工程A:メチル(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
製造例13の生成物である(3S,4R)−1−Boc−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(0.70g、2.15mmol)から製造例17の工程Aと同様の方法に従って表題化合物(0.46g、90%)を得た。
MS[M+1]=242(M+1)。
工程Aで得られたメチル(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(0.46g、1.91mmol)をジオキサン(2mL)に溶解し、DIPEA(1.33mL、7.64mmol)および3,6−ジクロロピリダジン(1.42g、9.55mmol)を添加した。マイクロ波を用いて、120℃で5分間、150℃で10分間反応を行った。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/5)で精製して表題化合物(0.44g、65%)を得た。
MS[M+H]=354(M+1)。
工程Bの生成物であるメチル(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレートから製造例17の工程Cと同様の方法に従って表題化合物(0.30g、70%)を得た。
MS[M+H]=340(M+1)。
製造例14の生成物である(3S,4R)−1−Boc−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸から製造例19と同様の方法に従って表題化合物(0.30g、70%)を得た。
MS[M+1]=242(M+1)。
工程A:メチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート
製造例20の製造過程で得られた中間体であるメチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(1.0g、2.84mmol)をMeOH(5mL)に溶解した。1,4−シクロヘキサジエン(2.27g、28.4mmol)および10%Pd/C(1.0g)を添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/2)で精製して表題化合物(0.72g、80%)を得た。
工程Aの生成物であるメチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(0.72g、2.27mmol)から製造例17の工程Cと同様の方法に従って表題化合物(0.48g、70%)を得た。
MS[M+H]=304(M+1)。
工程A:メチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート
製造例20の製造過程で得られた中間体であるメチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(1.0g、2.84mmol)にAcOH(4mL)を添加した。マイクロ波を用いて、200℃で5分間反応を行い、真空下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/1)で精製して表題化合物(0.76g、80%)を得た。
MS[M+H]=334(M+1)。
工程Aの生成物であるメチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(0.76g、2.28mmol)から製造例17の工程Cと同様の方法に従って表題化合物(0.51g、70%)を得た。
MS[M+H]=320(M+1)。
工程A:メチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート
製造例22の工程Aで得られたメチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレートをDMF(5mL)に溶解した。Cs2CO3(1.11g、3.41mmol)を添加し、ヨウ化メチル(0.71mL、11.40mmol)を滴下した。反応混合物を20〜30℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/1)で精製して表題化合物(0.55g、70%)を得た。
MS[M+H]=348(M+1)。
工程Aの生成物であるメチル(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキシレート(0.55g、1.58mmol)から製造例17の工程Cと同様の方法に従って表題化合物(0.37g、70%)を得た。
MS[M+H]=334(M+1)。
実施例1:N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド・TFA塩
製造例1で得られたメチル(2S,4S)−1−Boc−4−アミノピロリジン−2−カルボキシレート(1.07g、4.38mmol)および4,4−ジメチルシクロヘキサノン(0.66g、5.25mmol)をDCE(10mL)に溶解し、この溶液にNaBH(OAc)3(1.39g、6.57mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で抽出した。抽出された有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/2)で精製して表題化合物(1.16g、75%)を得た。
MS[M+H]=355(M+1)。
工程Aで得られたメチル(2S,4S)−1−BOC−4−[(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]ピロリジン−2−カルボキシレート(1.01g、2.84mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、この溶液にAc2O(1.34mL、14.20mmol)を室温で添加した。反応混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応完結後、CuSO4・5H2O水溶液を添加し、この溶液をEtOAcで抽出した。抽出された有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/1)で精製して表題化合物(0.98g、87%)を得た。
MS[M+H]=397(M+1)。
工程Bで得られたメチル(2S,4S)−1−BOC−4−[アセチル(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]ピロリジン−2−カルボキシレート(0.98g、2.47mmol)をMeOH(8mL)および水(1.6mL)に溶解した。この溶液にLiOH(0.18g、7.52mmol)を0〜5℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した後、得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物(0.92g、97%)を得た。
MS[M+H]=383(M+1)。
工程Cで得られた(4S)−1−BOC−4−[アセチル(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]−L−プロリン(0.92g、2.41mmol)をDMF(10mL)に溶解し、この溶液にDIPEA(1.05mL、6.01mmol)を添加した。この溶液に1−メチルピペラジン(0.32mL、2.89mmol)およびHBTU(0.91g、2.41mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:MC/MeOH=10/1)で精製して表題化合物(1.06g、95%)を得た。
MS[M+H]=465(M+1)。
工程Dで得られた(2S,4S)−1−BOC−4−[アセチル(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(1.06g、2.28mmol)をDCM(1mL)に溶解し、この溶液に4M HCl(1mL)を滴下した。反応溶液を室温で1時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣を真空下で濃縮して表題化合物(830mg、99.8%)を得た。
MS[M+H]=365(M+1)。
工程Eで得られたN−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−N−{(3S,5S)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}アセトアミド(0.83g、2.28mmol)をDMF(5mL)に溶解し、この溶液にDIPEA(0.99mL、5.69mmol)を添加した。この溶液に製造例10で得られた(3S,4R)−1−t−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(0.64g、2.28mmol)およびHBTU(0.86g、2.28mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、HPLCで精製して表題化合物のTFA塩(1.22g、85%)を得た。
MS[M+H]=628(M+1);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.44−7.31(m,4H),4.78−4.68(br,1H),3.94−3.56(m,10H),3.43−3.26(m,3H),3.24−3.03(m,5H),2.78(s,3H),2.42−2.33(m,1H),2.24−2.12(br,1H),1.96(s,3H),1.87−1.75(m,1H),1.69−1.57(br,1H),1.49−1.20(m,6H),1.39(s,9H),0.92,0.90(2s,6H)。
実施例1の工程Cで得られた(4S)−1−BOC−4−[アセチル(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]−L−プロリン(0.92g、2.41mmol)をDMF(10mL)に溶解し、この溶液にDIPEA(1.05mL、6.01mmol)を添加した。この溶液にピペラジン(0.25g、2.89mmol)およびHBTU(0.91g、2.41mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:MC/MeOH=10/1)で精製して表題化合物(1.01g、93%)を得た。
MS[M+H]=451(M+1)。
工程Aで得られた(2S,4S)−1−Boc−4−[アセチル(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]−2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン(1.01g、2.24mmol)を実施例1の工程Eと同様の方法に従って反応させて表題化合物(784mg、99.8%)を得た。
MS[M+H]=351(M+1)。
工程Bで得られたN−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−N−[(3S,5S)−5−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−3−イル]アセトアミド(784mg、2.24mmol)をDMF(5mL)に溶解し、この溶液にDIPEA(0.98mL、5.59mmol)を添加した。この溶液に製造例11で得られた(3S,4R)−1−t−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(0.63g、2.24mmol)およびHBTU(0.85g、2.24mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した後。この溶液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をHPLCで精製して表題化合物のTFA塩(1.20g、87%)を得た。
MS[M+H]=616(M+1);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.64−7.50(m,1H),7.11−6.96(m,2H),4.77−4.64(br,1H),4.04−3.48(m,11H),3.46−3.17(m,4H),3.17−3.01(m,4H),2.45−2.33(m,1H),2.26−2.12(br,1H),1.97(s,3H),1.88−1.72(m,1H),1.68−1.50(br,1H),1.49−1.20(m,6H),1.38(s,9H),0.91(s,6H)。
実施例1の工程Aで得られたメチル(2S,4S)−1−BOC−4−[(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]ピロリジン−2−カルボキシレート(1.01g、2.84mmol)をDCE(5mL)に溶解し、この溶液にTEA(5mL)およびDMAP(0.34g、2.84mmol)を添加した。この溶液に製造例6で得られた(2S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリド(1.14g、8.52mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、反応完結後、この溶液を真空下で濃縮した。残りの溶液に飽和NaHCO3水溶液を添加し、この溶液をEtOAcで抽出した。抽出された有機溶液を1N HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/4)で精製して表題化合物(1.05g、82%)を得た。
MS[M+H]=453(M+1)。
工程Aで得られたメチル(2S,4S)−1−BOC−4−{(4,4−ジメチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}ピロリジン−2−カルボキシレート(1.05g、2.32mmol)を実施例1の工程Cと同様にして表題化合物(0.99g、97%)を得た。
MS[M+H]=439(M+1)
工程Bで得られた(4S)−1−BOC−4−{(4,4−ジメチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−L−プロリン(0.99g、2.26mmol)を実施例1の工程Dと同様の方法に従って反応させて表題化合物(1.12g、95%)を得た。
MS[M+H]=521(M+1)。
工程Cで得られた(2S,4S)−1−BOC−4−{(4,4−ジメチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(1.12g、2.15mmol)を実施例1の工程Eと同様の方法に従って反応させて表題化合物(903mg、99.8%)を得た。
MS[M+H]=421(M+1)。
工程Dで得られた(2S)−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−N−{(3S,5S)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(903mg、2.15mmol)および製造例12で得られた(3S,4R)−1−t−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を実施例1の工程Fと同様の方法に従って反応させて表題化合物のTFA塩(1.25g、85%)を得た。
MS[M+H]=684(M+1);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.43−7.31(m,4H),4.80−4.68(br,1H),4.49(dd,J=6.15,6.1Hz,1H),3.92−3.57(m,12H),3.57−3.46(m,1H),3.41−3.28(m,2H),3.28−3.17(m,1H),3.12−2.92(m,4H),2.71(s,3H),2.42−2.30(m,1H),2.24−2.14(br,1H),2.08−1.98(m,1H),1.96−1.77(m,5H),1.75−1.62(m,1H),1.62−1.46(m,4H),1.38(s,9H),1.37−1.24(m,1H),0.92,0.90(2s,6H)。
実施例1の工程Aで得られたメチル(2S,4S)−1−BOC−4−[(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]ピロリジン−2−カルボキシレート(1.01g、2.84mmol)をDCE(5mL)に溶解した。この溶液にTEA(5mL)およびDMAP(0.34g、2.84mmol)を添加し、この溶液に製造例10で得られた2,2−ジメチル−3−アセチルオキシプロピオニルクロリド(1.01g、5.68mmol)を添加した。反応溶液を90℃に加熱し、48時間撹拌した。反応完結後、溶媒を真空下で除去した。残りの溶液に飽和NaHCO3水溶液を添加し、この溶液をEtOAcで抽出した。抽出された有機溶液を1N HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/4)で精製して表題化合物(0.88g、63%)を得た。
MS[M+H]=497(M+1)。
工程Aで得られたメチル(2S,4S)−1−BOC−4−{[3−(アセトキシ)−2,2−ジメチルプロパノイル](4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ}ピロリジン−2−カルボキシレート(0.88g、1.77mmol)をMeOH(8mL)および水(1.6mL)に溶解した。この溶液にNaOH(213mg、5.31mmol)を添加した。反応溶液を12時間撹拌した。反応完結後、反応溶液を真空下で濃縮し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。抽出された有機溶液を1N HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物(0.74g、95%)を得た。
MS[M+H]=441(M+1)。
工程Bで得られた(4S)−1−BOC−4−[(4,4−ジメチルシクロヘキシル)(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−L−プロリン(0.74g、1.68mmol)を実施例1の工程Dと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.83g、95%)を得た。
MS[M+H]=523(M+1)。
工程Cで得られた(2S,4S)−1−BOC−4−[(4,4−ジメチルシクロヘキシル)(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(0.83g、1.59mmol)を実施例1の工程Eと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.67g、99.8%)を得た。
MS[M+H]=423(M+1)。
工程Dで得られたN−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−{(3S,5S)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}プロパンアミド(0.67g、1.59mmol)および製造例12で得られた(3S,4R)−1−t−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を実施例1の工程Fと同様の方法に従って反応させて表題化合物のTFA塩(0.92g、85%)を得た。
MS[M+H]=686(M+1);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.43−7.31(m,4H),4.78−4.68(br,1H),3.94−3.55(m,10H),3.44−3.26(m,3H),3.24−2.91(m,7H),2.78(s,3H),2.42−2.32(m,1H),2.23−2.11(br,1H),1.85−1.73(m,1H),1.68−1.56(br,1H),1.47−1.18(m,6H),1.39(s,9H),1.14(s,6H),0.92,0.90(2s,6H)。
製造例1〜23の化合物を実施例1〜4と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.66−7.53(m,1H),7.12−6.97(m,2H),4.76−4.64(br,1H),4.04−3.80(m,3H),3.80−3.56(m,7H),3.45−3.27(m,3H),3.27−3.17(m,1H),3.17−3.02(m,4H),2.77(s,3H),2.46−2.35(m,1H),2.23−2.12(br,1H),1.97(s,3H),1.85−1.73(m,1H),1.64−1.50(br,1H),1.47−1.20(m,6H),1.38(s,9H),0.91(s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.65−7.54(m,1H),7.10−6.97(m,2H),4.77−4.66(br,1H),4.03−3.80(m,3H),3.80−3.60(m,7H),3.47−3.27(m,4H),3.27−3.19(m,1H),3.19−3.02(m,4H),2.47−2.35(m,1H),2.23−2.12(br,1H),1.97(s,3H),1.86−1.73(m,1H),1.67−1.55(br,1H),1.47−1.20(m,6H),1.38(s,9H),1.27,1.25(2s,6H),0.91(s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.43−7.33(m,4H),4.78−4.68(br,1H),3.93−3.56(m,10H),3.43−3.26(m,3H),3.23−3.03(m,7H),2.43−2.33(m,1H),2.22−2.11(br,1H),1.96(s,3H),1.87−1.76(m,1H),1.69−1.57(br,1H),1.48−1.20(m,6H),1.39(s,9H),1.24(t,3H),0.92,0.90(2s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.66−7.56(m,1H),7.10−6.98(m,2H),4.77−4.67(br,1H),4.07−3.91(m,2H),3.89−3.57(m,8H),3.57−3.46(m,1H),3.44−3.28(m,2H),3.20−3.04(m,5H),2.78(s,3H),2.52−2.40(m,1H),2.17−2.06(br,1H),1.92−1.79(m,1H),1.66−1.54(br,1H),1.49−1.18(m,6H),1.39(s,9H),1.16(s,9H),0.92(s,6H)。
製造例1で得られたメチル(2S,4S)−1−BOC−4−アミノピロリジン−2−カルボキシレート(1.07g、4.38mmol)および4−メチルシクロヘキサノンをDCE(30mL)に溶解し、この溶液にNaBH(OAc)3(1.39g、6.57mmol)を室温で添加した。反応溶液を室温で4時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、この溶液をDCM(50mL×2回)およびEtOAcで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣からカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/2)でシス化合物およびトランス化合物を分離して表題化合物(0.84g、57%)を得た。
MS[M+H]=341(M+1)。
工程Aで得られたメチル(2S,4S)−1−Boc−4−[(cis−4−メチルシクロヘキシル)アミノ]ピロリジン−2−カルボキシレート(0.84g、2.49mmol)を実施例3の工程Aと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.92g、87%)を得た。
MS[M+H]=439(M+1)。
工程Bで得られたメチル(2S,4S)−1−Boc−4−{(cis−4−メチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}ピロリジン−2−カルボキシレート(0.92g、2.10mmol)を実施例1の工程Cと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.85g、95%)を得た。
MS[M+H]=425(M+1)。
工程Cで得られた(4S)−1−BOC−4−{(cis−4−メチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−L−プロリン(0.85g、2.00mmol)を実施例1の工程Dと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.95g、94%)を得た。
MS[M+H]=507(M+1)。
工程Dで得られた(2S,4S)−1−Boc−4−{(cis−4−メチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(0.95g、1.87mmol)を実施例1の工程Eと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.76g、99.8%)を得た。
MS[M+H]=407(M+1)。
工程Eで得られた(2S)−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)−N−{(3S,5S)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(0.76g、1.87mmol)および製造例12で得られた(3S,4R)−1−t−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を実施例1の工程Fと同様の方法に従って反応させて表題化合物(1.10g、88%)を得た。
MS[M+H]=670(M+1)。
工程Fで得られたTFA塩化合物を1N NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。この有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、そこに4M HCl/ジオキサンを添加した。反応溶液を室温で1時間撹拌し、さらに精製することなく、真空下で濃縮してHCl塩を得た。
製造例1〜23の化合物を実施例1〜4,16と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.44−7.29(m,4H),4.79−4.67(br,1H),3.99−3.88(m,1H),3.86−3.47(m,10H),3.43−3.28(m,2H),3.18−2.99(m,5H),2.75(s,3H),2.48−2.40(m,1H),2.16−2.05(m,1H),1.94−1.81(m,2H),1.66−1.48(m,5H),1.43−1.18(m,2H),1.39(s,9H),1.15(s,9H),0.98(d,3H)。
製造例1で得られたメチル(2S,4S)−1−Boc−4−アミノピロリジン−2−カルボキシレート(29g、120mmol)および製造例5で得られた4,4−ジフルオロ−シクロヘキサノン(19.31g、144mmol)をDCEに溶解した。この溶液にNaBH(OAc)3(37g、180mmol)を添加した。反応溶液を室温で6時間撹拌した。反応完結後、この溶液を真空下で濃縮し、そこにNaHCO3水溶液を添加した。この溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/4)で精製してメチル(2S,4S)−1−Boc−4−[(4’−フルオロシクロヘキス−3−エン−1−イル)アミノ]ピロリジン−2−カルボキシレート化合物から分離された表題化合物(23.66g、55%)を得た。
MS[M+H]=363(M+1)。
工程Aで得られたメチル(2S,4S)−1−BOC−4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]ピロリジン−2−カルボキシレート(1.03g、2.84mmol)をDCE(5mL)に溶解し、この溶液にTEA(5mL)およびDMAP(0.36g、2.84mmol)を添加した。この溶液に市販品である塩化ピバロイル(1.03g、8.52mmol)を添加した。反応溶液を90℃に加熱し、24時間撹拌した。反応完結後、溶媒を真空下で除去し、飽和NaHCO3水溶液を添加した。この溶液をEtOAcで抽出した。抽出された有機溶液を1N HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/4)で精製して表題化合物(1.04g、82%)を得た。
MS[M+H]=447(M+1)。
工程Bで得られたメチル(2S,4S)−1−BOC−4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]ピロリジン−2−カルボキシレート(1.02g、2.32mmol)を実施例1の工程Cと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.95g、95%)を得た。
MS[M+H]=433(M+1)。
工程Cで得られた(4S)−1−BOC−4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−L−プロリン(0.95g、2.2mmol)を実施例1の工程Dと同様の方法に従って反応させて表題化合物(1.05g、93%)を得た。
MS[M+H]=515(M+1)。
工程Dで得られた(2S,4S)−1−BOC−4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(1.05g、2.04mmol)を実施例1の工程Eと同様の方法に従って反応させて表題化合物(845mg、99.9%)を得た。
MS[M+H]=415(M+1)。
工程Eで得られたN−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2,2−ジメチル−N−{(3S,5S)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}プロパンアミド(845mg、2.04mmol)および製造例12で得られた(3S,4R)−1−t−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を実施例1の工程Fと同様の方法に従って反応させて表題化合物のTFA塩(1.18g、85%)を得た。
MS[M+H]=678(M+1);
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.42−7.30(m,4H),4.80−4.70(br,1H),3.91−3.82(m,1H),3.82−3.55(m,10H),3.39−3.28(m,2H),3.24−3.12(m,1H),3.02−2.85(m,4H),2.65(s,3H),2.39−2.30(m,1H),2.22−2.13(br,1H),2.13−1.81(m,6H),1.63−1.56(m,1H),1.56−1.48(m,1H),1.38(s,9H),1.17(s,9H)。
製造例1〜23の化合物を実施例1〜4,26と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
製造例2で得られたメチル(2R,4S)−1−BOC−4−アミノピロリジン−2−カルボキシレート(1.07g、4.38mmol)および4,4−ジメチルシクロヘキサノン(0.66g、5.25mmol)をDCE(20mL)に溶解し、この溶液にNaBH(OAc)3(1.39g、6.57mmol)を室温で添加した。反応溶液を室温で4時間撹拌し、DCM(50mL×2回)およびEtOAcで抽出した。抽出された有機液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc/Hex=1/2)で精製して表題化合物(1.16g、75%)を得た。
MS[M+H]=355(M+1)。
工程Aで得られたメチル(2R,4S)−1−BOC−4−[(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]ピロリジン−2−カルボキシレート(1.16g、3.27mmol)を実施例3の工程Aと同様の方法に従って反応させて表題化合物(1.21g、82%)を得た。
MS[M+H]=453(M+1)。
工程Bで得られたメチル(2R,4S)−1−BOC−4−{(4,4−ジメチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}ピロリジン−2−カルボキシレート(1.21g、2.67mmol)を実施例1の工程Cと同様の方法に従って反応させて表題化合物(1.14g、97%)を得た。
MS[M+H]=439(M+1)。
工程Cで得られた(4S)−1−BOC−4−{(4,4−ジメチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−D−プロリン(1.14g、2.60mmol)を実施例1の工程Dと同様の方法に従って反応させて表題化合物(1.29g、95%)を得た。
MS[M+H]=521(M+1)。
工程Dで得られた(2R,4S)−1−BOC−4−{(4,4−ジメチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(1.29g、2.48mmol)を実施例1の工程Eと同様の方法に従って反応させて表題化合物(1.04g、99.8%)を得た。
MS[M+H]=421(M+1)。
工程Eで得られた(2S)−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−N−{(3S,5R)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(1.04g、2.47mmol)および製造例11で得られた(3S,4R)−1−t−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を実施例1の工程Fと同様の方法に従って反応させて表題化合物(1.44g、85%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.63−7.53(m,1H),7.08−6.98(m,2H),5.08−4.98(br,1H),4.51(dd,J=6.7,6.15Hz,1H),4.19−4.08(m,1H),3.96−3.86(m,1H),3.82−3.66(m,9H),3.66−3.53(m,2H),3.53−3.42(m,1H),3.34(dd,J=11.6,11.0Hz,1H),3.23−3.13(m,1H),3.13−3.00(m,4H),2.74(s,3H),2.66−2.56(m,1H),2.08−1.98(m,1H),1.98−1.88(m,1H),1.88−1.78(m,2H),1.78−1.63(m,1H),1.63−1.49(m,1H),1.45−1.24(m,7H),1.38(s,9H),0.90(s,6H)。
製造例1〜23の化合物を実施例1〜4と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
実施例3の工程Dで得られた(2S)−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−N−{(3S,5S)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(903mg、2.15mmol)をDMF(5mL)に溶解した。この溶液にDIPEA(0.94mL、5.37mmol)を添加した後、この溶液に製造例14で得られた(3S,4R)−1−BOC−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(0.70g、2.15mmol)およびHBTU(0.81g、2.15mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH=15/1)で精製して表題化合物(1.33g、85%)を得た。
MS[M+H]=728(M+1)。
工程Aで得られた1−BOC−(3R,4S)−3−(4−クロロフェニル)−4−({(2S,4S)−4−{(4,4−ジメチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピロリジン(1.33g、1.83mmol)をDCM(1mL)に溶解し、この溶液に4M HCl(1mL)を滴下した。反応溶液を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮して表題化合物(1.14g、99.8%)を得た。
MS[M+H]=628(M+1)。
工程Bで得られた(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(1.14g、1.81mmol)およびテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(0.34mL、3.62mmol)をDCE(10mL)に溶解し、この溶液にNaBH(OAc)3(0.58g、2.74mmol)を室温で添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、この溶液をEtOAcで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をHPLCで精製して表題化合物のTFA塩(1.16g、90%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.42−7.29(m,4H),4.81−4.70(br,1H),4.50(dd,J=6.75,6.7Hz,1H),3.99−3.89(m,2H),3.89−3.54(m,12H),3.54−3.20(m,7H),3.16−2.94(m,4H),2.73(s,3H),2.43−2.30(m,1H),2.27−2.12(br,1H),2.07−1.94(m,3H),1.94−1.76(m,4H),1.74−1.62(m,3H),1.48−1.20(m,6H),0.93,0.90(2s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.44−7.24(m,4H),4.80−4.71(br,1H),4.29−4.20(m,1H),3.95−3.38(m,13H),3.38−3.20(m,2H),3.20−2.89(m,6H),2.74,2.72(2s,3H),2.64−2.49(m,1H),2.42−2.34(m,1H),2.25−2.10(m,1H),2.10−1.96(m,1H),1.96−1.76(m,3H),1.76−1.62(m,2H),1.62−1.46(m,3H),1.46−1.20(m,3H),0.93,0.90(2s,6H),0.81−0.56(m,3H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.55−7.49(m,1H),7.43−7.30(m,4H),7.29−7.23(m,1H),4.84−4.73(br,1H),4.55(dd,J=6.75,6.1Hz,1H),4.14−3.79(m,5H),3.79−3.62(m,7H),3.62−3.32(m,4H),3.22−3.03(m,4H),2.78(s,3H),2.52−2.42(m,1H),2.46(s,3H),2.21−2.10(br,1H),1.97−1.86(m,1H),1.82−1.51(m,5H),1.51−1.12(m,6H),0.95,0.92(2s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.51−7.42(m,1H),7.37(d,1H),7.05−6.94(m,3H),4.80−4.72(br,1H),4.53(dd,J=6.75,6.1Hz,1H),4.08−3.87(m,5H),3.80−3.66(m,7H),3.63−3.48(m,4H),3.22−2.93(m,4H),2.79(s,3H),2.42−2.36(m,1H),2.25−2.16(br,1H),2.10−2.01(m,1H),1.98−1.76(m,6H),1.64−1.47(m,4H),1.40−1.30(m,2H),0.98(d,3H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ8.57−8.52(d,1H),7.57−7.43(m,2H),7.22−7.14(m,1H),7.08−6.97(m,2H),4.84−4.72(br,1H),4.56−4.51(m,1H),4.15−4.01(m,3H),4.01−3.88(m,2H),3.83−3.45(m,11H),3.25−3.07(m,4H),2.81(s,3H),2.46−2.35(m,1H),2.27−2.14(br,1H),2.11−2.01(m,1H),1.99−1.74(m,6H),1.65−1.47(m,4H),1.40−1.30(m,1H),0.94,0.92(2s,6H)。
実施例16の工程Eで得られた(2S)−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)−N−{(3S,5S)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(0.76g、1.87mmol)および製造例14で得られた(3S,4R)−1−BOC−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を実施例1の工程Fと同様の方法に従って反応させて表題化合物(1.18g、88%)を得た。
MS[M+H]=714(M+1)。
工程Aで得られた1−BOC−(3R,4S)−3−(4−クロロフェニル)−4−({(2S,4S)−4−{(cis−4−メチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)ピロリジン(1.18g、1.65mmol)をDCM(1mL)に溶解した。この溶液に4M HCl(1mL)を滴下した。反応溶液を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮して表題化合物(1.01g、99.8%)を得た。
MS[M+H]=614(M+1)。
工程Bで得られた((2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(1.01g、1.64mmol)をトルエン(10mL)に溶解した。この溶液にナトリウムt−ブトキシド(0.18g、1.87mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(42mg、0.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(80mg、0.09mmol)およびブロモベンゼン(29mg、1.87mmol)を添加し、110℃で10時間撹拌した。反応完結後、セライトを用いて、固体状の物質を除去した。反応溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をHPLCで精製して表題化合物(0.89g、78%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.75−7.64(m,1H),7.62−7.52(m,2H),7.52−7.40(m,2H),7.40−7.27(m,3H),7.24−7.10(m,1H),4.92−4.83(br,1H),4.56−4.45(m,1H),4.15−3.80(m,5H),3.80−3.44(m,11H),3.25−3.07(m,4H),2.77(s,3H),2.46−2.35(m,1H),2.27−2.14(m,1H),2.11−2.01(m,1H),1.99−1.74(m,6H),1.65−1.47(m,4H),1.41−1.29(m,2H),0.98(d,3H)。
製造例1〜23の化合物を実施例1〜4、41〜46と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.61−7.48(m,1H),7.08−6.95(m,2H),4.79−4.69(br,1H),4.51(dd,J=6.15,6.1Hz,1H),4.04−3.94(m,1H),3.94−3.81(m,2H),3.81−3.56(m,9H),3.54−3.45(m,1H),3.45−3.33(m,2H),3.33−3.23(m,2H),3.23−3.11(m,3H),3.11−2.98(m,2H),2.78−2.70(m,2H),2.70−2.61(m,2H),2.44−2.30(m,3H),2.26−2.13(br,1H),2.08−1.99(m,1H),1.96−1.64(m,7H),1.45−1.20(m,6H),1.27,1.26(2s,6H),0.92,0.90(2s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.43−7.24(m,4H),4.81−4.70(br,1H),4.28−4.20(m,1H),3.95−3.38(m,13H),3.38−3.19(m,2H),3.19−2.89(m,6H),2.74,2.72(2s,3H),2.64−2.50(m,1H),2.42−2.34(m,1H),2.26−2.10(m,1H),2.10−1.97(m,1H),1.97−1.77(m,3H),1.77−1.62(m,2H),1.62−1.46(m,3H),1.46−1.20(m,4H),0.95(d,3H),0.81−0.56(m,3H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.36−7.28(m,4H),4.79−4.70(m,1H),3.88−3.57(m,8H),3.57−3.46(m,2H),3.41(s,2H),3.32−3.16(m,3H),3.16−2.96(m,4H),2.75(s,3H),2.60−2.49(m,1H),2.42−2.32(m,1H),2.24−2.12(br,1H),2.12−1.82(m,6H),1.66−1.58(m,1H),1.58−1.50(m,1H),1.28−1.17(m,1H),1.14(s,6H),0.80−0.70(m,2H),0.70−0.62(m,2H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.53−7.48(m,1H),7.40−7.28(m,4H),7.28−7.22(m,1H),4.82−4.70(br,1H),4.12−4.02(m,2H),4.02−3.92(m,1H),3.88−3.79(m,1H),3.79−3.62(m,7H),3.62−3.55(m,1H),3.55−3.46(m,1H),3.42−3.30(m,1H),3.22−3.02(m,4H),2.77(s,3H),2.52−2.42(m,1H),2.46(s,3H),2.20−2.09(br,1H),1.97−1.86(m,1H),1.82−1.70(br,1H),1.51−1.12(m,6H),1.17(s,9H),0.95,0.92(2s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ8.5−8.0(m,1H),7.64−7.56(m,1H),7.42−7.25(m,4H),6.69−6.60(m,2H),4.81−4.70(br,1H),4.04−3.92(m,3H),3.87−3.66(m,6H),3.66−3.45(m,4H),3.45−3.32(m,1H),3.24−3.04(m,4H),2.78(s,3H),2.52−2.40(m,1H),2.20−2.07(br,1H),1.98−1.86(m,1H),1.84−1.70(br,1H),1.52−1.12(m,6H),1.17(s,9H),0.94,0.92(2s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ8.55−8.50(d,1H),7.56−7.43(m,2H),7.20−7.13(m,1H),7.08−6.96(m,2H),4.82−4.71(br,1H),4.56−4.50(m,1H),4.15−4.01(m,3H),4.01−3.87(m,2H),3.83−3.45(m,11H),3.25−3.07(m,4H),2.80(s,3H),2.46−2.35(m,1H),2.27−2.14(br,1H),2.11−2.01(m,1H),1.99−1.74(m,6H),1.65−1.47(m,4H),1.41−1.29(m,2H),0.97(d,3H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.42−7.21(m,4H),4.70−4.19(m,2H),3.90−3.78(m,1H),3.78−3.68(m,3H),3.68−3.48(m,6H),3.42−2.95(m,5H),2.87(s,3H),2.70−2.54(m,4H),2.34−2.13(m,2H),2.08−1.99(m,1H),1.95−1.78(m,5H),1.75−1.65(m,1H),1.61−1.47(m,4H),1.42(s,9H),1.37−1.20(m,3H),1.00(s,3H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.39−7.28(m,4H),4.48−4.43(m,1H),4.41−4.35(m,1H),3.92−3.82(m,2H),3.82−3.73(m,2H),3.73−3.59(m,8H),3.50−3.36(m,2H),3.25−3.18(m,1H),3.18−3.04(m,4H),2.77(s,3H),2.29−2.19(m,1H),2.10−1.99(m,2H),1.95−1.79(m,5H),1.79−1.69(m,1H),1.62−1.46(m,4H),1.41(s,9H),1.39−1.25(m,3H),1.00(d,3H)。
製造例3で得られたメチル(2S,4R)−1−BOC−4−アミノピロリジン−2−カルボキシレート(1.07g、4.38mmol)を実施例16の工程Aと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.84g、57%)を得た。
MS[M+H]=341(M+1)。
工程Aで得られたメチル(2S,4R)−1−BOC−4−[(cis−4−メチルシクロヘキシル)アミノ]ピロリジン−2−カルボキシレート(0.84g、2.49mmol)を実施例3の工程Aと同様の反応に従って反応させて表題化合物(0.92g、87%)を得た。
MS[M+H]=439(M+1)。
工程Bで得られたメチル(2S,4R)−1−BOC−4−{(cis−4−メチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}ピロリジン−2−カルボキシレート(0.92g、2.10mmol)を実施例1の工程Cと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.85g、95%)を得た。
MS[M+H]=425(M+1)。
工程Cで得られた(4R)−1−BOC−4−{(cis−4−メチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−L−プロリン(0.85g、2.00mmol)を実施例1の工程Dと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.95g、94%)を得た。
MS[M+H]=507(M+1)。
工程Dで得られた(2S,4R)−1−Boc−4−{(cis−4−メチルシクロヘキシル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(0.95g、1.87mmol)を実施例1の工程Eと同様の方法に従って反応させて表題化合物(0.76g、99.8%)を得た。
MS[M+H]=407(M+1)。
工程Eで得られた(2S)−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)−N−{(3R,5S)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(0.76g、1.87mmol)と製造例12で得られた(3S,4R)−1−t−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸を用いて、実施例1の工程Fと同様にして表題化合物(1.10g、88%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.37−7.29(m,4H),5.06−4.98(br,1H),4.52−4.47(m,1H),4.32−3.40(m,12H),3.36−3.26(m,2H),3.20−3.07(m,5H),2.80(s,3H),2.59−2.48(m,1H),2.08−1.98(m,1H),1.98−1.90(m,1H),1.90−1.74(m,6H),1.61−1.46(m,4H),1.39(s,9H),1.44−1.24(m,3H),0.94(d,3H)。
実施例77:(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド・TFA塩
製造例1の工程Dで得られたメチル(2S,4S)−1−BOC−4−アジドピロリジン−2−カルボキシレート(10g、37mmol)をMeOH(100mL)および水(100mL)に溶解した。この溶液にLiOH(2.5g、111mmol)を添加した。反応溶液を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮し、1N HClで酸性化した。この溶液をEtOAcで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物(9.5g、95%)を得た。
MS[M+H]=257(M+1)。
工程Aで得られた(2S,4S)−1−BOC−4−アジドピロリジン−2−カルボン酸(9.5g、35mmol)をDMF(30mL)に溶解した。この溶液にDIPEA(1.15mL、6.70mmol)を添加した後、この溶液に1−メチルピペラジン(5.81mL、52.5mmol)、HOBT(7g、52.5mmol)およびEDC(10.2g、52.5mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水および1N HClで洗浄した。抽出された有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:MC/MeOH=10/1)で精製して表題化合物(11.67g、93%)を得た。
MS[M+H]=339(M+1)。
工程Bで得られた(2S,4S)−1−BOC−4−アジド−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(11.67g、34.48mmol)をTHF(30mL)に溶解した。この溶液にトリメチルホスフィン(3.40mL、38.37mmol)を0〜5℃で滴下した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。この溶液をEtOAcで2回抽出し、真空下で濃縮して油状の表題化合物(10.61g、98.5%)を得た。
MS[M+H]=313(M+1)。
工程Cで得られた(2S,4S)−1−BOC−4−アミノ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(10.61g、33.96mmol)をトルエン(100mL)に溶解した。この溶液にナトリウムt−ブトキシド(3.73g、38.81mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(863mg、2.89mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(1.73g、1.93mmol)および1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(7.48g、38.81mmol)を添加し、110℃で10時間撹拌した。反応完結後、セライトを用いて、固体状の物質を除去した。反応溶液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。抽出された有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:MC:MeOH=10/1)で精製して表題化合物(11.24g、78%)を得た。
MS[M+H]=425(M+1)。
工程Dで得られた(2S,4S)−1−BOC−4−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(11.24g、26.48mmol)を用いて、実施例3の工程Aと同様にして表題化合物(11.76g、85%)を得た。
MS[M+H]=523(M+1)
工程Eで得られた(2S,4S)−1−BOC−4−{(2,4−ジフルオロフェニル)[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル]アミノ}−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン(11.76g、22.50mmol)を実施例1の工程Eと同様の方法に従って反応させて表題化合物(9.49g、99.8%)を得た。
MS[M+H]=423(M+1)。
工程Fで得られた(2S)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−{(3S,5S)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド(9.49g、22.46mmol)を実施例1の工程Fと同様の方法に従って反応させて表題化合物(13.10g、85%)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.41−7.28(m,5H),7.27−7.21(m,1H),7.13−7.07(m,1H),4.79−4.71(br,1H),4.57−4.45(br,1H),4.06−4.00(m,1H),3.82−3.67(m,5H),3.67−3.50(m,7H),3.39−3.17(m,3H),2.91−2.72(m,3H),2.59(s,3H),1.96−1.89(m,1H),1.89−1.80(m,1H),1.80−1.66(m,2H),1.59−1.47(m,1H),1.37(s,9H),1.35−1.23(m,1H)。
製造例1〜23の化合物を実施例77と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.63−7.50(m,1H),7.41−7.32(m,1H),7.28−7.18(m,1H),7.15−6.98(m,3H),4.77−4.66(br,1H),4.54−4.40(br,1H),4.01−3.89(m,1H),3.82−3.53(m,8H),3.40−3.26(m,2H),3.17−2.97(m,4H),2.74(s,3H),2.48−2.32(m,1H),1.53−1.21(m,2H),1.37(s,9H),0.95(s,9H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,140℃)δ7.48−7.44(m,1H),7.43−7.30(m,5H),7.26−7.18(m,1H),7.13−7.05(m,1H),6.38−6.34(m,1H),6.30−6.25(m,1H),4.86−4.75(br,1H),4.71−4.59(br,1H),3.88−3.50(m,8H),3.41−3.20(m,3H),3.11−2.92(m,4H),2.71(s,3H),2.62−2.46(m,1H),1.73−1.63(m,1H),1.44−1.32(m,1H),1.38(s,9H)。
本発明の化合物のMCRアゴニスト活性を測定する方法の一つとして、細胞内cAMP含量の増加に比例する標識遺伝子(例えば、ルシフェラーゼ)の発現レベルを測定した。
本発明の化合物のMCRアゴニスト活性を測定する別の方法として、細胞内cAMP量の増加を測定した。
Claims (18)
- 下記式1:
R2は、フェニルまたは6員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、シアノおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている;
R3は、水素を表すか、あるいは、C1−C6−アルキルまたはC3−C7−シクロアルキルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている;
R4は、C4−C7−シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環を表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1−C4−アルコキシおよびオキソよりなる群から選択される置換基で一置換または多置換されている;あるいは、R4は、フェニルまたは6員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1−C4−アルコキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている;
R5は、C1−C6−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C3−C8−シクロアルキル、アミノ、C1−C4−アルキルアミノ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロ環を表し、ここで、アルキルは、無置換であるか、あるいは、フルオロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−C4−アルコキシ、アセトキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、カルバモイル、ジメチルカルバモイルおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも1個の置換基で置換されており、フェニルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。 - R1が、水素、メチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか;あるいは、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている請求項1に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
- R1が、イソプロピル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表すか;あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている請求項2に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
- R2がフェニルを表し、該フェニルが、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびメチルよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている請求項1に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
- R2が4−クロロフェニルまたは2,4−ジフルオロフェニルを表す請求項4に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
- R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す請求項1に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
- R3が、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す請求項6に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
- R4が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、4−メチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは4−ジフルオロメチルシクロヘキシルを表すか;あるいは、フェニルを表し、該フェニルが、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている請求項1に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
- R4が、シクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは2,4−ジフルオロフェニルを表す請求項8に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
- R5が、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、−CH2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)(CH2OH)2、−C(CH3)2CH2OMe、−C(CH3)2CH2OEt、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたはピペリジニルを表す請求項1に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
- R5が、イソプロピル、tert−ブチル、−C(CH3)2CH2OH、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す請求項10に記載の式1で示される化合物または医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
- R1が、イソプロピル、tert−ブチルまたはシクロプロピルを表すか;あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々が、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されており;
R2が、4−クロロフェニルまたは2,4−ジフルオロフェニルを表し;
R3が、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し;
R4が、シクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、4,4−ジメチルシクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシルまたは2,4−ジフルオロフェニルを表し;
R5が、イソプロピル、tert−ブチル、−C(CH3)2CH2OH、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す請求項1に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。 - 下記のものよりなる群から選択される請求項12に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体:
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−[(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−3−イル]−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)−3−フラミド;
(2R)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−エチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(2R)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−フェニルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジメチル−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)プロパンアミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−シクロプロピル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−シクロプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5R)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−メチルピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−ピリミジン−2−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−ピリジン−2−イルピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(5−シアノピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(1,3−チアゾール−2−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(2−メチルフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−4−(4−クロロフェニル)−1−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3R,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4S)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3R,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(cis−4−メチルシクロヘキシル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−[(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−3−イル]−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−[(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロリジン−3−イル]−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−フラミド;および
N−{(3S,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−3−イル}−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−フラミド。 - 医薬上許容される担体と共に、請求項1に記載の式1で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を活性成分として含有することを特徴とするメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物。
- 肥満の予防および治療用である請求項14に記載の組成物。
- 糖尿病の予防および治療用である請求項14に記載の組成物。
- 炎症の予防および治療用である請求項14に記載の組成物。
- 勃起不全の予防および治療用である請求項14に記載の組成物。
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