BRPI0921063B1 - composto, e, composição agonística para receptor de melanocortina - Google Patents

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Sang Dae Lee
Sang Pil Moon
In Ae Ahn
Sung Pil Choi
Hyun Ho Lee
Dong Sup Shim
Soo Yong Chung
Hyun Min Lee
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Abstract

COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO AGONÍSTICA PARA O RECEPTOR DE MELANOCORTINA. A presente invenção refere-se a um composto tendo uma boa atividade agonística para o receptor de melanocortina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um isômero do mesmo, e a uma composição agonística para o receptor de malanocortina, que compreende os mesmos como um ingrediente ativo.

Description

CAMPO TÉCNICO
[1] A presente invenção refere-se a um composto da fórmula 1 que se segue, tendo uma boa atividade agonística para o receptor de melanocortina, ou a um sal ou isômero do mesmo,
Figure img0001
em que Ri, R2, R3, R4 e R5 são como abaixo definidos.
[2] A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto da fórmula 1 acima.
[3] A presente invenção também se refere a uma composição agonística para o receptor de melanocortina, que compreende um composto da fórmula acima 1 como um ingrediente ativo, de um modo particular uma composição para a prevenção e o tratamento de obesidade, diabetes, inflamação e disfunção erétil.
ARTE ANTECEDENTE
[4] Cinco subtipos de receptores foram clonados e caracterizados na família de melanocortina. Estes receptores acoplados à proteína G (GPCR) estimulam a via de transdução de sinal cAMP em muitos tecidos diferentes, mediando uma ampla faixa de funções fisiológicas. O receptor de melanocortina 1 (MC1R) é expressado principalmente nos melanócitos, monócitos e em células tronco, de um modo a mediar a pigmentação do cabelo e da pele, de um modo a bloquear a inflamação. O MC2R é também expressado nos adipócitos e nas células adrenais, de um modo a mediar a esteroidogênese na glândula adrenal. O MC3R está presente no cérebro, hipotálamo, coração, intestino e placenta, e foi associado com a homeostase da energia e com a inflamação. O MC4R é expressado, de um modo único, no cérebro, e controla o comportamento alimentar, a homoestase da energia, e a função erétil. Camundongos que tiveram o MC4R eliminado revelaram o fenótipo da hiperplasia e da obesidade. O MC5R é encontrado em uma ampla faixa de tecidos e é considerado como desempenhando uma função no sistema glandular exócrino.
[5] Com uma multiplicidade de funções fisiológicas dos receptores de melanocortina, um grande número de compostos foi projetado e sintetizado na busca quanto a agonistas e antagonistas potentes. Os exemplos antecedentes são de peptídeos sintéticos e de análogos de peptídeo, que foram identificados com base no agonista endógeno, tal que o MSH. Estes agonistas de peptídeo foram usados para caracterizar a função destes receptores. O NDP- MSH é um agonista altamente potente e não- seletivo de MC1R, 3 R, 4R e 5R, e foi relatado como atenuando a ingestão alimentar e o ganho de peso em modelos de rato. Um heptapeptídeo cíclico MT-II é um aognista com um perfil não-seletivo similar, e o seu uso terapêutico foi comprovado em ensaios clínicos para o tratamento da disfunção erétil.
[6] Agonistas de molécula pequena para os receptores de melanocortina foram relatados como possuindo uma atividade significativa em ensaios de droga para o tratamento de obesidade, disfunção sexual ou inflamação. Por exemplo, uma série de agonistas MC4R potentes e seletivos foi identificadas, um dos quais demonstrou um efeito significativo para o aumento da resposta erétil em camundongos (J. Med. Chem., 2002, 45, 4849). Um número de agonistas de MC4R foi identificada, os quais apresentaram atividade hipofásica e um efeito anti-obesidade no modelo de rato (Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2005, 15, 171, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3430, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15 , 3501). Em adição, Merk & Co. Inc. depositou pedidos quanto a vários compostos como agonistas de MC4R para patentes (WO 01/ 55109, WO 01/ 70337, WO 01/ 70708, WO 02/081443, WO 02/15909, WO 02/067869, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 2004/ 087159, WO 2004/078716, WO 2004/ 078717, WO 2006/ 019787, WO 2006/ 020277, WO 2007/ 041052, WO 2007/ 041061, WO 2007/ 047496).
[7] Outras companhias farmacêuticas também depositaram pedidos para vários agonistas de MCR de molécula pequena (WO 02/059095, WO 02/059107, Wo 02/ 059117, WO 02/ 059108, Wo 02/ 085925, WO 03/ 009847, WO 03/ 009850, WO 02/ 018327, WO 2005/040109, WO 2005/ 047251, WO 2005 / 077935, WO 2005/ 077935, WO 2006/ 072393, WO 2007/ 015157, Wo 2007/ 015162, JP 2007/131570, WO 2007/ 096186, WO 2007/096763, WO 2007/ 141343, WO 2008/ 039418, WO 2008/ 007930).
[8] Foi também relatado que os agonistas de molécula pequena seletivos para MC1R apresentam eficácia contra a inflamação em um modelo de camundongo agudo (J. Med. Chem. 2003, 46, 1123).
[9] Tendo em vista as deficiências não resolvidas dos vários compostos farmacêuticos, como acima discutido, existe uma necessidade contínua na arte quando a agonistas de MCR de molécula pequena e quanto a composições farmacológicas, que possuam perfis farmacológicos aperfeiçoados. É, portanto, um objeto da presente invenção, prover novos compostos, que sejam úteis no tratamento da obesidade, da disfunção erétil e da inflamação.
EXPOSIÇÃO DA INVENÇÃO
[10] Os agonistas de MCR de peptídeo antes mencionados possuem, de um modo severo, um limite quanto a seu uso como uma droga administrada oralmente, devido a suas características moleculares. De um modo adicional, a maior parte dos agonistas de MCR de molécula pequena não -peptídeo relatados até o momento deveriam ser aperfeiçoados em seus aspectos quando à capacidade de absorção oral, permeabilidade à barreira sanguínea cerebral e eficácia, de um modo a que possam ser usados como um remédio.
[11] Deste modo, o objeto da presente invenção é o de prover agonistas de MCR de molécula pequena não-peptídeo com uma nova estrutura, que podem ser usados para a prevenção e o tratamento de obesidade, diabetes, disfunção erétil e inflamação.
[12] De um modo específico, o objeto da presente invenção é o de prover um composto não-peptídeo da fórmula 1, tendo em excelente efeito agonístico em MCRs, de um modo particular, seletivamente em MC4R, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[13] Um outro objeto da presente invenção é o de prover um processo para a preparação de um composto da fórmula 1.
[14] Ainda um outro objeto da presente invenção é o de prover uma composição agonística do receptor de melanocortina, que compreende o composto da fórmula 1, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[15] De um modo particular, a composição de acordo com a invenção apresenta um efeito potente quanto à prevenção e ao tratamento de obesidade, diabetes, disfunção erétil e inflamação.
MELHOR MODO DE EXECUTAR A INVENÇÃO
[16] A presente invenção provê um composto da fórmula 1 que se segue, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero do mesmo.
Figure img0002
em que:
[17] R1 representa hidrogênio, ou representa alquila Ci-io, cicloalquila C3-7, arila C6-10, heterociclo ou heteroarila, cada um dos quais é não- substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo, que consiste de halogênio, amino, alquila Ci-4, trifluorometila, hidróxi, alcóxi Ci-4, ciano e oxo;
[18] R2 representa fenila ou heteroarila de sies membros, cada um dos quais é não-substituído ou mono- ou di- substituído com um substituinte(s) selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, alquila C1-4, alcóxi C1-4, ciano e amino;
[19] R3 representa hidrogênio, ou representa alquila Ci-6 ou cicloalquila C3-7, cada um dos quais é não-substituído ou substituído por um substituinte (s) selecionado a partir do grupo, que consiste de halogênio, metila, trifluorometila, hidróxi e amino;
[20] R4 representa cicloalquila C4-7 ou um heterociclo monocíclico, cada um dos quais é não- substituído ou mono- ou poli- substituído por um substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de halogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, alcóxi C1-4 e oxo; ou representa fenila ou heteroarila de seis membros, cada um dos quais é não- substituído ou monoou di- substituído por um substituinte(s) selecionado a partir do grupo, que consiste de halogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, alcóxi C1-4 e amino; e
[21] R5 representa alquila C1-6, difluorometila, trifluorometila, cicloalquila C3-8, amino, alquilamino C1-4, di (alquila C1-4)amino, fenila, heteroarila monocíclico ou heterociclo monocíclico, em que alquila é não- substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo, que consiste de fluoro, hidróxi, mercapto, alcóxi C1-4, acetóxi, mino, acetilamino, ciano, carbamoíla, dimetil carbamoíla e oxo e fenila ou heteroarila é não- substituído ou mono- ou di- substituído com um substituinte (s) selecionado a partir do grupo, que consiste de halogênio, hidróxi , metila, trifluorometila, metóxi e amino.
[22] Nas definições de substituintes para o composto da fórmula (1) de acordo com a presente invenção, o termo “alquila”, quando usado de um modo isolado ou em combinação, tal que “alquilóxi” significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou de cadeia ramificada. O termo “cicloalquila” representa um anel alifático saturado, que inclui cicloexila.
[23] O termo “arila” representa um grupo aromático de 6 a 10 membros, que inclui fenila, naftila, etc.
[24] O termo “heteroarila” representa um anel aromático de 3 a 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomo(s), selecionados a partir do grupo, que consiste de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, e átomo de enxofre, que pode ser opcionalmente fundido com benzo- ou cicloalquila C3-8 e é saturado ou insaturado com 1 a 2 ligações duplas. Exemplos dos mesmos são, mas não estão limitados a, piperidina, morfolina, tiamorfolina, pirrolidina, imidazolidina, tetraidrofurano, piperazina e grupos similares a estes.
[25] Compostos preferidos dentre os compostos da fórmula 1, de acordo com a presente invenção, são aqueles em que:
[26] i) R1 representa hidrogênio, metila, etila, trifluoroetila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila; ou representa fenila, oxazolinila, imidazolinila, tiazolinila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, triazolila, pirimidinila, piperidinila ou piridazinila, cada um dos quais é não- substituído ou substituído por um substituinte (s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste de halogênio, metila, ciano, oxo e hidróxi,
[27] ii) R2 representa fenila, que é não- substituído ou mono- ou di- substituído por um substituinte (s) selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de flúor, cloro, bromo, metóxi e metila, e de um modo mais preferido, R2 representa 4-clorofenila ou 2,4-difluorofenila,
[28] iii) R3 representa hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila, e de um modo mais preferido, R3 representa hidrogênio, metila, etila ou isopropila.
[29] iv) R4 representa ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, 4- metilcicloexila, 4,4- dimetilcicloexila, 4-fluorocicloexila, 4,4- difluorocicloexila ou 4- trifluorometil- cicloexila; ou representa fenila, que é não- substituído ou mono- ou di- substituído por um substituinte (s), selecionado (s) a partir do grupo , que consiste de flúor, cloro, metila e metóxi, e de um modo mais preferido R4 representa cicloexila, 4- metilcicleoxila, 4,4-dimetilcicloexila, 4,4- difluorocicloexila ou 2,4- difluorofenila,
[30] v) R5 representa metila, trifluorometila, hidroximetila, metoximetila, etoximetila, propila, isopropila, isobutila, terc- butila, - CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3) (CH2OH)2, - C(CH3)2CH2OMe, - C(CH3)2CH2OEt, fenila, oxazolinila, imidazolinila, tiazolinila, tetraidropiranila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, triazolila, furanila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidropiranila, piridinila, ou piperidinila, e de um modo ainda mais preferido R5 representa isopropila, terc- butila, -C(CH3)2CH2OH, furanila ou tetraidrofuranila.
[31] Os compostos mais preferidos dentre os compostos da fórmula 1 de acordo com a presente invenção são aqueles, em que: R1 representa isopropila, terc-butila ou ciclopropila; ou representa fenila, tetraidropiranila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, ou piridazinila, cada um dos quais é não- substituído ou substituído por um substituinte (s) selecionado a partir do grupo, que consite de halogênio, metila, ciano e hidróxi; R2 representa 4-clorofenila ou 2,4-difluorofenila; R3 representa hidrogênio, metila, etila ou isopropila; R4 representa cicloexila, 4-metilcicloexila, 4,4- dimetilcicloexila, 4,4-difluorocicloexila, ou 2,4- difluorofenila; e R5 representa isopropila, terc-butila, -C(CH3 )2CH2OH, furanila ou tetraidrofuranila.
[32] Os compostos representativos da fórmula 1, de acordo com a presente invenção, incluem os compostos relacionados, que se seguem:
[33] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilcicloexil)acetamida;
[34] N-{(3S, difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- il]-N- (4,4- dimetilcicloexil)acetamida;
[35] (2S)-N-{(3S, 5S)-1- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dicmetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[36] N-{(3S, 5S)-1- { [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiuperazin-1-il)carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4,4- dimetilcicloexil)-3- hidróxi-2,2-dimetilpropanamida;
[37] N-{3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil} -5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilcicloexil)acetamida;
[38] N-{3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil} -5- [(4-etilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilcicloexil)acetamida;
[39] N-{3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil} -5- [(4-isopropilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilcicloexil)acetamida;
[40] N-{3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-etilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il} -N- (4,4- dimetilcicloexil)acetamida;
[41] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4- (4- clorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-isopropilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4,4-dimetilcicloexil) acetamida;
[42] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4- (4- clorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil) -2,2-dimetilpropanamida;
[43] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4- (2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil) -2,2-dimetilpropanamida;
[44] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-etilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4,4- dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2-carboxamida;
[45] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3- il}-N-(4,4- dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2-carboxamida;
[46] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4- (2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4- dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[47] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4- dimetilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida;
[48] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4- (4- clorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4- metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[49] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-2,2-dimetil-N- (cis-4-metilcicloexil)propanamida;
[50] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-2,2-dimetil-N-(cis-4-metilcicloexil)propanamida;
[51] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-3-hidróxi-2,2- dimetil-N- (cis-4- metilcicloexil)propanamida;
[52] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-3-hidróxi-2,2- dimetil-N-(cis-4- metilcicloexil)propanamida;
[53] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[54] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[55] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[56] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)-3-furamida;
[57] (2R)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(3- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[58] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)-2,2-dimetilpropanamida;
[59] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)acetamida;
[60] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)acetamida;
[61] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin- 3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)acetamida;
[62] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)acetamida;
[63] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)-2,2-dimetilpropanamida;
[64] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[65] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[66] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-2,2-dimetil-N-(cis-4-metilcicloexil)propanamida;
[67] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[68] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[69] N-{(3S, 5R)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-3-hidróxi-2,2-dimetil-N- (cis-4- metilcicloexil)propanamida;
[70] N-{(3S, 5R)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)acetamida;
[71] N-{(3S, 5R)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)acetamida;
[72] N-{(3S, 5R)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)acetamida;
[73] (2R)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[74] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetraidro- 2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[75] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il} -N- (4,4- dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[76] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6- metilpiridazina-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4,4- dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[77] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-(6- cloropiridazina-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[78] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1,6- diidropiridazina-3-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[79] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- fenilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3- il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2-carboxamida;
[80] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1- (tetraidro-2H- piran-4-il)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida;
[81] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1- (tetraidro-2H- tiopiran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-isopropilpiperazin- 1-il)carbonil]pirolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[82] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4- (4-clorofenil)-1- (tetraidro-2H- piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4,4-dimetilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida;
[83] N-{(3S, 5S)-1- { [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- (tetraidro-2H- piran-4-il) pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida;
[84] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetraidro- 2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2-carboxamida;
[85] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1- (tetraidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[86] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-(tetraidro- 2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-2,2-dimetil-N- (cis-4-metilcicloexil) propanamida;
[87] N-{(3S, 5R)-1- { [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- (tetraidro-2H- piran-4-il)pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4-metilcicloexil) acetamida;
[88] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[89] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[90] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[91] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida;
[92] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida;
[93] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-ciclopropil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida;
[94] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-ciclopropil-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(-4,4-difluorocicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida;
[95] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-ciclopropil-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(-4,4-difluorocicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida;
[96] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- isopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin- 3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)-2,2-acetamida;
[97] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6- metilpiridazina-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-metilcicloexil)-2,2-dimetilpropanamida;
[98] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-piridina-2- ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3-il}- N-(4,4-metilcicloexil)-2,2-dimetilpropanamida;
[99] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-piridina-2- ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3-il}- N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2-carboxamida;
[100] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1,6- diidropiridazina-3-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[101] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-pirimidina-2- ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3-il}- N-(4,4-dimetilcicloexil)-2,2-dimetilpropanamida;
[102] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1- piridina-2-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[103] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5- cianopiridina-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[104] N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1,3-tiazol-2- il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3-il}- N-(4,4-dimetilcicloexil)2,2-dimetilpropanamida;
[105] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(2- metilfenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[106] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-metil-6- oxo-1,6-diidropiridazina-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[107] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6-oxo-1,6- diidropiridazina-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[108] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[109] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[110] (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;
[111] (2s)-n-{(3s, 5s)-1-{ [(3s, 4r)-1-terc-butil-4-(4- Clorofenil)Pirrolidin-3-il]Carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- Il)Carbonil]Pirrolidin-3-il}-n-(2,4-difluorofenil)Tetraidrofuran-2-carboxamida;
[112] N-(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4-clorofenil)pirrolidin- 3-il]carbonil}-5-(piperazin-1-ilcarbonil)pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)- 2-metilpropanamida;
[113] N-(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4-clorofenil)pirrolidin- 3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)pirrolidin-3-il}-N-(2,4- difluorofenil)-2-metilpropanamida;
[114] N-(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4-clorofenil)pirrolidin- 3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (2,4-difluorofenil)-2-dimetilpropanamida;
[115] N-(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4-clorofenil)pirrolidin- 3-il]carbonil}-5-piperazin-1-ilcarbonil)pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)- 2,2-dimetilpropanamida;
[116] N-(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil)pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetilpropanamida;
[117] N-(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(4-clorofenil)pirrolidin- 3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil)pirrolidin-3-il}-N-(2,4- difluorofenil)-2-furamida; e
[118] N-(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil)pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)-2-furamida; ou o sal ou isômero farmaceuticamente aceitável.
[119] Os compostos de acordo com a presente invenção podem também formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido, formados por um ácido tendo um ânion farmaceuticamente aceitável, de um modo a formar um sal de adição de ácido não- tóxico, que inclui, por exemplo, os ácidos inorgânicos, tais que o ácido iodrídico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido iodrídico, e os similares; ácidos carboxílicos orgânicos, tais que o ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzóico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido malieco, e os similares; ácido sulfônico, tal que o ácido metano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p- tolueno sulfônico ou ácido naftaleno sulfônico, e os similares; e de um modo mais preferido, os sais de adição de ácido, formados por ácido sulfúrico, ácido metano sulfônico, ou ácido hidroálico, e os similares. Os compostos da fórmula 1, de acordo com a presente invenção, podem ser convertidos a seus sais, através de métodos convencionais.
[120] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ter um centro de carbono assimétrico, e, deste modo, podem estar presentes como as formas isoméricas R ou S, racematos, misturas diastereoméricas, e diastereômeros individuais. A presente invenção abrange todas estas formas e misturas isoméricas.
[121] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação do composto da fórmula I, que compreende o estágio de acoplamento de amida de um composto da fórmula 2 com um composto da fórmula 3:
Figure img0003
Figure img0004
em que Ri, R2, R3, R4 e R5 são os mesmos que acima definidos.
[122] De um modo adicional, a presente invenção provê um processo para a preparação do composto da fórmula 1, que compreende os estágios de acoplamento de amida de um composto da fórmula 2' com um composto da fórmula 3, de um modo a formar um composto da fórmula 1'; e desproteger o composto da fórmula 1':
Figure img0005
Figure img0006
em que: R1 representa hidrogênio, R2, R3, R4 e R5 são os mesmos que acima definidos, e P representa um grupo de proteção amino, de um modo preferido t-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonila (Cbz) ou fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc).
[123] De um modo adicional, a presente invenção provê um processo para a preparação do composto da fórmula 1, que compreende os estágios de desproteção do composto da fórmula 1' ou 2', no processo acima, seguido por i) aminação redutiva com alquila C1-10, cicloalquila C3-7 ou um heterociclo, que inclui um substituinte oxo ou ii) o acoplamento com halogeneto de etila ou halogeneto de heteroarila:
Figure img0007
em que, R1 representa alquila C1-10, cicloalquila C3-7, arila C6-10, heterociclo ou heteroarila, que é não - substituído ou substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo, que consiste de halogênio, amino, alquila C1-4, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-4, ciano e oxo, e R2, R3, R4, R5 e P são os mesmos que definidos acima.
[124] É preferível executar os processos acima, de acordo com a presente invenção, em um solvente convencional, que não possui efeito adverso à reação, e é particularmente preferível usar um ou mais solventes, selecionados a partir do grupo que consiste de, mas não limitado a, dimetil formamida, dimetil acetamida, tetraidrofurano, cloreto de metileno, e clorofórmio.
[125] A reação de desproteção para os grupos amino pode ser executada na presença de um ácido forte, tal que o ácido clorídrico (HCl), ácido trifluoroacético ( TFA), etc. , na presença de uma base de amina, tal que trietil amina, diisiopropiletil amina (DIPEA), etc., ou através de hidrogenação. As condições de reação específicas são descritas em T. W. Green & G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Capítulo 7, págs. 309-405.
[126] De um modo adicional, os agentes de acoplamento conhecidos, úteis na reação de acoplamento são, mas não estão limitados a, carboimidas, tais que dicicloexil carbodiimida (DCC), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), 1,1'-dicarbonildiimidazol (CDI), etc., em combinação com 1-hidróxi benzotriazol (HOBT) ou com 1- hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAT); ou cloreto do ácido bis (2-oxo-3- oxazolidinil)-fosfínico (BOP-Cl), difenil fosforil azida (DPPA), N- [dimetilamino-1H-1,2,3- triazol [4,5-b]piridina-1-ilmetileno]- N-metil metanamínio (HATU), etc.
[127] Os compostos da fórmula I, preparados através do processo da presente invenção, podem ser convertidos a sais dos mesmos através de métodos convencionais.
[128] Após as reações acima, de acordo com o processo da presente invenção, terem sido completadas, os produtos podem ser separados e purificados através de pós- tratamentos convencionais, por exemplo, cromatografia, recristalização, etc.
[129] Os compostos da presente invenção possuem um efeito agonístico potente contra os receptores de melanocortina, e, deste modo, a presente invenção provê uma composição agonística do receptor de melanocortina, que compreende o composto da fórmula 1, ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável. De um modo particular, a composição de acordo com a presente invenção possui um efeito potente para a prevenção e o tratamento de, mas não limitados a, obesidade, disfunção erétil, diabetes e inflamação.
[130] Quando o composto de acordo com a presente invenção é administrado para propósitos clínicos, uma dose diária preferível deveria estar dento da faixa de 0,01 ~ 10 mg/ kg de peso corpóreo como uma dose unitária ou como uma dose separada. No entanto, um nível de dose específico para os pacientes individuais pode ser variado, dependendo do composto específico a ser usado, peso, sexo, condição de saúde, dieta, período de tempo de administração e método da droga, taxa de excreção, mistura da droga, e severidade da condição da doença.
[131] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados através de qualquer via, dependendo do propósito. A injeção, e a administração oral e nasal são preferidas, mas a administração pode ser efetuada através de via dérmica, intraperitonial, retroperitonial, e retal.
[132] A preparação da injeção, por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleosa para a injeção estéril, pode ser preparada de acordo com os métodos conhecidos através do uso de dispersantes apropriados, agentes de umectação ou agentes de suspensão. Os solventes úteis para este propósito são a água, a solução de Ringer, e a solução de NaCl isotônica. O óleo fixado esterilizado é também usado convencionalmente como solvente ou como meio de suspensão. Qualquer óleo não-irritável, que inclua um mono-, di- glicerídeo pode ser usado para este propósito, e um ácido graxo, tal que o ácido oleico, pode ser usado para a preparação da injeção.
[133] As formas de dosagem sólida para a administração oral são cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos, e de um modo particular, as cápsulas e os comprimidos são úteis. Os comprimidos e as pílulas são preparados, de um modo preferido, com revestimento entérico. As formas de dosagem sólida podem ser preparadas através da mistura dos compostos da fórmula 1 de acordo com a presente invenção, com um ou mais diluentes inertes, tais que sacarose, lactose, amido, etc., e veículos, por exemplo, lubrificantes, tais que o estearato de magnésio, agentes de desintegração, agentes de ligação, etc.
[134] A presente invenção é descrita, de um modo mais detalhado, através das Preparações e Exemplos que se seguem, mas o escopo da presente invenção não está limitado a estes, de nenhum modo.
[135] As abreviações usadas nas Preparações e Exemplos que se seguem são as que se seguem:
[136] Ac: acetilamino
[137] AcOH: ácido acético
[138] (Ac)2O:anidrido acético
[139] Bn: benzila
[140] n-Bu : n-butila
[141] t-Bu : t-butila
[142] Bu : butila
[143] BOC (BoC): t-butoxicarbonila
[144] c-Hex: cicloexila
[145] c-Bu: ciclobutila
[146] c-Pen: ciclopentila
[147] c-Pr: ciclopropila
[148] Cs2CO3: carbonato de césio
[149] CuSO4: 5 H2O : pentaidrato de sulfato de cobre
[150] DAST: trifluoreto de dietilamino enxofre
[151] DCE: dicloroetano
[152] DCM: diclorometano
[153] diME : dimetilamino
[154] DiF: difluorocicloexil
[155] DIPEA: diisopropiletilamina
[156] DMAP: 4- dimetilaminopiridina
[157] DMF: N, N-dimetilformamida
[158] DMSO: sulfóxido de dimetilamino
[159] EDC: hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida
[160] Et: etila
[161] EtOAc : acetato de etila
[162] Et2O: éter dietílico
[163] HCl: ácido clorídrico
[164] H2O2: peróxido de hidrogênio
[165] Hex: hexano normal
[166] HOBT: hidroxibenzotriazol
[167] HBTU: hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio
[168] i-PR: isopropila
[169] i-Bu: isobutila
[170] K2CO3: carbonato de potássio
[171] LHMDS: lítio bis(trimetilsilil)amida
[172] LiBH4: boroidreto de lítio
[173] LiCL: cloreto de lítio
[174] LiOH: hidróxido de lítio
[175] Me: metila
[176] MeOH: metanol
[177] MTBE: éter t-butil metílico
[178] MgSO4: sulfato de magnésio
[179] NaBH4: boroidreto de sódio
[180] NaBH3CN: borocianoidreto de sódio
[181] NaBH(OAc)3: triacetoxi boroidreto de sódio
[182] NaIO4: metaperiodinato de sódio
[183] NaOtBu: t-butóxido de sódio
[184] NaOH: hidróxido de sódio
[185] NaN3: sódio azida
[186] OsO4 : tetróxido de ósmio
[187] Pyr: piridina
[188] Ph: fenila
[189] Pr: propila
[190] t-Nu: t-butila
[191] TEA: trietilamina
[192] TFA: ácido trifluoroacético
[193] THF: tetraidrofurano
[194] De um modo particular, nas Preparações e Exemplos que se seguem, os compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os seguintes procedimentos de síntese (Esquemas de Reação A & B). [Esquema de Reação A]
Figure img0008
[Esquema de reação B]
Figure img0009
P: Grupo protetor
[195] Os métodos de preparação dos compostos intermediários A1 são os que se seguem: Preparação 1: (2S, 4S)-1-Boc-4-aminopirrolidin-2-carboxilato de metila Estágio A: (4R)-1-Boc-4-hidróxi-L- prolina
[196] (4R)-hidróxi-L-prolina (5,08 g, 38,77 mmol) foi dissolvido em NaOH 1 N (40 ml) e 1,4-dioxano (40 ml), e foi adicionado à solução resultante dicarbonato de di-t-butila (9,3 g, 42, 6 mmol), a 0 °C . A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas, concentrada IN VACUO, acidificada com HCl 1 N, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados IN VACUO, de um modo a fornecer o composto do título (8,84 g, 99%).
[197] MS [ M + H] = 232 ( M + 1) Estágio B: (2S, 4R)-1-Boc-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metila
[198] (4R)-1-Bc-4-hidróxi-L- prolina (8 g, 34, 63 mmol), obtido no Estágio A, foi dissolvido em DMF (80 ml) e K2CO3 ( 14 g, 101 mmol) foi adicionado a estes e iodeto de metila (2, 6 ml, 51, 9 mmol) foi adicionado, em gotas, a 0 °C. A mistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente durante 5 horas, concentrada IN VACUO, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados IN VACUO, de um modo a fornecer o composto do título (8,0 g, 95%).
[199] MS [ M + H]= 246 ( M + 1) Estágio C: (2S, 4R)-1-Boc-4- [(metilsulfonil)oxi]pirrolidin-2- carboxilato de metila
[200] (2S, 4R)-1-Boc-4-hidroxipirrolidin-2- carboxilato de metila (8 g, 32, 65 mmol), obtido no estágio B, foi dissolvido em DCM (80 ml) e TEA (11,99 ml, 81, 56 mmol) foi adicionado a este, e cloreto de metano sulfonila (3,77 ml, 48,9 mmol) foi adicionado, em gotas, a 0 °C. Após a mistura da reação ter sido agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, os extratos orgânicos foram lavados com HCl 1 N, solução aquosa de NaHCO3 saturada e salmoura, secados com MgSO4, filtrados, e concentrados IN VACUO, de um modo a fornecer o composto do título (9,4 g, 90 %).
[201] MS [ M + H] = 324 ( M + 1). Estágio D: (2S, 4 S)-1-Boc-4-azidopirrolidin-2-carboxilato de metila
[202] (2S, 4R)-1-Boc -4- [(metilsulfonil)oxi] pirrolidina-2- carboxilato de metila ( g, 27,86 mmol), obtido no Estágio C), ter sido dissolvido em DMF (80 ml) e NaN3 (2, 7 g, 41, 79 mmol) foi adicionado a este e agitado a 90 °C durante 10 horas. A mistura da reação foi concentrada IN VACUO, extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados IN VACUO. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente, EtOAc/ Hex = 1/ 4), de um modo a fornecer o composto do título (6g, 80%).
[203] MS [M + H] = 271 (M + 1). Estágio E: (2S, 4S)-1-Boc-4-aminopirrolidin-2-carboxilato de metila
[204] (2S, 4S)-1-Boc-4-azidopirrolidin-2- carboxilato (6 g, 22,22 mmol) obtidos no estágio D, foram dissolvidos em THF (15 ml) e trimetil fosfina (2, 36 ml, 26,64 mmol) foi adicionado a estes, em gotas, a de 0- 5 °C. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada in vacuo, tornada básica com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc, duas vezes. Os extratos orgânicos foram concentrados in vacuo, de um modo a fornecer o composto do título como um óleo (5,34 g, 98,5%).
[205] MS [M + H] = 245 (M + 1). Preparação 2: (2R, 4S)-1-Boc-4-aminopirrolidin-2- carboxilato de metila
[206] O composto do título foi preparado a partir de (4R)-hidroxi-D- prolina de acordo com o mesmo procedimento que na Preparação 1.
[207] MS [M + H] = 245 (M + 1) Preparação 3: (2S, 4R)-1-Boc-4-aminopirrolidin-2-carboxilato de metila
[208] O composto do título foi preparado a partir de (4S)-hidróxi-L- prolina, de acordo com o mesmo procedimento que na Preparação 1.
[209] MS [M + H] = 245 (M + 1)
[210] Os métodos de preparação dos compostos intermediários A2 são os que se seguem: Preparação 4: 4,4-dimetil-cicloexanona
[211] 4,4-dimetil-cicloexen-1-ona (5 g, 40,3 mmol) foram colocados em um vaso de reação de hidrogênio e n-pentano (15 ml) foi adicionado, e Pd/C (500 mg) foi adicionado a este. O vaso de reação de hidrogênio foi pressurizado com hidrogênio (25 psi) (172,5 kPa), e a reação foi conduzida durante 30 minutos. Após a reação ser completada, o material tipo sólido foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado IN VACUO, de um modo a fornecer o composto do título (5 g, 98%).
[212] MS [M + H] = 127 (M + 1) Preparação 5: 4,4-difluoro-cicloexanona Estágio A: 8,8-difluoro-1,4-dioxoespiro [4,5]decano
[213] 1,4-cicloexanodion-mono-etileno cetal (25 g, 160 mmol) comercialmente disponível foi dissolvido em DCM (500 ml) e DAST (52 g, 2,0 mmol) foi adicionado, em gotas, a 0°C. A mistura da reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente, e agitada até que a reação estivesse completada. Após a confirmação de que todos os reagentes desapareceram por TLC, a solução da reação foi adicionada a uma solução aquosa de NaHCO3 (700 ml) , de um modo a terminar a reação, e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram lavados com uma solução aquosa de NaHCO3 e salmoura, secados com MgSO4, filtrados e concentrados IN VACUO. O resíduo obtido foi usado na reação seguinte, sem purificação adicional. Estágio B: 4,4-difluoro-cicloexanona
[214] 8,8-difluoro-1,4-dioxoespiro [4,5] decano, obtido no Estágio A, foi dissolvido em acetona (90 ml) e HCl 3 N (900 ml), e agitado até que a reação estivesse completada. Então, a mistura da reação foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada, e concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi usado na próxima reação, sem purificação adicional.
[215] MS [M + H] = 135 (M + 1)
[216] Os métodos para a preparação de compostos Intermediários A3 comercialmente não disponíveis são os que se seguem: Preparação 6: cloreto de (2S)-tetraidrofuran-2-carbonila
[217] Ácido (2S)-tetraidrofuran-2-carboxílico (25 g, 0,215 mol) foi dissolvido em DCM ( 25 ml) e a solução foi resfriada a 0 □, e cloreto de oxalila (43, 7 g, 0, 344 mol) foi adicionado, em gotas, a esta. DMF ( 50 °C) foi adicionado à mistura da reação e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Então, a mistura da reação foi concentrada in vacuo, a de 20- 30 °C, até que o volume residual da mistura da reação se tornasse de cerca de 30 ml. A mistura da reação foi aquecida a cerca de 150-160 °C e destilada IN VACUO a de 80 -100 °C de temperatura interna, de um modo a fornecer o composto do título (24 g, 82, 8%). Preparação 7: cloreto de (2R)-tetraidrofurano-2-carbonila
[218] O composto do título foi preparado a partir do ácido (2R) - tetraidrofuran-2- carboxílico, de acordo com o mesmo procedimento que na Preparação 6. Preparação 8: Cloreto de tetraidrofuran-3-carbonila
[219] Ácido tetraidrofuran-3-carboxílico (25 g, 0, 215 mol) foi dissolvido em DCM (25 ml), e a solução foi resfriada a 0 °C e cloreto de oxalila (43,7 g, 0, 344 mol) foi adicionado, em gotas,a esta. DMF (50°C) foi adicionado à mistura da reação e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Então, a mistura da reação foi concentrada IN VACUO, a de 20-30 °C, até que o volume residual da mistura da reação se tornasse de cerca de 30 ml. O resíduo obtido foi usado na reação seguinte, sem purificação adicional. Preparação 9: cloreto de 3-furoíla
[220] Ácido 3-furóico (25 g, 0,192 mol) foi dissolvido em DCM (25 ml) e a solução foi resfriada a 0 °C e cloreto de oxalila (39,0 g, 0, 307 mmol) foi adicionado, em gotas. DMF (50 °C) foi adicionado à mistura da reação e a mistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 10 horas. Então, a mistura da reação foi concentrada IN VACUO , a de 20- 30 °C, até que o volume residual da mistura da reação se tornasse de cerca de 30 ml. O resíduo obtido foi usado na próxima reação, sem purificação adicional. Preparação 10: cloreto de 2,2- dimetil-3-acetilóxi propionila Estágio A: ácido 2,2-dimetil-3-acetiloxi propiônico
[221] O ácido 2,2-dimetil-3-hidroxi propiônico (11,8 g, 100 mmol) foi dissolvido em piridina (30 ml), e a solução da reação foi resfriada a 0 °C. Cloreto de acetila (11, 8 g, 15,0 mmol) foi lentamente adicionado, em gotas, e a temperatura foi então elevada à temperatura ambiente, e a solução da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 3 horas. Após a reação ter sido completada, HCl 1 N (30 ml) foi adicionado de um modo a ajustar o pH para 3-4, e então a mistura da reação foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com HCl 1 N, 4-5 vezes, secados com MgSO4, e concentrados in vacuo, de um modo a fornecer o composto do título (15,2 g, 95,0%).
[222] MS [M + 1] = 209 (M + 1). Estágio B: (4R)-1-BOC-4- (2,4-difluorofenil)pirrolifina-3-carbonitrila
[223] (4R)-4-(2,4-difluorofenil) pirrolidina-3-carbonitrila, obtido no Estágio A, DMAP (1,8 g, 15,15 mmol) e TEA 5,56 ml, 15,15 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml) e dicarbonato de di-t-butila (4,9 g, 22, 7 mmol) foi adicionado, em gotas, a 0 °C. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas, concentrada in vacuo, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com HCl 1 N e salmoura, secados com MgSO4, concentrados IN VACUO, e purificados através de cromatografia de coluna (eluente : EtOAc/ Hex = 1/6), de um modo a fornecer o composto do título (3,3 g, rendimento total dos Estágios A e B: 72%).
[224] MS [M + H] = 309 (M + 1). Estágio C: Ácido (3S, 4R)-1-Boc-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidina-3- carboxílico
[225] (4R)-1-BOC-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidina-3-carbonitrila (3,3 g, 10,6 mmol), obtido no Estágio B, foi dissolvido em etanol (10 ml) e uma solução de NaOH 6 N foi adicionada, e agitada a 70 °C, durante 4 horas. Após a reação ter sido completada, o solvente foi removido, a mistura da reação foi diluída com éter e a solução orgânica foi suficientemente acidificada e lavada com HCl 6 N. A solução orgânica obtida foi lavada com salmoura , secada com MgSO4, e concentrada IN VACUO de um modo a fornecer o composto do título (3,43 g, 99,0%).
[226] MS [M + 1] = 328 (M + 1) Preparação 14: Ácido (3S, 4 R)-1-Boc-4-(4-clorofenil) pirrolidina-3- carboxílico
[227] O composto do título foi preparado a partir do intermediário 4- clorofenilpirrolidina-3-carbonitrila obtido na Preparação 12, de acordo com o mesmo procedimento que na Preparação 13.
[228] MS [M + 1] = 326 (M + 1) Preparação 15: Ácido (3R, 4R)-1-t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3- carboxílico Estágio A: (3R, 4R)-1-t-butil-4-(4-clorofenil)pirrolidina-3-carbonitrila
[229] 3-{t-Butil [(2S)-2- (4-clorofenil)-2-hidroxietil]- amino}propanonitrila (5 g, 17,80 mmmol), preparado de acordo com o processo descrito na WO 2004/ 09126, foi dissolvido em THF (27 ml). A mistura da reação foi resfriada a - 20°C ou menos, à qual foi adicionado fosfato de clorodietila (2,69 ml, 18,70 mmol). A temperatura da reação foi mantida a 12 ~18 °C, durante a qual LHMDS 1 M (37, 4 ml, 37,28 mmol) foi adicionado, em gotas, durante 2 horas. Após a reação ter sido completada, água (45 ml) foi adicionada, enquanto a temperatura foi mantida a 15 °C, ou menos. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e extraída com EtOAc. A solução orgânica extraída foi agitada durante 30 minutos e extraída com EtOAc. Deste modo, a solução orgânica extraída foi concentrada IN VACUO e purificada através de cromatografia de coluna (eluente : EtOAc/ Hex = 1/3), de um modo a fornecer o composto do título (0,5 g, 10,69%).
[230] MS [M + 1] = 263 (M + 1). Estágio B: Ácido (3R, 4R)-1-t-butil-4-(4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxílico
[231] A (3R, 4R)-1-t-butil-4- (4-clorofenil)pirrolidina-3- carbonitrila (0,4 g, 1, 52 mmol), obtida no Estágio A, foi adicionado HCl concentrado (10 ml), e a mistura foi agitada durante 5 horas a 110 °C. Após ser completada a reação, a mistura foi resfriada a de 20 ~25 °C, e concentrada in vacuo. De novo, a mistura foi concentrada in vacuo, 3 vezes, usando EtOAc. EtOAc foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada durante 3~4 horas, e filtrada de um modo a fornecer o composto do título (0,27 g, 62, 95%).
[232] MS [M + 1] = 282 (M + 1). Preparação 16: Ácido ( 3S, 4 S)-1-t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3- carboxílico Estágio A: (3S, 4S)-1-t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carbonitrila
[233] 3-{t-Butil [(2R)-2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]- amino}propanonitrila (5 g, 17,80 mmol), que foi preparado a partir de (R)-1- metil-3,3- difeniltetraidro-pirrol [1,2-c] [1,3,2]oxazaborol durante três estágios, de acordo com o processo descrito na WO 2004/ 09126, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio A da Preparação 15, de um modo a fornecer o composto do título (0,6 g, 12, 82%).
[234] MS [M + 1] = 263 (M + 1) Estágio B: Ácido (3S, 4S)-1-t-butil-4(4-clorofenil) pirrolidin-3- carboxílico
[235] A (3S,4S)-1-t-butil-4-(4-clorofenil) pirrolidina-3-carbonitrila (0,4 g, 1, 52 mmol), obtido no estágio A, foi adicionado HCl conc. (10 ml) e a mistura foi agitada durante 5 horas a 110 °C. Após a reação ser completada, a mistura foi resfriada a de 20 ~ 25 °C, e concentrada IN VACUO. De novo, a mistura foi concentrada in vacuo 2 ~ 3 vezes usando DCM. DCM foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada durante 3 ~ 4 horas e filtrada, de um modo a fornecer o composto do título (0,19 g, 44,30% ).
[236] MS [M + 1] = 282 (M +1). Preparação 17: Ácido (3S,4R)-4- (4-clorofenil)-1- (6-metilpiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxílico. Estágio A: (3S, 4 R)-4-(4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxilato de metila
[237] Ácido (3S, 4R)-1-BOC-4-(4-clorofenil) pirrolidina-3- carboxílico (0,70 g, 2,15 mmol), obtido no Exemplo de Preparação 14, foi dissolvido em DCE ( 3 ml) e HCl 4 N (3 ml) foi adicionado em gotas, e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. MeOH (5 ml) foi adicionado à solução da reação. Então, a solução da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 3 horas, e concentrado IN VACUO. DCE (2ml) e EtOAc (10 ml) foram adicionados ao resíduo obtido. Então, a mistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente durante 1 hora, e filtrada de um modo a fornecer o composto do título (0, 46 g, 90,0 %).
[238] MS [M + 1] = 240 (M + 1). Estágio B: (3S, 4 R)-4- (4-clorofenil)-1- (6-metilpiridazin-3-il)pirrolidina-3- carboxilato de metila
[239] O produto do Estágio A, (3S, 4R)-4- (4-clorofenil) pirrolidina- 3- carboxilato de metila (0,46 g, 1,92 mmol) foi dissolvido em dioxano ( 2 ml). DIPEA (1, 34 ml, 7,67 mmol) e 3-cloro-6-metilpiridazina (0,74 g, 5,76 mmol) foram adicionados. A reação foi conduzida a 180 °C, durante 5 minutos, com microondas. Então, a mistura da reação foi concentrada IN VACUO. EtOAc foi adicionado ao resíduo obtido. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e purificada através de cromatografia de coluna ( eluente : EtOAc/ Hex = ^) de um modo a fornecer o composto do título (0, 48 g, 75%).
[240] MS [ M + H] = 332 (M + 1). Estágio C: Ácido (3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6-metilpiperazin-3-il) pirrolidina-3- carboxílico
[241] O produto do Estágio B, (3S, 4R)-4- (4-clorofenil)-1- (6- metilpiridazin-3-il)pirrolidina-3-carboxilato de metila (0, 48 g, 1, 45 mmol) foi dissolvido em MeOH (4 ml) e água (0,4 ml), e LiOH (0,1 g, 4, 18 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi diluído com água. À mistura diluída, HCl 1 N (4,18 ml) foi adicionado. Então, a mistura da reação foi extraída, 3 vezes, com DCE/ meOH (10/1). Os extratos orgânicos foram secados com MgSO4, e concentrados sob pressão reduzida de um modo a fornecer o composto do título (0,32 g, 70%).
[242] MS [M + H] = 318 (M + 1). Preparação 18: Ácido ( 3S, 4R)-4- (4-clorofenil)-1- (1,3-tiazol-2-il) pirrolidina-3- carboxílico Estágio A: (3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-3- carboxilato de metila
[243] O produto do Estágio A na Preparação 17, (3S, 4R)-4- (4- clorofenil)- pirolidina-3- carboxilato de metila (0,46 g, 1, 92 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml). DIPEA (1,34 ml, 7,67 mmol) e 2-bromo- 1,3-tiazol (1,57 g, 9,6 mmol) foram adicionados. A reação foi conduzida a 180 °C, durante 20 minutos, com microondas. Então, a mistura da reação foi concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi diluído com EtOAc, lavado com água, e purificado através de cromatografia de coluna ( eluente : EtOAc/ Hex = 1/ 3) , de um modo a fornecer o composto do título (0,15 g, 25%).
[244] MS [M + H] = 325 (M + 1) Estágio B: Ácido (3S, 4R)-4- (4-clorofenil)-1- (1,3-tiazol-2-il) pirrolidina-3- carboxílico
[245] O composto do título (0,10 g, 70%) foi preparado a partir do processo do Estágio A, (3S, 4R)-4- (clorofenil)-1- (1,3- tiazol-2-il) pirrolidina-3- carboxilato de metila (0,15 g, 0,46 mmol) de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio C da Preparação 17.
[246] MS [M + H] = 311 (M + 1) Preparação 19: Ácido ( 3S, 4R) -4- (2,4-difluorofenil)-1- (6- cloropiridazina-3-il) pirrolidina -3- carboxílico Estágio A: (3S, 4R)-4- (2,4-difluorofenil)pirrolidina-3- carboxilato de metila
[247] O composto do título (0,46 g, 90%) foi preparado a partir do produto da Preparação 14, ácido (3S, 4R)-1-Boc-4-(2,4-difluorofenil) pirrolidina-3- carboxílico (0,70 g, 2, 15 mmol) de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio A da Preparação 17.
[248] MS [ M + 1] = 242 (M + 1) Estágio B: (3S, 4R)-4- (2,4- difluorofenil)-1- (6-cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxilato de metila
[249] O produto do Estágio A, ( 3S, 4 R) -4- (2,4- difluorofenil) -1- (6-cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxilato de metila (0,46 g, 1, 91 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 ml). DIPEA (1,33 ml, 7,64 mmol) e 3,6- dicloropiridazina (1,42 g, 9,55 mmol) foram adicionados. A reação foi conduzida a 120 □ durante 5 minutos e a 150 □ durante 10 minutos com microondas. Então, a mistura da reação foi concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi diluído com EtOAc, lavado com água e purificado através de cromatografia de coluna ( eluente: EtOAc/ Hex = 1/ 5) de um modo a fornecer o composto do título (0,44 g, 65%).
[250] MS [ M + H] = 354 ( M + 1). Estágio C: Ácido (3S, 4 R)-4-(2,4-difluorofenil)-1- (6-cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3 -carboxílico
[251] O composto do título (0,30 g, 70%) foi preparado a partir do produto do Estágio B, (3S, 4 R)-4- (2,4-difluorofenil)-1- (6-cloropiridazin-3- il) pirrolidina-3- carboxilato de metila, de acordo com o mesmo procedimento descrito no Estágio C da Preparação 17.
[252] MS [ M + H] = 340 (M + 1) Preparação 20: Ácido (3S, 4 R)-4- (4-clorofenil)-1- (6- cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxílico
[253] O composto do título (0,30 g, 70%) foi preparado a partir do produto da Preparação 14, ácido (3S, 4 R)-1-Boc -4- (4-clorofenil) pirrolidina-3- carboxílico, de acordo com o mesmo procedimento que na Preparação 19.
[254] MS [ M + 1] =242 (M + 1) Preparação 21: Ácido (3S, 4R)-4- (4-clorofenil)-1- (1,6- didiropiridazin-3- il)pirrolidina-3- carboxílico Estágio A: (3S, 4 R)-4- (4-clorofenil)-1- (1,6-diidropiridazin-3-il)pirrolidina- 3- carboxilato de metila
[255] O intermediário obtido durante a Preparação 20, (3S, 4R)-4- (4-clorofenil)-1- (6-cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxilato de metila (1,0 g, 2, 84 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 ml). 1,4- cicloexadieno (2,27 g, 28,4 mmol) e 10% de Pd/C ( 1,0 g) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas e concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi diluído com EtOAc e filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado IN VACUO e purificado através de cromatografia de coluna ( eluente : EtOAc/ Hex = ^) de um modo a fornecer o composto do título (0, 72 g, 80%). Estágio B: Ácido (3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1,6- diidropiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxílico
[256] O composto do título (0, 48 g, 70%) foi preparado a partir do produto do Estágio A, ( 3 S, 4R)-4- (4-clorofenil)-1- (1,6- diidropiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxilato (0,72 g, 2, 27 mmol) de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio C da Preparação 17.
[257] MS [M + H] = 304 (M + 1) Preparação 22: Ácido (3S, 4 R)-4-(4-clorofenil)-1-(6-oxo-1,6- diidropiridazin-3-il) pirrolidina -3- carboxílico Estágio A: (3S, 4R)-4- (4-clorofenil)-1- (6-oxo-1,6- diidropiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxilato de metila
[258] Ao intermediário obtido durante a Preparação 20, (3S, 4R)-4- (4- clorofenil)-1- (6-cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metila (1,0 g, 2, 84 mmol), foi adicionado AcOH (4 ml). A reação foi conduzida a 200 °C durante 5 minutos com microondas e concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi diluído com EtOAc e lavado com água. A solução orgânica foi concentrada IN VACUO e purificada através de cromatografia de coluna ( eluente : EtOAc / Hex = 1/1), de um modo a fornecer o composto do título (0,76 g, 80%).
[259] MS [M + H] = 334 (M + 1) Estágio B: Ácido (3 S, 4 R)-4-(4-clorofenil)-1- (6-oxo-1,6- diidropiridazin-3- il)pirrolidina-3- carboxílico
[260] O composto do título (0,51 g, 70%) foi preparado a partir do produto do Estágio A, (3S, 4R)-4- (4-clorofenil)-1- (6-oxo-1,60 diidropiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxilato de metila (0,76 g, 2, 28 mmol) de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio C da Preparação 17.
[261] MS [M + H] = 320 (M + 1) Preparação 23: Ácido (3S, 4 R)-4-(4-clorofenil)-1- (1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxílico Estágio A: (3S, 4 R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridazin-3- il) pirrolidina-3-carboxilato de metila
[262] (3S, 4 R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metila obtido no Estágio A da Preparação 22 foi dissolvido em DMF (5 ml). Cs2CO3 ( 1,11 g, 3, 41 mmol) foi adicionado, e iodeto de metila (0,71 ml, 11, 40 mmol) foram adicionados, em gotas. A mistura da reação foi agitada em de 20-30 °C, durante 2 horas, e concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi diluído com EtOAc, lavado com água, e purificado através de cromatografia de coluna (eluente: EtOAc/ Hex = 1/1), de um modo a fornecer o composto do título (0,55 g, 70 %).
[263] MS [M + H] = 348 (M + 1) diidropiridazin-3-il)pirrolidina-3-carboxílico
[264] O composto do título (0,37 g, 70%) foi preparado a partir do produto do Estágio A, (3S, 4R)-4-(4-clorofenil)-1- (1-metil-6-oxo-1,6- diidropiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxilato de metila (0,55 g, 1, 58 mmol) de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio C da Preparação 17.
[265] MS [M + H] = 334 (M + 1)
[266] Os compostos dos Exemplos sintetizados através do procedimento do Esquema de Reação A são os que se seguem: Exemplo 1 : sal de TFA de N-{(3S, 5 S)-1-{ [(3S, 4 R)-1- terc-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4,4- dimetilcicloexil) acetamida
Figure img0010
Estágio A: (2S, 4 S)-1-BOC-4- [ (4,4-dimetilcicloexil)amino]pirrolidina-2- carboxilato de metila
[267] (2S, 4S)-1-Boc-4-aminopirrolidina-2- carboxilato de metila (1,07 g, 4, 38 mmol) obtido na Preparação 1 e 4,4-dimetilcicloexanona (0, 66 g, 5, 25 mmol) foram dissolvidos em DCE (10 ml), e NaBH (Oac)3 (1, 39 g, 6, 57 mmol) foi adicionado a estes, em temperatura ambiente. Após a mistura da reação ter sido agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, os extratos orgânicos foram extraídos com uma solução aquosa de NaHCO3 saturada. A solução orgânica extraída foi secada com MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna ( eluente : EtOAc/ Hex = ^), de um modo a fornecer o composto do título (1, 16 g, 75%).
[268] MS [ M + H] = 355 ( M + 1) Estágio B: (2S, 4S)-1- BOC-4- [acetil(4,4- dimetilcicloexil)amino] pirrolidina- 2- carboxilato de metila
[269] (2S, 4 S)-1-BOC-4- [(4,4-dimetilcicloexil)amino] pirrolidina-2- carboxilato de metila (1,0-1 g, 2, 84 mmol) obtido no Estágio A, foi dissolvido em piridina ( 5 ml), e Ac2O (1,34 ml, 14, 20 mmol) foi adicionado a este, em temperatura ambiente. A solução da reação foi aquecida a 90 °C e foi agitada durante 2 horas. Após a reação ter sido completada, uma solução aquosa de CuSO4. 5H2O foi adicionada e a solução foi extraída cm EtOAc. A solução orgânica extraída foi secada com MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente : EtOAc/ Hex = 1/1), de um modo a fornecer o composto do título (0,98 g, 87%).
[270] MS [ M + H] = 397 (M + 1). Estágio C: (4S)-1-BOC-4- [acetil(4,4-dimetilcicloexil)amino]-L- prolina
[271] (2S, 4 S)-1-BOC-4- [acetil(4,4-dimetilcicloexil)amino] pirrolidina-2- carboxilato de metila (0,98 g, 2, 47 mmol), obtido no Estágio B, foi dissolvido em MeOH ( 8 ml) e água (1,6 ml). LiOH (0, 18 g, 7,52 mmol) foi adicionado a este a de 0 ~ 5 □. Após a mistura da reação ter sido agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada in vacuo, o resíduo obtido foi diluído com água, e a solução foi extraída com EtOAc. A solução orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, e concentrada in vacuo, de um modo a fornecer o composto do título (0,92 g, 97%).
[272] MS [ M + H] = 383 (M + 1) Estágio D: (2S, 4S)-1-BOC-4- [acetil(4,4- dimetilcicloexil)amino]-2- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina (4S)-1-BOC-4- [ acetil(4,4-dimetilcicloexil) amino]-L-prolina (0, 92 g, 2,42 mmol), obtido no Estágio C, foi dissolvido em DMF ( 10 ml) e DIPEA (1, 05 ml, 6,01 mmol), e adicionado a este. 1-metilpiperazina (0,32 ml, 2,89 mmol) e HBTU (0, 91 g, 2,41 mmol) foram também adicionados a este, em ordem. Após a solução da reação ter sido agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, a solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3. A solução orgânica extraída foi secada com MGSO4, concentrada IN VACUO e purificada através de cromatografia de coluna ( eluente : MC/ MeOH = 10/ 1) , de um modo a fornecer o composto do título (1,06 g, 95%).
[273] MS [M + H] = 465 (M + 1) Estágio E: N- (4,4-dimetilcicloexil)-N-{(3S, 5 S)-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il} acetamida
[274] (2S, 4S)-1-BOC-4- [acetil(4,4- dimetilcicloexil)amino]-2- [(4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina (1, 06 g, 2, 28 mmol) , obtido no Estágio D, foi dissolvido em DCM (1 ml) e HCl 4 M foi adicionado, em gotas, a este. Após a solução da reação ter sido agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora, a solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi concentrado IN VACUO, de um modo a fornecer o composto do título (830 mg, 99,8%).
[275] MS [M + H] = 365 (M + 1) Estágio F: Sal de TFA de N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4 R)-1- terc-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(4,4- dimetilcicloexil) acetamida
[276] N- (4,4-dimetilcicloexil)-N-{(3S, 5 S)-5- [(4-metilpiperazin-1- il) carbonil] pirrolidin-3-il} acetamida (0,83 g, 2, 28 mmol), obtida no Estágio E, foi dissolvida em DMF (5 ml) e DIPEA (0,99 ml, 5, 69 mmol) foi adicionado a esta. (3S, 4 R)-1-t-butil-4- (4-clorofenil)pirrolidina-3- carboxílico (0, 74 g, 2, 28 mmol), obtido na Preparação 10 e HBTU (0,86 g, 2, 28 mmol) foram também adicionados a este, em ordem. Após a solução da reação ter sido agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas, a solução foi concentrada IN VACUO. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3 saturada. A solução orgânica extraída foi secada com MgSO4, concentrada IN VACUO, e purificada através de HPLC, de um modo a fornecer o sal de TFA do composto do título (1,22 g, 85%).
[277] MS [ M + H] = 628 (M + 1)
[278] RMN JH ( 500 MHz, DMSO-d6, 140 °C) δ 7, 44 - 7,31 (m, 4 H), 4, 78 — 4, 68 (br, 1 H), 3, 94 - 3, 56 (m, 1 0 H), 3,43 - 3,26 (m, 3 H), 3,24 - 3,03 (m, 5 H), 2, 78 (s, 3 H), 2,42 - 2,33 (m, 1 H), 2,24 - 2,12 (br, 1 H), 1, 96 (s, 3 H), 1, 87 - 1, 75 (m, 1 H), 1,69 - 1, 57 (br, 1 H), 1, 49 - 1,20 (m, 6 H), 1, 39 (s, 9 H), 0, 92 , 0,90 ( 2 S, 6H). Exemplo 2: Sal de TFA de N- [ (3S, 5 S)-1-{ [ (3S, 4 R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- (piperazin-1-ilcarbonil) pirrolidin-3-il]- N- (4,4- dimetilcicloexil) acetamida
Figure img0011
Estágio A: ( 2S, 4S)-1- BOC-4- [acetil(4,4- dimetilcicloexil)amino]-2- (piperazin-1 -ilcarbonil) pirrolidina
[279] (4S)-1-BOC-4- [acetil(4,4-dimetilcicloexil)amino]-L- prolcina (0,92 g, 2,41 mmol), obtido no Estágio C do Exemplo 1, foi dissolvido em DMF (10 ml) e DIPEA (1,05 ml, 6,01 mmol) foi adicionado a este. Piperazina (0,25 g, 2,89 mmol) e HBTU (0,91 g, 2,41 mmol) foram também adicionados a este, em ordem. Após a solução da reação ter sido agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas, a solução foi concentrada IN VACUO. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3 saturada. A solução orgânica extraída foi secada com MgSO4, e concentrada IN VACUO. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente : MC/ MeOH = 10/ 1), de um modo a fornecer o composto do título (1,01 g, 93 %).
[280] MS [ M + H] = 451 (M + 1) Estágio B: N-(4,4- dimetilcicloexil)-N- [ (3S, 5 S)-5- (piperazin-1-ilcarbonil) pirrolidin-3-il] acetamida
[281] (2S, 4 S)-1- BOC-4- [acetil (4,4-dimetilcicloexil) amino]-2- (piperazin-1-ilcarbonil) pirrolidina (1,01 g, 2, 24 mmol), obtido no Estágio A, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio E do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (784 mg, 99,8%).
[282] MS [ M + H] = 351 (M + 1) Estágio C: Sal de TFA de N- [(3S, 5S)-1- [(3S, 4 R)-1- terc- butil-4- (2,4- difluorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5-(piperazin-1-ilcarbonil) pirrolidin-3- il] -N-(4,4-dimetilcicloexil) acetamida
[283] N- (4,4-dimetilcicloexil)-N- [ (3S, 5 S)-5- (piperazin-1- ilcarbonil) pirrolidin-3-il] acetamida (784 mg, 2,24 mmol), obtido no Estágio B, foi dissolvido em DMF (5 ml) e DIPEA (0,98 ml, 5, 59 mmol) foi adicionado a este. (3S, 4 R)-1-t-butil-4- (2,4-difluorofenil) pirrolidina-3- carboxílico (0,63 g, 2,24 mmol), obtido na Preparação 11, e HBTU ( 0, 85 g, 2,24 mmol) foram adicionados a este, em ordem. Após a solução da reação ter sido agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas, a solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3 saturada. A solução orgânica extraída foi secada com MgSO4, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC, de um modo a fornecer o sal de TFA do composto do título (1,20 g, 87%).
[284] MS [M + H] = 616 (M + 1)
[285] RMN !H (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 64 - 7, 50 (m, 1 H), 7,11 - 6,96 (m, 2 H), 4,77 - 4, 64 ( br, 1 H), 4, 04 - 3,48 (m, 1 H), 3, 463, 17 (m, 4 H), 3, 17 - 3,01 (m, 4 H), 2, 45 - 2,33 (m, 1 H), 2, 26 - 2,12 ( br, 1 H) , 1, 97 (s, 3 H), 1, 88 - 1, 72 (m, 1 H), 1, 68 - 1, 50 ( nr, 1 H), 1, 49 - 1,20 (m, 6 H), 1, 38 (s, 9 H), 0, 91 (s, 6H). Exemplo 3: Sal de TFA de (2S)-N- {(3S, 5 S)-1-{ [(3S, 4 R)-1-terc-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} - N- (4,4- dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
Figure img0012
Estágio A: (2S, 4 S)-1- BOC-4- { (4,4- dimetilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran- 2-ilcarbonil] amino} pirrolidina-2- carboxilato de metila
[286] (2S, 4 S)-1- BOC-4-{(4,4-dimetilcicloexil) [(2S)- tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino}pirrolidina-2-carboxilato de metila, obtido no Estágio A do Exemplo 1 (1,01 g, 2, 84 mmol), foi dissolvido em DCE ( 5 ml). TEA (5 ml) e DMAP (0,34 g, 2, 84 mmol) foram adicionados a este. Cloreto de (2S)-tetraidrofuran-2- carbonila (1,14 g, 8, 52 mmol), obtido na Preparação 6, foi adicionado a este. Após a solução da reação ter sido agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e a reação ter sido completada, a solução foi concentrada in vacuo. Uma solução aquosa de NaHCO3 saturada foi adicionada à solução remanescente e solução foi extraída com EtOAc. A solução orgânica extraída foi lavada com uma solução de HCl 1 N, secada com MgSO4, concentrada in vacuo, e purificada através de cromatografia de coluna (eluente : EtOAc/ Hex = 1/ 4), de um modo a fornecer o composto do título (1,05 g, 82 %)
[287] MS [ M = H] = 453 (M + 1) Estágio B: (4S)-1-BOC-4-{(4,4-dimetilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino}-L- prolina
[288] (2S, 4S)-1- BOC-4-{(4,4-dimetilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran- 2-ilcarbonil]amino}pirrolidina-2-carboxilato de metila (1,05 g, 2,32 mmol), obtido no Estágio A, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio C do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (0,99 g, 97%)
[289] MS [M + H] = 439 (M + 1) Estágio C: (2S, 4S)-1-BOC-4-{(4,4- dimetilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil]amino}-2- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina
[290] (4S)-1-BOC-4- {(4,4- dimetilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino}-L-prolina (0,99 g, 2, 26 mmol), obtido no Estágio B, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio D do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (1,12 g, 95%).
[291] MS [ M + H] = 521 ( M + 1) Estágio D: (2S)-N- (4,4- dimetilcicloexil)-N-{3S, 5 S)-5- [(4-metilpiperazin-1- il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida
[292] (2S, 4S)-1- BOC-4-{(4,4- dimetilcicloexil) [ (2S)- tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [(4-metilpiperazin-1-il)carbonil] pirrolidina (1,12 g, 2,15 mmol), obtido no Estágio C, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio E do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (903 mg, 99, 8%).
[293] MS [ M + H] = 421 ( M + 1) Estágio E: Sal de TFA de (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3 S, 4 R)-1- terc-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4,4- dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
[294] (2S)-N-(4,4-dimetilcicloexil)-N-{(3S, 5S)-5- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2-carboxamida (903 mg, 2,15 mmol), obtido no Estágio D, e ( 3S, 4R)-1-t-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidina-3- carboxílico, obtido na Preparação 12, foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio E do Exemplo 1, de um modo a fornecer o sal de TFA do composto do título (1,25 g, 85%).
[295] MS [M + H] = 684 ( M + 1)
[296] RMN !H (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 43 - 7,31 (m, 4H), 4, 80- 4,68 ( br, 1 H), 4, 49 (dd, J = 6, 15,6,1 Hz, 1 H), 3,92 - 3, 57 (m, 12 H), 3,57- 3,46 (m, 1 H), 3,41 - 3, 28 (m, 2 H), 3, 28 - 3,1 7 (M, 1 H), 3,12 - 2, 92 (m, 4 H), 2, 71 (s, 3 H), 2,42 - 2,30 (m, 1 H), 2,24 - 2,14 ( br, 1 H), 2, 08 -1, 98 (m, 1 H), 1, 96 - 1, 77 (m, 5 H), 1, 75 - 1, 62 (m, 1 H), 1, 62 - 1, 46 (m, 4 H), 1, 38 (s, 9 H), 1, 37 -1,24 (m, 1 H), 0,92, 0,90 ( 2s, 6H). Exemplo 4: Sal de TFA de N-{(3S, 5S)-1- { [3S, 4 R)-1- terc-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina-3-il} -N- (4,4- dimetilcicloexil)-3- hidróxi-2,2- dimetilpropanamida
Figure img0013
Estágio A : (2S, 4 S)-1- BOC-4-{ [3-(acetoxi)-2,2-dimetilpropanoil] (4,4- dimetilcicloexil) amino}pirrolidina-2- carboxilato de metila
[297] (2S, 4S)-1-BOC-4- [(4,4-dimetilcicloexil)amino] pirrolidina-2- carboxilato de metila (1,01 g, 2, 84 mmol), obtido no Estágio A do Exemplo 1, foi dissolvido em DCE (5 ml). TEA (5 ml) e DMAP (0,34 g, 2, 84 mmol) foram adicionados a este e cloreto de 2,2- dimetil-3-acetiloxipropionila (1,01 g, 5, 68 mmol), obtido na Preparação 10, foi adicionado a este. A solução da reação foi aquecida a 90 □ e agitada durante 48 horas. Após a reação ter sido completada, o solvente foi removido in vacuo. A solução aquosa de NaHCO3 saturada foi adicionada à solução remanescente e a solução foi extraída com EtOAc. A solução orgânica extraída foi lavada com uma solução de HCl 1 N, secada com MgSO4, concentrada in vacuo, e purificada através de cromatografia de coluna ( eluente : EtOAc/ Hex = 1/ 4), de um modo a fornecer o composto do título (0,88 g, 63%).
[298] MS [ M + H] = 497 ( M + 1) Estágio B: (4S)-1-BOC-4- [('4,4-dimetilcicloexil) (3- hidróxi-2,2- dimetilpropanoil)amino]-L- prolina
[299] (2S, 4S)-1- BOC-4-{ [3-(acetóxi)-2,2- dimetilpropanoil](4,4- dimetilcicloexil)amino} pirrolidina-2-carboxilato de metila (0,88 g, 1, 77 mmol) obtido no Estágio A, foi dissolvido em MeOH ( 8 ml) e água (1, 6 ml). NaOH ( 213 mg, 5,31 mmol) foi adicionado a este. A solução da reação foi agitada durante 12 horas. Após a reação ter sido completada, a solução da reação foi concentrada IN VACUO, acidificada com HCl 1 N e extraída com EtOAc. A solução orgânica extraída foi lavada com uma solução de HCl 1 N, secada com MgSO4, e concentrada in vacuo, de um modo a fornecer o composto do título (0, 75 g, 95%).
[300] MS [M + H] = 441 (M + 1) Estágio C: (2S, 4S)-1- BOC-4- [ (4,4- dimetilcicloexil) (3- hidróxi-2,2- dimetilpropanoil)amino]-2- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina
[301] (4S)-1-BOC-4- [ (4,4- dimetilcicloexil) (3- hidróxi-2,2- dimetilpropanoil)amino]-L- prolina (0, 74 g, 1, 68 mmol) obtido no Estágio B, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio D do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (0,83 g, 95%).
[302] MS [M + H] = 523 (M + 1) Estágio D: N- (4,4- dimetilcicloexil)-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-{ (3S, 5S)-5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} propanamida
[303] (2S, 4 S) -1- BOC-4- [ (4,4- dimetilcicloexil) (3- hidróxi-2,2- dimetilpropanol) amino]-2- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina (0,83 g, 1, 59 mmol), obtido no Estágio C, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio E do Exemplo1, de um modo a fornecer o composto do título (0,67, 99, 8%).
[304] MS [M + H] = 423 (M + 1) Estágio E: Sal de TFA de N- { 3S, 5S)-1- { [(3S, 4 R)-1- terc-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} - N- (4,4- dimetilcicloexil)-3- hidróxi-2,2- dimetilpropanamida
[305] N-(4,4-dimetilcicloexil)-3- hidróxi-2,2- dimetil- N- { (3 S, 5S)-5- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} propanamida (0,67 g, 1,59 mmol), obtido no Estágio D, e ácido (3S, 4 R)-1- t- butil-4- (4- clorofenil) pirrolidina- 3- carboxílico, obtido na Preparação 12, foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo 1, de um modo a fornecer o sal de TFA do composto do título (0,92 g, 85%).
[306] MS [ M + H] = 686 ( M + 1)
[307] RMN 'II ( 500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 43 - 7,31 (m, 4 H), 4, 78 - 4, 68 (br, 1 H), 3, 94 - 3, 55 (m, 10H), 3,44 - 3,2 6 (m, 3 H), 3,24 - 2, 91 (m, 7 H), 2, 78 (s, 3 H), 2,42 - 2,32 (m, 1 H), 2,23 - 2,11 ( br, 1 H), 1, 85 - 1, 73 (m, 1 H), 1, 68 - 1, 56 ( br, 1 H), 1, 47 - 1,18 (m, 6 H), 1, 39 (s, 9 H), 1,14 (s, 6 H), 0, 92 , 0,90 (2 S, 6 H). Exemplos 5 ~15
[308] Os compostos das preparações 1-23 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que nos Exemplos 1 ~ 4, de um modo a fornecer os compostos dos Exemplos que se seguem.
Figure img0014
Figure img0015
Exemplo 5 (sal de TFA):
[309] RMN 'll ( 500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 66 - 7, 53 (m, 1 H), 7,12 - 6, 97 (m, 2 H), 4, 76 - 4, 64 ( br, 1 H), 4,04 - 3, 80 (m, 3 H), 3, 80 - 3, 56 (m, 7 H), 3,45 - 3, 27 (m, 3 H), 3, 27 - 3, 17 (m, 1 H), 3, 17 - 3, 02 (m, 4 H), 2, 77 (s, 3 H), 2, 46 - 2, 35 (m, 1 H), 2,23 - 2,12 (br, 1 H), 1, 97 (s, 3 H), 1, 85 - 1, 73 (m, 1 H), 1, 64 - 1, 50 ( br, 1 H), 1, 47 - 1,20 (m, 6 H), 1, 38 ( s, 9 H), 0, 91 (s, 6H). Exemplo 7 (sal de TFA):
[310] RMN 'll (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7,65 - 7,54 (m, 1 H), 7,10 - 6,97 (m, 2 H), 4, 77 - 4, 66 (br, 1 H), 4, 03 - 3, 80 (m, 3 H), 3, 80 - 3, 60 (m, 7H), 3, 47 - 3, 27 (m, 4 H), 3, 27 - 3, 19 (m, 1 H), 3, 19 - 3,02 (m, 4 H), 2, 47 - 2, 35 (m, 1 H), 2, 23 - 2,12 (br, 1 H), 1, 97 (s, 3 H), 1, 86 - 1, 73 (m, 1 H), 1, 67 - 1, 55 ( br, 1 H), 1, 47 - 1, 20 (m, 6H), 1, 38 (s, 9 H), 1, 27 , 1, 25 ( 2S, 6 H), 0,91 (s, 6 H). Exemplo 8 (sal de TFA):
[311] RMN JH (500 MHz, DMSO-dβ, 140 □) δ 7,43 - 7, 33 (m, 4 H), 4,78 - 4,68 (br, 1 H), 3,93 - 3, 56 (m, 10 H), 3,43 - 3, 26 (m, 3 H), 3,23 - 3,03 (m, 7 H), 2,43 - 2,33 (m, 1 H), 2,22 - 2,11 ( br, 1 H), 1, 96 (s, 3 H), 1, 87 - 1, 76 (m, 1 H), 1, 69 - 1,57 ( br, 1 H), 1, 48 - 1, 20 (m, 6 H), 1, 39 (s, 9 H), 1,24 ( t, 3 H), 0, 92 , 0,90 (2 S, 6 H). Exemplo 11 ( sal de TFA)
[312] RMN JH (500 MHz, DMSO-dβ, 140 □) δ 7, 66 - 7,56 (m, 1 H), 7,10 - 6, 98 (m, 2 H), 4, 77 - 4, 67 ( br, 1 H), 4, 07 - 3, 91 (m, 2 H), 3, 89 - 3, 57 (m, 8 H), 3, 57 - 3, 46 (m, 1 H), 3,44 - 3, 28 (m, 2 H) , 3, 20 - 3,04 (M, 5 H), 2, 78 (s, 3 H), 2, 52 - 2, 40 (m, 1H), 2, 17 - 2, 06 ( br, 1 H), 1, 92 - 1, 79 (m, 1 H), 1, 66 - 1, 54 ( Br, 1 H), 1, 49 - 1, 18 (m, 6 H), 1, 39 (s, 9 H), 1, 16 (s, 9 H), 0, 92 (s, 6 H). Exemplo 16: Sal de HCl de (2S)-N-{ (3S, 5S)-1- { [(3 S, 4 R)-1- terc- butil- 4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(cis- 4-metilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
Figure img0016
Estágio A: (2S, 4 S)-1- BOC-4- [ (cis-4-metilcicloexil) amino] pirrolidina-2- carboxilato de metila
[313] (2S, 4S)-1-Boc- 4-aminopirrolidina-2- carboxilato de metila (1,07 g, 4,38 mmol), obtido na Preparação 1, e 4-metilcicloexanona foram dissolvidos em DCE ( 30 ml) e NaBH ( Oac)3 (1, 39 g, 6, 57 mmol) foram adicionados a este, em temperatura ambiente. Após a solução da reação ter sido agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, uma solução aquosa de NaHCO3 saturada foi adicionada a esta e extraída com DCM ( 50 ml xd 2) e EtOAc. A solução orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. Os compostos cis e trans foram separados a partir do resíduo obtido através de cromatografia de coluna (eluente : EtOAc / Hex = 1/2) , de um modo a fornecer o composto do título (0,84 g, 57%).
[314] MS [ M + H} = 341 ( M + 1) Estágio B: (2S, 4S)-1- BOC-4-{cis -4-metilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil]amino}pirrolidina-2-carboxilato de metila
[315] (2S, 4S)-1-BOC-4- [(cis-4-metilcicloexil) amino] pirrolidina-2- carboxilato de metila (0,84 g, 2, 49 mmol), obtido no Estágio A, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio A do Exemplo 3, de um modo a fornecer o composto do título (0,92 g, 87%).
[316] MS [M + H = 439 ( M + 1) Estágio C: (4S)-1- BOC-4-{(cis-4-metilcicloexil) [(2 S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino}-L-prolina
[317] (2S, 4S)-1- BOC-4- { (cis-4-metilcicloexil) [ (2S)- tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino}pirrolidina-2- carboxilato de metila (0,92 g, 2, 10 mmol), obtido no Estágio B, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio C do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (0, 85 g, 95%).
[318] MS [ M + H] = 425 ( M + 1) Estágio D: (2S, 4 S)-1- BOC-4- {cis-4-metilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina
[319] (4S)-1- BOC -4- {(cis-4-metilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino} -L- prolina (0,85 g, 2,00 mmol), obtido no Estágio C, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio D do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (0,95 g, 94%).
[320] MS [M + H] = 507 (M + 1) Estágio E: (2S)-N- (cis-4-metilcicloexil)-N- {(3S, 5S)-5- [(4-metilpiperazin- 1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida
[321] (2S, 4 S)-1-BOC-4-{ (cis-4-metilcicloexil) [ (2S)- tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpirazin-1-il) carbonil] pirrolidina (0,95 g, 1,87 mmol), obtido no Estágio D, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio E do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (0,76 g, 99, 8 %).
[322] MS [M + H] = 407(M + 1). Estágio F: Sal de TFA de (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4 R)-1-terc-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- ( cis- 4-metilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
[323] (2S)-N- (cis-4-metilcicloexil)-N-{(3S, 5S)-5- [ (4- metilpiperazin-1-il|) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida (0,76 g, 1, 87 mmol), obtido no Estágio E, e ácido (3 S,4R)-1- t- butil-4- (4- clorofenil) pirrolidina-3- carboxílico, obtido na Preparação 12, foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo1, de um modo a fornecer o composto do título (1,10 g, 88%).
[324] MS [ M + H] = 670 ( M + 1). Estágio G: Sal de HCl de (2S)-N- { 3 S, 5 S) -1- { [(3S, 4 R)-1- terc- butil-4- (4- clorofenil) pirrolidin-3- il] carbonil} -5- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- ( cis-4- metilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
[325] O sal de TFA do composto obtido no Estágio F foi tornado básico com NaoH 1 N e extraído com EtOAc. Esta solução orgânica foi secada com MgSO4, concentrada in vacuo e HCl/ dioxano 4 M foi adicionado a esta. A solução da reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e concentrada in vacuo, sem purificação adicional, de um modo a fornecer o sal de HCl.
[326] RMN UI (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 54 - 7, 22 (m, 4 H), 4, 79 — 4, 65 (br, 1 H), 4,53 — 4,43 (m, 1 H), 3, 96 — 3, 58 (m, 10 H), 3, 58 - 3, 37 (m, 2 H), 3, 37 - 3,22 (m, 2 H), 3,22 - 2, 94 (m, 5 H), 2, 73 (s, 3 H), 2, 64 — 2, 50 (m, 1 H), 2,43 — 2, 27 (m, 1 H), 2, 20 - 2, 09 (m, 1 H), 2, 09 -1, 97 ( m, 1 H), 1, 97 — 1, 74 (m, 5 H), 1, 61 — 1, 44 (m, 4 H), 1, 40 (s, 9 H), 1, 37 — 1,22 (m, 3 H), 0, 95 (s, 3 H). Exemplos 17- 25
[327] Os compostos das Preparações 1- 23 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que nos Exemplos 1 ~ 4, 16, de um modo a fornecer os compostos dos exemplos que se seguem.
Figure img0017
Figure img0018
Exemplo 17 (sal de TFA):
[328] RMN !H ( 500 MHz, DMSO- d6, 140 □) δ 7, 44- 7, 29 (m, 4 H), 4, 79 — 4,67 (br, 1 H), 3, 99 -3, 88 (m, 1 H), 3,86 - 3,47 (m, 10 H), 3,43-3,28 (m, 2 H), 3, 18 - 2,99 (m, 5 H), 2, 75 (s, 3 H), 2, 48- 2, 40 (m, 1 H), 2, 16 - 2, 05 (m, 1 H), 1, 94 - 1, 81 (m, 2 H), 1, 66 - 1, 48 (m, 5 H), 1,43 - 1, 18 (m, 2 H), 1, 39 (s, 9 H), 1, 15 ( s, 9 H), 0,98 (d, 3 H). Exemplo 26: Sal de TFA de N-{ (3 S, 5 S)-1-{ [3S, 4R)-1- terc-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidina-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1- il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4,4- difluorocicloexil)-2,2- dimetilpropanamida
Figure img0019
Estágio A: (2S, 4 S)-1-BOC-4- [(4,4- difluorocicloexil)amino] pirrolidina-2- carboxilato de metila
[329] (2S, 4S)-1- Boc-4-aminopirrolidina-2- carboxilato de metila (29 g, 120 mmol), obtido na Preparação 1, e 4,4-difluoro-cicloexanona (19,31 g, 144 mmol), obtido na Preparação 5, foi dissolvido em DCE. NaBH(OAc)3 ( 37 g, 180 mmol) foi adicionado a este. A solução da reação foi agitada durante 6 horas, em temperatura ambiente. Após a reação ter sido completada, a solução foi concentrada IN VACUO e a solução aquosa de NaHCO3 foi adicionada a esta. A solução foi extraída com EtOAc, secada com MgSO4, concentrada IN VACUO e purificada através de cromatografia de coluna (eluente : EtOAc/ Hex = 1/ 4), de um modo a fornecer o composto do título ( 23, 66 g, 55%) separado a partir de ( 2 S, 4 S)-1- BOC-4- [ (4'- fluorocicloex-3- en-1-il) amino] pirrolidina-e- carboxilato de metila. Estágio B: (2S, 4S)-1-BOC-4 [(4,4-difluorocicloexil) (2,2-dimetilpropanoil) amino] pirrolidina-2- carboxilato de metila
[330] (2S, 4 S)-1- BOC-4- [(4,4-difluorocicloexil) amino] pirrolidina-2- carboxilato de metila (1,03 g, 2, 84 mmol), obtido no Estágio A, foi dissolvido em DCE (5 ml) e TEA (5 ml) e DMAP (0, 36 g, 2, 84 mmol) foram adicionados a este. Cloreto de pivaloíla comercialmente disponível (1,03 g, 8,52 mmol) foi também adicionado a este. A solução da reação foi aquecida a 90 °C e agitada durante 24 horas. Após a reação ter sido completada, o solvente foi removido IN VACUO e a solução aquosa de NaHCO3 saturada foi adicionada. A solução foi extraída com EtOAc. A solução orgânica extraída foi lavada com uma solução de HCl 1 N, secada com MgSO4, concentrada IN VACUO e purificada através de cromatografia de coluna ( eluente : EtOAc/ Hex = 1/ 4), de um modo a fornecer o composto do título (1,04 g, 82 %).
[331] MS [ M + H] = 447 ( M + 1) Estágio C: (4S)-1-BOC -4- [(4,4-difluococicloexil) (2,2- dimetilpropanoil) amino] -L- prolina
[332] (2S, 4S)-1-BOC-4- [(4,4-difluorocicloexil) (2,2- dimetilpropanoil) amino] pirrolidina-2-carboxilato de metila (1,02 g, 2,32 mmol), obtido no Estágio B, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio C do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (0, 95 g, 95%).
[333] MS [M + H] = 433 (M + 1) Estágio D: (2S, 4 S)-1-BOC-4- [(4,4-difluorocicloexil) (2,2-dimetilpropanoil) amino]-2- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina
[334] (4S)-1-BOC-4- [ (4,4- difluorocicloexil)(2,2- dimetilpropanoil) amino] -L- prolina (0, 95 g, 2,2 mmol), obtido no Estágio C, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio D do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (1,05 g, 93%).
[335] MS [ M + H] = 515 ( M + 1) Estágio E: N- (4,4-difluorocicloexil)-2,2-dimetil-N-{(3S, 5S)-5- [(4- metilpiperazina-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} propanamida
[336] (2S, 4S)-1- BOC-4- [(4,4- difluorocicloexil)(2,2- dimetilpropanoil) amino]-2- [(4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina (1, 05 g, 2, 04 mmol), obtido no Estágio D, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio E do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (845 mg, 99,9%).
[337] MS [ M + H] = 415 ( M + 1) Estágio F: Sal de TFA de N-{ 3S, 5S)-1-{ [ (3S, 4 R)-1- terc-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidina-3-il] carbonil} -5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} - N- (4,4- difluorocicloexil)-2,2- dimetilpropanamida
[338] N-(4,4-difluorocicloexil)-2,2-dimetil-N-{(3S, 5 S)-5- [(4- metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin -3-il}propanamida (845 mg, 2, 04 mmol), obtido no Estágio E, e (3S, 4R)-1- t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidina- 3- carboxílico, obtido na Preparação 12, foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo 1, de um modo a fornecer o sal de TFA do composto do título (1,18 g, 85%).
[339] MS [M + H] = 678 (M + 1)
[340] RMN 'II (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 42 - 7, 30 (m, 4 H), 4, 80 - 4, 70 (br, 1 H), 3, 91 - 3, 82 (m, 1 H), 3, 82 - 3, 55 (m, 10 H), 3, 39 - 3, 28 (m, 2 H), 3,24 - 3,12 (m, 1 H), 3,02 - 2, 85 (m, 4 H), 2, 65 ( s, 3 H), 2, 39 - 2, 30 (m, 1 H), 2, 22 - 2,13 (br, 1 H), 2,13 - 1, 81 (m, 6 H), 1, 63 - 1, 56 (m, 1 H), 1, 56 - 1, 48 (m, 1 H), 1, 38 (s, 9 H), 1, 17 (s, 9H). Exemplos 27 ~ 31
[341] Os compostos das preparações 1-23 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que nos Exemplos 1 ~ 24, de um modo a fornecer os compostos dos Exemplos que se seguem.
Figure img0020
Figure img0021
Exemplo 32: Sal de TFA de (2s)-N- { (3S, 5R) 1-{ [(3S, 4 R)-1- terc- butil-4- (2,4- difluorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4- metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4,4- dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
Figure img0022
Estágio A: (2R, 4 S)-1-BOC-4- [(4,4-dimetilcicloexil)amino] pirrolidina-2- carboxilato de metila
[342] (2R, 4S)-1- Boc-4-aminopirrolidina-2- carboxilato de metila (1, 07 g, 4, 38 mmol), obtido na Preparação 2, e 4,4- dimetilcicloexanona (0,66 g, 5, 25 mmol) foram dissolvidos em DCE (20 ml) e NaBH(OAc)3 (1,39 g, 6,57 mmol) foi adicionado a estes, em temperatura ambiente. A solução da reação foi agitada durante 4 horas, em temperatura ambiente, e então extraída com DCM (50 ml x 2 ) e EtOAc. A solução orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada, e concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente, EtOAc/ Hex = 1/ 2), de um modo a fornecer o composto do título (1,16 g, 75%).
[343] MS [ M + H] = 355 ( M + 1) Estágio B: (2R, 4S)-1- BOC-4-{(4,4-dimetilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil]amino}pirrolidina-2-carboxilato de metila
[344] (2R, 4 S)-1-BOC-4- [(4,4- dimetilcicloexil) amino] pirrolidina- 2- carboxilato de metila (1,16 g, 3, 27 mmol), obtido no Estágio A, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio A do Exemplo 3, de um modo a fornecer o composto do título (1,21 g, 82%).
[345] MS [ M + H] = 453 (M + 1) Estágio C: (4S)-1-BOC-4-{(4,4-dimetilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino}-D- prolina
[346] (2R, 4S)-1- BOC-4-{(4,4-dimetilcicloexil) [(2S)- tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino} pirrolidina-2-carboxilato de metila (1,21 g, 2, 67 mmol), obtido no Estágio B, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio C do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (1,14 g, 97%).
[347] MS [ M = H] = 439 ( M + 1) Estágio D: (2R, 4S)-1- BOC-4-{4,4-dimetilcicloexil) [ (2S)- tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino }-2- [ 4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] pirrolidina
[348] (2R, 4 S)-1- BOC -4- {4,4- dimetilcicloexil) [ (2S)- tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-D- prolina (1,14 g, 2, 60 mmol), obtido no Estágio C, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio D do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (1,29 g, 95%)
[349] MS [M + H] = 521 (M + 1) Estágio E: (2S)-N- (4,4- dimetilcicloexil)-N- {(3S, 5R)-5- [(4-metilpiperazin- 1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida
[350] (2R, 4S)-1-BOC-4-{(4,4-dimetilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran- 2-ilcarbonil] amino}-2- [(4-metilpiperazin-2-il)carbonil]pirrolidina (1,29 g, 2,48 mmol), obtido no Estágio D, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio E do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título ( 1, 04 g, 99,8%).
[351] MS [ M + H] = 421 ( M + 1) Estágio F: Sal de TFA de (2S)-N-{(3S, 5R)-1- [3S, 4 R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidina-3-il]carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2-carboxamida
[352] (2S)-N-(4,4-dimetilcicloexil)-N-{(3S, 5R)-5- [(4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}tetraidrofuran-2- carboxamida (1,04 g, 2, 47 mmol), obtido no Estágio E, e ácido (3S, 4R)-1-t-butil-4- (2,4- difluorofenil) pirrolidina-3- carboxílico, obtido na Preparação 11, foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (1,44 g, 85%).
[353] MS [M + H] = 686 (M + 1)
[354] RMN iH ( 500 MHz, DMSO-d6, 140 °C) δ 7,63 - 7, 53 (m, 1 H), 7, 08 - 6, 98 (m, 2 H), 5, 08 - 4, 98 (br, 1 H), 4,51 (dd, J = 6,7, 6,15 Hz, 1 H), 4,19 - 4, 08 (m, 1 H), 3, 96 - 3, 86 (m, 1 H), 3, 82 - 3, 66 (m, 9 H), 3, 66 - 3,53 (m, 2 H), 3,53 -3,42 (m, 1 H), 3,34 (dd, J = 11, 6, 11, 0 Hz, 1 H), 3,23 - 3,13 (m, 1 H), 3,13 - 3,00 (m, 4 H), 2, 74 (s, 3 H), 2, 66 - 2, 56 (m, 1 H), 2, 08 - 1,98 (m, 1 H), 1, 98 - 1, 88 (m, 1 H), 1, 88 - 1, 78 (m, 2 H), 1, 78 - 1, 63 (m, 1 H), 1, 63 - 1, 49 (m, 1 H), 1, 45 - 1,24 (m, 7 H), 1, 38 (s, 9 H), 0,90 (s, 6 H). Exemplos 33 ~ 40
[355] Os compostos das Preparações 1-23 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que os Exemplos 1 ~ 4, de um modo a fornecer os compostos que se seguem.
Figure img0023
Figure img0024
Exemplo 41: Sal de TFA de (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4 R)-4- (4- clorofenil)-1- (tetraidro-3 H- pirazin-4-il) pirolidin-3-il] carbonil}-5- [(4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4,4-dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2-carboxamida
Figure img0025
Estágio A: 1-BOC- (3R, 4 S)-3- (4-clorofenil)-4-({ (2S, 4 S)-4- {(4,4- dimetilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2-ilcarbonil]amino} -2- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-1-il} carbonil) pirrolidina
[356] (2S)-N- (4,4-dimetilcicloexil)-N-{(3S, 5S)-5- [(4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida (903 mg, 2, 15 mmol), obtido no Estágio D do Exemplo 3, foi dissolvido em DMF (5 ml). Após DIPEA (0, 94 ml, 5, 37 mmol) ter sido adicionado a este, o ácido ( 3S, 4R)-1- BOC-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3- carboxílico (0, 70 g, 2, 15 mmol), obtido na Preparação 14 e HBTU (0, 81 g, 2, 15 mmol) foram adicionados a este. A solução da reação foi agitada durante 2 horas, e concentrada IN VACUO. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3 saturada. A solução orgânica extraída foi secada com MgSO4 e concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente, DCM/ MeOH = 15/ 1) , de um modo a fornecer o composto do título (1,33 g, 85%).
[357] MS [M + H] = 728 (M + 1) Estágio B: (2S)-N- { (3S, 5S)-1- { [(3S, 4 R)-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil} - 5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4,4- dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
[358] 1-BOC- (3R, 4 S)-3- (4- clorofenil)-4- ({2S, 4 S)-4- {(4,4- dimetilcicloexil) [(2S)- tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino} -2- [(4- metilpiperazin-1-il)carbonil] pirrolidin-1-il}carbonil) pirrolidina (1, 33 g, 1, 83 mmol), obtido no Estágio A, foi dissolvido em DCM (1 ml) e HCl 4 M (1 ml) foi adicionado, em gotas, a este. A solução da reação foi agitada, durante 1 hora, em temperatura ambiente, e concentrada IN VACUO, de um modo a fornecer o composto do título (1, 14 g, 99,8 %).
[359] MS [M + H] = 628 ( M + 1) Estágio C: Sal de TFA de (2S)-N-{(3S, 5 S)-1-{ [(3S, 4 R) -4- (4-clorofenil)- 1- (tetraidro-2H- piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1- il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4,4- dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
[360] (2S)-N-{ (3S, 5S)-1-{ [(3S, 4 R)-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3- il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(4,4- dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida (1,14 g, 1, 81 mmol), obtido no Estágio B, e tetraidro -4H- piran-4-ona (0,34 ml, 3, 62 mmol) foram dissolvidos em DCE ( 10 ml) e NaBH (Oac)3 (0, 58 g, 2, 74 mmol) foi adicionado a estes, em temperatura ambiente. Após a mistura da reação ter sido agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, uma solução aquosa de NaHCO3 saturada foi adicionada e a solução foi extraída com EtOAc. A solução orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi purificado através de HPLC, de um modo a fornecer o sal de TFA do composto do título (1,16 g, 90%).
[361] MS [M + H] = 712 ( M + 1)
[362] RMN !H (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 42 - 7, 29 (m, 4 H), 4, 81 - 4, 70 (br, 1 H), 4,50 (dd, J = 6, 75,6,7 Hz, 1 H), 3, 99 - 3,89 (m, 2 H), 3, 89 - 3,54 (m, 12 H), 3,54 - 3,20 (m, 7 H), 3, 16 - 2, 94 (m, 4 H), 2, 73 (s, 3 H), 2,43 - 2,30 (M, 1 H), 2, 27 - 2,12 (br, 1 H), 2, 07 - 1,94 (m, 3 H), 1, 94 - 1,76 (m, 4 H), 1, 74 - 1, 62 (m, 3 H), 1,48- 1,20 (m, 6 H), 0,93, 0,90 (2 s, 6H). Exemplo 42: Sal de TFA de (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4 R)-4-(4-clorofenil)- 1- ciclopropil- pirrolidin -3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4,4- dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
Figure img0026
[363] (2S)-N- {(3S, 5S)-1- { [(3S, 4 R)-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3- il] carbonil} -5- [ (4-metilpirazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(4,4- dimetilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida (1,14 g, 1, 81 mmol), obtido no Estágio B do Exemplo 41, foi dissolvido em DCE (20 ml). 1- etoxiciclopropoxitrimetilsilano (0,47 g, 2,70 mmol) e NaBH3CN (228 mg, 3,63 mmol) foram adicionados a este. Após uma quantidade catalítica de ácido acético ter sido adicionada, a solução da reação foi agitada durante 2 horas a 80 °C.Após a reação ter sido completada, a solução foi concentrada IN VACUO. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3 saturada. A solução orgânica extraída foi secada com MgSO4 e concentrada IN VACUO. O resíduo obtido foi purificado através de HPLC, de um modo a fornecer o sal de TFA do composto do título (1,03 g, 85%).
[364] MS [M + H] = 668 (M + 1)
[365] RMN !H (500 MHz, DMSO-d6, 140 °C) δ 7, 44 - 7, 24 (m, 4 H), 4, 80 — 4,71 (br, 1 H), 4, 29- 4, 20 (m, 1 H), 3, 95 - 3, 38 (m, 213 H), 3,38 - 3,20 (m, 2H), 3,20 - 2, 89 (m, 6H), 2, 74 , 2, 72 (2s, 3 H), 2, 64 -2, 49 (m, 1 H), 2,42 - 2,34 (m, 1 H), 2, 25 - 2,10 (m, 1 H), 2,10 - 1,96 (m, 1 H), 1, 96 -1, 76 (m, 3 H), 1, 76 - 1, 62 (m, 2 H), 1, 62 - 1, 46 (m, 3 H), 1, 46 - 1,20 (m, 3 H), 0,93, 0,90 (2s, 6H), 0,81 - 0,56 (m, 3 H). Exemplo 43: Sal de TFA de (2S)-N-(3S, 5 S)-1-{ [(3S, 4 R)-4-(4-clorofenil)- 1- (6-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetildicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida
Figure img0027
[366] (2S)-N-(4,4-dimetilcicloexil)-N-{(3S, 5S)-5- [(4- metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}tetraidrofuran-2- carboxamida (903 mg, 2,15 mmol), obtido no Estágio D do Exemplo 3, foi dissolvido em DMF (5 ml). DIPEA (0, 94 ml, 5,38 mmol) foi adicionado a este e ( 3S, 4 R)- 4- (4- clorofenil)-1- (6-metilpiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxílico (0,68 g, 2, 15 mmol) , obtido na Preparação 17, e HBTU (0, 82 g, 2, 15 mmol) foram adicionados em turnos. A solução da reação foi agitada durante 2 horas, em temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido com EtOAc e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3 saturada e água. A solução orgânica extraída foi secada com MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC, de um modo a fornecer o sal de TFA do composto do título (1,31 g, 85%).
[367] MS [ M + H] = 668 (M + 1)
[368] RMN !H (500 MHz, DMSO-dô, 140 □) δ 7,55 - 7,49 (m, 1 H), 7,43 - 7,30 (m, 4 H), 7, 29 - 7,23 (m, 1 H), 4,84 - 4,73 (br, 1 H), 4,55 (dd, J = 6,75 , 6,1 Hz, 1 H), 4,14 - 3,79 (m, 5 H), 3, 79 - 3, 62 (m, 7 H), 3, 62 - 3,32 (m, 4 H), 3,22 - 3,03 (m, 4 H), 2,78 (s, 3 H), 2, 52 - 2,42 (m, 1 H), 2, 46 (s, 3 H), 2,21 - 2, 10 ( br, 1 H), 1, 97 - 1, 86 (m, 1 H), 1, 82 - 1, 51 (m, 5 H), 1, 51 - 1,12 (m, 6 H), 0, 95, 0, 92 ( 2s, 6 H). Exemplo 44: Sal de TFA de (2S)-N-{(3S, 5 S)-1-{ [(3S, 4 R)-4- (2,4- difluorofenil)-1-(6-cloropiridazin-3-il) pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilcicloexil) tetraidrofuran-2-carboxamida
Figure img0028
[369] (2S)-N-(cis-4-metilcicloexil)-N-{(3S, 5S)-5- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2-carboxamida (0,76 g, 1, 87 mmol), obtido no Estágio E do Exemplo 16 e o ácido (3S, 4R)- 4- (2,4- difluorofenil)-1- (6- cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3- carboxílico, obtidos na Preparação 19, foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (1,20 g, 88%).
[370] MS [M + H] = 728 (M + 1)
[371] RMN !H (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7,51 - 7, 42 (m, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7, 05 - 6, 94 (m, 3 H), 4, 80 - 4, 72 (br, 1 H), 4,53 (dd, J = 6, 75 , 6, 1 Hz, 1 H), 4, 08 -3, 87 (m, 5 H), 3, 80 - 3, 66 (m, 7H), 3, 63 - 3, 48 (m, 4 H), 3,22 - 2, 93 (m, 4 H), 2,79 (s, 3 H), 2,42 - 2, 36 (m, 1 H), 2, 25 - 2, 16 ( br, 1 H), 2,10 - 2,01 (m, 1 H), 1, 98 - 1, 76 (m, 6H), 1,64 - 1, 47 (m, 4 H), 1, 40 - 1,30 (m, 2 H), 0,98 (d, 3 H). Exemplo 45: Sal de TFA de (2S)-N- { (3S, 5 S)-1- { [(3S, 4 R)-4- (2,4- difluorofenil)-1,6- diidropiridazin-3-ilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4- metilpirazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4,4- dimetilcilcoexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
Figure img0029
[372] (2S)-N-(4,4-dimetilcicloexil)-N-{(3S, 5S)-5- [(4-metilpirazin- 1-il)carbonil] pirrolidin-3-il}tetraidrofuran-2-carboxamida (903 mg, 2,15 mmol), obtido no Estágio D do Exemplo 3 e ( 3S, 4 R)-4- (4-clorofenil)-1- (1,6- diidropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxílico, obtido na Preparação 21, foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo1, de um modo a fornecer o composto do título (1,34 g, 88%).
[373] MS [M + H] = 708 (M + 1)
[374] RMN !H ( 500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 8,57 - 8,52 (d, 1 H), 7,57 - 7,43 (m, 2 H), 7,22 - 7,14 (m, 1 H), 7,08 - 6, 97 (m, 2 H), 4, 84 - 4, 72 (br, 1 H), 4,56 - 4, 51 (m, 1 H), 4, 15 - 4m,01 (m, 3 H), 4, 01 - 3, 88 (m, 2H), 3, 83 - 3,45 (m, 1 H), 3,25 - 3,07 (m, 4 H), 2, 81 (s, 3 H), 2, 46 - 2,35 (m, 1 H), 2, 27 - 2,14 ( nr, 1 H), 2,11 - 2,01 (m, 1 H), 1, 99 - 1, 74 (m, 6 H), 1, 65 -1, 47 (m, 4 H), 1, 40 - 1,30 (m, 1 H), 0, 94, 0,92 (2S, 6 H). Exemplo 46: Sal de TFA de (2S)-N-{(3S, 5 S)-1-{ [(3S, 4 R)-4- (4- clorofenil)-1-fenilpirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
Figure img0030
Estágio A: 1-BOC-(3R, 4 S)-3-(4-clorofenil)-4- ({(2S, 4 S)-4-{(cis-4- metilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-1-il} carbonil) pirrolidina
[375] (2S)-N- (cis-4-metilcicloexil)-N-{(3S, 5S)-5- [(4- metilpiperazin-1-il)carbonil] pirrolidin-3-il}tetraidrofuran-2- carboxamida (0,76 g, 1, 87 mmol) obtido no Estágio E do Exemplo 16 e o ácido (3 S, 4 R)- 1-BOC-4-(4-clorofenil) pirrolidina-3- carboxílico, obtido na Preparação 14, foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (1,18 g, 88%).
[376] MS [ M + H] = 714 ( M + 1) Estágio B: (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4R)-4-(4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4- metilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
[377] 1-BOC-(3R, 4S)-3- (4-clorofenil)-4-({(2S, 4 S)-4-{(cis-4- metilcicloexil) [ (2S)-tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-1-il}carbonil) pirrolidina (1,18 g, 1,65 mmol), obtido no Estágio A, foi dissolvido em DCM (1 ml). HCL 4 M foi adicionado, em gotas, a este. A solução da reação foi agitada, durante 1 hora, em temperatura ambiente, concentrada in vacuo, de um modo a fornecer o composto do título (1,01 g, 99,8 %).
[378] MS [M + H] = 614 (M + 1) Estágio C: (2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [3S, 4 R)-4- (4- clorofenil)-1- fenilpirrolidin- 3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (cis-4- metilcicloexil) tetraidrofuran-2-carboxamida
[379] ((2S)-N-{(3S, 5S)-1-{ [(3S, 4 R)-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3- il] carbonil} -5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(cis-4- metilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida (1,01 g, 1, 64 mmol), obtido no Estágio B, foi dissolvido em tolueno (10 ml). T-butóxido de sódio (0, 18 g, 1, 87 mmol), 2- (di-t-butilfosfino) bifenil (42 mg, 0,14 mmol),. Tris ( dibenzilidenoacetona)- dipaládio (0) ( 80 mg, 0,09 mmol) e bromobenzeno ( 29 mg, 1, 87 mmol) foram adicionados a este e agitados durante 10 horas a 110 □. Após a reação ter sido completada, o material sólido foi filtrado com o uso de Celite. A solução da reação foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC, de um modo a fornecer o composto do título (0,89 g), 78%).
[380] MS [M + H] = 690 (M + 1)
[381] RMN UI (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7,75 - 7, 64 (m, 1 H), 7,62 - 7, 52 (m, 2 H), 7,52 - 7,40 (m, 2 H), 7, 40 - 7,27 (m, 3 H), 7,24 - 7,10 (m, 1 H), 4, 92 - 4,83 (br, 1 H), 4,56 - 4,45 (m, 1 H), 4, 15 - 3, 80 (m, 5 H), 3, 80 - 3,.44 (m, 1 H), 3, 25 - 3, 07 (m, 4 H), 2, 77 (s, 3 H), 2, 46 - 2,35 (m, 1 H), 2, 27 - 2,14 (m, 1 H), 2,11 - 2,01 (m, 1 H), 1, 99 - 1,74 (m, 6 H), 1, 65 - 1, 47 (m, 4 H), 1,41- 1, 29 (m, 2 H), 0,898 ( d, 3 H). Exemplos 47 ~ 73
[382] Os compostos das preparações 1- 23 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que nos Exemplos 1 ~ 41, 41 ~ 46, de um modo a fornecer os compostos dos Exemplos que se seguem.
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
Exemplo 48 (Sal de TFA)
[383] RMN UI (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 61 - 7, 48 (m, 1 H), 7,08 - 6, 95 (m, 2 H), 4,79 - 4,69 (br, 1 H), 4,51 (dd, J = 6, 15,6, 1 Hz, 1 H), 4,04 - 3,94 (m, 1 H), 3, 94 - 3, 81 (m, 2 H), 3, 81- 3,56 (m, 9 H), 3,54 - 3,45 (m, 1 H), 3,45 - 3,33 (m, 2 H), 3,33 - 3,23 (m, 2 H), 3,23 - 3,11 (m, 3 H), 3,11 - 2, 98 (m, 2 H), 2, 78 - 2, 70 (m, 2 H), 2, 70 - 2, 61 (m, 2 H), 2,44 - 2, 30 (m, 3 H), 2, 26 - 2,13 (br , 1 H), 2,08 -1, 99 (m, 1 H), 1, 96 - 1, 64 (m, 7 H), 1, 45 - 1,20 (m, 6 H), 1, 27, 1, 26 ( 2s, 6 H), 0, 92 , 0, 90 (2s, 6H). Exemplo 56 ( sal de TFA)
[384] RMN Ul ( 500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7,43 - 7,24 (m, 4H), 4, 81 - 4, 70 (br, 1 H), 4, 28 - 4,20 (m, 1 H), 3, 95 - 3, 38 (m, 13 H), 3, 38 - 3, 19 (M, 2 H), 3,19 - 2,89 (M, 6H), 2, 74 , 2, 72 ( 2s, 3H), 2, 64 - 2, 50 (m, 1 H), 2,42 - 2,34 (M, 1 H), 2, 26 - 2,10 (m, 1 H), 2, 10 -1, 97 (m, 1 H), 1, 97 - 1,77 (m, 3 H), 1, 77 - 1, 62 (m, 2 H), 1, 62 - 1, 46 (m, 3 H), 1, 46 - 1,20 (m, 4 H), 0,95 (d, 3 H), 0, 81 - 0,56 (m, 3 H). Exemplo 61 ( Sal de TFA)
[385] RMN Ul ( 500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 36 - 7, 28 (m, 4 H), 4, 79 - 4, 70 (m, 1 H), 3, 88 - 3, 57 (m, 8 H), 3, 57 - 3, 46 (m, 2 H), 3,41 (s, 2H), 3,32 - 3, 16 (m, 3 H), 3,16 - 2, 96 (m, 4 H), 2, 75 (s, 3 H), 2, 60 - 2, 49 (m, 1 H), 2,42 - 2,32 (m, 1 H), 2,24 - 2,12 (br, 1 H), 2,12- 1,82 (m, 6 H), 1, 66 - 1, 58 (m, 1 H), 1, 58- 1, 50 (m, 1 H), 1, 28 - 1, 17 (m, 1 H), 1,14 ( s, 6 H), 0,80 - 0, 70 (m, 2 H), 0, 70 - 0, 62 (m, 2 H). Exemplo 63 ( Sal de TFA)
[386] RMN UI (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7,53 - 7,48 (m, 1 H), 7,40 - 7,28 (m, 4 H), 7,28- 7, 22 (m, 1 H), 4, 82 - 4, 70 ( br, 1 H), 4,12 - 4,02 (m, 2 H), 4,02 - 3, 92 (m, 1 H), 3, 88- 3, 79 (m, 1 h), 3, 79 - 3, 62 (m, 7H), 3,63 - 3,55 (M, 1 H), 3, 55 - 3,46 (m, 1H), 3,42 - 3, 30 (m, 1 |H), 3, 22 - 3,02 (m, 4 H), 2, 77 (s, 3 H), 2, 52 - 2,42 (m, 1 H), 2, 46 (s, 3 H), 2,20 - 2,09 (br, 1 H), 1, 97 - 1, 86 (m, 1 H), 1, 82 - 1, 70 (br, 1 H), 1, 51 - 1,12 (m, 6 H), 1, 17 (s, 9H), 0, 95, 0, 92 (2S, 6H). Exemplo 64 ( sal de TFA)
[387] RMN Ul (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 8,5 - 8,0 (m, 1 H), 7, 64 - 7, 56 (m, 1 H), 7,42 - 7,25 (m, 4 H), 6, 69 - 6,60 (m, 2 H), 4, 81 - 4, 70 (br, 1 H) , 4,04 - 3, 92 (m, 3 H), 3, 87 - 3, 66 (m, 6 H), 3, 66 - 3,45 (m, 4 H), 3,45 -,3,32 (m, 1 H), 3,24 - 3,04 (m, 4 H), 2, 78 (s, 3 H), 2, 52 - 2,40 (m, 1 H), 2,20 - 2,07 ( br, 1 H), 1, 98 - 1, 86 (m, 1 H), 1, 84 - 1, 70 (br, 1 H), 1, 52 - 1,12 (m, 6H), 1, 17 (s, 9 H), 0, 94 , 0, 92 ( 2 S, 6H). Exemplo 66 (Sal de TFA)
[388] RMN iR (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 8,55 - 8, 50 (d, 1 H), 7, 56 - 7,43 (m, 2 H), 7, 20- 7,13 (m, 1 H), 7,08 - 6, 96 (m, 2 H), 4, 82 - 4, 71 ( br, 1 H), 4,56 - 4,50 (m, 1 H), 4, 15 - 4,01 (m, 3 H), 4,01 - 3, 87 (m, 2 H), 3, 83 - 3,45 (m, 11 H), 3,25 - 3, 07 (m, 4 H), 2, 80 (s, 3 H), 2, 46 - 2,35 (m, 1 H), 2, 27 - 2,14 (br, 1 H), 2,11 - 2,01 (m, 1 H), 1,99 - 1, 74 (m, 6H), 1, 65 - 1, 47 (m, 4 H), 1,41- 1, 29 (m, 2 H), 0, 97 (d, 3 H). Exemplo 74: Sal de TFA de (2S)-N-{(3S, 5 S)-1-{ [(3R, 4 R)-1-terc-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
Figure img0034
[389] (2S)-N- (cis-4-metilcicloexil)-N- {(3S, 5 S)-5- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida ( 0,76 g, 1, 87 mmol) , obtido no Estágio E do Exemplo 16 e ácido (3R, 4R)-1- t-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidina- 3- carboxílico, obtidos na Preparação 15, foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo1, de um modo a fornecer o composto do título (1,10 g, 88%).
[390] MS [M = H] = 670 (M + 1)
[391] RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 42 - 7,21 (m, 4 H), 4, 70 — 4, 19 (m, 2 H), 3,90 - 3, 78 (m, 1 H), 3, 78 - 3, 68 (m, 3 H), 3, 68 - 3, 48 (m, 6H) , 3,42 - 2, 95 (m, 5 H), 2, 87 (s, 3 H), 2, 70 - 2,54 (m, 4 H), 2,34 - 2,13 (m, 2 H), 2, 08 - 1,99 (m, 1 H), 1, 95 - 1, 78 (m, 5 H), 1, 75 - 1, 65 (m, 1 H), 1, 61 - 1, 47 (m, 4 H), 1,42 (s, 9 H), 1, 37 - 1,20 (m, 3 H), 1,00 (s, 3 H). Exemplo 75: Sal de TFA de (2S)-N-{(3S, 5S)-1- { [(3 S, 4 S)-1- terc- butil- 4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [( 4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilcicloexil) tetraidrofuran-2- carboxamida
Figure img0035
[392] (2S)-N-(cis-4-metilcicloexil)- N-{3 S, 5S)-5- [(4- metilpiperazin-1-il)carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida (0, 76 g, 1,87 mmol), obtido no Estágio E do Exemplo 16 e ácido (3 S, 4S)-1- t- butil-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3- carboxílico, obtido na Preparação 16, de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo1, de um modo a fornecer o composto do título (1,10 g, 88%).
[393] MS [ M + H] = 670 ( M + 1)
[394] RMN iH (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 39 - 7, 28 (m, 4 H), 4, 48 — 4,43 (m, 1H), 4,41 - 4,35 (m, 1 H), 3, 92 - 3, 82 (m, 2 H), 3, 81 - 3, 71 (m, 2 H), 3, 73 - 3, 59 (m, 8 H), 3,50 - 3,36 (m, 2 H), 3, 25 - 3, 18 (m, 1 H), 3, 18 - 3, 04 (m, 4 H), 2, 77 (s, 3 H), 2, 29 - 2, 19 (m, 1 H), 2, 10 - 1, 99 (m, 2 H), 1, 95 - 1, 79 (m, 5 H), 1, 79 - 1, 69 (m, 1 H), 1, 62 - 1, 46 (m, 4 H), 1,41 (s, 9 H), 1, 39- 1, 25 (m, 3 H), 1,00 (d, 3 H). Exemplo 76: Sal de TFA (2S)-N-{(3R, 5S)-1-{ [(3 S, 4R)-1-terc-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il-N-(cis-4- metilcicloexil) tetraidrofuran-2-carboxamida
Figure img0036
Estágio A: (2S, 4 R)-1- BOC-4- [(cis-4-metilcicloexil)amino]pirrolidina -2- carboxilato de metila
[395] (2S, 4R)-1- Boc-4-aminopirrolidina-2-carboxilato de metila (1,07 g, 4, 38 mmol), obtido na Preparação 3, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio A do Exemplo 16, de um modo a fornecer o composto do título (0,84 g, 57%).
[396] MS [ M + H] = 342 (M + 1) Estágio B: (2S, 4 R)-1- BOC-4-{cis-4-metilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil]amino} pirrolidina-2-carboxilato de metila
[397] (2S, 4R)-1- BOC-4- [ (cis-4-metilcicloexil) amino] pirrolidina- 2- carboxilato de metila (0,84 g, 2,49 mmol), obtido no Estágio A, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio A do Exemplo 3, de um modo a fornecer o composto do título (0, 92 g, 87%).
[398] MS [ M + H} = 439 ( M + 1) Estágio C: (4R)-1-BOC-4-{(cis-4-metilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino}-L- prolina
[399] (2S, 4 R)-1- BOC-4- { (cis- 4-metilcicloexil) [ (2S)- tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino} pirrolidina-2- carboxilato de metila (0,92 g, 2, 10 mmol) , obtido no Estágio B, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio C do Exemplo1, de um modo a fornecer o composto do título (0,85 g, 95%).
[400] MS [ M + H] = 425 (M + 1) Estágio D: (2S, 4R)-1- BOC-4- {(cis-4-metilcicloexil) [ (2S)-tetraidrofuran-1- ilcarbonil] amino}-2- [((4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina
[401] (4R)-1-BOC-4-{(cis-4-metilcicloexil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino} -L- prolina (0,85 g, 2, 00 mmol), obtido como no Estágio C, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio D do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (0, 95 g, 94%).
[402] MS [M + H] = 507 (M + 1) Estágio E: (2S)-N- (cis-4-metilcicloexil)-N-{(3R, 5S)-5- [(4-metilpiperazin-1- il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida
[403] (2S, 4R)-1- BOC-4- { (cis-4-metilcicloexil) [ (2S)- tetraidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina (0, 95 g, 1, 87 mmol), obtido no Estágio D, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio E do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (0, 76 g, 99,8%).
[404] MS [M + H] = 407 ( M + 1) Estágio F: Sal de TFA de (2S)-N-{(3R, 5 S)-1-{ [3 S, 4 R)-1- terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1-il ) carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloxil)tetraidrofuran-2-carboxamida
[405] (2S)-N-(cis- 4-metilcicloexil)-N-{(3R, 5 S)-5- [(4- metilpiperazin-1-il)carbonil] pirrolidin-3-il}tetraidrofuran-2- carboxamida (0,76 g, 1,87 mmol), obtido no Estágio E e o ácido ( 3S, 4R)-1- t-butil-4- (4- clorofenil) pirrolidina-3- carboxílico, obtido na Preparação 12, foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (1,10 g, 88%).
[406] MS [ M + H] = 670 ( M + 1)
[407] RMN !H (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 37 - 7, 29 (m, 4 H), 5, 06 - 4, 98 (br, 1 H), 4,52 - 4, 47 (m, 1 H), 4,32 - 3, 40 (m, 12 H), 3, 36 - 3,26 (m, 2 H), 3,20 - 3, 07 (m, 5 H), 2, 80 (s, 3 H), 2, 59 - 2, 48 (m, 1 H), 2, 08 -1, 98 (m, 1 H), 1, 98 - 1, 90 (m, 1 H), 1, 90 - 1,74 (m, 6H), 1, 61 - 1, 46 (m, 4 H), 1, 39 (s, 9 H), 1, 44 - 1,24 (m, 3 H), 0,94 (d, 3 H).
[408] Os compostos dos Exemplos sintetizados através do procedimento do Esquema de Reação B são os que se seguem: Exemplo 77: Sal de TFA de (2S)-N-{( 3S, 5 S)-1-{ [(3 S, 4 R)-1- terc- butil- 4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [(4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil) tetraidrofuran-2- carboxamida
Figure img0037
Estágio A: Ácido ( 2S, 4 S)-1-BOc-4- azidopirrolidina-2- carboxílico
[409] (2S, 4S)-1-Boc- 4-azidopirrolidina-2- carboxilato de metila (10 g, 37 mmol), obtido no Estágio D da Preparação 1, foi dissolvido em MeOH (100 ml) e água (100 ml). LiOH (2,5 g, 111 mmol) foi adicionado a este. A solução da reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, concentrada in vacuo e acidificada com HCl 1 N. A solução foi extraída com EtOAc. A solução orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada com MgSO4 e concentrada in vacuo, de um modo a fornecer o composto do título (9,5 g, 95%).
[410] MS [ M + H] = 257 ( M + 1) Estágio B: (2S, 4 S)-1-Boc- 4-azido -2- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina
[411] Ácido (2S, 4S)-1-Boc- 4- azidopirrolidina-2- carboxílico (9,5 g, 35 mmol) obtido no Estágio A, foi dissolvido em DMF ( 30 ml). Após DIPEA (1, 15 ml, 6,70 mmol) ter sido adicionado a este, 1-metilpiperazina (5, 81 ml, 52, 5 mmol), HOBT (7 g, 52, 5 mmol) e EDC (10,2 g, 52, 5 mmol), foram adicionados a este, em turnos. A solução da reação foi agitada durante 12 horas, em temperatura ambiente, e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3 saturada, água e HCl 1 N. A solução orgânica extraída foi secada com MgSO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna ( eluente : MC / MeOH = 10/ 1), de um modo a fornecer o composto do título (11,67 g, 93 %).
[412] MS [ M + H] = 339 (M + 1) Estágio C: (2S, 4 S)-1-Boc -4-amino-2- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina
[413] (2S, 4 S)-1-Boc-4 -azido -2- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidina (11, 67 g, 34, 48 mmol), obtido no Estágio B, foi dissolvido em THF (30 ml). Trimetil fosfina (3,40 ml, 38, 37 mmol), obtido no Estágio B, foi dissolvido em THF (30 ml). Trimetil fosfina (3,40 ml, 38, 37 mmol), foi adicionado , em gotas , a este , a 0 ~5 □. A solução da reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, concentrada in vacuo, e tornada básica com uma solução aquosa de NaHCO3 saturada. A solução foi extraída com EtOAc, duas vezes, e concentrada in vacuo, de um modo a fornecer o composto do título em forma de óleo (10,61 g, 98,5%).
[414] MS [ M + H] = 313 ( M + 1) Estágio D: (2S, 4 S)-1-Boc-4- [(2,4-difluorofenil)amino]-2- [(4-metilpirazin-1- il) carbonil]pirrolidina
[415] (2S, 4S)-1-Boc-4-amino-2- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina ( 10, 61 g, 33, 96 mmol), obtido no Estágio C, foi dissolvido em tolueno (100 ml). T-butóxido de sódio (3, 73 g, 38, 81 mmol), 2- (di-t- butilfosfino) bifenil ( 863 mg, 2, 89 mmol), Tris ( dibenzilidenoacetona)- dipaládio (0) (1,73 g, 1,93 mmol) e 1-bromo-2,4- difluorobenzeno (7,48 g, 38,81 mmol), foram adicionados a este e a solução da reação foi agitada durante 10 horas a 110 □. Após a ração ter sido completada, um material similar a um sólido foi filtrado suando Celite, a partir da solução da reação. A solução da reação foi diluída com EtOAc ser lavada com água. A solução orgânica extraída foi secada com MgSO4, concentrada in vacuo, e purificada através de cromatografia de coluna ( eluente : MC : meOH = 10/1) , de um modo a fornecer o composto do título (11, 24 g, 78%).
[416] MS [ M + H] = 425 ( M + 1) Estágio E: (2S, 4S)-1-Boc-4-{(2,4- difluorofenil) [(2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino} -2- [(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]pirrolidina
[417] (2S, 4S)-1- Boc-4- [ (2,4- difluorofenil) amino]-2- [(4- metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina (11, 24 g, 26,48 mmol), obtido no Estágio D, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio A do Exemplo 3, de um modo a fornecer o composto do título (11,76 g, 85%).
[418] MS [ M + H] = 523 ( M + 1) Estágio F: (2S))-N-(2,4- difluorofenil)-N-{ 3S, 5S)-5- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida
[419] (2S, 4 S)-1-Boc-4-{ 2,4- difluorofenil) [ (2S)-tetraidrofuran-2- ilcarbonil] amino}-2- [(4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidina (11,76 g, 22, 50 mmol), obtido no Estágio E), foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio E do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (9, 49 g, 99,8%) Estágio G: Sal de TFA de (2S)-N-{ [(3S, 5 S)-1-{ [3S, 4 R)-1- terc-butil-4- (4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il] -N- (2,4- difluorofenil) tetraidrofuran-2- carboxamida (2S)-N-(2,4-difluorofenil)-N-{(3 S, 5S)-5- [(4-metilpiperazin- 1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida (9,49 g, 22, 46 mmol), obtido no Estágio F, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (13, 10 g, 85%). MS [M + H] = 686 (M + 1). RMN Ul ( 500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 41- 7, 28 (m, 5 H), 7,27 - 7, 21 (m, 1 H), 7,13 - 7,07 (m, 1 H), 4,79 - 4, 71 (br, 1 H), 4,57 - 4,45 (br, 1 H), 4, 06 - 4,00 (m, 1 H), 3, 82 - 3,67 (m, 5 H), 3, 67 - 3, 50 (m, 7H), 3, 39 - 3, 17 (m, 3 H), 2, 91 - 2,72 (m, 3 H), 2, 59 (s, 3 H), 1, 96 - 1, 89 (m, 1 H), 1, 89 - 1, 80 (m, 1 H), 1, 80 - 1, 66 (m, 2 H), 1,59 - 1, 47 (m, 1 H), 1, 37 (s, 9 H), 1, 35 - 1,23 (m, 1 H). Exemplos 78 - 84
[420] MS[M + H] = 423 (M + 1) Estágio G: Sal de TFA de (2S)-N-{[(3S, 5 S)-1-{[3S, 4 R)-1- terc-butil-4- (4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il] -N- (2,4- difluorofenil) tetraidrofuran-2- carboxamida
[421] (2S)-N-(2,4-difluorofenil)-N-{(3 S, 5S)-5-[(4-metilpiperazin- 1-il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetraidrofuran-2- carboxamida (9,49 g, 22, 46 mmol), obtido no Estágio F, foi reagido de acordo com o mesmo procedimento que no Estágio F do Exemplo 1, de um modo a fornecer o composto do título (13, 10 g, 85%).
[422] MS [M + H] = 686 (M + 1).
[423] RMN ¹H ( 500 MHz, DMSO-d6, 140 ) δ 7, 41- 7, 28 (m, 5 H), 7,27 – 7, 21 (m, 1 H), 7,13 – 7,07 (m, 1 H), 4,79 – 4, 71 (br, 1 H), 4,57 – 4,45 (br, 1 H), 4, 06 – 4,00 (m, 1 H), 3, 82 – 3,67 (m, 5 H), 3, 67 – 3, 50 (m, 7H), 3, 39 – 3, 17 (m, 3 H), 2, 91 – 2,72 (m, 3 H), 2, 59 (s, 3 H), 1, 96 – 1, 89 (m, 1 H), 1, 89 – 1, 80 (m, 1 H), 1, 80 – 1, 66 (m, 2 H), 1,59 – 1, 47 (m, 1 H), 1, 37 (s, 9 H), 1, 35 – 1,23 (m, 1 H). Exemplos 78 – 84
[424] Os compostos das Preparações 1- 23 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento que no Exemplo 77, de um modo a fornecer os compostos dos Exemplos que se seguem:
Figure img0038
Figure img0039
Exemplo 82 (Sal de TFA)
[425] RMN UI (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 63 - 7,50 (m, 1 H), 7,41 - 7,32 (m, 1 H), 7,28 - 7, 18 (m, 1 H), 7,15 - 6, 98 (m, 3 H), 4,77 - 4, 66 (br, 1 H), 4,54 - 4,40 (br, 1 H), 4,01 - 3, 89 (m, 1 H), 3, 82 - 3,53 (m, 8 H), 3,40 -3,26 (m, 2 H), 3, 17 - 2,97 (m, 4 H), 2, 74 (s, 3 H), 2, 48 - 2,32 (m, 1 H), 2, 53 - 1,21 (m, 2 H), 1, 37 (s, 9 H), 0, 95 (s, 9 H). Exemplo 83 (Sal de TFA)
[426] RMN 'II (500 MHz, DMSO-d6, 140 □) δ 7, 48- 7, 44 (m, 1 H), 7,43 - 7, 30 (m, 5H), 7, 26 - 7, 18 (m, 1 H), 7,13 - 7,05 (m, 1 H), 6, 38 - 6,34 (m, 1 H), 6, 30 - 6, 25 (m, 1 H), 4, 86 - 4, 75 (br, 1 H), 4, 71 - 4, 59 (br, 1 H), 3, 88 - 3, 50 (m, 8 H), 3,41 - 3,20 (m, 3 H), 3,11 - 2, 92 (m, 4 H), 2, 71 (s, 2 H), 2, 62 - 2, 46 (m, 1 H), 1, 73 - 1, 63 (m, 1 H), 1, 44 - 1,32 (m, 1 H), 1, 38 (s, 9H).
[427] A atividade fisiológica dos compostos da presente invenção foi determinada através da medição da atividade agonística, assim como da atividade de ligação para os receptores de melanocortina (MCR) de acordo com os métodos A e B, tal como explicado a seguir. A . Ensaio de Luciferase
[428] Como um dos métodos para medir a atividade agonística de MCR do composto de acordo com a presente invenção, o nível de expressão de um gene marcador ( por exemplo, luciferase) que aumenta proporcionalmente de acordo com o aumento do conteúdo de cAMP na célula, foi medido.
[429] Em primeiro lugar, foram construídas linhagens celulares de HEK ( Rim Embriônico Humano) de expressão permanente (HEK MCIR- Luc, MC3R-Luc, MC4R-Luc ou MC5R-Luc), que expressam o gene MCR de cada subtipo, junto com o gene de luciferase ( CRE-LUC), sob o controle de CRE ( Elemento de Resposta de cAMP). As linhagens celulares acima foram incubadas em um incubador com uma atmosfera de 6% CO2, a 37°C, usando o meio de seleção DMEM Meio Eagles Modificado com Dulbecco) contendo 10% de soro bovino fetal inativador por calor ( Gibco / BRL), 100 unidades /^, penicilina (Gibco/ BRL), 100 unidades /m^de estreptomicina (Gibco/ BRL, e 200 jUg/ ^ de geneticina (G418) (Gibco/ BRL). Quando a célula cobriu 70% da superfície total da placa de cultura com 100 mm de diâmetro, a placa de cultura foi enxaguada uma vez com 10 ml de Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS), livre de Ca++ e de Mg++, e então com 3 ml de solução de PBS contendo 0,05% de tripsina , e EDTA 0, 53 mM foi adicionado a esta. Após a solução de tripsina/ EDTA ter sido removida, as linhagens celulares foram incubadas em um incubador termostático, durante 1 minuto, a 37 °C, e novamente suspensas em 10 ml de meio de seleção e centrifugadas, durante 5 minutos, a 1500 rpm. O sobrenadante foi descartado e as células sedimentadas foram novamente suspensas em 5 ml de meio de seleção, isento de Fenol Vermelho. A suspensão celular resultante foi colocada em placas sobre cada reservatório de placas de cultura de 96 reservatórios para um Luminômetro (Costar), com uma concentração de 5 x 104 células em 100 ^ de meio de cultura para cada reservatório e incubadas em uma incubadora com 6% de atmosfera de CO2, a 37°C, durante 8 horas. Com agonistas de MCR (Compostos Exemplares) diluídos gradualmente usando o meio de cultura acima, as células foram tratadas sob a condição de que a concentração de DMSO final não excedesse a 1%, e incubadas, durante 5 horas, em uma atmosfera de 6% de CO2, a 37 °C. Então, 50 μg de Bright- Glo (Promega) foram adicionados a cada reservatório. Após permitir com que as células tratadas fossem deixadas em temperatura ambiente durante 15 minutos, a luminescência foi medida para cada reservatório através do uso de luminômetro (Victor). O nível de luminescência induzido pelo agonista diluído gradualmente foi convertido a um valor % relativo para aqueles através do tratamento de NDP- MSH 10 μM. A EC50 indica a concentração de cada agonista para a indução de 50% de luminescência máxima através de cada agonista, e este valor foi medido através de um software estatístico (Prizm). B. Ensaio de acumulação de cAMP
[430] Como um outro método para medir a atividade agonística de MCR do composto de acordo com a presente invenção, um aumento da quantidade de cAMP na célula foi medido.
[431] Em primeiro lugar, as linhagens celulares de HEK (Rim Embriônico Humano) de expressão permanente (HEK- MCIR- Luc, MC3R- Luc, MC4R-Luc, ou MC5R-Luc), que expressam o gene MCR de cada subtipo, foram colocadas sobre cada reservatório de placas de cultura de 24 reservatórios para Luminômetro (Costar), com uma concentração de 2 x 105 células em 1 ml de meio de cultura para cada reservatório, e incubadas em uma incubadora com uma atmosfera de 6% de CO2, a 37 °C, durante 24 horas. O meio foi removido a partir de cada reservatório, seguido pela enxaguadura com 0,5 ml de DMEM frio, uma vez. Com os agonistas de MCR (Compostos Exemplares) diluídos gradualmente usando 200 M de DMEM, incluindo IBMX 500 μM (isobutilmetilxantina), as células foram tratadas sob a condição de que a concentração de DMSO final não excedesse a 1%, e foram incubadas, durante 30 minutos, na atmosfera de 6% de CO2, a 37 °C. Então, a quantidade de cAMP em cada célula foi medida usando o kit de ensaio cAMP Amersham (TRK 432).
[432] De um modo mais específico, 14,4 □ de PCA 6 M (60%) foram adicionados a cada reservatório, e deixados permanecer em gelo durante 10 minutos, e 200 Mda amostra foram tomados a partir de cada reservatório e transferidos ao tubo da microcentrífuga. 11 M de KOH 5M / Tris 1 M foram adicionados a este para a neutralização e centrifugados a 12. 000 rpm, durante 1 minuto. 50 M de sobrenadante foram tomados e 50 M de cAMP rotulado com 3H (0,9 pmol, 0,025 μCi) e 100 M de proteína de ligação foram adicionados a este, e mantidos em agitação durante 5 segundos. Após a amostra tratada ter sido deixada em gelo durante 2 horas, 100 M de carvão foram adicionados a esta e centrifugados durante 3 minutos a 4 °C sob 12.000 rpm. 200 M de sobrenadante foram tomados e transferidos a um frasco de cintilação. 5 ^ de cintilante foram adicionados ao frasco e a radiatividade foi medida. A quantidade de c-AMP induzida através do agonista diluído gradualmente foi convertida em um valor % relativo através do tratamento de NDP- MSH 10 μM. A EC50 indica a concentração de cada agonista para induzir 50% de quantidade de cAMP máxima por cada agonista e este valor é medido através de um software estatístico (Prizm).
[433] Como um resultado da medição de acordo com os métodos acima explicados, os compostos exemplares, de acordo com a presente invenção, apresentaram atividade agonístia para cada MCR. De um modo particular, os compostos de acordo com a presente invenção apresentaram uma excelente atividade agonística para MC4R com os valores de EC50 de 0,0001 μM a 0,1 μM. De um modo específico, os compostos dos Exemplos 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 30, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 45, 49, 50, 52, 53, 54, 58, 59, 60, 65, 66, 68, 69, 72, 73, 78, 80, 81, e 82 da presente invenção apresentaram um valor de EC50 em uma faixa de 0,1 ~ 10 nM; aqueles dos Exemplos 5, 6, 7, 31, 33, 42, 44, 46, 47, 48, 51, 55, 56, 57, 62, 63, 64, 74, 77, 79 e 83 apresentaram um valor de EC50 em uma faixa de 10 ~ 100 nM; aqueles dos Exemplos 27, 28, 29, 70, 76 e 84 apresentaram um valor de EC50 em uma faixa de 100 ~ 1000 nM; e aqueles dos Exemplos 67, 71, e 75 apresentaram um valor de EC50 em uma faixa de 100 ~ 10 000 nM.
[434] Por exemplo, as atividades específicas dos compostos representativos estão representadas na tabela que se segue:
Figure img0040

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da seguinte fórmula 1,
Figure img0041
em que: R1 representa hidrogênio, ou representa alquila C1-10, cicloalquila C3-7, arila C6-10, heterociclo ou heteroarila, cada um dos quais é não-substituído ou substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo, que consiste de halogênio, amino, alquila C1-4, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-4, ciano e oxo; R2 representa fenila ou heteroarila de seis membros, cada um dos quais é não-substituído ou mono- ou di-substituído com substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, alquila C1-4, alcóxi C1-4, ciano e amino; R3 representa hidrogênio, ou representa alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7, cada um dos quais é não-substituído ou substituído com substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de halogênio, metila, trifluorometila, hidróxi e amino; R4 representa cicloalquila C4-7 ou heterociclo monocíclico, cada um dos quais é não-substituído ou mono- ou poli-substituído com substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de halogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, alcóxi C1-4 e oxo; ou representa fenila ou heteroarila de seis membros, cada um dos quais é não-substituído ou monoou di-substituído com substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de halogênio, hidróxi, alquila C1-4, trifluorometila, alcóxi C1-4 e amino; e R5 representa alquila C1-6, difluorometila, trifluorometila, cicloalquila C3-8, amino, alquilamino C1-4, di (alquila C1-4)amino, fenila, heteroarila monocíclica ou heterociclo monocíclico, em que alquila é não- substituído ou substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo, que consiste de fluoro, hidróxi, mercapto, alcóxi C1-4, acetóxi, amino, acetilamino, ciano, carbamoíla, dimetil carbamoíla e oxo e fenila ou heteroarila é não-substituído ou mono-ou di-substituído com substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de halogênio, hidróxi, metila, trifluorometila, metóxi e amino, em que a heteroarila representa um anel aromático de 3 a 6 membros, contendo de 1 a 4 heteroátomo(s), selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de átomo de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, que pode ser opcionalmente fundido com benzo- ou cicloalquila C3-C8 , e heterociclo representa um anel de 4 a 8 membros contendo 1 a 2 heteroátomo (s) selecionado (s) do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, que podem ser opcionalmente fundidos com benzo ou cicloalquila C3-C8 e é saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas, ou um sal ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, metila, etila, trifluoroetila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclopbutila, ciclopentila ou cicloexila; ou representa fenila, oxazolinila, imidazolinila, tiazolinila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, triazolila, piridinila, pirimidinila, piperidinila ou piridazinila, cada um dos quais é não-substituído ou substituído com substituinte (s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste de halogênio, metila, ciano, oxo e hidróxi, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa isopropila, terc-butila ou ciclopropila; ou representa fenila, tetraidropiranila, tiazolila, piridinila, pirimidinila ou piridazinila, cada um dos quais é não-substituído ou substituído com substituinte (s) selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de halogênio, metila, ciano e hidróxi, ou de um sal ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 representa fenila, que é não-substituído ou mono-ou di-substituído com substituinte (s) selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de flúor, cloro, bromo, metóxi e metila, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 representa 4-clorofenila ou 2,4- difluorofenila, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidrogênio, metila, etila ou isopropila, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 representa ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, 4-metilcicloexila, 4,4-dimetilcicloexila, 4-fluorocicloexila, 4,4- difluorocicloexila ou 4-trifluorometil-cicloexila; ou representa fenila, que é não-substituído ou mono-ou di-substituído com substituinte(s), selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de flúor, cloro, metila e metóxi, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R4 representa cicloexila, 4-metilcicloexila, 4,4- dimetilcicloexila, 4,4-difluorocicloexila ou 2,4-difluorofenila, ou um sal ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 representa metila, trifluorometila, hidroximetila, metoximetila, etoximetila, propila, isopropila, isobutila, terc- butila,-CH2CH2OH,-CH(CH3)CH2OH,-C(CH3)2CH2OH,-C(CH3)(CH2OH)2,- C(CH3)2CH2OMe,-C(CH3)2CH2OEt, fenila, oxazolinila, imidazolinila, tiazolinila, tetraidropiranila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, triazolila, furanila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidropiranila, piridinila, ou piperidinila, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R5 representa isopropila, terc-butila, -C(CH3)2CH2OH, furanila ou tetraidrofuranila, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que : R1 representa isopropila, terc-butila ou ciclopropila; ou representa fenila, tetraidropiranila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, ou piridazinila, cada um dos quais é não-substituído ou substituído com substituinte (s) selecionado(s) a partir do grupo, que consiste de halogênio, metila, ciano e hidróxi; R2 representa 4-clorofenila ou 2,4-difluorofenila; R3 representa hidrogênio, metila, etila ou isopropila; R4 representa cicloexila, 4-metilcicloexila, 4,4- dimetilcicloexila, 4,4-difluorocicloexila, ou 2,4-difluorofenila; e R5 representa isopropila, terc-butila, -C(CH3)2CH2OH, furanila ou tetraidrofuranila, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo, que consiste dos seguintes: N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)acetamida; N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-(piperazin-1-ilcarbonil)pirrolidin-3- il]-N-(4,4-dimetilcicloexil)acetamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)acetamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-etilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)acetamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)acetamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin- 3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)acetamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)acetamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)-2,2-dimetilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)-2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin- 3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-2,2-dimetil-N-(cis-4-metilcicloexil)propanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-2,2-dimetil-N-(cis-4-metilcicloexil)propanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(cis-4- metilcicloexil)propanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(cis-4- metilcicloexil)propanamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin- 3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)-3-furamida; (2R)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)-2,2-dimetilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)acetamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin- 3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)acetamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)acetamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)-2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-2,2-dimetil-N-(cis-4-metilcicloexil)propanamida; (2S)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-3-hidróxi-2,2-dimetil-N-(cis-4- metilcicloexil)propanamida; N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)acetamida; N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)acetamida; N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)acetamida; (2R)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetraidro- 2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6- metilpiridazina-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-(6- cloropiridazina-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1,6- diidropiridazina-3-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida;(2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-fenilpirrolidin- 3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4- metilcicloexil)tetraidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1- (tetraidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1- (tetraidro-2H-tiopiran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-isopropilpiperazin- 1-il)carbonil]pirolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetraidro-2H- piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetraidro-2H- piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)- 2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetraidro- 2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-difluorocicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1- (tetraidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-isopropilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-(tetraidro- 2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-2,2-dimetil-N-(cis-4-metilcicloexil)propanamida; N-{(3S, 5R)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetraidro-2H- piran-4-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4-metilcicloexil)acetamida; (2S)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-ciclopropil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1- ciclopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(-4,4-difluorocicloexil)-3-hidróxi-2,2- dimetilpropanamida; N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1- isopropilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin- 3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)acetamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6- metilpiridazina-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(4,4-dimetilcicloexil)-2,2-dimetilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-piridina-2- ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3-il}- N-(4,4-dimetilcicloexil)-2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-piridina-2- ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3-il}- N-(4,4-dimetilcicloexil)tetraidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1,6- diidropiridazina-3-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-piridina-2- ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3-il}- N-(4,4-dimetilcicloexil)-2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1- piridina-2-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5- cianopiridina-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1,3-tiazol-2- il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirrolidin-3-il}- N-(4,4-dimetilcicloexil)-2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(2- metilfenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-metil-6- oxo-1,6-diidropiridazina-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6-oxo-1,6- diidropiridazina-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3R,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4S)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(cis-4-metilcicloexil)tetraidrofuran-2- carboxamida; (2S)-N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)tetraidrofuran-2-carboxamida; N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-(piperazin-1-ilcarbonil)pirrolidin-3-il}- N-(2,4-difluorofenil)-2-metilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)-2-metilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)-2,2dimetilpropanamida; N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-(piperazin-1-ilcarbonil)pirrolidin-3-il]- N-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil)pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetilpropanamida; N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(4- clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)-2-furamida; e N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4- difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil)pirrolidin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)-2-furamida; ou o sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável.
14. Composição agonística para receptor de melanocortina, caracterizada pelo fato de compreender o composto da fórmula 1 como definido na reivindicação 1, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser para a prevenção e o tratamento da obesidade.
16. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser para a prevenção e o tratamento de diabetes.
17. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser para a prevenção e o tratamento de inflamação.
18. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser para a prevenção e o tratamento de disfunção erétil.
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