MX2011004583A - Agonistas de los receptores de la melanocortina. - Google Patents

Agonistas de los receptores de la melanocortina.

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In Ae Ahn
Sang Dae Lee
Koo Lee
Dong Sup Shim
Soo Yong Chung
Hyun Min Lee
Sang Pil Moon
Hyun Ho Lee
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una buena actividad agonista con respecto al receptor de la melanocortina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo, y a una composición agonista con respecto al receptor de la melanocortina que comprende el mismo como un ingrediente activo.

Description

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA MELANOCORTINA La presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula 1 que tiene una buena actividad agonista con respecto al receptor de la melanocortina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen más abajo.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 1 arriba mencionada .
La presente invención también se refiere a una composición agonista con respecto al receptor de la melanocortina que comprende un compuesto de la fórmula 1 arriba mencionada como un ingrediente activo, en particular, una composición para la prevención y el tratamiento de la obesidad, la diabetes, la inflamación y la disfunción eréctil.
Se han clonado' y caracterizado cinco subtipos de receptores en la familia de la melanocortina. Estos receptores acoplados a la proteina G (GPCR) estimulan la via de transducción de señales de cAMP en muchos tejidos diferentes, mediando en un amplio rango de funciones fisiológicas. El receptor de la melanocortina 1 (MC1R) se expresa principalmente en los melanocitos, monocitos y mastocitos, para mediar en la pigmentación del cabello y la piel, y para bloquear la inflamación. El MC2R se expresa en los . adipocitos y las células adrenales, para mediar en la esteroidogénesis en la glándula adrenal. El MC3R está presente en el cerebro, el hipotálamo, el corazón, el intestino y la placenta, y ha sido asociado con la homeostasis energética y la inflamación. El MC4R se expresa únicamente en el cerebro, y controla el comportamiento alimentario, la homeostasis energética y la función eréctil. Ratones "knock-out" para el MC4R revelaron el fenotipo de hiperfasia y obesidad. El MC5R se encuentra en un amplio rango de tejidos y se considera que tiene un rol en el sistema de glándulas exocrinas.
Con una plétora de funciones fisiológicas de los receptores de la melanocortina, se han diseñado y sintetizado una gran cantidad de compuestos en la búsqueda de potentes agonistas y antagonistas. Los primeros ejemplos son los péptidos sintéticos y los análogos de péptidos que han sido identificados en base a un agonista endógeno tal como la MSH. Estos agonistas peptidicos se han usado para caracterizar la función de estos receptores . La NDP-MSH es un agonista muy potente y no selectivo de MCIR, 3R, 4R y 5R, y se ha informado que atenúa la ingestión de alimentos y el aumento del peso corporal en modelos de ratas. Un heptapéptido cíclico MT-II es un agonista con un perfil no selectivo similar y su uso terapéutico ha sido probado en ensayos clínicos para el tratamiento de la disfunción eréctil.
Se ha informado que los agonistas de moléculas pequeñas para los receptores de la melanocortina tienen actividad significativa en ensayos de fármacos para el tratamiento de la obesidad, la disfunción sexual o la inflamación. Por ejemplo, se han identificado una serie de agonistas de MC4R potentes y selectivos, uno de los cuales demostró tener un efecto significativo para aumentar la respuesta eréctil en ratones (J. Med. Chem. 2002, 45, 4849) . También se han identificado una cantidad de agonistas de MC4R, . que presentaron actividad hipofásica y efecto antiobesidad en el modelo de rata [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 171, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3430, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3501) . Además, Merck & Co. Inc. ha presentado solicitudes para los diversos compuestos como agonistas de MC4R para patentes (WO 01/55109, WO 01/70337, WO 01/70708, WO 02/081443, WO 02/15909, WO 02/067869, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 2004/087159, WO 2004/078716, WO 2004/078717, WO 2006/019787, WO 2006/020277, WO 2007/041052, WO 2007/041061, WO 2007/047496) .
Otras compañías farmacéuticas también han presentado solicitudes para diversos agonistas de MCR de moléculas pequeñas para patentes (WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059117, WO 02/059108, WO 02/085925, WO 03/009847, WO 03/009850, WO 02/018327, WO 2005/040109, WO 2005/047251, WO 2005/077935, WO 2005/077935, WO 2006/072393, WO 2007/015157, WO 2007/015162, JP 2007131570, O 2007/096186, WO 2007/096763, WO 2007/141343, WO 2008/039418, WO 2008/007930).
Se ha informado además que los agonistas de moléculas pequeñas selectivos para MC1R muestran una eficacia antiinflamatoria en un modelo de ratón agudo (J. Med. Chem. 2003, 46, 1123) .
En vista de las deficiencias no resueltas de los diversos compuestos farmacéuticos, como se comentó más arriba, hay una necesidad constante en el arte de agonistas de MCR de moléculas pequeñas y composiciones farmacológicas que tengan mejores perfiles farmacológicos. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proveer nuevos compuestos que sean útiles para el tratamiento de la obesidad, la diabetes, la disfunción eréctil y la inflamación.
Los agonistas de MCR peptidicos arriba mencionados tienen un limite importante para su uso como un fármaco administrado oralmente debido a sus características moleculares. Adicionalmente, la mayoría de los agonistas de MCR de moléculas pequeñas no peptidicos informados hasta la fecha deberían ser mejorados en cuanto a los aspectos de capacidad de absorción oral, permeabilidad de la barrera sangre-cerebro y eficacia para su uso como un medicamento.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proveer agonistas de MCR de moléculas pequeñas no peptidicos con una nueva estructura que se puedan usar para la prevención y el tratamiento de la obesidad, la diabetes, la disfunción eréctil y la inflamación.
Específicamente, el objeto de la presente invención es proveer un compuesto no peptidico de fórmula 1 que tenga un efecto agonista excelente con respecto a los MCRs, en particular, selectivamente con respecto al MC4R, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
Otro objeto de la presente invención es proveer un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula 1.
Otro objeto de la presente invención es proveer una composición agonista del receptor de la melanocortina que comprenda el compuesto de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo como un ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En particular, la composición de acuerdo con la presente invención tiene un potente efecto para la prevención y el tratamiento de la obesidad, la diabetes, la disfunción eréctil y la inflamación.
La presente invención provee un compuesto de la siguiente fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo: en donde: R1 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 arilo C6-C10/ un heterociclo o un heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido o insustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, amino, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci-C4/ ciano y oxo; R2 representa fenilo o un heteroarilo de seis miembros, cada uno de los cuales es insustituido o mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C3-C4, ciano y amino; R3 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, trifluorometilo, hidroxi y amino; R4 representa cicloalquilo C4-C7 o un heterociclo monociclico, cada uno de los cuales es insustituido o mono- o poli-sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, trifluorometilo, alcoxi C1-C4 y oxo; o representa fenilo o un heteroarilo de seis miembros, cada uno de los cuales es insustituido o mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C4 trifluorometilo, alcoxi C1-C4 y amino; y R5 representa alquilo C1-C6, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C8, amino, alquilamino C1-C4, di (alquil C1-C4) amino, fenilo, un heteroarilo monocíclico o un heterociclo monocíclico en donde alquilo es insustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en fluoro, hidroxi, mercapto, alcoxi C1-C4, acetoxi, amino, acetilamino, ciano, carbamoilo, dimetil carbamoilo y oxo, y fenilo o un heteroarilo es insustituido o mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y amino.
En las definiciones de sustituyentes para el compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención, el término "alquilo", cuando se usa solo o en combinación como "alquiloxi", significa un radical hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada. El término "cicloalquilo" representa un anillo alifático saturado que incluye ciclohexilo.
El término "arilo" representa un grupo aromático de 6 a 10 miembros que incluye fenilo, nafilo, etc.
El término "heteroarilo" representa un anillo aromático de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, que pueden ser fusionados opcionalmente con benzo o cicloalquilo C3-C8. Los ejemplos del heteroarilo monociclico son, pero no están limitados a, tiazol, oxaz.ol, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, isoxazol, pirazol, triazol, tiadiazol, tetrazol, oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y grupos similares a los mismos. Los ejemplos del heteroarilo biciclico son, pero no están limitados a, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, purina, furopiridina y grupos similares a los mismos.
El término "heterociclo" representa un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, que pueden ser fusionados opcionalmente con benzo-cicloalquilo o cicloalquilo C3-C8 y es saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles. Ejemplos de los mismos son, pero no están limitados a, piperidina, morfolina, tiamorfolina, pirrolidina, imidazolidina, tetrahidrofurano, piperazina y grupos similares a estos.
Los compuestos preferidos entre los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención son aquellos en donde: i) R1 representa hidrógeno, metilo, etilo, trifluoroetilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o representa fenilo, oxazolinilo, imidazolinilo, tiazolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, ciano, oxo e hidroxi, y más preferentemente, R1 representa isopropilo, tert-butilo o ciclopropilo; o representa fenilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, ciano e hidroxi, ii) R2 representa fenilo que es insustituido o mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metoxi y metilo, y más preferentemente, R2 representa 4-clorofenilo o 2,4-difluorofenilo, iii) R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, y más preferentemente, R3 representa hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo, iv) R4 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 4, 4-dimetilciclohexilo, 4-fluorociclohexilo, 4, 4-difluorociclohexilo o 4-trifluorometilciclohexilo; o representa fenilo que es insustituido o mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi, y más preferentemente R4 representa ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, ' 4 , 4-difluorociclohexilo o 2,4-difluorofenilo, v) R5 representa metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, -CH2CH2OH, -CH (CH3) CH2OH, -C (CH3) 2CH2OH, C(CH3) (CH2OH)2, -C(CH3)2CH2OMe, -C (CH3) 2CH2OEt, fenilo, oxazolinilo, imidazolinilo, tiazolinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo o piperidinilo, y más preferentemente, R5 representa isopropilo, tert-butilo, C (CH3) 2CH20H, furanilo o tetrahidrofuranilo.
Los compuestos que más se prefieren entre los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención son aquellos en donde : R1 representa isopropilo, tert-butilo o ciclopropilo; o representa fenilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, ciano e hidroxi, R2 representa 4-clorofenilo o 2, 4-difluorofenilo, R3 representa hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo, R4 representa ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4,4- dimetilciclohexilo, 4, 4-difluorociclohexilo o 2,4-difluorofenilo, y R5 representa isopropilo, tert-butilo, -C (CH3) 2CH2OH, furanilo o tetrahidrofuranilo .
Los compuestos representativos de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención incluyen los siguientes compuestos de la lista: N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4R) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-[ (35,55)-l-{ [ (35, 4i?) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- (piperazin-l-il-carbonil) pirrolidin-3-il] -N- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; (2S)-N-{ (3S,55)-l-{ [ (3S,4i?) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (35, 4#) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropanamida; N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, R) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-{ (35,55)-l-{ [ (35, 41?)-l-tert-butil-4-(2,4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-etilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-{ (35, 55) [ (3S, 41?) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-{ (35, 5S) -l-{ [ (3S, 4i?) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-etilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S,4J¾)-l-tert-butil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (35, 41?) -1-tert-butil-4- ( 4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] irrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 41?) -1-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; (2S)-iV-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 41?) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-etilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4i?)-l-tert-butil-4-(4-cloro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, R) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluorofenilo) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4#)-l-tert-butil-4-(2,4-difluoro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil }-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4R) -1-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i?) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il} -2, 2-dimetil-N- (cis-4-metil-ciclohexil) propanamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i?)-l-tert-butil-4-(2,4-difluoro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil ] pirrolidin-3-il } -2 , 2-dimetil-N- ( cis-4-metil-ciclohexil) propanamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i?) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) - pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -3-hidroxi-2 , 2-dimetil-W- ( cis-4-metilciclohexil) propanamida; N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4R) -l-tert-butil-4- (2, -difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -3-hidroxi-2 , 2-dimetil-iV- ( cis-4-metilciclohexil) propanamida; (2S) -N-{ (35, 55) -l-{ [ (3S, 4R) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluorofenil) irrolidin-3-il] carbonil } -5- [ ( 4-metil-piperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- ( cis-4-metil-ciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25) -N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, AR) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-etilpiperazin-l-il) -carbonil] irrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (35,5S)-l-{ [ (35, 4i?) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil} -5- [ ( 4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (35, 5S)-l-{ [(35, 4i¾) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-2\7- ( cis-4-metilciclohexil) -3-furamida; (2R) -N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4i?) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) - tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (35, 5S) -l-{ [ (35, 4i?) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}--V- (4, 4-difluorociclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; N-{ (35, 5S) -l-{ [ (3S, 4i¾) -1-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluorociclohexil) -acetamida; N-{ (35,5S)-l-{ [ (3S, 4E)-l-tert-butil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ ( 4-etilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluorociclohexil) -acetamida; N-í (35, 55)-l-{ [ (3S, 4R) -1-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluorociclohexil) -acetamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (35, 4R) -1-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-difluorociclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; (2S) -N-{ (3S, 5S) [ (35, 4i¾) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluorociclohexil) ~ tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25) -N-{ (35, 5R) -l-{ [ (35, AR) -l-tert-butil-4- (2,4-difluorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4- dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (35, 4i¾) -1-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -2, 2-dimetil-N- (cis-4-metilciclohexil) ropanamida; (2S) -N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (3S, R) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (3S, 4R) -1-tert-butil-4- ( 4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil ] pirrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S,5R)-l-{ [ (3S, 4i?)-l-tert-butil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -3-hidroxi-2 , 2-dimetil-N- ( cis-4-metilciclohexil) propanamida N-{ (3S,5R)-l-{ [ (3S, 4£)-l-tert-butil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il }-N- ( cis-4-metilciclohexil) -acetamida; N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (3S, R) -1-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil ] pirrolidin-3-il } -N- ( cis-4-raetilciclohexil) -acetamida; N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (3S, 4S) -1-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) - carbonil] pirrolidin-3-il}-N- ( cis-4-metilciclohexil) -acetamida; (2R) -N-{ (35, 5R) -l-{ [ (35, 4i¾) -l-tert-butil-4- ( 4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25) -N-{ (3S,55)-l-{ [ (35, 4i¾) -4- (4-clorofenil) -1- (tetrahidro-2Jí-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (35, 4i¾) -4- ( 4-clorofenilo) -1-ciclopropilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-27'-(4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (35, 4R) -4- (4-clorofenil) -1- (6-metilpiridazina-3-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25) -N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4i?) -4- (2 , 4-difluorofenil) -1- (6-cloropiridazin-3-il) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-_V- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 55) -l-{ [ (35, 4i?) -4- (2, 4-difluorofenil) -1, 6-dihidropiridazina-3-ilpirrolidin-3-il] carbonil } -5- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il } -N- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4R) -4- ( 4-clorofenil) -1-fenilpirrolidin-3-il] carbonil }-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] irrolidin-3-il }-N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4R) -4- (2, 4-difluorofenil) -1- (tetrahidro-2fT-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-Z\7- (4,4-dimetilciclohexil) tetra idrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4i?) -4- (2, 4-difluorofenil) -1-(tetrahidro-2H-thiopiran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il} -N- (4, -dimetil-ciclohexil) -3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropanamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i?)-4-(4-clorofenil)-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4, 4-difluoro-ciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i¾) -4- (4-clorofenil) -1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluorociclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S,5i¾)-l-{ [ (3S, 4i?) -4- (2, 4-difluorofenil) -1- (tetrahidro-2tf-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-_V- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4£)-4-(2,4-difluorofenil)-l-(tetrahidro-2i¾T-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-2, 2-dimetil-iV- ( cis-4-metilciclohexil) propanamida; N-{ (3S, 5R) [ (3S, 4i¾) -4- ( 4-clorofenil) -1- (tetrahidro-2fl-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } -N- ( 4-metilciclo-hexil) acetamida; (2S) -N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (3S, 4f?) -4- (4-clorofenil) -1-ciclopropilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1-ciclopropilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (3S, 4i¾) -4- ( 4-clorofenil) -1-ciclo-propilpirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-iV~ (cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S, 5S)-l-{ [ {3S, 4S)-4-(4-clorofenil)-l-ciclopropil-pirrolidin-3-il] carbonil }-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi- 2 , 2-dimetilpropanamida; ?-{ (3Sr5S) -1-{ [ (3S, 4i?) -4- ( 4-clorofenil) -1-ciclopropil-pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) -3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropanamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, R) -l-ciclopropil-4- (2, 4-difluoro-fenilo) pirrolidin-3-il] carbonil } -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -iV- (cis-4-metilciclohexil) -3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanamida; N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S, 41?) -4- (4-clorofenil) -1-ciclopropil-pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluorociclohexil) -3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanamida; N-{ (3S,5R)-l-{ [ (3S, 4i?)-4-(4-clorofenil)-l-isopropil-pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) -acetamida; N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S, 4J) -4- (4-clorofenil) -1- ( 6-metil-piridazina-3-il) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetil-ciclohexil) -2, 2-dimetilpropanamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i?)-4-(4-clorofenil)-l-piridina-2-ilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-JJ- (4, 4-dimetilciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -l-piridina-2- ilpirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetil-ciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; {2S)-N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4i?)-4-(2,4-difluorofenil)-l,6-dihidropiridazina-3-ilpirrolidin-3-il] carbonil } -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- ( cis- -metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, R) -4- (4-clorofenil) -l-pirimidina-2-ilpirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] irrolidin-3-il}-W- (4, 4-dimetilciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida/ {2S)-N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4i?) -4- (2 , 4-difluorofenil) -1-piridina-2-ilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- ( cis-4-metil-ciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N~{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i¾)-4-(4-clorofenil)-l-(5-cianopiridina-2-il) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-.W- (cis-4-metil-ciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4i¾) -4- (4-clorofenil) -1- (1, 3-tiazol-2-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4#) -4- (4-clorofenil) -1- (2-metilfenil) irrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l- il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (35, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1- (l-metil-6-oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-il) pirrolidin-3-il] -carbonil} -5-[ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il } -N- (cis-A-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (35, 5S) -l-{ [ (35, 41?) -4- ( 4-clorofenil) -1- (6-oxo-l, 6-dihidropiridazina-3-il)pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25)-N-{ (35, 55)-l-{ [ (3J?,4i?)-l-tert-butil-4-(4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (35, 4S) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25) -N-{ {3Rr 55) -l-{ [ (3S, 4R) -1- ert-butil-4- (4-cloro-fenilo) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25) -N~{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4i¾) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenilo) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-ÍV- (2, 4-difluorofenilo) - tétrahidrofuran-2-carboxamida; ¿V-[ (3S, 5S)-l-{ [ (3S,4R) -1- ert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- (piperazin-l-ilcarbonil) -pirrolidin-3-il] -N- (2, 4-difluorofenilo) -2-metilpropanamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i?) -1- tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-2\7- (2, 4-difluorofenil) -2-metilpropanamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 41?) -1-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil } -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (2, 4-difluorofenil) -2,2-dimetilpropanamida; N-[ (3S,5S)-l-{ [ (3S,4J?)-l-tert-butil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il] carbonil } -5- (piperazin-l-ilcarbonil) -pirrolidin-3-il] -N- (2, 4-difluorofenil) -2, 2-dimetil-propanamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S,4i¾)-l-tert-butil-4-(2 4-difluoro-fenil) irrplidin-3-il] carbonil } -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (2, 4-difluorofenil) -2,2-dimetilpropanamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4R) -1- ert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -N- (2, 4-difluorofenil) -2-furamida; y N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S, 4i¾)-l-tert-butil-4-(2,4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (2, 4-difluorofenil) -2-furamida.
Los compuestos de acuerdo . con la presente invención también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables . Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos formadas por ácidos que tienen un anión farmacéuticamente aceptable para formar sales de adición de ácidos no tóxicas incluyendo, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, y similares; ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, y similares; ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido naftalenosulfónico, y similares; y más preferentemente sales de adición de ácidos formadas por ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o ácido hidrohálico, y similares. Los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención pueden ser convertidos en sus sales por métodos convencionales.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden tener un centro de carbono asimétrico, y así pueden estar presentes como las formas isoméricas R o S, racematos, mezclas diastereoméricas, y diastereómeros individuales. La presente invención comprende todas estas formas y mezclas isoméricas.
En otro aspecto, la presente invención provee un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula 1 comprende el paso de acoplamiento de amida de un compuesto fórmula 2 con un compuesto de fórmula 3: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son los mismos que los definidos más arriba.
Adicionalmente, la presente invención provee un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula 1 que comprende los pasos de acoplamiento de amida de un compuesto de fórmula 2' con un compuesto de fórmula 3 para formar un compuesto de fórmula 1' ; y desproteger el compuesto de fórmula 1' : en donde : R1 representa hidrógeno, R2, R3, R4 y R5 son los mismos que los definidos más arriba, y P representa un grupo amino-protector, preferentemente t-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz) o fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) .
Adicionalmente, la presente invención provee un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula 1 que comprende los pasos de desproteger el compuesto de fórmula 1' o 2' en el procedimiento mencionado más arriba seguido por i) aminación reductora con alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C7 o un heterociclo que incluye un sustituyente oxo o ii) acoplamiento con arilhaluro o heteroarilhaluro: en donde: R1 representa alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, arilo C6~ Cio, un heterociclo o un heteroarilo que es insustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, amino, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, ciano y oxo, y R2, R3, R4, R5 y P son los mismos que los definidos más arriba.
Es preferible llevar a cabo los procedimientos arriba mencionados de acuerdo con la presente invención en un solvente convencional que no tenga un efecto adverso a la reacción, y es particularmente preferible usar uno o más solventes seleccionados entre el grupo que consiste en, pero no limitado a, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno y cloroformo.
La reacción de desprotección para grupos amino puede ser llevada a cabo en presencia de un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico (HC1) , ácido trifluoroacético (TFA) , etc., en presencia de una base amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA) etc., o por hidrogenación. Condiciones de reacción específicas se describen en T. . Green & G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Capítulo 7, págs. 309-405.
Adicionalmente, los agentes de acoplamiento útiles en la reacción de acoplamiento son, pero no están limitados a, carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) , l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) , 1,1'-dicarbonildiimidazol (CDI), etc. en combinación con 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) ; o cloruro del ácido bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) -fosfínico (B0P-C1) , difenilofosforilazida (DPPA) , N- [dimetilamino-lH-1, 2, 3-triazol [4, 5-b] piridina-l-il-metileno] -N-metilmetanamina (HATU) , etc.
Los compuestos de fórmula 1 preparados por el procedimiento de la presente invención pueden ser convertidos en sales de los mismos por métodos convencionales .
Después que se completaron las reacciones arriba mencionadas de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, los productos pueden ser separados y purificados por tratamientos posteriores convencionales, por ejemplo, cromatografía, recristalización, etc.
Los compuestos de la presente invención tienen un potente efecto agonista contra los receptores de melanocortina, y así la presente invención provee una composición agonista del receptor de la melanocortina que comprende el compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo como un ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la composición de acuerdo con la presente invención tiene un potente efecto para la prevención y el tratamiento de, pero no limitado a, la obesidad, la disfunción eréctil, la diabetes y la inflamación.
Cuando el compuesto de acuerdo con la presente invención es administrado para propósitos clínicos, una dosis diaria preferida estaría comprendida dentro del rango de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal como dosis unitaria o dosis separada. Sin embargo, un nivel de dosis específico para pacientes individuales puede variar, dependiendo del compuesto específico que se use, el peso, el sexo, la condición de salud, la dieta, el tiempo y el método de administración del fármaco, la velocidad de excreción, la mezcla del fármaco y la gravedad de la condición de enfermedad.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser administrados por cualquier vía de administración dependiendo del propósito. Se prefiere la administración por inyección, por via oral y por vía nasal, pero la administración se puede hacer por via dérmica, intraperitoneal, retroperitoneal y rectal.
El preparado de la inyección, por ejemplo, la suspensión acuosa u oleosa para inyección estéril, se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos usando dispersantes apropiados, agentes humectantes o agentes de suspensión. Los solventes útiles para este propósito son agua, solución de Ringer y solución de NaCl isotónica. También se usa convencionalmente el aceite fijo esterilizado como solvente o medio de suspensión. Cualquier aceite fijo no irritable incluyendo mono-, di-glicéridos, se puede usar para este propósito y ácidos grasos tales como ácido oleico se pueden usar para la preparación de una inyección.
Las formas de dosificación para la administración oral son cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos, y en particular son útiles las cápsulas y los comprimidos. Los comprimidos y las pildoras se preparan preferentemente con recubrimiento entérico. Las formas de dosificación sólidas se pueden preparar mezclando los compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la presente invención con uno o más diluyentes inertes tales como sacarosa, lactosa, almidón, etc., y vehículos, por ejemplo, lubricantes como estearato de magnesio, desintegrantes, agentes ligantes, etc.
La presente invención se describe con mayores detalles por las siguientes Preparaciones y Ejemplos, pero el alcance de la presente invención no está limitado por los mismos de ninguna manera .
Las abreviaturas usadas en las siguientes Preparaciones y Ejemplos son como sigue: Ac: acetilo AcOH: ácido acético (Ac)20: anhídrido acético Bn: bencilo n-Bu: n-butilo t-Bu: t-butilo Bu: butilo BOC(Boc): t-butoxicarbonilo c-Hex: ciclohexilo c-Bu: ciclobutilo c-Pen: ciclopentilo c-Pr: ciclopropilo CS2CO3: carbonato de cesio CuS0 '5H20: sulfato de cobre (II) pentahidrato DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre DCE: dicloroetano DCM: diclorometano diMe dimetilo diF: difluoro DIPEA: diisopropiletilamina DMAP: 4-dimetilaminopiridina DMF: ?,?-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido EDC: clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida Et: etilo EtOAc: acetato de etilo Et2Ü: éter dietilico HC1: ácido clorhídrico H2O2: peróxido de hidrógeno Hex: hexano normal HOBT: hidroxibenzotriazol HBTU: hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) - 1, 1, 3, 3-tetrametiluronio i-Pr: isopropilo i-Bu: isobutilo K2CO3: carbonato de potasio LHMDS: bis (trimetilsilil) amida de litio LÍBH4: borohidruro de litio LiCl: cloruro de litio LiOH: hidróxido de litio Me: metilo MeOH metanol MTBE: metil t-butil éter MgSO,}: sulfato de magnesio NaBH : borohidruro de sodio NaBH3CN: borocianohidruro de sodio NaBH(0Ac)3. triacetoxiborohidruro de sodio NaI0 : metaperyodinato de sodio NaOtBu: t-butóxido de sodio NaOH: hidróxido de sodio NaN3: azida de sodio Os0 : tetróxido de osmio Pir : piridina Ph: fenilo Pr: propilo t-Bu: t-butilo TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano Particularmente, en las siguientes Preparaciones y en los Ejemplos, los compuestos de la presente invención fueron preparados de acuerdo con los siguientes procedimientos de síntesis (Esquemas de reacción A y B) .
[Esquema de reacción A] P: Grupo protector [Esquema de reacción B] Los métodos de preparación de los compuestos intermediarios Al son como sigue: Preparación 1: (2S, 4S) -l-Boc-4-aminopirrolidin-2- carboxilato de metilo Paso A: (4J ) -l-Boc-4-hidroxi-L-prolina Se disolvió (4i¾) -hidroxi-L-prolina (5,08 g, 38,77 mmoles) en 1N NaOH (40 mi) y 1,4-dioxano (40 mi), y a la solución resultante se agregó de a gotas a 0°C dicarbonato de di-t- butilo (9,3 g, 42,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, se concentró al vacio, se acidificó con HC1 1N, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (8, 84 g, 99%) .
MS [ +H] = 232 (M+l) .
Paso B: (25, 4.R) -l-Boc-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metilo Se disolvió (4J?) -l-Boc-4-hidroxi-L-prolina (8 g, 34,63 inmoles), obtenida en el Paso A, en DMF (80 mi) y se agregó 2CO3 (14 g, 101 mmoles), y luego se agregó yoduro de metilo (2,6 mi, 51,9 mmoles) de a gotas a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se concentró al vacio, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo (8,0 g, 95%) .
MS [M+H] = 246 (M+l) .
Paso C: (25, 4i¾) -l-Boc-4- [ (metilsulfonil) oxi] -pirrolidin-2-carboxilato de metilo El (25, 4R) -l-Boc-4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de metilo (8 g, 32,65 mmoles) obtenido en el Paso B se disolvió en DCM (80 mi) y se agregó al mismo TEA (11,99 mi, 81,56 mmoles), y luego se agregó de a gotas a 0°C cloruro de metanosulfonilo (3,77 mi, 48,9 mmoles). Después que se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, los extractos orgánicos se . lavaron con HC1 1N, solución acuosa de NaHC03 saturada y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (9,4 g, 90%) .
MS [M+H] = 324 (M+l) .
Paso D: (25, 45) -l-Boc-4-azidopirrolidin-2-carboxilato de metilo El (2S, R) -l-Boc-4- [ (metilsulfonil) oxi] irrolidina-2-carboxilato de metilo (9 g, 27,86 mmoles) obtenido en el Paso C se disolvió en DMF (80 mi) y se agregó al mismo NaN3 (2,7 g, 41,79 mmoles) y se agitó a 90°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/4) para dar el compuesto del título (6 g, 80%) .
MS [M+H] = 271 (M+l) .
Paso E; (25, 45) -l-Boc-4-aminopirrolidin-2-carboxilato de metilo El (25, 4S) -l-Boc-4-azidopirrolidin-2-carboxilato de metilo (6 g, 22,22 mmoles) obtenido en el Paso D se disolvió en THF (15 mi) y se agregó de a gotas a 0-5°C trimetilfosfina (2,36 mi, 26,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró al vacío, se basificó con NaHCC>3 saturado y se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos orgánicos se concentraron al vacio para dar el compuesto del titulo como un aceite (5,34 g, 98,5 %) .
MS [M+H] = 245 (M+l) .
Preparación 2: (21?, 45) -l-Boc-4-aminopirrolidin-2-carboxilato de metilo El compuesto del titulo se preparó a partir de (4i¾)— hidroxi-D-prolina de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 1.
MS [M+H] = 245 (M+l) .
Preparación 3: (2S, 4R) -l-Boc-4-aminopirrolidin-2-carboxilato de metilo El compuesto del titulo se preparó a partir de (4S)-hidroxi-L-prolina de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 1.
MS [M+H] = 245 (M+l) .
Los métodos de preparación de los compuestos intermediarios A2 son como sigue: Preparación 4: , -dimetil-ciclohexanona Se colocó 4 , 4-dimetil-ciclohexen-l-ona (5 g, 40,3 minóles) en un recipiente de reacción de hidrógeno y se agregó n-pentano (15 mi), agregando luego Pd/C (500 mg) . El recipiente de reacción de hidrógeno fue presurizado coxt hidrógeno (25 psi), y la reacción se llevó a cabo durante 30 minutos. Después de completar la reacción, el material tipo sólido se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (5 g, 98%) .
MS [M+H] = 127 (M+l) .
Preparación 5: 4, 4-difluoro-ciclohexanona Paso A: 8, 8-difluoro-1, 4-dioxospiro [4.5] decano Se disolvió 1, 4-ciclohexanodion-mono-etileno cetal (25 g, 160 mmoles) , que se puede obtener comercialmente, en DCM (500 mi), y se agregó de a gotas a 0°C DAST (52 g, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó hasta que se completó la reacción. Después que se confirmó que todos los reactivos desaparecieron por TLC, la solución de reacción se agregó a una solución acuosa de NaHC(_>3 saturada (700 mi) para terminar la reacción, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa de NaHC03 saturada y salmuera, se secaron sobre gS0, se filtraron, y se concentraron al vacio. El residuo obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Paso B; 4, 4-difluoro-ciclohexanona El .8, 8-difluoro-1, 4-dioxospiro [ .5] decano obtenido en el Paso A se disolvió en acetona (90 mi) y HC1 3N (900 mi), y se agitó hasta que se completó la reacción. Luego se extrajo la mezcla de reacción con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre gSOá, se filtró y se concentró al vacio; El residuo obtenido se usó en la reacción siguiente sin purificación ulterior.
MS [M+H] = 135 (M+l) .
Los métodos para preparar compuestos intermediarios A3 que no se pueden obtener comercialmente son como sigue: Preparación 6: Cloruro de (2S) -tetrahidrofuran-2-carbonilo Se disolvió ácido (2S) -tetrahidrofuran-2-carboxilico (25 g, 0,215 moles) en DCM (25 mi) y la solución se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de oxalilo (43,7 g, 0,344 moles) de a gotas a la misma. Se agregó DMF (50 µ?) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró al vacio a 20-30°C hasta que el volumen residual de la mezcla de reacción era de aprox. 30 mi. La mezcla de reacción se calentó a aprox. 150-160°C y se destiló al vacio a 80-100°C de temperatura, interior para dar el compuesto del titulo (24 g, 82,8%).
Preparación 7 : Cloruro de {2R) -tetrahidrofuran-2-carbonilo El compuesto del titulo se preparó a partir del ácido {2R) -tetrahidrofuran-2-carboxilico de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 6.
Preparación 8: Cloruro de tetrahidrofuran-3-carbonilo Se disolvió ácido tetrahidrofuran-3-carboxilico (25 g, 0,215 moles) en DCM (25 mi), y la solución se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de oxalilo (43,7 g, 0,344 moles) de a gotas a la misma. Se agregó DMF (50 µ?) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró al vacio a 20- 30°C hasta que el volumen residual de la mezcla de reacción fue de aprox. 30 mi. El residuo obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación ulterior.
Preparación 9: Cloruro de 3-furoilo Se disolvió ácido 3-furoico (25 g, 0,192 moles) en DCM (25 mi) y la solución se enfrió a 0°C y se agregó de a gotas cloruro de oxalilo (39,0 g, 0,307 moles). Se agregó DMF (50 µ?) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Luego, la mezcla de reacción se concentró al vacio a 20-30°C hasta que el volumen residual de la mezcla de reacción fue de aprox. 30 mi. El residuo obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación ulterior Preparación 10: Cloruro de 2,2-dimetil-3-acetilox propionilo Paso A: Ácido 2, 2-dimetil-3-acetiloxipropiónico Se disolvió 2, 2-dimetil-3-hidroxipropiónico (11,8 g, 100 mmoles) en piridina (30 mi), y la solución de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente de a gotas cloruro de acetilo (11,8 g, 15,0 mmoles), la temperatura se elevó luego a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Después que se completó la reacción, se agregó HCl 1N (30 mi) para ajustar el pH a 3-4, y luego la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con HCl 1N, 4-5 veces, se secaron sobre MgSC , y se concentraron al vacio, dando el compuesto del titulo (15,2 g, 95,0%).
MS [M+H] = 161 (M+l) .
Paso B; Cloruro de 2, 2-dimetil-3-acetiloxipropionilo El producto del Paso A, ácido 2, 2-dimetil-3-acetiloxipropiónico (11,76 g, 80 mmoles) , se disolvió en benceno (100 mi) , y la solución de reacción se enfrió a 0°C, y luego se agregó lentamente de a gotas cloruro de oxalilo (15,0 g, 120 mmoles) . Después de 3 horas, se retiró el solvente al vacio, y la mezcla de reacción se destiló al vacio para dar el compuesto del titulo.
MS [M+H] = 179 (M+l) .
Los métodos de preparación de los compuestos intermediarios A4 son como sigue: Preparación 11: Ácido (3S, 4.) -l-t-butil-4- (2 , 4-difl orofenil) irrolidina-3-carboxilico El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descripto en la WO 2004/09126.
Preparación 12: Ácido (3S,4R) -l-t-butil-4- (4-clorofenil)pirrolidina-3-carboxilico El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-bromo-l-(4-clorofenil) etanona, obtenida comercialmente, de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 11.
Preparación 13: Ácido (3S, 4R) -l-Boc-4- (2,4-dif uorofenil) irrolidina-3-carboxilico Paso Aj (4H) -4- (2, 4-difluorofenil) pirrolidina-3-carbonitrilo El (4i?) -l-t-butil-4- (2, 4-difluorofenil) pirrolidina-3-carbonitrilo (4 g, 15,15 mmoles) que se preparó de acuerdo con el procedimiento descripto en la WO 2004/09126, se disolvió en DCE (10 mi) y se agregó de a gotas a 0°C cloroformato de 1-cloroetilo (2,45 mi, 22,68 mmoles). La solución de reacción se calentó a 70°C, y manteniendo esta temperatura, se agregó de a gotas durante 2 horas 1, 8-bis (dimetilamino) naftaleno (4,87 g, 22,72 mmoles) disuelto en DCE (10 mi). Después que la reacción se completó, se agregó metanol (10 mi) , y manteniendo la temperatura, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional, y se concentró al vacio. El concentrado obtenido se usó en la reacción siguiente sin purificación ulterior.
S [M+l] = 209 (M+l) .
Paso B: (4i?) -1-B0C-4- (2, 4-difulorofenil) pirrolidina-3-carbonitrilo Se disolvieron el (4i¾) -4- (2, 4-difluorofenil) -pirrolidina-3-carbonitrilo obtenido en el Paso A, DMAP (1,8 g, 15,15 mmoles) y TEA (5,56 mi, 15,15 mmoles) en DCM (10 mi) y se agregó de a gotas 0°C dicarbonato de di-t-butilo (4,9 g, 22,7 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, se concentró al vacio, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con HC1 1N y salmuera, se secaron sobre MgS04, se concentraron al vacio, y se purificaron por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/6) para dar el compuesto del titulo (3,3 g, rendimiento total de los Pasos A y B: 72%) .
MS [M+H] = 309 (M+l) .
Paso C: Ácido (35, 4R) -l-Boc-4- (2, 4-difluorofenil) -pirrolidina-3-carboxílico El (42¾) -1-B0C-4- (2, 4-difluorofenil) pirrolidina-3-carbonitrilo (3,3 g, 10,6 mmoles) obtenido en el Paso B se disolvió en etanol (10 mi) y se agregó una solución de NaOH 6N (5 mi) , y se agitó a 70°C durante 4 horas. Después que se completó la reacción, el solvente se eliminó, la mezcla de reacción se diluyó con éter y la solución orgánica fue acidificada suficientemente y lavada con HC1 6N. La solución orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (3,43 g, 99,0 %) .
MS [M+l] = 328 (M+l) .
Preparación 14: Ácido (35, 43¾) -l-Boc-4- (4-clorofenil)pirrolidine-3-carboxilico El compuesto del título se preparó a partir del intermediario 4-clorofenilpirrolidina-3-carbonitrilo obtenido en la Preparación 12 de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 13.
MS [M+l] = 326 (M+l) .
Preparación 15: Ácido {3R,4R) -l-t-butil-4- (4- clorofenil)pirrolidin-3-carboxilico Paso A: (3R, 4iR) -l-t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carbonitrilo El 3-{ t-butil [ (2S) -2- (4-clorofenil) -2-hidroxietil] -amino}propanonitrilo (5 g, 17,80 mmoles) preparado de acuerdo con el procedimiento descripto en la WO 2004/09126 se disolvió en THF (27 mi) . La mezcla de reacción se enfrió a -20°C o menos, a la cual se agregó clorodietilfosfato (2,69 mi, 18,70 mmoles). La temperatura de reacción se mantuvo a 12-18°C, durante lo cual se agregó LHMDS 1 (37,4 mi, 37,38 mmoles) de a gotas durante 2 horas. Después que se completó la reacción, se agregó agua (45 mi) mientras la temperatura se mantenía a 15°C o menos. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y se extrajo con EtOAc. Así, la solución orgánica extraída se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/3) para dar el compuesto del título (0,5 g, 10,69%).
MS [ +l] = 263 (M+l) .
Paso B: Ácido (3J?, 4R) -l-t-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidina-3-carboxílico Al (3R, 4R) -l-t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carbonitrilo (0,4 g, 1,52 mmoles) obtenido en el Paso A se agregó HC1 conc. (10 mi) , y la mezcla se agitó durante 5 horas a 110°C. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió a 20-25°C, y se concentró al vacío. Nuevamente, la mezcla se concentró al vacío 3 veces usando EtOAc. Se agregó EtOAc al residuo, y la mezcla se agitó durante 3-4 horas y se filtró para dar el compuesto del título (0,27 g, 62,95%).
MS [M+l] = 282 ( +l) .
Preparación 16: Ácido (3S, AS) -l-fc-butil-4- (4-clorofenil)pirxolidin-3-carboxilico Paso A; (3S, 45) -1- t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carbonitrilo El 3-{ t-butil [ (2J?) -2- ( 4-clorofenil) -2-hidroxietil] -aminojpropanonitrilo (5 g, 17,80 mmoles) que se preparó a partir de {R) -l-metil-3, 3-difeniltetrahidro-pirrol [1, 2-c] [1, 3, 2] oxazaborol en tres pasos de acuerdo con el procedimiento descripto en la WO 2004/09126, se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso A de la Preparación 15 para dar el compuesto del título (0,6 g, 12,82%).
MS [M+l] = 263 (M+l) .
Paso B; Ácido (3S, 4S) -1-t-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-carboxílico Al (3S, 4S) -l-t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carbonitrilo (0,4 g, 1,52 mmoles) obtenido en el Paso A se agregó HC1 conc. (10 mi) , y la mezcla se agitó durante 5 horas a 110°C. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió a 20-25°C, y se concentró al vacío. Nuevamente, la mezcla se concentró al vacío 2-3 veces usando DCM. Se agregó DCM al residuo y la mezcla se agitó durante 3-4 horas y se filtró para dar el compuesto del título (0,19 g, 44,30%).
MS [M+l] = 282 (M+l) .
Preparación 17: Ácido (3S, 4H) -4- ( -clorofenil) -1- (6-me ilpir dazin-3-il)pirrolidina-3-carboxilico Paso A: (3S, 4i) -4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxilato de metilo El ácido (3S, 4#) -1-B0C-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxílico (0,70 g, 2,15 mmoles) obtenido en la Preparación 14 se disolvió en DCE (3 mi) y se agregó de a gotas HC1 4N (3 mi) , y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó MeOH (5 mi) a la solución de reacción. Luego, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. Se agregaron DCE (2 mi) y EtOAc (10 mi) al residuo obtenido. Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró para dar el compuesto del título (0,46 g, 90,0%).
MS [M+l] = 240 (M+l) .
Paso B: (35, 4R) -4- (4-clorofenil) -1- (6-metilpiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo El producto del Paso A, (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxilato de metilo (0,46 g, 1,92 mmoles) se disolvió en dioxano (2 mi). Se agregaron DIPEA (1,34 mi, 7,67 mmoles) y 3-cloro-6-metilpiridazina (0,74 g, 5,76 mmoles) . La reacción se llevó a cabo a 180°C durante 5 minutos con microondas. Luego, la mezcla de reacción se concentró al vacio. Se agregó EtOAc al residuo obtenido. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/2) para dar el compuesto del título (0, 48 g, 75%) .
S [M+H] = 332 (M+l) .
Paso Cj Ácido (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1- (6-metilpiperazin-3-il ) pirrolidina-3-carboxílico El producto del Paso B, (3S, 42?) -4- (4-clorofenil) -1- (6-metilpiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo (0,48 g, 1,45 mmoles) se disolvió en MeOH (4 mi) y agua (0,4 mi), y se agregó LiOH (0,1 g, 4,18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua. A la mezcla diluida, se agregó HC1 1N (4,18 mi). Luego, la mezcla de reacción se extrajo 3 veces con DCE/ eOH (10/1) . Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0,32 g, 70%).
MS [M+H] = 318 (M+l) .
Preparación 18 : Ácido (3S, 41?) -4- (4-clorofenil) -1- (1 , 3-tiazol-2-il)pirrolidina-3-carboxílico Paso Aj (3S, 4J¾) -4- (4-clorofenil) -1- (1, 3-tiazol-2-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo El producto del Paso A en la Preparación 17, (3S, 4i¾) -4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxilato de metilo (0,46 g, 1,92 mmoles) se disolvió en 1,4-dioxano (2 mi) . Se agregaron DIPEA (1,34 mi, 7,67 mmoles) y 2-bromo-1, 3-tiazol (1,57 g, 9,6 mmoles) . La reacción se llevó a cabo a 180°C durante 20 minutos con microondas. Luego, la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo obtenido se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/3) para dar el compuesto del titulo (0,15 g, 25%).
MS [M+H] = 325 (M+l) .
Paso B: Ácido (3S, AR) -4- (4-clorofenil) -1- (1, 3-tiazol-2-il) pirrolidina-3-carboxilico El compuesto del titulo (0,10 g, 70%) se preparó a partir del producto del Paso A, el (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1- (1, 3-tiazol-2-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo (0,15 g, 0,46 mmoles), de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso C de la Preparación 17.
MS [M+H] = 311 (M+l) .
Preparación 19 : Ácido (3S, 4J?) -4- (2 , 4-difluorofenil) -1- (6-cloropiridazina-3-il) irrolidina-3-carboxilico Paso A: (3S, 4R) -4- (2, 4-difluorofenil) irrolidina-3-carboxilato de metilo El compuesto del titulo (0,46 g, 90%) se preparó a partir del producto de la Preparación 13, el ácido (3S, 4.R) -l-Boc-4- (2, 4-difluorofenil) pirrolidina-3-carboxilico (0,70 g, 2,15 mmoles), de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso A de la Preparación 17.
MS [M+l] = 242 (M+l) .
Paso B; (35, 4_) -4- (2, 4-difluorofenil) -1- (6-cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo El producto del Paso A, (35, 4i?) -4- (2, 4-difluorofenil) pirrolidina-3-carboxilato de metilo (0,46 g, 1,91 minóles), se disolvió en dioxano (2 mi). Se agregaron DIPEA (1,33 mi, 7,64 mmoles) y 3, 6-dicloropiridazina (1,42 g, 9,55 moles) . La reacción se llevó a cabo a 120°C durante 5 minutos y a 150°C durante 10 minutos con microondas. Luego, la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo obtenido se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/5) para dar el compuesto del título (0,44 g, 65%).
MS [ +H] = 354 (M+l) .
Paso C: Ácido (35, 4J¾) -4- (2, 4-difluorofenil) -1- (6-cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxílico El compuesto del título (0,30 g, 70%) se preparó a partir del producto del Paso B, (3S, 4R) -4- (2, 4-difluorofenil) -1- ( 6-cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo, de acuerdo con el mismo procedimiento descripto en el Paso C de la Preparación 17.
MS [M+H] = 340 (M+l) .
Preparación 20 : Ácido (3S, 4.R) -4- (4-clorofenil) -1- (6-cloropiridazin-3-il)pirrolidina-3-carboxilico El compuesto del título (0,30 g, 70%) se preparó a partir del producto de la Preparación 14, el ácido (3S, R) -l-Boc-4- (4- clorofenil) pirrolidina-3-carboxílico, de acuerdo con el mismo procedimiento que en la Preparación 19.
S [M+l] = 242 (M+l) .
Preparación 21: Ácido (3-3,41?) -4- (4-clorofenil) -1- (1, 6-dihidropiridazin-3-il)pirrolidina-3-carboxilico Paso A: (35, 4J) -4- (4-clorofenil) -1- (1, 6-dihidro-piridazin- 3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo El intermediario obtenido durante la Preparación 20, el (3S, 41?) -4- (4-clorofenil) -1- ( 6-cloropiridazin-3-il) -pirrolidina-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 2,84 mmoles) se disolvió en MeOH (5 mi). Se agregaron 1, 4-ciclohexadieno (2,27 g, 28,4 mmoles) y Pd/C al 10% (1,0 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y se concentró al vacio.
El residuo obtenido se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacio y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/2) para dar el compuesto del título (0,72 g, 80%).
Paso B: Ácido (35, 4J¾) -4- (4-clorofenil) -1- (1, 6-dihidropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxílico El compuesto del título (0,48 g, 70%) se preparó a partir del producto del Paso A, el (3S, 41?) -4- (4-clorofenil) -1- (1, 6-dihidropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo (0,72 g, 2,27 mmoles), de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso C de la Preparación 17.
MS [M+H] = 304 (M+l) .
Preparación 22 : Ácido (35, 4K) -4- (4-clorofQi.il) -1- (6-oxo-1 , 6-dihidropiridazin-3-il) irrolidina-3-carboxilico Paso A; (35, 4J¾) -4- ( 4-clorofenil) -1- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) irrolidina-3-carboxilato de metilo Al intermediario obtenido durante la Preparación 20, el (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1- (6-cloropiridazin-3-il) -pirrolidina-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 2,84 inmoles) , se agregó AcOH (4 mi) . La reacción se llevó a cabo a 200°C durante 5 minutos con microondas y se concentró al vacio. El residuo obtenido se diluyó con EtOAe y se lavó con agua. La solución orgánica se concentró al vacio y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/1) para dar el compuesto del título (0,76 g, 80%) .
MS [M+H] = 334 (M+l) .
Paso B: Ácido (35, 4i¾) -4- (4-clorofenil) -1- (6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)pirrolidina-3-carboxílico El compuesto del título (0,51 g, 70%) se preparó a partir del producto del Paso A, el (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1- (6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo (0,76 g, 2,28 inmoles) , de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso C de la Preparación 17.
MS [M+H] = 320 (M+l) .
Preparación 23: Ácido (3S,4R) -4- (4-clorofenil) -1- (1-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridazin-3-il)pirrolidina-3-carboxilico Paso A: (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1- (l-metil-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo El (3S, 42?) -4- (4-clorofenil) -1- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo obtenido en el Paso A de la Preparación 22 se disolvió en DMF (5 mi) . Se agregó CS2CO3 (1,11 g, 3,41 inmoles) , y luego se agregó de a gotas yoduro de metilo (0,71 mi, 11,40 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 2 horas y se concentró al vacio. El residuo obtenido se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/1) para dar el compuesto del título (0,55 g, 70%).
MS [ +H] = 348 ( +l) .
Paso B; Ácido (35, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1- (l-metil-6-???-1, 6-dihidropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxílico El compuesto del título (0,37 g, 70%) se preparó a partir del producto del Paso A, el (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1- (1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo (0,55 g, 1,58 mmoles), de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso C de la Preparación 17.
MS [M+H] = 334 (M+l) .
Los compuestos de los Ejemplos sintetizados por el procedimiento del Esquema de reacción A son como sigue: Ejemplo 1: Sal TFA de N-{ (3S,5S) [ (3S,4R) -l-tert-butil- 4- (4-clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] irrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilciclohexil) acetamida Paso A: (2S, AS) -1-B0C-4- [ (4, 4-dimetilciclohexil) -amino] pirrolidina-2-carboxilato de metilo El (2S, 4S) -l-Boc-4-aminopirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,07 g, 4,38 mmoles) , obtenido en la Preparación 1, y 4, 4-dimetilciclohexanona (0,66 g, 5,25 mmoles) se disolvieron en DCE (10 mi), y se agregó NaBH(OAc)3 (1,39 g, 6,57 mmoles) a temperatura ambiente. Después que se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, los extractos orgánicos se extrajeron con una solución acuosa de NaHC03 saturada. La solución orgánica extraída se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/2) para dar el compuesto del título (1,16 g, 75%).
MS [M+H] = 355 (M+l) .
Paso B: (2S, 4S) -l-BOC-4- [acetil (4, -dimetil-ciclohexil) amino] irrolidina-2-carboxilato de metilo El (2S, 4S) -l-BOC-4- [ ( 4 , 4-dimetilciclohexil) amino] -pirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,01 g, 2,84 mmoles), obtenido en el Paso A, se disolvió en piridina (5 mi) , y se agregó Ac20 (1,34 mi, 14,20 mmoles) a temperatura ambiente. La solución de reacción se calentó a 90°C y se agitó durante 2 horas. Después de completar la reacción, se agregó la solución acuosa de CUSO4.5H2O y se extrajo la solución con EtOAc. La solución orgánica extraída se secó sobre MgSC>4 y se concentró al vacio. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/1) para dar el compuesto del título (0,98 g, 87%) .
MS [M+H] = 397 (M+l) .
Paso C; (45) -l-BOC-4- [acetil (4, 4-dimetilciclohexil) -amino] -L-prolina El (2S, 4S) -l-BOC-4- [acetil (4, 4-dimetilciclohexil) -amino] pirrolidina-2-carboxilato de metilo (0,98 g, 2,47 mmoles) , obtenido en el Paso B, se disolvió en MeOH (8 mi) y agua (1,6 mi). Se agregó LiOH (0,18 g, 7,52 mmoles) a 0~5°C. Después que se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío, el residuo obtenido se diluyó con agua y la solución se extrajo con EtOAc. La solución orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0,92 g, 97%) .
MS [M+H] = 383 (M+l) .
Paso Dj (25, 45) -l-BOC-4- [acetil (4 , 4-dimetilciclohexil) amino] -2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -pirrolidina La (4S) -l-BOC-4- [acetil (4, 4-dimetilciclohexil) amino] -L- prolina (0,92 g, 2,41 mmoles) , obtenida en el Paso C, se disolvió en DMF (10 mi) y se agregó DIPEA (1,05 mi, 6,01 mmoles). También se agregaron 1-metilpiperazina (0,32 mi, 2,89 mmoles) y HBTÜ (0,91 g, 2,41 mmoles) en orden. Después que se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró al vacio. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHCC>3 saturada. La solución orgánica extraída se secó sobre MgS04, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (eluyente : MC/ eOH = 10/1) para dar el compuesto del título (1,06 g, 95%) .
MS [M+H] = 465 (M+l) .
Paso E: N- (4, 4-dimetilciclohexil) -N-{ (35, 5S)-5-[ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} acetamida La (2S, 4S) -l-BOC-4- [acetil (4, 4-dimetilciclohexil) -amino] -2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidina (1,06 g, 2,28 mmoles), obtenida en el Paso D, se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó de a gotas HC1 4M (1 mi) . Después que se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se concentró al vacío. El residuo se concentró -al vacío para dar el compuesto del título (830 mg, 99,8%).
MS [M+H] = 365 (M+l) .
Paso F: Sal TFA de N-{ (3S, 55) -l-{ [ (3S, 4J¾) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4, 4-dimetilciclohexil) acetamida La N- ( , 4-dimetilciclohexil) -N- { (3S, 5S) -5- [ ( - metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} acetamida (0,83 g, 2,28 mmoles), obtenida en el Paso E, se disolvió en DMF (5 mi) y se agregó DIPEA (0,99 mi, 5,69 mmoles). El ácido (3S, 4i?) -1-t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxilico (0,64 g, 2,28 mmoles), obtenido en la Preparación 10, y HBTÜ (0,86 g, 2,28 mmol) también se agregaron en ese orden. Después que se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró al vacio. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHC03 saturada. La solución orgánica extraída se secó sobre MgS04, se concentró al vacío y se purificó por HPLC para dar la sal TFA del compuesto del título (1,22 g, 85%).
MS [M+H] = 628 (M+l) . 1H N R (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,44-7,31 (m, 4H) , 4,78-4,68 (br, 1H) , 3,94-3,56 (m, 10H) , 3,43-3,26 (m, 3H) , 3,24-3,03 (m, 5H), 2,78 (s, 3H) , 2,42-2,33 (m, 1H) , 2,24-2,12 (br, 1H) , 1,96 (s, 3H), 1,87-1,75 (m, 1H) , 1,69-1,57 (br, 1H) , 1,49-1,20 (m, 6H), 1,39 (s, 9H) , 0,92, 0,90 (2s, 6H) .
Ejemplo 2: Sal TPA de N- [ (3S,5S) [ (3S,4R) -1-tert-butil-4- (2 , 4-difluorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- (pipexazin-l-ilcarbonil)pirrolidin-3-il] -N- (4 , 4-dimetilciclohexil) acetamida Paso A: (25, 45) -1-B0C-4- [acetil (4, 4-dimetil-ciclohexil) amino] -2- (piperazin-l-ilcarbonil) pirrolidina La (4S) -1-B0C-4- [acetil (4, 4-dimetilciclohexil) amino] -L-prolina (0,92 g, 2,41 mmoles), obtenida en el Paso C del Ejemplo 1, se disolvió en DMF (10 mi) y se agregó DI EA (1,05 mi, 6,01 mmoles). Se agregaron también piperazina (0,25 g, 2,89 mmoles) y HBTU (0,91 g, 2,41 mmoles) en orden. Después que se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHC03 saturada. La solución orgánica extraída se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: MC/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (1,01 g, 93%) .
MS[ +H] = 451 (M+l) .
Paso B: N- (4, 4-dimetilciclohexil) -N- [ (35, 55) -5- (piperazin-l-ilcarbonil) pirrolidin-3-il] acetamida La (25, 45) -l-BOC-4- [acetil (4, 4-dimetilciclohexil) -amino] - 2- (piperazin-l-ilcarbonil) pirrolidina (1,01 g, 2,24 mmoles), obtenida en el Paso A, se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso E del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (784 mg, 99,8%).
MS[ +H] = 351 (M+l) .
Paso C: Sal TFA de N- [ (35, 55) -l-{ [ (35, 4. ) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluorofenil) irrolidin-3-il] carbonil}-5- (piperazin-1-ilcarbonil)pirrolidin-3-il] -N- (4, 4-dimetil-ciclohexil) acetamida La N- (4, -dimetilciclohexil) -N- [ (3S, 5S) -5- (piperazin-1-ilcarbonil) pirrolidin-3-il] acetamida (784 mg, 2,24 mmoles) , obtenida en el Paso B, se disolvió en DMF (5 mi) y se agregó DIPEA (0,98 mi, 5,59 mmoles). El ácido (3S, 4i¾) -l-t-butil-4- (2, 4-difluorofenil) irrolidina-3-carboxilico (0,63 g, 2,24 mmoles), obtenido en la Preparación 11, y HBTU (0,85 g, 2,24 mmoles) se agregaron en orden. Después que se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se concentró al vacio. El residuo se diluyó con EtOAc y se. lavó con solución acuosa de NaHC03 saturada. La solución orgánica extraída se secó sobre MgS04, se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para dar la sal TFA del compuesto del título (1,20 g, 87%) .
MS [M+H] = 616 (M+l) .
XH N R (500 Hz, D S0-d6, 140°C) d 7, 64-7,50 (m, 1H) , 7,11,-6,96 (m, 2H), 4,77-4,64 (br, 1H) , 4,04-3,48 (m, 11H) , 3,46-3,17 (m, 4H), 3,17-3,01 (m, 4H) , 2,45-2,33 (m, 1H) , 2,26-2,12 (br, 1H), 1, 97 (s, 3H), 1,88-1,72 (m, 1H) , 1,68-1,50 (br, 1H) , 1,49-1,20 (m, 6H) , 1,38 (s, 9H) , 0,91 (s, 6H) .
Ejemplo 3: Sal TFA de (2S) -N-{ (3S,5S) [ (3S, R) butil-4- (4-clorofenil)pirrolidin-3-il] carbonilJ-5- [ (4-xnetilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il} -N- (4 , 4-dimetilciclohexil) te rahidrofuran-2-carboxamid Paso A: (2S, 4S) -l-B0C-4-{ (4 , 4-dlmetilciclohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}pirrolidina-2-carboxilato de metilo El (2S, 4S) -l-BOC-4- [ (4, 4-dimetilciclohexil) amino] -pirrolidina-2-carboxilato de metilo, obtenido en el Paso A del Ejemplo 1 (1,01 g, 2,84 mmoles) , se disolvió en DCE (5 mi). Se agregaron TEA (5 mi) y DMAP (0,34 g, 2,84 mmoles). Se agregó el cloruro de (2S) -tetrahidrofuran-2-carbonilo (1,14 g, 8,52 mmoles) obtenido en la Preparación 6. Después que se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se completó la reacción, la solución se concentró al vacio. Se agregó una solución acuosa de NaHCÜ3 saturada a la solución remanente y la solución se extrajo con EtOAc. La solución orgánica extraída, se lavó con. una solución de HCl 1N, se secó sobre gS04, se concentró al vacio y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/4) para dar el compuesto del título (1,05 g, 82%).
MS [M+H] = 453 (M+l) .
Paso B: (45) -l-BOC-4-{ (4, 4-dimetilciclohexil) [(25)-tetrahidrofuran-2-llcarbonil] amino}-L-prolina El (25, 4S) -l-BOC-4-{ ( 4 , 4-dimetilciclohexil) [ (25)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}pirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,05 g, 2,32 mmoles) obtenido en el Paso A se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso C del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (0,99 g, 97%).
MS [M+H] = 439 (M+l) .
Paso C: (25,45)-l-BOC-4-{ (4, 4-dimetilciclohexil) [ (25) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidina La (4S) -l-BOC-4-{ (4, 4-dimetilciclohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-L-prolina (0,99 g, 2,26 mmoles), obtenida en el Paso B, se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso D del Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (l,12g, 95%).
MS [M+H] = 521 (M+l) .
Paso D; (25) -N- (4, 4-dimetilciclohexil) -N-{ (35, 55) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il }-tetrahidrofuran-2-carboxamida La (2S, 45) -l-BOC-4-{ (4, 4-dimetilciclohexil) [(25)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidina (1,12 g, 2,15 mmoles), obtenida en el Paso C, se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso E del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (903 mg, 99,8%).
MS [M+H] = 421 (M+l) .
Paso E: Sal TFA de (2S) -N-{ (3S, 55) -l-{ [ (35, 4J¾) -1-tert-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La (2S)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-N-{ (3S, 5S) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}tetrahidro-furan-2-carboxamida (903 mg, 2,15 mmoles) , obtenida en el Paso D, y el ácido (35, 4R) -l-t-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidina-3-carboxilico, obtenido en la Preparación 12, se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar la sal TFA del compuesto del titulo (1,25 g, 85%) .
MS [M+H] = 684 (M+l) .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,43-7,31 (m, 4H) , 4,80-4,68 (br, 1H), 4,49 (dd, J = 6,15, 6,1 Hz, 1H) , 3, 92-3,57 (m, 12H) , 3, 57-3,46 (m, 1H) , 3,41-3,28 (m, 2H) , 3,28-3,17 (m, 1H) , 3,12-2,92 (m, 4H) , 2,71 (s, 3H) , 2,42-2,30 (m, 1H) , 2,24-2,14 (br, 1H) , 2,08-1,98 (m, 1H) , 1,96-1,77 (m, 5H) , 1,75-1, 62 (m, 1H), 1,62-1,46 (m, 4H) , 1,38 (s, 9H) , 1,37-1,24 (m, 1H) , 0,92, 0,90 (2s, 6H) .
Ejemplo 4: Sal TFA de N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S,4R) -1-tert-butil- 4- (4-clorofenil)pirrolidin-3-il] carbonxl}-5- [ (4-metxlpxperazxn 1-il) carbonil]pirrolidina-3-il} -N- (4 , 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi-2 ,2-dimetilpropanamida Paso A: (2S, 4S) -l-B0C-4-{ [3- (acetoxi) -2 , 2-dimetil-propanoil] (4, 4-dimetilciclohexil) amino}pirrolidina-2-carboxilato de metilo El (2S, 4S) -l-B0C-4-[ (4, 4-dimetilciclohexil) amino] -pirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,01 g, 2,84 mmoles) , obtenido en el Paso A del Ejemplo 1, se disolvió en DCE (5 mi) . Se agregaron TEA (5 mi) y DMAP (0,34 g, 2,84 mmoles) y luego se agregó el cloruro de 2, 2-dimetil-3-acetiloxipropionilo (1,01 g, 5,68 mmoles) obtenido en la Preparación 10. La solución de reacción se calentó a 90°C y se agitó durante 48 horas. Después que se completó la reacción, se eliminó el solvente al vacio. Se agregó una solución acuosa de NaHCC>3 saturada a la solución remanente y la solución se extrajo con EtOAc. La solución orgánica extraída se lavó con una solución de HC1 1N, se secó sobre MgS04, se concentró al vacio y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/4) para dar el compuesto del título (0,88 g, 63%). 497 (M+l) . (4S) -l-BOC-4- [ (4, 4-dimetilciclohexil) (3-hidroxi 2, 2-dimetilpropanoil) amino] -L-prolina El (2S, 4S)-l-BOC-4-{ [3- (acetoxi) -2 , 2-dimetil-propanoil] (4, 4-dimetilciclohexil) amino}pirrolidina-2-carboxilato de metilo (0,88 g, 1,77 mmoles), obtenido en el Paso A, se disolvió en MeOH (8 mi) y agua (1,6 mi). Se agregó la solución de NaOH (213 mg, 5,31 mmoles). La solución de reacción se agitó durante 12 horas. Después que se completó la reacción, la solución de reacción se concentró al vacio, se acidificó con HC1 1N y se extrajo con EtOAc. La solución orgánica extraída se lavó con una solución de HC1 1N, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0, 74 g, 95%) .
S [ +H] = 441 (M+l) .
Paso C: (25, 4S) -l-BOC-4- [ (4, 4-dimetilciclohexil) (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanoil) amino] -2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboriil] irrolidina La (4S) -l-BOC-4- [ (4, 4-dimetilciclohexil) (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanoil) amino] -L-prolina (0,74 g, 1,68 mmoles) obtenida en el Paso B se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso D del Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (0,83 g, 95%).
MS [M+H] = 523 (M+l) .
Paso D: N- ( 4 , 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-N- { (35, 55) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -pirrolidin-3-il }propanamida La (25, 4S) -l-B0C-4-[ (4, 4-dimetilciclohexil) (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanoil) amino] -2- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] irrolidina (0,83 g, 1,59 mmoles) obtenida en el Paso C se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso E del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (0, 67, 99,8%).
MS [M+H] = 423 (M+l) .
Paso E; Sal TFA de N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4i¾) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-ilj carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanamida La N- (4, 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-N-{ (35, 55) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}propanamida (0,67 g, 1,59 mmoles), obtenida en el Paso D, y el ácido (3S, 4i?) -l-t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxilico, obtenido en la Preparación 12, se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar la sal TFA del compuesto del titulo (0, 92 g, 85%) .
MS [M+H] = 686 (M+l) .
XR NMR (500 MHz, DMS0-d6, 140°C) d 7,43-7,31 (m, 4H) , 4,78-4,68 (br, 1H), 3,94-3,55 (m, 10H) , 3,44-3,26 (m, 3H) , 3, 24-2, 91 (m, 7H), 2,78 (s, 3H) , 2, 42-2,32 (m, 1H) , 2,23-2,11 (br, 1H) , 1,85-1,73 (m, 1H) , 1, 68-1,56 (br, 1H) , 1,47-1,18 (m, 6H) , 1,39 (s, 9H), 1,14 (s, 6H) , 0,92, 0,90 (2s, 6H) .
Ejemplos 5 a 15 Los compuestos de las preparaciones 1 a 23 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en los Ejemplos 1 a 4 para dar los compuestos de los siguientes Ejemplos . 14 2,4-diF Me 686 15 2,4-diF Me C(CH3)2CH2OH 688 Ejemplo 5 (Sal TFA) ¾ NMR (500 Hz, DMS0-d6, 140°C) d 7,66-7,53 (m, 1H) , 7,12-6,97 (m, 2H), 4,76-4,64 (br, 1H) , 4,04-3,80 (m, 3H) , 3,80-3,56 (m, 7H), 3,45-3,27 (m, 3H) , 3,27-3,17 (m, 1H) , 3,17-3,02 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,46-2,35 (m, 1H) , 2,23-2,12 (br, 1H) , 1,97 (s, 3H), 1,85-1,73 (m, 1H) , 1, 64-1,50 (br, 1H) , 1,47-1,20 (m, 6H) , 1,38 (s, 9H), 0,91 (s, 6H) .
Ejemplo 7 (Sal TFA) ½ NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7, 65-7,54 (m, 1H) , 7,10- 6,97 (m, 2H), 4,77-4,66 (br, 1H) , 4,03-3,80 (m, 3H) , 3,80-3,60 (m, 7H), 3,47-3,27 (m, 4H) , 3,27-3,19 (m, 1H) , 3,19-3,02 (m, 4H) , 2,47-2,35 (m, 1H) , 2,23-2,12 (br, 1H) , 1,97 (s, 3H) , 1,86-1,73 (m, 1H) , 1, 67-1,55 (br, 1H) , 1,47-1,20 (m, 6H) , 1,38 (s, 9H) , 1,27, 1,25 (2s, 6H) , 0,91 (s, 6H) .
Ejemplo 8 (Sal TFA) NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,43-7,33 (m, 4H) , 4,78-4,68 (br, 1H) , 3,93-3,56 (m, 10H) , 3,43-3,26 (m, 3H) , 3,23-3,03 (m, 7H), 2, 43-2,33 (m, 1H) , 2,22-2,11 (br, 1H) , 1,96 (s, 3H) , 1,87-1,76 (m, 1H) , 1,69-1,57 (br, 1H) , 1,48-1,20 (m, 6H) , 1,39 (s, 9H), 1,24 (t, 3H), 0,92, 0,90 (2s, 6H) .
Ejemplo 11 (Sal TFA) XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7, 66-7,56 (m, 1H) , 7,10- 6,98 (m, 2H), 4,77-4,67 (br, 1H) , 4,07-3,91 (m, 2H) , 3,89-3,57 (m, 8H), 3,57-3, 46 (m, 1H) , 3,44-3,28 (m, 2H) , 3,20-3,04 (m, 5H), 2,78 (s, 3H), 2,52-2,40 (m, 1H) , 2,17-2,06 (br, 1H) , 1,92-1,79 (ra, 1H), 1, 66-1,54 (br, 1H) , 1,49-1,18 (m, 6H) , 1,39 (s, 9H) , 1,16 (s, 9H), 0,92 (s, 6H) .
Ejemplo 16: Sal HCl de (2S) -N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S, 4R) -1-tert-butil-4- (4-clorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida Paso Aj (2S, 45) -1-B0C-4- [ (cis-4-metilciclohexil) -amino] irrolidina-2-carboxilato de metilo El (2S, 4S) -l-Boc-4-aminopirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,07 g, 4,38 mmol) obtenido en la Preparación 1 y 4-metilciclohexanona se disolvieron en DCE (30 mi) y se agregó NaBH(OAc)3 (1,39 g, 6,57 mmoles) a temperatura ambiente. Después que se agitó la solución de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa de NaHC03 saturada y la solución se extrajo con DCM (50 mi X 2) y EtOAc. La solución orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. Se separaron los compuestos cis y trans del residuo obtenido por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/2) para dar el compuesto del título (0,84 g, 57%).
MS [M+H] = 341 (M+l) .
Paso B: (25, 45) -l-BOC-4-{ (cis-4-metilciclohexil) [ (25) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil3 amino}pirrolidina-2-carboxilato de metilo El (25, 4S) -l-BOC-4- [ (cis-4-metilciclohexil) amino] -pirrolidina-2-carboxilato de metilo (0,84 g, 2,49 inmoles) obtenido en el Paso A se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 3 para dar el compuesto del título (0,92 g, 87%).
MS [M+H] = 439 (M+l) .
Paso C; (45) -l-BOC-4-{ (cis-4-metilciclohexil) [(25)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-L-prolina El (2S, 45) -1-BOC-4-Í (cis-4-metilciclohexil) [ (25) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}pirrolidina-2-carboxilato de metilo (0,92 g, 2,10 mmoles) obtenido en el Paso B se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso C del Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (0,85 g, 95%).
MS [M+H] = 425 (M+l) .
Paso D; (25, 45) -l-BOC-4-{ (cis-4-metilciclohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidina La (4S)-l-BOC-4-{ (cis-4-metilciclohexil) [ (25)- tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-L-prolina (0,85 g, 2,00 mmoles) obtenida en el Paso C se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso D del Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (0,95 g, 94%).
MS [M+H] = 507 (M+l) .
Paso E: (25) -N- (cis-4-metilciclohexil) -N-{ (35, 55) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}tetra-hidrofuran-2-carboxamida La (2S, 4S) -1-BOC-4-Í (cis-4-metilciclohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidina (0,95 g, 1,87 mmoles) obtenida en el Paso D se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso E del Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (0,76 g, 99,8%) .
MS [M+H] = 407 (M+l) .
Paso F: Sal TFA de (25) -N-{ (35, 55) [ (35, 4J¾) -1-tert-butil-4- (4-clorofenilo) irrolidin-3-ill carbonil}-5- [ (4-metilpiperazinrl-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La (25) -N- (cis-4-metilciclohexil) -N-{ (35, 5S) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}tetrahidro-furan-2-carboxamida (0,76 g, 1,87 mmol) obtenida en el Paso E y el ácido (35, 4i¾) -l-t-butil-4- ( 4-clorofenilo) -pirrolidina-3-carboxílico obtenido en la Preparación 12 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (1,10 g, 88%). MS [M+H] = 670 (M+l) .
Paso G: Sal HC1 de (2S) -N-{ (3S, 5S) [ (3S, 4J¾) -1-tert-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } -N- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La sal TFA del compuesto obtenido en el Paso F se basificó con NaOH 1N y se extrajo con EtOAc. Esta solución orgánica se secó sobre MgS04, se concentró al vacío y se agregaron 4M HCl/dioxano. La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró al vacío sin purificación ulterior para dar la sal HC1.
½ NMR (500 MHz, DMSO-d6 140°C) d 7,54-7,22 (m, 4H) , 4,79-4,65 (br, 1H), 4,53-4,43 (m, 1H) , 3,96-3,58 (m, 10H) , 3,58-3,37 (m, 2H), 3,37-3,22 (m, 2H) , 3,22-2, 94 (m, 5H) , 2,73 (s, 3H) , 2,64-2,50 (m, 1H) , 2,43-2,27 (m, 1H) , 2,20-2,09 (m, 1H) , 2,09-1,97 (m, 1H), 1,97-1,74 (m, 5H) , 1,61-1,44 (m, 4H) , 1,40 (s, 9H) , 1,37-1,22 (m, 3H) , 0,95 (s, 3H) Ejemplos 17 a 25 Los compuestos de las Preparaciones 1 a 23 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en los Ejemplos 1 a 4, 16, para dar los compuestos de los siguientes Ejemplos .
Ejemplo 17 (Sal TFA) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,44-7,29 (m, 4H) , 4,79-4,67 (br, 1H) , 3,99-3,88 (m, 1H) , 3,86-3,47 (m, 10H) , 3,43-3,28 (m, 2H), 3,18-2,99 (m, 5H) , 2,75 (s, 3H) , 2,48-2,40 (m, 1H) , 2,16-2,05 (m, 1H) , 1,94-1,81 (m, 2H) , 1, 66-1,48 (m, 5H) , 1,43-1,18 (m, 2H), 1,39 (s, 9H) , 1,15 (s, 9H) , 0,98 (d, 3H) .
Ejemplo 26: Sal TFA de N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S,4H) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil)pirrolidina-3-il] carbonil}-5- [ (4- metilpiperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4,4-difluorociclohexil) -2 ,2-dimetilpropanamida Paso A: (2S, 4S) -l-BOC-4- [ (4,4-difluorociclohexil) -amino] pirrolidina-2-carboxilato de metilo El (2S, 4S) -l-Boc-4-aminopirrolidina-2-carboxilato de metilo (29 g, 120 mmoles) obtenido en la Preparación 1 y la 4, 4-difluoro-ciclohexanona (19,31 g, 144 mmoles) obtenida en la Preparación 5 se disolvieron en DCE. Se agregó NaBH(0Ac)3 (37 g, 180 mmoles) . La solución de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Después que se completó la reacción, la solución se concentró al vacio y se agregó una solución acuosa de NaHCC>3. La solución se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04, se concentró al vacio y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/4) para dar el compuesto del titulo (23,66 g, 55%) separado del (2S, AS) -l-BOC-4- [ (4' -fluorociclohex-3-en-l-il) amino] pirrolidina-2-carboxilato de metilo.
MS [M+H] = 363 (M+l) .
Paso B: (2S,4S) -l-BOC-4- [ (4,4-difluorociclohexil) (2,2 dimetilpropanoil) amino] pirrolidina-2-carboxilato de metilo El (2S, 45) -l-BOC-4- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil) amino] -pirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,03 g, 2,84 mmoles) obtenido en el Paso A se disolvió en DCE (5 mi) y se agregaron TEA (5 mi) y DMAP (0,36 g, 2,84 mmoles). También se agregó cloruro de pivaloilo (1,03 g, 8,52 mmoles) que se puede obtener comercialmente. La solución de reacción se calentó a 90°C y se agitó durante 24 horas. Después que se completó la reacción, el solvente se eliminó al vacío y se agregó solución acuosa de NaHC03 saturada. La solución se extrajo con EtOAc. La solución orgánica extraída se lavó con una solución de HC1 1N, se secó sobre MgS0 , concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/Hex = 1/4) para dar el compuesto del título (1,04 g, 82%).
MS [M+H] = 447 (M+l) .
Paso C: ( 4S) -l-BOC-4- [ ( 4 , 4-difluorociclohexil ) (2,2-dimetilpropanoil) amino] -L-prolina El (25, 45) -l-BOC-4- [ (4, 4-difluorociclohexil) (2,2-dimetilpropanoil) amino] pirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,02 g, 2,32 mmoles) obtenido en el Paso B se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso C del Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (0,95 g, 95%).
MS [M+H] = 433 (M+l) .
Paso D: (25, 45) -l-BOC-4- [ (4 , 4-difluorociclohexil) (2, 2-dimetilpropanoil) amino] -2- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil ] pirrolidina La (4S) -l-BOC-4- [ (4, 4-difluorociclohexil) (2,2-dimetilpropanoil) amíno] -L-prolina (0,95 g, 2,2 mmoles) obtenida en el Paso C se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso D del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,05 g, 93%).
MS [M+H] = 515 (M+l) .
Paso E; N- (4, 4-difluorociclohexil) -2, 2-dimetil-N-{ (35, 55) -5- [ (4-metilpiperazine-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il }propanamida La (25, 4S) -l-BOC-4- [ (4, 4-difluorociclohexil) (2,2-dimetilpropanoil) amino] -2- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] irrolidina (1,05 g, 2,04 mmoles) obtenida en el Paso D se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso E del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (845 mg, 99, 9%) .
MS [M+H] = 415 (M+l) .
Paso F: Sal TFA de N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4J¾) -l-tert-butil-4- (4-clorofenilo)pirrolidina-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) cabonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluorociclohexil) -2,2-dimetilpropanamida La N- (4, 4-difluorociclohexil) -2, 2-dimetil-N- { (3S, 5S) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-propanamida (845 mg, 2,04 mmoles) obtenida en el Paso E y el ácido (3S, 4K) -l-t-butil-4- (4-clorofenil)pirrolidina-3-carboxilico obtenido en el Preparación 12 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar la sal TFA del compuesto del título (1,18 g, 85%).
MS [M+H] = 678 (M+l) .
XH NMR (500 MHz, D SO-d6, 140°C) d 7,42-7,30 (m, 4H) , 4,80-4,.70 (br, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H) , 3,82-3,55 (m, 10H) , 3,39-3,28 (m, 2H), 3,24-3,12 (m, 1H) , 3,02-2,85 (m, 4H) , 2,65 (s, 3H) , 2,39-2,30 (m, 1H) , 2,22-2,13 (br, 1H) , 2,13-1,81 (m, 6H) , 1,63-1,56 (m, 1H), 1,56-1,48 (m, 1H) , 1,38 (s, 9H) , 1,17 (s, 9H) .
Ejemplos 27 a 31 Los compuestos de las Preparaciones 1 a 23 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en los Ejemplos 1 a 4, 26, para dar los compuestos de los siguientes Ejemplos .
Ejemplo 32: Sal TFA de (2S) -N-{ (3S,5R) [ (3S, 4JR) -1-fcert-bufcil-4- (2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-5-[ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il} -N- (4,4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxami,da Paso A: (2R, 45) -1-B0C-4- [ ( 4, 4-dimetilciclohexil) -ainino] pirrolidina-2-carboxilato de metilo El (2R, AS) -l-Boc-4-aminopirrolidina-2-carboxilato de metilo (1/07 g, 4,38 mmoles) obtenido en la Preparación 2 y 4, 4-dimetilciclohexanona (0,66 g, 5,25 mmoles) se disolvieron en DCE (20 mi) y se agregó NaBH(OAc)3 (1,39 g, 6,57 mmoles) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (50 mi X 2) y EtOAc. La solución orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre gSO-a, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente, EtOAc/Hex = 1/2) para dar el compuesto del título (1,16 g, 75%).
MS [M+H] = 355 (M+l) .
Paso B: (2R, S) -l-BOC-4-{ (4, 4-dimetilciclohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}pirrolidina-2-carboxilato de metilo El {2R, S) -1-B0C-4- [ ( 4 , 4-dimetilciclohexil) amino] - pirrolidina-2-carboxilato de metilo (1/16 g, 3,27 mmoles) obtenido en el Paso A se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo (1,21 g, 82%).
MS [M+H] = 453 (M+l) .
Paso C: (45) -l-B0C-4-{ (4, 4-dimetilciclohexil) [ (25)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino } -D-prolina El (2i¾, 4S) -l-B0C-4-{ (4, 4-dimetilciclohexil) [(25)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino }pirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,21 g, 2,67 mmoles) obtenido en el Paso B se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso C del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,14 g, 97%).
MS [M+H] = 439 (M+l) .
Paso D: (22?, 45) -l-BOC-4-{ (4, 4-dimetilciclohexil) [ (25) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidina La (45) -l-BOC-4-1 ( 4 , 4-dimetilciclohexil) [(25)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino} -D-prolina (1,14 g, 2,60 mmoles) obtenida en el Paso C se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso D del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,29 g, 95%).
MS [M+H] = 521 (M+l) .
Paso E: (25) -N- (4, 4-dimetilciclohexil) -N- { (35, 5JR) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-tetra-hidrofuran-2-carboxamida La (2R, AS) -l-B0C-4-{ ( 4 , 4-dimetilciclohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidina (1,29 g, 2,48 mmoles) obtenida en el Paso D se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso E del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,04 g, 99,8%) .
MS [ +H] = 421 (M+l) .
Paso F: Sal TFA de (2S) -N-{ (3S, 5R) [ (35, AR) -1-tert-butil-4- (2, 4-difluorofenil) pirrolidina-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La (2S) -N- (4, 4-dimetilciclohexil) -N-{ (3S, 5R) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}tetrahidro-furan-2-carboxamida (1,04 g, 2,47 mmoles) obtenida en el Paso E y el ácido (3S, AR) -l-t-butil-4- (2, 4-difluorofenil) -pirrolidine-3-carboxilico obtenido, en la Preparación 11 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,44 g, 85%).
MS [M+H] = 686 (M+l) .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7, 63-7,53 (m, 1H) , 7,08- 6,98 (m, 2H), 5,08-4,98 (br, 1H) , 4,51 (dd, J = 6,7, 6,15 Hz, 1H), 4,19-4,08 (m, 1H) , 3,96-3,86 (m, 1H) , 3,82-3, 66 (m, 9H) , 3,66-3,53 (m, 2H) , 3,53-3,42 (m, 1H) , 3,34 (dd, J = 11,6, 11,0 Hz, 1H), 3,23-3,13 (m, 1H) , 3,13-3,00 (m, 4H) , 2,74 (s, 3H) , 2,66-2,56 (m, 1H) , 2,08-1,98 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 1H) , 1,88- 1,78 (m, 2H) , 1,78-1, 63 (m, 1H) , 1, 63-1, 49 (m, 1H) , 1,45-1,24 (m, 7H), 1,38 (s, 9H) , 0,90 (s, 6H) .
Ejemplos 33 a 40 Los compuestos de las Preparaciones 1 a 23 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en los Ejemplos 1 a 4 para dar los compuestos de los siguientes Ejemplos .
Ejemplo 41: Sal TFA de (2S) -N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4J¾) -4- (4-clorofenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il] -carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -pirrolidin-3-il} - N- ( , 4-dime ilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida Paso A: 1-BOC- {3R, 4S) -3- (4-clorofenil) -4- ( { (2S, 4S) -4-{ (4, 4-dimetilciclohexil) [ (25) -tetrahidrofuran-2-il-carbonil] amino}-2- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -pirrolidin-1-il } carbonil) pirrolidina La (2S) -N- (4, 4-dimetilciclohexil) -N-{ (3S, 5S) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}tetrahidro-furan2-carboxamida (903 mg, 2,15 mmoles) obtenida en el Paso D del Ejemplo 3 se disolvió en DMF (5 mi) . Después que se agregó DIPEA (0,94 mi, 5,37 mmoles), se agregaron el ácido (3S,4i¾)-l-BOC-4- (4-clorofenil) irrolidina-3-carboxílico (0,70 g, 2,15 mmoles) obtenido en la Preparación 14 y HBTU (0,81 g, 2,15 mmoles) . La solución de reacción se agitó durante 2 horas y se concentró al vacio. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHCÜ3 saturada. La solución orgánica extraída se secó sobre MgSO^ y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente, DC / eOH = 15/1) para dar el compuesto del título (1,33 g, 85%) .
MS [M+H] = 728 (M+l) .
Paso B; (25) -N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4i¾) -4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida La l-BOC-(3£,4S)-3-(4-clorofenil)-4-({ (2S, 4S)-4-{ (4,4-dimetilciclohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] -amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-1-il } carbonil) pirrolidina (1,33 g, 1,83 mmoles) obtenida en el Paso A se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó de a gotas HC1 4 (1 mi) . La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (1,14 g, 99,8%).
MS [M+H] = 628 (M+l) .
Paso C: Sal TFA de (25) -N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, R) -4- (4-clorofenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La (25)-N-{ (35,55)-l-{ [ (35, 4i?) -4- ( 4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida (1,14 g, 1,81 mmoles) obtenida en el Paso B y tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,34 mi, 3,62 mmoles) se disolvieron en DCE (10 mi) y se agregó NaBH(OAc)3 (0,58 g, 2,74 mmoles) a temperatura ambiente. Después que se agitó la solución de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa de NaHC03 saturada y la solución se extrajo con EtOAc. La solución orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por HPLC para dar la sal TFA del compuesto del título (1,16 g, 90%).
MS [M+H] = 712 ( +l) .
¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,42-7,29 (m, 4H) , 4,81-4,70 (br, 1H) , 4,50 (dd, J = 6,75, 6,7 Hz, 1H) , 3,99-3, 89 (m, 2H), 3,89-3,54 (m, 12H) , 3,54-3,20 (m, 7H) , 3,16-2,94 (m, 4H) , 2,73 (s, 3H) , 2,43-2,30 (m, 1H) , 2,27-2,12 (br, 1H) , 2,07-1,94 (m, 3H), 1, 94-1,76 (m, 4H) , 1,74-1, 62 (m, 3H) , 1,48-1,20 (m, 6H) , 0,93, 0,90 (2a, 6H) .
Ejemplo 42: Sal TFA de (2S) -N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1-ciclopropil pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilclclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4R) -4- ( 4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, -dimetilciclohexil) -tetra- hidrofuran-2-carboxamida (1,14 g, 1,81 mmoles) obtenida en el Paso B del Ejemplo 41 se disolvió en DCE (20 mi) . Se agregaron 1-etoxiciclopropoxitrimetilsilano (0,47 g, 2,70 mmoles) y NaBH3CN (228 mg, 3,63 mmoles). Después que se agregó una cantidad catalítica de ácido acético, la solución de reacción se agitó durante 2 horas a 80°C. Después que se completó la reacción, se concentró la solución al vacio. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHC03 saturada. La solución orgánica extraída se secó sobre MgSC y se concentró al vacio. El residuo obtenido se purificó por HPLC para dar la sal TFA del compuesto del titulo (1,03 g, 85%).
S [M+H] = 668 (M+l) .
¾ NMR (500 Hz, DMS0-d6, 140°C) d 7,44-7,24 (m, 4H) , 4,80-4,71 (br, 1H) , 4,29-4,20 (m, 1H) , 3,95-3,38 (m, 13H) , 3,38-3,20 (m, 2H) , 3,20-2,89 (m, 6H) , 2,74, 2,72 (2s, 3H) , 2,64-2,49 (m, 1H) , 2,42-2,34 (m, 1H) , 2,25-2,10 (m, 1H) , 2,10-1,96 (m, 1H) , 1,96-1,76 (m, 3H) , 1,76-1,62 (m, 2H) , 1,62-1,46 (m, 3H) , 1,46-1,20 (m, 3H) , 0,93, 0,90 (2s, 6H) , 0,81-0,56 (m, 3H) .
Ejemplo 43: Sal TFA de (2S) -N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S,4R) -4- (4-clorofenil) -1- (6-metilpiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4 , 4-dimetilciclohexil) e rahidrofuran-2-earboxamida La (2S)-N-(4,4-dimetilciclohexil)-N-{ (3S, 5S) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}tetrahidro-furan-2-carboxamida (903 mg, 2,15 mmoles) obtenida en el Paso D del Ejemplo 3 se disolvió en DMF (5 mi). Se agregó DIPEA (0,94 mi, 5,38 mmoles) y luego se agregaron el ácido (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1- ( 6-metilpiridazin-3-il) -pirrolidina-3-carboxílico (0,68 g, 2,15 mmoles) obtenido en la Preparación 17 y HBTU (0,82 g, 2,15 mmoles) en orden. La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacio. El residuo se disolvió con EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHCC>3 saturada y agua. La solución orgánica extraída se secó sobre MgS0 y se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para dar la sal TFA del compuesto del título (1,31 g, 85%) .
S [ +H] = 668 (M+l) . 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6, 140°C) d 7,55-7,49 (m, 1H) , 7,43-7,30 (m, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H) , 4,84-4,73 (br, 1H) , 4,55 (dd, J = 6,75, 6,1 Hz, 1H) , 4,14-3,79 (m, 5H) , 3,79-3, 62 (m, 7H) , 3,62-3,32 (m, 4H) , 3,22-3,03 (m, 4H) , 2,78 (s, 3H) , 2,52-2,42 (m, 1H), 2,46 (s, 3H) , 2,21-2,10 (br, 1H) , 1,97-1,86 (m, 1H) , 1,82-1,51 (m, 5H) , 1,51-1,12 (m, 6H) , 0,95, 0,92 (2s, 6H) .
Ejemplo 44: Sal TFA de (2S) -N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S, 4R) -4- (2 , 4-difluorofenil) -1- (6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3-11] carbonll}-5- [ (4-metilpiparazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il} -N- (cis-4-metilciclohexil) etrahldrofuran-2-carboxamida La (25) -N- (cis-4-metilciclohexil) -N-{ (3S, 5S) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il }tetrahidro-furan-2-carboxamida (0,76 g, 1,87 inmoles) obtenida en el Paso E del Ejemplo 16 y el ácido (35, 4R) -4- (2, 4-difluorofenil) -1- (6-cloropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilico obtenido en la Preparación 19 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,20 g, 88%).
MS [M+H] = 728 (M+l) .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,51-7,42 (m, 1H) , 7,37 (d, 1H), 7,05-6,94 (m, 3H) , 4,80-4,72 (br, 1H) , 4,53 (dd, J = 6, 75 , 6,1 Hz, 1H) , 4, 08-3,87 (m, 5H) , 3,80-3, 66 (m, 7H) , 3,63-3,48 (m, 4H), 3,22-2,93 (m, 4H) , 2,79 (s, 3H) , 2,42-2,36 (m, 1H) , 2,25-2,16 (br, 1H) , 2,10-2,01 (m, 1H) , 1,98-1,76 (m, 6H) , 1,64-1,47 (m, 4H) , 1,40-1,30 (m, 2H) , 0,98 (d, 3H) .
Ejemplo 45: Sal TFA de (2S) -N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S,4JR) -4- (2,4-difluorofenil) -1 , 6-dihidropiridazin-3-ilpirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4 , 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La (2S)-N-(4, -dimetilciclohexil) -N- { (3S, 5S) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il }tetrahidro-furan2-carboxamida (903 mg, 2,15 mmoles) obtenida en el Paso D del Ejemplo 3 y el ácido (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1- (1, 6-dihidropiridazin-3-il) pirrolidina-3-carboxilico obtenido en la Preparación 21 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,34 g, 88%).
MS [M+H] = 708 (M+l) . 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6, 140°C) d 8,57-8,52 (d, 1H) , 7,57-7,43 (m, 2H) , 7,22-7,14 (m, 1H) , 7,08-6,97 (m, 2H) , 4,84-4,72 (br, 1H) , 4,56-4,51 (m, 1H) , 4,15-4,01 (m, 3H) , 4,01-3,88 (m, 2H) , 3,83-3,45 (m, 11H) , 3,25-3,07 (m, 4H) , 2,81 (s, 3H) , 2,46-2,35 (m, 1H), 2,27-2,14 (br, 1H) , 2,11-2,01 (m, 1H) , 1,99-1,74 (m, 6H), 1,65-1,47 (m, 4H) , 1,40-1,30 (m, 1H) , 0,94, 0,92 (2s, 6H) .
Ejemplo 46: Sal TFA de (2S) -N~{ (3S,5S) -l-{ [ (3S,4i¾) clorofañil) -1-fenilopirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) ta rahidrofuran-2-carboxamida Paso ?: 1-B0C- (3R, 45) -3- (4-clorofenil) -4- ( { (2S, 4S) -4- { (cis-4-metilcilcohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-il-carbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -pirrolidin- 1-il } carbonil) irrolidina La (2S) -N- (cis-4-metilciclohexil) -N-{ (3S, 5S) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}tetrahidro-furan- 2-carboxamida (0,76 g, 1,87 mmoles) obtenida en el Paso E del Ejemplo 16 y el ácido (3S, 41?) -l-BOC-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxilico obtenido en la Preparación 14 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,18 g, 88%) .
MS [ +H] = 714 (M+l) .
Paso B: (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4J¾) -4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il3 carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) - carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) -tetra-hidrofuran-2-carboxamida La 1-B0C- (3i¾, 4S) -3- (4-clorofenilo) -4- ( { (2S, 4S) -4-{ (cis-4-metilciclohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-il-carbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -pirrolidin-1-il} carbonil ) pirrolidina (1,18 g, 1,65 mmoles) obtenida en el Paso A se disolvió en DCM (1 mi) . Se agregó de a gotas HC1 4M (1 mi) . La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (1,01 g, 99,8%).
MS [M+H] = 614 (M+l) .
Paso C: Sal TFA de (25) -N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4.R) -4- (4-clorofenil) -1-fenilopirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La ( (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (35, 4#) -4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -N- (cis-4-metilciclohexil) tetra-hidrofuran-2-carboxamida (1,01 g, 1,64 mmoles) obtenida en el Paso B se disolvió en tolueno (10 mi) . Se agregaron t-butóxido de sodio (0,18 g, 1,87 mmoles), 2- (di-t-butilfosfino)bifenilo (42 mg, 0,14 mmoles), Tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (0) (80 mg, 0,09 mmoles) y bromobenceno (29 mg, 1,87 mmoles) y se agitó durante 10 horas a 110°C. Después que se completó la reacción, se filtró el material tipo sólido usando Celite. La solución de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHCC>3 saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del titulo (0,89 g, 78%).
MS [ +H] = 690 (M+l) .
H N R (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,75-7, 64 (m, 1H) , 7,62-7,52 (m, 2H), 7,52-7,40 (m, 2H) , 7,40-7,27 (m, 3H) , 7,24-7,10 (m, 1H), 4,92-4,83 (br, 1H) , 4,56-4,45 (m, 1H) , 4,15-3,80 (m, 5H) , 3,80-3,44 (m, 11H) , 3,25-3,07 (m, 4H) , 2,77 (s, 3H) , 2,46-2,35 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H) , 2,11-2,01 (m, 1H) , 1,99-1,74 (m, 6H), 1,65-1,47 (m, 4H) , 1,41-1,29 (m, 2H) , 0,98 (d, 3H) .
Ejemplos 47 a 73 Los compuestos de las Preparaciones 1 a 23 se hicieron reaccionar de¦ acuerdo con el mismo procedimiento que en los Ejemplos 1 a 4, 41 a 46, para dar los compuestos de los siguientes Ejemplos. 4-CI Me 4,4-diMe-c-Hex C(CH3)2CH2OH S 714 4-CI Me 4,4-diF-c-Hex t-Bu S 706 4-CI Me 4,4-diF-c-Hex s 720 2,4-diF i-Pr 4,4-diMe-c-Hex R 742 2,4-diF Me cis-4-Me-c-Hex t-Bu S 686 4-CI Me cis-4-Me-c-Hex Me R 642 c-Pr 4-CI Me 4,4-diMe-c-Hex R 668 c-Pr 4-CI Me cis-4-Me-c-Hex S 654 c-Pr 4-CI Me cis-4-Me-c-Hex R 654 c-Pr 4-CI Me 4,4-diMe-c-Hex C(CH3)2CH2OH S 670 c-Pr 4-CI Me cis-4-Me-c-Hex C(CH3)2CH2OH S 656 c-Pr 2,4-diF Me cis-4-Me-c-Hex C(CH3)2CH2OH S 658 c-Pr 4-CI Me 4,4-diF-c-Hex C(CH3)2CH2OH S 678 i-Pr 4-CI Me cis-4-Me-c-Hex Me R 600 4-CI Me 4,4-diMe-c-Hex t-Bu S 706 O- 4-CI Me 4,4-diMe-c-Hex t-Bu S 691 H O ^— N 4-CI Me 4,4-diMe-c-Hex S 705 O N-N- 2,4-diF Me cis-4-Me-c-Hex S 694 o- 4-CI Me 4,4-diMe-c-Hex t-Bu S 692 2,4-diF Me cis-4-Me-c-Hex S 693 H 4-CI Me cis-4-Me-c-Hex S 716 4-CI Me 4,4-diMe-c-Hex t-Bu S 697 4-CI Me cis-4-Me-c-Hex S 704 72 4-CI Me cis-4-Me-c-Hex S 722 73 4-CI e cis-4-Me-c-Hex S 708 Ejemplo 48 (Sal TFA) ¾ NMR (500 MHz, D S0-d6, 140°C) d 7,61-7,48 (m, 1H) , 7,08-6,95 (m, 2H), 4,79-4.69 (br, 1H) , 4,51 (dd, J = 6,15, 6,1 Hz, 1H) , 4,04-3,94 (m, 1H) , 3,94-3.81 (m, 2H) , 3,81-3,56 (m, 9H) , 3,54-3,45 (m, 1H) , 3,45-3,33 (m, 2H) , 3,33-3,23 (m, 2H) , 3,23-3,11 (m, 3H), 3,11-2,98 (m, 2H) , 2,78-2,70 (m, 2H) , 2,70-2,61 (m, 2H), 2,44-2,30 (m, 3H) , 2,26-2,13 (br, 1H) , 2,08-1,99 (m, 1H) , 1,96-1,64 (m, 7H) , 1,45-1,20 (m, 6H) , 1,27, 1,26 (2s, 6H) , 0,92, 0,90 (2s, 6H) .
Ejemplo 56 (Sal TFA) ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,43-7,24 (m, 4H) , 4,81-4,70 (br, 1H) , 4,28-4,20 (m, 1H) , 3,95-3,38 (m, 13H) , 3,38-3,19 (m, 2H) , 3,19-2,89 (m, 6H) , 2,74, 2,72 (2s, 3H) , 2,64-2,50 (m, 1H) , 2,42-2,34 (m, 1H) , 2,26-2,10 (m, 1H) , 2,10-1,97 (m, 1H) , 1, 97-1,77 (m, 3H) , 1,77-1, 62 (m, 2H) , 1,62-1,46 (m, 3H), 1,46-1,20 (m, 4H) , 0,95 (d, 3H) , 0,81-0,56 (m, 3H) .
Ejemplo 61 (Sal TFA) ½ NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,36-7,28 (m, 4H) , 4,79-4,70 (m, 1H) , 3,88-3,57 (m, 8H) , 3,57-3,46 (m, 2H) , 3,41 (s, 2H), 3,32-3,16 (m, 3H) , 3,16-2,96 (m, 4H) , 2,75 (s, 3H) , 2,60-2,49 (m, 1H) , 2,42-2,32 (m, 1H) , 2,24-2,12 (br, 1H) , 2,12-1,82 (m, 6H) , 1, 66-1,58 (m, 1H) , 1,58-1,50 (m, 1H) , 1,28-1,17 (m, 1H) , 1,14 (s, 6H) , 0,80-0,70 (m, 2H) , 0,70-0,62 (m, 2H) . Ejemplo 63 (Sal TFA) 2H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,53-7,48 (m, 1H) , 7,40-7,28 (m, 4H) , 7,28-7,22 (m, 1H) , 4,82-4,70 (br, 1H) , 4,12-4,02 (m, 2H), 4,02-3,92 (m, 1H) , 3,88-3,79 (m, 1H) , 3,79-3,62 (m, 7H), 3,62-3,55 (m, 1H) , 3,55-3,46 (m, 1H) , 3,42-3,30 (m, 1H), 3,22-3,02 (m, 4H) , 2,77 (s, 3H) , 2,52-2,42 (m, 1H) , 2,46 (s, 3H), 2,20-2, 09 (br, 1H) , 1, 97-1,86 (m, 1H) , 1,82-1,70 (br, 1H) , 1,51-1,12 (m, 6H) , 1,17 (s, 9H) , 0,95, 0,92 (2s, 6H) .
Ejemplo 64 (Sal TFA) XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 8,5-8,0 (m, 1H) , 7,64-7,56 (m, 1H) , 7, 42-7,25 (m, 4H) , 6, 69-6, 60 (m, 2H) , 4,81-4,70 (br, 1H) , 4,04-3,92 (m, 3H) , 3,87-3,66 (m, 6H) , 3,66-3,45 (m, 4H), 3,45-3,32 (m, 1H) , 3,24-3,04 (m, 4H) , 2,78 (s, 3H) , 2,52-2,40 (m, 1H) , 2,20-2,07 (br, 1H) , 1,98-1,86 (m, 1H) , 1,84- 1.70 (br, 1H) , 1,52-1,12 (m, 6H) , 1,17 (s, 9H) , 0,94, 0,92 (2s, 6H) .
Ejemplo 66 (Sal TFA) 2H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 8,55-8,50 (d, 1H) , 7,56-7,43 (m, 2H) , 7,20-7,13 (m, 1H) , 7,08-6,96 (m, 2H) , 4,82- 4.71 (br, 1H), 4,56-4,50 (m, 1H) , 4,15-4,01 (m, 3H) , 4,01-3,87 (m, 2H), 3, 83-3,45 (m, 11H) , 3,25-3,07 (m, 4H) , 2,80 (s, 3H) , 2,46-2,35 (m, 1H) , 2,27-2,14 (br, 1H) , 2,11-2,01 (m, 1H) , 1,99-1,74 (m, 6H) , 1,65-1,47 (m, 4H) , 1,41-1,29 (m, 2H) , 0,97 (d, 3H) .
Ejemplo 74: Sal TFA de (2S) -N-{ (3S,5S) -l-{ [ (32?,4R) -1-fcert-butil-4- (4-clorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-l-il)carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (exs-4-metil-ciclohexil) etrahidrofuran-2-carboxamida La (2S) -N- ( cis-4-metilciclohexil) -N~{ (3S, 5S) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}tetrahidro-furan-2-carboxamida (0,76"g; 1,87 mmoles) obtenida en el Paso E del Ejemplo 16 y el ácido (3R, 4i?) -l-t-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxílico obtenido en la Preparación 15 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,10 g, 88%) .
MS [M+H] = 670 (M+l) .
XH N R (500 MHz, DMS0-d6, 140°C) d 7,42-7,21 (m, 4H) , 4,70-4,19 (m, 2H), 3,90-3,78 (m, 1H) , 3,78-3,68 (m, 3H) , 3,68-3,48 (m, 6H), 3,42-2, 95 (m, 5H) , 2,87 (s, 3H) , 2,70-2,54 (m, 4H) , 2,34-2,13 (m, 2H) , 2,08-1,99 (m, 1H) , 1,95-1,78 (m, 5H) , 1,75-1, 65 (m, 1H), 1,61-1,47 (m, 4H) , 1,42 (s, 9H) , 1,37-1,20 (m, 3H) , 1,00 (s, 3H) .
Ejemplo 75: Sal TPA de (2S) -N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S, 4S) -1-tert- butil-4- (4-clorofenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil] irrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La (2S) -JV- (cis-4-metilciclohexil) -N-{ (3S, 5S)-5-[ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}tetrahidro-furan-2-carboxamida (0,76 g, 1,87 mmoles) obtenida en el Paso E del Ejemplo 16 y el ácido (3S, 4S) -l-t-butil-4- (4-clorofenil) irrolidina-3-carboxilico obtenido en la Preparación 16 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,10 g, 88%) .
MS [M+H] = 670 (M+l) .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,39-7,28 (m, 4H) , 4,48- 4,43 (m, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H) , 3,92-3,82 (m, 2H) , 3,82-3,73 (m, 2H) , 3,73-3,59 (m, 8H) , 3,50-3,36 (m, 2H) , 3,25-3,18 (m, 1H) , 3,18-3,04 (m, 4H) , 2,77 (s, 3H) , 2,29-2,19 (m, 1H) , 2,10-1,99 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 5H) , 1,79-1,69 (m, 1H) , 1,62-1,46 (m, 4H), 1,41 (s, 9H) , 1,39-1,25 (m, 3H) , 1,00 (d, 3H) .
Ejemplo 76: Sal TFA de (2S) -N-{ {3R, 5S) -l-{ [ (3S, 4R) -1-tert-butil-4- (4-cloro£enil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4- metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il} -N- (cis-4 metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida Paso A: (25, 4R) -l-BOC-4- [ (cis-4-metilciclohexil) -amino] pirrolidina-2-carboxilato de metilo El (25, 4R) -l-Boc-4-aminopirrolidina-2-carboxilato de metilo (1,07 g, 4,38 mmoles) obtenido en la Preparación 3 se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 16 para dar el compuesto del titulo (0,84 g, 57%) .
MS [M+H] = 341 (M+l) .
Paso B: (25, 4R) -l-BOC-4- {( cis-4-metilciclohexil) [ (25) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino }pirrolidina-2-carboxilato de metilo El (25, 4i?) -l-BOC-4- [ ( cis-4-metilciclohexil) amino] -pirrolidina-2-carboxilato de metilo (0,84 g, 2,49 mmoles) obtenido en el Paso A se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso A del Ejemplo 3 para dar el compuesto del titulo (0,92 g, 87%).
MS [M+H] = 439 (M+l) .
Paso C: (4iR) -l-BOC-4-{ ( cis-4-metilciclohexil) [ (2S) - tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-L-prolina El (25, 42?) -l-BOC-4-1 ( cis-4-metilciclohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}pirrolidina-2-carboxilato de metilo (0,92 g, 2,10 mmoles) obtenido en el Paso B se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso C del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (0,85 g, 95%).
MS [M+H] = 425 (M+l) .
Paso D: (25, 4i?) -l-BOC-4-{ (cis-4-metilciclohexil) [ (25) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidina La (4i?) -l-BOC-4-{ (cis-4-metilciclohexil) [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-L-prolina (0,85 g, 2,00 mmoles) obtenida en el Paso C se hizd reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso D del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (0,95 g, 94%).
MS [M+H] = 507 (M+l) .
Paso E; (25)-N-(cis-4-metilciclohexil)-N-{ (3i?, 55) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} tetra-hidrofuran-2-carboxamida La (25, 4i?) -l-BOC-4-{ (cis-4-metilciclohexil) [ (25) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidina (0,95 g, 1,87 mmoles) obtenida en el Paso D se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso E del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (0,76 g, 99,8%) .
MS [M+H] = 407 (M+l) .
Paso F: Sal TFA de (2S) -N-{ {3R, 5S) -l-{ [ (3S, 4J¾) -1-tert butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}--V- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La (2S) -N- (cis-4-metilciclohexil) -N-{ (3R, 5S) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}tetrahidro-furan-2-carboxamida (0,76 g, 1,87 mmoles) obtenida en el Paso E y el ácido (3S, 41?) -l-t-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidina-3-carboxilico obtenido en la Preparación 12 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (1,10 g, 88%).
MS [M+H] = 670 (M+l) .
XH N R (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,37-7,29 (m, 4H) , 5,06-4,98 (br, 1H) , 4,52-4,47 (m, 1H) , 4,32-3,40 (m, 12H) , 3,36-3,26 (m, 2H), 3,20-3,07 (m, 5H) , 2,80 (s, 3H) , 2,59-2, 48 (m, 1H) , 2,08-1,98 (m, 1H) , 1, 98-1,90 (m, 1H) , 1,90-1,74 (m, 6H) , 1,61-1,46 (m, 4H), 1,39 (s, 9H) , 1,44-1,24 (m, 3H) , 0,94 (d, 3H) .
Los compuestos de los Ejemplos sintetizados por el procedimiento del Esquema de reacción B son como sigue: Ejemplo 77: Sal TFA de (2S) -N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S,4R) -1-tert-butil- - (4-clorofeni )pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}-N- (2 , 4-difluorofenil) tetrahidrofuran-2-carboxamida Paso A: Ácido (25, 45) -l-Boc-4-azidopirrolidina-2-carboxilico El (25, 45} -l-Boc-4-azidopirrolidina-2-carboxilato de metilo (10 g, 37 mmoles) obtenido en el Paso D de la Preparación 1 se disolvió en MeOH (100 mi) y agua (100 mi) . Se agregó LiOH (2,5 g, 111 mmoles). La solución de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se concentró al vacio y se acidificó con HCl 1N. La solución se extrajo con EtOAc. La solución orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (9,5 g, 95%).
MS [M+H] = 257 (M+l) .
Paso B: (25, 45) -l-Boc-4-azido-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonillpirrolidina El ácido (25, 5) -l-Boc-4-azidopirrolidina-2-carboxílico (9,5 g, 35 mmoles) obtenido en el Paso A se disolvió en DMF (30 mi). Después que se agregó DIPEA (1,15 mi, 6,70 mmoles), se agregaron 1-metilpiperazina (5,81 mi, 52,5 mmoles), HOBT (7 g, 52,5 mmoles) y EDC (10,2 g, 52,5 mmoles) por orden. La solución de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaHCC>3 saturada, agua y HC1 1N. La solución orgánica extraída se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: MC/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (11, 67 g, 93%) .
S [ +H] = 339 (M+l) .
Paso C: (.25, 45) -l-Boc-4-amino-2- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidina La (25, 45) -l-Boc-4-azido-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidina (11,67 g, 34,48 mmoles) obtenida en el Paso B se disolvió en THF (30 mi) . Se agregó de a gotas trimetil fosfina (3,40 mi, 38,37 mmoles) a 0-5°C. La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se basificó con solución acuosa de NaHC03 saturada. La solución se extrajo con EtOAc dos veces y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de aceite (10,61 g, 98,5%).
MS [M+H] = 313 (M+l) .
Paso D: (25, 45) -l-Boc-4- [ (2, 4-difluorofenil) amino] -2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidina La (25, 45) -l-Boc-4-amino-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidina (10,61 g, 33,96 mmoles) obtenida en el Paso C se disolvió en tolueno (100 mi) . Se agregaron t-butóxido de sodio (3,73 g, 38,81 mmoles), 2- (di-t-butilfosfino)bifenilo (863 mg, 2,89 mmoles) , Tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (0) (1,73 g, 1,93 mmoles) y l-bromo-2, 4-difluorobenceno (7,48 g, 38,81 mmoles) y la solución de reacción se agitó durante 10 horas a 110°C. Después que se completó la reacción, se filtró el material tipo sólido usando Celite de la solución de reacción. La solución de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La solución orgánica extraída se secó sobre MgSÜ4, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: MC.MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (11,24 g, 78%) .
MS [M+H] = 425 (M+l) .
Paso E: (25, 45) -l-Boc-4-{ (2, 4-difluorofenil) [ (25) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidina La (2S, 4S) -l-Boc-4- [ (2, 4-difluorofenil) amino] -2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidina (11,24 g, 26,48 mmoles) obtenida en el Paso D se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso A del Ejemplo- 3 para dar el- compuesto del título (11,76 g, 85%).
MS [M+H] = 523 (M+l) .
Paso F: (25) -N- (2, 4-difluorofenil) -N-{ (35, 55) -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}tetrahidro-furan-2-carboxamida- La (2S, 5) -l-Boc-4-{ (2, 4-difluorofenil) [ (25) -tetra-hidrofuran-2-ilcarbonil] amino}-2- [ (4-metilpiperazin-l-il) - carbonil] pirrolidina (11,76 g, 22,50 mmoles) obtenida en el Paso E se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso E del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (9,49 g, 99,8%) .
MS [M+H] = 423 (M+l) .
Paso G: Sal TFA de (2S) -N-{ [ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4i¾) -1-tert-butil-4- (4-clorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il] -N- (2,4-difluorofenil) tetrahidrofuran-2-carboxamida La (2S)-N-(2,4-difluorofenil)-N-{ (3S, 55) -5- [ (4-metilpiperazin l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}tetrahidro-furan-2-carboxamida (9,49 g, 22,46 mmoles) obtenida en el Paso F se hizo reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Paso F del Ejemplo 1 para dar el compuesto del titulo (13,10 g, 85%) .
MS [M+H] = 686 (M+l) .
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,41-7,28 (m, 5H) , 7,27-7,21 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H) , 4,79-4,71 (br, 1H) , 4,57-4,45 (br, 1H) , 4,06-4,00 (m, 1H) , 3,82-3, 67 (m, 5H) , 3, 67-3,50 (m, 7H) , 3,39-3,17 (m, 3H) , 2,91-2,72 (m, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 1,96-1,89 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H) , 1,80-1,66 (m, 2H) , 1,59-1,47 (m, 1H), 1,37 (s, 9H) , 1,35-1,23 (m, 1H) .
Ejemplos 78 a 84 Los compuestos de las Preparaciones 1 a 23 se hicieron reaccionar de acuerdo con el mismo procedimiento que en el Ejemplo 77 para dar los compuestos de los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 82 (Sal TFA) ½ NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,63-7,50 (m, 1H) , 7,41-7,32 (m, 1H) , 7,28-7,18 (m, 1H) , 7,15-6,98 (m, 3H) , 4,77-4,66 (br, 1H) , 4,54-4,40 (br, 1H) , 4,01-3,89 (m, 1H) , 3,82-3,53 (m, 8H), 3,40-3,26 (m, 2H) , 3,17-2,97 (m, 4H) , 2,74 (s, 3H) , 2,48-2,32 (m, 1H), 1,53-1,21 (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) , 0,95 (s, 9H) .
Ejemplo 83 (Sal TFA) XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, 140°C) d 7,48-7,44 (m, 1H) , 7,43-7,30 (m, 5H) , 7,26-7,18 (m, 1H) , 7,13-7,05 (m, 1H) , 6,38-6,34 (m, 1H), 6,30-6,25 (m, 1H) , 4,86-4,75 (br, 1H) , 4,71-4,59 (br, 1H), 3,88-3,50 (m, 8H) , 3,41-3,20 (m, 3H) , 3,11-2,92 (m, 4H) , 2,71 (s, 3H), 2,62-2,46 (m, 1H) , 1,73-1,63 (m, 1H) , 1,44-1,32 (m, 1H) , 1,38 (s, 9H) .
La actividad fisiológica de los compuestos de la presente invención se evaluó midiendo la actividad agonista asi como también la actividad ligante con respecto a los receptores de melanocortina (MCR) de acuerdo con los métodos A y B que se explican a continuación.
A. Ensayo de luciferasa Como uno de los métodos para medir la actividad agonista de MCR del compuesto de acuerdo con la presente invención, se midió el nivel de expresión de un gen marcador (por ejemplo, luciferasa) que aumenta proporcionalmente de acuerdo con el aumento del contenido de cAMP en la célula.
Primero se construyeron lineas celulares (HEK MCIR-Luc, MC3R-Luc, MC4R-Luc o MC5R-Luc) de HEK (Riñon embrionario humano) de expresión permanente que expresan el gen MCR de cada subtipo junto con el gen de luciferasa (CRE-LÜC) bajo el control de CRE (Elemento de respuesta de cAMP) . Las lineas celulares arriba mencionadas se incubaron en una incubadora con 6% de atmósfera de CO2 a 37 °C usando un medio de selección, DMEM (Medio Eagle modificado por Dulbecco) que contenia 10% de suero bovino fetal inactivado por calor (Gibco/BRL) , 100 unidades/ml de penicilina (Gibco/BRL) , 100 unidades/ml de estreptomicina (Gibco/BRL) y 200 pg/ml de geneticina (G418) (Gibco/BRL) . Cuando las células cubrieron el 70% de la superficie total del disco de cultivo con 100 mm de diámetro, se enjuagó el disco de cultivo una vez con 10 mi de solución salina con tampón fosfato (PBS) libre de Ca++ y Mg++, y luego se agregaron 3 mi de solución PBS que contenia 0,05% de tripsina y 0,53 mM de EDTA. Después que se retiró la solución de tripsina/EDTA, se incubaron las lineas celulares en una incubadora terirtostática durante 1 minuto a 37°C, y se volvieron a suspender en 10 mi de medio de selección y se centrifugaron durante 5 minutos a 1500 rpm. El sobrenadante se descartó y las células que decantaron se volvieron a suspender en 5 mi de medio de selección libre de rojo fenol. La suspensión celular resultante se colocó en cada cavidad de placas de cultivo de 96 cavidades para luminómetro (Costar) con una concentración de 5 x 104 células en 100 µ? de medio de cultivo para cada cavidad y se incubaron en la incubadora con 6% de atmósfera de C02 a 37°C durante 18 horas. Con agonistas de MCR (Compuestos de los Ejemplos) diluidos gradualmente usando el medio de cultivo arriba mencionado, las células se trataron bajo la condición de que la concentración final de DMSO no excediera 1%, y se incubaron durante 5 horas en la atmósfera de 6% de CO2 a 37°C. Luego, se agregaron 50 µ? de Bright-Glo (Promega) a cada cavidad. Después de dejar las células tratadas a temperatura ambiente durante 15 minutos, se midió la luminiscencia para cada cavidad usando un luminómetro (Victor) . El nivel de luminescencia inducido por el agonista diluido gradualmente se convirtió al valor % relativo con respecto a aquellos por el tratamiento de 10 µ de NDP-MSH. La CE5o indica la concentración de cada agonista para inducir el 50% de la luminiscencia máxima por cada agonista y este valor se midió por un software estadístico (Prizm) .
B. Ensayo de acumulación de cAMP Como otro método para medir la actividad agonista de CR del compuesto de acuerdo con la presente invención, se midió un aumento de la cantidad de cAMP en la célula.
Primero, líneas celulares (HEK MCIR-Luc, MC3R-Luc, MC4R-Luc o MC5R-Luc) de HEK (Riñon embrionario humano) de expresión permanente, que expresan el gen MCR de cada subtipo se colocaron en cada cavidad de placas de cultivo de 24 cavidades para luminómetro (Costar) con una concentración de 2 x 105 células en 1 mi de medio de cultivo para cada cavidad, y luego se incubaron en una incubadora con 6% de atmósfera de CO2 a 37 °C durante 24 horas. El medio se retiró de cada cavidad seguido por un enjuague con 0,5 mi de DMEM frío una vez. Con agonistas de MCR (compuestos de los Ejemplos) diluidos gradualmente usando 200 µ? de DMEM incluyendo 500 µ? de IBMX (isobutilmetilxantina) , las células se trataron bajo la condición de que la concentración final de DMSO no excediera 1%, y se incubaron durante 30 minutos en la atmósfera de 6% de CO2 a 37 °C. Luego se midió la cantidad de cAMP en cada célula usando el kit de ensayo de cAMP de Amersham (TRK432) .
Más específicamente, se agregaron 14,4 µ? de 6M PCA (60%) a cada cavidad, y se dejó en hielo durante 10 minutos, y se tomaron 200 µ? de muestra de cada cavidad y se transfirieron a un tubo de microcentrifugadora. Se agregaron 11 µ? de 5M KOH/1M Tris para neutralización y se centrifugaron a 12.000 rpm durante 1 minuto. Se tomaron 50 µ? del sobrenadante y 50 µ? de cAMP marcado con 3H (0,9 pmoles, 0,025 µ??) y se agregaron 100 µ? de proteína ligante, y se agitó durante 5 segundos. Después de dejar la muestra tratada en hielo durante 2 horas, se agregaron 100 µ? de carbón y se centrifugó durante 3 minutos a 4°C bajo 12.000 rpm. Se tomaron 200 µ? de sobrenadante y se transfirieron a una ampolla de escintilación. Se agregaron 5 mi de escintilante a la ampolla y se midió la radioactividad. La cantidad de c-AMP inducida por el agonista diluido gradualmente se convirtió a valor % relativo con respecto a aquellos por el tratamiento de 10 µ? de NDP-MSH. La CE50 indica la concentración de cada agonista para inducir el 50% de la cantidad máxima de c-AMP por cada agonista y este valor se midió por un software estadístico (Prizm) .
Como resultado de la medición de acuerdo con los métodos explicados más arriba, los compuestos de los ejemplos de acuerdo con la presente invención mostraron actividad agonista con respecto a cada MCR. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención mostraron una excelente actividad agonista con respecto a MC4R con los valores de CE50 de 0,0001 µ? a 0,1 µ?. Específicamente, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 30, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 45, 49, 50, 52, 53, 54, 58, 59, 60, 65, 66, 68, 69, 72, 73, 78, 80, 81 y 82 de la presente invención mostraron un valor de CE50 en el rango de 0,1 a 10 nM; los de los Ejemplos 5, 6, 7, 31, 33, 42, 44, 46, 47, 48, 51, 55, 56, 57, 62, 63, 64, 74, 77, 79 y 83 mostraron un valor de CE50 en el rango de 10 a 100 nM; los de los Ejemplos 27, 28, 29, 70, 76 y 84 mostraron un valor de CE50 en el rango de 100 a 1000 nM; y los de los Ejemplos 67, 71 y 75 mostraron un valor de CE50 en el rango de 1000 a 10000 nM.
Por ejemplo, las actividades específicas de los compuestos representativos se representan en la siguiente tabla:

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la siguiente fórmula 1: caracterizado porque: R1 representa hidrógeno, o representa alquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, un heterociclo o un heteroarilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, amino, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, ciano y oxo; R2 representa fenilo o un heteroarilo de seis miembros, cada uno de los cuales es insustituido o mono- o di-sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano y amino; R3 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, trifluorometilo, hidroxi y amino; R4 representa cicloalquilo C4-C7 o un heterociclo monociclico, cada uno de los cuales es insustituido o mono- o poli-sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, trifluorometilo, alcoxi C1-C4 y oxo; o representa fenilo o un heteroarilo de seis miembros, cada uno de los cuales es insustituido o mono- o di-sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4, trifluorometilo, alcoxi C1-C4 y amino; y R5 representa alquilo Ci-C6, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C8, amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, fenilo, un heteroarilo monociclico o un heterociclo monociclico en donde el alquilo es insustituido o sustituido con por lo .menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en fluoro, hidroxi, mercapto, alcoxi C1-C4, acetoxi, amino, acetilamino, ciano, carbamoilo, dimetil carbamoilo y oxo y fenilo o el heteroarilo es insustituido o mono- o di-sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, metilo, trifluorometilo, metoxi y amino, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
2. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, metilo, etilo, trifluoroetilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o representa fenilo, oxazolinilo, imidazolinilo, tiazolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, ciano, oxo e hidroxi, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
3. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa isopropilo, tert-butilo o ciclopropilo; o representa fenilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, ciano e hidroxi, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa fenilo que es insustituido o mono- o di-sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, metoxi y metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
5. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 representa 4-clorofenilo o 2, 4-difluorofenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
6. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
7. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
8. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 representa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 4, 4-dimetilciclohexilo, 4-fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo o 4-trifluorometil-ciclohexilo; o representa fenilo que es insustituido o mono- o di-sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
9. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 representa ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4, -dimetilciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo o 2, 4-difluorofenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
10. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 representa metilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, -CH2CH20H, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -C (CH3) (CH2OH) 2, -C (CH3) 2CH2OMe, -C (CH3) 2CH2OEt, fenilo, oxazolinilo, imidazolinilo, tiazolinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridinilo o piperidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
11. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R5 representa isopropilo, tert-butilo, -C (CH3) 2CH2OH, furanilo o tetrahidrofuranilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
12. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 representa isopropilo, tert-butilo o ciclopropilo; o representa fenilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, ciano e hidroxi; R2 representa 4-clorofenilo o 2, -difluorofenilo; R3 representa hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo; R4 representa ciclohexilo, '4-metilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, 4, 4-difluorociclohexilo o 2,4- difluorofenilo; y R5 representa isopropilo, tert-butilo, -C (CH3) 2CH2OH, furanilo o tetrahidrofuranilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo.
13. El compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 12, que es seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes: N-{ (3S, 55)-l-{ [ (35, AR) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbo-nil] pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-[ (3S, 5S)-l-{ [ (35, AR) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil }-5- (piperazin-l-ilcarbonil) -pirrolidin-3-il] -N- (4, 4-dimetilciclohexil) acetamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (35, AR) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, AR) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -N- ( 4 , 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropanamida; N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, R) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro- fenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-{ (35,55)-l-{ [ (3S, R) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro- fenil) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-etilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 42?) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S,4i?)-l-tert-butil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-etilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4i¾) -1-tert-butil-4- ( 4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-2\7- (4, 4-dimetilciclohexil) -acetamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i?) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S 4i?)-l-tert-butil-4-(2,4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil ]pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; {2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4 ) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-etilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4i¾) -l-tert-butil-4- (4-cloro- fenilo) irrolidin-3-il] carbonil } -5- [ ( 4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25) -N-{ (3S, 55) -l-{ [ (35, AR) -l-tert-butil-4- (2,4-difluorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-1-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetil-ciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (35, 55) -l-{ [ (3S, 4JR) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-.W- (4, 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanamida; (25) -N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4R) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (35,5S)-l-{ [ (35, 4i¾) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] irrolidin-3-il } -2 , 2-dimetil-N- ( cis-4-metilciclo-hexil) propanamida; N-{ (35, 5S) -l-{ [ (3S, 4R) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -2 , 2-dimetil-N- ( cis-4-metil-ciclohexil) propanamida; N-{ (35,5S)-l-{ [ (35, 4i¾) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) - carbonil] irrolidin-3-il } -3-hidroxi-2 , 2-dimetil-N- ( cis-4-metilciclohexil) ropanamida; N-{ (3S, 55) -l-{ [ (35, 4R) -1-tert-butil-4- (2 , -difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] irrolidin-3-il } -3-hidroxi-2, 2-dimetil-N- (cis-4-metilciclohexil) propanamida; (25) -N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4R) -l-tert-butil-4- (2,4-difluorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metil-piperazin-1-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metil-ciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4R) -l-tert-butil-4- ( 4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-etilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (35, 5S)-l-{ [(3S, 4R) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (35, 55) -l-{ [ (35, 4R) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- ( cis-4-metilciclohexil) -3-furamida; (2R)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (35, 41?) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } -N- (cis-4-metilciclohexil) - tetra idrofuran- -carboxamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, R) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluorociclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4i¾) -l-tert-butil-4- ( 4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-difluorociclohexil) -acetamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i?)-l-tert-butil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-etilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-ilJ-N- (4, 4-difluorociclohexil) -acetamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4J?) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluorociclohexil) -acetamida; N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4R) -1-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4, 4-difluorociclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; (2S) -N-{ (3S, 55) -l-{ [ (3S, 4R) -l-tert-butil-4- ( 4-cloro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -N- (4, 4-difluorociclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S,5i?)-l-{ [ (3S,4i¾) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil } -5- [ ( 4-metil-piperazin-1-il) carbonil] irrolidin-3-il}-W- (4, 4-dimetil- ciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (3S, 4i¾) -l-tert-butil-4- (2, 4-difluoro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } -2 , 2-dimetil-N- ( cis-4-metil-ciclohexil) propanamida; (2S) -N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (35, 4R) -1-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S,5R)-l-{ [ (35, 4i?) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S, 5i¾)-l-{ [ (3S, 4J?) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il} -3-hidroxi-2, 2-dimetil-N- (cis-4-metilciclohexil) propanamida; N-{ (3S,5i¾)-l-{ [ (3S,4i?)-l-tert-butil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- ( cis-4-metilciclohexil) -acetamida; N~{ (3S,5R)-l-{ [ (3S, 4i¾)-l-tert-butil-4-(2,4-difluoro-fenil) irrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] irrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) -acetamida; IV-{ (3S75i¾)-l-{ [ (3S, 4i?)-l-tert-butil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) - carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- ( cis-4-metilciclohexil) -acetamida; (21?) -N-{ (3S 51?) -l-{ [ (3S, 41?) -1-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 41?) -4- ( 4-clorofenil) -1-(tetrahidro-2íT-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S,41?)-4-(4-clorofenil)-l-ciclopropilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 41?)-4-(4-clorofenil)-l-(6-metilpiridazina-3-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin~3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 41?) -4- (2 , 4-difluorofenil) -1- ( 6-cloropiridazina-3-il) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S, 4J?) -4- (2 , 4-difluorofenil) -1, 6-dihidropiridazina-3-ilpirrolidin-3-ü] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4,4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (25) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4i¾) -4- ( 4-clorofenil) -1-fenilopirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (ci-3-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S, 55)-l-{ [ (3S, 4R) -4- (2, 4-difluorofenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (35, 4£) -4- (2, 4-difluorofenil) -1-. (tetrahidro-2ff-tiopiran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-.W- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N~{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4i¾) -4- (4-clorofenilo) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}-2V- (4, 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropanamida; N-{ (3S, 5S) -1- { [ (3S, 4J?) -4- ( 4-clorofenil) -1- (tetrahidro-21i-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluoro-ciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; (25) -N-{ (35,55)-l-{ [ (35, 4#) -4- (4-clorofenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil } -5- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } ~N- (4,4-difluorociclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-1~{ [ (35, 4R) -4- (2, 4-difluorofenil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-W- (4,4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; W-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S,4K)-4-(2,4-difluorofenil)-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } -2 , 2-dimetil-N- ( cis-4-metilciclohexil) propanamida; N-{ (3S,5JR)-l-{ [ (3S, 4I¾)-4-( -clorofenilo)-l-(tetra-hidro-2.H-piran-4-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}-iV- ( 4-metilciclohexil) acetamida; (2S) -N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1-ciclopropilpirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil ) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, AR) -4- (4-clorofenil) -1-ciclopropilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}- - ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5R) -l-{ [ (3S, 4J¾) -4- (4-clorofenil) -1-ciclopropilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } -N- (cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; 2V-{ (3S, 55)-l-{ [ (3S, 4i¾) -4- (4-clorofenil) -1-ciclopropil-pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -3-hidroxi- 2, 2-dimetilpropanamida; ?-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1-ciclopropil-pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) -3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamida; N-{ (3S,55)-l-{ [ (3S, 4E) -l-ciclopropil-4- (2, 4-difluoro-fenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il} -??- (cis-4-metilciclohexil) -3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanamida; N-{ (3S,5S) -l-{ [ (35, 4J ) -4- (4-clorofenil) -1-ciclopropil-pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-difluorociclohexil) -3-hidroxi-2, 2-dimetilpropanamida; N-{ (3S,5i?)-l-{ [ (35, 4i)-4-(4-clorofenil)-l-isopropil-pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) -acetamida; N-{ (35, 55)-l-{ [ (35, 4i¾)-4-(4-clorofenil) -l-(6-metilpiridazina-3-il) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -2, 2-dimetilpropanamida; N-{ (3S,5S) -l-{ [ (35, 4£) -4- (4-clorofenil) -l-piridina-2-ilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; (25)-N-{ (35, 5S)-l-{ [ (35, AR) -4- (4-clorofenil) -l-piridine-2- ilpirrolidin-3-il] carbonil}-5-[ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (4, 4-dimetilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 41?) -4- (2, 4-difluorofenil) -1, 6-dihidropiridazina-3-ilpirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4i¾) -4- (4-clorofenil) -l-pirimidina-2-ilpirrolidin-3-il] carbonil } -5- [ ( 4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (4, 4-dimetilciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S,4£)-4-(2,4-difluorofenil)-l-piridina-2-ilpirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ ( 4-metil-piperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (cis-4-metil-ciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; {2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4#)-4-(4-clorofenil)-l-(5-cianopiridina-2-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metil-piperazin-l-il) carbonil] irrolidin-3-il}-N- ( cis-4-metil-ciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; íV-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i?) -4- (4-clorofenil) -1- (1, 3-tiazol-2-il) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il } -JV- (4, 4-dimetilciclohexil) -2,2-dimetilpropanamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S,4i?)-4-(4-clorofenil)-l-(2-metilfenil) irrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l- il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4jR) -4- ( 4-clorofenil) -1- (l-metil-6 oxo-1, 6-dihidropiridazina-3-il) irrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4 metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-S-ill-W- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 41?) -4- (4-clorofenil) -1- (6-oxo-l,6 dihidropiridazina-3-il) pirrolidin-3-il] carbonil} -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (cis-4-metilciclohexil) tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ {3S, 5S) -l-{ [ (3R, 4i?) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il} -W- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S)-N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S, 4S) -1-tert-butil-4- (4-cloro-fenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il } -N- ( cis-4-metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; {2S)-N-{ {3R,5S)-l-{ [ {3S, 4i?) -l-tert-butil-4- (4-cloro-fenilo)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-xnetilpiperazin-l-il) carbonil] pirrolidin-3-il}-iV- (cis- -metilciclohexil) -tetrahidrofuran-2-carboxamida; (2S) -N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S 4i¾)-l-tert-butil-4-(4-cloro-fenil)pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil] pirrolidin-3-il}-N- (2, 4-difluorofenil) -tetrahidro- furan-2-carboxamida; N-[ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4i¾)-l-tert-butil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il] carbonil}-5- (piperazin-l-ilcarbonil) -pirrolidin-3-il] -N- (2, 4-difluorofenil) -2-metilpropanamida; N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, R) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (2, 4-difluorofenil) -2-metilpropanamida; N-{ {3S,5S)-l-{ [ (3S, 4i¾) -l-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- (2, 4-difluorofenil) -2,2-dimetilpropanamida; N-[ (3S, 5S)-l-{ [ (3S, 4i¾) -1-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- (piperazin-l-ilcarbonil) -pirrolidin-3-il] -N- (2, 4-difluorofenil) -2, 2-dimetil-propanamida; N-{ (3S,5S)-l-{ [ (3S,4 )-l-tert-butil-4- (2, 4-difluorofenil ) pirrolidin-3-il] carbonil } -5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil]pirrolidin-3-il}-iV- (2, 4-difluorofenil) -2,2-dimetilpropanamida; N-{ (3S,5S) -l-{ [ (3S, 4i¾) -1-tert-butil-4- (4-clorofenil) -pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (2, 4-difluorofenil) -2-furamida y N-{ (3S, 5S) -l-{ [ (3S, 4i?) -1-tert-butil-4- {2, 4-difluorofenil) pirrolidin-3-il] carbonil}-5- [ (4-metilpiperazin-l-il) -carbonil]pirrolidin-3-il}-N- (2, 4-difluorofenilo) -2-furamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero.
14. Una composición agonista con respecto al receptor de la melanocortina caracterizada porque comprende el compuesto de fórmula 1 como se definió en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero del mismo como un ingrediente activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable .
15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, para la prevención y el tratamiento de la obesidad.
16. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, para la prevención y el tratamiento de la diabetes.
17. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, para la prevención y el tratamiento de la inflamación.
18. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, para la prevención y el tratamiento de la disfunción eréctil.
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