MX2007014053A - N-arilpirrolidinas substituidas como moduladores selectivos de receptor de androgeno. - Google Patents

N-arilpirrolidinas substituidas como moduladores selectivos de receptor de androgeno.

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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de la Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la Formula (I) en combinacion con un vehiculo, diluyente o excipiente adecuado; y metodos para tratar trastornos fisiologicos, particularmente debilidad, osteoporosis, osteopenia, y disfuncion sexual masculina y femenina, que comprenden administrar a un paciente con la necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto de la Formula (I).

Description

N-ARILP RROLIDINAS SUBSTITUIDAS COMO MODULADORES SELECTIVOS DE RECEPTOR ANDROGENO CAMPO DE LA INV?NCION La presente invención se refiere a compuestos de N-arilpirrolidina substituidos que son útiles como agentes terapéuticos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a métodos de uso de los compuestos para tratar trastornos en pacientes, y a intermediarios y procesos útiles en la síntesis de los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores de hormona nuclear son una clase evolutivamente conservada de proteínas del receptor intracelular que se han llamado "factores de transcripción dependiente del ligando". Evans et al., SCIENCE, 240: 889 (1988) . La superfamilia del gene receptor de la hormona nuclear codifica proteínas del receptor estructuralmente relacionadas para glucocorticoides (por ejemplo, cortisol, corticosterona, cortisona) , andrógenos, mineralocorticoides (por ejemplo, aldosterona) , progestinas, estrógeno, y hormona tiroide. También se incluyen dentro de esta superfamilia de receptor nucleares las proteínas del receptor para vitamina D, ácido retinoico, ácido 9-cis retinoico, así como aquellos receptores para los cuales no se han identificado ligados similares ("receptores huérfanos") Ribeiro et al., Annual Rev. Med., 46:443-453 (1995); Nature Rev. Drug Discovery, 3: 950-964 (Nov. 2004). Los receptores de la hormona esteroide representan un subconjunto de la superfamilia del receptor de la hormona nuclear. Se nombra así de conformidad con el ligando similar que forma complejo con el receptor en su estado nativo, los receptores nucleares de la hormona esteroide incluyen el receptor glucocorticoidal (GR) , el receptor andrógeno (AR) , el receptor mineralocorticoide (MR) , el receptor de estrógeno (ER) , y el receptor de progesterona (PR) . Tenbaum et al., Int. J. Biochem. Cell. Bio., 29(12) :1325-1341 (1997). En contraste a los receptores de enlace de membrana, los receptores de hormona nuclear encuentran sus respectivos ligandos después de la entrada del ligando a la célula. Una vez que el enlace del ligando se presente, el complejo ligando-receptor modula la transcripción de los genes objetivo dentro de los núcleos celulares. Por ejemplo, la mayoría de los receptores nucleares libres del ligando se enlazan en un complejo con proteínas de choque de calor (hsps) en el citoplasma. Después de la entrada de la hormona circulante en la célula, el enlace produce un cambio conformacional en el receptor, disociando el receptor de la hsp. Los receptores enlazados al ligando transubican a los núcleos, donde actúan como monómeros así como hetero y homodímeros en el enlace a los elementos de respuesta a la hormona particulares (HRE) en las regiones del promotor de genes objetivo. El complejo HRE-receptor entonces, a su vez, regula la transcripción de genes ubicados en la proximidad (ver Ribeiro et al., supra). Por otro lado, los receptores de la hormona de tiroides (TRs) y otros receptores no esteroides tales como receptor de vitamina D (VDR) y receptores del ácido retinoico (RAR) se enlazan a su respectivo HRE en ausencia de hsps y/o ligando similar. Las hormonas liberadas de la circulación entran en la célula, enlazándose en los núcleos a estos receptores que, de nuevo, hetero-dimerizan a otros receptores nucleares tales como ácido 9-cis retinoico (RXR) . Como con los receptores nucleares de la hormona esteroide, siguiendo el enlace del ligando, el complejo del receptor enlazado al ligando regula de nuevo la transcripción de genes vecinos. Los andrógenos ejercen influencias profundas en una multitud de funciones fisiológicas en virtud de sus papeles diversos en inter alia desarrollo y función sexual masculina, mantenimiento de masa muscular y resistencia tanto en sujetos masculinos como femeninos, mantenimiento de masa ósea, eritropoyesis, memoria y cognición, y mantenimiento de comportamiento sexual (por ejemplo, libido y potencia) . Las acciones de andrógenos (testosterona y 5a-dihidrotestosterona (DHT) ) se median por el AR gue, durante el enlace del andrógeno, transubican a los núcleos celulares donde se enlazan a secuencias de ADN específicas nombradas elementos de respuesta al andrógeno (ARE) para iniciar o reprimir la transcripción de los genes objetivo. Los efectos de andrógenos pueden caracterizarse generalmente como anabólico o androgénico por naturaleza. Los efectos anabólicos (esto es, construcción de tejido) efectos de andrógenos incluyen incrementar la masa muscular y resistencia y masa ósea, mientras que los efectos androgénicos (esto es, masculinización) incluyen el desarrollo de características sexuales secundarias masculinas tales como tejidos reproductivos internos (esto es, próstata u vesícula seminal), los genitales externos (pene y escroto), libido, y patrones de crecimiento capilar. Las reducciones en niveles de andrógeno en el suero biodisponibles que se presentan con el envejecimiento pueden tener efectos fisiológicos serios tanto en sujetos masculinos como femeninos. En sujetos masculinos, por ejemplo, la reducción en niveles de andrógeno se asocia con pérdida de libido, disfunción eréctil, depresión, capacidad cognitiva reducida, letargo, osteoporosis, y pérdida de masa muscular y resistencia. Rajfer (2003), Rev. Urol., 5 (Suppl. 1): S1-S2. Además, como el hombre envejece y los niveles de testosterona disminuyen, se debilitan los huesos, se incrementa la relación de enfermedad cardiovascular y diabetes, y la relación de masa muscular a grasa se reduce. Vastag, B. (2003), JAMA; 289: 971-972. En los sujetos femeninos, los bajos niveles en plasma de testosterona circulante se asocian con libido disminuido, fatiga inexplicable y carencia general de bienestar. Davis, S.R. (1999), Medical J. Australia; 170: 545-549. Clínicamente, la principal aplicación de la terapia de andrógeno es en el tratamiento de hipogonadismo en el hombre. De forma importante, la terapia de reemplazo de andrógeno en el hombre hipogonadal también ha mostrado que reduce la resorción ósea e incrementa la masa ósea. Katznelon, L., et al., J. Clin. Endocrinol Metab.; 81: 4358 (1996) . Otras indicaciones para las cuales los andrógenos se han usado clínicamente incluyen tratamiento de pubertad retarda en niños, anemia, osteoporosis primaria, y enfermedad de atrofia muscular. Además, la terapia de reemplazo de andrógenos se ha usado recientemente en el envejecimiento masculino y para la regulación de la fertilidad masculina. T.R. Brown, Endocrinology; 145(12): 5417-5419 (2004). En mujeres, la terapia de andrógeno se ha usado clínicamente para el tratamiento de la disfunción sexual o libido disminuido. W. Arlt, Euro. J. Endocrinol.; 154(1) 1-11 (2006) . Sin embargo, la activación de AR en ciertos tejidos se asocia también con consecuencias perjudiciales serias. Por ejemplo, los efectos colaterales indeseados de terapia de andrógeno esteroidal incluyen estimulación de crecimiento de la próstata y vesícula seminal. Feldkorn et al., J. Steroid Bichem and Mol. Biol.; 94(5): 481-487 (2005). Los cánceres de la próstata, por ejemplo, dependen de AR para el crecimiento y desarrollo. Gegory, C.W. et al. (2001), Cáncer Res., Junio 1; 61 (11) .-4315-4319; y Jenster, G. (1999), Semin. Oncol., Agosto; 26(4): 407-421. La terapia de andrógenos también se ha asociado con, apnea del sueño, estimulación de tumores de próstata y elevaciones en antígeno específico de próstata (PSA) , una indicación de riesgo de cáncer de próstata incrementado. Vastag, B. (2003), JAMA; 289: 971-972. Además, el uso de agonistas del andrógeno se han asociado específicamente con daño hepático, efectos adversos en la función sexual masculina, efectos adversos asociados con función cardiovascular y eritropoyética, agrandado de próstata, hirsutismo, y virilización. (ver Solicitudes de Patente Internacional Publicada WO 03/011824 y WO 03/034987) . Adicionalmente, las preparaciones de andrógenos esteroidales modificados y no modificados se ha encontrado que padecen de degradación rápida en el hígado lo que lleva a una pobre biodisponibilidad y corta duración de actividad después de la administración parenteral, las variaciones en niveles de plasma, hepatotoxicidad, o reactividad cruzada con otros receptores de hormona esteroide (por ejemplo, el receptor glucocorticoide (GR) , el receptor mineralocorticoide (MR) , y el receptor de progesterona (PR) que tienen dominios de enlace de ligando homólogo a AR) Yin et al., JPET; 304(3): 1323-1333 (2003). Adicionalmente, en mujeres, el uso de andrógenos esteroidales puede llevar al hirsutismo o virilización. De esta manera, gueda una necesidad en el arte para alternativas a la terapia de andrógeno esteroidal clásica gue posea las propiedades farmacológicas benéficas de los andrógenos esteroidales, pero con una probabilidad o incidencia reducida de las limitaciones típicas asociadas con terapia de andrógenos esteroidal. Los esfuerzos recientes para identificar reemplazos apropiados para andrógenos esteroidales se han enfocado en identificar tejido moduladores del receptor andrógeno de tejido selectivo (SARM) que exhiban un perfil diferente de actividad en tejidos androgénicos. En particular, tales agentes exhiben preferiblemente actividad agonista del andrógeno en tejidos anabólicos tales como músculo o hueso, son aún solamente agonistas parciales o aún antagonistas en tejidos androgénicos tales como la próstata o vesícula seminal. Los ligandos usados para modular (esto es, agonizar, agonizar parcialmente, antagonizar parcialmente, o antagonizar) la actividad transcripcional de AR exhiben actividad androgénica o antiandrogénica (o actividad anabólica o antianabólica) y, además, pueden ser esteroidales o no esteroidales en estructura. Los agentes androgénicos (Agonsitas AR o agonistas AR parciales) imitan los efectos de andrógenos naturales en ya sea activar o reprimir la actividad transcripcional de AR, mientras que los agentes antiandrogénicos (antagonistas AR o antagonistas AR parciales) bloquean la transactivación o transrepresión mediada por andrógeno de AR. Además, el complejo ligando ARAR también se ha reportado para tener influencia en el reclutamiento de proteínas de cofactor para los sitios aumentador y/o promotor. Shang et al. (March 2002), Mol. Cell. 9(3): 601-610. Además de sus efectos en la transcripción del gene objetivo, los ligandos para AR también pueden inducir efectos "no genotrópicos" . Por ejemplo, los ligandos pueden enlazarse a AR localizado en compartimientos no nucleares tales como retículo endoplásmico, membrana celular exterior, o citoplasma e inducir cambios bioquímicos que están mediados por proteínas adaptadoras tales como fosfatidilinositol-3-cinasa (P13K) , cinasas reguladas extracelulares (ERK) , proteínas cinasa activadas por mitógeno (MAPK) , o proteína cinasa activada por tensión/p38/cinasa de terminal N c-Jun (p38/SAP/JNK) . Estos efectos "no genotrópicos" abarcan una amplia configuración de cambios fisiológicos que incluyen el accionamiento de las trayectorias antiapoptóticas y de sobrevivencia (ver Bowen, R. L. (2001), JAMA 286(7): 790-1; Gouras, G. K., H. Xu, et al. (2000), Proc. Nati. Acad. Sci. U S A 97(3): 1202-5; Kousteni, S., T. Bellido, et al. (2001), Cell 104(5): 719-30; y Kousteni, S., L. Han, et al. (2003) [comentario] Journal of Clinical Investigation 111(11): 1651-64.) De esta manera, es claro que el ligando que tiene afinidad para AR deberá usarse para modular la actividad del receptor y por ello tener influencia en una multitud de efectos fisiológicos relacionados a alteraciones en los niveles andrógenos y/o actividad AR. Adicionalmente, los efectos de tales agentes pueden alcanzarse tanto por mecanismos mediados por HRE convencionales clásicos (por ejemplo, "genotrópico") o no genotrópicos. Preferiblemente, tales agentes funcionan como moduladores del receptor andrógeno selectivo (SARM) exhibiendo efectos androgénicos en tejidos tales como músculo y/o hueso, mientras exhiben concomitantemente propiedades antiandrogénicas en tejidos tales como la próstata, hígado, y aquellos que responden a la virilización en mujeres. Alternativamente, los SARM pueden exhibir selectividad de tejido con respecto a sus efectos androgénicos funcionando como, por ejemplo, agonistas en tejido anabólico tal como músculo o hueso pero sólo agonistas o antagonistas parciales en tejidos tales como la próstata o vesícula seminal. Además, tales ligandos preferiblemente son no esteroidales por naturaleza evitando así muchos de las propiedades farmacológicas, fisicoguímicas y farmacocinéticas indeseadas de sus contrapartes esteroidales, incluyendo una biodisponibilidad oral pobre, metabolismo hepático rápido, y activación cruzada de otros receptores esteroides. He, Y, et al. (2002), Eur. J. Med. Chem.; 37: 619-634. Varios trastornos fisiológicos se consideran que son susceptibles a la modulación AR, y en particular, modulación por SARM. La debilidad representa uno de tales trastornos. La debilidad es una condición geriátrica que resulta en una reducción en la capacidad de reserva en la medida en que múltiples sistemas fisiológicos se cierran, o para el umbral de falla clínica sintomática. En consecuencia, la persona débil está en riesgo incrementado de discapacidad y muerte a partir de tensión externa menor (por ejemplo, enfermedad o eventos de la vida). Campbell, A.J., et al. (1997), Age and Ageing; 26(4): 315-318. La debilidad representa un síndrome complejo caracterizado por numerosos síntomas músculo-esqueletales que incluyen reducción en la masa muscular y resistencia, reducción en el rango de movimiento, lentitud y pausa en movimiento, balance de anormalidades en el modo de andar, pérdida de peso e ingesta alimenticia reducida, debilidad y fatiga, reducción de la tolerancia al ejercicio, y sarcopenia (pérdida de masa corporal magra) . Brown, M., et al. (2000), J. of Gerontology; 55(6): M350-M355; y Fried, L. and Watson, J. (1999), Principies of Geriatric Medicine and Gerontology, 1387-1402, New York: McGraw Hill. Como tal, un agente con propiedades androgénicas en tejidos tales como músculo y huesos se esperaría gue tenga utilidad en el tratamiento del paciente debilitado. Otros trastornos fisiológicos también son apropiados para la modulación AR. Por ejemplo, es ahora bien conocido que el hipogonadismo está asociado con la osteoporosis en el hombre. Kaufman, J.M., et al., Ann. Rheum. Dis.; Oct; 59(10): 765-772 (2000) . Adicionalmente, en el hombre con cáncer de próstata, la terapia de privación de andrógeno incrementa la relación de pérdida de densidad mineral ósea. Preston, D.M., et al., Prostate Cáncer Prostatic Dis.; 5(4): 304-310 (2002). Además, la terapia de reemplazo de andrógeno en hombre hipogonadal reduce la resorción ósea e incrementa la masa ósea. Katznelon, L., et al., J. Clin. Endocrinol Metab.; 81: 4358 (1996) . Como tal, los moduladores AR se consideran que son útiles en el tratamiento de osteoporosis (ya sea como una monoterapia o en combinación con otros inhibidores de resorción ósea incluyendo, pero no se limitan a, estrógenos, bisfosfonatos, y moduladores del receptor de estrógeno selectivos) . De hecho, pequeños ensayos clínicos han mostrado de hecho que la terapia de reemplazo de testosterona en hombres de edad avanzada puede ayudar a retardar o invertir la osteoporosis, previniendo posiblemente fracturas de cadena y vértebras. Vastag, B., JAMA; 289: 971-972 (2003). Por otro lado, los moduladores AR, pueden usarse para aumentar el desempeño en el tratamiento de la disfunción sexual masculina y femenina (ver Morley, J.E. and Perry, H..M., J. Steroid Biochem. Mol. Biol.; Junio; 85(2-5): 367-373 (2003) y Medical J. Australia; 170: 545-549 (1999), supra) . Otras indicaciones o trastornos fisiológicos para los cuales un modulador AR se considera que tiene utilidad incluye mantenimiento de la masa muscular, fuerza y función; como agentes anabólicos del hueso en el tratamiento de la osteoporosis u osteopenia; restauración del hueso ya sea independientemente o como un adjunto a la terapia de privación de andrógeno en el tratamiento de cáncer de próstata o pancreático; como un agente para acelerar la reparación ósea (por ejemplo, fracturas de huesos); como un tratamiento para sarcopenia o reducción funcional relacionada con la edad (ARFD, por sus siglas en inglés); como un agente para incrementar la energía (por ejemplo, reducir el letargo) y el libido; o como un tratamiento para el hipogonadismo. Además, los moduladores AR pueden usarse para el tratamiento de cáncer de próstata. De esta manera, es un objeto de la presente invención proporcionar ligandos AR no esteroidales que poseen actividad moduladora del receptor andrógeno. En particular, es un objeto de la presente invención proporcionar ligandos AR no esteroidales que poseen actividad agonista del receptor andrógeno. Más particularmente, es una modalidad preferida de la presente invención proporcionar agonistas del andrógeno no esteroidal que enlazan a AR con una afinidad mayor en relación a los otros receptores de la hormona esteroide. Aún más particularmente, es una modalidad preferida de la presente invención proporcionar moduladores del receptor andrógeno selectivo de tejido (SARM) que exhiben actividad agonista del andrógeno en músculo o huesos, pero solo actividad agonista parcial, antagonista parcial o antagonista en otros tejidos androgénicos tales como la próstata o vesícula seminal. Las siguientes referencias describen ejemplos del estado del arte como se relaciona a la presente invención. He et al., Eur. J. Med. Chem.; 37: 619-634 (2002) describ análogos de bicalutamida como ligandos del receptor andrógeno no esteroidales. Solicitud PCT Internacional Publicada WO 03/011302 Al describe compuestos derivados de androsteno como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Internacional Publicada WO 03/077919 Al describe compuestos derivados de azasteroide como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Internacional Publicada WO 02/16310 Al describe análogos de bicalutamida como ligandos del receptor andrógeno no esteroidal. Solicitud PCT Internacional Publicada WO 03/034987 A2 describe derivados tricíclicos como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Internacional Publicada WO 03/011824 Al describe moduladores bicíclicos del receptor andrógeno. Solicitud PCT Internacional Publicada WO 04/041782 describe moléculas derivadas de indol como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Internacional Publicada WO 03/0114420 describe moléculas derivadas heterocíclicas fusionadas como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Internacional Publicada WO 03/096980 describe moléculas derivadas de N-aril hidantoina como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Internacional Publicada 03/011824 describe moléculas derivadas de N-naftil hidantoinas como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Internacional Publicada 04/016576 describe moléculas derivadas de N-naftil pirrolidina como moduladores del receptor andrógeno. Solicitud PCT Internacional Publicada 05/000795 describe moléculas derivadas de anilina como moduladores del receptor andrógeno.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige al descubrimiento de gue ciertos compuestos derivados de N-aril pirrolidina substituidos, como se define abajo, son moduladores del receptor andrógeno. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: Fórmula I en donde, R1 representa CN, N02, S02Me, C(0)Me, CH=NOMe, o un heterociclo; R2 representa halo, haloalquilo (C?~C4) , o alquilo (C?~C4) ; R3 representa H o alquilo (C?-C4) ; R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado, cada uno opcionalmente substituido con 1 - 2 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: (a. ) halo; (b.) alquilo (C?-C4) ; (c. ) alcoxi (C?-C4) ; (d.) haloalquilo (C?~C4) ; (e.) haloalcoxi (C?-C4) ; (f SR7; (g S02R8; (h amino; (i NH-alquilamina (C?-C ) ; ( j N, N-dialquilamina (C?-C4) ; (k NHCOR9; y (1 NHS02R10; R ,4a representa hidrógeno o metilo; R5 representa H, OH, CH20H, halo, o alguilo (Cx-C4) ; R6 representa H, OH, o alquilo (C?~C4) , con la condición de que cuando R5 y R6 cada uno representa OH, entonces no se enlazan al mismo átomo de carbono; y R7 hasta R10 cada uno representa independientemente cada que se presenta alquilo (C?~C4) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno o condición susceptible a la modulación del receptor de andrógeno, que comprende administrar al paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la presente invención proporciona un método para tratar masa muscular o resistencia reducida, debilidad, hipogonadismo, osteoporosis, osteopenia, masa ósea o densidad reducida (ya sea que se presenta independientemente o como resultado de terapia de privación de andrógeno) , fracturas óseas, sarcopenia, Reducción Funcional Relacionada con la Edad (ARFD, por sus siglas en inglés) , libido reducido, disfunción sexual masculina o femenina, disfunción eréctil, depresión, cáncer de próstata, capacidad cognitiva reducida, o letargo, que comprende administrar al paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un aspecto más particular, la presente invención proporciona un método para tratar debilidad, osteoporosis, osteopenia, cáncer de próstata, y disfunción sexual masculina o femenina que comprende administrar al paciente que necesita del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente para el tratamiento de masa muscular o resistencia reducida, debilidad, hipogonadismo, osteoporosis, osteopenia, masa ósea o densidad reducida (ya sea que se presenta independientemente o como resultado de terapia de privación de andrógeno) , fracturas óseas, sarcopenia, Reducción Funcional Relacionada con la Edad (ARFD, por sus siglas en inglés), libido reducido, disfunción sexual masculina o femenina, disfunción eréctil, depresión, cáncer de próstata, capacidad cognitiva reducida, o letargo. Más particularmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente para el tratamiento de debilidad, osteoporosis, osteopenia, o disfunción sexual masculina o femenina. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o condición susceptible a modulación del receptor andrógeno. En particular, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de masa muscular o resistencia reducida, debilidad, hipogonadismo, osteoporosis, osteopenia, masa ósea o densidad reducida (ya sea que se presenta independientemente o como resultado de terapia de privación de andrógeno) , fracturas óseas, sarcopenia, Reducción Funcional Relacionada con la Edad (ARFD, por sus siglas en inglés) , libido reducido, disfunción sexual masculina o femenina, disfunción eréctil, depresión, cáncer de próstata, capacidad cognitiva reducida, o letargo. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de debilidad, osteoporosis, osteopenia, o disfunción sexual masculina o femenina. Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas gue comprenden un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Más particularmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de debilidad, osteoporosis, osteopenia, o disfunción sexual masculina o femenina, gue comprenden un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca intermediarios, reactivos, y procesos nuevos útiles para la síntesis de los compuestos de la Fórmula I, así como un compuesto de la Fórmula I para usarse en terapia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos con afinidad para AR, que podrían usarse para modular (esto es, agonizar, agonizar parcialmente, antagonizar parcialmente, o antagonizar) la actividad del receptor y la expresión de genes, por ello influenciando las funciones fisiológicas relacionadas con los niveles de hormona andrógena y/o actividad AR. En particular, los compuestos de la Fórmula (I) son ligandos AR potentes, que agonizan preferiblemente el receptor andrógeno. Además, los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula (I) se enlazan selectivamente a AR con una afinidad mayor con relación a los otros receptores de la hormona esteroide. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor andrógeno selectivos (SARM) que exhiben propiedades tanto androgénicas como antiandrogénicas, que actúan como agonistas de AR en algunos tejidos mientras antagonizan AR aún en otros tejidos. Alternativamente, la presente invención proporciona una modalidad más particular de SARM que exhiben actividad agonista en tejidos tales como músculo o hueso, aún sólo actividad agonista parcial en tejidos tales como la próstata o vesícula seminal. En este sentido, tales ligandos se consideran que son útiles en el tratamiento o prevención de una multitud de trastornos y condiciones susceptibles a la modulación de AR. De esta manera, los métodos para el tratamiento o prevención de trastornos o condiciones susceptibles a la modulación de AR constituyen una modalidad importante de la presente invención. Como un aspecto particularmente preferido, la presente invención proporciona compuestos útiles como SARM. También se entiende que muchos de los compuestos de la presente invención pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables y, como tales, las sales farmacéuticamente aceptables por lo tanto se incluyen dentro del alcance de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, se refiere a sales de los compuestos de la presente invención, que son substancialmente no tóxicos para organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable o una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición de ácido y de adición de base. Se entenderá además por el lector experto que las formas de sal de compuestos farmacéuticos se usan comúnmente debido a que frecuentemente son cristalizados más rápidamente, o purificados más rápidamente, que las bases libres. En todos los casos, el uso de los compuestos farmacéuticos de la presente invención como sales se contempla en la descripción en la presente. Por lo tanto, se entenderá que donde los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales, las sales farmacéuticamente aceptables e isoformas de las mismas se abarcan en los nombres o estructuras proporcionadas en la presente. Los ácidos y bases apropiadas para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, así como procedimientos para preparar tales sales, están bien dentro de lo conocido por aquellos expertos en el arte. Ver por ejemplo, Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use," VCHA/Wiley-VCH, (2002); Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Berge et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, No. 1, (Enero 1977); Bastin et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000). Como se usa en la presente, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se llaman configuraciones. Como se usa en la presente, el término "enantiómero" se refiere a uno de dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de espejo no sobrepuestas una de la otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual se enlazan cuatro grupos diferentes. Como se usa en la presente, el término "diaestereómeros" se refiere a estereoisómeros gue no son enantiómeros. Además, dos diaestereoisómeros que tienen una configuración diferente sólo en un centro quiral se refieren en la presente como "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y pueden, por lo tanto, existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros guirales, los compuestos de la presente invención pueden presentarse como racematos, mezclas de enantiómeros, y como enantiómeros individuales así como diaestereómeros y mezclas de diaestereómeros. Todos estos racematos, enantiómeros, y diaestereómeros están dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros de los compuestos proporcionados por la presente invención pueden resolverse, por ejemplo, por alguien de habilidad ordinaria en el arte usando técnicas estándares tales como aquellas descritas por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. Los términos "R" y "S" se usan en la presente como se usan comúnmente en la química orgánica para significar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a tal configuración de un centro quiral con una relación en sentido de las manecillas del reloj de prioridades de grupo (más alta hasta segunda más baja) cuando se aprecian a lo largo de enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de prioridad más bajo. El término "S" (siniestro) se refiere a una configuración tal de un centro quiral con una relación contraria a las manecillas del reloj de prioridades de grupo (más alto hasta segundo más bajo) cuando se aprecian a lo largo del enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de prioridad más bajo. La prioridad de grupo se basa en su número atómico (con objeto de reducir el número atómico) . Una lista parcial de prioridades y una discusión de la estereoquímica está contenida en "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974) en las páginas 103-120. Los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse por alguien de habilidad ordinaria en el arte utilizan técnicas y procesos bien conocidos, tal como aquellos descritos por Eliel y Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Capítulo 7; Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization; y por Collet y Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, los estereoisómeros y enantiómeros específicos pueden prepararse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantioméricamente y geométricamente puros, o enantioméricamente o geométricamente enriquecidos. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos pueden resolverse y recuperarse por técnicas tales como cromatografía en fase estacionaria quiral, resolución enzimática o recristalización fraccional de sales de adición formadas por reactivos usados para tal propósito.
El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en la presente se refiere al incremento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un método conveniente de expresar el enriquecimiento enantiomérico alcanzado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la siguiente ecuación: ee = E1 - E2 X 100 E1 + E2 en donde E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. De esta manera, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como se presenta en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 50:30 se alcanza, el ee con respecto al primer enantiómero es 25%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Un ee de más del 90% se prefiere, un ee de más del 95% es aún más preferido y un ee de más del 99% es aún más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en el arte usando técnicas y procedimientos estándares, tales como cromatografía líquida de alta resolución o de gas con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, levigante y condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está bien dentro del conocimiento de alguien de habilidad ordinaria en el arte. Además, los enantiómeros de los compuestos de la Fórmula I pueden resolverse por alguien de habilidad ordinaria en el arte usando técnicas estándares bien conocidas en el arte, tales como aquellas descritas por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. Donde se usa en la presente, el término "Pg" se refiere a un grupo protector de oxígeno o nitrógeno apropiados. Los grupos protectores de oxígeno o nitrógeno apropiados, como se usa en la presente, se refieren a aquellos grupos pretendidos para proteger o bloquear el grupo oxígeno o nitrógeno contra reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Si el término "Pg", como se usa en la presente, representa un grupo protector de oxígeno o un grupo protector de nitrógeno, será fácilmente aparente para el técnico ordinariamente experto. La capacidad de adecuación del grupo protector de oxígeno o nitrógeno usado dependerá de las condiciones que se empleen en las etapas de reacción posteriores en donde la protección se requiere, y está dentro del conocimiento de alguien de habilidad ordinaria en el arte. Los grupos protectores de nitrógeno y oxígeno comúnmente usados se describen en Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis, 3ra Edición" (John Wiley & Sons, New York (1999)). Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "i.v." se refiere a intravenosamente; "p.o." se refiere a oralmente; "i.p." se refiere a intraperitonealmente; "s.c." se refiere a subcutáneamente; "eq" o "equiv." se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "Kg" se refiere a kilogramos; "mg" se refiere a miligramos; "mg" se refiere a microgramos; "L" se refiere a litros; "mL" se refiere a mililitros; "mL" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "M" se refiere a molar; "mM" se refiere a milimolar; "nM" se refiere a nanomolar; "mM" se refiere a micromolar; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "mm Hg" se refiere a milímeteros de mercurio; "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" o "hrs." se refiere a horas; "°C" se refiere a grados Celsius; "d" se refiere a partes por millón corriente abajo del tetrametilsilano; "MHz" se refiere a megaherzios; "CDC13" se refiere a cloroformo-d; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a sulfóxido de dimetilo; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MgS04" se refiere a sulfato de magnesio; "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio; "CH2C12" se refiere a diclorometano; "NH4OH" se refiere a hidróxido de amonio; "BEMP" se refiere a 2-Ter-butilimino-2-dietilamino-l, 3-dimetil-perhidro-1, 3, 2-diazafosforina; "P-BEMP" se refiere a BEMP soportado por polímero; y TBTU se refiere a tetrafluoroborato de O-benzotriazol-lil) -N, N, N' , ' -tetrametiluronio . También como se usa en la presente, "Kd" se refiere a la constante de disociación de equilibrio para un complejo ligando-receptor; "Ki" se refiere a la constante de disociación de equilibrio para complejo fármaco-receptor, y es una indicación de concentración de fármaco que se enlaza a la mitad de los sitios de enlace en equilibrio; "IC50" se refiere a la dosis de un agente terapéutico administrado que produce una reducción del 50%; y "EC50" se refiere a la dosis de un agente terapéutico administrado gue produce una respuesta al 50%. Como se usa en la presente el término "alquilo (C?~C ) " se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente, recta o ramificada de 1 hasta 4 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y los similares. Como se usa en la presente el término "alquilo (Ci-Cß) " se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente, recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y los similares. Se entenderá que el término "alquilo (C?-C ) " se incluye dentro de la definición de "alquilo (Ci-Cß) ". Como se usa en la presente, los términos "Me", "Et", "Pr", "i-Pr", "Bu" y "t-Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y ter-butilo respectivamente. Como se usa en la presente, el término "alcoxi (C1-C4) " se refiere a un átomo de oxígeno que porta una cadena alifática saturada, monovalente, recta o ramificada de 1 hasta 4 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, y los similares. Como se usa en la presente el término "alcoxi (Ci-Ce) " se refiere a un átomo de oxígeno gue porta una cadena alifática saturada, monovalente, recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, y los similares. Se entenderá que el término "alcoxi (C?~C ) " se incluye dentro de la definición de "alcoxi (C?-C6) ". Como se usa en la presente, los términos "halo", "haluro" o "hal" o "Hal" se refieren a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, salvo que se especifique de otra manera en la presente. Como se usa en la presente, el término "haloalquilo (Ci-C4)" se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente, recta o ramificada de 1 hasta 4 átomos de carbono que porta uno o más grupos halo enlazados a uno o más de los átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "haloalquilo (Ci-Ce) " se refiere a una cadena alifática saturada, monovalente, recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que porta uno o más grupos halo enlazados a uno o más de los átomos de carbono. Se entenderá que el término "haloalquilo (C?-C4) " se incluye dentro de la definición de "haloalquilo (Ci-Ce) ". Los ejemplos típicos de "haloalquilo (Ci-C4)" o "haloalquilo (C?-C6) " incluyen CF3, CHF2, CH2F, y los similares. Como se usa en la presente, el término "haloalcoxi (C?-C4) " se refiere a un átomo de oxígeno que porta una cadena alifática saturada, monovalente, recta o ramificada de 1 hasta 4 átomos de carbono, además que porta uno o más grupos halo enlazados a uno o más de los átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "haloalcoxi (C?-C6) " se refiere a un átomo de oxígeno que porta una cadena alifática saturada, monovalente, recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, además que porta uno o más grupos halo enlazados a uno o más de los átomos de carbono. Se entenderá gue el término "haloalcoxi (C1-C4) " se incluye dentro de la definición de "haloalcoxi (Ci-Cß) " . Los ejemplos típicos de "haloalcoxi (C?-C4) " o "haloalcoxi (Ci-Ce) " incluyen OCF3, OCHF2, OCH2F, y los similares. Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático monovalente e incluye grupos tales como fenilo, naftilo y los similares. Como se usa en la presente, el término "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un radical saturado, parcialmente saturado, o insaturado monocíclico monovalente de 5 hasta 6 miembros que contiene uno hasta cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo gue consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno. Se entenderá gue los átomos restantes del radical son carbono y que el radical puede enlazarse, por ejemplo a la estructura de la Fórmula I, a través de cualquier átomo del sistema cíclico que proporciona una estructura estable. Los ejemplos de grupos heterocíclico típicos incluyen tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, ' tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, y los similares. Como se usa en la presente, el término "heterocíclico benzofusionado" o "heterociclo benzofusionado" se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros fusionado a un grupo fenilo. Los grupos "heterocíclico benzofusionado" representativos incluyen benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzimidazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, y los similares. Se entenderá que el heterociclo benzofusionado puede enlazarse, por ejemplo a la estructura de la Fórmula I, a través de cualquier átomo de ya sea la porción heterocíclica o la porción fenilo del sistema de anillo bicíclico que proporciona para una estructura estable. Como se usa en la presente el término "N,N-dialquilamina (C?~C4) " se refiere a un átomo de nitrógeno substituido con dos cadenas alifáticas saturadas, monovalentes, rectas o ramificadas de 1 hasta 4 átomos de carbono. Incluido dentro del término "N, N-dialquilamina (Ci-C6)" están -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N (CH2CH2CH3) 2, N(CH2CH2CH2CH3)2, y los similares. "NH-alquilamina (C?~C4) " se refiere a un átomo de nitrógeno substituido con una cadena alifática saturada, recta o ramificada, monovalente, sencilla de 1 hasta 4 átomos de carbono. Como se apreciará por alguien de habilidad ordinaria en el arte, algunas de las porciones heterocíclicas de los compuestos de la Fórmula I pueden existir como isómeros posicionales y como formas tautoméricas. Por ejemplo, el tetrazol se conoce gue existe como estructuras tautoméricas: Similarmente, los triazoles existen en dos formas isoméricas posicionales, el 1, 2, 4-triazol y el 1, 2, 3-triazol . Cada forma del cual puede existir como estructuras tautoméricas. La presente invención contempla todos los isómeros posicionales, formas tautoméricas individuales, así com cualesquiera combinación de los mismos. La designación " -,-^a " se refiere a un enlace que sale hacia adelante del plano de la página. La designación " ni " se refiere a un enlace que sale hacia atrás del plano de la página. Como se usa en la presente el término "receptor andrógeno" o "AR" se refiere al subtipo del receptor andrógeno, de la clase más grande de receptores de hormona nuclear, que enlaza la testosterona de hormona de andrógeno, como su ligando similar. El término "modulador del receptor de andrógeno" o "modulador de andrógeno" o "modulador AR" como se usa en la presente, se refiere a aquellos ligandos del receptor de hormona nuclear que enlazan al subtipo AR y modulan (esto es, agonizan, agonizan parcialmente, antagonizan parcialmente, antagonizan) la actividad del receptor. Como una modalidad particular, la presente invención proporciona moduladores del receptor andrógeno selectivo (SARM) que exhiben propiedades androgénicas en ciertos tejidos (por ejemplo, músculo y/o hueso) mientras exhiben concomitantemente efectos antiandrogénicos en otros tejidos tales como la próstata o hígado. Alternativamente, los SARM de la presente invención pueden exhibir actividad agonista en tejidos anabólicos tales como músculo o hueso, aún exhibir sólo actividad agonista parcial o actividad antagonista en tejidos tales como la próstata o vesícula seminal . Como se aprecia por alguien de habilidad en el arte, los trastornos fisiológicos pueden presentarse como una condición "crónica", o un episodio "agudo". El término "crónico", como se usa en la presente, significa una condición de progreso mínimo y continuación prolongada. Como tal, una condición crónica se trata cuando su diagnóstico y tratamiento continua a través del curso de la enfermedad. Inversamente, el término "agudo" significa un evento exacerbado o atague, de curso corto, seguido por un periodo de disminución. Así, el tratamiento de trastornos patológicos contempla ambas condiciones crónicas y eventos agudos. En un evento agudo, el compuesto se administrar en el comienzo de los síntomas y se interrumpe cuando los síntomas desaparecen. Como se describe arriba, una condición crónica se trata a través del curso de la enfermedad. Como se usa en la presente el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, gerbo, conejillo de indias, rata, perro o humano. Se entenderá sin embargo que el paciente preferido es un humano. Como se usa en la presente, los términos "tratar", "tratamiento", o "para tratar" cada uno significa para aliviar síntomas, eliminar la causa de los síntomas resultantes ya sea en una base temporal o permanente, y para prevenir, lento la apariencia, o la progresión inversa o severidad de los síntomas resultantes de la condición o trastorno nombrado. Tal como, los métodos de tratamiento proporcionados por esta invención abarcan tanto la administración terapéutica y profilática. Como se usa en la presente el término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad o dosis del compuesto, durante la administración de dosis sencilla o múltiple al paciente, la cual proporciona el efecto deseado en el paciente sometido bajo diagnóstico o tratamiento. Una cantidad efectiva puede determinarse fácilmente por el médico experto que atiende, como alguien de habilidad en el arte, por el uso de técnicas conocidas y por los resultados observados obtenidos bajo circunstancias análogas. En determinar la cantidad o dosis efectiva del compuesto administrado, un número de factores se consideran por el médico experto que te atiende, incluyendo, pero no limitando a: las especies de mamíferos; su tamaño, edad y salud general; el grado de complicación o la severidad de la enfermedad involucrada; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características biodisponibles de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes. Una dosis típica diariamente deberá contener una cantidad efectiva alrededor de 0.001 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg de un compuesto activo de la presente invención. Preferiblemente, la dosis diariamente deberá contener una cantidad efectiva alrededor de 0.05 mg/kg hasta alrededor de 50 mg/kg del compuesto de la presente invención. La administración oral es una ruta preferida de administrar los compuestos empleados en la presente invención si se administra sola, o en combinación con otros agentes terapéuticos. La administración oral, sin embargo, no es la única ruta, ni aún la única ruta preferida. Otras rutas preferidas de administración incluyen rutas transdérmica, percutánea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, bucal, sublingual, o intrarectal, como se requiera en la circunstancia particular. La ruta de administración puede variar de cualquier manera, limitada por las propiedades físicas de los compuestos y la conveniencia del paciente y el que cuida al enfermo. Los compuestos empleados en la presente invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas y, por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos de la presente invención son modalidades importantes de la presente invención. Tales composiciones pueden tomar cualquier forma física que sea farmacéuticamente aceptable, pero las composiciones farmacéuticas administradas oralmente son particularmente preferidas. Tales composiciones contienen, como un ingrediente activo, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos del mismo, cuya cantidad efectiva se relaciona a la dosis diaria del compuesto a administrarse. Cada unidad de dosis puede contener la dosis diaria de un compuesto dado, o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como un medio o un tercio de la dosis. La cantidad de cada compuesto a contenerse en cada unidad de dosis depende de la identidad del compuesto particular elegido para la terapia, y otros factores tales como la indicación para la cual se da. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse de manera que proporcionan una liberación rápida, sostenida, o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear procedimientos bien conocidos. La siguiente discusión proporciona procedimientos típicos para preparar composiciones farmacéuticas que incorporan los compuestos de la presente invención. Sin embargo, lo siguiente no pretende de ninguna manera limitar el alcance de las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosis unitaria, cada dosis contiene desde alrededor de 1 hasta alrededor de 500 mg de cada compuesto individualmente o en una forma de dosis unitaria sencilla, más preferiblemente alrededor de 5 hasta alrededor de 300 mg (por ejemplo 25 mg) . El término "forma de dosis unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta apropiada como dosis unitaria para un paciente, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador, diluyente, o excipiente farmacéutico apropiado. Los ingredientes inertes y manera de formulación de las composiciones farmacéuticas son convencionales. Los métodos usuales de formulación usados en la ciencia farmacéutica pueden usarse aquí. Todos los tipos usuales de composiciones pueden usarse, incluyendo tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, rocíos o polvos intranasales, trociscos, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 50% del compuesto en total, dependiendo de la dosis deseada y el tipo de composición a usarse. La cantidad del compuesto, sin embargo, se define mejor como la "cantidad efectiva", esto es, la cantidad o dosis de cada compuesto que proporciona el efecto deseado al paciente que necesita de tal tratamiento. La actividad de los compuestos empleados en la presente invención no depende de la naturaleza de la composición, por lo tanto, las composiciones se eligen y formulan únicamente para conveniencia y economía.
Las cápsulas se preparan al mezclar el compuestos con un diluyente apropiado y rellenar la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los diluyentes usuales incluyen sustancias en polvo inertes tales como almidones, celulosa en polvo especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructuosa, manitol y sacarosa, harinas de granos, y polvos comestibles similares. Las tabletas se preparan por compresión directa, por granulación en húmedo, o por granulación en seco. Estas formulaciones usualmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegradores así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa. Los aglutinantes de tableta típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructuosa, glucosa y los similares. Las gomas sintéticas y naturales también son convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y los similares. El polietilen glicol, etilcelulosa y ceras también pueden servir como aglutinantes. Las tabletas se cubren frecuentemente con azúcar como un sabor y sellador. Los compuestos también pueden formularse como tabletas masticables, al usar grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como manitol en la formulación, como es ahora una práctica bien establecida. Las formulaciones tipo tableta que se disuelven instantáneamente también se usan ahora frecuentemente para asegurar que el paciente consume la forma de dosis, y para evitar la dificultad en tragar objetos sólidos gue incomodan a algunos pacientes . Un lubricante es frecuentemente necesario en una formulación en tableta para prevenir que la tableta se perfore con la varilla en el troquel. El lubricante se elige de sólidos resbaladizos tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados . Los desintegradores de tableta son sustancias que se hinchan cuando se humedecen o rompen la tableta y liberan el compuesto. Estos incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, almidones de maíz y papa, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio de cationes, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, pueden usarse, así como lauril sulfato de sodio. Las formulaciones entéricas se usan frecuentemente para proteger un ingrediente activo de ácidos fuertes contenidos en el estómago. Tales formulaciones se crean al cubrir una forma de dosis sólida con una película de un polímero que es insoluble en ambientes ácidos, y soluble en ambientes básicos. Las películas ejemplares son acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa. Cuando se desea administrar el compuesto como un supositorio, las bases usuales pueden usarse. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, que puede modificarse por la adición de ceras para alcanzar su punto de fusión lentamente. Las bases de supositorio miscibles en agua gue comprenden, particularmente, polietilen glicoles de varios pesos moleculares están en uso amplio, también. Los parches transdérmicos se han vuelto populares recientemente. Típicamente comprenden una composición en resina en la cual los fármacos se disuelven, o disuelven parcialmente, que se mantiene en contacto con la piel por una película que protege la composición. Muchas patentes han aparecido en el campo recientemente. Otras, composiciones en parche más complicadas también están en uso, particularmente agüellas que tienen una membrana perforada con innumerables poros a través de los cuales los fármacos se bombean por acción osmótica. Se entenderá por alguien de habilidad ordinaria en el arte que los procedimientos como se describen arriba pueden también aplicarse fácilmente a un método para tratar trastornos suceptibles a la modulación del receptor andrógeno, y particularmente debilidad, osteoporosis, osteopenia, y disfunción sexual masculina y femenina. Cuando se usan en conjunto con los métodos y usos de la presente invención, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse ya sea solos, o en combinación con agentes terapéuticos convencionales usados para tratar el trastorno o condición particular. Donde los compuestos o composiciones de la presente invención se usan como parte de una combinación, el compuesto o composición que comprende la Fórmula I puede administrarse separadamente o como parte de la formulación que comprende el agente terapéutico con el cual se combina.
Terapia de combinación para Osteoporosis: Los agentes terapéuticos convencionales para el tratamiento de osteoporosis pueden combinarse ventajosamente con los compuestos de la Fórmula I, o composiciones que comprenden el compuesto de la Fórmula I. Los agentes convencionales para el tratamiento de osteoporosis incluyen terapias de reemplazo de hormona tales como estrógeno de equino conjugado (Premarin®), estrógeno conjugado sintético (Cenestin®) , estrógeno esterificado (Estratab® o Menest®) , estropiato (Ogen® u Ortho-est®) ; así como preparaciones de estradiol transdérmicas tales como Alora®, Climara®, Estraderm®, y Vivelle®. Las formulaciones de estrógeno-progestina en combinación también están disponibles para el tratamiento de osteoporosis incluyendo Prempro® (estrógeno equino conjugado y acetato de medroxiprogesterona) , Premphase® (norgestimato estrogenado de equino conjugado) , Ortho-Prefest® (estradiol y norgestimato) , Femhrt® (etinil estradiol y acetato de noretindrona), y Combipatch (estradiol transdérmico y acetato de noretindrona) . Otros tratamiento de osteoporosis convencionales los cuales pueden combinarse con los compuestos o composiciones de la presente invención incluyen bisfosfonatos tales como alendronato (Fosamax®), risedronato (Actonel®) , y pamidronato (Aredia®) ; moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERMs) tal como raloxifen (Evista®) ; calcitonina (Calcimar® o Miacalcin®) ; hormona paratiroide (Forteo®) ; calcio; Vitamina D; diuréticos (para reducir la excreción de Ca2+) ; fluoruro; y andrógenos (testosterona o 5a-dihidrotestosterona) . Así, la formulación para terapia de combinación en el tratamiento de osteoporosis comprende: Ingrediente (Al): un compuesto de la Fórmula I; Ingrediente (A2) : uno o más co-agentes qe son convencionales para el tratamiento de osteoporosis seleccionado del grupo que consiste de Premarin®, Cenestin®, Estratab®, Menest®, Ogen®, Ortho-est®, Alora®, Climara®, Estraderm®, Vivelle®, Prempro®, Premphase®, Ortho-Prefest®, Femhrt®, Combipatch®, Fosamax®) , Actonel®, Aredia®) ; Evista®; Calcimar®, Miacalcin®, Forteo®, calcio, Vitamina D, diuréticos, fluoruro, testosterona, y 5a-dihidrotestosterona; y opcionalmente Ingrediente (A3) : un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Aspectos Particulares de la Invención La siguiente lista establece varios agrupamientos de substituyentes particulares y variables particulares para los compuestos de la Fórmula I . Se entenderá que los compuestos de la Fórmula I que tienen tales substituyentes o variables particulares, así como métodos y usos que emplean tales compuestos, representan aspectos particulares de la presente invención. Se entenderá además que cada uno de estos agrupamientos de substituyentes particulares y variables particulares pueden combinarse con otros agrupamientos proporcionados, para crear aspectos particulares adicionales de los compuestos, métodos y usos de la presente invención. De esta manera, un aspecto particular de la presente invención es uno en donde el compuesto de la Fórmula I, es uno en donde : (a) R1 representa CN, N02, S02Me, C(0)Me, o CH=NOMe; (b) R1 representa CN, N02, S02Me, o C(0)Me; (c) R1 representa CN, N02, o S02Me; (d) R1 representa CN o CH=NOMe; o (e) R1 representa CN. Aspectos particulares adicionales de la presente invención son aguellos en donde el compuesto de la Fórmula I, es uno en donde (a) R2 representa fluoro, cloro, bromo, halo(C?-C4) alquilo, o metilo; (b) R2 representa fluoro, cloro, bromo, o halo(C?-C4) alquilo; (c) R2 representa fluoro, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, o metilo; (d) R2 representa fluoro, cloro, bromo, difluorometilo, o trifluorometilo; (e) R2 representa cloro, difluorometilo, o trifluorometilo; (f) R2 representa cloro, o trifluorometilo, (g) R2 representa cloro; o (h) R2 representa trifluorometilo. Aspectos particulares adicionales de la presente invención son aguellos en donde el compuesto de la Fórmula I, es uno en donde (a) R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, o ter-butilo; (b) R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o ter-butilo; (c) R3 representa hidrógeno, metilo, o etilo, (d) R3 representa hidrógeno, o metilo, (e) R3 representa hidrógeno; o (f) R3 representa metilo Aspectos particulares adicionales de la presente invención son aguellos en donde el compuesto de la Fórmula I, es uno en donde (a) R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, cada uno opcionalmente substituido con 1-2 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo (C?~C4) , alcoxi (C?-C4) , halo alquilo (C1-C4) , halo alcoxi (C?-C4) , -SR7, -S02R8, amino, NH-alquilamina (C?~ C4), N,N-dialquilamina (C1-C4), NHCO R9, y NHS02R10; (b) R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, cada uno substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halo alquilo (C1-C4) , halo alcoxi (C1-C4) , -SR7, -S02R8, amino, NH-alquilamina(C?-C4) , N,N-dialquilamina (C1-C4), NHCO R9, y NHS02R10; (c) R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3, CHF2, OCF3, -SR7, y -S02R8; (d) R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3]dioxolilo, cada uno substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de fluoro, metilo, metoxi, CHF2, CF3, OCF3, SMe, S02Me, amino, NHCOMe, y NHS02Me; (e) R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3, CHF2, 0CF3, -SR7, y -S02R8; (f) R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de fluoro, cloro, metoxi, CF3, SMe, S02Me, amino, N(Me)2, NHCOMe, y NHS02Me; (g) R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo gue consiste de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, substituido opcionalmente un substituyente seleccionado del grupo que consiste de fluoro, cloro, metoxi, CF3, SMe, y S02Me; (h) R4 representa un grupo de la fórmula: Aún aspectos particulares adicionales de la presente invención son aquellos en donde el compuesto de la Fórmula I, es uno en donde (a) R5 representa hidrógeno, halo, hidroxi, CH20H, metilo; (b) R representa hidrógeno, halo, hidroxi, o alquilo (Ci- C4); (c) R5 representa hidrógeno, hidroxi, o metilo; (d) R5 representa hidrógeno, fluoro, o cloro; [e) R representa hidrógeno o hidroxi; (f) R5 representa hidrógeno, metilo, o etilo; (g) R5 representa hidrógeno o metilo; (h) R5 representa hidrógeno; o (i) R5 representa metilo. Todavía aspectos particulares adicionales de la presente invención son aquellos en donde el compuesto de la Fórmula I, es uno en donde (a) R6 representa hidrógeno, OH, metilo, o etilo; (b) R6 representa hidrógeno, OH, o metilo; (c) R6 representa hidrógeno, metilo, o etilo (d) R6 representa hidrógeno o metilo; (e) R6 representa hidrógeno; o (f) R6 representa metilo. Como un aspecto aún más particular, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, en donde, Rl representa CN o CH=NOMe; R2 representa halo, CF3, o metilo; R3 representa H, metilo o etilo; R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo gue consiste de fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, cada uno substituido opcionalmente con 1-2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo, etilo, metoxi, CHF2, CF3, OCF3, SMe, S02Me, amino, NHMe, N(Me)2, NHCOMe, o NHS02Me; R4a representa hidrógeno o metilo; R5 representa H, OH, CH2OH, o metilo; y R6 representa H, OH, o metilo, con tal de que cuando R5 y R6 cada uno representan OH, no se enlazan al mismo átomo de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un aspecto aun más particular, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I en donde, Rl representa CN o CH=NOMe; R2 representa halo o CF3; R3 representa H, metilo o etilo; R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, cada uno substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, metilo, etilo, metoxi, CHF2, CF3, OCF3, SMe, S02Me, amino, NHMe, N(Me)2, NHCOMe, y NHS02Me; R4a representa hidrógeno o metilo; R5 representa H, OH, CH20H, o metilo; y R6 representa H, OH, o metilo, con tal de que cuando R5 y R6 cada uno representa OH, no se enlazan al mismo átomo de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún más, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I en donde Rl representa CN; R2 representa Cl o CF3; R3 representa H o metilo; R4 representa fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, cada uno substituido opcionalmente con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de fluoro, cloro, metilo, metoxi, CHF2, CF3, OCF3, SMe, S02Me, amino, NHCOMe, y NHS02Me; R4a representa H o metilo; R5 representa H, OH, o metilo; y R6 representa H o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como un aspecto más particular, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I en donde Rl representa CN; R2 representa Cl; R3 representa H o metilo; R4 representa un grupo de la fórmula R4a representa H o metilo; R5 representa H o metilo; y R6 representa H o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, se entenderá gue un mayor aspecto particular de la presente invención es provista por aquellos compuestos de la Fórmula I ejemplificados en la presente. Todos los compuestos de la presente invención se pueden preparar químicamente, por ejemplo, al seguir las rutas sintéticas establecidas en los Esquemas de Reacción y/o las Preparaciones y Ejemplos abajo. Sin embargo, la siguiente discusión no se pretende que limite el alcance de la presente invención de ninguna manera. Por ejemplo, las etapas sintéticas específicas para cada una de las rutas des?ritas se pueden combinar en diferentes caminos, o en conjunto con etapas de esquemas de reacción diferentes, para preparar compuestos adicionales de la Fórmula I Todos los substituyentes, a menos que se indique de otra manera, son como se definió previamente. Lo reactivos y materiales de partida son fácilmente disponibles por un experto en la técnica. Por ejemplo, ciertas pirrolidinas 2-arilo o 2-heterocíclico tal como 4, -dimetil-2-fenil-pirrolidina, 2- (4-clorofenil) -pirrolidina, y 3- (2-pirrolidinil) piridina son comercialmente disponibles o se han descrito en la literatura. Además, los procedimientos para hacer intermediarios o ejemplos se proporcionan en Giovannini, A., Savoia, D., Umani-Ronchi, A. J. Org. Chem. (1989), 54, 228-234; Rho, T., Abuh, Y. F. Synth. Commun. (1994), 24, 253-256; Elslager, E. F., Johnson, J. L., Werbel, L. M. J. Med. Chem. (1981), 24, 140-145; Anderson, A.G., Willis, M. T. J. Org. Chem. (1967), 32, 3241-3243. Otros reactivos necesarios y materiales de partida se pueden hacer por procedimientos los cuales se seleccionan de técnicas estándares de química orgánica y heterocíclica, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, y los procedimientos descritos en los Ejemplos abajo, incluyendo cualesquiera de los procedimientos novedosos. Se reconocerá que además de los métodos descritos en la presente, la literatura contiene variaciones de estos métodos o métodos altenativos. Por ejemplo, 5-aril-3, -dihidro-2H-pirroles se pueden obtener usando procedimientos tal como aquellos descritos por: Dekimpe, N., Tehrani, K. A., Stevens, C, Decooman, P. Tetrahedron (1997), 53, 3693; Coindet, C, Comel, A., Kirsch, G. Tetrahedron Lett. (2001), 42, 6101; Keppens, M., De Kimpe, N., Fonck, G. Synth. Comm. (1996), 26, 3097; Fry, D. F., Fowler, C. B., Dieter, R. K. Synlett (Oct 1994), 836.
Esquema de Reacción I En el Esquema de Reacción I, Etapa A, un benceno substituido derivado de la Fórmula (1) en donde R3 = H (por ejemplo un benzonitrilo substituido cuando R1 = CN) , se convierte a un derivado 3-alquilbenceno de la Fórmula (la) en donde R3 = alquilo (por ejemplo un 3-alquilbenzonitrilo) . El compuesto de la Fórmula (1) se trata con diisopropilamida de litio a una temperatura de -100 hasta -60°C, durante alrededor de 1 hasta 6 horas, en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano. Se reconocerá por un experto en la técnica que diisopropilamida de litio se puede obtener comercialmente, o preferiblemente, se puede generar in situ usando n-butil litio y diisopropilamida a alrededor de -5 hasta 0°C durante 1 hasta 3 horas en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano. La litiodiisopropilamida preparada es canulada luego en una solución del compuesto de la Fórmula (1) a una temperatura de alrededor de -100 hasta -70°C y se mantiene durante alrededor de 2 hasta 6 horas antes de agregar un haluro de alquilo, tal como yodometano. Durante un periodo de alrededor de 10 hasta 15 horas la reacción se permite entibiar lentamente hasta alrededor de -5 hasta 5°C y luego se apaga con cloruro de amonio y se aisla usando técnicas de extracción común. El producto se puede entonces purificar usando técnicas estándares tal como cromatografía en gel de sílice Esquema de Reacción II pa D = alquilo (6) (1) o (1 a) Etapa E (7) En el Esquema de Reacción II, Etapa A, un complejo Grignard orgánico o de litio de la Fórmula (2), en donde R4 es un anillo arilo o heterocíclico substituido opcionalmente, se reacciona con una pirrolidinona substituida opcionalmente de la Fórmula (3) hasta obtener una amina protegida 4-oxo-butilo de la Fórmula (4). Se reconocerá por un experto en la técnica que el grupo protector de la Fórmula (3) podría ser una variedad de grupos protectores tal como carbamato de bencilo (cbz), carbamato de alilo, o carbamato de ter-butilo (boc) con carbamato de ter-butilo siendo el grupo protector preferido. Los reactivos arilo o Grignard heterocíclico de la Fórmula (2) son comercialmente disponibles, pero se reconocerá por un experto en la técnica que los reactivos Grignard se pueden formar del haluro arilo o heterocíclico usando técnicas estándares. Además, un complejo de metal arilo o heterocíclico apropiado se puede formar del haluro arilo o heterocíclico correspondiente y un reactivo alquil litio tal como n-butil litio a una temperatura de alrededor de -100°C en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano como se describe por Rho, T., Abuh, Y. F., Syn. Comm., (1994), 24, 253-256. Esto se trata luego in situ con una pirrolidinona de la Fórmula (3) , que se pre-enfría a una temperatura de alrededor de -100 hasta -70°C durante alrededor de 30 minutos hasta 1 hora, y luego se apaga con una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente inerte, tal como éter de dietilo. En un modo similar el reactivo Grignard de la Fórmula (2) se agrega a una pirrolidinona de la Fórmula (3) en un solvente inerte tal como éter de dietilo o preferiblemente, tetrahidrofurano, a una temperatura de alrededor de -70°C hasta -30°C. La reacción se permite para entibiar hasta alrededor de 0°C durante alrededor de 30 minutos hasta 6 horas y luego se apaga con ácido clorhídrico.
El producto se aisla usando técnicas de extracción común y se pueden purificar usando técnicas estándares tal como cromatografía en gel de sílice. En el Esguema de reacción II, Etapa B, una amina protegida con 4-oxo-butilo de la Fórmula (4) se desprotege y cicliza para dar un dihidropirrol de la Fórmula (5) . El grupo protector amina de la Fórmula (4) se puede remover usando una variedad de métodos, dependiendo de la naturaleza del grupo protector particular, usando significados que son comunes para aquellos expertos en la técnica. Los métodos para la remoción de grupos protectores amina se pueden encontrar en Green, T. W., Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc (1991), 315-348. Como se señala anteriormente, el grupo protector preferido es carbamato de ter-butilo (boc) . Con tal grupo protector boc el compuesto de la Fórmula (4) se puede desproteger bajo condiciones acidas tal como con ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno 4N/dioxano, o H2S04 10% en dioxano. El método preferido usa 10-30 equivalentes de ácido trifluoroacético, ya sea puro o con una cantidad pequeña de diclorometano, a una temperatura de alrededor de 0°C durante alrededor de 1 hasta 16 horas. Después de la desprotección la amina resultante cicliza in situ para dar un dihidropirrol de la Fórmula (5) . El producto se aisla al ajustar la mezcla de reacción a un pH básico y extrayendo con un solvente orgánico inerte, y luego se pueden purificar usando técnicas estándares tal como cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de Reacción II, Etapa C, un dihidropirrol de la Fórmula (5) se reduce a una pirrolidina de la Fórmula (6) (en donde R4a es hidrógeno). Se reconocerá por un experto en la técnica gue una enamina tal como la que se encuentra en la fórmula (5) se puede reducir usando una variedad de métodos. Por ejemplo la reducción se puede realizar por hidrogenación sobre Pd en carbono, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, u otros hidruros de metal tal como hidruro de aluminio litio o hidruro de diisobutilaluminio. El método preferido usa 1 hasta 5 equivalentes de cianoborohidruro de sodio con 1 hasta 5 equivalentes de ácido acético en un solvente prótico tal como etanol. La reacción se mantiene a alrededor de 0 hasta 60°C durante alrededor de 1 hasta 48 horas. El producto se aisla por adición de una base inorgánica acuosa, y la extracción con un solvente inerte. El producto se puede luego purificar usando técnicas estándares tal como cromatografía en gel de sílice y técnicas de extracción ácida/base comunes para un experto en la técnica . En el Esquema de Reacción II, Etapa D, un dihidropirrol de la Fórmula (5) se trata con un reactivo alquil litio para proporcionar una pirrolidina de la Fórmula (6) (en donde R4a representa un alquilo, tal como metilo o etilo) . Por ejemplo, un dihidropirrol de la Fórmula (5) se trata a alrededor de -80 hasta -60°C en un solvente inerte tal como tetrahidrofuran con un ácido Lewis, tal como boro trifluoruro dietil eterato durante un periodo de alrededor de 15 hasta 60 minutos. Un reactivo Grignard alquilo o alquil litio se agrega, con metil litio siendo preferido. La temperatura se mantiene a alrededor de -80 hasta -60°C durante 1 hasta 3 horas y luego se permitió entibiar a temperatura ambiente durante 1 hasta 24 horas. El producto se puede aislar por técnicas de extracción común conocidas por un experto en la técnica, tal como apagado con solución de cloruro de amonio, tratado con una base inorgánica acuosa, tal como hidróxido de sodio, seguido por extracción con un solvente inerte. El producto se puede entonces purificar por técnicas estándares tal como cromatografía en gel de sílice. En el Esquema de reacción II, Etapa E, un 4-fluorobenzonitrilo substituido opcionalmente de la Fórmula (1) o (la), se desplaza con una pirrolidina de la Fórmula (6) para dar un N-aril pirrolidina de la Fórmula (7) . Los métodos para realizar una substitución aromática nucleofílica son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica o el lector puede consultar el texto de R.C. Larock in "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 397-398. El método preferido es mezclar el benzonitrilo de la Fórmula (1) ó (la), y la pirrolidina de la Fórmula (6), puro con una base orgánica, tal como N-metilmorfolina o diisopropiletilamina a una temperatura de alrededor de 100 hasta 180°C. La temperatura preferida es alrededor de 150°C durante alrededor de 4 hasta 48 horas. El producto se aisla directamente por cromatografía en gel de sílice.
Esquema de Reacción lia substituido opcionalmepte (4a) pa C 0) o (1a) Etapa E (7a) El Esquema de reacción lia representa la metodología sintética en donde la substitución adicional en el anillo de pirrolidina, grupos R5 y R6, se puede introducir tempranamente en la secuencia. Se reconocerá por un experto en la técnica que diversas pirrolidinonas substituidas de la Fórmula (3a) se pueden obtener por diversos métodos como se describe en la literatura. La pirrolidina de la Fórmula (6a) se prepara usando Etapas A, B, y C esencialmente como se describe previamente por el Esquema de reacción II. El compuesto de la estructura (6a) se trata luego con un compuesto de formula 1 o la en la Etapa E (también como se describe en el Esguema de Reacción II) para producir el compuesto de la estructura (7a) . Se reconocerá por un experto en la técnica que diversas combinaciones y estrategias de grupo protector se pueden utilizar para acomodar R5 y R6 con objeto de obtener productos de la Fórmula (7a) .
Esquema de Reacción III Etapa C Etapa E Etapa G En el Esquema de reacción III, Etapa A, ácido nicotínico se convierte a una amida Weinreb, la piridina amida de la Fórmula (8) . El ácido nicotínico se activa usando HOBT y EDCI y se trata con clorohidrato de N, O-dimetilhidroxilamina en la presencia de trietilamina. La reacción se realiza en un solvente inerte, tal como acetonitrilo, durante 1 hasta 12 horas a temperatura ambiente. El producto se aisla usando técnicas de extracción conocidas en la técnica.
En el Esquema de Reacción III, Etapa B, la piridina amida de la Fórmula (9) se convierte a la butenona de la Fórmula (10) usando bromuro de 2-metil propenil magnesio. La reacción se realiza en un solvente inerte, tal como THF, a una temperatura de -90 hasta -50°C y se permite entibiar a temperatura ambiente después de 1 hora. Después de 2 hasta 12 h la reacción se apaga con solución de cloruro de amonio y se extrae con un solvente orgánico, tal como acetato de etilo. En el Esquema de Reacción III, Etapa C, la butanona de la Fórmula (10) se convierte a la nitro butanona de la Fórmula (11) por adición de Michael de nitro metano en la presencia de DBU. Después de un periodo de 30 min hasta 8 h el producto se aisla usando un solvente orgánico, tal como dietil éter con técnicas de extracción con ácido/base conocidas por aquellos expertos en la técnica. En el Esquema de Reacción III, Etapa D, la cetona de la Fórmula (11) se reduce al alcohol de la Fórmula (12) usando borohidruro de sodio en metanol a temperatura ambiente durante 1 hasta 8 h. Esto sigue, en la Etapa E, por reducción del grupo nitro al amino pentanol de la Fórmula (13). La reacción se realiza en un solvente adecuado, tal como etanol, en la presencia de un catalizador de metal, tal como platino sulfurado sobre carbono (Pt-C(S)) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (5-8 atm) durante 12 hasta 48 h. En el Esquema de reacción III, Etapa F, la amina de la Fórmula (13) reacciona con un fluoruro arilo en una reacción substitución aromática nucleofílica para proporcionar un butilamino benzonitrilo de la Fórmula (14) . La amina y el fluoruro de arilo se combinan en un solvente inerte tal como DMF o l-metil-2-pirrolidinona (NMP) , con NMP siendo preferido, y se calienta en un reactor de microondas durante 1 hasta 12 h a una temperatura de 100 hasta 140°C. El producto se aisla y purifica usando una resina de intercambio de iones. En el Esquema de reacción III, Etapa E, el butilamino benzonitrilo de la Fórmula (14) se cicliza a la pirrolidina de la Fórmula (15) . El tosilato del alcohol se forma in situ y se usa para alquilar la amina. La reacción se realiza usando cloruro de tosilo en piridina y se calienta a una temperatura de 90 hasta 110°C durante un periodo de 12 hasta 72 h. La piridina se remueve in vacuo y el producto se aisla por técnicas de extracción usando un solvente orgánico apropiado. El producto se purifica usando técnicas de cromatografía conocidas en la técnica, tal como cromatografía en gel de sílice y CLAR.
Determinación de la Actividad Biológica Para demostrar que los compuestos de la presente invención tienen afinidad para el receptor andrógeno, y así tienen la capacidad para modular la actividad del receptor andrógeno, ensayos de enlace del receptor de la hormona nuclear son primero mejorados. Todos los ligandos, radioligandos, solventes, y reactivos empleados en los ensayos de enlace son fácilmente disponibles de fuentes comerciales, o puede sintetizarse fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en el arte.
Ensayo de Enlace del Receptor Nuclear de la Hormona Esteroide: Lisados de células de células 293 sobreexpresan el GR humano (receptor glucocorticoide), AR (receptor andrógeno), MR (receptor mineralocorticoide) o PR (receptor progesterona) se usan para ensayos de enlace de competición para determinar el valor Ki para compuestos de prueba. Por lo tanto, los ensayos de enlace de competición se corren en una solución amortiguadora que contiene 20mM de Hepes, 7.6 pH, 0.2 mM de EDTA, 75 mM de NaCl, 1.5 mM de MgC12, 20% de glicerol, 20mM de molibdato de sodio, 0.2 mM de DTT, 20 ug/ml de aprotinina y 20 ug/ml de leupeptina, usando ya sea 0.3 nM de 3H-dexametasona para el enlace de GR, 0.36 nM de 3H-metiltrienolona para el enlace AR, 0.25 nM de 3H-aldosterona para el enlace MR, o 0.29 nM de 3H-metiltrienolona para el enlace PR, y ya sea 20 ug de lisado 293-GR, 22 ug de lisado 293-AR, 20ug de lisado 293-MR o 40 ug de lisado 293-PR por pozo. Los compuestos competentes se agregan a varias concentraciones en el rango de alrededor de O.OlnM hasta lOmM. El enlace no específico se determina en la presencia de 500 nM de dexametasona para el enlace GR, 500 nM de aldosterona para el enlace MR, o 500 nM de metiltrienolona para los enlaces AR y PR. La reacción de enlace (140 µl) se incuba durante la noche a 4°C, luego 70 µl de solución amortiguadora de carbón vegetal dextrano fría (gue contiene por 50 ml de ensayo de solución amortiguadora, 0.75 g de carbón vegetal y 0.25 g de dextrano) se agregan a cada reacción. Las placas se mezclan 8 minutos en un agitador orbital a 4°C. Las placas luego se centrífuga a 3,000 rpm a 4°C durante 10 minutos. Una alícuota de 120 µl de la mezcla se transfiere a otra placa 96-pozo y 175µl de fluido de escintilación de Wallac Optiphase "Hisafe 3" se agrega a cada pozo. Las placas se sellan y agitan vigorosamente en un agitador orbital. Después de una incubación de 2hrs, las placas se leen en un contador Wallac Microbeta. Los datos se usan para calcular un IC50 y % de inhibición a lOµM. El Kd para 3H-dexametasona para el enlace GR, 3H-metiltrienolona para el enlace AR, 3H-aldosterona para el enlace MR, o 3H-metiltrienolona para el enlace PR, se determina por enlace de saturación. El valor IC50 para compuestos de prueba se convierten a Ki usando ecuación de Cheng-Prusoff y el Kd se determina por ensayo de enlace de saturación. Los protocolos del ensayo de enlace para los receptores nuclear de la hormona de esteroide similar a estos descritos arriba pueden ser fácilmente diseñados por alguien de habilidad ordinaria en el arte. Los compuestos representativos de la presente invención tienen un Ki en el ensayo de enlace AR de < 5 mM. Más particularmente, los compuestos ejemplificados de la presente invención tienen un Ki en el ensayo de enlace AR de < 1 mM. Incluso más particularmente, los compuestos ejemplificados de la presente invención tienen un Ki en el ensayo de enlace AR de < 500 nM. Aún más en particular, los compuestos ejemplificados de la presente invención tienen un Ki en el ensayo de enlace AR de < 100 nM. La Tabla I (ver abajo) proporciona datos de enlace AR para una muestra representativa de los compuestos ejemplificados de la presente invención. Además, los compuestos particularmente preferidos de la presente invención selectivamente se enlazan a el receptor andrógeno con mayor afinidad relativo a los otros receptores de la hormona esteroide (MR, GR, y PR) Para demostrar la habilidad de los compuestos de la presente invención para modular la actividad del receptor andrógeno (esto es ya sea agonizar, parcialmente agonizar, parcialmente antagonizar, o antagonizar) , los bioensayos se mejoran los cuales detectan modulación de la expresión del gene objetivo en células transitoriamente transfectado con una proteína del receptor nuclear y una hormona que responde al constructo del gene elemento-reportero. Los solventes, reactivos, y ligandos empleados en el ensayo funcional son fácilmente disponibles de fuentes comerciales, o se pueden sintetizar por una persona ordinaria en el arte.
Ensayo Funcional de la Modulación del Receptor Nuclear de la Hormona Esteroide: Las células hEK293 renales embriónicas humanas son co-transfectadas usando FuGENE™. Por lo tanto, el plásmido reportero que contiene dos copias de probasina ARE (elemento responsable del andrógeno 5'GGTTCTTGGAGTACT3' ) (SEQ ID NO:l) y promotor TK arriba del cADN reportero de luciferasa, se transfecta con un plásmido constitutivamente expresando el receptor andrógeno humano (AR) usando el promotor del virus CMV. El plásmido reportero que contiene dos copias de GRE (elemento responsable de glucocorticoide 5'TGTACAGGATGTTCT3') (SEQ ID NO: 2) y promotor TK arriba del cADN reportero de luciferasa, se transfecta con un plásmido constitutivamente expresando ya sea receptor glucocorticoide humano (GR) , receptor mineralocorticoide humano (MR) , o receptor progesterona humano (PR) , usando el promotor del virus CMV. Las células se transfectan en un matraz T150 cm2 en medio de DMEM con 5% de Suero de Bovino Fetal agotado en carbono vegetal (FBS) . Después de una incubación durante la noche, las células transfectadas son tripsinizadas, se forman placas en platos de 96 pozos en medio de DMEM que contienen 5% de FBS agotado en carbono vegetal, incubado durante 4h y luego expuesto a varias concentraciones de compuestos de prueba en el rango de alrededor de O.OlnM hasta lOmM. En las concentraciones bajas de ensayos antagonistas para cada receptor respectivo se agregan a la media (0.25nM de dexametosona para GR, 0.3 nM de metiltrienolona para AR, 0.05nM de progesterona para PR y 0.05nM de aldosterona para MR) . Después de 24 h de incubaciones con compuestos, las células son usadas y la actividad de luciferasa se determina. Los datos se ajustan a una logística de ajuste de 4 parámetros para determinar el valor EC50. El % de eficacia se determina contra la estimulación máxima obtenida con lOOnM de metiltrienolona para ensayo AR, con 30nM de progesterona para ensayo PR, con 30nM de aldosterona para MR y con lOOnM de dexametasona para ensayo GR. En ensayos de antagonistas un % de inhibición se calcula contra el responsable del agonista solo (0.25nM de dexametosona para GR, 0.3 nM de metiltrienolona para AR, 0.05nM de progesterona para PR y 0.05nM de aldosterona para MR).
Ensayo de reportero C2C12 AR/ARE: Como un indicador de la actividad agonista en el tejido muscular, el ensayo de reportero C2C12 AR/ARE se mejora. Por lo tanto, células C2C12 mioblastos de ratón son cotransfectadas usando FuGENE™. Un plásmido de reportero que contiene un GRE/ARE (elemento responsable del glucocorticoide /elemento responsable del andrógeno 5'TGTACAGGATGTTCT3) (SEQ ID NO: 3) y promotor TK arriba del cADN reportero de luciferasa, se transfecta con un plásmido constitutivamente expresando receptor andrógeno humano (AR) usando un promotor de virus CMV. Las células se transfectan en matraz T150 cm2 en medio de DMEM con 4% ó 10% de Suero Bovino Fetal (FBS) . Después de 5 horas de incubación, las células transfectadas se tripsinizan, forman placas en platos de 96 pozos en medio de DMEM que contienen 10% de FBS agotado en carbón vegetal, incubadas durante 2h y luego expuestas a varias concentraciones de compuestos de prueba en el rango de alrededor de O.OlnM hasta lOmM. Después de 48 h de incubaciones con compuestos, las células son usadas y la actividad de luciferasa se determina usando técnicas estándares. Los datos se ajustan a un ajuste logístico de 4 parámetros para determinar el valor EC50. El % de eficacia se determina contra la estimulación máxima obtenida con lOnM de metiltrienolona . Ensayos Funcionales de modulación del receptor de la hormona nuclear similar a estos descritos arriba se pueden fácilmente diseñar por alguien de habilidad ordinaria en el arte. La Tabla I (ver abajo) proporciona una media de EC50 y el % de datos de eficacia en un ensayo de reporte C2C12 AR/ARE esencialmente como se describe arriba para una muestra representativa de los compuestos ejemplificados de la presente invención.
Modelos de Ratón In vivo de Eficacia y Selectividad: Ratones ICR machos (de 8 semanas de edad) son castrados de acuerdo para los procedimientos aprobados (Taconic, NY) y se permiten desechar durante ocho semanas. Los ratones a la edad adecuada para ser operados también se preparan. (Los ratones operados de farsa son animales que han sido expuestos a los mismos procedimientos quirúrgicos como animales castrados excepto que sus testículos no se remueven.) Los animales se alojan en un cuarto a temperatura controlada (24°C) con una inversión de 12 horas de ciclo luz/oscuridad (oscuridad 10:00/22:00) y agua y comida disponibles ad libitum. Con objeto de demostrar la eficacia in vivo, los compuestos de la presente invención se administran diariamente por sonda oral o inyección subcutánea para los ratones de seis semanas de edad castrados (peso corporal alrededor de 48-50 g) . Los compuestos de prueba se administran a los animales usando vehículos convencionales. Por ejemplo, para dosis oral 1% de Carboximetilcelulosa de sodio (CMC) + 0.25% de Tween 80 en H20 estéril se puede usar para formulación oral y 6% de alcohol etílico (EtOH) + 94% de ciclodexitrano (CDX) se pueden usar para inyecciones subcutáneas. Los ratones castrados que se tratan con Enantato de Testosterona (TE) (10 mg/kg/d) se usan como un control positivo de tratamiento mientras que el ratón castrado que se trata solo con vehículo se usa como tratamiento de control negativo. Además, el ratón preparado para operar se trata con vehículo solo para usarlo como control del método quirúrgico. Los animales de prueba se dosifican durante un calendario de dos semanas, oralmente o subcutáneamente, con, por ejemplo, 0.3, 1, 3, 10 ó 30 mg/kg/día de un compuesto de la presente invención. Después de dos semanas de tratamiento, como un indicador de la actividad del peso húmedo del músculo Levator Ani en el grupo de prueba se determina y compara al peso en los castrados, grupo de control solo en vehículo. El porciento de eficacia es luego calculado como sigue: (Peso húmedo en tratamiento de grupo / peso húmedo en grupo de control) X 100 Como un indicador de la actividad selectiva del tejido, el peso húmedo de las vesículas seminales de los animales de prueba es similarmente comparada al peso de las vesículas seminales de los castrados, grupo de vehículo solamente. Además, una comparación del peso húmedo de las glándulas de la próstata del grupo tratado con fármaco, al peso húmedo de las glándulas removidas de los castrados, grupo con vehículo solamente, puede también ser usado como un indicador de la actividad selectiva del tejido. La Tabla II (ver abajo) proporciona % de datos de eficacia para una muestra selectiva de compuestos ejemplificados de la presente invención en un modelo de animal esencialmente como se describe arriba. Los modelos de animales de eficacia y selectividad similares a estos descritos arriba pueden ser fácilmente diseñados y mejorados por alguien de habilidad ordinaria en el arte , por ejemplo, Eisenberg and Gilbert, J Pharmacol Exp Ther. 1950, 99(1), 38-44, proporcionan un modelo de rata alternativa que pueden ser empleada para mostrar eficacia in vivo.) Modelos In vivo de trastornos asociados con pérdida de hueso: Para demostrar que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad para tratar trastornos asociados con la pérdida de hueso, tal como osteoporosis o osteopenia, modelos de animales bien conocidos para estos en el arte se pueden emplear. Los ejemplos de tales modelos son proporcionados en Y. L. Ma et al., Japanese Journal of Bone and Mineral Metabolism 23 (Suppl.): 62-68 (2005); Y.L. Ma et al., Endocrinology 144: 2008-2015 (2003); and K. Hanada et al., Biol. Pharm. Bull. 26(11): 1563-1569 (2003). Como se puede apreciar por una persona ordinaria en el arte, los protocolos de modelos de animales descritos en las referencias arriba se pueden fácilmente adaptar para uso en conjunto con los compuestos y métodos de la presente invención. Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran además la invención y representan la síntesis típica de los compuestos de la fórmula I, incluyendo cualguier compuesto novedoso, como se describe generalmente arriba. Los reactivos y material de partida son fácilmente disponibles a, o pueden sintetizarse fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en el arte. Por ejemplo, ciertas pirrolidinas 2-arilo o 2-heterocíclicas pueden obtenerse de fuentes comerciales tales como Lancaster, Windham, NH., USA; Array Biopharma, Boulder, Colorado, USA; o Beta Pharma, New Haven, CT, USA. Donde la síntesis del compuesto no se establece explícitamente, una referencia a un ejemplo previo o esquema de reacción representativo describe procedimientos para la síntesis del compuesto proporcionado. Se deberá entender que las preparaciones y ejemplos son establecidos a manera de ilustración y sin limitación, y que diversas modificaciones pueden hacerse por alguien de habilidad ordinaria en el arte.
Análisis instrumental Los análisis de masa espectral se efectúan por alguno de los siguientes: 1) ionización de electrorocío usando ThermoFinnigen aQa (ESI); 2) espectrómetro de masas Applied Biosystems API150EX usando una ionización química atmosférica (APCl); 3) Micromass ZMD equipado con un automuestreador Waters y usando ionización de electrorocío (ESI); o 4) Análisis CLEM-APCI que se lleva a cabo en un Hewlett Packard CL/MSD usando una columna Agilent Eclipse Zorbax SDB-C8, 5.0 mm (4.6 * 150 mm) . El rango de flujo es 0.5 mL/min. El sistema de levigación consiste de un isocrático de 80:20 metanol/lOmM solución amortiguadora de acetato de amonio (pH 5.5) durante 10 min. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) se colectaron en un espectrómetro Bruker Avance 300 MHz o Varian 400 MHz. Los valores de cambio químico se reportaron en partes por millón (ppm) valores d, relativo a TMS como en el estándar interno (bs, singlete amplio; s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto) . Los puntos de fusión se determinaron en un MelTemp II, modelo 1001, y no se corrigieron. Todos los productos son una mezcla racémica de estereoisómeros R y S al menos de que se indique de otra manera.
Preparaciones y ejemplos Preparación 1 2-Cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo Se enfría una solución de diisopropilamina (80.6 mL, 0.575 mol) en THF (1 L) hasta alrededor de -5°C usando un baño de agua con hielo/MeOH. Se agrega n-butillitio (2.5 M en hexanos, 212 mL, 0.530 mol) gota a gota durante 1 h por medio de una jeringa de bombeo (4 mL/min) mientras se mantiene la temperatura de reacción entre -5 hasta 0°C durante la adición. Se agita la solución de diisopropilamida de litio (LDA) durante 1 h a 0°C y luego se transfiere esto por medio de una cánula, durante 1 h, a una solución a -78 °C de 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (68.7 g, 0.442 mol) en THF (1 L) . Se permite que la temperatura de la mezcla de reacción se caliente hasta alrededor de -65°C durante la adición inicial de la solución LDA; sin embargo, se mantiene la temperatura interna de bajo de -70 °C durante el residuo de la adición LDA. Se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción roja-anaranjada oscura resultante de bajo de -70 °C durante 5 h y se agrega yodometano (251.2 g, 1.77 mol, ~3 mL/min) en tal rango que la temperatura de reacción se mantiene debajo de -65°C durante la adición. Se permite que la mezcla de reacción se caliente lentamente durante la noche. Después de agitarse durante 14 h, la temperatura de la mezcla de reacción es -5 °C. Se apaga la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (500 mL) y agua (750 mL) y se diluye con dietil éter (alrededor de 2 L) . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con dietil éter (alrededor de 1 L) . Se seca la capa orgánica combinada (alrededor de 5.5 L) sobre MgS04, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido aceitoso rojo-café (alrededor de 86.7 g) . Se somete el residuo crudo (se seca cargado en gel de sílice usando cloruro de metileno) a cromatografía instantánea (gel de sílice (10 * 30 cm) , gradiente de 99:1 hasta 93:7 hexano/EtOAc) para obtener el compuesto del título (56.7 g, 76%) como un sólido blanco, p.f. 63 - 65 °C; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.54 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, ÍH), 7.08 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz , ÍH) , 2.36 (d, J = 2.4 Hz, 3H) .
Preparación 2 Éster de ter-butilo del ácido [4- (3-Metoxi-fenil) -4-oxo- butil] -carbámico Se agrega bromuro de 3-metoxifenilmagnesio (1.0 M en tetrahidrofurano, 91.0 mL, 91.0 mmol) gota a gota a l-(ter-butoxicarbonil) -2-pirrolidinona (11.9 mL, 70.0 mmol) en tetrahidrofurano (230 mL) a -40°C. Después de agitarse a -40 °C durante una hora, se calienta a 0°C durante 2 h antes de apagarse con ácido clorhídrico 2M (70 mL) . Se diluye con cloruro de metileno (250 mL) , se separan las capas, y se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno (2 x 200 mL) . Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (23.20 g, >100%) . EM (APCI+) : 194 [C?6H23N04 - C5H802 + H]+; H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.55-7.47 (m, 2H) , 7.39-7.33 (m, ÍH) , 7.12-7.08 (m, ÍH) , 4.66 (bs, ÍH) , 3.85 (s, 3H) , 3.29-3.18 (m, 2H) , 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.93 (quinteto, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.42 (s, 9H) .
Preparación 3 Éster de ter-butilo del ácido [4- (3-Metilsulfanil-fenil) -4- oxo-butil] -carbámico Se enfría una solución de 3-bromotioanisol (10.68 g, 52.6 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL) a -78°C, y se agrega n-butillitio (2.5 M en hexanos, 25.9 mL, 64.8 mmol) durante 25 min. Se agita la reacción a -78°C durante 1.25 h, luego se agrega lentamente una solución de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-pirrolidinona (7.50 g, 40.5 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) . Se agita la reacción durante 2 h a -78 °C, luego se agrega cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL) . Durante el calentamiento a temperatura ambiente, se agrega agua (200 mL) , y se extrae la reacción con diclorometano (3 x 300 mL) . Se combinan los extractos orgánicos y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar una mezcla cruda (14.91 g) . Se purifica la mezcla cruda por cromatografía instantánea (columna 330 g RediSep de gel de sílice, gradiente desde 0:100 hasta 30:70 acetato de etilo:hexanos) para proporcionar el producto ligeramente impuro (10.34 g, 83%), el cual se usa sin purificación adicional. EM (APCI+) : 210 [C16H23N03S - C5H802 + H]+; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.81-7.82 (m, ÍH) , 7.67-7.71 (m, ÍH), 7.41-7.45 (m, ÍH) , 7.34-7.39 (m, ÍH) , 4.64 (br s, ÍH), 3.17-3.26 (m, 2H) , 3.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.52 (s, 3H), 1.93 (quinteto, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.42 (s, 9H) .
Preparación 4 Éster de ter-butilo del ácido (4-Oxo-4-pirimidin-5-il-butil) - carbámico Se enfría una solución de 5-bromopirimidina (7.63 g, 48.0 mmol) en tetrahidrofurano (375 mL) a -100°C, y se agrega lentamente n-butillitio (2.5 M en hexanos, 17.8 mL, 44.5 mmol), se mantiene la temperatura debajo de -90°C. Se agita la reacción durante 30 min a -100°C. Se enfría una solución de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-pirrolidinona (8.08 g, 43.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) a -78°C y se agrega a la mezcla de reacción con una cánula. Se agita la reacción a -100°C durante 30 min, luego se agrega una solución 2M de cloruro de hidrógeno en dietil éter (25 mL, 50 mmol) . Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agrega diclorometano (500 mL) y agua (500 mL) . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano (2 x 250 mL) . Se combinan las porciones orgánicas y se lavan con salmuera (400 mL) , se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar una mezcla cruda (10.98 g) . Se purifica por cromatografía instantánea (dos columnas apiladas de 120 g RediSep gel de sílice, 0:100 hasta 30:70 gradiente de [90:10:1 diclorometano :metanol: hidróxido de amonio concentrado] : diclorometano) para proporcionar una mezcla impura que contiene el producto (5.35 g, -35%) el cual se usa sin purificación adicional. EM (APCI+) : 148 [C?3H?9N303 -C5H802 - H20 + H]+; H RMN (300 MHz, CDC13) : d 9.36 (s, ÍH) , 9.22 (s, 2H) , 4.63 (br s, ÍH) , 3.19-3.29 (m, 2H) , 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (guinteto, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.41 (s, 9H) . Se preparan los intermediarios en la tabla a continuación, Preparaciones 5 hasta 7, por seguir esencialmente los procedimientos como se describe en la preparación 2.
Preparación 8 5- (3-Metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-2H-pirrol Se agrega ácido trifluoroacético (49.8 mL, 670 mmol) al éster de ter-butilo del ácido [4- (3-metoxi-fenil) -4-oxo-butil] -carbámico (22.21 g, 67 mmol) con enfriamiento en hielo/agua. Después de agitarse a 0°C durante 3.5 h, se ajusta la reacción hasta pH 10 con 50% de hidróxido de sodio. Se extrae la mezcla de reacción con éter (5 100 mL) , se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para obtener el producto crudo (15.43 g) . Se purifica por cromatografía instantánea [gel de sílice, 330 g, 0 hasta 30% gradiente de (90:10:1 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) en cloruro de metileno] para obtener el compuesto del título (10.76 g, 88% durante dos etapas). EM (APCI+) : 176 [CnH?3NO + H]+; H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.46-7.45 (m, ÍH) , 7.37-7.27 (m, 2H) , 6.99-6.95 (m, ÍH) , 4.09-4.03 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.96-2.89 (m, 2H) , 2.08-1.97 (m, 2H) .
Se preparan los intermediarios en la tabla a continuación, Preparaciones 9 hasta 13, por seguir esencialmente los procedimientos como se describe en la preparación 8.
Preparación 14 2- (3-Metoxi-fenil) -pirrolidina A una solución de 5- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-2H-pirrol (10.73 g, 61.2 mmol) en etanol (306 mL) a 0°C se agrega cianoborohidruro de sodio (5.77 g, 91.9 mmol), seguido por ácido acético (5.26 mL, 91.9 mmol). Después de agitarse a 0°C durante 30 min, se calienta a temperatura ambiente. Después de 16 horas la reacción es aproximadamente 50% completa. Se agrega más cianoborohidruro de sodio (5.77 g, 91.9 mmol) y ácido acético (5.26 mL, 91.9 mmol) y se agita 5 horas adicionales. Se agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 mL) , se extrae con cloruro de metileno (3 * 500 mL) , se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para obtener una mezcla cruda (11.50 g) . Se purifica el material por cromatografía instantánea [gel de sílice, 330 g, 0 hasta 100% gradiente de (90:10:1 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) en cloruro de metileno] para obtener 7.06 g. Se disuelve este material crudo en acetato de etilo (300 mL) y se extrae con ácido clorhídrico 2M (2 150 mL) . Se separan las capas, y se ajusta la capa acuosa a pH 13 con hidróxido de sodio acuoso, luego se extrae con acetato de etilo múltiples veces. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para obtener 6.03 g. Se disuelve en cloruro de metileno (400 mL) y se extrae con ácido clorhídrico 2M (3 * 100 mL) . Se ajustan las capas acuosas combinadas hasta pH 13, luego se extraen con cloruro de metileno (3 150 mL) . Se separan las capas, y se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (4.12 g, 38%). EM (ESI+ ) : 178 [CuH?5NO + H]+; lñ RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.26-7.20 (m, ÍH) , 6.95-6.93 (m, 2H) , 6.79-6.75 (m, ÍH) , 3.80 (s, 3H), 4.09 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.24-3.16 (m, ÍH) , 3.04-2.96 (m, ÍH) , 2.19 (s, ÍH) , 2.23-2.12 (m, ÍH) , 1.98-1.76 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, ÍH) . Se preparan los intermediarios en la tabla a continuación, Preparaciones 15 hasta 19, por seguir esencialmente los procedimientos como se describen en la preparación 14.
Preparación 20 2- (3-Metoxi-fenil) -2-metil-pirrolidina Se agrega dietil eterato de trifluoruro de boro (1.34 g, 9.42 mmol) gota a gota durante 5 min hasta una solución -78°C de 5- (3-metoxi-fenil) -3, 4-dihidro-2H-pirrol (1.50 g, 8.56 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) . Después de agitarse durante 45 min, se agrega metillitio (1.6 M en dietil éter, 10.70 mL, 17.10 mmol) gota a gota durante 10 min. Después de la agitación la mezcla de reacción amarilla brillante durante 2.5 h, se calienta la mezcla de reacción lentamente hasta 0°C. Después de 1.5 h se repone el baño de enfriamiento de acetona/hielo seco con un baño de hielo. Después de 15 min, se apaga la reacción usando agua (50 mL) y cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) y se ajusta el pH hasta alrededor de 11-12 usando hidróxido de sodio acuoso 2 M. Se extrae la capa acuosa con 9:1 cloruro de metileno/cloroformo (3 x 200 mL) y se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para obtener un aceite anaranjado. Se vuelve a disolver el aceite crudo en cloruro de metileno (200 mL) y se agrega ácido clorhídrico acuoso 2M (200 mL) . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno adicional (100 mL) y se descartan las capas orgánicas combinadas. Se ajusta la capa acuosa resultante hasta un pH 14 usando hidróxido de sodio acuoso 2 M (alrededor de 250 mL) , se extrae con 1:1 cloruro de metileno/cloroformo (2 x 250 mL) , se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida para obtener un aceite anaranjado (1.30 g) . Se purifica el aceite por cromatografía instantánea eluida con un gradiente de cloruro de metileno/90 : 10 : 1 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado (4:1 hasta 1:1) para obtener el compuesto del título (650 mg, 40%) como un aceite amarillo ligero. EM (APCI+) : 192 [C?2H?7NO + H]+; ?H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.24 (simétrico m, ÍH) , 7.09-7.03 (m, 2H), 6.75 (ddd, J = 8.1, 2.6, 0.9 Hz, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 3.16-2.94 (simétrico m, 2H) , 2.14-2.01 (m, ÍH) , 1.94-1.67 (m, 4H) , 1.42 (s, 3H) .
Preparación 21 2-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-2-metil-pirrolidina A una solución a -78°C de 5-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-3, 4-dihidro-2H-pirrol (1.67 g, 8.83 mmol) en THF (60 mL) se agrega eterato de dietil trifluoruro de boro (1.22 mL, 9.71 mmol) gota a gota durante 5 min. Se agita la mezcla de reacción turbia resultante a esta temperatura durante 40 min, y luego se agrega metillitio (1.6 M en dietil éter, 27.5 mL, 44.1 mmol) gota a gota por medio de una bomba de jeringa (alrededor de 1.1 mL/minuto) durante 20 min. Se mantiene la temperatura de reacción a -78 °C durante 2.5 h y luego se calienta a 0°C durante 1.5 h. Se apaga la reacción por la adición de agua (50 mL) y cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) , luego se ajusta la mezcla hasta pH de alrededor de 11-12 usando 2 M NaOH acuoso, y se extrae con 9:1 cloruro de metileno/cloroformo (3 x 330 mL) . Se seca la capa orgánica combinada (MgS04) , se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener un aceite café crudo (~2.6 g) . Se somete el residuo crudo (se seca cargado en gel de sílice usando CH2C12) a cromatografía instantánea (120 g gel de sílice, gradiente desde 80:20 hasta 50:50 CH2C12/ [90: 10: 1 CH2Cl2/MeOH/NH40H] ) para proporcionar el compuesto del título puro (910 mg, 50%, >95% pureza por XH RMN) y el compuesto del título impuro (358 mg, 20%, -85% pureza por *H RMN) como aceites cafés ligeros. EM (ESI+) : 206 (M+l)+; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.01 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 6.93 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, ÍH), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 5.92 (s, 2H) , 3.12-3.05 (m, ÍH) , 3.00-2.92 (m, ÍH) , 2.06-2.00 (m, ÍH) , 1.88-1.69 (m, 4H) , 1.40 (s, 3H) .
Ejemplo 1 2-Cloro-3-metil-4- (2-fenil-pirrolidin-l-il) -benzonitrilo Se calienta 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (144 mg, 0.85 mmol) y 2-fenil-pirrolidina (0.15 g, 1.02 mmol, 1.20 equivalentes) en N-metilmorfolina (0.11 ml, 1.02 mmol, 1.20 equivalentes) a 150°C durante la noche. Se permite que la mezcla de reacción se enfrié a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (1 ml) , se carga en sílice, y se purifica por cromatografía (12 g gel de sílice, 0 hasta 100% acetato de etilo/hexanos durante 20 minutos) para obtener 150 mg de un residuo aceitoso. Se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (92 mg, 37%). CLEM (APCI+) : 297.0 (M+l)+; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.25 (s, 2H) , 7.19 (m, 2H) , 6.65 (d, ÍH) , 4.70 (m, ÍH), 4.06 (m, ÍH) , 3.18 (m, ÍH) , 2.44 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) , 2.12 (m, ÍH) , 1.94 (m, 2H) . Se preparan los ejemplos 2 hasta 20, en la tabla a continuación, por seguir esencialmente los procedimientos como se describen en el ejemplo 1 arriba. Se usa la pirrolidina apropiada como se indica y 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (Preparación 1), 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo, o 4-fluoro-2- (trifluorometil) benzonitrilo.
Ejemplo 21 2-Cloro-4- [2- ( 3-metanosulfonil-fenil) -pirrolidin-1-il] -3- metil-benzonitrilo A una solución de 2-cloro-3-metil-4- [2- (4-metilsulfanil-fenil) -pirrolidin-1-il] -benzonitrilo (167 mg, 0.49 mmol) en metanol (5 mL) /tetrahidrofurano (5 mL) a temperatura ambiente se agrega oxona (1.50 g, 2.44 mmol, equivalentes 5.00) en agua (5 mL) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua (2x) , se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo (200 mg) . Se somete a cromatografía instantánea (12 g de gel de sílice, de 0 hasta 100% de acetato de etilo/gradiente de hexanos durante 20 minutes) para obtener el compuesto del título puro (119 mg, 65%). CLEM (APCI+) : 375.0 (M+l)+; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.84 (s, ÍH), 7.76 (d, ÍH) , 7.53 (d, ÍH) , 7.46 (t, ÍH) , 7.13 7.20 (d, ÍH), 6.63 (d, ÍH) , 4.81 (m, ÍH) , 4.03 (m, ÍH) , 3.15 (m, ÍH), 2.99 (s, 3H) , 2.51 (m, ÍH) , 2.42 (s, 3H) , 2.14 (m, ÍH), 1.83-2.01 (m, 2H) .
Preparación 22 1-Fenil-hexano-l, 4-diol Se disuelve 5-fenil-dihidro-furan-2-ona (10.38 g, 64 mmol) en THF (200 mL) en un matraz seco gue ha sido purgado con nitrógeno. Se enfría el matraz hasta -78 °C y se agrega lentamente hidruro de diisobutilaluminio (64 mL, 64 mmol, l.OM en heptano, eq. 1). Después de una hora, se agrega bromuro de etilmagnesio (64 mL, 192 mmol, l.OM en THF) y se agita durante 17 h mientras se permite que la reacción se calienta a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla de reacción hasta 0°C y se apaga con l.ON HCl. Se agrega salmuera, y se extrae con Et20. Se separa se seca la porción orgánica sobre Na2S04, se filtra y se concentra. Se purifica usando cromatografía de gel de sílice, usando 20% de EtOAc/hexanos para obtener 9.2 g (74%) del compuesto del título como un aceite incoloro. EM (ESI-) : 193 (M-l)".
Preparación 23 Éster de 4-metansulfoniloxi-l-fenil-hexilo del ácido metansulfónico Se agita el cloruro de metansulfonilo (2.94 g, 25.7 mmol) en diclorometano (40 mL) en un matraz que ha sido purgado con nitrógeno. Se enfría la mezcla hasta -20 °C y se agrega 1-fenil-hexano-l, 4-diol (2.0 g, 10.3 mmol) se disuelve en diclorometano (5 mL) , y trietilamina (3.13 g, 30.9 mmol). Después de 2 h de agitación a -20°C, Se apaga con solución NH4CL acuosa saturada y se concentra a un cuarto del volumen. Se diluye con EtOAc, y se lava con solución NaHC03 saturada, agua, y salmuera. Se seca la porción orgánica sobre NaS04, se filtra y se concentra para obtener 3.0g (83%) del compuesto del título. Se usa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.37-7.24 (m, 5H) , 4.69-4.59 (m, ÍH) , 4.21-4.14 (m, ÍH), 3.01 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 1.91-1.55 (m, 6H) , 0.96-0.88 (m, 3H) .
Ejemplo 22 2-Cloro-4- (2-etil-5-fenil-pirrolidin-l-il) -benzonitrilo: Se disuelve éster de 4-metansulfoniloxi-l-fenil-hexilo del ácido metansulfónico (1.01 g, 2.88 mmol) en tolueno (20 mL) en un tubo de reacción. Se agrega 4-amino-2-clorobenzonitrilo (1.10 g, 7.2 mmol), se pura con nitrógeno y se tapa. Se calienta la reacción en 120°C de baño de aceite durante 17 h. Se enfría, se concentra, y se purifica por cromatografía de gel de sílice usando 5-30% de EtOAc/hexanos para obtener 0.22 g (25%0 del compuesto del título como un aceite transparente. EM (ESI+) : 311(M+1)+, 309(M-1)~. Se separan los isómeros usando cromatografía quiral (Quiralpak AD-H, 4.6 150 mm de columna, 10/90 3A/C7 w/0.2% de dimetiletil amina (Levigante DMEA) para obtener los 4 isómeros separados en 80-99% EE) . Ejemplo 22a (Isómero 1): 98% EE, CLEM(APCI+): 100% @ 6.15min, 311 (M+l)+. Ejemplo 22b (Isómero 2): 99% EE, CLEM(APCI+): 100% @ 6.16min, 311 (M+l)+. Ejemplo 22c (Isómero 3): 95% EE, CLEM(APCI+ ): 100% @ 6.06min, 311 (M+l)+. Ejemplo 22d (Isómero 4): 80% EE, CLEM(APCI+): 100% @ 6.06min, 311 (M+l)+.
Preparación 24 N- (4-Bromo-3-cloro-2-metil-fenil) -acetamida Se disuelve N- (3-cloro-2-metil-fenil) -acetamida (120.0 g, 0.653 mol) en ácido acético y se enfría hasta 0 °C. Se agrega bromo (313.3 g, 1.96 mol) gota a gota durante 30 min por medio de un embudo de adición. Se agita durante 17 h mientras se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Se vacía la reacción en ÍL de hielo, y se filtra. Se enjuaga la torta filtro con 4L de agua. El producto del título es aislado en 93.6% de rendimiento (160.6 g) como un sólido blanco. EM: EM (ESI-) : 262 (M-l)". EM (ESI+) : 263 (M+l)+.
Preparación 25 4-Amino-2-cloro-3-metil-benzonitrilo Se disuelve N- ( 4-bromo-3-cloro-2-metil-fenil) -acetamida (10 g, 38 mmol) en N-metilpirrolidinona (60 mL) y se rocía con nitrógeno. Se agrega cianuro de cobre (10.2 g, 114 mol) y yoduro de cobre (21.8 g, 114 mol) y se agita bajo nitrógeno a 130°C durante 72 h. Se enfría la reacción y se agrega etileno diamina (100 mL) , junto con agua (300 mL) . Se extrae la mezcla de reacción con EtOAc. Se separa y se seca la porción orgánica sobre Na2S0 , se filtra y se concentra. Se disuelve el residuo resultante en 1:1 EtOH/HCl concentrado. Se agita a temperatura de reflujo durante 30 min, se enfría y se concentra a mitad del volumen. Se agrega agua (500 mL) y se filtra. Se enjuaga la torta filtro con agua y se aisla 5.0 g (79%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM: EM (ESI-) : 207 (M-l)". EM (ESI+) : 209 (M+l)+.
Ejemplo 23 2-Cloro-4- (2-etil-5-fenil-pirrolidin-l-il ) -3-metil- benzonitrilo : Se disuelve éster 4-metansulfoniloxi-l-fenil-hexilo del ácido metansulfónico (381 mg, 1.09 mmol) en tolueno (10 mL) en un tubo de reacción. Se agrega 4-amino-2-cloro-3-metilbenzonitrilo (363 mg, 2.18 mmol), se purga con nitrógeno y se tapa. Se calienta la reacción en baño de aceite a 120 °C durante 17 h. Se enfría, se concentra, y se purifica por cromatografía de gel de sílice usando 5-30% de EtOAc/hexanos para obtener 7 mg (1%) del compuesto del título (una mezcla de 4 isómeros) como un aceite transparente. EM (ESI+) : 325 (M+l)+.
Análisis Instrumental Para las preparaciones y 26-34 y Ejemplos 24-31, a continuación, los siguientes procedimientos analíticos se emplean. El Análisis de espectrometría de masas se lleva a cabo en un sistema de cromatografía liquida Agilent 1100 enlazado a un Detector Selectivo de Masa Agilent G1946D (MSD por sus siglas en inglés) usando Ionización de Electrorocío de Presión Atmosférica (API-ES o ESI) . La cromatografía liquida emplea una columna CL de fase inversa Supelco Discovery lOOmm x 3mm x 5um y usa una relación de flujo levigante de 1.0 ml/min. Los levigantes son: Solvente (A) -95% de Acetonitrilo: 5% de Agua-con 0.04% (v/v) de Ácido Fórmico agregado o Solvente (B) - 95% Agua : 5% Acetonitrilo - con 0.04% (v/v) Ácido Fórmico agregado. Luego se emplea un gradiente solvente A - 5% de solvente A hasta 95% de solvente A durante un periodo de 7 minutos. Espectro de resonancia magnética nuclear de protón (ÍH RMN) se colecta en un espectrómetro Bruker DPX 300 MHz, Bruker DPX 400 MHz o Bruker DRX 500 MHz. Todos los productos son una mezcla racémica de estereoisómeros R y S a menos que se indique de otra manera.
Preparación 26 Ácido 5- ( 1 , 3-benzodioxol-5-il ) -3 , 3-dimet i 1-5-oxopentanoico Se enfría una solución de anhídrido 3, 3-dimetilglutárico (5.16 g, 36.3 mmol) en tetrahidrofurano hasta alrededor de 0°C usando un baño de agua con hielo. Se agrega 3,4-(metileneoxi) un bromuro de fenilmagnesio (ÍM de solución en tetrahidrofurano, 40 mL, 40.0 mmol) lentamente bajo un flujo de gas nitrógeno. Se agita durante 30 min, luego se permite calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. Se apaga con solución de cloruro de amonio saturada. Se diluye con agua y acetato de etilo, se separa la capa acuosa (pH = 8-9) y luego se acidifica usando HCl ÍN (pH = 4-5) . Se extrae usando acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título crudo como un aceite naranja/amarillo (5.99 g) . Se somete el residuo crudo para cromatografía instantánea (columnas de gel de sílice RediSep (120 g) , gradiente de 100:0 hasta 75:25 ciciohexano/acetato de etilo) para obtener 1.80 g (19%) del compuesto del título. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.58-7.61 (m, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 6.82-6.87 (m, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 3.00 (s, 2H) , 2.52 (s, 2H) y 1.15 (s, 6H) .
Preparación 27 5- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-2H-pirrol A una solución del ácido 5- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3, 3-dimetil-5-oxopentanoico (444 mg, 1.68 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.292 mL, 1.68 mmol) en cloroformoo, se agrega difenilfosforilazida (0.364 mL, 1.68 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 2 días, luego se trata con 2N NaOH. Después de 1 h, se diluye la reacción con cloroformo y agua, luego se separa la capa orgánica y se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener 132 mg (36%) del compuesto del título. EM: 218 [M+H]+; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.40 (s, ÍH) , 7.20-7.24 (m, ÍH), 6.78-6.81 (m, ÍH) , 6.00 (s, 2H) , 3.75-3.74 (m, 2H) , 2.72-2.71 (m, 2H) y 1.16 (s, 6H) .
Preparación 28 2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -4, 4-dimetiIpirrolidina A una solución de 5- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3, 3-dimetil-3, 4-dihidro-2H-pirrol (363 mg, 1.673 mmol) en acetonitrilo (35 mL) se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (390 mg, 1.84 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante dos días. Luego se agrega más triacetoxiborohidruro de sodio (390 mg, 1.84 mmol) y ácido acético y se agita durante 3 h. Se agrega más triacetoxiborohidruro de sodio (390 mg, 1.84 mmol) . Después de 0.5 h se disuelve la reacción por adición de metanol y se carga en un intercambio de iones SCX-2 (25 g) , se lava con metanol y luego se extrae con amoníaco en metanol. Se concentra bajo presión reducida la solución básica, para proporcionar 289 mg (79%) del compuesto del título. EM: 220 [M+ H]+; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 6.90 (s, ÍH), 6.72-6.75 (m, ÍH) , 6.72-6.75 (m, ÍH) , 5.91 (s, 2H) , 4.20-4.25 (m, ÍH) , 2.68-2.72 (m, ÍH) , 2.75-2.79 (m, ÍH) , 1.72-1.98 (m, 2H) , 1.45-1.1.53 (m, ÍH) , 1.10-1.18 (m, 6H) .
Ejemplo 24 4- [2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -4, 4-dimetilpirrolidin-l-il] -2- clorobenzonitrilo Se combina 2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -4, 4-dimetilpirrolidina (338 mg, 1.54 mmol) con 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (216 mg, 1.39 mmol) y N-metilmorfolina (0.169 mL, 1.54 mmol) y luego se calienta hasta 100°C en un microondas durante 1 h. Se purifica por cromatografía instantánea (12 g columnas de gel de sílice RediSep, 0:100 hasta 90:10 gradiente de [ciciohexano : etilacetato] luego se repite usando (12 g Columnas de gel de sílice RediSep, 0:100 hasta 97:3 gradiente de [ciciohexano : etilacetato] para proporcionar 179 mg (36%) del compuesto del título. EM: 355 [M Cl35+H]+ y 377 [M Cl35+Na]+; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.28-7.30 (m, ÍH), 6.72-6.76 (m, ÍH) , 6.61-6.67 (m, ÍH) , 6.58 (s, ÍH), 6.51 (s, ÍH), 6.28-6.31 (m, ÍH) , 5.92-5.95 (m, 2H) , 4.68-4.72 (m, ÍH) , 3.48-3.50 (m, ÍH) , 3.30-3.35 (m, ÍH) , 2.20-2.30 (ÍH, m) , 1.75-1.81 (ÍH, m) , 1.18 (s, 3H) y 1.09 (s, 3H) .
Preparación 29 1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) prolina Se calienta una mezcla espesa de 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (0.4 g, 2.36 mmol) y L-prolina (2.11 g, 18.8 mmol) en N-metilmorfolina (1.6 mL) a 200°C en un microondas durante 30 min. Se divide la reacción entre ácido clorhídrico acuoso 2N y acetato de etilo. Se separa y se extrae la porción orgánica con hidróxido de sodio acuoso 2N. Se acidifica el extracto acuoso para un pH de 1 por ácido clorhídrico concentrado adicional y se volvió a extraer en acetato de etilo. Se extrae las porciones orgánicas combinadas con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. (0.395 g, 63%) espectrometría de masas (m/e): 263 (M-l); XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.66 (bs, 1H0, 7.31(d, ÍH), 6.75(d, ÍH) , 4.38(t,lH), 3.67(m, ÍH) , 3.10(m,lH), 2.43(m,lH), 2.29(s,3H), 2.20-1.90 (m.3H) .
Preparación 30 N' -acetil-2- [1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) pirrolidin-2- il] acetohidrazida A una solución de 1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfeniDprolina (0.600g, 2.268mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.876g, 6.816mmol) y TBTU(1.092g, 3.402mmol) en DMF se agrega una solución de hidrazida acética (0.252g, 3.402 mmoles) en DMF. Se deja reposar durante 30 mins luego se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2N. Se extrae el orgánico con 10% (p/p) de solución de carbonato de sodio acuosa, luego salmuera. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. (0.598 g, 82%) espectrometría de masas (m/e): 321 (M+H) ; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.77(s,lH) 7.60(bs,lH) 7.40(d, ÍH) , 6.88(d, ÍH), 4.35(t,lH), 3.86(m, ÍH) , 3.04 (m,lH), 2.51(m,lH), 2.44(s,3H), 2.00(s,3H), 2.22-1.85 (m.3H) .
Ejemplo 25 2-cloro-3-metil-4- [2- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2- il) pirrolidin-1-il] benzonitrilo Una mezcla de N' -acetil-2- [1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il] acetohidrazida (0.400g, 1.250 mmol), PS-BEMP (1.700g, 3.750 mmol) y cloruro de sulfonil p-tolueno (0.285g, 1.500 mmol) en THF se calienta a reflujo durante 1.5 horas. La reacción se filtra, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR de fase inversa (columna Princeton SPHER C-18, gradiente de 80:20 hasta 5:95 [agua: acetonitrilo] , con 0.1% de ácido acético modificado) para proporcionar el compuesto del título. (0.084 g, 22%) espectrometría de masa (m/e): 325.1(M+Na); XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.38(d, ÍH) , 6.99(d, ÍH), 5.10(t,lH), 3.86(m, ÍH) , 3.14(m,lH), 2.51(m,lH), 2.43(s,3H), 2.38(s,3H), 2.35-1.93 (m.3H) .
Ejemplo 26 2-cloro-3-metil-4- [2- (1,3, 4-oxadiazol-2-il) -1- pirrolidinil] benzonitrilo Se prepara el compuesto del título esencialmente como se describe en el Ejemplo 25.(0.008 g, 7.4%) espectrometría de masas (m/e): 289.0 (M+H); XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.23(s,lH), 7.36(d, ÍH) , 6.95(d, ÍH) , 5.22(t,lH), 3.84(m, ÍH), 3.16(m,lH), 2.56(m,lH), 2.39(s,3H), 2.35-1.98 (m.3H) .
Ejemplo 27 2-cloro-3-metil-4- [2- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5- il) pirrolidin-1-il] benzonitrilo A una solución de 1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfeniDprolina (0.200g, 0.756mmol), TBTU (0.364g, 1.136mmol), diisopropiletilamina (0.458g, 3.78mmol) y N-hidroxibenzotriazol (0.023g, 0.150mmol) en DMF se agrega N-hidroxiacetamidina (0.084g, l,136mmol). Se agita la solución a 21°C durante 18 h., luego se calienta la reacción hasta 100°C en un microondas durante 1 h. Se divide la reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2N. Se extrae la fase orgánica con hidróxido de sodio acuoso 2N y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se remueve el solvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo resultante por CLAR de fase inversa (columna Princeton SPHER C-18, gradiente de 80:20 hasta 5:95 [agua:acetonitrilo] , con 0.1% de ácido acético modificado)) para proporcionar el compuesto del título. (0.81 g, 35%) espectrometría de masa (m/e): 303.1 (M+Na) ) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.35(d, ÍH) , 6.99(d, ÍH) , 5.11(t,lH), 3.88(m, ÍH) , 3.16(m,lH), 2.56(m,lH), 2.39(s,3H), 2.31(s,3H), 2.30-2.15 (m.3H) , 2.06(m, ÍH) .
Ejemplo 28 2-cloro-3-metil-4- [2- (5-metil-l, 3, 4-tiadiazol-2- il) pirrolidin-1-il] benzonitrilo Se calienta una mezcla de N' -acetil-2- [1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) pirrolidin-2-il] acetohidrazida (0.200g, 0.625 mmol) y reactivo Lawesson (0.505g 1.250mmol) en reflujo de tolueno durante 3 h. Se aplica la mezcla de reacción a una columna de sílice SPE (5 g, Isoluto de gel de sílice) . Se leviga la columna con ciciohexano, diclorometano, cloroformo y etilacetato. Se concentra la fracción de acetato de etilo y además se purifica el residuo por cromatografía instantánea (5g, Columna de Isoluto de gel de sílice, 50:1 [diclorometano: metanol]). Además se purifica el residuo que contiene el compuesto del título por CLAR de fase inversa (columna Princeton SPHER C-18, gradiente de 80:20 hasta 5:95 [agua: acetonitrilo], con 0.1% de ácido acético modificado) para proporcionar el compuesto del título. (0.063 g, 32%) espectrometría de la masa (m/e): 319.0 (M+H); XH RMN (400 MHz, CDC13: d 7.33(d, ÍH) , 6.49(d, ÍH) , 5.24(t,lH), 3.94(m, ÍH) , 3.05(m,lH), 2.58(m,lH), 2.56(s,3H), 2.42(s,3H), 2.25-2.08 (m.3H) .
Preparación 30 2- { [1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) pirrolidin- 2il] acetil}hidrazinacarboxilato de ter-butilo A una solución de 1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)prolina (0.623g, 2.350mmol), N,N-diisopropiletilamina (1.420g, 11.750mmol) y TBTU (1.113g, 3.530mmol) en DMF se agrega una solución de t-butilcarbazato (0.462g, 3.530 mmoles) en DMF. Se deja reposar durante 3 h, luego se divide entre acetato de etilo y 10% (p/p) de ácido cítrico acuoso. Se extrae el orgánico con solución de hidróxido de sodio acuoso 2N, luego salmuera. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título. (0.89 g, 100%) espectrometría de masa (m/e): 379 (M+H); XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.80(s,lH), 7.42(d, ÍH) , 6.38(d, ÍH) , 6.22(bs,lH) 4.33(t,lH), 3.88(m, ÍH) , 3.04(m,lH), 2.81(m,3H), 2.53(m,lH), 1.85-2.38(m.3H) , 1.41(s,9H).
Preparación 31 2- [1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) pirrolidin-2- il] acetohidrazida Se mezcla una solución de 2- { [1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il] acetil}hidrazinacarboxilato de ter-butilo (0.897 g, 2.35 mmol) en ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 30 min. Se remueve el solvente bajo presión reducida, se disuelve el residuo en metanol y se aplica a una columna de intercambio catiónico (lOg de Isolute SCX-2). Se leviga la columna con metanol luego amoníaco metanólico 2N. Se concentran las fracciones de amoníaco metanólico bajo presión reducida para obtener el compuesto del título. (0.577 g, 88%) espectrometría de masa (m/e): 279.1 (M+H); XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.41 (d, ÍH) , 6.82 (d, ÍH), 7.30(bs,lH), 4.28(t,lH), 3.82(m, ÍH) 3.73(s.2H), 3.00(m,lH), 2.54(m,lH), 2.56(s,3H), 2.40(s,3H), 1.80-2.10(m.3H) .
Ejemplo 29 2-cloro-3-metil-4- [2- (5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3- il) pirrolidin-1-il] benzonitrilo Se calienta una solución de 2- [1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) pirrolidin-2-il] acetohidrazida (0.200g, 0.719mmol) y clorohidrato de acetimidato de etilo (0.133g, 1.078 mmol) en trietilamina y alcohol de isopropil a 85°C durante 3 h, luego a reflujo durante 2 h. Se agrega más clorohidrato de acetimidato de etilo (0.133 g, 1.078 mmol) y se pone a reflujo durante 2 h. Se concentra la reacción bajo presión reducida y se divide el residuo entre acetato de etilo y agua. Se extrae la capa orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por CLAR de fase inversa (columna Princeton SPHER C-18, gradiente de 80:20 hasta 5:95 [agua: acetonitrilo], con 0.1% de ácido acético modificado) para proporcionar el compuesto del título. (0.074 g, 34 %) espectrometría de masa (m/e): 302.1 (M+H); XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.28(d, ÍH) , 6.90 (d, ÍH) , 4.95(t,lH), 3.94 (m, ÍH) , 3.12(m,lH), 2.50(m,lH), 2.34(s,3H), 2.31(s,3H), 1.88-2.28 (m.3H) .
Preparación 32 N' -carbamoil-2- [1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) pirrolidin-2- il] acetohidrazida A una solución de 2- [1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)pirrolidin-2-il] acetohidrazida (0.288g, 1.030 mmol) en diclorometano y diisopropiletilamina, se agrega isocianato de trimetilsililo (0.238g, 2.060 mmol) y se agita la reacción a 21°C durante 2 h. Se divide la reacción entre acetato de etilo y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se remueve el solvente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. (0.303 g, 91%) espectrometría de masas (m/e): 322.1 (M+H); lR RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.37(s,lH) 7.38(d, ÍH) , 7.30 (s, ÍH) , 6.34(d, ÍH) , 5.04(s,2H), 4.34(t,lH), 3.86(m, ÍH) , 3.08(m,lH), 2.46(m,lH), 2.42(s,3H), 2.03(s,3H), 2.20-1.85 (m.3H) .
Ejemplo 30 4- [2- (5-amino-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) pirrolidin-1-il] -2-cloro- 3-metilbenzonitrilo Se calienta una mezcla de N' -carbamoil-2- [1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil) pirrolidin-2-il] acetohidrazida (0.300g, 0.933mmol), P-BEMP (1.27g, 2.798mmol), cloruro de p-toluensulfonilo (0.212g, 1.119mmol) a reflujo durante 2 h. Se filtra la reacción y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el residuo por CLAR de fase inversa (columna Princeton SPHER C-18, gradiente de 80:20 hasta 5:95 [agua: acetonitrilo], con 0.1% de ácido acético modificado) para proporcionar el compuesto del título. (0.024 g, 8.4%) espectrometría de masa (m/e): 304.1 (M+H); XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.37(d, ÍH) , 6.95(d, ÍH) , 4.98(t,lH), 4.85(bs,2H), 3.79(m, ÍH), 3.10(m,lH), 2.45(m,lH), 2.39(s,3H), 2.38-1.90 (m, 3H) Preparación 33 4-Hidroxi-4-fenil-buteno-l, 2-óxido Se agita una solución de 4-hidroxi-4-fenil-1-buteno (ex Aldrich, 3.5 g, 23 mmol) y ácido meta-cloro-peroxibenzoico (60% p/p, 7.0g, 24 mmol) en diclorometano 18 h a temperatura ambiente y se lava con 10% de sulfuro ácido de sodio acuoso (100 ml) seguido por l.OM hidróxido de sodio acuoso (100 ml) .
Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para obtener 3.6 g (95% de rendimiento de una mezcla 1:1 de diastereoisómeros) del compuesto del título como un aceite incoloro. XH RMN (300 MHz, CDC13) : 7.30 (m, 5H), 4.95 (m, ÍH) , 3.16 y 2.98 (m, ÍH) , 2.81 y 2.73 (m, ÍH) , 2.60 y 2.49 (m, ÍH) , 2.10 (m, ÍH) , 1.88 (m, ÍH) .
Preparación 34 2, -Dihidroxi-4-fenil-l-butilamina Se agrega una solución 7.0M de amoníaco en metanol (20 ml) a 4-hidroxi-4-fenil-buteno-l, 2-óxido (3.6g, 22 mmol) y permite a la reacción para mantener a temperatura ambiente durante 24 h. Se concentra la mezcla para secarse, se disuelve en 10 ml de metanol y se transfiere a un cartucho de 50g de SCX-2. Se leviga el cartucho con metanol (200 ml) y luego con amoníaco 2. OM en metanol (200 ml . Se concentra la fracción de amoníaco para obtener 3.3 g (83%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, MeOD): d 7.30 (m, 5H) , 4.90 (m, ÍH) , 3.95 y 3.68 (m, ÍH) , 3.82-2.65 (m, 2H) , 2.00-1.73 (m, 2H) .
Ejemplo 31 2-Cloro-3-metil-4- (4-hidroxi-2-fenil-pirrolidin-l-il) - benzonitrilo Se calienta una mezcla de 2, 4-dihidroxi-4-fenil-l-butilamina (1.8 g, 10 mmol) y 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (1.0 g 6 mmol), carbonato de cesio (4.0g, 12 mmol) y sulfóxido dimetil anhidro (10 ml ) a 100°C durante 5 h. Se permite a la reacción que se enfríe y se divide entre acetato de etilo (100 ml) y agua (3 x 50 ml) . Se lava la capa orgánica con l.OM de ácido clorhídrico, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar un aceite amarillo (1.0 g) . Se disuelve este material en diclorometano (20 ml) y se trata con ácido trifluoroacético (5 ml) . Se permite que la mezcla de reacción se mantenga a temperatura ambiente durante la noche y luego se lava con agua (20 ml) e hidróxido de sodio 2. OM (20 ml) . Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra para secarse. Se purifica el residuo por cromatografía de gel de sílice (levigando con 5 hasta 10% de metanol/diclorometano) para dar 50 mg (1.6% de rendimiento como un diastereoisómero sencillo) del compuesto del título como un sólido blanco. EM: 313 [M Cl35+H]+ y 335 [M Cl35+Na]+; XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.28 (m, 5H) , 7.20 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH), 5.09 (m, ÍH) , 4.60 (br m, ÍH) , 4.29 (m, ÍH) , 3.10 (m, ÍH) , 2.44 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) , 2.00 (m, ÍH) .
Preparación 35 N-metoxi-N-metilnicotinamida Se agrega trietilamina (11.9 mL, 84.5 mmol) gota a gota a una suspensión de ácido nicotínico (10 g, 81.2 mmol), clorohidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (8.3 g, 85.3 mmol, 1.05 eq) , 1-hidroxibenzotriazol (3.29 g, 24.36 mmol, 0.3 eq) y clorohidrato de 1, 3-dimetilamino propil-3-etilcarbodiimida (18.68 g, 97.44 mmol, 1.2 eg) en acetonitrilo (100 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 2 h un precipitado blanco se forma. Se agrega agua (100 mL) y acetonitrilo y se evapora bajo vacío. Se extrae con acetato de etilo (3 * 100 mL) , se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para proporcionar 13.19 g (98%) del compuesto del título.
Preparación 36 3-Metil-l-piridin-3-il-but-2-en-l-ona A una solución de N-metoxi-N-metilnicotinamida (500 mg, 3.0 mmol) en THF anhidro (3.5 mL) bajo nitrógeno a -78°C se agrega bromuro de 2-metil propenil magnesio (12 mL, 6.0 mmol, 0.5 M en THF) gota a gota. Después de una hora a -78 °C, se permite alcanzar la temperatura ambiente. Después de 2 h, se agrega cloruro de amonio acuoso saturado (10 mL) y agua (2 mL) . Se extrae con acetato de etilo tres veces, se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio anhidro y se concentran para obtener 442 mg (91%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Preparación 37 3, 3-Dimetil-4-nitro-l-piridin-3-il-butan-l-ona A una mezcla de 3-metil-l-piridin-3-il-but-2-en-l-ona (440 mg, 2.73 mmol) y nitrometano (0.74 mL, 13.65 mmol) que se enfría con un baño de agua, se agrega DBU (0.41 mL, 2.73 mmol) gota a gota. Después de 30 min, se agrega éter (15 mL) y ácido clorhídrico ÍN (15 mL) . Se neutraliza ÍM NaOH y se extrae con éter. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para obtener 340 mg (61%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Preparación 38 4-Metil-5-nitro-2-piridin-3-il-pentan-2-ol A una solución de 3, 3-dimetil-4-nitro-l-piridin-3-il-butan-1-ona (1 g, 4.5 mmol) en metanol (6 mL) bajo nitrógeno se agrega borohidruro de sodio (684 mg, 18 mmol) . Se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se evapora el metanol, se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para obtener 860 mg (85%) del compuesto del título.
Preparación 39 5-Amino-4-metil-2-piridin-3-il-pentan-2-ol Se agita una mezcla de 4-metil-5-nitro-2-piridin-3-il-pentan-2-ol (860 mg, 3.84 mmol) y Pt-C(S) (200 mg) en EtOH (25 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (7 atm) durante 24 h. Se filtra a través de una almohadilla de Celite® y se evapora para obtener 630 mg (84%) del compuesto del título.
Preparación 40 2-Cloro-4- (4-hidroxi-2, 2-dimetil-4-piridin-3-il-butilamino) - 3-meti1-benzonitrilo Se calienta una solución de 5-amino-4-metil-2-piridin-3-il-pentan-2-ol (630 mg, 3.24 mmol) y 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (493 mg, 2.92 mmol) en NMP (2 mL) a 120°C durante 2 h en un reactor de microondas. Se purifica el producto crudo por SCX para obtener 570 mg (51%) del compuesto del título.
Ejemplo 32 2-Cloro-4- (4, 4-dimetil-2-piridin-3-il-pirrolidin-l-il) -3- metil-benzonitrilo A una solución de 2-cloro-4- (4-hidroxi-2, 2-dimetil-4-piridin-3-il-butilamino) -3-metil-benzonitrilo (570 mg, 1.66 mmol) en piridina (2.3 mL) se agrega cloruro de tosilo (950 mg, 4.98 mmol) en piridina (1.2 mL) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 24 h, se agrega cloruro de tosilo adicional (950 mg) , y se calienta durante 24 h a 100°C. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para obtener un aceite café. Se purifica el aceite por cromatografía de gel de sílice y CLAR preparativa para obtener el compuesto del título. Espectrometría de masa (m/e): 326 (M+H).
Datos Biológicos Tabla I ?j" = Número de Ejemplo "nd" = no determinado Datos in vivo de selección de ejemplos: Tabla II Vesículas seminales y/o próstata no muestran aumento de peso con los Ejemplos 9 y 12.

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Un compuesto de la fórmula
  3. Fórmula I caracterizado porque, R1 representa CN, N02, S02Me, C(0)Me, CH=NOMe, o un heterociclo; R2 representa halo, halo alquilo (C?-C4) , o alquilo (C?~C4) ; R3 representa H o alquilo (C?-C4) ; R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado, cada uno opcionalmente sustituido con 1 - 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: (a) halo; (b) alquilo (C?-C4) ; (c) alcoxi (C?-C4) ; (d) halo alquilo (C?-C4) ; (e) halo alcoxi (C?-C4) ; (f) SR7; ( g ) S02R8 ; (h ) amino ; ( i ) NH-alquilamina ( C?~C4 ) ; ( j ) N, N- dialquilamina (C?-C4 ) ; ( k ) NHCOR9; o ( 1 ) NHS02R10 ; R4a representa hidrógeno o metilo; R5 representa H, OH, CH20H, halo, o alquilo (C?-C4) ; Re representa H, OH, o alquilo (C?~C4) , con la condición de que cuando R5 y R6 cada uno representa OH, no se enlazan al mismo átomo de carbono; y R7 hasta R10 cada uno independientemente representa cada vez que se presenta alquilo (C?~C4) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl representa CN, N02, S02Me, o C(0)Me. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl representa CN o CN=NOMe .
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque Rl representa CN.
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado porque R2 representa fluoro, cloro, bromo, halo alquilo (C?-C4) , o metilo.
  6. 6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado porque R2 representa fluoro, cloro, bromo, o halo alquilo (C?~C4) .
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o 6, caracterizado porque R2 representa cloro o trifluorometilo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, o ter-butilo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, metilo, o etilo.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porgue R3 representa hidrógeno o metilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo (C?-C4) , alcoxi (C?~C4) , halo alquilo (C?~C4) , haloalcoxi (CJ-CJ) , -SR7, -S02R8, amino, NH-alquilamina (C?-C4) , N,N-dialquilamina(C?-C4) , NHCOR9, Ó NHS02R10.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3, CHF2, OCF3, -SR7, ó -S02R8.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, opcionalmente sustituido un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF3, CHF2, OCF3, -SR7, ó -S02R8
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, opcionalmente sustituido un substituyente seleccionado del grupo gue consiste de fluoro, cloro, metoxi, CF3, SMe, o S02Me .
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 representa un grupo de la fórmula:
  16. 16. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque R5 representa hidrógeno, halo, hidroxi, o alquilo (C?~C4) .
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R5 representa hidrógeno, hidroxi, o metilo.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R5 representa hidrógeno o metilo.
  19. 19. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque R6 representa hidrógeno o alquilo (C?~C ) .
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R6 representa hidrógeno o metilo.
  21. 21. El compuesto de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl representa CN o CH=NOMe; R2 representa halo, CF3, o metilo; R3 representa H, metilo o etilo; R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, metilo, etilo, metoxi, CHF2, CF3, OCF3, SMe, S02Me, amino, NHMe, N(Me)2, NHCOMe, o NHS02Me; R4a representa hidrógeno o metilo; R5 representa H, OH, CH2OH, o metilo; y R6 representa H, OH, o metilo, con la condición de que cuando R5 y R6 cada uno representa OH, no se enlazan al mismo átomo de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 22. El compuesto de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl representa CN o CH=NOMe; R2 representa halo, CF3, o metilo; R3 representa H, metilo o etilo; R4 representa un arilo, heterociclo, o heterociclo benzofusionado seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, tiazolidinilo, iosoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, azaindolilo, e indolilo, benzoimidazolonilo, o benzo [1, 3]dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halo, metilo, etilo, metoxi, CHF2, CF3, OCF3, SMe, S02Me, amino, NHMe, N(Me)2, NHCOMe, o NHS02Me; R4a representa hidrógeno o metilo; R5 representa H, OH, CH20H, o metilo; y R6 representa H, OH, o metilo, con la condición de que cuando R5 y R6 cada uno representa OH, no se enlazan al mismo átomo de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos .
  23. 23. El compuesto de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl representa CN; R2 representa Cl o CF3; R3 representa H o metilo; R4 representa fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o benzo [1, 3] dioxolilo, cada uno opcionalmente sustituido un substituyente seleccionado del grupo que consiste de fluoro, cloro, metilo, metoxi, CHF2, CF3, OCF3, SMe, S02Me, amino, NHCOMe, o NHS02Me; R4a representa H o metilo; R5 representa H, OH, o metilo; y R6 representa H o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
  24. 24. El compuesto de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl representa CN; R2 representa Cl; R3 representa H o metilo; R4 representa un grupo de la fórmula R4a representa H o metilo; R5 representa H o metilo; y R6 representa H o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
  25. 25. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 21, 22, 23, ó 24, caracterizado porque es usado en terapia.
  26. 26. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende como un ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualesguiera de las reivindicaciones 1, 21, 22, 23, ó 24 en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  27. 27. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 21, 22, 23, ó 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de masa o fuerza muscular reducida, debilidad, hipogonadismo, osteoporosis, osteopenia, masa o densidad ósea reducida (como se presenta independientemente o como un resultado de la terapia de privación de andrógenos), fracturas en huesos, sarcopenia, reducción funcional relacionada con la edad (ARFD) , libido reducido, disfunción sexual masculina y femenina, disfunción eréctil, depresión, cáncer de próstata, disminución en la habilidad cognitiva o letargía.
  28. 28. Un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de masa o fuerza muscular reducida, debilidad, hipogonadismo, osteoporosis, ostopenia, masa o densidad ósea reducida (como se presenta independientemente o como un resultado de la terapia de privación de andrógenos), fracturas en huesos, sarcopenia, reducción funcional relacionada con la edad (ARFD) , libido reducido, disfunción sexual masculina y femenina, disfunción eréctil, depresión, cáncer de próstata, disminución en la habilidad cognitiva o letargia, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 21, 22, 23 ó 24, o una sal farmacéuticamente aceptable.
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