MXPA06002616A

MXPA06002616A - Formulacion de disolucion rapida de compuesto activo de receptor de calcio.

Info

Publication number: MXPA06002616A
Application number: MXPA06002616A
Authority: MX
Inventors: Hung-Ren H Lin
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2003-09-12
Filing date: 2004-09-10
Publication date: 2006-06-05
Also published as: IL173737A0; PT3395338T; PT3395339T; ES2401769T3; PL1663182T5; CY1122259T1; ES2734057T3; US20160338975A1; DK3395340T3; IL173737A; EP3395338B1; ZA200602710B; DK3395339T3; CY1119609T1; NO20061640L; HUE044822T2; NO335739B1; AU2004279318A1; JP2012197280A; SI1663182T1

Abstract

La presente invencion se relaciona a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, caracterizada porque la composicion tiene un perfil de disolucion controlado. La presente invencion ademas se relaciona a un metodo de fabricacion de la composicion farmaceutica, ademas de un metodo de tratamiento de una enfermedad usando la composicion farmaceutica.

Description

FORMULACION DE DISOLUCION RAPIDA DE COMPUESTO ACTIVO DE RECEPTOR DE CALCIO Campo de la Invención Los compuestos activos de receptor de calcio se conocen en la técnica, ün ejemplo de un compuesto activo de receptor de calcio es el HC1 cinacalcet, el cual se describe, por ejemplo, en la Patente de EUA No. 6,001,884. Tales compuestos activos receptores de calcio pueden ser insolubles o ligeramente solubles en agua, particularmente en su estado no ionizado. Por ejemplo, el cinacalcet tiene una solubilidad en agua de menos que alrededor de 1 µg/mL a pH neutral. La solubilidad del cinacalcet puede alcanzar alrededor de 1.6 mg/mL cuando el pH está en el rango desde alrededor de 3 hasta alrededor de 5. Sin embargo, cuando el pH es alrededor de 1, la solubilidad disminuye hasta alrededor de 0.1 mg/mL. Tal solubilidad limitada puede reducir el número de opciones de formulación y suministro disponibles para estos compuestos activos de receptor de calcio. La solubilidad del agua limitada también puede resultar en baja biodisponibilidad de los compuestos. Antecedentes de la Invención Por lo tanto, existe una necesidad para maximizar la disolución del compuesto activo de receptor de calcio de una forma de dosificación, y potencialmente durante la exposición Ref . : 170292 in vivo. También existe una necesidad de mejorar la biodisponibilidad del compuesto activo de receptor de calcio durante exposición in vivo. Descripción de la Invención Un aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto activo de receptor de calcio en combinación con por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable. Ciertas modalidades de la presente invención están dirigidas a una composición farmacéutica con un perfil de disolución definido . La invención también proporciona un método de fabricación de la composición farmacéutica para lograr el perfil de disolución deseado, además de un método de tratamiento de una enfermedad que usa la composición farmacéutica. Además, ciertas modalidades de la presente invención están dirigidas a un método para control de la velocidad de disolución de una formulación que comprende la composición farmacéutica. De acuerdo con un aspecto de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosificación efectiva de por lo menos un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición tiene un perfil de disolución en HC1 0.05 N, medido de acuerdo con una prueba de disolución conducida en United States Pharmacopeia (USP) -National Pormulary (NF) USP 26/NF 21) , capítulo 711 usando un aparato USP 2 a una temperatura de 37°C + 0.5°C, y a una velocidad de rotación de 75 r.p.m., la cual comprende desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. De acuerdo con otro aspecto de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosificación efectiva de por lo menos un compuesto activo de receptor de calcio ? por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición tiene un perfil de disolución en HC1 de 0.05 N, medido de acuerdo con una prueba de disolución conducida en USP 26/NF 21, capítulo 711 usando un aparato USP 2 a una temperatura de alrededor de 37 °C, y una velocidad de rotación de alrededor de 75 r.p.m. , la cual comprende desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. La invención también proporciona un método de control de la velocidad de disolución de una formulación que comprende una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, el método comprende la producción de la formulación en un granulador el cual tiene un rango de volumen desde alrededor de 1 L hasta alrededor de 2000 L, y contiene agua en un rango de nivel de granulación de desde alrededor de 10% hasta alrededor de 50% con relación al peso del polvo seco en el granulador. El compuesto activo de receptor de calcio útil en la invención reivindicada puede ser un compuesto calcimimético o un compuesto calcilitico. Como se usa aquí, el término "compuestos calcimiméticos" se refiere a compuestos que se enlazan a un receptor de calcio, e inducen un cambio conformacional que reduce el umbral para la activación de receptor de calcio mediante el ligando endógeno Ca2+, reduciendo de esa manera la secreción de la hormona paratiroide ("PTH"). Estos compuestos calcimiméticos también se pueden considerar moduladores alostericos del receptor de calcio. Como se usa aquí, el término "compuestos catalíticos" se refiere a los compuestos que actúan como antagonistas receptores de calcio, y estimulan la secreción de PTH. Los compuestos calcimiméticos y compuestos calcilíticos útiles en la presente invención incluyen aquellos descritos en, por ejemplo, la Patente Europea No. 933 354; las Publicaciones Internacionales Nos. WO 01/34562, WO 93/04373, WO 94/18959, WO 95/11221, O 96/12697, WO 97/41090; Las Patentes de EUA Nos. 5,981,599, 6,001,884, 6,011,068, 6,031,003, 6,172,091, 6,211,244, 6,313,146, 6,342,532, 6,363,231, 6,432,656, y la Publicación de Solicitud de Patente de EUA No. 2002/0107406. Los compuestos calcimiméticos y/o compuestos calciliticos descritos en estas patentes y solicitudes publicadas se incorporan aqui por referencia . En ciertas modalidades, los compuestos activos de receptor de calcio se seleccionan de compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de estos en donde : Xi y X2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, son cada uno un radical seleccionado de C¾, CH30, CH3CH20, Br, Cl, F, CF3, CHF2, C¾F, CF30, C¾S, OH, C¾OH, CONH2, CN, N02, CH3CH2, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, acetoxi, y radicales de acetilo, o dos de i pueden formar juntos una entidad seleccionada de anillos cicloalifáticos fusionados, anillos aromáticos fusionados, y un radical dioxi de metileno, o dos de X2 pueden formar juntos una entidad seleccionada de anillos cicloalif ticos fusionados, anillos aromáticos fusionados, y un radical de dioxi metileno; con la condición de que X2 no es un radical 3-t-butilo; n está en el rango desde 0 hasta 5 ; m está en el rango desde 1 hasta 5 ; y el radical alquilo se selecciona de radicales alquilo C1-C3, los cuales opcionalmente son sustituidos con por lo menos un grupo seleccionado de grupos alquilo C1-C9 saturados e insaturados, lineales, ramificados y cíclicos, grupos dihidroindolilo y tiodihidroindolilo, y grupos 2-, 3-, y 4-piperid (in) ilo; y los estereoisomeros de los mismos. Los compuestos activos de receptor de calcio útiles en la presente invención se pueden usar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanepropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorohidrato, bromohídrato, yodohidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2 -fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, salcilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y undecanoato. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función acida tal como un grupo carboxi, entonces las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas para el grupo carboxi son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio, amonio cuaternarios y los similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacéuticamente aceptables", ver infra y Berge y colaboradores, J. Pharm. Sci . 66:1 (1977). En ciertas modalidades de la invención las sales de clorohidrato y sales de ácido metansulfónico se pueden usar. En algunas modalidades de la presente invención, el compuesto activo de receptor de calcio se puede seleccionar de cinacalcet, esto es, N- (1- (R) - (1-naftil) etil] -3- [3-(trifluorometil) fenil] -1-aminopropano, HC1 cinacalcet, y metansulfonato cinacalcet. El HCl cinacalcet y el metansulfonato cinacalcet pueden estar en varias formas, tales como polvos amorfos, polvos cristalinos, y mezclas de los mismos. Por ejemplo, los polvos cristalinos pueden estar en formas que incluyen polimorfismos, pseudospolimofismos , cristales de uso, micromeréticos , y morfología de partícula.

La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto activo de receptor de calcio en las composiciones descritas aquí están en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 360 mg, por ejemplo desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 240 mg, o desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 100 mg. Como se usa aquí, la "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad que cambia en una manera deseada por lo menos uno del nivel de calcio, el nivel de fósforo, el nivel de ???, y el producto de calcio fósforo en un sujeto. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de HCl cinacalcet en la composición descrita aquí se puede seleccionar desde alrededor de 5 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 210 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 360 mg. Mientras es posible administrar un compuesto de la invención solo, el compuesto administrado normalmente estará presenta como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. Así, una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto activo de receptor de calcio, o una cantidad de dosificación efectiva de por lo menos un compuesto activo de receptor de calcio. Como se usa aquí, una "cantidad de dosificación efectiva" es una cantidad que proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto activo de receptor de calcio cuando se proporciona como una dosis sencilla, en dosis múltiples, o como una dosis parcial. Asi, una cantidad de dosificación efectiva de por lo menos un compuesto activo de receptor de calcio de la invención incluye una cantidad menor que, igual a o mayor que una cantidad efectiva del compuesto; por ejemplo, una composición farmacéutica en la cual dos o más unidades de dosificación, tales como en tabletas, cápsulas y similares, se requieren para administrar una cantidad efectiva del compuesto, o alternativamente, una composición farmacéutica de dosis múltiples, tal como polvos, líquidos y similares, en la cual una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto activo de receptor de calcio se administra mediante la administración de una porción de la composición.

Alternativamente, una composición farmacéutica en la cual dos o más unidades de dosificación, tales como en tabletas, cápsulas y similares, se requieren para administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto activo de receptor de calcio se puede administrar en menos que una cantidad efectiva de uno o más periodos de tiempo (esto es, una administración una vez al día, y una administración dos veces al día) , por ejemplo para determinar la dosis efectiva para un sujeto individual, para desensibilizar un sujeto individual para efectos colaterales potenciales, para permitir el reajuste o eliminación de la dosis efectiva de uno o más de otros terapéuticos administrados a un sujeto individual, y/o similares.

La cantidad de dosificación efectiva de la composición farmacéutica descrita aquí está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 360 mg a partir de una forma de dosificación unitaria, por ejemplo alrededor de 5 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 210 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 360 mg de una forma de dosificación unitaria. En algunas modalidades de la presente invención, las composiciones descritas aquí comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de HCl cinacalcet para el tratamiento de hiperparatiroidismo , tal como hiperparatiroidismo primario e hiperparatiroidismo secundario, hiperfosfonia , hipercalcemia , y producto de calcio fósforo elevado. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el HCl cinacalcet puede estar presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 1%, hasta alrededor de 70%, tal como desde alrededor de 5% hasta alrededor de 40%, desde alrededor de 10% hasta alrededor de 30%, o desde alrededor de 15% hasta alrededor de 20%, en peso con relación al peso total de la composición. Las composiciones de la invención pueden contener uno o más ingredientes activos además del compuesto activo de receptor de calcio. El ingrediente activo puede ser otro compuesto activo de receptor de calcio, o puede ser un ingrediente activo que tiene una actividad terapéutica diferente. Ejemplos de tales ingredientes activos adicionales incluyen, por ejemplo, vitaminas, y sus análogos, tales como vitamina D, y sus análogos de esta, antibióticos, y agentes cardiovasculares . El HCl cinacalcet u otro compuesto activo de receptor de calcio que se puede usar en la composición está presente comúnmente en la forma de partículas. Estas partículas pueden tener un D50 de partícula de, por ejemplo, menos que o igual a alrededor de 50 µ? . Como se usa aquí, el ??50 de partícula" es el tamaño de partícula del ingrediente farmacéutico activo en el percentil 50 de una distribución de tamaño de partícula. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, el ingrediente farmacéuticamente activo en la formulación tiene un D50 de partícula que es menor que el D50 de granulo de la formulación, discutido en detalle a continuación. El D50 de partícula de las partículas de HCl cinacalcet se puede determinar por un experto ordinario en la técnica usando técnicas de dispersión ligera. En una modalidad de la invención, el D50 de partícula de las partículas de HCl cinacalcet se determina por el uso de un analizador de tamaño de partícula, tal como un analizador Malvern Mastersizer, que usa un láser para revisar una suspensión de partículas. Las partículas difractan la luz entrante a los detectores: las partículas más pequeñas difractan la luz en ángulos más grandes, mientras que las partículas más grandes difractan la luz en ángulos m s pequeños . Las intensidades de luz observadas en cada detector se traducen en una distribución de tamaño de partícula con base en el diámetro de una esfera que tiene un volumen equivalente a aquel de las partículas medidas. Específicamente, la distribución del tamaño de partícula del ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, HC1 cinacalcet, se puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento. En un analizador de tamaño de partícula Malvern Mastersizer se especifican las siguientes condiciones de instrumento en su software: Durante la agitación, alrededor de 170 mi de una dispersión de alrededor de 0.1% de triolato de sorbitan (por ejemplo Span 85®, disponible de ishida Chemical) en hexano ("dispersante-B") , se agrega a la unidad de muestreo, y el láser se alinea para tomar una medición de antecedente del dispersante-B . La suspensión completa que contiene el HCl cinacalcet se agrega hasta un rango de oscurecimiento apropiado se obtiene en el rango desde alrededor de 10 hasta alrededor de 20%. La muestra se mide después que el valor de oscurecimiento se ha estabilizado. Después de la medición, el sistema se drena y se enjuaga una vez con alrededor de 170 mi de dispersante-B, el dispersante B se drena, y la unidad de muestreo se vuelve a llenar con alrededor de 170 mi de dispersante B. La medición se repite dos veces o más con diferentes fracciones ranuradas . El ranurado se realiza en muestras grandes para obtener fracciones de tamaño de partícula representativas pequeñas alrededor de 15 mg de tamaño. Los valores de oscurecimiento D(v,0.1) , D(v,0.5) , D(v,0.9) se calculan luego desde estas mediciones. También se calculan el promedio, la desviación estándar, y la desviación estándar relativa (RSD) de los valores D(v,0.1) , D(v,0.5) , D(v,0.9) . La RSD (%) se calcula como sigue: donde X es una medición individual en un conjunto mediciones N y es la media aritmética del conjunto.

La composición descrita aqui puede estar en varias formas , por ej emplo , en forma granular . Los granulos que se pueden usar en la presente invención pueden tener un D50 de granulo en el rango desde alrededor de 50 um hasta alrededor de 150 um, asi como desde alrededor de 80 um hasta alrededor de 130 pm. Como se define aquí, el "D50 de granulo" es el tamaño de partícula de la composición en el percentil 50 de una distribución de tamaño de partícula. El Dso de granulo se puede determinar fácilmente por un experto ordinario en la técnica que usa técnicas de análisis de tamiz . Específicamente, el D50 de granulo se determina de acuerdo con el siguiente procedimiento . Aproximadamente 100 g de muestra se agregan a un agitador de tamiz equipado con malla 40 , malla 60, malla 80 , malla 100, malla 140, malla 200, malla 325, y vasija de fondo. El agitador de tamiz se enciende luego por alrededor de 10 minutos para separar la muestra de acuerdo al tamaño de partícula . Cada tamiz se pesa para determinar la cantidad de muestra retenida en cada tamiz y en la vasij a de fondo . El peso del tamiz individual se normali za para generar la fracción peso del tamiz . La fracción del peso del tamiz individual se calcula mediante dividir cada peso del tamiz entre la suma de todos los pesos de tamices . Peso de cada tamiz Fracción peso de cada tamiz = Suma de todos los tamices Antes del cálculo del tamaño de partícula , el rango del tamaño promedio se debe determinar para cada tamiz y para la vasija de fondo. El tamaño promedio de cada pantalla de tamiz representa el tamaño de partícula promedio retenido en la malla. El tamaño promedio de cada malla de tamiz se determina por el tamaño del agujero de la malla (límite inferior) y un tamaño de tamiz más grande (límite superior) . En el caso de la malla de tamiz de malla 40, el tamaño del agujero de alrededor de 1410 µ?? se usa como un límite superior. La Tabla 1 establecida a continuación muestra el rango de tamaño de partícula de cualguier material retenido en cada malí y el promedio del rango del tamaño de partícula. TABLA 1 Tamaño del Rango de tamaño de Tamaño de aguj ero de partícula de material partícula Pantallas cada pantalla retenido en cada mediana de la (pm) pantalla (pm) pantalla (pm) Malla 40 425 425-1410 918 Malla 60 250 250-424 337 Malla 80 180 180-249 215 Malla 100 150 150-179 165 Malla 140 106 106-149 128 Malla 200 75 75-105 90 Malla 325 45 45-74 60 Vasija de 0 1-44 23 fondo La fracción de peso de cada malla se agrega para generar distribución de frecuencia acumulativa iniciando desde la vasija de fondo hasta la pantalla de malla 40. Una vez que la distribución de frecuencia acumulativa se genera, se determinan los tamaños de partícula que corresponden en 10 percentil (D10) , 50 percentil (D50) , y 90 percentil (DSo) . El tamaño de partícula del percentil que corresponde se determina mediante interpolación linear entre dos datos consecutivos de la distribución de frecuencia acumulativa. Por ejemplo, el tamaño de partícula de 50 percentil (DSo) se interpola mediante, donde, Xn = cantidad acumulativa de muestra que está justo debajo de 50 percentil (en %) ; dn = promedio del rango de tamaño de partícula de la pantalla del tamiz donde Xn se presenta (en mm) ; Xn+i = siguiente cantidad acumulativa de muestra que está arriba de 50 percentil (en %) . dn+i = promedio del rango de tamaño de partícula de la pantalla de tamiz donde Xn+i se presenta (en mm) . De acuerdo con todas las modalidades de la presente invención, el tamaño de partícula del ingrediente farmacéutico activo se mide de acuerdo con técnicas dispersión de luz, y el tamaño de partícula de los granulos de la composición se mide de acuerdo con el análisis de tamiz . Las composiciones descritas aqui pueden estar en una forma seleccionada de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, y polvos . Las tabletas se pueden hacer por presión de los gránulos en la forma de tabletas. Las cápsulas también se pueden hacer usando los gránulos . Por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar de, por ejemplo, diluentes tales como almidón, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, lactosa, sorbitol, manitol, sacarosa, dextrinas de metilo; aglutinantes tales como povidona, metilcelulosa de hidroxipropilo, propilcelulosa de dihidroxi, y metilcelulosa de carboxilo de sodio; y desintegrantes tales como crospovidona, glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio, y mezclas de cualesquiera de los anteriores . Por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar además de lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, fumarato de glicerina y mejoradores de flujo tales como dióxido de silicio coloidal, y mezclas de los mismos . En algunas modalidades de la presente invención, por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de celulosa microcristalina, almidón, talco, povidona, crospovidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, sulfato de dodecil sodio, y mezclas de cualesquiera de los anteriores . Los excipientes de la presente invención, pueden ser intragranulares, intergranulares, o mezclas de los mismos. En algunas modalidades de la presente invención, la composición y/o los gránulos dentro de la composición pueden comprender celulosa microcristalina y almidón en una relación en peso desde alrededor de 1:1 hasta alrededor de 15:1. Por ejemplo, en la composición, la relación en peso de la celulosa microcristalina y el almidón pueden estar en el rango desde alrededor de 1:1 hasta alrededor de 15:1, asi como alrededor de 10:1, y en los gránulos dentro de la composición, la relación en peso de la celulosa microcristalina y el almidón pueden estar en el rango desde alrededor de 1:1 hasta alrededor de 10:1, tal como alrededor de 5:1. La celulosa microcristalina puede estar presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 25% hasta alrededor de 85%, por ejemplo desde alrededor de 50% hasta alrededor de 80%, o desde alrededor de 60% hasta alrededor de 75% en peso con relación al peso total de la composición. El almidón puede estar presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 5% hasta alrededor de 35%, por ejemplo, desde alrededor de 5% hasta alrededor de 25%, o desde alrededor de 5% hasta alrededor de 10% en peso con relación al peso total de la composición. Las composiciones descritas aquí además pueden comprender por lo menos un ingrediente seleccionado de materiales de recubrimiento que son conocidos en la técnica tal como, por ejemplo, metilcelulosa de hidroxipropilo. Ciertas composiciones pueden comprender: (a) desde alrededor de 10% hasta alrededor de 40% en peso de un compuesto activo de receptor de calcio seleccionado de HCl cinacalcet y metansulfonato cinacalcet; (b) desde alrededor de 45% hasta alrededor de 85% en peso de por lo menos un diluente; (c) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 5% en peso de por lo menos un aglutinante, y (d) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 10% en peso de por lo menos un desintegrante; donde el porcentaje en peso es con relación al peso total de la composición. Las composiciones además pueden comprender desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5% en peso, con relación al peso total de la composición, de por lo menos un aditivo seleccionado de mejoradores de flujo, lubricantes, y adherentes. La composición adicionalmente puede comprende desde alrededor de 1% hasta alrededor de 6% en peso de por lo menos un material de recubrimiento, con relación al peso total de la composición. En otra modalidad, la composición descrita aqui comprende: (a) desde alrededor de 10% hasta alrededor de 40% en peso de HCl cinacalcet; (b) desde alrededor de 5% hasta alrededor de 10% en peso de almidón; (c) desde alrededor de 40% hasta alrededor de 75% en peso de celulosa microcristalina; (d) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 5% en peso de povidona; y (e) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 10% en peso de erospovidona; donde el porcentaje en peso es con relación al peso total de la composición. La povidona puede estar presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 1% hasta alrededor de 5%, por ejemplo, desde alrededor de 1% hasta alrededor de 3% en peso con relación al peso total de la composición. La crospovidona puede estar presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 1% hasta alrededor de 10%, por ejemplo desde alrededor de 3% hasta alrededor de 6%, en peso con relación al peso total de la composición. La composición además puede comprender desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5% en peso, con relación al peso total de la composición, de por lo menos un aditivo seleccionado de dióxido de silicón coloidal, estearato de magnesio, talco, y similares, y mezclas de cualquiera de los anteriores . En ciertas modalidades de la invención, la composición comprende desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 1.5% de dióxido de silicón coloidal, desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 1.5% de estearato de magnesio, desde alrededor de 0.05% hasta alrededor 1.5% de talco, o mezclas de cualquiera de los anteriores. La composición, aún más, puede comprender desde alrededor de 1% hasta alrededor de 6% en peso de por lo menos un material de recubrimiento, con relación al peso total de la composición. Como se mencionó anteriormente, las composiciones de ciertas modalidades de la presente invención tienen un perfil de disolución que resulta en alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de una prueba de disolución que se conduce en HCl 0.05 N en un aparato U.S.P. 2 a una temperatura de 37°C + 0.5°C a una velocidad de rotación de 75 r.p.m. La prueba de disolución se conduce usando un aparato USP 2 , y de acuerdo con el protocolo de disolución descrito en USP 26/NF 21, capítulo 711, el cual está incorporado aquí por referencia. De acuerdo con esta modalidad usando este protocolo de disolución, un volumen establecido del medio del medio de disolución (+1%) se coloca en el recipiente del aparato USP 2, el aparato se ensamble, el medio de disolución se equilibra a 37°C + 0.5°C, se remueve el termómetro, la forma de dosificación se coloca en el recipiente, y se mide la cantidad de ingrediente farmacéuticamente activo que se libera como una función del tiempo. De acuerdo con otra modalidad de la invención, un volumen establecido del medio de disolución se coloca en el recipiente del aparato USP 2, el aparato se ensambla, el medio de disolución se equilibra hasta alrededor de 37°C, se remueve el termómetro, la forma de dosificación se coloca en el recipiente, y se mide la cantidad de ingrediente farmacéuticamente activo que se libera como una función del tiempo. El perfil de disolución representa el porcentaje del ingrediente farmacéuticamente activo liberado con base en una cantidad objetivo del ingrediente farmacéuticamente activo en la formulación. Como se usa aquí "cantidad objetivo" se refiere a la cantidad de ingrediente farmacéuticamente activo en cada formulación. En ciertas modalidades, la cantidad objetivo se refiera a la cantidad de etiqueta y/o la reivindicación de etiqueta. En USP 26/NF 21, capítulo 905, se define un protocolo usado para determinar la conformidad de unidad de dosis de acuerdo a la presente invención, y este protocolo de uniformidad de contenido está incorporado aquí por referencia. De acuerdo con este protocolo, la uniformidad de contenido se determina por medición de la cantidad de ingrediente farmacéuticamente activo en 10 muestras de unidad de dosis, y calculando si la cantidad de ingrediente farmacéuticamente activo en todas las muestras de unidad de dosificación caen dentro de un rango de 85% hasta 115% de la cantidad objetivo. Si una muestra de unidad de dosificación está fuera del rango de 85% hasta 115% de la cantidad objetivo y ninguna unidad está fuera de un rango de 75% hasta 125% de la cantidad objetivo, o si la Desviación Estándar Relativa (RSD) , la cual es la desviación estándar de la muestra expresada como un porcentaje de la media, no es mayor que 6%, entonces se evalúan 20 muestras de unidad de dosificación adicionales. Después de tratar por lo menos 30 unidades de dosificación, el requerimiento de uniformidad del contenido se encuentra si no más que una muestra de unidad de dosificación está fuera del rango de 85% hasta 115% de la cantidad objetivo, y ninguna unidad está fuera de un rango de 75% hasta 125% de la cantidad objetivo, y la RSD de por lo menos 30 unidades de dosificación no exceden 7.8%. En ciertas modalidades, el perfil de disolución de las composiciones descritas aquí puede resultar en, por ejemplo, por lo menos alrededor de 50%, por lo menos alrededor de 70%, por lo menos alrededor de 75%, o por lo menos alrededor de 85%, de la cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. En ciertas modalidades, el perfil de disolución de las composiciones descritas aquí puede comprender máximo alrededor de 125%, por ejemplo máximo alrededor de 115%, máximo alrededor de 110%, o máximo alrededor de 100% de la cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. En modalidades adicionales, el perfil de disolución de las composiciones descritas aquí puede comprender desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125%, por ejemplo desde alrededor de 70% hasta alrededor de 110%, de la cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. Otras modalidades de la presente invención se dirigen a un método de producción de una composición farmacéutica que comprende: (a) formación de un gránulo que comprende un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable como se describe aquí y (b) controlar el tamaño de partícula del gránulo tal que desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio se libere de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de una prueba en HC1 0.05 N de acuerdo con una prueba de disolución conducida en un aparato USP2 a una temperatura de 37°C ± 0.05°C, y una velocidad de rotación de 75 r.p.m.

Modalidades adicionales de la presente invención se dirigen a un método de producción de una composición farmacéutica que comprende: (a) formación de un granulo que comprende un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable como se describe aquí; y (b) controlar el tamaño de partícula del granulo tal que desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio se libere de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de una prueba en HCl 0.05 N de acuerdo con una prueba de disolución conducida en un aparato USP2 a una temperatura de 37°C + 0.05°C, y una velocidad de rotación de 75 r.p.m. El gránulo se puede formar mediante cualquier proceso conocido, tal como granulación de corte de humedad alta, granulación de corte de humedad baja, granulación de lecho fluidizado, granulación rotatoria, extrusión-esferonización, granulación seca, compactación con rodillo, y similares. El tamaño de partícula del gránulo de la composición se puede controlar por varios factores. En ciertas modalidades de la presente invención, el tamaño de partícula del gránulo de la composición se puede controlar mediante la cantidad de agua agregada a los materiales presentes en un granulador. Por ejemplo, un tamaño de partícula deseado del granulo se puede lograr cuando el granulador tiene un rango de volumen desde alrededor de 1 L hasta alrededor de 1200 L, así como desde alrededor de 65 L hasta alrededor de 1200 L, o desde alrededor de 300 L hasta alrededor de 800 L, y la cantidad de agua agregada está en el rango desde alrededor de 20% hasta alrededor de 40%, así como desde alrededor de 30% hasta alrededor de 36%, con relación a la cantidad de polvos secos presentes en el granulados para formar los granulos . La velocidad de la punta del impulsor del granulador también puede afectar el tamaño de partícula de los granulos. En algunas modalidades, la velocidad de la punta del impulsor, medida en metros por segundo (m/s), puede estar en el rango desde alrededor de 5 m/s hasta alrededor de 10 m/s, así como desde alrededor de 7 m/s hasta alrededor de 9 m/s. Otras modalidades de la presente invención se dirigen a un método de producción de una composición farmacéutica que comprende (a) formación de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable como se describe aquí; y (b) control del tamaño de partícula del compuesto activo de receptor de calcio tal que desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio se libere de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de una prueba en HCl 0.05 N de acuerdo con una prueba de disolución conducida en un aparato USP2 a una temperatura de 37°C + 0.05°C, y una velocidad de rotación de 75 r.p.m. Modalidades adicionales de la presente invención se dirigen a un método de producción de una composición farmacéutica que comprende (a) formación de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable como se describe aquí; y (b) control del tamaño de partícula del compuesto activo de receptor de calcio tal que desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio se libere de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de una prueba en HCl 0.05 N de acuerdo con una prueba de disolución conducida en un aparato USP2 a una temperatura de 37°C + 0.05°C, y una velocidad de rotación de 75 r.p.m. El tamaño de las partículas se controla durante la producción del ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo, por uso de un paso de molienda, o un proceso de cristalización controlado. Por ejemplo, el ingrediente farmacéuticamente activo se puede moler usando un molino de martillos de acero inoxidable con pantalla de 5mm y 12 martillos delanteros a una velocidad de molino de 8100 + 100 rpm, con la alimentación la velocidad establecida a 90 + 10 rpm. Todavía otras modalidades de la presente invención se dirigen a un método para tratamiento de una enfermedad o trastorno que se puede tratar por alteración de una actividad de receptor de calcio del sujeto. En algunas modalidades un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de hiperparatiroidismo, tal como hiperparatiroidismo primario e hiperparatiroidismo secundario, hiperfosfonia, hipercalcemia, y producción elevada de calcio y fósforo que comprende la administración a un paciente, tal como un humano, de una cantidad de dosificación efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable como se describe aquí, en donde la composición tiene un perfil de disolución en HC1 0.05 N, medido de acuerdo a una prueba de disolución conducida en un aparato USP2 a una temperatura de 37°C + 0.05°C, y una velocidad de rotación de 75 r.p.m., la cual comprende desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición en alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. Una modalidad más de la presente invención se dirige a un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de hiperparatiroidismo, hiperfosfonia, hipercalceraia, y producción elevada de calcio y fósforo comprende la administración a un paciente, tal como un humano, de una cantidad de dosificación efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable como se describe aquí, en donde la composición tiene un perfil de disolución en HC1 0.05 N, medido de acuerdo a una prueba de disolución conducida en un aparato USP 2 a una temperatura de 37°C, y una velocidad de rotación de 75 r.p.m., la cual comprende desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición en alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. Ahora se hará referencia a los siguientes ejemplos los cuales no están pretendiendo limitar la invención. Al contrario, se apreciará que varias alternativas, modificaciones, y equivalentes se pueden incluir dentro del espíritu y alcance de la invención. EJEMPLOS Se prepararon tres formulaciones farmacéuticas con cantidades objetivo de 30 mg, 60 mg, y 90 mg de ingrediente farmacéuticamente activo con los siguientes componentes: % Peso Tableta Tableta Tableta (P/P) de 30 mg de 60 mg de 90 mg Cantidad Cantidad Cantidad (mg) (mg) (mg) HC1 Cinacalcet 18.367 33.06 66.12 99.18 Almidón 33.378 60.08 120.16 180.24 pregelatinizado (Almidón 1500) Celulosa 6.678 12.02 24.04 36.06 microcristalina (Avicel PH102) Povidona (Plasdona 2.044 3.68 7.36 11.04 K29/32) Crospovidona 1.233 2.22 4.44 6.66 (Poliplasdona XL) Agua Purificada1 Celulosa 34.300 61.74 123.48 185.22 Microcristalina (Avicel PH102) Estearato de 0.500 0.90 1.80 2.70 Magnesio Dióxido de silicio 0.500 0.90 1.80 2.70 coloidal (Sílice anhidra coloidal) (Cab-O-Sil M5P) % Peso Tableta Tableta Tableta (p/p) de 30 mg de 60 mg de 90 mg Cantidad Cantidad Cantidad (mg) (mg) (mg) Crospovldona 3.000 5.40 10.80 2.70 (Poliplasdona XL) Núcleo de la Tableta 100.000 180.00 360.00 540.00 Agua purificada1 Opadry® II (formador 4.000 7.20 14.40 21.60 de película coloreada) Agua Purificada1 Opadry® Transparente 1.500 2.70 5.40 8.10 (formador de película transparente) Polvo de Cera 0.010 0.018 0.036 0.054 Carnauba Tinta Opacode® (Negra) 2 1 El agua purificada se remueve durante el proceso. 2 Las cantidades de trazas de tinta se aplican tableta recubierta.

Las tabletas de 30, 60 y 90 mg fueron hechos de acuerdo con el proceso de la figura 1 en donde: a HC1 cinacalcet, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, povidona, y crospovidona b La etapa de granulación hasta la etapa de molido en seco se repite para generar 2 tazones de granulación en húmedo (Mezcla A y B) . c Los componentes extra-granulares son celulosa microcristalina, crospovidona, y dióxido de sílice coloidal d La dimensión del montaje depende del tamaño de tableta y la resistencia, (30 mg; 0.2372" x 0.3800" forma ovalada plana, 60 mg; 0.300" x 0.4800" ovalada modificada (radio doble) plana, 90 mg; 0.3420 x 0.5480" ovalada modificada /radio doble) plana). El proceso de granulación húmeda se condujo en un granulador de corte alto PMA 800L con agua que sirve como el fluido granulador. El HC1 cinacalcet y los excipientes de intragranulación (almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, povidona, y crospovidona) se mezclaron en seco por 1 a 2 minutos con un punto fijo de velocidad de propulsor en 116 ± 10 rpm, seguido de granulación con 30.0% hasta 36.0% p/p de agua (con base en tamaño de lote intragranular; el objetivo fue 34.9% p/p) con un punto fijo de velocidad de impulsor en 116 + 10 rpm y a una velocidad del moledor lenta o rápida (el objetivo fue velocidad lenta) . Durante el proceso de granulación el agua se suministró a 9.8 ± 0.5 g/min.

Después de la granulación, la mezcla se molió en húmedo usando un Cornil en linea equipado con una pantalla de abertura de 0.375" (0.953 cm) y un punto fijo de velocidad del impulsor en 1400 ± 50 rpm. La mezcla se descargó luego en un secador de lecho fluidizado. Después de completar el proceso de molido en húmedo, la mezcla de granulación se secó en un secador de lecho fluidizado Aeromatic MP6 con un punto fijo de temperatura de entrada en 70°C ± 5°C. Cuando la temperatura exterior alcanzó de 37°C hasta 41°C, se tomaron las muestras para determinar niveles de humedad por pérdida en el secado (LOD) . Los granulos se secaron hasta los niveles de humedad promedio alcanzando 1% hasta 2.5%. La mezcla de granulación seca se molió a través de un Quadro Mili 196S (Cornil) equipado con una pantalla de abertura de 0.055" (0.140 cm) a una velocidad de impulsor de 1650 ± 50 rpm en una carga Gallay de 1000 L. Excepto para el estearato de magnesio, los excipientes extra granulares se mezclaron en un mezclador de carga Gallay de 650 L por 7 + 1 minutos a 12 + 1 rpm. Esta mezcla además se mezcló con granulación molida seca en un mezclador de carga Gallay de 1000 L por 15 + 5 minutos a 12 ± 1 rpm, y luego por 6 + 1 minuto a 12 + 1 rpm después de que el estearato de magnesio se agregó para lubricación. La mezcla lubricada final se comprimió en tabletas que contienen 30, 60, ó 90 mg de la base libre equivalente del HCl cinacalcet activo usando un conjunto de presión de tableta Unipress 27 a una velocidad de 2000 + 300 tabletas por minuto y equipado con un alimentador de fuerza. En toda la operación de compresión, los pesos de las tabletas individuales (pesos objetivo de 180, 360 y 540 mg para tabletas de 30, 60 y 90 mg, respectivamente), el peso promedio de 10 tabletas, la dureza y espesor de la tableta se monitorearon a intervalos predeterminados. La suspensión de recubrimiento de color y la solución de recubrimiento transparente se prepararon por adición lenta ya sea del Opadry® II (verde) o el Opadry® Transparente dentro del agua purificada mientras se mezcla hasta uniformidad (= 45 minutos) . La suspensión de color y la solución transparente desaireadas por = 45 minutos antes de que el proceso de esperado iniciara, y se usaron dentro de un límite de tiempo predeterminado. Cada lote se recubrió con recubrimientos de color y transparente en una vasija Vector Hi-Coater de 48". La suspensión de recubrimiento de color se aplicó sobre un lecho de tabletas de núcleo que se mueve (velocidad de la olla = 4 hasta 7 rpm) y una velocidad de rocío de 250 + 50 gramos por minuto por 3 pistolas. La distancia entre las pistolas de rocío y el lecho de tabletas fue aproximadamente 8" (20 cm) hasta 11" (28 cm) , y el volumen de aire fue 600 + 200 ft3 por minuto (17.1 ± 5.7 m3 por minuto) con una presión diferencial de la olla mantenida entre -0.1" (-0.25 cm) hasta -0.3" (-0.76 cm) de agua. La temperatura de suministro de aire se ajustó a 80 ± 10 °C para mantener una temperatura de descarga de 41 ± 3°C. Cuando la aplicación del recubrimiento transparente se termina, el calentador y el suministro de aire se apagan y la cera se roció aún sobre el lecho de tabletas en movimiento (después de que este alcanzó = 37 °C) con una velocidad de olla de 4 hasta 7 rpm. Las tabletas se rotaron por 5 + 1 minutos, y después el suministro de aire y el ventilador de descarga se encendieron, las tabletas se rotaron por unos 5 + 1 minutos adicionales con una velocidad de vasija de 4 hasta 7 rpm y el suministro de aire de 600 ± 200 ft3 por minuto (17.1 ± 5.7 m3 por minuto) . La vasija se empujó hasta que la temperatura del lecho de tableta alcanzó = 30 °C. Se usó una impresora de offset a base de tinta Ackley para producir tabletas impresas de los 2 lados. El perfil de disolución de las tres formulaciones se midió de acuerdo al protocolo de disolución descrito en USP 26/NF 21, capítulo 711 usando un aparato USP 2 a una temperatura de alrededor de 37°C, y a una velocidad de rotación de alrededor de 75 r.p.m. En la Tabla 2 se establece el perfil de disolución de las formulaciones en las cuales por lo menos alrededor de 75% del HC1 cinacalcet se liberó de la composición en no más que alrededor de 30 minutos desde el inicio de la prueba. TABLA 2 La uniformidad del contenido de las tres formulaciones se midió de acuerdo con USP 26/NF 21, capitulo 905, descrito en detalle anteriormente. La uniformidad del contenido para cada una de las tres formulaciones se establece en la Tabla 3. TABLA 3 Contenedor Tableta de 30 mg Tableta de 60 mg Tableta de 90 mg Promedio % SD Promedio % RSD Promedio % RSD (10 (10 (10 tabletas) tabletas) tabletas} 1 (beg.) 98.5 0.8 96.7 7.6 99.7 1.2 5 98.8 0.8 98.5 0.8 100.7 0.9 11 98.5 0.6 98.3 1.0 99.9 0.7 16 98.3 0.8 97.6 1.3 99.9 0.5 22 98.3 1.0 96.3 1.8 100.7 0.9 final 98.0 0.6 95.8 1.9 99.3 0.8 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque por lo menos una unidad de dosificación de la composición tiene un perfil de disolución en HCL 0.05 N, medido de acuerdo con una prueba de disolución conducida en un aparato USP 2 a una temperatura de 37 °C, y a una velocidad de rotación de 75 r.p.m. , la cual comprende desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto activo de receptor de calcio se selecciona de los compuestos calcimiméticos y compuestos calciliticos . 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque los compuestos calcimiméticos y compuestos calcilíticos se seleccionan de compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables y formas de estas en donde : Xi y los cuales pueden ser idénticos o diferentes, son cada uno un radical seleccionado de CH3, CH30, CH3CH20, Br, Cl, F, CF3, CHF2, CH2F, CF30, CH3S; OH, CH2OH, CONH2, CN, N02, CH3CH2, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, acetoxi, y radicales de acetilo, o dos de Xx pueden formar juntos una entidad seleccionada de anillos cicloalifáticos fusionados, anillos aromáticos fusionados, y un radical dioxi de metileno, o dos de X2 pueden formar juntos una entidad seleccionada de anillos cicloalifáticos fusionados, anillos aromáticos fusionados, y un radical de dioxi metileno; estipulando que X2 no es un radical 3 -t-butilo; n está en el rango desde 0 hasta 5; m está en el rango desde 1 hasta 5; y el radical alquilo se selecciona de radicales alquilo C1-C3, los cuales opcionalmente son sustituidos con por lo menos un grupo seleccionado de grupos saturados e insaturados, lineales, ramificados, y grupos alquilo C1-C9 cíclicos, grupos dihidroindolilo y tiodihidroindolilo, y grupos 2-, 3-, y 4-piperid (in) ilo; y los estereoisóraeros de estos . . La composición de acuerdo con la reivindicación 3 , caracterizada porque los compuestos calcimiméticos y compuestos calcilíticos se seleccionan de compuestos de la fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables y formas de estas en donde : Xi y X2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, son cada uno un radical seleccionado de C¾, C¾0, CH3CH20, Br, Cl, F, CF3, CHF2, C¾F, CF30, CH3S, OH, CH20H, CO H2, CN, N02, CH3CH2, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, acetoxi, y radicales de acetilo, o dos de Xx pueden formar juntos una entidad seleccionada de anillos cicloalifáticos fusionados, anillos aromáticos fusionados, y un radical dioxi de metileno, o dos de X2 pueden formar juntos una entidad seleccionada de anillos cicloalifáticos fusionados, anillos aromáticos fusionados, y un radical de dioxi metileno; estipulando que X2 no es un radical 3 -t-butilo; n está en el rango desde 0 hasta 5; y m está en el rango desde 1 hasta 5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque las sales farmacéuticamente aceptables y formas de estas se seleccionan de sales de ácido clorhídrico y sales de ácido metansulfónico . 6. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque los compuestos calcimiméticos se seleccionan de cinacalcet, HC1 cinacalcet, y metanesulfonato cinacalcet. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el perfil de disolución comprende desde alrededor de 70% hasta alrededor de 110% de la cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el perfil de disolución comprende por lo menos alrededor de 75% de la cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el perfil de disolución comprende desde alrededor de 70% hasta alrededor de 110% de la cantidad objetivo del HCl cinacalcet que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el perfil de disolución comprende por lo menos alrededor de 75% de la cantidad objetivo del HCl cinacalcet que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el HCl cinacalcet y el metanesulfonato cinacalcet están en una forma seleccionada de polvos amorfos, partículas cristalinas y mezclas de estos. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto activo de receptor de calcio es HCl cinacalcet. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el HCl cinacalcet está en una forma seleccionada de partículas en forma de aguja, partículas en forma de barra, partículas en forma de placa, y mezclas de cualquiera de las anteriores. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el DB0 de partícula de las partículas de HCl cinacalcet es menor que o igual a alrededor de 50 µta. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque las partículas de HCl cinacalcet tienen un D50 de partícula efectivo para liberar desde alrededor de 70% hasta alrededor de 110% de la cantidad objetivo del HCL cinacalcet de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba en HC1 0.05 N. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque las partículas de HC1 cinacalcet tienen un D50 de partícula efectivo para liberar por lo menos alrededor de 75% de la cantidad objetivo del HCL cinacalcet de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba en HCl 0.05 N. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque esta en la forma de gránulos . 18. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición esta en una forma seleccionada de tabletas, cápsulas, y polvos. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque los gránulos tienen un Dso de granulo medido usando un análisis de tamiz en el rango desde alrededor de 50 µt? hasta alrededor de 150 µt?. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque los gránulos tienen un D50 de gránulo medido usando un análisis de tamiz en el rango desde alrededor de 80 µp? hasta alrededor de 130 µ?a. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque los gránulos tienen un D50 de gránulo efectivo para liberar desde alrededor de 70% hasta alrededor de 110% de la cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba en HCl 0.05 N. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque los gránulos tienen un D50 de gránulo efectivo para liberar desde alrededor de 75% de la cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba en HCl 0.05 W. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el HCl cinacalcet está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de por lo menos uno de hiperparatiroidismo, hiperfosfonia, hipercalcemia, y producción elevada de calcio y fósforo. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el HCl cinacalcet está presente en una cantidad de dosificación efectiva para el tratamiento de por lo menos uno de hiperparatiroidismo, hiperfosfonia, hipercalcemia, y producción elevada de calcio y fósforo. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el hiperparatiroidismo se selecciona de hiperparatiroidismo primario e hiperparatiroidismo secundario. 26. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el hiperparatiroidismo se selecciona de hiperparatiroidismo primario e hiperparatiroidismo secundario . 27. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porgue el HCl cinacalcet está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 1% hasta alrededor de 70% en peso con relación al peso total de la composición. 28. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el HCl cinacalcet está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 5% hasta alrededor de 40% en peso con relación al peso total de la composición . 29. La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el HCl cinacalcet está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 15% hasta alrededor de 20% en peso con relación al peso total de la composición . 30. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de diluentes de celulosa y sin celulosa, aglutinantes, y desintegrantes. 31. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de celulosa microcristalina, almidón, talco, povidona, crospovidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y sulfato de dodecil sodio y cualquier combinación de estos . 32. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la crospovidona está presente intergranularmente, intragranuíármente, o una combinación de estas . 33. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la crospovidona está presente intergranularmente . 34. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la crospovidona está presente intragranuíármente . 35. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende celulosa microcristalina y almidón en una relación de peso en el rango desde alrededor de 1:1 hasta alrededor de 15:1. 36. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la composición comprende celulosa microcristalina y almidón en una relación en peso de alrededor de 10:1. 37. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los gránulos dentro de la composición comprenden celulosa microcristalina y almidón en una relación en peso en el rango desde alrededor de 1:1 hasta alrededor de 10:1. 38. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la relación en peso entre la celulosa microcristalina y el almidón en los granulos con la composición es alrededor de 5:1. 39. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la celulosa microcristalina está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 25% hasta alrededor de 85% en peso con relación al peso total de la composición. 40. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el almidón está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 5% hasta alrededor de 35% en peso con relación al peso total de la composición. 41. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la providona está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 1% hasta alrededor de 5% en peso con relación al peso total de la composición. 42. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque la crospovidona está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 1% hasta alrededor de 10% en peso con relación al peso total de la composición. 43. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: (a) desde alrededor de 10% hasta alrededor de 40% en peso de HG1 cinacalcet o metansulfonato cinacalcet; (b) desde alrededor de 45% hasta alrededor de 85% en peso de por lo menos un diluente; (c) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 5% en peso de por lo menos un aglutinante; (d) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 10% en peso de por lo menos un desintegrante; y (e) desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5% de por lo menos un aditivo seleccionado de mej oradores de flujo, lubricantes, y adherentes; donde el porcentaje en peso es con relación al peso total de la composición. 44. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porgue comprende desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 1.5% en peso de por lo menos un me orador de flujo con relación al peso total de la composición. 45. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porgue comprende desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 1.5% en peso de adherente con relación al peso total de la composición. 46. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque comprende por lo menos un ingrediente seleccionado de lubricantes y materiales de recubrimiento transparentes y de color. 47. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque comprende desde alrededor de 1% hasta alrededor de 6% en peso de por lo menos un material de recubrimiento seleccionado de materiales de recubrimiento transparentes y de color con relación al peso total de la composición. 48. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque comprende (a) desde alrededor de 10% hasta alrededor de 40% en peso de HCl cinacalcet; (b) desde alrededor de 5% hasta alrededor de 10% en peso de almidón; (c) desde alrededor de 40% hasta alrededor de 75% en peso de celulosa microcristalina; (d) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 5% en peso de povidona; y (e) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 10% en peso de crospovidona; donde el porcentaje en peso es con relación al peso total de la composición. 49. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada además porque comprende desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 1.5% en peso de dióxido de silicio coloidal con relación al peso total de la composición. 50. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada además porque comprende desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 1.5% en peso de estearato de magnesio con relación al peso total de la composición. 51. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada además porque comprende desde alrededor de 1% hasta alrededor de 6% en peso de por lo menos un material de recubrimiento seleccionado de materiales de recubrimiento transparentes y de color con relación al peso total de la composición. 52. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la cantidad de dosificación efectiva de HC1 cinacalcet está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 360 mg. 53. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque la cantidad de dosificación efectiva de HCl cinacalcet está en el rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 240 mg. 54. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque la cantidad de dosificación efectiva de HCl cinacalcet está en el rango desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 100 mg. 55. La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque la cantidad de dosificación efectiva de HCl cinacalcet se selecciona desde alrededor de 5 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 210 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 360 mg. 56. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva de HCl cinacalcet está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 360 mg. 57. La composición de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva de HCl cinacalcet está en el rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 240 mg. 58. La composición de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva de HCl cinacalcet está en el rango desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 100 mg. 59. La composición de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva de HCl cinacalcet se selecciona desde alrededor de 5 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 210 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 360 mg. 60. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde por lo menos una unidad de dosificación de la composición tiene un perfil de disolución en HCl 0.05 N, medido de acuerdo con una prueba de disolución conducida en un aparato USP 2 a una temperatura de 37°C ± 0.5 °C, y a una velocidad de rotación de 75 r.p.m., la cual comprende desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. 61. Un método de producción de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende: (a) formación de un gránulo que comprende una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) control del tamaño de partícula del gránulo tal que desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de una prueba en HCl 0.05 N de acuerdo con una prueba de disolución conducida en un aparato USP 2 a una temperatura de alrededor de 37°C, y una velocidad de rotación de alrededor de 75 r.p.m. 62. Un método de producción de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende: (a) formación de un granulo que comprende una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) control del tamaño de partícula del gránulo tal que desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de una prueba en HCl 0.05 N de acuerdo con una prueba de disolución conducida en un aparato USP 2 a una temperatura de 37°C ± 0.05°C, y una velocidad de rotación de 75 r.p.m. 63. Un método de producción de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende: (a) formación de una composición que comprende una cantidad de dosificación efectiva de partículas de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) control del tamaño de partícula del compuesto activo de receptor de calcio tal que desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de una prueba en HCl 0.05 N de acuerdo con una prueba de disolución conducida en un aparato USP 2 a una temperatura de 37°C, y una velocidad de rotación de 75 r.p.m. 64. Un método de producción de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende: (a) formación de una composición que comprende una cantidad de dosificación efectiva de partículas de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (b) control del tamaño de partícula del compuesto activo de receptor de calcio tal que desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de una prueba en HCl 0.05 N de acuerdo con una prueba de disolución conducida en un aparato USP 2 a una temperatura de 37°C ± (0.5) °C, y una velocidad de rotación de 75 r.p.m. 65. Un método de producción de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende la formación de un granulo que comprende una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en un granuíador, en donde el granulador tienen un rango de volumen desde alrededor de 1 L hasta alrededor de 2000 L, y en donde el granulador contiene agua en un rango de nivel de granulación desde alrededor de 10% hasta alrededor de 50% con relación al peso de los polvos secos en el granulador. 66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el granulador tiene un rango de volumen desde alrededor de 65 L hasta alrededor de 1200 L. 67. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porgue el granulador tiene un rango de volumen desde alrededor de 300 L hasta alrededor de 800 L. 68. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el agua está un rango de nivel de granulación desde alrededor de 20% hasta alrededor de 40% con relación al peso de los polvos secos en el granulador. 69. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el agua está un rango de nivel de granulación desde alrededor de 30% hasta alrededor de 36% con relación al peso de los polvos secos en el granulador. 70. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el granulador tiene un impulsor, cuya velocidad de punta está en el rango desde alrededor de 5 m/s hasta alrededor de 10 m/s. 71. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque la velocidad de la punta del impulsor está en el rango desde alrededor de 7 m/s hasta alrededor de 9 m/s. 72. Un método para el tratamiento de por lo menos una enfermedad seleccionada de hiperparatiroidismo, hiperfosfonia, hipercalcemia, y producción elevada de calcio y fósforo, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de este de una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición tiene un perfil de disolución en HCl 0.05 N medido de acuerdo a una prueba de disolución conducida en un aparato USP 2 a una temperatura de alrededor de 37 °C, y una velocidad de rotación de alrededor de 75 r.p.m., la cual comprende desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. 73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el paciente es humane. 74. El método de conformidad con la reivindicación 72 , caracterizado porque una cantidad de dosificación efectiva de la composición farmacéutica se selecciona desde alrededor de 5 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 210 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 360 mg. 75. Un método para el tratamiento de por lo menos una enfermedad seleccionada de hiperparatiroidismo, hiperfosfonia, hipercalcemia, y producción elevada de calcio y fósforo, caracterizado porque comprende la administración a un paciente en necesidad de éste de una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición tiene un perfil de disolución en HC1 0.05 N medido de acuerdo a una prueba de disolución conducida en un aparato USP 2 a una temperatura de alrededor de 37°C + 0.5°C, y una velocidad de rotación de alrededor de 75 r.p.m., la cual comprende desde alrededor de 50% hasta alrededor de 125% de una cantidad objetivo del compuesto activo de receptor de calcio que se libera de la composición alrededor de un tiempo que no sobrepasa 30 minutos desde el inicio de la prueba. 76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el paciente es humano. 77. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque una cantidad de dosificación efectiva de la composición farmacéutica se selecciona desde alrededor de 5 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 30 tng, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 180 mg, alrededor de 210 mg, alrededor de 240 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 360 mg. 78. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : (a) desde alrededor de 10% hasta alrededor de 40% en peso de HC1 cinacalcet; (b) desde alrededor de 45% hasta alrededor de 85% en peso de por lo menos un diluente; y (c) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 5% en peso de por lo menos un aglutinante; donde el porcentaje en peso es con relación al peso total de la composición. 79. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada además porque comprende desde alrededor de 1% hasta alrededor de 10% en peso de por lo menos un desintegrante, caracterizada porque el porcentaje en peso es con relación al peso total de la composición. 80. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada además porque comprende desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5% de por lo menos un aditivo seleccionado de mej oradores de flujo, lubricantes, y adherentes, en donde el porcentaje en peso es con relación al peso total de la composición. 81. La composición de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque comprende desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 1.5% en peso de por lo menos un mej orador de fluj o . 82. La composición de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque comprende desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 1.5% en peso de adherente. 83. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada además porque comprende por lo menos un ingrediente seleccionado de lubricantes y materiales -de recubrimiento transparentes y de color. 84. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado además porque comprende desde alrededor de 1% hasta alrededor de 6% en peso de por lo menos un material de recubrimiento seleccionado de materiales de recubrimiento transparentes y de color con relación al peso total de la composición. 85. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque el HC1 cinacalcet está en una forma seleccionada de polvos amorfos, partículas cristalinas, partículas de matriz, y mezclas de cualquiera de las anteriores. 86. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque el HC1 cinacalcet está en una forma seleccionada de partículas en forma de aguja, partículas en forma de barra, partículas en forma de placa, y mezclas de cualquiera de las anteriores . 87. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque el D50 de partícula de las partículas de HCl cinacalcet es menor que o igual a alrededor de 50 µt?. 88. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque la composición está en forma de gránulos . 89. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque la composición está en una forma seleccionada de tabletas, cápsulas, y polvos. 90. La composición de conformidad con la reivindicación 88, caracterizada porque los gránulos tienen un D50 de gránulo medido usando un análisis de tamiz en el rango desde alrededor de 50 µ?? hasta alrededor de 150 µp?. 91. La composición de conformidad con la reivindicación 90, caracterizada porque los gránulos tienen un D50 de gránulo medido usando un análisis de tamiz en el rango desde alrededor de 80 µt? hasta alrededor de 130 µt?. 92. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque el HCl cinacalcet está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de por lo menos una de hiperparatiroidismo, hiperfosfonia , hipercalcemia, y producción elevada de calcio y fósforo. 93. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque el HCl cinacalcet está presente en una cantidad de dosificación efectiva para el tratamiento de por lo menos una de hiperparatiroidismo, hiperfosfonia, hipercalcemia, y producción elevada de calcio y fósforo. 94. La composición de conformidad con la reivindicación 92, caracterizada porque el hiperparatiroidismo, se selecciona de hiperparatiroidismo primario y hiperparatiroidismo secundario. 95. La composición de conformidad con la reivindicación 93, caracterizada porque el hiperparatiroidismo, se selecciona de hiperparatiroidismo primario y hiperparatiroidismo secundario. 96. La conposición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque el HCl cinacalcet está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 10% hasta alrededor de 30% en peso con relación al peso total de la composición. 97. La composición de conformidad con la reivindicación 96, caracterizada porque el HCl cinacalcet está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 15% hasta alrededor de 20% en peso con relación al peso total de la composición. 98. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque por lo menos un diluente se selecciona de celulosa microcristalina, almidón, y mezclas de estos. 99. La composición de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada porque la celulosa microcristalina está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 40% hasta alrededor de 75% en peso, y el almidón está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 5% hasta alrededor de 10% en peso, con relación al peso total de la composición. 100. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porgue por lo menos un aglutinante es pivodona. 101. La composición de conformidad con la reivindicación 100, caracterizada porque la povidona está presente en una cantidad en el rango desde alrededor de 1% hasta alrededor de 5% en peso, con relación al peso total de la composición. 102. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque por lo menos un desintegrante es crospovidona . 103. La composición de conformidad con la reivindicación 102, caracterizada porque la crospovidona está presente intergranuíármente, intragranulármente, o una combinación de estas . 104. La composición de conformidad con la reivindicación 102, caracterizada porque la crospovidona está presente intergranuíármente . 105. La composición de conformidad con la reivindicación 102, caracterizada porque la crospovidona está presente intragranularmente . 106. La composición de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada porque la composición comprende celulosa microcristalina y almidón en una relación en peso en el rango desde alrededor de 1:1 hasta alrededor de 15:1. 107. La composición de conformidad con la reivindicación 106, caracterizada porque la composición comprende celulosa microcristalina y almidón en una relación en peso desde alrededor de 10:1. 108. La composición de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada porque los gránulos dentro de la composición comprenden celulosa microcristalina y almidón en una relación en peso desde alrededor de 1:1 hasta alrededor de 10:1. 109. La composición de conformidad con la reivindicación 108, caracterizada porque la relación en peso entre la celulosa microcristalina y el almidón en los gránulos con la composición es alrededor de 5:1. 110. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque comprende (a) desde alrededor de 10% hasta alrededor de 40% en peso de HC1 cinacalcet; (b) desde alrededor de 5% hasta alrededor de 10% en peso de almidón; (c) desde alrededor de 40% hasta alrededor de 75% en peso de celulosa microcristalina; (d) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 5% en peso de povidona y (e) desde alrededor de 1% hasta alrededor de 10% en peso de crospovidona; donde el porcentaje en peso es con relación al peso total de la composición. 111. La composición de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado además porque comprende desde alrededor de .05% hasta alrededor de 1.5% en peso del dióxido de silicio coloidal con relación al peso total de la composición. 112. La composición de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado además porque comprende desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 1.5% en peso del dióxido de estearato de magnesio con relación al peso total de la composición. 113. Un método de control de la velocidad de disolución de una formulación, caracterizado porque comprende una cantidad de dosificación efectiva de compuesto activo de receptor de calcio y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, el método comprende la producción de la formulación en un granulador el cual tiene un rango de volumen desde alrededor de 1 L hasta alrededor de 2000 L, y contiene agua en un rango de nivel de granulación desde alrededor de 10% hasta 50% con relación a la cantidad de polvos secos en el granulador. 114. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el compuesto activo de receptor de calcio es HC1 cinacalcet . 115. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el granulador tiene un rango de volumen desde alrededor de 65 L hasta alrededor de 1200 L. 116. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el granulador tiene un rango de volumen desde alrededor de 300 L hasta alrededor de 800 L. 117. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el agua está en un rango de nivel de granulación desde alrededor de 20% hasta alrededor de 40% con relación al peso de los polvos secos en el granulador. 118. El método de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque el agua está en un rango de nivel de granulación desde alrededor de 30% hasta alrededor de 36% con relación al peso de los polvos secos en el granulador.