JP5940120B2 - カルシウム受容体−活性化合物の急速溶解処方 - Google Patents

Description

カルシウム受容体−活性化合物は、当分野において公知である。カルシウム受容体−活性化合物の一例は、シナカルセットＨＣｌであり、これは例えば、米国特許第６，００１，８８４号に記載されている。このようなカルシウム受容体−活性化合物は、特にこれらの非イオン化状態において、水中に不溶であるか、またはやや溶けにくいことがある。例えばシナカルセットは、中性のｐＨにおいて約１μｇ／ｍＬ未満の水中溶解性を有する。シナカルセットの溶解性は、ｐＨが約３から約５である時、約１．６ｍｇ／ｍＬに達しうる。しかしながらｐＨが約１である時、この溶解性は、約０．１ｍｇ／ｍＬに減少する。このような限定された溶解性は、これらのカルシウム受容体−活性化合物に有効な配合および送達の選択肢の数を減少させることがある。限定された水溶解性はまた、これらの化合物の低いバイオアベイラビリティーを結果として生じることがある。

米国特許第６，００１，８８４号明細書

したがって、潜在的には生体内暴露の間、投薬形態からのカルシウム受容体−活性化合物の溶解を最大限にする必要がある。同様に、生体内暴露の間、カルシウム受容体−活性化合物のバイオアベイラビリティーも改良する必要がある。

本発明の１つの側面は、少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリヤーと組合わせて、少なくとも１つのカルシウム受容体−活性化合物を含んでいる医薬組成物を提供する。本発明のあるいくつかの実施態様は、規定された溶解プロフィールを有する医薬組成物を目的とする。

本発明はまた、所望の溶解プロフィールを達成するための医薬組成物の製造方法、ならびにこの医薬組成物を用いた疾病の治療方法も提供する。さらには、本発明のあるいくつかの実施態様は、医薬組成物を含んでいる配合物の溶解速度の制御方法を目的とする。

本発明の１つの側面によれば、本発明は、少なくとも１つのカルシウム受容体−活性化合物の有効投薬量および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいる医薬組成物であって、米国薬局方（ＵＳＰ）−国民医薬品集（ＮＦ）（ＵＳＰ２６／ＮＦ２１）、第７１１章に沿い、ＵＳＰ２装置を用いて３７℃±０．５℃の温度、および７５ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で実施される溶解テストにしたがって測定され、テストの開始から約３０分までに組成物から放出される０．０５Ｎ ＨＣｌ中の溶解プロフィールを有する、カルシウム受容体−活性化合物の標的量の約５０％から約１２５％を含んでいる組成物を提供する。

本発明のもう１つの側面によれば、本発明は、少なくとも１つのカルシウム受容体−活性化合物の有効投薬量および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいる医薬組成物であって、ＵＳＰ２６／ＮＦ２１、第７１１章に沿い、ＵＳＰ２装置を用いて約３７℃の温度、および約７５ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で実施される溶解テストにしたがって測定され、テストの開始から約３０分までに組成物から放出されるカルシウム受容体−活性化合物の標的量の約５０％から約１２５％を含んでいる０．０５Ｎ ＨＣｌ中の溶解プロフィールを有する、組成物を提供する。

本発明はまた、カルシウム受容体−活性化合物の有効投薬量および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいる配合物の溶解速度の制御方法であって、約１Ｌから約２，０００Ｌの範囲の容積を有し、顆粒化レベルにおいてグラニュレーター中の乾燥粉末の重量に対して、約１０％から約５０％の範囲の水を含有するグラニュレーターにおいて配合物を生産する工程を含む方法も提供する。

特許請求された発明において有用なカルシウム受容体−活性化合物は、カルシウム擬態化合物またはカルシウム分解性化合物であってもよい。本発明において用いられている「カルシウム擬態（ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃ）化合物」という用語は、カルシウム受容体に結合し、内因性リガンドＣａ^２＋によるカルシウム受容体活性化についての閾値を減少させる立体配置変更を誘発し、これによって副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）分泌を減少させる化合物のことを言う。これらのカルシウム擬態化合物はまた、カルシウム受容体のアロステリックモジュレーターと考えることもできる。本明細書において用いられている「カルシウム分解性（ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃ）化合物」という用語は、カルシウム受容体アンタゴニストとして作用し、ＰＴＨ分泌を刺激する化合物のことを言う。

本発明において有用なカルシウム擬態化合物およびカルシウム分解性化合物には、例えば次のものに開示されたものが含まれる。すなわち、欧州特許第９３３３５４号；国際公開番号第ＷＯ０１／３４５６２号、第ＷＯ９３／０４３７３号、第ＷＯ９４／１８９５９号、第ＷＯ９５／１１２２１号、第ＷＯ９６／１２６９７号、第ＷＯ９７／４１０９０号；米国特許第５，９８１，５９９号、第６，００１，８８４号、第６，０１１，０６８号、第６，０３１，００３号、第６，１７２，０９１号、第６，２１１，２４４号、第６，３１３，１４６号、第６，３４２，５３２号、第６，３６３，２３１号、第６，４３２，６５６号、および米国特許公開第２００２／０１０７４０６号である。これらの特許および公開された出願に開示されたカルシウム擬態化合物および／またはカルシウム分解性化合物は、参照して本明細書に組み込まれる。

あるいくつかの実施態様において、これらのカルシウム受容体−活性化合物は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるこれらの塩：

（式中、
同一または異なっていてもよいＸ_１およびＸ_２は、各々、ＣＨ_３、ＣＨ_３Ｏ、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３Ｏ、ＣＨ_３Ｓ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＨ_３ＣＨ_２、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アセトキシ、およびアセチル基から選択された基であるか、またはＸ_１の２つが一緒に、縮合脂環式環、縮合芳香族環、およびメチレンジオキシ基から選択された統一体を形成してもよく、またはＸ_２の２つが一緒に、縮合脂環式環、縮合芳香族環、およびメチレンジオキシ基から選択された統一体を形成してもよいが；ただしＸ_２は、３−ｔ−ブチル基ではないという条件があり；
ｎは、０から５であり；
ｍは、１から５であり；および
アルキル基は、場合により、飽和および不飽和線状、枝分かれ、および環式Ｃ_１−Ｃ_９アルキル基、ジヒドロインドリルおよびチオジヒドロインドリル基、および２−、３−、および４−ピペリジ（ニ）ル基から選択された少なくとも１つの基で置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキル基から選択される）、およびこれらの立体異性体から選択される。

本発明において有用なカルシウム受容体−活性化合物は、無機または有機酸に由来する医薬的に許容される塩の形態で用いることができる。これらの塩には、次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルフォネート、重硫酸塩、酪酸塩、カンファレート、カンファースルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルフォネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホネート、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、蓚酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート、メシレート、およびウンデカノエートである。本発明の化合物が、酸性官能基、例えばカルボキシ基を含んでいる時、その場合には、このカルボキシ基に適した医薬的に許容される塩は、当業者に周知であり、これには例えば、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四アンモニウムカチオンなどが含まれる。「医薬的に許容される塩」の追加例については、下記のもの、およびＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）参照。本発明のあるいくつかの実施態様において、塩酸塩の塩、およびメタンスルホン酸塩の塩を用いることができる。

本発明のいくつかの実施態様において、カルシウム受容体−活性化合物は、シナカルセット、すなわちＮ−（１−（Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アミノプロパン、シナカルセットＨＣｌ、およびシナカルセットメタンスルホネートから選択することができる。シナカルセットＨＣｌおよびシナカルセットメタンスルホネートは、様々な形態にあってもよく、例えば非晶質粉末、結晶性粉末、およびこれらの混合物であってもよい。例えば結晶性粉末は、多形、擬似多形、晶癖、小割球的（ｍｉｃｒｏｍｅｒｅｔｉｃ）、および粒子形態を包含する形態にあってもよい。

本明細書に開示されている組成物中のカルシウム受容体−活性化合物の治療的有効量は、約１ｍｇから約３６０ｍｇ、例えば約５ｍｇから約２４０ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇである。本明細書において用いられている「治療的有効量」とは、被験者におけるカルシウムレベル、リンレベル、ＰＴＨレベル、カルシウム・リン積の少なくとも１つを、所望の方法で変化させる量である。いくつかの実施態様において、本明細書に開示された組成物中のシナカルセットＨＣｌの治療的有効量は、約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３６０ｍｇから選択することができる。

本発明の化合物を単独で投与することは可能でありうるが、投与された化合物は通常、医薬組成物中の活性成分として存在するであろう。したがって本発明の医薬組成物は、少なくとも１つのカルシウム受容体−活性化合物の治療的有効量、または少なくとも１つのカルシウム受容体−活性化合物の有効投与量を含んでいてもよい。

本明細書に用いられている「有効投薬量」とは、単一用量、多重用量、または部分用量として提供された時、少なくとも１つのカルシウム受容体−活性化合物の治療的有効量を供給する量である。したがって、本発明の少なくとも１つのカルシウム受容体−活性化合物の有効投薬量は、化合物の有効量、またはそれ以下、またはそれ以上の量を包含する；例えばタブレット、カプセルなどにおける２つまたはそれ以上の単位投薬量が、この化合物の有効量を投与するために必要とされる医薬組成物であるか、または、少なくとも１つのカルシウム受容体−活性化合物の有効量が、この組成物の一部を投与することによって投与される多重用量医薬組成物、例えば粉末、液体などである。

または、例えばタブレット、カプセルなどにおける２つまたはそれ以上の単位投薬量が、少なくとも１つのカルシウム受容体−活性化合物の有効量を投与ために必要とされる医薬組成物は、例えば個人の被験者にとって有効な用量を確認するため、潜在的な副作用に対して個人の被験者の感受性を減じるため、個人の被験者へ投与された１つまたはそれ以上のほかの治療薬の有効投薬再調節または枯渇を可能にするために、１つまたはそれ以上の期間（すなわち１日１回の投与、および１日２回の投与）、有効量未満が投与されてもよい。

本明細書に開示された医薬組成物の有効投薬量は、単位投薬形態からの約１ｍｇから約３６０ｍｇ、例えば単位投薬形態からの約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約３６０ｍｇである。

本発明のいくつかの実施態様において、本明細書に開示された組成物は、副甲状腺機能亢進症、例えば原発性副甲状腺機能亢進症および二次性副甲状腺機能亢進症、高リン症、カルシウム過剰血症、および高カルシウム・リン積の治療のためのシナカルセットＨＣｌの治療的有効量を含んでいる。例えばあるいいくつかの実施態様において、シナカルセットＨＣｌは、この組成物の総重量に対して、約１から約７０重量％、例えば約５から約４０重量％、約１０から約３０重量％、約１５から約２０重量％の範囲の量で存在してもよい。

本発明の組成物は、カルシウム受容体−活性化合物に加えて、１つまたはそれ以上の活性成分を含有してもよい。追加の活性成分は、もう１つのカルシウム受容体−活性化合物であってもよく、またはこれは異なる治療活性を有する活性成分であってもよい。このような追加の活性成分の例には、例えばビタミンおよびこれらの類似体、例えばビタミンＤおよびその類似体、抗生物質、および心臓血管剤を包含する。

この組成物において用いることができるシナカルセットＨＣｌまたはほかのカルシウム受容体−活性化合物は、典型的には粒子形態で存在する。これらの粒子は、例えば約５０μｍまたはそれ以下の粒子Ｄ_５０を有してもよい。本明細書において用いられている「粒子Ｄ_５０」は、粒子サイズ分布の５０パーセンタイル（５０ｔｈ ｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅ）における活性製薬成分の粒子サイズである。本発明のあるいくつかの実施態様によれば、この配合物中の活性製薬成分は、下で詳細に考察された、この配合物の顆粒Ｄ_５０未満である粒子Ｄ_５０を有する。

シナカルセットＨＣｌ粒子の粒子Ｄ_５０は、公知の光散乱技術を用いて、当業者によって決定されうる。本発明の１つの実施態様において、シナカルセットＨＣｌ粒子の粒子Ｄ_５０は、粒子の懸濁液を走査するためにレーザーを用いる粒子サイズ分析器、例えばマルバーン・マスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）分析器を用いることによって決定される。これらの粒子は、検出器へ入ってくる光を回折し、より小さい粒子はより大きい角度で光を回折するが、一方で、より大きい粒子は、より小さい角度で光を回折する。各検出器において観察された光強度は、測定された粒子の容積に等しい容積を有する球の直径を基準にして粒子サイズ分布に変換（ｔｒａｎｓｌａｔｅ）される。

具体的には、活性製薬成分、例えばシナカルセットＨＣｌの粒子サイズ分布は、次の手順にしたがって決定することができる。マルバーン・マスターサイザー粒子サイズ分析器における次の機器条件を、そのソフトウエアにおいて特定する：

攪拌している間、ヘキサン（「分散剤−Ｂ」）中の約０．１％ソルビタントリオレエート（例えば、キシダ・ケミカルから入手しうるスパン（Ｓｐａｎ）８５（登録商標））の分散液約１７０ｍＬを、サンプリング装置へ添加し、分散剤−Ｂの背景測定をするためにレーザーを照準する。

シナカルセットＨＣｌを含有する懸濁液全体を、約１０から約２０％の範囲の適切な不明瞭化（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）範囲が得られるまで添加する。サンプルは、不明瞭化値が安定した後で測定する。この測定後、この系を排水し、分散剤−Ｂ約１７０ｍＬで一度濯ぎ洗いし、分散剤−Ｂを排水し、サンプリング装置に分散剤−Ｂ約１７０ｍＬを再び満たす。測定を、２組に分けられた（ｒｉｆｆｌｅｄ）異なるフラクションを用いてさらに２回繰り返す。サイズが約１５ｍｇの小さい代表的な粒子サイズフラクションを得るために、大きいサンプルに対して２組への分割を実施する。

不明瞭化、Ｄ（ｖ，０．１）、Ｄ（ｖ，０．５）、Ｄ（ｖ，０．９）値を、ついでこれらの測定値から計算する。Ｄ（ｖ，０．１）、Ｄ（ｖ，０．５）、Ｄ（ｖ，０．９）値の平均、標準偏差、および相対標準偏差（ＲＳＤ）も計算する。ＲＳＤ（％）は、次のように計算する：

（式中、Ｘは、Ｎ測定値の組における個々の測定値であり、この組の算術平均である）。

本明細書に開示された組成物は、様々な形態、例えば顆粒形態にあってもよい。本発明において用いることができる顆粒は、約５０μｍから約１５０μｍ、例えば約８０μｍから約１３０μｍの顆粒Ｄ_５０を有してもよい。本明細書において規定されている「顆粒Ｄ_５０」は、粒子サイズ分布の５０パーセンタイルにおける組成物の粒子サイズである。顆粒Ｄ_５０は、篩分析技術を用いて、当業者によって容易に決定されうる。具体的には、顆粒Ｄ_５０は、次の手順にしたがって決定される。

４０メッシュ、６０メッシュ、８０メッシュ、１００メッシュ、１４０メッシュ、２００メッシュ、３２５メッシュ、および底部パン（ｐａｎ）を備えた篩振とう機へ、サンプル約１００ｇを添加する。ついでこの篩振とう機を、約１０分間作動させて、粒子サイズにしたがってサンプルを分離する。各篩の重さを測って、各篩および底部パン上に保持されたサンプルの量を決定する。個々の篩重量を標準化して、篩重量分率を発生させる。個々の篩の重量分率は、各篩重量を、全篩重量の合計で割って計算する。

各篩の重量分率＝各篩の重量／全篩の合計
粒子サイズの計算前に、平均サイズ範囲は、各篩および底部パンについて決定されなければならない。各篩スクリーンのこの平均サイズは、スクリーン上に保持された平均粒子サイズを表わす。各篩スクリーンのこの平均サイズは、このスクリーンの孔サイズ（下限）および１つの篩サイズだけ大きいもの（上限）によって決定される。４０メッシュ篩スクリーンの場合、約１４１０μｍの孔サイズが、上限として用いられる。下記の表１は、各スクリーン上のあらゆる保持された材料の粒子サイズ範囲、およびこの粒子サイズ範囲の平均を示している。

各篩の重量分率を加えて、底部パンから出発して４０メッシュスクリーンまでの累積頻度分布を発生させる。ひとたび累積頻度分布が発生させられたら、１０−パーセンタイル（Ｄ_１０）、５０−パーセンタイル（Ｄ_５０）、および９０−パーセンタイル（Ｄ_９０）における対応粒子サイズが決定される。対応パーセンタイルの粒子サイズは、累積頻度分布からの２つの連続データ間の線形補間法によって決定される。例えば５０−パーセンタイル（Ｄ_５０）の粒子サイズは、次のものによって補間される：

式中、
Ｘ_ｎ＝５０−パーセンタイルの未満にあるサンプルの累積量（％）；
ｄ_ｎ＝Ｘ_ｎが発生する場合、篩スクリーンからの粒子サイズ範囲の平均（ｍｍ）；
Ｘ_ｎ＋１＝５０−パーセンタイル以上であるサンプルの隣の累積量（％）；
ｄ_ｎ＋１＝Ｘ_ｎ＋１が発生する場合、篩スクリーンからの粒子サイズ範囲の平均（ｍｍ）。

本発明のすべての実施態様によれば、活性製薬成分の粒子サイズは、光散乱技術にしたがって測定され、組成物の顆粒の粒子サイズは、篩分析にしたがって測定される。

本明細書に開示された組成物は、例えばタブレット、カプセル、および粉末から選択された形態にあってもよい。タブレットは、顆粒をタブレット形態にプレスすることによって製造することができる。カプセルもまた、顆粒を用いて製造することができる。

少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤は、例えば希釈剤、例えばデンプン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、スクロース、メチルデキストリン；バインダー、例えばポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジヒドロキシプロピルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース；および崩壊剤、例えばクロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロースナトリウム、および前記のもののいずれかの混合物から選択することができる。少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤はさらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート、水素化植物油、グリセリンフメレート、および滑り剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、およびこれらの混合物から選択することができる。本発明のいくつかの実施態様において、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤は、微結晶セルロース、デンプン、タルク、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムドデシルスルフェート、および上記のもののいずれかの混合物から選択される。本発明の賦形剤は、顆粒内、顆粒間、またはこれらの混合であってもよい。

本発明のいくつかの実施態様において、この組成物および／またはこの組成物中の顆粒は、微結晶セルロースおよびデンプンを、約１：１から約１５：１の範囲の重量比において含んでいてもよい。例えばこの組成物において、微結晶セルロースおよびデンプンの重量比は、約１：１から約１５：１、例えば約１０：１であってもよく、この組成物中の顆粒において、微結晶セルロースおよびデンプンの重量比は、約１：１から約１０：１、例えば約５：１であってもよい。

微結晶セルロースは、この組成物の総重量に対して、約２５から約８５重量％、例えば約５０から約８０重量％、または約６０から約７５重量％の範囲の量で存在しうる。デンプンは、この組成物の総重量に対して、約５から約３５重量％、例えば約５から約２５重量％、または約５から約１０重量％の範囲の量で存在しうる。

本明細書に開示されている組成物はさらに、当分野において公知のコーティング材料から選択された少なくとも１つの成分、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいてもよい。

あるいくつかの組成物は、
（ａ）シナカルセットＨＣｌおよびシナカルセットメタンスルホネートから選択されたカルシウム受容体−活性化合物約１０から約４０重量％；
（ｂ）少なくとも１つの希釈剤約４５から約８５重量％；
（ｃ）少なくとも１つのバインダー約１から約５重量％；および
（ｄ）少なくとも１つの崩壊剤約１から約１０重量％；
を含んでいてもよく、この場合、重量％は、該組成物の総重量に対してのものである。この組成物はさらに、滑り剤、潤滑剤、および粘着剤から選択された少なくとも１つの添加剤を、この組成物の総重量に対して、約０．０５から約５重量％含んでいてもよい。この組成物はさらに、この組成物の総重量に対して、少なくとも１つのコーティング材料を約１から約６重量％含んでいてもよい。

もう１つの実施態様において、本明細書において開示された組成物は、
（ａ）シナカルセットＨＣｌ約１０から約４０重量％；
（ｂ）デンプン約５から約１０重量％；
（ｃ）微結晶セルロース約４０から約７５重量％；
（ｄ）ポビドン約１から約５重量％；および
（ｅ）クロスポビドン約１から約１０重量％
を含んでおり、この場合、重量％は、該組成物の総重量に対してのものである。

ポビドンは、この組成物の総重量に対して、約１から約５重量％、約１から３重量％の量で存在してもよい。クロスポビドンは、この組成物の総重量に対して、約１から約１０重量％、例えば約３から約６重量％の範囲の量で存在してもよい。

この組成物はさらに、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど、および前記のもののいずれかの混合物から選択された少なくとも１つの添加剤を、この組成物の総重量に対して、約０．０５から約５重量％含んでいてもよい。本発明のあるいくつかの実施態様において、この組成物は、コロイド状二酸化ケイ素約０．０５から約１．５％、ステアリン酸マグネシウム約０．０５から約１．５％、タルク約０．０５から約１．５％、または前記のもののいずれかの混合物を含んでいる。この組成物はさらには、この組成物の総重量に対して、少なくとも１つのコーティング材料約１から約６重量％さえ含んでいてもよい。

上記のように、本発明のあるいくつかの実施態様の組成物は、ＵＳＰ２装置において３７℃±０．５℃の温度、７５ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で０．０５Ｎ ＨＣｌ中で実施された溶解テストの開始から約３０分までに組成物から放出されるカルシウム受容体−活性化合物の標的量の約５０％から約１２５％を結果として生じる溶解プロフィールを有する。溶解テストは、ＵＳＰ２装置を用いて、ＵＳＰ２６／ＮＦ２１、第７１１章（これは参照して本明細書に組み込まれる）に記載された溶解プロトコルにしたがって実施する。この溶解プロトコルを用いたこの実施態様によれば、溶解媒質の記載された容積（±１％）を、ＵＳＰ２装置の容器中に入れ、この装置を組立て、溶解媒質を、３７℃±０．５℃に平衡させ、温度計を除去し、投薬形態をこの容器に入れ、時間の関数として放出される活性製薬成分の量を測定する。

本発明のもう１つの実施態様によれば、溶解媒質の記載された容積を、ＵＳＰ２装置の容器に入れ、この装置を組立て、溶解媒質を、約３７℃に平衡させ、温度計を除去し、投薬形態をこの容器に入れ、時間の関数として放出される活性製薬成分の量を測定する。

溶解プロフィールは、配合物中の活性製薬成分の標的量を基準にして放出された活性製薬成分のパーセンテージを表わす。本明細書において用いられている「標的量」とは、各配合物中の活性製薬成分の量のことを言う。あるいくつかの実施態様において、標的量とは、ラベル量および／またはラベルクレームのことを言う。

ＵＳＰ２６／ＮＦ２１、第９０５章は、本発明による投薬量単位の整合性（ｃｏｎｆｏｒｍｉｔｙ）を決定するために用いられるプロトコルを規定しており、この含量均一性（ｃｏｎｔｅｎｔ ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）プロトコルは、参照して本明細書に組み込まれる。このプロトコルによれば、含量均一性は、１０投薬量単位サンプル中の活性製薬成分の量を測定し、すべての投薬単位サンプル中の活性製薬成分の量が、標的量の８５から１１５％の範囲内に入るかどうかを計算することによって決定される。１投薬量単位サンプルが、標的量の８５から１１５％の範囲外にあり、どの単位も、標的量の７５から１２５％の範囲外にないならば、または平均のパーセンテージとして表示されたサンプル標準偏差である相対標準偏差（ＲＳＤ）が、６％超でないならば、その場合には追加の２０投薬量単位サンプルがテストされる。少なくとも３０投薬量単位を処理した後、１以上でない投薬量単位サンプルが標的量の８５から１１５％の範囲外にあり、どの単位も標的量の７５から１２５％の範囲外でなく、少なくとも３０投薬量単位のＲＳＤが７．８％を超えないならば、含量均一性必要条件が満たされる。

あるいくつかの実施態様において、本明細書に開示された組成物の溶解プロフィールは、テスト開始から約３０分までに組成物から放出されるカルシウム受容体−活性化合物の標的量の少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８５％を結果として生じうる。あるいくつかの実施態様において、本明細書に開示された組成物の溶解プロフィールは、テスト開始から約３０分までに組成物から放出されるカルシウム受容体−活性化合物の標的量の多くても約１２５％、例えば多くても約１１５％、多くても約１１０％、または多くても約１００％を含みうる。追加の実施態様において、本明細書に開示されている組成物の溶解プロフィールは、テストの開始から約３０分までに組成物から放出されるカルシウム受容体−活性化合物の標的量の約５０から約１２５％、例えば約７０から約１１０％含みうる。

本発明のほかの実施態様は、医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）カルシウム受容体−活性化合物および本明細書に開示された少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいる顆粒を形成する工程；および
（ｂ）カルシウム受容体−活性化合物の標的量の約５０％から約１２５％が、ＵＳＰ２装置において、３７℃±０．５℃の温度、および７５ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で実施された溶解テストによる、０．０５Ｎ ＨＣｌ中のテストの開始から約３０分までに組成物から放出されるように、顆粒の粒子サイズを制御する工程
を含む方法を目的とする。

本発明のさらなる実施態様は、医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）カルシウム受容体−活性化合物および本明細書に開示された少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいる顆粒を形成する工程；および
（ｂ）カルシウム受容体−活性化合物の標的量の約５０％から約１２５％が、ＵＳＰ２装置において、約３７℃の温度、および約７５ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で実施された溶解テストによる、０．０５Ｎ ＨＣｌ中のテストの開始から約３０分までに組成物から放出されるように、顆粒の粒子サイズを制御する工程
を含む方法を目的とする。

顆粒は、あらゆる公知方法、例えば高湿潤せん断顆粒化、低湿潤せん断顆粒化、流動床顆粒化、回転顆粒化、押出し球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、乾燥顆粒化、ローラー圧密などによって形成することができる。

この組成物の顆粒の粒子サイズは、様々な要因によって制御することができる。本発明のあるいくつかの実施態様において、この組成物の顆粒の粒子サイズは、グラニュレーター中に存在する材料へ添加される水の量によって制御することができる。例えば顆粒の所望の粒子サイズは、グラニュレーターが、約１Ｌから約１，２００Ｌ、例えば約６５Ｌから約１，２００Ｌ、または約３００Ｌから約８００Ｌの範囲の容積を有し、添加された水の量が、顆粒を形成するためのグラニュレーター中に存在する乾燥粉末の量に対して、約２０％から約４０％、例えば約３０から約３６％の範囲である時に得ることができる。

グラニュレーターの羽根車先端速度はまた、顆粒の粒子サイズにも影響を与えることがある。いくつかの実施態様において、１秒あたりのメーター（ｍ／ｓ）で測定された羽根車先端速度は、約５ｍ／ｓから約１０ｍ／ｓ、例えば約７ｍ／ｓから約９ｍ／ｓであってもよい。

本発明のほかの実施態様は、医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）カルシウム受容体−活性化合物の粒子の治療的有効量および本明細書に開示された少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいる組成物を形成する工程；および
（ｂ）カルシウム受容体−活性化合物の標的量の約５０％から約１２５％が、ＵＳＰ２装置において、３７℃±０．５℃の温度、および７５ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で実施された溶解テストによる、０．０５Ｎ ＨＣｌ中のテストの開始から約３０分までに組成物から放出されるように、カルシウム受容体−活性化合物の粒子サイズを制御する工程
を含む方法を目的とする。

本発明の追加の実施態様は、医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）カルシウム受容体−活性化合物の粒子の治療的有効量および本明細書に開示された少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいる組成物を形成する工程；および
（ｂ）カルシウム受容体−活性化合物の標的量の約５０％から約１２５％が、ＵＳＰ２装置において、約３７℃の温度、および約７５ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で実施された溶解テストによる、０．０５Ｎ ＨＣｌ中のテストの開始から約３０分までに組成物から放出されるように、カルシウム受容体−活性化合物の粒子サイズを制御する工程
を含む方法を目的とする。

粒子のサイズは、活性製薬成分の生成の間、例えば微粉砕工程、または制御された結晶化プロセスの使用によって制御される。例えば活性製薬成分は、５ｍｍスクリーンを有するステンレス鋼ハンマーを用いて微粉砕することができ、１２ハンマーは、供給速度が９０±１０ｒｐｍに設定された場合、８，１００±１００ｒｐｍのミル速度で前進する（ｆｏｒｗａｒｄ）。

本発明のさらにほかの実施態様は、被験者のカルシウム受容体活性を改変することによって治療することができる疾病または障害の治療方法を目的とする。いくつかの実施態様において、副甲状腺機能亢進症、例えば原発性副甲状腺機能亢進症および二次性副甲状腺機能亢進症、高リン症、カルシウム過剰血症、および高カルシウム・リン積から選択された疾病の治療方法は、患者、例えばヒトへ、カルシウム受容体−活性化合物および本明細書に開示された少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいる医薬組成物の有効投薬量を投与する工程を含み、この場合、この組成物は、ＵＳＰ２装置において、３７℃±０．５℃の温度、および７５ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で実施された溶解テストにしたがって測定された、０．０５Ｎ ＨＣｌ中の溶解プロフィールを有し、これは、テストの開始から約３０分までに組成物から放出されるカルシウム受容体−活性化合物の標的量の約５０％から約１２５％を含んでいる。

本発明のもう１つの実施態様は、副甲状腺機能亢進症、高リン症、カルシウム過剰血症、および高カルシウム・リン積から選択された疾病の治療方法を目的とし、この方法は、患者、例えばヒトへ、カルシウム受容体−活性化合物および本明細書に開示された少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでいる医薬組成物の有効投薬量を投与する工程を含み、この場合、この組成物は、ＵＳＰ２装置において、約３７℃の温度、および約７５ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で実施された溶解テストにしたがって測定された、０．０５Ｎ ＨＣｌ中の溶解プロフィールを有し、これは、テストの開始から約３０分までに組成物から放出されるカルシウム受容体−活性化合物の標的量の約５０％から約１２５％を含んでいる。

ここで、次の実施例を参照するが、これらは本発明を限定するものではない。それとは反対に、様々な代替例、修正例、および同等例が、本発明の精神および範囲内に含まれうると理解される。

次の成分とともに、３０ｍｇ、６０ｍｇ、および９０ｍｇの活性製薬成分の標的量を有する３つの製薬配合物を調製した：

３０−、６０−、および９０−ｍｇタブレットを、下に記載されたプロセスフロー図にしたがって製造した。

湿潤顆粒化プロセスは、水が顆粒化流体として用いられるＰＭＡ８００Ｌ高せん断グラニュレーターにおいて実施した。シナカルセットＨＣｌおよび顆粒化内（ｉｎｔｒａ−ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）賦形剤（アルファー化されたデンプン、微結晶セルロース、ポビドン、およびクロスポビドン）を、１から２分間、１１６±１０ｒｐｍでの羽根車速度設定点でドライミックスし、ついで３０．０％から３６．０％ｗ／ｗ水（顆粒内ロットサイズを基準にした；標的は３４．９％ｗ／ｗであった）で、１１６±１０ｒｐｍでの羽根車速度設定点および遅いまたは速いチョッパー速度（標的は遅い速度であった）において顆粒化を行なった。顆粒化プロセスの間、水は、９．８±０．５ｋｇ／分で送達した。

顆粒化後、混合物を、０．３７５”（０．９５３ｃｍ）開口（ｏｐｅｎｉｎｇ）スクリーンおよび１，４００±５０ｒｐｍの羽根車速度設定点を備えたインラインコーミル（Ｃｏｍｉｌ）を用いて湿潤微粉砕した。ついでこの混合物を、流動床乾燥機中に排出した。

湿潤微粉砕プロセスの完了後、顆粒化混合物を、アエロマチック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）ＭＰ６流動床乾燥機において、流入温度設定点７０℃±５℃で乾燥した。流出温度が３７℃から４０℃に達した時、サンプルを採取して、乾燥減量（ＬＯＤ）によって湿潤レベルを決定した。顆粒を、平均湿分レベルが１．０％から２．５％に達するまで乾燥した。

乾燥した顆粒化混合物を、０．０５５”（０．１４０ｃｍ）開口スクリーンを備えたクアドロミル（Ｑｕａｄｒｏ Ｍｉｌｌ）１９６Ｓ（コーミル）を通して、１６５０±５０ｒｐｍの羽根車速度で、１，０００Ｌギャレー（Ｇａｌｌａｙ）トート中に微粉砕した。

ステアリン酸マグネシウム以外は、顆粒外賦形剤を、６５０Ｌギャレートートブレンダーにおいて７±１分間、１２±１ｒｐｍでブレンドした。この混合物を、乾燥微粉砕された顆粒と、１，０００Ｌギャレートートブレンダーにおいて、１５±５分間、１２±１ｒｐｍで、ついでステアリン酸マグネシウムが潤滑のために添加された後、６±１分間１２±１ｒｐｍで、さらにブレンドした。

最終潤滑ブレンドを、強制供給器を備えた、１分あたり２，０００±３００タブレットの速度に設定されたユニプレス（Ｕｎｉｐｒｅｓｓ）２７タブレットプレスを用いて、活性シナカルセットＨＣｌの遊離塩基当量の３０−、６０−、または９０−ｍｇを含有するタブレットとして圧縮した。圧縮操作の間中、個々のタブレット重量（それぞれ３０−、６０−、および９０−ｍｇのタブレットについて、１８０、３６０、および５４０ｍｇの標的重量）、１０タブレットの平均重量、タブレット硬度、および厚さを、予め決定された間隔で監視した。

カラーコーティング懸濁液および透明コーティング溶液を、均一になるまで混合しつつ（≧４５分）、精製水中に、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）（登録商標）ＩＩ（グリーン）またはオパドライ（登録商標）クリアのどちらかをゆっくりと添加することによって調製した。カラー懸濁液および透明溶液を、スプレープロセスが開始される前に≧４５分間脱気し、予め決定された時間限度内で用いた。

ベクター・ハイコーター（Ｖｅｃｔｏｒ Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ）４８”パンにおいて、各ロットをカラーおよび透明コートでフィルムコーティングした。カラーコーティング懸濁液を、移動コアタブレット床上へ（パン速度＝４から７ｒｐｍ）、および１分あたり３ガンにつき、２５０±５０グラムのスプレー速度で塗布した。スプレーガンとタブレット床との間の距離は、約８”（２０ｃｍ）から１１”（２８ｃｍ）であり、空気容積は、−０．１”（−０．２５ｃｍ）から−０．３”（−０．７６ｃｍ）の水に維持されたパン差圧で、１分あたり６００±２００ｆｔ^３（１分あたり１７．１±５．７ｍ^３）であった。４１±３℃の排気温度を維持するために、供給空気温度を、８０±１０℃に調節した。

透明コーティング塗布が完了した時、ヒーターおよび空気供給を止め、ワックスを、４から７ｒｐｍのパン速度でタブレット移動床上全体に（これが≦３７℃に達した後）均一に広げた。タブレットを、５±１分間回転させ、供給空気および排気ファンを作動させた後、タブレットを４から７ｒｐｍのパン速度、および１分あたり６００±２００ｆｔ^３（１分あたり１７．１±５．７ｍ^３）の供給空気でさらに５±１分間回転させた。タブレット床温度が≦３０℃に達するまで、パンを揺り動かした（ｊｏｇ）。

アックリー（Ａｃｋｌｅｙ）・インクベースのオフセットプリンターを用いて、両面にプリントされたタブレットを生産した。

３つの配合物の溶解プロフィールを、ＵＳ２装置を用いて、約３７℃の温度、および約７５ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で、ＵＳＰ２６／ＮＦ２１、第７１１章に記載された溶解プロトコルにしたがって測定した。シナカルセットＨＣｌの少なくとも約７５％がテストの開始から約３０分までに組成物から放出された配合物の溶解プロフィールを、表２に示す。

３つの配合物の含量均一性は、上に詳細に記載されているＵＳＰ２６／ＮＦ２１、第９０５章にしたがって測定した。３つの配合物の各々についての含量均一性を、表３に示す。

Claims (4)

1. （ａ）シナカルセット塩酸塩１０から４０重量％；
   （ｂ）微結晶セルロース２５から７５重量％；
   （ｃ）微結晶セルロースとデンプンの重量比が１：１から１０：１であるデンプン；
   （ｄ）ポビドン１から５重量％；
   （ｅ）クロスポビドン１から１０重量％；および
   （ｆ）コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから選択された少なくとも１つの添加剤０．０５から５重量％
   を含み、重量％が、組成物の総重量に対してのものである、医薬組成物であって、
   （ａ）シナカルセット塩酸塩１０から２０重量％；
   （ｂ）デンプン５から３５重量％；
   （ｃ）微結晶セルロース４０から７５重量％；
   （ｄ）ポビドン１から５重量％；
   （ｅ）クロスポビドン１から１０重量％；および
   （ｆ）コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムから選択された少なくとも１つの添加剤０．０５から５重量％を含む医薬組成物であって、重量％が組成物の総重量に対してのものである医薬組成物を除く、医薬組成物。
2. 組成物の総重量に対して、コロイド状二酸化ケイ素を０．０５から１．５重量％含んでいる、請求項１に記載の組成物。
3. 組成物の総重量に対して、ステアリン酸マグネシウムを０．０５から１．５重量％含んでいる、請求項１又は２に記載の組成物。
4. さらに、組成物の総重量に対して、透明およびカラーコーティング材料から選択された少なくとも１つのコーティング材料を１から６重量％含んでいる、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。