TWI344363B

TWI344363B - Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound

Info

Publication number: TWI344363B
Application number: TW093127508A
Authority: TW
Inventors: Francisco J Alvarez; Glen Gary Lawrence; Hung Ren H Lin; Tzuchi R Ju
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2003-09-12
Filing date: 2004-09-10
Publication date: 2011-07-01
Also published as: CA2536487C; NO335739B1; PT2821067T; SI3395338T1; EP3395339A1; PL3395339T3; IS8324A; TR201910180T4; PT3260117T; ES2401769T3; EP3260117A1; SI1663182T2; EP3578175B1; CA2536487A1; DK3395339T3; HUE044822T2; US20050147669A1; NZ545498A; TR201909267T4; SI2821067T1

Description

1344363 (1) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明有關一種醫藥組成物，其受體活性化合物與至少一種醫藥可接組成物具有經控制溶解曲線。本發明另組成物的方法，以及用本案醫藥組成物本案主張美國臨時申請案60/502, 12日申請）之優先權利益。【先前技術】鈣受體活性化合物於此技藝領域爲化合物的一個例子爲鹽酸新納卡列（c in; 見於，例如，美國專利第6001884號。合物可爲不溶於水或者微溶於水，特別態而言。例如，新納卡列在中性ρ Η時約1 pg/mL。當pH爲約3至約5時，I 可達約1 .6 mg/mL。但是當pH爲約1 0.1 mg/mL。此等有限之溶解度降低了可選擇的配方與遞送性。有限之水溶解合物的較低生物可用率。所以有需要使劑型中的鈣受體活性，更好是於體內的時候。亦有需要使耗體內時的生物可用率得到改善。括治療有效量之鈣丨賦形劑，其中該有關一種製備醫藥治療疾病的方法。 219(2003 年 9 月已知。鈣受體活性 icalcet HC1)，其可此等鈣受體活性化是就其非游離化狀之水溶解度爲低於〒納卡列之溶解度時，溶解度降至約鈣受體活性化合物度亦導致了此類化化合物之溶解變大受體活性化合物於 -5- (2) (2)1344363 【發明內容】本發明之一觀點在於提出一種醫藥組成物，其包括至少一種鈣受體活性化合物，並混有至少一種醫藥可接受載體。本發明特定具體例則針對具有特定溶解曲線之醫藥組成物。本發明亦提出一種製造醫藥組成物的方法以達到所需之溶解曲線，以及一種利用該醫藥組成物來治療疾病的方法。此外，本發明某些具體例係針對控制包括該醫藥組成物之配方的溶解速率的方法。本發明一方面提出一種醫藥組成物，包括有效劑量之至少一種鈣受體活性化合物與至少一種醫藥可接受賦形劑，其中該組成物具有如下述於0.05 N HC1中的溶解曲線（依美國藥典（USP)-國家處方集（NF)(USP 26/NF 21)，第 71 1章進行之溶解測試測量，使用USP 2裝置於37 °C 土〇·5 °C的溫度與75 r.p.m.的轉速），該溶解曲線使組成物在測試開始後之約 30分鐘內釋出約50%至約125%目標量的鈣受體活性化合物。本發明再一方面提出一種醫藥組成物，包括有效劑量之至少一種鈣受體活性化合物與至少一種醫藥可接受賦形劑，其中該組成物具有如下述於0.05 N HC1中的溶解曲線（依USP 26/NF 21，第71 1章進行之溶解測試測量，使用USP 2裝置於37 °C的溫度與約75 r.p.m.的轉速），該溶解曲線使組成物在測試開始後之約 3 0分鐘內釋出約 5 0%至約1 25%目標量的鈣受體活性化合物。 (3) (3)1344363 本發明亦提出一種控制包括有效劑量之鈣受體活性化合物與至少一種醫藥可接受賦形劑之配方的溶解速率的方法，此方法包括於造粒機中製造該配方，該造粒機體積爲約 1 L至約 2000 L，造粒時含水量爲約1 〇%至約 50%( 相對於造粒機中的乾粉重）。本案發明中可用的鈣受體活性化合物可爲鈣受體刺激性（calcimimetic)化合物或鈣受體拮抗性（calcilytic)化合物。本文中，“鈣受體刺激性化合物”一詞指化合物會與鈣受體結合並誘導其構型改變而降低鈣受體受內生配子Ca2 + 活化之下限値，進而降低副甲狀腺激素（“ΡΤΗ”）分泌。這些鈣受體刺激性化合物亦可視爲鈣受體之異位調節劑。本文中，“鈣受體拮抗性化合物”一詞指化合物作爲鈣受體拮抗劑且刺激ΡΤΗ分泌。

本案發明中可用的鈣受體刺激性化合物與鈣受體拮抗性化合物包括，例如，歐洲專利第93 3 3 54號；國際公開第 WO 0 1 /3 4 5 62 > WO 93 /043 73 > WO 94/ 1 8 95 9 > WO 95/11221，WO 96/12697，WO 97/41090 號；美國專利第 5981599 ， 6001884 ， 6011068 ， 6031003 ， 6172091 ， 6211244， 6313146, 6342532 > 6363231 ， 6432656 號，美國專利申請公開第2002/0 1 07406號所揭示者。這些專利或申請公開案所揭示的鈣受體刺激性化合物及Ζ或鈣受體拮抗性化合物倂入本文參考。在某些具體例中，鈣受體活性化合物係選自式（I)化合物及其醫藥可接受鹽類 (4) 1344363

其中： Χι與 X2可相同或互異地各選自 CH3，CH CH3CH2〇，Br，Cl，F，CF3，CHF2，CH2F，CF30，，OH，CH2OH，CONH2，CN，N02，CH3CH2，丙基丙基’ 丁基’異丁基，第三丁基，乙醯氧基，與乙醯或二個乂！可合倂形成選自稠合環脂族環，稠合環芳 ’與伸甲二氧基之單元，或二個X2可合併形成選自環脂族環，稠合環芳族環，與伸甲二氧基之單元；惟：爲3-第三丁基； η爲0至5; m爲1至5; 該烷基係選自C1-C3烷基，且任意被至少一選自與不飽和、線型、分支與環狀C 1 -C9烷基，二氫吲哚硫代二氫吲哚基，以及2 -、3 -、與4 -六氫吡啶基之取代；以及其立體異構物。本發明有用之鈣受體活性化合物可得自無機或有而呈醫藥可接受鹽類。此鹽類包括，但不限於，乙酸己二酸鹽，藻朊酸鹽，檸檬酸鹽，天門冬胺酸鹽，苯 3 0， ch3s ，異基，族環稠合 h不飽和基與基團機酸鹽，甲酸 -8- (5) (5)1344363 鹽’苯磺酸鹽，硫酸氫酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽，環戊烷丙酸鹽，十二烷基硫酸鹽’乙磺酸鹽，葡糖基庚酸鹽，甘油基磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽’己酸鹽，富馬酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2 -羥基-乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，扁桃酸鹽’甲磺酸鹽，菸酸鹽，2·萘磺酸鹽，草酸鹽，帕莫酸鹽 (palmoate)，果膠酸鹽，過硫酸鹽，2-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，柳酸鹽，丁二酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫代氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，以及十 —烷酸鹽。當本發明化合物包括酸性官能基，例如，羧基 ’則該羧基之適宜醫藥可接受鹽類爲熟習此項技藝人士所公知’且包括，例如，鹼金屬，鹼土金屬，銨，四級銨陽離子等。"醫藥可接受鹽類"的另外例子可參考如上引述與 Berge 等人，J. Pharm. Sci. 66:1 ( 1 9 77)。本發明某些具體例中，可使用鹽酸鹽與甲磺酸鹽。本發明某些具體例中，鈣受體活性化合物可選自新納卡列，即，N-(1-(R)-(1-萘基）乙基]-3-[3-(三氟甲基）苯基 ]-1 ·胺基丙烷，新納卡列H C1，與新納卡列甲磺酸鹽。新納卡列HC1與新納卡列甲磺酸鹽可呈多種形式，例如，非晶狀粉末’晶狀粉末，及其混合物。例如，晶狀粉末可呈 ’包括’多晶型，僞多晶型，晶癖（crystal habits)，微晶 (micromeretics)，與顆粒型態》本文揭示之組成物中的鈣受體活性化合物之治療有效量爲約1 m g至約3 6 0 m g ’例如，約 5 m g至約2 4 0 m g (6) (6)1344363 ，或約 20 mg至約 1 〇〇 mg。本文中，“治療有效量”指以預期方式改變受試者鈣濃度，磷濃度，PTH濃度，與鈣磷產物之至少一者。在某些具體例中，所揭示組成物中新納卡列 HC1的治療有效量可選自約5 mg，約15 mg，約30 mg，約 50 mg，約 60 mg’ 約 75 mg，約 90 mg，約 120 mg，約 150 mg，約 180 mg，約 210 mg，約 240 mg，約 300 mg，或約 360 mg。可將本發明化合物單獨投用，但是通常令化合物作爲醫藥組成物中的有效成分來投用。所以本發明醫藥組成物可包括治療有效量之至少一種鈣受體活性化合物，或有效劑量之至少一種鈣受體活性化合物。本文中，“有效劑量”指提供治療有效量之至少一種鈣受體活性化合物（呈單劑、多劑、或部分劑）的數量。所以，至少一種本發明鈣受體活性化合物之有效劑量包括小於、等於或大於該化合物有效數量之數量；例如，以二或多個單位劑量（例如’錠片、膠囊等）之醫藥組成物來提供有效量該化合物’或者多劑（例如，粉、液等）之醫藥組成物係藉由施用部分之組成物來提供有效量之至少一種鈣受體活性化合物。或者’當以二或多個單位劑量（例如，錠片、膠囊等）之醫藥組成物來提供有效量該至少一種鈣受體活性化合物時’可於一或多個時段（即’每天一次或每天二次）投用較有效數量爲少的量而用於’例如，確定個別受試者的有效劑量，去除個別受試者對可能產生的副作用的敏感作用， -10 - (7) 1344363 允許對有效劑量的調整或是使個別受試者其他治療劑，及/或類似狀況。本案醫藥組成物之有效劑量範圍爲約 mg/每單位劑型，例如，每單位劑型有約，約 30 mg，約 50 mg，約 60 mg，約 75 約 120 mg’ 約 150 mg，約 180 mg，約 mg，約 300 mg，或約 360 mg。在本發明某些具體例中，所揭示之組效量新納卡列HC1以用於治療副甲狀腺功，原發性副甲狀腺功能亢進症與次發性副症，高血磷症，高血鈣症，以及高鈣-磷某些具體例中，新納卡列HC1的存在量翁 70%，例如，約5%至約40%，約1 〇%至約至約2 0 %，相對於組成物總重。

本發明組成物除了含鈣受體活性化合一或多個其他活性成分。此其他活性成分活性化合物，或爲具有其他醫療活性之活活性成分的例子包括，例如，維生素與其維生素D與其同類物，抗生素，及心血管本案組成物中可用的鹽酸新納卡列或化合物較佳呈顆粒形式。這些顆粒之顆粒，小於或等於約50 μηι。本文中，“顆粒成分粒徑分布中第5 0百分位的粒徑。依例’配方中的活性醫藥成分具有的顆粒D 消耗掉一或多個 1 mg至約 3 60 5 m g，約 1 5 m g m g，約 9 0 m g， 210 mg，約 240 成物包括治療有能亢進症，例如甲狀腺功能亢進產物。例如，在 ί圍爲約1 %至約 3 0 %，或約 1 5 % 物外，亦可含有可爲另一鈣受體性成分。此其他同類物，例如，藥劑。其他鈣受體活性 D50可爲，例如 D5〇”爲活性醫藥本發明某些具體 5〇低於配方的顆 -11 - (8) (8)1344363 粒D 5 G，詳細說明如下。新納卡列HC1顆粒的顆粒 D5()可由熟習此項技藝人士以光散射法測得。本發明一具體例中，新納卡列H C 1顆粒的顆粒 D 5〇係由粒徑分析儀1例如，Malvern M a s t e r s i z e r分析儀（其以雷射光掃描顆粒的懸浮液）測得。顆粒將入射光繞射至偵測器：較小的顆粒將光繞射至較大角度，較大的顆粒將光繞射至較小角度。將各偵測器測得的光強度根據粒徑與顆粒體積之對應關係換算爲粒徑分布〇具體而言，活性醫藥成分，例如 > 新納卡列 H C1，的粒徑分布可依下述步驟測得。下述儀器條件於Malvern Mastersizer粒徑分析儀的軟體中設定：折射率試樣 1.630 吸收率 0.】折射率分散劑 1.375 分析模型一般球粒計算靈敏度增強測量數與時間 20秒內20000次背景數與時間 20秒內20000次攪拌速度 ]7 5 0 rpm 攪拌中，將約丨7 0 m L約 0,1%三油酸山梨糖酯（例如，Span 85®，得自Kishida Chemical)之己烷分散液（“分 !344363 ⑼ 散劑-B”）加入取樣單元中，對準雷射進行分散劑·Β的背景測量。加入含有新納卡列H C1的分散液直至得到適宣不透光度範圍（約1 0至約20%)。待不透光度穩定後進行測量^ 測量完成後，使系統流乾並以約】70 mL分散劑-Β淸洗> 流掉分散劑-B後再裝入約1 70 mL分散劑-B。以不同的重裝試樣再重複測量兩次。較小之代表粒徑部分（約1 5 mg) 須以較多試樣來重複測量。然後由這些測量算出不透光度，D(v，0.1) , D(v , 0.5)，D(v，0.9)。另亦計算 D(v，0.1)， D(v，0,5)， D(v，0.9)的平均，標準偏差，與相對標準偏差（RSD” RSD (%)如下計算： R S D ( %)= 100 W-1 其中X爲Ν次測量組中的個別測量，且爲該組的算數平均。本案揭示之組成物可呈各種不同形式，例如，顆粒形式。本發明中可闱顆粒之顆粒 D5Q範圍爲約 50μιη至約 1 5 0 μηι ’例如，約 8 0 μηι至約 1 3 0 μιη。如文中定義，“ 頼粒D5G”爲粒徑分布中第50百分位的粒徑。顆粒d50 可由熟習此項技藝人士輕易以篩網分析法測得。具體而言 -13- 1344363 do) ，顆粒 D5〇係以下述步驟測得。將約100 g試樣加入搖篩機（配置有40網目，60網目，80 網目，1〇〇網目，140 網目，200 網目，325 網目，與底板）。打開搖飾機歷時約 1 0分鐘使試樣依據粒徑分開。將各篩網秤重’得到留在各篩網與底板上的試樣重量。將各篩網的重量正規化成爲各篩網的重量分率。各篩網的重量分率係由各篩網的重量除以所有篩網的重量和而得到。

各筛網的重量分率= 各篩網的重量所有篩網的重量和計算粒徑之前，要先知道各篩網與底板的平均粒徑範圍。各篩網的平均粒徑範圍表示留在各篩網上的平均粒徑。各篩網的平均粒徑由該篩網的孔洞大小（下限）與較大一個篩網的孔洞大小（上限）而定出。例如，40網目的篩網，其孔洞大小上限爲約1 4】0 μιη。下示表1列出留在各篩網上的粒徑範圍與平均粒徑範圍》 -14 - (11) (11)1344363

篩網各篩網之孔洞大小（μηι) 各篩網上所殘留物質之粒徑範圍（μ ηι) 各篩網上之中位數粒徑（μηι) 4〇網目 425 425 - 1410 918 60網目 250 250-424 337 8〇網目 180 180-249 2 15 100網目 150 150 - 179 165 140網目 106 106-149 128 200網目 75 75-105 90 325網目 45 45-74 60 底盤 0 1-44 23 各篩網之重量分率相加得出累積頻率分布，由底盤至 40網目篩網。得出累積頻率分布後，再得出】〇百分位對應粒徑（DIG)，50百分位對應粒徑（D5〇)，與90百分位對應粒徑（D9G)。各百分位對應粒徑以線性內插法於累積頻率分布的兩個連續數據間內插而得出。例如，第5 〇百分位對應粒徑（D5〇)係如下算出， D [(50-Xn)*d.l + (Xn + 1-5Q)*dn1 (Xn + 1-Xn) 其中， -15- (12) (12)1344363 X η =剛好低於第5 0百分位的試樣累積量（單位％ ); dn =Xn之篩網的粒徑範圍之平均（單位mm); Χη + ι =高於第50百分位（％)的下一個試樣累積量· dn+i =Xn+1之篩網的粒徑範圍之平均（單位mm)。本發明所有具體例中，活性醫藥成分的粒徑係以光散射法測量’組成物之顆粒粒徑則以篩網分析法測量。本案組成物可呈選自下列之形式，例如，錠片，膠囊 ’與粉末。可將顆粒壓成錠片而製得錠片形式。膠囊亦可由顆粒而製成。至少一種醫藥可接受賦形劑可選自，例如，稀釋劑（如激粉’微晶纖維素，磷酸二耗，乳糖，山梨糖醇，甘露糖醇’蔗糖，甲基環糊精）；結合劑（如吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，二羥丙基纖維素，與羧甲基纖維素鈉）；以及崩散劑（如交聯吡咯烷酮，澱粉乙醇酸鈉，交聯羧甲基纖維素鈉），與彼等之混合物。至少一種醫藥可接受賦形劑尙可爲選自潤滑劑（如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，山窬酸甘油酯，氫化蔬菜油，富馬酸鹽甘油酯）與助流劑（例如’膠態二氧化矽），及其混合物。本發明某些具體例中 ’至少一種醫藥可接受賦形劑係選自微晶纖維素，澱粉，滑石，毗咯烷酮，交聯吡咯烷酮，硬脂酸鎂，膠態二氧化矽，十二烷基硫酸鈉，及前述任何混合物。本發明賦形劑可爲顆粒內，顆粒間，或其混合》本發明某些具體例中，本案組成物中的組成物及/或顆粒可包括重量比爲約1 : 1至約1 5 : 1的微晶纖維素與濺 -16- (13) (13)1344363 粉。例如，組成物中，微晶纖維素與澱粉的重量比可爲約 1 :1至約 1 5 :1，例如’約 1 〇 : 1，又本案組成物中的顆粒內，微晶纖維素與澱粉的重量比可爲約1 : 1至約10:1，例如，約 5:1。微晶纖維素的存在量範圔可爲約 2 5 %至約 8 5 %，例如，約 50%至約 80%，或約 60%至約 75重量％，相對於組成物總重。澱粉的存在量範圍可爲約 5 %至約 3 5 % ，例如，約 5 %至約 2 5 %，或約 5 %至約 1 0重量％相對於組成物總重。本案揭示的組成物可進一步包括至少一種選自此項技藝公知之包衣材料（例如，羥丙基甲基纖維素）之成分。某些本案組成物可包括： (a) 約 10%至約 40重量％鈣受體活性化合物，係選自新納卡列鹽酸鹽與新納卡列甲磺酸鹽； (b) 約 45% 至約 85重量％至少一種稀釋劑； (c) 約 1 % 至約 5重量％至少一種結合劑；與 (d) 約 1 % 至約 1 0重量％至少一種崩散劑；其中重量％係相對於組成物總重。組成物可另包括約 0.05%至約5重量％，相對於組成物總重，至少一種添加劑，其係選自助流劑，潤滑劑’與黏著劑。本案組成物可再包括約〗％至約6重量％至少一種包衣Μ料’相對於組成物總重。另一具體例中，本案組成物包括： (a) 約1 0 %至約 4 0重量。/。鹽酸新納卡列； -17- (14)1344363 (b) 約 5 %至約1 0重量％澱粉； (c) 約40%至約75重量％微晶纖維素； (d) 約1 %至約5重量％吡咯烷酮；與 (e) 約 1 %至約1 〇重量％交聯吡咯烷酮；其中重量 %係相對於組成物總重。毗咯烷酮之量可爲約1 %至約5%，例如， 1約1 %至約 3 重量％，相對於組成物總重。交聯吡咯烷酮之量可爲約 1 %至 :約 1 0 %，例如，約3 %至約6重量％，相對於組成物總重〇本案組成物可進一步包括約〇 · 0 5 %至約 5重量％相對於組成物總重，至少一種添加劑，其係選自膠態二氧化矽，硬脂酸鎂’滑石等等，以及前述者之混合物。在本發明某些具體例中，組成物包括約 0.0 5 %至約1 . 5 %膠態二氧化矽 ’約0.05%至約1.5%硬脂酸鎂，約 0.0 5 % 至約 1 . 5 %滑石，或前述者之混合物。本案組成物甚至可進一步包括約 1 %至約 6重量％至少一種包衣材料，相對於組成物總重而言。如上所述，本發明某些具體例中之組成物具有如下述於 0. 05 N HC丨中的溶解曲線（使用U.S.P. 2裝置進行之溶解測試）’ 該溶解曲線使組成物在溶解測試開好 Ϊ後之約 3 0 分鐘內釋出約50%至約125%目標量的鈣受體活性化合物 0 該溶解測試依USP 26/NF 21，第71 1章（倂入本案參考）進行測量，使用 USP 2 裝置於 37 。(：士 0.5°C 的溫度與約 7 5 r .p . m . .的轉速測量。根據此具體例使用此溶解測試法 -18- (15) (15)1344363 將所述數量之溶解介質（±1 %)置於DSP 2裝置的容器中，將此裝置組合，令溶解介質於37。(： ± 0.5。〇達成平衡後移去溫度計，將劑型置於容器中，測量隨時間變化之活性醫藥成分釋出數量。本發明另一具體例中，將所述數量之溶解介質置於 USP 2裝置的容器中’將此裝置組合，令溶解介質於約 3 7°C達成平衡後移去溫度計，將劑型置於容器中，測量隨時間變化之活性醫藥成分釋出數量。溶解曲線代表活性醫藥成分釋出數量的百分比（基於組成物中活性醫藥成分的目標量）。本文中所述“目標量” 指各組成物中活性醫藥成的分數量。某些具體例中，目標量指「標示量」及/或「標示聲明量」（label claim)。 USP 26/NF 21 ’第905章，定義一種測量本發明劑量單位一致性的方法，其內容倂入本文參考。根據此方法，經由測量1 〇個劑量單位試樣中的活性醫藥成分之數量，然後算出是否所有劑量單位試樣中的活性醫藥成分之數量落入目標量之8 5 %至1 1 5%，而定出容量一致性。若一個劑量單位試樣在目標量之85%至1 1 5%範圍外且沒有任一單位在目標量之75%至125%範圍外，或者若相對標準偏差（RSD)(其爲試樣之標準偏差，且表爲平均値的百分比）不大於6%，則再測試額外的20個劑量單位試樣。在至少測試3 0劑量單位後，若不多於一個劑量單位在目標量之 85%至1 15%範圍外，且沒有任一單位在目標量之75%至 125%範圍外，且該至少 30 劑量單位的 RSD不超過 -19- (16) (16)1344363 7.8 %，則符合容量一致性。在某些具體例中，本案組成物的溶解曲線可使，例如，至少約 5 0 %，至少約 7 0 %，至少約 7 5 %，或至少約 8 5%，鈣受體活性化合物目標量在溶解測試開始後之約 3 〇分鐘內自組成物釋出。在某些具體例中，本案組成物的溶解曲線可使最多約 1 2 5 %，例如，約 1 1 5 %，最多約 1 1 〇%，或最多約1 〇〇%鈣受體活性化合物目標量在溶解測試開始後之約 30分鐘內自組成物釋出。另一具體例中，本案組成物的溶解曲線可使約 50%至約 1 25%，例如，約 70%至約 1】〇%，鈣受體活性化合物目標量在溶解測試開始後之約 3 0分鐘內自組成物釋出。本發明另一具體例係針對一種製備醫藥組成物的方法 1包括： U)形成包括本案所述鈣受體活性化合物與至少一種醫藥可接受賦形劑之顆粒；以及 (b)控制顆粒粒徑使約 50%至約 125%目標量之鈣受體活性化合物在溶解測試（於0.05 N HC1中，使用USP 2裝置、於37 °C± 0.5°C的溫度與75 r.p.m.的轉速進行之溶解測試）開始後之約3 0分鐘內自組成物釋出。本發明另一具體例係針對一種製備醫藥組成物的方法，包括： U)形成包括本案所述鈣受體活性化合物與至少一種醫藥可接受賦形劑之顆粒；以及 (b)控制顆粒粒徑使約5〇%至約〗25%目標量之鈣 -20- (17) (17)1344363 受體活性化合物在溶解測試（於0.05 N H Cl中’使用USP 2裝置、於約 37。(：的溫度與約75 r.p.m.的轉速進行之溶解測試）開始後之約30分鐘內自組成物釋出。本案顆粒可由任何已知方法形成，例如，高濕切變造粒，低濕切變造粒，流體化床造粒，旋轉造粒，擠製球化，乾式造粒，滾輪固結法等等。本案組成物可由各種因素來控制。在本發明某些具體例中，組成物顆粒的粒徑由加至造粒機中物質的水量而控制。例如，當造粒機之體積爲約 1 L至約 1 200 L，例如，約 65 L 至約 1 200 L，或約 3 00 L 至約 800 L，添加水量爲約 20% 至約 40%，例如，約 30% 至約 3 6%(相對於造粒機中之乾粉數量）來形成顆粒，可達成預期之顆粒粒徑。造粒機的葉輪尖端速度亦可影響顆粒粒徑。一些具體例中，葉輪尖端速度（每秒公尺數，m/s)，的範圍爲約 5 m/s 至約 10m/s’例如’約 7m/s 至約 9m/s。本發明另一具體例係針對一種製備醫藥組成物的方法，包括： (a) 形成包括治療有效量的本案所述鈣受體活性化合物與至少一種醫藥可接受賦形劑之顆粒的組成物；以及 (b) 控制鈣受體活性化合物之粒徑使約 50%至約 125%目標量之鈣受體活性化合物在溶解測試（於0.05 N HC1中，使用USP 2裝置、於37 °C ±0.5 。(：的溫度與 7 5 r. p . m ·的轉速進行之溶解測試）開始後之約3 0分鐘內 -21 - (18) (18)1344363 自組成物釋出。本發明另一具體例係針對一種製備醫藥組成物的方法，包括： (a) 形成包括治療有效量的本案所述鈣受體活性化合物與至少一種醫藥可接受賦形劑之顆粒的組成物；以及 (b) 控制鈣受體活性化合物之粒徑使約 5 0 %至約 125%目標量之鈣受體活性化合物在溶解測試（於0〇5 N HC1中，使用USP 2裝置、於約 37。(：的溫度與約75 r.p.m.的轉速進行之溶解測試）開始後之約 30分鐘內自組成物釋出》於製造活性醫藥成分時控制顆粒大小，例如，藉由硏磨步驟或控制之結晶過程。例如，將活性醫藥成分用不銹鋼錘磨機硏磨（5 mm篩網與12個錘，硏磨速度爲8100 土 1 00 rpm，饋入速度設爲90 ± 10 rpm)。本發明又一具體例係針對治療疾病或失調（其可藉由改變鈣受體活性而治療）的方法。在某些具體例中，係針對一種用於治療選自副甲狀腺功能亢進症（例如，原發性副甲狀腺功能亢進症與次發性副甲狀腺功能亢進症）、高血磷症 '高血鈣症、以及高鈣-磷產物的疾病之方法，包括投予病患（例如，人類）有效劑量之包括本案所述鈣受體活性化合物與至少一種醫藥可接受賦形劑的醫藥組成物’ 其中該組成物具有如下述於〇.05 N HC1中的溶解曲線（使用USP 2裝置於37 °C ±0.5 °C的溫度與75 r.p.m,的轉速之溶解測試測量），該溶解曲線使組成物在測試開始後 -22- (19) 1344363 之約3 0分鐘內釋出約5 0 %至約1 2 5 %目標量的鈣受體活性化合物。本發明另一具體例係針對一種用於治療選自副甲狀腺功能亢進症（例如，原發性副甲狀腺功能亢進症與次發性虽丨』甲狀腺功能几進症）、商血碟症、尚血耗症 '以及问銘-磷產物的疾病之方法，包括投予病患（例如，人類）有效劑量之包括本案所述鈣受體活性化合物與至少一種醫藥可接受賦形劑的醫藥組成物，其中該組成物具有如下述於〇 . 〇 5 N HC1中的溶解曲線（使用USP 2裝置於約37 °C的溫度與約75 r.p.m.的轉速之溶解測試測量），該溶解曲線使組成物在測試開始後之約 3 0分鐘內釋出約5 0 %至約I 2 5 % 目標量的鈣受體活性化合物。現在參考下述實例，其並非用於限制本發明。相反地，各種替代案’改良與等效均在本發明精神與範圍內。 U 式方施實實例製備目標量爲30mg，60mg，與90 mg活性醫藥成分且含有下述成分之三種醫藥配方： (20)1344363 重量％ 30 mg銳片 60 mg錠片 90 mg錠片 (w/w) 數量（mg) 數量（mg) 數量（mg) 新納卡列HCI 18.367 33.06 66.12 99.18 預凝膠澱粉(澱粉1500) 33.378 60.08 120.16 180.24 微晶纖維素(Avicel PH102) 6.678 12.02 24.04 36.06 吡咯烷酮(Plasdone K29/32) 2.044 3.68 7.36 11.04 交聯吡咯烷酮(Polyplasdone XL) L233 2.22 4.44 6.66 純水丨微晶纖維素(Avicel PH102) 34.300 61.74 123.48 185.22 硬脂酸鎂 0.500 0.90 1.80 2.70 膠態二氧化矽(膠態無水二氧化矽 )(Cab-O-Sil M5P) 0.500 0.90 1.80 2.70 交聯吼略院酮(Polyplasdone XL) 3.000 5.40 10.80 16.20 核心錠片 100.000 180.00 360.00 540.00 純水1 Opadry^Il (用於形成彩色膜） 4.000 7.20 14.40 21.60 純水1 Opadry® Clear (用於形成無色膜） 1.500 2.70 5.40 8.10 棕櫚蠟粉末 0.010 0.018 0.036 0.054 Opacode®墨水(黑色)2 1純水於加工過程中去除 2將痕量墨水施加至包衣錠片 -24 - (21)1344363 依下不流程圖製造30-，60·與90 -mg淀片。設備PMA 800L造粒機 Comil(線上） Aeromatic MP6 Quadro Mill !96S(ComiI) Ga丨丨ay tote慘合機 (650 L) Ga丨lay tote接合機(1000 L) Gal lay tote 接合機 (1000 L) Uniprcss 27 成分顆粒外成分^ 單元操作關鍵製程控制 3 X Vector Hi.Coater 盤 (3個噴槍）遞送 (蠕動式幫浦） Ackley墨水系平版印刷機

Opacode®黑純水與顆粒內成分1 合倂造粒混合物A與 B及顆粒外混合物硬脂酸鎂彩色包衣（Opadry®丨丨），無色包衣（Opadry® Clear)，棕擱蟠

錠片壓縮速度· 錠片重釐|厚度，硬度，磨損度，崩散時間噴涠速率I 排氣溫度水量，葉輪速度，水噴灑速率摻合時間 • 新納卡列 HCI，預凝膠澱粉，微晶纖維素，吡咯垸酮，與交聯吡咯烷酮 ·> 重複造粒步琛至乾磨步驟以產生2份濕粒（混合物A與B). c 顆粒外成分爲微晶镟維素’交聯吡咯烷酮’與膠態二氣化砂 d 加工尺寸取決於錠片大小與強度，（30 mg; 0.2372” X 0.3800”橢圖形片，6 〇 m g ; 0 . 3 〇〇〇 ” X 〇 . 4 8 0 0 ”改良橢圓形片 < 雙半徑），9 0 m g ; 0.3 4 2 0 ” X 0.5 4 8 0 ”改良橢圓形片（雙半徑）） -25- (22) (22)1344363 濕式造粒法於PMA 800L高-切變造粒機中進行，且以水作爲造粒流體。新納卡列HC1與顆粒內賦形劑（預凝膠澱粉，微晶纖維素，吡咯烷酮，與交聯吡咯烷酮）則乾混1至2分鐘（葉輪速度設爲116 ± 10 r pm)，接著以 30.0%至36.0% w/w水造粒（基於顆粒內批次；目標爲 3 4.9% w/w)並將葉輪速度設爲1 16 ± 10 rpm，慢或快切碎速度（目標爲慢速）。造粒過程中，水的饋送速率爲 9.8 ± 0.5 kg/min。造粒之後，令該混合物以線上Comil(配置有 0.375” (0.9 5 3 cm )開孔之篩網）進行濕磨，且將葉輪速度設爲 1 400 ± 50 rpm «然後將混合物卸入流體化床乾燥機。濕磨過程完成後’於Aeromatic MP6流體化床乾燥機中將造粒混合物乾燥（入口溫度設爲70。±5 °C)»當出口溫度達到37°C-41°C ’取出試樣測量含水量（藉由乾燥損失，LOD)。乾燥顆粒至平均含水量爲〗.〇%至2.5%。乾燥後之造粒混合物以Quadro Mill 196S (Com丨丨）（配置有0.055” （0.140 cm)開孔之篩網）’葉輪速度設爲 1 650 ± 50 rpm，進行硏磨’然後置入 1 000L Gallay tote 摻合機。除了硬脂酸鎂’將顆粒外賦形劑於65 0 L Gallay tote摻合機中摻合7±1分鐘（轉速爲12±lrpm)。此混合物再與乾磨造粒於1000 L Gal lay tote摻合機中摻合 15 ± 5分鐘（轉速爲12 ± 1 rpm)，然後加入硬脂酸鎂作爲潤滑，再摻合6 ± 1分鐘（轉速爲12 土 1 rpm) » -26- (23) (23)1344363 最終潤滑後摻合物以Unipress 27壓錠機（壓錠速度爲 2000 ± 3 00錠片/分鐘，且具有強制饋料器）壓縮爲錠片（含30-，60-，或90 mg自由鹼，等效於活性新納卡列 HC1)。壓縮操作中，於預定時間間隔，監看各錠片重量 (30-，60-，與90-mg錠片之目標重量各爲180，360，與 540 mg)，】〇個錠片的平均重量，錠片硬度與厚度。彩色包衣懸浮液與無色包衣溶液係由將Opadry® II ( 綠色）或 Opadry® Clear緩緩加入純水中並混合至均勻 U 45 分鐘）而製成。噴灑前將彩色懸浮液與無色包衣溶液去氣2 45分鐘，且於預定時間期限前使用。各批次於 Vector Hi-Coater 48”盤以彩色與無色包衣進行膜包衣。將彩色包衣懸浮液施加於移動之核心錠片床上（盤速度 =4至7 rpm)，噴灑速率爲250 ± 50克/分鐘/ 3 個噴槍。噴槍與錠片床間的距離爲約 8”（20 cm)至1 1” (28 cm)，空氣體積爲 600 ± 200 ft3/分鐘（17.1 ± 5.7 m3/分鐘），盤壓差保持於- 0.1”（-0.25 cm)至-0.3”（-0.76 cm)水柱。供應之空氣溫度調整爲80 ±10°C以保持排氣溫度爲 41 ± 3 °C。當無色包衣施加完成後，關掉加熱器與空氣供應，將蠟均勻地散佈於移動之錠片床上（在其達到 <37°C後），盤速度爲4至7rpm。令錠片旋轉5±1分鐘，在空氣供應與排氣風扇打開後，令錠片再旋轉5 ± 1分鐘（盤速度爲4至 7 rpm，供應空氣體積爲6 00 ± 2 00 ft3/分鐘 (17.1 ± 5.7 m3/分鐘））。待錠片床溫度S 30°C，將盤顛倒 -27- (24) (24)1344363 倒出。以Ackley墨水系平版印刷機製造雙面印刷之錠片。此三組成物依USP 26/NF 21，第711章進行之溶解測試測量，使用 USP 2裝置於約 3 7。(：的溫度與約 W r. p . m .的轉速。組成物的溶解曲線使組成物在測試開始後之約 30分鐘內釋出至少約75%目標量的新納卡列 HC1 ，如表2所示。表 2

Time (分鐘） 3〇 mg錠片 60 mg銘片 9 0 m g錬片 15 85.3 8 1.9 80.8 30 95.2 93.8 93.4 45 9 7.7 97.7 97.9 60 98.7 98.8 99.8 此三組成物的容量一致性依USP 2 6/NF 21，第905 章（詳如上述）測量》三組成物各自的容量一致性列於表3 -28- 3 (25) 1344363

容器 30 mg錠片 60 mg鏡片 90 mg 淀片平均 (1〇錠片） % RSD 平均 (10錠片） % RSD 平均 (10錠片） % RSD 1 (開始） 98.5 0.8 96.7 1.6 99.7 1.2 5 98.8 0.8 98.5 0.8 100.7 0.9 11 98.5 0.6 98.3 1.0 99.9 0.7 16 98.3 0.8 97.6 1.3 99.9 0.5 22 98.3 1.0 96.3 1.8 100.7 0.9 結束 98.0 0.6 95.8 1.9 99.3 0.8

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Claims

1344363 竹年丨丨月/日修、更)正本公告本 __________________； —____ 附件3A :第093127508號申請專利範圍修正本民國99年11月25日修正十、申請專利範圍 1. 一種醫藥組成物，包括 (a) 1 0% 至 4 0 重量％新納卡列（c i n a c a 1 c e t ) H C 1; (b) 4 0% 至 75重量％微晶纖維素； (c) 1 % 至 5重量％吡咯烷酮； (d) 5%至 35 重量％澱粉； (e ) 1 %至1 0重量％交聯卩比略院酮； (f) 0.05%至1 .5重量％膠態二氧化矽；以及 (g) 0.0 5 %至1 . 5重量％硬脂酸鎂；其中重量％係相對於組成物總重。 2 .如申請專利範圍第1項之組成物，另包括至少一種選自潤滑劑與無色與彩色包衣材料之成份。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，另包括〗％至6 重量％至少一種包衣材料，係選自無色與彩色包衣材料，相對於組成物總重。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該新納卡列 HC1呈選自非晶狀粉末，晶狀顆粒，母體顆粒，與前述任 —者混合物之形式。 ' 5 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中該新納卡列 HC1呈選自針狀顆粒，棍狀顆粒，片狀顆粒，與前述任一者混合物之形式。 6 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該新納卡列 Ί344363 HC1顆粒之顆粒d5G小於或等於50 μηι。 7.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物呈顆粒形式。 ' 8 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物呈選自錠片，膠囊，與粉末之形式。 9.如申請專利範圍第7項之組成物，其中該顆粒之顆粒 D 5 〇係以範圍5 0 μ m至1 5 0 μ m之舖網分析測得。 «1 〇 .如申請專利範圍第9項之組成物，其中該顆粒之顆粒D 5 G係以範圍8 〇 μπ1至丨3 〇 μπι之篩網分析測得。 11.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該新納卡列HC1呈治療至少一種副甲狀腺功能亢進症，高迚磷症，高血鈣症，以及高鈣-磷產物之治療有效量。 1 2 .如申請專利範圍第1 !項之組成物，其中該副甲狀腺功能亢進症係選自原發性副甲狀腺功能亢進症與次發性副甲狀腺功能亢進症。

1 3 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該新納卡列H C1存在量爲1 〇 %至3 0重量％，相對於組成物總重。 14.如申請專利範圍第1 3項之組成物，其中該新納卡列H C1存在量爲1 5 %至2 0重量％，相對於組成物總重。 1 5 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中交聯吡咯烷酮存在於顆粒間，顆粒內，或其組合。 1 6 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中交聯吡咯烷酮存在於顆粒間。 1 7 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中交聯吡咯 -2- 1344363 烷酮存在於顆粒內。 1 8 ·如申請專利範圍第1項之組成物’其中微晶纖維素與澱粉以重量比爲1:1至15:1存在。 1 9.如申請專利範圍第1 8項之組成物，其中該重量比爲 10: 1。 20.如申請專利範圍第1 8項之組成物，其中該重量比爲 1:1 至 10:1 。

2 1 ·如申請專利範圍第20項之組成物，其中該重量比爲 5 : 1。 22. —種如申請專利範圍第1項之組成物之應用，係用於製造治療病患選自副甲狀腺功能亢進症、高血磷症、高血鈣症、以及高鈣-磷產物至少一疾病之藥物。 23. 如申請專利範圍第22項之應用，其中該病患爲人類。

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