EA013425B1 - Быстрорастворимая лекарственная форма соединения, действующего на кальциевый рецептор - Google Patents

Быстрорастворимая лекарственная форма соединения, действующего на кальциевый рецептор Download PDF

Info

Publication number
EA013425B1
EA013425B1 EA200600566A EA200600566A EA013425B1 EA 013425 B1 EA013425 B1 EA 013425B1 EA 200600566 A EA200600566 A EA 200600566A EA 200600566 A EA200600566 A EA 200600566A EA 013425 B1 EA013425 B1 EA 013425B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition according
composition
present
hyperparathyroidism
calcium receptor
Prior art date
Application number
EA200600566A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600566A1 (ru
Inventor
Франсиско Дж. Альварес
Глен Гэри Лоренс
Хунг-Рэн Х. Лин
Цути Р. Цзу
Original Assignee
Амген Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34434844&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013425(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Амген Инк. filed Critical Амген Инк.
Publication of EA200600566A1 publication Critical patent/EA200600566A1/ru
Publication of EA013425B1 publication Critical patent/EA013425B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, действующего на кальциевый рецептор и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, где композиция имеет контролируемый профиль растворимости. Настоящее изобретение также относится к способу производства фармацевтической композиции, а также к способу лечения болезни с помощью фармацевтической композиции.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, где композиция имеет контролируемый профиль растворимости. Настоящее изобретение далее относится к способу производства фармацевтической композиции, равно как к способу лечения болезни с помощью фармацевтической композиции.
Уровень техники
Соединения, действующие на кальциевый рецептор, известны в уровне техники. Одним примером соединения, действующего на кальциевый рецептор, является соляно-кислый цинакальцет, который описан, например, в патенте υδ № 6001884. Такие соединения, действующие на кальциевый рецептор, могут быть нерастворимы или плохо растворимы в воде, особенно в неионизированном состоянии. Например, растворимость цинакальцета в воде меньше чем »1 мкг/мл при нейтральном рН. Растворимость цинакальцета может достигнуть 1,6 мг/мл в диапазоне рН от 3 до 5. Однако при рН около 1 растворимость уменьшается до »0,1 мг/мл. Такая ограниченная растворимость может уменьшить число лекарственных форм и возможностей доставки, доступных для этих соединений, действующих на кальциевый рецептор. Ограниченная растворимость в воде может также привести к низкой биодоступности соединений.
Следовательно, необходимо максимизировать растворимость соединения, действующего на кальциевый рецептор, из формодозы и, возможно, во время испытаний ίη νίνο. Необходимо также улучшить биодоступность соединения, действующего на кальциевый рецептор, во время испытаний ίη νίνο.
Сущность изобретения
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение, действующее на кальциевый рецептор, в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Определенные варианты осуществления настоящего изобретения направлены на фармацевтические композиции с определенным профилем растворимости.
Изобретение также относится к способу производства фармацевтической композиции для достижения желаемого профиля растворимости, равно как к способу лечения болезни с помощью фармацевтической композиции. В дополнение к этому, определенные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу контроля скорости растворения лекарственной формы, включающей фармацевтическую композицию.
Согласно первому аспекту изобретения изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество дозированной формы по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, где композиция имеет профиль растворимости 0,05н. НС1, измеренный в соответствии с тестом на растворимость, приведенным в Национальном формуляре (ΝΡ) Фармакопеи Соединенных Штатов (ϋδΡ) (И8Р 26/ΝΡ 21), глава 711, с помощью аппарата υδΡ 2 при температуре 37±0,5°С и при скорости вращения 75 об/мин, что включает освобождение из композиции от »50 до »125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, не позднее чем через »30 мин после начала теста.
Согласно второму аспекту изобретения изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество дозированной формы по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, где композиция имеет профиль растворимости 0,05н. НС1, измеренный в соответствии с тестом на растворимость, приведенным в ϋδΡ 26/ΝΡ 21, глава 711 с помощью аппарата ϋδΡ 2 при температуре около 37°С и при скорости вращения около 75 об/мин, что включает освобождение из композиции от »50 до »125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, не позднее чем через »30 мин после начала теста.
Изобретение также относится к способу контроля скорости растворения лекарственной формы, включающей эффективное количество дозированной формы соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, способ, включающий производство лекарственной формы в грануляторе объемом от »1 до »2000 л и содержащего воду на уровне грануляции в диапазоне от »10 до »50% по отношению к весу сухого порошка в грануляторе.
Соединение, действующее на кальциевый рецептор, рассматриваемое в заявленном изобретении, может быть кальцимиметическим соединением или кальциолитическим соединением. Как употребляется здесь, термин «кальцимиметические соединения» означает соединения, которые связываются с кальциевым рецептором и индуцируют конформационные изменения, которые понижают порог активации кальциевого рецептора эндогенным лигандом Са2+, таким образом понижая секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ). Эти кальцимиметические соединения могут также рассматриваться как аллостерические модуляторы кальциевого рецептора. Как употребляется здесь, термин «кальциолитические соединения» означает соединения, которые действуют как антагонисты кальциевого рецептора и стимулируют секрецию ПТГ.
Кальцимиметические соединения и кальциолитические соединения, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают таковые, раскрытые, например, в Европейском патенте № 933354; международ
- 1 013425 ных публикациях № №0 01/34562, №0 93/04373, №0 94/18959, №0 95/11221, №0 96/12697, №0 97/41090; патентах И8 № 5981599, 6001884, 6011068, 6031003, 6172091, 6211244, 6313146, 6342532, 6363231, 6432656 и в публикации патентной заявки И8 № 2002/0107406. Кальцимиметические соединения и/или кальциолитические соединения, раскрытые в этих патентах и опубликованных заявках, включены сюда посредством ссылки,
В определенных вариантах осуществления соединения, действующие на кальциевый рецептор, выбраны среди соединений, описываемых формулой (I), и их фармацевтически приемлемых солей
СНЭ ф где Х1 и Х2, которые могут быть идентичными или различными, каждое является радикалом, выбираемым из СН3, СН3О, СН3СН2О, Вг, С1, Р, СР3, СНР2, СН2Р, СР30, СН38, 0Н, СН20Н, С0\Н;. СЫ, Ν02, СН3СН2, пропила, изопропила, бутила, изобутила, т-бутила, ацетокси- и ацетилрадикалов, или два из Х1 могут вместе образовывать целое, выбираемое из слитых циклоалифатических колец, слитых ароматических колец и метилендиоксирадикала, или два из Х2 могут вместе образовывать целое, выбираемое из слитых циклоалифатических колец, слитых ароматических колец и метилендиоксирадикала; причем Х2 не является 3-т-бутильным радикалом;
η находится в диапазоне от 0 до 5;
т находится в диапазоне от 1 до 5 и алкильный радикал выбран из С1-С3-алкильных радикалов, которые при необходимости замещаются по меньшей мере одной группой, выбранной среди насыщенных и ненасыщенных, линейных, разветвленных и циклических С|-С9-алкильных групп, групп дигидроиндолила и тиодигидроиндолила и 2-, 3- и 4-пиперид(ин)ильных групп;
и их стереоизомеров.
Соединения, действующие на кальциевый рецептор, рассматриваемые в настоящем изобретении, могут применяться в форме фармакологически приемлемых солей, производных неорганических или органических кислот. Такие соли включают, но не ограничены этим, следующее: ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфоросульфонат, диглюконат, циклопентан-пропионат, додецилсульфат, этан-сульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-оксиэтан-сульфонат, лактат, малеат, манделат, метансульфонат, никотинат, 2-нафтален-сульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 2-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тосилат, месилат и ундеканоат. Когда соединения изобретения включают кислотную часть, такую как карбоксильная группа, тогда соответствующие фармакологически приемлемые соли для карбоксильной группы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают, например, катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, аммония, четвертичного аммония и т.п. Дополнительные примеры «фармакологически приемлемых солей» см. ниже и В с где с1 а1., 1. Рйагт. 8сР 66:1 (1977). В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения могут быть применены соли соляной и метансульфоновой кислот.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, действующее на кальциевый рецептор, может быть выбрано из цинокальцета, т.е. Ы-(1-(К.)-(1-нафтил)этил)-3-[3(трифторметил)фенил]-1-аминопропана, цинакальцета гидрохлорида и цинакальцета метансульфоната. Гидрохлорид цинакальцета и метансульфонат цинакальцета могут быть в различных формах, таких как аморфные порошки, кристаллические порошки и их смеси. Например, кристаллические порошки могут быть в формах, включающих полиморфы, псевдополиморфы, кристаллические габитусы, микрообъекты и частицы.
Терапевтически эффективное количество соединения, действующего на кальциевый рецептор, в композициях, раскрытых здесь, находится в диапазоне от »1 до »360 мг, например от »5 до » 240 мг или от »20 до »100 мг. Как употребляется здесь, «терапевтически эффективное количество» - это количество, которое изменяет желаемым образом по меньшей мере один из параметров: уровень кальция, уровень фосфора, уровень ПТГ и произведение кальцийх фосфор у субъекта. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество цинакальцета гидрохлорида в композиции, раскрытой здесь, может быть выбрано из »5, »15, »30, »50, »60, »75, »90, »120, »150, »180, »210, »240, »300 или »360 мг.
Хотя возможно назначать соединение изобретения само по себе, назначаемое соединение обычно будет присутствовать как активный ингредиент в фармацевтической композиции. Таким образом, фармацевтическая композиция изобретения может включать терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, или эффективное количество
- 2 013425 дозированной формы по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор.
Как употребляется здесь, «эффективное количество дозированной формы» - это количество, которое предоставляет терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, будучи назначено в виде одиночной дозы, множественных доз или частичной дозы. Таким образом, эффективное количество дозированной формы по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, настоящего изобретения включает количество менее, равное или более чем эффективное количество соединения; например, фармацевтическая композиция, в которой две или более единиц дозировки, таких как таблетки, капсулы и т.п., необходимы для назначения эффективного количества соединения, или наоборот, мультидозовая фармацевтическая композиция, такая как порошки, жидкости и т.п., в которой эффективное количество по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, назначается посредством назначения порции композиции.
Наоборот, фармацевтическая композиция, в которой две или более дозированные единицы, такие как таблетки, капсулы и т. п., необходимы для назначения эффективного количества по меньшей мере одного соединения, действующего на кальциевый рецептор, может быть назначена в количестве, менее эффективного за один или более интервал времени (например, назначение раз в день или назначение два раза в день), например, чтобы установить эффективную дозу для индивидуального субъекта, чтобы десенсибилизировать индивидуальный субъект к потенциальным побочным эффектам, чтобы провести повторный подбор эффективной дозы или исключение одного или более других терапевтических средств, назначенных индивидуальному субъекту, и/или т.п.
Эффективное количество дозированной формы фармацевтической композиции, раскрытой здесь, находится в диапазоне от »1 до »360 мг из единицы формодозы, например »5, »15, »30, »50, »60, »75, »90, »120, »150, »180, »210, »240, »300 или »360 мг из единицы формодозы.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции, раскрытые здесь, включают терапевтически эффективное количество цинакальцета гидрохлорида для лечения гиперпаратиреоидизма, такого как первичный гиперпаратиреоидизм и вторичный гиперпаратиреоидизм, гиперфосфонии, гипекальцемии и повышенного произведения кальцийх фосфор. Например, в определенных вариантах осуществления цинакальцет гидрохлорид может присутствовать в количестве в диапазоне от »1 до »70%, как например от »5 до »40%, от »10 до »30% или от »15 до »20% по весу относительно общего веса композиции.
Композиции изобретения могут содержать один или более активных ингредиентов в дополнение к соединению, действующему на кальциевый рецептор. Дополнительным активным ингредиентом может быть другое соединение, действующее на кальциевый рецептор, или им может быть активный ингредиент с иной терапевтической активностью. Примеры таких дополнительных активных ингредиентов включают, например, витамины и их аналоги, такие как витамин Ό и его аналоги, антибиотики и кардиоваскулярные агенты.
Цинакальцет гидрохлорид или другое соединение, действующее на кальциевый рецептор, который может быть применен в композиции, обычно присутствует в форме частиц. Эти частицы могут иметь размер Э50 частицы, например, меньше или равный »50 мкм. Как употребляется здесь, «размер Э50 частицы» - это размер частицы активного фармацевтического ингредиента на 50-м процентиле распределения частиц по размерам. По определенным вариантам осуществления изобретения активный фармацевтический ингредиент лекарственной формы обладает размером Э50 частицы, который меньше размера Э50 гранулы лекарственной формы, рассматриваемой в деталях ниже.
Размер Э50 частицы цинакальцета гидрохлорида может быть определен одним из обычных технических приемов с помощью известной техники светорассеяния. В одном варианте осуществления изобретения размер Э50 частиц цинакальцета гидрохлорида определяют с помощью анализатора размера частицы, такого как анализатор Ма1уегл МаЧегы/ег применяющего лазер для сканирования суспензии частиц. Частицы отклоняют входящий на детекторы свет: меньшие частицы отклоняют свет под большими углами, в то время как большие частицы отклоняют свет под меньшими углами. Интенсивности света, попадающего на каждый детектор, переводят в распределение частиц по размерам, принимая за основу диаметр сферы, равной по объему измеряемым частицам.
Точнее, распределение частиц по размерам для активного фармацевтического ингредиента, например цинакальцета гидрохлорида, может быть определено согласно следующей процедуре. В программном обеспечении анализатора размера частиц Макет МаЧегыхег задают следующие приборные установки:
- 3 013425
Показатель преломления образца 1,630
Показатель поглощения 0,1
Показатель преломления диспергатора 1,375
Модель для анализа Основная задача: сферические
Чувствительность вычислений Увеличенная
Измерения, количество и время 20000 за 20 с
Фон, количество измерений и время 20000 за 20 с
Скорость перемешивания 1750 об/мин
Около 170 мл 0,1%-ного триолеата сорбитана (например, 8раи 85В производства КЫнба Сйетюак), диспергированного в гексане (диспергатор-Б), помещают при перемешивании в ячейку для образца и настраивают лазер для регистрации фоновых измерений по диспергатору-Б.
Цельную суспензию, содержащую цинакальцет гидрохлорид, добавляют до получения приемлемого помутнения в диапазоне от »10 до »20%. Замер образца проводят после стабилизации величины помутнения. После окончания измерения систему опустошают и промывают один раз »170 мл диспергатора-Б, диспергатор-Б сливают и заполняют ячейку для образца »170 мл диспергатора-Б. Измерение повторяют еще два раза с разными случайно выбранными фракциями. Выборку проводили на больших образцах для получения небольших представительных по размеру частиц фракций весом около 15 мг.
Помутнение, величины Ό (в, 0,1) (или), Ό (в, 0,5), Ό (в, 0,9) далее рассчитывают из этих измерений. Среднее значение, стандартное отклонение и относительное стандартное отклонение (ОСО) для величин Ό (в, 0,1), Ό (в, 0,5), Ό (в, 0,9) тоже рассчитывают. ОСО (%) рассчитывают по следующей формуле:
где X - индивидуальное измерение в серии из N измерений и
X - среднее арифметическое серии.
Композиция, раскрытая здесь, может быть в различнах формах, например в форме гранул. Гранулы, которые могут быть применены в настоящем изобретении, могут иметь размер Э50 гранулы в диапазоне от »50 до »150 мкм, такие как от »80 до »130 мкм. Как определено здесь, «размер Э50 гранулы» - это размер частицы композиции на 50-м процентиле распределения частиц по размерам. Размер Э50 гранулы может быть легко определен одним из обычных технических приемов с помощью техники ситового анализа. В частности, размер Э50 гранулы определяют по следующей процедуре.
Приблизительно 100 г образца помещают в ситовый шейкер, снабженный ситами на 40, 60, 80, 100, 140, 200, 325 меш и поддоном. Ситовый шейкер затем включают на »10 мин для разделения образца по размерам частиц. Каждое сито взвешивают для определения количества образца, задержанного на каждом сите и в поддоне. Веса индивидуальных сит нормализуют для получения весовой фракции сита. Индивидуальную весовую фракцию сита рассчитывают посредством деления веса каждого сита на сумму весов всех сит
Вес каждого сита
Весовая фракция каждого сита =---------------------------------------Сумма весов всех сит
Перед вычислением размера частицы диапазон среднего размера должен быть определен для каждого сита и для поддона. Этот средний размер для каждого грохота представляет среднеарифметический размер частиц, задержанных на грохоте. Средний размер для грохота определяется размером отверстий грохота (нижний предел) и одним размером сита больше (верхний предел). В случае грохота на 40 меш размер отверстия »1410 мкм применяется как верхний предел. В табл. 1 приведены диапазоны размера частиц для материала, задержанного на каждом грохоте, и диапазоны среднего размера частиц.
- 4 013425
Таблица 1
Грохоты Размер отверстий для каждого грохота (мкм) Диапазон размера частиц задержанного материала на каждом грохоте (мкм) Срединный (медиана) размер частиц грохота
40 меш 425 425-1410 918
60 меш 250 250-424 337
80 меш 180 180-249 215
100 меш 150 150-179 165
140 меш 106 106-149 128
200 меш 75 75-105 90
325 меш 45 45-74 60
Поддон 0 1-44 23
Весовую фракцию каждого сита прибавляют для получения распределения накопленных частот, начиная с поддона до грохота в 40 меш. Как только распределение накопленных частот получено, определяют соответствующие размеры частиц на 10-м процентиле (ϋ10), 50-м процентиле (Ό50) и 90-м процентиле (ϋ9θ). Размер частиц на соответствующем процентиле определяют с помощью линейной интерполяции между двумя последовательными данными из распределения накопленных частот. Например, размер частицы на 50-м процентиле (Ό50) интерполирован посредством _ ζ ч [(50-Хп) · άη+1+(Χη+1-50) · άη °5о(мкм)=--------------где Χη - накопленное количество образца, ближайшее снизу от 50-го процентиля (в %);
бп - среднее диапазона размеров частиц на грохоте, где располагается Χη (в мм);
Хп+1 - следующее накопленное количество образца сверху от 50-го процентиля (в %); άη+ι - среднее диапазона размеров частиц на грохоте, где располагается Хп+1 (в мм).
По всем вариантам осуществления настоящего изобретения размер частицы активного фармацевтического ингредиента измеряют с помощью техники светорассеяния, а размер частиц гранул композиции измеряли с помощью ситового анализа.
Композиции, раскрытые здесь, могут быть в форме, выбранной, например, из таблеток, капсул и порошков. Таблетки могут быть сделаны посредством прессования гранул в форму таблеток. Капсулы также могут быть сделаны с применением гранул.
По меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель может быть выбран, например, из разжижителей, таких как крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, лактоза, сорбит, маннит, сахароза, метилдекстрины; связующих веществ, таких как повидон, оксипропилметилцеллюлоза, диоксипропилцеллюлоза и карбоксилметилцеллюлоза натрия; дезинтегрирующих агентов, таких как кросповидон, натриевый гликолат крахмала, кроскармелоза натрия и смесь любых из вышеперечисленных.
По меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель далее может быть выбран из лубрикантов, таких как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, глицерилбегенат, гидрогенированное растительное масло, глицерин-фумерат и глидантов, таких как коллоидная двуокись кремния и их смеси. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель выбирается среди микрокристаллической целлюлозы, крахмала, талька, повидона, кросповидона, стеарата магния, коллоидной двуокиси кремния, додецилсульфата натрия и смеси любых из вышеперечисленных. Наполнители настоящего изобретения могут быть внутризеренными (интрагранулярными), межзеренными (интергранулярными) или их смесью.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция и/или гранулы в составе композиции могут включать микрокристаллическую целлюлозу и крахмал в весовом соотношении в диапазоне от «1:1 до «15:1. Например, в композиции весовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и крахмала может быть в диапазоне от «1:1 до «15:1, как «10:1, а в гранулах в составе композиции весовое соотношение микрокристаллической целлюлозы и крахмала может лежать в диапазоне от «1:1 до «10:1, как «5:1.
Микрокристаллическая целлюлоза может присутствовать в количестве от «25 до «85%, например от 50 до «80% или от «60 до «75 вес.% относительно общего веса композиции. Крахмал может присутствовать в количестве от «5 до «35%, например от «5 до «25% или от «5% до «10 вес.% относительно общего веса композиции.
Композиции, раскрытые здесь, могут далее включать по меньшей мере один ингредиент, выбранный из материалов оболочки, известных в уровне техники, таких как, например, оксипропилметилцеллюлоза.
- 5 013425
Определенные композиции могут включать:
(а) от »10 до «40 вес.% соединения, действующего на кальциевый рецептор, выбранного из гидрохлорида цинакальцета и метансульфоната цинакальцета;
(б) от «45 до «85 вес.% по меньшей мере одного разжижителя;
(в) от «1 до «5 вес.% по меньшей мере одного связующего агента и (г) от «1 до «10 вес.% по меньшей мере одного дезитегрирующего агента;
где весовой процент относится к общему весу композиции.
Композиции могут далее включать от «0,05 до «5 вес.% относительно общего веса композиции по меньшей мере одну добавку, выбранную среди глидантов, лубрикантов и адгерентов. Композиция может дополнительно включать от «1 до «6 вес.% относительно общего веса композиции по меньшей мере один материал оболочки.
В другом варианте осуществления композиция, раскрытая здесь, включает:
(а) от «10 до «40 вес.% гидрохлорида цинакальцета;
(б) от «5 до «10 вес.% крахмала;
(в) от «40 до «75 вес.% микрокристаллической целлюлозы;
(г) от «1 до «5 вес.% повидона и (д) от «1 до «10 вес.% кросповидона;
где весовой процент относится к общему весу композиции.
Повидон может присутствовать в количестве от «1 до «5%, например от «1 до «3 вес.% относительно общего веса композиции. Кросповидон может присутствовать в количестве от «1 до «10%, например от «3 до «6 вес.% относительно общего веса композиции.
Композиция может далее включать от «0,05 до «5 вес.% относительно общего веса композиции по меньшей мере одну добавку, выбранную из коллоидной двуокиси кремния, стеарата магния, талька и т. п. и смеси любых из вышеперечисленных. В определенных вариантах осуществления изобретения композиция включает от «0,05 до «1,5% коллоидной двуокиси кремния, от «0,05 до «1,5% стеарата магния, от «0,05 до «1,5% талька или смеси любых из вышеперечисленных. Композиция может еще включать от «1 до «6 вес.% относительно общего веса композиции по меньшей мере один из материалов оболочки.
Как упомянуто выше, композиции определенных вариантов осуществления настоящего изобретения имеют профили растворимости, которые обеспечивают освобождение из композиции от «50 до 125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, не позднее чем через «30 мин после начала теста на растворимость, проводимого 0,05н. НС1 в аппарате И8Р 2 при температуре 37±0,5°С при скорости вращения 75 об/мин. Тест на растворимость проводили с помощью аппарата И8Р 2 и по протоколу растворения, описанному в И8Р 26/ΝΡ 21, глава 711, который включен сюда посредством ссылки. По этому варианту осуществления с применением этого протокола растворения указанный объем среды растворения (±1%) помещают в сосуд аппарата И8Р 2, аппарат собирают, среду растворения уравновешивают при 37±0,5°С, термометр удаляют, формодозу помещают в сосуд и замеряют количество освобождаемого активного фармацевтического ингредиента как функцию времени.
По другому варианту осуществления изобретения указанный объем среды растворения помещают в сосуд аппарата И8Р 2, аппарат собирают, среду растворения уравновешивают при «37°С, термометр удаляют, формодозу помещают в сосуд и замеряют количество освобождаемого активного фармацевтического ингредиента как функцию времени.
Профиль растворимости представляет процент освобождаемого активного фармацевтического ингредиента по отношению к целевому количеству активного фармацевтического ингредиента в лекарственной форме. Как употребляется здесь, «целевое количество» относится к количеству активного фармацевтического ингредиента в каждой лекарственной форме. В определенных вариантах осуществления целевое количество относится к количеству на этикетке и/или заявленному на этикетке.
И8Р 26/ΝΡ 21, глава 905, определяет протокол, применяемый для определения соответствия единицы дозировки по настоящему изобретению, и этот протокол однородности содержимого включен сюда посредством ссылки. По этому протоколу однородность содержимого определяется посредством измерения количества активного фармацевтического ингредиента в 10 образцах единиц дозировки и расчета, попадает ли количество активного фармацевтического ингредиента во всех образцах единиц дозировки в диапазон от 85 до 115% целевого количества. Если один образец единиц дозировки оказывается вне диапазона от 85 до 115% целевого количества и нет ни одной единицы вне диапазона от 75 до 125% целевого количества или если относительное стандартное отклонение, которое является стандартным отклонением образца, выраженным как процент от среднего, не более 6%, то тестируют 20 дополнительных образцов единиц дозировки. После обработки по меньшей мере 30 единиц дозировки требование однородности содержимого считается выполненным, если не более одного образца единиц дозировки находится вне диапазона от 85 до 115% целевого количества и нет ни одной единицы вне диапазона от 75 до 125% целевого количества и ОСО по меньшей мере для 30 единиц дозировки не превышает 7,8%.
- 6 013425
В определенных вариантах осуществления профиль растворимости композиций, раскрытых здесь, может приводить к тому, что, например, по меньшей мере «50%, по меньшей мере «70%, по меньшей мере «75% или по меньшей мере «85% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождается из лекарственной формы не позднее чем через «30 мин после начала теста. В определенных вариантах осуществления профиль растворимости композиций, раскрытых здесь, может включать самое большее 125%, например самое большее «115%, самое большее «110% или самое большее «100% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождающегося из композиции не позднее чем через «30 мин после начала теста. В дополнительных вариантах осуществления профиль растворимости композиций, раскрытых здесь, может включать от «50 до «125%, например от «70 до «110% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождающегося из лекарственной формы не позднее чем через «30 мин после начала теста.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему:
(а) образование гранулы, включающей соединение, действующее на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, и (б) контроль размера гранулы, так что от «50 до «125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождается из композиции не позднее чем через «30 мин после начала теста 0,05н. НС1 согласно тесту на растворимость, проводимому в аппарате И8Р 2 при температуре 37±0,5°С и скорости вращения 75 об/мин.
Дальнейшие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему:
(а) образование гранулы, включающей соединение, действующее на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, и (б) контроль размера гранулы, так что от «50 до «125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождается из композиции не позднее чем через «30 мин после начала теста 0,05н. НС1 согласно тесту на растворимость, проводимому в аппарате И8Р 2 при температуре около 37°С и скорости вращения около 75 об/мин.
Гранула может быть образована любым известным способом, таким как мокрая грануляция, полусухая грануляция, жидкостная грануляция, ротационная грануляция, экструзионная сферонизация, сухая грануляция, роллерное уплотнение и т.п.
Размер частицы гранулы композиции может контролироваться различными факторами. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения размер частицы гранулы композиции может контролироваться количеством воды, добавленной к материалам, находящимся в грануляторе. Например, желаемый размер частицы гранулы может быть достигнут, когда гранулятор имеет объем в диапазоне от «1 до «1200 л, от «65 до «1200 л или от «300 до «800 л и количество добавленной воды находится в диапазоне от «20 до «40%, от «30 до «36% относительно количества сухих порошков, находящихся в грануляторе для формирования гранул.
Скорость крыльчатого наконечника гранулятора также может действовать на размер частицы гранул. В некоторых вариантах осуществления скорость крыльчатого наконечника, измеряемая в метрах в секунду (м/с), может лежать в диапазоне от «5 до «10 м/с, от «7 до «9 м/с.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему:
(а) образование композиции, включающей терапевтически эффективное количество частиц соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, и (б) контроль размера частиц соединения, действующего на кальциевый рецептор, так что от «50 до «125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождается из композиции не позднее чем через «30 мин после начала теста 0,05н. НС1 согласно тесту на растворимость, проводимому в аппарате И8Р 2 при температуре 37±0,5°С и при скорости вращения 75 об/мин.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу изготовления фармацевтической композиции, включающему:
(а) образование композиции, включающей терапевтически эффективное количество частиц соединения, действующего на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, и (б) контроль размера частиц соединения, действующего на кальциевый рецептор, так что от «50 до «125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождается из композиции не позднее чем через «30 мин после начала теста 0,05н. НС1 согласно тесту на растворимость, проводимому в аппарате I И8Р 2 при температуре около 37°С и скорости вращения около 75 об/мин.
- 7 013425
Размер частиц контролируется во время производства активного фармацевтического ингредиента, например, посредством применения этапа дробления или процесса контролируемой кристаллизации. Например, активный фармацевтический ингредиент может быть размолот с помощью бильной мельницы из нержавеющей стали с 5-миллиметровым решетом и 12 молотками, направленными вперед, при скорости дробления 8100±100 об/мин со скоростью подачи, установленной на 90±10 об/мин.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения болезни или расстройства, которые можно лечить посредством изменения активности кальциевого рецептора субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ лечения болезни, выбранной из гиперпаратиреоидизма, такого как первичный гиперпаратиреоидизм и вторичный гиперпаратиреоидизм, гиперфосфонии, гиперкальцемии и повышенного произведения кальцийх фосфор, включает назначение пациенту, такому как человек, количество эффективной дозировки фармацевтической композиции, включающей соединение, действующее на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, где композиция имеет профиль растворимости 0,05н. НС1, измеренный по тесту на растворимость, проводимому в аппарате И8Р 2 при температуре 37±0,5°С и при скорости вращения 75 об/мин, что включает от »50 до »125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождающегося из композиции не позднее чем через »30 мин после начала теста.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения болезни, выбранной из гиперпаратиреоидизма, гиперфосфонии, гиперкальцемии и повышенного произведения кальцийх фосфор, который включает назначение пациенту, такому как человек, количества эффективной дозировки фармацевтической композиции, включающей соединение, действующее на кальциевый рецептор, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, как раскрыто здесь, где композиция имеет профиль растворимости 0,05н. НС1, измеренный согласно тесту на растворимость, проводимому в аппарате И8Р 2 при температуре около 37°С и скорости вращения около 75 об/мин, что включает от »50 до »125% целевого количества соединения, действующего на кальциевый рецептор, освобождающегося из композиции не позднее чем через »30 мин после начала теста.
Теперь будет сделана ссылка на следующие примеры, что не имеет целью ограничение пределов изобретения. Напротив, будет ценно то, что различные альтернативы, модификации и эквиваленты могут быть заключаться в объеме притязаний изобретения.
Примеры
Были приготовлены три фармацевтические лекарственные формы с целевыми количествами 30, 60 и 90 мг активного фармацевтического ингредиента со следующими компонентами.
Весовые % (νν/\ν) Таблетка 30 мг Количество (мг) Таблетка 60 мг Количество (мг) Таблетка 90 мг Количество (мг)
Цинокальцет НС1 18,367 33,06 66,12 99,18
Желатинизированный крахмал (8<агск 1500) 33,378 60,08 120,16 180,24
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανΐοεί РН102) 6,687 12,02 24,04 36,06
Повидон (Р1а50опе К29/32) 2,044 3,68 7,36 11,04
Кросповидон (Ро1ур1азс1опе ХЬ) 1,233 2,22 4,44 6,66
Очищенная вода1 ... — ...
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανκβΐ РН1020) 34,300 61,74 123,48 185,22
Стеарат магния 0,500 0,90 1,80 2,70
Коллоидная двуокись кремния (Коллоидный безводный кремний) (СаЬ-О-811 М5Р) 0,500 0,90 1,80 2,70
Кросповидон (Ро1ур1азс1опе ХЬ) 3,000 5,40 10,80 16,20
Сердцевина таблетки 100,000 180,00 360,00 540,00
Очищенная вода1 — — ... ...
Окрашенный пленкообразователь (Ораёгу II) 4,000 7,20 14,40 21,60
Очищенная вода1 — — — ...
Бесцветный пленкообразователь (Орадгу С1еаг) 1,500 2,70 5,40 8,10
Порошок карнаубского воска 0,010 0,018 0,036 0,054
Краситель черный* (Орасоне 1пк (В1аск)) — — — —
1 Очищенная вода удаляется в процессе приготовления.
2 Следовые количества красителя наносят на таблетки в оболочке.
- 8 013425
30-, 60- и 90-миллиграммовые таблетки изготовили согласно поэтапной диаграмме, приведенной ниже.
Оборудование Компоненты Операция Критические Показатели Поопесса
Гранулятор РМА очищенная вода и уровень воды,
на 800 л интрагранулярные грануляция 6 скорость крыльчатки,
компоненты а скорость
разбрызгивания воды
Подключенная мокрое
мельница (Сотй) дробление
Сушка сушка для
(Аеготайс МР6) поддона с
жидкостью
Мельница (Оиаёго сухое
ΜίΠ 1968; Сотй) дробление
Смеситель Оа11ау экстрагрануляные предварительное
То1е (650 л) компоненты ’ смешивание
Смеситель Са11ау грануляционная конечное время смешивания
То1е (1000 л) смесь А и Б и смешивание
экстр агранулярная
смесь
Смеситель ОаПау стеарат магния смазка
То1е (1000 л)
Пресс сжатие
(Птргезз 27)
Агрегат для цветная оболочка покрытие
покрытия (ЗХ Уес1ог (Орайгу П), оболочкой
Н1-Соа1ег рал) (три бесцветная оболочка и
сопла), доставка с (Орабгу С1еаг); воском
перистальтическим карнаубский воск
насосом
Оффсетный принтер Краситель черный печать
(АсИеу шк-Ьазеб (Орасойе Ыаск)
о(1зет рпп1ег) а Гидрохлорид цинакальцета, желатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, повидон и кросповидон.
б Все операции от грануляции до сухого дробления повторяли, чтобы приготовить два чана мокрой грануляции (смесь А и Б).
в Экстагранулярными компонентами являются микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон и коллоидная двуокись кремния.
г Размер тиснения зависит от размера таблетки и прочности (30 мг; 0,2372x0,3800 дюйма, овальная форма, плоская; 60 мг; 0,3000x0,4800 дюйма, неправильный овал (двойной радиус), плоская; 90 мг; 0,3420x0,5480 дюйма, неправильный овал (двойной радиус), плоская.
Процесс мокрой грануляции проводили в мокром грануляторе РМА на 800 л с водой в качестве грануляционной жидкости. Гидрохлорид цинакальцета и интрагранулярные наполнители (желатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, повидон и кросповидон) смешивали всухую от 1 до 2 мин при скорости крыльчатки 116±10 об/мин с последующей грануляцией с водой от 30,0 до 36,0 вес.% (принимая за основу размер партии интрагранулярных веществ; целью были 34,9 вес.%)
- 9 013425 при скорости крыльчатки, установленной на 116±10 об/мин, и при медленной или быстрой скорости прерывателя (целью была низкая скорость). Во время процесса грануляции воду подавали со скоростью 9,8±0,5 кг/мин.
Вслед за грануляцией смесь дробили мокрым способом с помощью подключенной мельницы СотП, снабженной решетом с отверстием 0,375 дюйма (0,953 см) и при скорости крыльчатки, установленной на 1400±50 об/мин. Затем смесь выпускали в сушилку с поддоном для жидкости.
По завершении процесса мокрого дробления грануляционную смесь высушивали в сушилке с поддоном для жидкости Аеготабс МР6 при температуре на входе, установленной на 70±5°С. Когда температура на выходе достигала от 37 до 41°С, отбирали образцы для определения уровней влажности посредством потери при высушивании (ПИВ). Гранулы высушивали, пока средние уровни влажности не достигали 1,0-2,5%.
Высушенную грануляционную смесь дробили, пропуская через мельницу Онабго М111 1968 (Сотй), снабженную решетом с отверстием 0,055 дюйма (0,140 см), при скорости крыльчатки 1650±50 об/мин в смеситель Са1ау 1о(е на 1000 л.
За исключением стеарата магния, экстрагранулярные наполнители перемешивали в 650-литровом смесителе Са1ау 1о1е в течение 7±1 мин при 12±1 об/мин. Эту смесь далее перемешивали с раздробленной всухую грануляционной смесью в 1000-литровом смесителе Са1ау 1о(е в течение 15±5 мин при 12±1 об/мин и затем в течение 6±1 мин при 12±1 об/мин, после того как стеарат магния был добавлен для смазки.
Конечную лубрицированную смесь прессовали в таблетки, содержащие 30, 60 или 90 мг эквивалента по свободному основанию активного цинакальцета гидрохлорида, с помощью таблеточного пресса ишргекк 27, установленного на скорость 2000±300 таблеток/мин и снабженного принудительной подачей. Во время всей операции прессовки веса индивидуальных таблеток (целевой вес был 180, 360 и 540 мг для 30-, 60- и 90-миллиграмовых таблеток соответственно) средний вес 10 таблеток, твердость и толщину таблетки отслеживали через предварительно заданные интервалы.
Суспензию для цветного покрытия и раствор для бесцветного покрытия готовили посредством медленного добавления либо красителя Орабгу II (зеленого), либо бесцветного Орабгу С1еаг в очищенную воду при перемешивании до однородности (>45 мин). Окрашенная суспензия и бесцветный раствор дезаэрировали в течение >45 мин перед началом процесса распыления и применяли в пределах предварительно определенного времени.
Каждую партию покрывали цветной и бесцветной оболочками в 48-дюймовом агрегате Уес!ог Н1-Соа!ег. Суспензию для цветного покрытия наносили на движущийся сердцевинный лоток для таблеток (скорость агрегата 4-7 об/мин) при скорости распыления 250±50 г/мин на 3 сопла. Расстояние между распыляющими соплами и лотком с таблетками было приблизительно от 8 дюймов (20 см) до 11 дюймов (28 см) и объем воздуха был 600±200 куб.футов/мин (17,1±5,7 м3/мин) при перепаде давлений в агрегате, поддерживаемом между -0,1 дюйма (-0,25 см) и -0,3 дюйма (-0,76 см) воды (водного столба). Температура подаваемого воздуха была установлена на 80±10°С, чтобы поддерживать температуру выхлопа на 41±3°С.
Когда нанесение бесцветной оболочки было завершено, нагреватель и подачу воздуха отключали и равномерно распределяли воск по двигающемуся лотку с таблетками (после достижения им <37°С) при скорости агрегата 4-7 об/мин. Таблетки вращали в течение 5±1 мин и после включения подачи воздуха и вентилятора на выхлопе, таблетки вращали дополнительно 5±1 мин при скорости агрегата 4-7 об/мин и подаче воздуха со скоростью 600±200 куб.футов/мин (17,1±5,7 м3/мин). Агрегат держали включенным, пока температура лотка с таблетками не достигала <30°С.
Офсетный принтер (Аск1еу б1к-Ьа5еб ойке! рпи!ег) применяли для производства таблеток с двусторонней печатью.
- 10 013425
Профиль растворимости трех лекарственных форм измеряли по протоколу растворения, описанному в И8Р 26/ΝΡ 21, глава 711, с помощью аппарата И8Р 2 при температуре около 37°С и при скорости вращения около 75 об/мин. Профиль растворимости лекарственной формы, в которой по меньшей мере «75% гидрохлорида цинакальцета освобождалось из композиции не позднее чем через «30 мин после начала теста, приведен в табл. 2.
Таблица 2
Время (мин) Таблетка 30 мг Таблетка 60 мг Таблетка 90 мг
15 85,3 81,9 80,8
30 95,2 93,8 93,4
45 97,7 97,7 97,9
60 98,7 98,8 99,8
Однородность содержимого трех лекарственных форм измеряли по протоколу И8Р 26/ΝΡ 21, глава 905, описанному в деталях выше. Однородность содержимого для каждой из трех лекарственных форм приведена в табл. 3.
Таблица 3
Контейнер Таблетка 30 мг Таблетка 60 мг Таблетка 90 мг
Среднее (10 таблеток) % ОСО Среднее (10 таблеток) % ОСО Среднее (10 таблеток) % ОСО
1 (начало) 98,5 0,8 96,7 1,6 99,7 1,2
5 98,8 0,8 98,5 0,8 100,7 0,9
11 98,5 0,6 98,3 1,0 99,9 0,7
16 98,3 0,8 97,6 1,3 99,9 0,5
22 98,3 1,0 96,3 1,8 100,7 0,9
Конец 98,0 0,6 95,8 1,9 99,3 0,8
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая, вес
    (а) гидрохлорид цинакальцета (б) крахмал (в) микрокристаллическая целлюлоза (г) повидон (д) кросповидон (е) коллоидная двуокись кремния (ж) стеарат магния около 10-40 около 5-35 около 40-75 около 1-5 около 1-10 около 0,05-1,5 около 0,05-1,5
    где процент по весу относится к общему весу композиции.
  2. 2. Композиция по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере один ингредиент, выбранный из лубрикантов и бесцветных и окрашенных материалов оболочки.
  3. 3. Композиция по п.1, дополнительно включающая около 1-6 вес.% относительно общего веса композиции по меньшей мере одного материала оболочки, выбранного из бесцветных и окрашенных материалов оболочки.
  4. 4. Композиция по п.1, где гидрохлорид цинакальцета находится в форме, выбираемой из аморфных порошков, кристаллических частиц, матриксных частиц и смеси любых из вышеперечисленных.
  5. 5. Композиция по п.1, где гидрохлорид цинакальцета находится в форме, выбираемой из иглообразных частиц, палочкообразных частиц, пластинчатых частиц и смеси любых из вышеперечисленных.
  6. 6. Композиция по п.5, где размер И50 частиц гидрохлорида цинакальцета меньше или равен около 50 мкм.
  7. 7. Композиция по п.1, где композиция находится в форме гранул.
  8. 8. Композиция по п.1, где композиция находится в форме, выбираемой из таблеток, капсул и по рошков.
  9. 9. Композиция по п.7, где размер И50 гранул, измеренный с помощью ситового анализа, составляет около 50-150 мкм.
  10. 10. Композиция по п.9, где размер И50 гранул, измеренный с помощью ситового анализа, составляет около 80-130 мкм.
  11. 11. Композиция по п.1, где гидрохлорид цинакальцета присутствует в терапевтически эффективном количестве для лечения по меньшей мере одной болезни, выбираемой из гиперпаратироидизма, гиперфосфонии, гиперкальцемии и повышенного произведения кальцийх фосфор.
  12. 12. Композиция по п.1, где гидрохлорид цинакальцета присутствует в эффективном количестве дозированной формы для лечения по меньшей мере одной болезни, выбираемой из гиперпаратироидизма, гиперфосфонии, гиперкальцемии и повышенного произведения кальцийх фосфор.
  13. 13. Композиция по п.11, где гиперпаратироидизм выбирается из первичного гиперпаратироидизма и вторичного гиперпаратироидизма.
    - 11 013425
  14. 14. Композиция по п.12, где гиперпаратироидизм выбирается из первичного гиперпаратироидизма и вторичного гиперпаратироидизма.
  15. 15. Композиция по п.1, где гидрохлорид цинакальцета присутствует в количестве около 10-30 вес.% относительно общего веса композиции.
  16. 16. Композиция по п.15, где гидрохлорид цинакальцета присутствует в количестве около 15-20 вес.% относительно общего веса композиции.
  17. 17. Композиция по п.1, где кросповидон присутствует интергранулярно, интрагранулярно или в их комбинации.
  18. 18. Композиция по п.1, где кросповидон присутствует интергранулярно.
  19. 19. Композиция по п.1, где кросповидон присутствует интрагранулярно.
  20. 20. Композиция по п.1, в которой микрокристаллическая целлюлоза и крахмал находятся в весовом соотношении в диапазоне около 1:1-15:1.
  21. 21. Композиция по п.20, в которой указанное соотношение составляет около 10:1.
  22. 22. Композиция по п.20, в которой указанное соотношение находится в диапазоне около 1:1-10:1.
  23. 23. Композиция по п.22, в которой указанное соотношение составляет около 5:1.
  24. 24. Способ лечения по меньшей мере одной болезни, выбираемой из гиперпатироидизма, гиперфосфонии, гиперкальцемии и повышенного произведения кальциях фосфор, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.1, нуждающемуся в ней.
  25. 25. Способ по п.24, где пациентом является человек.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200600566A 2003-09-12 2004-09-10 Быстрорастворимая лекарственная форма соединения, действующего на кальциевый рецептор EA013425B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50221903P 2003-09-12 2003-09-12
PCT/US2004/026732 WO2005034928A1 (en) 2003-09-12 2004-09-10 Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600566A1 EA200600566A1 (ru) 2006-08-25
EA013425B1 true EA013425B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=34434844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600566A EA013425B1 (ru) 2003-09-12 2004-09-10 Быстрорастворимая лекарственная форма соединения, действующего на кальциевый рецептор

Country Status (30)

Country Link
US (7) US7829595B2 (ru)
EP (8) EP2821067B1 (ru)
JP (3) JP5026077B2 (ru)
KR (1) KR101332058B1 (ru)
CN (1) CN1946382B (ru)
AR (1) AR045637A1 (ru)
AU (1) AU2004279318C1 (ru)
BR (2) BR122018013029B1 (ru)
CA (1) CA2536487C (ru)
CY (5) CY1119609T1 (ru)
DE (1) DE19164145T1 (ru)
DK (6) DK1663182T4 (ru)
EA (1) EA013425B1 (ru)
ES (7) ES2401769T5 (ru)
HR (1) HRP20130114T4 (ru)
HU (5) HUE044822T2 (ru)
IL (1) IL173737A (ru)
IS (1) IS3027B (ru)
MX (1) MXPA06002616A (ru)
MY (1) MY142046A (ru)
NO (1) NO335739B1 (ru)
NZ (1) NZ545498A (ru)
PL (6) PL3395339T3 (ru)
PT (6) PT3260117T (ru)
SG (1) SG146608A1 (ru)
SI (6) SI3395340T1 (ru)
TR (4) TR201910180T4 (ru)
TW (1) TWI344363B (ru)
WO (1) WO2005034928A1 (ru)
ZA (1) ZA200602710B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750761C2 (ru) * 2019-09-17 2021-07-02 Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) * 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
ES2401769T5 (es) 2003-09-12 2020-07-01 Amgen Inc Formulación de disolución rápida de cinacalcet HCl
RS53895B1 (en) 2004-06-24 2015-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ATP-BINDING CASSETTE TRANSPORT MODULATORS
ATE443038T1 (de) * 2005-05-16 2009-10-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von cinacalcet hydrochlorid
US7294735B2 (en) * 2005-05-23 2007-11-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of cinacalcet
CA2605764A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous cinacalcet hydrochloride and preparation thereof
US8729085B2 (en) 2005-05-26 2014-05-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition
ES2400693T3 (es) * 2005-09-02 2013-04-11 Amgen Inc. Regulación del equilibrio de fluido intestinal usando calcimiméticos
WO2007062147A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms of cinacalcet hci and processes for their preparation
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
SI3095447T1 (sl) 2006-02-03 2022-02-28 Opko Renal, Llc Zdravljenje pomanjkanja vitamina D s 25-hidroksivitaminom D2 in 25-hidroksivitaminom D3
WO2007112280A1 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Amgen Inc. Methods and compositions for making and using polymorphs of cinacalcet
JP2009535350A (ja) * 2006-04-27 2009-10-01 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド シナカルセット塩基の調製法
WO2007127445A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cinacalcet base
PT2679228T (pt) 2006-06-21 2018-04-16 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d
WO2008000422A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag Amorphous form of cinacalcet
WO2008027522A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid composites of a calicum receptor-active compound
WO2008063645A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing cinacalcet
WO2008064202A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Dr. Reddy's Labortories, Ltd. Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds
TWI454479B (zh) 2007-03-06 2014-10-01 Amgen Inc 變異之活動素受體多肽及其用途
CA2701638A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical calcimimetics
PT2148661E (pt) 2007-04-25 2013-03-06 Proventiv Therapeutics Llc Composições orais de libertação controlada compreendendo um composto de vitamina d e veículo ceroso
PL2148684T3 (pl) 2007-04-25 2013-06-28 Cytochroma Inc Sposób leczenia niedoboru i deficytu witaminy D
CA2691196C (en) * 2007-06-21 2016-05-24 Amgen Inc. Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof
US20090093652A1 (en) * 2007-08-16 2009-04-09 Michal Rafilovich Crystalline forms cinacalcet fumarate and cinacalcet succinate and processes for preparation thereof
WO2010071689A2 (en) * 2008-05-05 2010-06-24 Medichem, S.A. Process for controlling the particle size of a 3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-aminopropane derivative
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
EP2334284B1 (de) 2008-09-25 2012-08-08 Ratiopharm GmbH Kompaktiertes cinacalcet
WO2010086129A1 (en) 2009-01-27 2010-08-05 Rathiopharm Gmbh Inclusion complex comprising cinacalcet and cyclodextrin
SI2821400T1 (en) 2009-03-20 2018-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A process for the manufacture of a transmembrane conductivity regulator in cystic fibrosis
US8765676B2 (en) 2009-05-27 2014-07-01 Leo Pharma A/S Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US8785494B2 (en) 2009-05-27 2014-07-22 Leo-Pharma A/S Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
EP2314286A1 (de) 2009-10-21 2011-04-27 Ratiopharm GmbH Schmelzgranuliertes Cinacalcet
PT2552484T (pt) 2010-03-29 2020-04-03 Opko Ireland Global Holdings Ltd Métodos e composições para redução dos níveis de parafróides
CN109745313A (zh) 2010-08-11 2019-05-14 德雷克塞尔大学 治疗帕金森病中运动障碍的d3多巴胺受体激动剂
LT2642980T (lt) * 2010-11-23 2020-05-25 Amgen Inc. Pediatrinė vaisto forma
CN103228619A (zh) 2010-11-26 2013-07-31 利奥制药有限公司 钙传感受体活性化合物
EP2643290A1 (en) 2010-11-26 2013-10-02 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
RU2013128973A (ru) 2010-11-26 2015-01-10 Лео Фарма А/С Соединения, активные в отношении кальций-чувствительных рецепторов
RU2013128950A (ru) 2010-11-26 2015-01-10 Лео Фарма А/С Замещенные циклопентилазины в качестве casr-активных соединений
SG11201403367YA (en) 2011-12-19 2014-07-30 Amgen Inc Variant activin receptor polypeptides, alone or in combination with chemotherapy, and uses thereof
EP2804588B1 (en) 2012-01-17 2017-09-06 Zentiva Saglik Urunleri San. Ve Tic. A.S. Method for producing cinacalcet compositions for direct tableting
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
CN102885792A (zh) * 2012-10-12 2013-01-23 华润赛科药业有限责任公司 盐酸西那卡塞的口服固体速释制剂
PL2730279T3 (pl) 2012-11-09 2015-12-31 K H S Pharma Holding Gmbh Preparaty cynakalcetu o natychmiastowym uwalnianiu
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
RU2662562C2 (ru) * 2012-12-21 2018-07-26 Синтон Б.В. Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета
EP2951205B1 (en) 2013-02-01 2021-08-11 Santa Maria Biotherapeutics, Inc. Anti-activin-a compounds for the treatment of ovarian cancer
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
CA2915432C (en) * 2013-06-26 2019-03-05 Jubilant Life Sciences Limited Disintegrant free composition of cinacalcet
EP3116487A1 (en) 2014-03-14 2017-01-18 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition of cinacalcet
WO2015150944A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising cinacalcet or a salt thereof
EP3193925A2 (en) * 2014-08-07 2017-07-26 OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
CN104721164B (zh) * 2015-03-25 2017-07-07 河北仁合益康药业有限公司 一种盐酸西那卡塞薄膜衣片组合物
MX2018011820A (es) 2016-03-28 2019-01-24 Opko Ireland Global Holdings Ltd Metodos de tratamiento con vitamina d.
JPWO2017170858A1 (ja) 2016-03-31 2019-02-14 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 溶出性に優れた経口製剤
US11331283B2 (en) * 2017-08-16 2022-05-17 Unichem Laboratories Ltd Pharmaceutical compositions comprising cinacalcet hydrochloride and one or more binders
WO2019186516A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Ftf Pharma Private Limited Liquid dosage forms of cinacalcet or salt thereof
US10920483B2 (en) 2018-10-25 2021-02-16 Mark Mutchnik Window seal for preventing water penetration
BR112022017133A2 (pt) * 2020-02-29 2022-10-11 Kempharm Inc Composições compreendendo pró-drogas de metilfenidato, processos de fabricação e uso das mesmas
CN112546010A (zh) * 2020-12-02 2021-03-26 普莱赛思(天津)生命科技有限公司 一种肾病药物组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211244B1 (en) * 1994-10-21 2001-04-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
US6313146B1 (en) * 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4517179A (en) 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
EP0315249A1 (en) 1987-11-02 1989-05-10 Merck & Co. Inc. Phthalazineacetic acid composition and tablet
EP0357815A1 (de) 1988-09-06 1990-03-14 Siemens Aktiengesellschaft Schaltbare Konstantstromquelle mit I2L-Gattern
EP0373417A1 (en) 1988-11-30 1990-06-20 Schering Corporation Sustained release diltiazem formulation
NZ231897A (en) 1988-12-30 1992-09-25 Monsanto Co Dry water-soluble granular composition comprising glyphosate and a liquid surfactant
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US4931286A (en) 1989-04-19 1990-06-05 Aqualon Company High gloss cellulose tablet coating
DD299322A5 (de) * 1989-09-21 1992-04-09 Maschinenfabrik Rieter Ag,Ch Verfahren und vorrichtung zur feinreinigung von textilfasern
US5011068A (en) * 1989-12-05 1991-04-30 Progressive Tool & Industries Co. Automotive body framing system
RU2147574C1 (ru) 1991-08-23 2000-04-20 Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. Арилалкиламины, композиции, способы лечения и диагностики, способы идентификации соединения
DK0724561T3 (da) 1991-08-23 2004-06-28 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive arylalkylaminer
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5162117A (en) 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
EP0637237B1 (en) 1993-02-23 2004-05-19 Brigham And Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
UA41909C2 (ru) * 1994-07-22 2001-10-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение комбинации соединений для ингибирования остеопороза, фармацевтический препарат
GB9424766D0 (en) 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9501127D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
DE19530575A1 (de) 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
ATE430123T1 (de) 1996-05-01 2009-05-15 Nps Pharma Inc Inorganische am ionen-rezeptor aktive verbindungen
US5837292A (en) * 1996-07-03 1998-11-17 Yamanouchi Europe B.V. Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug
WO1998001417A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Composes actifs comme recepteurs du calcium
DE19637082A1 (de) 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
WO1999009458A1 (de) 1997-08-13 1999-02-25 OCé PRINTING SYSTEMS GMBH Druck- oder kopiergerätesystem zum performanceangepassten erstellen einer vorgegebenen blattfolge von monochrom und/oder farbig bedruckten einzelblättern
WO1999044580A1 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Eurand International S.P.A. Fast disintegrating tablets
US6525084B2 (en) 1998-07-23 2003-02-25 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical formulation
US6172091B1 (en) 1998-10-14 2001-01-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-Disubstituted cyclopropanes
ATE275342T1 (de) 1998-11-23 2004-09-15 Monsanto Technology Llc Hochkonzentrierte wässrige glyphosatzusammensetzungen
UA74141C2 (ru) 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтическая композиция на основе тонкодисперсного эплеренона (варианты), способ ее получения и способ лечения расстройств, опосредованных альдостероном (варианты)
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6447809B1 (en) * 1999-05-11 2002-09-10 Metagenics, Inc. Composition for promoting healthy bone structure
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
FR2800735B1 (fr) 1999-11-09 2002-02-01 Centre Nat Rech Scient Nouvelles aralkyle-1,2-diamines possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
CA2394222A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Pharmacia Corporation Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
WO2001078725A2 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
US6419954B1 (en) * 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
US6656492B2 (en) * 2000-06-30 2003-12-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
WO2002024230A1 (fr) 2000-09-22 2002-03-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations solides
JP2002167327A (ja) * 2000-09-22 2002-06-11 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤
US7049283B2 (en) * 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
IN191028B (ru) 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
EP1401503B1 (en) 2001-06-22 2007-05-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug and a solubility-enhancing polymer
EP1321142A1 (en) 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
WO2003086343A2 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Cadila Healthcare Limited Fast disintegrating oral dosage forms
US20050147670A1 (en) * 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
AU2003272767A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Schering Corporation Use of tricyclic amides for the treatment of disorders of calcium homeostasis
GB0230015D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
ES2401769T5 (es) 2003-09-12 2020-07-01 Amgen Inc Formulación de disolución rápida de cinacalcet HCl
ATE495747T1 (de) 2004-08-23 2011-02-15 Teva Pharma Kristalline form des ibandronat-natriums und herstellungsverfahren dafür
NL1028867C2 (nl) 2005-04-26 2006-10-27 Xycarb Ceramics B V Inrichting voor het ondersteunen van een substraat alsmede een werkwijze voor het vervaardigen van een dergelijke inrichting.
WO2009111876A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 The University Of Western Ontario System and method for magnetic resonance imaging

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313146B1 (en) * 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6211244B1 (en) * 1994-10-21 2001-04-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Cinacalcet: AMG 073, Calcimimetics-Amgen/NPS Pharmaceuticals, KRN 1493, NPS 1493". DRUGS IN R&D. 2003, vol. 4, no. 6, 2003, pages 349-351, XP009042342, ISSN: 1174-5886, the whole document *
ANONYMOUS: "Amgen submitted new drug application for Cinacalcet HCl". AMGEN NEWS RELEASE, 'Online! 8 September, 2003 (2003-09-08), XP002313388, Retrieved from the Internet: <URL:http://www.amgen.com/news/news03/pressRelease030908a.pdf, 'retrieved on 2005-01-12! the whole document *
ANONYMOUS: "FDA Approves First in a New Class of Drugs to Treat Hyperparathyroidism Associated With Renal Failure and in Patients With Parathyroid Cancer". FDA TALK PAPER, 'Online! 8 March, 2004 (2004-03-08), XP002313389, Retrieved from the Internet: <URL:http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2004/ANS01282.html, 'retrieved on 2005-01-11! the whole document *
ANONYMOUS: "NPS-Drug Development: Product Develpment Pipeline". INTERNET ARTICLE, 'Online! 8 September, 2003 (2003-09-08), XP002313391, Retrieved from the Internet: <URL:www.npsp.com/drug_development/pipeline.php, 'retrieved on 2005-01-12! the whole document *
ANONYMOUS: "Sensipar (cinacalcet HCl) Tablets", INTERNET ARTICLE, 'Online! 12 August, 2004 (2004-08-12), XP002313390, Retrieved from the Internet: <URL:www.rxlist.com/cgi/generic3/sensipar., htm, 'retrieved on 2005-01-10! the whole document *
GOODMAN WILLIAM G. ET AL.: "The Calcimimetic agent AMG 073 lowers plasma parathyroid hormone levels in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism". JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY: JASN. APR. 2002, vol. 13, no. 4, April 2002 (2002-04), pages 1017-1024, XP002313387, ISSN: 1046-6673, the whole document *
NEMETH EDWARD F. ET AL.: "Pharmacodynamics of the type II calcimimetic compound cinacalcet HCl". THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS. FEB 2004, vol. 308, no. 2, February 2004 (2004-02), pages 627-635, XP009042339, ISSN: 0022-3565, the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750761C2 (ru) * 2019-09-17 2021-07-02 Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид

Also Published As

Publication number Publication date
PT3395340T (pt) 2019-07-15
ES2401769T3 (es) 2013-04-24
HUE035596T2 (en) 2018-05-28
HUE044822T2 (hu) 2019-11-28
BR122018013029B1 (pt) 2022-04-12
KR20070017460A (ko) 2007-02-12
EP2821067A1 (en) 2015-01-07
EP3395339B8 (en) 2019-12-11
PL1663182T3 (pl) 2013-06-28
ES2735226T3 (es) 2019-12-17
BRPI0414254B1 (pt) 2021-03-02
NO335739B1 (no) 2015-02-02
SI3260117T1 (sl) 2019-08-30
SI1663182T2 (sl) 2020-02-28
EP2821067B1 (en) 2017-10-25
CN1946382A (zh) 2007-04-11
EP1663182B2 (en) 2019-11-20
JP5026077B2 (ja) 2012-09-12
US7829595B2 (en) 2010-11-09
EP3395340B1 (en) 2019-04-17
IL173737A0 (en) 2006-07-05
US20180243238A1 (en) 2018-08-30
AU2004279318A1 (en) 2005-04-21
HRP20130114T4 (hr) 2019-12-27
HUE043958T2 (hu) 2019-09-30
HUE045411T2 (hu) 2019-12-30
AU2004279318B2 (en) 2010-02-25
PT3395338T (pt) 2019-07-23
EP3395339A1 (en) 2018-10-31
PT3395339T (pt) 2019-07-15
TR201910447T4 (tr) 2019-08-21
TR201910177T4 (tr) 2019-08-21
AU2004279318C1 (en) 2020-06-25
JP5849015B2 (ja) 2016-01-27
EP3260117A1 (en) 2017-12-27
EP3395338B1 (en) 2019-05-01
SI3395338T1 (sl) 2019-08-30
DK3395340T3 (da) 2019-07-15
TR201909267T4 (tr) 2019-07-22
ES2734057T3 (es) 2019-12-04
JP2012197280A (ja) 2012-10-18
TW200518743A (en) 2005-06-16
US20160338975A1 (en) 2016-11-24
DK1663182T4 (da) 2020-02-17
DK3395338T3 (da) 2019-07-22
EA200600566A1 (ru) 2006-08-25
BRPI0414254B8 (pt) 2021-05-25
PL3260117T3 (pl) 2019-10-31
EP3395340B8 (en) 2019-12-11
PL3395338T3 (pl) 2019-10-31
BRPI0414254A (pt) 2006-11-07
CA2536487A1 (en) 2005-04-21
AR045637A1 (es) 2005-11-02
SI3395340T1 (sl) 2019-08-30
ES2655435T3 (es) 2018-02-20
NZ545498A (en) 2010-04-30
PT2821067T (pt) 2017-12-01
DK3395339T3 (da) 2019-07-22
DK1663182T3 (da) 2013-04-15
PL3395339T3 (pl) 2019-09-30
DK2821067T3 (en) 2017-12-04
CY1121812T1 (el) 2020-07-31
EP1663182A1 (en) 2006-06-07
ES2401769T5 (es) 2020-07-01
HUE044279T2 (hu) 2019-10-28
MY142046A (en) 2010-08-30
EP3260117B1 (en) 2019-04-17
US9375405B2 (en) 2016-06-28
PT1663182E (pt) 2013-03-14
IL173737A (en) 2012-04-30
US20050147669A1 (en) 2005-07-07
US20210052518A1 (en) 2021-02-25
SI3395339T1 (sl) 2019-08-30
CY1122259T1 (el) 2020-11-25
CY1121814T1 (el) 2020-07-31
DK3260117T3 (da) 2019-07-01
US20200222340A1 (en) 2020-07-16
EP2316442A1 (en) 2011-05-04
CY1119609T1 (el) 2018-04-04
TR201910180T4 (tr) 2019-07-22
IS3027B (is) 2021-03-15
CA2536487C (en) 2011-10-25
PL1663182T5 (pl) 2020-07-27
EP3260117B8 (en) 2019-11-27
EP1663182B1 (en) 2013-01-16
EP3578175A1 (en) 2019-12-11
NO20061640L (no) 2006-06-12
IS8324A (is) 2006-02-23
ES2735216T3 (es) 2019-12-17
PL2821067T3 (pl) 2018-02-28
EP3395339B1 (en) 2019-04-17
CY1121820T1 (el) 2020-07-31
PL3395340T3 (pl) 2019-10-31
ZA200602710B (en) 2007-04-25
JP2007505108A (ja) 2007-03-08
ES2737348T3 (es) 2020-01-13
US20110136915A1 (en) 2011-06-09
SI2821067T1 (en) 2018-03-30
EP3395338A1 (en) 2018-10-31
ES2812198T1 (es) 2021-03-16
SG146608A1 (en) 2008-10-30
EP3395340A1 (en) 2018-10-31
JP2015007089A (ja) 2015-01-15
TWI344363B (en) 2011-07-01
SI1663182T1 (sl) 2013-05-31
CN1946382B (zh) 2010-12-08
DE19164145T1 (de) 2021-04-29
US20190117592A1 (en) 2019-04-25
JP5940120B2 (ja) 2016-06-29
EP3578175B1 (en) 2022-11-30
PT3260117T (pt) 2019-07-04
WO2005034928A1 (en) 2005-04-21
HRP20130114T1 (en) 2013-03-31
KR101332058B1 (ko) 2013-11-22
MXPA06002616A (es) 2006-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013425B1 (ru) Быстрорастворимая лекарственная форма соединения, действующего на кальциевый рецептор