CN114246871A - 马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用，所述马昔腾坦固体分散体含有马昔腾坦和载体材料，制备得到的马昔腾坦固体分散体显著改善了溶出度，确保药效。

Description

马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用。
背景技术
马昔腾坦(Macitentan)属于全新一代内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆公司研发，其薄膜包衣片于2013年首先在美国上市，国内于2017年上市，上市制剂中使用的原料药为晶型I，熔点135～136℃。马昔腾坦化学名为：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]乙氧基]-嘧啶-4-基]-N′-丙基磺酰二胺，分子式为C19H20Br2N6O4S。为治疗罕见病肺动脉高压的靶向药物，是目前临床使用的一线药物。
马昔腾坦几乎不溶水，属于难溶性药物，BCS分类为II类，又属于脂溶性药物，溶出速度是影响药物吸收的限速步骤。如何提高马昔腾坦在胃肠道内的溶解性将影响药物的释放及药效，进而影响其生物利用度。因此，在不改变马昔腾坦化合物药理活性的前提下，改善溶出行为将会显著改善生物利用度，进而最终确保药效。
目前常用的提高难溶药物溶解度的方法有以下几种：
①减小粒径，专利CN107913256A公开了将马昔腾坦及其部分填充剂共微粉化至粒径范围1～15μm，用于提高溶解度和溶出效果。②成盐，强制降解试验证实马昔腾坦在酸性条件(1mg/ml的样品在lmol/L HCl、45℃)和碱性条件(1mg/ml的样品在1mol/L NaOH、50℃)不稳定，会产生较大的降解，因此，不适合成盐，且目前未见有马昔腾坦的盐型报道，上市产品也无盐型。③共晶，专利CN104411691B公开了马昔腾坦的甲醇化物、硝基甲烷化物和甲基叔丁基醚化物，溶剂甲醇、硝基甲烷和甲基叔丁基醚有较大的毒性，因此这些马昔腾坦的溶剂化物不适合在制剂中使用。④固体分散体，固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物以分子状态、胶体状态、亚稳态、微晶态以及无定型态存在于载体中，这些以非晶态(高能状态)存在的药物，溶解度和和溶出速度都较其他晶体状态大。
通过上述分析，马昔腾坦尚无制备固体分散体的报道，本发明发现马昔腾坦以分子分散的状态“溶解”在载体材料中，可得到“无定型玻璃态”固体。马昔腾坦分子之间没有直接作用，或者以少量分子以无序的状态聚集，马昔腾坦分子被周围的高分子环境稳定，同时受到高分子网格空间的限制，从而马昔腾坦分子间无法聚集排列形成有规则的晶体结构。进而形成本发明的无定型固体分散体。因此，本发明通过固体分散体技术，首次将马昔腾坦制备成相应的固体分散体，可显著提高药物溶出速度，进而提高生物利用度，确保药效。
发明内容
为了解决马昔腾坦在水中溶解度差(在水中几乎不溶)导致的药物溶出效果差、生物利用度不高的问题，本申请的一个或多个实施例提供了马昔腾坦固体分散体及其制备方法，从而大幅度改善溶出度，进而提高生物利用度，确保药效。
本发明的第一目的是提供一种马昔腾坦的固体分散体，其含有马昔腾坦和载体。
所述载体材料选自聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、聚氧化乙烯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(英文名soluplus等。其中所述聚维酮为聚维酮k-17、聚维酮k-29/32，聚维酮k-30、聚维酮k-60；所述泊洛沙姆为泊洛沙姆184、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407；所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000；优选地，所述载体为聚维酮k-17、聚维酮k-29/32，聚维酮k-30、聚维酮k-60、soluplus或聚乙二醇6000；更优选地，所述载体为聚维酮k-29/32、聚维酮k-30、soluplus或聚乙二醇6000。
所述马昔腾坦固体分散体为非晶态。本发明通过将原料药马昔腾坦和载体材料制备成固体分散体，使其成为无定型玻璃态，增加药物溶出。本发明的马昔腾坦固体分散体无定型玻璃态在制剂过程中和长期储存的过程中能够保持其无定型晶型，从而确保溶出和药物质量。
所述马昔腾坦与载体材料的质量比1∶0.05-1∶5；优选地，1∶0.1-1∶3；更优选地，1∶0.2-1∶1。
本发明的另一目的是提供马昔腾坦固体分散体的制备方法，所述马昔腾坦固体分散体的制备方法包括溶剂法、熔融法、研磨法、溶剂-熔融法、或溶剂喷雾冷冻干燥法；优选地，所述制备方法为溶剂法、熔融法、研磨法；更优选地，所述制备方法为溶剂法或熔融法。
所述马昔腾坦固体分散体制备方法中的溶剂法包括以下步骤：
(1)马昔腾坦粉碎得到马昔腾坦固体粉末；在粉碎后过100-200目筛；
(2)将所述马昔腾坦粉末和载体在溶剂中溶解，通过蒸馏、流化床或喷雾干燥除去溶剂，得到马昔腾坦固体分散体粉末。
溶剂法制备马昔腾坦固体分散体中所述马昔腾坦与溶剂的质量比为1∶5-1∶45；优选地，1∶10-1∶30。
溶剂法制备马昔腾坦固体分散体中使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或二氯甲烷；更优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；最优选为乙醇。
所述马昔腾坦固体分散体制备方法中的熔融法包括以下步骤：
(1)马昔腾坦粉碎得到马昔腾坦固体粉末，在粉碎后过100-200目筛；
(2)将所述马昔腾坦粉末和载体混合，在60～120℃下加热软化或液化，降温固化，粉碎后得到马昔腾坦固体分散体粉末。
本发明的另一目的还提供马昔腾坦固体分散体在制备马昔腾坦固体制剂中的应用。使用本发明的马昔腾坦固体分散体可用于制备马昔腾坦片剂、胶囊剂、颗粒剂等；其中片剂可以是薄膜包衣片、口崩片、分散片等。
本发明的另一目的还提供马昔腾坦固体分散体在制备抗肺动脉高压药物中的应用。使用本发明的马昔腾坦固体分散体制备成的药物可以用于治疗罕见病肺动脉高压。
附图说明
图1：马昔腾坦(晶型I)X-射线粉末衍射图。
图2：马昔腾坦固体分散体(聚维酮k-29/32)X-射线粉末衍射图。
图3：马昔腾坦固体分散体(聚维酮k-30)X-射线粉末衍射图。
图4：马昔腾坦固体分散体(聚乙二醇6000)X-射线粉末衍射图。
图5：马昔腾坦固体分散体(Soluplus)X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员应理解，实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件、制造商或供应商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商和具体型号者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例中使用的辅料并非本专利关联的辅料，采用本专利制备制剂时，可根据剂型、制剂稳定性及临床使用的需要采用其它公知的普通及功能性药用辅料。
Soluplus：全称为聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，购自德国巴斯夫。
CTAB：十六烷基三甲基溴化铵，购自阿拉丁试剂。
实验中所用的仪器：
X射线粉末衍射(XRD)所使用的仪器为D/max-2200/pc，配置有θ-2θ测角仪RINT2000 Vertical goniometer、MO单色仪、Scintillation counter探测器。采集软件是XG operation。仪器用仪器自带的单晶硅标准品校准。检测条件为：2θ扫描角度范围为3-40°或3-50°，步长0.02°，速度6°/分钟。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的KαX-射线，在40kV和20mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要的样品放在Si P无反射板上。样品在检测前过筛。
分析天平：AUW120D，SHIMADZU。
旋转蒸发仪：R205，台州市信力电子设备有限公司。
热风循环烘箱：DHG-9070A型，上海一恒科学仪器有限公司。
漩涡混合机：Vortex-2上海沪析实业有限公司。
多功能流化床：BWF-1G，重庆英格造粒包衣技术有限公司。
旋转压片机：ZP8，上海信源制药机械有限公司。
高效包衣机：Labcoating IV，深圳市信宜特科技有限公司。
干法制粒机：GL-5B，浙江明天机械有限公司。
整粒机：P100，深圳市信宜特科技有限公司。
制备例1马昔腾坦晶型I制备
参照文献J.Med.Chem.，2012，55，7849-7861公开的制备马昔腾坦的方法，具体为：
将2.12g氢化钠(60％)和24ml无水四氢呋喃加入100ml三口瓶中，氮气保护，开启搅拌升温至50-55℃。9.20g化合物N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟基乙氧基)-4-嘧啶基]-N′-丙基氨基磺酰胺用30ml无水四氢呋喃溶解，滴加到上述反应液中，20分钟加完。50-55℃下保温30分钟后，加入5.25g 5-溴-2-氯嘧啶，升温至60-65℃，反应4小时。反应液降温至40-45℃，减压除去溶剂。向残留物中加入60ml二氯甲烷至溶清，将此二氯甲烷溶液滴加入0-5℃的5％稀盐酸溶液(50ml)中，搅拌0.5小时后，分液，收集有机相，水相用40ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相后，有机相用30ml饱和食盐水洗，分液，收集有机相，干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色固体。向上述固体加入20ml甲醇，升温至50-55搅拌1小时，后通过1.5小时降温至10-15℃，保温30分钟。抽滤，滤饼用10ml甲醇洗2-3次，收集滤饼。滤液减压除去溶剂，加入甲醇(5ml)升温至50-55搅拌1小时，后通过1.5小时降温至10-15℃，保温30分钟。抽滤，滤饼用3ml甲醇洗2-3次，收集滤饼。合并两次滤饼，40-45℃烘干，共得10.8g白色固体马昔腾坦，收率86.1％。
1HNMR(CDCl3)：8.51(s，2H)，8.49(s，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.16-7.19(m，2H)，5.61(t，J＝6.2Hz，1H)，4.73-4.76(m，2H)，4.62-4.65(m，2H)，2.98(q，J＝6.8Hz，2H)，1.58-1.62(m，2H)，0.96(t，J＝7.4H，3H)；显示为马昔腾坦。
马昔腾坦X-射线粉末衍射图谱见图1，证实为晶型I。
实施例1
取过100目筛后的10.00克马昔腾坦、1.00克聚维酮k-29/32加入至100.00克药用甲醇中，搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤后50-55℃保温备用。
按顶喷制粒模式安装的BWF-1G多功能流化床，设置风量35m3、进风温度50-55℃、物料进料温度50-55℃、蠕动泵转速8rpm、雾化压力1.0-1.5atm，喷入上述步骤制备好溶液，随时观察物料状态，并适当调整参数，保证雾化及干燥正常，喷雾结束，持续25-30分钟后，停止加热，待物料温度降至室温后，收集物料，研磨筛分收集粒径小于100目粉末，即为马昔腾坦固体分散体，得物料8.41克，得率为76.45％，检测马昔腾坦含量92.3％。
实施例2
取过100目筛后的10.00克马昔腾坦、2.00克聚维酮k-29/32加入至150.00克药用乙醇中，加热至50-55℃搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤后50-55℃保温备用。
按顶喷制粒模式安装的BWF-1G多功能流化床，设置风量35m3、进风温度50-55℃、物料进料温度50-55℃、蠕动泵转速8rpm、雾化压力1.0-1.5atm，喷入上述步骤制备好溶液，随时观察物料状态，并适当调整参数，保证雾化及干燥正常，喷雾结束，持续25-30分钟后，停止加热，待物料温度降至室温后，收集物料，研磨筛分收集粒径小于100目粉末，即为马昔腾坦固体分散体，得物料9.78克，得率为81.5％，检测马昔腾坦含量85.1％。
马昔腾坦固体分散体X-射线衍射粉末图见图2。
得到固体分散体按2015版中华人民共和国药典要求进行了稳定性试验(6个月加速，条件：40±2℃，湿度75％±5％)，稳定性良好；本发明固体分散体在pH 6.8磷酸盐缓冲液+0.025％CTAB中的溶出度(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)溶出速度，结果见表1。
表1马昔腾坦固体分散体稳定性试验表
Figure BSA0000220919650000061
实施例3
取过100目筛后的10.00克马昔腾坦、5.00克聚维酮k-30加入至200.00克药用乙醇中，加热至50-55℃搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤后50-55℃保温备用。
按顶喷制粒模式安装的BWF-1G多功能流化床，设置风量35m3、进风温度50-55℃、物料进料温度50-55℃、蠕动泵转速8rpm、雾化压力1.0-1.5atm，喷入上述步骤制备好溶液，随时观察物料状态，并适当调整参数，保证雾化及干燥正常，喷雾结束，持续25-30分钟后，停止加热，待物料温度降至室温后，收集物料，研磨筛分收集粒径小于100目粉末，即为马昔腾坦固体分散体，得物料12.48克，得率为83.2％，检测马昔腾坦含量76.5％。
马昔腾坦固体分散体X-射线衍射粉末图见图3。
得到固体分散体按2015版中华人民共和国药典要求进行了稳定性试验(6个月的加速，40±2℃，湿度75％±5％)，稳定性良好；本发明固体分散体在pH 6.8磷酸盐缓冲液+0.025％CTAB中的溶出度(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)溶出速度，结果见表2。
表2马昔腾坦固体分散体稳定性试验表
Figure BSA0000220919650000062
实施例4
取过200目筛后的10.00克马昔腾坦、10.00克聚维酮k-30加入至300.00克药用异丙醇中，搅拌溶解，经0.22um微孔滤膜过滤后50-55℃保温备用。
按顶喷制粒模式安装的BWF-1G多功能流化床，设置风量35m3、进风温度50-55℃、物料进料温度50-55℃、蠕动泵转速8rpm、雾化压力1.0-1.5atm，喷入上述步骤制备好溶液，随时观察物料状态，并适当调整参数，保证雾化及干燥正常，喷雾结束，持续25-30分钟后，停止加热，待物料温度降至室温后，收集物料，研磨筛分收集粒径小于100目粉末，即为马昔腾坦固体分散体，得物料15.77克，得率为78.85％，检测马昔腾坦含量59.1％。
实施例5
取过200目不锈钢筛的马昔腾坦10.00克、3.00克聚乙二醇6000，置洁净干燥的100ml螺口玻璃试剂瓶中，用Vortex-2型漩涡混匀仪混合5分钟，过100目不锈钢筛后继续用漩涡混匀仪混合5分钟，取出供检测样品0.50克，剩余物料收集后堆积在直径75mm不锈钢盘中，置DHG-9070A型热风循环烘箱，110-120℃加热30分钟，物料变为半流体状态，取出放冷后，用BJ-300A多功能粉碎机经过多次粉碎过100目不锈钢筛后，得到马昔腾坦的固体分散体11.45克，得率88.07％，检测马昔腾坦含量80.2％。
马昔腾坦固体分散体X-射线衍射粉末图见图4。
得到固体分散体按2015版中华人民共和国药典要求进行了稳定性试验(6个月加速，条件：40±2℃，湿度75％±5％)，稳定性良好；本发明固体分散体在pH 6.8磷酸盐缓冲液+0.025％CTAB中的溶出度(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)溶出速度，结果见表3。
表3马昔腾坦固体分散体稳定性试验表
Figure BSA0000220919650000071
实施例6
取过200目不锈钢筛的马昔腾坦10.00克、5.00克聚乙二醇6000，置洁净干燥的100ml螺口玻璃试剂瓶中，用Vortex-2型漩涡混匀仪混合5分钟，过200目不锈钢筛后继续用漩涡混匀仪混合5分钟，取出供检测样品0.50克，剩余物料收集后堆积在直径75mm不锈钢盘中，置DHG-9070A型热风循环烘箱，80-90℃加热30分钟，物料变为半流体状态，取出放冷后，用BJ-300A多功能粉碎机经过多次粉碎过100目不锈钢筛后，得到马昔腾坦的固体分散体12.60克，得率84.0％，检测马昔腾坦含量73.8％。
实施例7
取过200目不锈钢筛的马昔腾坦10.00克、12.00克聚乙二醇6000，置洁净干燥的100ml螺口玻璃试剂瓶中，用Vortex-2型漩涡混匀仪混合5分钟，过100目不锈钢筛后继续用漩涡混匀仪混合5分钟，取出供检测样品0.50克，剩余物料收集后堆积在直径75mm不锈钢盘中，置DHG-9070A型热风循环烘箱，60-70℃加热30分钟，物料变为半流体状态，取出放冷后，用BJ-300A多功能粉碎机经过多次粉碎过100目不锈钢筛后，得到马昔腾坦的固体分散体17.90克，得率81.36％，检测马昔腾坦含量51.4％。
实施例8
取过200目不锈钢筛的马昔腾坦10.00克、6.00克Soluplus，置洁净干燥的100ml螺口玻璃试剂瓶中，用Vortex-2型漩涡混匀仪混合5分钟，过200目不锈钢筛后继续用漩涡混匀仪混合5分钟，取出供检测样品0.50克，剩余物料收集后堆积在直径75mm不锈钢盘中，置DHG-9070A型热风循环烘箱，90-100℃加热30分钟，物料变为半流体状态，取出放冷后，用BJ-300A多功能粉碎机经过多次粉碎过100目不锈钢筛后，得到马昔腾坦的固体分散体12.96克，得率81.0％，检测马昔腾坦含量69.8％。
马昔腾坦固体分散体X-射线衍射粉末图见图5。
得到固体分散体按2015版中华人民共和国药典要求进行了稳定性试验(6个月加速，条件：40±2℃，湿度75％±5％)，稳定性良好；本发明固体分散体在pH 6.8磷酸盐缓冲液+0.025％CTAB中的溶出度(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)溶出速度，结果见表4。
表4马昔腾坦固体分散体稳定性试验表
Figure BSA0000220919650000081
实施例9 10mg/片薄膜包衣片制备
(9a)制成100片、每片片芯重0.127克的配方组成如下：
Figure BSA0000220919650000091
制法：
(1)取处方量实施例2制备的粉末、微晶维纤素、一水乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁置洁净干燥的50ml螺口玻璃试剂瓶中，用漩涡混匀仪混合五分钟后取出过80目筛后继续混合五分钟，取出过80目筛后继续混合五分钟即得压片预混料；
(2)取压片预料混用ZP8压片机，直径8mm模具，控制片重120-130mg/片压片，控制压片硬度40-60N，即得片芯；
(3)取包衣材料欧巴代，用纯化水制成含固量约15％的混悬液，持续搅拌备用；
(4)采用步骤(3)制备的包衣液，用高效包衣机对片芯进行包衣，即得。
(9b)制成100片、每片片芯重0.124克的配方组成如下：
Figure BSA0000220919650000092
制法：
(1)取处方量过100目筛的马昔腾坦粉末、微晶维纤素、一水乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁置洁净干燥的50ml螺口玻璃试剂瓶中，用漩涡混匀仪混合五分钟后取出过80目筛后继续混合五分钟，取出过80目筛后继续混合五分钟即得压片预混料；
(2)取压片预料混用ZP8压片机，直径8mm模具，控制片重120-130mg/片压片，控制压片硬度40-60N，即得片芯；
(3)取包衣材料欧巴代，用纯化水制成含固量约15％的混悬液，持续搅拌备用；
(4)采用步骤(3)制备的包衣液，用高效包衣机对片芯进行包衣，即得。
溶出度对比：
实施例9a和9b制备的薄膜包衣片在pH 6.8磷酸缓冲液+0.025％CTAB(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)中检测溶出度，所得结果如下表5：
表5实施例9a和9b制备的薄膜包衣片在pH 6.8磷酸缓冲液+0.025％CTAB中检测溶出度
Figure BSA0000220919650000101
实施例10颗粒剂的制备(每袋3克，含马昔腾坦10mg)
(10a)制成100袋、每袋重3克的配方组成如下：
Figure BSA0000220919650000102
制法：
(1)原辅料过100目筛后备用；
(2)取处方量马昔腾坦固体分散体、木糖醇、甘露醇、微晶维纤素、胶态二氧化硅、羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、纽甜及硬脂酸镁置2升不锈钢料斗中，把料斗安装在料斗混合机上，10转/分钟混合10分钟后取出，用旋转整粒机、0.5mm不锈钢圆孔网板整粒后，继续用料斗混合机10转/分钟混合10分钟，即得制粒用预混料；
(3)取制粒用预混料用干法制粒机压成薄片，用1.5mm不锈钢圆孔网板整粒，用40目不锈钢筛网筛分后，细粉返回重新制粒。得颗粒277.5克，得率92.5％；
(4)制得的颗粒按3克/袋装入铝塑热封袋后，热封即得。
(10b)制成100袋、每袋重3克的配方组成如下：
Figure BSA0000220919650000111
制法：
(1)原辅料过100目筛后备用；
(2)取处方量马昔腾坦、木糖醇、甘露醇、微晶维纤素、胶态二氧化硅、羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、纽甜及硬脂酸镁置2升不锈钢料斗中，把料斗安装在料斗混合机上，10转/分钟混合10分钟后取出，用旋转整粒机、0.5mm不锈钢圆孔网板整粒后，继续用料斗混合机10转/分钟混合10分钟，即得制粒用预混料；
(3)取制粒用预混料用干法制粒机压成薄片，用1.5mm不锈钢圆孔网板整粒，用40目不锈钢筛网筛分后，细粉返回重新制粒。得颗粒278.9克，得率93.0％；
(4)制得的颗粒按3克/袋装入铝塑热封袋后，热封即得。
实施例10a和10b制备的颗粒剂在pH 6.8磷酸缓冲液+0.025％CTAB(桨法，75转/分钟，900ml，37℃±0.5℃)中检测溶出度，所得结果如下表6：
表6实施例10a和10b制备的颗粒剂在pH 6.8磷酸缓冲液+0.025％CTAB中检测溶出度
Figure BSA0000220919650000121

Claims (10)

1.一种马昔腾坦的固体分散体，其特征在于，含有马昔腾坦和载体，所述载体为聚维酮k-17、聚维酮k-30、聚维酮k-60、泊洛沙姆188、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(英文名soluplus)或聚乙二醇6000；优选地，所述载体为聚维酮k-17、聚维酮k-29/32，聚维酮k-30、聚维酮k-60、soluplus或聚乙二醇6000；更优选地，所述载体为聚维酮k-29/32、聚维酮k-30、soluplus或聚乙二醇6000。
2.根据权利要求1所述的马昔腾坦固体分散体，其特征在于，所述固体分散体中马昔腾坦与载体材料的质量比1∶0.05-1∶5；优选地，1∶0.1-1∶3；更优选地，1∶0.2-1∶1。
3.根据权利要求1或2所述的马昔腾坦固体分散体，其特征在于，所述固体分散体为非晶态。
4.一种制备权利要求1或2所述的马昔腾坦固体分散体的方法，其特征在于，该方法为溶剂法、熔融法或研磨法；优选地，所述制备方法为溶剂法或熔融法。
5.根据权利要求4所述的马昔腾坦固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶剂法包括以下步骤：
(1)马昔腾坦粉碎得到马昔腾坦固体粉末，在粉碎后过100-200目筛；
(2)将所述马昔腾坦粉末和载体在溶剂中溶解，通过蒸馏、流化床或喷雾干燥除去溶剂，得到马昔腾坦固体分散体粉末。
6.根据权利要求5中所述的制备马昔腾坦固体分散体的方法，其特征在于，所述马昔腾坦与溶剂的质量比为1∶5-1∶45；优选地，1∶10-1∶30。
7.根据权利要求5中所述的制备马昔腾坦固体分散体的方法，其特征在于，所述溶剂法中使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或二氯甲烷；更优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；最优选为乙醇。
8.根据权利要求4所述的马昔腾坦固体分散体的制备方法，其特征在于，所述熔融法包括以下步骤：
(1)马昔腾坦粉碎得到马昔腾坦固体粉末，在粉碎后过100-200目筛；
(2)将所述马昔腾坦粉末和载体混合，在60～120℃下加热软化或液化，降温固化，粉碎后得到马昔腾坦固体分散体粉末。
9.权利要求1或2所述马昔腾坦固体分散体在制备马昔腾坦固体制剂中的应用。
10.权利要求1或2所述马昔腾坦固体分散体在制备抗肺动脉高压药物中的应用。
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