JP2011520991A - 抗ウイルス剤の塩 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒトライノウイルス(HRV)は、特定のピコルナウイルスであり、もっとも一般的な呼吸器系の感染性ウイルス因子である。実際に、それらは「風邪」の主因である。ウイルス粒子は、短い一本鎖RNAを取り囲むモジュラータンパク質殻(カプシド)からなる。
国際公開第2002/50045号には、とくに好都合な抗ピコルノウイルス特性を示すことが見出された、新規な抗ウイルス性化合物類を開示している。国際公開第2002/50045号の表3中の化合物35の2種の特定の酸付加塩、即ちリン酸塩および硫酸塩が、ピコルナウイルスの処置に現在までに提案された他の化合物よりも特別な利点を示す、という驚くべき発見が今なされた。化合物35(以下の式Iによって示された「遊離塩基」)は、HRV2(IC500.001μg/mL)およびHRV14(IC500.005μg/mL)の両方に対して、強力な活性を示すことが示された。これらの試験は、担体溶媒としてジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて実施した。式Iの化合物に付与された化学名は、6−{2−[1−(6−メチル−3−ピラジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンズイソキサゾールである。
a)遊離塩基とリン酸(2当量)の酸付加塩、および
b)遊離塩基と硫酸(1当量)の酸付加塩
である。
a)遊離塩基と同程度の強力な生物的活性を示す(例えば、対ヒトライノウイルスEC50は、式Iの化合物の遊離塩基では14.4nMであり、式Iの化合物の遊離塩基のリン酸(2当量)付加塩では17.7nMである);
b)遊離塩基の他の塩および遊離塩基自体よりも、実質的に高い水溶性を有する;
c)容易に生成し、且つ単離が簡単である;および
d)容易に結晶化し、且つ、これらの結晶塩は母液中および単離された形態の両方で安定である。
理論に拘束されることを望むものではないが、式Iの化合物中に存在する窒素原子の中で、ピペリジニル窒素原子のみが、酸によって容易にプロトン化されると考えられる。
a)目視検査
b)ラマン分光法(塩/共結晶生成の決定)
c)X線粉末回折分光法(生成物の結晶性の決定)
d)高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析(逆相、副生物生成の決定)
e)示差走査熱量測定(融点/分解温度決定)
f)元素分析(純度/吸湿性の決定)
g)溶解度決定(固体が必ず残存し、ろ過後の飽和溶液の濃度を、HPLCを用いて決定できるような条件下で、10mgの塩を、ある時間少量の水に接触させた。)
h)試験中の近赤外分光法およびラマン分光法、および試験終了時のHPLC分析による非侵襲的な特性決定を含めた、異なるストレス条件下での4週間保存(25℃で乾燥、25℃で相対湿度(rh)75%、25℃でrh90%、40℃で乾燥、40℃でrh75%、40℃でrh90%)。
i)外観
ii)水分含量
iii)アッセイ値(無水物基準)
iv)関連化合物(個々の最大値として報告)
v)関連化合物(合計)
6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンズイソキサゾールリン酸塩[式III]
式Iの遊離塩基(1kg)をイソプロパノール(24L)に加えた。懸濁液を加熱して還流し、塩基を溶解した。イソプロパノール(2.3L)中のリン酸水溶液(81% w/w、0.63kg、2.1eq)を80℃に加熱した後、遊離塩基の還流溶液に、かき混ぜながら素早く加えた。直ちに沈殿物が生成した。スラリーを78℃から82℃の間で5分間加熱した後、室温に冷却した。固体生成物をイソプロパノール(3×10L)、次にアセトン(3×10L)で洗浄した後、減圧下40℃で一定の質量になるまで乾燥し、鮮黄色結晶性固体として表題の化合物を得た(1.5kg、97%)。
6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンズイソキサゾール硫酸塩[式II]
式Iの遊離塩基(1g)のテトラヒドロフラン(52mL)溶液を、硫酸の水溶液(0.05M、52mL、1eq)に加えた。混合物はすぐに濁った。以下の減圧プログラムに従い、室温で溶媒をゆっくり除去して塩を単離した。
サイズ0の褐色ゼラチン製ハードカプセルに塩を充填することにより、式IIIの塩を含む医薬組成物を調製し、無水グルコースで重量を整えた。カプセルの組成を表5にまとめた。
X線結晶構造は、メタノールから再結晶化した後のモノ硫酸塩およびビス−リン酸二水素塩について取得した。
(i)モノ硫酸塩(分子式[C21H28N4O3](SO4))
モノ硫酸塩の再結晶化のために、6種の異なる溶媒(エタノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、および2−プロパノール)を評価した。高温において、メタノールにおける塩の溶解度が一番高いことを示したので、これを選択した。20mgのモノ硫酸塩を40℃の温メタノールに溶解し、次に室温までゆっくり冷却すると黄色結晶が生成した。黄色結晶を、グラファイト−モノクロメータを備えたStoe Mark II−Imaging Plate Diffractometer System(Stoe&Cie、2002)上にマウントした。
結晶データ
結晶形状:板状;結晶色:黄色;結晶サイズ:0.50×0.45×0.03mm;実験式:C21H28N4O7S;式量:480.53;晶系:単斜;空間群:P21/c;格子定数:a=22.578(4)A α=90°;b=13.175(2)A β=94.746(15)°;c=7.4843(13)A γ=90°;容積:2218.7(7)A3;格子精密化パラメータ:反射1873;角度範囲2.38<θ<21.30;
Zは4;
密度(計算値)1.439g/cm3;放射線はMoK\aを使用した;波長0.71073A;線吸収係数0.198mm−1;温度173(2)°K
回折計STOE IPDS2;スキャン方法は回転法;測定反射数12038;独立した反射数2889;観測した反射数1060;認定基準>2σ(I);R(int)=0.2485;データ収集のためのθ範囲1.79から22.50°;指数範囲24<=h<=24、−14<=k<=14、−8<=l<=8;F(000)1016
精密化法 F2のフルマトリックス最小二乗法;最終Rインデックス[I>2σ(I)]R1=0.1022、wR2=0.2222;Rインデックス(全データ)R1=0.2264、wR2=0.2816;R1[=SUM(||Fo|−|Fc||)/SUM|Fo|];wR^2{=[SUM(w(Fo^2−Fc^2)^2)/SUM(wFo^4)]^1/2};H位置決定および精密化法 構成;使用反射数2889;L.S.拘束数4;精密化パラメータ数298;F2の適合度0.892;S{=[SUM w(Fo^2−Fc^2)^2]/(n−p)^1/2} n=反射数;p=使用パラメータ;計算値 w=1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.1225P)^2^];式中P=(Fo^2^+2Fc^2^)/3;最大Δ/σ0.000;最大電子密度0.374e.A−3;最小電子密度−0.538e.A−3
データ収集プログラムSTOE X−AREA;格子精密化プログラムSTOE X−AREA;データ換算プログラムSTOE X−RED;構造決定プログラムSHELXS−97(Sheldrick、1990);構造精密化プログラムSHELXL−97(Sheldrick、1997)
ビス−リン酸二水素塩の再結晶化のために、6種の異なる溶媒(エタノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、および2−プロパノール)を評価した。高温において、メタノールにおける塩の溶解度が一番高いことを示したので、これを選択した。20mgのモノ硫酸塩を40℃の温メタノールに溶解し、次に室温までゆっくり冷却すると黄色結晶が生成した。黄色結晶を、グラファイト−モノクロメータを備えたStoe Mark II−Imaging Plate Diffractometer System(Stoe&Cie、2002)上にマウントした。
結晶データ
結晶形状:板状;結晶色:黄色;結晶サイズ:0.45×0.40×0.05mm;実験式:C21H34N4O12P;式量:596.46;晶系:単斜;空間群:C2/c;格子定数:a=54.964(14)A α=90°;b=12.692(2)A β=91.931(18)°;c=7.8918(15)A γ=90°;容積:5502(2)A3;格子精密化パラメータ:反射4485;角度範囲
1.48<θ<21.98;
Zは8である;
密度(計算値)1.440g/cm3;放射線はMoK\aを使用した;波長0.71073A;線吸収係数0.226mm−1;温度173(2)K
回折計STOE IPDS2;スキャン方法は回転法;測定反射数19426;独立した反射数3608;観測した反射数1416;認定基準>2σ(I);R(int)=0.2505;データ収集のためのθ範囲1.48から22.50°;インデックス範囲−58<=h<=58、−13<=k<=13、−8<=l<=8;F(000)2512
精密化法 F2のフルマトリックス最小二乗法;最終Rインデックス[I>2σ(I)]R1=0.0995、wR2=0.2330;Rインデックス(全データ)R1=0.2114、wR2=0.2823;R1[=SUM(||Fo|−|Fc||)/SUM|Fo|];wR^2{=[SUM(w(Fo^2−Fc^2)^2)/SUM(wFo^4)]^1/2};H位置決定および精密化法 構成;使用反射数3608;L.S.拘束数7;精密化パラメータ数342;F2の適合度0.928;S{=[SUM w(Fo^2−Fc^2)^2]/(n−p)^1/2} n=反射数;p=使用パラメータ;計算値 w=1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.1225P)^2^];式中P=(Fo^2^+2Fc^2^)/3;最大Δ/σ0.000;最大電子密度0.610e.A−3;最小電子密度−0.417e.A−3
データ収集プログラムSTOE X−AREA;格子精密化プログラムSTOE X−AREA;データ換算プログラムSTOE X−RED;構造決定プログラムSHELXS−97(Sheldrick、1990);構造精密化プログラムSHELXL−97(Sheldrick、1997)
本発明の塩は、以下の方法およびパラメータを用いて特性決定を行った。
分光計:Bruker社RFS100/Sラマン分光計
励起レーザー出力:400mW
解像度:2cm−1
スキャン数:128
捕捉範囲:3300〜0cm−1
アパーチャー(Aperture):5.0mm
バイアルのタイプ:RPD96ウェルプレートフォーマットガラスバイアルまたはFEPライニング付きRPD96ウェルプレートフォーマットガラスバイアル
試料位置:最良のシグナル強度となるよう最適化した。
スペクトル前処理:ベースラインを直線に補正、規格化
分光計:Brucker社Vector22近赤外線分光計
解像度:2cm−1
スキャン数:64
捕捉範囲:833〜2500nm
アパーチャー:5.0mm
バイアルのタイプ:RPD96ウェルプレートフォーマットガラスバイアル
スペクトル前処理:ベースラインを直線に補正
カメラ:Sony社XCD−C710CR
対物レンズ:Navitar Precision Eye(Body tube art.no.1−61449取り付け具付き 1.33×(art.no.1−41448)および0.5×(art.no.;1−60110)
分光計:Stoe Stadip回折計
検出器/形状:位置敏感型検出器/デバイ−シェラー(Debye−Scherrer)形状
X線源:CuKα;測定モード:0.5mmキャピラリーに透過
元素組成を決定するために、以下の方法を用いた。
C、H、N:熱分解、および燃焼排ガス流の定量測定(Instrument Leco−900)
Cl:Schoeniger法による分解後、イオンクロマトグラフィーによる決定
S:熱分解、およびIR検出器(Instrument LECO−CHN−932)を用いた燃焼排ガス流の定量測定
P:マイクロ波による分解後、光度測定
DSC分析は、Mettler Toledo社の示差走査熱量測定器で、5℃/分の加熱速度で実施した。
約10mgの酸付加塩を、脱イオン水を用いて、25℃で24時間平衡化した。懸濁液をろ過し、遊離塩基の含量をHPLCによって測定し、また、飽和溶液のpHを測定した。
酸付加塩の試験溶液は、アセトニトリル:エタノール=1:1中に、10.0mgの塩を溶解することにより調製し、1.0mg/mLの濃度に希釈した。
クロマトグラフ: TSP−
検出器 Spectra−Physics SP877 XR
層厚:8mm
検出波長:230nm(UV検出)
出力電圧:1V
カラム: Nucleosil C18
粒子サイズ:5μm
カラム長:250mm
カラム内径:4.0mm
カラム温度: 室温
試料量: 参照溶液/試験溶液10μl
流速: 1.0ml/分
評価:面積%の計算値
クロマトグラフ条件
装置: UV検出器を備えたHPLCシステム
カラム: Waters社Symmetry、C8、5μm、150mm×3.9mm
カラム温度: 25℃
検出器波長: 265nm
流速: 1.0mL/分
注入量: 10μL
移動相: 0.1M KH2PO4(pH3.0):メタノール(45:55)
分析時間: 30分
希釈液: 移動相
ニードル洗浄: メタノール(100%)
これらの条件では、ビス−リン酸二水素塩の保持時間は、約9から11分である。
例示的なHPLCクロマトグラムを、以下のピーク結果を有する図9に示す。
約30mgの塩を96ウェルガラスバイアル中で、4週間、以下の条件下で保存した。
・25℃/乾燥
・25℃/相対安定性75%
・40℃/乾燥
・40℃/相対安定性75%
試験試料の保存中、事前選択した時点において、NIRおよびラマンスペクトルを得た(非侵襲的)。ラマンおよびNIRスペクトルデータ群は、試験物質の吸湿性(NIR)、形態的変化(NIRおよびラマン)および化学変化に関して解析した。試験物質のHPLC分析は、保存期間終了時に実施した。
Claims (21)
- 化合物:6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンズイソキサゾールビス−リン酸二水素塩(1:2)。
- 2θピークが、3.3°、6.7°、12.8°、13.3°、14.1°、19.2°、20.0°、21.1°および22.4°のX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の化合物:6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンズイソキサゾールビス−リン酸二水素塩(1:2)。
- 化合物:6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンズイソキサゾール硫酸塩(1:1)。
- 2θピークが、3.3°、6.7°、13.2°、15.5°、15.9°、18.9°および22.9°のX線粉末回折パターンを有する、請求項3に記載の化合物、6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンズイソキサゾール硫酸塩(1:1)。
- 本質的に結晶である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
- 生理的に許容される溶媒和物または水和物の形態である、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物から本質的になる混合物。
- 請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物を、1種または複数の医薬として許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
- さらにグルコースを含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 経口送達用に製剤化されている、請求項8または請求項9に記載の医薬組成物。
- 鼻腔内送達用に製剤化されている、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物、または請求項8から11までのいずれか一項に記載の医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与するステップを含む、ピコルナウイルス感染症を処置する方法。
- 請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物、または請求項8から11までのいずれか一項に記載の医薬組成物を、予防を必要とする患者に投与するステップを含む、ピコルナウイルス感染症を予防する方法。
- ピコルナウイルス感染症が、ヒトライノウイルス(HRV)、ポリオウイルス、コクサッキーウイルスおよびエコーウイルスを含むエンテロウイルス、ヘパトウイルス、カーディオウイルス、アフトウイルスならびにA型肝炎から選択される、請求項12または請求項13に記載の方法。
- ピコルナウイルス感染症が、ヒトライノウイルス(HRV)である請求項14に記載の方法。
- ピコルナウイルス感染症を処置するための医薬の製造における、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ピコルナウイルス感染症を予防するための医薬の製造における、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ピコルナウイルス感染症が、ヒトライノウイルス(HRV)、ポリオウイルス、コクサッキーウイルスおよびエコーウイルスを含むエンテロウイルス、ヘパトウイルス、カーディオウイルス、アフトウイルスならびにA型肝炎から選択される、請求項16または請求項17に記載の使用。
- ピコルナウイルス感染症が、ヒトライノウイルス(HRV)である、請求項16または請求項17に記載の使用。
- 6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンズイソキサゾールを、約2モル当量のリン酸と接触させるステップを含む、請求項1または請求項2に記載の化合物の生成方法。
- 6−{2−[1−(6−メチル−3−ピリダジニル)−4−ピペリジニル]エトキシ}−3−エトキシ−1,2−ベンズイソキサゾールを、約1モル当量の硫酸と接触させるステップを含む、請求項3または請求項4に記載の化合物の生成方法。
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