CN111410629A - 依托考昔溶剂化物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及依托考昔溶剂化物及其制备方法。溶剂是极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂，或极性值π*在92到100之间的氢键受体型溶剂。极性值π*在此范围内的溶剂与依托考昔均能形成相应的依托考昔溶剂化物。所述依托考昔溶剂化物可以采用冷却结晶或悬浮结晶方式制备得到。本发明获得的依托考昔1,2‑丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物的热稳定性好、晶型唯一、粒度大、分布集中、不易聚结、流动性好、安全可药用，与依托考昔相比，溶解性能明显提高。而且制备耗时短、效率高、能耗低、溶剂用量少，过程摩尔收率高于90％。
Description
技术领域
本发明属于化学工程结晶技术领域，涉及依托考昔溶剂化物及其制备方法。
背景技术
依托考昔(Etoricoxib)，化学名称为2,3'-联吡啶,5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]，分子式C18H15ClN2O2S，相对分子质量358.84，结构式如下所示：
依托考昔是一种选择性环氧化酶-2(COX-2)非甾体抗炎药，常用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和急性痛风性关节炎。作为一种口服药，相较于传统的非甾体抗炎药，依托考昔具有更低的胃肠毒性。
依托考昔的晶体具有多种晶型。专利US6441002B1公开了依托考昔晶型I、II、III、IV、半水合物、倍半水合物和无定型及其制备方法，专利WO02096877A1中公开了依托考昔晶型V及其制备方法。这些晶型的PXRD粉末表征及热分析参数详见表1。
表1.依托考昔不同晶型PXRD特征峰位置、熔点和熔化焓
在依托考昔的这些晶型中，晶型I是动力学优势晶型，最容易从溶液中结晶出来。US6441002B1专利公开了依托考昔晶型I及其制备方法。将晶型II从异丙醇和正己烷的混合溶剂中悬浮结晶方式重结晶获得晶型I，晶体呈现针状、堆密度小、粒度小、易聚结，且该晶型是常温下的介稳晶型，在储运过程中存在晶型转变的隐患。
依托考昔晶型V是常温下的稳定晶型，也是该药物制剂使用的晶型。专利WO02096877A1中公开了依托考昔晶型V及其制备方法，该晶型的制备方法是将晶型I、II、III或IV溶于乙酸异丙酯中，加热至75℃左右后通过降温结晶获得晶型V，晶习呈平行四边形块状。该法在实际生产过程中很容易因局部过饱和度过高导致爆发成核生成晶型I导致产品晶型不纯，并且高过饱和度也会造成晶体产品粒度小、粒度分布不集中、易聚集等问题。专利CN108069896A公布了一种加晶种获得晶型V的方法，该方法是采用乙酸异丙酯，乙酸乙酯，丙酮中的任一种溶剂或是三种中的任意混合溶剂配制75℃的依托考昔溶液，然后加入3％-10％的晶型V做晶种、在不高于20℃/min的降温速率下冷却结晶获得晶型V。该方法依然没有解决局部过饱和度过高造成爆发成核生成晶型I的问题，从而极大限制了该方法的工业化应用。专利CN107056691A公开了在降温结晶过程中加入甲酸、乙酸、硫酸等诱导晶型V结晶的方法，该法强烈依赖于酸的加入量和降温速率，同时晶体产品中有毒性酸的残留会极大影响产品的药用安全。
专利US6441002B1公开了半水合物的制备方法。将依托考昔晶型IV在水中悬浮转晶1天以上可以得到块状晶习的半水合物，制备耗时。高湿度下，半水合物将转变为倍半水合物。半水物脱溶剂起始温度低于56℃，倍半水合物脱溶剂起始温度低于23℃，两者脱除溶剂后均转化为晶型I，因此依托考昔的两种水合物热稳定性都很差，均不利于药物的储存和运输，并且还会因为转晶而导致药物晶型不纯。
总结现有技术的问题主要有3个。1、依托考昔两种水合物热稳定性差，说明水与依托考昔的分子间相互作用较弱，开发水合物新晶型难以避免热稳定性差的问题。2、依托考昔药用晶型V的晶型不纯、粒度小、粒度分布不集中、易聚集，极大影响后续加工效率、药品质量和药效。3、文献(DOI：10.1021/acs.jced.5b00201和DOI:10.1021/acs.jced.7b00709)研究表明依托考昔非溶剂化物多晶型在水溶液中的溶解度极低是限制该药品临床治疗效果的主要因素。分子结构决定了依托考昔的亲脂疏水性，开发基于相同分子结构的依托考昔新晶型难以显著提高其溶解度。
药物溶剂化物因溶剂分子的加入，其物性可能改变，因此开发溶剂化物是提高药物溶解度、改善药物性能的一个技术途径。另一方面，依托考昔分子结构中缺乏典型氢键供体，结构中氢键供体与氢键受体不平衡，我们考虑，引入合适的溶剂分子很可能因体系维持氢键供体和受体平衡的自发倾向而形成依托考昔溶剂化物。然而开发新的溶剂化物通常需要大量的溶剂筛选实验，工作量大，效率低，实验周期长。因此，有必要开发依托考昔溶剂化物的溶剂选择及其制备方法，高效选择溶剂，以制备出稳定性好、晶型唯一、粒度大、分布集中、流动性好、安全可药用的新的依托考昔溶剂化物，且制备方法简单、收率高、能耗低、溶剂用量少。更重要的是所获得溶剂化物的溶解性能与依托考昔相比有明显提高。
发明内容
为了解决现有技术的问题，我们进行了研究和探索，形成溶剂化物的推动力主要有两种：(1)溶剂分子通过与药物分子间形成强静电作用来改善药物分子的静电势能不平衡；(2)溶剂分子通过范德华弱相互作用填充晶胞中的空隙以提高晶胞的堆积效率。依托考昔属于典型氢键供体缺乏型药物，分子结构中存在甲基吡啶环，氯吡啶环，及甲基磺酰基等极性官能团。分子表面静电分析表明，依托考昔分子上极性官能团存在较强的静电分布不均。负电荷活性位点主要位于吡啶环上的N原子及磺酰基上的O原子部位，而正电荷活性位点主要位于磺酰基的甲基部位。极性较强的氢键供体和受体型溶剂分子本身也存在较强的静电分布不均。因此，主-客体分子间的静电互补更成为依托考昔形成相应溶剂化物的决定性因素。其次，极性较高的氢键供体型溶剂分子容易基于静电势互补与甲基吡啶环上的N形成溶剂化二聚体，而极性较高的氢键受体型溶剂分子容易基于静电势互补与甲基磺酰基部位形成溶剂化二聚体。通过分子间的强静电作用这些二聚体进一步堆积，最终形成溶剂化物晶体结构。以溶剂分子为中心的量子化学计算表明，溶剂分子在晶体结构中与周围分子间的静电作用随着溶剂的极性降低而降低。当氢键供体型溶剂的极性值π*在60到100之间，或当氢键受体型溶剂极性值π*在92到100之间时，晶体结构中的溶剂分子与周围分子间的静电贡献接近或高于50％，表明溶剂分子可通过与周围分子间的强静电作用使得溶剂分子更容易进入晶格从而生成溶剂化物，详细计算结果如附图1所示。而当氢键供体型溶剂的极性值π*低于60或氢键受体型溶剂的极性值π*低于92时，溶剂分子与周围分子间的静电贡献远低于50％，表明溶剂分子在晶体结构中与周围分子间的相互作用主要以范德华弱相互占主导。由于溶剂分子与周围分子间的相互作用较弱不足以维持稳定的晶体结构，从而使得这些溶剂不能进入晶格与依托考昔形成溶剂化物。此外，申请人对不同极性的22种溶剂进行了依托考昔溶剂化物筛选实验，实验结果很好吻合了以上理论计算的结论，极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂或极性值π*在92到100之间的氢键受体型溶剂均能够与依托考昔形成溶剂化物。
本发明依据上述计算和实验结果，提出了新的技术方案，公开了依托考昔溶剂化物及其制备方法。
本发明公开了依托考昔溶剂化物，溶剂是极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂，或极性值π*在92到100之间的氢键受体型溶剂。极性值π*在此范围内的溶剂与依托考昔均能形成相应的依托考昔溶剂化物。
所述的极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂，包括：极性值π*＝60的甲醇、极性值π*＝85的1,2-丙二醇、极性值π*＝92的乙二醇、极性值π*＝97的甲酰胺。
所述的极性值π*在92到100之间的氢键受体型溶剂，包括：极性值π*＝92的N-甲基吡咯烷酮、极性值π*＝100的二甲基亚砜。
所述的依托考昔溶剂化物包括：依托考昔甲醇溶剂化物、依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物、依托考昔乙二醇溶剂化物、依托考昔甲酰胺溶剂化物、依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物，以及依托考昔二甲基亚砜溶剂化物。这6种依托考昔溶剂化物的PXRD、TGA/DSC分别如附图2和附图3所示，各溶剂化物的详细特征参数见表2。
表2.本发明公开的依托考昔6种溶剂化物PXRD特征峰位置、脱溶剂温度、热失重
本发明中X-射线粉末衍射测试条件：日本理学Rigaku D/max 2500X-射线粉末衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流100mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～40°。
本发明所有的溶剂化物的TGA数据由热重分析仪(Mettler Toledo TGA/DSC 1/SF，瑞士Mettler Toledo公司)测试得到，分析测试条件为：样品5～10mg样品置于70μL陶瓷坩埚内，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为50mL/min和20mL/min，升温速率为10℃/min，温度范围25～250℃。DSC数据由差示扫描量热仪(DSC1/500，瑞士Mettler Toledo公司)分析得到，分析条件为：样品5～10mg样品置于40μL铝，坩埚内，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为50mL/min和20mL/min，升温速率为10℃/min，温度范围25～250℃。
本发明所述的依托考昔甲醇溶剂化物，其每摩尔依托考昔甲醇溶剂化物中含1摩尔甲醇，其结构式如(I)所示。
本发明所述的依托考昔甲醇溶剂化物，其特征在于：晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝113.50°；γ＝90°，晶胞体积为
晶体结构中每个晶胞中包含4个依托考昔分子和4个甲醇分子，其分子堆积和非对称单元结构如附图4所示。
本发明所述的依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物，其每摩尔依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物中含0.5摩尔1,2-丙二醇，其结构式如(II)所示。
本发明所述的依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物，其特征在于：晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝110.90°；γ＝90°，晶胞体积为
晶体结构中每个晶胞中包含8个依托考昔分子和4个1,2-丙二醇分子，其分子堆积和非对称单元结构如附图5所示。
本发明所述的依托考昔乙二醇溶剂化物，其特征为每摩尔依托考昔乙二醇溶剂化物中含0.5摩尔乙二醇，其结构式如(III)所示。
本发明所述的依托考昔乙二醇溶剂化物，其晶系属于正交晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝90.45°；γ＝90°，晶胞体积为
晶体结构中每个晶胞中包含4个依托考昔分子和4个乙二醇分子，其分子堆积和非对称单元结构如附图6所示。
本发明所述的依托考昔甲酰胺溶剂化物，其每摩尔依托考昔甲酰胺溶剂化物中含1摩尔甲酰胺，其结构式如(IV)所示。
本发明所述的依托考昔甲酰胺溶剂化物，其晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝114.11°；γ＝90°，晶胞体积为
晶体结构中每个晶胞中包含4个依托考昔分子和4个甲酰胺分子，其分子堆积和非对称单元结构如附图7所示。
本发明所述的依托考昔二甲基亚砜溶剂化物，每摩尔依托考昔二甲基亚砜溶剂化物中含1摩尔二甲基亚砜，其结构式如(V)所示。
本发明所述的依托考昔二甲基亚砜溶剂化物，其晶系属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
α＝99.04°；β＝100.16°；γ＝108.93°，晶胞体积为
晶体结构中每个晶胞中包含2个依托考昔分子和2个二甲基亚砜，其分子堆积和非对称单元结构如附图8所示。
本发明所述的依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物，每摩尔依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物中含1摩尔N-甲基吡咯烷酮，其结构式如(VI)所示。
本发明所述的依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物，其晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝110.90°；γ＝90°，晶胞体积为
晶体结构中每个晶胞中包含2个依托考昔分子和2个N-甲基吡咯烷酮，其分子堆积和非对称单元结构如附图9所示。
在本发明公开的依托考昔溶剂化物的溶剂范围内选择溶剂、制备依托考昔溶剂化物的方法，可以采用冷却结晶方法，也可以采用悬浮结晶方法。
本发明的一种依托考昔溶剂化物的制备方法，其中冷却结晶方法的具体步骤包括如下：
1).将原料依托考昔加入到溶剂中并加热至50～80℃形成澄清溶液，依托考昔和溶剂的摩尔比为1:10～1:30；
2).将上述澄清溶液以0.5～2℃/min的速率降温至0～20℃并维持1～5小时；
3).冷却结晶结束后过滤，滤饼在真空、20～60℃下干燥，即可获得依托考昔相应的溶剂化物。
本发明的一种依托考昔溶剂化物的制备方法，其中悬浮结晶方法的具体步骤包括如下：
1).将原料依托考昔加入到溶剂中，依托考昔和溶剂的摩尔比为1:10～1:30，形成悬浮液；
2).将上述悬浮液在15～40℃恒温条件下搅拌1～5小时；
3).搅拌结束后过滤，滤饼在真空、20～60℃下干燥，即可获得依托考昔相应的溶剂化物。
本发明制备依托考昔溶剂化物的冷却结晶或悬浮结晶方法，所述的原料依托考昔包括依托考昔无定型、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、半水合物中的一种或几种形成的混合物。
本发明提供6种新的依托考昔溶剂化物。其中所用的溶剂二甲基亚砜和1,2-丙二醇，已被FDA列入GRAS(Generally Recognized as Safe)中，该溶剂安全无毒，无溶剂残留限制，广泛用做注射用和非注射用药物制剂的溶剂，以及于肌肉注射和静脉注射的溶剂。此外，本发明制备的依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物晶型唯一、晶体粒度大、流动性好不聚结、粒度分布集中，所得滤饼无需洗涤，制备耗时短，效率高，且过程摩尔收率均高于90％。因此，本发明有效地解决了依托考昔结晶过程难以控制、晶体粒度小、晶型不纯等难题。
本发明所获得的依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物分别为棒状和块状晶体，如附图10和附图11所示。现有技术的依托考昔晶型V体积平均粒径为16μm，休止角为44°；依托考昔半水合物体积平均粒径为19μm，休止角为48°。本发明所得依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物晶体主粒度为100μm，休止角为33-35°，二甲基亚砜溶剂化物体积平均粒径为120μm，休止角为22-26°，晶体粒度明显增大，颗粒流动性明显提高。依托考昔晶型V和半水合物粒度分布均较宽，变异系数分别为57.2％和53.6％。本发明所得依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物，粒度分布较为集中，变异系数分别为23.6％和19.7％。因此，本专利所获得的依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物晶体完整，表面光洁、不易聚结、流动性好，相比于市售依托考昔产品，其晶习明显改善。
本发明所得的依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物的脱溶剂温度均较高。参与形成晶胞结构的溶剂1,2-丙二醇沸点为197.3℃，二甲基亚砜沸点为189℃，沸点均较高，因此在室温储存条件下依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物热稳定性好，不会发生脱溶剂转晶。同时由于1,2-丙二醇及二甲基亚砜溶剂分子在晶胞结构中与依托考昔分子的相互作用能分别为-37.22kJ/mol和-43.37kJ/mol，远高于半水合物晶体结构中水分子与依托考昔的相互作用能-30.53kJ/mol。因此，在环境温度下水分子很难进入1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物晶胞中取代原溶剂，因此依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物的湿稳定性很好，二者不会转化成水合物。因此，本发明所得的依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物均具有较好的热稳定性和湿稳定性。
本发明实验测得依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物在25℃水溶液中依托考昔的溶解度分别为0.527g/L和1.465g/L，而依托考昔晶型V在水溶液中的溶解度为0.3079g/L。因此，本发明所获得的依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物均有效地提高了依托考昔在水溶液中的溶解度。
本发明不仅提供了依托考昔溶剂化物及其制备方法，而且获得的依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物以及二甲基亚砜溶剂化物具有重要的药用价值，有望成为目前市售晶型V有效替代品。
附图说明
图1溶剂分子与依托考昔分子间相互作用的静电贡献柱状图；
图2依托考昔6种溶剂化物粉末X-射线衍射谱图；
图3依托考昔6种溶剂化物的热分析图；
图4(a)依托考昔甲醇溶剂化物单胞分子堆积图，图4(b)依托考昔甲醇溶剂化物非对称单元结构图；
图5(a)依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物单胞分子堆积图，图5(b)依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物非对称单元结构图；
图6(a)依托考昔乙二醇溶剂化物单胞分子堆积图，图6(b)依托考昔乙二醇溶剂化物非对称单元结构图；
图7(a)依托考昔甲酰胺溶剂化物单胞分子堆积图，图7(b)依托考昔甲酰胺溶剂化物非对称单元结构图；
图8(a)依托考昔二甲基亚砜溶剂化物单胞分子堆积图，图8(b)依托考昔二甲基亚砜溶剂化物非对称单元结构图；
图9(a)依托考昔N-甲基吡咯烷酮甲醇溶剂化物单胞分子堆积图，图9(b)依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物非对称单元结构图；
图10依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物的显微镜图；
图11依托考昔二甲基亚砜溶剂化物的显微镜图。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅局限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
实施例1
从极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂中选择极性值π*＝60的甲醇、极性值π*＝85的1,2-丙二醇、极性值π*＝92的乙二醇、极性值π*＝97的甲酰胺，分别在这些溶剂中进行依托考昔结晶，得到相应的依托考昔甲醇溶剂化物、依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物、依托考昔乙二醇溶剂化物、依托考昔甲酰胺溶剂化物。
从极性值π*在92到100之间的氢键受体型溶剂中选择极性值π*＝92的N-甲基吡咯烷酮、极性值π*＝100的二甲基亚砜，分别在这两种溶剂中进行依托考昔结晶，得到相应的依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物，以及依托考昔二甲基亚砜溶剂化物。
得到的依托考昔6种溶剂化物粉末X-射线衍射谱图如附图2。依托考昔6种溶剂化物的热分析特征如附图3。
实施例2
从极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂种选取极性值π*＝60的甲醇做溶剂。采用冷却结晶方法，将3.58g依托考昔晶型I样品于结晶器中，加入甲醇3.2g，于50℃完全溶解至澄清，依托考昔和甲醇的摩尔比为1:10；将体系以0.5℃/min的降温速率将至10℃并维持1小时；然后将所得晶体产品过滤，所得滤饼在20℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔甲醇溶剂化物3.71g，摩尔收率95.34％。
所得依托考昔甲醇溶剂化物的特征在于：每摩尔依托考昔甲醇溶剂化物中含1摩尔甲醇。晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝113.50°；γ＝90°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.08，11.48，11.82，14.28，14.74，15.46,16.72，17.24,17.62，18.74，21.36，21.78，22.60，23.10，23.78，24.48，25.56，26.10处有特征衍射峰，TG图谱在27℃脱溶剂开始失重，失重为8.0％。
实施例3
从极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂种选取极性值π*＝85的1,2-丙二醇做溶剂。采用冷却结晶方法，取3.58g依托考昔晶型II加入到22.83g 1,2-丙二醇中，于65℃完全溶解至澄清，依托考昔和1,2-丙二醇的摩尔比为1:30；将澄清溶液以1.25℃/min的降温速率降至0℃并维持2.5小时；然后过滤，所得滤饼在60℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物3.66g，摩尔收率92.62％。
所得依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物的特征在于：每摩尔依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物中含0.5摩尔1,2-丙二醇。晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝110.90°；γ＝90°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝9.66，11.70，14.06，15.84，16.44，17.46，18.04，23.14，23.58，24.10，25.70，26.06，27.12，29.02,30.52，32.96，33.22，38.16度处有特征衍射峰；TG图谱在94℃脱溶剂失重，失重9.4％。
实施例4
从极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂种选取极性值π*＝92的乙二醇做溶剂。采用冷却结晶方法，取3.58g依托考昔晶型III加入到12.41g乙二醇中，于80℃完全溶解至澄清，依托考昔和乙二醇的摩尔比为1:20；将澄清溶液以2℃/min的降温速率降至20℃并维持5小时；然后过滤，所得滤饼在50℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔乙二醇溶剂化物3.63g，摩尔收率93.33％。
所得依托考昔乙二醇溶剂化物的特征在于：每摩尔依托考昔乙二醇溶剂化物中含0.5摩尔乙二醇。晶系属于正交晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝90.45°；γ＝90°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝9.62,14.44,16.16，17.56,19.50,22.12,22.45,22.76，23.30,24.98，26.04，27.10，27.84度处有特征衍射峰；TG图谱在96℃脱溶剂失重，失重8.0％。
实施例5
从极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂种选取极性值π*＝97的甲酰胺做溶剂。采用冷却结晶方法，取3.58g依托考昔晶型IV加入到11.26g甲酰胺中，于70℃完全溶解至澄清，依托考昔和甲酰胺的摩尔比为1:25；将澄清溶液以1℃/min的降温速率降至5℃并维持5小时；然后过滤，所得滤饼在40℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考甲酰胺溶剂化物3.93g，摩尔收率97.53％。
所得依托考昔甲酰胺溶剂化物的特征在于：每摩尔依托考昔甲酰胺溶剂化物中含1摩尔甲酰胺。晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝114.11°；γ＝90°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝11.26，13.02，14.24，14.72，15.56，16.58,17.00，17.18，18.20,18.44，19.22，19.86，20.52，22.64，22.98，24.28，25.62，26.04，26.20，27.58，28.70，29.68，30.28度处有特征衍射峰；TG图谱在90℃脱溶剂失重，失重11.0％。
实施例6
从极性值π*在92到100之间的氢键受体型溶剂种选取极性值π*＝100的二甲基亚砜做溶剂。采用冷却结晶方法，取3.58g依托考昔无定型加入到11.72g二甲基亚砜中，于55℃完全溶解至澄清，依托考昔和溶剂的摩尔比为1:15；将澄清溶液以1.5℃/min的降温速率降至18℃并维持3小时；然后过滤，所得滤饼在40℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔二甲基亚砜溶剂化物4.18g，摩尔收率95.88％。
所得依托考昔二甲基亚砜溶剂化物的特征在于：为每摩尔依托考昔二甲基亚砜溶剂化物中含1摩尔二甲基亚砜。晶系属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
α＝99.04°；β＝100.16°；γ＝108.93°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝10.87,12.14，12.66，14.58，17.34，17.80,18.08，19.08，21.13，22.00，22.28，23.44，24.24，25.00，25.46，26.14,29.42，30.38度处有特征衍射峰；TG图谱在66℃脱溶剂失重，失重18.4％。
实施例7
从极性值π*在92到100之间的氢键受体型溶剂种选取极性值π*＝92的N-甲基吡咯烷酮做溶剂。采用冷却结晶方法，取3.67g依托考昔半水合物加入到9.91g N-甲基吡咯烷酮中，于60℃完全溶解至澄清，依托考昔和溶剂的摩尔比为1:10；将澄清溶液以1.8℃/min的降温速率降至15℃并维持4小时；然后过滤，所得滤饼在30℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物4.46g，摩尔收率97.61％。
所得依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的特征在于：每摩尔依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物中含1摩尔N-甲基吡咯烷酮。晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝110.90°；γ＝90°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝8.42，10.02，15.26，15.72，16.92，17.98，18.22，19.04，19.92，20.38，20.80，21.80，22.88，23.68，24.06，24.36，24.90，25.74度处有特征衍射峰；TG图谱在79℃脱溶剂失重，失重21.0％。
实施例8
从极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂种选取极性值π*＝60的甲醇做溶剂。采用悬浮结晶方法，取3.58g依托考昔晶型I加入到4.81g甲醇中，形成悬浮液，依托考昔和甲醇的摩尔比为1:15；将悬浮液于20℃恒温条件下搅拌2小时；搅拌结束后过滤，所得滤饼在20℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔甲醇溶剂化物3.63g，摩尔收率93.30％。
所得依托考昔甲醇溶剂化物的特征在于：每摩尔依托考昔甲醇溶剂化物中含1摩尔甲醇。晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝113.50°；γ＝90°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝7.08，11.48，11.82，14.28，14.74，15.46,16.72，17.24,17.62，18.74，21.36，21.78，22.60，23.10，23.78，24.48，25.56，26.10处有特征衍射峰，TG图谱在27℃脱溶剂开始失重，失重为8.0％。
实施例9
从极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂种选取极性值π*＝85的1,2-丙二醇做溶剂。采用悬浮结晶方法，取3.58g依托考昔晶型II加入到19.02g 1,2-丙二醇中形成悬浮液，依托考昔和1,2-丙二醇的摩尔比为1:25；将悬浮液于30℃恒温条件下搅拌4小时；搅拌结束后过滤，所得滤饼在60℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物3.71g，摩尔收率93.70％。
所得依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物的特征在于：每摩尔依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物中含0.5摩尔1,2-丙二醇。晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝110.90°；γ＝90°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝9.66，11.70，14.06，15.84，16.44，17.46，18.04，23.14，23.58，24.10，25.70，26.06，27.12，29.02,30.52，32.96，33.22，38.16度处有特征衍射峰；TG图谱在94℃脱溶剂失重，失重9.4％。
实施例10
从极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂种选取极性值π*＝92的乙二醇做溶剂。采用悬浮结晶方法，取3.58g依托考昔晶型III加入到12.41g乙二醇中形成悬浮液，依托考昔和乙二醇的摩尔比为1:20；将悬浮液于35℃恒温条件下搅拌5小时；搅拌结束后过滤，所得滤饼在50℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔乙二醇溶剂化物3.54g，摩尔收率91.01％。
所得依托考昔乙二醇溶剂化物的特征在于：每摩尔依托考昔乙二醇溶剂化物中含0.5摩尔乙二醇。晶系属于正交晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝90.45°；γ＝90°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝9.62,14.44,16.16，17.56,19.50,22.12,22.45,22.76，23.30,24.98，26.04，27.10，27.84度处有特征衍射峰；TG图谱在96℃脱溶剂失重，失重8.0％。
实施例11
从极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂种选取极性值π*＝97的甲酰胺做溶剂。采用悬浮结晶方法，取3.58g依托考昔晶型IV加入到13.51g甲酰胺中形成悬浮液，依托考昔和溶剂的摩尔比为1:30；将悬浮液于40℃恒温条件下搅拌5小时；搅拌结束后过滤，所得滤饼在40℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔甲酰胺溶剂化物3.72g，摩尔收率92.32％。
所得依托考昔甲酰胺溶剂化物的特征在于：每摩尔依托考昔甲酰胺溶剂化物中含1摩尔甲酰胺。晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝114.11°；γ＝90°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝11.26，13.02，14.24，14.72，15.56，16.58,17.00，17.18，18.20,18.44，19.22，19.86，20.52，22.64，22.98，24.28，25.62，26.04，26.20，27.58，28.70，29.68，30.28度处有特征衍射峰；TG图谱在90℃脱溶剂失重，失重11.0％。
实施例12
从极性值π*在92到100之间的氢键受体型溶剂种选取极性值π*＝100的二甲基亚砜做溶剂。采用悬浮结晶方法，取3.58g依托考昔晶型V加入到7.81g二甲基亚砜中形成悬浮液，依托考昔和溶剂的摩尔比为1:10；将悬浮液于27.5℃恒温搅拌1小时；搅拌结束过滤，所得滤饼在40℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔二甲基亚砜溶剂化物3.97g，摩尔收率91.07％。
所得依托考昔二甲基亚砜溶剂化物的特征在于：为每摩尔依托考昔二甲基亚砜溶剂化物中含1摩尔二甲基亚砜。晶系属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
α＝99.04°；β＝100.16°；γ＝108.93°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝10.87,12.14，12.66，14.58，17.34，17.80,18.08，19.08，21.13，22.00，22.28，23.44，24.24，25.00，25.46，26.14,29.42，30.38度处有特征衍射峰；TG图谱在66℃脱溶剂失重，失重18.4％。
实施例13
从极性值π*在92到100之间的氢键受体型溶剂种选取极性值π*＝92的N-甲基吡咯烷酮做溶剂。采用悬浮结晶方法，取3.58g依托考昔晶型I、II、III、IV、V的混合物加入到19.83g N-甲基吡咯烷酮中形成悬浮液，依托考昔和溶剂的摩尔比为1:20；将悬浮液于15℃恒温搅拌3小时；搅拌结束后过滤，所得滤饼在30℃、真空条件下干燥8小时。得到依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物4.25g，摩尔收率93.02％。
所得依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的特征在于：每摩尔依托考昔N-甲基吡咯烷酮溶剂化物中含1摩尔N-甲基吡咯烷酮。晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝110.90°；γ＝90°，晶胞体积为
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝8.42，10.02，15.26，15.72，16.92，17.98，18.22，19.04，19.92，20.38，20.80，21.80，22.88，23.68，24.06，24.36，24.90，25.74度处有特征衍射峰；TG图谱在79℃脱溶剂失重，失重21.0％。
本发明公开和提出的技术方案，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.依托考昔溶剂化物，其特征是，溶剂为极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂，或极性值π*在92到100之间的氢键受体型溶剂。
2.如权利要求1所述的依托考昔溶剂化物，其特征是，所述的极性值π*在60到100之间的氢键供体型溶剂包括：极性值π*＝60的甲醇、极性值π*＝85的1,2-丙二醇、极性值π*＝92的乙二醇、极性值π*＝97的甲酰胺；所述的极性值在92到100之间的氢键受体型溶剂包括：极性π*＝92的N-甲基吡咯烷酮、极性π*＝100的二甲基亚砜。
3.如权利要求1或2所述的依托考昔溶剂化物，其特征是包括依托考昔的甲醇溶剂化物、依托考昔的1,2-丙二醇溶剂化物、依托考昔的乙二醇溶剂化物、依托考昔的甲酰胺溶剂化物、依托考昔的N-甲基吡咯烷酮溶剂化物，以及依托考昔的二甲基亚砜溶剂化物。
4.如权利要求3所述的依托考昔溶剂化物，其特征为依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物为每摩尔依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物中含0.5摩尔1,2-丙二醇。
5.如权利要求4所述的依托考昔溶剂化物，其特征为依托考昔1,2-丙二醇溶剂化物晶系属于单斜晶系，空间群为C 2/c，晶胞参数为：
α＝90°；β＝110.90°；γ＝90°；X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝9.66±0.1，11.70±0.1，14.06±0.1，15.84±0.1，16.44±0.1，17.46±0.1，18.04±0.1，23.14±0.1，23.58±0.1，24.10±0.1，25.70±0.1，26.06±0.1，27.12±0.1，29.02±0.1,30.52±0.1，32.96±0.1，33.22±0.1，38.16±0.1度处有特征衍射峰；TG图谱在94±1℃脱溶剂失重，失重9.4％。
6.如权利要求3所述的依托考昔溶剂化物，其特征为依托考昔二甲基亚砜溶剂化物为每摩尔依托考昔二甲基亚砜溶剂化物中含1摩尔二甲基亚砜。
7.如权利要求6所述的依托考昔溶剂化物，其特征为依托考昔二甲基亚砜溶剂化物晶系属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
α＝99.04°；β＝100.16°；γ＝108.93°；X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝10.87±0.1，12.14±0.1，12.66±0.1，14.58±0.1，17.34±0.1，17.80±0.1,18.08±0.1，19.08±0.1，21.13±0.1，22.00±0.1，22.28±0.1，23.44±0.1，24.24±0.1，25.00±0.1，25.46±0.1，26.14±0.1，29.42±0.1，30.38±0.1度处有特征衍射峰；TG图谱在66±1℃脱溶剂失重，失重18.4％。
8.如权利要求1～3所述的任意一项依托考昔溶剂化物的制备方法，其特征是采用冷却结晶方法，具体包括如下步骤：
(1)将原料依托考昔加入到溶剂中并加热至50～80℃形成澄清溶液，依托考昔和溶剂的摩尔比为1:10～1:30；
(2)将上述澄清溶液以0.5～2℃/min的降温速率降至0～20℃并维持1～5小时；
(3)冷却结晶结束后过滤，滤饼在真空、20～60℃下干燥，即可获得依托考昔相应的溶剂化物；
9.如权利要求1～3所述的任意一项依托考昔溶剂化物的制备方法，其特征是采用悬浮结晶方法，具体包括如下步骤：
(1)将原料依托考昔加入到溶剂中，依托考昔和溶剂的摩尔比为1:10～1:30，形成悬浮液；
(2)将上述悬浮液在15～40℃恒温条件下搅拌1～5小时；
(3)搅拌结束后过滤，滤饼在真空、20～60℃下干燥，即可获得依托考昔相应的溶剂化物。
10.如权利要求8或9所述的依托考昔溶剂化物的结晶方法，其特征是所述的原料依托考昔是依托考昔无定型、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、半水合物中的一种或几种形成的混合物。
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