RU2818488C2 - Продукт активного соединения метил { 4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил} карбамата, имеющий улучшенные свойства, его получение и состав - Google Patents
Продукт активного соединения метил { 4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил} карбамата, имеющий улучшенные свойства, его получение и состав Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818488C2 RU2818488C2 RU2021121093A RU2021121093A RU2818488C2 RU 2818488 C2 RU2818488 C2 RU 2818488C2 RU 2021121093 A RU2021121093 A RU 2021121093A RU 2021121093 A RU2021121093 A RU 2021121093A RU 2818488 C2 RU2818488 C2 RU 2818488C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- active compound
- formula
- product
- wetting agent
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 322
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 47
- QZFHIXARHDBPBY-UHFFFAOYSA-N vericiguat Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC(F)=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F QZFHIXARHDBPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 128
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 94
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 47
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims abstract description 43
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 43
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 17
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims abstract description 16
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- -1 compound methyl{4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidine-5-yl}carbamate Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 167
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 21
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 19
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 6
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 6
- 238000010947 wet-dispersion method Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WLCSIWSKHNHNEJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenothiazin-10-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 WLCSIWSKHNHNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FZXRXKLUIMKDEL-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(C)C FZXRXKLUIMKDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N Isopropyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)C FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropane Chemical compound CCCOCC NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N Isopropyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC(C)C IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 2
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 2
- XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N butyl butanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC XUPYJHCZDLZNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTMVHUNTONAYDX-UHFFFAOYSA-N butyl propionate Chemical compound CCCCOC(=O)CC BTMVHUNTONAYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGFNRWTWDWVHDD-UHFFFAOYSA-N isobutyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC(C)C RGFNRWTWDWVHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004045 organic chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 2
- HUAZGNHGCJGYNP-UHFFFAOYSA-N propyl butyrate Chemical compound CCCOC(=O)CCC HUAZGNHGCJGYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-5-sulfo-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonic acid Chemical compound Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S(O)(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S(O)(=O)=O JMEVHYCNAPFOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920003116 HPC-SSL Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 238000007441 Spherical agglomeration method Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002389 environmental scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения продукта активного соединения метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I), в кристаллической форме модификации I, где дифрактограмма рентгеновских лучей соединения формулы (I) в модификации I демонстрирует максимумы пиков для угла 2 тета при 5,9, 6,9 и 22,7. При осуществлении способа (a) соединение формулы (I) в твердой форме растворяют при температуре 70-80°С в ДМСО или в ДМСО в комбинации со смачивающим агентом этанол, (b) растворенное соединение формулы (I) затем кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя или воды в комбинации с этанолом, где соотношение воды и этанола, добавленных на стадии а) или b), составляет 3:1 - 4:1 или 9:1 мас./мас., и добавление воды или комбинации воды со смачивающим агентом этанол проводят при температуре 60-80°С и в течение 20 мин-360 мин, (c) образованную суспензию затем охлаждают до температуры 20°С при скорости охлаждения 0,003-0,01 К/с, d) образованные кристаллы на стадии b) затем агломерируют с получением продукта активного соединения путем добавления жидкости для агломерации, где жидкость для агломерации представляет собой изопропилацетат, и где в случае, когда смачивающий агент добавляют на стадии а) и/или b), соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы смачивающего агента, добавленных на стадии а) и/или b), составляет от 0,85 до 1,3 мас./мас. Технический результат – продукт активного соединения формулы (I), имеющий улучшенные свойства в отношении способности к выделению, выгрузке, транспортировке, просеиванию и микронизации. 4 з.п. ф-лы, 9 ил., 8 табл., 18 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новому продукту активного соединения метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата, имеющему улучшенные свойства, например, в отношении нерастворимости продукта активного соединения, способности к выгрузке продукта активного соединения после выделения и сушки, а также способности к транспортировке, просеиванию и микронизации продукта активного соединения, и к его способу получению и составу лекарственной формы.
Есть много факторов, влияющих на пригодность продукта активного соединения для производства фармацевтических лекарственных форм. Для производства фармацевтических лекарственных форм в промышленном масштабе, в частности, важны, например, хорошая способность к выделению продукта активного соединения, хорошая способность к выгрузке продукта активного соединения после выделения и сушки, а также способность к транспортировке, просеиванию и микронизации продукта активного соединения. На них могут влиять, например, свойства в твердом состоянии продукта активного соединения, такие как форма и размер. Известными способами получения легко обрабатываемых фармацевтических продуктов активных соединений являются процессы уменьшения размера частиц, такие как микронизация с использованием струйных мельниц или мокрого помола, или процессы увеличения размера частиц, такие как, например, процессы агломерации.
Еще одним важным свойством в твердом состоянии является наличие определенной модификации активного соединения. Присутствие соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I является предпочтительным.
В контексте настоящего изобретения «соединение формулы (I) в кристаллической форме модификации I» следует понимать как означающее модификацию соединения формулы (I), которая определена как кристаллическая форма модификации I в WO 2013/076168; например, со ссылкой на дифрактограмму рентгеновских лучей, имеющую определенные максимумы пиков для угла 2 тета при 5,9, 6,9 и 22,7 или при 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1, 22,7 и 24,7; или через ИК-спектр, имеющий определенные максимумы полос при 1707, 1633 и 1475 см-1 или при 1707, 1633, 1566, 1475, 1255 и 1223 см-1; или с помощью температуры плавления 257 °C.
Свойства в твердом состоянии фармацевтически активного соединения имеют решающее влияние на разработку лекарственной формы и на активность активного соединения in vivo.
Метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамат формулы (I)
представляет собой фармацевтически активное соединение, используемое для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Синтез соединения формулы (I) описан в WO 2011/147809 и в WO 2013/076168. WO 2013/076168 описывает, среди прочего, получение соединения формулы (I) в кристаллической форме модификаций I-V (полиморфы) и различных сольватов.
WO 2013/076168 раскрывает в примере 13, способ E или F, способы получения соединения формулы (I) в кристаллической форме из сольвата дидиметилсульфоксида соединения формулы (I):
WO 2013/076168, пример 13, способ E: 2,0 г сольвата дидиметилсульфоксида (полученного в соответствии с примером 13, метод A в WO 2013/076168) перемешивали при температуре возврата флегмы в 40 мл этилацетата и 11,1 мл этанола в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали при пониженном давлении, промывали четыре раза с 1,4 мл этилацетата в каждом случае и сушили в легком потоке азота в вакуумном сушильном шкафу при 50 ° C. Получали 1,4 г указанного в заголовке соединения (соединение формулы (I)) в кристаллической форме модификации I.
WO 2013/076168, пример 13, способ F: 0,5 г сольвата дидиметилсульфоксида (полученного согласно примеру 13, способ A в WO 2013/076168) перемешивали при температуре возврата флегмы в 12,5 мл растворителя в течение 17 часов, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 часа. Твердое вещество отфильтровывали при нижнем давлении, промывали 2 мл растворителя и сушили при нижнем давлении в течение 30 мин. Получали 0,3 г указанного в заголовке соединение, присутствующего в кристаллической форме модификации I.
Применяли следующие растворители: 1.) 9 мл этилацетата/3,5 мл этанола/0,3 мл воды; 2.) 12,5 мл изопропанола; 3.) 12,5 мл изопропанола/0,3 мл воды; 4.) 12,5 мл метанола; 5.) 12,5 мл метанола/0,3 мл воды; 6.) 12,5 мл ацетонитрила; 7.) 12,5 мл ацетона; 8.) 12,5 мл тетрагидрофурана; 9.) 12,5 мл метил-трет-бутилового простого эфира.
Получение соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I, как описано в WO 2013/076168, приводит к очень тонкому, похожему на волосы габитусу, который при выделении фильтрацией с перепадом давления или в центрифугах с фильтром образует очень плотный войлокообразный осадок на фильтре, обладающий очень высокой прочностью на разрыв благодаря всенаправленному расслоению кристаллов. Можно ожидать, что этот эффект будет более выраженным в центробежном поле, чем при фильтрации с перепадом давления, из-за более компактной конфигурации осадка на фильтре. Это приводит к длительному времени изоляции и во время выгрузки из промышленных узлов выделения может вызвать проблемы, когда осадок на фильтре не трескается или не ломается и, таким образом, блокирует путь выгрузки. Можно ожидать, что эти похожие на войлок структуры осадка на фильтре будут приводить к проблемному поведению сыпучего материала на всех последующих стадиях способа, таких как сушка в вакуумной контактной сушилке, просеивание или микронизация. Из-за частого засорения сита просеивание на промышленной просеивающей машине может выполняться только с очень низкой пропускной способностью и, следовательно, проблематично. Транспортировка твердых частиц перед последующей микронизацией затруднена из-за высокого электростатического заряда и связанной с этим адгезии к частям установки (например, транспортному каналу).
Соответственно, задачей настоящего изобретения является получение продукта активного соединения формулы (I), который по сравнению с продуктом активного соединения, полученным с помощью способа, описанного в WO 2013/076168 (путь 1), демонстрирует лучшие свойства, среди прочего, в отношении способности к выделению, способности продукта активного соединения к выгрузке после выделения и сушки, а также способность к транспортировке, просеиванию и микронизации, и поэтому подходит для промышленного производства фармацевтически активных соединений в твердой лекарственной форме. Еще одной задачей настоящего изобретения является получение активного соединения формулы (I) в определенной модификации, в частности в кристаллической форме модификации I. Еще одной задачей настоящего изобретения является предотвращение образования гидратов или дигидратов продукта активного соединения формулы (I) в ходе способа получения согласно настоящему изобретению. Кроме того, по сравнению с твердой лекарственной формой, которая содержит продукт активного соединения формулы (I), полученной способом, описанным в WO 2013/076168 (способ 1) в кристаллической форме модификации I, продукт активного соединения, полученный способом согласно настоящему изобретение в твердой лекарственной форме, полученной из него, должен проявлять фармацевтические свойства, которые являются хорошими, по меньшей мере, в равной степени.
В контексте настоящего изобретения термин “продукт активного соединения соединения формулы (I)” используется в качестве синонима с термином “продукт активного соединения (I)” и подобным образом используется в качестве синонима с термином “продукт активного соединения”.
В контексте настоящего изобретения, “продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный путем 1” или в качестве синонима “продукт активного соединения (I)/продукт активного соединения, полученный путем 1” означает продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный способом, описанным в WO 2013/076168.
В контексте настоящего изобретения, “продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный путем 2” или в качестве синонима “продукт активного соединения (I)/продукт активного соединения, полученный путем 2” или в качестве синонима “продукт активного соединения соединения формулы (I),, полученный способом согласно настоящему изобретению” или в качестве синонима “продукт активного соединения соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению” означает продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный способом согласно настоящему изобретению.
Как “продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный путем 1”, так и “продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный путем 2” содержит соединение формулы (I), предпочтительно в кристаллической форме модификации I.
В контексте настоящего изобретения «улучшенные свойства», например, в отношении способности к выделению продукта активного соединения, возможности выгрузки продукта активного соединения после выделения и сушки, а также транспортируемости, просеиваемости и микронизируемости, определяются как улучшение указанных свойств продукта активного соединения, полученного способом согласно изобретению согласно пути 2, по сравнению со свойствами продукта активного соединения, полученного способом согласно пути 1. Эти «улучшенные свойства» описаны в качестве примера в настоящем изобретении.
В предшествующем уровне техники описаны различные способы получения сферических агломератов. US 5994538 относится к сферическим агломератам 10-фенотиазинилпропановой кислоты и их получению. Способ получения сферических агломератов 10-фенотиазинилпропановой кислоты отличается тем, что он включает перемешивание суспензии 10-фенотиазинилпропановой кислоты в воде в присутствии несмешивающейся с водой жидкости для агломерации (мостиковой жидкости), выбранной из сложных эфиров алифатических или циклоалифатических кислот, алифатических или циклоалифатических спиртов и алифатических или циклоалифатических кетонов.
US2016083416 относится к способу получения абиратеронацетата микроскопических размеров с использованием сферической агломерации, который, как утверждается, обеспечивает высокие выходы и может производиться в условиях, которые считаются более благоприятными для промышленного применения. Описан способ получения абиратеронацетата микроскопических размеров, в котором активное соединение сначала осаждают из раствора в виде тонких кристаллов, затем эти кристаллы агломерируются, чтобы отделить их от реакционной партии, и кристаллические агломераты окончательно деагломерируются осторожными методами измельчения для получения частиц, имеющих желаемое распределение частиц по размеру. Описанная как решающая стадия представляет собой систему из трех растворителей, где активное соединение сначала растворяют в подходящем растворителе, а затем кристаллизуют и агломерируют с использованием антирастворителя в присутствии жидкости для агломерации.
Задача настоящего изобретения решается с помощью способа согласно настоящему изобретению для получения продукта активного соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, продукта активного соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению и его улучшенных свойств, например, в отношении способности к выделению продукта активного соединения, способности к выгрузке продукта активного соединения после выделения и сушки, а также его способности к транспортировке, просеиванию и микронизации. Задача дополнительно решается, когда формируется определенная модификация продукта активного соединения формулы (I). Предпочтительно, когда образуется кристаллическая форма модификации I. Эта задача также достигается, когда способ согласно настоящему изобретению не приводит к образованию гидратов или дигидратов продукта активного соединения формулы (I).
Согласно настоящему изобретению продукт активного соединения соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, имеющий улучшенные свойства, например, в отношении способности к выделению продукта активного соединения, способности к выгрузке продукта активного соединения после выделения и сушки, а также способности к транспортировке, просеиванию и микронизации, получают способом, включающим следующие стадии:
a) Соединение формулы (I) в твердой форме растворяют при повышенной температуре в подходящем (полярном и/или апротонном) растворителе или в подходящем (полярном и/или апротонном) растворителе в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом.
i. это может необязательно сопровождаться очищающей фильтрацией.
b) Соединение формулы (I), растворенное согласно стадии a), кристаллизуют из раствора посредством добавления антирастворителя или антирастворителя в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом
или
антирастворитель или антирастворитель в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом первоначально загружают, и соединение формулы (I), растворенное согласно стадии a), добавляют.
c) Образованную суспензию охлаждают о более низкой температуры.
d) Жидкость для агломерации добавляют с образованием продукта активного соединения.
e) Продукт активного соединения, образованный на стадии d), выделяют, промывают и сушат.
f) Продукт активного соединения, выделенный и высушенный на стадии e), необязательно измельчают.
На схеме 1 в качестве примера показаны отдельные стадии реакции для получения продукта активного соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, имеющего улучшенные свойства.
Схема 1:
В контексте настоящего изобретения улучшенная способность к выделению продукта активного соединения, способность к выгрузке продукта активного соединения после выделения и сушки, а также способность к транспортировке, просеиванию и микронизации продукта активного соединения соединения формулы (I) означают следующее, например:
Улучшенная способность к выделению может быть измерена в промышленном масштабе, например, с помощью более высокой средней пропускной способности по площади в центрифуге с выворачиваемым фильтром (пример 15).
Улучшенная способность к выгрузке из устройства для выделения измеряется, например, по максимальной толщине осадка на фильтре, при которой выпускной путь, например, из центрифуги с выворачиваемым фильтром, не блокируется.
Улучшение сушки можно измерить, например, с помощью беспроблемной сушки в вакуумной контактной сушилке, например, и с помощью исключения засорения ската при выходе из сушилки.
Улучшенную способность к просеиванию можно измерить, например, посредством улучшенной подачи продукта в промышленную просеивающую машину в результате улучшенной сыпучести продукта активного соединения и посредством меньшего количества засоров сита, например, посредством пропускной способности продукта активного соединения в единицу времени (пример 16).
Улучшение микронизации можно измерить, например, посредством более легкой подачи продукта активного соединения в струйную мельницу.
В контексте настоящего изобретения «промышленный масштаб» определяется как размер партии активного соединения> 10 кг.
В контексте настоящего изобретения выделение продукта активного соединения проводят с использованием, например, центрифуги с фильтром, например, центрифуги с выворачиваемым фильтром.
В контексте настоящего изобретения сушку продукта активного соединения проводят с использованием, например, вакуумной контактной сушилки, например, сферической сушилки.
В контексте настоящего изобретения просеивание продукта активного соединения проводят, например, с использованием просеивающей машины Frewitt Coniwitt TC200 (диаметр отверстия сита 3 мм) или просеивающей машины Frewitt Oscillowitt MG-800 (диаметр отверстия сита от 2,5 до 4,0 мм).
В контексте настоящего изобретения микронизацию проводят, например, измельчением в струйной мельнице.
WO 2013/076168 рассматривается как наиболее близкий уровень техники. WO 2013/076168 описывает способ получения соединения формулы (I) (путь 1), который, как описано выше, приводит к продукту активного соединения, вызывающему проблемы во время обработки. Эти проблемы во время обработки препятствуют производству фармацевтически активного соединения формулы (I) в промышленном масштабе.
Неожиданно было обнаружено, что по сравнению с продуктом активного соединения формулы (I), полученным способом согласно WO 2013/076168 (путь 1), продукт активного соединения формулы (I), полученный способ согласно настоящему изобретению (путь 2), показал улучшенные свойства, среди прочего, в отношении способности к выделению продукта активного соединения, способности к выгрузке соединения после выделения и сушки, а также способности к транспортировке, просеиванию и микронизации.
Задача настоящего изобретения, то есть улучшенная способность к выделению продукта активного соединения, способность к выгрузке продукта активного соединения после выделения и сушки, а также способность к транспортировке, просеиванию и микронизации, продукта активного соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, решается следующим образом:
На Фиг. 1 показано изображение, полученное с помощью сканирующей электронной микроскопии, продукта активного соединения (I), полученного способом согласно WO 2013/076168 (путь 1). На Фиг. 2 показано изображение, полученное с помощью сканирующей электронной микроскопии, продукта активного соединения (I), поученного способом согласно настоящему изобретению (путь 2). Эти изображения демонстрируют заметное различие в структуре продукта активного соединения, которое указывает на улучшенные свойства, среди прочего, в способности к выделению продукта активного соединения, способности к выгрузке продукта активного соединения после выделения и сушки, а также способности к транспортировке, просеиванию и микронизации продукта активного соединения, полученного способом согласно настоящему изобретению.
Способность к выделению материала, полученного путем 2, улучшена по сравнению с материалом, полученным путем 1. Это проявляется, например, в более высокой пропускной способности по площади в центрифуге с выворачиваемым фильтром. В промышленных масштабах выделение материала согласно пути 1 достигает средней пропускной способности по площади 1,6 кг/м2ч. Средняя пропускная способность по площади материала по пути 2 составила 3,0 кг/м2ч, что почти вдвое больше, чем указано выше (пример 15).
Улучшенная способность к выгрузке из устройства выделения: способ согласно пути 2 предотвращает образование войлокообразного осадка на фильтре, имеющего высокую прочность на разрыв. Как после изоляции в фильтре под давлением, так и после отделения при центрифугировании с фильтром осадок на фильтре является мягким и пластичным. Это предотвращает засорение пути выгрузки. Например, в промышленном масштабе засорение выпускного канала из центрифуги с выворачиваемым фильтром после выделения материала согласно пути 1 можно было избежать только посредством уменьшения толщины осадка на фильтре до 8-9 мм. Напротив, при выделении материала согласно пути 2 средняя высота осадка на фильтре 25 мм была реализована без какой-либо блокировки пути выгрузки.
Улучшенная сушка: из-за мягкой консистенции и хорошей деформируемости осадка на фильтре способа согласно пути 2 сушка в вакуумной контактной сушилке (например, сферической сушилке) не вызывает проблем. Высушенный материал образует легко текучий сыпучий материал, который также не приводит к блокировке ската при выходе из сушилки.
Улучшенная способность к просеиванию: материал способа согласно пути 2 легко загружается в устройство для просеивания благодаря его хорошей сыпучести. Просеивание приводит к заметно меньшему количеству засоров сита, чем для материала способа согласно пути 1. Например, в промышленных масштабах 65 кг материала пути 2 можно было просеять менее чем за 5 минут в устройстве для просеивания Frewitt Coniwitt TC200 (диаметр отверстия сита 3 мм). Это соответствует > 13 кг/мин. Для сравнения: при просеивании материала согласно пути 1 через устройство для просеивания Frewitt Oscillowitt MG-800 (диаметр отверстия сита от 2,5 до 4,0 мм) достигается пропускная способность только <10 кг/ч. Это соответствует <0,17 кг/мин (пример 16). Здесь наблюдается очень большая разница почти в 100 раз в пропускной способности сита для продукта активного соединения пути 1 по сравнению с продуктом активного соединения пути 2. Эта очень большая разница в пропускной способности сита является результатом преимущественно характеристик материала продукта активного соединения и не может быть объяснена разными типами машин.
Заметно улучшаются свойства обработки и транспортировки твердых веществ.
Улучшенная способность к микронизации: материал способу согласно пути 2 легко загружается в струйную мельницу благодаря его хорошей текучести.
Как показано в примере 10 и таблице 2, еще одно преимущество способа согласно настоящему изобретению проявляется в ходе получения гранулирующей жидкости для таблетирования. Для введения продукта активного соединения, полученного способом согласно настоящему изобретению, требуется немного больше воды, что незначительно увеличивает время распыления в ходе грануляции. С другой стороны, время включения, необходимое для введения активного соединения в гранулирующую суспензию перед ее гомогенизацией, значительно сокращается. В целом это приводит к ускоренному и более управляемому способу по сравнению со способом, описанным в WO 2013/076168 (путь 1).
Еще одно преимущество способа согласно настоящему изобретению состоит в том, что по сравнению со способом, описанным в WO 2013/076168 (путь 1), он обеспечивает более широкую применимость для различных процессов гранулирования. Как описано в примере 11, способ, описанный в WO 2013/076168 (путь 1), может использовать способ грануляции в псевдоожиженном слое и процесс влажного диспергирования, в то время как способ быстрого гранулирования в смесителе может применяться только в ограниченной степени, а способ сухого уплотнение не применяется. Напротив, все вышеупомянутые способы гранулирования применимы для продукта активного соединения, полученного способом согласно настоящему изобретению (путь 2).
Еще одним преимуществом способа согласно настоящему изобретению является то, что по сравнению с продуктом активного соединения, полученным способом, описанным в WO 2013/076168 (путь 1), продукт активного соединения, полученный способом согласно настоящему изобретению, позволяет легче отличать размеры частиц вне спецификации от размеров частиц согласно спецификации посредством кинетики высвобождения (способ высвобождения в соответствии с примером 14). Это показано для партий в таблице 8 на Фиг.6 и 7.
Исходя из предшествующего уровня техники, нельзя было ожидать, что способ согласно настоящему изобретению приведет к продукту активного соединения, который по сравнению с продуктом способа предшествующего уровня техники показывает такие заметно улучшенные свойства при производстве в промышленном масштабе фармацевтического активного формулы (I) в твердой лекарственной форме. На основании предшествующего уровня техники нельзя было также ожидать, что способ согласно настоящему изобретению приведет к определенной модификации активного соединения (I), предпочтительно в кристаллической форме I. Также было удивительно, что никакие гидраты или дигидраты активного соединения формулы (I) не были образованы в ходе получения продукта активного соединения согласно настоящему изобретению. При определенных условиях активное соединение образует гидраты при контакте с водой. Это неожиданно предотвращается в способе согласно настоящему изобретению.
В предшествующем уровне техники также нет указаний на то, что соблюдение последовательности стадий промывки (сначала этанолом, затем изопропилацетатом) в ходе промывки в ходе выделения и сушки согласно стадии е) имеет решающее значение. Из уровня техники также не следует, что сушка потоком азота позволяет получить продукт, не содержащий DMSO.
US 5994538 и US 2016083416 описывают процессы агломерации. Они отличаются от способа согласно настоящему изобретению множеством пунктов. Ни один из документов не описывает использование смачивающего агента. В отличие от настоящего изобретения, в US 2016083416 полученные агломераты измельчаются для получения микрочастиц, которые нельзя получить обычным способом. Улучшения в отношении фильтруемости, текучести и формуемости агломератов не описаны. Еще одно отличие от US 2016083416 состоит, например, в том, что согласно US 2016083416 сушка агломератов приводит по меньшей мере к частичной деагломерации. Для агломератов согласно настоящему изобретению этого не наблюдалось. В US 2016083416 в качестве жидкости для агломерации используются исключительно простые эфиры, тогда как в способе согласно изобретению предпочтительно используются ацетаты. В отличие от настоящего изобретения US5994538 относится к промежуточному соединению, а не к фармацевтически активному соединению. Аспекты, важные для настоящего изобретения, такие как получение определенной полиморфной формы, удаление остатков растворителя после сушки или еще состав, не описаны в US 5994538. Способ получения сферических агломератов 10-фенотиазинилпропановой кислоты, описанный в US 5994538, отличается тем, что суспензию 10-фенотиазинилпропановой кислоты в воде перемешивают непосредственно в присутствии несмешивающейся с водой жидкости для агломерации. Стадии a), b) и c) согласно настоящему изобретению не проводятся.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения продукта активного соединения соединения формулы (I)
где
a) соединение формулы (I) в твердой форме растворяют при температуре 30-100°C в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях или в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона, 1,4-диоксана и метил-THF,
b) растворенное соединение формулы (I) затем кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя или воды в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона, 1,4-диоксана и метил-THF, где соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет 1:0 - 20:1 мас./мас., и добавление воды или комбинации воды с по меньшей мере одним смачивающим агентом проводят при температуре 30-100°C и в течение 0.1 мин - 1200 мин,
или
воду в качестве антирастворителя или воду в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом первоначально загружают, и соединение формулы (I), растворенное согласно стадии a), добавляют, где по меньшей мере один смачивающий агент, соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) и/или b), температура и продолжительность, при которых проводят добавление растворенного соединения, являются такими, как указано выше;
c) образованную суспензию затем охлаждают до температуры 5-50°C при скорости охлаждения 1-60 K/ч, и
d) активное соединение, кристаллизованное на стадии b), затем подвергают агломерации с получением продукта активного соединения путем добавления жидкости для агломерации, где в случае, когда смачивающий агент добавляют на стадии a) и/или b), соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) и/или b), составляет от 0,3 до 2,0.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения продукта активного соединения соединения формулы (I)
в кристаллической форме модификации I, где
a) соединение формулы (I) в твердой форме растворяют при температуре 30-100°C в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях или в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона, 1,4-диоксана и метил-THF,
b) растворенное соединение формулы (I) затем кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя или воды в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона, 1,4-диоксана и метил-THF, где соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет 1:0 - 20:1 мас./мас. и добавление воды или комбинации воды с по меньшей мере одним смачивающим агентом проводят при температуре 30-100°C и в течение 0,1 мин - 1200 мин,
или
воду в качестве антирастворителя или воду в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом первоначально загружают, и соединение формулы (I), растворенное согласно стадии a), добавляют, где по меньшей мере один смачивающий агент, соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) и/или b), температура и продолжительность, при которых проводят добавление растворенного соединения, являются такими, как указано выше;
c) образованную суспензию затем охлаждают до температуры 5-50°C при скорости охлаждения 1-60 K/ч, и
d) активное соединение, кристаллизованное на стадии b), затем подвергают агломерации с получением продукта активного соединения путем добавления жидкости для агломерации, где в случае, когда смачивающий агент добавляют на стадии a) и/или b) соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) и/или b), составляет от 0,3 до 2,0.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения продукта активного соединения соединения формулы (I), где
a) соединение формулы (I) в твердой форме растворяют при температуре 50-90°C в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях или в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола,
b) растворенное соединение формулы (I) затем кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя или воды в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, где соотношение воды и смачивающего агента, добавляемых на стадии a) или b), составляет от 1:0 до 12:1 мас./мас., и добавление воды или комбинации воды с по меньшей мере одним смачивающим агентом проводят при температуре 50-90°C и в течение периода 0,1 мин-360 мин,
или
воду в качестве антирастворителя или воду в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом первоначально загружают, и соединение формулы (I), растворенное согласно стадии a), добавляют, где по меньшей мере один смачивающий агент, соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, температура и продолжительность, при которых проводят добавление растворенного соединения, являются такими, как указано выше;
c) образованную суспензию затем охлаждают до температуры 10-30°C при скорости охлаждения 5-45 K/ч, и
d) активное соединение, кристаллизованное на стадии b), затем подвергают агломерации с получением продукта активного соединения путем добавления жидкости для агломерации, где в случае, когда смачивающий агент добавляют на стадии a) и/или b) соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет от 0,5 до 1,5 мас./мас.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения продукта активного соединения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I, где
a) соединение формулы (I) в твердой форме растворяют при температуре 50-90°C в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях или в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола,
b) растворенное соединение формулы (I) затем кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя или воды в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, где соотношение воды и смачивающего агента, добавляемых на стадии a) или b), составляет от 1:0 до 12:1 мас./мас., и добавление воды или комбинации воды с по меньшей мере одним смачивающим агентом проводят при температуре 50-90°C и в течение периода времени 0,1 мин-360 мин,
или
воду в качестве антирастворителя или воду в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом первоначально загружают, и соединение формулы (I), растворенное согласно стадии a), добавляют, где по меньшей мере один смачивающий агент, соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, температура и продолжительность, при которых проводят добавление растворенного соединения, являются такими, как указано выше;
c) образованную суспензию затем охлаждают до температуры 10-30°C при скорости охлаждения 5-45 K/ч, и
d) активное соединение, кристаллизованное на стадии b), затем подвергают агломерации с получением продукта активного соединения путем добавления жидкости для агломерации, где в случае, когда смачивающий агент добавляют на стадии a) и/или b), соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет от 0,5 до 1,5 мас./мас.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения продукта активного соединения соединения формулы (I), где
a) соединение формулы (I) в твердой форме растворяют при температуре 65-80°C в DMSO в качестве растворителя с этанолом в качестве смачивающего агента,
b) растворенное соединение формулы (I) затем кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя, где соотношение воды и этанола, добавляемых на стадии a), составляет от 1:0 мас./мас. до 3:1 мас./мас., и добавление антирастворителя проводят при температуре 65-80°C и в течение периода 0,1-60 мин,
или
воду в качестве антирастворителя первоначально загружают, и соединение формулы (I), растворенное в DMSO и этаноле согласно стадии a), добавляют, где этанол, соотношение воды и этанола, температура и продолжительность, при которых проводят добавление растворенного соединения, являются такими, как указано выше;
c) образованную суспензию затем охлаждают до температуры 15-25°C при скорости охлаждения 5-35 K/ч, и
d) активное соединение, кристаллизованное на стадии b), затем подвергают агломерации с получением продукта активного соединения путем добавления жидкости для агломерации, где в случае, когда смачивающий агент добавляют на стадии a) и/или b), соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет от 0,85 до 1,3 мас./мас.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения продукта активного соединения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I, где
a) соединение формулы (I) в твердой форме растворяют при температуре 65-80°C в DMSO в качестве растворителя с этанолом в качестве смачивающего агента,
b) растворенное соединение формулы (I) затем кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя, где соотношение воды и этанола, добавляемых на стадии a), составляет от 1:0 мас./мас. до 3:1 мас./мас., и добавление антирастворителя проводят при температуре 65-80°C и в течение периода 0,1-60 мин,
или
воду в качестве антирастворителя первоначально загружают, и соединение формулы (I), растворенное в DMSO и этаноле согласно стадии a), добавляют, где этанол, соотношение воды и этанола, температура и продолжительность, при которых проводят добавление растворенного соединения, являются такими, как указано выше;
c) образованную суспензию затем охлаждают до температуры 15-25°C при скорости охлаждения 5-35 K/ч, и
d) активное соединение, кристаллизованное на стадии b), затем подвергают агломерации с получением продукта активного соединения путем добавления жидкости для агломерации, где в случае, когда смачивающий агент добавляют на стадии a) и/или b), соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет от 0,85 до 1,3 мас./мас.
a) Растворение в подходящем растворителе
Соединение формулы (I) в твердой форме растворяют в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях или в одном или нескольких полярных и/или апротонных растворителях в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом.
Примерами соединения формулы (I) в твердой форме являются любые желаемые растворители или ансольваты, например, модификации I - V, описанные в WO 2013/076168, аморфная форма, сольват диметилформамида-воды, сольват дидиметилсульфоксида, сольват триуксусной кислоты, моногидрат и дигидрат. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения используемое соединение формулы (I) в твердой форме представляет собой сольват дидиметилсульфоксида.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один полярный и/или апротонный растворитель на стадии а) выбран из группы, состоящей из DMSO, N-метил-2-пирролидона (NMP), диметилацетамида (DMAc) и диметилформамида (DMF) или их комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, метилэтилкетона, 1,4-диоксана и метил- THF.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения на стадии a) применяют DMSO в качестве растворителя и смачивающий агент не добавляют.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения на стадии a) применяют DMSO в качестве растворителя в комбинации с этанолом в качестве смачивающего агента, где соотношение DMSO и этанола составляет от 1:0 до 5:1 мас./мас. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения на стадии a) применяют DMSO в качестве растворителя в комбинации с этанолом в качестве смачивающего агента, где соотношение DMSO и этанола составляет от 1:0 до 4:1 мас./мас. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения на стадии a) применяют DMSO в качестве растворителя в комбинации с этанолом в качестве смачивающего агента, где соотношение DMSO и этанола составляет от 1:0 до 3,9:1 мас./мас.
Растворение проводят при температуре 30-100°C. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения растворение проводят при температуре 50-90°C. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения растворение проводят при температуре 65-80°C.
Соединение формулы (I) присутствует в растворителе или комбинации растворителя и по меньшей мере одного смачивающего агента при концентрации 3-50%. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) присутствует в растворителе или комбинации растворителя и по меньшей мере одного смачивающего агента при концентрации 3-30%. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) присутствует в растворителе или комбинации растворителя и по меньшей мере одного смачивающего агента при концентрации 3-15%.
a) i. Фильтрация
Раствор, полученный согласно стадии a), необязательно подвергают очищающей фильтрации.
b) Кристаллизация с антирастворителем
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу согласно настоящему изобретению, в котором на стадии b) растворенное соединение формулы (I) затем кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя или воды в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, где соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет 1:0-20:1 мас./мас., и добавление воды или комбинации воды с по меньшей мере одним смачивающим агентом проводят при температуре 30-100°C и в течение периода 0,1 мин-1200 мин,
или
воду в качестве антирастворителя или воду в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом первоначально загружают, и соединение формулы (I), растворенное согласно стадии a), добавляют, где по меньшей мере один смачивающий агент, соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) и/или b), температура и продолжительность, при которых проводят добавление растворенного соединения, являются такими, как указано выше.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет 1:0 - 12:1 мас./мас. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соотношение воды и по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет 1:0 - 3:1 мас./мас.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения стадия b) включает проведение добавления антирастворителя или антирастворителя в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом при температуре 50-90°C. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения добавление антирастворителя или антирастворителя в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом проводят при температуре 65-80°C.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения стадия b) включает проведение добавления антирастворителя или антирастворителя в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом в течение 0,1 мин - 360 мин. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения добавление антирастворителя или антирастворителя в комбинации с по меньшей мере одним смачивающим агентом проводят в течение 0,1 мин - 60 мин.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения на стадии b) применяют воду в качестве антирастворителя в комбинации с этанолом в качестве смачивающего агента.
Согласно одному варианту осуществления способа согласно настоящему изобретению по меньшей мере один смачивающий агент добавляют на стадии a) и смачивающий агент не добавляют на стадии b).
Согласно другому варианту осуществления способа согласно настоящему изобретению смачивающий агент не добавляют на стадии a) и по меньшей мере один смачивающий агент добавляют на стадии b).
Согласно другому варианту осуществления способа согласно настоящему изобретению по меньшей мере один смачивающий агент добавляют на стадии a) и на стадии b).
Согласно другому варианту осуществления способа согласно настоящему изобретению смачивающий агент не добавляют ни на стадии a), ни на стадии b).
Процесс может быть осуществлен с добавлением затравки или без нее путем добавления соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I. Получение затравочных кристаллов соединения формулы (I) проводят, в качестве примера, аналогично WO 2013/076168, пример 13, способы E и F.
c) Охлаждение
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения образованную суспензию охлаждают до температуры 5-50°C при скорости охлаждения 1-60 K/ч или 5-45 K/ч или 5-35 K/ч. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения образованную суспензию охлаждают до температуры 10-30°C при скорости охлаждения 1-60 K/ч или 5-45 K/ч или 5-35 K/ч. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения образованную суспензию охлаждают до температуры 15-25°C при скорости охлаждения 1-60 K/ч или 5-45 K/ч или 5-35 K/ч.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения образованную суспензию охлаждают до температуры 5-50°C или 10-30°C или 15-25°C при скорости охлаждения 1-60 K/ч. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения образованную суспензию охлаждают до температуры 5-50°C или 10-30°C или 15-25°C при скорости охлаждения 5-45 K/ч. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения образованную суспензию охлаждают до температуры 5-50°C или 10-30°C или 15-25°C при скорости охлаждения 5-35 K/ч.
d) Агломерация с применением жидкости для агломерации
В качестве жидкости для агломерации применяют только сложные эфиры, которые плохо смешиваются с водой, например, метилацетат, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат, метилпропаноат, этилпропаноат, н-пропилпропаноат, изопропилпропаноат, н-бутилпропаноат, изобутилпропаноат, метилбутаноат, этилбутаноат, н-пропилбутаноат, изопропилбутаноат, н-бутилбутаноат или изобутилбутаноат; только простые эфиры, которые плохо смешиваются с водой, например, диметиловый простой эфир, диэтиловый простой эфир, этилметиловый простой эфир, ди-н-пропиловый простой эфир, этил-н-пропиловый простой эфир, метил-трет-бутиловый простой эфир или тетрагидрофуран; только кетоны, которые плохо смешиваются с водой, например, метилэтилкетон или 2-пентанон; или только хлорорганические соединения, которые плохо смешиваются с водой, например, CCl4, CHCl3, CH2Cl2, CH3Cl или C2H4Cl2; или толуол.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения жидкость для агломерации выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, выбранных из метилацетата, этилацетата, н-пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, изобутилацетата, метилпропаноата, этилпропаноата, н-пропилпропаноата, изопропилпропаноата, н-бутилпропаноата, изобутилпропаноата, метилбутаноата, этилбутаноата, н-пропилбутаноата, изопропилбутаноата, н-бутилбутаноата и изобутилбутаноата; простых эфиров, выбранных из диметилового простого эфира, диэтилового простого эфира, этилметилового простого эфира, ди-н-пропилового простого эфира, этил-н-пропилового простого эфира, метил-трет-бутилового простого эфира и тетрагидрофурана; кетонов, выбранных из метилэтилкетона и 2-пентанона; хлорорганических соединений выбранных из CCl4, CHCl3, CH2Cl2, CH3Cl, или C2H4Cl2; и толуола. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения применяемой жидкостью для агломерации является сложный эфир; согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения применяемой жидкостью для агломерации является ацетат; согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения применяемой жидкостью для агломерации является изопропилацетат.
Предпосылкой для образования агломератов является то, что система растворителей состоит из двух жидких фаз. Соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы по меньшей мере одного смачивающего агента, добавляемых на стадии a) или b), составляет от 0,3 до 2,0 мас./мас. Соотношение вычисляют по следующей формуле:
Жидкость для агломерации мас./мас. / (соединение формулы (I) мас./мас. + смачивающий агент мас./мас.)= 0,3-2,0 мас./мас.
Согласно другому варианту осуществления соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет от 0,5 до 1,5 мас./мас. Согласно другому варианту осуществления соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы по меньшей мере одного смачивающего агента, добавленных на стадии a) или b), составляет от 0,85 до 1,3 мас./мас.
Добавление жидкость для агломерации проводят в течение от 0,1 до 1200 мин или от 0,1 до 360 мин или от 0,1 до 60 мин при температуре 5-50°C или 10-30°C или 15-25°C.
После этого следует выдержка при перемешивании в течение от 0,1 мин до 5 дней, 0,1 мин - 1200 мин или 0,1 мин - 360 мин, или 0,1 мин - 60 мин.
e) Выделение, промывка и сушка
Продукт активного соединения выделяют и промывают. Согласно одному варианту осуществления продукт активного соединения изначально промывают C1-C4 спиртом, а затем ацетатом, выбранным из метилацетата, этилацетата, н-пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата и изобутилацетата. Согласно другому варианту осуществления продукт активного соединения промывают изначально этанолом и затем изопропилацетатом.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения сушку проводят при пониженном давлении с потоком азота при температуре 15-75°C. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения сушку проводят при температуре 25-70°C. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения сушку проводят при температуре 25-65°C.
Выход составляет от 72% до 96% от теоретического выхода. Получают DMSO-свободный продукт.
f) Необязательное измельчение
После выделения и сушки продукт активного соединения согласно настоящему изобретению просеивают и необязательно измельчают путем микронизации (например, измельчения с использованием струйной мельницы) или с использованием мокрого помола.
Один вариант осуществления настоящего изобретения включает продукт активного соединения формулы (I), полученный способом согласно настоящему изобретению, в котором продукт активного соединения имеет одно или несколько из следующих свойств: улучшенная способность к выделению продукта активного соединения, улучшенная способность к выгрузке продукта активного соединения после выделения и сушки, а также улучшенная способность к транспортировке, просеиванию и микронизации, при этом улучшенные свойства определены выше.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает продукт активного соединения, полученный способом согласно настоящему изобретению, в котором продукт активного соединения демонстрирует, по меньшей мере, свойства улучшенной способности к выделению, измеренные как повышенная средняя пропускная способность, зависящая от площади, для выделения с использованием центрифуги, и улучшенной способности к просеиванию, измеренные как повышенная пропускная способность сита.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к продукту активного соединения, полученному способом согласно настоящему изобретению, где после выделения, промывки и сушки на стадии e) продукт активного соединения не содержит DMSO.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам, содержащим продукт активного соединения, полученный путем 2.
Получение твердых лекарственных форм может осуществляться в форме прямого смешивания/сухого прессования или посредством процесса влажного гранулирования (гранулирование в быстродействующем смесителе или гранулирование в псевдоожиженном слое). Таблетирование предпочтительно проводить с первоначально полученным гранулятом. За этим может последовать нанесение покрытия на твердые лекарственные формы.
При влажной грануляции продукт активного соединения может быть первоначально загружен в премикс (начальная загрузка) в виде твердого вещества или его суспендируют в гранулирующей жидкости. Используемая гранулирующая жидкость содержит растворитель и гидрофильное связующее. Гидрофильное связующее диспергировано в гранулирующей жидкости или предпочтительно растворено в ней. Подходящие растворители для гранулирующей жидкости включают органические растворители, например, этанол или ацетон, или воду, или их смеси. Предпочтительно, когда в качестве растворителя используется вода. Используемые гидрофильные связующие агенты представляют собой фармацевтически приемлемые гидрофильные добавки, предпочтительно такие, которые растворяются в растворителе гранулирующей жидкости. Согласно настоящему изобретению предпочтительно используются гидрофильные полимеры, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (HPC), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC), гидроксипропилцеллюлоза LF, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, винилпирролидон-винилацетат сополимеры (например, Kollidon® VA64, BASF), желатин, гуаровая камедь, частично гидролизованный крахмал, альгинаты или ксантан. Особенно предпочтительно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) в качестве гидрофильного связующего. Гидрофильное связующее присутствует при концентрации от 1% до 12% (в расчете на общую массу фармацевтической лекарственной формы), предпочтительно от 1% до 6%.
Премикс (начальная загрузка) влажной грануляции содержит дополнительные фармацевтически приемлемые добавки, такие как, например, наполнители, сухие связующие и промоторы дезинтеграции (дезинтегрирующие агенты). Наполнители и сухие связующие вещества представляют собой, например, порошок целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, маннит, мальтитол, сорбит и ксилит, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу или маннит, или смесь из микрокристаллической целлюлозы или маннита, или смесь из микрокристаллической целлюлозы и маннита/моногидрата лактозы. Промоторы дезинтеграции (дезинтегрирующие агенты) представляют собой, например, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу (сшитую карбоксиметилцеллюлозу), кросповидон (сшитый поливинилпирролидон), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC), крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, гликолят натрия картофельного крахмала, частично гидролизованный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал и картофельный крахмал.
Полученный гранулят затем превращают в твердые лекарственные формы. К добавляемым фармацевтически приемлемым добавкам относятся, например, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, регуляторы текучести и промоторы дезинтеграции (дезинтегрирующие вещества). Смазывающими веществами, веществами, способствующими скольжению, регуляторами текучести являются, например, фумаровая кислота, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, стеарат магния, жирные спирты с более высокой молекулярной массой, крахмалы (пшеничный, рисовый, кукурузный или картофельный), тальк, высокодисперсный (коллоидный) диоксид кремния и дистеарат глицерина. Промоторы дезинтеграции (дезинтегрирующие агенты) представляют собой, например, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу (сшитую карбоксиметилцеллюлозу), кросповидон (сшитый поливинилпирролидон), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC), карбоксиметилкрахмал натрия и частично гидролизованный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал и картофельный крахмал.
На твердые лекарственные формы необязательно наносят покрытие в обычных условиях, известных специалистам в данной области техники, на следующей стадии. Покрытие осуществляется добавлением покрывающих и пленкообразующих агентов, таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (например, гидроксипропилметилцеллюлоза 5 сП или 15 сП), поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона и винилацетата (например, Kollidon® VA64, BASF), шеллак, глицерилтриацетат, триэтилцитрат, тальк в качестве антиадгезивного агента и/или красители/пигменты, такие как диоксид титана, оксиды железа, индиготин или подходящие окрашенные покрытия.
Один вариант осуществления настоящего изобретения включает твердые лекарственные формы, содержащие продукт активного соединения формулы (I), полученный способом согласно настоящему изобретению, и дополнительно содержащие микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозу 3 сП и/или 5 сП, лаурилсульфат натрия или полисорбат 20, кроскармелозу натрия, стеарат магния, тальк, оксиды железа и диоксид титана.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам, содержащим продукт активного соединения формулы (I), полученным способом согласно настоящему изобретению, где твердые лекарственные формы содержат от 1,25 до 20 мг продукта активного соединения формулы (I) на твердую лекарственную форму. Другие варианты осуществления относятся к твердым лекарственным формам, содержащим 1,25 мг, 2,5 мг, 5,0 мг, 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг или 20 мг продукта активного соединения формулы (I), полученного способом согласно изобретению, на твердую лекарственную форму.
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано ниже со ссылкой на неограничивающие предпочтительные примеры и сравнительные примеры. Если не указано иное, все указанные количества относятся к массовым процентам.
Целью примеров с 1 по 3, 5 и 6 была разработка способа согласно настоящему изобретению для получения продукта активного соединения согласно настоящем изобретению. В примере 4 описан способ согласно настоящему изобретению, позволяющий достичь спецификации активного соединения формулы (I). Пример 4 также включает стадии промывки и процесс сушки, которые имеют отношение к достижению технических условий и приводят к продукту, не содержащему DMSO. Стадии промывки, содержащиеся в примере 4, и процесс сушки выполняются аналогично для примеров 5 и 6 согласно способу согласно настоящему изобретению.
A. Примеры
Аббревиатуры
| DMAc | Диметилацетамид |
| DMF | Диметилфорамид |
| DMSO | Диметилсульфоксид |
| относительно теоретического выхода | от теоретического выхода (для химического выхода) |
| Et | Этил |
| EtOH | Этанол |
| ч | час (часы) |
| HPMC 5cP | гидроксипропилметилцеллюлоза 5 сП. A 2% водный раствор HPMC 5 сП имеет вязкость 5 мПас при 20°C |
| HPMC 3cP | гидроксипропилметилцеллюлоза 3 сП. A 2% водный раствор HPMC 3 сП имеет вязкость 2,4-3,6 мПас при 20°C |
| HPC SSL | |
| Me | Метил |
| микрон. | Микронизированный |
| мин | минута (минуты) |
| MS | масс-спектрометрия |
| AV | среднее значение |
| N | Ньютон |
| NMP | N-метил-2-пиролидон |
| ЯМР | спектроскопия ядерного магнитного резонанса |
| o. | овал |
| r. | круг |
| путь 1 | Способ согласно WO 2013/076168 |
| путь 2 | способ согласно настоящему изобретению |
| r.h. | относительная влажность |
| RT | комнатная температура |
| THF | Тетрагидрофуран |
| CR | радиус кривизны |
| мас./мас. | масс-массовое соотношение |
| X10%, X50%, X90% | Диаметр, ниже которого находятся 10%, 50% и 90%, соответственно, частиц в анализируемом образце. |
Пример 1
8,85 г метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I) в кристаллической форме модификации I, полученный согласно примеру 13, способ E в WO 2013/076168, нагревали до 75°C в 35,8 г DMSO. К полученному прозрачному раствору добавляли в течение 360 мин 125,7 г смеси вода-этанол (4:1 мас./мас., комнатная температура). Сразу после добавления первых 0,5 г смеси этанол-вода, в раствор в качестве затравки добавляли 59 мг кристаллического метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата в кристаллической форме модификации I, полученного согласно примеру 13, способ E в WO 2013/076168. После добавления оставшегося количества смеси этанол-вода, образованную суспензию медленно охлаждали до 20°C (при скорости 10 K/ч). К этой суспензии добавляли в течение 60 минут при 20°C 34,0 г изопропилацетата. Смесь перемешивали при 20°C в течение еще 60 мин перед отделением твердого вещества, промывкой и сушкой при пониженном давлении. Получали метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамат формулы (I) в кристаллической форме модификации I в форме продукта активного соединения согласно настоящему изобретению.
Выход: 7,66 г (86,6% относительно теоретического выхода).
Пример 2
8,85 г метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I) в кристаллической форме модификации I, полученный согласно примеру 13, способ E в WO 2013/076168 нагревали до 75°C в 35,9 г DMSO. К полученному прозрачному раствору добавляли в течение 360 мин 125,7 г смесь вода-этанол (9:1 мас./мас., комнатная температура). Сразу после добавления первых 0,5 г смеси вода-метанол в раствор в качестве затравки добавляли 59 мг кристаллического метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата в кристаллической форме модификации I, полученный согласно примеру 13, способ E в WO 2013/076168. После добавления оставшейся смеси вода-этанол, образованную суспензию медленно охлаждали до 20°C (при скорости 10 K/ч). К этой суспензии добавляли в течение 60 минут при 20°C 21,56 г изопропилацетата. Смесь перемешивали при 20°C в течение еще 60 мин перед отделением твердого вещества, промывкой и сушкой при пониженном давлении. Получали метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамат формулы (I) в кристаллической форме модификации I в форме продукта активного соединения согласно настоящему изобретению.
Выход: 6,98 г (78,9% относительно теоретического выхода).
Пример 3
8,86 г метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I) в кристаллической форме модификации I, полученный согласно примеру 13, способ E в WO 2013/076168 нагревали до 75°C в 35,8 г DMSO. К полученному прозрачному раствору добавляли в течение 360 125,6 г воды (комнатная температура). Сразу после добавления первых 0,5 г воды в раствор в качестве затравки добавляли 59 мг кристаллического метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата в кристаллической форме модификации I, полученный согласно примеру 13, способ E в WO 2013/076168. После добавления 125,6 г воды, образованную суспензию медленно охлаждали до 20°C (при скорости 10 K/ч). К этой суспензии добавляли в течение 60 минут при 20°C 8,91 г изопропилацетата. Смесь перемешивали при 20°C в течение еще 60 мин перед отделением твердого вещества, промывкой и сушкой при пониженном давлении. Получали метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамат формулы (I) в кристаллической форме модификации I в форме продукта активного соединения согласно настоящему изобретению.
Выход: 6,36 г (71,8% относительно теоретического выхода).
Пример 4
10,0 г метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I) в виде сольвата ди-DMSO (71,4% мас./мас. соединения формулы (I), 28,6% мас./мас. DMSO, полученный согласно примеру 13, способ A до стадии “горячая фильтрация суспензии и промывка этилацетатом” в WO 2013/076168) суспендировали в 59,4 г DMSO и нагревали до 75°C. 25,0 г этанола добавляли к полученному прозрачному раствору, и смесь перемешивали при 75°C в течение 15 мин. Раствор фильтровали и промывали с 35,6 г DMSO. Фильтрат нагревали до 75°C и 84,9 г воды добавляли по каплям в течение 5 мин. Суспензию охлаждали до 20°C при скорости 28 K/ч и 41,0 г изопропилацетата добавляли в течение 60 мин. Смесь перемешивали при 20°C в течение еще 30 минут и твердое вещество выделяли. Его затем промывали сначала с 39,7 г этанола и затем с 39,6 г изопропилацетата. Влажный продукт сушили всю ночь при 50°C при пониженном давлении в потоке азота. Получали метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамат формулы (I) в кристаллической форме модификации I в форме продукта активного соединения согласно настоящему изобретению.
Выход: 6,85 г (95,9% относительно теоретического выхода).
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ = 3,62 (br s, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,22 (br s, 4H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 7,67 и 7,99 (2 br s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,89 (dd, 1H) ppm.
Пример 5
20,0 г метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I) в виде сольвата ди-DMSO (71,4% мас./мас. соединения формулы (I), 28,6% мас./мас. DMSO, полученный согласно примеру 13, способ A до стадии “горячая фильтрация суспензии и промывка этилацетатом” в WO 2013/076168) суспендировали в 100 г DMSO и нагревали до 72°C. Полученный прозрачный раствор добавляли в раствор 64,8 г этанола и 259,3 г воды при контролируемой температуре до 65°C в течение 50 мин. Суспензию охлаждали до 20°C при скорости 45 K/ч и 75,0 г изопропилацетата добавлял за 50 мин. Смесь перемешивали при 20°C в течение еще 19 часов и твердое вещество выделяли. Затем его промывали с 120,0 г этанола. Влажный продукт сушили всю ночь при 50°C при пониженном давлении в потоке азота. Получали метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамат формулы (I) в кристаллической форме модификации I в форме продукта активного соединения согласно настоящему изобретению.
Выход: 13,6 г (93,2% относительно теоретического выхода).
Пример 6
70,0 г метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I) в виде сольвата ди-DMSO (71,4% мас./мас. соединения формулы (I), 28,6% мас./мас. DMSO, полученный согласно примеру 13, способ A до стадии “горячая фильтрация суспензии и промывка этилацетатом” в WO 2013/076168) суспендировали в 250 г DMSO и нагревали до 72°C. Полученный прозрачный раствор добавляли к раствору 251,8 г этанола и 982,6 г воды при контролируемой температуре до 65°C в течение 50 мин. Суспензию охлаждали до 20°C при скорости 45 K/ч и 262,5 г изопропилацетата добавляли за 60 мин. Смесь перемешивали при 20°C в течение еще 19 часов и твердое вещество выделяли. Затем его промывали с 120,0 г этанола. Влажный продукт сушили всю ночь при 50°C при пониженном давлении в потоке азота. Получали метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамат формулы (I) в кристаллической форме модификации I в форме продукта активного соединения согласно настоящему изобретению.
Выход: 48,1 г (96,2% относительно теоретического выхода).
Пример 7
Анализ с помощью сканирующей электронной микроскопии: образцы порошка для анализа с помощью сканирующей электронной микроскопии готовили в вытяжном шкафу. Для этого образцы помещали во флаконы с закручиваемыми краями объемом 5 мл (или меньше), и объем заполнения составлял около 50 мг (приблизительно один кончик шпателя). Для приготовления порошка пластина для образцов SEM снабжена токопроводящим двусторонним адгезивным угольным слоем и приклеена к закручиваемому краю флакона. Флакон с порошком переворачивают вверх дном, и порошок во внутренней части флакона рассыпается на клейкую поверхность держателя образца. Теперь порошок приклеивается к проводящей клейкой поверхности. Флакон снова поворачивают в вертикальное положение и удаляют не прилипший материал. Способ проводят без использования шпателя и эффективно в закрытой системе. Загруженные пластины с образцами покрываются напылением слоем золота толщиной 15-20 нм для обеспечения достаточной электропроводности. Визуализацию проводят с помощью сканирующего электронного микроскопа FEI ESEM Quanta 400 в топографическом контрастном режиме с использованием вторичных электронов, испускаемых в результате взаимодействия с атомами поверхности образца. Изображения получают с увеличением 30x, 100x, 500x, 2000x и 5000x. Пример при 30-кратном увеличении показан для каждого пути получения продукта активного соединения (фиг. 1: путь 1, фиг. 2: путь 2).
Пример 8
Продукт активного соединения формулы (I), полученный в соответствии с примерами 2, 3 или 4, анализировали с помощью поляризационной микроскопии. Анализ с помощью поляризационной микроскопии выполняли с использованием прибора Zeiss Axiolab с электронным получением изображения (DHS MicroCam 2022). Обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения BHS Bilddatenbank (dhs Dietermann & Heuser Solution GmbH). Для подготовки образца небольшое количество анализируемой конечной суспензии наносили на предметное стекло и осторожно покрывали тонким покровным стеклом. На Фиг. 3, 4 и 5 представлены изображения, полученные с помощью поляризационной микроскопии, продукта активного соединения, полученного согласно примерам 2, 3 и 4 соответственно.
Пример 9
Определение распределения частиц по размеру. Определение распределения частиц по размеру выполняли с помощью прибора Sympatec Helos, оснащенного узлом диспергирования во влажном состоянии. Для получения дисперсионной среды 10-25 мг продукта активного соединения формулы (I) (микронизированного или немикронизированного) предварительно диспергировали с 10 мл воды на 1 каплю Tween 20 в небольшом сосуде. Дисперсию перемешивают, но не встряхивают, чтобы избежать образования пены. Затем диспергированный материал добавляли к деионизированной воде (примерно 0,5 л) в узле для влажного диспергирования, обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут и измеряли (10 секунд). Время звукового воздействия составляло 5 минут, использовали апертуру 50 мм (R2, или, если диапазон измерения превышен, R3), оптическая плотность суспензии 10-25%, скорость перемешивания/откачки установлена на 50% (40% -60%), и оценка проводится через 5 минут после обработки ультразвуком.
Результаты измерений показаны в таблице 1. Три столбца X10%, X50% и X90%указывают диаметр, ниже которого находятся 10%, 50% и 90% частиц анализируемого активного продукта соединения соответственно. Сравнимый спектр размеров частиц может быть получен с активным соединением, полученным обоими путями.
| Таблица 1. Распределение частиц по размеру различных партий, полученных путем 1 и путем 2 | ||||||
| Путь | Партия | X10% | X50% | X90% | Обработка | Примерный состав из таблицы 3 |
| 1 | 2-1 | 1,0 мкм | 11,1 мкм | 43,0 мкм | немикронизированный | 4-1 (a) |
| 2-2 | 0,9 мкм | 4,2 мкм | 31,9 мкм | немикронизированный | 4-1 (b) | |
| 2-3 | 1,0 мкм | 4,3 мкм | 27,4 мкм | просеянный | 4-1 (c) | |
| 2-4 | 0,5 мкм | 1,8 мкм | 9,5 мкм | микронизированный | 4-1 (d) | |
| 2 | 2-5 | 1,4 мкм | 18,7 мкм | 50,6 мкм | немикронизированный | 4-1 (e) |
| 2-6 | 1,0 мкм | 9,0 мкм | 34,4 мкм | просеянный | 4-1 (f) | |
| 2-7 | 0,6 мкм | 4,1 мкм | 23,6 мкм | смесь просеянный /микронизированный | 4-1 (g) | |
| 2-8 | 0,6 мкм | 2,6 мкм | 13,6 мкм | микронизированный | 4-1 (h) | |
Пример 10
Получение гранулирующей суспензии с использованием микронизированного активного соединения. Гранулирующую суспензию используют для увеличения размера частиц используемой начальной загрузки посредством присутствующего в ней связующего и для равномерного распределения активного соединения в полученном грануляте. Состав твердой лекарственной формы не зависит от того, используется ли микронизированное активное соединение из пути 1 или микронизированное активное соединение из пути 2. Однако производство гранулирующей суспензии отличается. Для введения активного соединения, полученного путем 2, требуется немного больше воды, что незначительно увеличивает время распыления во время гранулирования. С другой стороны, время включения, необходимое для введения активного соединения в гранулирующую суспензию перед ее гомогенизацией, значительно сокращается. В целом это приводит к ускоренному и более управляемому способу по сравнению со способом
| Таблица 2. Получение гранулирующей суспензии с применением микронизированного активного соединения, полученного путем 1 и путем 2 | ||
| Пример: Промышленный масштаб | Активное соединение согласно пути 1 | Активное соединение согласно пути 2 |
| Включение активного соединения в гранулирующую суспензию [мин] | 12 - 15 | 5 - 8 |
| Гомогенизация гранулирующей суспензия [мин] | 10 - 15 | 10 - 15 |
Пример 11
Получение твердых лекарственных форм с применением различных способов грануляции.
Пример 11.1: Грануляция во псевдоожиженном слое
Примеры 4-1(a) - 4-1(h)
Процесс начальной загрузки. Состав по примеру 12, таблица 3. Связующее и смачивающий агент растворяли в воде. В ходе грануляции в псевдоожиженном слое этот раствор связующего распыляли в качестве гранулирующей жидкости на начальную загрузку, содержащую активное соединение, наполнители и 50% промотора дезинтеграции (дезинтегрирующего агента). После сушки и просеивания (размер ячеек 0,8 мм) полученного гранулята добавляли остальные 50% промотора дезинтеграции и смазывающее вещество и перемешивали. Полученную прессуемую смесь прессуют с получением твердых лекарственных форм.
Примеры 4-1(i) - 4-1(q)
Процесс суспендирования: К согласно примеру 12, таблица 4. Связующее и смачивающий агент растворяли в воде, и активное соединение суспендировали в этом растворе. В процессе грануляции в псевдоожиженном слое эту суспензию распыляли в качестве гранулирующей жидкости на исходную загрузку, содержащую наполнители и 50% промотора дезинтеграции (дезинтегрирующего агента). После сушки и просеивания (размер ячеек 0,8 мм) полученного гранулята добавляли остальные 50% промотора дезинтеграции и смазывающее вещество и перемешивали. Полученную прессуемую смесь прессовали с получением твердых лекарственных форм. Последующее покрытие таблетки проводили суспендированными в водном растворе пигментами, содержащими покрытия и пленкообразующие агенты и антиадгезивные агенты.
Пример 11.2: Грануляция в быстродействующем смесителе
Примеры 4-2(a) - 4-2(f)
Состав согласно примеру 12, таблица 5. В быстродействующем смесителе активное соединение, наполнители и 50% промотора дезинтеграции (дезинтегрирующий агент) смешивали (начальная загрузка гранулята). Около 7,5% раствора связующего, содержащего воду, связующее и смачивающий агент получали и добавляли в качестве гранулирующей жидкости в исходную загрузку гранулята. Всю смесь равномерно перемешивали с помощью быстро вращающегося устройства для перемешивания. По окончании перемешивания влажный гранулят просеивали (размер ячеек 2 мм) и сушили. После просеивания высушенного гранулята (размер ячейки 0,8 мм) указанный гранулят затем смешивали с 50% промотора дезинтеграции и смазывающим веществом, что проводили в две отдельные стадии перемешивания. Полученную прессуемую смесь прессовали с получением твердых лекарственных форм.
Пример 11.3: Сухое прессование
Примеры 4-3(a) - 4-3(f)
Состав по примеру 12, таблица 6. Активное соединение, наполнитель, 50% дезинтегрирующего агента (дезинтегрирующие агенты) и сухое связующее смешивали в смесителе свободного падения. Порошкообразную смесь просеивали (размер ячеек 0,8 мм) и брикетировали на эксцентриковом прессе с использованием круглого плунжера 26 мм. Затем брикеты измельчали вручную, и полученную смесь снова пропускали через сито 0,8 мм. Добавляли просеянный высокодисперсный диоксид кремния и еще 50% просеянного дезинтегрирующего агента (размер ячеек 0,5 мм в каждом случае) и гомогенно распределяли путем перемешивания. Просеянное смазывающее вещество добавляли перед последней стадией перемешивания. Затем полученную прессуемую смесь прессовали с получением твердых лекарственных форм.
Пример 11.4: влажное диспергирование
Примеры 5-1; 5-2; 5-3; 5-4; 5-5; 5-6; 5-7
Состав согласно примеру 12, таблица 7. HPM-целлюлозу 5 сП вводили в воду путем перемешивания. Затем при перемешивании добавляли додецилсульфат натрия и активное соединение. Для последующего диспергирования использовали два различных метода диспергирования:
a) Примеры 5-1 и 5-6: Использование Ultra-Turrax IKA T25, снабженного диспергирующим инструментом S25 N. В сосуде с охлаждающей рубашкой вышеупомянутую смесь диспергировали с максимальной скоростью (24 000 оборотов в минуту) в течение от 40 до 45 минут с использованием погружного устройства Ultra-Turrax.
b) Примеры 5-2; 5-3; 5-4; 5-5; 5-7: Использование лабораторной коллоидной мельницы IKA magicLAB, оснащенной диспергирующим устройством MK: в сосуде с охлаждающей рубашкой вышеупомянутую смесь диспергировали при минимальной ширине щели и при скоростях от 14 600 до 23 000 оборотов в минуту в течение от 25 до 40 минут в режиме рециркуляции.
В ходе грануляции в псевдоожиженном слое полученная таким образом суспензия активного соединения распыляется в качестве гранулирующей жидкости на исходную загрузку, содержащую наполнители и 50% промотора дезинтеграции (дезинтегрирующего агента). После сушки и просеивания (размер ячеек 0,8 мм) полученного гранулята добавляют остальные 50% промотора дезинтеграции и смазывающее вещество и перемешивают. Полученную прессуемую смесь прессуют с получением твердых лекарственных форм.
Результат
Продукт активного соединения (I), полученный путем 1: Использование процесса в псевдоожиженном слое, гранулирование в быстродействующем смесителе или влажное диспергирование приводит к получению твердых лекарственных форм с быстрым высвобождением, которые соответствуют критерию высвобождения (определенному в соответствии со способом высвобождения для 6-ти образцов), в то время как использование сухого прессования приводит к твердым лекарственным формам, не соответствующим критерию высвобождения.
Продукт активного соединения (I), полученный путем 2: Твердые лекарственные формы с быстрым высвобождением, которые удовлетворяют критерию высвобождения, получают независимо от применяемого процесса гранулирования.
Продукт активного соединения (I), полученный путем 2, таким образом, предлагает более широкое применение для всех вышеупомянутых процессов гранулирования.
Пример 12
| Таблица 3. Составы твердых лекарственных форм в мг/таблетка | ||
| Пример | 4-1(a) - 4-1(d) | 4-1(e) - 4-1(h) |
| Продукт активного соединения (I), путь 1, немикронизированный или просеянный или микронизированный* | 10,0 | --- |
| Продукт активного соединения (I), путь 2, немикронизированный или просеянный или микронизированный* | --- | 10,0 |
| Связующее | ||
| HPMC 5cP | 8,4 | |
| лаурилсульфат натрия | 1,2 | |
| Наполнитель | ||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 84,0 | |
| Моногидрат лактозы | 117,0 | |
| Дезинтегрирующий агент | ||
| Кроскармелоза натрия | 17,0 | |
| Смазывающее вещество | ||
| Стеарат магния | 2,4 | |
| В общем | 240,0 | |
| Формат (мм) | r., 9WR15 | |
| * Для получения использовали партии активного соединения, указанные в примере 9, таблица 1, с указанным распределением частиц по размерам. | ||
| Таблица 4. Составы в мг/твердая лекарственная форма | |||||||||
| Пример | 4-1(i) | 4-1(j) | 4-1(k) | 4-1(l) | 4-1(m) | 4-1(n) | 4-1(o) | 4-1(p) | 4-1(q) |
| Продукт активного соединения (I), путь 1, микрон. | 1,25 | 2,5 | 5,0 | 10,0 | --- | --- | --- | --- | --- |
| Продукт активного соединения (I), путь 2, микрон. | --- | --- | --- | --- | 2,5 | 5,0 | 10,0 | 15,0 | 15,0 |
| Связующее | |||||||||
| HPMC 5cP | 4,24 | 4,20 | 4,24 | 8,40 | 4,20 | 4,24 | 8,40 | --- | 12,60 |
| HPMC 3cP | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | 8,50 | --- |
| Смачивающий агент | |||||||||
| Лаурилсульфат натрия | 0,28 | 0,40 | 0,56 | 1,20 | 0,40 | 0,56 | 1,20 | --- | 1,80 |
| Полисорбат 20 | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | 3,35 | --- |
| Наполнитель | |||||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 42,0 | 42,0 | 42,0 | 84,0 | 42,0 | 42,0 | 84,0 | 80,0 | 126,0 |
| Моногидрат лактозы | 62,55 | 61,20 | 58,52 | 117,0 | 61,20 | 58,52 | 117,0 | 110,65 | 175,5 |
| Дезинтегрирующий агент | |||||||||
| Кроскармелоза натрия | 8,48 | 8,50 | 8,48 | 17,00 | 8,50 | 8,48 | 17,00 | 20,0 | 25,50 |
| Смазывающее вещество | |||||||||
| Стеарат магния | 1,20 | 1,20 | 1,20 | 2,40 | 1,20 | 1,20 | 2,40 | 2,50 | 3,60 |
| Покрывающая пленка | |||||||||
| HPMC 5cP | 2,0224 | 2,0224 | 2,0224 | 3,0336 | 2,00 | 2,00 | 3,00 | 3,0336 | 4,5504 |
| Тальк | 0,4048 | 0,4048 | 0,4048 | 0,6072 | 0,40 | 0,40 | 0,60 | 0,6072 | 0,9108 |
| Красный оксид железа | 0,0064 | 0,0064 | 0,0064 | 0,0096 | --- | 0,35 | --- | 0,0096 | 0,0144 |
| Желтый оксид железа | --- | --- | --- | --- | --- | --- | 0,825 | --- | --- |
| Диоксид титана | 1,5664 | 1,5664 | 1,5664 | 2,3496 | 1,60 | 1,25 | 1,575 | 2,3496 | 3,5244 |
| В общем | 124,0 | 124,0 | 124,0 | 246,0 | 124,0 | 124,0 | 246,0 | 246,0 | 369,0 |
| Формат (мм) | r., 7WR10 | r., 9WR15 | r., 7WR10 | r., 9WR15 | o., 14x7 WR6+2 |
||||
| Таблица 5. Составы в мг/твердая лекарственная форма | ||||||
| Пример | 4-2(a) | 4-2(b) | 4-2(c) | 4-2(d) | 4-2(e) | 4-2(f) |
| Продукт активного соединения (I), путь 1, микрон. | 15,0 | 15,0 | 15,0 | --- | --- | --- |
| Продукт активного соединения (I), путь 2, микрон. | --- | --- | --- | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| Связующее | ||||||
| HPMC 5cP | 8,5 | 4,25 | 12,75 | 8,5 | 4,25 | 12,75 |
| Смачивающий агент | ||||||
| Лаурилсульфат натрия | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| Наполнитель | ||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 80,0 | 40,0 | 120,0 | 80,0 | 40,0 | 120,0 |
| Моногидрат лактозы | 112,0 | 47,5 | 176,5 | 112,0 | 47,5 | 176,5 |
| Дезинтегрирующий агент | ||||||
| Кроскармелоза натрия | 20,00 | 10,00 | 30,00 | 20,00 | 10,00 | 30,00 |
| Смазывающее вещество | ||||||
| Стеарат магния | 2,5 | 1,25 | 3,75 | 2,5 | 1,25 | 3,75 |
| Общая сумма | 240,0 | 120,0 | 360,0 | 240,0 | 120,0 | 360,0 |
| Формат (мм) | r., 9WR15 | r., 7WR10 | r., 11WR18 | r., 9WR15 | r., 7WR10 | r., 11WR18 |
| Таблица 6. Составы в мг/твердая лекарственная форма | ||||||
| Пример | 4-3(a) | 4-3(b) | 4-3(c) | 4-3(d) | 4-3(e) | 4-3(f) |
| Продукт активного соединения (I), путь 1, микрон. | 15,0 | 15,0 | 15,0 | --- | --- | --- |
| Продукт активного соединения (I), путь 2, микрон. | --- | --- | --- | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| Наполнитель | ||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 199,25 | 91,125 | 187,25 | 199,25 | 91,125 | 187,25 |
| Сухое связующее | ||||||
| HPMC 5cP | --- | --- | 12,0 | --- | --- | --- |
| HPMC SSL | --- | --- | --- | --- | --- | 12,0 |
| Смачивающий агент | ||||||
| Лаурилсульфат натрия | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| Дезинтегрирующий агент | ||||||
| Кроскармелоза натрия | 20,0 | 10,0 | 20,0 | 20,0 | 10,0 | 20,0 |
| Контролирующий поток агент | ||||||
| высокодисперсный диоксид кремния | 1,25 | 0,625 | 1,25 | 1,25 | 0,625 | 1,25 |
| Смазывающее вещество | ||||||
| Стеарат магния | 2,5 | 1,25 | 2,5 | 2,5 | 1,25 | 2,5 |
| Общая сумма | 240,0 | 120,0 | 240,0 | 240,0 | 120,0 | 240,0 |
| Формат (мм) | r., 9WR15 | r., 7WR10 | r., 9WR15 | r., 9WR15 | r., 7WR10 | r., 9WR15 |
| Таблица 7. Составы в мг/твердая лекарственная форма | |||||||
| Пример | 5-1 | 5-2 | 5-3 | 5-4 | 5-5 | 5-6 | 5-7 |
| Продукт активного соединения (I), путь 1, немикрон. | 10,0 | --- | |||||
| Продукт активного соединения (I), путь 2, немикрон. | --- | 10,0 | |||||
| Связующее | |||||||
| HPMC 5cP | 8,4 | ||||||
| Смачивающий агент | |||||||
| Лаурилсульфат натрия | 1,2 | ||||||
| Наполнитель | |||||||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 84,0 | ||||||
| Моногидрат лактозы | 117,0 | ||||||
| Дезинтегрирующий агент | |||||||
| Кроскармелоза натрия | 17,0 | ||||||
| Смазывающее вещество | |||||||
| Стеарат магния | 2,4 | ||||||
| Сумма в общем | 240,0 | ||||||
| Формат (мм) | r., 9WR15 | ||||||
Пример 13
Прочность на раздавливание. Прочность на раздавливание в зависимости от различных форматов является сопоставимой независимо от способа получения активного соединения. Это измеряется в соответствии с Европейской фармакопеей, 6-е издание, основной том, 2008 г.
Пример 14
Способ высвобождения. В соответствии с Европейской фармакопеей, 6-е издание, основной том, 2008 г., лекарственная форма испытывается на устройстве 2 (лопаточка). Скорость вращения мешалки составляет 75 оборотов в минуту (оборотов в минуту) в 900 мл 0,01 Н соляной кислоты. Критерий высвобождения считается выполненным, если все 6 испытуемых образцов высвободили не менее 80% активного соединения в среду высвобождения после продолжительности испытания 30 минут. Если было испытано 12 образцов для испытаний, критерии применяются аналогично для всех 12 образцов для испытаний.
| Таблица 8. Результаты высвобождения* и содержание после получения твердой лекарственной формы (в %) | |||||
| Пример твердой лекарственной формы | 15 мин [%] |
30 мин [%] |
45 мин [%] |
60 мин [%] |
Содержание [%] |
| 4-1(a) | 61/72/66*) | 74/84/77 | 80/88/84 | 86/90/88 | 94,8 |
| 4-1(b) | 64/65/64 | 75/76/75 | 80/81/80 | 83/85/84 | 99,6 |
| 4-1(c) | 71/80/75 | 82/85/84 | 84/88/86 | 86/90/88 | 95,0 |
| 4-1(d) | 88/95/92 | 97/98/98 | 98/98/98 | 98/99/98 | 98,7 |
| 4-1(e) | 41/44/42 | 54/56/55 | 61/63/62 | 66/68/67 | 113,1 |
| 4-1(f) | 38/40/39 | 53/58/55 | 62/68/65 | 68/75/71 | 98,3 |
| 4-1(g) | 76/80/78 | 84/85/85 | 87/87/87 | 88/89/89 | 96,5 |
| 4-1(h) | 83/89/86 | 90/93/91 | 92/93/93 | 93/93/93 | 93,1 |
| 4-1(i) | 98/103/101 | 100/104/102 | 102/104/103 | 102/105/103 | 100,1 |
| 4-1(j) | 93/98/95 | 95/99/97 | 96/99/97 | 96/99/97 | 97,9 |
| 4-1(k) | 94/99/97 | 98/100/99 | 98/100/99 | 98/100/99 | 99,8 |
| 4-1(l) | 84/94/91 | 97/101/98 | 98/102/100 | 98/102/100 | 100,0 |
| 4-1(m) | 99/102/100 | 99/102/100 | 99/102/101 | 99/102/101 | 100,1 |
| 4-1(n) | 87/97/91 | 97/98/98 | 97/99/98 | 97/99/98 | 98,6 |
| 4-1(o) | 83/97/92 | 98/100/99 | 99/101/99 | 99/101/100 | 99,4 |
| 4-1(p) | 96/99/98 | 97/100/98 | 99/101/100 | 99/101/100 | 100,6 |
| 4-1(q) | 93/103/98 | 101/106/104 | 102/106/104 | 102/106/104 | 104,5 |
| 4-2(a) | 87/89/88 | 95/97/96 | 97/99/98 | 98/100/99 | 103,1 |
| 4-2(b) | 72/73/73 | 86/87/87 | 91/93/92 | 93/95/95 | 98,3 |
| 4-2(c) | 80/85/83 | 86/91/90 | 89/93/92 | 90/94/93 | 97,5 |
| 4-2(d) | 82/93/90 | 97/101/99 | 98/104/102 | 99/106/103 | 103,6 |
| 4-2(e) | 70/79/73 | 86/93/88 | 92/98/94 | 95/101/97 | 100,6 |
| 4-2(f) | 91/97/94 | 100/101/101 | 101/103/102 | 101/103/102 | 101,7 |
| 4-3(a) | 63/68/66 | 71/76/74 | 75/80/78 | 77/83/80 | 99,2 |
| 4-3(b) | 59/63/61 | 69/71/70 | 74/76/75 | 76/79/78 | 99,1 |
| 4-3(c) | 55/60/57 | 62/68/66 | 67/72/70 | 70/76/73 | 96,9 |
| 4-3(d) | 89/91/90 | 93/94/93 | 94/96/95 | 95/97/95 | 98,4 |
| 4-3(e) | 84/85/85 | 91/92/92 | 93/94/93 | 94/95/94 | 98,0 |
| 4-3(f) | 87/89/88 | 92/94/93 | 93/95/95 | 94/96/96 | 98,8 |
| 5-1 | 76/84/80 | 92/93/92 | 95/96/96 | 97/98/97 | 100,2 |
| 5-2 | 75/87/83 | 91/93/92 | 93/94/93 | 93/95/94 | 95,3 |
| 5-3 | 79/92/87 | 96/98/97 | 97/99/98 | 98/99/98 | 100,5 |
| 5-4 | 82/86/84 | 92/94/94 | 95/96/95 | 96/97/97 | 98,4 |
| 5-5 | 76/90/84 | 93/95/94 | 95/96/96 | 95/96/96 | 97,4 |
| 5-6 | 82/89/86 | 94/96/95 | 95/97/96 | 96/97/97 | 96,6 |
| 5-7 | 78/82/80 | 89/90/89 | 91/93/92 | 93/94/93 | 96,2 |
| *) все значения: минимальное/максимальное/среднее (n=6 или n=12) | |||||
В примерах 4-1(а) - 4-1(h) исследовали влияние размера частиц активного соединения на высвобождение активного соединения из твердых лекарственных форм без покрытия. Продукт активного соединения, указанный в примере 9, включали в твердые лекарственные формы. Твердые лекарственные формы получали гранулированием в псевдоожиженном слое (пример 11.1), причем процесс начальной загрузки использовался во всех примерах. Применяли продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный путем 1 или путем 2. Отличия в высвобождении показаны на Фиг. 6 для пути 1 и на Фиг. 7 для пути 2.
При рассмотрении продукта активного соединения формулы (I), полученного путем 1, твердые лекарственные формы, содержащие продукт активного соединения (I) с распределением частиц по размеру от X90% > 30 мкм до X90% = 43 мкм, не соответствуют критерию высвобождения (способ согласно примеру 14). Критерий сильно упускается. В этом диапазоне размеров частиц дифференциация профилей высвобождения практически невозможна. Напротив, более мелкие партии продукта активного соединения соединения формулы (I), полученные по пути 1 и имеющие X90% < 10 мкм или X90% = 27 мкм, действительно соответствуют критерию высвобождения.
Когда продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный путем 2, используется в твердых лекарственных формах, партии, имеющие X90% <14 мкм, удовлетворяют критерию высвобождения. Продукт активного соединения (I), имеющий распределение частиц по размеру, представленный X90% 14 мкм < X мкм ≤ 24 мкм, также соответствует критерию высвобождения, но высвобождает активное соединение более медленно, аналогично результатам с продуктом активного соединения соединения формулы (I), полученным путем 1. Явная разница в характеристиках высвобождения продукта активного соединения соединения формулы (I), полученного 2, проявляется в распределение частиц по размеру, имеющем X90%> 34 мкм. Твердые лекарственные формы демонстрируют заметно более медленное высвобождение как по сравнению с ранее рассмотренными партиями, так и между собой по сравнению с указанными распределениями частиц по размеру (X90% = 34 мкм по сравнению с X90% = 51 мкм).
Для продукта активного соединения соединения формулы (I), полученного путем 2, поэтому легче различать по кинетике высвобождения между размерами частиц, не соответствующими спецификации, и размерами частиц, соответствующими спецификации. Эта спецификация следующая: X10% ≥ 0,3 мкм, X50% = 1-8 мкм и X90% ≤ 20мкм.
В примерах 4-1(i) - 4-1(q) рассматривались твердые лекарственные формы с покрытием, которые также были получены с использованием грануляции в псевдоожиженном слое с использованием метода суспендирования. Наносимые покрытия различаются выбором цветных пигментов. В примерах 4-1(i) - 4-1(l) использовался продукт активного соединения (I), полученный путем 1, в микронизированной форме, в то время как в примерах 4-1(m) - 4-1(q) использовался продукт активного соединения (I), полученный путем 2, в микронизированной форме. Все показанные примеры соответствуют критерию высвобождения, определенному в соответствии с примером 14.
Примеры 4-2 (a) - 4-2 (f) демонстрируют пригодность гранулирования в быстродействующем смесителе в качестве дальнейшего процесса гранулирования для получения гранулятов/твердых лекарственных форм с продуктом активного соединения (I), полученным путем 1 или путем 2. После получения все композиции твердых лекарственных форм соответствуют критерию высвобождения.
Примеры 4-3(a) - 4-3(f) показывают различия в пригодности сухого прессования в качестве дальнейшего процесса гранулирования для получения гранулятов/таблеток с продуктом активного соединения (I), полученным путем 1 или путем 2. При использовании продукт активного соединения (I), полученный путем 1, дает твердые лекарственные формы, которые не соответствуют критерию высвобождения, использование продукта активного соединения (I), полученного путем 2, дает твердые лекарственные формы, которые действительно соответствуют критерию высвобождения.
Примеры 5-1 - 5-7 демонстрируют пригодность процесса влажного диспергирования при использовании немикронизированного активного соединения (I), полученного путем 1 или пути 2, и, таким образом, возможность дозирования с микронизацией активного соединения (I) перед включение в твердые лекарственные формы при соблюдении критерия высвобождения из твердых лекарственных форм.
Пример 15
Более высокая пропускная способность по площади в центрифуге с выворачиваемым фильтром. Промышленный масштаб
| Средняя пропускная способность по площади [кг/м2ч] |
|
| Путь 1 | 1,6 |
| Путь 2 | 3,0 |
Эти данные показывают улучшенную способность к выделению материала согласно пути 2 по сравнению с материалом согласно пути 1.
Пример 16
Улучшенная пропускная способность просеивания. Промышленный масштаб.
| Пропускная способность просеивания продукт активного соединения [кг/мин] | Просеивающее устройство | |
| Путь 1 | < 10 кг продукта активного соединения за 1 час т.e. < 0,17 кг/мин |
Frewitt Oscillowitt MG-800 (диаметр отверстий сита 2,5 - 4,0 мм) |
| Путь 2 | 65 кг продукт активного соединения за < 5 мин т.e. > 13 кг/мин |
Frewitt Coniwitt TC200 (диаметр отверстий сита 3 мм) |
Здесь наблюдается очень большая разница с показателем почти 100 в пропускной способности сита для продукта активного соединения пути 1 по сравнению с продуктом активного соединения пути 2. Эта очень большая разница в пропускной способности сита обусловлена преимущественно характеристиками материала продукт активного соединения и не может быть объяснена разными типами устройства.
Пример 17
16,1 кг метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I) в кристаллической форме модификации I, полученного согласно примеру 13, способ E в WO 2013/076168, микронизировали с получением 15,2 кг. Выход составил 94,4%.
Фиг. 8 показывает в верхней части ИК-диаграмму ATR сравнительной партии метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I) в кристаллической форме модификации I и в нижней части ИК-диаграмму ATR микронизированного соединения. Было очевидно, что метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамат формулы (I) остается в модификации I даже после микронизации. ИК-диаграмма ATR соответствует ИК-спектру соединения формулы (I) в модификации I согласно Фиг. 1 из WO 2013/076168.
Пример 18
39,0 кг метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I) в кристаллической форме модификации I,, полученный способом согласно настоящему изобретению согласно примеру 4 микронизировали с получением 36,9 кг. Выход составил 94,6%.
Фиг. 9 показывает в верхней части ИК-диаграмму ATR сравнительной партии метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I) в кристаллической форме модификации I и в нижней части ИК-диаграмму ATR микронизированного соединения. Было очевидно, что метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамат формулы (I), полученный способом согласно настоящему изобретению согласно примеру 4, остался в модификации I даже после микронизации. ИК-диаграмма ATR соответствует ИК-спектру соединения формулы (I) в модификации I согласно Фиг. 1 из WO 2013/076168.
Чертежи
Фиг. 1: Продукт активного соединения соединения формулы (I), пример 2-1, полученный способом согласно WO 2013/076168 (путь 1), анализ с помощью сканирующей электронной микроскопии.
Фиг. 2: Продукт активного соединения соединения формулы (I), пример 2-2, полученный согласно примеру 4 (путь 2), анализ с помощью сканирующей электронной микроскопии.
Фиг. 3: Продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный согласно примеру 2 (путь 2), анализ с помощью поляризационной микроскопии.
Фиг. 4: Продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный согласно примеру 3 (путь 2), анализ с помощью поляризационной микроскопии.
Фиг. 5: Продукт активного соединения соединения формулы (I), полученный согласно примеру 4 (путь 2), анализ с помощью поляризационной микроскопии.
Фиг. 6: Кинетика высвобождения активного соединения с различными размерами частиц, полученного способом согласно WO 2013/076168 (путь 1).
Фиг. 7: Кинетика высвобождения активного соединения с различными размерами частиц полученный согласно примеру 4 (путь 2).
Фиг. 8: ИК-диаграмма ATR соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I, полученного согласно примеру 13, способ E в WO 2013/076168, микронизированного.
Фиг. 9: ИК-диаграмма ATR соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I, полученного способом согласно настоящему изобретению, согласно примеру 4, микронизированного.
Claims (11)
1. Способ получения продукта активного соединения метил {4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}карбамата формулы (I)
в кристаллической форме модификации I, где дифрактограмма рентгеновских лучей соединения формулы (I) в модификации I демонстрирует максимумы пиков для угла 2 тета при 5,9, 6,9 и 22,7 где
a) соединение формулы (I) в твердой форме растворяют при температуре 70-80°С в ДМСО или в ДМСО в комбинации со смачивающим агентом этанол,
b) растворенное соединение формулы (I) затем кристаллизуют из раствора путем добавления воды в качестве антирастворителя или воды в комбинации с этанолом, где соотношение воды и этанола, добавленных на стадии а) или b), составляет 3:1 - 4:1 или 9:1 мас./мас, и добавление воды или комбинации воды со смачивающим агентом этанол проводят при температуре 60-80°С и в течение 20 мин - 360 мин,
c) образованную суспензию затем охлаждают до температуры 20°С при скорости охлаждения 0,003-0,01 К/с,
d) образованные кристаллы на стадии b) затем агломерируют с получением продукта активного соединения путем добавления жидкости для агломерации, где жидкость для агломерации представляет собой изопропилацетат, и где в случае, когда смачивающий агент добавляют на стадии а) и/или b), соотношение массы жидкости для агломерации и суммы массы соединения формулы (I) плюс массы смачивающего агента, добавленных на стадии а) и/или b), составляет от 0,85 до 1,3 мас./мас.
2. Способ по п. 1, где на стадии а) применяют ДМСО в качестве растворителя в комбинации с этанолом в качестве смачивающего агента, где соотношение ДМСО и этанола составляет от 2:1 до 2,5:1 мас./мас.
3. Способ по п. 1, где после стадии а) следует фильтрация.
4. Способ по любому из пп. 1 - 3, где продукт активного соединения, образованный на стадии d), выделяют и сушат на стадии е), где после выделения продукт активного соединения изначально промывают этанолом и затем изопропилацетатом, и затем сушат при пониженном давлении с потоком азота при температуре 25-65°С.
5. Способ по п. 4, где после выделения и сушки продукт активного соединения измельчают на стадии f).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18213115.1 | 2018-12-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021121093A RU2021121093A (ru) | 2023-01-19 |
| RU2818488C2 true RU2818488C2 (ru) | 2024-05-02 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994538A (en) * | 1996-03-07 | 1999-11-30 | Rhodia Chimie | Spherical 10-phenothiazinylpropanoic acid agglomerates and method for preparing same |
| WO2011147809A1 (de) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung |
| WO2013076168A1 (de) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994538A (en) * | 1996-03-07 | 1999-11-30 | Rhodia Chimie | Spherical 10-phenothiazinylpropanoic acid agglomerates and method for preparing same |
| WO2011147809A1 (de) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung |
| EA201291336A1 (ru) * | 2010-05-26 | 2013-04-30 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Замещенные 5-фтор-1н-пиразолопиридины и их применение |
| WO2013076168A1 (de) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen |
| EA201491028A1 (ru) * | 2011-11-25 | 2014-12-30 | Байер Фарма Акциенгезельшафт | Способ получения замещенных 5-фтор-1н-пиразолопиридинов |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Stephen Byrn. et al. Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations", Review, Pharmaceutical Research, 1995, vol.12, no.7, p.945-954. MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol.198, pp.163-208. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. (Глава 11.2. ВЗАИМОСВЯЗЬ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ СУБСТАНЦИИ ВЕЩЕСТВА, ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, И.Г. Смирнова, В.В. Чистяков), 432 с., 2009 г. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11224575B2 (en) | Anticancer compositions | |
| WO2017209939A1 (en) | Anticancer compositions | |
| US20220048907A1 (en) | Methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate active compound product having improved properties, production and formulation thereof | |
| EP2714676B1 (en) | A process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib | |
| TW202245778A (zh) | 藥物組成物 | |
| RU2818488C2 (ru) | Продукт активного соединения метил { 4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил} карбамата, имеющий улучшенные свойства, его получение и состав | |
| JP4498679B2 (ja) | 結晶性イソキサゾール誘導体およびその医薬製剤 | |
| WO2006050923A1 (en) | Polymorph form of irbesartan | |
| US7009046B2 (en) | Low-substituted hydroxypropyl cellulose and agent serving both as binder and disintegrant for dry direct compression | |
| US20080014263A1 (en) | Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof | |
| JP4684545B2 (ja) | 溶出性の良好なイソキサゾール誘導体経口製剤 | |
| RU2816913C2 (ru) | Твердая дисперсия и способ ее получения | |
| US20210332073A1 (en) | Process for the preparation of ferric citrate | |
| WO2023174937A1 (en) | Particles comprising non-crystalline odevixibat | |
| WO2020136095A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising spherical agglomerates of timapiprant | |
| CN117100715A (zh) | 一种含无定型尼洛替尼的胶囊及其制备方法 | |
| OA19280A (en) | Anticancer compositions. |