EA030018B1 - Способ получения замещенного 5-фтор-1h-пиразолопиридина - Google Patents

Способ получения замещенного 5-фтор-1h-пиразолопиридина Download PDF

Info

Publication number
EA030018B1
EA030018B1 EA201491028A EA201491028A EA030018B1 EA 030018 B1 EA030018 B1 EA 030018B1 EA 201491028 A EA201491028 A EA 201491028A EA 201491028 A EA201491028 A EA 201491028A EA 030018 B1 EA030018 B1 EA 030018B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
water
stirred
washed
Prior art date
Application number
EA201491028A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491028A8 (ru
EA201491028A1 (ru
Inventor
Петер Фай
Альфонс Груненберг
Дональд Бирер
Original Assignee
Адверио Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адверио Фарма Гмбх filed Critical Адверио Фарма Гмбх
Publication of EA201491028A1 publication Critical patent/EA201491028A1/ru
Publication of EA201491028A8 publication Critical patent/EA201491028A8/ru
Publication of EA030018B1 publication Critical patent/EA030018B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/04—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/037—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements with quaternary ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение касается эффективного способа получения соединения формулы (VI)которое подходит в качестве промежуточного соединения для получения лекарственных средств, в частности, пригодных для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, соединение формулы (VI) подходит для получения соединения формулы (I)которое подходит для получения лекарственных средств, в частности, пригодных для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Description

Настоящее изобретение подробно разъясняется ниже, с помощью предпочтительных и сравнительных примеров, но не ограничиваясь ими. Если не указано иного, то все указания количества относятся к массовым процентам.
Предметом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (У1)
- 11 030018
(V) отличающийся тем, что соединение формулы (VI) получают взаимодействием соединения формулы
с РОС13, ΟΗ3ΟΝ или сульфоланом, причем соединение формулы (V) получают взаимодействием сложного эфира формулы (IVа)
в которой Т1 означает (С1-С4)алкил, с формамидом.
Предпочтительно сложный эфир формулы (IVа) получают циклизацией производного 5аминопиразола формулы (Па)
в которой Т1 означает (С1-С4)алкил, в присутствии кислоты и соли щелочного металла с альдегидом формулы (III)
где К1 и К2 независимо друг от друга означают метил, этил, изопропил, фенил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают
Согласно предпочтительной форме выполнения изобретения в реакции циклизации в качестве альдегида используют соединение формулы (Ша)
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I)
- 12 030018
отличающийся тем, что используют соединение формулы (VI)
которое получено согласно вышеописанным способам, причем соединение формулы (VI) превращают в соединение формулы (VII)
η2ν которое превращают в инертном растворителе, в присутствии подходящего основания, соединением формулы ^Ша) х НС1 (VII),
в соединение формулы (VIII)
которое затем восстанавливают в инертном растворителе, в присутствии подходящего восстановителя, в соединение формулы (IX)
- 13 030018 которое потом превращают в соединение формулы (I) в присутствии подходящего основания взаимодействием с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты или диметилдикарбонатом.
В предпочтительной форме выполнения изобретения указанное превращение соединения (IX) в соединение формулы (I) в присутствии подходящего основания взаимодействием с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты или диметилдикарбонатом проводят с дополнительным использованием растворителя.
В другой предпочтительной форме выполнения изобретения полученное соединение формулы (I), дополнительно превращают соответствующими растворителями (ΐ) и/или (ΐΐ) кислотами или основаниями в его сольваты, соли и/или сольваты солей.
Предпочтительными растворителями для способа получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I являются смесь из этилацетата/этанола/воды, изопропанол, смесь из изопропанола/воды, метанол, смесь из метанола/воды, ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран и метил-третбутиловый эфир.
Предпочтительной температурой для способа получения соединения формулы (I) в кристаллической форме модификации I является 20-90°С.
А. Примеры.
Сокращения.
Ас ацетил
С1 химическая ионизация (при МС)
БСТ прямая химическая ионизация (при МС)
БМР диметилформамид
БМ8О диметилсульфоксид
ά. ТН. теор. выход ες. эквивалент(ы)
ΕδΙ ионизация электроспреем (при Μδ)
Εΐ этил
ОС/Μδ Газовая хроматография, сопряженная с массспектрометрией §е§. насыщенный
Н час(ы) высокопроизводи жидкостная хроматография высокого давления,
тельная жидкостная хроматография высокопроизводительная жидкостная хроматография;
НУ высокий вакуум
копг. ко нцентр ир о ванный
ЕС/Μδ жидкостная хроматография, сопряженная с массспектрометрией
Ме метил
мин минута (минуты)
Μδ масс-спектрометрия
ЯМР ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
Кас рацемат
Кг ретенционный фактор (при тонкослойной хроматографии силикагеле)
комнатная температура комнатная температура
к( время удерживания (при высокопроизводительной жидкостной хроматографии)
СФХ сверхкритическая флюидная хроматография
ТГФ тетрагидрофуран
УФ ультрафиолетовая спектрометрия
ν/ν объем соотношению объема (раствора)
Все данные порошковой рентгеновской дифрактометрии получены со следующими приобретенными параметрами:
- 14 030018 дифр актометрическая система ось сканирования анодный материал К-альфа 1 [А]
К-альфа 2 [А] соотношение К-А2 / К-А1 режим сканирования:
тип сканирования:
показание 2тета:
РАМуйса1 ХРЕКТ-РКО
Θοηΐο
Си
1,54060
1,54443
0,50000 трансмиссия
2тета: омега ±0,2°
Все данные инфракрасной спектроскопии получены со следующими приобретенными параметрами: спектрометр Регкт Е1тег 8рес1гит Опе с О1атап1 АТК-единицами параметр: скан 32 степень разделения: 2 см'1
Пример 1. 2,2,3,3-Тетрафторпропилтрифторметансульфонат
Способ А. 252,5 г (0,895 моль) ангидрида трифторметансульфокислоты нагрели до 40°С и при этой температуре, охлаждая, добавили 130,0 г (0,984 моль) 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанола. После завершения добавления реакционную смесь нагрели до 70-75°С и перемешивали в течение 2 ч. Охладили до 20°С и использовали реакционный раствор без последующей предварительной очистки в реакции примера 2.
Способ В. 50,0 г (0,379 моль) 2,2,3,3-тетрафторо-1-пропанола охладили до 0°С и при 0-4°С по каплям добавили 106,8 г (0,379 моль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Затем перемешивали реакционную смесь в течение 2ч при 25°С, нагрели до 70-75°С и перемешивали 2 ч. Охладили до 20°С и дистиллировали реакционный раствор при 116-118°С. Получили 85,1 мг (85,1 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ = 4.69 ((, 1 = 11.86 Гц, 2Н), 5.54 - 6.23 (т, 1Н) ррт.
Пример 2. 4-(2,2,3,3-Тетрафторпропил)морфолин р
Способ А. 311,9 г (3,58 моль) морфолина растворили в 290 мл дихлорметана и охладили до -15°С. При -15-0°С по каплям добавили 371,4 г (макс. 0,895 моль) реакционного раствора из примера 1, охлаждая, и затем перемешивали в течение 30 мин при 0-5°С. Реакционную смесь нагрели до 40°С и перемешивали в течение 4,5 ч. После охлаждения до 20°С добавили 320 мл воды и разделили фазы. Органическую фазу трижды промыли, каждый раз по 190 мл, водой и сгустили в ротационном выпарном аппарате при 30°С/30 мб. Остаток (160,7 г) дистиллировали при 67-68°С/18 мб. Получили 151,7 мг (84,3% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
‘Н-ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ = 2.53 - 2.70 (т, 4Н), 2.89 (И, I = 14.03, 1.74 Гц, 2Н), 3.61 - 3.78 (т, 4Н), 5.83 - 6.22 (т, 1Н) ррт.
Способ В. 158,5 г (1,82 моль) морфолина охладили до 5°С. При 5-10°С по каплям добавили 189,5 г (макс. 0,455 моль) реакционного раствора из примера 1, охлаждая, и затем перемешивали в течение 30 мин при 5-10°С. Реакционную смесь нагрели до 40°С и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения до 20°С добавили 160 мл воды и 160 мл толуола и разделили фазы. Органическую фазу промыли 160 мл воды и сгустили в ротационном выпарном аппарате при 50°С/50 мб. Остаток (81,0 г) дистиллировали при 67 - 68°С/18 мб. Получили 77,0 мг (84,1% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Пример 3. 4-Метил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропил)морфолин-4-иум метансульфонат
Способ А. 143,7 г (1,31 моль) метилового эфира метансульфокислоты нагрели до 135°С и при этой температуре каплями добавили 250,0 г (1,243 моль) соединения из примера 2. Затем перемешивали в течение 22 ч при 100°С. Реакционную смесь охладили до 85°С и добавили 375 мл изопропанола. После охлаждения до 0-5°С перемешивали в течение 30 мин и откачали продукт. Трижды промыли, каждый раз по 125 мл, изопропанолом и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 45°С в легком
- 15 030018 потоке азота. Получили 336,8 г (87,1 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
‘И-ЯМР (400 МГц, ГУО): δ = 2.81 (8, 3Н), 3.55 (8, 3Н), 3.68 - 3.93 (т, 4Н), 4.01 - 4.24 (т, 4Н), 4.33 4.51 (т, 2Н), 6.13 - 6.48 (т, 1Н) ррт.
Способ В. 20,0 г (181,3 ммоль) метилового эфира метансульфокислоты нагрели до 135°С и при этой температуре каплями добавили 35,1 г (172,7 ммоль) соединения из примера 2. Перемешивали в течение 3 ч при 135°С и затем добавили 40 мл воды. После охлаждения до 50°С водный раствор указанного в заголовке соединения использовали на следующем этапе (см. пример 4).
Пример 4. 4-Метил-4-[2,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]морфолин-4-иум метансульфонат
К водному раствору соединения из примера 3, способ В (макс. 172,7 ммоль), при 50-55°С добавили 16,9 г (189,9 ммоль) 45%-ного натрового щелока и перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Реакционную смесь охладили до 20°С, откачали выпавшую в осадок соль и промыли 5 мл воды. Водный раствор вещества (102,1 г; макс. 172,7 ммоль) использовали на следующем этапе (см. пример 5).
Для аналитических целей образец сгустили и высушили.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ГУО): δ = 2.81 (8, 3Н), 3.59 (8, 3Н), 3.76 - 3.85 (т, 2Н), 3.97 - 4.09 (т, 4Н), 4.12 4.20 (т, 2Н), 6.39 - 6.69 (т, 1Н), 6.74 - 6.83 (т, 1Н) ррт.
Пример 5. 2-Фтор-3-(морфолин-4-ил)акрилальдегид
Способ А. Водный раствор соединения из примера 4, (макс. 251,5 ммоль) нагрели до 75°С. Затем каплями добавили 43,8 г (503 ммоль) морфолина и 76,3 г (755 ммоль) триэтиламина. Перемешивали в течение 2 ч при 75°С, охладили до 23°С и добавили 290 мл дихлорметана и 100 мл триэтиламина. Фазы разделили, водную фазу промыли смесью из 290 мл дихлорметана и 100 мл триэтиламина, объединенные органические фазы отфильтровали, промыли 250 мл насыщ. водного раствора карбоната калия и сгустили при 40°С в ротационном выпарном аппарате. Добавили 50 мл толуола и затем сгустили. Получили
34,2 г (81,9 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Способ В. Смесь 43,8 г (503 ммоль) морфолина и 76,3 г (755 ммоль) триэтиламина нагрели до 75°С и каплями добавили водный раствор соединения из примера 4, (макс. 251,5 ммоль) в течение 25 мин. Затем перемешивали в течение 2 ч при 75°С, охладили до 23°С и добавили 290 мл дихлорметана и 100 мл триэтиламина. Смесь отфильтровали, фазы разделили, водную фазу промыли смесью из 290 мл дихлорметана и 100 мл триэтиламина, объединенные органические фазы промыли 250 мл насыщ. водного раствора карбоната калия и сгустили при 40°С в ротационном выпарном аппарате. Добавили 50 мл толуола и затем сгустили. Получили 35,3 г (83,4% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
‘Н-ЯМР (500 МГц, СБС13): δ = 3.51 - 3.60 (т, 4Н), 3.72 - 3.83 (т, 4Н), 6.16 (ά, Ί = 27,1 Нг, 1Н) 8.59 (4, .1 =‘8,9 Нг, 1Н) ррт.
Способ С. Смесь 30,2 г (345,3 ммоль) морфолина и 52,5 г (518,0 ммоль) триэтиламина нагрели до 75°С и каплями добавили водный раствор соединения из примера 4 способа В (макс. 172,7 ммоль) при 75 - 80°С. Перемешивали обратным потоком в течение 2 ч, охладили до 23°С и промыли 100 мл дихлорметана. Водную фазу дважды промыли смесью из 100 мл дихлорметана и 15 мл триэтиламина, объединенные органические фазы промыли 85 мл насыщ. водного раствора карбоната калия и сгустили при 45 50°С в вакууме. Добавили 120 мл толуола и отогнали 60 мл толуола. Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, откачали продукт и высушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С с легким потоком азота. Получили 19,2 г (68,3 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Пример 6. Этил-5 -фтор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксилат
Способ А. 22,3 г (84,8 ммоль) этил-5-амино-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (описан в примере 20А в ШО 00/06569) поместили в 59,5 мл этанола и при комнатной температуре добавили 11,0 мл (169,6 ммоль) метансульфокислоты, 9,0 г (212,1 ммоль) хлорида лития и 15,0 г (84,8 ммоль) соедине- 16 030018 ния из примера 5. Смесь перемешивали в течение 4,5 ч при температуре обратного потока. После охлаждения для комнатной температуры откачали продукт, дважды промыли 4,5 мл этанола и перемешивали 1 ч 325 мл воды. Откачали твердое вещество, дважды промыли 11,5 мл воды и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 21,8 г (81,0% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометр (ΕδΙροδ): т/ζ = 318 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ = 1.37 (I, 3Н), 4.40 (ς, 2Н), 5.86 (δ, 2Н), 7.15 - 7.27 (т, 3Н), 7.36 7.41 (т, 1Н), 8.25 (ά, 1Н), 8.78 (δ Ьг., 1Н) ррт.
Способ В. 27,0 г (635,2 ммоль) хлорида лития и 42,2 г (254,1 ммоль) соединения из примера 5 поместили в 75 мл этанола и нагрели до температуры обратного потока. При этой температуре раствор 66,9 г (254,1 ммоль) этил-5-амино-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (описан в примере 20А в АО 00/06569) и 33,0 мл (508,2 ммоль) метансульфокислоты добавляли в 180 мл этанола в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре обратного потока, затем добавили 120 мл изопропанола, охладили до 62°С, растравили 0,6 г указанного в заголовке соединения и охлаждали в течение 4 ч до 5°С. Продукт откачали, смешали с 120 мл изопропанола, откачали, промыли 180 мл воды, в течение 0,5 ч смешивали с 300 мл воды, откачали, промыли 300 мл воды и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 65,1 г (80,7 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Способ С. 5,42 г (20,6 ммоль) этил-5-амино-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (описан в примере 20А в АО 00/06569) поместили в 20 мл этанола и ввели 1,5 г (41,1 ммоль) хлорида водорода. Этот раствор добавляли в течение 10 мин к 3,42 г (20,6 ммоль) соединения из примера 5 в 50 мл этанола при температуре обратного потока. Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре обратного потока, затем добавили 10 мл изопропанола и охладили до 5°С. Откачали продукт, промыли 10 мл изопропанола и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 4,84 г (74,2 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Пример 7. 5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбоксамид
К 7,0 г (22,1 ммоль) соединения, полученного в примере 6, добавили 10 мл этанола, 14,9 мл (441,2 ммоль) формамида и 3,6 г (66,2 ммоль) раствора метилата натрия в метаноле (30%-ного). Реакционную смесь нагрели до 95 - 100°С и при этом отогнали компонент с низкой точкой кипения. Перемешивали в течение 1,5 ч при 125°С, добавили 30 мл воды, охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Откачали твердое вещество, выпавшее в осадок, трижды промыли каждый раз по 8,5 мл воды и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 45°С в легком потоке азота. Получили
6,2 г (97,5 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометр (ΕδΙροδ): т/ζ = 289 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ = 5.87 (δ, 2Н), 7.12 - 7.26 (т, 3Н), 7.34 - 7.40 (т, 1Н), 7.60 (δ Ьг., 1Н), 7.87 (δ Ьг., 1Н), 8.28 (άά, 1Н), 8.72 (άά, 1Н) ррт.
Пример 8. 5-Фтор-1 -(2-фторбензил)-1 Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -карбонитрил
17,3 г (60,0 ммоль) соединения, полученного в примере 7, нагрели в 40,5 мл сульфолана и 5,4 мл ацетонитрила до 103 - 107°С. Затем при помешивании медленно каплями добавили 6,9 г (45,0 ммоль) оксихлорида фосфора, капельную воронку повторно промыли 2,8 мл ацетонитрила, затем перемешивали в течение 1,5 ч при 107°С до полного превращения (ВЭЖХ). Затем охладили до комнатной температуры, каплями добавили 2,8 мл сульфолан/ацетонитрила (5:1 об./об.) и затем 17,8 мл воды. Перемешивали в течение 0,5 ч, каплями добавили раствор из 9,4 г аммиачной воды (28%-ный) в 22,7 мл воды и перемешивали следующие 2 ч. Откачали твердое вещество, выпавшее в осадок, трижды промыли каждый раз по 20,5 мл воды и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 14,7 г (91,9% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометр (ΕδΙροδ): т/ζ = 271 (М+Н)+.
- 17 030018 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ = 5.87 (8, 2Н), 7.17 - 7.42 (т, 4Н), 8.52 (бб, 1Н), 8.87 (бб, 1Н) ррт. Пример 9. 5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-карбоксимидамид-гидрохлорид
406,0 г (1.50 моль) соединения из примера 8 превратили в суспензию в 2.08 л этанола. Затем добавили 54.1 г (0.30 моль) метанолята натрия в метаноле (30%-ном) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавили 88.4 г (1.65 ммоль) хлорида аммония, нагрели до 65°С и перемешивали 3.5 ч при 65°С. Перегнали растворитель и перемешивали остаток с 1.6 л этилацетата в течение ночи. Откачали твердое вещество, выпавшее в осадок, дважды промыли каждый раз по 140 мл этилацетата и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 441.4 г (90.7% теор. выхода) необходимого соединения.
Масс-спектрометр (ΕδΙροδ): т/ζ = 288 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ = 5.90 (8, 2Н), 7.15 - 7.20 (т, 1Н), 7.22 - 7.28 (т, 1Н), 7.29 - 7.35 (т, 1Н), 7.36 - 7.43 (т, 1Н), 8.48 (бб, 1Н), 8.86 (бб, 1Н), 9.35 (Ьг. 8, 3Н) ррт.
Пример 10. [(Е)-Фенилдиазенил]малононитрил
Способ А. К 1525 мл воды и 117,5 г (1,26 моль) анилина при температуре 0 - 5°С каплями добавили 262 г конц. соляной кислоты (2,59 моль) и 117,5 мл воды. Затем каплями в течение 1 ч добавили раствор 87,1 г (1,26 моль) нитрита натрия в 222,5 мл воды, повторно промыли 60 мл воды и перемешивали в течение 15 мин при 0 - 5°С. Затем при этой температуре в течение 45 мин каплями добавили раствор из
131.4 г (1,60 моль) ацетата натрия в 665 мл воды (19 мл), повторно промыли 60 мл воды и в течение 1 ч каплями добавили раствор из 83,4 г (1,26 моль) малонодинитрила в 233 мл этанола. Повторно промыли 68,5 мл этанола и перемешивали в течение 2 ч при 0 - 5°С. Откачали желтое твердое вещество и трижды промыли каждый раз по 625 мл воды и 488 мл холодного толуола. Еще влажный остаток растворили в 872 г ДМФ. Получили 1117,0 г раствора ДМФ, указанного в заголовке соединения.
Способ В. К 508,5 мл воды и 39,2 г (0,42 моль) анилина при температуре 0 - 5°С каплями добавили
87.4 г конц. соляной кислоты (0,86 моль) и 39,5 мл воды. Затем каплями в течение 1 ч добавили раствор 29,0 г (0,42 моль) нитрита натрия в 74,5 мл воды, повторно промыли 20 мл воды и перемешивали в течение 15 мин при 0 - 5°С. Затем при этой температуре в течение 45 мин каплями добавили раствор из 43,8 г (0,54 моль) ацетата натрия в 221,5 мл воды, повторно промыли 20 мл воды и в течение 1 ч каплями добавили раствор из 27,8 г (0,42 моль) малонодинитрила в 77,5 мл этанола. Повторно промыли 23 мл этанола и перемешивали в течение 2 ч при 0 - 5°С. Откачали желтое твердое вещество и трижды промыли каждый раз по 208,5 мл воды и 162,5 мл холодного толуола. Получили 103,1 г влажного вещества. 13,8 г влажного продукта растворили в 13,9 г сульфолана. Получили 27,7 г раствора сульфолана, указанного в заголовке соединения.
Пример 11. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-[(Е)-фенилдиазенил]пиримидин-4,6-диамин
Способ А. В 1059 мл ДМФ превратили в суспензию 448,2 г (1,38 моль) соединения из примера 9. Нагрели до 85°С и при этой температуре каплями добавили 212 мл (1,52 моль) триэтиламина. Затем кап- 18 030018 лями в течение 20 мин добавили 1751 г раствора ДМФ из примера 10, повторно промыли 490 мл ДМФ и перемешивали в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, каплями добавили 656 мл воды и перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре, затем охладили до 0 - 5°С и перемешивали в течение 1 ч. Откачали твердое вещество, дважды промыли раствором, соответственно каждый раз, из 1443 г воды и 236 г метанола и затем промыли 586 мл метанола, откачали сухое вещество и высушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в легком потоке азота. Получили
522,2 г (82,5% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ = 5.84 (а, 2Н), 7.14 - 7.28 (т, 3Н), 7.34 - 7.41 (т, 2Н), 7.46 - 7.52 (т, 2Н), 7.95 (Ьг. а, 2Н), 8.02 (άά, 2Н), 8.50 (Ьг. а, 2Н), 8.70 - 8.73 (т, 1Н), 9.02 - 9.06 (т, 1Н) ррт.
Способ В. В 72 мл ДМФ превратили в суспензию 30,0 г ( 92,7 моль) соединения из примера 9. Нагрели до 100°С и при этой температуре в течение 30 мин каплями добавляли смесь из 14,2 мл (101,9 ммоль) триэтиламина и 150 г раствора ДМФ из примера 10. Повторно промыли 30 мл ДМФ и перемешивали в течение 20 ч при 100°С. Реакционную смесь охладили до 95 - 90°С, в течение 10 мин каплями добавили 24 мл воды, затем охладили в течение 1,5 ч до 0 - 5°С и перемешивали в течение 1 ч. Откачали твердое вещество, промыли раствором из 60 г воды и 60 г диметилформамида, дважды промыли раствором, соответственно каждый раз, из 50 г воды и 50 г метанола и затем промыли 40 мл метанола, откачали сухое вещество и высушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в легком потоке азота. Получили
35,5 г (83,7% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Способ С. В 15,6 мл сульфолана превратили в суспензию 11,7 г ( 36,0 моль) соединения из примера 9. Нагрели до 100°С и при этой температуре в течение 35 мин каплями добавляли смесь из 5,5 мл (39,6 ммоль) триэтиламина и 27,7 г раствора сульфолана из примера 10 способа В. Повторно промыли 2 мл сульфолана и перемешивали в течение 2,5 ч при 100°С. Реакционную смесь охладили до 60°С, каплями добавили 90 мл изопропанола, затем охладили в течение 15 мин до 0-5°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Откачали твердое вещество, трижды промыли каждый раз по 50 мл воды и 24 мл изопропанола, откачали сухое вещество и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 14,2 г (85,9 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Пример 12. 2-[5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]пиримидин-4,6-триамин
Способ А. В 1,82 л ДМФ поместили 182,0 г (0,39 моль) соединения из примера 11 и затем добавили
4,2 г палладия (5%-ного на угле, 50% увлажненного водой). Гидрировали при помешивании в течение ночи при 60°С и давлении водорода 60 бар. Исходную смесь отфильтровали через кизельгур и повторно промыли 150 мл ДМФ и затем 150 мл метанола и сгустили при 60 - 70°С до веса остатка от перегонки 425 г. Остаток нагрели до 75 - 80°С, при этой температуре каплями добавили 300 мл метанола и перемешивали в течение 15 мин. В течение 1 ч охладили до комнатной температуры, затем каплями добавили 1290 мл воды и перемешивали в течение ночи. Откачали твердое вещество, дважды промыли каждый раз по 500 мл воды, откачали сухое вещество и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 159,7 г указанного в заголовке соединения. Продукт содержал 73,7 мас.% и 12,4 мас.% ДМФ (80,3% теор. вых.) и, таким образом, его использовали на следующем этапе. В зависимости от интенсивности промывки водой содержание ДМФ составляло 10-17 мас.%.
Способ В. 25,0 г твердого вещества, содержащего ДМФ, из способа А превратили в суспензию в 220 мл воды и откачали через нутч-фильтр. Четыре раза промыли, соответственно каждый раз по 100 мл горячей воды с температурой 95°С на нутч-фильтре, откачали сухое вещество и высушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в легком потоке азота. Получили 21,2 г указанного в заголовке соединения, не содержащего ДМФ.
Масс-спектрометр (ЕМроа): т/ζ = 369 (М+Н)+.
Для аналитических целей образец очистили гель-фильтрацией на силикагеле.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ = 4.04 (Ьг. а, 2Н), 5.75 (а, 2Н), 5.86 (Ьг. а, 4Н), 7.10 - 7.26 (т, 3Н), 7.32 - 7.39 (т, 1Н), 8.61 - 8.64 (т, 1Н), 8.85 (άά, 1Н) ррт.
Пример 13. Метил{4,6-диамино-2-[5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил]пиримидин-5 -ил}карбамат
- 19 030018
Способ А. В 37,9 мл изопропанола нагрели до 35°С 4,0 г (77,0 мас.%, 8,36 ммоль) соединения из примера 12 и затем каплями добавили 0,84 мл (10,87 ммоль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивали в течение 20 ч при 35 - 40°С, нагрели до 50°С и добавили 9,5 мл метанола. Затем в течение 0,5 ч каплями добавили 1,9 мл триэтиламина, повторно промыли 1,3 мл метанола и перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Потом охладили реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, откачали твердое вещество, трижды промыли каждый раз по 8 мл этанола, откачали сухое вещество и высушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С с легким потоком азота. Получили 3,4 г исходного вещества. 3,0 г исходного вещества перемешивали в 8 мл ДМСО в течение 5 мин, добавили 13,0 мл этилацетата и 50 мг активного угля и нагревали в течение 15 мин обратным потоком (84°С). Провели горячее фильтрование суспензии, промыли остаток на фильтре 1,9 мл этилацетата1). 60 мл этилацетата и 16 мл этанола нагрели до 60°С, каплями добавили объединенные фильтраты и перемешивали в течение 1,5 ч при 60°С. Суспензию охлаждали в течение 25 мин до комнатной температуры, перемешивали в течение 1,5 ч, затем охладили до 0 - 5°С и перемешивали в течение 1 ч. Откачали твердое вещество, дважды промыли каждый раз по 6,4 мл этилацетата, откачали сухое вещество и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 2,2 г (70,0 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектрометр (ΕδΣροδ): т/ζ = 427 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,)' δ = 3.62 (Ьг 8, 3Н), 5.79 (8, 2Н), 6.22 (Ьг 8, 4Н), 7.10 - 7.19 (т, 2Н), 7.19 - 7.26 (т, 1Н), 7.32 - 7.40 (т, 1Н), 7.67 и 7.99 (2 Ьг 8, 1Н), 8.66 (т, 1Н), 8.89 (άά, 1Н) ррт.
1) Согласно описанному способу изготовления в этом месте получили сольват дидиметилсульфоксида, который описан в табл. 2 и 4 при помощи рефлексов рентгеновской дифрактограммы и полосам инфракрасного спектра.
Преимуществом сольвата ди-диметилсульфоксида соединения формулы (I) является заметно улучшенная фильтруемость в качестве вещества в техническом положении. Далее способ получения с использованием сольвата ди-диметилсульфоксида соединения формулы (I) приводит к очень высокой чистоте соединения формулы (I).
Способ В. В 37,9 мл изопропанола до 35°С нагрели 4,0 г (10,8 ммоль) соединения из примера 12 способа В и затем каплями добавили 1,1 мл (14,1 ммоль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивали в течение 16,5 ч при 35 - 40°С, охладили до комнатной температуры и добавили 2,1 мл аммиачной воды (28%). Затем добавили 4,2 мл воды и перемешивали в течение 2.5 ч. Откачали твердое вещество, дважды промыли каждый раз по 5 мл воды, откачали сухое вещество и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 4,4 г исходного вещества.
Способ С. В 37,9 мл изопропанола до 35°С нагрели 4,0 г (10,8 ммоль) соединения из примера 12 способа В и затем каплями добавили 1,1 мл (14,1 ммоль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивали в течение 16,5 ч при 35 - 40°С и при 50°С и добавили 9,5 мл метанола. Затем в течение 20 мин каплями добавили 2,42 мл триэтиламина, повторно промыли 1,3 мл метанола и перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Потом охладили реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, откачали твердое вещество, трижды промыли каждый раз по 8 мл метанола, откачали сухое вещество и высушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С с легким потоком азота. Получили 4,3 г исходного вещества.
Способ Ό. 6,9 г исходного вещества перемешивали в 18,4 мл ДМСО в течение 5 мин, добавили 30,0 мл этилацетата и 115 мг активного угля и нагревали в течение 15 мин обратным потоком (84°С). Провели горячее фильтрование суспензии и промыли остаток на фильтре 4,4 мл этилацетата). 138 мл этилацетата нагрели до 50°С, каплями добавили объединенные фильтраты и перемешивали в течение 1 ч при 45 50°С. Суспензию охлаждали в течение 1.5 ч до 0 - 5°С и перемешивали в течение 1 ч. Откачали твердое вещество, дважды промыли, каждый раз по 14,8 мл, этилацетатом и высушивали в течение 1 ч до сухого состояния. Получили 6,4 г сольвата ди-диметилсульфоксида в виде влажного вещества1).
Способ Е. 2,0 г сольвата ди-диметилсульфоксида перемешивали в 40 мл этилацетата и 11,1 мл этанола в течение 17 ч при температуре обратного потока, охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Откачали твердое вещество, четыре раза промыли каждый раз по 1.4 мл этилацета- 20 030018 та и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в легком потоке азота. Получили 1,4 г указанного в заголовке соединения в модификации I.
Способ Р. 0,5 г сольвата ди-диметилсульфоксида перемешивали в 12,5 мл растворителя в течение 17 ч при температуре обратного потока, охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Откачали твердое вещество, промыли 2 мл растворителя и в течение 30 мин откачивали твердое вещество. Получили 0,3 г указанного в заголовке соединения в модификации I.
Применяли следующие растворители:
1) 9 мл этилацетата/3,5 мл этанола/0,3 мл воды;
2) 12,5 мл изопропанола;
3) 12,5 мл изопропанола/0,3 мл воды;
4) 12,5 мл метанола;
5) 12,5 мл метанола/0,3 мл воды;
6) 12,5 мл ацетонитрила;
7) 12,5 мл ацетона;
8) 12,5 мл тетрагидрофурана;
9) 12,5 мл метил-трет-бутилового эфира.
В таблице представлены рефлексы 1 рентгеновской дифрактограммы. Табл. 3 показывает полосы инфракрасного спектра.
Соединение (I) в кристаллической модификации I отличается улучшенной стабильностью и особенно тем, что оно является стабильным во время процесса измельчения, и таким образом, не происходит превращения и рекристаллизации.
Соединение формулы (I) можно получить вышеописанными способами. При этом получают соединение формулы (I) в форме кристаллической модификации, которую называют далее, как модификация I. Модификация I имеет точку плавления 257°С и характерную рентгеновскую дифрактограмму, отличающуюся рефлексами (2 Тета) 5.9, 6.9, 16.2, 16.5, 24.1 и 24.7, а также характерный инфракрасный спектр, отличающийся максимумом полосы (в см-1) 1707, 1633, 1566, 1475, 1255 и 1223 (табл. 1 и 3, фиг. 1 и 5).
Неожиданно были обнаружены четыре другие модификации, моногидрат, дигидрат, сольват ДМФводы и сольват ди-диметилсульфоксида, а также сольват триуксусной кислоты соединения формулы (I). Соединение (I) в модификации II плавится примерно при 253°С, соединение формулы (I) в модификации III имеет точку плавления примерно 127°С. Модификация IV соединения формулы I плавится при температуре 246°С, в то время как точка плавления модификации V составляет 234°С. Моногидрат содержит примерно 4.1% воды, дигидрат содержит 7.8% воды, сольват ДМФ-воды содержит 13.6% диметилформамида и 0.9% воды, сольват ди-ДМСО содержит 26.8% диметилсульфоксида, и сольват триуксусной кислоты содержит 29.7% ацетата. Все названные кристаллические формы соответственно имеют характерную рентгеновскую дифрактограмму и инфракрасный спектр (табл. 2 и 3, фиг. 1-4, 6-14).
- 21 030018
Таблица 1
Рентгеновская дифрактометрия модификации ТУ
Рефлексы
Модификация I [2 тета] Модификация II [2 тета] Модификация III [2 тета] Модификация IV [2 тета] Модификация V [2 тета]
5.9 4.9 6.2 6.2 3.2
6.9 7.3 6.8 8.7 5.1
8.3 9.7 8.7 12.4 5.4
10.4 9.9 9.8 15.8 6.4
10.5 10.8 12.4 18.1 6.6
11.3 14.3 15.8 18.6 10.2
11.6 14.9 17.5 19.2 10.7
11.9 15.6 18.1 19.6 11.8
12.2 16.5 18.6 20.2 12.8
14.5 18.1 19.1 20.9 13.2
14.7 18.3 19.6 21.8 15.2
15.1 19.6 20.1 22.3 15.5
16.2 21.0 21.0 23.1 15.7
16.5 21.8 21.9 23.7 16.3
20.0 22.4 22.8 24.2 17.0
21.9 23.1 23.7 26.0 17.7
22.7 23.7 24.5 26.5 17.9
23.5 27.1 25.3 29.2 19.6
24.1 28.1 25.7 31.3 22.1
24.7 26.8 33.8 22.8
25.4 27.5 23.5
25.7 28.2 24.4
26.6 29.6 26.3
28.0 30.9 27.9
30.2 31.3 28.3
31.6 29.3
32.8 30.3
33.8
34.6
- 22 030018
Таблица 2
Рентгеновская дифрактометрия модификации гидратов и сольватов
Рефлексы
Моногидрат [2 тета] Дигидрат [2 тета] сольват ДМФ-вода [2 тета] сольват дидмсо [2 тета] сольват уксусной кислоты [2 тета]
6.0 5.9 8.2 6.9 5.3
8.5 7.9 9.2 11.0 7.2
9.6 8.7 9.7 12.0 9.3
12.1 9.0 11.9 13.8 10.0
13.6 11.8 12.5 14.1 10.7
15.5 13.7 12.7 15.7 11.0
17.3 14.7 13.3 16.1 11.6
18.2 15.8 14.1 16.2 11.9
19.3 16.4 15.6 16.6 12.5
19.7 18.1 16.0 17.1 14.1
20.2 19.3 16.5 17.7 14.4
20.9 19.8 16.8 17.8 14.8
21.5 20.6 17.6 18.8 16.6
22.2 21.7 18.3 19.9 18.0
23.5 21.7 19.3 20.3 18.8
24.1 22.5 19.4 20.7 19.2
25.7 22.7 19.6 21.3 19.4
26.8 22.9 19.8 21.7 19.6
27.5 23.4 20.0 21.9 19.7
29.4 23.7 20.5 22.4 20.1
30.8 24.9 20.6 22.8 20.4
32.2 25.5 20.7 23.6 21.0
26.0 21.0 24.1 21.6
26.8 21.8 24.4 22.9
27.1 22.2 25.2 23.5
27.8 22.4 25.5 24.1
- 23 030018
28.9 22.8 25.9 24.4
30.7 23.1 26.6 24.8
31.3 23.6 26.9 25.5
32.0 23.9 28.9 26.5
24.8 29.9 26.8
25.2 30.9 27.7
25.6 33.2 31.5
25.8 33.4
26.1 33.9
26.7
26.8
27.2
27.6
28.1
28.4
28.6
29.4
29.7
30.3
30.6
31.4
31.5
31.7
32.1
32.4
32.6
32.7
34.1
34.3
34.7
35.6
35.9
36.6
- 24 030018
Таблица 3
Инфракрасный спектр модификации Т-У
максимум полосы
Модификация I [см·1] Модификация II [см'1] Модификация III [см'1] Модификация IV [см'1] Модификация V [см·1]
690 691 697 698 691
744 752 744 752 745
761 771 753 773 759
774 779 773 809 773
810 810 808 833 809
845 848 835 873 847
872 871 873 911 873
899 903 913 936 896
960 933 935 955 912
1059 958 954 1058 933
1072 1031 1034 1077 961
1112 1067 1059 1104 1033
1157 1082 1075 1161 1057
1208 1111 1103 1207 1083
1223 1202 1161 1225 1112
1255 1223 1206 1237 1152
1305 1249 1256 1207
1319 1264 1237 1277 1224
1353 1305 1253 1317 1255
1370 1349 1278 1356 1305
1435 1368 1319 1370 1318
1475 1436 1355 1425 1351
1566 1456 1370 1457 1371
1620 1480 1424 1472 1436
1633 1566 1437 1490 1478
1707 1620 1458 1496 1567
2956 1704 1476 1573 1628
3130 2953 1489 1585 1707
3277 3132 1570 1618 2956
3332 3278 1587 1691 3143
3385 3361 1619 3208 3277
3490 3488 1695 3290 3319
3503 3203 3376 3452
3315 3482 3492
3379
3479
- 25 030018
Таблица 4
Инфракрасные спектры гидратов и сольватов
максимум полосы
Моногидрат Дигидрат сольват сольват ди- сольват
[см·1] [см·1] ДМФ-вода ДМСО уксусной
[см'1] [см'1] кислоты
[см·1]
696 745 662 713 709
743 752 724 762 739
761 760 745 778 762
774 774 771 811 777
810 809 812 873 801
834 835 846 902 835
873 874 867 953 872
912 913 896 1017 918
953 937 932 1041 941
1066 955 965 1078 955
1079 1032 1054 1111 1059
1104 1061 1072 1164 1099
1160 1080 1096 1210 1113
1176 1105 1117 1234 1167
1205 1160 1160 1281 1236
1222 1174 1209 1321 1252
1236 1206 1243 1364 1357
1249 1224 1304 1432 1423
1278 1236 1356 1457 1456
1356 1259 1389 1481 1492
1370 1309 1434 1521 1577
1423 1356 1481 1569 1601
1456 1371 1561 1628 1643
1474 1422 1624 1720 1702
1491 1473 1654 3144 3342
1575 1497 1729 3288
1620 1575 3159 3423
1669 1622 3404
3294 1688 3498
3331 3195
3479 3304
3472
3676
Фиг. 1 - инфракрасный спектр соединения формулы (I) в модификации I, II и III;
фиг. 2 - инфракрасный спектр соединения формулы (I) в модификации IV, V в виде сольвата триуксусной кислоты;
фиг. 3 - инфракрасный спектр соединения формулы (I) в виде сольвата ди-ДМСО, сольват ДМФводы и моногидрат;
фиг. 4 - инфракрасный спектр соединения формулы (I) в виде дигидрата;
фиг. 5 - рентгеновская дифрактограмма соединения формулы (I) в модификации I;
фиг. 6 - рентгеновская дифрактограмма соединения формулы (I) в модификации II;
- 26 030018 фиг. 7 - рентгеновская дифрактограмма соединения формулы (ΐ) в модификации III;
фиг. 8 - рентгеновская дифрактограмма соединения формулы (I) в модификации IV;
фиг. 9 - рентгеновская дифрактограмма соединения формулы (I) в модификации У;
фиг. 10 - рентгеновская дифрактограмма соединения формулы (I) в виде сольвата триуксусной кислоты;
фиг. 11 - рентгеновская дифрактограмма соединения формулы (I) в виде сольвата ди-ДМСО; фиг. 12 - рентгеновская дифрактограмма соединения формулы (I) в виде сольвата ДМСО-воды; фиг. 13 - рентгеновская дифрактограмма соединения формулы (I) в виде моногидрата; фиг. 14 - рентгеновская дифрактограмма соединения формулы (I) в виде дигидрата.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (VI) отличающийся тем, что соединение формулы (VI) получают взаимодействием соединения формулы (У) с РОС13, ΟΗ3ΟΝ или сульфоланом, причем соединение формулы (У) получают взаимодействием сложного эфира формулы ^Уа) с формамидом.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что сложный эфир формулы ^Уа) получают циклизацией производного 5-аминопиразола формулы (Па) в присутствии соли щелочного металла и кислоты с альдегидом формулы (III) где К1 и К2 независимо друг от друга означают метил, этил, изопропил, фенил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают
    - 27 030018
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в реакции циклизации в качестве альдегида используют соединение формулы (Ша)
  4. 4. Способ получения соединения формулы (I) которое получено согласно способу по п.1, причем соединение формулы (VI) превращают в соединение формулы (VII) которое превращают в инертном растворителе, в присутствии подходящего основания, соединением формулы (УШа) в соединение формулы (VIII)
    - 28 030018 которое затем восстанавливают в инертном растворителе, в присутствии подходящего восстановителя, в соединение формулы (IX) которое потом превращают в соединение формулы (I) в присутствии подходящего основания взаимодействием с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты или диметилдикарбонатом.
  5. 5. Способ получения соединения формулы (I) которое получено согласно способу по п.2 или 3, причем соединение формулы (VI) превращают в соединение формулы (VII)
    - 29 030018 которое превращают в инертном растворителе, в присутствии подходящего основания, соединением формулы ^Ша) в соединение формулы (VIII) которое затем восстанавливают в инертном растворителе, в присутствии подходящего восстановителя, в соединение формулы (IX) которое потом превращают в соединение формулы (I) в присутствии подходящего основания взаимодействием с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты или диметилдикарбонатом.
  6. 6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что указанное превращение соединения (IX) в соединение формулы (I) в присутствии подходящего основания взаимодействием с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты или диметилдикарбонатом проводят с дополнительным использованием растворителя.
  7. 7. Способ по одному из пп.4-6, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (I) дополнительно превращают соответствующими (ΐ) растворителями и/или (ίί) кислотами или основаниями в его сольваты, соли и/или сольваты солей.
    - 30 030018
EA201491028A 2011-11-25 2012-11-21 Способ получения замещенного 5-фтор-1h-пиразолопиридина EA030018B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11190789 2011-11-25
EP11192301 2011-12-07
PCT/EP2012/073276 WO2013076168A1 (de) 2011-11-25 2012-11-21 Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201491028A1 EA201491028A1 (ru) 2014-12-30
EA201491028A8 EA201491028A8 (ru) 2016-01-29
EA030018B1 true EA030018B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=47222101

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892050A EA201892050A1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Способ получения замещенных 5-фтор-1h-пиразолопиридинов
EA201690521A EA031602B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Способы получения альдегидов
EA201491028A EA030018B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Способ получения замещенного 5-фтор-1h-пиразолопиридина
EA201690520A EA033455B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Кристаллические формы замещенных 5-фтор-1h-пиразолопиридинов, способы их получения, их применение для получения лекарственного средства, лекарственное средство и способ лечения на их основе

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892050A EA201892050A1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Способ получения замещенных 5-фтор-1h-пиразолопиридинов
EA201690521A EA031602B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Способы получения альдегидов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690520A EA033455B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Кристаллические формы замещенных 5-фтор-1h-пиразолопиридинов, способы их получения, их применение для получения лекарственного средства, лекарственное средство и способ лечения на их основе

Country Status (42)

Country Link
US (7) US8802847B2 (ru)
EP (3) EP3421470B8 (ru)
JP (4) JP6189315B2 (ru)
KR (3) KR101993022B1 (ru)
CN (3) CN106905314A (ru)
AP (2) AP3898A (ru)
AR (1) AR088983A1 (ru)
AU (3) AU2012342547C1 (ru)
BR (2) BR122020001312B1 (ru)
CA (2) CA2856706C (ru)
CL (2) CL2014001339A1 (ru)
CO (1) CO6960555A2 (ru)
CR (3) CR20190057A (ru)
CU (3) CU24354B1 (ru)
CY (1) CY1124000T1 (ru)
DK (3) DK2896617T3 (ru)
DO (3) DOP2014000112A (ru)
EA (4) EA201892050A1 (ru)
EC (1) ECSP14001627A (ru)
ES (3) ES2603028T3 (ru)
GT (1) GT201400101A (ru)
HK (2) HK1203951A1 (ru)
HR (3) HRP20161501T1 (ru)
HU (3) HUE041592T2 (ru)
IL (3) IL232585A0 (ru)
JO (3) JOP20120351B1 (ru)
LT (3) LT3421470T (ru)
MX (1) MX357481B (ru)
MY (3) MY197904A (ru)
PE (3) PE20190180A1 (ru)
PH (2) PH12014501160A1 (ru)
PL (3) PL3421470T3 (ru)
PT (3) PT2896617T (ru)
RS (3) RS55387B1 (ru)
SG (3) SG10201604196VA (ru)
SI (3) SI2782914T1 (ru)
TR (1) TR201816203T4 (ru)
TW (5) TWI631123B (ru)
UA (3) UA119269C2 (ru)
UY (2) UY34467A (ru)
WO (1) WO2013076168A1 (ru)
ZA (2) ZA201403613B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
BR122020001312B1 (pt) 2011-11-25 2022-02-15 Adverio Pharma Gmbh Processo para preparação de 5-flúor-1h-pirazolopiridinas substituídas, e compostos intermediários
CA2901636A1 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
JO3318B1 (ar) 2013-06-18 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات bace
AU2016371762A1 (en) 2015-12-14 2018-06-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
ES2924359T3 (es) 2017-04-11 2022-10-06 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos
BR112021000358A2 (pt) 2018-07-11 2021-04-06 Cyclerion Therapeutics, Inc. Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais
TWI830835B (zh) 2018-12-17 2024-02-01 德商亞德維瑞醫藥有限公司 具改善性質之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物、其製造及調配物
CN113272286B (zh) * 2019-01-22 2024-04-16 阿德弗里奥药品有限责任公司 制备4-(2,2,3,3-四氟丙基)吗啉的方法
EP4099987A1 (en) 2020-02-03 2022-12-14 Adverio Pharma GmbH Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
EP4396185A1 (en) 2021-08-31 2024-07-10 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of vericiguat and process for preparation thereof
ES2956054B2 (es) 2022-05-03 2024-07-01 Moehs Iberica Sl 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT
CN115043835B (zh) * 2022-06-17 2023-05-09 常州制药厂有限公司 一种维立西呱的精制纯化方法
WO2024038398A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel salt of substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines and its uses
CN117924280B (zh) * 2024-03-20 2024-07-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003095451A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2011147809A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2012028647A1 (de) * 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8606936D0 (en) * 1986-03-20 1986-04-23 Ici Plc Organic compounds
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
DE59713007D1 (de) 1996-10-14 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
JP2002529481A (ja) 1998-11-16 2002-09-10 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 除草剤３−［ベンゾ（オキサ／チア）ゾール−７−イル］−１ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン類
DE19920352A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
JP4295505B2 (ja) 2000-11-22 2009-07-15 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 新規なラクタム置換ピラゾロピリジン誘導体
DE10131987A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
HUP0400333A3 (en) 2001-06-22 2012-10-29 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of pharmaceutical composition
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10153737A1 (de) 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10232571A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
DE10232572A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
DE10351903A1 (de) 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
DE102006021733A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006031175A1 (de) 2006-07-06 2008-01-10 Bayer Healthcare Ag Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2009000832A2 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
MX2010001137A (es) 2007-07-31 2010-03-31 Vertex Pharma Procesopara preparar 5-fluoro-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-amina y derivados del mismo.
WO2009145814A2 (en) 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
KR100979460B1 (ko) * 2008-05-13 2010-09-02 한국과학기술연구원 함불소알킬그룹이 치환된 이온성 액체의 직접 제조방법
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
UY33041A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
UY33040A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
EP2504334B1 (de) 2009-11-27 2014-10-01 Bayer Intellectual Property GmbH Verfahren zur reinigung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2012004258A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
DE102010040234A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
BR112014005110A2 (pt) 2011-09-02 2017-04-18 Bayer Ip Gmbh pirimidinas aneladas substituídas e utilização das mesmas
BR122020001312B1 (pt) * 2011-11-25 2022-02-15 Adverio Pharma Gmbh Processo para preparação de 5-flúor-1h-pirazolopiridinas substituídas, e compostos intermediários

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003095451A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2011147809A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2012028647A1 (de) * 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische aza-heterocyclen und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
MY197904A (en) 2023-07-24
AP2015008243A0 (en) 2015-01-31
HK1223613A1 (zh) 2017-08-04
AU2012342547C1 (en) 2019-02-21
US20180065942A1 (en) 2018-03-08
HRP20210507T1 (hr) 2021-05-28
EA201690521A1 (ru) 2016-06-30
US10633356B2 (en) 2020-04-28
ES2603028T3 (es) 2017-02-23
GT201400101A (es) 2014-11-13
HUE031029T2 (en) 2017-06-28
DK2782914T3 (en) 2018-11-26
LT2782914T (lt) 2018-10-10
CA3040720A1 (en) 2013-05-30
DOP2021000179A (es) 2021-09-30
CN105503867B (zh) 2019-01-11
CU24354B1 (es) 2018-08-06
CU20150124A7 (es) 2016-03-31
ES2603028T8 (es) 2021-12-29
AP3898A (en) 2016-11-16
RS55387B1 (sr) 2017-03-31
BR122020001312B1 (pt) 2022-02-15
US20130143900A1 (en) 2013-06-06
KR20170130612A (ko) 2017-11-28
CU20140055A7 (es) 2014-10-02
CR20210072A (es) 2021-03-22
PE20190180A1 (es) 2019-02-01
CA2856706C (en) 2020-06-16
IL263389B (en) 2022-03-01
JOP20210065A1 (ar) 2023-01-30
US20140315926A1 (en) 2014-10-23
JOP20210064A1 (ar) 2023-01-30
CN104159898A (zh) 2014-11-19
EA201690520A1 (ru) 2016-07-29
AR088983A1 (es) 2014-07-23
US9845300B2 (en) 2017-12-19
DK2896617T3 (en) 2016-12-12
US10633357B2 (en) 2020-04-28
SI2896617T1 (sl) 2016-12-30
HUE053745T2 (hu) 2021-07-28
ES2864009T3 (es) 2021-10-13
US20190177287A1 (en) 2019-06-13
KR101943788B1 (ko) 2019-01-29
TWI659016B (zh) 2019-05-11
HRP20181818T1 (hr) 2019-01-11
US10364229B2 (en) 2019-07-30
TWI665198B (zh) 2019-07-11
AP2014007705A0 (en) 2014-06-30
HUE041592T2 (hu) 2019-05-28
CN104159898B (zh) 2017-01-18
EP3421470B1 (de) 2021-01-20
PL2782914T3 (pl) 2019-01-31
TWI597280B (zh) 2017-09-01
ECSP14001627A (es) 2015-11-30
EP3421470A1 (de) 2019-01-02
CL2014001339A1 (es) 2014-10-17
EP2782914A1 (de) 2014-10-01
IL263389A (en) 2018-12-31
PL3421470T3 (pl) 2021-08-02
KR101993022B1 (ko) 2019-06-25
US9150573B2 (en) 2015-10-06
PT3421470T (pt) 2021-03-31
UA116623C2 (uk) 2018-04-25
ZA201403613B (en) 2016-02-24
SG11201402111QA (en) 2014-08-28
JP2018199698A (ja) 2018-12-20
BR112014012414B1 (pt) 2022-01-11
TW201932465A (zh) 2019-08-16
JP2017031180A (ja) 2017-02-09
PE20190181A1 (es) 2019-02-01
RS61609B1 (sr) 2021-04-29
AU2017254916B2 (en) 2019-02-28
AU2019202123A1 (en) 2019-04-18
CN106905314A (zh) 2017-06-30
CU24257B1 (es) 2017-05-10
EA033455B1 (ru) 2019-10-31
NZ721592A (en) 2018-02-23
PT2782914T (pt) 2018-11-16
IL232585A0 (en) 2014-06-30
HK1203951A1 (en) 2015-11-06
TWI631123B (zh) 2018-08-01
UY34467A (es) 2013-06-28
DK3421470T3 (da) 2021-04-06
AU2017254916A1 (en) 2017-11-23
KR20190018021A (ko) 2019-02-20
WO2013076168A1 (de) 2013-05-30
US8802847B2 (en) 2014-08-12
CU20150123A7 (es) 2016-03-31
JP2018058860A (ja) 2018-04-12
CL2016000344A1 (es) 2017-02-10
CY1124000T1 (el) 2022-05-27
ZA201505970B (en) 2017-08-30
CA3040720C (en) 2021-06-15
AU2019202123B2 (en) 2020-09-24
NZ724215A (en) 2018-03-23
LT2896617T (lt) 2016-12-12
EA201892050A1 (ru) 2019-02-28
PH12014501160B1 (en) 2014-10-20
JP6392436B2 (ja) 2018-09-19
AU2012342547B2 (en) 2017-08-17
TW201838993A (zh) 2018-11-01
DOP2017000013A (es) 2017-02-15
CR20140237A (es) 2014-06-19
EP3421470B8 (de) 2021-08-11
EA201491028A8 (ru) 2016-01-29
HRP20161501T1 (hr) 2016-12-16
RS57945B1 (sr) 2019-01-31
BR112014012414A8 (pt) 2018-01-23
ES2694158T3 (es) 2018-12-18
PH12015501494A1 (en) 2015-09-07
SG10201604192XA (en) 2016-07-28
EP2896617B1 (de) 2016-10-05
UY39646A (es) 2022-04-29
EA031602B1 (ru) 2019-01-31
TR201816203T4 (tr) 2018-11-21
EP2896617A1 (de) 2015-07-22
TW201329076A (zh) 2013-07-16
PH12014501160A1 (en) 2014-10-20
JP2015502932A (ja) 2015-01-29
MY198086A (en) 2023-07-31
CA2856706A1 (en) 2013-05-30
UA120278C2 (uk) 2019-11-11
SI3421470T1 (sl) 2021-07-30
UA119269C2 (uk) 2019-05-27
PE20142359A1 (es) 2015-01-09
IL246265B (en) 2018-12-31
KR102026059B1 (ko) 2019-09-26
TW201708219A (zh) 2017-03-01
JP6189315B2 (ja) 2017-08-30
EP2782914B1 (de) 2018-08-01
US20190177288A1 (en) 2019-06-13
US20160009671A1 (en) 2016-01-14
IL246265A0 (en) 2016-07-31
DOP2014000112A (es) 2014-07-15
KR20140105483A (ko) 2014-09-01
BR112014012414A2 (pt) 2017-06-06
MX357481B (es) 2018-07-11
LT3421470T (lt) 2021-04-26
PT2896617T (pt) 2016-11-18
TW201831447A (zh) 2018-09-01
MX2014006018A (es) 2014-06-04
JP6340391B2 (ja) 2018-06-06
AU2012342547A1 (en) 2014-06-05
CO6960555A2 (es) 2014-05-30
SI2782914T1 (sl) 2018-12-31
PL2896617T3 (pl) 2017-07-31
NZ624593A (en) 2016-10-28
SG10201604196VA (en) 2016-07-28
CN105503867A (zh) 2016-04-20
EA201491028A1 (ru) 2014-12-30
CR20190057A (es) 2019-04-23
US9604948B2 (en) 2017-03-28
MY168412A (en) 2018-11-09
PH12015501494B1 (en) 2015-09-07
US20170158652A1 (en) 2017-06-08
JOP20120351B1 (ar) 2021-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030018B1 (ru) Способ получения замещенного 5-фтор-1h-пиразолопиридина
US9920070B2 (en) Spiro-oxazines, indolinones and preparation thereof
EA006511B1 (ru) Способ получения производных [1,4,5]оксадиазепина
RU2635352C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5,8-ДИМЕТОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-c]ПИРИМИДИНА ИЗ 4-ХЛОР-2,5-ДИМЕТОКСИПИРИМИДИНА
JP2013540141A (ja) 置換ｎ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドおよびそれらの中間体ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）スルホンアミドを調製する方法
CN111196782A (zh) 二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途
KR20240038024A (ko) B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 억제제의 제조 방법
JP2016510025A (ja) 置換された（ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸（変種）及びそのエステル、調製のための方法並びに使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM