ES2603028T3 - Procedimiento para la preparación de (Z)-alfa-fluoro-beta-amino-acrilaldehídos sustituidos - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de aldehídos de fórmula (III)**Fórmula** en la que R1 y R2 representan independientemente entre sí metilo, etilo, isopropilo, fenilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan**Fórmula** caracterizado porque se hace reaccionar anhídrido trifluorometanosulfónico con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIIa)**Fórmula** en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (XIIIa)**Fórmula** en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de fórmula (XIVa)**Fórmula** en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y con hidróxido de sodio para dar un compuesto de fórmula (XVa)**Fórmula** en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y finalmente con un compuesto de fórmula (XIIa) para dar el compuesto de fórmula (III).
Description
DESCRIPCION
Procedimiento para la preparation de (Z)-alfa-fluoro-beta-amino-acrilaldeMdos sustituidos La presente solicitud se refiere a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (III)
5 que son adecuados para un procedimiento para la preparacion de nuevas 5-fluoro-IH-pirazolopiridinas sustituidas de formula (VI)
(VI)
que sirven como producto intermedio para la preparacion de farmacos y para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
10 Mas particularmente, las 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas de formula (VI) son adecuadas para la preparacion del compuesto de formula (I)
O
H3C
(I),
que sirve para la preparacion de farmacos y para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
15 El compuesto de formula (I) actua como un estimulador de la guanilatociclasa soluble y puede usarse como un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tal como por ejemplo para el tratamiento de hipertension arterial e insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares perifericas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas y de isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejia, ataques transitorios e isquemicos, trastornos circulatorios perifericos, prevention de 20 restenosis tal como despues de terapias de trombolisis, angioplastias transluminales percutaneas (PTA), angioplastias
5
10
15
20
25
30
coronarias transluminales percutaneas (PTCA), bypass, asf como para el tratamiento de arterioesclerosis, enfermedades asmaticas y enfermedades del sistema genitourinario, tal como por ejemplo hipertrofia prostatica, disfuncion erectil, disfuncion sexual femenina, osteoporosis, glaucoma, hipertoma pulmonar, gastroparesia, esclerodermia e incontinencia.
El compuesto de formula (I) puede presentarse en diferentes formas cristalinas y solvatos. El compuesto de formula (I) existe en cinco polimorfos con los puntos de fusion 257 °C (polimorfo I), 253 °C (polimorfo II), 247 °C (polimorfo III), 246 °C (polimorfo IV), 234 °C (polimorfo V), un solvato de dimetilformamida-agua (contenido de DmF 13,6 %, contenido de agua 0,9 %), un solvato de di-dimetilsulfoxido (valor estequiometrico: 26,8 % de DMSO), un solvato de acido triacetico (29,7 % de acetato), un monohidrato (4,1 % de agua) y un dihidrato (7,8 % de agua). En el estado de la tecnica se ha descrito en el documento WO 2011/147809 el compuesto de formula (I) en el ejemplo 1 como una sustancia.
El polimorfo cristalino del compuesto de formula (I) en el polimorfo (I) se caracteriza por una estabilidad y particularmente porque tambien es estable en el proceso de micronizacion y por lo tanto no se produce transformacion ni recristalizacion alguna.
El solvato de di-dimetilsulfoxido del compuesto de formula (I) tiene la ventaja que puede filtrarse mucho mejor que la sustancia en la tecnica anterior. Ademas, el procedimiento para la preparacion por medio del solvato de di- dimetilsulfoxido del compuesto de formula (I) conduce a una pureza muy elevada del compuesto de formula (I).
Los documentos WO 03/095451, WO 2011/064156 y WO 2011/064171 revelan la smtesis de pirazolopiridinas que no estan sustituidas en el anillo de piridina. En estas revelaciones, el sistema anular bidclico se sintetiza por reaccion de fenilbencilhidrazina con cianopiruvato de etilo. Este procedimiento de smtesis es inadecuado para la smtesis de 5-fluoro- 1H-pirazolopiridinas.
El documento WO 2009/018415 describe la smtesis de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina E. La descloracion selectiva del acido nicotmico A para dar el compuesto B, la posterior transformacion en la amida C, su reduccion al nitrilo y finalmente la ciclacion con hidrato de hidrazina forman el nucleo de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. El siguiente Esquema 1 ilustra la smtesis.
Esquema 1:
O
'OH
or n ci
O
OH
ii)
'N Cl
F
F
i)
A
B
C
iii)
CN
Cl
D
iv)
N
N
NH
E
F
[i)Pd(OAc)2, PPha, NEta, HCO2H; ii) 1) (COCl)2, CH2CI2, DMF cat., 2) NH3 (g), dioxano, iii) TFAA, NEta; iv) H2NNH2x H2O, n-BuOH].
Una desventaja de este procedimiento es que, a partir de la 5-fIuoro-1H-pirazoIo[3,4-b]piridina E, se requieren otras etapas como la reaccion de diazotacion y la conversion en el compuesto de yodo seguida de una alquilacion con un derivado de bencilo y posterior funcionalizacion para introducir el grupo ciano para obtener las 5-fIuoro-1H- pirazolopiridinas deseadas de formula (VI). Esto se ilustra a modo de ejemplo en el Esquema 2.
Esquema 2:
Otra desventaja es que la diazotacion debe realizarse en condiciones anhidras y se tiene que aislar la sal de diazonio, lo que en conversion a escala industrial requiere considerables normas de seguridad y asf causa costos de 5 produccion elevados.
Otra desventaja es que la alquilacion con un derivado de bencilo se produce de manera no selectiva y se obtiene el producto con un rendimiento solo bajo despues de purificacion y separacion complejas de los isomeros.
Otra desventaja es que, en el curso de la cianacion, se tiene que manipular cianuro de cobre toxico lo que requiere medidas de seguridad adicionales en la preparacion y en el desechado de las aguas madres y las fases acuosas y 10 causa asf elevados costos de produccion.
Otra desventaja es que la preparacion de 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas de formula (VI) de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Esquema 1, conlleva la preparacion y purificacion de siete productos intermedios y solo proporciona un rendimiento final bajo.
Es objeto de la divulgacion un procedimiento eficiente con rendimiento elevado para la preparacion de 5-fluoro-1H- 15 pirazolopiridinas de formula (VI)
como un componente clave compuesto de formula (I)
para un procedimiento
eficiente con rendimiento elevado para la preparacion del
H3C
y sus A/-oxidos, sales, solvatos, sales de los N-oxidos y solvatos de los N-oxidos y de las sales. El siguiente Esquema 3 ilustra a modo de ejemplo las etapas de reaccion individuales.
Esquema 3:
+
(III)
b)
F
c)
(V)
a)
F
(IV)
F
d)
(VII)
e)
2
Ph
f)
(IX)
g)
[a): LiCl, MeSOaH, EtOH; b) formamida, NaOMe/MeOH, EtOH; c) POCla, CH3CN, sulfolano; d) 1. NaOMe/MeOH, 2. NH4Cl/EtOH; e) DMF, NEt3, fenilazomalononitrilo; f) Pd/C, H2, DmF; g) iPrOH, cloroformiato de metilo, NEta;].
La etapa a) ya se conoce para las pirazolopiridinas no sustituidas (por el documento WO 03/004503 (Ejemplo Illb) y el documento WO 03/095451 (Ejemplo 2A)):
+
N
aa)
H
O
(II) H J
[aa): CF3SO3H, 3 dfas a reflujo, cromatograffa, 49,9 % de rendimiento].
Comparado con el estado de la tecnica (documento WO 03/004503, Ejemplo IIIb y documento WO 03/095451, Ejemplo 2A) la preparacion de IV transcurre con un rendimiento mucho mas elevado.
5 Otra ventaja es que en lugar del acido trifluoroacetico corrosivo se usa etanol como el disolvente que es mucho mas economico.
Otra ventaja es que el tiempo de reaccion es considerablemente menor en comparacion con el estado de la tecnica.
Otra ventaja es que la preparacion de IV se realiza con alta selectividad y el producto se forma con pureza elevada sin formacion significativa de subproductos y no se requieren procedimientos de purificacion complejos.
10 Otra ventaja es que se obtiene IV por cristalizacion con pureza y rendimiento elevados.
Las etapas d) - g) ya se conocen para las pirazolopiridinas no sustituidas por los documentos WO 03/095451, WO 2011/064156 y WO 2011/064171 y pueden usarse de manera analoga.
En particular comprende la presente divulgacion un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (VI)
15
(VI),
que mediante ciclacion del derivado de 5-aminopirazol (IIa)
en el que
T1 representa alquilo (C1-C4),
en presencia de un acido adecuado con el aldehndo (III)
F
H
R2
I
N.
R1
5
O
(III),
en el que R1 y R2 representan independientemente entre s^ metilo, etilo, isopropilo, fenilo o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, representan
N
N N— ---N
V
— N O
para dar el ester de formula (IVa)
(IVa),
T
o
en la que T1 tiene el significado indicado anteriormente,
10 su posterior reaccion con amomaco o formamida para dar la amida de formula (V)
(V),
y la posterior deshidratacion para dar el nitrilo (VI).
Otro objeto de la divulgacion es el uso del compuesto de formula (VI)
para la preparacion del compuesto de formula (I)
H3C
(I),
y sus N-oxidos, sales, solvatos, sales de los N-oxidos y solvatos de los N-oxidos y de las sales.
5 El compuesto de formula (III)
R
2/
H
O
(III),
en la que R1 y R2 representan independientemente entre sf metilo, etilo, isopropilo, fenilo o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos representan
- r "A \
- N A
- ---N N— ---N ) - — N O
- \------/
- V_ _V / o V_ _V
10 es adecuado para la preparacion del compuesto de formula (I)
H3C
(I),
as^ como sus N-oxidos, sales, solvatos, sales de los N-oxidos y solvatos de los N-oxidos y de las sales.
Otro objeto de la divulgacion es el uso del compuesto de formula (VI) para la preparacion del compuesto de formula (I) como se especifico anteriormente, en el que el compuesto de formula (VI) se transforma en el compuesto de 5 formula (VII)
x HCl (VII),
este se hace reaccionar a continuacion en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con el compuesto de formula (VIIIa)
NC^ XN
N
N
(VIIIa),
10 para dar el compuesto de formula (VIII)
N
O
(VIII),
y a continuacion este se reduce en un disolvente inerte en presencia de un agente reductor adecuado para dar el compuesto (IX)
5 este se hace reaccionar a continuacion en presencia de una base adecuada con o sin disolvente con cloroformiato de metilo o con dicarbonato de dimetilo para dar el compuesto de formula (I)
H3C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
y eventualmente se transforma el compuesto resultante de formula (I) eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
La conversion (VI) ^ (VII) se efectua por procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica en un proceso de dos etapas, en primer lugar con la formacion del iminoester con metanolato de sodio en metanol a una temperatura de 0 °C a +40 °C y despues adicion nucleofila de un equivalente de amomaco, como por ejemplo amomaco o cloruro de amonio, en acido acetico o un alcohol con formacion de la amidina (VII) a +50 a +150 °C.
Alcoholes adecuados para la reaccion (VI) ^ (VII) son alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n- butanol o terc-butanol.
Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (VII) + (VIIIa) ^ (VIII) son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como eter dietflico, dioxano, tetrahidrofurano, eter metilico de glicol o eter dimetflico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceites minerales, u otros disolventes como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), sulfolano, W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU) o W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua.
Tambien es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefieren DMF y sulfolano.
Son bases adecuadas para la etapa de procedimiento (VII) + (VIIIa) ^ (VIII) hidroxidos alcalinos, como por ejemplo hidroxido de litio, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio, alcoxidos alcalinos tales como metoxido de sodio o metoxido de potasio, etoxido de sodio o etoxido potasio o terc-butoxido de potasio o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a la trietilamina.
La reaccion (VII) + (VIIIa) ^ (VIII) en general se realiza en un intervalo de temperatura de +20 °C a +150 °C, preferentemente a de +80 °C a +120 °C, eventualmente en un microondas. La conversion puede efectuarse a presion normal, elevada o reducida (p. ej. de 50 a 500 kPa). En general, se emplea presion normal.
El compuesto de formula (VIIIa) puede prepararse de manera analoga a la bibliograffa L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533.
Las reducciones (VIII) ^ (IX) se efectuan en presencia de un catalizador adecuado en un disolvente inerte en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C con presion de hidrogeno (p. ej., de 0,1 a 10 MPa). Se da preferencia a un intervalo de temperatura de 40 °C a 80 °C y a un intervalo de presion de hidrogeno de 0,5 a 7 MPa.
Son disolventes inertes para la reduccion (VIII) ^ (IX), por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como eter dietflico, dioxano, tetrahidrofurano, eter metilico de glicol o eter dimetflico de dietilenglicol, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Tambien es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a DMF y piridina.
Son catalizadores adecuados para la conversion (VIII) ^ (IX) por ejemplo paladio sobre carbono activado, platino sobre carbono, hidroxido de paladio o mquel de Raney.
La reduccion (VIII) ^ (IX) puede efectuarse como alternativa con un metal o una sal metalica, como por ejemplo, hierro, cinc o cloruro de estano(II) en un acido adecuado, como por ejemplo cloruro de hidrogeno/acido clorlmdrico, acido sulfurico, acido fosforico o acido acetico en un intervalo de temperatura de +20 °C a +140 °C.
Son disolventes inertes para la etapa de procedimiento (IX) ^ (I), por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como eter dietflico, eter diisopropflico, dioxano, tetrahidrofurano, eter metflico de glicol o eter dimetflico de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceites minerales, u otros disolventes como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, acetato de etilo o tambien agua. Tambien es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a isopropanol y tetrahidrofurano y a una mezcla de isopropanol y tetrahidrofurano.
Son bases adecuadas para la etapa de procedimiento (IX) ^ (I) los hidruros alcalinos como hidruro de sodio, hidroxidos alcalinos, como por ejemplo hidroxido de litio, sodio o potasio, carbonatos alcalinos como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos como hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de potasio, alcoxidos alcalinos tales como metoxido de sodio o metoxido de potasio, etoxido de sodio o etoxido de potasio o terc-butoxido de potasio o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5- diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a trietilamina.
5
10
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20
25
La reaccion (IX) ^ (I) por lo general se realiza en un intervalo de temperatura de -10 °C a +70 °C, preferentemente a de 0 °C a +50 °C. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal, elevada o reducida (p. ej., de 50 a 500 kPa). En general, se emplea presion normal.
Los compuestos de formula (IIa) se conocen en la bibliograffa y pueden prepararse de manera analoga al Ejemplo 20A en el documento WO 00/06569.
Los compuestos de formula (III) se conocen por la bibliograffa H. Yamanaka, S. Yamashita y T. Ishihara, Synlett 353354 (1993). La smtesis allf divulgada se ilustra en el Esquema 4.
Esquema 4:
O
O
//
+
j)
K
(XII)
L
k)
N
F F
F
+
l)
I-
F
FF
F
(XVIb) M
N
m)
I-
n)
O
H
[k) 3 eq de dimetilbencilamina, 130 - 140 °C; l) 10 eq de CH3I, reflujo, m) NaOH 1 M, 20 °C; n) DMSO-H2O (1:1), morfolina, 40 °C, 3 h].
Una desventaja de este procedimiento es que en la preparacion de (XVIb) de acuerdo con H. Yamanaka, M. Kuwabara, M. Okudo, K. Fukunishi y M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi (10) 1988-1994 (1985), solo se alcanza un rendimiento del 66 % y en este proceso, se obtienen grandes cantidades (2,79 kg por kg de (XVIb)) de subproductos (nitrobencenosufonato de dimetildibencilo) que deben ser separados y desechados.
Otra desventaja de este procedimiento es que, de acuerdo con H. Yamanaka, H. Ganbayashi, M. Kuwabara, K. Fukunishi y M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi (7) 1036-1043 (1988) partiendo de (XVIb) la alquilacion requiere 10 equivalentes del agente de alquilacion cancengeno yoduro de metilo.
Otra desventaja de este procedimiento es que, de acuerdo con H. Yamanaka, S. Yamashita y T. Ishihara, Synlett 353-354 (1993), la reaccion de O con morfolina forma no solo el producto deseado (IIIb) sino tambien 11 % del subproducto (IIIa) que requiere una purificacion compleja, siendo el resultado que la smtesis total para la preparacion de (IIIb) solamente da un rendimiento total bajo y causa costos de produccion elevados.
Sin embargo, la smtesis allf descrita es inadecuada para la preparacion de los aldehfdos de formula (III) a escala industrial, de modo que se ha desarrollado una smtesis nueva y eficiente que se ilustra a modo de ejemplo en el Esquema 5.
Esquema 5:
F
F
O
O O,?
s'o's
FF
F
F
(X)
r
O
r)
O
+
HO
F
FF
o)
O
O
■S^
F
F
FF
(XI)
F
F
q)
(XIII)
(XII)
(XIV)
s)
(XV) (IIIa)
[o) sin disolvente; p) didorometano o sin disolvente, morfolina; q) sin disolvente, metanosulfonato de metilo; r) NaOH, agua; s) morfolina/trietilamina].
5 El compuesto de formula (XIII) se conoce de acuerdo con la bibliograffa Markovskii, L. N.; Kolesnik, N. P.; Shermolovich, Yu. G Zhurnal Obshchei Khimii (1980), 50(4), 826-829. La smtesis alK divulgada se ilustra en el Esquema 6.
Esquema 6:
10
21%
O
F
F F
(XIII)
La smtesis allf descrita, sin embargo, por razones que incluyen el rendimiento bajo, es inadecuada para la preparacion de los aldehfdos de formula (III) a escala industrial.
Es objeto de la presente invencion un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (III)
R
2/
H
O
(III),
en la que R1 y R2 representan independientemente entre sf metilo, etilo, isopropilo, fenilo o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, representan
- r "A \
- N A
- ---N N— ---N ) - — N O
- \------/
- V_ _V / o V_ _V
en el que se hace reaccionar el anhndrido trifluorometanosulfonico de formula (X) con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol de formula (XI) sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo de formula (XII) resultante se hace reaccionar con un compuesto de formula (XIIa)
5
R
iy
R1
I
NH
(XIIa),
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de formula (XIIIa)
R'
F
R2 F F
(XIIIa),
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de formula (XIVa)
10
R2
+
N
'1
R1
F F
F
CH3SO3-
(XIVa),
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y con hidroxido de sodio para dar un compuesto de formula (XVa)
15
R2
F
CH3SO3-
(XVa),
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente,
y finalmente se hace reaccionar en condiciones basicas para dar el compuesto de formula (III).
Otro objeto preferente de la presente invencion es un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (IIIa)
en el que se hace reaccionar anhndrido trifluorometanosulfonico de formula (X) con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol de 20 formula (XI) sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante de formula (XII) se hace reaccionar con morfolina para dar un compuesto de formula (XIII)
5
10
15
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25
30
y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de formula (XIV)
y con hidroxido de sodio para dar un compuesto de formula (XV)
y finalmente con adicion de morfolina para dar el compuesto de formula (III).
La nueva smtesis tiene la ventaja en comparacion con el estado de la tecnica de que no es necesario aislar el producto intermedio (XII) ni los productos intermedios hasta ahora desconocidos (XIV) y (XV), lo que reduce mucho la complejidad industrial de la smtesis.
Tambien los rendimientos de los aldehndos resultantes de formula (III) con el nuevo procedimiento de smtesis son mucho mas altos que en el estado de la tecnica.
“Condiciones basicas” significan en el sentido de la divulgacion para la etapa de procedimiento (XIVa) en (XVa) que el acido formado durante la reaccion se acepta por bases auxiliares, como por ejemplo hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trietilamina con formacion de las sales correspondientes.
Comparada con el estado de la tecnica, la preparacion de (XIII) se lleva a cabo con un rendimiento mucho mas alto. Es ventajoso que para la preparacion de (XII) no se requiere disolvente alguno y que el producto intermedio XII se usa sin purificacion adicional en la etapa siguiente para dar (XIII).
Otra ventaja de este procedimiento es que en la preparacion de (XIII) no se forman residuos significativos. Tambien es ventajoso que a partir del trifluorometanosulfonato de morfolinio formado pueden recuperarse el acido trifluorometanosulfonico y la morfolina.
Comparada con el estado de la tecnica, la preparacion de (XIV) solamente necesita un equivalente del agente de alquilacion. La reaccion se realiza sin disolvente y transcurre de manera practicamente cuantitativa, por lo que se logra un elevado rendimiento en tiempo-espacio.
Otra ventaja de este procedimiento es que el producto (XIV) no se afsla, (XIV) se disuelve en agua y esta solucion se hace reaccionar con solucion de hidroxido sodico para dar (XV).
Otra ventaja de este procedimiento es que tampoco se afsla el producto (XV), la reaccion de la solucion acuosa con morfolina proporciona (IIIa) como el unico producto en alto rendimiento.
Otra ventaja de este procedimiento es que se obtiene (IIIa) por cristalizacion con rendimiento total y pureza altos.
La ciclacion del derivado de 5-aminopirazol del compuesto (IIa) con el aldehfdo del compuesto (III) para dar el compuesto de formula (IV) se realiza en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de un acido y opcionalmente en presencia de una sal de metal alcalino en un intervalo de temperatura de +10 °C a +200 °C, preferentemente a temperaturas de +20 °C a +100 °C, a presion normal, dentro de por ejemplo 2 a 50 horas, preferentemente en el penodo de 2 a 20 horas.
5
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50
Los acidos son, por ejemplo, acido clortndrico, acido trifluoroacetico y acido metanosulfonico. Se da preferencia a acido metanosulfonico y a acido clortndrico.
Sales de metales alcalinos son cloruro de sodio o cloruro de litio. Una sal de metal alcalino preferente es cloruro de litio.
Son disolventes inertes, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol o /so-propanol, n-butanol, eteres tales como eter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, eter metilico de glicol o eter dimetflico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceites minerales u otros disolventes, acetonitrilo o W,A/-dimetilformamida, o mezclas de disolventes. Se da preferencia a etanol, eter dimetflico de dietilenglicol o dioxano.
La formacion preferente de la amida (IVa) ^ (V) se efectua mediante reaccion en un disolvente inerte con formamida en presencia de una base en un intervalo de temperatura de 0 °C a + 150 °C, preferentemente de +20 °C a +130 °C, a presion normal o elevada, en el penodo de 2 a 24 horas.
Disolventes inertes son por ejemplo alcoholes como metanol, etanol, n-propanol o /so-propanol. Se da preferencia a etanol.
Son bases adecuadas para la etapa de procedimiento (IVa) ^ (V) preferente los carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o potasio, alcoxidos alcalinos tales como metoxido de sodio o metoxido de potasio, etoxido de sodio o etoxido potasio o terc-butoxido de potasio o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a metoxido de sodio y a etoxido de sodio.
La formacion de la amida (IVa) ^ (V) se realiza como alternativa mediante reaccion con amomaco en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C, preferentemente de +20 °C a +30 °C, a presion normal o elevada, en el intervalo 24 a 72 horas.
Disolventes inertes son, por ejemplo, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol o /so-propanol. Se da preferencia a usar una solucion de amomaco en metanol en una concentracion de 5 N a 7 N.
La deshidratacion de la amida (V) al nitrilo (VI) se efectua en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base adecuada, con un agente de deshidratacion adecuado, como por ejemplo oxicloruro de fosforo, anhudrido trifluoroacetico, anhudrido acetico o anhudrido trifluorometanosulfonico, en un intervalo de temperatura de 0 °C a + 150 °C, preferentemente a de +50 °C a +110 °C, en el intervalo de 1 a 12 horas.
Se da preferencia al oxicloruro de fosforo.
Son disolventes inertes los eteres tales como eter dietflico, dioxano, tetrahidrofurano (THF), eter metilico de glicol o eter dimetflico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceites minerales u otros disolventes, piridina, sulfolano, acetonitrilo o W,A/-dimetilformamida, o mezclas de disolventes. Se da preferencia a sulfolano y acetonitrilo.
Son bases adecuadas, por ejemplo, las aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a piridina.
Los compuestos descritos en el contexto del procedimiento de acuerdo con la invencion tambien pueden estar en forma de sus sales, solvatos o solvatos de las sales.
Los compuestos descritos en el contexto del procedimiento de acuerdo con la invencion dependiendo de su estructura, tambien pueden estar en forma de sus tautomeros.
Como sales se prefieren en el contexto de la invencion sales fisiologicamente aceptables de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la invencion.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la invencion incluyen sales de adicion de acidos de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, p. ej. sales de acido clortndrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido acetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido dtrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.
Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la invencion incluyen tambien sales de bases usuales, a modo de ejemplo y con preferencia sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinoterreos (p. ej., sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amomaco o de aminas organicas con 1 a 16 atomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropiletilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina,
10
15
20
arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.
Como solvatos se hace referencia en el contexto de la invencion a aquellas formas de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la invencion que, en el estado solido o lfquido, por coordinacion con moleculas de disolventes forman un complejo. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los que la coordinacion es con agua.
En el contexto de la presente invencion, los sustituyentes, en tanto que no se especifique lo contrario, tienen el siguiente significado:
Alquilo representa en el contexto de la invencion un radical alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso- butilo, sec-butilo y ferc-butilo.
La presente invencion a continuacion se ilustra en detalle por medio de ejemplos preferentes no limitativos y de ejemplos comparativos. En tanto que no se indique lo contrario, todas las indicaciones de cantidad se refieren a porcentajes en peso.
Es objeto de la divulgacion un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (VI)
(VI),
caracterizado porque el compuesto de formula (V)
(V)
se prepara mediante reaccion de un ester de formula (IVa)
T
(IVa)
en la que
T1 representa alquilo (C1-C4), con formamida.
Otro objeto de la divulgacion es un procedimiento como se ha descrito anteriormente, caracterizado porque se prepara un ester de formula (IVa) mediante ciclacion del derivado de 5-aminopirazol (IIa)
5
en el que
T1 representa alquilo (C1-C4),
en presencia de un acido y de una sal de metal alcalino con un aldehfdo de formula (III)
F R1
10
O
(III),
en la que R1 y R2 representan independientemente entre s^ metilo, etilo, isopropilo, fenilo o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos representan
—N N
w
/
N
\
o
N O
Es objeto de la divulgacion de la presente invencion un procedimiento como se ha descrito anteriormente, caracterizado porque como aldehfdo se usa en la reaccion de ciclacion el compuesto de formula (IIIa)
F
H
15
O
(IIIa).
Es objeto de la presente invencion un procedimiento para la preparacion de aldehfdos de formula (III)
F R1
V^v
O
(III),
en la que R1 y R2 representan independientemente entre sf metilo, etilo, isopropilo, fenilo o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, representan
- r "A \
- N /
- ---N N— ---N ) - — N O
- \------/
- V_ _y / o V_ _V
caracterizado porque se hace reaccionar el anhndrido trifluorometanosulfonico con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante se hace reaccionar con un compuesto de formula (XIIa)
10
15
R
2/
R1
I
NH
(XIIa),
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de formula (XIIIa)
F
R
F
R
FF
(XIIIa),
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de formula (XlVa)
F
R2
N
'1
R1
FF
F
CH,SO,-
33 (XIVa),
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y con hidroxido de sodio para dar un compuesto de formula (XVa)
F
R2
N
11 R1
F
F
CHSO-
33 (XVa),
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente
y finalmente se hace reaccionar en condiciones basicas para dar el compuesto de formula (III).
Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (IIIa)
5
en el que se hace reaccionar el anhfdrido trifluorometanosulfonico de formula (X) con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol de formula (XI) sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante de formula (XII) se 20 hace reaccionar con morfolina para dar un compuesto de formula (XIII)
y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de formula (XIV)
y con hidroxido de sodio para dar un compuesto de formula (XV)
5
y finalmente con la adicion de morfolina para dar el compuesto de formula (IIIa).
Otro objeto de la divulgacion es un procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (I)
caracterizado porque se usan compuestos de formula (VI)
que estan caracterizados porque se preparan de acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente y eventualmente los compuestos de formula (I) resultantes eventualmente se transforman con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion es un procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (I) caracterizado 5 porque se usan compuestos de formula (VI)
(VI),
que estan caracterizados porque se preparan de acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente y eventualmente los compuestos de formula (I) resultantes eventualmente se transforman con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
10 Otro objeto de la divulgacion es un procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (I), caracterizado porque se usan compuestos de formula (VI)
(VI),
que estan caracterizados porque se preparan de acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente y eventualmente los compuestos de formula (I) resultantes eventualmente se transforman con los correspondientes (i) 15 disolventes y/o (ii) acidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion es un procedimiento para la preparacion del compuesto (I), caracterizado porque se usa el compuesto de formula (VI), que se prepara de acuerdo con los procedimientos indicados anteriormente, transformando el compuesto de formula (VI) en el compuesto de formula (VII)
x HCl (VII),
20 haciendose reaccionar este a continuacion en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con el compuesto de formula (VIIIa)
NC^ XN
N
N
(VIIIa)
para dar el compuesto de formula (VIII)
(VIII),
y a continuacion reduciendo este en un disolvente inerte en presencia de un agente reductor adecuado para dar el compuesto (IX)
5
y a continuacion haciendo reaccionar este con cloroformiato de metilo o con dicarbonato de dimetilo en presencia de una base adecuada con o sin disolvente para dar el compuesto de formula (I) y eventualmente se transforman los compuestos de formula (I) resultantes eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases 10 en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion es el compuesto de formula (I) en la forma cristalina del polimorfo I
H3C
(I),
caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores maximos de pico del angulo 2 theta a 5,9, 6,9, 22,7.
Otro objeto de la divulgacion es el compuesto de formula (I) en el polimorfo (I) como se ha descrito anteriormente, 5 caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores maximos de pico del angulo 2 theta a 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1, 22,7, 24,7.
Otro objeto de la divulgacion es el compuesto de formula (I) en la forma cristalina del polimorfo I
H3C
(I),
caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores maximos de bandas a 1707, 1633, 1475 cm-1.
10
Compuesto de formula (I) en el polimorfo (I) como se ha descrito anteriormente, caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores maximos de bandas a 1707, 1633, 1566, 1475, 1255, 1223 cm-1.
Otro objeto de la divulgacion es un procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (I) en la forma cristalina del polimorfo I, caracterizado porque el compuesto de formula (I) presente en uno o mas polimorfos o como un solvato en un disolvente inerte, se agita a una temperatura de 20 °C - 120 °C y se afsla el compuesto de formula 15 (I) en el polimorfo cristalino I.
Disolventes preferentes para el procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (I) en la forma cristalina del polimorfo I son una mezcla de acetato de etilo/etanol/agua, isopropanol, una mezcla de isopropanol/agua,
metanol, una mezcla de metanol/agua, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano y metil-terc-butileter.
Un intervalo de temperature preferente para el procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (I) en la forma cristalina del polimorfo I es de 20 °C a 90 °C.
Otro objeto de la divulgacion es un compuesto de formula (I) en el polimorfo (I) como se ha descrito anteriormente para 5 el tratamiento de enfermedades.
Otro objeto de la divulgacion es un farmaco que contiene un compuesto de formula (I) en el polimorfo (I) como se ha descrito anteriormente y no contiene proporciones mayores de otra forma del compuesto de formula (I) en el polimorfo (I) como se ha descrito anteriormente. Farmaco que contiene un compuesto de formula (I) en el polimorfo (I) como se ha descrito anteriormente en mas del 90 % en peso con respecto a la cantidad total del compuesto de formula (I) contenido 10 en el polimorfo (I) como se ha descrito anteriormente.
Otro objeto de la divulgacion es el uso del compuesto de formula (I) en el polimorfo (I) como se ha descrito anteriormente para la preparacion de un farmaco para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Otro objeto de la divulgacion es el procedimiento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares administrando una cantidad efectiva de un compuesto de formula (I) en el polimorfo (I) como se ha descrito anteriormente.
15 Otro objeto de la divulgacion es el compuesto de formula (I) como solvato de di-dimetilsulfoxido
O
H3C
Me
S
Me
S
Me
(I),
caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores maximos de pico del angulo 2 theta a 18,8, 20,3, 21,7.
Otro objeto de la divulgacion es el compuesto de formula (I) como solvato de di-dimetilsulfoxido, caracterizado 20 porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores maximos de pico del angulo 2 theta a 12,0, 16,6, 17,8, 18,8, 20,3, 21,7.
Otro objeto de la divulgacion es el compuesto de formula (I) como solvato de di-dimetilsulfoxido
H3C
Me
O
II
Me
O
II
■ S^
Me
5
10
15
20
25
30
35
40
caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores maximos de bandas a 1720, 1628, 1481 cm-1.
Otro objeto de la divulgacion es el compuesto de formula (I) como solvato de di-dimetilsulfoxido, caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores maximos de bandas a 1720, 1628, 1481, 1234, 1041, 1017 cm-1.
Otro objeto de la divulgacion es un procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (I) como solvato de di-dimetilsufoxido en forma cristalina, caracterizado porque el compuesto de formula (I) presente en una o varias modificaciones o como un solvato en dimetilsulfoxido o una mezcla de dimetilsulfoxido y un disolvente inerte, como por ejemplo acetato de etilo se agita a una temperatura de 20 - 120 °C y se afsla el solvato de di-dimetilsulfoxido. Se da preferencia a un intervalo de temperatura de 20 a 90 °C.
Otro objeto de la presente invencion es el compuesto de formula (XIV)
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la presente invencion es el compuesto de formula (XV)
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
A. Ejemplos Abreviaturas:
Ac Acetilo
CI Ionizacion qmmica (en EM)
DCI Ionizacion qmmica directa (en EM)
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfoxido
d. t. de la teona (en rendimiento) eq. Equivalente(s)
ESI Ionizacion por electropulverizacion (en EM)
Et Etilo
CG/EM Espectrometna de masas acoplada con cromatograffa de gases sat. Saturado
h Hora(s)
HPLC Cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento, alta presion
AV Alto vacfo
conc. Concentrado
CL/EM Espectrometna de masas acoplada con cromatograffa de lfquidos
Me Metilo
Min Minuto(s)
EM Espectrometna de masas
RMN Resonancia magnetica nuclear
Rac Racemico/racemato
Rf Factor de retencion (en cromatograffa de capa fina en gel de sflice)
TA Temperatura ambiente
Rt Tiempo de retencion (en HPLC)
CFS Cromatograffa de fluidos supercnticos
THF Tetrahidrofurano
5
10
15
20
25
30
35
40
UV Espectrometna ultravioleta
v/v Relacion volumen a volumen (de una solucion)
Todos los datos de la difractometria de rayos X en polvo se obtuvieron con los siguientes parametros de adquisicion:
Sistema difractometrico Eje de escaneo Material de anodos K-Alpha1 [A]
K-Alpha2 [A]
Relacion K-A2 / K-A1 Modo de escaneo:
Tipo de escaneo:
Dato 2 theta:
PANalytical XPERT-PRO
Gonio
Cu
1,54060 1,54443 0,50000 transmision 2 theta:Omega ± 0,2°
Todos los datos de la espectroscopia infrarroja se obtuvieron con los siguientes parametros de adquisicion:
Espectrometro:
Parametros:
Resolucion:
Perkin Elmer Spectrum One con unidad ATR diamante 32 escaneos 2 cm-1
Ejemplo 1
Trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo
F
F
O
F
F
FF
Procedimiento A:
Se calentaron 252,5 g (0,895 mol) de anhfdrido trifluorometanosulfonico a 40 °C y a esta temperatura, se dosificaron con enfriamiento 130,0 g (0,984 mol) de 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol. Despues de finalizada la dosificacion se calento la mezcla de reaccion a 70 °C-75 °C y se agito durante 2 h. La mezcla se enfrio a 20 °C y la solucion de reaccion se uso sin purificacion adicional en la reaccion para obtener el ejemplo 2.
Procedimiento B:
Se enfriaron 50,0 g (0,379 mol) de 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol a 0 °C y a una temperatura de 0 °C - 4 °C se adicionaron gota a gota 106,8 g (0,379 mol) de anhfdrido trifluorometanosulfonico. A continuacion se agito la mezcla de reaccion durante 2 h a 25 °C, se calento a 70 °C-75 °C y se agito durante 2 h. Se enfrio a 20 °C y la solucion de reaccion se destilo a 116 °C - 118 °C. Esto dio 85,1 g (85,1 % d.t.) del compuesto del tttulo.
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8 = 4,69 (t, J=11,86 Hz, 2 H) 5,54 -6,23 (m, 1 H) ppm.
Ejemplo 2
4-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)morfolina
Procedimiento A:
Se disolvieron 311,9 g (3,58 mol) de morfolina en 290 ml de diclorometano y se enfrio a -15 °C. A una temperatura de -15 °C - 0 °C se adicionaron 371,4 g (max. 0,895 mol) de la solucion de reaccion del Ejemplo 1 con enfriamiento gota a gota y a continuacion se agito durante 30 min a una temperatura de 0 °C - 5 °C. La mezcla de reaccion se calento a 40 °C y se agito durante 4,5 h. Despues de enfriar a 20 °C, se adicionaron 320 ml de agua y se separaron las fases. La fase organica se lavo tres veces con respectivamente 190 ml de agua y se concentro en un rotavapor a
5
10
15
20
25
30
35
30 °C/30 hPa (30 mbar). El residuo (160,7 g) se destilo a 67 °C-68 °C/18 hPa (18 mbar). Esto dio 151,7 g (84,3 % d. t.) del compuesto del tttulo.
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8 = 2,53 - 2,70 (m, 4 H) 2,89 (tt, J=14,03, 1,74 Hz, 2 H) 3,61 - 3,78 (m, 4 H) 5,83 - 6,22 (m, 1 H) ppm.
Procedimiento B:
Se enfriaron 158,5 g (1,82 mol) de morfolina a 5 °C. A de 5 °C - 10 °C se adicionaron gota a gota 189,5 g (max. 0,455 mol) de la solucion de reaccion del Ejemplo 1 con enfriamiento y a continuacion se agito durante 30 min a 5° - 10 °C. La mezcla de reaccion se calento a 40 °C y se agito durante 1 h. Despues de enfriar a 20 °C se adicionaron 160 ml de agua y 160 ml de tolueno y se separaron las fases. La fase organica se lavo con 160 ml de agua y se concentro en un rotavapor a 50 °C/50 hPa. El residuo (81,0 g) se destilo a 67 °C - 68 °C/18 hPa. Esto dio 77,0 g (84,1 % d. t.) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 3
Metanosulfonato de 4-metil-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)morfolin-4-io
Procedimiento A:
Se calentaron 143,7 g (1,31 mol) de metanosulfonato de metilo a 135 °C y a esta temperatura se adicionaron gota a gota 250,0 g (1,243 mol) del compuesto del ejemplo 2. A continuacion se agito durante 22 h a 100 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a 85 °C y se adicionaron 375 ml de isopropanol. Despues de enfriar a 0 °C - 5 °C se agito durante 30 min adicionales y el producto se separo por filtracion con succion. Se lavo tres veces con respectivamente 125 ml de isopropanol y se seco en cabina de secado a vado a 45 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 336,8 g (87,1 % d. t.) del compuesto del tttulo.
RMN-1H (400 MHz, D2O): 8 = 2,81 (s, 3 H) 3,55 (s, 3 H) 3,68 - 3,93 (m, 4 H) 4,01 - 4,24 (m, 4 H) 4,33 - 4,51 (m, 2 H) 6,13 -6,48 (m, 1 H) ppm.
Procedimiento B:
Se calentaron 20,0 g (181,3 mmol) de metanosulfonato de metilo a 135 °C y a esta temperatura, se adicionaron gota a gota 35,1 g (172,7 mmol) del compuesto del ejemplo 2. Se agito durante 3 h a 135 °C y a continuacion se adicionaron 40 ml de agua. Despues de enfriar a 50 °C se uso la solucion acuosa del compuesto del tttulo en la fase siguiente (vease Ejemplo 4).
Ejemplo 4
Metanosulfonato de 4-metil-4-[2,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]morfolin-4-io
A la solucion acuosa del compuesto del ejemplo 3, Procedimiento B (max. 172,7 mmol) se adicionaron a 50 °C - 55 °C 16,9 g (189,9 mmol) de solucion de hidroxido sodico al 45 % y se agito durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a 20 °C, se separaron por filtracion con succion las sales precipitadas y se lavaron con 5 ml de agua. La solucion acuosa del producto (102,1 g; max. 172,7 mmol) se uso en la fase siguiente (vease Ejemplo 5).
Para fines analtticos se concentro y se seco una muestra.
RMN-1H (400 MHz, D2O): 8 = 2,81 (s, 3 H) 3,59 (s, 3 H) 3,76 - 3,85 (m, 2 H) 3,97 - 4,09 (m, 4 H) 4,12 - 4,20 (m, 2 H) 6,39 - 6,69 (m, 1 H) 6,74 - 6,83 (m, 1 H) ppm.
5
10
15
20
25
30
35
2-Fluoro-3-(morfolin-4-il)acrilaldel'ndo
Procedimiento A:
Una solucion acuosa del compuesto del ejemplo 4, (max. 251,5 mmol) se calento a 75 °C. A continuacion, se adicionaron 43,8 g (503 mmol) de morfolina y 76,3 g (755 mmol) de trietilamina gota a gota. Se agito durante 2 h a 75 °C, se enfrio a 23 °C y se adicionaron 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina. Se separaron las fases, la fase acuosa se lavo con una mezcla de 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina, las fases organicas reunidas se filtraron, se lavaron con 250 ml de solucion sat. acuosa de carbonato de potasio y a 40 °C se concentraron en un rotavapor. Se adicionaron 50 ml de tolueno y se continuo concentrando. Esto dio 34,2 g (81,9 % d. t.) del compuesto del tttulo.
Procedimiento B:
Una mezcla de 43,8 g (503 mmol) de morfolina y 76,3 g (755 mmol) de trietilamina se calento a 75 °C y se adiciono una solucion acuosa del compuesto del ejemplo 4, (max. 251,5 mmol) en el intervalo de 25 min. A continuacion, la mezcla se agito a 75 °C durante 2 h y se enfrio a 23 °C y se adicionaron 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina. La mezcla se filtro, se separaron las fases, la fase acuosa se lavo con una mezcla de 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina, las fases organicas reunidas se lavaron con 250 ml de solucion sat. acuosa de carbonato de potasio y a 40 °C se concentraron en un rotavapor. Se adicionaron 50 ml de tolueno y se continuo concentrando. Esto dio 35,3 g (83,4 % d. t.) del compuesto del tftulo.
RMN-1H (500 MHz, CDCla): 8 = 3,51 - 3,60 (m, 4 H) 3,72 - 3,83 (m, 4 H) 6,16 (d, J=27,1 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=18,9 Hz, 1 H) ppm.
Procedimiento C:
Una mezcla de 30,2 g (345,3 mmol) de morfolina y 52,5 g (518,0 mmol) de trietilamina se calento a 75 °C y a de 75 °C - 80 °C se adiciono gota a gota la solucion acuosa del compuesto del ejemplo 4, Procedimiento B (max. 172,7 mmol). Se agito durante 2 h a reflujo, se enfrio a 23 °C y se lavo con 100 ml de diclorometano. La fase acuosa se lavo dos veces con una mezcla de 100 ml de diclorometano y 15 ml de trietilamina, las fases organicas reunidas se lavaron con 85 ml de solucion sat. acuosa de carbonato de potasio y a de 45 °C - 5 °C se concentraron a vacfo. Se anadieron 120 ml de tolueno y se separaron por destilacion 60 ml de tolueno. La suspension se agito durante toda una noche a temperatura ambiente, el producto se separo por filtracion con succion y se seco en cabina de secado a vacfo a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 19,2 g (68,3 % d. t.) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 6
5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de etilo
Procedimiento A:
Se cargaron inicialmente 22,3 g (84,8 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
(preparacion descrita para el Ejemplo 20A en el documento WO 00/06569) en 59,5 ml de etanol y a TA se adicionaron 11,0 ml (169,6 mmol) de acido metanosulfonico, 9,0 g (212,1 mmol) de cloruro de litio y 15,0 g (84,8 mmol) del compuesto del ejemplo 5. La mezcla se agito durante 4,5 h a temperature de reflujo. Despues de enfriar a temperature ambiente el producto se separo por filtracion con succion, se lavo dos veces con 4,5 ml de etanol y se 5 agito durante 1 h con 325 ml de agua. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo dos veces con 11,5 ml de agua y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 21,8 g (81,0 % d. t.) del compuesto del tttulo.
EM (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,37 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,15 - 7,27 (m, 3H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 10 8,25 (d, 1H), 8,78 (s a., 1H) ppm.
Procedimiento B:
Se cargaron inicialmente 27,0 g (635,2 mmol) de cloruro de litio y 42,2 g (254,1 mmol) del compuesto del ejemplo 5 en 75 ml de etanol y se calentaron a temperatura de reflujo. A esta temperatura, se adiciono una solucion de 66,9 g (254,1 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparacion descrita para el Ejemplo 15 20A en el documento WO 00/06569) y 33,0 ml (508,2 mmol) de acido metanosulfonico en 180 ml de etanol en el
intervalo de 10 min. La mezcla se agito durante 2 h a temperatura de reflujo, a continuacion se adicionaron 120 ml de isopropanol, se enfrio a 62 °C, se sembro con 0,6 g del compuesto del tttulo y en el intervalo de 4 h se enfrio a 5 °C. El producto se separo por filtracion con succion, se agito con 120 ml de isopropanol, se separo por filtracion con succion, se lavo con 180 ml de agua, se mezclo con 0,5 h con 300 ml de agua, se separo por filtracion con succion, 20 se lavo con 300 ml de agua y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 65,1 g (80,7 % d. t.) del compuesto del tttulo.
Procedimiento C:
Se cargaron inicialmente 5,42 g (20,6 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparacion descrita para el Ejemplo 20A en el documento WO 00/06569) en 20 ml de etanol y se introdujeron 1,5 g 25 (41,1 mmol) de cloruro de hidrogeno. Esta solucion se adiciono en el intervalo de 10 min a 3,42 g (20,6 mmol) del
compuesto del ejemplo 5 en 50 ml de etanol a temperatura de reflujo. La mezcla se agito durante 2 h a temperatura de reflujo, a continuacion se adicionaron 10 ml de isopropanol y se enfrio a 5 °C. El producto se separo por filtracion con succion, se lavo con 10 ml de isopropanol y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 4,84 g (74,2 % d. t.) del compuesto del tttulo.
30 Ejemplo 7
5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida
A 7,0 g (22,1 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 se adicionaron 10 ml de etanol, 14,9 ml ( 441,2 mmol) de formamida y 3,6 g (66,2 mmol) de solucion de metilato de sodio en metanol (al 30 %). La mezcla de reaccion se 35 calento a 95 °C - 100 °C y allf se separaron por destilacion las sustancias de punto de ebullicion bajo. Se agito durante 1,5 h a 125 °C, se adicionaron 30 ml de agua y se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Se separo por filtracion con succion el solido precipitado, se lavo tres veces respectivamente con 8,5 ml de agua y se seco en cabina de secado a vado a 45 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 6,2 g (97,5 % d. t.) del compuesto del tttulo.
40 EM (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,87 (s, 2H), 7,12 - 7,26 (m, 3H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,60 (s a., 1H), 7,87 (s a., 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H) ppm.
5
10
15
20
25
5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo
N
Se calentaron 17,3 g (60,0 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 en 40,5 ml de sulfolano y 5,4 ml de acetonitrilo a 103 °C - 107 °C. Posteriormente se adicionaron lentamente gota a gota con agitacion 6,9 g (45,0 mmol) de oxicloruro de fosforo, se enjuago posteriormente el embudo de goteo con 2,8 ml de acetonitrilo, a continuacion la mezcla se agito durante 1,5 h a 107 °C hasta la transformacion completa (HPLC). Despues se enfrio a temperatura ambiente, se adicionaron gota a gota 2,8 ml de sulfolano/acetonitrilo (5:1 vol/vol) y a continuacion 17,8 ml de agua. Se agito durante 0,5 h, se adiciono gota a gota una solucion de 9,4 g agua con amomaco (al 28 %) en 22,7 ml de agua y se agito durante otras 2 h. Se separo por filtracion con succion el solido precipitado, se lavo tres veces respectivamente con 20,5 ml de agua y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 14,7 g (91,9 % d. t.) del compuesto del tttulo.
EM (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 5,87 (s, 2H), 7,17 - 7,42 (m, 4H), 8,52 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H) ppm.
Ejemplo 9
Clorhidrato de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida
x HCl
Se suspendieron 406,0 g (1,50 mol) del compuesto del ejemplo 8 en 2,08 l de etanol. A continuacion se adicionaron 54,1 g (0,30 mol) de metanolato de sodio en metanol (al 30 %) y durante toda una noche se agito a temperatura ambiente. Se adicionaron 88,4 g (1,65 mol) de cloruro de amonio, se calento a 65 °C y se agito durante 3,5 h a 65 °C. Se separaron los disolventes por destilacion y el residuo se agito durante toda una noche con 1,6 l de acetato de etilo. Se separo por filtracion con succion el solido precipitado, se lavo dos veces respectivamente con 140 ml de acetato de etilo y se secaron en cabina de secado a vacfo a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 441,4 g (90,7 % d. t.) del compuesto del tttulo.
EM (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,90 (s, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,35 (s a, 3H) ppm.
5
10
15
20
25
[(E)-fenildiazenil]malononitrilo
NC
CN
.N
N
Procedimiento A:
A 1525 ml de agua y 117,5 g (1,26 mol) de anilina se adicionaron gota a gota a 0 °C - 5 °C 262 g de acido clorhudrico conc. (2,59 mol) y 117,5 ml de agua. A continuacion, se adiciono gota a gota una solucion de 87,1 g (1,26 mol) de nitrito de sodio en 222,5 ml de agua durante 1 h, se enjuago posteriormente con 60 ml de agua y se agito durante 15 min a 0 °C - 5 °C. Despues, a esta temperature se adiciono gota a gota en el intervalo de 45 min una solucion de 131,4 g (1,60 mol) de acetato de sodio en 665 ml de agua (19 ml), se enjuago posteriormente con 60 ml de agua y en el intervalo de 1 h se adiciono una solucion de 83,4 g (1,26 mol) de dinitrilo de acido malonico en 233 ml de etanol. Se enjuago posteriormente con 68,5 ml de etanol y se agito durante 2 h a 0 °C - 5 °C. El solido de color amarillo se separo por filtracion con succion y se lavo tres veces respectivamente con 625 ml de agua y con 488 ml de tolueno fno. El residuo aun humedo se disolvio en 872 g de DMF. Esto dio una solucion de 1117,0 g de DMF del compuesto del tttulo.
Procedimiento B:
A 508,5 ml de agua y 39,2 g (0,42 mol) de anilina se adicionaron gota a gota a 0 °C - 5 °C 87,4 g de acido clorhudrico conc. (0,86 mol) y 39,5 ml de agua. A continuacion, se adiciono gota a gota una solucion de 29,0 g (0,42 mol) de nitrito de sodio en 74,5 ml de agua durante 1 h, se enjuago posteriormente con 20 ml de agua y se agito 15 min a 0 °C - 5 °C. Despues, se adiciono gota a gota a esta temperatura en el intervalo de 45 min una solucion de 43,8 g (0,54 mol) de acetato de sodio en 221,5 ml de agua, se enjuago posteriormente con 20 ml de agua y en el intervalo de 1 h se adiciono gota a gota una solucion 27,8 g (0,42 mol) de dinitrilo de acido malonico en 77,5 ml de etanol. Se enjuago posteriormente con 23 ml de etanol y se agito durante 2 h a 0 °C - 5 °C. Se separo por filtracion con succion el solido de color amarillo y se lavo tres veces respectivamente con 208,5 ml de agua y con 162,5 ml de tolueno fno. Se obtuvieron 103,1 g de producto humedo. Se disolvieron 13,8 g del producto humedo en 13,9 g de sulfolano. Esto dio 27,7 g de solucion de sulfolano del compuesto del tttulo.
Ejemplo 11
2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]-pirimidin-4,6-diamina
N
f 1
5
10
15
20
25
30
35
40
Procedimiento A:
En 1059 ml de DMF se suspendieron 448,2 g (1,38 mol) del compuesto del ejemplo 9. Se calento a 85 °C y a esta temperature se adicionaron gota a gota 212 ml (1,52 mol) de trietilamina. A continuacion, se adicionaron en el intervalo de 20 min 1751 g de la solucion de DMF del ejemplo 10, se enjuago posteriormente con 490 ml de DMF y durante toda una noche se agito a 100 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se adicionaron gota a gota 656 ml de agua y se agito durante 0,5 h a TA, despues se enfrio a 0 °C - 5 °C y se agito durante 1 hora adicional. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo dos veces respectivamente con una solucion de 1443 g de agua y 236 g de metanol y a continuacion con 586 ml de metanol, se seco con succion y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 522,2 g (82,5 % d. t.) del compuesto del tttulo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,84 (s, 2 H) 7,14 - 7,28 (m, 3 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H) 7,46 - 7,52 (m, 2 H) 7,95 (s a, 2 H) 8,02 (dd, 2 H) 8,50 (s a, 2 H) 8,70 - 8,73 (m, 1 H) 9,02 - 9,06 (m, 1 H) ppm.
Procedimiento B:
En 72 ml de DMF se suspendieron 30,0 g (92,7 mmol) del compuesto del ejemplo 9. Se calento a 100 °C y a esta temperatura en el intervalo de 30 min se adiciono gota a gota una mezcla de 14,2 ml (101,9 mmol) de trietilamina y 150 g de la solucion de DMF del ejemplo 10. Se enjuago posteriormente con 30 ml de DMF y se agito a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 95 °C - 90 °C, en el intervalo de 10 min se adicionaron gota a gota 24 ml de agua, despues se enfrio a 0 °C - 5 °C en el intervalo de 1,5 h y se agito posteriormente durante 1 h. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo con una solucion de 60 g de agua y 60 g de dimetilformamida, se lavo dos veces, respectivamente con una solucion de 50 g de agua y 50 g de metanol y a continuacion con 40 ml de metanol, se seco con succion y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 35,5 g (83,7 % d. t.) del compuesto del tttulo.
Procedimiento C:
En 15,6 ml de sulfolano se suspendieron 11,7 g (36,0 mmol) del compuesto del ejemplo 9. Se calento a 100 °C y a esta temperatura en el intervalo de 35 min se adiciono gota a gota una mezcla de 5,5 ml (39,6 mmol) de trietilamina y 27,7 g de la solucion de sulfolano del procedimiento B del Ejemplo 10. Se enjuago posteriormente con 2 ml de sulfolano y se agito posteriormente a 100 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a 60 °C, se adicionaron gota a gota 90 ml de isopropanol, despues en el intervalo de 15 min se enfrio a 0 °C - 5 °C y se agito posteriormente durante 2,5 h. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo tres veces, respectivamente con 50 g de agua y 24 ml de isopropanol, se seco con succion y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 14,2 g (85,9 % d. t.) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 12
2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-4,5,6-triamina
Procedimiento A:
En 1,82 l de DMF se cargaron 182,0 g (0,39 mol) del compuesto del ejemplo 11 y a continuacion se adicionaron 4,2 g de paladio (al 5 % sobre carbon, humedecido al 50 % con agua). Se hidrogeno a 60 °C y a 6000 kPa de presion de hidrogeno con agitacion durante toda una noche. La mezcla se filtro sobre tierra de diatomeas y se lavo posteriormente con 150 ml de DMF y despues con 150 ml de metanol y se concentro a 60 °C - 70 °C hasta un peso de 425 g de residuo de destilacion. El residuo se calento a 75 °C - 80 °C, a esta temperatura se adicionaron gota a gota 300 ml de metanol y se agito durante 15 min. Se enfrio en el intervalo de 1 h a TA, a continuacion se adicionaron gota a gota 1290 ml de agua y se agito durante toda una noche. El solido se separo por filtracion con
succion, se lavo dos veces respectivamente con 500 ml de agua, se seco con succion y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 159,7 g del compuesto del tttulo. El producto tiene un contenido de 73,7 % en peso y 12,4 % en peso de DMF (80,3 % d. t.) y se uso asf en la etapa siguiente. Segun la intensidad del lavado con agua, el contenido de DMF se encontraba en el intervalo del 10 - 17 % en peso.
5 Procedimiento B:
Se suspendieron 25,0 g del solido que contiene DMF del procedimiento A en 220 ml de agua y se filtraron con succion por un filtro de vado. Se lavo cuatro veces respectivamente con 100 ml de agua caliente a 95 °C en el filtro de vado, se seco con succion y se seco en una cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 21,2 g del compuesto del tttulo sin DMF.
10 EM (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
Para fines analtticos se purifico una muestra mediante filtracion a traves de gel de sflice: RMN-1H (400 MHz, DMSO- da): 8 = 4,04 (s a, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 5,86 (s a, 4 H) 7,10 - 7,26 (m, 3 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 8,61 - 8,64 (m, 1 H) 8,85 (dd, 1 H) ppm.
Ejemplo 13
15 {4,6-Diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
Procedimiento A:
En 37,9 ml de isopropanol se calentaron 4,0 g (77,0 % en peso, 8,36 mmol) del compuesto del ejemplo 12 a 35 °C y a continuacion se adicionaron gota a gota 0,84 ml (10,87 mmol) de cloroformiato de metilo. Se agito durante 20 h a 20 35 °C - 40 °C, se calento a 50 °C y se adicionaron 9,5 ml de metanol. A continuacion, se adicionaron gota a gota en
el intervalo de 0,5 h 1,9 ml de trietilamina, se enjuago posteriormente con 1,3 ml de metanol y se agito durante 1 h a 50 °C. Despues, se enfrio la mezcla de reaccion a TA, se agito durante 1 h a TA, se separo por filtracion con succion el solido, se lavo tres veces respectivamente con 8 ml de etanol, se seco con succion y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 3,4 g del producto en bruto. Se agitaron 3,0 g del producto 25 en bruto en 8 ml de DMSO durante 5 min, se adicionaron 13,0 ml de acetato de etilo y 50 mg de carbon activado y se calento durante 15 min a reflujo (84 °C). La suspension se filtro en caliente y el residuo del filtrado se lavo con 1,9 ml de acetato de etilo1). Se calentaron 60 ml de acetato de etilo y 16 ml de etanol a 60 °C, los filtrados combinados se adicionaron gota a gota y se agito posteriormente durante 1,5 h a 60 °C. La suspension se enfrio en el intervalo de 25 min a TA, se agito posteriormente durante 1,5 h, se enfrio a 0 °C - 5 °C y se continuo agitando durante 1 h 30 adicional. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo dos veces respectivamente con 6,4 ml de acetato de etilo, se seco con succion y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 2,2 g (70,0 % d. t.) del compuesto del tftulo.
EM (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO^): 8 = 3,62 (s a, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,22 (s a, 4H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 35 1H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 7,67 y 7,99 (2 s a, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,89 (dd, 1H) ppm.
1) Segun el procedimiento de preparacion descrito se obtiene aqui el solvato de di-dimetilsulfoxido. y
este se caracteriza en las Tablas 2 y 4 por medio de las reflexiones en el difractograma de rayos X y las bandas en el espectro IR.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El solvato de di-dimetilsulfoxido del compuesto de formula (I) tiene la ventaja de permitir una filtracion notoriamente mejor que la sustancia del estado de la tecnica. Ademas, el procedimiento de preparacion por medio del solvato de di-dimetilsulfoxido del compuesto de formula (I) conduce a un grado de pureza muy elevado del compuesto de formula (I).
Procedimiento B:
En 37,9 ml de isopropanol se calentaron 4,0 g (10,8 mmol) del compuesto del ejemplo 12 del procedimiento B a 35 °C y a continuacion se adicionaron 1,1 ml (14,1 mmol) de cloroformiato de metilo. Se agito durante 16,5 h a 35 °C - 40 °C, se enfrio a TA y se adicionaron 2,1 ml de agua con amomaco (28 %). A continuacion se adicionaron 4,2 ml de agua y se agito durante 2,5 h. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo dos veces respectivamente con 5 ml de agua, se seco con succion y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 4,4 g del producto en bruto.
Procedimiento C:
En 37,9 ml de isopropanol se calentaron 4,0 g (10,8 mmol) del compuesto del ejemplo 12 del procedimiento B a 35 °C y a continuacion se adicionaron gota a gota 1,1 ml (14,1 mmol) de clororformiato de metilo. Se agito durante 16,5 h a 35 °C - 40 °C y a 50 °C se adicionaron 9,5 ml de metanol. A continuacion se adicionaron gota a gota 2,42 ml de trietilamina en 20 min y se enjuago posteriormente con 1,3 ml de metanol y se agito durante 1 h a 50 °C. Despues se enfrio la mezcla de reaccion a TA y se agito durante 1 h a TA, se separo por filtracion con succion el solido, se lavo tres veces respectivamente con 8 ml de metanol, se seco con succion y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 4,3 g del producto en bruto.
Procedimiento D:
Se agitaron 6,9 g del producto en bruto en 18,4 ml de DMSO durante 5 min, se adicionaron 30,0 ml de acetato de etilo y 115 mg de carbon activado y se calentaron durante 15 min a reflujo (84 °C). La suspension se filtro en caliente y el residuo del filtrado se lavo con 4,4 ml de acetato de etilo. Se calentaron 138 ml de acetato de etilo a 50 °C, los filtrados combinados se adicionaron gota a gota y se agito posteriormente durante 1 h a 45 °C - 50 °C. La suspension se enfrio en el intervalo de 1,5 h min a 0 °C - 5 °C y se agito posteriormente durante 1 h. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo dos veces respectivamente con 14,8 ml de acetato de etilo y se seco ,con succion durante 1 h. Se obtuvieron 6,4 g del solvato de di-dimetilsulfoxido como producto humedo1).
Procedimiento E:
Se agitaron 2,0 g de solvato de di-dimetilsulfoxido en 40 ml de acetato de etilo y 11,1 ml de etanol y se agitaron durante 17 h a temperatura de reflujo, se enfriaron a TA y se agitaron posteriormente durante 1 h. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo cuatro veces respectivamente con 1,4 ml de acetato de etilo y se seco en cabina de secado a vado a 50 °C con ligera corriente de nitrogeno. Esto dio 1,4 g del compuesto del tftulo presente en el polimorfo I.
Procedimiento F:
Se agitaron 0,5 g del solvato de di-dimetilsulfoxido en 12,5 ml de disolvente durante 17 h a temperatura de reflujo, se enfriaron a TA y se agitaron posteriormente durante 1 h. El solido se separo por filtracion con succion, se lavo con 2 ml de disolvente y se seco con succion durante 30 min. Se obtuvieron 0,3 g del compuesto del tftulo presente en el polimorfo I.
Se usaron los siguientes disolventes:
1. ) 9 ml de acetato de etilo / 3,5 ml de etanol / 0,3 ml de agua
2. ) 12,5 ml de isopropanol
3. ) 12,5 ml de isopropanol / 0,3 ml de agua
4. ) 12,5 ml de metanol
5. ) 12,5 ml de metanol / 0,3 ml de agua
6. ) 12,5 ml de acetonitrilo
7. ) 12,5 ml de acetona
8. ) 12,5 ml de tetrahidrofurano
9. ) 12,5 ml de metil-terc-butileter
La Tabla 1 indica las reflexiones del difractograma de rayos X. La Tabla 3 muestra las bandas del espectro IR.
El compuesto (I) en el polimorfo cristalino I se caracteriza por una mayor estabilidad y especialmente porque es estable en el procedimiento de micronizacion y as^ no tiene lugar transformacion ni recristalizacion alguna.
El compuesto de formula (I) puede prepararse segun los procedimientos anteriormente descritos. En ese caso se obtiene el compuesto de formula (I) en un polimorfo cristalino que en adelante se denomina polimorfo I. El polimorfo I 5 tiene un punto de fusion de 257 °C y un difractograma de rayos X caractenstico, caracterizado por las reflexiones (2 theta) 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1 y 24,7 y un espectro IR tfpico, caracterizado por los valores maximos de banda (en cm-1) 1707, 1633, 1566, 1475, 1255 y 1223 (Tabla 1 y 3, Figura 1 y 5).
De manera sorprendentemente se han encontrado cuatro polimorfos adicionales, un monohidrato, un dihidrato, un solvato de DMF-agua y un solvato de di-dimetilsulfoxido y tambien un solvato de acido triacetico del compuesto de 10 formula (I). El compuesto de formula (I) en el polimorfo II se funde a aprox. 253 °C, el compuesto de formula (I) en el polimorfo III tiene un punto de fusion de aprox. 127 °C. El polimorfo Iv del compuesto de formula I se funde a una temperatura de 246 °C, mientras que el polimorfo V tiene un punto de fusion de 234 °C. El monohidrato contiene aprox. un 4,1 % de agua, el dihidrato contiene un 7,8 % de agua, el solvato de DMF-agua contiene un 13,6 % de dimetilformamida y un 0,9 % de agua, el solvato de di-DMSO contiene un 26,8 % de dimetilsulfoxido y el solvato de acido 15 triacetico contiene un 29,7 % de acetato. Todas las formas cristalinas indicadas muestran respectivamente un difractograma de rayos X y un espectro IR caractensticos (Tabla 2 y 3, Figura 1 - 4, 6 -14).
Tabla 1: Difractometria de rayos X para polimorfos I a V
- Reflexiones
- Polimorfo I [2 theta]
- Polimorfo II [2 theta] Polimorfo III [2 theta] Polimorfo IV [2 theta] Polimorfo V [2 theta]
- 5,9
- 4,9 6,2 6,2 3,2
- 6,9
- 7,3 6,8 8,7 5,1
- 8,3
- 9,7 8,7 12,4 5,4
- 10,4
- 9,9 9,8 15,8 6,4
- 10,5
- 10,8 12,4 18,1 6,6
- 11,3
- 14,3 15,8 18,6 10,2
- 11,6
- 14,9 17,5 19,2 10,7
- 11,9
- 15,6 18,1 19,6 11,8
- 12,2
- 16,5 18,6 20,2 12,8
- 14,5
- 18,1 19,1 20,9 13,2
- 14,7
- 18,3 19,6 21,8 15,2
- 15,1
- 19,6 20,1 22,3 15,5
- 16,2
- 21,0 21,0 23,1 15,7
- 16,5
- 21,8 21,9 23,7 16,3
- 20,0
- 22,4 22,8 24,2 17,0
- 21,9
- 23,1 23,7 26,0 17,7
- 22,7
- 23,7 24,5 26,5 17,9
- 23,5
- 27,1 25,3 29,2 19,6
- 24,1
- 28,1 25,7 31,3 22,1
- 24,7
- 26,8 33,8 22,8
- 25,4
- 27,5 23,5
- Reflexiones
- Polimorfo I
- Polimorfo II Polimorfo III Polimorfo IV Polimorfo V
- [2 theta]
- [2 theta]
- [2 theta]
- [2 theta]
- [2 theta]
- 25,7
- 28,2 24,4
- 26,6
- 29,6 26,3
- 28,0
- 30,9 27,9
- 30,2
- 31,3 28,3
- 31,6 29,3
- 32,8 30,3
- 33,8
- 34,6
Tabla 2: Difractometria de rayos X para hidratos y solvatos polimorfos
- Reflexiones
- Monohidrato
- Dihidrato Solvato de DMF- Solvato de di- Solvato de acido
- [2 theta]
- [2 theta]
- agua [2 theta] DMSO acetico
- [2 theta] [2 theta]
- 6,0
- 5,9 8,2 6,9 5,3
- 8,5
- 7,9 9,2 11,0 7,2
- 9,6
- 8,7 9,7 12,0 9,3
- 12,1
- 9,0 11,9 13,8 10,0
- 13,6
- 11,8 12,5 14,1 10,7
- 15,5
- 13,7 12,7 15,7 11,0
- 17,3
- 14,7 13,3 16,1 11,6
- 18,2
- 15,8 14,1 16,2 11,9
- 19,3
- 16,4 15,6 16,6 12,5
- 19,7
- 18,1 16,0 17,1 14,1
- 20,2
- 19,3 16,5 17,7 14,4
- 20,9
- 19,8 16,8 17,8 14,8
- 21,5
- 20,6 17,6 18,8 16,6
- 22,2
- 21,7 18,3 19,9 18,0
- 23,5
- 21,7 19,3 20,3 18,8
- 24,1
- 22,5 19,4 20,7 19,2
- 25,7
- 22,7 19,6 21,3 19,4
- 26,8
- 22,9 19,8 21,7 19,6
- Reflexiones
- Monohidrato
- Dihidrato Solvato de DMF- Solvato de di- Solvato de acido
- [2 theta]
- [2 theta]
- agua [2 theta] DMSO acetico
- [2 theta] [2 theta]
- 27,5
- 23,4 20,0 21,9 19,7
- 29,4
- 23,7 20,5 22,4 20,1
- 30,8
- 24,9 20,6 22,8 20,4
- 32,2
- 25,5 20,7 23,6 21,0
- 26,0 21,0 24,1 21,6
- 26,8 21,8 24,4 22,9
- 27,1 22,2 25,2 23,5
- 27,8 22,4 25,5 24,1
- 28,9 22,8 25,9 24,4
- 30,7 23,1 26,6 24,8
- 31,3 23,6 26,9 25,5
- 32,0 23,9 28,9 26,5
- 24,8 29,9 26,8
- 25,2 30,9 27,7
- 25,6 33,2 31,5
- 25,8 33,4
- 26,1 33,9
- 26,7
- 26,8
- 27,2
- 27,6
- 28,1
- 28,4
- 28,6
- 29,4
- 29,7
- 30,3
- 30,6
- 31,4
- 31,5
- Reflexiones
- Monohidrato [2 theta]
- Dihidrato [2 theta] Solvato de DMF- agua [2 theta] Solvato de di- DMSO [2 theta] Solvato de acido acetico [2 theta]
- 31,7
- 32,1
- 32,4
- 32,6
- 32,7
- 34,1
- 34,3
- 34,7
- 35,6
- 35,9
- 36,6
Tabla 3: Espectros IR de polimorfos I a V
- Valores maximos de banda
- Polimorfo I [cm-1]
- Polimorfo II [cm-1] Polimorfo III [cm-1] Polimorfo IV [cm-1] Polimorfo V [cm-1]
- 690
- 691 697 698 691
- 744
- 752 744 752 745
- 761
- 771 753 773 759
- 774
- 779 773 809 773
- 810
- 810
- 808 833 809
- 845
- 848 835 873 847
- 872
- 871 873 911 873
- 899
- 903 913 936 896
- 960
- 933 935 955 912
- 1059
- 958 954 1058 933
- 1072
- 1031 1034 1077 961
- 1112
- 1067 1059 1104 1033
- 1157
- 1082 1075 1161 1057
- 1208
- 1111 1103 1207 1083
- 1223
- 1202 1161 1225 1112
- Valores maximos de banda
- Polimorfo I
- Polimorfo II Polimorfo III Polimorfo IV Polimorfo V
- [cm-1]
- [cm-1]
- [cm-1]
- [cm-1]
- [cm-1]
- 1255
- 1223 1206 1237 1152
- 1305
- 1249 1256 1207
- 1319
- 1264 1237 1277 1224
- 1353
- 1305 1253 1317 1255
- 1370
- 1349 1278 1356 1305
- 1435
- 1368 1319 1370 1318
- 1475
- 1436 1355 1425 1351
- 1566
- 1456 1370 1457 1371
- 1620
- 1480 1424 1472 1436
- 1633
- 1566 1437 1490 1478
- 1707
- 1620 1458 1496 1567
- 2956
- 1704 1476 1573 1628
- 3130
- 2953 1489 1585 1707
- 3277
- 3132 1570 1618 2956
- 3332
- 3278 1587 1691 3143
- 3385
- 3361 1619 3208 3277
- 3490
- 3488 1695 3290 3319
- 3503 3203 3376 3452
- 3315 3482 3492
- 3379
- 3479
Tabla 4: Espectros IR de los hidratos y solvatos
- Valores maximos de banda
- Monohidrato [cm-1]
- Dihidrato [cm-1] Solvato de DMF- agua [cm-1] Solvato de di- DMSO [cm-1] Solvato de acido acetico [cm-1]
- 696
- 745 662 713 709
- 743
- 752 724 762 739
- 761
- 760 745 778 762
- 774
- 774
- 771 811 777
- 810
- 809 812 873 801
- Valores maximos de banda
- Monohidrato
- Dihidrato Solvato de DMF- Solvato de di- Solvato de acido
- [cm-1]
- [cm-1]
- agua [cm-1] DMSO acetico
- [cm1] [cm1]
- 834
- 835 846 902 835
- 873
- 874 867 953 872
- 912
- 913 896 1017 918
- 953
- 937 932 1041 941
- 1066
- 955 965 1078 955
- 1079
- 1032 1054 1111 1059
- 1104
- 1061 1072 1164 1099
- 1160
- 1080 1096 1210 1113
- 1176
- 1105 1117 1234 1167
- 1205
- 1160 1160 1281 1236
- 1222
- 1174 1209 1321 1252
- 1236
- 1206 1243 1364 1357
- 1249
- 1224 1304 1432 1423
- 1278
- 1236 1356 1457 1456
- 1356
- 1259 1389 1481 1492
- 1370
- 1309 1434 1521 1577
- 1423
- 1356 1481 1569 1601
- 1456
- 1371 1561 1628 1643
- 1474
- 1422 1624 1720 1702
- 1491
- 1473 1654 3144 3342
- 1575
- 1497 1729 3288
- 1620
- 1575 3159 3423
- 1669
- 1622 3404
- 3294
- 1688 3498
- 3331
- 3195
- 3479
- 3304
- 3472
- 3676
Figura 1: espectro IR del compuesto de formula (I) en polimorfos I, II y III
Figura 2: espectro IR del compuesto de formula (I) en polimorfos IV, V y como el solvato de acido triacetico
Figura 3: espectro IR del compuesto de formula (I) como el solvato de di-DMSO, solvato de DMF/agua y
10
monohidrato
Figura 4: espectro IR del compuesto de formula (I) como el dihidrato
Figura 5: difractograma de rayos X del compuesto de formula (I) en polimorfo I
Figura 6: difractograma de rayos X del compuesto de formula (I) en polimorfo II
Figura 7: difractograma de rayos X del compuesto de formula (i) en polimorfo III
Figura 8: difractograma de rayos X del compuesto de formula (l) en polimorfo IV
Figura 9: difractograma de rayos X del compuesto de formula (l) en polimorfo V
Figura 10: difractograma de rayos X del compuesto de formula (l) como el solvato de acido triacetico
Figura 11: difractograma de rayos X del compuesto de formula (l) como el solvato de di-DMSO
Figura 12: difractograma de rayos X del compuesto de formula (I) como el solvato de DMF-agua
Figura 13: difractograma de rayos X del compuesto de formula (l) como el monohidrato
Figura 14: difractograma de rayos X del compuesto de formula (l) como el dihidrato
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparacion de aldehndos de formula (III)F R1v^v5O(III),en la que R1 y R2 representan independientemente entre s^ metilo, etilo, isopropilo, fenilo o junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos representanN^N —N Nw/N\oN Ocaracterizado porque se hace reaccionar anhndrido trifluorometanosulfonico con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante se hace reaccionar con un compuesto de formula (XIIa)1015R2/R1INH(XIIa),en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de formula (XIIIa)FR
imagen1 FR2 F F(XIIIa),en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de formula (XIVa)FR\l +NIimagen2 R1 F FFCHSO-3 3 (XIVa),en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y con hidroxido de sodio para dar un compuesto de formula (XVa)FR\l +N11 R1imagen3 FFCHSO-3 3 (XVa),en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, y finalmente con un compuesto de formula (XIIa) para dar el compuesto de formula (III). - 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1 para la preparacion de compuestos de formula (IIIa)
imagen4 en el que se hace reaccionar el anfndrido trifluorometanosulfonico de formula (X) con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol de formula XI sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante de formula XlI se hace reaccionar con morfolina para dar un compuesto de formula (XIII)5imagen5 (XIII),y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de formula (XIV)imagen6 y con hidroxido de sodio para dar un compuesto de formula (XV)FOimagen7 CH3SO3- (XV),10 y finalmente con la adicion de morfolina para dar el compuesto de formula (IIIa). - 3. Compuesto de formula (XIV)F
imagen8 y sus sales, solvatos y solvatos de las sales. - 4. Compuesto de formula (XV)
imagen9 y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
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