UA119269C2 - Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів - Google Patents

Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів Download PDF

Info

Publication number
UA119269C2
UA119269C2 UAA201703940A UA201703940A UA119269C2 UA 119269 C2 UA119269 C2 UA 119269C2 UA A201703940 A UAA201703940 A UA A201703940A UA 201703940 A UA201703940 A UA 201703940A UA 119269 C2 UA119269 C2 UA 119269C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
shi
mixture
water
Prior art date
Application number
UAA201703940A
Other languages
English (en)
Inventor
Петер Фей
Альфонс Грюненберг
Дональд Бірер
Original Assignee
Адверіо Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адверіо Фарма Гмбх filed Critical Адверіо Фарма Гмбх
Publication of UA119269C2 publication Critical patent/UA119269C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/04—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/037—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements with quaternary ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Даний винахід належить до нового і ефективного способу одержання нових заміщених 5-фтор-1H-піразолопіридинів формули (VI) , (VI) які є придатними як проміжні продукти для одержання лікарських засобів і для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань. Зокрема, 5-фтор-1H-піразолопіридини формули (VI) придатні для одержання сполуки формули (I) , (I) яка придатна для одержання лікарських засобів, для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань.

Description

З
М г
М
АК и
Е
Ст м) які є придатними як проміжні продукти для одержання лікарських засобів і для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань. Зокрема,
Б-фтор-1Н-піразолопіридини формули (МІ) придатні для одержання сполуки формули (І)
Е
М
Си
М
Др
Е лах
МОХ
- МН,
Н.М М--в! оку (в) не
З ; (І) яка придатна для одержання лікарських засобів, для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань.
Спосіб одержання заміщених 5-фтор-1Н-піразолопіридинів
Даний винахід належить до нового й ефективного способу одержання нових заміщених 5- фтор-1Н-піразолопіридинів формули (МІ)
Е
М г
М
АК
Е
Ст (М) які служать як проміжні сполуки для одержання лікарських засобів і для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань.
Зокрема 5-фтор-1Н-піразолопіридини формули (МІ) придатні для одержання сполуки формули (І)
З
М
ОГС
М
КИЙ
Е ах
МОХ
- МН,
НОМ
2 МН оку (в) нос
З ; (І) яка служить для одержання лікарських засобів і для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань.
Сполука формули (І) діє як стимулятор розчинної гуанілатциклази і може застосовуватися як засіб для профілактики і/або лікування серцево-судинних захворювань, наприклад для лікування гіпертензії і серцевої недостатності, стабільної і нестабільної стенокардії, периферійних і серцевих судинних захворювань, аритмій, для лікування тромбоемболічних захворювань й ішемій, таких як інфаркт міокарда, інсульт, транзиторні й ішемічні напади, порушення периферійної перфузії, запобігання рестенозам, таких як після терапії тромбозу, крізьшкірна транслюмінальна ангіопластика (КТА), крізьшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (КТКА), шунтування, і для лікування артеріосклерозу, астматичних захворювань і хвороб сечостатевої системи, наприклад, гіпертрофії передміхурової залози, еректильної дисфункції, жіночої сексуальної дисфункції, остеопорозу, глаукоми, легеневої гіпертензії, гастропарезу, склеродермії й нетримання.
Сполука формули (І) може знаходитися у різних кристалічних формах і сольватах. Сполука формули (І) існує у п'яти поліморфах з точками плавлення 257 "С (поліморф І), 253"7С (поліморф І), 247 "С (поліморф І), 246 С (поліморф ІМ), 234 "С (поліморф М), сольват диметилформамід/вода (вміст ДМФ 13,6 95, вміст води 0,9 95), сольват ди-диметилсульфоксид (стехіометричне значення: 26,595 ДМСО), сольват триоцтової кислоти (29,7 95 ацетат), моногідрат (4,1 95 вода) і дигідрат (7,895 вода). В рівні техніці, МО 2011/147809, сполука формули (І) в прикладі 1 описана як речовина.
Кристалічний поліморф сполуки формули (І) у поліморфі (І) відрізняється стабільністю і особливо тим, що він є стабільним, навіть в процесі мікронізації і таким чином не відбувається перетворення і рекристалізація.
Ди-диметилсульфоксид сольват сполуки формули (І) має перевагу у більш кращій фільтраційній здатності, ніж речовина з рівня техніки. Крім того, спосіб одержання через ди- диметилсульфоксид сольват сполуки формули (І) приводить до дуже високої чистоти сполуки формули (1).
У заявках УМО 03/095451, УМО 2011/064156 і УуУО 2011/064171 розкрито синтез піразолопіридинів, які є незаміщеними на піридиновому кільці. В цих описах біциклічна кільцева система створена реакцією фенілбензилгідразину з етиловим ефіром ціанобренцвиноградної кислоти. Цей спосіб синтезу є непридатним для утворення 5-фтор-1Н-піразолопіридинів.
У УМО 2009/018415 описаний синтез 5-фтор-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-амін Е. Внаслідок селективного дехлорування нікотинової кислоти А з одержанням сполуки В, наступного перетворення на амід С, його відновлення до нітрилу і кінцевої циклізації з гідразин гідратом утворюється 5-фтор-1Н-піразолоЇ3,4-Б|Іпіридинове ядро. Наведена нижче схема 1 наочно показує синтез.
Схема 1: (в) (в) (в)
Е Е Е й: он їі) | й он ії) | 5 МН, - - -
СІ М СІ М СІ М СІ
А в с
Н
М ії) Е Аа М) зн - -фш. | -- | р у М - Е
М СІ
МН, в) Е
Ї) РЯ(ОАсС)», РРз, МЕЇз, НСОН; її) 1) (СОСІ)», СНеСіг, кат. ДМФ, 2) МН: (9), діоксан, їїї) ТЕАА,
МЕЇз; їм) НеММНех Н2гО, п-ВиОнІ.
Недоліком цього способу є те, що виходячи з 5-фтор-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридину Е, необхідними є інші стадії, такі як реакція діазотування і перетворення на йодосполуку, після яких йде алкілування з похідним бензилу і наступна функціоналізація для введення ціаногрупи, для того щоб одержати цільові 5-фтор-1Н-піразолопіридини формули (МІ). Це наведено як приклад на схемі 2.
Схема 2:
Е Е Е і , Рем й нітриту ізопентт і р, УВС, АС ма ще В М нм ПУБ М з АЖ се мк КЕ К 7 і см
КЕ Ес ТУВ
Інший недолік полягає в тому, що діазотування здійснюють при безводних умовах і повинна буди виділена сіль діазонію, що вимагає підвищених заходів безпеки при перенесенні й промисловий масштаб і тим самим викликає високі виробничі витрати.
Іншим недоліком є те, що алкілування з похідним бензилу протікає неселективно і продукт після дорогої очистки і розділення ізомерів одержують тільки з низьким виходом.
Іншим недоліком є те, що при ціануванні необхідно поводитися з отруйним ціанідом міді, що вимагає додаткових заходів безпеки при виробництві та видаленні маткових розчинів і водних фаз, і внаслідок чого призводить до високих виробничих витрат.
Інший недолік полягає в тому, що одержання 5-фтор-1Н-піразолопіридинів формули (МІ) відповідно до способу, описаного на схемі 1, потребує одержання і очистки семи проміжних продуктів і забезпечує тільки низький загальний вихід.
Задача даного винаходу полягає в тому, щоб надати ефективний спосіб з високим виходом одержання 5-фтор-1Н-піразолопіридинів формули (МІ)
Е
М щі
М
АК и
Е як ключового структурної ланки для ефективного способу з високим виходом для одержання сполуки формули (І)
З
М
СГ
М
Др
Е й М
МО
- МН,
Н.М 2 МН оку (в, не
З (І) і її М-оксидів, солей, сольватів, солей М-оксидів і сольватів М-оксидів і їх солей.
Ця задача відповідно до даного винаходу вирішується наступним чином. Схема З нижче, як приклад показує окремі стадії реакції.
Схема 3: й Е на -У С
І Ах ВЕ а) Мои ул ня М Н - - тв | М; - с у Е ря є) (в); о) є)
М сн, о М сн, (п) (ПП) У
Е
С
ММ А й: х -- ЛА кри в) є -д с) | М
АК
Мн, Е є) см (У) (У)
Е ло г
М
М М "М - т Л х у -- -ьь 7 М а) о е) ШЕ: М
Е МН, Е М -Мн, й НСІ що х -М нм М "РН (УП (У)
Е г ло
М
М "М М юю / ж М "М
І Ше: у М 9) що М
Е У -А-МН щ- 2 Е М -мн,
МН -- я
НОМ
? І НАМ тва М (0) (8)
Іа): СІ, МебОзН, ЕН; 5) формамід, МаОМе/мМеон, ЕН; с) РОСІз, СНІСМ, сульфонат; а) 1. МмаОМе/мМеон, 2. МНАСІИЕЮН; е) ДМФ, МЕ, фенілазомалононітрил; Її) Ра/С, Нг, ДМФ; 9)
ІРОН, метилхлорформіат, МЕ.
Стадія а) вже відома для незаміщених піразолопіридинів за допомогою (М/О 03/004503 (Приклад ПІБ) ї УМО 03/095451 (Приклад 2А)): не
НАМ А
М
"М | аг) й М
Й я М цо- | у ра тр - їх о) є) х. в; (в) сн, М осн, (а Н ї
Іаа): СЕз5ОзН, кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом З днів, хроматографія, 49,9 95 вихіді.
У порівнянні з рівнем техніки (М/О 03/004503, Приклад ШЬ ії УМО 03/095451, Приклад 2А), одержання ІМ відбувається з явно більш високим виходом.
Інша перевага полягає в тому, що замість роз'їдної трифтороцтової кислоти як розчинник застосовують більш недорогий етанол.
Іншою перевагою є те, що час реакції є значно коротшим, на противагу до рівня техніки.
Інша перевага полягає в тому, що одержання ІМ відбувається з високою селективністю і продукт утворюється з високою чистотою без суттєвого утворення побічних продуктів, і не потрібні трудомісткі процедури очищення.
Інша перевага полягає в тому, що ІМ одержують кристалізацією з високим виходом і чистотою.
Стадії а) - 94) вже відомі для незаміщених піразолопіридинів завдяки УМО 03/095451, МО 2011/064156 ії УМО 2011/064171 і можуть застосовуватися аналогічним чином.
Зокрема, відповідно до винаходу, спосіб одержання сполуки формули (МІ)
Е
М
В
М
АК
Е охоплює циклізацію похідного 5-амінопіразолу (Па) да
М
Н.М М
Х / (Ф) о ,(на) в якій
Т означає (С1-С4)-алкіл,
в присутності прийнятної кислоти з альдегідом (ЇЇ) її о (и) в якій КЕ! і КЕ? незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані -к 7 х 7 х
М ---М М---М ---М о , М / ; або М / ; з одержанням складного ефіру формули (ІМа)
Е
М
ОСИ
М
Др
Е
З
(в) т ; (Ма) в якій Т! має зазначене вище значення, його наступна взаємодія з аміаком або формамідом до одержання аміду формули (М)
Е
М
ОС
М
АК
Е
МН, о (М і наступна дегідратація, щоб одержати нітрил (МІ).
Крім того, іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (МІ)
Е
М
В
М
АК и
Е для одержання сполук формули (І)
З
М
ОС
М
Др
Е ах
МОХ
- МН,
Н.М
МН ок (в) не
З ; (І) а також її М-оксидів, солей, сольватів, солей М-оксидів і сольвати М-оксидів і солей.
Даний винахід, окрім цього, забезпечує застосування сполуки формули (ЇЇ) 1 й; Е пан
Ода в якій КЕ! і КЕ? незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані
М / ---М М---М ) ---М о , ,; або ; для одержання сполуки формули (І)
Е
М '
ОС
М
Др
Е
М
М 7 У ше МН,
НОМ
2 МН оку (в) , не () а також її М-оксидів, солей, сольватів, солей М-оксидів і сольвати М-оксидів і солей.
Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (МІ) для одержання сполук формули (І) як зазначено вище, причому сполуку формули (МІ) перетворюють на сполуку формули (МІЇ)
ве
М
ОС,
М
АК
Е
МН
Н.М х НОЇ , (МІ) яка надалі взаємодіє в інертному розчиннику в присутності придатної основи зі сполукою формули (МПа) у ме" (МІШПа) з одержанням сполуки формули (МІ)
Е
М
С
М
АК
Е
М
Мох - МН,
НОМ
2 »
М
; СМ) і потім останню відновлюють в інертному розчиннику в присутності придатного відновлювача з одержанням сполуки (ІХ)
Е
М
Си
М
КИЙ
Е ах
МОХ
- МН,
НОМ
2 МН, ;(Іх) потім остання вступає в реакцію в присутності придатної основи в присутності або за відсутності розчинника з метилхлорформіатом або з диметилдикарбонатом з одержанням сполуки формули (І) ве
М
Си
М
КИЙ
Е ах
МОХ
- МН,
НОМ
2 МН оку (в) нос
З ; (І) і при необхідності, одержану сполуку формули (І) перетворюють за вибором з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами у її сольвати, солі і/або сольвати солей.
Взаємодію (М1І)-(МІЇ) здійснюють способами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки шляхом двостадійного процесу, спочатку з утворенням іміноефіру з метилатом натрію в метанолі при від 0 "С до 140 "С і потім нуклеофільного приєднання одного еквівалента аміаку, аміаку або хлориду аміаку, в оцтовій кислоті або спирті, з утворенням амідину (МІ) при від -50 до 150 С.
Придатними спиртами для взаємодії (М1І)-(МІЇ) є спирти, такі як метанол, етанол, п- пропанол, ізопропанол, п-бутанол або трет-бутанол.
Інертними розчинниками для стадії способу (МІ)-(МШа)-»(МІ!І) є спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол, ізопропанол, п-бутанол або трет-бутанол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий ефір або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), сульфонат, М, М'-диметилпропіленсечовина (ДМПС), М-метилпіролідон (НМП), піридин, ацетонітрил або також вода. Рівним чином можливо застосовувати суміші зазначених вище розчинників. Перевага надається ДМФ і сульфонату.
Придатними основами для стадії способу (МІ)ж(МШа)-(МІ) є гідроксиди лужних металів, наприклад гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, карбонати лужних металів, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або гідрокарбонат калію, алкоксиди лужних металів, такі як метилат натрію або метилат калію, етилат натрію або етилат калію або трет-бутоксид калію, або органічні аміни, такі як триетиламін, діїзопропілетиламін, піридин, 1,8- діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВ) або 1,5-діазабіцикло|4.3,О|нон-о-ен (ОВМ). Перевага надається триетиламіну.
Реакцію (МІ)А(МШа)-(МІ) загалом здійснюють в температурному інтервалі від 420 "С до -150 С, переважно при від 80 С до 120 "С, при необхідності в мікрохвильовій печі.
Взаємодію можна здійснювати під стандартним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Як правило, застосовують стандартний тиск.
Сполука формули (МШа) може бути одержана аналогічним чином, як представлено в літературних джерелах І. Е. Самаїегі, 9. Е. Тапкег, А. Вепаїси, у. Ат. Спет. 5ос., 1949, 71, 533.
Відновлення (МІІЇ)-(ІХ) здійснюють в присутності придатного каталізатора в інертному розчиннику в температурному інтервалі від 420 "С до 4100 "С під тиском водню (наприклад, від 1 до 100 бар). Перевага надається температурному інтервалу від 40 "С до 80 С і інтервалу тиску водню від 5 до 70 бар.
Інертні розчинники для відновлення (МІІЇ)-(ІХ) являють собою, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол, ізопропанол, п-бутанол або трет-бутанол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий ефір або диметиловий ефір діетиленгліколю, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), М,М'-диметилпропіленсечовина (ДМПС), М-метилпіролідон (НМП), піридин, ацетонітрил або також вода. Рівним чином можливо застосовувати суміші зазначених вище розчинників.
Перевага надається ДМФ і піридину.
Придатними каталізаторами для взаємодії (МІП)-(ІХ) є, наприклад, паладій на активованому вугіллі, платина на вугіллі, гідроксид паладію або нікель Ренея.
Альтернативно відновлення (МІІЇ)-(ІХ) можна здійснювати з металом або сіллю металу, наприклад, заліза, цинку або хлориду олова(ІЇ) в придатній кислоті, наприклад, хлорид водню/соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота або оцтова кислота, в температурному інтервалі від 420 "С до 140 76.
Інертними розчинниками для стадії способу (ІХ)-х(І) є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол, ізопропанол, п-бутанол або трет-бутанол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий ефір або диметиловий ефір діетиленгліколю, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлоретилен або хлорбензол, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), М,М'-диметилпропіленсечовина (ДМПС), М-метилпіролідон (НМП), ацетонітрил, етилацетат або також вода. Рівним чином можливо застосовувати суміші зазначених вище розчинників. Перевага надається ізопропанолу й тетрагідрофурану, і сумішам ізопропанолу і тетрагідрофурану.
Придатними основами для стадії способу (ІХ)-(І) є гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію, гідроксиди лужних металів, наприклад гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, карбонати лужних металів, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або гідрокарбонат калію, алкоксиди лужних металів, такі як метилат натрію або метилат калію, етилат натрію або етилат калію або калію трет-бутоксид, або органічні аміни, такі як триєетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, 1,8-діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7-ен (08І) або 1,5-діазабіцикло|(4.3,ФО|нон-5-ен (ОВМ). Перевага надається триєетиламіну.
Реакцію (ІХ)-(І) загалом здійснюють в температурному інтервалі від -10 С до «70 с, переважно при від 0 "С до 50 "С. Взаємодію можна здійснювати під стандартним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Як правило, застосовують стандартний тиск.
Сполуки формули (Іа) відомі з літературних джерел і можуть бути одержані аналогічно до прикладу 20А у УМО 00/06569.
Сполуки формули (ІІ) відомі з літературних джерел Н. Уатапака, 5. Хатабзнйа і Т. І5піпага,
Зупієй 353-354 (1993). Розкритий там синтез наведений на схемі 4.
Схема 4:
Е ра Ї ) рі ї до - І З
СІ Е м ноя -- о
ЕЕ Е ЕЕ
МО, МО,
К (ХП) І
Е (в); Е
К) бо Вп І) --ях тк зЗпу - ж
М БоЖ о і щу; Е є в М: | в
МО, (ХМІБ) М М т) | Е | Е 977 Е п
Е (в); о о) (ШЬ) (Ша)
ЇМ З екв. диметилбензиламіну, 130-140 С; І) 10 екв. СНзі, кип'ятіння зі зворотним холодильником, іт) 1М Маон, 20 "С; п) ДМСО-Н2О (1:11), морфолін, 40 "С, ЗП).
Недоліком цього способу є те, що при одержанні (ХМІБ), відповідно до Н. Матапака, М.
Кимабага, М. ОКидо, К. РиКипівні апа М. Мотига, Мірроп КадакКки Каївні (10) 1988-1994 (1985), досягають тільки виходу у 66 95 і в цьому способі одержують дуже великі кількості (2,79 кг на кг (ХМІБ)) побічних продуктів (диметилдибензил нітробензолсульфонат), які необхідно виділяти і видаляти.
Інший недолік полягає в тому, що відповідно до Н. ХатапакКа, Н. Сапрауабзпі, М. Киу/абага,
К. РиКипізпі апа М. Мотига, Мірроп КадаКи Каївєпі (7) 1036-1043 (1988), виходячи з (ХМІБ), алкілування потребує 10 еквівалентів канцерогенного алкілувального агента метилиодид.
Інший недолік полягає в тому, що відповідно до Н. УатапакКа, 5. Хатазпйа апа Т. Іспіпага,
Зупієй 353-354 (1993), при реакції О з морфоліном утворюється не тільки цільовий продукт (ПІБ), а також 1195 побічного продукту (Ша), що потребує складного очищення, в результаті призводить до того, що загальний синтез для одержання (ПІБ) дає тільки низький загальний вихід і викликає високі витрати виробництва.
Однак описаний там синтез є непридатним для одержання альдегідів формули (ІІ) у промисловому масштабі, і внаслідок цього був розроблений новий і ефективний синтез, який наведений як приклад на схемі 5.
Схема 5: ооо й о) зд Ї 8 их иК лу 78 о м ро Е ре но Е й
Е ЕЕ Е Е Е ЕЕ
(0,9, (ХО (хи)
Е Е р) аа 9 Як ша о. в о. ве
СН.ОЗО. (ХХІ) СПУ)
Е
. 9773 в г) г МО Е 8) С ж - Н то в 052
СН.ЗО; (в) (ХУ) (Ша) (о) без розчинника; р) дихлорметан або без розчинника, морфолін; 4) без розчинника, метиловий ефір метансульфонової кислоти; г) Маон, вода; 5) морфолін/триетиламін. 5 Сполука формули (ХІІ) є відомою відповідно до літературного джерела МагкКом5»Кії, Г.М.;
Коїезпік, М.Р.; ЗПпептоїомісй, Ми. Сх 2питаї! Орзпснвеї Кпітії (1980), 50(4), 826-829. Розкритий там синтез наведений на схемі 6.
Схема 6: о, ю Е о Е
ЗУ о во --ь г Е
ЕЕ її 2196 о Фу ЕЕ (ХІЇ)
Однак, описаний там синтез серед іншого з причини низького виходу є непридатним для одержання альдегідів формули (ІІЇ) у промисловому масштабі.
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (1) ш яки
Ода в якій КЕ! і КЕ? незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані -к 7 х 7 х
М ---М М---М ---М о
Мч або М / причому ангідрид трифторметансульфонової кислоти формули (Х) піддають взаємодії з 2,2,3,3-тетрафтор-і1-пропанолом формули (ХІ) без розчинника і одержаний 2,2,3,3- тетрафторпропіл трифторметансульфонат формули (Хі) піддають взаємодії зі сполукою формули (ХПа)
в' в? АН ; (ХІПа) в якій ЕК" і К? мають зазначені вище значення з одержанням сполуки формули (ХШа)
Е вк
Ім Е г КЕ
А ; (ХШа) в якій КЕ і КЕ? мають зазначені вище значення і з метиловим ефіром метансульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (Хіма)
Е
2
Ак у Й
В'Е Е
СНУЗО. (хіма) в якій ЕК" і К? мають зазначені вище значення і з гідроксидом натрію з одержанням сполуки формули (ХмМа)
Е
2
ВУ. сія
І в Е
СНзЗЗО» (Хуг) в якій В! і 22 мають зазначені вище значення, і наприкінці при основних умовах перетворюють з одержанням сполуки формули (1).
Іншим переважним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (Ша) 977 Е ау о ; (Ша) причому ангідрид трифторметансульфонової кислоти формули (Х) піддають взаємодії з 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолом формули (ХІ) без розчинника і одержаний 2,2,3,3- тетрафторпропіл трифторметансульфонат формули (ХІЇ) піддають взаємодії з морфоліном з одержанням сполуки формули (ХПП)
Е аа. "ДН (ХП) і з метиловим ефіром метансульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (ХІМ)
Е
І. ля о. вв
СНеЗО хх) і з гідроксидом натрію з одержанням сполуки формули, (ХМ)
Е п ТЕ о,
СсНн.БО, (ху) і наприкінці піддають взаємодії з додаванням морфоліну, щоб одержати сполуку формули (ПВ).
Новий синтез має перевагу у порівнянні з рівнем техніки в тому, що проміжна сполука (ХІЇ), а також невідомі до цього часу проміжні сполуки (ХІМ) і (ХМ) не повинні виділятися, що суттєво знижує промислову складність синтезу.
Виходи одержаних альдегідів формули (ІІ) з новим способом синтезу є значно вищими, ніж в рівні техніки. "Основні умови" в контексті винаходу для стадій способу від (ХіМа) до (ХМа) означає, що кислота, утворена в реакції, захоплюється допоміжними основами, наприклад, гідроксидом натрію, гідроксидом калію, карбонатом калію, карбонатом натрію або триетиламіном, щоб утворити відповідні солі.
На відміну від рівня техніки одержання (Хі!) відбувається зі значно більшим виходом.
Перевагою є те, що для одержання (ХІіЇ) не потрібний розчинник, і що проміжну сполуку ХІЇ застосовують без іншої очистки в наступній стадії, щоб одержати (ХІЇЇ).
Інша перевага цього способу полягає в тому, що при одержанні (ХІІІ) не утворюються суттєві відходи. Також переважним є те, що трифторметансульфонова кислота і морфолін можуть бути знову відновлені з трифторметансульфонату морфолінію.
На відміну від рівня техніки, одержання (ХІМ) потребує тільки одного еквівалента алкілувального агента. Реакцію здійснюють без розчинника і вона протікає практично кількісно, внаслідок чого досягається високий просторово-часовий вихід.
Інша перевага цього способу полягає в тому, що продукт (ХІМ) не виділяють, (ХІМ) розчиняють у воді і цей розчин піддають взаємодії з розчином гідроксиду, щоб одержати (ХМ).
Інша перевага цього способу полягає в тому, що продукт (ХМ) також не виділяють; шляхом взаємодії водного розчину з морфоліном одержують (Ша) як єдиний продукт з високим виходом.
Інша перевага цього способу полягає в тому, що (Ша) одержують кристалізацією з високим загальним виходом і чистотою.
Циклізацію похідного 5-амінопіразолу сполуки (Па) з альдегідом сполуки (ІІІ) з одержанням сполуки формули (ІМ) здійснюють в інертному розчиннику, при необхідності в присутності кислоті і при необхідності солі лужного металу, в температурному інтервалі від 10 "С до -200 С, переважно при від 20 "С до ї100 "С, під стандартним тиском, протягом, наприклад, від 2 до 50 годин, переважно протягом від 2 до 20 годин.
Кислотами є, наприклад, соляна кислота, трифтороцтова кислота і метансульфонова кислота. Перевага надається метансульфоновій кислоті й соляній кислоті.
Солі лужних металів являють собою хлорид натрію або хлорид літію. Переважною сіллю лужного металу є хлорид літію.
Інертними розчинниками є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол або ізопропанол, п-бутанол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий ефір або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти або інші розчинники, ацетонітрил або
М,М-диметилформамід, або суміші розчинників. Перевага надається етанолу, диметиловому ефіру діетиленгліколю або діоксану.
Переважне утворення аміду (ІМа)-(М) здійснюють шляхом взаємодії в інертному розчиннику з формамідом в присутності основи в температурному інтервалі від 0 "С до ж 150 "С, переважно від 20 С до 130 "С, під стандартним тиском або підвищеним тиском, протягом від 2 до 24 годин.
Інертними розчинниками є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол або ізопропанол. Перевага надається етанолу.
Придатними основами для переважної стадії способу (ІМа)--(М) є карбонати лужних металів, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або гідрокарбонат калію, алкоксиди лужних металів, такі як метилат натрію або метилат калію, етилат натрію або етилат калію або калію трет-бутоксид, або органічні аміни, такі як триетиламін, діїзопропілетиламін, піридин, 1,8- діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВ) або 1,5-діазабіцикло|4.3,О|нон-о-ен (ОВМ). Перевага надається метилату натрію і етилату натрію.
Утворення аміду (ІМа)-(М) альтернативно здійснюють шляхом взаємодії з аміаком в температурному інтервалі від 0 "С до 50 "С, переважно від 420 "С до 30 "С, під стандартним тиском або підвищеним тиском, протягом від 24 до 72 годин.
Інертними розчинниками є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол або ізопропанол. Перевага надається застосуванню розчину аміаку в метанолі в концентрації від 5М до 7М.
Дегідратацію аміду (М) до одержання нітрилу (МІ) здійснюють в інертному розчиннику, при необхідності, в присутності придатної основи, з придатним зневоднювальним агентом, наприклад хлорангідрид фосфорної кислоти, трифтороцтовий ангідрид, оцтовий ангідрид або ангідрид трифторметансульфонової кислоти, в температурному інтервалі від 0 "С до 150 С, переважно при від 450 "С до 4110 "С, протягом від 1 до 12 годин.
Перевага надається хлорангідриду фосфорної кислоти.
Інертними розчинниками є прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран (ТГФ), глікольдиметиловий ефір або диметиловий ефір діетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти або інші розчинники, піридин, сульфонат, ацетонітрил або М,М-диметилформамід, або суміші розчинників. Перевага надається сульфонату й ацетонітрилу.
Придатними основами є, наприклад, органічні аміни, такі як триєтиламін, диіїзопропілетиламін, піридин, 1,68-діазабіциклої|5,4, Фундец-7-ен (0вІО) або 1,5- діазабіцикло|4,3,О|нон-5-ен (ОВМ). Перевага надається піридину.
Сполуки, описані в контексті способу відповідно до винаходу також можуть знаходитися у вигляді їх солей, сольватів або сольватів солей.
Сполуки, описані в контексті способу відповідно до винаходу, залежно від структури, також можуть знаходитися у вигляді їх таутомерів.
Переважними солями в контексті винаходу є фізіологічно прийнятні солі сполук, застосованих і одержаних в способі відповідно до винаходу.
Фізіологічно прийнятні солі сполук, застосованих і одержаних в способі відповідно до винаходу, включають кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти.
Фізіологічно прийнятні солі сполук, застосованих і одержаних в способі відповідно до винаходу, також включають солі звичайних основ, такі як наприклад і переважно солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) і солі амонію, що походять від амонію або органічні аміни, що мають від 1 до 16 атомів вуглецю, такі як наприклад і переважно етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіїзопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, М-метилморфолін, дигідроабієтиламін, аргінін, лізин, етилендіамін і метилпіперидин.
В контексті винаходу сольвати належать до тих форм сполук, застосованих і одержаних в способі відповідно до винаходу, які, у твердому або рідкому стані, внаслідок координації з молекулами розчинника, утворюють комплекс. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких відбувається координація з водою.
В контексті даного винаходу, замісники, якщо не зазначене інше, мають наступне значення:
Алкіл в контексті винаходу є лінійним або розгалуженим алкідним радикалом з від 1 до 4 атомами вуглецю. Переважні приклади включають: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил.
Даний винахід додатково описаний нижче за допомогою необмежувальних переважних прикладів і порівняльних прикладів. Якщо не зазначено інше, всі зазначені кількості належать до вагових процентів.
Об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (МІ)
У
М
ОС,
М
Др,
Е
Ст м) де сполуку формули (М)
У
М
ОС
М
Др
Е
МН о ом одержують шляхом взаємодії складного ефіру формули (ІМа)
Е
М '
ОС
М
АК
Е
З
(в) т ; (Ма) в якій
Т означає (С1-Са)-алкіл з формамідом.
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб, як описано вище, де складний ефір формули (Ма) одержують циклізацією похідного 5-амінопіразолу (Па) да
М
Н.М М
М
(Ф) г о (На) в якій
Т означає (С1-Са)-алкіл в присутності кислоти і солі лужного металу з альдегідом формули (І)
Е в
Н с М хв»
А о (І) в якій КЕ! і КЕ? незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані
М / ---М М----М ) ---М о ; ; або .
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб, як описано вище, де альдегід, застосований в реакції циклізації, являє собою сполуку формули (Ша)
Е (о вах М о (Ша).
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб одержання альдегідів формули (І)
Е в
Н с М хв»
А о (І) в якій КЕ! і КЕ? незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані
М ром М---М ) ---М о , ,; або ; де ангідрид трифторметансульфонової кислоти піддають взаємодії з 2,2,3,3-тетрафтор-1- пропанолом без розчинника і одержаний 2,2,3,3-тетрафторпропіл трифторметансульфонат піддають взаємодії зі сполукою формули (ХІа) 1
Я в? АМН ; (ХІПа) в якій В" і 22 мають зазначені вище значення, з одержанням сполуки формули (ХПШа)
Е вх.
Ім Е 2 ЕЕ
А ; (ХШа) в якій В! і 22 мають зазначені вище значення і з метиловим ефіром метансульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (ХімМа)
Е
2
АК | й
Ім Е
В'Е Е
СН.ІЗО. (хіма) в якій В! і 22 мають зазначені вище значення і з гідроксидом натрію з одержанням сполуки формули (ХмМа)
Е
Ак | ї п 4 в Е
СНО (хуа) в якій В! і 22 мають зазначені вище значення і наприкінці при основних умовах перетворюють з одержанням сполуки формули (1).
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (Ша) 9775 Е
А о ; (Ша) причому ангідрид трифторметансульфонової кислоти формули (Х) піддають взаємодії з 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолом формули (ХІ) без розчинника і одержаний 2,2,3,3- тетрафторпропіл трифторметансульфонат формули (ХІЇ) піддають взаємодії з морфоліном з одержанням сполуки формули (ХПП)
Е
Бех (ХП) і з метиловим ефіром метансульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (ХІМ)
Е
І. щ; дя о. вв
СНО ух) і з гідроксидом натрію з одержанням сполуки формули (ХМ)
Е уся о. в
СНО (у) і наприкінці піддають взаємодії з додаванням морфоліну, щоб одержати сполуку формули (Ша).
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І)
З
М
ОС
М
Др
Е ах
МОХ
- МН,
Н.М
МН ок (в) не
З ; (І) в якому застосовують сполуки формули (МІ)
Е
М
ОС,
М
Др,
Е
Ст м) які одержують зазначеним вище способом і, у разі необхідності, одержані сполуки формули () при необхідності з відповідними (і) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють у їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І), в якому застосовують сполуки формули (МІ)
У
М
ОС
М
АК
Е що М) які одержують зазначеним вище способом і, у разі необхідності, одержані сполуки формули () при необхідності з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють у їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Крім того об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І), в якому застосовують сполуки формули (МІ)
З
М
ОС,
М
Др,
Е
Ст м) які одержують зазначеним вище способом і, у разі необхідності, одержані сполуки формули () при необхідності з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють у їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки (І), в якому застосовують сполуку формули (МІ), яку одержують зазначеним вище способом шляхом перетворення сполуки формули (МІ) на сполуку формули (МІЇ)
Е
М
ОС,
М
КИ
Е
МН ном х НОЇ ; (МІ) після чого остання вступає в реакцію в інертному розчиннику в присутності придатної основи зі сполукою формули (МПа)
Ше ме" (МІШПа) з одержанням сполуки формули (МІ)
У
М г
М
АК
Е ах
МОХ
- МН,
НОМ
2 р
З
; СМ) і потім останню відновлюють в інертному розчиннику в присутності придатного відновлювача з одержанням сполуки (ІХ)
Е
М '
ГГ
М
КИ
Е ах
МОХ
- МН,
НОМ
2 МН, ; (Іх) і після цього остання вступає в реакцію з метилхлорформіатом або з диметилдикарбонатом в присутності придатної основи з або без розчинника з одержанням сполуки формули (І) і, при необхідності, одержані сполуки формули (І) з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють на їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) в кристалічній формі поліморфу І
З
М
ОС
М
Др
Е ах
МОХ
- МН,
Н.М
МН ок (в) тей
З ; (І) де рентгенівська дифрактограма сполуки показує максимуми піків кута 2 тета при 5,9, 6,9, 22,7.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) в поліморфі (І) як описано вище, де рентгенівська дифрактограма сполуки показує максимуми піків кута 2 тета при 5,9, 6.9, 16,2, 16,5, 241, 22.7, 24,7.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) в кристалічній формі поліморфу І
Е
М '
ОГС
М
КИЙ
Е ах м
НОМ
2 МН оку (в) нс"
З ; (І) де ІЧ-спектр сполуки показує максимуми смуги при 1707, 1633, 1475 см7.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) в поліморфі (І) як описано вище, де ІЧ-спектр сполуки показує максимуми смуги при 1 707, 1633, 1566, 1475, 1255, 1223 см".
Крім того, об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І) в кристалічній формі поліморфу І, де сполуку формули (І), що знаходиться в одному або декількох поліморфах, або як сольват в інертному розчиннику, перемішують при температурі у 20 "С - 12070 ї сполуку формули (І) виділяють в кристалічному поліморфі І.
Переважними розчинниками для способу одержання сполуки формули (І) в кристалічній формі поліморфу І є суміш етилацетату/етанол/вода, ізопропанол, суміш ізопропанолу/вода, метанол, суміш метанолу/вода, ацетонітрил, ацетон, тетрагідрофуран і метил-трет-бутиловий ефір.
Переважний температурний інтервал для способу одержання сполуки формули (Ї) в кристалічній формі поліморфу І знаходиться від 20 "С до 90 70.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) в поліморфі (І) як описано вище для лікування захворювань.
Крім того, об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, що містить сполуку формули (І) в поліморфі (І), як описано вище, і більше ніяких часток будь-якої іншої форми сполуки формули (І) в поліморфі (І) як описано вище. Крім того, об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, що містить сполуку формули (І) в поліморфі (І) як описано вище у більш ніж 90 мабс.95 в перерахунку на загальну кількість сполуки формули (І), що знаходиться в поліморфі (І) як описано вище.
Крім того, об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (І) в поліморфі (І), як описано вище, для виготовлення лікарського засобу для лікування серцево-судинних захворювань.
Крім того, даний винахід забезпечує спосіб лікування серцево-судинних захворювань шляхом введення ефективної кількості сполуки формули (І) в поліморфі (І) як описано вище.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) як ди-диметилсульфоксид сольват
З
ММ о
ШІ; Ї
Е дей Ме" "Ме ак
МОХ
- МН,
НОМ о 2 МН Й в) З рань
Ме Ме (в) нс"
З ;() де рентгенівська дифрактограма сполуки показує максимуми піків кута 2 тета при 18,8, 20,3, 21,7.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) як ди-диметилсульфоксид сольват, де рентгенівська дифрактограма сполуки показує максимуми піків кута 2 тета при 12,0, 16,6, 17,8, 18,8, 20,5, 21,7.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) як ди-диметилсульфоксид сольват
З
М де: ї
Е дей Ме" "Ме
М
МОХ
- МН,
НОМ о 2 МН І! в) З у Ме" "Ме (в) не"
З І) де ІЧ-спектр сполуки показує максимуми смуги при 1 720, 1628, 1481 см".
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) як ди-диметилсульфоксид сольват, де ІЧ-спектр сполуки показує максимуми смуги при 1720, 1628, 1481, 1234, 1041, 1017 см.
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І) як ди- диметилсульфоксид сольвату в кристалічній формі, де сполуку формули (І), що знаходиться в одному або декількох поліморфах, або як сольват в диметилсульфоксиді або суміші диметилсульфоксиду й інертному розчиннику, наприклад етилацетаті, перемішують при температурі у 20-1207С і виділяють ди-диметилсульфоксид сольват. Перевага надається температурному інтервалу від 20 до 90 "С.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (ХІМ)
Е ще я о. вв
СНеВО (хм) і її солі, сольвати і сольвати солей.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (ХМ)
Е у б.А
СНО (ху) і її солі, сольвати і сольвати солей.
А. Приклади
Скорочення: о ДМФ |диметилформамід.ї//-:/// о екв. еквіваленти) -:/ (в МС) газова хроматографія у хроматографія високого тиску рідинна хроматографія у як іш магнітного резонансу ов ость
Ве тонкошаровій хроматографії на силікагелі) хроматографія (розчину)
Всі дані рентгенівської дифрактометрії були одержані з наступними параметрами виявлення:
Дифрактометрична система РАМаїумііса! ХРЕКНТ-РВО
Вісь скану Сопіо
Анодний матеріал Си
К-альва! ІА) 1,54060
К-альфаг |А| 1,54443
Відношення К-Аг/К-АТ 0,50000
Режим скану: трансмісія
Тип скану: 2тета:омега 2тета фігура:з0,2"7
Всі дані інфрачервоної спектроскопії одержували з наступними параметрами знімання:
Спектрометр: РегКкіп ЕІтег зресігит Опе з алмазною одиницею ППВ (АТЕК)
Параметр: 32 скани
Розділення: 2 см"
Приклад 1 2,2,3,3- Тетрафторпропіл трифторметансульфонат
Е
Е ра хг ок й Е Е БЕ
Спосіб А: 252,5 г (0,895 моль) ангідриду трифторметансульфонової кислоти нагрівали до 40 "С і, при цій температурі, при охолодженні додавали 130,0 г (0,984 моль) 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолу.
Після закінчення додавання реакційну суміш нагрівали до 70-75 "С і перемішували протягом 2 год. Суміш охолоджували до 20С і реакційний розчин застосовували без подальшого очищення в реакції для прикладу 2.
Спосіб В: 50,0 г (0,379 моль) 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолу охолоджували до 0"С і при 0-47 додавали по краплях 106,8 г (0379 моль) ангідриду трифторметансульфонової кислоти. Після цього реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., нагрівали до 70-75 і перемішували протягом 2 год. Суміш охолоджували до 20 "С і реакційний розчин дистилювали при 1 16-118 "С. Одержували 85,1 г (85,1 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»):6-4,69 (Її, 9-11,86 Гц, 2 Н) 5,54-6,23 (т, 1 Н) част. на млн.
Приклад 2 4-(2,2,3,3- Тетрафторпропіл)уморфолін
Е
СО
Спосіб А: 311,9 г (3,58 моль) морфоліну розчиняли в 290 мл дихлорметану і охолоджували до -15 С.
При -15-07С, при охолодженні додавали по краплях 371,4 г (макс. 0,895 моль) реакційного розчину з прикладу 1 і потім суміш перемішували при 0-5 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували протягом 4,5 год. Після охолодження до 20 "С додавали 320 мл води і фази розділяли. Органічну фазу промивали три рази за допомогою 190 мл кожного разу води і концентрували на ротаційному випарному апараті при 30 "С/30 мбар. Осад (160.7 4) дистилювали аї 67-68 "С/18 мбар. Одержували 151,7 г (84,3 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз):5-2,53-2,70 (т, 4 Н) 2,89 (НК, У-14,03, 1,74 Гц, 2 Н) 3,61-3,78 (т, 4 Н) 5,683-6,22 (т, 1 Н) част. на млн.
Спосіб В: 158,5 г (1,82 моль) морфоліну охолоджували до 5 "С. При 5-10 "С, 189,5 г (макс. 0,455 моль) реакційного розчину з прикладу 1 додавали по краплях при охолодженні і потім суміш перемішували при 5-10 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували протягом 1 год. Після охолодження до 20 "С, 160 мл води і 160 мл толуолу додавали і фази розділяли. Органічну фазу промивали з 160 мл води і концентрували на ротаційному випарному апараті при 50 "С/50 мбар. Осад (81,0 г) дистилювали при 67-68 "С/18 мбар. Одержували 77,0 г (84,1 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад З 4-Метил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропіл)уморфолін-4-ію метансульфонат
Е г Е
Мк
СНО
Спосіб А: 143,7 г (1,31 моль) метилового ефіру метансульфонової кислоти нагрівали до 135 "С і, при цій температурі, 250,0 г (1,243 моль) сполуки з прикладу 2 додавали по краплях. Після цього, суміш перемішували при 100 "С протягом 22 год. Реакційну суміш охолоджували до 85 С і додавали 375 мл ізопропанолу. Після охолодження до 0-57С, суміш перемішували протягом додаткових 30 хв. і продукт відфільтровували за допомогою відсмоктування. Продукт промивали три рази з кожного разу 125 мл ізопропанолу і висушували у вакуумній сушильній шафі при 45 "С під слабким потоком азоту. Одержували 336,8 г (87,1 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, 020):5-2,81 (5, З Н) 3.55 (в, З Н) 3,68-3,93 (т, 4 Н) 4,01-4,24 (т, 4 Н) 4,33- 4,51 (т, 2 Н) 6,13-6,48 (т, 1 Н) част. на млн.
Спосіб В: 20,0 г (181,3 ммоль) метилового ефіру метансульфонової кислоти нагрівали до 135 "С і, при цій температурі, додавали по краплях 35,1 г (172,7 ммоль) сполуки з прикладу 2. Суміш перемішували при 135 "С протягом З год. і потім додавали 40 мл води. Після охолодження до 50 "С, водний розчин зазначеної у заголовку сполуки застосовували в наступній стадії (див.
Приклад 4).
Приклад 4 4-Метил-4-(2,3,3-трифторпроп-1-ен-1-іл|Іморфолін-4-ію метансульфонат
Е гм и о. в ї5 сн.5О, 16,9 г (189,9 ммоль) 45 95 розчину гідроксиду натрію додавали у водний розчин сполуки з прикладу 3, Спосіб В (макс. 172,7 ммоль) при 50-55"С, і суміш перемішували при 507 протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С і солі, що випали в осад, відфільтровували відсмоктуванням і промивали за допомогою 5 мл води. Водяний розчин продукту (102,1 г; макс. 172,7 ммоль) застосовували в наступній стадії (див. Приклад 5).
Для аналітичних цілей зразок концентрували і висушували. "Н ЯМР (400 МГц, О20):5-2.81 (5, З Н) 3,59 (в, З Н) 3,76-3,85 (т, 2 Н) 3,97-4,09 (т, 4 Н) 4,12- 4,20 (т, 2 Н) 6,39-6,69 (т, 1 Н) 6,74-6,83 (т, 1 Н) част. на млн.
Приклад 5 2-Фтор-3-(морфолін-4-іл)акрилальдегід 9775 Е о
Спосіб А:
Водний розчин сполуки з прикладу 4 (макс. 251,5 ммоль) нагрівали до 75 "С. Після цього додавали по краплях 43,8 г (503 ммоль) морфоліну і 76,3 г (755 ммоль) триетиламіну. Суміш перемішували при 75"С протягом 2 год. і охолоджували до 23 "С, і додавали 290 мл дихлорметану і 100 мл триетиламіну. Фази розділяли, водну фазу промивали сумішшю з 290 мл дихлорметану і 100 мл триєтиламіну, і об'єднані органічні фази відфільтровували, промивали за допомогою 250 мл нас. водного розчину карбонату калію і концентрували на ротаційному випарному апараті при 40"С. 50 мл толуолу додавали і суміш знову концентрували.
Одержували 34,2 г (81,9 90 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Спосіб В:
Суміш з 43,8 г (503 ммоль) морфоліну і 76,3 г (755 ммоль) триетиламіну нагрівали до 75 "Сі водний розчин сполуки з прикладу 4 (макс. 251,5 ммоль) додавали по краплях протягом 25 хв.
Після цього, суміш перемішували при 75 "С протягом 2 год. і охолоджували до 23 "С, і 290 мл дихлорметану і 100 мл триетиламіну додавали. Суміш відфільтровували, фази розділяли, водну фазу промивали сумішшю з 290 мл дихлорметану і 100 мл триетиламіну, і об'єднані органічні фази промивали 250 мл нас. водного розчину карбонату калію і концентрували на ротаційному випарному апараті при 40 С. Додавали 50 мл толуолу і суміш знову концентрували.
Одержували 35,3 г (83,4 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІв):6-3,51-3,60 (т, 4 Н) 3,72-3,83 (т, 4 Н) 6,16 (а, 9-27,1 Гу, 1 Н) 8,59 (а, У-18,9 Гу, 1 Н) част. на млн.
Спосіб С:
Суміш з 30,2 г (345,3 ммоль) морфоліну і 52,5 г (518,0 ммоль) триетиламіну нагрівали до 75760 і водний розчин сполуки з прикладу 4, Спосіб В (макс. 172,7 ммоль) додавали по краплях при 75-80 "С. Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год., охолоджували до 2370 і промивали за допомогою 100 мл дихлорметану. Водну фазу промивали два рази сумішшю 100 мл дихлорметану і 15 мл триетиламіну, і об'єднані органічні фази промивали за допомогою 85 мл нас. водного розчину карбонату калію і концентрували під зниженим тиском при 45-50 "С. 120 мл толуолу і 60 мл толуолу відганяли. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і продукт відфільтровували за допомогою відсмоктування і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 19,2 г (68,3 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 6
Етил 5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3З-карбоксилат не
М М
Що
Е о (Ф)
М сн,
Спосіб А: 22,3 г (84,8 ммоль) етил 5-аміно-1-(2-фторбензил)-1Н-піразол-3-карбоксилату (одержання описано для прикладу 20А в УМО 00/06569) спочатку поміщали в 59,5 мл етанолу і 11,0 мл (169,6 ммоль) метансульфонової кислоти, 9,0 г (212,1 ммоль) хлориду літію і 15,0 г (84,8 ммоль) сполуки з прикладу 5 додавали при КТ. Суміш перемішували при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 4,5 год. Після охолодження до кімнатної температури, продукт відфільтровували за допомогою відсмоктування, промивали два рази за допомогою 4,5 мл етанолу і перемішували за допомогою 325 мл води протягом 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 11,5 мл води і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 21,8 г (81,0 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
МС (ЕРІпоз) т/2-318 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав):5-1,37 (Її, ЗН), 4,40 (д, 2Н), 5,86 (5, 2Н), 7,5-7,27 (т, ЗН), 7,36- 17,41 (т, 1Н), 8,25 (а, 1Н), 8,78 (5 Бг., 1Н) част. на млн.
Спосіб В: 27,0 г (635,2 ммоль) хлориду літію і 42,2 г (254,1 ммоль) сполуки з прикладу 5 спочатку поміщали в 75 мл етанолу і нагрівали до температури кип'ятіння зі зворотним холодильником.
При цій температурі, розчин з 66,9 г (254,1 ммоль) етил 5-аміно-1-(2-фторбензил)-1Н-піразол-3- карбоксилату (одержання описано для прикладу 20А в УМО 00/06569) і 33,0 мл (508,2 ммоль) метансульфонової кислоти в 180 мл етанолу додавали протягом 10 хв. Суміш перемішували при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 2 год., потім додавали 120 мл ізопропанолу, суміш охолоджували до 62"С, 0, г зазначеної у заголовку сполуки застосовували для зародка і суміш охолоджували до 5"С протягом 4 год. Продукт відфільтровували за допомогою відсмоктування, перемішували з 120 мл ізопропанолу, відфільтровували відсмоктуванням, промивали з 180 мл води, перемішували з 300 мл води протягом 0,5 год., відфільтровували відсмоктуванням, промивали з 300 мл води і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 65,1 г (80,7 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Спосіб С: 5,42 г (20,6 ммоль) етил 5-аміно-1-(2-фторбензил)-1Н-піразол-3-карбоксилату (одержання описано для прикладу 20А в УМО 00/06569) спочатку поміщали в 20 мл етанолу і вводили 1,5 г (41,1 ммоль) хлориду водню. Цей розчин додавали у 3,42 г (20,6 ммоль) сполуки з прикладу 5 в 50 мл етанолу при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 10 хв. Суміш перемішували при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 2 год., потім 10 мл ізопропанолу додавали і суміш охолоджували до 5 "С. Продукт відфільтровували за допомогою відсмоктування, промивали з 10 мл ізопропанолу і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 4,84 г (74,2 95 від теорії)
зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 7
Б-Фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбоксамід
Е
М М
І
Е
МН є! 2 мл етанолу, 14,9 мл (441,2 ммоль) формаміду і 3,6 г (66,2 ммоль) метилату натрію розчину в метанолі (30 95) додавали до 7,0 г (22,1 ммоль) сполуки, одержаної в прикладі 6.
Реакційну суміш нагрівали до 95-100 "С і низькокиплячу сполуку відганяли. Суміш перемішували при 1-25 "С протягом 1,5 год., додавали 30 мл води і суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 1 год. Тверді речовини, що випали в осад, 10 відфільтровували відсмоктуванням, промивали три рази з 8,5 мл кожного разу води і висушували у вакуумній сушильній шафі при 45 "С під слабким потоком азоту. Одержували 6,2 г (97,5 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
МС (ЕРІпоз):т/2-289 (МН).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв):5-5,87 (5, 2Н), 7,12-7,26 (т, ЗН), 7,34-7,40 (т, 1Н), 7,60 (5 Бг., 1Н), 7,87 (5 Ьг., 1Н), 8,28 (да, 1Н), 8,72 (да, 1Н) част. на млн.
Приклад 8 5-Фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-карбонітрил
Е
М М
Ши
Е
М
М
17,3 г (60,0 ммоль) сполуки, одержаної в прикладі 7 нагрівали до 103-107 "С в 40,5 мл сульфонату і 5,4 мл ацетонітрилу. Після цього, 6,9 г (45,0 ммоль) хлорангідриду фосфорної кислоти повільно додавали по краплях при перемішуванні, крапельну лійку промивали з 2,8 мл ацетонітрилу, потім суміш перемішували при 107 "С протягом 1,5 год. до повного перетворення (ВЕРХ). Після цього, суміш охолоджували до кімнатної температури і 2,8 мл сульфонат/ацетонітрилу (5:1 об'ємн./об'ємн.) і потім додавали по краплях 17,8 мл води. Суміш перемішували протягом 0,5 год., розчин 9,4 г водного аміаку (28 95) в 22,7 мл води додавали по краплях і суміш перемішували протягом додаткових 2 год. Тверді речовини, що випали в осад, відфільтровували відсмоктуванням, промивали три рази з 20,5 мл кожного разу води і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 14,7 г (91,9 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
МС (ЕРІпоз):т/2-271 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв):6-5,87 (5, 2Н), 7,17-7,42 (т, 4Н), 8,52 (аа, 1н), 8,87 (аа, 1н) част. на млн.
Приклад 9
Б-Фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбоксимідаміду гідрохлорид не
М М
ШО,
Е
МН, х НОСІ
НИ
406,0 г (1,50 моль) сполуки з прикладу 8 суспендували в 2,08 л етанолу. Після цього 54,1 г (0,30 моль) додавали метилату натрію в метанолі (30 95) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 88,4 г (1,65 моль) хлориду амонію і суміш нагрівали до 65 С і перемішували при 65 "С протягом 3,5 год. Розчинники відганяли і осад перемішували з 1,6 л етилацетату протягом ночі. Тверді речовини, що випали в осад, відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 140 мл кожного разу етилацетату і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 441,4 г (90,7 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
МС (ЕРІпОоЗ3):т/2-:288 (МН):
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав):5-5,90 (в, 2Н), 7,15-7.20 (т, 1Н), 7,22-7,28 (т, 1Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 7,36-7,43 (т, 1Н), 8,48 (ад, 1н), 8,86 (аа, 1Н), 9,35 (Бг. 5, ЗН) част. на млн.
Приклад 10
КЕ)-фенілдіазеніл|малононітрил
СМ мо рі
М
Спосіб А: 262 г конц. соляної кислоти (2,59 моль) і 117,5 мл води додавали по краплях при 0-57 до 1525 мл води і 117,5 г (1,26 моль) аніліну. Після цього, розчин з 87,1 г (1,26 моль) нітриту натрію в 222,5 мл води додавали по краплях протягом 1 год. і промивали за допомогою 60 мл води, і суміш перемішували при 0-5 "С протягом 15 хв. Після цього, при цій температурі, розчин з 131,4 г (1,60 моль) ацетату натрію в 665 мл води (19 мл) додавали по краплях протягом 45 хв. і промивали за допомогою 60 мл води, і розчин з 83,4 г (1,26 моль) малононітрилу в 233 мл етанолу додавали по краплях протягом 1 год. Застосовували 68,5 мл етанолу, щоб його промити, і суміш перемішували при 0-57 протягом 2 год. Тверді речовини жовтого кольору відфільтровували відсмоктуванням і промивали три рази з 625 мл кожного разу води і з 488 мл холодного толуолу. Ще вологий осад розчиняли у 872 г ДМФ. Одержували 1117,0 г розчину
ДМФ зазначеної сполуки у заголовку.
Спосіб В: 87,4 г конц. соляної кислоти (0.86 моль) і 39,5 мл води додавали по краплях при 0-5 С до 508,5 мл води і 39,2 г (0,42 моль) аніліну. Після цього, розчин з 29,0 г (0,42 моль) нітриту натрію в 74,5 мл води додавали по краплях протягом 1 год. і промивали за допомогою 20 мл води, і суміш перемішували при 0-5 "С протягом 15 хв. Після цього, при цій температурі, розчин з 43,8 г (0,54 моль) ацетату натрію в 221,5 мл води додавали по краплях протягом 45 хв. і промивали за допомогою 20 мл води, і розчин з 27,8 г (0,42 моль) малононітрилу в 77,5 мл етанолу додавали по краплях протягом 1 год. Застосовували 23 мл етанолу для його промивання, і суміш перемішували при 0-5 7С протягом 2 год. Тверді речовини жовтого кольору відфільтровували відсмоктуванням і промивали три рази з 208,5 мл кожного разу води і з 162,5 мл холодного толуолу. Одержували 103,1 г вологого продукту. 13,8 г вологого продукту розчиняли в 13,9 г сульфонату. Одержували 27,7 грозчин сульфонату зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 11
Зо
2-(ІБ-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|піридин-3-іл|-5-КЕ)-фенілдіазеніл|піримідин- 4,6-діамін не
М М
Ши,
Е
М
М ш- МН,
Н.М 2 А
З
Спосіб А: 448,2 г (1,38 моль) сполуки з прикладу 9 суспендували в 1059 мл ДМФ. Суміш нагрівали до 85 С і 212 мл (1,52 моль) триетиламіну додавали по краплях при цій температурі. Після цього, 1751 г розчину ДМФ з прикладу 10 додавали по краплях протягом 20 хв. і промивали за допомогою 490 мл ДМФ, і суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до КТ, 656 мл води додавали по краплях і суміш перемішували при КТ протягом 0,5 год., потім охолоджували до 0-57 і перемішували протягом ще 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази, кожного разу розчином з 1443 г води і 236 г метанолу, і потім промивали з 586 мл метанолу, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 522,2 г (82,5 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) :6-5,84 (5, 2 Н) 7,14-7,28 (т, З Н) 7,34-7,А41 (т, 2 Н) 7,46-7,52 (т, 2 Н) 7,95 (рг. 5, 2 Н) 8,02 (ад, 2 Н) 8,50 (бБг. 5, 2 Н) 8,70-8,73 (т, 1 Н) 9,02-9,06 (т, 1 Н) част. на млн.
Спосіб В: 30,0 г (92.7 ммоль) сполуки з прикладу 9 суспендували в 72 мл ДМФ. Суміш нагрівали до 100 С їі суміш з 14,2 мл (101,9 ммоль) триетиламіну і 150 г ДМФ розчину з прикладу 10 додавали по краплях при цій температурі протягом 30 хв. Застосовували 30 мл ДМФ, щоб промити і суміш перемішували при 100 "С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували до 95-90 "С, 24 мл води, додавали по краплях протягом 10 хв., потім суміш охолоджували до 0-57 протягом 1,5 год. і перемішували протягом 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали розчином з 60 г води і 60 г диметилформаміду, промивали два рази, кожного разу розчином з 50 г води і 50 г метанолу, і потім з 40 мл метанолу, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту.
Одержували 35,5 г (83,7 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Спосіб С: 11,7 г (36,0 ммоль) сполуки з прикладу 9 суспендували в 15,6 мл сульфонату. Суміш нагрівали до 100 "С і суміш з 5,5 мл (39,6 ммоль) триетиламіну і 27,7 г розчину сульфонату з прикладу 10 спосіб В додавали по краплях при цій температурі протягом 35 хв. 2 мл сульфонату застосовували, щоб промити, і суміш перемішували при 100 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували до 60"С, 90 мл ізопропанолу додавали по краплях, потім суміш охолоджували до 0-57 протягом 15 хв. і перемішували протягом 2,5 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали три рази, кожного разу з 50 г води і 24 мл ізопропанолу, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 14,2 г (85,9 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 12 2-(ІБ-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-Б|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-4,5,6-триамін
З
М
В
М
КИ
Е ак
МО
НОМ
2
МН,
Спосіб А: 182,0 г (0,39 моль) сполуки з прикладу 11 спочатку поміщали в 1,82 І ДМФ і потім додавали 4,2 г паладію (5 95 на вугіллі, 50 96 зволожений водою). Гідрування здійснювали при 60 "С і тиску водню 60 бар при перемішуванні протягом ночі. Суміш відфільтровували через кізельгур і промивали з 150 мл ДМФ і потім з 150 мл метанолу, і концентрували при 60-70 "С до ваги у 425 г дистиляційного залишку. Осад нагрівали до 75-80 "С, 300 мл метанолу додавали по краплях при цій температурі, і суміш перемішували протягом 15 хв. Суміш охолоджували до КТ протягом 1 год., потім додавали по краплях 1290 мл води і суміш перемішували протягом ночі. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 500 мл кожного разу води, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 159,7 г зазначеної у заголовку сполуки. Продукт мав вміст 737 мас. 9о і 12,4 мас. 96 ДМФ (80,3 95 від теорії) і таким чином його застосовували в наступній стадії. Залежно від інтенсивності промивання водою ДМФ вміст знаходився в межах 10-17 мас. 95.
Спосіб В: 25,0 г твердих речовин, що містять ДМФ зі Способу А суспендували в 220 мл води і фільтрували з відсмоктуванням через нутч-фільтр. Тверді речовини промивали чотири рази на нутч-фільтрі зі 100 мл кожного разу води при 95 "С, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 21,2 г зазначеної у заголовку сполуки без ДМФ.
МС (ЕРІпоз):т/2-369 (МН)
Для аналітичних цілей зразок очищували за допомогою фільтрації на силікагелі:
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5-4,04 (г. 5, 2 Н) 5.75 (в, 2 Н) 5,86 (Бр. 5, 4 Н) 7,10-7,26 (т, З Н) 7,32-739 (т, 1 Н) 8,61-8,64 (т, 1 Н) 8,85 (ад, 1 Н) част. на млн.
Приклад 13
Метил 34,6-діаміно-2-(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-5- іл)укарбамат ве
М
С
М
АК
Е й М
МОХ
ЩО МН, ном М о
Н
О-- сн,
Спосіб А: 4,0 г (77.0 мас. 95, 836 ммоль) сполуки з прикладу 12 в 37,9 мл ізопропанолу нагрівали до
З35"С і потім додавали по краплях 0,84 мл (10.87 ммоль) метилхлорформіату. Суміш перемішували при 35-40 "С протягом 20 год. і нагрівали до 50 "С і додавали 9,5 мл метанолу.
Після цього, 1,Р9 мл триетиламіну додавали по краплях протягом 0,5 год. і промивали за допомогою 1,3 мл метанолу, і суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. Після цього, реакційну суміш охолоджували до КТ і перемішували при КТ протягом 1 год., і тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали три рази з 8 мл кожного разу етанолу, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 3,4 г сирого продукту. 3,0 г сирого продукту перемішували в 8 мл
ДМСО протягом 5 хв., додавали 13,0 мл етилацетату і 50 мг активованого вугілля, і суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником (84 "С) протягом 15 хв. Суспензію фільтрували гарячою і фільтрувальний осад промивали з 1,9 мл етилацетату). 60 мл етилацетату і 16 мл етанолу нагрівали до 60 "С, і об'єднані фільтрати додавали по краплях і перемішували при 60 "С протягом 1.5 год. Суспензію охолоджували до КТ протягом 25 хв., перемішували протягом ще 1,5 год., охолоджували ще до 0-5 "7 і перемішували протягом ще 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 6,4 мл кожного разу етилацетату, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 2,2 г (70,0 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
МС (ЕРІпОоЗ3): т/2-427 (МН): "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв):5-3,62 (рі в, ЗН), 5,79 (в, 2Н), 6,22 (Брі 5, 4Н), 7,10-7,19 (т, 2Н), 7,19-7,26 (т, 1Н), 7,32-7,40 (т, 1Н), 7,67 і 7,99 (2 рг 5, 1Н), 8,66 (т, 1Н), 8,89 (аа, 1нН) част. на млн. 1) Згідно з описаним способом одержання ди-диметилсоульфоксид сольват одержують в цьому місці, і він охарактеризований в таблицях 2 і 4 відбиттями в рентгенівській дифрактограмі і стрічках в ІЧ-спектрі.
Ди-диметилсульфоксид сольват сполуки формули (І) має перевагу у значно кращій здатності до фільтрування, ніж речовина з рівня техніки. Крім того, спосіб одержання через ди- диметилсульфоксид сольват сполуки формули (І) приводить до дуже високої чистоти сполуки формули (1).
Спосіб В: 4.0 г (10.8 ммоль) сполуки з прикладу 12 Спосіб В в 37,9 мл ізопропанолу нагрівали до 35 С і потім по краплях додавали 1,1 мл (14,1 ммоль) метилхлорформіату. Суміш перемішували при 35-40 "С протягом 16,5 год. і охолоджували до КТ, і додавали 2,1 мл водного аміаку (28 9б).
Після цього додавали 4,2 мл води і суміш перемішували протягом 2,5 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 5 мл кожного разу води, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 4.4 г сирого продукту.
Спосіб С: 4,0 г (10,8 ммоль) сполуки з прикладу 12 Спосіб В в 37,9 мл ізопропанолу нагрівали до 35 С і потім додавали по краплях 1,1 мл (14,1 ммоль) метилхлорформіату. Суміш перемішували при 35-40 С протягом 16,5 год., і 9,5 мл метанолу додавали при 50 "С. Після цього, 2,42 мл триетиламіну додавали по краплях протягом 20 хв. і промивали за допомогою 13 мл метанолу, і суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. Після цього, реакційну суміш охолоджували до
КТ і перемішували при КТ протягом 1 год., і тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали три рази з 8 мл кожного разу метанолу, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 4,3 г сирого продукту.
Спосіб 0: 6,9 г сирого продукту перемішували в 18,4 мл ДМСО протягом 5 хв., 30,0 мл етилацетату і додавали 115 мг активованого вугілля, і суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником (84 "С) протягом 15 хв. Суспензію фільтрували гарячою і фільтрувальний осад промивали 4,4 мл етилацетату. 138 мл етилацетату нагрівали до 50 "С, і об'єднані фільтрати додавали по краплях і перемішували при 45-50 "С протягом 1 год. Суспензію охолоджували до 0-5 7С протягом 1,5 год. і перемішували протягом ще 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 14,8 мл кожного разу етилацетату і відсмоктували сушінням протягом 1 год. 6,4 г ди-диметилсульфоксиду сольвату одержували як вологий продукт".
Спосіб Е: бо 2,0 г ди-диметилсульфоксиду сольвату перемішували при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником в 40 мл етилацетату і 11,1 мл етанолу протягом 17 год., охолоджували до КТ і перемішували протягом ще 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали чотири рази з 1,4 мл кожного разу етилацетату і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 1,4 г зазначеної у заголовку сполуки, що знаходиться в поліморфі І.
Спосіб Р: 0,5 г ди-диметилсульфоксиду сольвату перемішували при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником в 12,5 мл розчинника протягом 17 год., охолоджували до КІ і перемішували протягом ще 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали з 2 мл розчинника і висушували відсмоктуванням протягом 30 хв. Одержували 0,3 г зазначеної у заголовку сполуки, що знаходиться в поліморфі Ї.
Застосовували наступні розчинники: 1) 9 мл етилацетату/3,5 мл етанолу/0,3 мл води 2) 12,5 мл ізопропанолу 3) 12,5 мл ізопропанолу/0,3 мл води 4) 12,5 мл метанолу 5) 12,5 мл метанолу/0,3 мл води 6) 12,5 мл ацетонітрилу 7) 12,5 мл ацетону 8) 12,5 мл тетрагідрофурану, 9) 12,5 мл метил-трет-бутилового ефіру
В таблиці 1 вказані відбиття рентгенівської дифрактограми. В таблиці З показані стрічки ІЧ- спектра.
Сполука (І) в кристалічному поліморфі І відрізняється більш високою стабільністю і зокрема тим, що вона є стабільною в процесі мікронізації і тому не відбувається ніякого перетворення і рекристалізації.
Сполука формули (І) може бути одержана описаними вище способами. При цьому одержують сполуку формули (І) в кристалічному поліморфі, який надалі позначається як поліморф І. Поліморф І має точку плавлення у 257 "С і типову рентгенівську дифрактограму, що характеризується відбиттями (2 тета) 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1 і 24,7, і типовий ІЧ-спектр, що характеризується максимумами стрічки (в см") 1707, 1633, 1566, 1475, 1255 і 1223 (таблиці 1 і З, фігури 1 і 5).
Несподівано були винайдені чотири інші поліморфи, моногідрат, дигідрат, ДМФ/вода сольват і ди-диметилсульфоксид сольват, і також сольват триоцтової кислоти сполуки формули (ЇЇ. Сполука формули (І) в поліморфі Ії розплавляється при прибл. 253 "С; Сполука формули (І) в поліморфі ПШ маж точку плавлення прибл. у 127 "Сб. Поліморф ІМ сполуки формули розплавляється при температурі у 246 "С, у той час як поліморф М має точку плавлення у 234 "С. Моногідрат містить прибл. 4,1 95 води, дигідрат містить 7,8 95 води, ДМФ/вода сольват містить 13,95 диметилформаміду і 0,995 води, ди-ДМСО сольват містить 26,8 95 диметилсульфоксиду і сольват триоцтової кислоти містить 29,7 90 ацетату. Кожна з зазначених кристалічних форм має типову рентгенівську дифрактограму і ІЧ-спектр (таблиці 2 і 3, фігури 1- 4, 6-14).
Таблиця 1
Рентгенівська дифрактометрія для поліморфів від | до М тета) тета) тета) тета) тета) 7768 173 Щщ | 68 2 Щ | 87 Щ ( 51 704 ї1..юЙ.99 2 юЮюЮЩщ | 98 щЩ | 158 2 щЩ | 64 77105777. 177777171008 | 77711124 | 777187 17777111 66 1
Таблиця 1
Рентгенівська дифрактометрія для поліморфів від | до М тета) тета) тета) тета) тета) низи: ши ше: хни ПР: пи 254 17711111111111111111Ї111111275 |111111111111111111111111112350 нишихІнши нний 17128667 17777711 Ї1111171296 11111111 263 нин ши шим поля ПО ХП 8027 1777711111111111111Ї111111913 11111111 2830 111136 11111112 11111381 11111130 нини: ши шили пил нини: ши шили пили
Таблиця 2
Рентгенівська дифрактометрія для гідратів і сольватів поліморфу
Моногідрат . ДМФ/вода сольват | ди-ДМСО сольват | Сольват оцтової 760 ЇЇ 5 южЩщ58 | 82 | 69 ( 53 77796 2 Ю.Ї .ЮЙ87 2 ЮюЮщ | 97 2 щЩщЩ | 120 (г (93 г шик РК НИ ХО ПО БА: ПОН ПОЛОН ЛЕ Я: ХО ПОН СК ПО 11112601 17111210 171111 241111111с216 11117711 2681|7771711218|7111124411111122900
Таблиця 2
Рентгенівська дифрактометрія для гідратів і сольватів поліморфу
Моногідрат . ДМФ/вода сольват | ди-ДМСО сольват | Сольват оцтової 11271 1111222 11112521 235 11111111278 77111224 | 255111111г 11117111 289 77711228 77111259 11111124 11111307 17111231 1711111 2661111111111112480 11118131 1711111236|7111112691111111255 11117111132011711111239 |... 289 17777265 щ ннШ""ШЯ НВ ЛВ З т ПИ В 11112521 11111309 11111256 11111332 3151 11112581 11113341 11вви1 11113381 нини нн хлинннннннннннн ниІ?"нРек ШИН ХХ: ІННИ І І та її тв Її ниюшннннннІнІнІнІнІнІнІнІІИЯ нн хна ння нн зн нн нІ6ІІИНШИИИИИИИИИВВОІО ОТ ІННИ НЯ ПО нини нн сн пи нин нн хлннннннннншшиш во Її нн я ТЕХ Я ПОЛЯ ПО гаї г Її и 1111111 нини нн хни нина нин ння ин пн 126 Її вза Її нн'ІГ ШТ ІЛ ТІ НИХ НИВИ ПО в ЇЇ ния нн лин ин 11856 Її нн: шини пили нин я ХП ПО
Таблиця З
ІЧ-спектри поліморфів від І до М 7690 | ..юЮюЮю69 2 ющЩ | 697 | 68 | 6 7960 | .ЮюЮюЮюЙж9533 юю |. ю.935 2 ЮЩ | 95 | 92 |/
Таблиця З
ІЧ-спектри поліморфів від І до М 11171305. | 7124977. | ..777Ю7ЮюЮ7171717117711111256 | 7 1207..ШГ ни сх В В Ух В Ох ТТ ПО У СУ п 11111111115315 11113482 | 77734920 11113379 Ї11111111111111171Ї11 вза |1111111111111171Ї11111
Таблиця 4
ІЧ-спектри гідратів і сольватів
Сольват оцтової
Моногідрат (см") Дигідрат см") ДМФ/вода сольват ди-ДМСО сольват Споти
Ісм" Ісм" (см 7.696745. | 662 | -юЮ7Зз 71777717111709...ШщЩ
Таблиця 4
ІЧ-спектри гідратів і сольватів
Сольват оцтової
Моногідрат (см-| | Дигідрат Ісм''| ДМФ/вода сольват ди-ДМСО сольват кислоти
Ісм" Ісм" см" 1236 1206 1243 1364 1357 1249 1224 1304 1432 1423 1278 1236 1356 1457 1456 1356 1259 1389 1481 1492 1370 1309 1434 1521 1577 1423 1356 1481 1569 1601 1456 1371 1561 1628 1643 1474 1422 1624 1720 1702 1491 1473 1654 3144 3342 1575 1497 1729 3288 пиши 1620 1575 3159 3423 пиши 1669 1622 3404 нини 3294 1688 3498 нини
ЕККЙ 3195 н:"ШСВИІИ НИВИ 3479 3304 н:"ШСВИІИ НИВИ ни 3472 н:"ШСВИІИ НИВИ
ИШТШШШ22Ш2Ш0Ш0Ш0Ш02020205050533 3676 нини
Фігура 1: ІЧ-спектр сполуки формули (І) в поліморфах І, П ії ПІ
Фігура 2: ІЧ-спектр сполуки формули (І) в поліморфах ІМ, М і як сольват триоцтової кислоти
Фігура 3: ІЧ-спектр сполуки формули (І) як ди-ДМСО сольват, ДМФ/вода сольвагт і моногідрат
Фігура 4: ІЧ-спектр сполуки формули (І) як дигідрату
Фігура 5: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) в поліморфі І
Фігура 6: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) в поліморфі ЇЇ
Фігура 7: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) в поліморфі ПІ
Фігура 8: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) в поліморфі ІМ
Фігура 9: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) в поліморфі М
Фігура 10: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) як сольват триоцтової кислоти
Фігура 11: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) як ди-ДМСО сольват
Фігура 12: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) як ДМФ-вода сольвату
Фігура 13: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) як моногідрату
Фігура 14: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) як дигідрату

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання альдегідів формули (І) Е з ер Му в? о ; (ТП) в якій К' і К2 незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані й / х / іх М --М М---М ---М о ; , або , який відрізняється тим, що ангідрид трифторметансульфонової кислоти піддають взаємодії з 2,2,3,3-тетрафтор-і1-пропанолом без розчинника і одержаний 2,2,3,3-тетрафторпропіл трифторметансульфонат піддають взаємодії зі сполукою формули (Ха) в в? АН ; (ХПа) в якій В! і 22 мають зазначені вище значення з одержанням сполуки формули (ХШа) Е вк х Е 2? ЕЕ А ; (ХШа) в якій КЕ і КЕ? мають зазначені вище значення і з метиловим ефіром метансульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (ХіІМа) Е 2 Ак ї Й В'Е Е СНзЗОх (хіма) в якій ЕК" і К? мають зазначені вище значення і з гідроксидом натрію з одержанням сполуки формули (ХмМа) Е 2 вх. ти КУ Е 4 Ая Е СНЗЗО» (Хуг) в якій КЕ" і К? мають зазначені вище значення, і наприкінці зі сполукою формули (ХіІіІа) з одержанням сполуки формули (1).
2. Спосіб одержання сполуки формули (Ша) 97 Е ван в) ; (Ша) причому ангідрид трифторметансульфонової кислоти формули (Х) піддають взаємодії з 2,2,3,3- тетрафтор-1-пропанолом формули Хі без розчинника і одержаний 2,2,3,3-тетрафторпропіл трифторметансульфонат формули ХІЇ піддають взаємодії з морфоліном з одержанням сполуки формули (ХІЇЇ) Е дя о. вв ХІ) і з метиловим ефіром метансульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (ХІМ)
Е і. лиж о. ЕЕ сне хм) і з гідроксидом натрію з одержанням сполуки формули (ХМ)
Е
І. Я; ЗИ ов СНеВОх ху) і наприкінці піддають взаємодії з додаванням морфоліну, щоб одержати сполуку формули (Ша).
3. Сполука формули (ХІМ)
Е і. Я; Е мл СНО (ху) і її солі, сольвати і сольвати солей.
4. Сполука формули (ХМ)
Е
І. Я; ТЕ ов СНО (ху) і її солі, сольвати і сольвати солей.
ТЯ спектри сполука форму Ка поліяар Я ЩЕ | ' У Н Н ї Н і її 5 и і 54 й ЩЕ рі г. Н : у хх НІ Е 1 я БР їй НЕ ЗНЕ щ Б шІш І ЩЕ я ЕНН ЯН й З ЩІ. і ГНН і ІНШЕ ! БАК а п щі САЙТ А 3 Я НЕК МЕ Й М І А ВЕ р ОМ - їй Й г ї ТИ ОА ля шк м Яке по й -4 ово и В Пс КН жк -- як ЖК У тю Бо хи ТПоліманяй Ї С 1 ! ! Е і : г
8. а ше г : Еш ше | і 24 ЕК ж ЩЕ ЩЕ о ЗЕ ЧННИУ З т ЩЕ в КЕ ТІК НН ї 2:15 1 її кі і ПРЕ С ПНЯ тан НО НО, о ре міри ; ЕН ПМ Ве КЕ Я НЕ 1: ННЯ Не ВУЗ Н щ. ЕМ ин нн а З СУКА ці ; я і Це К-я ці У 3 У со ЕХ і флленсяняй сп кжкжля І : МІХИМИМ усну ТВі ннніннлотттее рення?
Кх. жо ке жк В их Ех хх. Пір З Ок і і Я Н ві ше Н І й 1 1 Н г і їі ж ОО Н ї ел Гн м т хі і ВО Б щі ї ІЗ Н кВ. : шк ШЕ ШЕ о ВОГИ в З НЕ ШЕ З М щ- НО не НИ НЕ ЗИ ве НЕННЯ ЗУ НЕ ДИДЕЗНИУ НЕНЕШНІ 1. й ПН Н і . ЩЕ ЕНН Я ОО Н Би, В Б я Н ї п, щи ож я ЗЕ т ЕК вм м у Я КА ДМ х ваш Н Дрофренння ня й Пс ОН кт: плхчжкакат дит чачкахалаакки, динаняукнюнчнтняянння БМ УК ка ЖК ПАЙ зе вІсая чої Нелі й Не
ІЧенекури сполуки форахлия та полімова КУ ХУ і сольвату «НТовоХ кнеуєх Н | і і хі 3 д 3 Кі що ї і їх і : У ї а ЩІ Б г. й х ї ДУ, : : ї ІН «8 п ше ши А Кп НЕ НУ ІЗ кож і Н ХЕ ЛЕ ях В І МІ я 4 ЗБЕ и хр Я ! т ї НЕ НУ БР і ВН і Н ПІ ВУ БЕН; і ; ни ен -4 ї БІ: мВ МЕЖ АВС хе хм ИН У БК І ЕН п; У б ОО Н Ух дк У Ух Ом Н пн ни шести, Н Я Кос во ВИНО и вс оо В Ко ве М вм -Е жк т си ект Ткоайморф гу ре Я т : З Н Б В! : ж х КЕ |і Н КЕ Не |. що : й і Б ИН р. р і БЕН г ; ві пріо й І «і ри Я НЕК НН і з Ши: Ем ШИ ШИН ЕЕ А ж БТ, р ДЕК Н ЕН. зі ді Я І. БО ві іі ЯзрЬК Я Би ху а МІШЖЕБІВ МБКЕщО я ві Й БІРЖІ 5 ДУХ ! Я й меж У и и ни НК) і я чих ЕНН М М ! кл Ще ка / ях Н ес В в НН ще З ЗУ з ще зх тях неї НПолімеуюі Є ри трен і р 8 | х р 3 Н й і ш ві і Ж . Н Н ЩА ХХ ї ї ї І х Н хі і г і м Я їх Н УН І ПЕ: Рі ЧИ ще яд Ь ДЕК ШЕ ША ЧЕ ві ТЕ Кий М ОР щу щі ї я М й Би її Я і: : У Ї и Н : У Е Н 53 Їде ! і і і; и чани Н і
Ф. ку кір Н куски в ИН НН КК А ЗолУ я ке зу кк УК чіхкі ом Сальнат крово кусати од ще
Іі кдектин сполуки формули Какао содкввіу, Др вода сальник і З х ве Ко еВ ні | Н 8 сі З І І ї їх КІ І: : 3 ї 5 ї 3 ж й Е: Гн ї й ії ж ЕЕ І НУЩИ і і КОк Но КОЖ їі НЕННЯ ОМ, я З БЕК ЕЕ ЕЕ ЕНН Я ЕЕ 15 ВЕЖ Н пи її п, щі се Я ом НЕ і НЕ Де ма ут - Ок ЗИ НКУ ОО х в Ну м ШЕ ї т, х І М Н аа ден ім Н А дела Дорі у КЕ ; : Х х ,
к. ка пУК ик йо ка ке її ДеЕДМСО соловех - 1 ! ! С їі з х. ї х 3 і У Р ї 1 в Ше й і ЕІ У ЩЕ Я щі Не у Ех НЕ 5 Я ро Ії . 5 чо Вт, УК. 1 чі хх - НЕСЕ НННЕ ЧЕ ЖЕНЕ І ТІ Ул а НО хі х 1, ї в. г шнАнн З ще ї Ся РН ЕІ БР Є НЕОН БІБ ші МЕРІ РІЙ КЧІ ІОНІВ З У БІБ УХИ я А ше ЕЕ СЯ В КУ ПУХ м С СН й юю а Ні і У Я шк тині НЯ ! ІНН; і оо А о ДИ А Ем З ху м ха зок зах пі Мф Раца соль а. | Ту і т СНУ ві І КУ ї Н Я З Кі в Ж і ЕМ » й Кк і КУН ЯК Я ЕН і ОК Ко : хі Що | НЕ Щі, НЕК ШЕ З ЕНН ! ві киш: ни ще ЩЕ « ІК Ж а 15 ї і х РОЇ В, ХУ Кк «1 ЩІ СЕ й Пр в Н ГНН 1 «КК і ! ІІ кій НКУ А РЕБРО, ло ТЕО х4 ї Б І Ку І ш- ГК НВ 1 Мия Се х ЩА Кок 15 ч М шо ! ; Я Н с нн а за зх зо -о ка їмо зх. Жтл-ї Міка Фіз ТЧ евктри сполуки форяулн Її вх дигізрахЕ А ру хх ї ЧІ :
-5. | І у Н Н Н Е ч ІЗ ЕІ ої | Н Н СНУ Е Н - КО ЕК і 5 пк. Кі МЕ Е : З кі тя З Ж І: «є хХ НЯ ї мі я ТЕ 15 Мі шинки ШЕ НЕ ЩЕ я ПВ РОЇ ї ХІІ, с рН бе ВЕ 3 и ! ї БІ; ЧЕ о ЗЕ БР КЕОЯ ! й ПІЕЖЮ Ру, НЯ ВОК Н - «В Б МА МВ ще і Н А їУ У х МІ ща Н ШЕ Се НИ жо ! ан на НИ СВ В хе що ке же З що -е кит. Дигіврах й фіг.
Нарошкаві рентусніюські дифраю та рими зиму ки формули Ка піно і з і тт тт : ! ев в Б : ! Бмееюк моя Ж вид : : Я й З нн ВИЙ 1 3 : : ї оон 5 ї | Її . г : ц : Ч свжю : : : ї. : й . : ня : я - Ї ї : НЕ : Ї | ! зе І - : : НЕ. В ше . - НЕ : І : НЕ ! : ї : Ті :
ЗУ. І: : і Ії : о : А я | Б... ' ї о НВ й НН ШЕ КІ АЙ : : п й в БРВ : : яке ня Не Фор розу р ї і НЯ БК ОО ши ВИН : БО ВК: КЕ р ПОНІ ІА 1 : : х ЕНН 85 МЕ ї НЕ Щи й Еррезрннияня - НЕ НН ДН: ! І НЯ НО 5 рові А : їх шини шин они НИ ек В в Я НИ ДА В НА : ж: винне МН НН З НН іде : й Кр ще ШИ с ОК ск В вс ой ува АКА де А щи м Є пи и Ва зе ; АВ х т Ук. хо Ко а З зу Не Зроромкичун ума пемінські лива вк ун спалуєи формули Ся полімер КЕ х : : т пт я : ух ЕЕ ЕНН КЕКВ НКЮ ТЕЖи Не
Е. : ї : : : : і НЕ оеной ЗУЕУВНХ МІК х Ї Я : Н : : пПрокермооннех ЗІ й Її 5 ! : : Е : Я : : : ІЗ ! : : : : : : : ! пої Зо. | шик р НН й й : бдіння й ши І. пи М. І : ; : . : : Я : : ! і : : : ! : : ! : ! : ! г й їх І : : : : |. ше шк ; ше ши і і! : ! ! : ЕЕ ; На сбшнчннитй : ши ши нш ш ши! и нш ее ! ши нн нн ше Боня ше шин шт ши и ну шк і: Кі й: : п: І : СЕЗ Я п І : : : ОТ певно він воля З он МА : алу ве ван НН ІЗ їй вЯ ке й я зе що й Й Й ета мг
Норешконі уенттенівсикі дифракторизни спежуєи фору їв полін - рення сппнянннесесене сптнни й - уполи ; нен ак ек Е : х : : шо Й пива Й і; тузжмк. ме юю. Сови ДЦ ОМВК 3 Я : : : й : : : : Коен АИКННИННИВННИ и ї ї : . І НИ: : : Я ще : : . : : ЩЕ ШЕ НЕ: | шо ! : В і : : : ши нн я І ! 0. Е і. | : : щ : Й Я і НН й ВІ ЩО НЕ Й : : Я шини і ще І ши ші | пиши шин НИ и р ши ї на чн нн Н БК НЕ ий А Її пк й В г фон ї- ТО денної АК КА - є щ мадія : ння Щ і " я вай " а З й М зве НЕ Тина рекзттнівські пифрантограми сполука формули ії я полінорфі ТУ Н : : й ШИ хх ЕКЗУНА ТУ СВАТИ ТІК В зей: не пише : НИАННеНИ го Ве Коднин я меди Ки ї фс і : Е : : МК Модлеєюк М я куєнь ТЕ ЗЕ
З . КО Ж. ши - . пон ння Дня а ся ! Боня ЯщЕ ! | шк ! сля : ї ще ши ше ше ті інш Її і Ї . 1) тн Ту й ОО а ! Я ой жид ій МКМ война я рт те ря що о ше з з тен ЧНІ В
Неорожковх ренттевіяські дифрактограхи сполуки фопмуян ії в нолімерфі у. Ж ло Н 20 Н : : сою. ММС ВК УК БМВ ТИХ хх : : ІЗ : : : : й : КУ : : : : : і й Ну : Я : : : : : : ЩЕ Щ | : і : : : Я : яв : и й ! : : у ІВ МІ 1 : : ! НЕ ЩЕ ! ЦЕ ши ши ! му у
- М. у д ние ті ль я сени ни ні ій НМ Кн не Пораинові рептеонівські амфуактотнами спонуки фауни й як салеийку ув одвих кнелатя Її ї : ї Н Й Я фах мок ех х : : Мис зежнмає Мом і КОКО З ко ре ! нення гетто ту йо мні нен рсекеююменх У.О фсенннннй ЕЗ : : Н : : Я 1 х : : : : Я : : : : Бу : : ! . : : : : : КУ й : : : : Н Н : В: : : : : : : : ши нн ШЕ і ШИ ШО и Е нини у пеки й КУоеюа в Кор жання З ож Я ОКХ А кН ВКА АКА Сема Котктетя зе філо
Пррошкові рентенівські дяфрактуотраичв сполуки формули Гак ДМС сольнаху - В Й Й пажквих ОНЕУ КИ КАН В Ж н Н : : палет ЗАХЖт у амо. осмис: 2. . ще . ення ння етно феевне нон кв, ен БЯ : : Н дих оює ххкю Со ХуРфх ДАМИ В : й : Н демон ХА. ; х Н : : : : і | | : : : ї 8 х Я тро ЕК й НЕ ї Кі і. нн : і ; ШЕ ещ: : : : : ОВО ОСЬ ок св : : : : т кї ї Н НУ ї гі Я К : РОЛІ Ж Б ; : ЩЕ в Ди о || : : г ї Од ЗИ ОЦЕ АЛНК КИКО ЗВ ККЯ ,; Й яд ВХ ши Ї ОТ що В Ї НИ. Пе І У НИ; ЕД що Ку Ко А фор 4 він вн ни вк Ше в ее те и МЕ то т пи и ча . Тег Я Дора ренугенішньяі зижракта рами сполуки дорхкля г вк М чвомя свльнату у июня - порив сжічннкя спжнжунтктввж ет кт сосккнею сю хе ОН що К: : : : т : шко Тамухтяьке Й КТ Е : : : : й : : ком жекмем СУНСМРКЮ? (ЯНВ Ж дак Я : Я Я : : 2. : ; ЩЕ ! : : : Я : : ! : жи ШИ : : : НЕ : : з. : Я : : Я : : : Е : В Я й : Не й . . : ; й : З НИ. : : З : Я На : ї Х В ЕН ПРА Я : : : НЕ З ЕЕ Б: Я: В : КЕ. : як Н В ОО. КА як Я НІНА Я ЕНН ЖЕННІ КЕКВ у. ОК ше пи не БНО КИ її ні ад Ж Не Її. Ей ШЕ я 0. шині НИК НЕ - НИАНИН й Е ПЕК ПК: Я; і ЩА я Й ПОЗ ШК» ПУБ р Іде й : зеонюнячюннйня й Янв нні я ДИКЕ НИВА КЕТІ ААУ У и ДАРАКД у що й 7 стан
Ф.Е
ТриннциковЕ нентгеніятькі дифрактог рани сполуєи формули Я як мав рату - фото тя. пін 1. а РЕМ коми: Кожомнох ПАК СОМ Не : : й : й ї : цибопфиииниитя : пен воно ! вет ! | ї : : фон ї НЕ ет Ї : НИ т І І І І ше МІ НН, миши ши ши щи ша М а шия шк; в шишки х хи.
Ух хм х ву вс з тезу Яга Поунниксяї усптіхнівсикі дифрзкто рами сполука формули б ак лигіврахтх г ще 2. - - - с-м : пек : щ Мою ПОВНІ Ї їх Е; : ї Н : юс жук м СМ МЯКІ 1 ВАДА х : : Н юс гав: 2 Ж іененшння гене КУ : : Н . : : : Я ВЕ : : : : х : : : . : ши шшшш и ни ше ши ни сн ши пр веми ні ши ши п.
ПЕ Утие ще ни Я ння Ши м ен і нн ОК и панни зни пи "ом понині вв порно терни пи пи и зх мас Фіг14
UAA201703940A 2011-11-25 2012-11-21 Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів UA119269C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11190789 2011-11-25
EP11192301 2011-12-07
UAA201406974A UA116623C2 (uk) 2011-11-25 2012-11-21 Спосіб одержання заміщених 5-фтор-1h-піразолопіридинів

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119269C2 true UA119269C2 (uk) 2019-05-27

Family

ID=47222101

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201703936A UA120278C2 (uk) 2011-11-25 2012-11-21 Заміщені 5-фтор-1н-піразолопіридини в кристалічній формі
UAA201406974A UA116623C2 (uk) 2011-11-25 2012-11-21 Спосіб одержання заміщених 5-фтор-1h-піразолопіридинів
UAA201703940A UA119269C2 (uk) 2011-11-25 2012-11-21 Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201703936A UA120278C2 (uk) 2011-11-25 2012-11-21 Заміщені 5-фтор-1н-піразолопіридини в кристалічній формі
UAA201406974A UA116623C2 (uk) 2011-11-25 2012-11-21 Спосіб одержання заміщених 5-фтор-1h-піразолопіридинів

Country Status (42)

Country Link
US (7) US8802847B2 (uk)
EP (3) EP2782914B1 (uk)
JP (4) JP6189315B2 (uk)
KR (3) KR101993022B1 (uk)
CN (3) CN104159898B (uk)
AP (2) AP3898A (uk)
AR (1) AR088983A1 (uk)
AU (3) AU2012342547C1 (uk)
BR (2) BR122020001312B1 (uk)
CA (2) CA3040720C (uk)
CL (2) CL2014001339A1 (uk)
CO (1) CO6960555A2 (uk)
CR (3) CR20190057A (uk)
CU (3) CU24354B1 (uk)
CY (1) CY1124000T1 (uk)
DK (3) DK2896617T3 (uk)
DO (3) DOP2014000112A (uk)
EA (4) EA031602B1 (uk)
EC (1) ECSP14001627A (uk)
ES (3) ES2694158T3 (uk)
GT (1) GT201400101A (uk)
HK (2) HK1203951A1 (uk)
HR (3) HRP20161501T1 (uk)
HU (3) HUE041592T2 (uk)
IL (3) IL232585A0 (uk)
JO (3) JOP20120351B1 (uk)
LT (3) LT2782914T (uk)
MX (1) MX357481B (uk)
MY (3) MY168412A (uk)
PE (3) PE20142359A1 (uk)
PH (2) PH12014501160B1 (uk)
PL (3) PL2782914T3 (uk)
PT (3) PT2782914T (uk)
RS (3) RS57945B1 (uk)
SG (3) SG11201402111QA (uk)
SI (3) SI2782914T1 (uk)
TR (1) TR201816203T4 (uk)
TW (5) TWI631123B (uk)
UA (3) UA120278C2 (uk)
UY (2) UY34467A (uk)
WO (1) WO2013076168A1 (uk)
ZA (2) ZA201403613B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
EA031602B1 (ru) 2011-11-25 2019-01-31 Адверио Фарма Гмбх Способы получения альдегидов
AU2014220801A1 (en) 2013-02-21 2015-09-10 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
JO3318B1 (ar) 2013-06-18 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات bace
AU2016371762A1 (en) 2015-12-14 2018-06-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018188590A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
MX2021000363A (es) 2018-07-11 2021-04-29 Cyclerion Therapeutics Inc Uso de estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de trastornos mitocondriales.
WO2020126983A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Adverio Pharma Gmbh Methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate active compound product having improved properties, production and formulation thereof
EP3914588A1 (en) 2019-01-22 2021-12-01 Adverio Pharma GmbH Process for manufacturing 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)morpholine
CA3169671A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Adverio Pharma Gmbh Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
EP3925953A1 (en) 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
WO2023034364A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of vericiguat and process for preparation thereof
ES2956054A1 (es) * 2022-05-03 2023-12-12 Moehs Iberica Sl 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT
CN115043835B (zh) * 2022-06-17 2023-05-09 常州制药厂有限公司 一种维立西呱的精制纯化方法
WO2024038398A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel salt of substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines and its uses

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8606936D0 (en) * 1986-03-20 1986-04-23 Ici Plc Organic compounds
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
CZ130999A3 (cs) 1996-10-14 1999-07-14 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
HUP0105063A2 (hu) * 1998-11-16 2002-04-29 Basf Ag 3-[Benz(ox/ti)azol-7-il]-1H-pirimidin-2,4-dionok
DE19920352A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10131987A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
CA2429308C (en) 2000-11-22 2010-09-21 Bayer Aktiengesellschaft Novel lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
EP1401445B1 (de) 2001-06-22 2006-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Kristallines anticholinergikum, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10153737A1 (de) 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10232572A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
DE10232571A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
DE10351903A1 (de) 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
DE102006021733A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006031175A1 (de) 2006-07-06 2008-01-10 Bayer Healthcare Ag Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
JP5588339B2 (ja) 2007-06-25 2014-09-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化学化合物
EP2176261B1 (en) * 2007-07-31 2012-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
JP2011513483A (ja) 2008-03-10 2011-04-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリミジンおよびピリジン
KR100979460B1 (ko) * 2008-05-13 2010-09-02 한국과학기술연구원 함불소알킬그룹이 치환된 이온성 액체의 직접 제조방법
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
UY33040A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
EP3415515B1 (de) 2009-11-27 2019-12-25 Adverio Pharma GmbH Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat
UY33041A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
DE102010021637A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2708539A1 (de) 2010-07-09 2014-03-19 Bayer Intellectual Property GmbH Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010040234A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
US8859569B2 (en) 2011-09-02 2014-10-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted annellated pyrimidines and use thereof
EA031602B1 (ru) * 2011-11-25 2019-01-31 Адверио Фарма Гмбх Способы получения альдегидов

Also Published As

Publication number Publication date
EA201491028A8 (ru) 2016-01-29
TW201708219A (zh) 2017-03-01
CU20150123A7 (es) 2016-03-31
SG11201402111QA (en) 2014-08-28
DOP2014000112A (es) 2014-07-15
KR102026059B1 (ko) 2019-09-26
US20170158652A1 (en) 2017-06-08
AU2012342547C1 (en) 2019-02-21
PL3421470T3 (pl) 2021-08-02
CN106905314A (zh) 2017-06-30
CU24257B1 (es) 2017-05-10
CR20140237A (es) 2014-06-19
UY34467A (es) 2013-06-28
EA201690521A1 (ru) 2016-06-30
NZ721592A (en) 2018-02-23
PT2782914T (pt) 2018-11-16
EP2896617B1 (de) 2016-10-05
AP3898A (en) 2016-11-16
TWI631123B (zh) 2018-08-01
KR20170130612A (ko) 2017-11-28
CO6960555A2 (es) 2014-05-30
US9845300B2 (en) 2017-12-19
AU2012342547B2 (en) 2017-08-17
LT2896617T (lt) 2016-12-12
HUE053745T2 (hu) 2021-07-28
UA116623C2 (uk) 2018-04-25
CA3040720A1 (en) 2013-05-30
PL2896617T3 (pl) 2017-07-31
CL2016000344A1 (es) 2017-02-10
CN104159898B (zh) 2017-01-18
NZ724215A (en) 2018-03-23
EP2782914B1 (de) 2018-08-01
JP2015502932A (ja) 2015-01-29
AU2019202123B2 (en) 2020-09-24
CA3040720C (en) 2021-06-15
JP6189315B2 (ja) 2017-08-30
DOP2021000179A (es) 2021-09-30
CU20150124A7 (es) 2016-03-31
ES2603028T8 (es) 2021-12-29
US10633356B2 (en) 2020-04-28
EP3421470B1 (de) 2021-01-20
KR20140105483A (ko) 2014-09-01
CN105503867B (zh) 2019-01-11
TWI665198B (zh) 2019-07-11
PH12015501494A1 (en) 2015-09-07
EA033455B1 (ru) 2019-10-31
JP2018058860A (ja) 2018-04-12
ECSP14001627A (es) 2015-11-30
MX2014006018A (es) 2014-06-04
CU20140055A7 (es) 2014-10-02
AU2019202123A1 (en) 2019-04-18
IL232585A0 (en) 2014-06-30
HRP20181818T1 (hr) 2019-01-11
BR112014012414A2 (pt) 2017-06-06
CY1124000T1 (el) 2022-05-27
SG10201604192XA (en) 2016-07-28
SI2896617T1 (sl) 2016-12-30
SI2782914T1 (sl) 2018-12-31
US20180065942A1 (en) 2018-03-08
CN104159898A (zh) 2014-11-19
US20190177287A1 (en) 2019-06-13
HRP20210507T1 (hr) 2021-05-28
EA031602B1 (ru) 2019-01-31
MY197904A (en) 2023-07-24
US10364229B2 (en) 2019-07-30
NZ624593A (en) 2016-10-28
AR088983A1 (es) 2014-07-23
HUE031029T2 (en) 2017-06-28
CR20210072A (es) 2021-03-22
CR20190057A (es) 2019-04-23
DK3421470T3 (da) 2021-04-06
DOP2017000013A (es) 2017-02-15
US20140315926A1 (en) 2014-10-23
CL2014001339A1 (es) 2014-10-17
KR20190018021A (ko) 2019-02-20
BR112014012414A8 (pt) 2018-01-23
US9150573B2 (en) 2015-10-06
HK1223613A1 (zh) 2017-08-04
KR101993022B1 (ko) 2019-06-25
ZA201505970B (en) 2017-08-30
ES2694158T3 (es) 2018-12-18
BR112014012414B1 (pt) 2022-01-11
EP3421470A1 (de) 2019-01-02
PL2782914T3 (pl) 2019-01-31
CU24354B1 (es) 2018-08-06
ES2864009T3 (es) 2021-10-13
US10633357B2 (en) 2020-04-28
MX357481B (es) 2018-07-11
AP2014007705A0 (en) 2014-06-30
IL263389A (en) 2018-12-31
EP3421470B8 (de) 2021-08-11
PT3421470T (pt) 2021-03-31
US8802847B2 (en) 2014-08-12
HRP20161501T1 (hr) 2016-12-16
UY39646A (es) 2022-04-29
US20160009671A1 (en) 2016-01-14
US20190177288A1 (en) 2019-06-13
AU2017254916B2 (en) 2019-02-28
JP6340391B2 (ja) 2018-06-06
PE20190180A1 (es) 2019-02-01
DK2782914T3 (en) 2018-11-26
EP2896617A1 (de) 2015-07-22
TR201816203T4 (tr) 2018-11-21
HUE041592T2 (hu) 2019-05-28
PT2896617T (pt) 2016-11-18
RS57945B1 (sr) 2019-01-31
AP2015008243A0 (en) 2015-01-31
WO2013076168A1 (de) 2013-05-30
JOP20210064A1 (ar) 2023-01-30
TW201838993A (zh) 2018-11-01
BR122020001312B1 (pt) 2022-02-15
EA030018B1 (ru) 2018-06-29
LT2782914T (lt) 2018-10-10
US20130143900A1 (en) 2013-06-06
UA120278C2 (uk) 2019-11-11
TW201329076A (zh) 2013-07-16
JOP20120351B1 (ar) 2021-08-17
JP2017031180A (ja) 2017-02-09
PE20190181A1 (es) 2019-02-01
TWI597280B (zh) 2017-09-01
HK1203951A1 (en) 2015-11-06
ZA201403613B (en) 2016-02-24
MY168412A (en) 2018-11-09
PH12015501494B1 (en) 2015-09-07
SI3421470T1 (sl) 2021-07-30
AU2012342547A1 (en) 2014-06-05
KR101943788B1 (ko) 2019-01-29
PE20142359A1 (es) 2015-01-09
LT3421470T (lt) 2021-04-26
EP2782914A1 (de) 2014-10-01
JP2018199698A (ja) 2018-12-20
EA201690520A1 (ru) 2016-07-29
EA201892050A1 (ru) 2019-02-28
GT201400101A (es) 2014-11-13
JP6392436B2 (ja) 2018-09-19
IL246265A0 (en) 2016-07-31
CA2856706A1 (en) 2013-05-30
CN105503867A (zh) 2016-04-20
AU2017254916A1 (en) 2017-11-23
IL246265B (en) 2018-12-31
TW201932465A (zh) 2019-08-16
EA201491028A1 (ru) 2014-12-30
ES2603028T3 (es) 2017-02-23
IL263389B (en) 2022-03-01
CA2856706C (en) 2020-06-16
MY198086A (en) 2023-07-31
RS55387B1 (sr) 2017-03-31
DK2896617T3 (en) 2016-12-12
PH12014501160A1 (en) 2014-10-20
PH12014501160B1 (en) 2014-10-20
TWI659016B (zh) 2019-05-11
RS61609B1 (sr) 2021-04-29
SG10201604196VA (en) 2016-07-28
US9604948B2 (en) 2017-03-28
JOP20210065A1 (ar) 2023-01-30
TW201831447A (zh) 2018-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119269C2 (uk) Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів
JP6133931B2 (ja) メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法
NO340521B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av dihydrokinazoliner
WO2016045586A1 (zh) 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物的制备方法及其中间体和晶型
AU2005329763A1 (en) A novel process for preparation of substantially pure Glimepiride
JP2004502678A (ja) ４−アルコキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸エステル及びその製造法
RU2362766C2 (ru) Способ получения производного бензиламина и производное ацилбензиламина
TWI389912B (zh) 用於製備ｎ－〔５－（３－二甲胺基－丙烯醯基）－２－氟苯基〕－ｎ－甲基－乙醯胺之方法