ES2251213T3 - Derivados de pirazol sustituidos. - Google Patents

Derivados de pirazol sustituidos.

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ES2251213T3
ES2251213T3 ES99938272T ES99938272T ES2251213T3 ES 2251213 T3 ES2251213 T3 ES 2251213T3 ES 99938272 T ES99938272 T ES 99938272T ES 99938272 T ES99938272 T ES 99938272T ES 2251213 T3 ES2251213 T3 ES 2251213T3
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Alexander Straub
Achim Feurer
Cristina Alonso-Alija
Elke Stahl
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Joachim Hutter
Klaus Dembowsky
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Derivados de pirazol sustituidos de fórmula general (I), en la que R2 y R3, con inclusión del doble enlace, representan un anillo de piridilo, de modo que proporcionan una pirazolo[3, 4- b]piridina como cuerpo básico. A representa 2-fluorofenilo, R1, X e Y están unidos de la manera siguiente al anillo de pirimidina y R1 representa un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1- hidroxiciclopropilo o 1-(fluorometil)ciclopropilo X representa NH2, Y representa hidrógeno o NH2, y sus sales fisiológicamente inocuas.

Description

Derivados de pirazol sustituidos.
La presente invención se refiere a derivados de pirazol sustituidos, procedimientos para su fabricación y su uso como medicamentos, especialmente como medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
Es ya conocido que los derivados de pirazol condensados con 1-bencil-3-(heteroarilo sustituido) inhiben la agregación de trombocitos (véase el documento EP 667345 A1).
El documento WO 98/16223 da a conocer el uso de derivados de pirazol condensados con 1-bencil-3-(heteroarilo sustituido) para el tratamiento de enfermedades especiales del sistema cardiocirculatorio y del sistema nervioso central.
El documento WO 98/16507 da a conocer derivados de pirazol sustituidos con heterociclilmetilo y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
El documento WO 98/23619 da a conocer igualmente derivados de pirazol sustituidos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
La presente invención se refiere a derivados de pirazol sustituidos de fórmula general (I),
1
en la que
R^{1}, X e Y están unidos en las posiciones representadas del anillo de pirimidina:
2
R' representa un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-hidroxiciclopropilo o 1-(fluorometil)ciclopropilo,
X representa un grupo NH_{2},
Y representa hidrógeno o un grupo NH_{2}.
R^{2} y R^{3}, con inclusión del doble enlace, representan un anillo de piridilo condensado, de modo que proporcionan una pirazolo[3,4-b]piridina como cuerpo básico.
A representa un anillo de fenilo sustituido con flúor en posición orto al puente de metileno,
R' representa de forma especialmente preferida ciclopropilo.
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) pueden presentarse también en forma de sus sales. En general, se citan aquí sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos.
En el marco de la presente invención, se prefieren sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención pueden ser sales de sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferidas, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser igualmente sales de metales o amonio de los compuestos según la invención que poseen un grupo carboxilo libre. Son especialmente preferidas, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como sales de amonio que derivan de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, dietilamina o trietilamina, dietanolamina o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina o etilendiamina.
Los compuestos según la invención pueden existir en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a enantiómeros o diastereómeros como a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas pueden separarse igualmente que los diastereómeros de modo conocido en los componentes individuales estereoisoméricos.
Además, se han encontrado procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención de fórmula general (I), caracterizados porque se transforman
[A]
compuestos de fórmula general (II)
3
\quad
en la que
\quad
R^{1}, X e Y tienen el significado dado anteriormente, y
D
representa restos de fórmulas
4
\quad
en las que
R^{35}
representa alquilo C_{1}-C_{4},
mediante reacción con compuestos de fórmula general (III)
(III)A-CH_{2}-NH-NH_{2}
\quad
en la que
A
tiene el significado dado anteriormente
en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (IV) o (IVa)
5
en las que
A, X, Y y R^{1} tienen el significado dado anteriormente,
y en el caso de compuestos de fórmula general (IVa), se ciclan a continuación con ácidos carboxílicos, nitrilos, formamidas o sales de guanidinio,
y en el caso de compuestos de fórmula general (IV), se ciclan con derivados de 1,3-dicarbonilo, sus sales, tautómeros, enoléteres o enaminas en presencia de ácidos y, dado el caso, con microondas,
o se hacen reaccionar
[B]
compuestos de fórmula general (VII)
6
\quad
en la que
\quad
A^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente, y
L
representa un resto de fórmula -SnR^{36}R^{37}R^{38}; ZnR^{39}, yodo, bromo o triflato,
\quad
en las que
\quad
R^{36}, R^{37} y R^{38} son iguales o distintos y significan alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos {}\hskip1cm de carbono, y
R^{39}
significa halógeno,
con compuestos de fórmula general (VIII)
7
\quad
en la que
\quad
X, Y y R^{1} tienen el significado dado anteriormente y
\quad
en el caso de que L= SnR^{36}R^{37}R^{38} o ZnR^{39}
T
representa triflato o halógeno, preferiblemente bromo, y
\quad
en el caso de que L= yodo, bromo o triflato,
T
representa un resto de fórmula SnR^{36'}R^{37'}R^{38'}, ZnR^{39'} o BR^{40}R^{41},
\quad
en las que
\quad
R^{36'}, R^{37'}, R^{38'} y R^{39'} tienen el significado anterior de R^{36}, R^{37}, R^{38} y R^{39} y son iguales o distintos a {}\hskip1cm estos,
\quad
R^{40} y R^{41} son iguales o distintos y significan hidroxi, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o alquilo {}\hskip1cm o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 5 átomos de carbono, o {}\hskip1.1cm forman conjuntamente un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros,
en una reacción catalizada por paladio en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base,
o se hacen reaccionar
[C]
amidinas de fórmula general (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
\quad
A, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente, por ejemplo con compuestos de fórmulas generales (X), {}\hskip0.9cm (Xa), (Xb) o (Xc)
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en las que
R^{1'}
representa el resto cicloalquilo sustituido dado el caso citado en R^{1};
Alk
representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono; y
Z
representa un grupo NH_{2}, grupo monoalquilamino de hasta 7 átomos de carbono, grupo dialquilamino de hasta 7 átomos de carbono, un resto piperidino o morfolino unido por el átomo de nitrógeno, hidroxilo, alcoxi de hasta 7 átomos de carbono, aciloxi de hasta 7 átomos de carbono o aroiloxi de 6 a 10 átomos de carbono,
y los sustituyentes citados en X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o A se varían o introducen dado el caso según procedimientos habituales, preferiblemente mediante acilación y derivatización de grupos amino libres, cloración, hidrogenación catalítica, reducción, oxidación, escisión de grupos protectores y/o sustitución nucleófila.
Los heterociclos citados en R^{2} y R^{3} pueden introducirse también mediante reacción de los compuestos sustituidos correspondientes de fórmula general (II) según otras síntesis heterocíclicas conocidas.
\newpage
El procedimiento [C] según la invención puede ilustrarse mediante el siguiente ejemplo de realización:
[C]
10
Como disolventes para las etapas individuales del procedimiento [A], son adecuados a este respecto disolventes orgánicos inertes que no cambien en las condiciones de reacción. Pertenecen a estos, éteres como dietiléter o tetrahidrofurano, DME, dioxano; alcoholes como metanol y etanol; hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno; hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o triamida del ácido hexametilfosfórico. Es igualmente posible utilizar mezclas de disolventes. Son especialmente preferidos tetrahidrofurano, dimetilformamida, tolueno, dioxano o dimetoxietano.
Pueden utilizarse en general como bases en el procedimiento según lainvención bases inorgánicas u orgánicas. Pertenecen a éstas, preferiblemente, hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido de bario, carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o carbonato de potasio, carbonatos alcalinotérreos como carbonato de calcio o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de potasio, o aminas orgánicas (trialquil C_{1}-C_{6}-aminas) como trietilamina o heterociclos como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Es también posible utilizar como bases metales alcalinos como sodio y sus hidruros como hidruro de sodio. Se prefieren carbonato de sodio y potasio, trietilamina e hidruro de sodio
La base se utiliza en la reacción de los compuestos de fórmula (II) con los compuestos de fórmula (III) en una cantidad de 1 mol a 5 mol, preferiblemente de 1 mol a 3 mol, referida a 1 mol del compuesto de fórmula general (II).
La reacción de los compuestos de fórmula (II) con los compuestos de fórmula (III) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de +20ºC a +110ºC.
Esta reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
Como ácidos para las reacciones de ciclación que tienen lugar, dado elcaso, en el procedimiento según la invención, son adecuados en general ácidos protónicos. Pertenecen a estos preferiblemente ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o ácidos carboxílicos orgánicos de 1 a 6 átomos de C, sustituidos dado el caso con flúor, cloro y/o bromo como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético o ácido propiónico, o ácidos sulfónicos con restos alquilo C_{1}-C_{4} o restos arilo como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico.
Las reacciones de hidrogenación catalítica que tienen lugar, dado el caso, durante el procedimiento según la invención pueden llevarse a cabo en general mediante hidrógeno en agua o en disolventes orgánicos inertes comoalcoholes, éteres o hidrocarburos halogenados o sus mezclas, con catalizadores como níquel Raney, paladio, paladio sobre carbón animal o platino, o con hidruros o boranos en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un catalizador.
Las reacciones de cloración que tienen lugar, dado el caso, durante el procedimiento según la invención se realizan en general con los agentes de cloración habituales como, por ejemplo, PCl_{3}, PCl_{5}, POCl_{3} o cloro elemental. Se prefiere en el marco de la invención el POCl_{3}.
Las acilaciones y derivatizaciones de grupos amino libres que tienen lugar, dado el caso, durante el procedimiento según la invención pueden llevarse a cabo según procedimientos habituales familiares para el experto. Por ejemplo, los correspondientes grupos amino libres mediante reacción con un haluro de ácido, preferiblemente un cloruro de ácido, o con un anhídrido de ácido, en presencia de una base como, por ejemplo, hidruro de sodio, piridina o dimetilaminopiridina en un disolvente como tetrahidrofurano o diclorometano pueden transformarse en la amida respectiva, mediante reacción con el aldehído correspondiente en un disolvente como etanol o acetonitrilo en el respectivo N,O-hemiacetal o N,O-acetal completo, mediante reacción con un haluro de sulfonilo, preferiblemente un cloruro de sulfonilo, en la sulfonamida respectiva, mediante reacción con un éster de ácido clorofórmico en el uretano respectivo, o mediante reacción con un isocianato en un disolvente como diclorometano en el derivado de urea respectivo.
Las sustituciones nucleófilas y reacciones Vilsmeier que se llevan a cabo, dado el caso, durante el procedimiento según la invención se llevan a cabo según procedimientos habituales familiares para el experto.
Las reducciones que se llevan a cabo, dado el caso, durante el procedimiento según la invención se llevan a cabo en general con agentes de reducción, preferiblemente con aquellos que sean adecuados para la reducción de carbonilo a compuestos hidroxi. Es especialmente adecuada en este momento la reducción con hidruros metálicos o hidruros metálicos complejos en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un trialquilborano. Se prefiere la reducción con hidruros metálicos complejos como, por ejemplo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, borohidruro de cinc, borohidruro de trialquil-litio, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. Se prefiere muy especialmente llevar a cabo la reducción con hidruro de diisobutilaluminio y borhidruro de
sodio.
El agente de reducción se utiliza en este momento en general en una cantidad de 1 mol a 6 mol, preferiblemente de 1 mol a 4 mol, referida a 1 mol de los compuestos que se van a reducir.
Las reducciones que se llevan a cabo, dado el caso, durante el procedimiento según la invención, se llevan a cabo en general en un intervalo de temperatura de -78ºC a +50ºC, preferiblemente de -78ºC a 0ºC en el caso de DIBAH y a 0ºC a temperatura ambiente en el caso de NaBH_{4}.
Las reducciones que se llevan a cabo, dado el caso, durante el procedimiento según la invención, se llevan a cabo en general a presión normal. Pero también es posible trabajar a presión elevada o reducida.
Los compuestos de fórmulas generales (II) y (III) son en sí conocidos o fabricables según procedimientos habituales (véase para ello: J. Hromatha, y col., Monatsh. Chem. 1976, 107, 233).
Los compuestos de fórmulas generales (IV) y (IVa) son parcialmente conocidos y pueden fabricarse como se describe anteriormente.
Como disolvente para el procedimiento [B] son adecuados disolventes orgánicos inertes que no cambien en las condiciones de reacción. Pertenecen a estos éteres como dietiléter o tetrahidrofurano, DME, dioxano; hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno; hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo; nitrometano, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o triamida del ácido hexametilfosfórico. Es igualmente posible utilizar mezclas de disolventes. Son especialmente preferidos tetrahidrofurano, dimetilformamida, tolueno, dioxano o dimetoxietano.
La reacción de los compuestos de fórmula (VII) con los compuestos de fórmula (VIII) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de +20ºC a +110ºC.
Esta reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
Como compuestos de paladio en el marco de la presente invención son adecuados en general PdCl_{2}(P(C_{6}H_{5})_{3})_{2}, bisdibencilidenacetona de paladio (Pd(dba)_{2}), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd(dppf)Cl_{2}) o Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}. Se prefiere Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}.
Los compuestos de fórmula general (VII) son en sí conocidos o fabricables según procedimientos habituales (véase, por ejemplo, K. Kirschke en: Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, 4ª ed., vol. 8Eb, parte 2, 399-763; especialmente respecto a pirazolipiridinas: C.R. Hardy en A.R. Katritzky (Ed.), Adv. Het. Chem. 1984, 36, 343-409; especialmente respecto a pirazolipirimidinas: M.H. Eignadi y col., Adv. Het. Chem. 1987, 41, 319-376). La fabricación de las correspondientes halogenopirazolo[3,4-b]pirimidina y pirazolo[3,4-b]pirimidina organocíncica de fórmula (VII) se describe en el documento WO 98/23619, y puede llevarse a cabo análogamente también para los compuestos organotríflicos y organocíncicos correspondientes de fórmula (VII).
Los compuestos de fórmula general (VIII) son conocidos y fabricables según procedimientos habituales (véase, por ejemplo, M.G. Hoffmann y col. en: Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", 4ª ed., vol. E9b, parte 1, pág. 1-249; A. Weissenberger y col., "The Chemistry of heterocyclic compounds-Pyrimidines", 1962, 16; ibid. 1970, 16, Supl. 1, ibid. 1985, 16 Supl. 2; ibid. 1994, 52).
El procedimiento [C] se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 80ºC a 120ºC, preferiblemente a 100ºC a 110ºC o a reflujo.
Como disolvente pueden funcionar, por ejemplo, reactivos de fórmula general (X), (Xa), (Xb) o (Xc). Pero la reacción puede llevarse a cabo también en otros disolventes adecuados como, por ejemplo, tolueno, metanol o diclorometano. En el transcurso de la reacción pueden separarse por destilación disolventes de bajo punto de fusión como, por ejemplo, diclorometano.
El procedimiento [C] puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
Las amidinas de fórmula general (IX) son nuevas, y por tanto un objeto adicional de la invención. Pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula general (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que
A, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente,
en primer lugar con anhídrido de ácido trifluoroacético (TFAA) y en presencia de bases hasta el compuesto de fórmula general (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que
A, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente,
a continuación, se fabrican con metanolato de sodio los compuestos de fórmula general (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
13
en la que
A, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente,
\newpage
se transforman en la siguiente etapa mediante reacción con NH_{4}Cl y ácido acético glacial en alcoholes en la correspondiente sal HCl de amidina de fórmula general (XIV)
14
en la que
A, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente,
y en una última etapa se hacen reaccionar con bases, preferiblemente carbonato de sodio o alcoholato alcalino como etanolato de sodio.
Como disolventes para la reacción de los compuestos de fórmula general (XI) hasta los compuestos de fórmula (XII) son adecuados éteres como dietiléter o tetrahidrofurano, dimetilformamida y dioxano; se prefiere tetrahidrofurano.
Como bases pueden utilizarse a este respecto aminas orgánicas (trialquil C_{1}-C_{6}-aminas) como trietilamina o heterociclos como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Se prefiere piridina.
La reacción se realiza en un intervalo de temperatura de 0ºC a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
La amida (XI) puede prepararse, por ejemplo, mediante saponificación de un éster correspondiente como compuesto de partida con una base hasta ácidos, cuya transformación en el cloruro de ácido se realiza según procedimientos habituales, por ejemplo, mediante SOCl_{2} o POCl_{3} y posterior reacción con amoniaco.
La eliminación del agua de la amida (XI) hasta el nitrilo (XII) puede llevarse a cabo con todos los agentes deshidratantes habituales. Según la invención, se prefiere el anhídrido de ácido trifluoroacético (TFAA).
La transformación del nitrilo de fórmula (XII) en el iminoéter de fórmula (XIII) puede realizarse tanto en ácidos como, por ejemplo, mezclas HCl/alcohol como en bases como, por ejemplo, con metanol/metanolato de sodio. Se realiza habitualmente a 0ºC a 40ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Como disolventes para la reacción de los compuestos de fórmula general (XIII) hasta los compuestos de fórmula (XIV) son adecuados alcoholes como metanol o etanol. Se prefiere metanol.
La reacción se realiza en un intervalo de temperatura de 0ºC a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
Como bases para la liberación de compuestos de fórmula general (IX) a partir de compuestos de fórmula general (XIV) son adecuadas bases inorgánicas u orgánicas. Pertenecen a éstas, por ejemplo, hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidróxidos alcalinotérreos como hidróxido de bario, carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o carbonato de potasio, carbonatos alcalinotérreos como carbonato de calcio y alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio. Se prefieren carbonato de sodio y metanolato de sodio.
La síntesis del anillo de pirimidina se realiza según procedimientos habituales (véase, por ejemplo, M.G. Hoffmann y col. en: Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", 4ª ed., vol. E9b, parte 1, pág. 1-249; A. Weissenberger y col., "The Chemistry of heterocyclic compounds-Pyrimidines", 1962, 16; ibid. 1970, 16, Supl. 1, ibid. 1985, 16, Supl. 2; ibid. 1994, 52).
A este respecto, puede partirse de los iminoéteres de fórmula (XIII) y hacerse reaccionar estos, por ejemplo, con una enamina adecuada. Pero puede transformarse también el iminoéter en primer lugar mediante amoniaco o sus sales en la correspondiente amidina, y hacerse reaccionar ésta en forma de base libre (IX) o de sal (XIV) con enaminas, acetales, enoléteres, aldehídos, enolatos, ésteres de malonitrilo o malonodinitrilo.
Las enaminas que se utilizan, dado el caso, en esta reacción pueden fabricarse, por ejemplo, a partir de compuestos C-H ácidos como derivados de acetonitrilo según procedimientos conocidos mediante reacción con derivados de dimetilformamida como, por ejemplo, bis(dimetilamino)-terc-butoximetano, dialcoxidialquilaminometanos.
Los compuestos de fórmula general (XI) son nuevos, y por tanto un objeto adicional de la invención. Pueden prepararse transformando los compuestos de fórmula general (XV)
15
con los compuestos de fórmula general (XVI)
(XVI)A-CH_{2}-NH-NH_{2}
en éteres, preferiblemente dioxano y ácido trifluoroacético, en los compuestos de fórmula general (XVII)
16
a continuación, mediante reacción con los compuestos de fórmula general (XVIII)
(XVIII)Z-CH
\longequal
CH-CHO
en la que
Z puede tener los significados dados anteriormente, especialmente -N(CH_{3})_{2},
en disolventes orgánicos, preferiblemente dioxano, se fabrican los compuestos de fórmula general (XIX)
17
y en una última etapa se mezclan con amoniaco en metanol.
En lugar de la sal de sodio del enolato (XV), pueden utilizarse también enoléteres, cetonas o enaminas.
La reacción de los compuestos de fórmulas generales (XV) y (XVI) hasta (XVII) puede realizarse, dado el caso, también a través de compuestos intermedios de fórmulas (A) y (B)
18
a temperatura ambiente, que son igualmente nuevos. Estos representan por tanto otro objeto de la invención.
Los compuestos de fórmula general (X) son nuevos y pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (XX) o (XXa):
(XX)[AlK_{2}N]_{2}-CH-OAlK'
(XXa)AlK_{2}N-CH-[OAlK']_{2}
en las que
Alk y Alk' son iguales o distintos y representan alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 5 átomos de carbono,
con compuestos de fórmula (XXI)
(XXI)R^{1}'-CH_{2}-CN
en la que
R^{1}' representa el resto cicloalquilo citado en R^{1}.
Los compuestos de fórmulas generales (XX), (XXa) y (XXI) son conocidos o preparables según procedimientos habituales.
Los compuestos de fórmulas generales (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XVIII) y (XIX) son parcialmente nuevos y pueden prepararse como se describe anteriormente.
El resto de pirimidina puede construirse también con ayuda del reactivo de fórmula (Xa), que es accesible, por ejemplo, del siguiente modo:
Se transforman compuestos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
19
en la que
R^{1}'
tiene el significado dado anteriormente y Alk representa un resto alquilo de hasta 4 átomos de carbono,
mediante amoniaco en disolventes adecuados, preferiblemente alcoholes como metanol, a temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, en compuestos de fórmula general (XXIII)
\vskip1.000000\baselineskip
20
en la que R^{1}' tiene el significado dado anteriormente,
y se hacen reaccionar estos a continuación según procedimientos habituales mediante agentes deshidratantes como, por ejemplo, reactivo de Burgess, POCl_{3}, P_{2}O_{5}, SOCl_{2}, anhídrido del ácido trifluoroacético/piridina.
En el uso del reactivo de Burgess, se lleva a cabo la reacción preferiblemente en disolventes inertes como éteres o hidrocarburos clorados. Se citan como ejemplos diclorometano y tetrahidrofurano. Preferiblemente, se usa una mezcla 1:2 de los disolventes citados anteriormente. La reacción se lleva a cabo a temperaturas de 0ºC a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XXII) son conocidos y/o accesibles de modo sencillo y familiar para el experto.
\newpage
Los compuestos de fórmula (X) experimentan parcialmente la tautomería ceto-enol, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
21
En el caso de que R^{2} y R^{3} formen un anillo fenilo con inclusión del doble enlace, se hacen reaccionar los correspondientes 3-cianoindazoles con compuestos de fórmula general (XXIV)
\vskip1.000000\baselineskip
22
en la que
A tiene el significado dado anteriormente, y
Hal representa Cl, Br o I, preferiblemente Br,
en disolventes inertes, preferiblemente con tetrahidrofurano en presencia de una base, preferiblemente hidruro de sodio, hasta los compuestos de fórmula general (XXV)
23
en la que
A tiene el significado dado anteriormente,
y finalmente se mezclan con cloruro de amonio y metanolato de sodio como se describe anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (XXIV) son conocidos o preparables según procedimientos habituales.
Los compuestos de fórmula general (XXV) son conocidos o preparables según procedimientos habituales.
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) muestran un espectro de acción farmacológica valiosa imprevisible.
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) conducen a relajación de vasos, inhibición de la agregación de trombocitos y reducción de la presión sanguínea, así como a una elevación del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos están mediados por una estimulación directa de la guanilatociclasa soluble y una elevación del GMPc intracelular. Además, los compuestos según la invención de fórmula general (I) refuerzan el efecto de sustancias que elevan el nivel de GMPc como, por ejemplo, EDRF (factor de relajación derivado de endotelio), donantes de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de fenilhidrazina.
Por tanto, pueden utilizarse en medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como, por ejemplo, para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, alteraciones de la circulación periférica, reducción de reestenosis como después de terapias trombolíticas, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA), bypass, así como para el tratamiento de arteriosclerosis, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital como, por ejemplo, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina e incontinencia.
Los compuestos descritos en la presente invención de fórmula general (I) representan también principios activos para combatir enfermedades del sistema nervioso central que se caracterizan por alteraciones del sistema NO/GMPc. Son especialmente adecuados para la supresión de déficit cognitivo, para la mejora de las capacidades de aprendizaje y memoria y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Son adecuados también para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central como estados de pánico, tensión y depresión, disfunciones sexuales dependientes del sistema nervioso central y trastornos del sueño, así como para regular alteraciones patológicas de la toma de alimentos, estimulantes y drogas.
Además, son también adecuados los principios activos para la regulación de la circulación cerebral, y por tanto representan agentes eficaces para combatir la migraña.
Son también adecuados para la profilaxis y para combatir las consecuencias de eventos de infarto cerebral (Apoplexia cerebri) como apoplejía, isquemias cerebrales y traumatismo craneoencefálico. Pueden utilizarse igualmente los compuestos según la invención de fórmula general (I) para combatir estados de dolor.
Además, los compuestos según la invención poseen efecto antiinflamatorio y por tanto pueden utilizarse como agentes inhibidores de la inflamación.
Además, la invención comprende la combinación de compuestos según la invención de fórmula general (I) con nitratos orgánicos y donantes de NO.
Los nitratos orgánicos y donantes de NO en el marco de la invención son en general sustancias que desarrollan su efecto terapéutico mediante la liberación de NO o especies de NO. Se prefieren nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, molsidomina y SIN-1.
Además, la invención comprende la combinación con compuestos que inhiben la degradación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Estos son especialmente inhibidores de las fosfodiesterasas 1, 2 y 5; nomenclatura según Beavo y Reifsnyder (1990) TiPS 11, pág. 150 a 155. Mediante estos inhibidores, se potencia el efecto del compuesto según la invención y se eleva el efecto farmacológico deseado.
Para la determinación de los efectos cardiovasculares, se llevaron a cabo los siguientes análisis: se ensayó la influencia sobre la formación de GMPc dependiente de guanilatociclasa con o sin donante de NO en análisis in vitro de enzima aislada y en células de origen vascular. Se mostraron las propiedades antiagregatorias en trombocitos humanos estimulados con colágeno. Se determinó el efecto relajante de vasos en anillos aórticos de conejo precontraídos con fenilefrina. Se investigaron los efectos reductores de la presión sanguínea en ratas anestesiadas y despiertas.
Estimulación de la guanilatociclasa recombinante in vitro
Los análisis sobre la estimulación de guanilatociclasa soluble recombinante mediante los compuestos según la invención con y sin donantes de NO se llevaron a cabo según los siguientes procedimientos descritos con detalle en la bibliografía: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer y J.-P. Stasch: "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide". J. Mol. Med. 77: 14-23 (1999). Los resultados se muestran en la Fig. 1.
Estimulación de la guanilatociclasa soluble en células de endotelio primarias
Se aíslan células de endotelio primarias de aortas de cerdo mediante tratamiento con disolución de colagenasa. A continuación, se cultivan las células en medio de cultivo a 37ºC/5% de CO_{2} hasta alcanzar confluencia. Para los análisis, se hicieron pasadas con las células, se sembraron en placas de cultivo celular de 24 orificios y se subcultivaron hasta alcanzar la confluencia (\sim2 x10^{5} células/depresión). Para la estimulación de la guanilatociclasa endotelial, se separó por filtración con succión el medio de cultivo y se lavaron una vez las células con disolución de Ringer. Después de separar la disolución de Ringer, se incubaron las células en tampón de estimulación durante 10 minutos a 37ºC/5% de CO_{2}. A continuación de ello, se pipetearon las sustancias de ensayo (concentración final 1 \muM) a las células. Después de otros 10 minutos, se separó por filtración con succión la disolución tampón y se añadió tampón de paro frío a 4ºC a las células. Se lisaron después las células durante 16 horas a -20ºC. A continuación, se retiraron los sobrenadantes que contienen GMPc intracelular y se determinaron las concentraciones de GMPc mediante el sistema GMPc-SPA (Amersham Buchler, Braunschweig). Los resultados se indican en la Tabla 1.
TABLA 1
Nº ejemplo Concentración (\muM) 0 0,1 0,3 1,0 3,0 1,0
1 GMPc (pmol/pocillo) 1,4 2,2 4,0 6,9 8,5 14,6
Efecto relajante vascular in vitro
Se sacrifican mediante desnucamiento conejos y se desangran. Se extirpa la aorta, se libera del tejido pegado, se divide en anillos de 1,5 mm de ancho y se disponen individualmente a una tensión inicial en baños de órganos de 5 ml con disolución de Krebs-Henseleit burbujeada con carbógeno calentada a 37ºC de la siguiente composición (mM): NaCl: 25; KCl: 4,8; CaCl_{2}\cdot2 H_{2}O: 1; MgSO_{4}\cdot7 H_{2}O: 1,4; KH_{2}PO_{4}: 1,2; NaHCO_{3}: 25; glucosa: 10. La fuerza de contracción se adquiere con células UC2 Statham, se refuerza y se digitaliza mediante un convertidor A/C (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München), así como se registra paralelamente en un registrador de traza continua. Para la obtención de una contracción, se añade fenilefrina al baño acumulativamente a concentración creciente. Después de varios ciclos de control, se analiza la sustancia que se va a analizar en cada pasada adicional a la dosificación creciente respectiva, y se compara el grado de contracción con el grado de contracción alcanzado en la última pasada previa. A partir de esto, se calcula la concentración que es necesaria para reducir el grado del valor de control al 50% (CI_{50}). El volumen de administración estándar asciende a 5 \mul, la proporción de DMSO en la disolución de baño corresponde a 0,1%. Los resultados se indican en la tabla 2.
TABLA 2
Nº ejemplo CI_{50}
1 0,2 \muM
Medidas de presión sanguínea en ratas anestesiadas
Se anestesian ratas Wistar macho de un peso corporal de 300-350 g con tiopental (100 mg/kg i.p.). Después de traqueotomía, se introduce en la arteria femoral un catéter para la medida de la presión sanguínea. Se administran las sustancias que se van a ensayar en Transcutol, Cremophor EL, H_{2}O (10%/20%70%) en un volumen de 1 ml/kg por vía oral. Se indican los resultados en la siguiente tabla 3.
TABLA 3
Nº ejemplo Dosis (mg/Kg/oral) Máxima reducción de la Tiempo (min)
presión sanguínea (mm Hg)
1 1 23 20
1 3 37 40
Efecto sobre la presión sanguínea media de ratas despiertas espontáneamente hipertensas
Se llevaron a cabo medidas continuas de presión sanguínea durante 24 horas en ratas hembra con movimiento libre de 200-250 g peso espontáneamente hipertónicas (MOL:SPRD). Para ello, se implantaron en los animales registradores de la presión crónica (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, EE.UU.) en la aorta abdominal ascendente por debajo de la arteria renal, y se fijaron los transmisores unidos a ellos a la cavidad abdominal.
Se mantuvieron los animales individualmente en jaulas de tipo III, que se situaron en estaciones receptoras individuales y se adaptaron a un ritmo de 12 horas de luz/oscuridad. Se pusieron a libre disposición agua y alimento.
Para la adquisición de datos, se registró la presión sanguínea de cada rata cada 5 minutos durante 10 segundos. Se recopilaron los puntos de medida respectivos durante un periodo de 15 minutos y se calculó el valor medio de estos valores.
Se disolvieron los compuestos de ensayo en una mezcla de Transcutol (10%), Cremophor (20%) y H_{2}O (70%), y se administraron por vía oral mediante una sonda esofágica a un volumen de 2 ml/kg de peso corporal. Las dosis de ensayo se encontraban entre 0,3-30 mg/kg de peso corporal. Los resultados se muestran en la Fig. 2.
Inhibición de la agregación de trombocitos in vitro
Para la determinación de la agregación de trombocitos se usó sangre de sujetos de ensayo sanos así como enfermos. Se mezcló con la sangre como anticoagulante una parte de disolución de citrato de sodio al 3,8% en 9 partes de sangre. Se centrifugó la sangre a 900 rpm durante 20 min. Se ajustó el valor de pH del plasma rico en plaquetas obtenido a pH 6,5 con disolución ACD (citrato de sodio/ácido cítrico/glucosa). Se separaron a continuación los trombocitos mediante centrifugación, se recogieron en tampón y se separaron de nuevo por centrifugación. Se recogió el precipitado de trombocitos en tampón y se mezcló adicionalmente con CaCl_{2} 2 mmol/l.
Para las medidas de agregación, se incubaron alícuotas de suspensión de trombocitos con la sustancia de ensayo durante 10 min a 37ºC. A continuación, se provocó la agregación mediante la adición de colágeno en un agregómetro y se determinó mediante el procedimiento turbidimétrico según Born (Born, G.V.R., J. Physiol. (Londres), 168, 178-195, 1963) a 37ºC. Los resultados se indican en la Tabla 4.
TABLA 4
Nº ejemplo CI_{50} (\muM)
1 0,003
Medida de la eficacia potenciadora de la erección de estimulantes de guanilatociclasa
Para la consecución de una erección completa y mantenida, deben dilatarse al máximo las arterias cavernosas y la arquitectura completa del cuerpo cavernoso, que está formada por una red de células de músculo liso y tejidos conectivos de colágeno, para que pueda llenarse completamente el cuerpo cavernoso con sangre (Anderson K.-E. y Wagner G., "Physiology of Penile Erection", Physiological Reviews 75, 191-236 (1995); Meinhardt W., Kropmann R.F., Vermeig P., Lycclama a Nigelholt y Zwartendijk J., "The Influencie of Medication on Erectile Dysfunction", Int. J. of Impotence Res. 9, 17-26 (1997). La relajación de la musculatura lisa está mediada por NO, que en la estimulación sexual de fibras nerviosas no adrenérgicas no colinérgicas se libera en las células endoteliales de los vasos sanguíneos del cuerpo cavernoso. El NO activa la guanilatociclasa, el aumento del GMPc resultante de ello conduce a dilatación de la musculatura lisa del cuerpo cavernoso y, por tanto, a una erección. Para el ensayo de la eficacia de las sustancias según la invención se utilizan conejos despiertos. La especie de conejo se selecciona de modo que la neurofisiología, la hemodinámica y el control de la contracción y la relajación de la musculatura lisa del cuerpo cavernoso en conejos y personas sea lo más parecida (Meyer M.F., Taher H., Krah H., Staubesand J., Becker A.J., Kircher M., Mayer B., Jonas U., Forsmann W.G., Stief Ch. G., "Intracavernous Application of SIN-1 in Rabbit and Man: Funcional and Toxicological Results", Annals Urol. 27, 179-182 (1993); Taub H.C., Lerner, S.E., Melman A., Christ G.J., "Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum", Urology 42, 698-671 (1993).
Procedimiento
Se adaptan varios días después de la entrega conejos chinchilla macho adultos de un peso de 3-5 kg en jaulas individuales. Tienen acceso libre al agua y pueden tomar comida dos horas al día. Se mantiene a los animales en un ritmo día/noche de 10/14 horas (luz desde las 8:00), la temperatura asciende a 22-24ºC.
Se pesan directamente los animales antes del inicio del ensayo. Para la administración intravenosa, se disolvieron las sustancias según la invención en una mezcla de Transcutol (GATTEFOSSE GmbH) diluido con Cremophor al 20% (BASF) y agua en relación 3/7. Se disolvió nitroprusiato de sodio en NaCl al 0,9%. Se inyectaron las sustancias a las dosificaciones dadas en la tabla a un volumen de 0,5 ml/kg en la vena de la oreja. Para el suministro oral, se disolvieron las sustancias de ensayo en una mezcla de glicerina:agua:polietilenglicol 6:10:9,69 y se administraron a las dosificaciones dadas en la tabla a un volumen de 1 ml/kg con la sonda esofágica.
El efecto de los estimuladores de guanilatociclasa se refuerza mediante los donantes de NO. Esto se demuestra con el suministro adicional de nitroprusiato de sodio.
Se inyectó nitroprusiato de sodio a una dosificación de 0,2 mg/kg simultáneamente con la sustancia según la invención en la vena de la oreja. En caso de haber administrado la sustancia según la invención por vía oral, se inyectó a estos animales el nitroprusiato de sodio en la vena de la oreja 30 min después del suministro oral. Se llevaron a cabo los correspondientes controles con disolvente y con nitroprusiato de sodio solos.
En condiciones de reposo, el pene de conejos no es visible en la región genital y está completamente cubierto por la piel del pene. Se evalúa la erección midiendo la longitud del pene sobresaliente con un calibre. La medida se lleva a cabo 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 y 180 min después de la administración de la sustancia. El efecto se calcula como el producto de la longitud del pene no cubierto por el pelaje en [mm] y el tiempo que se mantiene la erección en [min].
La inyección intravenosa de nitroprusiato de sodio causa una erección mantenida aproximadamente 10 min (110 [mm x min]).
TABLA 5 Efecto potenciador de la erección de estimuladores de guanilatociclasa (unidad: [mm] x [min])
Sustancia Dosis i.v. +SNP i.v. -SNP i.v. Dosis oral +SNP oral -SNP oral
Ejemplo 1 0,3 mg/kg 140 0 1 mg/kg 184 ng
1 mg/kg 369 184 3 mg/kg 233 ng
10 mg/kg 375 ng
30 mg/kg 804 418
Ejemplo 25 0,3 mg/kg 85 0 3 mg/kg 168 ng
1 mg/kg 245 0 10 mg/kg 506 ng 
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Aclaraciones
Las sustancias se administraron como en las dosificaciones dadas. El nitroprusiato de sodio se suministró por vía i.v. respectivamente a 0,2 mg/kg. En caso de suministrar por vía i.v. la sustancia según la invención, se administró simultáneamente el nitroprusiato de sodio, en el suministro oral de la sustancia de ensayo, se suministró 30 min después. Sólo el nitroprusiato de sodio causó un efecto de 100 [mm]x[min].
Pertenecen a la presente invención preparados farmacéuticos que, además de vehículos no tóxicos inertes farmacéuticamente adecuados, contienen los compuestos según la invención de fórmula general (I), así como procedimientos para la fabricación de estos preparados.
Los principios activos pueden presentarse, dado el caso, en uno o varios vehículos de los suministrados anteriormente también en forma microencapsulada.
Los compuestos terapéuticamente eficaces de fórmula general (I) deben estar presentes en los preparados farmacéuticos anteriormente indicados a una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso de la mezcla total.
Los preparados farmacéuticos anteriormente indicados pueden contener, además de los compuestos según la invención de fórmula general (I), también otros principios activos farmacéuticos.
En general, se ha mostrado ventajoso en la medicina humana así como veterinaria administrar el o los principios activos según la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferiblemente 5 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso, en forma de varias tomas individuales, para conseguir los resultados deseados. Una toma individual contiene el o los principios activos según la invención preferiblemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, especialmente 3 a 30 mg/kg de peso corpo-
ral.
La presente invención se representa con detalle a continuación mediante ejemplos preferidos no limitantes. A menos que se indique otra cosa, todos los datos de cantidades se refieren a porcentajes en peso.
Ejemplos Abreviaturas
TA:
temperatura ambiente
AcOEt:
acetato de etilo
BABA:
acetato de n-butilo/n-butanol/ácido acético glacial/tampón fosfato, pH 6 (50:9:25:15; fase orgánica)
\newpage
Fase móvil para la cromatografía en capa fina
T1E1:
tolueno-acetato de etilo (1:1)
T1EtOH1:
tolueno-metanol (1:1)
C1E1:
ciclohexano-acetato de etilo (1:1)
C1E2:
ciclohexano-acetato de etilo (1:2)
Compuestos de partida Ejemplo I Nitrilo del ácido ciclopropil-3-oxopropiónico
24
Se disuelven 65,4 g (0,583 mol) de terc-butilato de potasio en 400 ml de THF en atmósfera de argón. Se añade a temperatura ambiente una disolución de 21,5 g (0,265 mol) de ciclopropilacetonitrilo y 43,2 g (0,58 mol) de formiato de etilo en 100 ml de THF. Se agita la reacción durante 3 horas a TA. Se separa el THF por rotavapor y se reparte el residuo entre 200 ml de agua con hielo y 200 ml de acetato de etilo. Se desecha la fase orgánica, mientras que la fase acuosa se pone a pH= 4 con ácido clorhídrico y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos con sulfato de magnesio y se evaporan a vacío. Se dispone el producto bruto en una cámara frigorífica y se hace reaccionar adicionalmente.
Ejemplo II 2-Ciclopropil-3-dimetilaminoacrilonitrilo
25
Se agitan 25 g (292,8 mmol) de ciclopropilacetonitrilo (obtenible mediante el procedimiento descrito en el documento US-3.454.575) con 25,5 g (30,2 ml, 146,4 mmol) de bis(dimetilamino)-terc-butiloximetano en un tubo ascendente durante 46 horas a 100ºC. Se evaporan los componentes volátiles a vacío y se separan a continuación por destilación a 13,3 Pa y 60-65ºC.
Rendimiento: 16,18 g (81% d.t.).
De modo análogo al ejemplo I y II, pueden fabricarse los correspondientes derivados de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y 1-ciclopenten-1-ilo.
Ejemplo III Éster etílico del ácido 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxílico
26
Se mezclan 100 g (0,613 mol) de sal de sodio del éster etílico del ácido cianopirúvico (síntesis análoga a la de Borsche y Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) con buena agitación en atmósfera de argón en 2,5 l de dioxano a temperatura ambiente con 111,75 g (75 ml, 0,98 mol) de ácido trifluoroacético y se agita durante 10 min, con lo que se disuelve una gran parte del reactante. Después, se añaden 85,93 g (0,613 mol) de 2-fluorobencilhidrazina y se calienta durante una noche. Después de enfriar, se separan por filtración con succión los cristales precipitados de trifluoroacetato de sodio, se lavan con dioxano y se hace reaccionar de nuevo la disolución bruta.
Ejemplo IV Éster etílico del ácido 1-(2-fluorbencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxílico 
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27 
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Se mezcla la solución obtenida del ejemplo III con 61,25 ml (60,77 g, 0,613 mol) de dimetilaminoacroleína y 56,28 ml (83,88 g, 0,736 mol) de ácido trifluoroacético, y se calienta en atmósfera de argón durante 3 días. A continuación, se evapora el disolvente a vacío, se añade el residuo a 2 l de agua y se extrae tres veces con 1 l de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de magnesio y se evaporan en rotavapor. Se purifica mediante cromatografía sobre 2,5 kg de gel de sílice y se eluye con un gradiente de tolueno/tolueno-acetato de etilo 4:1. Rendimiento: 91,6 g (49,9% d.t. en dos etapas).
P.f.: 85ºC.
R_{f} (SiO_{2}, TiE1): 0,83.
Ejemplo V 1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida 
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28 
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Se disponen 10,18 g (34 mmol) del éster obtenido en el ejemplo IV en 150 ml de metanol saturado con amoniaco a 0-10ºC. Se agita durante 2 días a temperatura ambiente y se concentra a continuación a vacío.
R_{f} (SiO_{2}, T1E1): 0,33.
Ejemplo VI 3-Ciano-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
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29 
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Se disuelven 36,1 g (133 mmol) de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida del ejemplo V en 330 ml de THF y se mezclan con 27 g (341 mmol) de piridina. A continuación, se añaden durante 10 min 47,76 ml (71,66 g, 341 mmol) de anhídrido del ácido trifluoroacético, con lo que aumenta la temperatura a 40ºC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente. A continuación, se añade la preparación a 1 l de agua y se extrae 3 veces con 0,5 l de acetato de etilo cada vez. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se lava con HCl 1 N, se seca con MgSO_{4} y se evapora por rotavapor.
Rendimiento: 33,7 g (100% d.t.)
P.f.: 81ºC.
R_{f} (SiO_{2}, T1E1): 0,74.
Ejemplo VII Éster metílico del ácido 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidoico 
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30 
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Se disuelven 30,37 g (562 mmol) de metilato de sodio en 1,5 l de metanol y se añaden 36,45 g (144,5 mmol) de 3-ciano-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (del ejemplo VII). Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se utiliza la disolución obtenida directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo VIII 1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamidina 
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31 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla la disolución obtenida del ejemplo VII de éster metílico del ácido (2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidoico en metanol con 33,76 g (32,19 ml, 562 mmol) de ácido acético glacial y 9,28 g (173 mmol) de cloruro de amonio, y se agita durante una noche a reflujo. Se evapora el disolvente a vacío, se tritura bien el residuo con acetona y se separa por filtración con succión el sólido precipitado. Se añade a 2 l de agua, se mezcla con agitación con 31,8 g de carbonato de sodio y se extrae tres veces con un total de 1 l de acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora a vacío.
Rendimiento: 27,5 g (76,4% d.t. en dos etapas).
P.f.: 86ºC.
R_{f} (SiO_{2}, T1EtOH1): 0,08.
Ejemplo IX 1-(2-Fluorobencil)-3-cianindazol 
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32 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 12,0 g (83,09 mmol) de 3-cianindazol [para fabricación, véase Salkowski, Chem. Ber. 17 (1884), 508] en atmósfera de argón en 100 ml de THF abs. y se añadieron 20,6 g (109 mmol) de bromuro de 2-fluorobencilo. Se añadió en porciones con enfriamiento con hielo 2,55 g (100 mmol) de hidruro de sodio (95%). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se concentró en rotavapor aproximadamente a un cuarto del volumen y se mezcló con H_{2}O y acetato de etilo. Se extrajo la fase acuosa de nuevo con acetato de etilo. El secado de las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y la destilación del disolvente en rotavapor proporcionaron el producto.
Rendimiento: 19,5 g (93%)
Valor de R_{f}: 0,69 (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
Ejemplo X Cloruro de 1-(2-fluorobencil)indazol-3-amidinio
33
Se añadió una disolución de metanolato de sodio preparada a partir de 190 mg (8,26 mmol) de NaOMe y 30 ml de metanol abs. a una disolución de 20,0 g (79,7 mmol) de 1-(2-fluorobencil)-3-cianindazol (del ejemplo IX) en 200 ml de metanol, y se agitó durante 22 h a 40ºC. Después de la adición de 0,46 ml de ácido acético y 4,30 g de NH_{4}Cl, se agitó otras 24 h a 40ºC y se concentró la mezcla a continuación por rotavapor hasta sequedad. La recogida del residuo en acetona y la separación por filtración con succión del sedimento restante proporcionó, después de secado a alto vacío, el producto en forma de un polvo beis claro.
Rendimiento: 20,5 g (84%).
P.f.: >230ºC.
EM-El: m/z (%)= 268 (31, M^{+} de la base libre), 251 (15), 109 (100).
Ejemplo XI 2-Cianociclopropilacetamida
34
Se disuelven 1,5 g (9,8 mmol) de éster etílico del ácido 2-cianociclopropilacético (fabricación según Li, J. Med. Chem. 1996, 39, 3070) en 14 ml de amoniaco metanólico (7 N). Después de 4 días, se evapora por rotavapor la disolución y se lava posteriormente el sólido con un poco de metanol.
Rendimiento: 456 mg (37,5% d.t.)
EM (DCl-NH_{3}): 142 (100%, M^{+}NH_{4}).
Ejemplo XII 2-Ciclopropilmalonodinitrilo
35
Se destilan por rotavapor 440 mg (3,54 mmol) de 2-cianociclopropilacetamida (del ejemplo XI) dos veces con tolueno para separar el metanol, y se disuelve la sustancia en 15 ml de tetrahidrofurano:diclorometano (2:1). Se añade en tres porciones iguales en el intervalo de 30 minutos un total de 2,53 g (10,63 mmol) de reactivo de Burgess. Después de otros 30 minutos, se purifica por cromatografía la mezcla de reacción directamente en 20 g de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (2:1 a 1:1).
Rendimiento: 122 mg (32,4% d.t.)
R_{f} (SiO_{2}, C1E1): 0,65.
Ejemplo XIII 1-Cianometil-1-fluorometilciclopropano
36
Se calentaron a 140ºC durante 30 minutos 8,85 g (72,2 mmol) de 1-clorometil-1-fluorometilciclopropano, 4,60 g (93,8 mmol) de cianuro de sodio y 433 mg (2,89 mmol) de yoduro de sodio en 72 ml de trietilenglicol. Se mezcló la mezcla enfriada a temperatura ambiente con 150 ml de diclorometano y agua respectivamente, se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a temperatura ambiente en rotavapor hasta sequedad. Se hizo reaccionar adicionalmente el producto líquido sin purificación adicional.
Rendimiento: 5,44 g (67%).
Ejemplo XIV 2-[(1-Fluorometil)cicloprop-1-il]-2-formilacetonitrilo
37
Se dispusieron 9,20 g (82,1 mmol) de terc-butanolato de potasio en atmósfera de argón en 80 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro y se mezcló la mezcla con una disolución de 4,21 g (37,3 mmol) de 1-cianometil-1-fluorometilciclopropano (ej. XIII) y 9,24 g (125 mmol) de formiato de etilo en 20 ml de THF anhidro. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se concentró en rotavapor hasta sequedad y se mezcló el residuo con 150 ml de agua con hielo y acetato de etilo cada vez. Se separó la fase acuosa y se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico diluido. Mediante extracción dos veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez, secado de la fase orgánica sobre MgSO_{4} y retirada del disolvente en rotavapor, pudo aislarse el producto. Se utilizó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Rendimiento: 4,03 g (77%).
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 3-(4-Amino-5-ciclopropilpirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
38
Prescripción 1
Se trituran 2 g (7,4 mmol) de la amidina del ejemplo VII hasta que tiene una consistencia pulvurulenta. Se mezcla el reactante libre de grumos con 4 g (29,4 mmol) de 2-ciclopropil-3-dimetilaminoacrilonitrilo del ejemplo II y se mezcla íntimamente con espátula y baño de ultrasonidos hasta que se forma una leche homogénea. Se hace vacío de bomba de agua, con lo que la mezcla forma una espuma. A continuación, se sumerge agitando la preparación en un baño de aceite caliente a 106ºC, con lo que la disolución se vuelve transparente. Después de 2 horas, empieza a solidificar el contenido del matraz. Se deja a vacío durante una noche a 106ºC. Se agita el sólido formado con tolueno, se separa por filtración con succión y se lava con éter. Se recoge el residuo con 50 ml de acetonitrilo a ebullición y se separa por filtración con succión. Se recoge el residuo aquí precipitado en 25 ml de dimetilformamida a ebullición y se vuelve a separar por filtración con succión. Se combinan y evaporan por rotavapor ambos filtrados.
Rendimiento: 0,85 g (31,2% d.t.).
P.f.: 210ºC.
EM (ESI-POS): 361 (100%, M+H).
RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): 0,61 (m, 2H, 2-ciclopropilo), 0,9 (m, 2H, 2-ciclopropilo), 1,65 (m, 1H, 1-ciclopropilo), 5,7 (s, 2H, bencil-CH_{2}), 6,98 (s ancho, 2H, NH_{3}), 7,1-7,3 (aglomeración de picos, 3H, H3,5,6 bencílicos aromáticos), 7,3-7,4 (aglomeración de picos, 2H, H5, H4 bencílico), 8,0 (1H, pirimidinil-H6), 8,6 (d, 1H, H6), 8,95 (d, 1H, H4).
Prescripción B
Se combinan 20,0 g (74,3 mmol) de la amidina del ejemplo VIII y 28,4 g (260,0 mmol) de nitrilo del ácido 2-ciclopropil-3-oxopropiónico bruto del ejemplo I en 280 ml de tolueno, se mezclan en baño de ultrasonidos y se calienta a reflujo la mezcla durante una noche. Se evapora por rotavapor la disolución hasta la mitad, se enfría, se separa por filtración con succión y se lava con acetato de etilo. Se concentra el filtrado y se purifica por cromatografía en gel de sílice 60 (tamaño de grano 0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como eluyentes. Se recoge el residuo en 50 ml de tolueno a ebullición y se separa por filtración con succión. Se combinan ambas disoluciones, se evaporan por rotavapor y se recristalizan con tolueno.
Rendimiento: 8,38 g (31,3% d.t.)
R_{f} (SiO_{2}, C1E2): 0,23
P.f.: 209ºC.
Prescripción C (procedimiento sin disolvente)
Se combinan 103,7 mg (0,38 mmol) de la amidina del ejemplo VIII y 168,1 mg (1,54 mmol) de nitrilo del ácido 2-ciclopropil-3-oxopropiónico bruto del ejemplo I en 0,5 ml de tolueno, y se mezclan en baño de ultrasonidos. Se evapora el tolueno a vacío y se calienta la mezcla sin disolvente en recipiente abierto a 100-105ºC. Se enfría la mezcla después de una hora, se disuelve con diclorometano, se mezcla con 1 g de gel de sílice y se evapora por rotavapor.
Se purifica por cromatografía la sustancia sobre gel de sílice 60 (tamaño de grano 0,040-0,063 mm) con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como eluyentes.
Rendimiento: 50,0 mg (36,0 d.t.).
R_{f} (SiO_{2}, C1E2): 0,23.
Análogamente a las prescripciones anteriormente indicadas, se realiza la fabricación de los siguientes compuestos (ej. 2 a 5):
39
Ejemplo 2 3-(4-Amino-5-ciclobutilpirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
R^{1}= ciclobutilo.
P.f.: 214ºC.
Ejemplo 3 3-(4-Amino-5-ciclopentilpirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
R^{1}= ciclopentilo.
P.f.: 208ºC.
Ejemplo 4 3-(4-Amino-5-ciclohexilpirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
R^{1}= ciclohexilo.
Pf= 213ºC.
Ejemplo 5 3-(4-Amino-5-(1-ciclopenten-1-il)pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
40
P.f.: 228ºC.
Ejemplo 6 Clorhidrato de 3-(4-amino-5-ciclopropilpirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Se disuelven 0,3 g (0,83 mmol) de 3-(4-amino-5-ciclopropilpirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina del ejemplo 1 en 50 ml de acetonitrilo caliente y se añaden 0,9 ml de HCl 1 N (0,9 mmol). A continuación, se separan por filtración con succión los cristales precipitados.
Rend.: 0,24 g (72,7% d.t.).
P.f.: 279ºC.
Ejemplo 7 Tosilato de 3-(4-amino-5-ciclopropilpirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Se disuelven 0,3 g de 3-(4-amino-5-ciclopropipirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina del ejemplo 1 en 50 ml de acetonitrilo caliente y se añaden 160 mg de ácido p-toluenosulfónico. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separan por filtración con succión los cristales precipitados.
Rendimiento: 303 mg (68,8% d.t.).
P.f.: 203ºC.
Ejemplo 8 3-[4-(2-(Benciloximetil)benzoilamino)-5-ciclopropilpirimidin-2-il]-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
41
Se suspenden 105 mg (2,62 mmol) de hidruro de sodio (suspensión oleosa al 60%) a temperatura ambiente en 20 ml de THF. Se añaden 472 mg (1,31 mmol) de la amina del ejemplo 1 en 10 ml de THF y 432 mg (1,57 mmol) de cloruro de 2-(benciloximetil)benzoílo en 5 ml de THF. Se mezcla la disolución con agua, se extrae con acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico 1 M y una disolución de NaHCO_{3}, se seca con sulfato de magnesio y se evapora a vacío. Se digiere la sustancia varias veces con ciclohexano.
Rendimiento: 474 mg (60,4% d.t.).
R_{f}: 0,61 (SiO_{2}, C1E2).
P.f.: 134-136ºC.
Ejemplo 9 3-(5-Ciclopropil-4-(2,2-dimetilpropanoil)aminopirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
42
Se recogen 60 mg (0,17 mmol) de la amina del ejemplo 1 en diclorometano, se añaden 30 mg (0,25 mmol) de cloruro de pivaloílo, 26 mg (0,33 mmol) de piridina y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina, y se agita la disolución durante 4 horas a temperatura ambiente. Se lava la disolución con ácido clorhídrico 1 N y una disolución saturada de NaHCO_{3}, se seca con MgSO_{4} y se evapora a vacío. Se purifica por cromatografía en producto bruto sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como eluyentes.
Rendimiento: 24,8 mg (33,5% d.t.)
R_{f}: 0,59 (SiO_{2}, AcOEt).
Son obtenibles de modo análogo:
43
44
45
\begin{minipage}[t]{140mm} BABA: Se agitan 50 ml de acetato de n-butilo + 9 ml de n-butanol + 25 ml de ácido acético glacial + 15 ml de tampón fosfato, pH 6. Se desecha la fase acuosa inferior que se separa.\end{minipage}
Ejemplo 19 3-(5-Ciclopropil-4-(etoximetilamino)pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
46
Se disuelven 195,5 mg (0,54 mmol) de la amina del ejemplo 1 en 5 ml de etanol. Se añaden 0,9 ml (10,85 mmol) de disolución de formaldehído al 37% y se calienta a reflujo la disolución durante 24 horas. Se evapora el disolvente a vacío y se purifica por cromatografía el producto bruto en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 2:1 hasta acetato de etilo.
Rendimiento: 87,1 mg (38,4% d.t.)
R_{f}: 0,51 (SiO_{2}, AcOEt).
Pueden sintetizarse análogamente:
47
Ejemplo 22 3-(5-Ciclopropil-4-(propilaminocarbonilamino)pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
48
Se suspenden 106 mg (0,29 mmol) de la amina del ejemplo 1 en atmósfera de argón en diclorometano y se mezclan a 0ºC con 137,6 mg (1,62 mmol) de isocianato de propilo. Se calienta a reflujo la mezcla durante 38 horas. Se purifica por cromatografía la sustancia sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 hasta acetato de etilo como eluyentes.
Rendimiento: 52 mg (39,6% d.t.).
R_{f}: 0,58 (SiO_{2}, AcOEt).
Pueden sintetizarse análogamente:
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
50
Ejemplo 25 3-(4-Amino-5-ciclopropil-2-pirimidil)-1-(2-fluorobencil)indazol
51
Se mezclan en atmósfera de argón 1,08 g (6,00 mmol) de disolución de metanolato de sodio (30% en metanol) con 15 ml de metanol absoluto y 1,83 g (6,00 mmol) de cloruro de 1-(2-fluorobencil)indazol-3-amidinio del ejemplo X. Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 816 mg (6,00 mmol) de 2-ciclopropil-3-dimetilaminoacrilonitrilo del ejemplo II y se calentó durante una noche a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separó por filtración con succión el precipitado y se agitó con pentano. Una nueva separación por filtración con succión del precipitado y secado a alto vacío proporcionaron el producto en forma de un sólido casi blanco.
Rendimiento: 700 mg (32%).
P.f.: 218ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO), \delta= 0,61 (m, 2H, ciclo-Pr-CH_{2}), 0,91 (m,2H, ciclo-Pr-CH_{2}), 1,67 (m, 1H, ciclo-Pr-CH), 5,80 (s, 2H, CH_{2}), 6,99 (s a, 2H, NH_{2}), 7,04-7,13 (m, 2H, Ar-H), 7,20-7,27 (m, 2H, Ar-H), 7,31-7,38 (m, 1H, Ar-H), 7,43 (t, 1H, Ar-H), 7,73 (d, 1H, Ar-H), 7,99 (s, 1H, Ar-H), 8,63 (d, 1H, Ar-H).
Ejemplo 26 3-(4,6-Diamino-5-ciclopropilpirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
52
Se combinan 155 mg (0,57 mmol) de la amidina del ejemplo VIII y 122 mg (1,1 mmol) de 2-ciclopropilmalonodinitrilo del ejemplo XII en diclorometano y se calienta a 105ºC en un recipiente abierto. Después de una hora, se vuelve sólida la mezcla de reacción. Después de tres horas, se enfría la mezcla, se digiere con tolueno, se filtra y se seca a alto vacío.
Rend: 156 mg (72,3% d.t.).
R_{f} (SiO_{2}, BABA): 0,37
P.f.: 198-200ºC.
Análogamente al ejemplo 26, se obtienen los siguientes compuestos:
53
54
Ejemplo 31 3-[4-Amino-5-(1-fluorometil)cicloprop-1-il]pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
55
Se suspendieron 1,00 g (3,70 mmol) de la amidina del ej. VIII y 1,83 g (13,0 mmol) de 2-[(1-fluorometil)cicloprop-1-il]-2-formilacetonitrilo del ej. XIV en 30 ml de tolueno. Se irradió la mezcla durante 5 minutos con ultrasonidos y a continuación se calentó a reflujo. Después de concentrar en rotavapor, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (C\rightarrowC1:E1\rightarrowAcOEt). La fracción más polar debía someterse a una cromatografía en columna adicional, con lo que se procesó de nuevo con gradiente (C/AcOEt) pero se añadió respectivamente al eluyente 1% de trietilamina.
Rendimiento: 486 mg (34% d.t.)
P.f.: 220ºC
Valor de R_{f}: 0,19 (C1:E1).

Claims (15)

1. Derivados de pirazol sustituidos de fórmula general (I),
56
en la que
R^{2} y R^{3}, con inclusión del doble enlace, representan un anillo de piridilo, de modo que proporcionan una pirazolo[3,4-{}\hskip0.8cm b]piridina como cuerpo básico.
A
representa 2-fluorofenilo,
\quad
R^{1}, X e Y están unidos de la manera siguiente al anillo de pirimidina
57
\quad
y
R^{1}
representa un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-hidroxiciclopropilo o 1-(fluorometil)ciclopropilo
X
representa NH_{2},
Y
representa hidrógeno o NH_{2},
\quad
y sus sales fisiológicamente inocuas.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R^{1} representa un resto ciclopropilo.
3. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque, dependiendo de los distintos significados de los heterociclos citados anteriormente en R^{2} y R^{3}, se transforman
[A]
compuestos de fórmula general (II)
58
\quad
en la que
\quad
R^{1}, X e Y tienen el significado dado anteriormente, y
D
representa restos de fórmulas
59
\quad
en las que
R^{35}
representa alquilo C_{1}-C_{4},
mediante reacción con compuestos de fórmula general (III)
(III)A-CH_{2}-NH-NH_{2}
\quad
en la que
A
tiene el significado dado anteriormente
en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (IV) o (IVa)
60
en las que
A, X, Y y R^{1} tienen el significado dado anteriormente,
y en el caso de compuestos de fórmula general (IVa), se ciclan a continuación con ácidos carboxílicos, nitrilos, formamidas o sales de guanidinio,
y en el caso de compuestos de fórmula general (IV), se ciclan con derivados de 1,3-dicarbonilo, sus sales, tautómeros, enoléteres o enaminas en presencia de ácidos y, dado el caso, con microondas,
o se hacen reaccionar
[B]
compuestos de fórmula general (VII)
61
\quad
en la que
\quad
A^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente, y
L
representa un resto de fórmula -SnR^{36}R^{37}R^{38}; ZnR^{39}, yodo, bromo o triflato,
\quad
en la que
\quad
R^{36}, R^{37} y R^{38} son iguales o distintos y significan alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 4 átomos {}\hskip1cm de carbono, y
R^{39}
significa halógeno,
con compuestos de fórmula general (VIII)
62
\quad
en la que
\quad
X, Y y R^{1} tienen el significado dado anteriormente y
\quad
en el caso de que L= SnR^{36}R^{37}R^{38} o ZnR^{39}
T
representa triflato o halógeno, preferiblemente bromo, y
\quad
en el caso de que L= yodo, bromo o triflato,
T
representa un resto de fórmula SnR^{36'}R^{37'}R^{38'}, ZnR^{39'} o BR^{40}R^{41},
\quad
en las que
\quad
R^{36'}, R^{37'}, R^{38'} y R^{39'} tienen el significado anterior de R^{36}, R^{37}, R^{38} y R^{39} y son iguales o distintos a {}\hskip1cm estos,
\quad
R^{40} y R^{41} son iguales o distintos y significan hidroxi, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono o alquilo {}\hskip1cm o alcoxi de cadena lineal o ramificada respectivamente de hasta 5 átomos de carbono, o {}\hskip1.1cm forman conjuntamente un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros,
en una reacción catalizada por paladio en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base,
o se hacen reaccionar
[C]
amidinas de fórmula general (IX)
63
\quad
en la que
\quad
A, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente, por ejemplo con compuestos de fórmulas generales {}\hskip1cm (X), (Xa), (Xb) o (Xc)
64
\quad
en las que
R^{1'}
representa el resto cicloalquilo sustituido dado el caso citado en R^{1};
Alk
representa alquilo de cadena lineal o ramificada de hasta 8 átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono; y
Z
representa un grupo NH_{2}, grupo monoalquilamino de hasta 7 átomos de carbono, grupo dialquilamino de hasta 7 átomos de carbono, un resto piperidino o morfolino unido por el átomo de nitrógeno, hidroxilo, alcoxi de hasta 7 átomos de carbono, aciloxi de hasta 7 átomos de carbono o aroiloxi de 6 a 10 átomos de carbono,
y los sustituyentes citados en X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o A se varían o introducen dado el caso según procedimientos habituales, preferiblemente mediante acilación y derivatización de grupos amino libres, cloración, hidrogenación catalítica, reducción, oxidación, escisión de grupos protectores y/o sustitución nucleófila.
4. Amidinas de fórmula general (IX)
65
\quad
en la que
\quad
R^{2}, R^{3} y A se definen como en la reivindicación 1,
\quad
y sus formas isoméricas y sales.
5. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1.
6. Procedimiento para la fabricación de medicamentos caracterizado porque se transforma al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, dado el caso con coadyuvantes y aditivos habituales, en una forma de administración adecuada.
7. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 en combinación con nitratos orgánicos o donantes de NO.
8. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 en combinación con compuestos que inhiben la degradación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
9. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos.
\newpage
10. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias.
11. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de hipertonía.
12. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias.
13. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de disfunción sexual.
14. Uso de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la fabricación de medicamentos con propiedades antiinflamatorias.
15. Uso según una de las reivindicaciones 9 a 14, en el que los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 se utilizan en combinación con nitratos orgánicos o donantes de NO o en combinación con compuestos que inhiben la degradación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
ES99938272T 1998-07-29 1999-07-16 Derivados de pirazol sustituidos. Expired - Lifetime ES2251213T3 (es)

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