KR20200129102A - 헤테로비시클릭 카르복시산들 및 그의 염들 - Google Patents

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KR20200129102A
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강 저우
융쿠이 순
자오인 왕
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셴젠 이오노바 라이프 사이언스 시오., 엘티디.
포샨 이오노바 바이오테라퓨틱스, 시오., 아이엔씨
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Abstract

본 발명에는 효능 강한 EP4 수용체 길항제들이고 치료가 필요한 대상에 대해 단독으로 또는 항체 요법, 방사선 요법, 항대사 화학 요법과 조합하여 암 또는 염증성 질환들을 치료하기 위하여 이용될 수 있는 화학식 I의 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들이 제공된다.
Figure pct00091

화학식 I

Description

헤테로비시클릭 카르복시산들 및 그의 염들
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 3월 2일자 출원된 PCT 출원 번호 제PCT/CN2018/077875호의 우선권을 주장하는바, 그 내용은 참조로써 그 전체로 본 개시서에 통합된다.
프로스타글란딘들은 통증, 발열 및 염증과 연관된 다른 증상들의 매개자들이다. 특히 프로스타글란딘 E2(PGE2)은 염증 상태들에 검출되는 지배적인 에이코사노이드이다. 덧붙여, 그것은 통각과민, 자궁 수축, 소화 연동, 각성, 위산 분비 억제, 혈압, 혈소판 기능, 골대사, 혈관 신생, 또는 기타와 같은 다양한 생리학적 상태 및/또는 병리학적 상태에도 수반된다. 상이한 약리학적 속성들을 나타내는 4가지 PGE2 수용체 하위유형들(EP1, EP2, EP3 및 EP4)이 클로닝되었다. EP4 하위유형(subtype), Gs-결합된 수용체는 cAMP 생성을 자극하고 PGE2로 매개되는 생물학적 이벤트들에 주요한 역할을 제시하는 다양한 조직에 분포된다. 특허출원 공보 WO 96/06822, WO 96/11902, EP 752421-A1, WO03/16254, WO05/021508, 및 WO 07/121578에는 프로스타글란딘에 의해 매개되는 질환들의 치료에 유용한 화합물들이 개시된다. 3개의 재검토 논문들에 프로스타노이드 수용체들의 치료 관련성 및 특성, 및 가장 흔히 이용되는 선택적 작용제들 및 길항제들이 설명된다: 에이코사노이드들: 바이오 기술로부터 치료적 용례들까지, 폴코, 새뮤얼슨, 맥로프 및 벨로 eds, 플레넘 프레스, 뉴욕, 1996, 14장, 137-154(Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154); 지질 매개자들 및 세포 신호전달의 저널, 1996, 14, 83-87(Journal of Lipid Mediators and Cell Signaling, 1996, 14, 83-87); 및 프로스타글란딘들 및 기타 지질 매개자들, 2002, 69, 557-573(Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 2002, 69, 557-573).
PGE2는 전염증성 면역반응을 선호하나; PGE2는 많은 고형 종양들에 의하여 만들어진 면역억제적 환경에서 중요한 구성 성분으로 연루되어 왔는바(Whiteside, Expert Opinion in Biological Therapy, 2010. 10, 1019-1035), 종양 미세 환경에서 지속되는 수준은 종양에 연관된 대식세포(tumor associated macrophages; TAM), Treg 세포들, 및 골수-유래 억제 세포들(myeloid-derived suppressor cells; MDSCs)를 포함한 다수의 면역 억제 세포들의 축적을 촉진하고 그 활동을 증진하여, 결과적으로 종양 면역의 탈출(tumor immune escape)을 촉진한다. 축적되어 가는 증거에 의해, EP4를 통하여 높아진 cAMP 수준이 면역 세포들에서의 면역 억제에 선행하는 일차적 신호라는 점이 밝혀졌다(Yokoyama U et al., Pharmacol. Rev., 2013, 65:1010-1052). 연구들에 의해 프로스타글란딘 E 수용체 4 (EP4)의 길항제들이 PGE2의 프로스타글란딘 E 수용체 4 하위유형과의 상호작용을 통하여 프로스타글란딘 E2(PGE2) 신호전달을 차단함으로써 염증을 효과적으로 유발할 수 있다는 점(Chen et al., British J Pharmacol., 2010, 160, 292-310)도 보여져 왔다. 쥐들에서의 EP4의 녹아웃은 APCmin 돌연변이를 배경으로 야생 동물들에 비해 지연된 종양 형성을 보였는바, 이는 숙주 면역 세포들에서 PGE2-EP4 신호전달의 종양-촉진 활동을 나타낸다(Mutoh M et al., Cancer Res., 2002, 62:28-32). 이와 일관되게, 선택적 EP4 수용체 길항제들은 생체외에서 암 세포 증식에 영향을 미치지 않고 다양한 전임상 종양 모델들에서 종양 진행 및 종양 전이를 늦추는 것으로 나타났다(Yang et al., Cancer Res., 2006, 66:9665-9672; Mao Y et al., Clin. Cancer Res., 2014, 20:4096-4106).
따라서, 그러한 연구에 기초하여, PGE2 수용체들의 EP4 하위유형의 길항제들은 암 및 염증성 질환들 또는 상태들(예컨대, 급성 및 만성 통증, 골관절염, 류마티스성 관절염)과 같은 상기 EP4 수용체에 의하여 매개되는 질환들 또는 상태들의 치료에 치료적 가치를 가질 것이다.
본 발명은 전체적으로, 효과적인 EP4 수용체 길항제들이고, 염증성 질환들, 신생물 및 암을 치료하기 위해 이용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 전구약물들 및 그러한 염들을 함유한 약학적 조성물들에 관한 것이다. 한정 없는 예시로써, 본 개시서에 설명된 화합물들은 골수 또는 림프 계통일 수 있는 종양 미세 환경에서 숙주 면역억제 세포들을 표적으로 하는 암 면역 요법을 위해 이용될 수 있다. 일 실시 예에서, 본 개시서에 설명된 화합물들은 높은 수준의 골수 침투(high levels of myeloid infiltrate)를 품은 것들을 포함한 다양한 종양 유형들을 앓는 환자들을 치료하는 데 이용될 수 있다. 그러한 골수 침투의 수준은, 예를 들어, 암 유전체 아틀라스(the Cancer Genome Atlas; TCGA) 및 다른 출처에 기초하여 식별될 수 있다. 그러한 종양 유형들은 단백질 또는 유전자 (예컨대, mRNA) 발현 분석에 기초하여 식별될 수도 있다.
암 유형들은 췌장선암, 투명신세포 암종(renal Clear cell carcinoma), 두경부 편평세포 암종(squamous cell carcinoma of head and neck; SCCHN), 비소세포 폐암(NSCLC), 대장암 (CRC), 간세포 암종(HCC), 장액성 상피성 난소암, 자궁경부암, 이행세포 방광암, 및 삼중음성유방암(TNBC)을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
특정 일 양상에서, 본 발명은 화학식 (I):
Figure pct00001
화학식 I
의 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 전구약물들을 제공하는바, 여기에서: R1 및 R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 플루오로시클로알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R1 및 R2은 둘 모두에 달린 탄소 원자와 함께, Rc로 임의선택적으로 치환되는 3 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 완성하거나; R1 및 R2은 둘 모두에 달린 탄소 원자와 함께, S, O 또는 NRb와 같은 하나 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함하는 3 내지 6-원 고리를 완성하되, Rb는 수소, C1-6 알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 플루오로시클로알킬, C1-6 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)C1-6 알킬, C(O)아릴, S(O)2알킬, S(O)2아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Y는 O 또는 S이고;
X는 결합, =CH-, CH2, O, 또는 S이며;
Ar1 및 Ar2은 C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴의 융합 유사체(fused analog)이고, Ar1 및 Ar2는 1 내지 3개의 Rc 기들로 선택적으로 치환되며;
Rc는 독립적으로 할로 또는 R1으로부터 선택되고;
Ra는 -CO2H, -CO2M, -C(O)NHS(O)2Raa, 또는
Figure pct00002
를 표현하며;
Raa는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 시클로할로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
M은 에스테르 전구약물 그룹이며;
Figure pct00003
은 6,6- 5,5- 5,6- 또는 6,5-비시클릭 주형(template)이다.
화학식 I의 염기성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하도록 생리학적으로 허용 가능한 반대 이온을 제공할 수 있는 많은 무기산 및 유기산 중 임의의 것과 반응하기에 충분히 염기성인 하나 이상의 작용기를 가진다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염들을 형성하는 데 흔히 채용되는 산들은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산들, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모벤젠술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기 산들이다. 따라서 그러한 약학적으로 허용 가능한 염들의 예시들은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산일수소염(monohydrogenphosphate), 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 염화염, 브롬화염, 요오드화염, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산, 카프론산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레인산염, 부틴-1,4-디오에이트염(butyne-1,4-dioate), 헥신-1,6-디오에이트염(hexyne-1,6-dioate), 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 술폰산염, 크실렌황산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 젖산염, 감마-히드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 만델산염 등이다.
본 발명은 상기 화합물의 작용기, 예컨대 아미노, 히드록시, 또는 카르복시기를 가지는, 종래의 방식으로 형성되는 화학식 I의 전구약물들의 기타 허용 가능한 형태들도 아우른다.
일 실시 예에서,
Figure pct00004
은
Figure pct00005
이되, A, B, 및 C'의 각각은 독립적으로 N, CH, 및 C(Rc)로부터 선택되고; G는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -S(O)2-로부터 선택되며; L은 -CH2-, S, O, 및 NRc로부터 선택된다.
다른 일 실시 예에서,
Figure pct00006
은
Figure pct00007
이되, A, B, 및 C'의 각각은 독립적으로 N, CH, 및 C(Rc)로부터 선택되고; X, L, 및 G는 독립적으로 결합, -CH2-, O, S, 또는 N(Rd)로부터 선택되며; Rd은 H, 아릴, 또는 알킬이다.
다른 일 실시 예에서,
Figure pct00008
은
Figure pct00009
이되, Rc는 앞서 정의된 바와 같다.
다른 일 실시 예에서,
Figure pct00010
은
Figure pct00011
이되, A, B, 및 C'의 각각은 독립적으로 N, CH, 및 C(Rc)로부터 선택된다.
다른 일 실시 예에서,
Figure pct00012
은
Figure pct00013
이되,
-K-L-M-은 -C(R3)=C(R4)-N-, -C(R3)=N-C(R4)-, -C(R4)=N-N-, -N=C(R4)-N-, -N=N-N-, -C(R4)2-N=CR3-, -N(R4)-C(R)=CR3-, -O-N=CR3- 및 -S-N=CR3-로 구성된 군으로부터 선택되고, R3은 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시 및 아세틸로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-4 플루오로알콕시 및 아세틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 일 실시 예에서,
Figure pct00014
은 다음의 6,5-헤테로비시클릭 모이어티들(6,5-heterobicyclic moieties)로부터 선택된다:
Figure pct00015
일 실시 예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들에 관한 것인바, 여기에서 R1은 메틸이고 R2는 수소이거나; R1은 메틸이고 R2는 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두에 달린 탄소 원자와 함께 3 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
다른 일 실시 예에서, 본 발명은 Ar1이 페닐이고, 이는 1개 내지 3개의 Rc 기들로 임의선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물들; 또는 Ar2가 페닐이고, 이는 1개 내지 3개의 Rc 기들로 임의선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물도 아우른다. 그 전구약물은 에스테르 또는 아미드 또는 다른 적합한 기일 수 있다. 바람직한 전구약물들은 화학식 Ia의 에스테르 유도체를 포함한다.
Figure pct00016
화학식 Ia
여기에서 Rd는 1개 내지 10개의 탄소 원자들을 가지는 알킬기 또는 7개 내지 12개의 탄소 원자들을 가지는 아르알킬기, 아릴 또는 헤테로아릴을 표현한다.
EP4 길항제들의 산화질소를 방출하는 전구약물들의 예시들은 화학식 Ic:
Figure pct00017
화학식 Ic
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고,
Z는 O, S, 또는 NRe이되; Re는 수소, 알킬, 또는 아릴이며;
각각의 V는 O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 V는 독립적으로 상기 C1-10 알킬의 임의의 탄소 원자 하나에 달리며;
n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
EP4 길항제들의 산화질소를 방출하는 전구약물들의 화합물들의 다른 일 실시 예는 화학식 Id의 화합물들인바,
Figure pct00018
화학식 Id
Z는 O, S, 또는 NRe이되 Re는 수소, 알킬 또는 아릴이며;
V는 O 또는 S이고; 각각의 V는 상기 C1-6 알킬의 탄소 원자 하나에 독립적으로 달리며;
Rf는 수소, 할로, 알콕시, 알킬티오, CN, CF3, 알킬, 알킬술포닐, S(O)2NH2, 및 S(O)2NH-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
W는
Figure pct00019
이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들은 그러한 치료 또는 방지가 필요한 대상 내 신생물을 치료 또는 방지하는 데 유용하다. 그 치료는 신생물 성장, 확산 또는 전이의 부분적 또는 전체적인 억제뿐만 이날 그 신생물 세포들의 부분적 또는 전체적인 파괴를 포함한다. 상기 "방지"라는 용어는 임상적으로 분명한 신생물의 발생을 완전히 방지하는 것 또는 개체들에 있어 전임상적으로 신생물의 위험이 분명한 단계의 발생을 방지하는 것을 포함한다. 악성 세포들이 시작하는 것을 방지하거나 전암 세포들의 악성 세포들로의 진행을 막거나 되돌리는 것도 이 정의에 내포되는 것으로 의도된다. 이는 신생물이 발생할 위험에 놓인 그 개체들의 예방적 치료를 포함한다. 치료의 목적을 위한 "대상"은 알려진 신생물들 중 어느 하나를 가진 임의의 인간 또는 포유동물 대상을 포함하는바, 바람직하게는 인간 대상이다. 방지를 위한 방법들에 있어서, 그 대상은 임의의 인간 또는 동물 대상이고, 바람직하게는 신생물이 생기게 될 위험에 놓인 인간 대상이다. 상기 대상은 발암물질에 대한 노출, 유전적으로 신생물이 생길 경향이 있는 등으로 위험에 놓일 수 있다.
EP4 길항제와: 방사선; 세포 독성 t-림프구 항원 4에 대한 항체들(항-CTLA4), 프로그램된 사멸 리간드 1에 대한 항체들(항-PDL1); 프로그램된 세포 사멸 단백질 1에 대한 항체들(항-PD1); 및 항대사물질(antimetabolites)의 다양한 조합의 항 종양 활성이 검사되었다. 이 검사로부터의 결과는, 단일 약제 치료에 비교했을 때, 다른 요법들과 EP4 길항제의 조합에 의한 향상되거나 그리고/또는 시너지 있는 항 종양 활성을 나타냈으며, 몇몇 실시 예들에서 이는 종양에 대한, 심지어 상이한 암에 대한 면역 기억 반응으로 귀결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 양상에서 암 치료가 필요한 대상의 암을 치료하는 방법이 제공되는바, 그 방법은, 방사선 요법, 항체 요법 및 항 대사 화학 요법으로 구성된 군으로부터 선택된 요법과 조합하여 E4 길항제를 투여함을 포함한다. 본 발명의 더 구체적인 양상에서, 상기 항체 요법은 CTLA4 항체 요법, PDL1 항체 요법, 및 PD1 항체 요법으로 구성된 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시 예들에서, 상기 암은 전이성 암이다. 본 발명의 다른 양상에서, 면역 기억 반응을 발생시킬 필요가 있는 대상에 면역 기억 반응을 발생시키는 방법이 제공되는바, 그 방법은, 방사선 요법, 항체 요법 및 항 대사 화학 요법으로 구성된 군으로부터 선택된 요법과 조합하여 EP4 길항제의 양을 투여함을 포함한다. 본 발명의 더 구체적인 다른 양상에서, 상기 항체 요법은 CTLA4 항체 요법, PDL1 항체 요법 및 PD1 항체 요법으로 구성된 군으로부터 선택된다.
도 1에는 C003 유리산(C003 free acid)의 DSC(시차 주사 열량계; Differential Scanning Calorimeter) 데이터가 도시된다.
도 2에는 C003 유리산의 TGA(열중량 분석; Thermal Gravimetric Analysis) 데이터가 도시된다.
정의
본 개시서에서 이용된 약어들은 화학 기술 및 생물학 기술에 있어 종래의 의미를 지닌 것이다.
"EP4 길항제"는 EP4 수용체와 PGE2의 상호작용에 의하여 촉발되는 세포 신호전달을 억제 또는 차단하는 화합물을 지칭한다. EP4 길항제들의 예시는 상기 EP4 수용체의 길항제들로 IUPHAR 데이터베이스에 열거된 바와 같이, ER-819762, MK-2894, MF 498, ONO-AE3-208, evatanepag, ONO-AE2-227, CJ-042794, EP4A, BGC201531, CJ-023423, ONO-AE3-240, GW 627368 및 AH23848을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 예시들은 WO 2012/039972에 설명된 ER-885290, ER-885740, ER-885741, ER-886045, ER-886046 (E7046), ER-886074, ER-885290, ER-885740 및 ER-885741을 포함하여 본 개시서에 교시된 바와 같은 화학식 I의 화합물들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"치료", "치료하다", 및 "치료함"이라는 용어는 필요한 대상의 암의 진행을 완화, 억제 및/또는 반전하는 것을 지칭한다. "치료함"이라는 용어에는 암의 치료 또는 개선에 있어 어떠한 성공의 징후도 포함되는바, 이는 증상 또는 손상 생성의 저감(abatement); 경감(remission); 감소(diminishing), 대상이 더 잘 견딜 수 있는 병리학적 상태 또는 상황; 진행 속도의 지연 또는 둔화 등등과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함한다. 치료 또는 개선의 측정은, 예컨대, 본 발명 기술분야에 알려진 바와 같은 신체 검사, 병리학적 테스트 및/또는 진단적 테스트의 결과에 기초할 수 있다. 치료함은 암의 발병(incidence) 또는 발생(onset), 또는 이의 (경감 시간의 연장과 같은) 재발을, 그 취해진 수단이 없으면 발생할 것에 비해 저감함도 지칭할 수 있다.
"신생물(neoplasia; 종양 형성)"과 "암"이라는 용어는 상호 교환 가능하며, 양성 종양 및 암성 종양 둘 모두, 성장물들 및 용종들을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물들은 편평상피 세포 유두종, 기저세포종, 이행세포 유두종, 선종, 가스트린종, 담관세포 선종, 간세포 선종, 신세뇨관 선종, 호산과립세포종, 사구종양, 멜라닌세포모반, 섬유종, 점액종, 지방종, 평활근종, 횡문근종, 양성 기형종, 혈관종, 골종, 연골종 및 수막종을 포함하는 양성 종양들, 성장물들 및 용종들을 치료 또는 방지하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물들은 편평상피 세포 암종, 기저세포 암종, 이행세포 암종, 선암종, 악성 가스트린종, 담관세포 암종, 간세포 암종, 신세포 암종, 악성 흑색종, 섬유육종, 점액육종, 지방 육종, 평활근육종, 횡문근육종, 악성 기형종, 혈관육종, 카포시 육종, 림프관 육종, 골육종, 연골 육종, 악성 수막종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종 및 백혈병을 포함하는 암성 종양들, 성장물들 및 용종들을 치료 또는 방지하는 데에도 유용하다. 이 명세서의 목적에 있어, "신생물"은 뇌암, 골암, 상피세포 유래 신생물 (상피 암종), 기저세포 암종, 선암종, 구순암, 구강암, 식도암, 소장암 및 위암, 결장암, 직장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암과 같은 위장 암 및 편평세포 암 및 기저세포 암과 같은 피부암, 전립선암, 신세포 암종, 및 전신에 걸쳐 상피세포, 중간엽 세포 또는 혈액 세포에 영향을 미치는 기타 알려진 암들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 앞서 언급된 암들 중 어느 것을 치료 또는 방지하는 데 유용하다. 본 발명의 화합물들은 다음 세포 유형들: 편평상피 세포, 기저 세포, 이행상피 세포, 선상상피 세포, G 세포, 담관 상피 세포, 간세포, 세관 상피, 멜라닌세포들, 섬유성결합조직 세포, 심장 골격 세포, 지방 조직 세포, 평활근 세포, 골격근 세포, 생식 세포, 혈관 세포, 림프관 세포, 골세포, 연골 세포, 수막 세포, 림프계세포 및 조혈 세포들의 양성 종양 및 암성 종양, 성장물들 및 용종들을 치료 또는 방지하는 데 유용하다. 상기 화합물들은, 가족성 선종성 용종증(FAP)이 있는 것들을 포함하여 선종성 용종들을 앓는 대상들을 치료하는 데 이용될 수 있다. 추가적으로, 상기 화합물들은 FAP의 위험이 놓인 환자들에게 용종들이 형성되는 것을 방지하는 데 이용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물들은 다음의 암들: 대장암, 식도암, 위암, 유방암, 두경부암, 피부암, 폐암, 간암, 담낭암, 췌장암, 방광암, 자궁 내막암, 자궁 경부암, 전립선암, 갑상선암 및 뇌암을 치료 또는 방지하는 데 유용하다.
그 자체로 또는 다른 성분의 일부로서 "알킬(alkyl)"은, 달리 언급되지 않는 한, 완전 포화, 단일 불포화 또는 다중 불포화될 수 있는, 곧은(즉, 분지 없는) 사슬 또는 분지 사슬, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 2가 라디칼 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 탄소 원자의 수가 지정된 것, 예컨대, C1-10 또는 C1-6은 1 내지 10개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 의미한다. 포화 탄화수소 라디칼들의 예시들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 및 기타 등등의 동족체들 및 이성질체들과 같은 기들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합들 또는 삼중 결합들을 가지는 것이다. 불포화 알킬기들의 예시는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1-프로피닐 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 그 고차 동족체들 및 이성질체들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 탄화수소기들에 한정된 알킬기들은 "호모알킬"이라는 용어로 부른다.
"플루오로알킬(fluoroalkyl)"은 위에서 정의된 바와 같은 알킬에서 하나 이상의 수소 원자들이 플루오르 원자들로 대체된 것을 의미한다.
그 자체로 또는 다른 성분의 일부로서 "알킬렌(alkylene)"은 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하는바, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C≡CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-로 예시되나 이에 한정되지 않는다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자들을 가질 것인바, 그 기들이 본 발명에서 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자들을 가진다. "저차 알킬" 또는 "저차 알킬렌"은 더 짧은 사슬의 알킬 또는 알킬렌기인바, 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자들을 가진다.
"알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 선형 또는 분지된 것, 또는 그것들의 조합들일 수 있는 탄소 사슬들을 의미한다. 알키닐의 예시들은 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"은 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 카르보시클릭 고리들을 의미하는바, 그 각각은 3 내지 10개 탄소 원자들을 가진다. 시클로알킬의 "융합 유사체(fused analog)"는 아릴 또는 헤테로아릴기에 융합된 모노시클릭 고리를 의미하는바, 여기에서 그 부착점은 비방향족 부분 상에 있다. 시클로알킬 및 그 시클로알킬의 융합 유사체의 예시들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 인다닐 등을 포함한다.
"알콕시(alkoxy)"는 표시된 수의 탄소 원자들을 가지는 곧은 사슬 또는 분지 사슬의 알콕시기들을 의미한다. 예를 들어, C1-6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성된 안정된 곧은 또는 분지 사슬, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이의 조합들을 의미하는바, 여기에서 질소 원자, 인 원자 및 황 원자는 임의선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의선택적으로 4차화(quaternized)될 수 있다. 상기 헤테로원자(들) O, N, P 및 S 및 Si는 상기 헤테로알킬기의 내부 위치에 놓이거나, 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 예시들은 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2개 또는 3개에 이르는 헤테로원자들이, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 연이을 수 있다. 유사하게, "헤테로알킬렌(heteroalkylene)"이라는 용어는 그 자체로 또는 다른 성분의 일부로서 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하는바, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되나 이에 한정되지 않는다. 헤테로알킬렌기들에 있어서, 헤테로원자들은 사슬 말단들 중 하나 또는 둘 모두를 점할 수도 있다(예컨대, 알킬렌옥소, 알킬렌디옥소, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 더 더욱이, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연계 그룹들(alkylene and heteroalkylene linking groups)에 있어, 그 연계 그룹의 배향은 그 연계 그룹의 화학식이 쓰여진 방향에 의하여 암시되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)OR'-은 -C(O)OR'-과 -R'OC(O)- 모두를 나타낸다. 위에서 설명된 바와 같이, 헤테로알킬기들은 본 개시서에서 이용된 바와 같이 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'과 같이, 헤테로원자를 통하여 분자의 나머지에 부착된 기들을 포함한다. "헤테로알킬"이 언급된 곳에서, -NR'R" 등과 같은 특정한 헤테로알킬기들의 언급이 뒤따른다면, 헤테로알킬이라는 용어 및 -NR'R"은 중복적이거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다. 그보다는, 그 특정한 헤테로알킬기들은 명확성을 부가하기 위하여 언급된 것이다. 따라서 "헤테로알킬"이라는 용어는 본 개시서에서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬기들을 제외하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
"시클로알콕시(cycloalkoxy)"는 시클로프로필옥소와 같이 산소 원자에 결합된, 위에서 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미한다.
"플루오로알콕시(fluoroalkoxy)"는 하나 이상의 수소 원자들이 플루오르 원자들로 대체된, 위에서 정의된 바와 같은 알콕시를 의미한다.
"아릴(aryl)"은 탄소 원자들만 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리들을 의미한다. 아릴의 "융합 유사체"는 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릴기에 융합된 아릴기를 의미하는바, 여기에서 그 부착점은 방향족 부분 상에 있다. 아릴 및 이의 융합 유사체들의 예시들은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조피라닐, 1,4-벤조디옥사닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미하는바, 각각의 고리는 5 내지 6개의 원자들을 포함한다. 헤테로아릴의 "융합 유사체"는 모노시클릭 시클로알킬 또는 모노시클릭 헤테로시클릴기에 융합된 헤테로아릴기를 의미하는바, 여기에서 그 부착점은 방향족 부분 상에 있다. 헤테로아릴의 예시들은 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴 등을 포함한다.
Ar1 및 Ar2의 정의에서 언급되는 상기 아릴기들 및 상기 헤테로아릴기들은 성분들 α로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분으로 치환되거나 치환되지 않는바, 상기 성분들 α은 할로겐 원자들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 알킬기들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 알콕시기들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 할로알킬기들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 할로알콕시기들, 시아노기들, 2 내지 6개 탄소 원자들을 가지는 알키닐기들, 1 내지 5개 탄소 원자들을 가지는 알카노일기들, 3 내지 7개 고리 원자들을 가지는 시클로알킬기들, 헤테로아릴기들, 아릴기들, 7 내지 10개 탄소 원자들을 가지는 아르알콕시기들, 아릴카르보닐기들, 임의선택적으로 함께 결합되어 3 또는 4개 탄소 원자들을 가지는 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 형성하는 2개의 인접한-x 기들(adjacent-x groups), 아미노카르보닐기들, 2 내지 5개 탄소 원자들을 가지는 알케닐기들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 알킬티오기들, 아미노술피닐기들, 아미노술포닐기들, 히드록시기들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 히드록시알킬기들, 니트로기들, 아미노기들, 카르복시기들, 2 내지 5개 탄소 원자들을 가지는 알콕시카르보닐기들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 알콕시알킬기들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 알킬술포닐기들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 알카노일아미노기들, 1 내지 6개 탄소 원자들을 가지는 알카노일(알킬)아미노기들, 알카노일 부분 및 알킬 부분 모두에 1 내지 6개 탄소 원자들을 가지는 알카노일아미노알킬기들, 알카오닐 부분 및 각각의 알킬 부분 모두에 1 내지 6개 탄소 원자들을 가지는 알카노일(알킬)아미노알킬기들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 알킬술포닐아미노기들, 1 내지 6개 탄소 원자들을 가지는 모노- 또는 디-알킬아미노카르보닐기들, 1 내지 6개 탄소 원자들을 가지는 모노- 또는 디-알킬아미노술피닐기들, 1 내지 6개 탄소 원자들을 가지는 모노- 또는 디-알킬아미노술포닐기들, 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 아미노알킬기들, 1 내지 6개 탄소 원자들을 가지는 모노- 또는 디-알킬아미노기들, 각각의 알킬 부분에 1 내지 6개 탄소 원자들을 가지는 모노- 또는 디-알킬아미노알킬기들, 7 내지 10개 탄소 원자들을 가지는 아르알킬기들, 알킬 부분에 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 헤테로아릴알킬기들, 알콕시 부분에 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 헤테로아릴알콕시기들 및 1 내지 4개 탄소 원자들을 가지는 알킬술포닐아미노기들로 구성된 군으로부터 선택된다.
"헤테로시클릴"은 N, S 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 고리들을 의미하는바, 상기 고리의 각각은 3 내지 10개 원자들을 가지며, 그 부착점은 탄소 또는 질소일 수 있다. 헤테로시클릴의 "융합 유사체"는 아릴 또는 헤테로아릴기에 융합된 모노시클릭 헤테로시클(monocyclic heterocycle)을 의미하는바, 그 부착점은 비방향족 부분 상에 있다. "헤테로시클릴" 및 이의 융합 유사체들의 예시들은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디히드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤족사지닐, 테트라히드로히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로인돌릴 등을 포함한다. 그 용어는 질소를 통해 부착된 2-피리돈 또는 4-피리돈, 또는 질소 치환된-(1H,3H)-피리미딘 -2,4-디온들(질소 치환된 우라실들(N-substituted uracils))과 같이, 비방향족인 부분적으로 불포화된 모노시클릭 고리들도 포함한다.
그 자체로 또는 다른 성분의 일부로서 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 언급되지 않는 한, 플루오르, 염소, 브로민, 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어들은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 의미이다. 예를 들어, "할로(C1-C4)알킬"이라는 용어는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 의미이나, 이에 한정되지 않는다.
"전구약물(prodrug)"은 생체내에서 모약물(parent drug)로 전환되는 물질을 지칭한다. 전구약물들은 종종 몇몇 상황에 그 모약물보다 투여하기 쉬울 수 있기 때문에 유용하다. 예를 들어, 모약물은 그렇지 않은 반면 전구약물들은 경구 투여에 의하여 생물학적으로 이용할 수 있다. 전구약물들은 약학적 조성물들 내에서 모약물보다 개선된 용해도를 가질 수도 있다. 한정의 의미는 없는 전구약물의 일 예시는 화학식 I의 화합물일 것인바, 이는 수용성이 이동성에 해로운 세포막을 가로지르는 전달을 촉진하기 위해 에스테르("전구약물")로서 투여되지만, 그 후 대사 작용으로 활성 주체(active entity)인 카르복시산으로 가수분해되는바, 일단 세포 내부이면 수용성이 유익하다. 용어의 범위를 한정할 의도가 또 없는 전구약물의 다른 예시는 짧은 펩티드가 산기에 결합된 것일 수 있는바, 이는 세포 내부에서 활성 모이어티로 전환된다.
치료되는 암은 유방암들, 자궁경부암들, 대장암들, 자궁내막암들, 신경교종, 두경부암들, 신장암들, 간암들, 폐암들, 수모세포종들, 난소암들, 췌장암들, 전립선암들, 피부암들 및 요로암들로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더 구체적인 양상들에서 암을 치료하거나 그리고/또는 면역 기억 반응을 발생시키는 방법들이 제공된다. 그러한 방법들은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 그러한 치료가 필요한 대상에 투여함을 포함하는바:
Figure pct00020
화학식 I
R1 및 R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 플루오로시클로알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R1 및 R2은 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께, Rc로 임의선택적으로 치환되는 3 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 완성하거나; R1, R2는 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 S, O, 또는 NRb와 같은 1 또는 2개의 헤테로원자(들)을 포함하는 3 내지 6-원 고리를 완성하되, Rb는 수소, C1-6 알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 플루오로시클로알킬, C1-6 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Y는 O 또는 S이고;
X는 결합, =CH-, CH2, O, 또는 S이며;
Ar1 및 Ar2은 C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, 또는 C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴의 융합 유사체(fused analog)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ar1 및 Ar2는 1 내지 3개의 Rc 기들로 임의선택적으로 치환되며;
Rc는 할로 또는 R1로부터 독립적으로 선택되고,
Ra는 -CO2H, -CO2M, -C(O)NHS(O)2Raa, 또는
Figure pct00021
이고;
Raa는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 시클로할로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
M은 에스테르 전구약물 그룹이고;
Figure pct00022
은 6,6- 5,5- 5,6- 또는 6,5-비시클릭 주형이다.
일 실시 예에서,
Figure pct00023
은
Figure pct00024
이고, A, B 및 C'의 각각은 독립적으로 N, CH, 및 C(Rc)로부터 선택되고; G는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -S(O)2-이며; L은 -CH2-, S, O 및 NRc로부터 선택된다.
다른 일 실시 예에서,
Figure pct00025
은
Figure pct00026
이고, A, B, 및 C'의 각각은 독립적으로 N, CH, 및 C(Rc)로부터 선택되고; X, L, 및 G는 결합, -CH2-, O, S, 또는 N(Rd)로부터 각각 독립적으로 선택되며; Rd은 H, 아릴, 또는 알킬이다.
다른 일 실시 예에서,
Figure pct00027
은
Figure pct00028
이고, Rc는 앞서 정의된 바와 같다.
다른 일 실시 예에서,
Figure pct00029
은
Figure pct00030
이고, A, B, 및 C'의 각각은 독립적으로 N, CH, 및 C(Rc)로부터 선택된다.
다른 일 실시 예에서,
Figure pct00031
은
Figure pct00032
이고,
-K-L-M-은: -C(R3)=C(R)-N-, -C(R4)=N-C(R)-, -C(R4)=N-N-, -N=C(R4)-N-, -N=N-N-, -C(R4)2-N=CR3-, -N(R4)-C(R)=CR3-, -N(R4) -N=CR3-, -O-N=CR3- 및 -S-N=CR3-로 구성된 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시 및 아세틸로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-4 플루오로알콕시 및 아세틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 일 실시 예에서,
Figure pct00033
은 다음의 6,5-헤테로비시클릭 모이어티들(6,5-heterobicyclic moieties):
Figure pct00034
로부터 선택된다.
일 실시 예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들에 관한 것인바, R1은 메틸이고 R2는 수소이거나; R1은 메틸이고 R2는 메틸이거나; R1 및 R2는 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
다른 일 실시 예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들에 관한 것이되, Ar1은 페닐이고 1 내지 3개의 Rc기들로 임의선택적으로 치환되거나; 화학식 I의 화합물들에 관한 것이되, Ar2는 페닐이고 1 내지 3개의 Rc기들로 임의선택적으로 치환된다.
본 발명은 화학식 I의 전구약물도 아우른다. 상기 전구약물은 에스테르 또는 아미드 또는 다른 적합한 기일 수 있다. 바람직한 전구약물들은 화학식 Ia:
Figure pct00035
화학식 Ia
의 에스테르 유도체를 포함하는바, Rd는 1 내지 10개 탄소 원자들을 가진 알킬기 또는 7 내지 12개 탄소 원자들을 가진 아르알킬기, 아릴, 또는 헤테로아릴을 표현한다.
화학식 I의 다른 하나의 바람직한 전구약물은 하나 이상의 산화질소를 방출하는 그룹들을 포함하는 에스테르 유도체이다(화학식 Ib).
Figure pct00036
화학식 Ib
여기에서 T는 임의의 적합한 링커(linker)이다.
EP4 길항제들의 산화질소를 방출하는 전구약물의 화합물들의 일 실시 예는 화학식 Ic의 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이되:
Figure pct00037
화학식 Ic
Z는 O, S, 또는 NRe이되 Re는 수소, 알킬, 또는 아릴이며;
각각의 V는 독립적으로 O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고 각각의 V는 상기 C1-10 알킬의 임의의 탄소 원자 하나에 독립적으로 부착되며;
n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
EP4 길항제들의 산화질소를 방출하는 전구약물들의 화합물들의 다른 일 실시 예는 화학식 Id의 화합물들이다.
Figure pct00038
화학식 Id
여기에서 Z는 O, S, 또는 NRe이되 Re는 수소, 알킬 또는 아릴이며;
V는 O 또는 S이고; 각각의 V는 상기 C1-10 알킬의 탄소 원자 하나에 독립적으로 부착되며;
Rf는 수소, 할로, 알콕시, 알킬티오, CN, CF3, 알킬, 알킬술포닐, S(O)2NH2, 및 S(O)2NH-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
W는
Figure pct00039
이다.
여기에서 n은 1 내지 6의 정수이고; Rg 은 H, 할로겐, 알킬, 또는 할로알킬이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들의 몇몇 실시 예들에서,
Figure pct00040
는 다음의 5,6-헤테로비시클릭 모이어티들:
Figure pct00041
로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들의 몇몇 실시 예들에서, 화학식 I의 화합물 내 -K-L-M-은 -C(R3)=C(R4)-N-, -C(R3)=N-N-, -N(R4)-C(R3)=C-, -N=C(R3)-N-, 또는 -N=N-N-이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들의 몇몇 실시 예들에서, 상기 화합물은 화학식 Ih의 화합물인바,
Figure pct00042
화학식 Ih
여기에서:
-K=L-M-은 -C(R3)=C(R4)-N-, -C(R3)=N-C(R4)-, -C(R4)=N-N-, -N=C(R4)-N-, -N=N-N-, -C(R4)2-N=C-, -N(R4)-C(R3)=C-, -N(R4)-N=C-, -O-N=C- 및 -S-N=C-이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이며;
X는 결합, -CH2-, 또는 -CHR1-이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들의 몇몇 실시 예들에서, 상기 화합물은 화학식 Ii의 화합물인바,
Figure pct00043
화학식 Ii
여기에서 L은 -CH2-, O, S, 또는 NR1이고; n은 1, 2, 또는 3이며; X는 결합, -CH2-, 또는 -CHR1-이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들의 몇몇 실시 예들에서, 상기 화합물은 화학식 Ij의 화합물인바,
Figure pct00044
화학식 Ij
여기에서 n은 1, 2, 또는 3이고; X는 결합, -CH2-, -CHR1-, O, S, 또는 NR1이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들의 몇몇 실시 예들에서, 상기 화합물은 화학식 Ik의 화합물인바,
Figure pct00045
화학식 Ik
여기에서 n은 1, 2, 또는 3이고; X는 결합, -CH2-, -CHR1-, O, S, 또는 NR1이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들의 몇몇 실시 예들에서, 상기 화합물은 화학식 Il의 화합물인바,
Figure pct00046
화학식 Il
여기에서 Rcc는 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 시클로알킬이고;
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들의 몇몇 실시 예들에서, 상기 화합물은 화학식 Im의 화합물인바,
Figure pct00047
화학식 Im
여기에서 L은 O, S, 또는 -CH2-이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들의 몇몇 실시 예들에서, 상기 화합물은 화학식 In의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물인바
Figure pct00048
화학식 In
여기에서 X는 결합, -CH2-, O, 또는 S이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염들의 몇몇 실시 예들에서, 상기 화합물은:
4-((1S)-1-{[4-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[4-(4-클로로벤질)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[4-(4-트리플루오로메틸벤질)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[4-(4-클로로-벤질)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
4-(1-{[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
4-(1-{[5-옥소-4-(4-트리플루오로메틸벤질)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
4-((1S)-1-{[5-클로로-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[6-클로로-3-(4-클로로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤조옥사졸-4-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[6-클로로-2-옥소-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로벤조옥사졸-4-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
4-((1S)-1-{[7-클로로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)인돌리진-5-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[7-클로로-3-(4-트리플로우로메틸페녹시)인돌리진-5-카르보닐]-아미노}시클로프로필)벤조산;
4-(1-{[7-클로로-3-(4-트리플로우로메틸페녹시)-이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
4-((1S)-1-{[7-클로로-3-(4-트리플로우로메틸페녹시)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
4-((1S)-1-{[7-클로로-3-(4-트리플루오로메틸페닐술파닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[7-클로로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
4-(1-{[7-플루오로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
4-(1-{[7-플루오로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-인돌리진-5-카르보닐]아미노}-시클로프로필)벤조산;
4-((1S)-1-{[7-플루오로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)인돌리진-5-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[7-플루오로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-인돌리진-5-카르보닐]아미노}-1-메틸-에틸)벤조산;
4-(1-메틸-1-{[4-(4-트리플루오로메틸벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
4-(1-{[2-플루오로-6-(4-트리플루오로메틸벤질)피롤로[1,2-a]피리미딘-4-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
4-(1-{[3-플루오로-7-(4-트리플루오로메틸벤질)피롤로[1,2-c]피리미딘-1-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
7-플루오로-5-(4-트리플루오로메틸벤질)-인돌리진-3-카르복시산 (1-페닐시클로프로필)아미드; 또는
7-플루오로-5-(4-트리플루오로메틸벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시산 (1-페닐시클로프로필)아미드이다.
다른 일 양상에서, 본 개시서는 위에서 설명된 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유한 약학적 조성물들을 제공한다.
본 발명의 범위 내에는 위에서 설명된 약학적 조성물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로써 치료가 필요한 대상의 암 또는 염증성 질환들을 치료하기 위한 방법들도 있다.
상기 암의 예시들은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 폐암, 두경부암, 뇌암, 갑상선암, 식도암, 위암, 결장 및 직장암, 간암, 췌장암, 피부암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 골암, 림프종, 또는 혈액암을 포함하나 이에 한정되지 않고; 상기 염증성 질환들의 예시들은 관절염, 여드름, 천식, 자가면역 질환들, 자가염증성 질환들, 소아지방병증, 만성 전립선염, 대장염, 게실염, 사구체 신염, 화농성 한선염, 과민증, 염증성 장 질환, 간질성 방광염, 비만세포 활성화 증후군, 비만세포증, 이염, 골반 염증성 질환, 재관류 손상(reperfusion injury), 류마티스성 발열, 류마티스성 관절염, 비염, 유육종증, 및 혈관염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
몇몇 실시 예들에서, 본 발명의 방법은 검사되었던 방사선, 세포 독성 t-림프구 항원 4에 대한 항체들(항-CTLA4), 프로그램된 사멸 리간드 1에 대한 항체들(항-PDL1), 프로그램된 세포 사멸 단백질 1에 대한 항체들(항-PD1), 및 항대사물질(antimetabolites)로 구성된 군으로부터 선택된 제2 치료제 또는 작용을 더 포함할 수 있다.
몇몇 다른 실시 예들에서, 본 발명의 방법은 방사선, 세포 독성 t-림프구 항원 4에 대한 항체들(항-CTLA4), 프로그램된 사멸 리간드 1에 대한 항체들(항-PDL1), 프로그램된 세포 사멸 단백질 1에 대한 항체들(항-PD1), 및 항대사물질들로 구성된 군으로부터 선택된 다른 치료제 또는 작용을 포함할 수도 있다.
화학식 I의 특정 화합물들(또는 염들, 전구약물들 또는 짝들(conjugates))이 호변체 형태들, 시스-이성질체 또는 트랜스-이성질체, 및 광학 활성 형태, 라세미 형태, 또는 부분입체이성질체 형태를 포함하는 이성질체 형태들로 존재 및 분리될 수 있다는 점이 이해될 것이다. 본 발명이 호변체 형태들 중 임의의 것 또는 이의 혼합물; 또는 부분입체이성질체들의 혼합물, 및 개개의 부분입체이성질체의 형태인 화학식 I의 화합물을 아우른다는 점과, 본 발명이 거울상이성질체들의 혼합물, 및 개개의 거울상이성질체의 형태로서 그것들 중 어느 혼합물들 또는 형태가 EP4 수용체에 대항하여 길항제적 속성을 보유하는 것으로서의 화학식 I의 화합물을 아우른다는 점이 이해될 것인바, 특정 형태들을 조제 또는 분리하는 방법 및 표준 테스트들에 의하여 EP4 수용체들에 대항하는 길항제적 속성들을 결정하는 방법은 본 개시서에서 아래에 설명된 것들을 포함하여 본 발명 기술분야에 잘 알려져 있다.
덧붙여, 화학식 I의 화합물(또는 염, 전구약물 또는 이의 짝)은 동질이상을 보일 수 있거나 물 또는 유기용매와 함께 용매 화합물을 형성할 수 있다. 본 발명은 그러한 임의의 동질이상 형태, 임의의 용매 화합물 또는 이들의 임의의 혼합물도 아우른다.
위에서 언급된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 전구물질들을 포함한다. 화학식 I의 염기성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하도록 생리학적으로 허용 가능한 반대 이온을 제공할 수 있는 많은 무기산 및 유기산 중 임의의 것과 반응하기에 충분히 염기성인 하나 이상의 작용기를 가진다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염들을 형성하는 데 흔히 채용되는 산들은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산들, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모벤젠술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기 산들이다. 따라서 그러한 약학적으로 허용 가능한 염들의 예시들은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산일수소염(monohydrogenphosphate), 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 염화염, 브롬화염, 요오드화염, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산, 카프론산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레인산염, 부틴-1,4-디오에이트염(butyne-1,4-dioate), 헥신-1,6-디오에이트염(hexyne-1,6-dioate), 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 술폰산염, 크실렌황산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 젖산염, 감마-히드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 만델산염 등이다.
본 발명은 상기 화합물의 작용기, 예컨대 아미노, 히드록시, 또는 카르복시기를 가지는, 종래의 방식으로 형성되는 화학식 I의 전구약물들의 기타 허용 가능한 형태들도 아우른다.
본 발명은 EP4 수용체들에서 PGE2의 작용에 의해 매개되는 상태로 고통받는 인간 또는 동물 대상을 치료하는 방법도 아우르는바, 그 방법은 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여함을 포함한다.
본 발명은 EP4 수용체들에서 PGE2의 작용에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 이용도 아우른다.
광학 이성질체들 - 부분입체이성질체들 - 기하 이성질체들 - 호변체들
화학식 I의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심들을 포함하므로 라세미 화합물들 및 라세미 혼합물들, 단일 거울상이성질체들, 부분입체이성질체 혼합물들 및 개개의 부분입체이성질체들로 생겨날 수 있다. 본 발명은 화학식 I 내지 화학식 Ig의 화합물들의 그러한 모든 이성질체 형태들을 이해하도록 의도된다.
본 개시서에 설명된 화합물들 중 몇몇은 올레핀 이중 결합들을 포함하고, 달리 특정되지 않는 한, E 기하 이성질체 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 개시서에서 설명된 화합물들은 수소의 상이한 부착점들을 가지고 존재할 수 있는바, 호변체로 지칭된다. 예를 들어, 케톤 및 그것의 엔올형은 케토-엔올 호변체들로 알려져 있다. 그 개개의 호변체들 및 이의 혼합물들은 화학식 I 내지 화학식 Ig의 화합물들에 포함된다.
화학식 I의 화합물들은 예를 들어, MeOH 또는 EtOAc 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매로부터의 분별 결정에 의하여 거울상이성질체들의 부분입체이성질체 쌍들로 분리될 수 있다. 이에 따라 획득된 거울상이성질체들은 종래의 수단에 의하여, 예를 들어, 광학 활성 아민의 분할 시약(resolving agent)으로서의 이용에 의하여, 또는 키랄 HPLC 컬럼(chiral HPLC column) 상에서 개개의 입체이성질체들로 분리될 수 있다.
대안으로서, 화학식 I의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 알려진 설정의 광학적으로 순수한 출발 물질들 또는 시약들을 이용하여 입체특이적 합성에 의하여 획득될 수 있다.
염들
"약학적으로 허용 가능한 염들"이라는 용어는 무기 염기 또는 유기 염기 및 무기 산 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기들 또는 산들로부터 조제된 염들을 지칭한다. 무기 염기들로부터 유도되는 염들은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 3가 철, 2가 철, 리튬, 마그네슘, 망간 염들, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염들이다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기들로부터 유도되는 염들은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지들, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 및 트로메타민 등과 같은, 1차 아민, 2차 아민, 및 3차 아민, 자연 발생한 치환된 아민들, 시클릭 아민들, 및 염기성 이온 교환 수지들을 포함하는 치환된 아민들을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염들은 무기 산 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 산들로부터 조제될 수 있다. 그러한 산들은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루타민산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다.
본 개시서에서 이용된 바와 같이 화학식 I의 화합물들에 대한 참조는 약학적으로 허용 가능한 염들도 포함하는 것으로 의도되었다는 점이 이해될 것이다.
"결정 다형체들", "다형체들" 또는 "결정 형태들"이라는 용어는 화합물(또는 이의 염 또는 용매 화합물)이 모두 동일한 원소 조성을 가지는 상이한 결정 채움 배치들(crystal packing arrangements)로 결정화할 수 있는 결정 구조들을 의미한다. 상이한 결정 형태들은 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴들, 적외선 스펙트럼, 용해점들, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 속성 및 전기 속성, 안정성 및 용해성을 가진다. 재결정 용매, 결정화 속도, 보관 온도, 및 다른 요인들이 한 결정 형태가 지배적이도록 할 수 있다. 화합물들의 결정 다형체들은 상이한 조건 하의 결정화에 의해 조제될 수 있다. 본 개시서의 화합물들이 그 화합물들의 결정질 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 무수물 또는 수화물로 존재할 수 있다는 점이 이해된다.
화학식 I의 화합물들은 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 항안드로겐(특히 전립선암의 경우에) 또는 고나도렐린 작용제, 위상이성질화효소 I 억제제 또는 위상이성질화효소 II 억제제, 미소세관 활성제, 알킬화제, 항종양성 대사 길항제 또는 백금 화합물(platin compound), 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 감소시키거나/표적으로 하는 화합물, 다른 항혈관 형성 화합물 또는 세포 분화 과정들을 유도하는 화합물, 브래디키닌 I 수용체 또는 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나제 억제제, 비스포스포네이트, 에베로리무스와 같은 라파마이신 유도체, 헤파라나제 억제제(황산 헤파란 분해를 방지함), 예컨대 Pl 88, 생체 반응 조절물질, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 예컨대 인터페론 if, 유비퀴틴화 억제제, 또는 항-아토프토시스 경로들을 차단하는 억제제, Ras 발암 동형 단백질들, 예컨대 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras의 억제제, 파르네실 전달효소 억제제, 예컨대 L-744, 832 또는 DK8G557, 텔로머라아제 억제제, 예컨대 텔로메스타틴, 프로테아제 억제제, 기질금속단백질가수분해효소 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 예컨대 벤자미드 또는 이의 유도체, 또는 프로테아좀 억제제, 예컨대 PS 341, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제들, 예컨대 보리노스탯(Vorinostat), MG0103 또는 MS275, 또는 PTP 1B 억제제들, IDO1 또는 IDO1/TDO 억제제들과 같은 하나 이상의 화학치료제들과 조합하여 이용될 수도 있다.
치료에 대한 참조는, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 확립된 증상들의 치료와 예방을 위한 치료 모두를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"산화질소를 방출하는-EP4 길항제" 또는 "NO-EP4 길항제"라는 용어는 에스테르 연계(ester linkage)와 같은 연계 그룹(linking group)에 의하여 NO 방출 모이어티에 연계되는 것으로 본 개시서에서 정의된 바와 같은 선택적 EP4 길항제 전구약물의 변형된 버전을 지칭한다.
"치료를 위한 유효량(amounts that are effective to treat)"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 약물 또는 약제의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 조직, 계, 동물 또는 인간에서 방지되기를 추구하는 생물학적 또는 의학적 사태의 발생 위험을 방지 또는 저감할 의약품의 양도 아우른다. NO-EP4 길항제는 NSAID들에 대한 전통적인 투여량 수준들에 이르는 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준들은 선택된 EP4 길항제의 항염증성 효과에 의존할 것이지만 전형적으로 적합한 수준들은 하루에 약 0.001 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 하루에 0.005 내지 30 mg/kg, 특히 하루에 0.05 내지 10 mg/kg일 것이다. 상기 화합물은 하루에 한 번, 두 번, 세 번의 투약 방식으로 투여될 수 있다.
제형들
본 발명은 위에서 설명된 치료 방법에서의 이용을 위한 약학적 조성물도 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물들은 EP4 수용체에 길항하기에 충분한 양의 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 디에틸아민염, 디에탄올아민염, 또는 TRIS 염), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의선택적으로 기타 치료 성분들도 함유할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 염들"이라는 용어는 무기 염기들 및 유기 염기들을 포함한 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기들로부터 조제된 염들을 지칭한다. 무기 염기들로부터 유도된 염들은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 3가 철, 2가 철, 리튬, 마그네슘, 망간 염들, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염들이다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기들로부터 유도되는 염들은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지들, 프로카인, 푸린들, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민 등과 같이, 1차 아민, 2차 아민, 및 3차 아민, 자연 발생한 치환된 아민들, 시클릭 아민들, 및 염기성 이온 교환 수지들을 포함하는 치환된 아민들을 포함한다.
본 개시서의 치료 방법들에 관한 논의에서 화학식 I의 화합물들에 대한 참조는 약학적으로 허용 가능한 염들도 포함하는 것으로 의도되었다는 점이 이해될 것이다.
활성 성분(즉, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염)을 함유한 약학적 조성물들은 경구 이용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제(troches), 로렌지(lozenges), 수용성 또는 유성 현탁액, 조제 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 될 수 있다. 경구 이용을 위하여 의도된 조성물들은 약학적 조성물들의 제조 분야에 알려진 임의의 방법에 따라 조제될 수 있고, 그러한 조성물들은 고상하고(elegant) 미감이 향상된(palatable) 조제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 혼합한 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제들은 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 락토즈, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트와 같은 불활성 희석제; 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되어 있지 않거나 또는 위장관 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기법에 의해 코팅되어 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 채용될 수 있다. 그것들은 미국 특허번호 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 설명된 기법에 의하여 코팅되어 제어된 방출(controlled release)을 위한 삼투 치료 정제(osmotic therapeutic tablets)를 형성할 수도 있는바, 그 내용들은 본 개시서에 참조로써 통합된다.
병용 요법
화학식 I의 화합물들은 화학식 I의 화합물들이 유용한 상태들 또는 암의 치료/방지/억제에 유용한 기타 약물들과 조합하여 이용될 수 있다. 그러한 기타 약물들은, 투여를 위해 일반적으로 이용되는 경로와 양으로 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 기타 약물들과 동시에 이용되는 때에, 화학식 I의 화합물에 추가적으로 그러한 기타 약물들을 함유한 약학적 조성물이 바람직하다. 이에 따라, 본 발명의 약학적 조성물들은 화학식 I의 화합물에 추가적으로 하나 이상의 다른 활성 성분들도 함유하는 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물들이 다른 치료제들과 조합하여 이용되는 때에, 상기 화합물들은 임의의 편리한 경로로 순차적으로나 동시에 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 다른 일 양상에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염을 다른 치료제 또는 제제들과 함께 포함하는 조합을 제공한다.
위에서 언급된 조합들은 이용을 위해 편리하게 약학적 제형(약학적 제형)의 형태로 존재할 수 있으므로, 본 발명의 다른 일 양상에는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함꼐 위해서 정의된 바와 같은 조합을 포함하는 약학적 제형들이 포함된다. 그러한 조합들의 개개의 성분들은 개별의 약학적 제형 또는 결합된 약학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시 예들에서, 종양 성장을 억제하거나 암을 치료하는 방법이 제공되는데, 그 방법에서 종양 성장 및/또는 암을 치료하기에 유용한 추가적인 요법 또는 제제와 조합하여 EP4 길항제가 투여되는바, 즉, 병용 요법이다. 본 개시서에서 이용된 바와 같이 "조합하여" (EP4 길항제들, 방사선 요법, 항체 요법, 항대사 화학 요법, 또는 그것들의 임의의 조합을 포함하는) 둘 이상의 제제들/요법들을 투여하는 것은, 하나의 존재 또는 투여가 다른 것의 생물학적 효과들을 바꾸도록 충분히 가까운 시간으로 요법들이 투여되는 것을 의미한다. 그 요법들은 동시에 (공존하게) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예컨대, 투여에 앞서 하나 이상의 제제들을 섞음으로써, 또는 같은 시점에, 그러나 상이한 해부학적 부위에 제제/요법을 투여하거나 상이한 투여의 경로를 이용하여 제제/요법을 투여함으로써, 또는 제제들/요법들이 같은 시점에 투여되는 때 달성되는 것들과 관측되는 결과들이 구분할 수 없도록 충분히 가까운 시간에 투여됨으로써, 동시 투여가 수행될 수 있다. 예를 들어, 방사선과 함께 하나 이상의 제제들의 동시 투여는 그 방사선이 가해지는 것과 같은 시점에, 또는 그 제제(들)와 방사선이 같은 시점에 투여되는 때에 달성되는 것들과 관측되는 결과들이 구분할 수 없도록 충분히 가까운 시간에, 그 제제(들)를 투여함으로써 수행될 수 있다. 조합하여 제제들/요법들을 투여하는 것이 암 치료의 치료적 효과를 향상시키도록, 순차적 투여는 상이한 시점에 제제들/요법들을 투여함으로써, 예컨대, 한 제제를 하나 이상의 다른 제제들/요법들의 투여 전 또는 후의 어느 시점에 투여함으로써 수행될 수 있다. 몇몇 실시 예들에서, EP4 길항제는 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항대사 화학 요법의 초기 투여에 앞선 어떤 시점에 투여된다. 대안으로서, 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항대사 화학 요법이 상기 EP4 길항제의 투여에 앞선 어떤 시점에 투여될 수 있고, 임의선택적으로, 상기 EP4 길항제의 투여 후의 어떤 시점에 다시 투여될 수 있다. 몇몇 실시 예들에서, 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항대사 화학 요법과 조합한 상기 EP4 길항제의 투여는, 예를 들어, 더 작은 투여량의 방사선, 항체 요법 및/또는 항대사 화학 요법이 치료에 효과적일 수 있는, 상기 방사선 요법, 항체 요법 및/또는 항대사 화학 요법의 향상으로 귀결된다. 본 발명의 몇몇 실시 예들에서, 암의 치료는 압코스팔 효과을 포함하거나 면역 기억 반응을 제공할 수 있다. "압코스팔" 효과는 예를 들어, 방사선 요법으로써 특정 종양 또는 암을 국소 치료한 것이, 국소 치료의 위치로부터 먼, 전이로 인해 초래된 것 같은 비국소적 질환, 종양들 또는 암의 축소 및 소멸, 및 이에 따라 대상 또는 환자 전신에 걸친 질환, 종양들 또는 암의 소멸로 귀결되는 전이성 암의 치료에서의 현상이다. 압코스팔 효과는, 예를 들어 방사선 요법의 결과일 수 있는 방관자 효과와 같이 국소 치료에 인접한 조직들에서 발생할 수 있는 효과들과 상이하다. "면역 기억 반응"은 암에 대해 제공된 치료가 대상 또는 환자의 면역 반응 및 면역계의 적응을 촉진하는 때에 직장(rectum) 또는 재발을 지연, 저감 또는 방지하는 능력으로 귀결되는바, 즉, 대상 또는 환자에게서 치료되고 있는 질환, 종양 또는 암의 완화의 시간을 연장한다. 몇몇 실시 예들에서, 상기 면역 기억 반응은, 예컨대 에피토프의 확산을 통하여, 치료되고 있는 암과 상이한 종양들 또는 암들의 발생을 지연, 저감 또는 방지할 수 있다. 본 개시서에서 이용된 바와 같은 EP4 길항제, 항체 및/또는 항대사물질은 투여를 위하여, 알려진 기법들에 따른 약학적 담체로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 레밍턴(Remington), 약학의 학문 및 연습(The Science and Practice of Pharmacy)(9th Ed. 1995)를 참고. 본 발명에 따른 약학적 제형의 제조에서, 활성 화합물(그의 생리학적으로 허용 가능한 염들을 포함함)은 전형적으로, 그 중에서도, 허용 가능한 담체와 혼합된다. 상기 담체는 제형 내의 임의의 다른 성분들과 양립가능하다는 의미에서 허용 가능해야 하고, 환자에게 유해해서는 아니 된다. 그 담체는 고체 또는 액체, 또는 둘 모두일 수 있으며, 바람직하게는 단위-용량 제형으로서, 예를 들어 정제로서 상기 화합물을 가지도록 제형화되는바, 이는 활성 화합물의 중량에 대해 0.01 또는 0.5% 내지 95% 또는 99%를 함유할 수 있다. 하나 이상의 활성 화합물들이 본 발명의 제형들에 일체화될 수 있는바, 이는 하나 이상의 부성분들 및/또는 부형제들을 임의선택적으로 포함하는 성분들을 혼합하는 단계를 포함하는 약학의 잘 알려진 기법들 중 임의의 것에 의하여 조제될 수 있다. 몇몇 실시 예들에서, 본 발명의 조성물, 담체, 부성분(들) 부형제(들) 및/또는 제형(들) 중 임의의 것은 천연의 출처 또는 비천연 출처로부터 온 성분들을 포함한다. 다른 실시 예들에서, 본 발명의 조성물(들), 담체(들), 부성분, 부형제(들) 및/또는 제형(들) 중 임의의 성분은 멸균 형태로 제공될 수 있다. 멸균 담체의 비한정적 예시들은 내독소가 없는 물 또는 발열원 없는 물을 포함한다. EP4 길항제, 항체 및/또는 항대사물질은 경구로(구강을 통한 투여를 포함하고 입위 영양 튜브를 통한 투여를 더 포함하는) , 복강 내로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의하여, 국부로(즉, 기도 표면들을 포함하여 피부 표면 및 점막 표면 둘 모두로), 경피로, 직장으로, 코로(비강 영양 튜브를 포함하는), 설하로, 볼 점막으로, 질로 또는 거치 저장소(implanted reservoir)를 통하여 투여하는 것을 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해 대상들에 투여될 수있다. 본 개시서에서 이용된 바와 같은 "비경구"라는 용어는 피하, 근육내, 피내, 정맥내, 관절내, 활막내(intra-synovial), 기질내(intrastemal), 척수관, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 특정 실시 예에서, 상기 EP4 길항제, 항체 및/또는 항대사물질은 경구로 투여된다. 다른 특정 실시 예에서, 상기 EP4 길항제, 항체 및/또는 항대사물질은 정맥내로 투여된다. 몇몇 실시 예들에서, 부형제 물질과 조합되어 단일 투여량 형태의 조성물을 만들 수 있는 상기 EP4 길항제, 항체 및/또는 항대사물질의 양은 치료되는 대상, 그리고 특히 투여의 경로에 따라 달라질 것이다. 몇몇 실시 예들에서, 상기 EP4 길항제, 항체 및/또는 항대사물질은 상기 EP4 길항제, 항체 및/또는 항대사물질 및 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 멸균 조성물/제형의 일부로서 제공된다. 몇몇 실시 예들에서, 상기 EP4 길항제는 유효량으로 대상에 투여된다. 유효량은 일반적으로 하루 체중 kg당 0.01 mg 내지 500 mg이다. 몇몇 실시 예들에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 조성물들은 하루 체중 kg당 0.01 mg 내지 200 mg 또는 하루 체중 kg당 0.01 mg 내지 100 mg의 화합물의 투여량이 이들 조성물을 수용하는 환자에 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다(예컨대, 75 kg 인간에 기초하면, 0.75 mg 내지 7.5 g 또는 15 g의 투여량). 특정 실시 예에서, 본 발명의 조성물들은 kg당 0.01 mg 내지 70 mg의 투여량을 제공하도록 제형화된다(예컨대, 75 kg 인간에 기초하면, 0.75 mg 내지 5.25 g의 투여량). 몇몇 실시 예들에서, 상기 EP4 길항제의 유효 투여량은 약 0.5 내지 약 250 mg/kg, 1 내지 약 250 mg/kg, 약 2 내지 약 200 mg/kg, 약 3 내지 약 120 mg/kg, 약 5 내지 약 250 mg/kg, 약 10 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 20 내지 약 120 mg/kg이다. 몇몇 실시 예들에서, 유효 투여량들은 약 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 120 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200mg/kg, 225mgl/kg，250mg/kg, 및 300 mg/kg를 포함한다. 투여 형태들은 예컨대 정제 또는 캡슐들의 형태일 수 있고, 그 유효 투여량은 하나 이상의 정제들, 캡슐들 등으로 제공될 수 있으며, 하루에 한 번 또는 예컨대, 4, 8 또는 12 시간의 간격으로 하루에 걸쳐 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제들 또는 캡슐들은, 예컨대, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 1,100, or 1,250 mg의 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시 예들에서 상기 EP4 길항제의 인간 대상에 대한 투여는 100-1,250, 150-1,000, 200-800, 또는 250-750 mg의 범위의 상기 EP4 길항제의 일일 투여량을 포함할 수 있는바, 그 일일 투여량은 그 전체로 하루에 한 번 투여되거나, 또는 그 부분들로 하루에 걸쳐 시간 간격을 가지고 투약될 수 있다. 임의의 투여량이 용이하고 편리하게 토출될 수 있도록 액체 제형들도 조제될 수 있다. 상기 항체, 예컨대, 항-CTLA4, 항-PDL1 또는 항-PD1은 투여에 앞서 무독성의 약학적으로 허용 가능한 담체 물질(예컨대, 생리 식염수 또는 인산염완충식염수)과 전체적으로 혼합될 것이며, 예를 들어 정맥내 또는 동맥내 투여, 및 뇌척수액으로의 주사를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 의학적 절차를 이용하여 투여될 수 있다. 특정 사례들에서, 복강내 피내, 강내, 척수관 투여 또는 종양 또는 종양에 공급하는 동맥에 대한 직접 투여가 유리할 수 있다. 몇몇 실시 예들에서, 항체의 유효 투여량은 약 5 내지 약 250 mg/kg, 약 10 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 20 내지 약 120 mg/kg이다. 몇몇 실시 예들에서, 유효 투약량들은 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 120 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 225 mg/kg, 250 mg/kg, 및 300 mg/kg을 포함한다. 투여 형태들은 예컨대 정제 또는 캡슐들의 형태일 수 있고, 그 유효 투여량은 하나 이상의 정제들, 캡슐들 등으로 제공될 수 있으며, 하루에 한 번 또는 예컨대, 4, 8 또는 12 시간의 간격으로 하루에 걸쳐 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제들 또는 캡슐들은, 예컨대, 10, 25, 50, 75, 100, 150,200,250,300,350,400,450, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1,000 mg의 항체를 함유할 수 있다. 임의의 투여량이 용이하고 편리하게 토출될 수 있도록 액체 제형들도 조제될 수 있다. 몇몇 실시 예들에서, 상기 항체는 유효량으로 대상에 투여된다. 유효량은 일반적으로 하루 체중 kg당 0.01 mg 내지 500 mg이다. 몇몇 실시 예들에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 조성물들은 하루 체중 kg당 0.01 mg 내지 200 mg 또는 하루 체중 kg당 0.01 mg 내지 100 mg의 화합물의 투여량이 이들 조성물을 수용하는 환자에 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다(예컨대, 75 kg 인간에 기초하면, 0.75 mg 내지 7.5 g 또는 15 g의 투여량). 특정 실시 예에서, 본 발명의 조성물들은 kg당 0.01 mg 내지 70 mg의 투여량을 제공하도록 미리 제형화된다(예컨대, 75 kg 인간에 기초하면, 0.75 mg 내지 5.25 g의 투여량). 상기 항체의 유효량은, 예를 들어 투여 당 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg 또는 8 mg/kg일 수 있다(예컨대, 75 kg 인간에 기초하면, 3.75 mg 내지 600 mg의 투여량). 상기 항체의 투여량은 치료 중에 주당 1, 2, 3, 4, 5회 또는 그 이상, 매주 1회, 매 2주당 1회, 또는 심지어 매 3주당 1회 투여일 수 있다. 그 투여의 시기는 매일, 매 2일에 한 번, 매 3일에 한 번, 매 4일에 한 번, 매 5일에 한 번, 매주, 매 2주에 한 번 또는 매 3주에 한 번일 수 있다. 임의의 투여량이 용이하고 편리하게 토출될 수 있도록 상기 항체를 포함하는 제형들이 조제될 수 있다.
"병용 투여함"이라는 용어는 하나 이상의 치료제들을 실질적으로 동시에 투여함을 의미한다. "병용 투여함"이라는 용어는 단일의 약학적 투여량 형태로 2개의 제제들을 투여하는 것뿐만 아니라 각각의 활성제를 그 고유의 개별의 약학적 투여량 제형으로 투여하는 것도 아우른다. 개별의 투여량 제형들이 이용되는 경우, 그 제제들은 본질적으로 같은 시간에, 즉, 동시에 투여될 수 있다.
"순차적으로 투여함"이라는 용어는 개별의 엇갈린 시간들에 제제들을 투여함을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 제제들은 아스피린 및 본 발명의 화합물의 유익한 약학적 효과가 환자에 의해 실질적으로 동시에 실현되도록 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 하루에 한 번 기반으로 본 발명의 화합물 및 아스피린 모두가 투여되는 때에, 그 두 제제의 순차적 투여 사이 분리의 이격은 12시간까지 떨어질 수 있다.
"유효량" 또는 "치료-유효량"은 임상적 테스트 및 평가, 환자의 관찰, 및/또는 기타를 통해 언급되는 바와 같이 암을 치료하기에 효과적인 양을 지칭한다. "유효량"은 생물학적 또는 화학적 활성의 검출 가능한 변화의 원인이 되는 양을 추가로 가리킬 수 있다. 상기 검출 가능한 변화는 관련 있는 메커니즘 또는 프로세스에 대한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람에 의하여 검출되거나, 그리고/또는 추가로 정량될 수 있다. 게다가, "유효량"은 바람직한 생리학적 상태를 유지하는, 즉, 상황에 있어서 현저한 저하를 저감 또는 방지하거나, 그리고/또는 향상을 촉진하는 양을 가리킬 수 있다. "유효량"은 추가로 치료 유효량을 지칭할 수 있다. 본 개시서에서 이용된 바와 같은 "대상"은 남성(수컷) 대상 또는 여성(암컷) 대상을 포함하고 신생아 대상, 유아 대상, 소년 대상, 청소년 대상, 성인 또는 노인 대상을 포함하는 포유동물 대상, 및 특히 인간 대상을 지칭하고, 다양한 인종 및 민족을 포함한다.
본 개시서에서 이용된 바와 같은 "항체" 및 "항체들"이라는 용어는 본 개시서에 개시된 의료적 이용에 적절할 수 있는 모든 유형의 면역 글로불린을 포함한다. 그 항체들은 단일 클론성 또는 다클론성일 수 있고, 예를 들어, 쥐(mouse), 래트, 토끼, 말, 또는 인간을 포함하는 임의의 기원 종의 것일 수 있다. 본 발명에 이용된 항체에 의해 결합되는 단백질 또는 에피토프, 예를 들어 CTLA4, PDL1 또는 PD1에 대한 특이 결합을 보유하는 항체 조각들은 "항체"라는 단어의 범위 내에 포함된다. 그러한 조각들은 알려진 기법들에 의하여 만들어질 수 있다. 상기 항체들은, 특히 치료적 용도로 이용되는 때에, 키메라 항체 또는 인간화 항체일 수 있다. 상기 항체는 해당 기술분야에 알려진 방법들을 이용하여 획득 또는 준비될 수 있다. "항체 요법"은, 대상 내 암을 치료하거나, 그리고/또는 대상에서 암성 세포들의 인식, 공격 및/또는 파괴로 귀결되는 대상 내 면역 반응을 자극하기 위해, 그리고 본 발명의 몇몇 실시 예들에서는 대상 내 암성 세포들의 뒤이은 인식, 공격 및/또는 파괴로 귀결되는 대상 내 면역 기업 반응을 활성화 또는 자극하기 위해, 표적 세포 또는 단백질에 결합하는 항체들의 의료적 이용을 지칭한다. "CTLA4 항체 요법"은 대상 내 면역 반응을 조절하는 데 있어 세포 독성 t-림프구 항원 4에 맞춰진 항체들(항-CTLA4)의 이용을 지칭한다. 몇몇 실시 예들에서, 상기 CTLA4 항체는 암 세포들의 공격 및 파괴에 있어서의 T-세포 활성화의 억제로 귀결되는 CTLA4 신호전달의 작용을 억제 또는 차단한다. 이 이용에 적합한 항체들은 미국 특허 제8,685,394호 및 제8,709,417호에 제시된 바와 같은 CTLA4 항체들 또는 CTLA4 길항제들인 항체들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 항체들의 몇몇 실시 예들은 MDX-010(이필리무맙, 브리스톨-마이어스 스큅) 및 CP-675,206(트레멜리무맙, 파이저)을 포함한다. 특정 실시 예에서, 상기 항체는 이필리무맙이다. "PDL1 항체 요법"은 대상 내 면역 반응을 조절하는 데 있어 프로그램된 사멸 리간드 1에 맞춰진 항체들(항-PDL1)의 이용을 지칭한다. 몇몇 실시 예들에서, 상기 PDL1 항체는 PDL1의 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD1)과의 상호작용을 억제 또는 차단하는바, 여기에서 PDL1과 PD1 사이의 상호작용의 차단은 암 세포들을 공격 및 파괴하는 PD 1의 T-세포 활성화의 음성 조절을 억제한다. 이 이용에 적합한 항체들은 미국 특허 제8,217,149호, 제8,383,796호, 제8,552,154호 및 제8,617,546호에 제시된 항체들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 예에서, 상기 항체는 MPDL3280A(로슈)이다. "PD 1 항체 요법"은 대상 내 면역 반응을 조절하는 데 있어 프로그램된 세포 사멸 단백질 1 PD1에 맞춰진 항체들(항-PD1)의 이용을 지칭한다. 몇몇 실시 예들에서, 상기 PD1 항체는 PD1의 PDL1과의 상호작용을 억제 또는 차단하는바, 여기에서 PDL1과 PD1 사이의 상호작용의 억제 또는 차단은 암 세포들을 공격 및 파괴하는 PD 1의 T-세포 활성화의 음성 조절을 억제한다. 이 이용에 적합한 항체들은 미국 특허 제7,029,674호, 제7,488,802호, 제7,521,051호, 제8,008,449호, 제8,354,509호, 제8,617,546호 및 제8,709,417호에 제시된 항체들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 항체들의 특정 실시 예들은 MDX-l1 06(니볼루맙, 브리스톨-마이어스 스큅), 및 펨브롤리주맙(키트루다, 머크)을 포함한다.
"항대사 화학 요법"은 대상의 치료에 있어 항대사물질의 이용을 지칭한다. "항대사물질"은 DNA 및 RNA 합성을 저해하는 분자들의 군을 지칭한다. 항대사물질들의 예시는 항엽산물질들, 플루오로피리미딘, 데옥시뉴클레오시드 유사체들 및 티오푸린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 항엽산물질들은 메토트렉사트 및 페메트렉시드를 포함한다. 플루오로피리미딘은 플루오로우라실 및 카페시타빈을 포함한다. 데옥시뉴클레오시드 유사체들은 시타라빈, 젬시타빈, 데시타빈, 5'-아자시티딘(VIDAZA), 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈 및 펜토스타틴을 포함한다. 티오푸린은 티오구아닌 및 메르캅토푸린을 포함한다. 일 실시 예에서, 상기 항대사물질은 젬시타빈이다. 다른 일 실시 예에서, 상기 항대사물질은 카페시타빈이다. 본 개시서에 설명된 본 발명이 더 완전히 이해될 수 있도록, 아래 예시들이 제시된다. 이 예시들은 예시적인 목적만을 위한 것이며, 어떤 식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 해석될 것이 아니라는 점이 이해되어야 한다.
생물학적 활성을 결정하기 위한 분석실험들(assays)
화학식 I의 화합물들은 그것들의 생체외 및 생체내에서의 프로스타노이드 길항제 또는 작용제 활성 및 그것들의 선택도(selectivity)를 결정하기 위하여 다음의 분석실험들을 이용하여 테스트될 수 있다. 보여진 프로스타글란딘 수용체 활성들은 DP, EP1, EP2, EP3, EP4, FP, IP 및 TP이다.
예시 A. 인간 배아 신장(human embryonic kidney; HEK) 293(ebna) 세포주에서 프로스타노이드 수용체들의 안정적인 발현
전체 길이 부호화 서열들에 대응하는 프로스타노이드 수용체 cDNA들이 포유동물 발현 벡터들의 적절한 부위 내로 아클로닝(subcloned)되었고 HEK 293세포들로 형질 감염(transfected)되었다. 개개의 cDNA들을 발현하는 HEK 293 세포들이 선택 하에 성장(grown under selection)했고, 개개의 콜로니들은 클로닝 링(cloning ring) 방법을 이용한 2 내지 3주의 성장 후에 분리되어 그 후 클론 세포주들로 확장되었다.
예시 B. 프로스타노이드 수용체 결합 분석실험들
수용체 결합 분석실험들에서의 이용을 위하여, 형질 감염된 HEK 293(ebna) 세포들은 배양물에서 유지되고 수확되었으며 막들은 분별 원심분리, 및 프로테아제 억제제들이 존재하는 채로 이에 뒤이은 세포들의 용해에 의하여 조제되었다. (DP1, DP2 (CRTH2), EP1, EP2, EP3-III, EP4, FP, IP, 및 TP를 위한) 프로스타노이드 수용체 결합 분석실험들은 1 mM EDTA, 2.5-30 mM 2가 양이온 및 적절한 방사성 리간드를 함유한 10 mM MES/KOH (pH 6.0) (EP들, FP 및 TP) 또는 10 mM HEPES/KOH (pH 7.4) (DP들 및 IP)에서 수행되었다. 본 발명의 테스트 화합물들은 모든 배양물들에 있어 디메틸술폭시드(DMSO) 내에서 1 % (v/v)로 일정하게 유지되는 농도로 첨가되었다. 그 반응은 막 단백질의 첨가에 의하여 개시된다. 비-특이적 결합은 10 μM의 대응하는 비-방사성 프로스타노이드가 존재하는 채로 결정되었다. 배양은 실온 또는 30 °C에서 60 내지 90분 동안 실시되었고, 급속 여과에 의하여 종결되었다. 특이적 결합은 전체 결합으로부터 비-특이적 결합을 뺌으로써 계산되었다. 각각의 리간드 농도에서 잔여 특이적 결합(residual specific binding)은 S자형 농도-반응 곡선들을 만들기 위해 리간드 농도의 함수로서 계산 및 표현되었다. 상기 화합물들의 결합 친화력은 Ki=InPt/1+[방사성 리간드]/Kd 식으로부터 평형 억제 상수(평형 억제 상수; Ki)를 계산함으로써 결정되었는바, 여기에서 Kd는 방사성 리간드:수용체 상호작용에 대한 평형 해리 상수이고, InPt는 용량-반응 곡선들의 변곡점이다.
예시 C. 프로스타노이드 수용체 작용제 및 길항제 분석실험들
수용체 리간드들이 작용제들인지 길항제들인지를 결정하기 위하여 HEK-293(ebna)-hEP4 세포들에서 세포 내 cAMP 축적의 자극을 측정하는 전 세포 2차 전달자 분석실험들이 수행되었다. 세포들이 수확되어 25 mM HEPES, pH 7.4를 함유한 HBSS 내에 재현탁되었다. 배양물들은 0.5 mM IBMX(바이오몰(Biomol)로부터 이용 가능한 포스포디에스테라아제 억제제)를 함유한다. 샘플들은 10분 동안 37 °C에서 배양되었고, 반응이 종결되어 그 후 cAMP 수준이 측정되었다. 모든 배양물들에서 1 % (v/v; 작용제들) 또는 2%(v/v; 길항제들)로 농도를 일정하게 유지하기 위하여 리간드들이 디메틸술폭시드에 첨가되었다. 작용제들에 대해 2차 전달자 반응들이 리간드 농도의 함수로서 표현되었고, PGE2 표준에 비교된 최대 반응과 EC50 값들 모두가 계산되었다. 길항제들에 대해 작용제 반응을 억제하는 리간드의 능력은 그 EC70에 대응하는 농도로 PGE2 작용제가 존재하는 용량-반응 곡선들을 도출함으로써 결정되었다. IC50 값들은 PGE2에 의해 유도된 활성(PGE2-induced activity)의 50%를 억제하기 위하여 요구되는 리간드의 농도로서 계산되었다.
상기 데이터는 본 발명의 테스트된 헤테로시클릭 아미드 EP4 길항제들이 면역적격 동물 암 모델들에 있어 유의한 항종양 성장 활성을 가졌다는 증거를 제공한다. 헤테로시클릭 아미드 EP4 길항제 더하기 항체의 병용 치료는 항체만을 쓴 치료에 비해 항종양 활성을 유의하게 향상시켰으며, 따라서 암을 치료하기 위한 임상에서의 치료적 용도를 가질 것으로 예상된다.
추가적인 예시들
일반:
바이오타지 엠리스 리버레이터(Biotage Emrys Liberator) 또는 이니시에이터(Initiator) 마이크로파를 이용하여 마이크로파 가열이 이뤄졌다. 바이오타지 SP4를 이용하여 컬럼 크로마토그래피가 수행되었다. 용매 제거는 뷔히 회전식 증발기(Buchi rotary evaporator) 또는 제네박 원심 증발기(Genevac centrifugal evaporator)를 이용하여 수행되었다. 분취 LC/MS(Preparative LCIMS)는 산성 이동상 조건 하에서 워터스 자동정화기(Waters autopurifier) 및 19 x100mm XTerra 5 미크론 MS C18 컬럼을 이용하여 시행되었다. NMR 스펙트럼들은 브루커(Bruker) 400MHz 분광계를 이용하여 기록되었다.
"불활성"이라는 용어가 반응기(예컨대, 반응 용기, 플라스크, 유리 반응기 등)를 설명하는 데 이용되는 때에는, 이는 그 반응기 내의 공기가 (질소, 아르곤 등과 같이) 본질적으로 수분이 없거나 건조한 기체, 불활성 기체로 대체되었다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물들을 조제하기 위한 일반적 방법들 및 실험들이 아래에 제시된다. 어떤 경우들에는 특정의 화합물이 예시로써 설명된다. 그러나, 각각의 경우에 아래에서 설명된 체계들 및 실험들에 따라 일련의 본 발명의 화합물들이 조제되었다는 점이 이해될 것이다.
NMR: 1H-NMR 스펙트럼들이 달리 언급되지 않는 한 CDCl3을 이용하여 취해졌으며 바리안 장비(Varian instrument)를 이용하여 400 또는 500 MHz에서 기록되었다. 표시된 다중도는 s=단일항, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, quint=오중항, sxt=육중항, m=다중항, dd=이중항의 이중항(doublet of doublets), dt=삼중항의 이중항(doublet of triplets), b=넓은 신호(a broad signal)이다. 질량(Mass): 워터스 애퀴티 울트라 퍼포먼스 LC(Waters Acquity Ultra Performance LC).
장비 파라미터들
선언: 열거된 분석적 방법들은 일반적 방법들이며, 어떠한 수정된 방법들도 보고서에 표시되었다.
XRPD(X-선 분말 회절기)
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 시마즈 XRD-6000 장비(Shimadzu XRD-6000 instrument) 상에서 획득되었다. 샘플들은 아래 방법을 이용하여 XRPD 상에서 유지되었다.
튜브: Cu: K- 알파 (λ=1.54056Å)
발생장치(Generator): 전압: 40 kV; 전류: 30 mA
스캔 범위(Scan Scope): 5 to 50 도 스캔 속도(Scanning rate): 5 도/min
DSC(시차 주사 열량계; Differential Scanning Calorimeter)
본 발명의 모범적 화합물들(~1 mg)은 30°C~300°C 범위에 걸쳐 20°C/min의 램프 속도(ramp rate)를 이용하여 질소 퍼지(purge) 하에서 핀홀 알루미늄 팬(pinhole aluminum pans) 내에서 테스트되었다.
TGA(열중량 분석; Thermal Gravimetric Analysis)
화합물들의 샘플들(4~6 mg)은 상기 팬 안으로 그 중량이 더해졌으며, 30°C~350°C 범위에 걸쳐 20°C/min의 램프 속도를 이용하여 질소 퍼지 하에 가열되었다.
DVS(동적 증기 수착; Dynamic Vapor Sorption)
약 20 mg의 샘플들이 다음의 파라미터들로 0%~95%~0% 상대 습도(RH) 사이클 하에서 25°C에서 그 수분 수착/탈착 프로파일(profiles)을 테스트하는 데 이용되었다:
온도: T= 25°C
평형: dm/dt: 0.01%/min.
RH (%) 측정 간격 범위: 0%~95%~0%; RH (%) 측정 간격:5%
Figure pct00049
* 25 ± 1 °C 및 80 ± 2%RH에서(유럽 약전 6.0)
PLM (편광 현미경)
실리콘유 내에 분산된 샘플들은 교차 편광기(crossed polarizers) 하에서 대안 렌즈: 10X 및 대물 렌즈: 10X를 이용하여 관찰되고, 배율과 함께 카메라/컴퓨터 시스템에 의하여 기록되었다.
예시 1. 4-(1-{[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]-아미노}-시클로프로필)-벤조산 (C-002)
Figure pct00050
8 mL의 DMF 내의 0.33g의 4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복시산, 0.23g의 4-(1-아미노-시클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르, 0.5g의 HATU 및 0.25 mL의 Pr2NEt의 혼합물이 16시간 동안 실온에서 교반되었다. 그 후 반응물은 30 mL의 물로 희석되었고, 100 mL의 EtOAc로 추출되었다. 그 유기층은 50 mL의 물 및 50 mL의 소금물(brine)로 세정되고 Na2SO4로 건조되었다. 그 추출물은 여과되고 농축되어, 20 mL의 1:1 THF/MeOH 내에 용해되고 10 mL의 0.5 N LiOH 수용액으로 처리된 대강의(crude) 메틸 에스테르가 주어졌다. 실온에서 15시간 동안 교반 후, 1 mL의 AcOH가 첨가되었고 그 반응 혼합물은 75 mL의 EtOAc로 추출되었다. 그 유기층은 50 mL의 소금물로 세정되고 Na2SO4로 건조되었다. 그 추출물은 여과되고 농축되어 연갈색 고체로서 0.22 g의 표제의 화합물이 주어졌다.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 11.03 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
예시 2. 4-(1-{[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]-아미노}-시클로프로필)-벤조산 (C-003)
Figure pct00051
8 mL의 DMF 내의 0.3 g의 2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복시산, 0.25g의 4-(1-아미노-시클로프로필)-벤조산 메틸 에스테르, 0.5 g의 HATU 및 0.25 mL의 Pr2NEt의 혼합물이 16시간 동안 실온에서 교반되었다. 그 후 반응물은 30 mL의 물로 희석되었고, 100 mL의 EtOAc로 추출되었다. 그 유기층은 50 mL의 물 및 50 mL의 소금물로 세정되고 Na2SO4로 건조되었다. 그 추출물은 여과되고 농축되어, 20 mL의 1:1 THF/MeOH 내에 용해되고 10 mL의 0.5 N LiOH 수용액으로 처리된 대강의 메틸 에스테르가 주어졌다. 실온에서 15시간 동안 교반 후, 1 mL의 AcOH가 첨가되었고 그 반응 혼합물은 75 mL의 EtOAc로 추출되었다. 그 유기층은 50 mL의 소금물로 세정되고 Na2SO4로 건조되었다. 그 추출물은 여과되고 농축되어 연갈색 고체로서 0.25 g의 표제의 화합물이 주어졌다.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): δ 11.12 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.20 (m, 2H).
C003 유리산(C003 free acid)의 고체 상태 특징 파악
C003 유리산은 XPRD, TGA, DSC, DVS 및 PLM에 의해 특징지어졌다. 상기 XRPD, DSC, TGA, DVS 및 PLM의 결과들은 표 1 및 도 1 내지 2에 보였다. 상기 XRPD 결과들은 결정질 고체 및 비정질 고체의 혼합물로서 상기 화합물을 보였는바, 이는 상기 PLM 결과와 일치하였다. 상기 TGA 결과들은 그 유리 염기(free base)가 실온(RT)으로부터 120 °C까지 0.9%의 분명한 중량 손실을 겪었다는 점을 보였다. DVS는 그 유리 염기가 80%RH에서 3.175% 수분을 가지는 흡습성이었음을 보였다.
표 1. C003 유리산의 XRPD 2-세타 값
번호 2-세타 d(A) BG 높이 I% 면적
(Area)		 I% FWHM
1 7.86 11.24 57 87 18.2 2378 19.7 0.47
2 9.54 9.26 56 188 39.3 5053 41.8 0.46
3 11.54 7.66 55 387 81 10633 88 0.47
4 14.44 6.13 107 327 68.4 8146 67.4 0.42
5 15.38 5.76 103 127 26.6 2636 21.8 0.35
6 17.62 5.03 134 146 30.5 3997 33.1 0.47
7 18.74 4.73 188 132 27.6 2440 20.2 0.31
8 19.56 4.53 244 72 15.1 968 8 0.23
9 19.95 4.45 275 65 13.6 963 8 0.25
10 21.18 4.19 248 206 43.1 7259 60.1 0.60
11 23.02 3.86 222 478 100 12078 100 0.43
12 24.03 3.70 221 73 15.3 614 5.1 0.14
13 24.91 3.57 185 49 10.3 412 3.4 0.14
14 25.88 3.44 183 107 22.4 3134 25.9 0.50
15 26.52 3.36 193 59 12.3 2578 21.3 0.74
16 27.68 3.22 164 154 32.2 3323 27.5 0.37
17 29.32 3.04 201 127 26.6 2548 21.1 0.34
18 30.14 2.96 105 181 37.9 6346 52.5 0.60
19 32.26 2.77 92 66 13.8 2063 17.1 0.53
20 36.71 2.45 99 49 10.3 1877 15.5 0.65
21 39.32 2.29 98 52 10.9 1041 8.6 0.34
22 42.09 2.15 89 39 8.2 595 4.9 0.26
23 43.64 2.07 83 41 8.6 1253 10.4 0.52
화학식 I의 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염들의 조제
화학식 I의 화합물들(예컨대, 위에서 설명된 예시 1 및 2의 화합물들)은 해당 기술분야에 알려진 방법들에 따라 약학적으로 허용 가능한 염들을 조제하기 위하여 디에틸아민, 디에탄올아민, 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄과 같은 염기와 반응할 수 있다.
예시 3. C002-아르기닌 염의 조제
Figure pct00052
스킴(scheme) 1
예시 1의 화합물(100 mg, 0.21 mmol)은 EtOH(1.0 mL)가 있는 플라스크에 첨가되어 백색 현탁액이 획득되었다. 아르기닌(43 mg, 0.25 mmol)이 일 부분에 첨가되어 그 반응 혼합물이 맑아졌다. 30분 동안의 교반 후 백색 침전물이 관찰되었다. 상기 혼합물은 밤새도록 더 교반되었다. 백색 고체로서의 표적 염(100 mg, 74% 수율)이 될 수 있도록 백색 고체가 모아졌다. 이 염의 XRPD 데이터는 아래 표 2에 열거된다.
표 2. C002 /아르기닌 염의 XRPD 2-세타
번호 위치[°2Th.] 높이[cts] FWHM[°2Th.] d(A) 상대 강도
(Rel.Int.)
[%]
1 6.23 468 0.46 14.20 19.7
2 7.96 849 0.41 11.10 35.8
3 10.99 355 0.18 8.05 15.0
4 14.76 903 0.36 6.00 38.1
5 15.97 1292 0.46 5.55 54.5
6 18.29 1932 0.15 4.85 81.5
7 19.05 1625 0.15 4.66 68.6
8 19.36 2197 0.18 4.58 92.7
9 20.46 996 0.31 4.34 42.0
10 21.40 672 0.41 4.15 28.4
11 23.05 2371 0.18 3.86 100.0
12 27.35 1072 0.18 3.26 45.2
13 28.17 353 0.26 3.17 14.9
14 29.80 241 0.51 3.00 10.2
15 34.13 85 0.31 2.63 3.6
예시 4. C002-디히드록실에틸아민 염의 조제
Figure pct00053
스킴 2
예시 1의 화합물(55 mg, 0.114mmol)은 EtOH(2.0 mL)가 있는 플라스크에 첨가되어 그 결과, 백색 현탁액이 나왔다. 디에탄올아민(14 mg, 0.136 mmol)이 일 부분에 첨가되어 그 반응 혼합물이 맑아졌다. 30분 동안의 교반 후 백색 침전물이 관찰되었다. 밤새도록 더 교반된 후, 백색 고체로서의 염(47 mg, 70% 수율)이 될 수 있도록 백색 고체가 모아졌다. 이 염의 XRPD 데이터는 아래 표 3에 열거된다.
표 3. C002 / 디에탄올아민 염의 XRPD 2-세타
번호 위치[°2Th.] 높이[cts] FWHM[°2Th.] d(A) 상대 강도
[%]
1 3.79 593 0.15 23.34 8.3
2 7.57 1308 0.23 11.68 18.4
3 8.22 1369 0.20 10.76 19.3
4 9.23 865 0.13 9.58 12.2
5 10.52 202 0.20 8.41 2.9
6 11.95 166 0.20 7.40 2.3
7 13.59 1334 0.18 6.52 18.8
8 14.64 708 0.13 6.05 10.0
9 15.26 1718 0.20 5.81 24.2
10 16.49 7107 0.23 5.38 100.0
11 17.45 1485 0.15 5.08 20.9
12 17.89 1179 0.18 4.96 16.6
13 18.68 1799 0.23 4.75 25.3
14 19.29 1187 0.20 4.60 16.7
15 20.22 2876 0.23 4.39 40.5
16 21.52 1178 0.15 4.13 16.6
17 22.33 1044 0.15 3.98 14.7
18 23.13 5086 0.26 3.85 71.6
19 24.15 1824 0.26 3.69 25.7
20 25.00 1264 0.41 3.56 17.8
21 25.76 1120 0.15 3.46 15.8
22 26.86 896 0.26 3.32 12.6
23 27.82 1453 0.15 3.21 20.4
24 28.99 1085 0.26 3.08 15.3
예시 5. C002-1,1,1-트리스(히드록시메틸)-메틸아민 염의 조제
Figure pct00054
스킴 3
예시 1의 화합물(200 mg, 0.41mmol)은 EtOH(4.0 mL)가 있는 플라스크에 첨가되어 그 결과, 백색 현탁액이 나왔다. 1,1,1-트리스(히드록시메틸)-메틸아민 염기(60 mg, 0.50 mmol)가 일 부분에 첨가되어 그 반응 혼합물이 맑아졌다. 30분 동안의 교반 후 백색 침전물이 관찰되었다. 밤새도록 더 교반된 후, 백색 고체로서의 표적 염(215 mg, 86 % 수율)이 될 수 있도록 백색 고체가 모아졌다. 이 염의 XRPD 데이터는 아래 표 4에 열거된다.
표 4. C002/1,1,1-트리스(히드록시메틸)-메틸아민 염의 XRPD 2-세타
번호 위치[°2Th.] 높이[cts] FWHM[°2Th.] d(A) 상대 강도[%]
1 5.63 6188 0.15 15.69 34.2
2 8.45 18112 0.18 10.46 100.0
3 9.04 6321 0.23 9.78 34.9
4 11.30 2776 0.20 7.83 15.3
5 12.54 857 0.15 7.06 4.7
6 13.11 746 0.20 6.76 4.1
7 14.12 4868 0.23 6.27 26.9
8 14.62 1762 0.18 6.06 9.7
9 15.69 3485 0.28 5.65 19.2
10 16.25 565 0.15 5.45 3.1
11 16.97 1366 0.18 5.22 7.5
12 17.51 3782 0.26 5.06 20.9
13 18.26 3733 0.28 4.86 20.6
14 18.79 992 0.20 4.72 5.5
15 19.63 3411 0.26 4.52 18.8
16 20.13 2975 0.18 4.41 16.4
17 20.57 2291 0.23 4.32 12.7
18 21.55 2263 0.15 4.12 12.5
19 22.05 5084 0.26 4.03 28.1
20 22.59 1519 0.15 3.94 8.4
21 23.70 1081 0.18 3.75 6.0
22 24.36 1589 0.28 3.65 8.8
23 25.59 1909 0.26 3.48 10.5
24 26.37 1003 0.10 3.38 5.5
25 27.68 675 0.18 3.22 3.7
예시 6. C002-디에틸아민 염의 조제
Figure pct00055
스킴 4
C-002(200 mg, 0.40 mmol)는 EtOH(2.0 mL)가 있는 플라스크에 첨가되어 백색 현탁액이 얻어졌다. 디에틸아민(38 mg, 0.5 mmol)이 일 부분에 첨가되었다. 그 반응 혼합물이 맑아졌다. 30분 동안의 교반 후 백색 침전물이 나타났고 반응물은 밤새도록 교반되었다. 백색 고체로서의 표적 화합물(180 mg, 80% 수율)이 될 수 있도록 그 백색 고체가 모아졌다. 이 화합물의 XRPD 데이터는 표 5에 열거된다.
표 5. C002 / 디에틸아민 염의 XRPD 2-세타
번호 위치[°2Th.] 높이[cts] FWHM[°2Th.] D(A) 상대 강도[%]
1 3.82 1595 0.18 23.11 50.8
2 7.59 619 0.15 11.66 19.7
3 8.28 650 0.23 10.67 20.7
4 9.31 169 0.31 9.50 5.4
5 12.11 136 0.31 7.31 4.3
6 13.78 730 0.23 6.42 23.2
7 14.74 524 0.20 6.01 16.7
8 15.34 1341 0.20 5.78 42.7
9 16.69 2480 0.26 5.31 79.0
10 17.76 1680 0.26 4.99 53.5
11 18.62 823 0.15 4.76 26.2
12 19.30 900 0.18 4.60 28.7
13 20.17 2965 0.31 4.40 94.4
14 21.53 1019 0.20 4.13 32.5
15 23.16 3141 0.23 3.84 100.0
16 24.42 1510 0.23 3.65 48.1
17 25.95 772 0.31 3.43 24.6
18 27.93 612 0.36 3.20 19.5
19 30.41 385 0.31 2.94 12.2
20 36.76 78 0.31 2.44 2.5
예시 7. C003-나트륨 염의 조제
Figure pct00056
스킴 5
약 50 mg의 C003 유리산은 그 중량을 달아 유리병(glass vial) 안에 넣어진 후, 초음파처리(sonication)로 1 mL 에탄올에 의해 용해되었다. 그 후, 26 μl의 수산화 나트륨 용액(물에 4 mol/L)이 적하 방식(drop wise)에 의해 상기 병 안으로 첨가되었다. 그 샘플은 실온에서 24시간 동안 자석 교반기 상에서 그 교반이 유지되었다. 24시간 동안 교반 후, 현탁액의 고체 침전물이 원심분리 방법에 의하여 분리되었고, 수 시간 동안 40℃에서 저압 조건 하에 더 건조되었다. 필요하면, 건조된 고체는 이소프로필 알코올: 물(9:1) 속에서 재결정화되었다. 예를 들어: 약 150 mg의 C003-나트륨 염은 5 mL의 이소프로필 알코올: 물(9:1) 속에서 24시간 동안 현탁되었다. 그 고체 침전물은 원심분리 방법에 의하여 분리되었고 수 시간 동안 80℃에서 진공 오븐 내에서 더 건조되었다. 이 염의 XRPD 데이터는 아래 표 6으로 제공된다.
표 6. C003-Na-염의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 6.84 12.92 68 132 24.7 1947 18.7 0.25
2 9.30 9.50 66 354 66.2 10405 100 0.50
3 9.95 8.88 78 42 7.9 234 2.2 0.10
4 11.50 7.69 66 332 62.1 5810 55.8 0.30
5 13.84 6.39 128 218 40.7 3593 34.5 0.28
6 14.80 5.98 137 535 100 8995 86.4 0.29
7 15.60 5.68 126 74 13.8 695 6.7 0.16
8 16.36 5.41 117 405 75.7 6577 63.2 0.28
9 17.24 5.14 108 46 8.6 263 2.5 0.10
10 18.20 4.87 145 221 41.3 5009 48.1 0.39
11 18.75 4.73 175 49 9.2 1026 9.9 0.36
12 19.44 4.56 198 158 29.5 3347 32.2 0.36
13 19.88 4.46 205 109 20.4 2974 28.6 0.46
14 21.02 4.22 215 111 20.7 3584 34.4 0.55
15 21.80 4.07 202 166 31 2124 20.4 0.22
16 22.60 3.93 182 114 21.3 2663 25.6 0.40
17 23.04 3.86 173 79 14.8 2466 23.7 0.53
18 24.70 3.60 167 127 23.7 3380 32.5 0.45
19 26.58 3.35 175 83 15.5 1477 14.2 0.30
20 27.70 3.22 167 53 9.9 503 4.8 0.16
21 28.51 3.13 150 68 12.7 2100 20.2 0.53
22 29.87 2.99 154 46 8.6 244 2.3 0.09
23 30.72 2.91 140 68 12.7 497 4.8 0.12
24 31.84 2.81 128 62 11.6 1338 12.9 0.37
예시 8. 마그네슘 염의 조제
Figure pct00057
스킴 6
약 50 mg의 C003 유리산은 그 중량을 달아 유리병 안에 넣어진 후, 초음파처리로 1 mL 에탄올에 의해 용해되었다. 그 후, 6.21 mg의 수산화 마그네슘이 상기 병 안으로 첨가되었다. 그 샘플은 실온에서 24시간 동안 자석 교반기 상에서 그 교반이 유지되었다. 24시간 동안 교반 후, 현탁액의 고체 침전물이 원심분리 방법에 의하여 분리되었고, 수 시간 동안 40℃에서 저압 조건 하에 더 건조되어 표적 염이 주어졌다. 이 염의 XRPD 데이터는 아래 표 7로 제공된다.
표 7. C003-Mg-염의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 7.60 11.62 61 217 22.5 3950 20.5 0.31
2 9.30 9.50 58 146 15.2 3192 16.6 0.37
3 11.40 7.76 56 352 36.6 7538 39.2 0.36
4 14.26 6.21 97 659 68.4 12522 65 0.32
5 15.26 5.80 97 315 32.7 5854 30.4 0.32
6 17.42 5.09 90 344 35.7 7272 37.8 0.36
7 18.58 4.77 115 963 100 19254 100 0.34
8 19.16 4.63 149 81 8.4 1031 5.4 0.22
9 20.90 4.25 121 831 86.3 18111 94.1 0.37
10 22.84 3.89 113 259 26.9 5183 26.9 0.34
11 23.88 3.72 119 89 9.2 1224 6.4 0.23
12 24.58 3.62 113 147 15.3 2790 14.5 0.32
13 25.66 3.47 121 167 17.3 2907 15.1 0.30
14 26.66 3.34 137 43 4.5 571 3 0.23
15 27.54 3.24 124 106 11 1254 6.5 0.20
16 29.16 3.06 117 101 10.5 2097 10.9 0.35
17 29.98 2.98 117 143 14.8 3276 17 0.39
18 32.04 2.79 74 152 15.8 3676 19.1 0.41
19 34.86 2.57 75 57 5.9 1541 8 0.46
20 36.85 2.44 79 65 6.7 1088 5.7 0.29
21 38.02 2.36 73 417 43.3 8396 43.6 0.34
22 41.47 2.18 64 34 3.5 680 3.5 0.34
23 42.04 2.15 63 41 4.3 943 4.9 0.39
예시 9. C003-칼슘 염의 조제
Figure pct00058
스킴 7
약 50 mg의 C003 유리산은 그 중량을 달아 유리병 안에 넣어진 후, 초음파처리로 1 mL 에탄올에 의해 용해되었다. 그 후, 8.22 mg의 수산화 칼슘이 상기 병 안으로 첨가되었다. 그 샘플은 실온에서 24시간 동안 자석 교반기 상에서 그 교반이 유지되었다. 24시간 동안 교반 후, 현탁액의 고체 침전물이 원심분리 방법에 의하여 분리되었고, 수 시간 동안 40℃에서 저압 조건 하에 더 건조되어 표적 염이 주어졌다. 이 염의 XRPD 데이터는 아래 표 8로 제공된다.
표 8. C003-Ca-염의 XRPD 2-세타 값
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 5.56 15.88 81 57 11.9 891 8.4 0.27
2 7.84 11.27 65 57 11.9 898 8.4 0.27
3 8.80 10.04 63 79 16.4 2389 22.4 0.51
4 9.48 9.32 71 35 7.3 204 1.9 0.10
5 11.58 7.64 56 198 41.2 5423 50.9 0.47
6 14.40 6.15 77 163 33.9 3470 32.6 0.36
7 15.48 5.72 92 118 24.5 2290 21.5 0.33
8 17.58 5.04 116 80 16.6 507 4.8 0.11
9 18.20 4.87 103 481 100 10654 100 0.38
10 19.38 4.58 98 36 7.5 484 4.5 0.23
11 21.04 4.22 118 192 39.9 4764 44.7 0.42
12 22.98 3.87 101 111 23.1 1963 18.4 0.30
13 24.04 3.70 87 51 10.6 430 4 0.14
14 25.90 3.44 93 53 11 608 5.7 0.20
15 27.69 3.22 89 59 12.3 1135 10.7 0.33
16 28.86 3.09 91 53 11 1361 12.8 0.44
17 32.25 2.77 56 50 10.4 824 7.7 0.28
18 34.18 2.62 58 352 73.2 8260 77.5 0.40
19 43.62 2.07 51 29 6 359 3.4 0.21
20 47.28 1.92 54 174 36.2 4359 40.9 0.43
예시 10. C003-암모늄 염의 조제
Figure pct00059
스킴 8
약 200 mg의 C003 유리산은 그 중량을 달아 유리병 안에 넣어진 후, 10 mL의 아세톤에 의해 용해되었다. 그 후, 211 μl의 수산화 암모늄 용액(물에 2 mol/L)이 60 ℃에서 적하 방식에 의해 상기 병 안으로 첨가되었다. 반대 이온이 첨가되었을 때, 일부 갈색 침전물이 관찰되었다. 그 샘플은 40℃에서 16시간 동안 자석 교반기 상에서 그 교반이 유지되었고, 얼음물 조(빙점조; ice-water bath)에서 6시간 동안 계속 교반되었다. 그 후, 고체 침전물이 원심분리 방법에 의하여 분리되었고, 수 시간 동안 40℃에서 저감 압력(reducing pressure) 조건 하에 더 건조되어 표적 염이 생겨났다. 그 XRPD 데이터는 아래 표 9으로 제공된다.
표 9. C003/ NH4OH의 XRPD 2-세타 값
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 7.12 12.40 79 83 15.5 921 5.5 0.19
2 7.88 11.21 70 138 25.8 1914 11.4 0.24
3 8.96 9.86 71 147 27.5 2499 14.9 0.29
4 9.55 9.26 83 103 19.3 1025 6.1 0.17
5 10.00 8.84 76 58 10.9 436 2.6 0.13
6 10.28 8.60 74 64 12 309 1.8 0.08
7 11.39 7.77 66 64 12 1376 8.2 0.37
8 11.80 7.49 65 121 22.7 2109 12.6 0.30
9 13.40 6.60 76 208 39 4758 28.4 0.39
10 13.92 6.36 115 391 73.2 8732 52.2 0.38
11 14.36 6.16 176 100 18.7 808 4.8 0.14
12 14.98 5.91 128 286 53.6 4498 26.9 0.27
13 16.10 5.50 163 61 11.4 971 5.8 0.27
14 16.76 5.29 154 534 100 8406 50.3 0.27
15 18.00 4.92 137 285 53.4 4741 28.3 0.28
16 18.54 4.78 211 417 78.1 16726 100 0.68
17 19.18 4.62 271 183 34.3 6284 37.6 0.58
18 20.32 4.37 256 146 27.3 2758 16.5 0.32
19 21.54 4.12 281 95 17.8 729 4.4 0.13
20 22.10 4.02 287 195 36.5 5342 31.9 0.47
21 22.48 3.95 266 186 34.8 7313 43.7 0.67
22 22.86 3.89 258 92 17.2 3400 20.3 0.63
23 23.87 3.73 228 60 11.2 525 3.1 0.15
24 25.24 3.53 205 79 14.8 3085 18.4 0.66
25 25.88 3.44 210 138 25.8 2833 16.9 0.35
26 27.65 3.22 190 56 10.5 379 2.3 0.12
27 27.67 3.22 167 57 10.7 1573 9.4 0.47
28 28.24 3.16 173 69 12.9 1762 10.5 0.43
29 30.22 2.95 141 65 12.2 693 4.1 0.18
30 34.05 2.63 115 41 7.7 503 3 0.21
31 35.32 2.54 111 43 8.1 1549 9.3 0.61
32 38.74 2.32 107 61 11.4 1896 11.3 0.53
예시 11. C003-아르기닌 염의 조제
Figure pct00060
스킴 9
약 200 mg의 C003 유리산은 그 중량을 달아 유리병 안에 넣어진 후, 10 mL의 아세톤에 의해 용해되었다. 그 후, 422 μl의 L-아르기닌 용액(물에서 1 mol/L)이 60 ℃에서 적하 방식에 의해 상기 병 안으로 첨가되었다. 반대 이온이 첨가되었을 때, 일부 갈색 침전물이 관찰되었다. 그 샘플은 실온에서 24시간 동안 자석 교반기 상에서 그 교반이 유지되었다. 고체 침전물이 원심분리 방법에 의하여 분리되었고, 40℃에서 저감 압력 조건 하에 더 건조되었다. 필요하면, 건조된 고체가 에탄올: 물(5:1) 속에서 재결정화되었다. 예를 들어: 약 30 mg의 L-아르기닌-염은 1.0 mL의 에탄올: 물(5:1) 속에서 현탁되었고, 밤새도록 교반이 유지되었다. 젖은 고체가 원심분리 방법에 의하여 분리되었고 수 시간 동안 60℃에서 진공 오븐 내에서 더 건조되었다. 밤새도록 계속된 교반 후, 백색 고체로서의 표적 염(180 mg, 67 % 수율)이 될 수 있도록 백색 고체가 모아졌다. 그 염의 XRPD 데이터는 아래 표 10에 제공된다.
표 10 C003-아르기닌-염의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 7.66 11.53 65.00 59 32.8 1110 20.6 0.32
2 9.29 9.51 76.00 60 33.3 1596 29.6 0.45
3 10.10 8.75 77.00 51 28.3 830 15.4 0.28
4 12.10 7.31 67.00 51 28.3 1138 21.1 0.38
5 13.86 6.38 101.00 125 69.4 3557 66 0.48
6 14.31 6.18 113.00 39 21.7 1462 27.1 0.64
7 15.18 5.83 115.00 131 72.8 5343 99.2 0.69
8 15.60 5.68 116.00 154 85.6 5336 99.1 0.59
9 19.90 4.46 252.00 180 100 5387 100 0.51
10 20.86 4.25 240.00 78 43.3 568 10.5 0.12
11 22.28 3.99 190.00 136 75.6 4058 75.3 0.51
12 22.56 3.94 198.00 104 57.8 3693 68.6 0.60
13 24.84 3.58 190.00 56 31.1 1858 34.5 0.56
14 25.26 3.52 186.00 86 47.8 1973 36.6 0.39
15 30.64 2.92 125.00 83 46.1 1420 26.4 0.29
16 31.92 2.80 113.00 39 21.7 643 11.9 0.28
예시 12. C003-리신 염의 조제
Figure pct00061
스킴 10
약 200 mg의 C003 유리산은 그 중량을 달아 유리병 안에 넣어진 후, 10 mL의 아세톤에 의해 용해되었다. 그 후, 422 μl의 L-리신 용액(물에서 1 mol/L)이 60 ℃에서 적하 방식으로 상기 병 안으로 첨가되었다. 반대 이온이 첨가되었을 때, 일부 갈색 침전물이 관찰되었다. 그 샘플은 먼저 40℃에서 16시간 동안, 그리고 50℃ 에서 6시간 동안 그 교반이 유지되었다. 그 후, 상기 샘플은 실온에서 16시간 동안 계속 교반되었고 갈색 침전물이 여전히 관찰되었다. 그 고체 침전물이 원심분리 방법에 의하여 분리되었고, 40℃에서 저감 압력 조건 하에 더 건조되었다. 필요하면, 건조된 고체가 에탄올: 물(5:1) 속에서 재결정화되었다. 예를 들어: 약 30 mg의 L-아르기닌-염은 1.0 mL의 에탄올: 물(5:1) 속에서 현탁되었고, 밤새도록 교반이 유지되었다. 젖은 고체가 원심분리 방법에 의하여 분리되었고 수 시간 동안 60℃에서 진공 오븐 내에서 더 건조되어 표적 염이 생겨났다. 이 염의 XRPD 데이터는 아래 표 11에 제공된다.
표 11. C003-L-리신-염의 XRPD 2-세타 값
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 8.08 10.94 73 71 25.3 1293 12.7 0.31
2 9.00 9.82 72 134 47.7 2825 27.8 0.36
3 10.72 8.25 55 67 23.8 1638 16.1 0.42
4 12.40 7.13 60 56 19.9 1190 11.7 0.36
5 13.92 6.36 79 147 52.3 4562 44.9 0.53
6 14.26 6.21 87 101 35.9 3170 31.2 0.53
7 15.38 5.76 114 108 38.4 1780 17.5 0.28
8 16.12 5.49 112 142 50.5 3339 32.8 0.40
9 17.68 5.01 95 147 52.3 2437 24 0.28
10 18.26 4.85 96 162 57.7 7164 70.4 0.75
11 20.64 4.30 313 281 100 10170 100 0.62
12 22.63 3.93 298 66 23.5 1272 12.5 0.33
13 27.13 3.28 204 94 33.5 1968 19.4 0.36
예시 13. C003- N-(2-히드록시에틸)-피롤리딘 염의 조제
Figure pct00062
스킴 11
약 100 mg의 C003 유리산은 그 중량을 달아 유리병 안에 넣어진 후, 초음파처리로 5 mL의 아세톤에 의해 용해되었다. 그 후, 25.4 μl의 N-(2-히드록시에틸)-피롤리딘이 적하 방식으로 상기 병 안으로 첨가되었다. 그 샘플은 실온에서 24시간 동안 그 교반이 유지되었다. 24시간 동안의 교반 후, 갈색 용액이 관찰되었다. 용매는 자발적 증발에 의하여 제거되었고, 일부 고체가 획득되었다. 그 후, 그 고체는 이소프로필 알코올(1형) 또는 아세트산 에틸(2형)에서 재결정화되었다. 예를 들어: 약 30 mg의 C003-N-(2-히드록시에틸)-피롤리딘 염이 0.5 ml 아세트산 에틸 속에서 밤새도록 현탁되었다. 그 고체 침전물이 원심분리 방법에 의하여 분리되었고, 60℃에서 5시간 동안 진공 오븐 내에서 더 건조되었다. 그 결과인 염의 XRPD 데이터는 아래 표 12 및 표 13에 열거된다.
표 12. C003 N-(2-히드록시에틸)-피롤리딘 염 1형의 XRPD 2-세타 값
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 8.00 11.05 71 33 3.8 333 1.7 0.17
2 8.80 10.04 76 232 26.9 4139 21.5 0.30
3 9.26 9.54 74 126 14.6 3311 17.2 0.45
4 9.88 8.95 76 38 4.4 402 2.1 0.18
5 12.26 7.21 71 81 9.4 960 5 0.20
6 13.08 6.76 69 89 10.3 1213 6.3 0.23
7 14.12 6.27 89 305 35.4 4086 21.2 0.23
8 15.76 5.62 107 225 26.1 8935 46.3 0.68
9 16.44 5.39 126 332 38.6 7625 39.6 0.39
10 17.58 5.04 99 177 20.6 4750 24.6 0.46
11 17.96 4.93 99 235 27.3 6729 34.9 0.49
12 18.62 4.76 210 416 48.3 13884 72 0.57
13 19.00 4.67 191 861 100 19278 100 0.38
14 19.66 4.51 165 91 10.6 1315 6.8 0.25
15 20.66 4.30 150 462 53.7 8102 42 0.30
16 21.18 4.19 203 161 18.7 5751 29.8 0.61
17 21.78 4.08 268 216 25.1 4344 22.5 0.34
18 22.57 3.94 220 104 12.1 1773 9.2 0.29
19 23.22 3.83 187 267 31 3561 18.5 0.23
20 24.50 3.63 139 241 28 7299 37.9 0.52
21 25.08 3.55 158 244 28.3 5183 26.9 0.36
22 26.42 3.37 139 297 34.5 8678 45 0.50
23 27.74 3.21 136 130 15.1 5086 26.4 0.67
24 28.22 3.16 126 186 21.6 6320 32.8 0.58
25 30.62 2.92 138 70 8.1 1690 8.8 0.41
26 31.12 2.87 123 67 7.8 1684 8.7 0.43
27 31.99 2.80 110 44 5.1 875 4.5 0.34
28 35.35 2.54 107 37 4.3 1104 5.7 0.51
29 37.70 2.38 111 41 4.8 709 3.7 0.29
30 39.96 2.25 109 59 6.9 1124 5.8 0.32
표 13. C003 N-(2-히드록시에틸)-피롤리딘 염 2형의 XRPD 2-세타 값
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 7.94 11.13 61 63 7 628 3.9 0.17
2 9.24 9.56 66 200 22.1 2654 16.5 0.23
3 10.12 8.73 67 171 18.9 3151 19.6 0.31
4 10.78 8.20 69 215 23.8 2674 16.6 0.21
5 11.82 7.48 56 58 6.4 660 4.1 0.19
6 13.28 6.66 67 91 10.1 2955 18.3 0.55
7 14.04 6.30 85 249 27.5 3567 22.1 0.24
8 14.78 5.99 87 359 39.7 5531 34.3 0.26
9 15.98 5.54 78 114 12.6 3585 22.3 0.54
10 16.48 5.37 83 225 24.9 5591 34.7 0.42
11 17.52 5.06 139 93 10.3 877 5.4 0.16
12 18.50 4.79 200 904 100 16111 100 0.30
13 19.38 4.58 233 141 15.6 2434 15.1 0.29
14 19.94 4.45 226 140 15.5 3268 20.3 0.40
15 20.50 4.33 241 365 40.4 4810 29.9 0.22
16 21.12 4.20 234 60 6.6 1257 7.8 0.36
17 21.56 4.12 231 199 22 4671 29 0.40
18 22.08 4.02 243 125 13.8 1218 7.6 0.17
19 22.58 3.93 244 60 6.6 327 2 0.09
20 23.12 3.84 204 340 37.6 10777 66.9 0.54
21 23.60 3.77 195 185 20.5 5632 35 0.52
22 24.48 3.63 162 124 13.7 1482 9.2 0.20
23 25.26 3.52 195 271 30 4004 24.9 0.25
24 26.08 3.41 168 206 22.8 4098 25.4 0.34
25 27.24 3.27 190 170 18.8 1755 10.9 0.18
26 27.71 3.22 122 162 17.9 9314 57.8 0.98
27 28.12 3.17 170 188 20.8 4774 29.6 0.43
28 29.22 3.05 127 73 8.1 2061 12.8 0.48
29 29.82 2.99 127 65 7.2 1818 11.3 0.48
30 30.58 2.92 123 145 16 3007 18.7 0.35
31 31.10 2.87 122 48 5.3 1103 6.8 0.39
32 33.15 2.70 102 62 6.9 1026 6.4 0.28
33 34.34 2.61 105 91 10.1 1804 11.2 0.34
34 35.37 2.54 99 55 6.1 753 4.7 0.23
35 36.32 2.47 104 92 10.2 1580 9.8 0.29
36 40.20 2.24 99 69 7.6 1502 9.3 0.37
37 41.68 2.17 107 49 5.4 755 4.7 0.26
38 42.09 2.14 107 41 4.5 690 4.3 0.29
39 43.94 2.06 99 51 5.6 745 4.6 0.25
40 45.21 2.00 93 39 4.3 340 2.1 0.15
41 47.21 1.92 91 41 4.5 1042 6.5 0.43
42 47.88 1.90 87 37 4.1 1305 8.1 0.60
예시 14. C003- N-벤질-2-페닐에탄아민 염의 조제
Figure pct00063
스킴 12
약 100 mg의 C003 유리산은 그 중량을 달아 유리병 안에 넣어진 후, 초음파처리로 5 mL의 아세톤에 의해 용해되었다. 그 후, 47.6 μl의 N-(2-히드록시에틸)-피롤리딘이 적하 방식으로 상기 병 안으로 첨가되었다. 그 샘플은 실온에서 24시간 동안 그 교반이 유지되었다. 24시간 동안의 교반 후, 갈색 용액이 관찰되었다. 용매는 자발적 증발에 의하여 제거되었고, 일부 고체가 획득되었다(1형). 그 후, 그 고체는 이소프로필 알코올(2형) 또는 아세트산 에틸(2형)에서 재결정화되었다. 약 30 mg의 C003-N-벤질-2-페닐에탄아민 염이 0.3 ml 아세트산 에틸 속에서 밤새도록 현탁되었다. 그 고체 침전물이 원심분리 방법에 의하여 분리되었고 60℃에서 2시간 동안 진공 오븐 내에서 더 건조되었다. 그 결과인 염의 XRPD 데이터는 아래 표 14 내지 표 15에 제공된다.
표 14. C-003/N-벤질-2-페닐에탄아민 염(1형)의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 5.21 16.97 162 130 7.7 996 1.7 0.13
2 6.36 13.88 155 599 35.3 13138 22.4 0.37
3 10.36 8.53 82 140 8.2 2792 4.8 0.34
4 12.13 7.29 103 55 3.2 1705 2.9 0.53
5 12.64 7.00 127 97 5.7 2324 4 0.41
6 14.40 6.15 196 214 12.6 3776 6.4 0.30
7 15.48 5.72 224 216 12.7 3994 6.8 0.31
8 18.56 4.78 249 977 57.6 29740 50.7 0.52
9 18.94 4.68 315 1697 100 58669 100 0.59
10 19.78 4.48 597 389 22.9 4532 7.7 0.20
11 20.60 4.31 423 303 17.9 6150 10.5 0.35
12 21.66 4.10 318 146 8.6 1831 3.1 0.21
13 22.58 3.93 299 239 14.1 5726 9.8 0.41
14 24.28 3.66 268 138 8.1 4596 7.8 0.57
15 24.64 3.61 275 251 14.8 7713 13.1 0.52
16 25.82 3.45 277 79 4.7 840 1.4 0.18
17 26.74 3.33 257 57 3.4 1032 1.8 0.31
18 29.38 3.04 180 58 3.4 771 1.3 0.23
19 30.04 2.97 185 79 4.7 1752 3 0.38
20 31.83 2.81 170 64 3.8 882 1.5 0.23
21 36.62 2.45 140 70 4.1 2188 3.7 0.53
표 15. C-003/N-벤질-2-페닐에탄아민 염(2형)의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 7.78 11.36 67 233 41.5 3899 41.3 0.28
2 10.56 8.37 62 96 17.1 1367 14.5 0.24
3 11.26 7.85 63 57 10.2 582 6.2 0.17
4 12.06 7.33 72 74 13.2 1129 12 0.26
5 13.34 6.63 86 90 16 2416 25.6 0.46
6 13.87 6.38 89 65 11.6 1353 14.3 0.35
7 14.72 6.01 131 115 20.5 1677 17.8 0.25
8 15.60 5.68 146 388 69.2 6096 64.5 0.27
9 16.24 5.45 124 72 12.8 689 7.3 0.16
10 17.68 5.01 119 289 51.5 9447 100 0.56
11 18.20 4.87 253 341 60.8 5337 56.5 0.27
12 18.86 4.70 281 491 87.5 8311 88 0.29
13 19.50 4.55 271 561 100 7350 77.8 0.22
14 20.32 4.37 253 239 42.6 4969 52.6 0.35
15 20.76 4.27 228 258 46 6738 71.3 0.44
16 22.72 3.91 187 251 44.7 5654 59.8 0.38
17 23.50 3.78 199 61 10.9 284 3 0.08
18 24.22 3.67 175 375 66.8 8225 87.1 0.37
19 25.50 3.49 142 250 44.6 3932 41.6 0.27
20 26.42 3.37 137 49 8.7 674 7.1 0.23
21 27.26 3.27 137 67 11.9 953 10.1 0.24
22 28.08 3.18 147 127 22.6 2007 21.2 0.27
23 28.98 3.08 162 62 11.1 553 5.9 0.15
24 30.24 2.95 145 77 13.7 1180 12.5 0.26
25 31.00 2.88 133 127 22.6 2176 23 0.29
26 32.20 2.78 105 67 11.9 832 8.8 0.21
27 34.20 2.62 101 59 10.5 597 6.3 0.17
28 36.44 2.46 98 60 10.7 1412 14.9 0.40
29 37.44 2.40 92 66 11.8 1272 13.5 0.33
30 39.80 2.26 91 39 7 952 10.1 0.42
31 41.40 2.18 91 47 8.4 1143 12.1 0.41
32 44.82 2.02 83 41 7.3 562 5.9 0.23
예시 15. C003/디에틸아민 염의 조제
Figure pct00064
스킴 13
예시 2의 화합물(200 mg, 0.40 mmol)은 EtOH(2.0 mL)가 있는 플라스크에 첨가되어 백색 현탁액이 얻어졌다. 디에틸아민(35.2 mg, 0.48 mmol)이 일 부분에 첨가되어 그 반응 혼합물이 맑아졌다. 30분 동안의 교반 후 백색 침전물이 나왔다. 그리고 용액은 밤새도록 계속해서 교반되었고 백색 고체로서의 표적 화합물(192 mg, 84% 수율)이 될 수 있도록 그 백색 고체가 모아졌다. 이 화합물의 XRPD 데이터는 아래 표 16에 제공된다.
표 16. C003/ 디에틸아민 염의 XRPD 2-세타
번호 위치[°2Th.] 높이[cts] FWHM[°2Th.] d(A) 상대 강도[%]
1 6.76 5113 0.13 13.08 53.7
2 7.04 3789 0.13 12.55 39.8
3 9.69 248 0.15 9.13 2.6
4 10.54 1342 0.20 8.39 14.1
5 11.46 612 0.10 7.72 6.4
6 11.75 707 0.15 7.53 7.4
7 13.71 1281 0.15 6.46 13.5
8 14.12 1845 0.10 6.27 19.4
9 14.48 3581 0.23 6.12 37.6
10 15.67 9516 0.18 5.65 100.0
11 16.32 8923 0.20 5.43 93.8
12 17.25 1878 0.23 5.14 19.7
13 17.77 1054 0.18 4.99 11.1
14 18.23 1594 0.15 4.87 16.8
15 19.30 7038 0.23 4.60 74.0
16 19.55 2400 0.10 4.54 25.2
17 20.31 3738 0.18 4.37 39.3
18 20.61 2086 0.08 4.31 21.9
19 20.90 2371 0.18 4.25 24.9
20 21.27 1995 0.10 4.18 21.0
21 21.67 4436 0.15 4.10 46.6
22 21.99 4385 0.18 4.04 46.1
23 22.60 1762 0.18 3.93 18.5
24 23.05 595 0.31 3.86 6.3
25 23.72 1189 0.13 3.75 12.5
26 24.49 1339 0.18 3.64 14.1
27 25.42 1854 0.23 3.50 19.5
28 26.40 979 0.26 3.38 10.3
29 27.16 1809 0.20 3.28 19.0
30 28.39 1808 0.15 3.14 19.0
31 29.14 1012 0.26 3.06 10.6
32 29.88 680 0.31 2.99 7.2
33 30.20 640 0.15 2.96 6.7
34 31.77 1001 0.18 2.82 10.5
35 33.13 565 0.20 2.70 5.9
36 34.51 289 0.20 2.60 3.0
37 35.38 377 0.15 2.54 4.0
38 36.51 308 0.20 2.46 3.2
39 37.96 107 0.31 2.37 1.1
예시 16. C003-디히드록실에틸아민 염의 조제
Figure pct00065
스킴 14
예시 2의 화합물(100 mg, 0.20mmol)은 EtOH(1.0 mL)가 있는 플라스크에 첨가되어 백색 현탁액이 얻어졌다. 디에탄올아민(25mg, 0.24 mmol)이 일 부분에 첨가되어 그 반응 혼합물이 맑아졌다. 30분 동안의 교반 후 백색 침전물이 관찰되었다. 밤새도록 계속된 교반 및 2 mL EtOH의 첨가 후에, 백색 고체로서의 표적 염(82 mg, 68% 수율)이 될 수 있도록 백색 고체가 모아졌다. 이 염의 XRPD 데이터는 아래 표 17에 제공된다.
표 17. C003/디에탄올아민 염의 XRPD 2-세타
번호 위치[°2Th.] 높이[cts] FWHM[°2Th.] d(A) 상대 강도[%]
1 3.81 626 0.15 23.20 16.8
2 7.84 417 0.15 11.28 11.2
3 8.26 376 0.20 10.71 10.1
4 9.67 528 0.20 9.14 14.1
5 10.24 1174 0.20 8.64 31.4
6 11.52 397 0.18 7.68 10.6
7 12.65 1247 0.26 7.00 33.4
8 13.40 1303 0.18 6.61 34.9
9 13.79 3735 0.23 6.42 100.0
10 14.29 1006 0.15 6.20 27.0
11 15.31 1669 0.20 5.79 44.7
12 16.09 703 0.15 5.51 18.8
13 16.84 1973 0.18 5.26 52.8
14 17.48 146 0.15 5.07 3.9
15 18.47 1198 0.41 4.80 32.1
16 19.17 1256 0.20 4.63 33.6
17 20.07 2491 0.23 4.42 66.7
18 20.59 2111 0.13 4.31 56.5
19 21.10 1241 0.15 4.21 33.2
20 22.34 1516 0.31 3.98 40.6
21 23.05 1891 0.36 3.86 50.6
22 26.31 262 0.20 3.39 7.0
23 27.01 323 0.41 3.30 8.6
24 27.90 448 0.26 3.20 12.0
25 28.40 545 0.20 3.14 14.6
26 29.76 343 0.26 3.00 9.2
27 33.99 128 0.31 2.64 3.4
28 35.65 171 0.41 2.52 4.6
예시 17. C003-1,1,1-트리스(히드록시메틸)-메틸아민 염의 조제
Figure pct00066
스킴 10
예시 2의 화합물(200 mg, 0.40 mmol)이 EtOH(4.0 mL)가 있는 플라스크에 첨가되어 백색 현탁액으로 귀결되었다. 트리스(히드록시메틸)-메틸아민 염기(58 mg, 0.48 mmol)가 일 부분에 첨가되어 그 반응 혼합물이 맑아졌다. 30분 동안의 교반 후 백색 침전물이 관찰되었고 밤새도록 교반이 지속되어 백색 고체로서의 표적 염(227 mg, 91 % 수율)이 될 수 있도록 백색 고체가 모아졌다. 이 염의 XRPD 데이터는 아래 표 18에 제공된다.
표 18. C-003/1,1,1-트리스(히드록시메틸)-메틸아민 염의 XRPD 2-세타
번호 위치[°2Th.] 높이[cts] FWHM[°2Th.] d(A) 상대 강도[%]
1 4.39 179 0.15 20.13 6.9
2 5.63 375 0.20 15.70 14.5
3 6.43 353 0.20 13.74 13.6
4 8.47 1926 0.18 10.44 74.3
5 8.77 1178 0.13 10.09 45.5
6 9.57 407 0.36 9.24 15.7
7 11.02 869 0.13 8.03 33.6
8 13.05 910 0.20 6.79 35.1
9 13.40 1257 0.18 6.61 48.5
10 14.44 1881 0.20 6.14 72.6
11 15.50 2590 0.20 5.72 100.0
12 15.88 1158 0.18 5.58 44.7
13 17.17 592 0.26 5.16 22.9
14 17.66 315 0.20 5.02 12.2
15 19.62 2484 0.18 4.53 95.9
16 20.73 447 0.20 4.29 17.2
17 21.33 278 0.15 4.17 10.7
18 22.08 740 0.15 4.03 28.6
19 22.95 1193 0.23 3.88 46.0
20 24.23 727 0.13 3.67 28.1
21 25.71 556 0.41 3.47 21.5
22 26.59 379 0.31 3.35 14.6
23 27.33 402 0.26 3.26 15.5
24 28.77 428 0.26 3.10 16.5
25 30.02 363 0.26 2.98 14.0
26 31.25 441 0.26 2.86 17.0
27 33.12 256 0.26 2.70 9.9
28 34.79 345 0.26 2.58 13.3
29 35.89 144 0.51 2.50 5.6
30 37.65 291 0.41 2.39 11.2
예시 18. C003 트리스-염 1형
시작 결정 형태는 혼합 용매(에탄올: MTBE) 또는 아세톤에서 결정화되었다. 다형체 선별 연구에서 1형은 슬러리 방법(slurry method)에 의하여 이소프로필 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필, MEK, MIBK, MTBE, 톨루엔, DCM, 헵탄, 및 시클로헥산 내에서 변화되지 않았다. 1형은 무수 형태이다. 그 XRPD 데이터는 아래 표 19에 제공된다.
표 19. C003 트리스-염 1형의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 5.70 15.49 71 155 8.9 1566 5.3 0.17
2 8.48 10.42 58 804 46.4 13490 45.5 0.29
3 9.18 9.63 49 1733 100 23376 78.9 0.23
4 10.36 8.53 55 77 4.4 881 3.0 0.20
5 11.26 7.85 59 375 21.6 5071 17.1 0.23
6 12.76 6.93 63 209 12.1 3435 11.6 0.28
7 13.44 6.58 72 102 5.9 1028 3.5 0.17
8 14.16 6.25 58 276 15.9 7182 24.2 0.44
9 14.58 6.07 56 266 15.3 6169 20.8 0.39
10 16.60 5.34 85 331 19.1 6616 22.3 0.34
11 16.94 5.23 95 227 13.1 3162 10.7 0.24
12 17.62 5.03 102 172 9.9 2551 8.6 0.25
13 18.12 4.89 106 56 3.2 749 2.5 0.23
14 19.06 4.65 140 136 7.8 1528 5.2 0.19
15 20.10 4.41 179 1043 60.2 29625 100.0 0.48
16 20.90 4.25 200 142 8.2 1361 4.6 0.16
17 21.56 4.12 198 338 19.5 4886 16.5 0.25
18 22.08 4.02 166 284 16.4 7123 24.0 0.43
19 22.46 3.96 131 159 9.2 4877 16.5 0.52
20 23.10 3.85 117 265 15.3 5362 18.1 0.34
21 23.56 3.77 101 83 4.8 1957 6.6 0.40
22 24.32 3.66 94 62 3.6 608 2.1 0.17
23 25.04 3.55 104 124 7.2 4373 14.8 0.60
24 25.50 3.49 112 144 8.3 4354 14.7 0.51
25 26.94 3.31 157 155 8.9 1918 6.5 0.21
26 27.52 3.24 117 101 5.8 3248 11.0 0.55
27 27.88 3.20 142 134 7.7 2417 8.2 0.31
28 29.68 3.01 106 106 6.1 3198 10.8 0.51
29 30.04 2.97 114 50 2.9 2364 8.0 0.80
30 30.60 2.92 117 183 10.6 3348 11.3 0.31
31 31.28 2.86 119 65 3.8 1128 3.8 0.30
32 31.94 2.80 119 87 5 1661 5.6 0.33
33 32.48 2.75 119 137 7.9 3316 11.2 0.41
34 33.12 2.70 108 50 2.9 1489 5.0 0.51
35 33.38 2.68 105 49 2.8 1092 3.7 0.38
36 36.50 2.46 100 94 5.4 3481 11.8 0.63
37 36.84 2.44 102 138 8 3932 13.3 0.48
38 37.90 2.37 96 54 3.1 1078 3.6 0.34
39 38.24 2.35 101 37 2.1 1460 4.9 0.67
40 38.70 2.32 103 41 2.4 803 2.7 0.33
41 39.92 2.26 100 112 6.5 1724 5.8 0.26
42 41.08 2.20 97 85 4.9 1847 6.2 0.37
43 41.66 2.17 101 41 2.4 708 2.4 0.29
44 42.61 2.12 101 63 3.6 887 3.0 0.24
45 44.20 2.05 95 143 8.3 3004 10.1 0.36
46 45.85 1.98 93 47 2.7 436 1.5 0.16
47 46.71 1.94 84 38 2.2 477 1.6 0.21
48 49.10 1.85 72 70 4 1540 5.2 0.37
예시 19. C003 트리스-염 2형
약 50 mg의 C003 트리스-염이 실온에서 에탄올과 같은 좋은 용매로 완전히 용해되었다. 그 후, 그 샘플은 1~2주 동안 실온에서 자발적으로 증발되었다. 그 XRPD 데이터는 아래 표 20에 제공된다.
표 20. C003 트리스-염 2형의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 5.78 15.29 71 43 9.1 929 3.9 0.37
2 6.57 13.45 65 33 7 304 1.3 0.16
3 8.66 10.20 73 193 41 4040 17.2 0.36
4 8.94 9.89 80 136 28.9 2886 12.3 0.36
5 9.96 8.87 73 47 10 381 1.6 0.14
6 11.14 7.94 68 106 22.5 1384 5.9 0.22
7 13.11 6.75 89 83 17.6 1724 7.3 0.35
8 13.54 6.53 96 104 22.1 2716 11.5 0.44
9 14.50 6.10 111 181 38.4 3015 12.8 0.28
10 15.74 5.63 109 347 73.7 7406 31.5 0.36
11 17.56 5.05 127 135 28.7 5124 21.8 0.65
12 18.06 4.91 149 129 27.4 3870 16.4 0.51
13 18.80 4.72 194 100 21.2 1058 4.5 0.18
14 19.72 4.50 216 418 88.7 15102 64.2 0.61
15 20.12 4.41 241 471 100 23527 100 0.85
16 20.62 4.30 220 384 81.5 9328 39.6 0.41
17 21.64 4.10 245 67 14.2 582 2.5 0.15
18 22.32 3.98 253 137 29.1 7081 30.1 0.88
19 22.98 3.87 248 184 39.1 8338 35.4 0.77
20 24.32 3.66 194 68 14.4 765 3.3 0.19
21 25.26 3.52 185 91 19.3 2596 11 0.49
22 25.64 3.47 194 162 34.4 4491 19.1 0.47
23 26.61 3.35 215 61 13 658 2.8 0.18
24 27.60 3.23 206 102 21.7 1536 6.5 0.26
25 29.01 3.08 177 47 10 739 3.1 0.27
26 30.20 2.96 168 70 14.9 1034 4.4 0.25
27 34.79 2.58 117 41 8.7 523 2.2 0.22
28 37.46 2.40 117 73 15.5 1976 8.4 0.46
예시 20. C003 트리스-염 3형
약 50 mg의 C003 트리스-염이 좋은 용매인 DMF에서 완전히 용해되어 거의 포화된 용액을 형성하였다. 그 후, 많은 고체가 침전되어 나올 때까지 반용매인 아세트산 에틸, 아세토니트릴 또는 MTBE가 적하 방식으로 첨가되었다. 그 샘플은 실온에서 밤새도록 그 교반이 유지되었다. 그 후, 그 고체는 원심분리에 의하여 분리되었고 저감 압력 조건 하에서 40°C에서 건조되었다. 3형은 DMF 용매화물이다. 그 XRPD 데이터는 아래 표 21에 제공된다.
표 21. C003 트리스-염 3형의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 6.50 13.59 63 129 40.6 2148 17.9 0.28
2 7.49 11.80 56 52 16.4 422 3.5 0.14
3 9.46 9.34 54 58 18.2 1550 12.9 0.45
4 9.84 8.98 50 58 18.2 1671 13.9 0.49
5 13.60 6.51 71 175 55 4236 35.3 0.41
6 14.00 6.32 84 198 62.3 4413 36.8 0.38
7 14.78 5.99 81 163 51.3 2378 19.8 0.25
8 16.84 5.26 101 163 51.3 3185 26.5 0.33
9 17.76 4.99 117 199 62.6 3526 29.4 0.30
10 18.18 4.88 150 270 84.9 12002 100 0.76
11 18.60 4.77 192 210 66 7450 62.1 0.60
12 18.96 4.68 203 95 29.9 1442 12 0.26
13 19.58 4.53 188 196 61.6 4888 40.7 0.42
14 20.08 4.42 166 318 100 8959 74.6 0.48
15 20.64 4.30 171 81 25.5 1136 9.5 0.24
16 22.52 3.94 254 104 32.7 2718 22.6 0.44
17 23.14 3.84 217 139 43.7 8079 67.3 0.99
18 23.80 3.74 225 159 50 2708 22.6 0.29
19 24.82 3.58 131 137 43.1 3081 25.7 0.38
20 25.31 3.52 113 61 19.2 1383 11.5 0.39
21 26.38 3.38 120 202 63.5 4387 36.6 0.37
22 26.90 3.31 133 83 26.1 1793 14.9 0.37
23 27.74 3.21 141 59 18.6 1220 10.2 0.35
24 28.28 3.15 138 172 54.1 4162 34.7 0.41
25 29.26 3.05 136 82 25.8 1169 9.7 0.24
26 30.56 2.92 116 120 37.7 2337 19.5 0.33
27 34.02 2.63 108 102 32.1 1441 12 0.24
28 34.75 2.58 100 36 11.3 516 4.3 0.24
29 36.18 2.48 94 86 27 2162 18 0.43
30 38.44 2.34 97 127 39.9 1873 15.6 0.25
31 40.01 2.25 94 36 11.3 621 5.2 0.29
32 47.74 1.90 78 36 11.3 481 4 0.23
예시 22. C003 트리스-염 4형
약 50 mg의 C003 트리스-염이 좋은 용매인 메탄올에 완전히 용해되어 거의 포화된 용액을 형성하였다. 그 후, 많은 고체가 침전되어 나올 때까지 반용매 톨루엔이 적하 방식으로 첨가되었다. 그 샘플은 실온에서 밤새도록 그 교반이 유지되었다. 그 후, 그 고체는 원심분리에 의하여 분리되었고 저감 압력 조건 하에서 40°C에서 건조되었다. 4형은 무수물 형태이고 그 XRPD 데이터는 아래 표 22에 제공된다.
표 22. C003 트리스-염 4형의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 7.42 11.90 78 94 9.7 3165 11.6 0.57
2 7.80 11.33 82 88 9.1 3026 11.1 0.59
3 8.96 9.86 84 136 14 2664 9.8 0.33
4 10.22 8.65 79 37 3.8 473 1.7 0.22
5 11.12 7.95 73 49 5.1 690 2.5 0.24
6 13.88 6.37 108 968 100 27214 100 0.48
7 14.40 6.15 196 272 28.1 13035 47.9 0.82
8 14.82 5.97 234 80 8.3 448 1.6 0.10
9 16.56 5.35 171 115 11.9 2608 9.6 0.39
10 18.16 4.88 182 378 39 11097 40.8 0.50
11 20.34 4.36 253 131 13.5 3932 14.4 0.51
12 21.14 4.20 253 125 12.9 2951 10.8 0.40
13 21.66 4.10 239 81 8.4 2156 7.9 0.45
14 22.92 3.88 209 151 15.6 4488 16.5 0.51
15 23.34 3.81 192 86 8.9 4966 18.2 0.98
16 25.28 3.52 181 53 5.5 1353 5 0.43
17 26.70 3.34 175 123 12.7 2621 9.6 0.36
18 27.98 3.19 165 67 6.9 1987 7.3 0.50
19 29.29 3.05 170 48 5 632 2.3 0.22
20 35.60 2.52 128 54 5.6 1665 6.1 0.52
예시 23. C003 트리스-염 5형
약 50 mg의 C003 트리스-염이 좋은 용매인 메탄올에 완전히 용해되어 거의 포화된 용액을 형성하였다. 그 후, 많은 고체가 침전되어 나올 때까지 반용매 MTBE가 적하 방식으로 첨가되었다. 그 샘플은 실온에서 밤새도록 그 교반이 유지되었다. 그 후, 그 고체는 원심분리에 의하여 분리되었고 저감 압력 조건 하에서 40°C에서 건조되었다. 그 XRPD 데이터는 아래 표 23에 제공된다.
표 23. C003 트리스-염 5형의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 7.26 12.17 81 65 18.4 998 10.1 0.26
2 9.74 9.07 73 81 22.9 2234 22.7 0.47
3 10.98 8.05 72 42 11.9 425 4.3 0.17
4 13.94 6.35 98 274 77.6 7173 72.7 0.45
5 15.88 5.58 169 209 59.2 7723 78.3 0.63
6 18.18 4.88 229 353 100 9860 100 0.48
7 19.46 4.56 295 61 17.3 1464 14.8 0.41
8 19.71 4.50 311 77 21.8 1440 14.6 0.32
9 19.74 4.49 286 118 33.4 3474 35.2 0.50
10 20.33 4.36 282 94 26.6 3958 40.1 0.72
11 22.70 3.91 320 92 26.1 2064 20.9 0.38
12 23.27 3.82 274 122 34.6 4967 50.4 0.69
13 23.42 3.80 288 60 17 2085 21.1 0.59
14 23.64 3.76 271 57 16.1 2134 21.6 0.64
15 25.37 3.51 217 57 16.1 1191 12.1 0.36
16 25.47 3.49 219 73 20.7 1171 11.9 0.27
17 26.24 3.39 216 58 16.4 524 5.3 0.15
18 35.26 2.54 121 53 15 884 9 0.28
19 38.81 2.32 115 41 11.6 552 5.6 0.23
20 47.07 1.93 87 37 10.5 628 6.4 0.29
예시 24. C003 트리스-염 6형
약 100 mg의 C003 트리스-염이 에탄올에 완전히 용해되어 60℃에서 포화된 용액을 형성하였다(탁하면 여과). 그 후, 그 용액을 실온으로 천천히 냉각하였다. 실온에서 충분한 양의 고체가 침전되어 나오지 않으면, 그 샘플은 결정화를 위하여 -20℃ 냉각기 또는 4 °C 냉각기에 넣어졌다. 그 고체는 원심분리에 의하여 분리되었고 진공 조건 하에서 40 °C에서 밤새도록 건조되었다. 그 XRPD 데이터는 아래 표 24에 제공된다.
표 24. C003 트리스-염 6형의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 6.51 13.56 73 43 13.8 260 2.8 0.10
2 8.14 10.86 75 41 13.1 657 7.1 0.27
3 9.34 9.46 74 258 82.7 8797 95.6 0.58
4 9.74 9.07 72 312 100 9201 100 0.50
5 11.48 7.70 72 144 46.2 2687 29.2 0.32
6 13.88 6.38 89 285 91.3 6561 71.3 0.39
7 16.22 5.46 115 77 24.7 2467 26.8 0.55
8 16.58 5.34 126 102 32.7 2426 26.4 0.40
9 18.02 4.92 182 282 90.4 8072 87.7 0.49
10 19.04 4.66 223 109 34.9 3760 40.9 0.59
11 19.16 4.63 228 116 37.2 3896 42.3 0.57
12 19.56 4.54 245 175 56.1 5361 58.3 0.52
13 20.42 4.35 254 92 29.5 1942 21.1 0.36
14 20.74 4.28 242 62 19.9 1201 13.1 0.33
15 22.62 3.93 182 112 35.9 2952 32.1 0.45
16 24.21 3.67 199 65 20.8 941 10.2 0.25
17 25.64 3.47 200 134 42.9 5287 57.5 0.67
18 25.96 3.43 206 146 46.8 4738 51.5 0.55
19 27.71 3.22 181 57 18.3 1643 17.9 0.49
20 27.91 3.19 181 71 22.8 1637 17.8 0.39
21 28.08 3.18 180 54 17.3 1658 18 0.52
22 29.08 3.07 171 53 17 735 8 0.24
23 33.55 2.67 122 44 14.1 786 8.5 0.30
24 36.28 2.47 126 44 14.1 1002 10.9 0.39
25 45.00 2.01 97 37 11.9 527 5.7 0.24
예시 25. C003 트리스-염 7형
C003 트리스-염의 7형은 2형으로부터 100 ℃에서의 열처리에 의하여 조제되었고, 그 XRPD 데이터는 아래 표 25에 제공된다.
표 25. C003 트리스-염 7형의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 6.22 14.19 64 40 13.6 971 7.9 0.41
2 9.12 9.69 53 191 65 4626 37.5 0.41
3 10.64 8.31 58 56 19 583 4.7 0.18
4 12.28 7.20 67 37 12.6 904 7.3 0.42
5 12.48 7.09 70 58 19.7 904 7.3 0.27
6 13.54 6.53 78 50 17 546 4.4 0.19
7 15.20 5.82 87 203 69 6179 50.1 0.52
8 15.58 5.68 87 133 45.2 3152 25.6 0.40
9 17.50 4.87 147 79 26.9 935 7.6 0.20
10 18.75 4.71 169 67 22.8 405 3.3 0.10
11 20.00 4.41 223 191 65 8631 70 0.77
12 21.24 4.35 190 294 100 12334 100 0.71
13 22.49 3.99 171 99 33.7 2523 20.5 0.43
14 23.74 3.97 171 93 31.6 3135 25.4 0.57
15 24.99 3.92 179 139 47.3 4043 32.8 0.49
16 26.24 3.86 184 86 29.3 3793 30.8 0.75
17 24.20 3.67 163 65 22.1 475 3.9 0.12
18 25.52 3.49 147 89 30.3 2213 17.9 0.42
19 25.90 3.44 158 78 26.5 2197 17.8 0.48
20 27.56 3.23 161 51 17.3 991 8 0.33
21 29.00 3.08 138 44 15 368 3 0.14
22 30.40 2.94 128 50 17 821 6.7 0.28
23 32.22 2.78 111 47 16 266 2.2 0.10
24 45.31 2.00 83 37 12.6 898 7.3 0.41
예시 26. C003 트리스-염 8형
C003 트리스-염 8형은 5형으로부터 100 ℃ 또는 140 ℃에서의 열처리에 의하여 조제되었다. 그 XRPD 데이터는 아래 표 26에 제공된다.
표 26. C003 트리스-염 8형의 XRPD 2-세타
번호 2-Theta d(A) BG 높이 I% 면적 I% FWHM
1 7.46 11.84 60 78 14.1 1908 10.6 0.42
2 7.88 11.21 61 53 9.5 1033 5.7 0.33
3 8.96 9.87 58 112 20.2 1538 8.5 0.23
4 10.14 8.72 57 79 14.2 991 5.5 0.21
5 11.18 7.91 56 52 9.4 534 3 0.18
6 14.00 6.32 93 199 35.9 4250 23.6 0.36
7 14.48 6.11 84 142 25.6 5427 30.1 0.65
8 14.84 5.96 111 145 26.1 2504 13.9 0.29
9 15.92 5.56 98 62 11.2 1232 6.8 0.34
10 16.50 5.37 105 201 36.2 4098 22.7 0.35
11 18.26 4.85 101 555 100 18018 100 0.55
12 18.62 4.76 173 291 52.4 11261 62.5 0.66
13 19.18 4.62 213 51 9.2 488 2.7 0.16
14 19.82 4.48 208 50 9 947 5.3 0.32
15 20.05 4.43 211 51 9.2 927 5.1 0.31
16 20.78 4.27 219 137 24.7 1458 8.1 0.18
17 21.76 4.08 196 140 25.2 2324 12.9 0.28
18 23.22 3.83 199 215 38.7 5855 32.5 0.46
19 24.14 3.68 197 49 8.8 428 2.4 0.15
20 25.49 3.49 164 70 12.6 2721 15.1 0.66
21 28.11 3.17 145 45 8.1 675 3.7 0.26
22 28.92 3.09 148 102 18.4 2251 12.5 0.38
23 31.02 2.88 117 41 7.4 341 1.9 0.14
24 32.39 2.76 104 50 9 862 4.8 0.29
25 32.54 2.75 107 37 6.7 674 3.7 0.31
26 37.98 2.37 93 55 9.9 1415 7.9 0.44
27 41.38 2.18 86 44 7.9 827 4.6 0.32
28 44.84 2.02 74 36 6.5 630 3.5 0.30
29 47.12 1.93 72 34 6.1 514 2.9 0.26

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00067

    화학식 I
    R1 및 R2는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 플루오로시클로알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R1 및 R2은 둘 모두에 달린 탄소 원자와 함께, Rc로 임의선택적으로 치환되는 3 내지 6-원 카르보시클릭기를 형성하거나 S, O, 및 NRb 으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 헤테로 원자(들)를 포함하는 3 내지 6-원 헤테로시클릭기를 형성하되; 각각의 Rb는 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 플루오로시클로알킬, C1-6 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-아릴, -S(O)2-알킬, 및 -S(O)2-아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Y는 O 또는 S이고;
    X는 결합, =CH-, CH2, O, 또는 S이며;
    Ar1 및 Ar2은 C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴의 융합 유사체(fused analog)이고, Ar1 및 Ar2는 각각 1 내지 3개의 Rc 기들로 임의선택적으로 치환되며;
    각각의 Rc는 할로, C1-6 알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 플루오로시클로알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra는 -CO2H, -CO2M, -C(O)NHS(O)2Raa, 또는
    Figure pct00068
    이고;
    Raa는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 시클로할로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
    M은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 전구약물 그룹이고;
    Figure pct00069
    은 6,6- 5,5- 5,6- 또는 6,5-비시클릭기인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00070
    은
    Figure pct00071
    의 구조이되:
    A, B, 및 C'의 각각은 독립적으로 N, CH, 또는 C(Rc)이고;
    G는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -S(O)2-이며;
    L은 -CH2-, S, O, 또는 NR1로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct00072
    은
    Figure pct00073
    의 구조이되:
    A, B, 및 C의 각각은 독립적으로 N, CH, 또는 C(Rc)이고;
    X, L, 및 G의 각각은 독립적으로 결합, -CH2-, O, S, 또는 N(Rd)이며;
    Rd은 H, 아릴, 또는 알킬인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure pct00074
    은
    Figure pct00075
    의 구조이되, 상기 비시클릭기는 3개의 Rc 치환기를 가지는, 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure pct00076
    은
    Figure pct00077
    의 구조이되, A, B, 및 C의 각각은 독립적으로 N, CH, 또는 C(Rc)인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure pct00078
    은
    Figure pct00079
    의 구조이되:
    -K=L-M-은 -C(R3)=C(R4)-N-, -C(R3)=N-C(R4)-, -C(R4)=N-N-, -N=C(R4)-N-, -N=N-N-, -C(R4)2-N=CR3-, -N(R4)-C(R)=CR3-, -N(R4) -N=CR3-, -O-N=CR3- 및 -S-N=CR3-이고,
    R3은 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 플루오로알콕시, 또는 아세틸이며;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-6 알콕시, C1-4 플루오로알콕시, 또는 아세틸인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure pct00080
    은 다음의 6,5-헤테로시클릭 모이어티들(6,5-heterocyclic moieties):
    Figure pct00081

    로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure pct00082
    은 다음의 5,6-헤테로비시클릭 모이어티들:
    Figure pct00083

    로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물 내 -K-L-M-은 -C(R3)=C(R4)-N-, -C(R3)=N-N-, -N(R4)-C(R3)=CR3-, -N=C(R3)-N-, 또는 -N=N-N-인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ih로 되어 있거나 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물이고,
    Figure pct00084

    화학식 Ih
    -K=L-M-은 -C(R3)=C(R4)-N-, -C(R3)=N-C(R4)-, -C(R4)=N-N-, -N=C(R4)-N-, -N=N-N-, -C(R4)2-N=CR3-, -N(R4)-C(R)=CR3-, -N(R4) -N=CR3-, -O-N=CR3- 및 -S-N=CR3-이며;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    X는 결합, -CH2-, 또는 -CHR1-인, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ii로 되어 있거나 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물이고,
    Figure pct00085

    화학식 Ii
    L은 -CH2-, O, S, 또는 NR1이며;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    X는 결합, -CH2-, 또는 -CHR1-인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ij로 되어 있거나 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물이고,
    Figure pct00086

    화학식 Ij
    n은 1, 2, 또는 3이며;
    X는 결합, -CH2-, -CHR1-, O, S, 또는 NR1인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Ik로 되어 있거나 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물이고,
    Figure pct00087

    화학식 Ik
    n은 1, 2, 또는 3이며;
    X는 결합, -CH2-, -CHR1-, O, S, 또는 NR1인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Il로 되어 있거나 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물이고,
    Figure pct00088

    화학식 Il
    Rcc는 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 시클로알킬인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 Im으로 되어 있거나 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물이고,
    Figure pct00089

    화학식 Im
    L은 O, S, 또는 -CH2-인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 In으로 되어 있거나 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물이고,
    Figure pct00090

    화학식 In
    X는 결합, -CH2-, O, 또는 S인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물은:
    4-((1S)-1-{[4-(4-클로로벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
    4-((1S)-1-{[4-(4-클로로벤질)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
    4-((1S)-1-{[4-(4-트리플루오로메틸벤질)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[4-(4-클로로-벤질)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
    4-(1-{[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
    4-(1-{[5-옥소-4-(4-트리플루오로메틸벤질)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
    4-((1S)-1-{[5-클로로-1-(4-클로로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
    4-((1S)-1-{[6-클로로-3-(4-클로로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로벤조옥사졸-4-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[6-클로로-2-옥소-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3-디히드로벤조옥사졸-4-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
    4-((1S)-1-{[7-클로로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)인돌리진-5-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[7-클로로-3-(4-트리플루오로메틸페녹시)인돌리진-5-카르보닐]-아미노}시클로프로필)벤조산;
    4-(1-{[7-클로로-3-(4-트리플루오로메틸페녹시)-이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
    4-((1S)-1-{[7-클로로-3-(4-트리플루오로메틸페녹시)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
    4-((1S)-1-{[7-클로로-3-(4-트리플루오로메틸페닐술파닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[7-클로로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
    4-(1-{[7-플루오로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
    4-(1-{[7-플루오로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-인돌리진-5-카르보닐]아미노}-시클로프로필)벤조산;
    4-((1S)-1-{[7-플루오로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)인돌리진-5-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[7-플루오로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-인돌리진-5-카르보닐]아미노}-1-메틸-에틸)벤조산;
    4-(1-메틸-1-{[4-(4-트리플루오로메틸벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르보닐]아미노}에틸)벤조산;
    4-(1-{[2-플루오로-6-(4-트리플루오로메틸벤질)피롤로[1,2-a]피리미딘-4-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
    4-(1-{[3-플루오로-7-(4-트리플루오로메틸벤질)피롤로[1,2-c]피리미딘-1-카르보닐]아미노}시클로프로필)벤조산;
    7-플루오로-5-(4-트리플루오로메틸벤질)-인돌리진-3-카르복시산 (1-페닐시클로프로필)아미드; 및
    7-플루오로-5-(4-트리플루오로메틸벤질)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복시산 (1-페닐시클로프로필)아미드
    인, 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염은 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 아미노 화합물, 알칼리성 금속 화합물, 또는 루이스 염기의 사이에서 형성되는 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염은 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 디에틸아민, 디에탄올아민, 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄의 사이에서 형성되는 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제20항의 약학적 조성물을 치료가 필요한 대상에 투여함을 포함하는, 암 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 폐암, 두경부암, 뇌암, 갑상선암, 식도암, 위암, 결장 및 직장암, 간암, 췌장암, 피부암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 골암, 림프종, 또는 혈액암이고; 상기 염증성 질환은 관절염, 여드름, 천식, 자가면역 질환들, 자가염증성 질환들, 소아지방병증, 만성 전립선염, 대장염, 게실염, 사구체 신염, 화농성 한선염, 과민증, 염증성 장 질환, 간질성 방광염, 비만세포 활성화 증후군, 비만세포증, 이염, 골반 염증성 질환, 재관류 손상(reperfusion injury), 류마티스성 발열, 류마티스성 관절염, 비염, 유육종증, 또는 혈관염인, 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 방법은, 검사되었던 방사선, 세포 독성 t-림프구 항원 4에 대한 항체들(항-CTLA4), 프로그램된 사멸 리간드 1에 대한 항체들(항-PDL1), 프로그램된 세포 사멸 단백질 1에 대한 항체들(항-PD1), 및 항대사물질(antimetabolites)로 구성된 군으로부터 선택된 제2 치료제 또는 작용을 더 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    방사선, 세포 독성 t-림프구 항원 4에 대한 항체들(항-CTLA4), 프로그램된 사멸 리간드 1에 대한 항체들(항-PDL1), 프로그램된 세포 사멸 단백질 1에 대한 항체들(항-PD1), 및 항대사물질(antimetabolites)로 구성된 군으로부터 선택된 다른 치료제 또는 작용을 더 포함하는, 약학적 조성물.
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