CH627171A5 - Process for the preparation of 1-(lower aminoalkyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles - Google Patents

Description

Cette invention concerne la préparation de 1-amino aikyl inférieur-3,4-diphényl-lH-pyrazoles, utiles comme agents antodépresseurs et analgésiques.

Rosenthal, Arch. Intern. Pharmacodynamie, 96, 220-230 (1953) décrit le l-(2-aminoéthyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole ayant une activité anesthésique locale; Grandberg et al., ZH. Obsch. Khim. 31, 3700-3705 (1961); C.A. 57, 9839 (1957) s décrit le l-(3 aminopropyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole pour lequel n'est indiquée aucune utilité; Torf et al., Biol. Aktivn. Soedin., Adad. Nauk SSR, 1965,171-174; C.A. 63,16329d (1965) décrivent le l-(2-diéthylaminoéthyl)-3,5-diphényl-lH-pyrazole pour lequel n'est décrite aucune utilité; Jones et al., J. xo Org. Chem. 19,1428-1434 (1954) décrivent divers l-(2-aminoéthyl)-3-phényl-lH-pyrazoles qui ont été testés et trouvés inactifs comme stimulants de la sécrétion gastrique et agents histaminiques; et Biichi et al., Helv. Chim. Acta, 38, 670-679 (1955) décrivent le l-(2-diméthylaminoéthyl)-3-15 phényl-4-méthyl-lH-pyrazole pour lequel est indiquée une activité analgésique.

Cependant, rien dans la technique antérieure ne suggère le groupe particulier de l-amino-alkyl-inférieur-3,4-diphényl-IH-pyrazoles décrits et revendiqués ici qui doivent leurs acti-20 vités antidépressives et analgésiques désirées à certains caractéristiques de structures précises.

Cette invention concerne des composés de formule

C6H5T

où n7 vaut 2, pour préparer un composé où n vaut 3; et si on le désire, on transforme la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit les substances de départ pour préparer un composé dans lequel n vaut 3 et N= B est un groupement diméthylamino ou méthylamino.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit les substances de départ pour préparer un composé dans lequel n vaut 3 et N=B est un groupement amino ou diéthylamino.

u

X6H5

(I)

30

(ch_) —n=b z n appelés chimiquement l-[3-(N=B)-propyl]-3,4-diphényl-lH-pyrazoles, où n vaut 3 et N=B est un groupement amino, méthylamino, diméthylamino ou diéthylamino. Les composés où n est 3 et N=B est un groupement diméthylamino ou 4« méthylamino sont particulièrement utiles comme agents antidépresseurs alors que ceux où n est 3 et N=B est un groupement amino ou diéthylamino, sont utiles comme agents analgésiques.

On prépare les composés de formule I en réduisant, par un 45 hydrure de motal alcalin et d'aluminium, un co-[l-(3,4-diphényl-lH-pyrazolyl)]-alcanamide inférieur de formule II:

C6H5

I

n

(ch

-C6H5

) ,<ü-n=b

2' n

C6H5

I ' ï

-C6H5

(ch2)n-n=b ii où n et N=B ont les significations données ci-dessus, et n' vaut 2. On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le dioxanne, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne à des températures comprises entre environ -10°C et le point d'ébul-lition du solvant utilisé. On peut préparer les substances de départ désirées de formule II par réaction du 3,4-diphénylpy-razole avec un acrylate d'alkyle inférieur en présence d'une base forte, saponification de l'ester résultant, transformation

60 de l'acide résultant en chlorure d'acide correspondant et réaction de ce dernier avec ime amine appropriée en présence d'un accepteur d'acide, par exemple la pyridine.

Comme indiqué précédemment, la préparation des produits finals de formule I nécessite l'alkylation du 3,4-diphénylpyra-65 zole par addition de Michael d'un acrylate d'alkyle inférieur, comme il est représenté schématiquement dans le diagramme suivant:

3

627171

H

C6»5

I I

v. ^ N

6 5

< >

n

6"5

C6"5

. / If

C6H5'

C6H5

N-H

coor réduction

C6H5

i i

C6H5

(ch2) 2coor c

(ch-) -n=b '3

où n et N=B ont les significations indiquées précédemment. D'après le diagramme précédent, on peut voir que cette alky- 20 lation entraîne la formation d'un mélange des dérivés 3,4-diphényliques et 4,5-diphényliques. Ce mélange provient de l'alkylation de l'une des deux formes tautomères possibles du diphénylpyrazole de départ. De manière générale, l'alkylation avec un acrylate d'alkyle inférieur produit environ 85 % de 2s l'isomère 3,4-diphénylique désiré. Dans tous les cas, il est nécessaire de séparer les isomères 3,4 et 4,5 l'un de l'autre à un certain moment dans la synthèse globale.

Les attributions de structures pour les isomères 3,4- et 4,4-diphénylique ont été faites en se basant sur leurs spectres 30 ultraviolet et RMN et leur comportement en Chromatographie en phase gazeuse. Ainsi, on peut voir une relation cohérente et non ambiguë entre les isomères dans les spectres ultraviolets. Un élément de chaque couple d'isomère présente des maxima d'absorption à 223 nm et à 249 ± 2 nm, alors que l'autre 3S présente des maxima d'absorption à 227 ± 2 et 252 ± 1 nm dans l'éthanol à 95%. En outre, les coefficients d'extinction sont généralement supérieurs pour l'élément 227/252 du couple. Ainsi, on peut utiliser les spectres ultraviolets pour identifier un isomère une fois que l'on a attribué une structure 40 particulière à un quelconque isomère particuler de toute la série.

On peut faire une telle attribution en utilisant les données RMN. Elguero et Jacquier [J. Chim. Phys. 63,1242 (1966)] ont montré que dans les solvants très polaires comme l'hexa-méthylphosphorotriamide, le proton en position 3 d'une série 45 de pyrazoles 1,4- disubstitués se trouve toujours dans les champs forts par rapport au proton en position 5. Si l'on applique ceci à la présente série, on peut attribuer la substitution 3,4-diphényl aux éléments de la série ayant les maxima uv 227/252 et la substitution 4,5-diphényl à la série 233/249 car, so dans les spectres RMN, on obtient la même absorption dans les champs faibles pour le proton en position 5 pour l'isomère 3,4-diphénylique, l'absorption dans les champs forts de la position 3 étant absente. Inversement, on obtient la même absorption dans les champs forts pour le proton en position 3 S5 de l'isomère 4,5-diphénylique, alors que l'absorption dans les champs faibles du proton en position 5 est absente.

Dans les spectres RMN, une relation prévisible et très régulière entre les éléments d'un couple s'obtient également pour les déplacements chimiques des protons méthylèniques proches 60 de l'atome d'hydrogène en position 1 du cycle pyrazole. L'isomère 3,4-diphénylique se trouve toujours dans les champs faibles par rapport à l'isomère 4,5-diphénylique.

F.nfin, les durées de rétention des isomères par Chromatographie en phase gazeuse reflètent la dichotomie précédente 65 que l'on trouve dans les données spectrales, l'isomère 3,4 ayant dans tous les cas la durée de rétention la plus longue.

En raison de la présence d'un groupement amino basique, la.

forme base libre représentée par la formule I précédente réagit avec les acides organiques et minéraux en formant des sels d'addition d'acide. On prépare les sels d'addition d'acide à partir d'un quelconque acide organique ou minéral. On les obtient de manière classique par exemple par mélange direct de la base avec l'acide ou, quand ceci n'est pas approprié, en dissolvant soit la base soit l'acide ou les deux séparément dans l'eau ou dans un solvant organique et en mélangeant les deux solutions, ou en dissolvant simultanément la base et l'acide dans un solvant. On isole par filtration le sel d'addition d'acide résultant s'il est insoluble dans le milieu de réaction, ou en évaporant le mélange réactionnel pour laisser le sel d'addition d'acide sous forme d'un résidu. Les parties acides ou les anions de ces sels ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants et ce peut donc être un quelconque anion acide ou ime quelconque substance acide pouvant former des sels avec la base.

Des acides types pour la formation des sels d'addition d'acide comprennent l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide a-mercaptopropionique, l'acide trifluo-roacétique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succi-nique, l'acide succinamique, l'acide tannique, l'acide glutami-que, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide pyromucique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide gluco-nique, l'acide saccharique, l'acide ascorbique, la pénicilline, l'acide benoïque, l'acide phtalique, l'acide salicyÛque, l'acide 3,5-dinitrobenzoïque, l'acide anthranilique, l'acide cholique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide pamoïque, l'acide 3-hydroxy-2-naphtoïque, l'acide picrique, l'acide quinique,

l'acide tropique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide barbiturique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acidep-toluènesulfonique, l'acide butylarsonique, l'acide méthanephosphonique, les résines acides, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhy-drique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide arsénique, etc.

Tous les sels d'addition d'acide sont utilisables comme sources des formes bases libres par réaction avec une base minérale. On verra ainsi que si l'une ou plusieurs des caractéristiques d'une base donnée ou de son sel d'addition d'acide, comme la solubilité, le poids moléculaire, l'aspect physique, la toxicité, etc., rendent cette forme inappropriée pour l'utilisation finale, elle peut facilement être transformée en une autre forme plus appropriée. Pour les besoins pharmaceutiques, on utilise évidemment les sels d'addition d'acides relativement non toxiques et acceptables sur le plan pharmaceutique, par exemple l'acide chlorhydrique l'acide lactique, l'acide tartrique, etc.

Comme indiqué précédemment, dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, les composés de formule

627171

4

I ci-dessus où n vaut 3 et N=B est un groupement méthylamino ou diméthylamino et leurs sels d'addition d'acide se sont révélés être utiles comme agent antidépresseurs, alors que les composés de formule I ci-dessus où n vaut 3 et N=B est un groupement amino ou diéthylamino et ceux où n vaut 2 et N= B est un groupement diéthylamino se sont révélés être utiles comme analgésiques.

Les composés de formule I peuvent être administrés de la même manière que les agents antidépresseurs et analgésiques connus, c'est-à-dire par voie parentérale ou par voie orale sous l'une quelconque des formes pharmaceutiques classiques comme par exemple des solutions, des suspensions, des comprimés, des capsules, etc.

Les propriétés utiles des composés obtenus selon l'invention ont été démontrées par des modes opératoires pharmacologi-ques classiques facilement mis en œuvre par des techniciens de ces modes opératoires, de sorte que la détermination réelle des données biologiques numériques définitives pour un composé d'essai particulier peut se faire sans aucune expérimentation trop importante.

On décrit ici ci-dessous le mode opératoire d'essai utilisé pour déterminer l'acitivité antidépressive des composés obtenus selon l'invention: on repartit des souris mâles Swiss-Webster (Taconic Earms) pesant de 19 à 24 g en quatre groupes de 9 à 10 souris par groupe. On administre aux trois premiers groupes le composé-d'essai à des doses respectives de 64,16 et 4 mg par kg, en solution dans de l'eau sous forme d'un sel d'addition d'acide ou sous forme d'une suspension dans la gomme adragante à 1%. Le quatrième groupe reçoit seulement le véhicule. Quatre heures après l'administration, on traite tous les animaux témoins et d'essai avec 50 mg/kg (i.p.) de tétrabénazine et on les place dans une cage d'acitivité à cellule photoélectrique décrite par Harris et al., Psychon. Sci., 4, 267 (1966) équipée d'un compteur numérique pour enregistrer le nombre de fois où un faisceau lumineux tombant sue une cellule photoélectrique est interrompu pendant la période d'essai. En commençant 30 minutes après l'administration de tétrabénazine, on active les cellules photoélectriques et l'on enregistre les compte des cellules sur une période de 50 minutes. Les composés sont alors classés comme étant actifs ou inactifs, l'activité étant définie comme une différence significative (seuil 0,05 au moins, à deux limites) entre les comptes des cellules photoélectriques pour le groupe témoin et pour le groupe traité selon l'essai de probabilité statistique de Kruskal-Wallis.

Les modes opératoires d'essai utilisés pour déterminer les activités analgésiques des composés obtenus selon l'invention ont été décrits en détails dans la technique antérieure et sont les suivants: l'essai de constriction abdominale induite par l'acétylcholine, qui est un essai de sélection primaire des composés analgésiques permettant de mesurer l'aptitude d'un agent d'essai à supprimer les constrictions abdominales induites par l'acétylcholine chez les souris, décrit par Collier et al., Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. 32, 295 (1968).

Les formules dévéloppées des composés obtenus selon l'invention ont été établies par le mode de synthèse, par l'analyse élémentaire et par les spectres ultraviolets, infrarouges, et de résonance magnétique nucléaire. On suit le cours des réactions et on contrôle l'homogénéité des produits par Chromatographie sur couche mince. La manière et le procédé de réaliser et d'utiliser l'invention, et le meilleur mode de réalisation de l'invention seront maintenant décrits pour permettre à l'homme de l'art de l'utiliser. Les points de fusion ne sont pas corrigés à moins d'indication contraire.

Préparation des intermédiaires

A une solution de 28 g (0,127 mole) de 3,4-diphénylpyra-zole dans 130 ml de dioxanne, on ajoute 11 ml de Triton B.

Puis on traite la solution goutte à goutte à la température ambiante par 45 ml d'acrylate de méthyle en 15 minutes. On agite le mélange pendant 1 heure 45 minutes supplémentaires, on l'acidifie à pH 5,5 avec de l'acide acétique et on le verse sur de la glace. Puis on traite le mélange par 200 ml d'acétate d'éthyle et environ une cuillère à soupe de chlorure de sodium, on agite et on filtre pour éliminer un précipité insoluble. On sépare la couche organique du filtrat et on extrait la couche aqueuse deux fois avec l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les traite par du charbon, on les filtre et on les évapore à siccité, et l'on obtient 40 g d'un mélange de ß-[l-(3,4-diphényl-lH-pyrazolyl)]propionate de méthyle et de ß-[l-(4,5-diphényl)-lH-pyrazolyl]propionate de méthyle sous forme d'une huile.

On dissout le mélange brut obtenu précédemment dans environ 80 ml de méthanol, on traite la solution 2N d'hy-droxyde de potassium dans du méthanol puis on le chauffe à reflux pendant 2 heures. On chasse ensuite sous vide la majeure partie du solvant et on traite le résidu par de l'acide chlorhydrique dilué et de l'acétate d'éthyle. Par refroidissement, le mélange prend en une masse blanche que l'on triture avec de l'eau et dont on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique. On recueille par filtration la substance solide, ce qui donne 40,1 g d'un mélange comprenant essentiellement environ 85% d'acide p-[l-(3,4-diphényl-lH-pyrazolyl)]pro-pionique et 15% d'acide ß -[1 -(4,5-diphényl- lH-pyrazolyl)]-propionique. On délaye la substance brute avec de I'acétoni-trile et on filtre, ce qui donne 30,1 g de l'isomère 3,4-diphény-lique pur, pf 184,5-187cC.

On délaye ce dernier (7,0 g, 0,024 mole) dans 50 ml de chloroforme et on ajoute la suspension à 3,22 g (0,027 mole) de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange à reflux pendant environ une heure en agitant, puis on le traite par du charbon, on le filtre et on chasse le solvant sous vide du filtrat. On dissout le résidu dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution goutte à goutte en agitant à une solution de 25 ml de diméthylamine 6N dans du tétrahydrofuranne tout en maintenant la température à environ 0-10°C. Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le chauffe à reflux pendant une heure et on le verse dans 150 ml d'eau glacées, et on l'extrait dans 3 portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec de l'eau puis une solution à 10 % de carbonate de sodium puis avec une saumure, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les amène à siccité, ce qui donne 6 g d'une huile jaune pâle. On Chromatographie cette dernière sur 500 g de gel de silice dans de l'acétate d'éthyle, en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Après enlèvement d'environ 750 mg de substance, on poursuit l'élution avec 5 % de méthanol dans l'éthanol, et l'on obtient 3,50 g du substance ayant un Rf de 0,31 qui consiste en ß-[l-(3,4-diphényl- lH-pyrazolyl)]-N,N-diméthyl-propionamide sous forme d'une gomme jaune.

Préparation des produits finals Exemple

A une suspension agitée de 0,42 g (0,011 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,5 g (0,09 mole) de ß-[l-(3,4-diplrenyl-lH-pyra-zoIyl)]-N,N-diméthylpropionamide et on agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant environ 18 heures. Puis on décompose le mélange réationnel par addition soigneuse de 0,4 ml d'eau puis 0,6 ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis 1 ml supplémentaire d'eau. On agite le mélange pendant une heure puis on le filtre et on amène le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu, consistant en 3,0 g d'une s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

627171

huile jaune, dans de l'acétate d'isopropyle et on traite la solution par 4 ml d'une solution 6N de gaz chlorhydrique dans l'éthanol. On recueille le solide qui se sépare et on le recristallise dans de l'isopropanol contenant une quantité supplémentaire d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On obtient ainsi s 1,2 g de dichlorhydrate de l-[3-(N,N-diméthylamino)propyl]-3,4-diphényl-lH-pyrazole, pf 170-174°C.

Résultats des essais biologiques On donne dans le tableau ci-dessous les résultats obtenus io dans des essais de convulsion induite par l'anti-tétrabénazine (TB) et l'acétylcholine (Ach) pour les composés 3,4-diphényli-

ques obtenus selon l'invention. Toutes les doses sont exprimées en milligrammes par kilogramme (mg/kg).

n

-N=B

TB

Ach

3

-NHz

Inact. (a)

DEso =

11 (s. C.)

3

-NHCTb

Act./16,64

-

Inact./4

3

-N(CH3)2

Act./4,8,16

-

Inact./2

3

-N(C2HS)I

Inact. (a)

DEso =

2,2 (s.c.)

(a) Testé à 4,16 et 64 mg/kg (p.o.)

B

Claims (2)

1. 627171

   2

   REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouveaux l-(3-amino-propyl)-3,4-diphényl-lH-pyrazoles de formule

   C6HîT

   X6H5

   (I)

   (ch2)n-n=b où n vaut 3 et N= B est un groupement amino, méthylamino, diméthylamino ou diéthylamino, ou un de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit par un hydrure d'aluminium et de métal alcalin un composé de formule

   C6H5

   T

   n

   -C6H5

   (ii)

   (ch

   ) .2-N=
2. 2 n b