DK161319B - Dihydroxyquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar - Google Patents
Dihydroxyquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar Download PDFInfo
- Publication number
- DK161319B DK161319B DK471687A DK471687A DK161319B DK 161319 B DK161319 B DK 161319B DK 471687 A DK471687 A DK 471687A DK 471687 A DK471687 A DK 471687A DK 161319 B DK161319 B DK 161319B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dihydroxyquinoxaline
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 DK 161319 B
5 Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive dihydroxyquinoxalinforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling af disse og farmaceutiske præparater, hvori forbindelserne indgår.
10 L-glutaminsyre, L-asparaginsyre og et antal nært beslægtede aminosyrer har alle evnen til at aktivere neuroner i centralnervesystemet (CNS). Biokemiske, elektrofysiologiske og farmakologiske studier har dokumenteret dette og vist at sure aminosyrer er transmittere for 15 den overvejende del af excitatoriske neuroner i CNS hos pattedyr.
Interaktion med glutaminsyre-medieret neurotransmission anses for en nyttig indfaldsvinkel i behandlingen af 20 neurologiske og psykiatriske sygdomme. Kendte antagonister af excitatoriske aminosyrer har således vist stærke antiepileptiske og muskelafslappende egenskaber (A.
Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) og L.
Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985) ).
25
Det er foreslået, at akkumulering af extracellulære excitatoriske og neurotoxiske aminosyrer, efterfulgt af hyperstimulering af neuroner, kan forklare den degenerering af neuroner som ses ved neurologiske sygdom-30 me som Huntingtons chorea, Parkinsonisme, epilepsi, senil demens, og manglende mental og motorisk præstationsevne efter hjerneiskæmi, iltmangel og hypoglycemi (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) og R.
Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984).
Excitatoriske aminosyrer virker via specifikke receptorer, som er postsynaptisk eller præsynaptisk placeret.
35
DK 161319 B
2 Sådanne receptorer underopdeles for øjeblikket for nemheds skyld i tre grupper, baseret på elektrofysiologiske og neurokemiske resultater: 1_ NMDA (N-methyl-D-aspar-tat) receptorer, 2 quisqualatreceptorer, og 3 kainatre-5 ceptorer. L-glutaminsyre og L-asparaginsyre aktiverer formodenlig alle de ovennævnte typer af excitatoriske aminosyre-receptorer og muligvis også andre typer.
Resultatet af excitatoriske aminosyrers interaktion 10 med postsynaptiske receptorer er en stigning i de in-tracellulære cGMP koncentrationer (G.A. Foster et al.,
Life Sci. 27, 215-21 (1980) ) og åbning af Na+-kanaler (A. Luini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78, 3250-54 (1981)). Na+-influx i neuronerne vil depolarisere neu-15 ronmembranerne, igangsætte et aktionspotentiale og en delig føre til frigivelse af transmittersubstansen fra nerveenden. Testforbindelsernes virkning på ovennævnte sekundære respons på receptorinteraktion kan testes i simple in vitro systemer.
20
Ovennævnte opdeling af excitatoriske aminosyre-receptorer i NMDA, quisqualat, og kainat receptorer er primært baseret på følgende elektrofysiologiske og neurokemiske fund.
25 1) N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer udviser høj selektivitet overfor excitanten NMDA. Ibotensyre, L-homocysteinsyre, D-glutaminsyre og trans-2,3-piperidin-dicarboxylsyre (trans-2,3-PDA) udøver en stærk til mo-30 derat agonistisk aktivitet på disse receptorer. De mest kraftige og selektive antagonister er D-isomereme af 2-amino-5-fosfon-carboxylsyrer, f.eks., 2-amino-5-fos-fon-valeriansyre (D-APV) og 2-amino-7-fosfonheptansyre (D-APH), mens moderat antagonistisk aktivitet udvises 35 af D-isomerer af langkædede 2-amino dicarboxylsyrer (f.eks D-2-amino-adipinsyre) og langkædede diaminodicar-boxylsyrer (f.eks. diaminopimelinsyre). Det NMDA-indu-
3 DK 161319 B
cerede synaptiske respons er blevet udførligt undersøgt i pattedyrs CNS, specielt i rygmarven (J.Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979) og disse respons er vist 2+ at være stærkt inhiberet af Mg 5 2) Quisqualat-receptorer aktiveres selektivt af quis- qualat og andre potente agonister er AMPA (2-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre) og L-glutamin- syre. Glutaminsyrediethylester (GDEE) er en selektiv, 10 men meget svag antagonist af dette site. Quisqualat- 2+ receptorer er relativt ufølsomme for Mg
Det er velkendt at der eksisterer en excitatorisk ami-nosyreprojektion fra den prefrontale cortex til nucle-15 us accumbens (en speciel del af forhjernen, der indeholder dopamin-neuroner) (Christie et al.,J. Neurochem.
45, 477-82 (1985) ). Videre er det velkendt at glutamat regulerer den dopaminerge transmission i striatum (Rudolph et al., Neurochem.int. 5, 479-86 (1983)) samt 20 den med hyperaktivitet forbundne presynaptiske stimulation af dopamin-systemet med AMPA i nucleus accumbens (Arnt. Life Sci. 28, 1597-1603 (1981)).
Quisqualat antagonister er derfor nyttige som neurolep-25 tika.
3) Kainat-receptorer. Excitatorisk respons overfor ka-ininsyre er relativt upåvirkede af antagonisme fra NMDA-antagonister og GDEE, og det er foreslået, at kainin- 30 syre aktiverer en tredie underklasse af sure aminosyre- receptorer. Visse lactoniserede derivater af kaininsyre er selektive antagonister (0. Goldberg et al., Neurosci.
Lett. 23, 187-91 (1981)) og dipeptldet af 3-glutamyl- glycin viser også nogen selektivitet for kainat-recep-2+ 2+ 35 torer. Ca men ikke Mg er en stærk hæmmer af kainin-syrebinding.
4
DK 161319B
En forbindelses affinitet til en eller flere af de forskellige typer af excitatoriske aminosyrereceptorer kan studeres i simple bindingseksperimenter. I korte træk går metoden ud på at inkubere en specielt udvalgt 5 radioaktiv ligand og den specifikke substans, som skal undersøges, med h jernehomogenat, som indeholder receptoren. Måling af receptormætning foretages ved bestemmelse af den radioaktivitet, der er bundet til homoge-natet og ved at fratrække den nonspecifikke binding.
10
Quisqualatreceptorbinding kan studeres ved at anvende 3 H-AMPA som radioligand.
Glutaminsyreanalogers indflydelse på sekundære effek-15 ter af glutamatreceptorinteraktioner, såsom på c-GMP dannelse og på Na+-efflux, kan studeres in vitro ved brug af hjerneskiver. Sådanne eksperimenter tilvejebringer informationer om testsubstansernes effektivitet (agonist/antagonist). Dette er ikke tilfældet ved bin-20 dingsstudier, som kun giver information om forbindelsernes affinitet for receptoren.
Fra US patent 3,992,378 er det velkendt at 6,7-dimethyl- 2,3-dihydroxyquinoxalin og visse mono- og visse 5,7-25 disubstituerede 2,3-dihydroxyquinoxalinforbindelser har hypnotisk aktivitet.
6-chlor-7-carboxy-2,3-dihydroxyquinoxalin er beskrevet at have aktivitet mod mavesår i ZA 67/7613.
30 6- methyl-7-carboxy-2,3-dihydroxyquinoxalin og 6-methyl- 7- methoxy-2,3-dihydroxyquinoxalin kendes fra hhv. Biochemistry, 6 (11), 3602-8 (1967) og JP 45/25387; 35 6-amino-7-nitro-2,3-dihydroxyquinoxalin (DE 2451049) indgår i farvepigmenter til organiske materialer;
g DK 161319 B
6-nitro-7-methoxy-2,3-dihydroxyquinoxalin er beskrevet i PL 91909, og 6-amino-7-methoxy-2,3-dihydroxyquinoxalin og 5 6-amino-7-methyl-2,3-dihydroxyquinoxalin kendes fra PL 93835, hvor de optræder ved fremstillingen af azafarve-stoffer.
10 Fra DE 3106111 er det kendt, at 6-amino-7-carbomethoxy- 2,3-dihydroxyquinoxalin ved en særlig fremgangsmåde kan fremstilles med et større udbytte og bedre selektivitet.
15 6-amino-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin er vist i DE
2847285 at være et mellemprodukt i fremstillingen af azofarvestoffer.
Det er nu fundet, at de heterocykliske forbindelser 20 ifølge opfindelsen har affinitet for quisqualatrecep-torerne og er antagonister i forbindelse med disse typer af receptorer, hvilket gør dem nyttige i behandlingen af hvilket som helst af de talrige symptomer, som skyldes hyperaktivitet af excitatoriske aminosy-25 rer, og mere specifikt som neuroleptika.
De heterocykliske forbindelser ifølge opfindelsen har den generelle formel I
30 'icr- ?ax: - 35 R Η 0 hvor
DK 161319B
6 R1 2 er halogen, CN, CFg, ethynyl, eller Ng og 5 2 R er SC^C^g-alkyl, CFg, N02, ethynyl eller CN.
Forbindelserne Ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, 10
a) omsætning af en forbindelse med formlen II
15 rS^’V'NH, R NH2 20 1 2 hvor R og R har ovennævnte betydning, med oxalsyre eller et reaktivt derivat deraf, til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller
25 b) nitrering af en forbindelse med formlen III
" ’'ØCX
35 hvor R har ovennævnte betydning, til dannelse af en 2 forbindelse med formlen I, hvor R er N02, eller
7 DK 161319B
c) omsætning af en forbindelse med formlen IV
W2 OH
10 hvor R1 har ovennævnte betydning, med kalium tetracyano- nickelat til dannelse af en forbindelse med formel I, 2 hvor R er CN, eller
15 d) omsætning af en forbindelse med formlen V
0H
20 I 0 J I (V)
OH
3 25 hvor R er halogen, CN, CF^, S02C1_g-alkyl, eller NC^, og hvor X er halogen, med trialkylsilylacethylen, og hydrolyse af den derved dannede forbindelse, til dan- 2 nelse af en forbindelse med formel I, hvor R er ethy-nyl eller 30
e) reducering af en forbindelse med formlen VI
nhcocoor4
35 «JcX
R No2 (VI)
g DK 161319 B
12 4 hvor R·1· og Rz har ovennævnte betydninger, og hvor R4 er alkyl, til dannelse af en forbindelse med formel I.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejen- 5 dommelige ved, at de som en aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formlen I, hvor R± er halogen, CN, 2 CFg, ethynyl eller Ng og R er SC^C^g-alkyl, CFg, NC^, ethynyl eller CN, eller salte heraf.
10 De farmakologiske egenskaber ved forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket 2-amino-3-hydroxy- 5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) fra quisqualat-receptorerne. De antagoniske egenskaber ved forbindel-15 serne vises ved deres evne til at antagonisere quisqua-linsyre stimuleret Na+-efflux fra rotte striata skiver.
Forbindelsernes fortrængningsaktivitet kan vises ved 20 at bestemme IC^Q-værdien, som repræsenterer den koncentration (pg/ml) som forårsager en fortrængning af 50% 3 af den specifikke H-AMPA binding.
Antagonismen måles ved at bestemme EC^Q-værdien som 25 repræsenterer den koncentration som reducerer quisqua-linsyrestimuleret natrium-efflux med 50%.
3 H-AMPA binding 30 500 μΐ optøet cerebral cortical membran homogenat fra rotter i Tris-HCl (30 mM), CaClg (2,5 mM) og KSCN (100 mM) pH 7,1 blev inkuberet ved 0° C i 30 min. med 25 μΐ 3 H-AMPA (5 nM slut-koncentration) og testforbindelsen 35 og buffer. Nonspecifik binding blev bestemt ved inkubation med L-glutaminsyre (600 μΜ slut-koncentration). Bindingsreaktionen blev stoppet ved tilsætning af 5 ml
9 DK 161319 B
iskold buffer efterfulgt af filtrering gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og 2x5 ml vask med iskold buffer.
Bunden radioaktivitet blev målt ved scintillationstæl-ling. IC5Q blev bestemt ved Hill-analyse af mindst fi-5 re koncentrationer af testforbindelsen.
22 +
Antagonisme af quisqualinsyre-induceret Na -10 frigørelse 22 +
Skiver af rotte-striatum blev præinkuberet med Na i 22 + 30 min. Efter Na ladningsperioden blev skiverne suc-15 cessivt og hvert minut overført gennem en serie rør hvert indeholdende 1,5 ml af en non-radioaktiv fysiologisk opløsning mættet med 02, ved hjælp af en kurveformet si. Quisqualinsyre (2 pg/ml) var tilstede i de sidste 5 rør, og testforbindelsen var tilstede i de samme 20 5 rør plus 3 forudgående rør. Mængden af radioaktivitet i hvert udvaskningsrør, samt mængden der var tilbage i skiverne ved afslutningen af eksperimentet, blev målt ved scintillationstælling. EC^Q-værdier blev beregnet ved Hiil analyse ved mindst tre forskellige koncentra-25 tioner af testforbindelsen som den koncentration af testforbindelse, som reducerer efflux-hastigheden for 22 +
Na -ioner til 50% af efflux-hastighedeen i fravær af testforbindelsen.
30 Testresultater opnået ved testning af nogle af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse vil fremgå af nedenstående tabel 1.
35
Tabel 1
DK 161319 B
10 • ;bCC ^ 10 R1 R2 IC50 EC50 pg/ml pg/ml
Cl CN 0,82 15 CN N02 0,06 0,7
Cl N02 0,43 3,0 N3 N02 0,26 3,0 CFg CN 0,39 20
De farmaceutiske præparater eller kompositioner indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen, kan indgives til mennesker eller dyr ad oral eller parenteral 25 vej.
En effektiv mængde af den aktive forbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf kan bestemmes i overensstemmelse med de sædvanlige faktorer, såsom ar-30 ten af sygdommen, hvor alvorlig den er, samt vægten af det individ, der behøver behandling.
Konventionelle bærestoffer er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnet 35 til parenteral eller enteral indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
DK 161319B
11
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxy-leret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magne-siumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider 5 og diglycerider, pentaerythritolfedtsyreestre, hydroxy-methylcellulose, og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan, om ønsket, steriliseres og blandes med hjælpestoffer, såsom smøremidler, 10 konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, salt der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
15 Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er specielt velegnede til parenteral indgivelse.
20 Ampuller er passende enhedsdoser.
Tabletter, drageer, eller kapsler indeholdende talkum og/eller et bærestof eller bindestof eller lignende er specielt velegnede til oral indgivelse. Bærestoffet er 25 fortrinsvis laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse .
En sirup, eliksir, eller lignende kan bruges i tilfælde hvor et sødet bærestof kan anvendes eller er ønske-30 ligt.
Generelt dispenseres forbindelserne ifølge denne opfindelse i enhedsdosisform indeholdende 50-200 mg aktiv forbindelse i, eller sammen med et farmaceutisk accepta-35 bel bærestof per enhedsdosis.
%
12 DK 161319 B
Doseringen af forbindelserne ifølge denne opfindelse er 1-500 mg/dag, f.eks. ca. 100 mg pr. dosis, når de indgives til patienter, f.eks. mennesker, som et lægemiddel .
5
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker, indeholder: Kærne: 10
Aktiv forbindeisse (som fri for- 100 mg bindelse eller salt heraf) &
Colloidal siliconedioxid (Aerosil ) 1,5 mg
Cellulose, microcryst. (Avicel ) 70 mg 15 Modificeret cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg
Magnesium stearat 1 mg
Overtræk: 20 HPMC ca. 9 mg £ jøj
Mywacett 9-40 τ ca. 0,9 mg k
Acyleret monoglycerid brugt som plastiseringsmid-del til filmovertræk 25
De frie dihydroxyquinoxalinforbindelser ifølge opfindelsen, der danner alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte kan anvendes i en sådan saltform. Sådanne alkalimetal-eller jordalkalimetalsalte dannes normalt ved at omsæt-30 te dihydroxyquinoxalinforbindelsen med en ækvivalent mængde eller mere af det udvalgte alkalimetal eller jordalkalimetal som hydroxid, oftest og bedst ved blanding ved tilstedeværelse af et neutralt opløsningsmiddel, hvorfra saltet kan bundfældes eller opsamles på 35 anden konventionel måde, f.eks. ved inddampning. Indgivelses af en forbindelse ifølge opfindelsen er ofte at foretrække i form af et farmaceutisk acceptabelt vand-
13 DK 161319B
opløseligt alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt heraf, og oralt, rectalt, eller parenteralt i form af et farmaceutisk præparat, hvori det er tilstede sammen med en farmaceutisk acceptabel væske eller et fast bæ-5 restof eller fortyndingsmiddel.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortyndings-middel formuleres til farmaceutiske kompositioner og 10 enhedsdoser heraf, og kan i denne form anvendes på fast form, f.eks. som tabletter eller fyldte kapsler, eller væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oralt brug, i form af suppositorier til rektal indgivelse; 15 eller i form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske kompositioner og enhedsdosisformer heraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser 20 eller principper, og sådanne enhedsdosisformer kan indeholde enhver passende effektivt quisqualatantagoni-stisk mængde af den aktive forbindelse svarende til den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 10-200 mg og nærmere angivet 50-100 mg aktiv 25 ingrediens, per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.
På grund af deres høje grad af neuroleptisk, især quis-qualat antagonistisk, aktivitet og deres lave toxicitet, 30 hvilket tilsammen betyder et yderst favorabelt terapeutisk index, kan forbindelserne ifølge opfindelsen indgives til et individ, f.eks. et menneske eller et dyr, der har behov for en sådan neuroleptisk behandling, elimination, lindring, eller afhjælpning af et symptom, 35 som er følsomt overfor ændring i quisqualatreceptortil-standen, f.eks., epilepsi, krampe, eller muskelstivhed, ofte bedst i form af et alkalimetal- eller jordalkali-
14 DK 161319 B
metalsalt heraf, jævnsides med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel specielt og fortrinsvis i form af en farmaceutisk komposition heraf, enten oralt, rectalt, 5 eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en effektiv mængde. Passende doser er 50-200 milligram daglig, fortrinsvis 50-100 milligram daglig, og specielt 70-100 milligram daglig, afhængig af den faktiske indgivelsesmåde, form under hvilken det indgives, hvilket symptom 10 indgivelsen er rettet mod, det involverede individ og det involverede individs kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring. En sådan behandlingsmetode kan beskrives som behandling af et symptom, forårsaget af, eller relateret til hyperak-15 tivitet af de excitatoriske neurotransmittere, og specielt guisgualat receptorerne, hos et individ der har behov herfor, som omfatter indgivelse af en neurologisk- eller neuroleptisk-effektiv mængde af en guisgua-latagonistisk dihydroxyguinoxalinforbindelse ifølge op-20 findelsen til omtalte individ.
Af ovenstående fremgår det tydeligt at denne opfindelse tilvejebringer nye neurologisk effektive guisgualat-antagonistiske dihydroxyguinoxalinforbindelser og sal-25 te heraf, der har gunstige og uforudsigelige egenskaber, samt farmaceutiske præparater heraf, alle besiddende ovenstående mere specifikt omtalte karakteristika og fordele.
30 Opfindelsen vil nu blive beskrevet i yderligere detaljer med reference til nedenstående eksempler.
35 6-Brom-2,3-dihydroxy-7-nitroquinoxalin 5 15
DK 161319 B
Eksempel 1
En opløsning af 0,5 g (2,1 mmol) 6-brom-2,3-dihydroxy-qulnoxalin 1 5 ml koncentreret svovlsyre tilsættes ved 0°C 210 mg (2,1 mmol) KNOg. Opløsningen omrøres ved 0°C 1 30 min. og ved 24°C 1 3 timer. Reaktionsblandin-10 gen hældes på Isvand, hvilket giver 0,5 g bundfald. Råproduktet opløses 1 30 ml varm 2N NaOH. 4N HC1 tilsættes til pH 2 hvilket giver 0,4 g (67%) 6-brom-2,3-di-hydroxy-7-nitro-quinoxalin, smp. > 300°C. NMR: to sing-letter (ppm 7,3 og 7,7 lavintensitetsområdet fra TMS).
15
Eksempel 2 6-Cyano-2,3-dihydroxy-7-nitroquinoxalin 20 1 g 6-Cyano-2,3-dihydroxyquinoxalin sættes gradvist til 10 ml isafkølet rygende salpetersyre. Blandingen røres ved 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen hældes på isvand, hvilket giver 1 g af et råprodukt. Omkrystal-25 lisering (DMF-vand) giver 0,9 g (75%) 6-cyano-2,3-dihy-droxy-7-nitroquinoxalin, smp. > 300°C. IR: top ved 2240 cm”1, NMR: to singletter (ppm 7,7 og 8,2 lavintensitetsområdet fra TMS).
30 Eksempel 3 a. 6-Azido-2,3-dihydroxyquinoxalin 35 En opløsning af 5 g (23,5 mmol) 6-amino-2,3-dihydroxyquinoxalin hydrochlorid i 250 ml 0,5N H2S04 isafkøles og tilsættes derefter en opløsning af 1,65 g (24 mmol) 16 DK 161319 Β
NaN02 i 50 ral vand. Efter omrøring ved 0°C i 15 min., tilsættes en opløsning af 1,5 g (24 mmol) NaNg i 100 ml vand. Omrøring ved 0°C i 45 min. giver et bundfald på 3 g ( 67%) 6-azido-2,3-dihydroxyquinoxalin. IR: top 5 ved 2220 cm-·*·.
b. 6-Azido-2,3-dihydroxy-7-nitroquinoxalin 10 2 g 6-azido-2,3-dihydroxyquinoxalin suspenderes i 100 ml iseddike. Suspensionen tilsættes 16 ml rygende salpetersyre ved 24°C. Blandingen røres ved 24°C i 4 timer, hvilket giver et bundfald på 1,9 g (78%) 6-azido- 2,3-dihydroxy-7-nitroquinoxalin. IR: top ved 2120 cm-1.
15 NMR: to singletter (ppm 7.0 og 7,7 lavintensitetsområdet fra TMS).
Eksempel 4 20 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-trifluormethylquinoxalin
En opløsning af 1 g (4,4 mmol) 2,3-dihydroxy-6-trifluormethylquinoxalin i 10 ml koncentreret HgSO^ isafkø-25 les og 438 mg (4,4 mmol) KNOg tilsættes. Blandingen røres ved 0°C i 0,5 time og ved 24°C i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes på is-vand, hvilket giver 1,02 g. Råproduktet opløses i 2N NaOH. Tilsætning af 4N HC1 til pH 5 giver 0,86 g (72%) 2,3-dihydroxy-6-nitro-7-tri-30 fluoromethylquinoxalin, smp. > 300°C. NMR: to singletter (ppm 7,5 og 7,8 lavintensitetsområdet fra TMS).
35 6-Cyano-2,3-dihydroxy-7-trifluormethylquinoxalin 5
Eksempel 5
17 DK 161319 B
En opløsning af 680 mg (2,5 mmol) 2,3-dihydroxy-6-ni-tro-7-trifluormethylquinoxalin i 2 ml koncentreret HC1 tilsættes ved 24°C en opløsning af 1,89 g (8 mmol)
SnCl2-2H20 i 4 ml koncentreret HC1. Blandingen røres 10 ved 70°C i 1 time. Tilsætning af 10 ml H20 og 50% vandig NaOH til pH 1 giver et bundfald (1,5 g) som på TLC (CHClg-CHgOH 4:1) kun viser en plet. Råproduktet opløses i 5 ml koncentreret HC1. Opløsningen tilsættes 60 ml H2O, og ved 0°C tilsættes en opløsning af 170 mg 15 (2,5 mmol) NaN02 i 5 ml H20. Efter omrøring ved 0°C i 20 min. tilsættes mættet NaHCO^ til pH 7 efterfulgt af en opløsning af 1,2 g K2Ni(CN)^ i 30 ml H20. Blandingen røres ved 24°C i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og bundfaldet tritureres med acetone, hvilket 20 giver 200 mg krystallinsk produkt. Kolonnechromatografi (eluent? ethylacetat indeholdende 5% eddikesyre) giver 100 mg (16%) 6-cyano-2,3-dihydroxy-7-trifluormethylquinoxalin, smp. > 300°C. IR: top ved 2240 cm-1. HMR: to singletter (ppm 7,5 og 7,6 lavintensitetsområdet 25 fra TMS).
Eksempel 6 6-Chlor-7-methylsulfonyl-2,3-dihydroxyquinoxalin 30 -
En opløsning af 8 g methyl-(2-chlor-5-nitro)phenyl-sul-fon (Dickey et al.,Ind. Eng. Chem. 45,1730-33(1953)) i 200 ml acetone og 100 ml ethanol hydrogeneres ved atm.
35 tryk og ved 24°C med anvendelse af en Ra-Ni katalysator (3 g). Inddampning giver et TLC-rent produkt. En opløsning af råproduktet i 100 ml eddikesyreanhydrid
DK 161319 B
18 omrøres ved 100°C i 15 min. og ved 24°C i 3 timer. Blandingen udhældes i 500 ml vand, hvilket giver 5,5 g N-acetyl-4-chlor-5-methyl-sulfonylanilin. 4,7 g af det rå N-acetyl-4-chlor-5-methylsulfonylanilin sættes grad-5 vist til 35 ml rygende salpetersyre 0-5°C. Efter omrøring ved 24°C i 45 min. tilsættes 100 ml isvand, og blandingen ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat, hvilket giver 4 g af en blanding af to forbindelser (TLC). Forbindelserne separeres ved anvendelse af ko-10 lonnechromatografi.
I: 1,6 g (29%) N-acetyl-2-nitro-4-chlor-5-methylsulfo-nylanilin, NMR: to singletter (ppm 8,2 og 8,8 lavintensitetsområdet fra TMS).
15 II: 2,0 g (36%) N-acetyl-4-chlor-5-methylsulfonyl-6-nitroanilin, NMR: to dubletter (ppm 7,7 og 8,1 lavintensitetsområdet fra TMS). J = ca. 9 Hz).
20 1,6 g N-acetyl-2-nitro-4-chlor-5-methylsulfonylanilin i en blanding af 25 ml 6N HC1 og 8 ml ethanol refluxes i 2 timer. Reaktionsblandingen køles til 24°C og 50%
NaOH tilsættes til pH 12, hvilket gav 0,9 g ( 65%) af den deacetylerede forbindelse. En opløsning af råpro-25 duktet i en blanding af 10 ml 4N HC1 og 500 ml methanol hydrogeniseres ved atm. tryk ved anvendelse af 5%
Pt-C (100 mg) som katalysator. Den rå 1,2-diamino forbindelse i en blanding af 20 ml 4N HC1 og 1,6 g oxalsyre dihydrat refluxes i 2.5 timer. Køling til 24°C gi-30 ver et bundfald. Råproduktet opløses i 2N NaOH bundfældes igen ved tilsætning af 4N HC1 til pH 2-3 hvilket giver 0.4 g 6-chlor-7-methylsulfonyl-2,3-dihydroxyqui-noxalin, smp. > 300°C.
35
Eksempel 7
ig DK 161319 B
6-Chlor-2,3-dihydroxy-7-nltroqulnoxalin 5
Fint pulveriseret kalium nitrat (1,01 g, 10 mmol) blev i løbet af 5 min. tilsat en rørt opløsning af 6-chlor- 2,3-dihydroxyquinoxalin (1,97 g , 10 mmol) i 50 ml kone. svovlsyre ved 0°C (isbad). Efter 1 time blev is-10 badet fjernet og omrøring fortsattes i 2 1/2 timer ved rumtemperatur. Blandingen blev hældt på 200 ml is/vand og bundfaldet blev isoleret, vasket med vand, ethanol og æter. Produktet blev opløst i 70 ml varm 2N natriumhydroxid, filtreret mens det var varmt, og igen bund-15 fældet med kone. saltsyre, hvilket gav 2,12 g (88%) ren titelforbindelse; smp. > 300°C; IR (KBr): 1705, 1620 cm-1; 3H-NMR (DMSO-dg): ppm 7,23 (s,IH, H-5; 7,82 (s,IH, H-8); 12,1 (bred s, 2H, 2NH) lavintensitetsområdet fra TMS.
20
Eksempel 8 6-Chlor-7-cyano-2,3-dihydroxyquinoxalin 25 6-Amino-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin (0,42 g, 2,0 mmol) tilsattes 20 ml omrørt, varm 1 M saltsyre, og den fremkomne opløsning køledes til 0°C. Det fint fraktionerede hydrochlorid blev diazotiseret ved 0-5°C med 30 natriumnitrit (0,14 g, 2,0 mmol) i 5 ml vand under kraftig omrøring, som fortsattes i 30 min. En opløsning af kalium tetracyanonickelat (1,3 g, 5,4 mmol) i 25 ml mættet vandig natrium hydrogen carbonat blev tilsat den fremkomne blanding under omrøring ved rumtempera-35 tur. Efter 3 timer blev blandingen afkølet på is og filtreret. Produktet blev vasket med vand, kogt i en blanding af 2 N natriumhydroxid (25 ml) og ethanol (50
20 DK 161319 B
ml), og filtreret mens den var varm. Filtratet blev afkølet og gjort sur til pH 1 med koncentreret saltsyre. Det fremkomne bundfald blev isoleret, vasket med vand og tørret, hvilket gav 40 mg (9%) af det ønskede 5 produkt; snip.> 300°C; IR (KBr): 2235(CN), 1700 cm~^; 1H-NMR(DMSO-dg): ppm 7,24 (s, IH, ArH), 7,43(s, IH,
ArH), 12,1 (bred s, 2H, 2NH) lavintensitetsområdet fra TMS.
10 Eksempel 9 a. 2,3-Dihydroxy-6-trimethylsilylethynyl-7-nitroqui-noxalin 15
En blanding af 500 mg (1,9 mmol) 6-brom-2,3-dihydroxy- 7-nitroquinoxalin (ex. 1) i 10 ml tør dimethylforma-mid og 20 ml tør triethylamin tilsættes 4 mg palladi-um(II)acetat, 8 mg triphenylphosphin og 600 μΐ (4,3 20 mmol) trimethylsilyl- acetylen. Blandingen refluxes i 2,5 timer under nitrogen. Efter afkøling til rumtemperatur, inddampes reaktionsblandingen in vacuo. Inddamp-ningsresten røres med vand, filtreres og vaskes med vand, hvilket giver 500 mg af et råprodukt. Råproduk-25 tet opløses i ethylacetat og renses \jd kolonnechroma-tografi (kiselgel) hvilket giver 400 mg (70%) 2,3-dihy-droxy-6-trimethylsilylethynyl-7-nitroquinoxalin. NMR (DMSO-dg): ppm 7,8 (IH,s), 7,2 (IH,s), 0,3 (9H,s).
30 b. 6-Ethynyl-2,3-dihydroxy-7-nitroquinoxalin
En opløsning af 300 mg (0,99 mmol) 2,3-dihydroxy-6-tri-methylsilylethynyl-7-nitroquinoxalin i 10 ml methanol 35 tilsættes 200 mg (1,45 mmol) kaliumkarbonat og omrøres derefter ved rumtemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen inddampes in vacuo og tilsættes vand og 4N saltsy-
21 DK 161319 B
re til pH 6. Det bundfældede produkt filtreres fra og vaskes med vand, hvilket giver 200 mg (88%) 6-ethynyl- 2,3-dihydroxy-7-nitroquinoxalin smp. > 300°C. NMR (DMSO-dg): ppm 7,7 (IH,s), 7,2 (IH,s), 4,5 (IH,s).
5
Eksempel 10 a. 4-Ethoxalylaminophthalodiamid 10
En opløsning af 10 g (56,0 mmol) 4-amino-phthalodiamid i 200 ml tør dimethylformamid tilsattes 8,5 ml ( 61,2 mmol) tør triethylamin. En opløsning af 7,0 ml (61,5 mmol) ethoxalylchlorid i 50 ml tør dimethylformamid 15 blev tilsat dråbevis. Omrøring fortsattes ved 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen tilsattes 600 ml methanol, isafkøledes og bundfaldet blev filtreret fra og vasket med en lille smule methanol hvilket gav 10,6 g (68%) 4-ethoxalylaminophthalodiamid. sm.p. 229,0°C.
20 b. 4-Ethoxalylaminophthalodinitril
En blanding af 10 g (35,8 mmol) 4-ethoxalylaminophthalo-25 diamid i 100 ml tør pyridin blev gradvist tilsat 5,9 ml (64,9 mmol) phosphoroxychlorid. Omrøring fortsattes ved 25°C i 30 min. Reaktionsblandingen blev hældt på en isafkølet blanding af 100 ml koncentreret saltsyre og 200 ml vand, hvilket gav 6,6 g (76%) 4-ethoxalylami-30 nophthalodinitril som bundfald, smp. 193,7°C.
c. 4-Ethoxalylamino-5-nitrophthalodinitril
En opløsning af 5 g (20,6 mmol) 4-ethoxalylaminophthalo-35 dinitril i 75 ml 100% salpetersyre henstod under omrøring ved 25°C i 48 timer. Reaktionsblandingen blev hældt på 500 ml is-vand, hvilket gav et bundfald (4 g).
22 DK 161319 B
Kolonnechromatografi (kiselgel, elueringsmiddel: toluen indeholdende 25% ethyl acetat) gav 2 forbindelser:
4-ethoxalylamino-3-nitro-phthalodinitril (1,9 g); NMR (DMSO-dg): 8,5 (lH,d,J=8 HZ), 8,3 (lH,d, J=8 HZ) og 4-5 ethoxalylamino-5-nitrophthalodinitril (1,9 g); NMR
(DNSO-dg): 9,0 (IH,s), 8,7 (IH,s). Sidstnævnte forbindelse blev brugt i næste trin.
d. 6,7-Dicyano-2,3-dihydroxyquinoxalin 10 -
En blanding af 0,5 g (1,7 mmol) 4-ethoxalylamino-5-ni-trophthalodinitril i en blanding af 50 ml ethanol og 20 ml ethylacetat blev hydrogeniseret ved atm. tryk ved anvendelse af 5% Pd-C (0,5 g) som katalysator. Re-15 aktionsblandingen blev filtreret og inddampet in vacuo. Bundfaldet blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev ledt gennem en kort kolonne (kiselgel) hvilket gav mellemproduktet 4-amino-5-ethoxalylaminophthalo-dinitril. En opløsning af denne forbindelse i 50 ml 20 ethanol blev refluxet 3 timer, hvilket gav 0,2 g (53%) 6,7-dicyano-2,3-dihydroxyquinoxalin som krystaller, smp. > 300°C. IR (KBr): 2240 cm-1 (CN); NMR (DMSO-dg): 12,2 (2H, bred m), 7,6 (2H,s).
25 30 35
Claims (13)
1. Dihydroxyquinoxalinforbindelser med den almene formel I 5 „ ;så:- -m: · R H hvor
15 R1 er halogen, CN, CF^, ethynyl eller N^ og 2 R er S02C1_2“alkyl, CFg, NC>2, ethynyl eller CN, eller salte heraf
20 Forbindelse ifølge krav 1, hvor R1 er Cl, CN eller CFg og R2 er CN eller N02· 3^ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 6-cyano-7-nitro-2,3-dihydroxyquinoxalin. 25
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 6-chlor-7-cyano-2,3-dihydroxyquinoxalin.
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den 30 er 6-trifluormethyl-7-cyano-2,3-dihydroxyquinoxalin.
6. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som aktiv komponent indeholder en dihydroxyquinoxalinfor-bindelse ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk accepta- 35 belt salt heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
24 DK 161319 B
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral dosisenhed indeholdende omkring 50-200 mg af den aktive forbindelse. 5 8^ Farmaceutisk præparat til behandling af et symptom relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere, og specielt quisqualatreceptorerne, KENDETEGNET VED, at det indeholder en neuroleptisk effektiv, specielt quisqualatantagonistisk, mængde af en di-10 hydroxyquinoxalinforbindelse ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
9. Anvendelse af en guinoxalinforbindelse ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf til 15 fremstilling af et farmaceutisk præparat med neuroleptisk virkning.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en quinoxalinfor-bindelse ifølge krav 1-5, KENDETEGNET VED, 20 a) omsætning af en forbindelse med formlen II
25 NH2 R ^ NH2 30 1 2 hvor R og R har de i krav 1 nævnte betydninger, med oxalsyre eller et reaktivt derivat heraf, til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller 35 b) nitrering af en forbindelse med formlen III
25 DK 161319 B ’'ørxi 10 hvor R1 har den i krav 1 nævnte betydning, til dannel- 2 se af en forbindelse med formel I, hvori R er eller c) omsætning af en forbindelse med formlen IV 15 - hvor R^ har den i krav 1 nævnte betydning, med kalium- 25 tetracyanonickelat til dannelse af en forbindelse med 2 formlen I, hvor R er CN, eller d) omsætning af en forbindelse med formlen V 30 35 3
26 DK 161319B hvor R er halogen, CN, CF^, N^, S02Ci-.3-a^ky^· eller NC^, og hvor X er halogen, med trialkylsilylacethylen, og hydrolyse af den derved dannede forbindelse, til 2 dannelse af en forbindelse med formel I, hvor R er 5 ethynyl, eller e) reducering af en forbindelse med formlen VI 10 pIv/V NHC0C00R4 R ^ no2 15 1 2 hvor R og R har i krav 1 nævnte betydninger, og hvor 4 R er alkyl, til dannelse af en forbindelse med formel I. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90786586A | 1986-09-16 | 1986-09-16 | |
| US90786586 | 1986-09-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK471687D0 DK471687D0 (da) | 1987-09-10 |
| DK471687A DK471687A (da) | 1988-03-17 |
| DK161319B true DK161319B (da) | 1991-06-24 |
| DK161319C DK161319C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=25424773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK471687A DK161319C (da) | 1986-09-16 | 1987-09-10 | Dihydroxyquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0260467B1 (da) |
| JP (1) | JPS6383074A (da) |
| AT (1) | ATE99296T1 (da) |
| CA (1) | CA1298298C (da) |
| DE (1) | DE3788612T2 (da) |
| DK (1) | DK161319C (da) |
| ES (1) | ES2061456T3 (da) |
| FI (1) | FI88718C (da) |
| IE (1) | IE66149B1 (da) |
| NO (1) | NO173499C (da) |
| PT (1) | PT85727B (da) |
| ZA (1) | ZA876312B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK716188D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| EP0556393B1 (en) * | 1990-11-06 | 2000-07-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Fused pyrazine derivative |
| PT99864B (pt) * | 1990-12-21 | 1999-06-30 | Schering Ag | Processo para a preparacao de novas composicoes farmaceuticas contendo antagonistas de receptor de quisqualato |
| DK73091D0 (da) * | 1991-04-22 | 1991-04-22 | Novo Nordisk As | Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| ATE404201T1 (de) * | 1992-06-22 | 2008-08-15 | Univ California | Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung |
| AU688459B2 (en) * | 1994-04-08 | 1998-03-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxopyridinylquinoxaline derivative |
| DE4428152A1 (de) * | 1994-06-22 | 1996-01-04 | Basf Ag | Neue Amido-chinoxalindione, ihrer Herstellung und Verwendung |
| JPH10513435A (ja) * | 1994-09-30 | 1998-12-22 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 複素環で置換された新規イミダゾロキノキサリノン、その製造および使用 |
| DE4436852A1 (de) * | 1994-10-14 | 1996-04-18 | Basf Ag | Pyrrolyl-tetrahydrobenzochinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19521058A1 (de) * | 1995-06-09 | 1996-12-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aromaten enthaltenden Polyetherpolyolen |
| US5719153A (en) * | 1995-08-15 | 1998-02-17 | American Home Products Corporation | 5H,8H-2-oxa-1,3,5,8-tetraaza-cyclopenta b!-naphthalene-6,7-diones |
| FR2743363A1 (fr) * | 1996-01-10 | 1997-07-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant |
| DE19624808A1 (de) | 1996-06-21 | 1998-01-02 | Basf Ag | Pyrrolylchinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992378A (en) * | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | Fluoralkyl quinoxadinediones |
| EP0107455B1 (en) * | 1982-10-18 | 1986-07-09 | Pfizer Inc. | Triazoloquinoxalines as antidepressants and antifatigue agents |
-
1987
- 1987-08-13 IE IE216587A patent/IE66149B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 AT AT87112060T patent/ATE99296T1/de active
- 1987-08-19 DE DE87112060T patent/DE3788612T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-19 EP EP87112060A patent/EP0260467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-19 ES ES87112060T patent/ES2061456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 ZA ZA876312A patent/ZA876312B/xx unknown
- 1987-09-01 FI FI873790A patent/FI88718C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 DK DK471687A patent/DK161319C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-15 NO NO873873A patent/NO173499C/no unknown
- 1987-09-16 JP JP62229957A patent/JPS6383074A/ja active Granted
- 1987-09-16 CA CA000547085A patent/CA1298298C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-16 PT PT85727A patent/PT85727B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO173499B (no) | 1993-09-13 |
| FI873790A (fi) | 1988-03-17 |
| DK471687A (da) | 1988-03-17 |
| EP0260467A3 (en) | 1990-02-07 |
| ZA876312B (en) | 1988-02-24 |
| DK161319C (da) | 1991-12-09 |
| IE66149B1 (en) | 1995-12-13 |
| DK471687D0 (da) | 1987-09-10 |
| ATE99296T1 (de) | 1994-01-15 |
| EP0260467A2 (en) | 1988-03-23 |
| JPS6383074A (ja) | 1988-04-13 |
| FI873790A0 (fi) | 1987-09-01 |
| NO873873L (no) | 1988-03-17 |
| PT85727A (en) | 1987-10-01 |
| NO873873D0 (no) | 1987-09-15 |
| FI88718B (fi) | 1993-03-15 |
| JPH0532391B2 (da) | 1993-05-14 |
| FI88718C (fi) | 1993-06-28 |
| NO173499C (no) | 1993-12-22 |
| DE3788612T2 (de) | 1994-04-28 |
| IE872165L (en) | 1988-03-16 |
| ES2061456T3 (es) | 1994-12-16 |
| EP0260467B1 (en) | 1993-12-29 |
| PT85727B (pt) | 1990-08-31 |
| CA1298298C (en) | 1992-03-31 |
| DE3788612D1 (de) | 1994-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960003324B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| DK160941B (da) | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar | |
| US5622952A (en) | Glycine receptor antagonists and the use thereof | |
| DK161319B (da) | Dihydroxyquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar | |
| US5061706A (en) | 2,3-quinoxalinediones for use as neuroleptics | |
| IE65171B1 (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
| US4812458A (en) | 6,7-disubstituted-2,3-dihydroxyquinoxaline compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use as neuroleptics | |
| IL103160A (en) | Pharmaceuticals Containing 1,2,4 [Triazolo] -A] 4,3 Quinoxaline-4-Ones and 1,4Dions for the treatment of indications related to neurotransmitter overactivity | |
| IE911329A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| EP0511152A2 (en) | Quinoxaline compounds, their preparation and use | |
| JP3385111B2 (ja) | グルタミン酸受容体拮抗作用を有するアリールチオキノキサリン誘導体 | |
| JP2635662B2 (ja) | ヘテロ環状化合物，その製造方法及びその使用法 | |
| DK159434B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar | |
| DK165293B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| DK165294B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| DK164317B (da) | Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |