PT88964B

PT88964B - Processo de preparacao de compostos de quinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88964B
Application number: PT88964A
Authority: PT
Inventors: Flemming Elmelund Nielsen; Tage Honore; Poul Jacobsen; Lars Naerum
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1987-11-10
Filing date: 1988-11-09
Publication date: 1993-02-26
Also published as: NZ226916A; EP0315959A2; NO884729L; IE883209L; KR890008113A; FI100181B; NO963412L; JPH01153680A; JP2721520B2; AU618766B2; ES2061606T3; NO179551C; DE3888093T2; IE64320B1; FI885151A0; US4948794A; ATE102192T1; NO884729D0; PH25103A; CA1321587C

Description

invento também se refere ao processo de preparação de composiçSes farmacêuticas a partir dos compostos referidos.

Os compostos são úteis no tratamento de sintomas causados por hiperactividade dos neurotransmissores excitatórios, particularmente dos receptores de quisqualato, e especialmente como neurolépticos.

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PeHo/PGY 706pt0l	-4- MEMÓRIA DESCRITIVA	Τ'

presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos heterocíclicos terapeuticamente activos de composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e a sua utilização» ácido glutâmico L, o ácido aspórtieo L e vários outros aminoácidos estreitamente relacionados, têm em comum a capacidade de activar neurónios do sistema nervoso central (SEG). Estudos bioquímicos, electrofisiológicos e farmacológicos provaram-no e demonstraram que os aminoácidos acídicos são transmissores para a grande maioria dos neurónios excitatórios do SEC dos mamíferos.

a interacção com a neurotransmissão mediada, por ácido glutâmico é considerada uma abordagem útil no tratamento das doenças neurológicas e psiquiátricas. Deste modo antagonistas conhecidos de aminoácidos excitatórios demonstraram potentes propriedades anti-epilépticas e relaxantes musculares (A. Jones e colab», Eeurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) e L. Turski e colab», Eeurosci. Lett. 53, 321-6 (1985)).

Poi sugerido que a acumulação de aminoácidos excitatórios e neurotóxicos extracelulares, seguida de hiperestimulação dos neurónios, pode explicar a degeneração neurónica observada em doenças neurológicas tal como na coreia de Huntington, Parkinso nismo, epilepsia, demência senil e deficiências do comportamento mental e motor observadas após situações de isquemia cerebral anoxia e hipoglicemia (E.G. kcGeer e colab,, Eature, 263., 517-19 (1976) e R. Simon e colab., Science, 226, 850-2 (1984).

Os aminoácidos excitatórios exercem as suas acções por intermédio de receptores especificos localizados pós-sinapticamen te ou pré-sinapticamente. Estes receptores estão presentemente, convenientemente, subdivididos em três grupos baseados em evidências electrofisiológicos e neuroquímicas: 1. Os receptores de EMDA (N-metil-aspartato D) 2 os receptores de quisqualato e 3 os receptores Gainato. 0 ácido glutâmico L e o ácido aspártico L provavelmente activam todos os tipos de receptores de aminoácidos excitatórios anteriores e possivelmente também outros tipos.

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-5A consequência da interacção de aminoácidos excitatórios com receptores pós-sinápticos é um aumento dos níveis intracelulares de cGMP (G.A, Roster e coiab., Life Sei. 27, 215-21 (1980)) e uma abertura dos canais de Na⁺ (A. Luini e coiab., roc. Lati. Acad.’Sei. 78, 3250-54 (1981)). 0 influxo de Ra⁺nos neurónios despolarizará as membranas neurónicas, iniciando um potencial de acção e levando, por fim, a uma libertação de substância transmissora a partir do terminal do nervo. Os efei tos dos compostos em teste nas respostas secundárias, acima men cionadas, a interacçào do receptor podem ser testados em sistemas in vitro simples,

A classificação de receptores de aminoácidos excitatórios acima mencionada em receptores de RmDÂ quisqualato e cainato é baseada fundamentalmente nas verificações electro fisiológicas e neuroquímicas seguintes.

1) Os receptores de N-metil-aspartato D (NMDA) apresentam elevada selectividade em relação a RMDA excitante. 0 ácido iboténico, o ácido homo-cisteico L, o ácido glutâmico D e o ácido

2,3-piperidinadicarboxílico trans (trans 2,3 RDA) exercem uma actividade agonista de forte a moderada sobre estes receptores. Os antagonistas mais potentes e selectivos são os isómeros D dos ácidos 2-amino-5-fosfonocarboxílicos, p.ex., ácido 2-amino-5-fosfono-valérico (D-APV) e ácido 2-amino-7-fosfono-heptanóico (D-APH), enquanto que a actividade antagonista moderada é mostrada pelos isómeros D de ácidos 2-amino-dicarboxílicos de cadeia longa (p.e. ácido 2-amino-adípico D) e ácidos diamino-dicarboxílicos de cadeia longa (p.ex. ácido diamino-pimélico). As respostas sinápticas induzidas por RMDA têm sido extensamente invertigadas no SRO de mamíferos especialmente na espinal medula (J.Davies e coiab., J. Physiol. 297. 621-35 (1979) e as respostas têm mostrado ser fortemente inibidas pelo Mg .

2) Os receptores quisqualato são activados selectivamente pelo ácido quisquálico, sendo outros potentes agonistas o AMPA (ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxasolpropiónico) e ácido glutâmico L. 0 éster dietílico do ácido glutâmico (EDEG) é um antagonista deste sítio, selectivo, mas muito fraco. Os recep-

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bem conhecido que existe uma projecção de aminoácidos excitatórios a partir do córtex pré-frontal para o núcleo accum bens (parte especial do prosencéfalo que tem neurónios de dopamina) (Christie e colab,, J. Neurochem. 45, 477-82 (1985). Além do mais, é bem conhecido que o glutamato modula a transmissão dopaminérgica no núcleo estriado (Rudolph e colab., Neurochem.int. 5, 479-86 (1983), assim como a hiperactividade relacionada com a estimulação pré-sináptica do sistema de dopamina com (AMPA) no núcleo accumbens (Arnt. Life Sei. 28, 1597-1603 £ (1981)).

Os antagonistas quisqualato são, portanto, úteis como um novo tipo de neuroléptico.

3) Receptores cainato. As respostas excitatórias ao ácido cainico são relativamente insensíveis ao antagonismo por antago nistas NADA e por EDEG, tendo sido proposto que o ácido cainico activa uma terceira subclasse do receptor do aminoácido acídico.

Alguns derivados lactonizados do ácido cainico são antagonistas selectivos (0, Goldberg e colab., Neurosci. Lett. 23, 187-91 (1981), e o dipeptídeo 3-glutamil-glicina também demonstra algu 2+ ma selectividade para os receptores cainato. 0 Ga , mas não o

2+ r r

Mg é um forte inibidor da ligação do ácido cainico.

A afinidade de uma substância por um ou mais dos diferentes tipos de receptores excitatórios de aminoácidos pode ser estudada por experiências de ligação simples. Na sua essência o método envolve a incubação de um ligando marcado radioactivamente particularniente seleccionado, e da substância particuiarmente especifica a ser investigada, com cérebro homogeneizado que contém o receptor. A medição da ocupação do receptor é feita por deter minação da radioactividade ligada ao homogeizado e substração da ligação não específica.

A ligação do receptor de quisqualato pode ser estudada usan do H-AMRA como ligando radioactivo,

A influência dos análogos de ácido glutâmico sobre os efei tos secundários das interacçóes do receptor de glutamato, tal como na formação de GmPc e no efluxo de Na , pode ser estudada

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-7in vitro usando fatias de cérebro. Estas experiências fornecerão informação quanto às eficácias (agonista/antagonista) das substâncias em teste. Isto está em contraste com os estudos de ligação que só fornecem informação sobre as afinidades dos compostos para o receptor.

A arte anterior mais afim pode ser encontrada em:

J.Med.Chem. 28(3), 363-6 (1985) o qual revela, por exemplo, a 6-metoxi-l-metil-quinoxalina-2,3(lH,4H)-cliona e J.Chem.Soc. 1170 (1962) o qual revela por exemplo a 6-bromo-l-metil-quinoxalina-2, 3 (ΙΗ, 4H) -d iona.

Foi agora verificado que os compostos heterocíclicos do invento têm afinidade para os receptores de quisqualato e são antagonistas em relação a este tipo de receptores o que os torna úteis no tratamento de qualquer um dos numerosos sintomas causados pela hiperactividade dos aminoácidos excitatóricos e, mais especificamente, como neurolépticos.

Os compostos heterocíclicos do invento têm a fórmula geral I

em que r! é alquilo C , o qual pode ser substituído facultativamente por hidroxi, formilo, carboxi, esteres, amidas ou aminas car 6 boxílicos, cicloalquilo θ₃_₈, arilo, aralquilo, e em que R é hidrogénio, halogéneo, CN, Cl„, NO ou 0R»; onde R’ é alquilo 5 7 8 a, 6 ., e R , R e R são hidrogénio desde que R não seja CP„,

OCH , NO , Cl ou Br, quando R

R e R , independentemente um

Cl·’ ou 0R’, onde R’ é alquilo ó hidrogénio; ou 5 θ

R° e R° em conjunto formam um ' é CH₃; ou do outro, são NO halogéneo, CN, 5 8

C e R e R são cada um deles outro anel aromático fundido, que

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-8pode ser substituído com halogêneo, N0₉, CN CP- ou OR', onde 7 8 ^ώ °

R’ é alquilo C^_^., ^e e R , independentemente um do outro são hidrogénio, halogêneo, CN, CP , NO ou OR' onde R' é alquilo ^1-4’ ^{ou R e R em} conjunto formam um outro anel aromático fun dido que pode ser substituído com halogêneo, NO , CN, CP , ou p* & ò

OR', onde R' é alquilo C^ e R^ú e R , independentemente um do outro, são hidrogénio, halogêneo, CN, CP , NO ou OR', em que O (í

R' é alquilo C^^, invento também refere um processo de preparação dos compostos acima mencionados. Este processo compreende;

a) reacção dum composto tendo a fórmula II

em que R e R têm os significados acima expostos, com oxalato ou um seu derivado reactivo para formar um composto de fórmula I, ou

b) nitração de um composto tendo a fórmula III

III em que R¹ tem o significado acima exposto, e pelo menos um de R , R , R e R° é hidrogénio e os outros têm os significados acima referidos, para formar um composto de fórmula I, ou

c) redução de um composto tendo a fórmula IV

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em que R^ têm o significado acima exposto e pelo menos um de R⁶, R⁶, è? e R⁸ é azoto e os outros têm os significados acima expostos, para formar um composto de fórmula I, ou

d) redução de um composto tendo a fórmula V

5-6 7 8 λ em que R , R , K , R e R têm os significados acima expos para formar um composto de fórmula I.

ZK ZK ZTC ZTC

As propriedades farmacológicas dos compostos do presente invento podem ser ilustradas determinando a sua capacidade para deslocar ácido 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (ARPA) radioactivamente marcado dos receptores tipo quisqualato. As propriedades antagonistas dos compostos são demonstradas pe•Z la sua capacidade em antagonizar o efiuxo de H-GABA estimulado pelo ácido quisquálico a partir de neurónios corticais de ratazana cultivados.

λ actividade de deslocamento dos compostos pode ser demons trada através da determinação do valor ΙΟ^θ que representa a concentração (^g/ml) que provoca um deslocamento de 50% da ligação específica de ^H-AMPA, antagonismo é medido através da determinação do valor de

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EC^ que representa a concentração que reduz a taxa do efluxo c·'-' r?

de ^úH-Galâ estimulado pelo ácido quisquálico até 50$.

Ligação H-aMPA

500 ^çl de homogeneizado de membrana cerebral cortical de ratazana, descongelada, em tris-HOl (30 mM), OaCl₉ (2,5 mM) e hSGN

O (100 mM), pH 7,1, foram incubados a 0 0 durante 30 minutos com 25 ^tl H-AMPA (concentração final 5 nM) e com o composto em tes te e o tampão. A ligação não específica foi determinada por incubação com ácido glutâmico L (concentração final de 600 ^M), A reacção de ligação foi terminada pela adição de 5 ml de tampão gelado seguida por filtração através de filtros de fibra de vidro Whatman GP/O e lavagem com tampão gelado (2X5 ml). A radioactividade ligada foi medida através de contagem de cintilação,

A I0₅q foi determinada por análise de Hill de, pelo menos, quatro concentrações do composto em teste.

Gultura de células

Córtex cerebrais de embriões de ratinho de 16 dias são cortados em cubos de 0,4 x 0,4 mm. 0 tecido é dissociado através de tripsinização suave (0,1% (p/v) tripsina, 37°C, 15 minutos) e subsequentemente inoculados em placas de Petri de 3 cm, revestidas com polilisina L, contendo DMEM ligeiramente modificado (KOI 24,5 mM, glucose 30 mM) suplementadas com p-aminobenzoato (7 y^M) , insulina (100 yzz/l) e 10% (vol/vol) de soro de cavalo. As células são mantidas em cultura durante 5-7 dias com a adição do agente anti-mitótico citosina arabinósido (40 yxJá) a partir do 2^ dia, in vitro, para evitar proliferação glial. Para mais detalhes e referências ver Drejer e colab, (Exp. Brain Kes. 47, 259 (1982)).

Experiências de libertação

Eào realizadas experiências de libertação usando o modelo

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o<

-11descrito por Drejer e colab. (Life 3ci. 58, 2077 (1986)). Interneurónios do córtex cerebral cultivados em placas de Petri (30 mm) , são adicionados a gama-vinil-GABA 100 μ2ίί uma hora antes da experiência afim de inibir a degradação do GABA nos neurónios 30 minutos antes da experiência são adionados h-GABÁ 5^tCi a cada cultura e após este período de pré-carga a mono-camada celular do fundo da placa é coberta com um pedaço de rede de nylon para proteger as células contra danos mecânicos e para facilitar a dispersão do meio sobre a camada de células. 0 meio de pré-carga é removido e as placas de Petri são colocadas num sistema de superperfusão. Este sistema consiste numa bomba peristáltica que fornece contínuamente um meio de superperfusão mantido a 37 °C por termostato (solução salina tamponada com HEPES (HBS): HEPES 10 mM, NaCl 135 mM, KOI 5 mM, MgSO 0,6 mM, GaClg 1,0 mM e glucose D 6 mM; pH 7,4) a partir de um reservatório, para a parte superior de uma placa de Petri ligeiramente inclinada. 0 meio é colectado continuamente a partir da parte mais baixa da placa e distribuído a um colector de fracçCíes. Inicialmente, as células são superperfundidas com HBS durante 30 minutos (cauda!2 ml/miny. As células são estimuladas durante 30 segundos, todos os 4 minutos, através da mudança do meio de superperfusão de HBS para um meio correspondente contendo quisqualato e o composto em teste. A libertação de H-GABA na presença de quisqualato (libertação estimulada em Gpm) é corrigida pela libertação basal média (Gpm) antes e depois da estimulação.

Os resultados obtidos nos testes testando alguns compostos empregues no presente invento serão evidentes da seguinte tabela 1.

TABELA 1 y&g/ml /tg/ml

Composto	7	0,96	2,1
Composto	16	0,69	-
Composto	13	0,42	2,1
Composto	27k	0,61	> 4

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706pt01 /W-12λs preparações ou composições farmacêuticas compreendendo os compostos do invento podem ser administradas a humanos ou a animais por via oral ou parentérica.

Uma quantidade eficaz do composto activo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser determinada de acordo com os factores usuais, tais como a natureza e gravidade das condições e peso do mamífero que requer tratamento.

Os excipientes convencionais são as substâncias veículo or gânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação entérica ou parentírica, que não reagem prejudicialmente com os compostos activos.

Exemplos de tais veículos são a água, soluções salinas, alcoóis, politileno-glicóis, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estereato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos ou diglicéridos de ácidos gordos éster de ácido gordo e de pentaeritritol, hidroximetiicelulose e polivinilpinolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ /ou substâncias corantes e similares, que não reagem prejudicialmente com os compostos activos.

As soluções ou suspensões injectáveis, preferencialmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado, são particularmente adequadas para administração parentérica.

Às âmpolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Os comprimidos, drageias ou cápsulas contendo taloo e/ou um veículo ou ligante ou similar são particularmente aceitáveis para administração oral. 0 veículo preferível é lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata.

Nos casos em que um veículo adoçado pode ser empregue ou é desejado pode ser usado um xarope, elixir ou semelhante.

Geralmente os compostos deste invento estão disponíveis na forma de dosagem unitária, compreendendo por unidade de dosagem 50-200 mg de ingrediente activo em conjunto com um veí/

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-13eulo farmaceuticamente aceitável.

A dosagem dos compostos de acordo com este invento é de 1-500 mg/dia, por exemplo cerca de 100 mg por dose, quando administrados a pacientes, por exemplo humanos, como droga, im comprimido típico, que pode ser preparado por técnicas convencionais de compressão, contém:

Núcleo:

Composto activo (como composto livre ou um seu sal) Dióxido de silício coloidal (Aerosil^)

Celulose, microcristalina. (Avicel'^s/)

Coma de celulose modificada (Ac-Di-Sol^)

Bstereato de magnésio

100 mg

1.5 mg 70 mg

7.5 mg 1 mg

Revestimento

HPMC

x.' ywacett

9-40 T aprox, aprox, mg 0,9 mg xi-lonoglicérido acilado usado como plastificador vestimento em filme.

para o re0s compostos de quinoxalina livres do presente invento que formam sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos podem ser utilizados nesta forma de sal. Sstes sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos são ordinariamente formados fazendo reagir os eompostos de quinoxalina com uma quan tidade equivalente ou em excesso do metal alcalino ou do metal alcalino-terroso seleccionado como hidróxido, frequente e convenientemente por mistura na presença de um solvente neutro, a partir do qual o sal pode ser precipitado ou recuperado doutra mareira convencional, por exemplo, por evaporação. A administração de um composto do invento é frequentemente preferível na forma de um seu sal de metal alcalino-terroso ou de metal alcalino, solúveis em água e farmaceuticamente aceitáveis, e admi-

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-14nistrado oralmente, por via rectal ou parentérica, na forma de uma composição farmacêutica onde está presente em conjunto com um veículo ou diluente, líquido ou sólido, farmaceuticamente aceitável.

Os compostos do invento, em conjunto com um adjuvante veículo ou diluente convencionais, podem ser postos sob a forma de composição farmacêutica e de suas dosagens unitárias, e desta forma serem utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para administração oral ou na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para administração parentérica (incluindo subcutânea). Tais compo sições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem com preender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer neuroléptico eficaz, aceitável, especialmente antagonista do quisqualato; a quantidade do ingrediente activo é medida de acordo com a gama de dosagem diária pretendida, a ser empregue.

Comprimidos contendo cinquenta (50) miligramas de ingrediente activo ou mais alargadamente, dez,(10) a duzentos (200) miligramas por comprimido, são assim formas adequadas de dosagem unitária, representativas.

Devido ao seu alto grau de aetividade neuroléptica, particularmente antagonista do quisqualato, e a sua baixa toxicidade apresentando simultaneamente um indice terapêutico muito favorável, os compostos do invento podem ser administrados a um sujeito, por exemplo a um corpo animal vivo necessitando de tal tratamento neuroléptico, eliminação, alívio ou melhoria de um sintoma que é sensível a urna mudança nas condições do receptor de quisqualato preferivelmente na forma de um seu sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, concorrencialmente, simultaneamente ou em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável especialmente e preferivelmente na forma de uma sua composição farmacêutica, quer por via oral, rec68 361

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Xi

-15tal ou parentériea (incluindo subcutânea) numa quantidade eficaz Lamas de dosagem adequadas são 50-200 miligramas diários, preferivelmente 50-100 miligramas diários e especialmente 70-100 miligramas diários, dependendo, como sempre, do modo exacto de administração, forma em que se administra, o sintoma para o qual a administração é dirigida, o sujeito envolvido e o peso corporal do sujeito envolvido, e a preferência e experiência do medi co ou do veterinário responsável. Este método ds tratamento pode ser descrito como o tratamento dum sintoma causado por ou relacionado com a hiperactividade dos neurotransmissores excita tórios, e particularmente dos receptores de quisqualato, num sujeito que dele necessite, que compreende o passo de administra ção ao referido sujeito duma quantidade neurologicamente ou neu rolepticamente eficaz do composto de quinoxalina do invento, antagonista do quisqualato.

invento será agora descrito mais detalhadamente com refe rência aos seguintes exemplos.

ΈΧΞΜΡ10 1

a. N-Qiolo-hexil-2,4-dinitro-anilina

A uma solução de 2,50 g (25,3 mmol) de ciclo-hexilamina em 100 ml de dimetilformamida seca foram adicionados 2,55 g (25,1 mmol) de trietilamina seca. Uma solução de 4,65 g (25,0 mmol) de 2,4-di-nitro-l-fluorobenzeno em 10 ml de dimetilformamida se ca foi adicionada gota a gota e a mistura reaccional foi agitada a 25^u durante 1 h. A mistura foi evaporada e em seguida agitada com água originando 6,1 g (92%) de N-ciclo-hexil-2,4-dinitro-anilina p.f. 153,2°C.

b’ N-cicio-hexil-2-amino-4-nitro-anilina

Uma mistura de 2,2 g (8,3 mmol) de N-ciclo-hexil-2,4-dinitro-anilina, 1,95 g (36,4 mmol) de cloreto de amónio, 7,85 g (32,7 mmol) de sulfeto de sódio hidratado e 100 ml de metanol

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-16foi colocada sob refluxo durante 1 h. Após arrefecimento até 25° a mistura foi filtrada e evaporada. 0 produto foi agitado com água, originando 1,6 g (82$) de R-ciclo-hexil-2-amino-4-nitro-anilina. (CDC1 ): 7,9-7,4 (2H, m), 6,5 (lH, d),

4,4 (IH, s largo), 3,4 (2H, s largo), 2,3-0,8 (11H, m).

c. l-Giclo-hexil-6-nitroquinoxalina-2,3 (IH, 4H)-diona (Composto 1)

Uma mistura de 0,9 g (3,1 mmol) de R-ciclo-hexil-2-amino-4-nitroanilina e 1,0 g (7,9 mmol) de ácido oxálico di-hidratado em 50 ml de ácido clorídrico 4 R foi colocada sob refluxo durante 5 h. Após arrefecimento até 25°0 o produto foi retirado por filtração. 0 produto em bruto foi recristalizado (éter-água) originando 0,2 g (19$) de l-ciclo-hexil-6-nitroquinoxalina-2,3(1H, 4H) diona P.f. (USO): decomp. ^ΧΗ-Μ (DMSO-d ): 12,2 (lH, s largo), 8,1-7,7 (3H, m), 3,0- 1,0 (11H, m).

EXEMPLO 2

-* N-Benzil-2,4-dinit ro-anilina

A uma solução de 2,68 g (25,0 mmol) de benzilamina em 100 ml de dimetilformamida seca foi adicionada 2,55 g (25,2 mmol) de trietilamina seca. Uma solução de 4,65 g (25,0 mmol) de 2,4-dinitro-l-fluorobenzeno em 20 ml de dimetilformamida seca foi adi cionada gota a gota, e a mistura reaccional foi agitada a 25^u0 durante 1 h. A mistura foi evaporada, em seguida dissolvida em 50 ml de acetato de etilo e lavada com 100 ml de água. 0 acetato de etilo foi evaporado para dar 6,1 g (89$) de R-benzil-2,4-dinitro-anilina, P.f, 1O6,2°C. (OBCl ): 9,1 (lH, d),

8,9 (IH, s largo), 8,2 (IH, dd), 7,3 (5H, s), 6,9 (IH, d), 4,2 (2H, d).

b. N-Benzil-2-amino-4-nitro-anilina

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-17Uma mistura de 2,0 g (7,3 mmol) de H-benzil-2,4-dinitro-anilina, 1,50 g (28,0 mmol) de cloreto de amónio, 6,7 g (28,0 mmol) de sulfeto de sódio hidratado e 100 ml de metanol foi colocada sob refluxo durante 3/4 h. Após arrefecimento até 25°0 a mistura foi filtrada e evaporada. 0 produto foi agitado com água para originar 1,3 g (73%) de H-benzil-2-amino-4-nitro-anilina. ‘'H-RIO (CDClg) : 8,1-6,5 (8H, m) , 4,9-4,3 (3H, m) , 3,4 (2H, s largo).

ç. l-Benzil-6-nitroquinoxalina-2,3 (Iff, 4H)-diona (Composto 2)

Uma mistura de 0,5 g (2,1 mmol)deH-benzil-2-amino-4-nitro-anilina e 0,55 g (4,4 mmol) de ácido oxálico di-hidratado em 30 ml de ácido clorídrico 4 H foi colocada sob refluxo durante 5 h. Após arrefecimento até 25° 0 produto foi retirado por filtração e lavado com água, 0 produto bruto foi recristalizado(di metilformamida-água), lavado com 10 ml de água, 5 ml de etanol e 5 ml de éter originando 0,3 g (49%) de l-benzil-6-nitroquinoxalina-2,3 (1H, 4H)-diona. P.f. (DSC): 292,2°C. ^H-RMH (DMSO-dg):

12,4 (lfí,s largo), 8,2-7,0 (8H, m), 5,4 (2H, s),

EXEMPLO 3

6-met oxi-l-metil-7-nitroquinoxalina-2,5-( 1H, 4H)-diona (Composto 3)

A uma solução de 0,2 g (0,97 mmol) de 6-metoxi-l-metilquinoxalina-2,3-(lH, 4H)-diona em 10 ml de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado, a 0°G, 0,1 g (0,99 mmol) de nitrato de potássio. À agitação continuou a 0°C durante 30 minutos e a seguir a 25°0 durante 1 h» À mistura reaccional foi vertida em 50 ml de água gelada para originar um preeipitado, A recristalização (dimetilformamida-água) do produto bruto originou 0,15 g (62%) de 6-metoxi-l-metil-7-nitroquinoxalina-2,3-(lli, 4H)-diona, P.f. 356°C. RI® (DMS0-d₆) : 12,0 (1H, s largo), 7.77 (1H, s), 6.87

361

Ζ τζ;

PeHo/PGY 706pt0l

-18(1Η, s) , 3.90 (3H, s), 3,47 (3H, s) .

EXBMPLO 4 a, fl-metil-l-acetamido-4-metoxi-nitrobenzeno

Uma solução de 2,0 g (9,6 mmol)de l-acetamido-4-metoxi-2-nitrobenzeno em 16 ml de dimetilformamida seca foi adicionada gradualmente a +10°0, a uma suspensão agitada de 0,4 g (9,7 mmol) de hidreto de sódio a 55-60$ em 32 ml de dimetilformamida seca,

A agitação continuou a +10°0 durante 20 minutos e em seguida adicionaram-se 2,0 ml (32 mmol) de iodeto de metilo. A agitação foi continuada a +l0°C durante mais 1 h, e em seguida a mistura reaccional foi evaporada in vacuo. 0 resíduo em 100 ml de acetato de etilo foi lavado com água (2 x 50 ml). A fase de acetato de etilo foi seca e evaporada in vacuo para se obter um óleo (1,8 g). RMN (CDC1₃): 7,6-7,2 (3H), 3,87 (3H, s), 3,17 (3H, s),

1.83 (3H, s).

b. fl-metil-4-metoxi-2-nitro-anilina

Uma mistura de 1,6 g (7,2 mmol) de íí-metil-l-acetamido-4-metoxi-2-nitrobenzeno em 20 ml de ácido clorídrico concentrado e 20 ml de água e 30 ml de etanol foi colocada sob refluxo durante 3 h, A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e o precipitado foi retirado por filtração e lavado com água para se obter 1,0 g (81$; de N-metil-4-metoxi-2-nitro-anilina. P.f, 93-94°0.

ç. 6-metoxi-l-metilquinoxalina-2,5(1H, 4H)-diona (Oomposto 4)

Uma solução de 0,75 g (4,1 mmol) de U-metil-4-metoxi-2-nitro-anilina em 150 ml de etanolfoi hidrogenada à pressão atmos férica usando Pd-C a 5$ (0,1 g) como catalisador. A mistura

561 /

PeHo/PGY

7Q6pt01

-19reaccional foi filtrada,adicionou-se 2 ml de ácido clorídrico 1 N e em seguida evaporou-se in vacuo para se obter 2-amino-4-metoxi-N-metiianilina como cristais.

A mistura do produto bruto e de 1 g de ácido oxálico di-hidratado em 50 ml de ácido clorídrico 4 N foi colocada' sob refluxo durante 3 h. Após arrefecimento a 25°CS, o precipitado foi retirado por filtração e lavado com água. 0 produto bruto foi recristalizado (dimetilformamida) para se obter 0,43 g (51%) de 6-metoxi-l-metilquinoxalina-2,3-(lH, 4H)-diona. P.f. 332°0. RMN (DMSO-dg): 11,7 (iR, s largo), 7.1-6,4 (3H), 3,73 (3H, s), > 3,47 (3H, s).

EXEMPLO 5

a. N-met il-l-acetamido-5-metoxi-2-nitrobenzeno

Uma solução de 5,75 g (27,4 mmol) de l-aoetamido-5-metoxi-2-nitrobenzeno em 75 ml de dimetilformamida seca foi adicionada gradualmente, a +10°C, a uma suspensão agitada de 1,15 g (ca. 28 mmol) de hidreto de sódio a 55-60% em 50 ml de dimetilformamida seca.

A agitação continuou a +10 0 durante 20 minutos e adicio>nou-se em seguida 5,8 ml (94 mmol) de iodeto de metilo. A agiΛ tação foi continuada a +10 0 durante mais 1 hora, e em seguida a mistura reaccional foi evaporada in vacuo. 0 resíduo em 150 ml de acetato de etilo foi lavado com água (2 x 50 ml). A fase de acetato de etilo foi seca e eveporada in vacuo para se obter um óleo (6 g, 97%).

b. N-met i1-5-met oxi-2-nit rο-anilina

Uma mistura de 6 g (26,8 mmol) de N-metil-l-acetamido-5-metoxi-2-nitrobenzeno em 80 ml de ácido clorídrico concentrado e 80 ml de água e 40 ml de etanol foi colocada sob refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°G, e o

361

PeHo/PGY

706pt0l

-20precipitado foi retirado por filtração e lavado com água para se obter 3,94 g (82%) de N-metil-5-metoxi-2-nitro-anilina. P.f, 117-118°C.

c. 7-metoxi-l-metilquinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona (Composto 5)

A uma solução de 3,7 g (20,4 mmol) de N-metil-5-metoxi-2-nitro-anilina em 700 ml de etanol foram adicionados 7,4 ml de ácido clorídrico 4R e em seguida hidrogenou-se à pressão atmos férica usando Pd-C a 5% (0,5 g) como catalisador. A mistura reac cional foi filtrada e evaporada sob vácuo para se obter 2-amino-5-metoxi-N-metilanilina sob a forma de cristais.

mistura do produto em bruto e de 6 g de ácido oxálico di-hidratado em 75 ml de ácido clorídrico 4N foi colocada sob refluxo durante 3 h. Após arrefecimento a 25°C, o precipitado foi retirado por filtração e lavado com água. 0 produto bruto foi recr is talizado (dimetilformamida-água) para se obter 3,4 g (817«) de

7-metoxi-l-metil-quinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona. P.f. 310°0, RMN (DMSO-άθ) : 11.8 (lH, s largo), 7.1 (Ui, d), 6.87 (lH, s) , 6.8 (IR, d), 3.83 (3H, s) , 3.5 (3H, s) .

í EXEMPLO 6

7-metoxi-l-metil-6-nitroquinoxalina-2,5(1H, 4H)-diona (Composto 6)

A uma solução de 0,5 g (2,4 mmol) de 7-metoxi-l-metilquinoxalina-2,3(IR, 4H)-diona em 20 ml de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados, a 0°0, 0,25 g (2,48 mmol) de nitrato de potás sio. Â agitação foi continuada a 0°G durante 30 minutos e em seguida a 25°C durante 90 minutos, A mistura reaccional foi vertida em 100 ml de água gelada para se obter 0,51 g (84%) de 7-metoxi-l-metil-6-nitroquinoxalina-2,3(lR, 4H)-diona como precipi68 361

PeHo/PGY

7O6ptOl

-21tado. P.f. 343°C. tííffi (DMSO-dg): 11.9 (lH, s largo), 7,67 (lH, s), 7.0 (lH, s), 3.97 (3H, s), 3.53 (3H, s) .

EXEMPLO 7 l-metil-6-nitroquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona (Composto 7)

Uma mistura de 1,0 g (5,9 mmol) de 2-amino-4-nitro-N-metil anilina e 1,5 g (11,9 mmol) de ácido oxáiico di-hidratado em 50 ml de ácido clorídrico 4N foi colocada sob refluxo durante 3 h. .«.pós arrefecimento a 25°0 o precipitado foi retirado por filtra çao e lavado com água, 0 produto bruto foi recristalízado (dimetilformamida-água) para se obter 1,0 g (78%) de l-metil-6-nitroquinoxalina-2,3-(lH, 4H)-diona. P.f. 356°C. RMN (DMSO-dg):

12,2 (1H, s largo), 7.9 (lH, d), 7.8 (lH, s), 7.4 (lH, d), 3.47 (3H, s).

EXEMPLO 8 l-metil-6,7-dinitroquinoxalina-2,3-(1H, 4H)-diona.

(Composto 8)

A uma solução de 0,5 g (2,3 mmol) de l-metil-6-nitroquinoxalina-2,3-(1H, 4H)-diona em 15 ml de ácido sulfúrico concentra do foram adicionados, a 0°C, 0,27 g (2,7 mmol) de nitrato de potássio. Â agitação foi continuada a 0°C durante 30 minutos e em seguida a 25 0 durante 20 b. A mistura reaccional foi vertida em 70 ml de água gelada, precipitado foi retirado por filtração e lavado com água para se obter 0,49 g (82/) de l-metil-6,7-dinitroquinoxalina-2,3-(lH, 4H)-diona. P.f. 370-380°C. RMN (DMSO-dg): 12,5 (lH, s largo), 8.0 (1H, s) , 7.73 (lH, s), 3,5 (3H, s) .

361

PeHo/ΡΟΪ

706pt0l

-22EXEMPLO 9

Cloridrato de 6-amino-l-met ilquinoxalina-2,3-(lIí, 4H)-diona (Composto 9)

Uma solução de 0,5 g (2,3 mmol) de l-metil-6-nitroquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona em 25 ml de dimetilformamida foi hidrogenada à pressão atmosférica usando Pd-C a 5/c (0,1 g) como catalisador .

A mistura reaccional foi adicionada a 1 ml de ácido clorídrico 4N, filtrada e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi agitado com acetato de etilo. 0 precipitado foi retirado por filtração para se obter 0,5 g (98>) de cloridrato de 6-amino-l-metil-quinoxalina-2,3(lE, 4H)-diona. RMN (DMSO-dg + DgO) : 7,3 (lH, d),

7,13 (1H, s), 7.1 (1H, d), 3.5 (3H, s), 2.6 (3H, s) ,

EXEMPLO 10

6-acetamido-1-metilquinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona (Composto 10)

A uma solução de 0,3 g (l,3 mmol) de 6-amino-l-metilquinoxalina-2, 3(1H, 4H)-diona numa mistura de 15 ml de água e 0,6 ml de hidróxido de sódio 4N foram adicionados 5 ml de anidrido de ácido acético. A agitação foi continuada a 25°0 durante 2 h, 0 precipitado foi retirado por filtração e lavado com água para se obter 0,21 g (68/') de 6-acetamido-l-metilquinoxalina-2,3(1H, 4H)· -diona. P.f. 390°C, RMN (DMSO-dg): 10,1 (lH, s largo), 9.7 (lh, s largo), 7.5-7.0 (3H), 3.43 (3H, s), 2.0 (3H, s).

EXEMPLO 11

a. N-met il-l-acetamido-4,5-dimetoxi-2-nitrobenzeno

Uma solução de 1,5 g (6,3 mmol) de l-acetamido-4,5-dime68 361

PeHo/PGY

706pt0l

-23toxi-2-nitrobenzeno em 30 ml de dimetilformamida seca foi adicio nada gradualmente, a 25°0, a uma suspensão agitada e gelada de 0,3 g (7,3 mmol) de hidreto de sódio a 55-60% em 15 ml de dimetilformamida seoa. A agitação foi continuada a 0°0 durante 15 minutos, e em seguida adicionou-se 1,5 ml (24 mmol) de iodeto de metilo. A agitação foi continuada a 0°C durante 1 h, sendo então a mistura reaccional evaporada in vacuo. O resíduo em 100 ml de acetato de etilo foi lavado com água (2 x 50 ml). A fase de acetato de etilo foi seca e evaporada in vacuo para se obter

1,2 g (75%) de N-metil-l-acetamido-4,5-dimetoxi-2-nitrobenzeno como cristais amarelos. RMN (DMBO-dg): 7,5 (1H, s), 7.07 (1H, s), 3,83 (6H, s), 3.0 (3H, s), 1,7 (3H, s) .

-· N-metil-4,5-dimet oxi-2-nitro-anilina

Uma mistura de 1 g (3,9 mmol) de N-metil-l-acetamido-4-metoxi-2-nitrobenzeno em 10 ml de ácido clorídrico concentrado e 10 ml de água e 15 ml de etanol foi colocada em refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°G e adicionados 25 mi de água. 0 precipitado foi retirado por filtração e lavado com água para se obter 0,45 g (54%) de N-metil-4,5-dimetoxi-2-nitro-anilina, P.f, 147,1°C, ç, 6,7-dimetoxi-l-metilquinoxalina-2,5(1H, 4H)-diona (Composto 11)

A uma solução de 0,5 g (2,4 mmol) de ÍJ-met il-4,5-dimet oxi-2-nitro-anilina em 150 ml de etanol foi adicionado 1 ml de áci do clorídrico 4N e a mistura foi hidrogenada à pressão atmosférica asando Pd-0 a 5% (0,1 g) como catalisador. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo para se obter 2-amino-4,5-dimet õxi-N-met ilaniiina.

A mistura do produto bruto e de 0,7 g de ácido oxálico di-hidratado em 25 ml de ácido clorídrico 4N foi colocada sob refluxo durante 3 h.

361

Pelio/PGY

706pt0l

-24xipós arrefecimento a 25°0, a mistura reaccional foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi agitado com metanol (25 ml). 0 pre cipitado foi retirado por filtração e lavado com metanol e éter para se obter 0,25 g (407) de 6,7-dimetoxi-l-metilquinoxalina-2,3(lR, 4H)-diona. P.f. 308°0. RMN (DMSO-dg): 11,7 (lH, s largo),

6.8 (IR, s), 6.7 (111, s) , 3.8 (3R, s) , 3.7 (3H, s) , 3.5 (3H, s) .

EXBMPLO 12

a. 4-Metilamino-3-nitrobenzotrifluoreto íez-se borbulhar uma corrente de metilamina através duma solução de 1,3 g (6,2 mmol) de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoreto em 25 ml de dimetilformamida a 25°0 durante 5 minutos. A agitação continuou a 25°0 durante 2 h, e em seguida a mistura reaccional foi evaporada in vaouo. 0 resíduo foi agitado com água, e o precipitado foi retirado por filtraçao originando 1,17 g (867) de 4-metilamino-3-nitrobenzotrifluoreto. RMN (CDGl ): 8.4 (lli, s) , 8.2 (IR, s largo), 7.6 (IR, dd) , 6,9 (IR, d), 3.1 (3R,

d) .

b. 1-Met i1-6-trifluoromet ilquinoxalina-2,5(1H, 4H)-diona (Oomposto 12)

Uma solução de 1,1 g (5,0 mmol) de 4-metilamino=3-nitrobenzotrifluoreto em 200 ml de etanol foi hidrogenada â pressão atmosférica utilizando Pd-0 a 57 (0,15 g) como catalisador, a mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo originando 3-amino-4-metilaminobenzotrifluoreto como cristais.

λ solução do produto em bruto em 75 ml de tetra-hidrofurano seco foram adicionados 1,5 ml (10,9 mmol) de trietilamina seca, e, em seguida, adicionou-se gota a gota uma solução de 1,2 ml (10,7 mmol) de cloreto de etoxalilo em 25 ml de tetra-hidrofura no seco. A agitação continuou a 25°G durante 1 hora. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo originando um óleo.

361

Peho/PGY

706pt01

-25(5H,

I mol) produto em bruto em 50 ml de ácido clorídrico IN e 10 ml de etanol foi colocado sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento até 25 0, o precipitado foi retirado por filtração e recristalizado (dimetilformamida-água) originando 0,6 g (50%) de l-metil-6-trifluorometilquinaxolina-2,3(lH, 4H)-diona, P.f. 255%. RMN (DM80-d₆) : 12,1 (lH, s largo), 7,5 (3H, m) , 3,53 s) .

EXEMPLO 13

6-Bromo-2-metoxi-l-nitronaftaleno

Uma solução, gelada, de ácido nítrico a 100% (12,0 ml, 0,27 em 95 ml de anidrido acético foi adicionada gota a gota a uma solução de 6-bromo-2-metoxinaftaleno (61,7 g, 0,26 mol) e de 0,25 ml de ácido sulfúrico concentrado em 570 ml de anidrido

j.cético mantendo a temperatura entre +30° e +40% , A mistura foi agitada durante mais 10 minutos e filtrada. 0 sólido foi lavado com água e seco originando 60,0 g (73%) do composto nitro. P.f.

151-152%, ^-RMN (CDClJ : 3,98 (s, 3H, CH ) , 7,16-7,93 (m, 5H, ó O

ArH) .

b. 6-Bromo-2-metilamino-l-nitronaftaleno

Uma solução de 6-bromo-2-metoxi-l-nitronaftaleno (5,64 g, mmol) em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seca saturada com metilamina foi agitada num frasco tapado, a 80 0 durante 4 h. Durante o período de reacção a mistura foi, por duas vezes, saturada com mais quantidade de metilamina. A mistura arrefecida foi vertida em 1 1 de água gelada. Após agitação durante 1 h, o sólido cor-de-laranja foi recolhido por filtração e lavado com água, e seco in vacuo sobre pentóxido de fósforo proporcio nando 5,43 g (96%) do composto do título. P.f. 169-170%; ^H-RMN (CDClg); 3,11 (d, J = 5 Hz, 3H, CH ), 7,00 (d, J = 9 Hz,

1H, ArH), 7,45- 7,78 (m, 3H, ArH), 8,60 (d, J = 9 Hz, 1H, ArH),

8,7 (largo , 1H, NH).

361

Peiio/POí

706pt0l ~ &

-26ç. 4-Metilbenzo ₍/~f_7quinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona (Composto 13)

Uma suspensão de 6-bromo-2-metilamino-l-nitronaftaleno (2,81 10 mmol) e trietilamina (l,40 ml, 10 mmol) em 150 ml de etanol a 96$ foi hidrogenada à temperatura ambiente é a pressão atmosférica na presença de paládio sobre carbono a 5$ (500 mg) durante 1 h, A solução foi filtrada directamente em 50 ml de ácido clorídrico 4M sob atmosfera de azoto. 0 filtrado acidificado foi evaporado até à secura e o cloridrato de diaminonaftaleno sólido foi colocado sob refluxo com ácido oxálico di-hidratado (1,5 g

11,9 mmol) em 25 ml de ácido clorídrico 4N sem purificação posterior, Após refluxo durante 2 h, a mistura foi arrefecida, e o produto sólido foi isolado por filtração e lavado com água, etanol e éter originando 2,0? g (92$) do composto do título. P.f. 332,7°C (.etanol); IV (KBr): 1685 cm¹; (DMSO-d ) : 3,60 (s, 3K, CHg), 7,33-7,93 (m, 5H, ArH), 8,37-8,60 (m, IH, ArH),

12,13 (s largo, lfí, BIH); EM m/z: 226 (M⁺, 100%),

Hxactamente da mesma maneira a 4-ciclo-Hexilbenzo /~f_7quinoxalina-2,3(IH, 4H)-diona foi produzida a partir de 6-bromo-2-ciclo-hexilbenzo/f_7quinoxalina. P.f. 288°0 (Composto 27k),

EXEE/IPBO 14

6-0loro-l-metilquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona (Composto 14)

Uma suspensão de 4-cloro-l-metilamino-2-nitrobenzeno (1,73 g

9,3 mmol) em 50 ml de etanol foi Hidrogenada à temperatura ambiente e a pressão de 2,026 x 10 Pa na presença de paládio sobre carbono a 5% (0,5 g) até que a quantidade teórica de hidrogénio fosse absorvida. 0 catalisador foi retirado por filtração, e 50 ml de ácido clorídrico IN foram adicionados ao filtrado. 0 filtrado acidico foi evaporado até a secura e o resíduo sólido foi colocado sob refluxo com ácido oxálico di-hidratado (1,4 g, 11

361

PeHo/ΡΟΪ ç

706pt0l

-27mmol) em 100 ml de ácido clorídrico 4N durante 90 minutos. A mistura foi arrefecida e o produto precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água, etanol e éter originando 0,45 g (23%) do composto do título. P.f. 341,5°0 (Ν,Ν-dimetilformamida) ; IV (Abr): 1700, 1660 cm^-1, (DMSO-dg: 3,43 (s, 3H,

CHg) , 6,97-7,40 (m, 3H, ArH), 12,0 (s largo, 1H, NH); EMm/Z:

212 (M⁺+2, 50%), 210 (M⁺, 100%),

EXEMPLO 15

a. N-0 iclo-hexi1-2-nit ro-5-cloro-anilina

Uma mistura de 15,0 g (78 mmol) de 2,4-dicloronitrobenzeno,

7,7 g (78 mmol) de ciclo-hexilamina, 7,9 g (78 mmol) de trietilamina e 100 ml de dimetilformamida foi agitada a 80 °G durante 3 h. Após arrefecimento até 25°C, a mistura foi evaporada, dissolvida em 200 mi de éter e filtrada. A solução de éter foi lavada com água e evaporada até metade do seu volume. 0 precipita do foi retirado por filtração originando 3,8 g (19%) de N-ciclo -hexil-2-nitro-5-cloro-anilina. P.f, 124,5°0, (CDOlg) :

8,2 (2H, m), 6,8 (lH, d), 6,5 (lH, dd), 3,5 (lH, s largo), 2,4-0,8 (10H, m) .

b. l-Giclo-hexil-7-cloroquinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona (Composto 15)

3,6 g (14,1 mmol) de N-ciclo-hexil-2-nitro-anilina foram dissolvidos em 50 ml de etanol e 150 ml de acetato de etilo, A solução foi hidrogenada à pressão atmosférica utilizando Ra-Ni (l g) como catalisador. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi evaporado originando um óleo. A mistura do óleo e

3,5 g (28 mmol) de ácido oxálico di-hidratado em 100 ml de ácido clorídrico 4N foi colocado sob refluxo durante 2 h. Após ar refecimento até 25°C o produto foi retirado por filtração e lavado com água originando 3,4 g (86%·) de 1-ciclo-hexil-7-cloro68 361

PeHo/PGY ’

7O6ptOl

-28quinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona,P,f. (DSC) 3±0,6°0, ^H-RMN (DMSO-άθ): 12,0 (1H, s largo), 7,7 (lH, s), 7,2 (2H, s), 4,2 (lH, s largo), 2,0-1,0 (lOH, m).

EXEMPLO 16 l-Ciclo-hexil-6-nitro-7-cloroquinoxalina-2,3(ΙΗ, 4H)-diona (Composto 16)

Uma solução de 3,1 g (ll mmol) de l-cielo-hexil-7-cloroquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona em 100 ml de ácido sulfúrico concentrado (95-97$) foi arrefecida em gelo e, em seguida, adicionados 1,1 g (11 mmol) de nitrato de potássio, A agitação continuou a 0°C durante 30 minutos e, em seguida, a 25°C durante 17 h. A mistura reaccional foi vertida em 500 ml de água gelada, 0 pre cipitado foi retirado por filtração e lavado com água originando 3,0 g (82$) de l-ciclo-hexil-6-nitro-7-cloroquinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona, P.f, (DSC): decomp, ^H-RMN (DMSO-άθ): 12,2 (lR, s largo), 7,9 (2H, s) , 4,0-1,0 (11H, m) .

EXEMPLO 17

a. N-ciclo-hexil-4-ciano-2-nitro-anilina

A uma solução de 3,0 g (16 mmol) de 3-cloro-2-nitrobenzonitrilo em 50 ml de dimetilformamida foram adicionados 1,8 g (18 mmol) de trietilamina seca e 1,8 g (18 mmol) de ciclo-hexilamina. A mistura reaccional foi agitada a 80°0 durante 1 h. Após arrefecimento até 25°C, foram adicionados 100 ml de água, e o precipitado foi retirado por filtração. 0 produto em bruto foi recristalizado (metanol) originando 1,6 g (65%) de R-ciclo-hexil-4-ciano-2-nitro-anilina. P.f. l09,0°C. ^Ή-RMN (CLClg) :

8,4-6,8 (4H, m), 3,5 (lH, s largo), 2,4-1,0 (10R, m).

b. l-Ciclo-hexil-6-cianoquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona

361

PeHo/PGY

706pt01

-29(Oomposto 17)

Uma solução de 1,2 g (4,9 mmol) de N-ciclo-hexil-4-ciano-2-nitro-anilina em 100 ml de acetato de etilo foi hidrogenada à pressão de 27,56 x 10 Pa utilizando Pd/C a 5% (100 mg) como catalisador. A mistura reaccional foi filtrada e foram adiciona dos 2,0 g (20 mmol) de trietilamina seca. Uma solução de 2,7 g (20 mmol) de oxalilcloreto de etilo em 20 ml de acetato de etilo foi adicionada gota a gota e a mistura reaccional foi agitada durante 3 h. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo originando um óleo. Uma mistura do óleo, de 20 ml de etanol e de 70 ml de ácido clorídrico 0,5 B foi colocada sob refluxo durante 1 h. Após arrefecimento até 25°C o precipitado foi retirado por filtração e lavado com água originando 0,33 g (25%) de l-eiclo-hexil-6-cianoquinoxaiina-2,3(lH, 4H)-diona.

P.f. (DSC): decomp. h-RMN (DMS0-d₆): 12,0 (lH, s largo), 8,0-7,4 (3H, m) , 4,4 (lH, m) , 2,7-0,7 (lOH, m) . IV (KBr): 2450, 1700 cm¹.

EXEMPLO 18

a. N-Ciclo-hexil-4-fluoro-2-nitro-anilina

Gma solução de 5,0 g (31 mmol) de 2,5-difluoronitrobenzeno 3,8 ml (31 mmol) de ciclo-hexilamina e 4,4 ml (31 mmol) de tri-

de água. 0 precipitado foi retirado por filtracção e lavado com água originando 6,1 g (82%) de N-ciclo-hexil-4-fluoro-2-nitro-anilina. P.f. 93,0°0.

-· ί-βiclo-hexil-6-fluoroquinoxalinft-2, 5( ΙΗ, 4H)-diona (Oomposto 18)

Uma solução de 2,0 g (8,4 mmol) de N-ciclo-hexil-4-fluoro68 361

PeHo/PGY

7O6ptOl

-30-2-nitro-anilina numa mistura de 100 ml de etanol e 50 ml de acetato de etilo foi Hidrogenada à pressão atmosférica utilizando Ra-Ei (l g) como catalisador. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo originando um óleo. Uma mistura do óleo, de 2,8 g (23 mmol) de ácido oxálico di-hidratado, de 10 ml de etanol e de 150 ml de ácido clorídrico 4E foi colocada sob refluxo durante 1 V2 h. Após arrefecimento até 25°0, 0 pre cipitado foi retirado por filtração e lavado com água originando 1,1 g (50%) de l-ciclo-hexil-6-fluoroquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona. P.f. 289,8°C, ^-Rlffl (DMSO-dg): 12,0 (lH, s largo), 7,6 (1H, K) , 7,0 (2H, lá), 4,5 (33, M) , 2,6-0,9 (lOH, M) .

EXEMPLO 19

a. N-õiclo-hexii-2-nitro-4-trifluorometilanilina

A uma solução de 5,0 g (22 mmol) de 4-cloro-3-nitrobenzotrifluoreto em 100 ml de dimetilformamida foram adicionados

3,4 ml (24 mmol) de trietilamina e 2,8 mi (23 mmol) de ciclo0..

-hexilamina. A mistura reaccional foi agitada a 80 C durante 2 h. Após arrefecimento até 25°0 a mistura reaccional foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi agitado com 100 mi de água e 0 precipitado foi retirado por filtraçâo*A recristalização (metanol) originou 3,9 g (61%) de E-ciclo-hexil-2-nitro-4-trifluoro metilanilina. P.f. 80,l°G, ^H-RME (CDCl^): 8,4 (lH, s), 8,3 (1H, m), 7,5 (1H, dd), 6,9 (lH, d), 3,5 (lH, s largo).

-· l-0iclo-hexil-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(1R, 4H)-diona (Composto 19)

A uma solução.de 2,1 g (7,3 mmol) de N-ciclo-hexil-2-nitro-4-trifluorometilanilina em 170 ml de etanol foram adicionados 0,3 ml de ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi hidrogenada à pressão de 24,12 x 10^ Pa utilizando Pd/O a 5% (lOO ml) como catalisador. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo originando um óleo. 0 óleo foi dissolvido em 100 ml de

361 <7/l

Peho/PGY

7O6ptOl

-31tetra-hidrofurano seco e foram adicionados 1,3 ml (13,9 mmol) de trietilamina seca. Foram adicionados gota a gota 1,6 ml (13,9 mmol) de oxalilcloreto de etilo, e a mistura reaceional foi agitada durante 2 h. A mistura reaceional foi filtrada e evaporada in vacuo originando um óleo. A mistura do óleo, de 100 ml de ácido clorídrico lN e de 50 ml de etanol foi colocada sob refluxo durante 2 h. Após arrefecimento até 25°0 o precipitado foi retirado por filtração e agitado com 100 ml de éter. 0 produto foi retirado por filtração e seco originando 0,32 g (14/) de l-ciclo-hexil-6-trifluorometilquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona. P.f. (DSO) : decomp, (DMSO-dg): 13,5-10,5 (1H, s largo), 8,0-7,2 (3H, m), 4,6 (lH, m), 2,8-1,0 (10H, m) . EM m/e: 312 (M⁺, W) , 231 (lOO/).

EXEMPLO 20

a. N-Difenilmetil-2-amino-4-fluoro-anilina

Â uma solução de 3,2 ml (19 mmol) de difenilaminometano e

2,7 ml (19 mmol) de trietilamina em 100 ml de dimetilformamida foram adicionados 3,0 g (19 mmol) de 2,5-difluoronitrobenzeno.

A mistura reaceional foi agitada a 80 G durante 4 h. Após arre fecimento até 25°C, a mistura reaceional foi evaporada in vacuo originando um óleo. 0 óleo, 100 ml de água e 100 ml de éter foram agitados. A fase de éter foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada in vacuo. 0 produto em bruto foi lavado com 20 ml de etanol seco originando l,8,g (30/) de N-difenilmetil-2-amino-4-fluoro-anilina . P.f. 119,5°0, (ODOl^j:

8,5-6,4 (4H, m), 7,2 (lOH, s), 5,7 (lH, d).

b · l-Difenilmetil-6-fluoroquinoxalina-2,5(1H, 4H)-diona (Oomposto 20) uma solução de 1,6 g (5,0 mmol) de N-difenilmetil-2-amino-4-fluoro-anilina em 100 ml de acetato de etilo foi hidrogenada à pressão atmosférica utilizando Pd/O a 5/ (100 mg; como cata68 361 $L·’·

PeHo/PGl

706pt0l

-32lisador. A mistura reaccional foi filtrada e adicionaram-se

4,2 mi (30 mmol) de trietilamina seca. Sm seguida 3,4 ml (30 mmol) de oxalilcloreto de etilo foram adicionados gota a gota, e a mistura reaccional foi agitada durante 1 h. A mistura reac cional foi filtrada e evaporada in vacuo originando um óleo. A mistura do óleo, de 40 ml de ácido clorídrico IN e de 60 ml de etanol foi agitada a 80°0 durante 4 h. Após arrefecimento até 25°0, foram adicionados 50 ml de Η^Ο, θ o precipitado foi reti rado por filtração. 0 produto em bruto foi dissolvido em 20 ml de etanol, filtrado e evaporado in vacuo originando um óleo. 0 óleo foi agitado com 30 ml de água durante 1 h. 0 produto foi retirado por filtração e seco originando 0,4 g (23%) de 1-difenilmetil-6-fluoroquinoxalina-2,3(lh, 4H)-diona. P.f. 143,8°0.

EXEMPLO 21 l-0arboxinietilquinoxalina-2,5(lH, 4h)-diona (Composto 21)

A uma solução de 3,0 g (15 mmol) de ácido 1,2,3,4-tetra-hi dro-3-oxoquinoxalina-l-acético em 50 ml de água foi adicionada gradualmente uma solução de 4,0 g (25 mmol) de permanganato de potássio em hidróxido de sódio aquoso (4%, p/v) e a mistura foi colocada sob refluxo durante 4 h. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada e o filtrado acidificado com ácido clorídrico concentrado até pH 2,5. 0 precipitado foi retirado por filtra ção e lavado com água originando 2,2 g (69%) de 1-carboximetilquinoxalina-2,3(lh, 4H)-diona. P.f. > 300°C. ^H-RMN (DMSO-dg): 12,0 (lH, s largo), 7,2 (4h, s) , 7,0-5,0 (lH, s largo), 4,9 (2H,

s) .

EXEMPLO 22

1-Metoxicarbonilmetilquinoxalina-2,3(lh, 4h)-diona (Composto 22)

361

G ////

PeHo/POY

706pt0l

-33Uma mistura de 1,0 g (4,5 mmol) de 1-carboximetilquinoxalina-2,3(lh, 4H)-diona, 15 ml de metanol seco e 0,2 ml de ácido sulfúrico concentrado foi agitada a 80°G durante 1 h. Após arrefecimento até 25°G, a mistura reaccional foi vertida em água e tornada alcalina. 0 precipitado foi retirado por filtração e recristalizado (acetona) originando 0,22 g (21%) de 1-metoxicarbonilmet ilquinoxalina-2, 3 (lH, 4H)-diona. P.f, 269°C, (DMSO-d₆): 12,0 (lh, s largo), 7,1 (4H, s), 4,9 (2H, s), 3,7 (3H, s).

EXEMPLO 23 > l-lsopropoxioarbonilmetilquinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona (Gomposto 23)

Uma mistura de 1,0 g (4,5 mmol) de 1-carboximetilquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona, 50 ml de propanol-2 e 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado foi colocada sob refluxo durante 18 h.

Após arrefecimento até 25°0 a mistura reaccional foi vertida em água, e o precipitado foi retirado por filtração. 0 produto foi lavado com água e seco originando 0,71 g (60%) de 1-isopropoxicarbonilmetilquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona. P.f.

228°G, (DMSO-dg); 12,2 (1H, s largo), 7,1 (4h, s), 4,9 fc (3L, m), 1,2 (6h, d) .

EXEMPLO 24

1-Garbamoilmetilquinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona (Gomposto 24)

Uma mistura de 0,17 g (0,7 mmol) de 1-metoxicarbonilmetilquinoxalina-2 ,3(1H, 4H)-diona e 10 ml de amoníaco aquoso a 25% foi agitada durante 18 h. 0 produto foi retirado por filtração e lavado com água fria originando 0,05 g (32%) de 1-carbamoilmetilquinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona. P.f. > 300°G. EM m/c: 219 (M⁺, 40%), 119 (100%).

361

PeHo/PGY

706pt0l w-34EXEMPLO 25

а. N-Carboxietil-2-nitro-anilina

Uma mistura de 5,0 g (36 mmol) de 2-fluoronltrobenzeno, б, 3 g (71 mmol) de β-alanina, 20 ml de trietilamina, 50 ml de água e 100 ml de dimetilformamida foi agitada a.80°0 durante 10 h. Após arrefecimento até 25°0, a mistura reaccional foi evaporada in vacuo♦ 0 resíduo foi agitado com ácido clorídrico IN, e o precipitado foi retirado por filtração e lavado com água originando 3,6 g (48%) de R-carboxietil-2-nitro-anilina. P.f. 145°0, (DMSO-dg) : 8,2-6,2 (5H, m) , 3,4 (2H, q) ,

2,5 (2H, t).

b. l-Carboxietilquinoxalina-2,5(ΙΗ, 4H)-diona (Composto 25)

1,5 g (7,1 mmol) de R-carboxietil-2-nitro-anilina foram dissolvidos em 50 mi de etanol e a solução foi hidrogenada à pressão atmosférica utilizando Pd/C a 5% (100 mg) como catalisador. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada. Poram adicionados 50 ml de ácido clorídrico 4H e 1,6 g (13 mmol) de ácido oxálico di-hidratado, e a mistura reaccional foi colocada sob refluxo durante 2 h. Após arrefecimento até 25°C o precipitado foi retirado por filtração, lavado com água e etanol originando 0,4 g (24%) de l-carboxietilquinoxalina-2,3(lh, 4H)-diona. P.f. >300°C, Wn (DMSO-dg) : 12,0 (lH, s largo),

7,2 (4H, m) , 4,3 (2H, t), 2,6 (2H, t).

EXEMPLO 26

a. N-(2-hidroxi-l-metil)et il-2-nitro-anilina

A mistura de 3,8 ml (36 mmol) de 2-fluoronitrobenzeno, 6,0 g (80 mmol) de alaninol, 10 ml de trietilamina e 100 ml de dimeη tilformamida foi agitada a 80 0 durante 2 /g h. Após arrefeci68 361 leho/PGY

706pt0l

-35mento até 25°0, a mistura reaccional foi evaporada in vacuo. 0 resíduo em 50 ml de acetato de etilo foi lavado com água (2 x 30 ml). A fase de acetato de etilo foi seca e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi agitado com 50 ml de pentano, e o precipitado foi retirado por filtração originando 5,3 g (75%) de N-(2-hidroxi-l-metil)etil-2-nitro-anilina. P.f. 70,8°0.

b. 1—((2-faidroxi-l-metil)etil)quinoxalina-2,5(lh, 4H)-diona (Composto 26)

5,0 g (26 mmol) de N-(2-hidroxi-l-metil)etil-2-nitro-anilina foram dissolvidos em 100 ml de etanol, e a solução foi hidrogenada, à pressão atmosférica utilizando Pd/C a 5% (200 mg) como catalisador. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada. 0 resíduo, 8,0 g (63 mmol) de ácido oxálico di-hidratado e 200 ml de ácido clorídrico 4U foram colocados sob refluxo duran te 1 h. Após arrefecimento até 25°0 o precipitado foi retirado por filtração e lavado com água originando 2,2 g (39%) de 1-((2-hidroxi-l-metil)etil) quinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona. P.f. 241,2°C ^Η-ϊΌ (DMSO-dg): 12,0 (lH, s largo), 7,8-6,9 (4h, m) , 5,2-3,2 (4H, m), 1,5 (3H, d).

EXEMPLO 27

a. 4-X-benzo jZL _/quinoxalina-2,5( 1H, 4H)-dionas

A uma solução de 6-bromo-2-metoxi-l-nitronaftaleno (5,64 g, 20 mmol) em 100 ml de Η, N-dimetilformamida seca foi adicionado um excesso (50-100 mmol) de X-Nh , e a mistura foi agitada ο

a 80 0 num banho de óleo/que o metoxinaftaleno desaparecesse, de acordo com a cromatografia de camada fina (4-20 h). Em segui da, a mistura foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com petróleo leve ou éter originando N-x-6-bromo-l-nitro-2-naftilamina. Uma suspensão de nitronaftaleno em bruto em 100 ml de etanol a 96% foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica na presença de palá68 361

Peho/PGi

7O6ptOl

-36dio sobre carbono a 5$ (100-500 mg) até que a quantidade teórica de hidrogénio fosse absorvida. 0 catalisador foi retirado por filtração sob uma atmosfera de azoto, e o filtrado foi evaporado até a secura originando monobromidrato de H -X~l,2-nafta lenodiamina em bruto. 0 bromidrato foi triturado com éter ou utilizado no passo seguinte sem purificação. 0 bromidrato de

1,2-naftalenodiamina foi dissolvido ou suspenso em 100 ml de tetra-hidrofurano seco, e foram adicionados dois equivalentes de trietilamina seca, com agitação, a 0°G. Em seguida, foi adicionada gota a gota uma solução de um equivalente de oxalilcloreto de etilo em 20 ml de tetra-hidrofurano seoo com agitação, num banho de geio, A mistura reaccional foi agitada a 0°C duran te 1-2 h, em seguida foi aquecida sob refluxo durante 2-5 h a fim de completar a ciclização do etoxaliiaminonaftaleno intermediário. Após arrefecimento até 0°0, o precipitado foi isolado por filtração e lavado, sucessivamente, com tetra-hidrofurano, água, etanol e éter, originandç a 4-X-benzo/f_/iuinoxalina, Se necessário, o produto em bruto/recristalizado a partir dum solvente adequado. Os rendimentos fornecidos são rendimentos globais desde 6-bromo-2-metoxi-l-nitronaftaleno até benzo/ f_/“ quinoxalina.

b. 4-Butilbenzo/ f_7quinoxalina-2,3(lh, 4h)-diona (Composto 27b)

Rendimento de 45$; p.f, 268,8°0 (DSC); IV (xBr) : 1680 cm¹; VfcJj (DMSO-dg): 0,77-1,93 (m, 7H, CH Oh CK_g), 4,03-4,40 (m,

2h, NOhg), 7,40-8,03 (m, 5H, ArH), 8,43-8,73 (m, lh, ArH), 12,2 (s largo, lh, EH); EM (m/z): 268 (h⁺, 84$).

ç. 4-hexilbenzo,/^-f_/quinoxalina-2,3( lh, 4H)-diona (Composto 27c)

Rendimento de 16$; p.f. 195,8-196,4°C (etanol/água); IV (hBr) : 1690 cm¹; (CDClg): 0,73-2,00 (m, llh, (0hg)₄Ch₃) ,

361 ^TieHo/PGí

706pt0l

-373,93-4,30 (m, 2H, KCH_g), 6,93-8,47 (m, 6H ArH); 11,5 (s largo, lh, NH); EM (m/z): 296 (M⁺, 100%).

d. 4-Dodecilbenzo/ f_/quinoxalina-2,3( 1H, 4H)-diona (Composto 27d)

Rendimento de 15%; p.f. 180,4-180,5°C (acetato de etilo);IV (KBr): 1710, 1665 e 1655 cm¹; (CDCl ) : 0,73-1,90 (m, 23H, (0Η₂)_1θ0Η₃), 3,97-4,33 (m, 2H, NCR j, 7,10-8,67 (m, 6H, B.rR) ,

11,6 (s largo, 1H, NH); EM (m/z): 380 (m⁺, 25%).

I e . 4-0iclopropilmetilbenzo/ f__/quinoxalina-2,3(IR, 4H)-diona (Composto 27e)

Rendimento de 64%; p.f. 292,4°0 (D8C); IV (KBr): 1700 cm

Hi-RLiN (DMáO-dg): 0,50 (d, J=6 Hz, 4H, CHgCHg) , 1,03-1,53 (m, lh, CH), 4,20 (d, J=6 Hz, 2H, NCH_g)5 7,33-8,77 (m, 6H, ArH),

12,2 (s largo, 1H, NR); EM (m/z): 266 (m⁺, 71%).

f, 4-Renzilbenzo/ f_/quinoxalina-2,3(1H, 4R)-diona (Composto 27f)

Rendimento de 10%; p.f, 308,4°0 (DoG); IV (KBr): 1685 cm ^i-RLK (EMSO-dg) : 5,53 (s, 2H, CR ) , 7,23-8,80 (m, 11H, ArH),

12,2 (s largo, 1H, NH); EM (m/z): 302 (M⁺, 100%).

£· 4-(5,3-Pentametilenobutil)benzo/ f_/quinoxalina-2,3(1H,

2H)-diona (Composto 27g)

Rendimento de 23%, p.f. 265,6°C (D8C); IV (KBr): 1680 cm ¹H-RmN (DMSO-dg): 1,05 (s, 3H, OR^), 1,20-1,83 (m, 12H, ÔxCHg), 3,97-4,33 (m, 2R, NCH_g), 7,25-8,63 (m, 6H, ArH), 12,2 (s largo, IR, NH); EM (m/z): 336 (M⁺, 20%).

361

Peho/PGY

706pt01

-38h. 4-Ciclopropilbenzo/ f_7quinoxalina-2,3(lh, 4h)-diona (Composto 27h)

Eoi seguido o procedimento geral, com a excepção de a suspensão do bromidrato de l-amino-2-ciclopropilaminonaftaleno inter mediario em 100 ml de tetra-hidrofurano seco ser tratada com três equivalentes de trietilamina seca, seguida pela adição gota a gota, a 0°C, de dois equivalentes de oxalilcloreto de etílo eia 10 ml de tetra-hidrof urano seco a 0 0. Em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite, e filtrada. 0 filtrado foi evaporado até â secura e o resíduo foi aquecido sob refluxo em 50 ml de ácido clorídrico 41 durante 15 h.Após arrefecimento, o produto em bruto foi isolado por filtração. Λ recristalização em Ν,Ν-dimetilformamida forneceu o composto puro do título, com um rendimento de 50%; p.f. 306,9°C 'OCO;; IV (Ahr) : 1680 cm”¹; ‘’ή-ΑϊδΝ (ΡώόΟ-dJ : 0,57-1,53 (m, o ^{7 7 7}

4h, Oh^Ch ), 2,90-3,27 (m, 1H, Oh), 7,40-8,73 (m, 6H, ArH), 12,0 (s largo, lh, NH;; EM (m/z): 252 (m⁺, 20%).

i. 4-(2-Piperidino-etil)benzo/~f_/quinoxalina-2,5(lh, 4H)-dlona (Composto 27i) • — ioi seguida a modificação ao procedimento geral acima descrita com excepção de se ter fechado o anel de composto dietoxalilamino resultante por aquecimento sob refluxo em 40 ml de ácido clorídrico 4Ií durante 3 h. A mistura foi arrefecida e filtrada originando 9% do composto do título como cloridrato; p.f.

> 300°C; IV (Kbr) : 2600-2300, 1680 cm ¹; EM (m/z): 323 (M⁺,

9^C; · Ί •''l i ·

j. 4-Ciclopentilbenzo/ f_7quinoxalina-2,3(lh, 4H)-diona (Composto 27j) roi seguida a modificação ao procedimento geral acima descrita com excepção de o encerramento do anel ter sido realizado

361

Peho/PCi

706pt0l

-39por aquecimento sob refluxo em 50 ml de ácido clorídrico 4M durante 4 H. Após arrefecimento, o precipitado foi isolado por filtração e lavado com água e etanol. recristalização em M,H- dimetilformamida/água com carbono descolorante forneceu 1,5 g (277) do composto do título puro; p.f. 294,0°c (DSC);

4-Giclo-hexilbenzo/ f_/quinoxalina-2,3(lh, 4H)-diona (Composto 27k) ioi seguido o procedimento geral partindo de 42,2 g (0,16 mol) de 6-bromo-2-metoxi-l-nitronaftaleno, originando 24,6 g

1. 4-(Exo-2-norbornll)benzo/ f_7quinoxalina-2,3( lit, 4H)-diona (Composto 271)

Poi seguido o procedimento modificado para a preparação de 4-ciclopentilbenzo/”f_7quinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona, origi rardo 21/ do composto do título puro; p.f. 308,6°C (H,M-dimetil

EXEMPLO 28

A uma solução de 10 g (52 mmol) de 2,5-dicloronitrobenzeno em 40 ml de butanol foram adicionados 6,5 g (104 mmol) de eta-

:#7í:

361

PeHo/PGY

706pt01

40nolamina, e a mistura foi colocada sob refluxo durante 20 h.

A mistura reaccional foi evaporada in vacuo. 0 resíduo foi recristalizado (tolueno) originando 8,1 g (75%) de N-(2-hidroxietil)-4-cloro-2-nitro-anilina. P.f. 98-100%.

b. 6-01oro-l-(2-hidroxietil)-quinoxalina-2,5(lh, 4H)-diona (Composto 28)

Uma solução de 1,0 g (4,6 mmol) de N-(2-hidroxietil)-4-clo ro-2-nitro-anilina em 100 ml de etanol foi hidrogenada à pressão atmosférica utilizando Ra-Ni (l g) como catalisador. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo. Ao resíduo foram adicionados 100 ml de ácido clorídrico 4N e 1,4 g de ácido oxálico di-hidratado, e a mistura foi colocada sob refluxo durante 3 h. Após arrefecimento até 25%, o precipitado foi retirado por filtração e lavado com água. 0 produto em bruto foi recristalizado (dimetilformamida-água)originando 0,55 g (50%) de 6-cloro-l-(2-hidroxietil)-quinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona. P.f 295%, ^H-RMN (DMSO-dg): 12,0 (lH, s largo), 7,6-7,0 (3H, m) ,

4,8 klH, s largo), 4,1 (2h, t), 3,6 (2K, m) . EM.(m/e): 240 (M⁺, 40%) .

EXEMPLO 29

a. 4-0loro-2-etoxalilamino-l-nitro ben zeno

A uma solução de 10 g (58 mmol) de 5-cloro-2-nitroanilina em 250 ml de tetra-hidrofurano seco foram adicionados 8,5 ml (62 mmol) de trietilamina seca. Uma solução de 7,0 ml (62,7 mmol) de etoxalilcloreto em 50 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionada gota a gota. A agitação continuou a 25% durante 20 h, A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo. 0 resíduo foi agitado com etanol originando 9,0 g 157%) de 4-cloro-2-etoxalilamino-l-nitrobenzeno. P.f. 105,1% .

b. 6-0loro-l-hidroxiquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona

361

Peho/POY

706pt01

-41(Gomposto 29) uma solução de 2 g (7,3 mmol) de 4-cloro-2-etoxalilamino-1-nitrobenzeno em 50 ml de dimetilformamida foi hidrogenada à pressão atmosférica utilizando Ka-Ni (0,2 g) como catalisador.

A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo. 0 resí duo foi agitado com água originando um produto em bruto. A recristalização (dimetilformamida-água)originou 1,2 g (78%) de

6-cloro-l-hidroxiquinoxalina — 2,3(lH, 4H)-diona. P.f. > 300°G . Hl-RMN (DMtíO-dg): 11,8 (2h, s largo), 7,2 (3h, m) . EM (m/e):

£ 212 (M⁺, 60%).

EXEMPLO 50 l-Acetoxi-6-cloroquinoxalina-2,3(lh, 4H)-diona (Oomposto SO)

A uma solução de 0,4 g (l,9 mmol) de 6-cloro-l-hidroxiquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona em 15 ml de hidróxido de sódio 0,5N foi adicionado, com agitação, 1 ml de anidrido acético, A agitação continuou a 25°0 durante 1 h originando um precipitado.

A recristalização (dimetilformamida-água) originou 0,2 g (42%) de l-acetoxi-6-cloroquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona P.f. 219°C.

(DMSO-d ) : 12,5 (lh, s largo), 7,2 (3h, m) , 2,50 (3h, s) . EM (m/e): 254 (M⁺, 30%).

EXEMPLO 51 l-0ianometiiquinoxalina-2,5(lh, 4H)-diona (Oomposto 51)

Uma solução de oxalilcloreto de etilo (2,1 ml, 20 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionada gota a gota a 0°0 a uma; solução agitada de K-cianometil-1,2-fenilenodiamina (3,0 g, 20 mmol) e trietilamina seca (2,80 ml, 20 mmol) em

361

PeHo/PGY

7O6ptOl

-4270 ml de tetra-hidrofurano seco. Após 20 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambien te durante 1 V2 h. A mistura foi filtrada, e 0 filtrado foi aquecido sob refluxo durante 3 h. A mistura foi deixada arrefe cer, e um sólido foi isolado por filtração e lavado com éter originando 3,53 g (88%) do composto do título puro. P.f, 339,5°0 (DSC); IV (KBr): 2240, 1680 cm¹; \-KMN (DIdbO-dg) : 5,28 (s, 2H, CEg), 7,07-7,57 (m, 4R, ArH), 12,1 (s largo, 1H, NR) ;

EM (m/z): 201 (M⁺, 66%).

EXEMPLO 32

1-(5-1 et razoli 1) met ilquinoxalina-2,3 (1H, 4H) -diona (Composto 32)

A uma solução de 1-cianometilquinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona (0,60 g, 3,0 mmol) em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionados cloreto de amónio (0,18 g, 3,4 mmol) e azida de só dio (0,22 g, 3,4 mmol), e a mistura foi agitada num banho de óleo a l00°0 durante 4 h. A mistura foi arrefecida até à tempe ratura ambiente, e adicionaram-se 25 ml de ácido clorídrico IN. 0 sólido precipitado foi isolado por filtração e lavado com água, etanol e éter originando 0,71 g (97%) do composto do título. P.f. 320,4°0 (DSC); IV (KBr): 1700, 1650, 1600 cm¹; ^-RAN (DMSO-dg)·' 5,62 (s, 2H, CHg), ? ,°8 (s, 4H, ArH), 12,2 (s largo, IR, NR; apenas um protão permutável pode ser visto); EM (m/z): 244 (M⁺, 49%).

EXEMPLO 33

6-Ciano-l-ciclo-hexilbenzo/ f_/quinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona (Composto 33)

Uma solução de ácido nítrico a 100% (0,91 ml, 22 mmol) em 8 ml de anidrido acético foi adicionada gota a gota a uma solução de l-ciano-4-metoxinaftaleno (3,66 g, 20 mmol) em 50 ml de

361

PeHo/PGY

706pt0l r'r:

-43anidrido acético contendo duas gotas de ácido sulfúrico concentrado, mantendo a temperatura entre -30° e -40°G. A mistura foi agitada durante mais 10 minutos e filtrada, 0 sólido foi lavado com água e seco originando 3,5 g (77%) de 4-ciano-l-metoxi-2-nitronaftaleno. 0 produto em bruto foi dissolvido numa mistura de 25 ml de tetra-hidrofurano e 10 ml de E,N-dimetilforma rnida. Em seguida foram adicionados 5 ml de ciclo-hexilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mis tura foi evaporada ate a secura, e o residuo foi triturado com petróleo leve originando 4,5 g (90%) de 4-ciano-l-ciclo-hexilamino-2-nitronaftaleno, 0 produto em bruto, suspenso em 200 ml de etanol u 96%, foi hidrogenado à temperatura ambiente e à pressão atmosférica na presença de paládio sobre carbono a 5%. Guando a quantidade teórica de hidrogénio foi absorvida,o catalisador foi retirado por filtração, e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 diaminonaftaleno resultante foi imediatamente suspenso numa mistura de 20 ml de tetra-hidrofurano seco e trietilamina seca (l,95 mi, 14 mmol). Em seguida foi adicionada uma solução de oxalilcloreto de etilo (1,56 ml, 14 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano seco, gota a gota, com agitação, a 0°C.

A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite, e depois aquecida sob refluxo durante 1 h. A mistura arrefecida foi filtrada, e o sólido foi lavado com tetra-hidrofurano e água. A recristalização de 2-metoxietanol forneceu l,84g (41%) do composto do título. P.f. > 300°G; iv (nBr) : 2220, 1700 cm¹; ¹H-RW (DMoO-dg) : 0,93-4,77 (m, 11H, ciclo-hexil), 7,97-8,63 (m, 5H, ArH), 11,8 (s largo, Ui, EH); EU Lm/z) ί 319 (M⁺, 16%) .

Anal. Galculado para θι^^Ε^Ο^: G 71,46; H 5,37; E 13,16, Encontrado 0 70,73; H 5,35; E 13,02

EXEMPLO 54

1—(2-Eeniletil)benzo/f_7quinoxalina-2,5(lh, 4H)-diona (Oomposto 34)

361

PeHo/PGI

706pt0l $

o z/i

-44Uma solução de 4-bromo-l-metoxi-2-nitronaftaleno (2,82 g, 10 mmol) e 2-feniletilamina (1,4 ml, 11 mmol) em 20 ml de U,U-dimetilformamida seca foi agitada a 80 0 durante 2 h, e evapo rada in vacuo até à secura. 0 4-bromo-2-nitro-±-feniletila minonaftaleno em bruto (3,7 g, 10 mmol) foi suspenso em 100 ml de etanol a 96$, Foi adicionada trietilamina seca (1,4 ml, 10 mmol) e a mistura foi hidrogenada a temperatura ambiente e a pressão atmosférica na presença de paládio sobre carbono a 5$ (300 mg) durante 6 h. 0 catalisador foi retirado por filtração, e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 resíduo foi retomado em 25 ml de tetra-hidrofurano seco e foi adicionada trietilamina seca (1,4 ml, 10 mmol). Em seguida foi adicionada gota a gota, com agitação a 0°C, uma solução de oxalilcloreto de etilo (1,2 ml, 10 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano seco. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente e evaporada até à secura. 0 resíduo foi triturado com 40 ml de etanol e filtrado. A lavagem com água e etanol forneceu 0,70 g (22%) do composto do título. P.f. 268,1°G (DtíG); IV (KBr): 1680 cm ; ^H-RIâN (ΒΜ80-άθ): 3,03 (t distorcido , J = 7 Hz, 2H, CEg) 4,56 (t distorcido , J = 7 Hz, 2H, NGHg) , 6,80-8,20 (m, 11H, ArH), 11,8 (s largo, 1H, NH); EM (m/z): 316 (M⁺, 60%).

EXEMPLO 35

6-Bromo-i-metilbenzo/ f_7quinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona (Composto 35)

Uma suspensão de 4-bromo-l-metilamino-2-nitronaftaleno (1,12 g, 4 mmol) em 60 ml de etanol a 96% foi hidrogenada a temperatura ambiente e à pressão atmosférica na presença de M/Raney. Após a absorção do hidrogénio se ter completado, a mistura reaccional foi filtrada e adicionaram-se ao filtrado 25 ml de ácido clorídrico 4M. A concentração até à secura for neceu 1,1 g (92$) de cloridrato de 2-amino-4-bromo-l-metilami nonaftaleno em bruto, A uma suspensão do cloridrato e trietil amina seca (l,06 ml, 7,6 mmol) em 75 ml de tetra-hidrofurano

361

PeHo/PGY ?06pt0l

-45seco foi adicionada uma solução de oxalilcloreto de etilo (0,42 ml, 3,8 mmol) em 15 ml de tetra-hidrofurano seco, gota a gota com agitação a 0 G. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, e filtrada. 0 filtrado foi evaporado até a secura, e o resíduo foi aquecido sob refluxo em 40 ml de ácido clorídrico 4M durante 2 h. Após arrefecimento, o precipitado foi isolado por filtração e lavado com água e etanol. A recristalização em etanol/N,N-dimetilformamida forneceu 0,39 g (34/·) do composto do título puro. P.f. 315,0°0 (DSC);

IV UBr) : 1690 cm^-1; ^H-BMN (DMtíO-d ) : 3,70 (s, 3H, OH ) , 7,33-8,33 (m, 5H, ArH), 12,1 (s largo, 1H, NH); EM (m/z): 304 (M⁺, 100» .

EXEMPLO 36

6-Bromo-l-ciclo-hexilbenzo/ f_/quinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona (Composto 56)

Uma solução de 4-bromo-l-metoxi-2-nitronaftaleno (10,0 g,

35,5 mmol) e 12,5 ml de ciclo-hexilamira em 40 ml de tetra-hidrofurano seco foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h.

A mistura foi evaporada até à secura. 4-Bromo-l-ciclo-hexilami no-2-nitronaftaieno em bruto (12,1 g, 98%) foi suspenso em 350 ml de etanol a 96% e Hidrogenado à temperatura ambiente e á pressão atmosférica sobre Ni/Raney. Após a absorção do hidrogé nio se ter completado, a mistura reaccional foi filtrada em 150 ml de ácido clorídrico 4M e concentrada até à secura. 0 cio ridrato de 2-amino-4-bromo-l-ciclo-hexilaminonaftaleno em bruto (11,7 g, 95%) foi retomado em 80 ml de tetra-hidrofurano seco, seguido pela adição de trietilamina seca (9,2 ml, 66 mmol). Jma solução de oxalilcloreto de etilo (3,7 ml, 33 mmol) em 20 ml de tetra-hidrofurano seco foi adicionada gota a gota com agitação a 0°G. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e sob refluxo durante 3 h. Após arrefecimento, o só lido foi isolado por filtração e lavado, sucessivamente, com tetra-hidrofurano, água e etanol, originando 3,0 g (24%) do com

361

PeEo/PGY

706pt0l

d posto do título, puro. P.f. 340,6°G (DSC); IV (KBr): 1690 cm^-1; ^h-RiúN (DMSO-dg): 1,23-4,77 (m, 1IH, ciclo-hexil), 7,13-8,23 (m, 5H, Arh), 11,9 (s largo, Ui, NH); EM (m/z): 372 (M⁺, 14%).

EXEMPLO 37

8-Bromo-4-clcl?-hexilbenzo/ f_7quirioxalina-2,3(IH, 4H) -diona (Composto 57)

Uma solução de 6-bromo-2-metoxi-l-nitronaftaleno (10,0 g,

35.6 mmol) e 8 ml de ciclo-hexilamina em 50 ml de K,N-dimetilfor mamida seca, foi aquecida com agitação a 120°C durante 17 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi triturado, com 50 ml de etanol a 0°C. 0 sólido foi isolado por filtração e lavado com petróleo leve originando 10,4 g (84%) de 6-bromo-2-ciclo-hexilamino-l-nitronaftaleno. 0 produto em bruto foi sus penso em 150 ml de etanol a 96% e hidrogenado à temperatura am5 biente e a 27,56 x 10 Pa sobre Ni/Raney. Após a absorção do hidrogénio se ter completado, a mistura reaccional foi filtrada em 50 ml de ácido clorídrico 4M e concentrada até à secura. Cio ridrato de l-amino-6-bromo-2-ciclo-hexiiaminonaftaleno em bruto (9,8 g, 27,6 mmol) foi retomado em 80 ml de tetra-hidrofurano seco. Adicionou-se trietilamina seca (7,7 ml, 55,3 mmol) seguin do-se a adição gota a gota de oxalilcloreto de etilo (3,1 ml,

27.7 mmol), com agitação, a 0 C. A mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente, e finalmente sob refluxo durante 4 h. A mistura arrefecida foi filtrada e o sólido foi lavado com água e etanol fornecendo 5,2 g (51%) do composto do título. P.f. 347°C (Ν,Ν-dimetilformamida, DSC); IV (KBr): 1700 -11 cm ; H-RMN (DMSO-dg): 1,13-2,93 (m, 10H, 5CH ), 4,33-4,90 (m, ΙΕ, NCH), 7,47-8,67 (m, 5H, ArH), 12,1 (s largo, lh, NH);

Ei, (m/z) : 372 (tf, 17%) .

EXEMPLO 38

1-Met ilben zo/ f_7quinoxalina-2,5(IH, 4H)-diona

361

PeHo/PGY

706pt01

-47(Composto 38)

Uma suspensão de 4-bromo-l-metilamino-2-nitronaftaleno (1,69 g, 6 mmol) e trietilamina (0,84 ml, 6 mmol) em 100 ml de etanol a 96% foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão de 2,026 x 10 Pa, na presença de paládio sobre carbono a 5% (300 mg) durante 90 minutos. 0 catalisador foi retirado por fil tração sob uma atmosfera de azoto, e o filtrado foi evaporado até â secura. 0 resíduo foi triturado com 50 ml de éter seco, e o cloridrato de trietilamina foi retirado por filtração e lavado com 25 ml de éter seco. 0 filtrado combinado foi evaporado originando 0,80 g (77%) do composto de diamino em bruto como um óleo escuro. Sem purificação, o óleo foi colocado sob refluxo com ácido oxálico di-hidratado (0,76 g, 6 mmol), em 15 ml de acido clorídrico 4M, durante 2 h. À mistura foi arrefecida a temperatura ambiente, e o produto precipitado foi colectado por filtração e lavado com água, etanol e éter, fornecendo 0,52 g (52%) do composto do título, P.f. 294-295°C; IV (KBr): 1665 cm Hi-KMN (DMSO-dg): 3,78 (s, 3H, OH^) , 7,16-8,33 (m, 6H, ArH), 12,12 (s largo, lH, MH); EM m/z: 226 (M⁺, 100%).

EXEMPLO 39 l-Metil-6,7-dinitrobenzo/ f_/quinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona (Composto 39)

Nitrato de potássio finamente pulverizado (0,20 g, 2 mmol) foi adicionado, a 0°C a uma solução agitada de 1-met ilbenzo/^ f_/ quinoxalina-2,3(ΙΗ, 4H)-diona (0,23 g, 1 mmol) em 5 ml de ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi agitada durante toda a noi te â temperatura ambiente e vertida em 50 ml de gelo/água. 0 precipitado amarelo foi isolado por filtração, lavado com água e recristalizado, uma vez a partir de ácido acético, e uma vez a partir de Ν,Μ-dimetilformamida/água, fornecendo 0,13 g (41%) do composto do título ligeiramente contaminado com outro compos

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PeHo/PGY

706pt01

7'

-48to de dinitro. P.f. > 300 0 decom.; IV (KBr) : 1710, 1535 e 1350 cm¹; 'Sí-WT (DMSO-dg) : 3,77 (s, 3H, CH ) , 7,63-8,86 (m, 4h, ArH.) , 12,3 (s largo, 1H, NH); EM (m/z): 316 (M⁺, 100%),

ΕΧΞΜΡ10 40

4-metil-6,7-dinitrobenzo/~f_7quinoxalina-2,3(lH, 4H)-diona (Composto 40)

Nitrato de potássio finamente pulverizado (0,41 g, 4 mmol) foi adicionado, a 0°0, a uma solução agitada de 4-metilbenzo/, f J quinoxalina-2,3(1H, 4H)-diona (0,45 g, 2 mmol) em 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. Após agitação a 0°0 durante 30 minutos, a mistura foi vertida em 50 ml de gelo/água. Um sólido amarelo foi isolado por filtração e lavado com água e uma pequena quantidade de etanol e éter. 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de ácido acético fornecendo 0,20 g (32%) do composto do título, contendo quantidades vestígiais de outro isómero de dinitro. P.f. > 325°0 decomp; IV (αΒγ): 1690, 1540 e 1350 cm?¹; H-RMN (D^SO-άθ) : 3,68 (s, 3H, CH ) , 7,67-9,13 (m,

4H, ArH), 12,5 (s largo, Hi, NH); EM (m/z): 316 (Μ⁺, 32%).

Em conclusão, e do que atrás se expôs é evidente que o pre sente invento fornece novos compostos de quinoxalina antagonistas do quisqualato neurologicamente eficazes e seus sais, apresentando propriedades vantajosas e imprevisíveis, bem como suas ^ovas composições farmacêuticas e métodos de tratamento com os mesmos, possuindo todos as características e vantagens mais especificamente enumeradas acima.

iiea implícito que o invento não está limitado aos detalhes ie operação exactos ou às composiçoes, métodos, procedimentos ou concretizações exactos apresentados e descritos, sendo as mo dificações óbvias, e equivalentes, evidentes para um especialis ta na arte e que o invento está apenas limitado pelo âmbito total das reivindicações em apêndice.

Claims

lã. - Processo de preparação de composto de quinoxalina, Lendo a fórmula I em que

.. 1 , r- e alquilo ^₉, que pode ser facultativamente substituido por hidroxi, formilo, carboxi, ésteres, amidas ou aminas carβ boxíiicos,cicloalquilo G^ g, arilo, aralquilo; e em que R° é hidrogénio, halogéneo, OH, 0i‘ , N0₉ ou 0R^f, onde R' é alquilo 0 , e R , R e R são hidrogénio, desde que R não seja Gig,

OGEg, HOg, 01 ou Br, quando R^ é GH^; ou

Κθ e E? são independentemente, NOg, halogéneo, GH, Ci’₃ ou OR',

5 8 onde R' é alquilo 0 , e R e R são, cada um, hidrogénio; ou

Γ” /»

R° e R^G em conjunto formam um outro anel aromático fundido, que pode ser substituído com halogéneo, N0₉, GN, Ci\, ou OR’, onde R' é alquilo 0^ e R e R são, independentemente hidrogénio, halogéneo, GN, GPg, NOg, ou OR', onde R* é alquilo ou

R? e R⁸ em conjunto formam um outro anel aromático fundido que pode ser substituído com halogéneo, N0₉, GN, Cl·' , ou OR’, onde

5 6 _z

R’ é alquilo 0-^.-4 ’ ^{e e s}^° ihdependentemente, hidrogénio, halogéneo, ON, Gi^, NOg ou OR', onde R’ é alquilo caracterizado por compreender:

a) a reacção dum composto tendo a fórmula II >8 ,1

NHR

II

1 Q _A em que R e R têm os significados acima referidos com oxa lato ou um seu derivado reactivo, para formar um composto de d'A composto tendo a fórmula III

68 3Ô1

Peho/PGY

706pt01

SL

c.·; -50fórmula x; ou

b) a nitração de um

III em que R tem o significado acima referido, e pelo menos 5 678 um de R , E , R e E é hidrogénio e os outros têm os significados acima definidos, para formar um composto de fórmula I; ou

c) a redução dum composto tendo a fórmula IV em que R tem o significado acima referido, e pelo menos um de R^, R°, k? e Εθ é nitro e os outros têm os significados acima definidos, para formar um composto de fórmula I; ou

d) a redução dum composto de fórmula V _T 1 _To _Tb 7 _n8 , _Λ em que R , E , R , E e R tem os significados acima definidos, para formar um composto de fórmula I.
2^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a l-ciclo-hexil-6-nitroquinoxalina-2,3(ΙΗ, 4H)-diona.
3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a l-benzil-6-nitroquinoxalina

68 361 PeHo/PGY

706pt01

-51-2,3(ΙΗ, 4H)-diona.
4^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o composto preparado ser a 4-metilbenzo/ f_7quinoxali na-2,3(lh, 4H)-diona.
5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o composto preparado ser a l-ciclo-hexil-7-cloroquino xalina-2,3(1H, 4H)-diona.
6^ã. - Processo de preparação de uma composição farmacêuti ca, caracterizado por se associar como ingrediente activo, um composto de quinoxalina preparado de aeordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7^. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteri zado por a composição estar na forma de uma unidade de dosagem oral contendo cerca de 50-200 mg do composto activo.