CZ284930B6

CZ284930B6 - [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty, jejich příprava a použití

Info

Publication number: CZ284930B6
Application number: CZ97753A
Authority: CZ
Inventors: Fiemming Elmelund Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 1999-04-14
Also published as: ES2138233T3; CA2200056A1; JPH10506620A; DE69511420D1; TW397835B; SK33497A3; ZA957794B; ATE183186T1; HUT76802A; EP0781282A1; AU3380895A; AU694554B2; CZ75397A3; FI971076A7; GR3031788T3; PL319175A1; DE69511420T2; KR970706285A; EP0781282B1; NO308797B1

Abstract

(1, 2, 4) Triazolo (4, 3-a) chinoxalinonové sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R.sup.1.n. znamená POX'X'' nebo alkyl substituovaný COX' nebo POX'X'' a X' a X'' znamenají nezávisle hydroxy nebo alkoxy a R.sup.6.n., R.sup.7.n., R.sup.8.n. a R.sup.9.n. znamenají nezávisle vodík, alkyl, halogen, NH.sub.2.n., NO.sub.2.n., CN, CF.sub.3.n., SO.sub.2.n.NY'Y'' nebo COZ', kde Z' znamená NY'Y'' nebo alkyl a Y' a Y'' znamenají nezávisle vodík, alkyl, triazolyl, imidazolyl nebo imidazolylsubstituovaný fenylem nebo alkylem, jsou užitečné při léčbě nebo indikace způsobené hyperaktivitou exitačních neuropřenašečů. ŕ

Description

[l,2,4]Triazolo[43-a]chinoxalinonové deriváty, jejich příprava a použití

Oblast techniky

Vynález se týká terapeuticky aktivních heterocyklických sloučenin, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití.

Přesněji se vynález týká [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinových derivátů, které jsou užitečné při léčbě jakékoliv indikaci způsobené hyperaktivitou excitačních aminokyselin.

Dosavadní stav techniky

Řada podobných sloučeniny je známá ze stavu techniky.

Tak EP-A-0040401 popisuje mezi jiným triazolochinoxalin—4-ony substituované na triazolovém kruhu s například alkylovou acylovou nebo karbaloxylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou nárokované, že vykazuj í užitečnou antihypertenzivní účinnost.

US patent č. 5 153 196 uvádí některé antagonisty receptoru excitační aminokyseliny a způsob jejich použití. Sloučeniny jsou podobné mezi jiným triazolochinoxalinononům, které mají jeden substituent vybraný ze souboru zahrnující H, alkyl, aromatický nebo CF₃ na triazolovém kruhu.

Mezinárodní přihláška č. WO 93/20077 pojednává mezi jiným o kondenzovaných chinoxalinonových derivátech případně substituovaných v triazolovém kruhu nižším alkylem, který může být substituován mono- nebo di(nižší alkyljaminoskupinou.

L-glutamová kyselina, L-aspartová kyselina a řada ostatních ze stavu techniky známých aminokyselin má schopnost aktivovat neurony v centrálním nervovém systému (CNS). Biochemické, elektrofyziologické a farmakologické studie toto opodstatnily a ukázaly, že kyselé aminokyseliny jsou přenašeči pro značnou většinu excitačních neuronů v CNS savců.

Interakce glutamovou kyselinou zprostředkovaná neurotransmisí je považována jako užitečný přístup při léčbě neurologických a psychiatrických nemocí. Tak známé antagonisty excitačních aminokyselin mají silní anxiolytické (Stenhens a kol., Psychopharmacolgy 90, 143-147, 1985), antikonvulsantní (Croucher a kol. Science 216, 899-901, 1982) a svalově relaxantní vlastnosti (Turski a kol., Nurosci. Lett. 53, 321-326, 1985).

Předpokládá se že akumulace extracellulámích excitačních aminokyselin následovaná přílišnou stimulací neuronů může vysvětlovat neuronální nemoci jako jsou amiotropní laterální skleróza, Parkinsonismus, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, epilepsie a deficience mentální a pohybové činnosti po stavech mozkové ischemie, anoxie a hypoglykemie nebo poranění hlavy a míchy (McGeer a kol., Nátuře 263, 517-519, 1976; Simon a kol., Science 226, 850-852, 1984; Wieloch, Science 230, 681-683, 1985; Faden a kol., Science 244, 798-800, 1989; Turski a kol., Nátuře 349, 414-418, 1981). Ostatní možné indikace jsou psychóza, svalová rigidita, zvracení a anelgesie.

Excitační aminokyseliny vykonávají svojí činnost přes specifické receptory umístěné postsynapticky nebo presynepticly. Tyto receptory jsou vhodně rozděleny do tří skupin založených na elektrofyziologickém a neurochemickém důrazu: 1. NMDA (N-methyl-D-asparát) receptory, 2. AMPA receptory a 3. Kainátory receptory. L-glutamová kyselina a L-aspartová kyselina

- 1 CZ 284930 B6 pravděpodobně aktivují všechny shora uvedené typy receptorů excitační aminokyseliny a možné ostatní typy.

Výše uvedená klasifikace receptorů excitačních aminokyselin na NMDA, AMPA a kainátové receptory je založena na následujících elektroíyziologických a neurochemických objevech.

1) N-methyl-D-asparát (NMDA) receptory vykazují vysokou selektivitu vůči excitantu NMDO. Ibotenová kyselina, L-homocysteinová kyselina, D-glutamová kyselina a trans-2,3piperidindikarboxylová kyselina (trans-2,3-PDA) vykazují střední až silnou zeslabující antagonistickou účinnost vůči těmto receptorům. Nejpotentnější a nej selektivnější antagonisty jsou D-isomery 2-amino-5-fosfonokarboxylových kyselin, například 2-amino-5-fosfonovalerová kyselina (D-APV) a 3-[(+)-2-karboxy-piperazin-4-yl]propyl-l-fosfonová kyselina (CPP), zatímco mírná antagonistická účinnost je vykázána D-isomery dikarboxylových kyselin s dlouhým řetězcem (například D-2-aminoadipová kyselina) a diaminodikarboxylových kyselin s dlouhým řetězcem (například diaminopimelová kyselina). Synaptické odezvy indukované působením NMDA synaptické odezvy byly zkoumány u CNS savců zejména v míše (J. Davies a kol. J. Physiol. 297, 621-635, 1979) a odezvy ukázaly, že jsou silně inhibovány Mg².

2) AMPA receptory jsou aktivovány selektivně AMPA (2-amino-3-hydroxy-5-methyltaisoxazolpropionová kyselina), ostatní silné agonisty jsou quisqualová kyselina a L-glutamová kyselina. Diethylester kyseliny glutamové (GDEE) je selektivní ale velmi slabý antagonist. AMPA receptory jsou poměrně necitlivé k Mg⁺².

Po dlouhou dobu se předpokládalo, že uvolnění glutamátu hraje hlavní roli při neuronové smrti způsobené mozkovou ischemií (Benveniste, H a kol., J. Neurochem. 43, 1369-1374, 1984). Je dobře známo, že přítok, Ca⁺² vyvolaný receptorem je důležitým mechanismem při úbytku ischemických neuronálních buněk. Ionofor navázaný na non-MDA recepto není permeabilní vůči vápníku. Nicméně excitace způsobená Scafferovými kollaterálami a CA1 oblasti je způsobena non-NMDA receptory a tato skutečnost je důležitá pro případy v postchemické periodě. Nejnovější studie ukázaly, že selektivní antagonisty AMPA mají ochranné účinky na nervy v globální ischemii v gerbilu, dokonce i když jsou podány několik hodin po reperfúzi (Sheardown a kol., Science 247, 571-574, 1990).

Antagonisty AMPA jsou proto užitečné pro léčbu mozkové ischemie.

3) Kainátové receptory. Excitační odezvy na kainovou kyselinu jsou relativně necitlivé na antagonismus způsobený antagonisty NMDA a GDEE a bylo navrženo, že kainová kyselina aktivuje třetí podtřídu receptorů kyselých aminokyselin. Některé laktonizované deriváty kainové kyseliny jsou selektivními antagonisty (O. Goldberg a kol., Neurosci. Lett. 23, 187-191, 1981) a dipeptid 3-glutamylglycin také vykazuje určitou selektivnost na kainátové receptory. Ca²⁺, nikoliv však Mg²⁺je silný inhibito vazby kyseliny kainové.

Afinita látky na jeden nebo více různých typů receptorů exitačních aminokyselin může být studována v jednoduchých pokusech na vazbu. Metoda v podstatě zahrnuje inkubaci konkrétního radiooznačeného ligandu a zvláštní specifická látka bude zkoumána s mozkovým homogenátem, který obsahuje receptor. Měření obsazení receptorů se provede stanovením radioaktivity vázané k homogenátu a odečtením nespecifické vazby.

Vazba AMPA receptorů může být studována za použití ³H-MPA jako radioligandu.

Vliv analogů kyseliny glutamové na sekundární účinky interakcí glutamátového receptorů mohou být studovány in vitro za použití fenoménu deprese rozšíření v sítnici kuřat. Tyto pokusy

-2CZ 284930 B6 poskytnou informace co se týče účinků (agonist/antagonist) zkoušených látek. To je v kontrastu ke studiím vazby, které poskytují pouze informace o afinitě sloučenin na receptor.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají afinitu kAMPA receptorům a jsou antagonisty ve spojení s tímto typem receptoru, což je činí užitečnými při léčbě jakékoliv indikace způsobené hyperaktivitou excitačních aminokyselin zejména neuronové degenerace jak je pozorováno při amiotropní laterální skleróze, Huntingtonově choree, Parkinsonově nemoci, epilepsii a senilní demenci nebo mentální a pohybové disfunkci pozorované po stavech mozkové ischemie, nedostatečnosti kyslíku, hypoglykémii a úrazech hlavy a míchy. Ostatní možné indikace jsou psychóza, svalová rigidita, zvracení, zánětlivé nemoci a analgesie.

Sloučeniny podle vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I

(I) ve kterém R¹ znamená ΡΟΧ’Χ” nebo přímý nebo rozvětvený Ci_6alkyl substituovaný COX’ nebo ΡΟΧ’Χ” a X’ a X” znamenají nezávisle hydroxy nebo Ci_6alkoxy a

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle vodík, C^alkyl, halogen, NH₂, NO₂, CN, CF₃, SO₂NY”Y”, COZ’, kde Z’ znamená ΝΥΎ” nebo C^alkyl a Y’ a Y” znamenají nezávisle vodík, C^alkyl, triazolyl, imidazolyl nebo imidazolyl substituovaný fenolem nebo Ci_6alkylem a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Termín „Ci_6alkyl“ zde znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, tec.butyl, 3-pentyl, neopentyl nebo n-hexyl.

Termín „Ci-^alkoxy“ zde znamená samotný nebo v kombinaci monovalentní substituent zahrnující Ci^alkylskupinu vázanou přes etherový kyslík například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyklopropylmethoxy, butoxy, pentoxy.

Termín „halogen“ zde znamená fluor, chlor, brom a jod.

Ve výhodném provedení podle vynálezu R* znamená Cj^alkyl substituovaný COX’ nebo ΡΟΧ’Χ”.

V dalším výhodném provedení podle vynálezu R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle vodík, chlor, NO₂, CN, CF₃, triazolyl, imidazolyl nebo imidazolyl substituovaný fenylem nebo Ci.₆alkylem.

V ještě dalším výhodném provedení podle vynálezu R⁶ a R⁹ znamenají vodík.

-3CZ 284930 B6

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:

l-[Ethoxyhydroxyfosforylmethyl}-8-(lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin^1(5H)-on,

8-(lH-Imidazol-lyl)-l-fosfononiethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]-triazolo[4,3-a]chinolin-4(5H)on, l-(Ethoxyhydroxyfbsfbrylmethyl)-8-(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin^l(5H)-on,

8-(2-Isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin-4(5H)-on,

Ostatní výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:

l-Fosfonomethyl-8-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chonolin4(5H)-on,

8-(4-Methyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-(2-Methyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonoinethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin^l(5H)-on,

8-(2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfbnomethyl-7-trifluonnethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin-4(5H)-on,

7- Kyano-8-(lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8- (lH-Imidazol-l-yl)-l-(l-fosfonoethyl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinolin-

4(5H)-on,

8-(2-Ethyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfbnomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin-4(5H)-on, l-Fosfonomethyl-8-(2-n-propyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluonnethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-(lH-Imidazol-l-yl)-7-nitro-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-( 1 H-Imidazol-l-yl)-7-nitro-l-( l-fosfonoethyl)[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-(2-Methyl-lH-imidazol-l-yl)-7-nitro-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on,

7-K.yano-8-(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on

7-Kyano-8-(2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,2-a]chinolin-4(5H)on,

-4CZ 284930 B6

8-(4-Fenyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3ajchinoxalin—4(5H)-on,

7-Kyano-8-(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

7-Kyano-8-(2-ethyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on,

7-Kyano-8-(lH-imidazol-l-yl)-l-(l-fbsfonoethyl)[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin^l(5H)on,

7—(1 H-Imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-8-trifluormethyl[l ,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on,

7- (2-Methyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-8-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinolin-4(5H)-on,

8- Kyano-7-(lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

7-( 1 H-Imidazol-l-yI)-8-nitro-l-fosfonomethyl[l ,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on, l-Fosfonomethyl-7-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-8-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on,

7-(lH-Imidazol-l-yl)-l-(l-fosfonoethyl)-8-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on,

7-Kyano-8-(4-methyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on,

7-Kyano-8-(2-n-propyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin-4(5H)-on,

7-Kyano-8-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on,

7-Kyano-l-fosfonomethyl-8-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)on,

7-Nitro-l-fosfonomethyl-8-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin^4(5H)on,

7- Chlor-8-(lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin^(5H)-on,

8- Chlor-7-( 1 H-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl[l ,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

Sloučeniny podle vynálezu mohou být v různých tautomemích formách. Vynález zahrnuje všechny tyto tautomemí formy.

-5CZ 284930 B6

Dalším provedením vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné soli [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinonových derivátů vzorce I. Tyto soli jsou odvozeny od anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina šťavelová, kyselina fumarová, kyselina vinný atd. Ostatní soli zahrnují soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté nebo hořečnaté soli a amonné soli.

Dalším aspektem vynálezu je derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, která se použije pro výrobu léčiva, výhodně léčiva pro léčení indikací vztažených k hyperaktivitě nebo excitaci neuropronášečů, zejména receptorů AMPA.

Vynález se také týká způsobu přípravy shora uvedených derivátů. Deriváty podle vynálezu vzorce I se připraví

a) alkylací sloučeniny vzorce II

(Π) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, s benzylhalogenidem za vzniku sloučeniny vzorce III,

R⁹

(III) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, halogenací sloučeniny vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce IV

-6CZ 284930 B6

R⁹

(IV) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, reakcí 5 sloučeniny vzorce IV s hydrazine za vzniku sloučeniny vzorce V

R⁹ NH,

I i

R^B JL N NH

(V) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, acylací sloučeniny vzorce V s acylchloridem obecného vzorce VI

R'-COC1 (VI) ve kterém R¹ má význam uvedený shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde X’ a X” znamená Ci_6alkoxy, za vzniku sloučeniny vzorce VII

(VII) ve které R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, následnou hydrogenolýzou sloučeniny 5 vzorce VII za vzniku sloučeniny vzorce VIII

(VIII) ve které R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, konečně termální cyklizace a simultánní deoxygenace za vzniku sloučeniny vzorce I, ve které X’ a X” znamenají nezávisle hydroxyskupinu nebo Ci_6alkoxyskupinu, nebo

b) reakcí sloučeniny vzorce IX

(IX) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, se sloučeninou 20 obecného vzorce VI ^-COCI (VI)

-8CZ 284930 B6 ve které R¹ má význam uvedený shora pro sloučeninu obecného vzorce I, kde X’ a X” znamenají Ci_6alkoxy, za vzniku sloučeniny vzorce XI

(XI) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, u níž se potom provede buď cyklizace následované hydrolýzou, nebo simultánní cyklizace a hydrolýzy za

vzniku sloučeniny vzorce I, ve které X’ a X” znamenají nezávisle hydroxy skup inu nebo Ci_6alkoxyskupinu, nebo
c) substitucí sloučeniny vzorce XII
	R®	R⁹	no₂
		1 R⁶	^z

(XII) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Z znamená buď halogen nebo Ci^alkoxyskupinu, s mono-, di- nebo trimethoxysubstituovaným benzylaminem za vzniku sloučeniny vzorce XIII

(XIII) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V’ a V” znamenají nezávisle vodík nebo methoxyskupinu, reakcí sloučeniny vzorce XIII s ethyloxalylchloridem za vzniku sloučeniny vzorce XIV

-9CZ 284930 B6

(xiv) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V’ a V” znamenají nezávisle vodík nebo methoxyskupinu, a potom buď hydrogenací za vzniku meziproduktu cyklizované Nhydroxysloučeniny následované deoxygenací, nebo cyklizací uskutečňovanou hydrogenací za vzniku sloučeniny vzorce XV

(XV) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V’ a V” znamenají nezávisle vodík nebo methoxyskupinu, halogenací sloučeniny vzorce XV a reakcí vzniklé sloučeniny s hydrazinem a následnou acylací s acetylchloridem vzorce VI, jak je definováno shora, cyklizací za vzniku sloučeniny vzorce XVI

(xvi)

-10CZ 284930 B6 ve které R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V’ a V” znamenají nezávisle vodík nebo methoxyskupinu, a hydrolýzou za vzniku sloučeniny vzorce I, kde X’ a X” znamenají nezávisle vodík nebo C^alkoxyskupiny, nebo hydrolýzou sloučeniny vzorce I, ve které X’ a X” znamenají C]_6alkoxyskupinu svodnou bází, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde X’ znamená hydroxyskupinu a X” znamená C^alkoxyskupinu, a

e) reakcí sloučeniny vzorce I, kde X’ znamená hydroxyskupinu nebo Ci_6alkoxyskupinu, s halogentrimethylsilanem za vzniku sloučeniny vzorce I, ve které X’ a X” znamenají hydroxyskupinu.

Farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit standartními postupy zpracováním sloučeniny vzorce I s vhodnou kyselinou nebo bází.

Výchozí sloučeniny, pro které není příprava popsána jsou buď známé sloučeniny (například uvedené v přihlášce PCT č. DK94/00170), nebo sloučeniny které se mohou připravit známými způsoby.

Farmakologické vlastnosti sloučenin podle vynálezu mohou být ilustrovány stanovením jejich schopnosti pro vytěsňování radioaktivně označené 2-amino-3-hydroxy-5-methy!-4-isoxazolpropionové kyseliny (AMPA) z receptorů typu AMPA. Antagonistické vlastnosti sloučenin podle vynálezu jsou demonstrovány jejich schopností antagonizovat rozšíření sítnice stimulované quisqualenovou kyselinou u kuřat.

Omezení účinnosti sloučenin podle vynálezu může být ukázáno stanovením hodnoty IC50, která představuje koncentraci (μΜ) která způsobí snížení specifické vazby ³H-AMPA o 50 %.

Antagonismus se měří stanovením hodnoty IC50 která představuje koncentraci která způsobuje inhibici deprese rozšíření sítnice u kuřat stimulované quisqualenovou kyselinou.

Vazba ³H-AMPA (1. zkouška)

500 μΐ roztáté krysí mozkové vnější membrány v Tris-HCl (30 mM), CaCl₂ (2,5 mM) a KSCN (100 mM), pH 7,1 se inkubovalo při 0 °C 30 minut s 25 μΐ ³H-AMPA (5 nM konečná koncentrace) a zkoušenou sloučeninou a pufrem. Nespecifická vazba byla stanovena inkubací s glutamovou kyselinou (600 μΜ konečná koncentrace). Vazebná reakce byla zakončena přidáním 5 ml ledem chlazeného pufru a potom následovala filtrace přes skleněný filtr Whatman GF/C a promytí 2 x 5 ml ledem chlazeného pufru. Vázaná radioaktivita byla měřena scintilačním čítačem. IC50 byla stanovena Hillovou analýzou při alespoň čtyřech koncentracích zkoušené sloučeniny.

Deprese rozšíření (2. zkouška)

Kuřata (3 až 10 dnů stará) byla usmrcena, oči byly vyloupnuty a rozděleny podle ekvatoriální roviny. Po odstranění oční komůrky a sklivce zadní oční komůrky každého oka byla umístěna do malé petriho misky obsahující fyziologický roztok (P.S.S) následujícího složení (mM) NaCl (100), KC1 (6,0), CaCl₂ (1,0), MgSO₄ (1,0), NaHCO₃ (30), NaH₂PO₄ (1,0), glukóza (20).

Roztok se nasytil 100% O₂ a udržoval se při teplotě 26 °C.

Očí byly z počátku inkubovány v normálním P.S.S. po dobu 15 až 30 minut a potom převedeny do P.S.S. obsahující quisqualát (1 pg/ml). V tomto „stimulačním roztoku“ deprese rozšíření

-11CZ 284930 B6 začne spontánně obvykle z okraje sítnice a může být pozorována okem. Čas potřebný pro začátek deprese rozšíření v každém oku byl měřen.

Po dalších 15 minutách inkubace v normálním P.S.S byly oči převedeny do normálního P.S.S. obsahujícího zkoušenou sloučeninu a byly inkubovány 15 minut. Potom byly oči převedeny do „stimulačního roztoku“ obsahujícího stejnou koncentraci zkoušené sloučeniny. Čas potřebný pro začátek deprese rozšíření byl opět změřen. Oči byly opět umístěny do normálního P.S.S. a po 15 minutách byl čas potřebný pro začátek deprese rozšíření opět měřen za účelem zjištění stupně zotavení z účinku léčiva.

Zvýšení času potřebného pro začátek deprese rozšíření o 30 sekund více než u kontrolního času je považováno za 100% inhibici deprese rozšíření. Účinky léčiva jsou proto vyjádřeny jako procentové maximum odezvy získané pro danou dávku. Hodnota testu může být stanovena jako koncentrace (μΜ) testované látky, která produkuje 50 % maximální inhibice.

Výsledky získané zkoušením některých sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Sloučenina příkladu	Zkouška 1 IC50 μΜ	Zkouška 2 IC50 μΜ
1	0,24	1,31

Farmaceutické přípravky zahrnující sloučeniny podle vynálezu mohou být podány lidem nebo zvířatům orální, rektální nebo parenterální cestou.

Účinné množství aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky použitelné soli může být stanoveno podle obvyklých faktorů, jako je stupeň stavu a hmotnost savce vyžadující léčbu.

Konvenční excipienty jsou takové farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro parenterální nebo enterální použití které škodlivě nereagují s aktivními sloučeninami.

Příklady takových nosičů jsou voda, roztoky solí, alkoholy, polyethylglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatina, laktóza, stearát hořečnatý, talek, kyselina křemičitá, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerytritolu a mastných kyselin, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon.

Farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány a smíchány, je-li to žádoucí s pomocnými činidly, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry a/nebo zbarvovací činidla apod., které nereagují škodlivě s aktivními sloučeninami.

Injektovatelné roztoky nebo suspenze, výhodně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji jsou zvláště vhodné pro parenterální podání.

Ampule jsou vhodné dávkové formy.

Tablety, dražé nebo kapsle obsahují talek a/nebo nosiče nebo pojivá jsou zvlášť vhodné pro orální podání. Nosiče jsou výhodně laktóza a/nebo kukuřičný a/nebo bramborový škrob.

Sirupy, elixíry nebo podobně mohou být použity v případech, kdy je žádáno slazené vehikulum.

-12CZ 284930 B6

Obvykle jsou sloučeniny podle vynálezu dávkovány v jednotkové dávkové formě obsahující 0,5 až 1000 mg aktivní složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotkovou dávku.

Dávka sloučenin podle vynálezu je 1 až 500 mg/den, například 50 až 100 mg na dávku při podání pacientům, například lidem.

Typická tableta, která se může připravit konvenčními tabletovacími technikami zahrnuje:

Jádro:

Aktivní sloučenina (jako volná sloučenina nebo jeho sůl) Koloidní oxid křemičitý (Aerosil^R) Celulóza, mikrokrystalická (Avicel^R) Modifikovaná celulózová guma (Ac-Di-Sol^R) Stearát hořečnatý	100 mg 1.5 mg 70 mg 7.5 mg 1 mg
Povlak:
PHMC	přibližně	9 mg
*Mywacett^R 9—40T	přibližně	0,9 mg

*Acylovaný monoglycerid použitý jako plastifikátor pro povlečení filmem.

Volné sloučeniny podle vynálezu, které tvoří soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin mohou být použity ve formě soli. Tyto soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin jsou obvykle tvořeny reakcí sloučeniny s ekvimolámím množstvím nebo s přebytkem vybraného alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin jako hydroxidu, často a vhodně směsí v přítomnosti neutrálního rozpouštědla, ze kterého může být sůl vysrážena nebo může být získána jiným vhodným způsobem, například odpařením. Podávání sloučeniny podle vynálezu je často výhodné ve formě soli alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin a je podáváno orálně, rektálně nebo parenterálně ve formě farmaceutického přípravku spolu s farmaceuticky přijatelným kapalným nebo pevným nosičem nebo ředidlem.

Sloučeniny podle vynálezu, společně s konvenčním adjuvantem, nosičem nebo ředidlem mohou být zpracovány do farmaceutických přípravků a jejich dávkových forem a tyto formy mohou být použity v pevné formě, jako tablety nebo plněné kapsle nebo jako kapaliny, jako roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo plněné kapsle, všechny pro orální použití nebo ve formě čípků pro rektální použití, nebo ve formě sterilních injektovatelných roztoků pro parenterální (včetně subkutánního) použití. Takové farmaceutické přípravky a jednotkové dávkové formy zahrnují obvyklé příměsi v obvyklých poměrech s nebo bez dalších aktivních sloučenin a tyto jednotkové formy mohou obsahovat účinné antagonistické množství AMPA aktivní složky úměrně s určitým rozsahem denní dávky. Tablety obsahující 1 až 500 mg aktivní složky nebo výhodněji 10 až 200 mg na tabletu jsou vhodné dávkové formy.

Následkem vysokého stupně antagonistické účinnosti AMPA a nízké toxicity společně představující nejvhodnější terapeutický index, sloučeniny podle vynálezu mohou být podány subjektu, například živému živočichovi v případě potřeby takové léčby, eliminace, zmírnění nebo zlepšení indikace, která je citlivá na změnu podmínek v AMPA receptoru, například sklerózy, Parkinsonismu, Alzheimerově nemoci, Huntingtonově nemoci, epilepsie, nedostatečnosti po ischemii, anoxie, hypoglykemie, poranění hlavy a míchy, psychóze, svalové rigiditě, emézi a analgesii, často výhodně ve formě soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin současně, simultánně nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, zejména

-13CZ 284930 B6 a výhodně ve formě farmaceutického přípravku orálně, rektálně nebo parenterálně (včetně subkutánně) v účinném množství.

Vhodné dávkové formy jsou 1 až 500 mg denně, výhodně 10 až 200 mg denně, zejména 50 až 100 mg denně, v závislosti na módu podání, formě ve které se podává, indikaci vůči níž je podání určeno, subjektu a tělesné hmotnosti a zkušenostech lékaře nebo veterináře.

Taková metoda léčby může být popsána jako léčba indikace způsobené hyperaktivitou excitačních neuropřenášečů a zejména AMPA receptorů v subjektu v případě potřeby, která zahrnuje podání uvedenému subjektu účinného množství AMPA antagonistické sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Dále se vynález týká použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu indikace způsobené nebo vztažené k hyperaktivitě excitačních neuropřenášečů a zejména AMPA receptorů v subjektu v případě potřeby.

Vynález je dále popsán podrobněji v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-(Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinolin-4(5H)on

Stupeň a. l-Benzyloxy-3-[2-[(diethoxyfosforyl)acetyl]hydrazino]-6-( 1 H-imidazol-l-yl)-7trifluormethylchinoxalin-2( 1 H)-on

Roztok (diethoxyfosforyl)acetylchloridu (2,4 g, 11 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách k míchanému roztoku l-benzyloxy-3-hydrazino-6-(lH-imidazol-l-yl)-7trifluormethylchinoxali-2(lH)-onu (4,16 g, lOmnol) a suchého triethylaminu (1,53 ml, 11 mmol) v 150 ml suchého tetrahydrofuranu.

Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se do sucha ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve 100 ml vody a pH se upraví na 7 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Surový produkt se izoluje filtrací a rekrystaluje se ze směsi ethylacetátu a etheru a získá se 4,7 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 159 až 161 °C.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,23 (t, 6H), 3,04 (d, 2H), 4,06 (kvint., 4H), 5,39 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,34 - 7,68 (m, 8H), 7,81 (s, 1H), 10,33 (š. s, 2H, vyměnitelný).

Stupeň b. 3-[2-[(Diethoxyfosforyl)acetyl]hydrazino]-l-hydroxy-6-( 1 H-imidazol-l-yl)-7-trifluormethylch inoxalin-2( 1 H)-on

Suspenze l-benzyloxy-3-[2-[(diethoxyfosforyl)acetyl]-hydrazino]-6-( 1 H-imidazol-l-yl)-7trifluormethylchinoxalin-2(lH)-onu (3,86 g, 6,5 mmol) a 500 mg 10% palladia na uhlíku v 250 ml ethanolu se hydrogenuje při atmosférickém tlaku při teplotě místnosti 3 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a promyje se malým množstvím ethanolu. Filtrát a promývací

-14CZ 284930 B6 kapalina se spojí a odpaří se ve vakuu do sucha a zbytek se rozetře s etherem a získá se 2,80 g (86 %) sloučeniny uvedené v názvu.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,23 (t, 6H), 3,03 (d, 2H), 4,08 (kvint., 4H), 7,08 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,1-10,3 (2H), 12,5 (velmi široký s, 1H).

Stupeň c. l-(Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on

Roztok 3-[2-[(diethoxyfosforyl)acetyl]hydrazino]-l-hydroxy-6-(lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2-(lH)-onu (2,52 g, 5 mmol) a trifenylfosfinu (2,62 g, 10 mmol) v 100 ml ledové kyseliny octové se míchá při teplotě 120 °C po dobu 23 hodin. K ochlazené směsi se přidá 150 ml etheru.

Vysrážená pevná látka se izoluje filtrací a promyje se etherem a acetonem a získá se 1,09 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 324 až 328 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,10 (t, 3H), 1,91 (s, 3H), 3,88 (kvint., 2H), 4,05 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,49 (s, 1H).

Příklad 2

8-(lH-Imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]-triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on

Bromtrimethylsilan (2 ml, 14 mmol) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 1(ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin-4(5H)-onu (450 ml) v 20 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu. Roztok se míchá při teplotě místnosti 3 dny, přidá se 25 ml vody a odpaří se do sucha ve vakuu. Olejový zbytek se rozetře s malým množstvím vody a vzniklá sraženina se izoluje filtrací a promyje se malým množstvím studené vody, ethanolem a etherem a získá se 210 mg sloučeniny uvedené v názvu, teploty tání 349 až 350 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 3,98 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,4 (š. s, 1H).

Elementární analýza (C₁₄H₁₀N₆F₃O₄P.l,5H₂O)

Vypočteno: C 3 8,11 %, H 2,97 %, N 19,05 % Nalezeno: C 38,21 %, H 3,02 %, N 18,75 %.

Příklad 3 l-(Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin^4(5H)-on

Stupeň a. 1 -Benzyloxy-3-ch lor-6-(2-isopropy 1-1 -H-im idazol-1 -yl)-7-trifluormethyleh inoxalin-2(lH)-on

Roztok 20% fosgenu v toluenu (18 ml, 34,7 mmol) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 5,04 g (11,3 mmol) benzyloxy-6-(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethylchinoxalin

-15CZ 284930 B6

2,3(lH,4H)-dionu v 50 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 °C. Směs se míchá přes noc při teplotě 25 °C a vysrážená pevná látka se izoluje filtrací a promyje se etherem a získá se 4,81 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu jako hydrochlorid.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,33 (deformovaný t, 6H), 2,65 - 2,80 (m, 1H), 5,87 (s, 2H), 7,40 7,68 (m, 5H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).

Stupeň b. l-Benzyloxy-3-hydrazino-6-(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2( 1 H)-on

Směs l-benzyloxy-3-chlor-6-(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethylchinoxalin2(lH)-on, hydrochloridu (4,8 g, 9,6 mmol) a hydrazinhydrátu (2,0 ml, 41 mmol) v 100 ml dichlormethanu se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Směs se odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se rozetře se vodou a získá se 4,1 g (93%) sloučeniny uvedené v názvu.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,10 (d, 6H), 2,42 - 2,65 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,37 - 7,47 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 2H).

Stupeň c. l-Benzyloxy-3-[2-[(diethoxyfosforyl)acetyl]hydrazino]-6-(2-isopropyl-l H-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl-chinoxalon-2(lH)-on

Roztok (diethoxyfosfoiyl)acetylchloridu (1,93 g, 9 mmol) v 25 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách k míchanému roztoku l-benzyloxy-3-hydrazino-6-(2-isopropyl-lHimidazol-l-yl)-7-trifluonnethylchinoxalin-2(lH)-onu (4,0 g, 8,7 mmol) a suchého triethylaminu (1,25 ml, 9 mmol) v 75 ml suchého tetrahydrofuranu.

Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se převede do 500 ml vody a filtruje se. Filtrát se upraví na pH 8 pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (5 x 50 ml). Spojený organický extrakt se suší (bezvodý síran sodný), filtruje se a po odpaření do sucha ve vakuu se získá 4,3 g (78 %) surové sloučeniny uvedené v názvu.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25 (t, 12H), 2,63-2,77 (m, 1H), 3,03 (d, 2H), 4,07 (kvint., 4H), 5,40 (s, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 3H), 7,55 - 7,63 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 10,4 (š. s, 1H), 10,5 (š. s, 1H).

Stupeň d. 3-[2-[(Diethoxyfosforyl)acetyl]hydrazino]-l-hydroxy-6-(2-isopropyl-l H-imidazol1 -y l)-7-trifluormethylchinoxalin-2( 1 H)-on

Suspenze l-benzyloxy-3-[2-[(diethoxyfosforyl)acetyl-hydroxy]-6-(2-isopropyl-lH-imidazoI-l-yl)-7-trifluormethylchinoxalin-2(lH)-onu (4,3 g, 6,6 mmol) a 100 mg 5% palladia na uhlí ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje 2 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a promyje se ethanolem. Spojený filtrát se odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se rozetře s etherem a získá se 3,0 g (83 %) sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání > 190 °C (rozklad).

'H-NMR (DMSO-de): δ přibližně 1,09 (dva d, 6H), 1,22 (t, 6H), 2,46 - 2,69 (m, 1H), 3,0 (d, 2H), 4,05 (kvint., 4H), 4,94 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

Stupeň e. l-(Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(2-isopropyl-l H-imidazol-l-yl)-7-trifluormethylf 1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin—4(5H)-on

Roztok 3-[2-[(diethoxyfosforyl)acetyl]hydrazino]-l-hydroxy-6-(2-isopropyl-lH-imidazol-lyl)-7-trifluormethoxychinoxalin-2( 1 H)-onu (3,0 g, 5 mmol) a trifenylfosfinu (2,9 g, 11 mmol)

-16CZ 284930 B6 v 50 ml ledové kyseliny octové se míchá při teplotě 120 °C po dobu 23 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a vysražená pevná látka se izoluje filtrací a po promytí etherem se získá 1,84 sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání 335 - 338 °C.

'H-NMR (CFjCOOD): δ 1,68 (t, 3H), 1,82 (deformovaný t, 6H), 3,37 - 3,57 (m, 1H), 4,62 (kvint., 2H), 4,78 - 5,0 (m, 2H), 7,88 (s, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).

Příklad 4

8-(2-Isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin—4(5H)-on

Bromtrimethylsilan (2,5 ml, 17,5 mmol) se přidá po kapkách k míchanému roztoku l-(ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinolin-4(5H)-onu (1,5 g, 2,7 mmol) v 10 ml suchého N,N-dimethylformamidu.

Roztok se míchá při teplotě místnosti 3 dny a odpaří se do sucha ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozetře v 20 ml vody, vzniklá pevná látka se izoluje filtrací a promyje se vodou. Surový produkt se zpracuje 50 ml pufru 1M dihydrogenfosforečnu draselného (pH 7,4) a vzniklá draselná sůl se odfiltruje, rozpustí se v 50 ml vody, zpracuje se odbarvujícím aktivním uhlím, filtruje se a nakonec se znovu sráží s konc. kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se izoluje filtrací, promyje se vodou a po vysušení se získá 0,76 g (54 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. Teplota tání >325 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,07 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 2,79 (kvint., 1H), 3,57 - 4,01 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. [1,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty obecného vzorce I ve kterém R¹ znamená ΡΟΧ’Χ” nebo přímý nebo rozvětvený C|_₆alkyl substituovaný COX’ nebo ΡΟΧ’Χ” a X’ a X” znamenají nezávisle hydroxy nebo Ci_6alkoxy a

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle vodík, C^alkyl, halogen, NH₂, NO₂, CN, CF₃, SO₂NY’Y”, COZ’, kde Z’ znamená ΝΥΎ” nebo C^alkyl a Y’ a Y” znamenají nezávisle vodík C]_6alkyl,

-17CZ 284930 B6 triazolyl, imidazolyl nebo imidazolyl substituovaný fenylem nebo Ci^alkylem a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty podle nároku 1, kde R¹ znamená Ci^alkyl substituovaný ΡΟΧ’Χ”, kde X’ a X” znamená nezávisle hydroxy nebo Ci_6alkoxy.
3. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty podle nároku 1 nebo 2, kde R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹znamenají nezávisle vodík, chlor, NO₂, CN, CF₃, triazolyl, imidazolyl nebo imidazolyl substituovaný fenylem nebo C^alkylem.
4. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty podle nároku 3, kde R⁶ a R⁹ znamenají vodík.
5. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kterými jsou:

l-[Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-( 1 H-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[ 1,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin^l(5H)-on,

8-(lH-Imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin4(5H)-on, l-(Ethoxyhydroxyfosforylmethyl)-8-(2-isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-on,

8-(2-Isopropyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonomethyl-7-trifluormethyl[l,2,4]triazolo[4,3a]chinoxalin-4(5H)-on,
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní sloučeninu obsahuje jakoukoliv [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinonovou sloučeninu z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě dávkové jednotky obsahující 10 až 200 mg aktivní sloučeniny.
8. Použití [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinonového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva.
9. Použití [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinolinonového derivátu sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky použitelné soli pro přípravu léčiva k léčbě indikace spojené s hyperaktivitou excitačních neuropřenášečů.
10. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu indikace vztažené k hyperaktivitě excitačních neuropřenášečů, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinonový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

-18CZ 284930 B6
11. Způsob přípravy derivátu vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) alkylaci sloučeniny vzorce II (Π) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, s benzylhalogenidem za vzniku sloučeniny vzorce III,

R⁹ (III) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, halogenaci sloučeniny vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce IV (IV) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, reakci sloučeniny vzorce IV s hydrazinem za vzniku sloučeniny vzorce V

-19CZ 284930 B6 (V) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, acylaci sloučeniny vzorce V s acyl5 chloridem vzorce VI

R'-COC1 (VI) ve kterém R¹ má význam uvedený shora pro sloučeninu obecného vzorce I, kde X’ a X”

10 znamenají Ci_6alkoxy, za vzniku sloučeniny vzorce VII (VII)
15 ve které R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, a následnou hydrogenolýzu sloučeniny vzorce VII za vzniku sloučeniny vzorce VIII

-20CZ 284930 B6 (VIII) kde R^l, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora, načež následuje termální cyklizace a simultánní deoxygenace sloučeniny VIII za vzniku sloučeniny vzorce I, ve které X’ a X” znamenají nezávisle hydroxyskupinu nebo C]_éalkoxyskupinu, nebo (IX) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, se sloučeninou vzorce VI

R'-COC1 (VI) ve které R¹ má význam uvedený shora, kde X’ a X” znamenají Ci^alkoxy, za vzniku sloučeniny vzorce XI (XI) ve které R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Q znamená Br, Cl nebo I, načež se provede cyklizace sloučeniny vzorce XI následovaná hydrolýzou, nebo simultánní cyklizace a hydrolýza sloučeniny vzorce XI za vzniku sloučeniny vzorce I, ve které X’ a X” znamenají nezávisle hydroxyskupinu nebo Ci^alkoxyskupinu, nebo

-21CZ 284930 B6

c) substituci sloučeniny vzorce XII

NO₂

Z (ΧΠ) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a Z znamená buď halogen, nebo C]_6alkoxyskupinu, s mono-, di- nebo trimethoxysubstituovaným benzylaminem za vzniku sloučeniny vzorce XIII (XIII) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V’ a V” znamenají nezávisle vodík nebo methoxyskupinu, reakcí sloučeniny vzorce XII s ethyloxalylchloridem za vzniku sloučeniny vzorce XIV (Xiv) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V’ a V” znamenají nezávisle vodík nebo methoxyskupinu, a potom buď hydrogenací sloučeniny vzorce XIV za vzniku meziproduktu cyklizované N-hydroxysloučeniny následované deoxygenací, nebo cyklizací uskutečňovanou hydrogenací za vzniku sloučeniny vzorce XV

-22CZ 284930 B6 (XV) ve které R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V’ a V” znamenají nezávisle vodík nebo

5 methoxyskupinu, dále halogenaci sloučeniny vzorce XV a reakci vzniklé sloučeniny s hydrazinem a následnou acylací s acetylchloridem vzorce VI, jak je definováno shora, cyklizaci za vzniku sloučeniny vzorce XVI ίο (XVI) ve které R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ mají význam uvedený shora a V’ a V” znamenají nezávisle vodík a methoxyskupinu, a konečně hydrolýzu za vzniku sloučeniny vzorce I, kde X’ a X” znamenají nezávisle vodík nebo C^alkoxyskupinu, nebo

d) hydrolýzu sloučeniny vzorce I, ve které X’ a X” znamenají Ci_6alkoxyskupinu, svodnou bází za vzniku sloučeniny vzorce I, kde X’ znamená hydroxyskupinu a X” znamená Ci_6alkoxyskupinu, nebo
20 e) reakci sloučeniny vzorce I, kde X’ znamená hydroxyskupinu nebo Ci_6alkoxyskupinu a X” znamená Ci_6alkoxyskupinu, s halogentrimethylsilanem za vzniku sloučeniny vzorce I, ve které X’ a X” znamenají hydroxyskupinu.