JP2004530709A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004530709A5 JP2004530709A5 JP2003501838A JP2003501838A JP2004530709A5 JP 2004530709 A5 JP2004530709 A5 JP 2004530709A5 JP 2003501838 A JP2003501838 A JP 2003501838A JP 2003501838 A JP2003501838 A JP 2003501838A JP 2004530709 A5 JP2004530709 A5 JP 2004530709A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- halo
- alkoxy
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 24
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 201000008325 diseases of cellular proliferation Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N N-diazonitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 claims description 5
- AZJXTFAKHUFRQY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-N-(4-chlorophenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Cl AZJXTFAKHUFRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- SNEWXKIDJFOZMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SNEWXKIDJFOZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000001241 rectal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXFXNSNBZNELII-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl DXFXNSNBZNELII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 3
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 3
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N p-Chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- WMQPXXOMYXZNQY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)-(4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(OC)C=C1OC WMQPXXOMYXZNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRFZLTHTHWZNTG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfanylphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 DRFZLTHTHWZNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHDHNOOEKYASTA-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RHDHNOOEKYASTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAVZWSOFJKYSDY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Cl JAVZWSOFJKYSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001099 Axilla Anatomy 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L Copper(II) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100008634 FGF2 Human genes 0.000 description 2
- 101700082364 FGF2 Proteins 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 2
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 2
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBGWAJQUDSCDPB-UHFFFAOYSA-N N-(benzenesulfonyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZBGWAJQUDSCDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700076891 PAPA Proteins 0.000 description 2
- 101710041747 PPC1 Proteins 0.000 description 2
- 101710008481 PPC3 Proteins 0.000 description 2
- 101710008513 PPCA Proteins 0.000 description 2
- 101710008475 PPCA1 Proteins 0.000 description 2
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N Pheneticillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 101710039743 acu-6 Proteins 0.000 description 2
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1B(O)O QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTULEXOSNNGAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 SDTULEXOSNNGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSRXWYRUJCNFI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1Br DYSRXWYRUJCNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGGYODWMPFKJQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Br NAGGYODWMPFKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQRQLRZDQTHGM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C(Br)=C1 MIQRQLRZDQTHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKRVOSGULPXFM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-N-(4-chlorophenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl DHKRVOSGULPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQXGKQJONCIPV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-N-(4-hydroxyphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl POQXGKQJONCIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COSLXZWNOXPDEV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-N-(4-iodophenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 COSLXZWNOXPDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJGEVNEVPEWIY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-N-(4-thiophen-3-ylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C2=CSC=C2)C=C1 OJJGEVNEVPEWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTIFOGXOGLRCB-MDZDMXLPSA-N 2-[2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO HDTIFOGXOGLRCB-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USMQLFCVCDEXAK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Br USMQLFCVCDEXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-4-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C(Cl)=C1 MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGGDZCTGBKBCK-UHFFFAOYSA-N 3-acetylphenylboronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 SJGGDZCTGBKBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULILWMICXIRTJP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULILWMICXIRTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHLVCVMDTMNVGZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)sulfonyl-4-fluorobenzenecarboximidamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C(=N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 SHLVCVMDTMNVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKHBXFCDXNNBD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-N-(4-chlorophenyl)sulfonylbenzamide;sodium Chemical compound [Na].C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Cl XQKHBXFCDXNNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSRFQXYYKTLSJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenecarboximidamide;4-chloro-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)sulfonylbenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(Cl)C=C1.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N)=NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 PXSRFQXYYKTLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 ACEPROMAZINE Drugs 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N Acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002028 Atropine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N BRL-49594 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005056 Bladder neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008027 Bone Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 1
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- AREWBCFFTNQFQM-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=CC1Br)S(=O)(=O)Cl.BrC=1C=C(C=CC1Br)S(=O)(=O)N Chemical compound BrC=1C=C(C=CC1Br)S(=O)(=O)Cl.BrC=1C=C(C=CC1Br)S(=O)(=O)N AREWBCFFTNQFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-CHYDPLAESA-N CHEMBL3182372 Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-CHYDPLAESA-N 0.000 description 1
- 102100016705 COL18A1 Human genes 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 208000004139 Choroid Plexus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005168 Croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N Dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N Dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003372 Endocrine Glands Anatomy 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 210000003560 Epithelium, Corneal Anatomy 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003176 Eye Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast Growth Factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast Growth Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010073072 Gallbladder neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002149 Gonads Anatomy 0.000 description 1
- 210000004013 Groin Anatomy 0.000 description 1
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 208000010355 Head and Neck Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 210000000867 Larynx Anatomy 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium Ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008449 Liver Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940057948 Magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 Malignant Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000000516 Mast-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 1
- 240000006217 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000865 Mononuclear Phagocyte System Anatomy 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- TXHQSKPOVJIXCS-UHFFFAOYSA-N N-(benzenesulfonyl)-2,4-dichlorobenzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 TXHQSKPOVJIXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVRFCKILKGEKM-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]sulfonyl-2,4-dichlorobenzamide Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl IHVRFCKILKGEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEENTKNKPLFNKS-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N'-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)methanediimine Chemical compound CCN=C=NCCCN1CCCC1 BEENTKNKPLFNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenacylnitrous amide Chemical compound O=NN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AAFYOVPTFNNVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007538 Neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061882 Oesophageal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004248 Oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003899 Penis Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000001747 Pupil Anatomy 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N Quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004274 Stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000002536 Stromal Cells Anatomy 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000389 T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009955 Thyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003606 Umbilical Veins Anatomy 0.000 description 1
- 206010062221 Ureteral neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000554198 VEGFA Proteins 0.000 description 1
- 208000005662 Vaginal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006906 Vascular Ring Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin B Drugs 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N ethyltrimethylammonium Chemical compound CC[N+](C)(C)C YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 101500002601 human Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000029880 human VEGFA protein Human genes 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005244 lung non-small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 201000004056 malignant ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PJZFAIKANVMKKU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1Cl PJZFAIKANVMKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURKWAVCPBAPTO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-sulfamoylbenzoate;4-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1.COC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 VURKWAVCPBAPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000032724 odontogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000006678 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000015132 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000007735 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- OFPTZWGZSRJCOT-MSPNRCMCSA-M potassium;2-[(1S,2S,3R,4S,5S,6R)-3-(diaminomethylideneamino)-4-[(2R,3R,4R,5S)-3-[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy-2,5,6-trihydroxycyclohexyl]guanidine;(2S,5R,6R)-3,3-d Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O OFPTZWGZSRJCOT-MSPNRCMCSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008946 renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 201000010088 skin benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000224 toxic side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
Description
近年、新生物疾患に対抗するための治療用化学薬剤およびレジメの開発に、根源的な進歩がなされている。これらの継続的な進歩にもかかわらず、癌は耐え難いレベルでヒトに疼痛および苦痛を強い続けている。(特に手術不能または転移性固形癌の領域における)悪性新生物および白血病の新規かつより良い治療方法に対する必要性により、新規なクラスの化合物を創作するための努力が費やされつづけている。新生物に関する基本的な生物学的プロセスに関する近年の大量の情報により、腫瘍の多様性(heterogeneity)のより深い理解が導かれた。新生物細胞集団における非常に強い多様性のために、新規な化学療法剤は広範な活性スペクトルおよび良好な治療インデックスを有さなければならない。さらに、このような薬剤は化学的に安定でなければならず、他の薬剤と適合性でなければならない。また、化学療法レジメはいずれも患者に対して可能な限り便利で痛みのないものであることが重要である。
化学療法および放射線療法は頻繁に癌の治療に用いられ、それらがしばしば悪性疾患で何らかの反応を生じるが、ほとんど治療可能ではない。悪性細胞および間質細胞(内皮細胞を含む)の増殖で、ほとんどの固形癌は塊で増加する。腫瘍が直径2〜3mmよりも成長するためには、脈環構造を形成しなければならない(血管新生として公知のプロセスである)。アンギオスタチンおよびエンドスタチンによる腫瘍誘発性の血管新生の抑制は、抗腫瘍活性を生じると報告されている(O'Reillyら、Cell, 88, 277-285 (1997))。血管新生はほとんどの固形腫瘍の塊での増殖に不可欠な構成要素であるので、このプロセスの阻害に関する新規薬剤の開発は抗腫瘍治療に対するアプローチの見こみを示す。この抗腫瘍治療に対するアプローチは、従来の化学療法の毒性副作用または薬剤耐性誘発特性を有さないかもしれない(Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Series 92, 65-82頁、Wiley-Liss Inc., (1998))。
N-[ベンゾイル]-フェニルスルホンアミドは農芸用化学薬剤の分野では殺虫剤および除草剤として周知である(DE 2744137)。N-[ベンゾイル]-フェニルスルホンアミドの、抗腫瘍剤としての使用は、通常、特に血管新生の阻害剤としてはこれまでは評価されていなかった。
本発明は、式I:
(式中、
XはOまたはNHであり、
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルであり、
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルであり、
R2aは水素またはC1-C4アルコキシであり、
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、R2aおよびR2bのうちの少なくとも1つは水素であり、
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロであり
R3aは水素、ハロまたはC1-C6アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、R4はハロである。
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、ただしR3およびR4のいずれか1つはC1-C6アルキルであってもよく、R4がハロまたはC1-C6アルキルである場合、R3およびR3aのいずれか1つのみが水素である。
ただし、
a)R3およびR4の両方がクロロでありR2が水素である場合、R1はブロモ、ヨード、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリルまたはトリアゾリルであり、
b)R3およびR4の両方がクロロでありR1が水素である場合、R2はブロモ、フルオロ、CF3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルである。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩を提供する。
XはOまたはNHであり、
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルであり、
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルであり、
R2aは水素またはC1-C4アルコキシであり、
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、R2aおよびR2bのうちの少なくとも1つは水素であり、
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロであり
R3aは水素、ハロまたはC1-C6アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、R4はハロである。
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、ただしR3およびR4のいずれか1つはC1-C6アルキルであってもよく、R4がハロまたはC1-C6アルキルである場合、R3およびR3aのいずれか1つのみが水素である。
ただし、
a)R3およびR4の両方がクロロでありR2が水素である場合、R1はブロモ、ヨード、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリルまたはトリアゾリルであり、
b)R3およびR4の両方がクロロでありR1が水素である場合、R2はブロモ、フルオロ、CF3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルである。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩を提供する。
本発明はさらに、感受性新生物の治療を必要とする哺乳動物に腫瘍細胞崩壊に有効な量の式II:
(式中、
XはOまたはNHであり、
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルであり、
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルであり、
R2aは水素またはC1-C4アルコキシであり、
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、R2aおよびR2bのうちのすくなくとも1つは水素であり、
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロであり、
R3aは水素、ハロまたはC1-C6アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、R4はハロであり、
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、ただし、R 3 およびR 4 の1つのみがC 1 -C 6 アルキルであってよく、そしてR 4 がハロまたはC 1 -C 6 アルキルである場合、R 3 およびR 3a の1つのみが水素である。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩を投与することを含む、哺乳動物の感受性新生物の治療方法を提供する。
XはOまたはNHであり、
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルであり、
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルであり、
R2aは水素またはC1-C4アルコキシであり、
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、R2aおよびR2bのうちのすくなくとも1つは水素であり、
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロであり、
R3aは水素、ハロまたはC1-C6アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、R4はハロであり、
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、ただし、R 3 およびR 4 の1つのみがC 1 -C 6 アルキルであってよく、そしてR 4 がハロまたはC 1 -C 6 アルキルである場合、R 3 およびR 3a の1つのみが水素である。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩を投与することを含む、哺乳動物の感受性新生物の治療方法を提供する。
本発明はまた、腫瘍血管新生の抑制を必要とする哺乳動物に、式IIの化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩を血管新生抑制量で投与することを含む、哺乳動物の腫瘍血管新生の抑制方法を提供する。
本発明はまた、製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と組合せて、式IIの化合物または製薬上許容される塩基付加塩を含有する医薬製剤を提供する。
本発明はまた、感受性新生物の治療のための医薬の製造に対する式IIの化合物の使用を提供する。さらに、本発明は式IIの化合物を含有する感受性新生物の治療用に適合されている医薬製剤を提供する。さらに、本発明は、式IIの化合物を有効量投与することを含む感受性新生物の治療方法を含む。
上記の式中で用いる一般的な化学用語は通常の意味を有する。例えば、用語「C1-C6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル部分を含む。用語「C1-C4アルキル」はC1-C6アルキルの意味内に含まれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを意味するために採用される。用語「C1-C4アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合したC1-C4アルキル基を意味し、基、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。同様に、用語「C1-C4アルキルチオ」は硫黄原子を介して親分子に結合したC1-C4アルキル基を意味し、メチルチオ、エチルチオおよびイソブチルチオを含む。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味するために採用される。用語「置換フェニル」は、置換基がC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アシル、トリフルオロメチルおよびハロからなる群から選択されるモノ置換フェニルを意味する。用語「アシル」は、カルボキシ基のOHが他の置換基で置きかえられている有機酸基を意味する(RCO-)。
式IIの化合物は全て有用な抗腫瘍剤であるが、特定のクラスの化合物が好ましい、以下の章はこのような好ましいクラスを記載する。
a)R1は水素であり、R2はブロモである、
b)R1はフルオロであり、R2はクロロである、
c)R1はフルオロである、
d)R1はクロロである、
e)R1はメチルである、
f)R1はメチルチオである、
g)R2は水素である、
h)R3はクロロ、ブロモまたはCF3である、
i)R3はクロロである、
j)R3はブロモである、
k)R3はCF3である、
1)R3aは水素である、
m)R4はクロロ、ブロモ、メチルまたはCF3である、
n)R4はクロロである、
o)R4はブロモである、
p)R4はメチルである、
q)R4はCF3である、
r)R3およびR4が両方ともクロロである、
s)R3およびR4が両方ともCF3である、
t)R3がブロモであり、R4がクロロである、
u)R3aは水素であり、R3およびR4は水素以外である、
v)XはOである、
w)化合物が製薬上許容される塩基付加塩である式IIの化合物、
x)化合物がナトリウム塩である式IIの化合物、
y)R1、R2aおよびR2bは水素であり、R2はハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびキノリニルからなる群から選択される、
z)R2およびR2bが水素であり、R1がハロまたはC1-C4アルキルであり、R2aがC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである、または
aa)R2aが水素であり、R1がC1-C4アルコキシであり、R2およびR2bがC1-C4アルキルである。
a)R1は水素であり、R2はブロモである、
b)R1はフルオロであり、R2はクロロである、
c)R1はフルオロである、
d)R1はクロロである、
e)R1はメチルである、
f)R1はメチルチオである、
g)R2は水素である、
h)R3はクロロ、ブロモまたはCF3である、
i)R3はクロロである、
j)R3はブロモである、
k)R3はCF3である、
1)R3aは水素である、
m)R4はクロロ、ブロモ、メチルまたはCF3である、
n)R4はクロロである、
o)R4はブロモである、
p)R4はメチルである、
q)R4はCF3である、
r)R3およびR4が両方ともクロロである、
s)R3およびR4が両方ともCF3である、
t)R3がブロモであり、R4がクロロである、
u)R3aは水素であり、R3およびR4は水素以外である、
v)XはOである、
w)化合物が製薬上許容される塩基付加塩である式IIの化合物、
x)化合物がナトリウム塩である式IIの化合物、
y)R1、R2aおよびR2bは水素であり、R2はハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびキノリニルからなる群から選択される、
z)R2およびR2bが水素であり、R1がハロまたはC1-C4アルキルであり、R2aがC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである、または
aa)R2aが水素であり、R1がC1-C4アルコキシであり、R2およびR2bがC1-C4アルキルである。
さらに、以下のクラスが特に好ましい。
a)R2、R2aおよびR2bは水素であり、R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルおよびトリアゾリルであり、
b)R2aおよびR2bは水素であり、R1はハロおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され、R2はハロ、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
上記の好ましいクラスおよび特に好ましいクラスを組合せてさらに好ましいクラス、および特に好ましいクラスを形成することができることが理解される。
a)R2、R2aおよびR2bは水素であり、R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルおよびトリアゾリルであり、
b)R2aおよびR2bは水素であり、R1はハロおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され、R2はハロ、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
上記の好ましいクラスおよび特に好ましいクラスを組合せてさらに好ましいクラス、および特に好ましいクラスを形成することができることが理解される。
式IIの化合物は抗新生物薬剤である。従って、本発明はまた、感受性新生物の治療を必要とする哺乳動物に式IIで示される化合物を腫瘍細胞崩壊に有効な量で投与することを含む、哺乳動物の感受性新生物の治療方法を提供する。本発明の化合物は、癌腫(多形性膠芽腫、星状細胞腫、希突起膠細胞腫瘍、上衣および脈絡叢の腫瘍、松果体部腫瘍、ニューロン腫瘍、髄芽細胞腫、神経鞘腫、髄膜腫、髄膜肉腫等の中枢神経系の新生物、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫等の眼の新生物、下垂体新生物、甲状腺新生物、副腎皮質の新生物、神経内分泌系の新生物、胃腸膵管系内分泌系の新生物、生殖腺の新生物等の内分泌腺の新生物、頭頸部癌、口腔、咽頭、喉頭、歯原性腫瘍等の頭部および頚部の新生物、肺大細胞癌腫、肺小細胞癌腫、非肺小細胞癌腫、悪性中皮腫、胸腺腫、胸部の1次胚細胞腫瘍等の胸部の新生物、食道の新生物、胃の新生物、肝臓の新生物、胆嚢の新生物、膵外分泌の新生物、小腸、虫垂(veriform appendix)および腹膜の新生物、結腸および直腸の腺癌(adneocarcinoma)、肛門の新生物等の消化管の新生物、腎細胞癌、腎盂および尿管の新生物、膀胱の新生物、尿道の新生物、前立腺の新生物、陰茎の新生物、精巣の新生物等の尿生殖路の新生物、外陰部および膣の新生物、子宮頸部新生物、子宮体腺癌、卵巣癌、婦人科肉腫等の女性生殖器官の新生物、乳癌の新生物、基底細胞癌腫、扁平上皮癌、皮膚線維肉腫、メルケル(Merkel)細胞腫瘍等の皮膚の新生物、悪性黒色腫、骨原性肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、血管肉腫等の骨および軟組織の新生物、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、HTLV-1およびT-細胞白血病/リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、肥満細胞白血病等の細網内皮系の新生物、ならびに急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、骨腫瘍、横紋筋肉腫、リンパ腫、腎腫瘍等の児童の新生物)の治療に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物は固形腫瘍、特に結腸および直腸の腫瘍の治療に有用であると考えられる。式IIの化合物の投与により処置される哺乳動物がヒトであることが好ましい。
本発明の化合物は本質的には酸性であるので、多数の無機および有機塩基(アミンおよび四級アンモニウム塩基を含む)とのいずれかと反応して製薬上許容される塩基付加塩を形成し得る。目的化合物の水溶液を必要とする場合には、投与を簡単にするために式IIの化合物を製薬上許容される塩基付加塩に変換することが好ましい。式IIの化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩のような塩基性物質(例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等を含むがこれらに限定しない)と反応して製薬上許容される塩(対応するナトリウム、カリウム、リチウムまたはカルシウム塩等)を形成する。ナトリウムおよびカリウムの塩が特に好ましい。
塩の形成に適したアミンの例としては、第1、第2および第3脂肪族および芳香族アミン(メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、i-プロピルアミン、4個のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン等)、特にエチル-、プロピル-、ジエチル-またはトリエチルアミンが挙げられるが、なかでも特にイソプロピルアミンおよびジエタノールアミンが挙げられる。
第4アンモニウム塩基の例としては、通常、ハロアンモニウム塩のカチオン(例えば、テトラメチルアンモニウムカチオン、トリメチルベンジルアンモニウムカチオン、トリエチルベンジルアンモニウムカチオン、テトラエチルアンモニウムカチオンまたはトリメチルエチルアンモニウムカチオン)が挙げられるが、アンモニウムカチオンもまた挙げられる。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法により製造することができる。通常、式IIのN-[ベンゾイル]フェニルスルホンアミドは、以下の反応式に例示するように、適切に置換したフェニルスルホンアミドを適切に置換した安息香酸または安息香酸誘導体とカップリングさせることにより製造する。可変基R1、R2、R2a、R3、R3aおよびR4は先の定義に従い、ZはOH、Cl、Br、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
ZがOHである場合、当業者に周知の通常のペプチドカップリング条件下で、対応する安息香酸をフェニルスルホンアミドに連結する。具体的には、フェニルスルホンアミドおよび安息香酸をペプチドカップリング試薬の存在下、場合により、触媒の存在下で、カップリングさせる。適当なペプチドカップリング試薬としては、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)および1-(3-(1-ピロリジニル)プロピル)-3-エチルカルボジイミド(PEPC)が挙げられる。ポリマー支持型形態のEDC (Tetrahedron Letters, 34 (48), 7685 (1993))およびPEPC (米国特許番号5,792,763)が記載されており、本発明の化合物の製造に非常に有用である。カップリング反応に適した触媒としては、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)が挙げられる。試薬は全て適当な溶媒(代表的には、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテル)中で合わせ、周囲温度から溶媒の還流温度の間の温度で1〜72時間攪拌する。所望の生成物は通常の抽出および結晶化技術により単離し、必要な場合または望ましい場合にはクロマトグラフィーまたは結晶化により精製することができる。ポリマー結合型試薬を用いる場合、それらはろ過により反応混合物から都合良く取り除くことができる。
あるいは、スルホンアミドを、酸捕捉剤(ピリジン、トリエチルアミンまたは塩基性樹脂等)の存在下、場合により触媒の存在下で、安息香酸誘導体(例えば、Zがクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物)と反応させてもよい。本質的には上記のように、試薬を合わせ、生成物を単離する。
当業者であれば、XがNHである式IIの化合物が反応式II(式中、R1、R2、R2a、R2b、R3、R3aおよびR4は先の定義に従う)に例示するように製造できることを理解する。
適切に置換したベンズアミジンを、酸捕捉剤(ピリジン、トリエチルアミンまたは塩基性樹脂等)の存在下、場合により触媒の存在下でスルホニル誘導体(Z’がクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物等)と反応させる。試薬を合わせ、生成物を、基本的に上記のように単離する。
必須の安息香酸、安息香酸誘導体、ベンズアミジン、スルホニル誘導体およびスルホンアミドは、市販されているか、または当業者に周知の方法により製造することができる。
製造例1
2,4-ジブロモベンゾニトリル
シアン化銅(I)(2.32 g, 25.9 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(50mL)溶液を60℃で攪拌し、この溶液に亜硝酸tert-ブチル(7.1mL, 59.7 mmol)を全て1度に加える。2,4-ジブロモアニリン(5.0 g, 19.9 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(30 mL)溶液をカニューレで混合物に滴下する。添加が完了した後、反応混合物を1時間攪拌し、45℃に冷却し、次いで5N HCl (50 mL)でゆっくりと処理する。5分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)(2×300mL)で抽出する。合わせた有機層を水(100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0〜5%酢酸エチルを含有するヘキサンで溶離する。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る(1.61 g, 収率31%)。mp=76-78℃。
FDMS:m/e=261 (M+)。
2,4-ジブロモベンゾニトリル
シアン化銅(I)(2.32 g, 25.9 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(50mL)溶液を60℃で攪拌し、この溶液に亜硝酸tert-ブチル(7.1mL, 59.7 mmol)を全て1度に加える。2,4-ジブロモアニリン(5.0 g, 19.9 mmol)の無水ジメチルスルホキシド(30 mL)溶液をカニューレで混合物に滴下する。添加が完了した後、反応混合物を1時間攪拌し、45℃に冷却し、次いで5N HCl (50 mL)でゆっくりと処理する。5分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)(2×300mL)で抽出する。合わせた有機層を水(100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0〜5%酢酸エチルを含有するヘキサンで溶離する。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る(1.61 g, 収率31%)。mp=76-78℃。
FDMS:m/e=261 (M+)。
製造例2
2,4-ジブロモ安息香酸
2,4-ジブロモベンゾニトリル(1.57 g, 6.0 mmol)の硫酸(6 M, 150 mL)中の攪拌懸濁液を3日間加熱還流する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで酢酸エチル(2×75mL)で抽出する。合わせた有機層を水(100 mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0.5%メタノールおよび0.1%酢酸を含有するクロロホルムを用いて溶離する。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る(0.81 g, 収率48%)。mp=171-172℃。
ESIMS:m/e=279 (M+-1)。
2,4-ジブロモ安息香酸
2,4-ジブロモベンゾニトリル(1.57 g, 6.0 mmol)の硫酸(6 M, 150 mL)中の攪拌懸濁液を3日間加熱還流する。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで酢酸エチル(2×75mL)で抽出する。合わせた有機層を水(100 mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0.5%メタノールおよび0.1%酢酸を含有するクロロホルムを用いて溶離する。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る(0.81 g, 収率48%)。mp=171-172℃。
ESIMS:m/e=279 (M+-1)。
製造例3
2-ブロモ-4-クロロ安息香酸
亜硝酸ナトリウム(2.21 g)水(15 mL)溶液を、2-アミノ-4-クロロ安息香酸(5.00 g, 29.1 mmol)および48%臭化水素酸(150 mL)の水(150 mL)中の氷冷した攪拌混合物に滴下する。反応混合物を2時間、0℃で攪拌し、次いで臭化銅(II)(7.81 g)水(20 mL)溶液を滴下して処理する。添加の完了の際に、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩、攪拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチル:ヘキサン(3:1)(2×400 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200 mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、1%メタノールおよび0.5%酢酸を含有するクロロホルムで溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題化合物を得る(4.04 g, 収率59%)。mp=154〜155℃。
ESIMS:m/e=233,235(M+-1)。
2-ブロモ-4-クロロ安息香酸
亜硝酸ナトリウム(2.21 g)水(15 mL)溶液を、2-アミノ-4-クロロ安息香酸(5.00 g, 29.1 mmol)および48%臭化水素酸(150 mL)の水(150 mL)中の氷冷した攪拌混合物に滴下する。反応混合物を2時間、0℃で攪拌し、次いで臭化銅(II)(7.81 g)水(20 mL)溶液を滴下して処理する。添加の完了の際に、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩、攪拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチル:ヘキサン(3:1)(2×400 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200 mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、1%メタノールおよび0.5%酢酸を含有するクロロホルムで溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題化合物を得る(4.04 g, 収率59%)。mp=154〜155℃。
ESIMS:m/e=233,235(M+-1)。
製造例4
4-スルファモイル安息香酸メチルエステル
4-カルボキシフェニルスルホンアミド(2.00 g, 9.9 mmol)をクロロホルム:メタノール(3:1)(200mL)に懸濁する。(トリメチルシリル)ジアゾメタンをヘキサン中の2M溶液(7.4mL, 14.8 mmol)として周囲温度で加え、5分間攪拌する。溶液を真空下で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0.5%MeOH/0.1%AcOH)にかける。生成物は白色固体である(2.11 g, 収率98%)。mp180℃。
ESIMS m/e 214(M+-1)。
4-スルファモイル安息香酸メチルエステル
4-カルボキシフェニルスルホンアミド(2.00 g, 9.9 mmol)をクロロホルム:メタノール(3:1)(200mL)に懸濁する。(トリメチルシリル)ジアゾメタンをヘキサン中の2M溶液(7.4mL, 14.8 mmol)として周囲温度で加え、5分間攪拌する。溶液を真空下で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0.5%MeOH/0.1%AcOH)にかける。生成物は白色固体である(2.11 g, 収率98%)。mp180℃。
ESIMS m/e 214(M+-1)。
製造例5
3,4-ジブロモフェニルスルホンアミド
塩化3,4-ジブロモフェニルスルホニル(20 mmol;Aldrich)を、30%NH4OH水溶液(40mL)に懸濁し、混合物を攪拌する。アセトンをゆっくりと少しずつ加え、均一な反応混合物を形成する(5〜10mL)。この添加は発熱性であり、はげしく発泡する。反応系を室温で攪拌し、ESI-MSでモニターする。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮してアセトンを除去し、固体を形成させる。吸引ろ過により固体を回収し、水で洗浄し、風乾させる。物質を、さらに精製することなく得たままで用いる。ESIMS:312,314,316 (M+-1);mp169〜171℃;lit mp175〜176℃。Huntress, E. H.; Carten,F. H. J. Am.Chem. Soc. 1940,62,511-514。
3,4-ジブロモフェニルスルホンアミド
塩化3,4-ジブロモフェニルスルホニル(20 mmol;Aldrich)を、30%NH4OH水溶液(40mL)に懸濁し、混合物を攪拌する。アセトンをゆっくりと少しずつ加え、均一な反応混合物を形成する(5〜10mL)。この添加は発熱性であり、はげしく発泡する。反応系を室温で攪拌し、ESI-MSでモニターする。混合物をロータリーエバポレーションで濃縮してアセトンを除去し、固体を形成させる。吸引ろ過により固体を回収し、水で洗浄し、風乾させる。物質を、さらに精製することなく得たままで用いる。ESIMS:312,314,316 (M+-1);mp169〜171℃;lit mp175〜176℃。Huntress, E. H.; Carten,F. H. J. Am.Chem. Soc. 1940,62,511-514。
製造例16
2-クロロ-4-メチル安息香酸
DMF(25 mL)中の4-ブロモ-3-クロロトルエン(4.97 g, 24.2 mmol)に、Pd(OAc)2(0.54 g, 2.42mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.998 g, 2.42 mmol)、トリエチルアミン(12.5 mL)およびメタノール(12.5 mL)を加える。反応容器を脱気し、一酸化炭素ガスを3回パージする。一酸化炭素ガスを充填した風船を用いて一酸化炭素雰囲気を維持する。反応混合物を80℃で8時間加熱する。冷却後、H20(50 mL)を加える。混合物をヘキサン(2×50mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜3%EtOAc)にかける。2-クロロ-4-メチル安息香酸メチル(1.24 g, 28%)を無色油状物として単離する。EIMS m/e 184(M+;35Cl)および186(M+;37Cl)。
2-クロロ-4-メチル安息香酸
DMF(25 mL)中の4-ブロモ-3-クロロトルエン(4.97 g, 24.2 mmol)に、Pd(OAc)2(0.54 g, 2.42mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.998 g, 2.42 mmol)、トリエチルアミン(12.5 mL)およびメタノール(12.5 mL)を加える。反応容器を脱気し、一酸化炭素ガスを3回パージする。一酸化炭素ガスを充填した風船を用いて一酸化炭素雰囲気を維持する。反応混合物を80℃で8時間加熱する。冷却後、H20(50 mL)を加える。混合物をヘキサン(2×50mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜3%EtOAc)にかける。2-クロロ-4-メチル安息香酸メチル(1.24 g, 28%)を無色油状物として単離する。EIMS m/e 184(M+;35Cl)および186(M+;37Cl)。
THF(10mL)、MeOH (5 mL)およびH20 (2.5 mL)中の2-クロロ-4-メチル安息香酸メチル(1.00 g, 5.42 mmol)に、2N LiOH(8.12 mL, 16.2 mmol)を加える。反応混合物を50℃で2.5時間加熱し、室温まで冷却し、次いで5N HCl (3.24 mL)でクエンチする。混合物を濃縮してTHFおよびMeOHを除去する。白色の析出物が形成し、これをろ過する。乾燥後、2-クロロ-4-メチル安息香酸を単離する(0.922 g, 100%)。ESIMS m/e 169(M--1;35Cl)および171(M--1;37Cl)。
製造例17
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルスルホンアミド
4-ヒドロキシフェニルスルホンアミド(3.46 g, 20 mmol)をDMF (40mL)に溶解し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.31 g, 22.0 mmol)およびイミダゾール(1.50 g, 22.0 mmol)を用いて室温で処理する。20時間後、反応混合物をEtOAc (100mL)で希釈し、1.0 N HCl (2×50 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(MgS04)させ、ろ過し、濃縮して油状物を得る。粗油状物をBiotageカラムクロマトグラフィー(40M SiO2カラム、1:1 ヘキサン:EtOAcを用いて75mL/分で溶離)で精製する。白色固体を得る(4.24 g, 15.4 mmol, 77%)。ESI-MS m/e 288.1(M+ +H);mp 117〜118℃;1H NMR(CDCl3)δ7.78 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 4.86 (br s, 2 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H)。
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルスルホンアミド
4-ヒドロキシフェニルスルホンアミド(3.46 g, 20 mmol)をDMF (40mL)に溶解し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.31 g, 22.0 mmol)およびイミダゾール(1.50 g, 22.0 mmol)を用いて室温で処理する。20時間後、反応混合物をEtOAc (100mL)で希釈し、1.0 N HCl (2×50 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(MgS04)させ、ろ過し、濃縮して油状物を得る。粗油状物をBiotageカラムクロマトグラフィー(40M SiO2カラム、1:1 ヘキサン:EtOAcを用いて75mL/分で溶離)で精製する。白色固体を得る(4.24 g, 15.4 mmol, 77%)。ESI-MS m/e 288.1(M+ +H);mp 117〜118℃;1H NMR(CDCl3)δ7.78 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 4.86 (br s, 2 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H)。
製造例18
N-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルスルホンアミド
2,4-ジクロロ安息香酸(1.25当量)の乾燥ジクロロメタン(10 mL/mmol)中の攪拌溶液に、4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)フェニルスルホンアミド(1.0当量)を1度に加え、続いてEDC(1.25〜1.5当量)、最後にN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(1.2当量)を加える。混合物を窒素下で16時間、激しく攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を1N塩酸(4回、20mL/mmol)で洗浄し、次いで合わせた水相を酢酸エチル(2回、20mL/mmol)で抽出する。最後に、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。必要な場合、または望ましい場合に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは晶出により精製する。ESI-MS m/e 458. 0(M+-H);460. 0(M++H)。
N-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルスルホンアミド
2,4-ジクロロ安息香酸(1.25当量)の乾燥ジクロロメタン(10 mL/mmol)中の攪拌溶液に、4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)フェニルスルホンアミド(1.0当量)を1度に加え、続いてEDC(1.25〜1.5当量)、最後にN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(1.2当量)を加える。混合物を窒素下で16時間、激しく攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を1N塩酸(4回、20mL/mmol)で洗浄し、次いで合わせた水相を酢酸エチル(2回、20mL/mmol)で抽出する。最後に、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。必要な場合、または望ましい場合に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーまたは晶出により精製する。ESI-MS m/e 458. 0(M+-H);460. 0(M++H)。
一般的なカップリング方法
安息香酸(1.25当量)の乾燥ジクロロメタン(10 mL/mmol)中の攪拌溶液に、フェニルスルホンアミド(1.0当量)を1度に加え、続いてEDC(1.25〜1.5当量)、最後にN,N-[ジメチル]-4-アミノピリジン(1.2当量)を加える。窒素下で16時間、混合物を激しく攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を1N塩酸(4回、20 mL/mmol)で洗浄し、次いで合わせた水層を酢酸エチル(2回、20mL/mmol)で抽出する。最後に、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。必要な場合、または所望される場合に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけるか、または晶出する。
安息香酸(1.25当量)の乾燥ジクロロメタン(10 mL/mmol)中の攪拌溶液に、フェニルスルホンアミド(1.0当量)を1度に加え、続いてEDC(1.25〜1.5当量)、最後にN,N-[ジメチル]-4-アミノピリジン(1.2当量)を加える。窒素下で16時間、混合物を激しく攪拌し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を1N塩酸(4回、20 mL/mmol)で洗浄し、次いで合わせた水層を酢酸エチル(2回、20mL/mmol)で抽出する。最後に、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。必要な場合、または所望される場合に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけるか、または晶出する。
実施例85
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド
反応バイアル(8 mL)に2-クロロ-4-ブロモ安息香酸(0.39 mmol,1.5当量)およびジクロロメタン(2.0mL)を入れる。ジクロロメタン中に4-クロロフェニルスルホンアミド(0.26 mmol, 1当量)およびN,N-[ジメチル]-4-アミノピリジン(48 mg, 0.39 mmol, 1.5当量)を含有するストック溶液(4.0 mL)を加え、続いてカルボジイミドポリスチレン樹脂(0.261 g)(2.0 mmol/g, 0.52 mmol, 2.0当量, Novabiochem)を加え、バイアルにふたをして回転させる。72時間後、スルホン化ポリスチレン樹脂(MP-TsOH)(0.77g)(1.53 mmol/g, 1.17 mmol, Argonaut)を加える。約18時間後、反応混合物をろ過し、窒素流の下で濃縮する。残渣を逆相HPLC(CombiPrepカラム、YMC ODS-A 20×50 mmカラム(5ミクロン,C18,120オングストローム孔サイズ)、勾配:5%〜95% CH3CN/0.01 HCl水溶液)にかける。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
ESIMS:m/e=408(M++l), 406 (M+-1), 410(M++3)。
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド
反応バイアル(8 mL)に2-クロロ-4-ブロモ安息香酸(0.39 mmol,1.5当量)およびジクロロメタン(2.0mL)を入れる。ジクロロメタン中に4-クロロフェニルスルホンアミド(0.26 mmol, 1当量)およびN,N-[ジメチル]-4-アミノピリジン(48 mg, 0.39 mmol, 1.5当量)を含有するストック溶液(4.0 mL)を加え、続いてカルボジイミドポリスチレン樹脂(0.261 g)(2.0 mmol/g, 0.52 mmol, 2.0当量, Novabiochem)を加え、バイアルにふたをして回転させる。72時間後、スルホン化ポリスチレン樹脂(MP-TsOH)(0.77g)(1.53 mmol/g, 1.17 mmol, Argonaut)を加える。約18時間後、反応混合物をろ過し、窒素流の下で濃縮する。残渣を逆相HPLC(CombiPrepカラム、YMC ODS-A 20×50 mmカラム(5ミクロン,C18,120オングストローム孔サイズ)、勾配:5%〜95% CH3CN/0.01 HCl水溶液)にかける。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
ESIMS:m/e=408(M++l), 406 (M+-1), 410(M++3)。
実施例108
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-(1-メチルスルファニロ(methylsulfanylo)-フェン-4-イル)フェニルスルホンアミド
工程A:樹脂の活性化方法
Rinkアミド樹脂(CA Novabiochem, 0.53mmol/g)を、DMF中の30%ピリジン溶液に懸濁し、室温で3時間攪拌した。混合物をろ過し、樹脂をDMFで2回洗浄し、次いで、CH2Cl2とMeOHで交互に洗浄した。遊離アミノ基を有する活性型樹脂を乾燥させ、さらなる精製は行なわずに用いた。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-(1-メチルスルファニロ(methylsulfanylo)-フェン-4-イル)フェニルスルホンアミド
工程A:樹脂の活性化方法
Rinkアミド樹脂(CA Novabiochem, 0.53mmol/g)を、DMF中の30%ピリジン溶液に懸濁し、室温で3時間攪拌した。混合物をろ過し、樹脂をDMFで2回洗浄し、次いで、CH2Cl2とMeOHで交互に洗浄した。遊離アミノ基を有する活性型樹脂を乾燥させ、さらなる精製は行なわずに用いた。
Rinkアミド樹脂(0.53mmol/g)をCH2Cl2/THFの1:1混合物中で、Et3N(4当量)、4-ヨードフェニルスルホンアミド(3当量)およびDMAP(触媒量)と懸濁した。溶液を一晩室温で攪拌した。混合物をろ過し、樹脂をCH2Cl2およびMeOHで交互に洗浄した。4-ヨードフェニルスルホンアミドRink樹脂を真空下で乾燥させた。
対応する4-ヨードフェニルスルホンアミドRink樹脂(0.26 mmol, 0.53 mmol/g)、メチルスルファニル-フェニルボロン酸(2当量)、炭酸カリウム(6当量)および酢酸パラジウム(0.5当量)と混合し、ジオキサン/水(6:1)の混合物(7mL)に懸濁した。この混合物をArgovant(登録商標)QUEST(登録商標)210中で、100℃で24時間加熱した。次いで、ジオキサン/水(6:1)混合物(5mL)で2回洗浄し、次いでCH2Cl2(7mL)で6回洗浄し、その都度MeOH (7 mL)で洗浄した。
95%トリフルオロ酢酸水溶液(3mL)を、予めCH2Cl2(3mL)に溶解した樹脂に加えた。混合物を30分間、室温で攪拌し、上記の通りろ過した。4'-メチルスルファニルビフェニル-4-スルホンアミドをさらなる精製は行なわずに用いた。
2,4-ジクロロ安息香酸(1.25当量)の乾燥CH2Cl2(10mL/mmol)中の攪拌溶液に、4'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-スルホンアミド(1.0当量)を1度に加え、続いてEDC (1.25または1.5当量)を加え、最後にDMAP (1.2当量)を加えた。混合物を窒素下で16時間激しく攪拌し、次いで真空下でエバポレートし、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を1N HCl(4回、20mL/mmol)で洗浄し、次いで水相をEtOAc (2回、20mL/mmol)で抽出した。合わせた有機層を最後に水およびブラインで洗浄し、Na2S04で乾燥させ真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(適切な溶離液を用いる)で精製して表題化合物を得た。
ESI-MS (M+-H) 450.9870/450.0。
ESI-MS (M+-H) 450.9870/450.0。
実施例109
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-3'-アセチルビフェニルスルホンアミド
4-ヨードフェニルスルホンアミドRink樹脂(0.26 mmol, 0.53 mmol/g)、3-アセチルフェニルボロン酸(2当量)および2,4-ジクロロ安息香酸(1.25当量)の懸濁液を用いて、基本的には、実施例108に記載したようにして表題化合物を製造する。
ESI-MS (M+-H) 447.0099/446.0。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-3'-アセチルビフェニルスルホンアミド
4-ヨードフェニルスルホンアミドRink樹脂(0.26 mmol, 0.53 mmol/g)、3-アセチルフェニルボロン酸(2当量)および2,4-ジクロロ安息香酸(1.25当量)の懸濁液を用いて、基本的には、実施例108に記載したようにして表題化合物を製造する。
ESI-MS (M+-H) 447.0099/446.0。
実施例110
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]フェニルスルホンアミド
フェニルスルホンアミド(0.16 mol, 25.12 g)および炭酸カリウム(0.2 mol, 27.6 g)のジオキサン(500mL)中の混合物に、塩化2,4-ジクロロベンゾイル(0.13 mol,18.0 mL)を滴下する。混合物を昇温させ、窒素下で16時間、還流する。次いで、反応系を水(500mL)で希釈し、濃塩酸でpH5まで中和し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、白色固体になるまで真空下で濃縮する。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0〜5%メタノールを含有するジクロロメタンで溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
MS(ES):m/e=329.9(M++l), 327.9(M+-1)。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]フェニルスルホンアミド
フェニルスルホンアミド(0.16 mol, 25.12 g)および炭酸カリウム(0.2 mol, 27.6 g)のジオキサン(500mL)中の混合物に、塩化2,4-ジクロロベンゾイル(0.13 mol,18.0 mL)を滴下する。混合物を昇温させ、窒素下で16時間、還流する。次いで、反応系を水(500mL)で希釈し、濃塩酸でpH5まで中和し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、白色固体になるまで真空下で濃縮する。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0〜5%メタノールを含有するジクロロメタンで溶離する。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
MS(ES):m/e=329.9(M++l), 327.9(M+-1)。
実施例111
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド
4-クロロフェニルスルホンアミド(0.1 mol; 19.0 g)および2,4-ジクロロベンゾイルクロリド(0.12 mol; 16.8 mL)の混合物から、表題化合物を基本的には実施例110に記載の通りに製造した。
MS (ES):m/e = 363.9(M+)
EA:計算値(C13H8Cl3NO3S):理論値:C, 42.82; H, 2.21; N, 3.84。実測値:C, 42.56; H, 2.14; N, 3.76。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド
4-クロロフェニルスルホンアミド(0.1 mol; 19.0 g)および2,4-ジクロロベンゾイルクロリド(0.12 mol; 16.8 mL)の混合物から、表題化合物を基本的には実施例110に記載の通りに製造した。
MS (ES):m/e = 363.9(M+)
EA:計算値(C13H8Cl3NO3S):理論値:C, 42.82; H, 2.21; N, 3.84。実測値:C, 42.56; H, 2.14; N, 3.76。
実施例112
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド
4-クロロフェニルスルホンアミド(15.6 g, 81.4 mmol)、CDI (15.82 g, 97.7 mmol)および酢酸エチル(300 mL)の反応混合物に、室温で2-クロロ-4-ブロモ安息香酸(23.0 g, 97.7 mmol)の酢酸エチル(100.0 mL)中のスラリーを15分かけて加える。(注:気体の放出が観察される。これはスラリーの添加速度で調節できる。反応混合物は、スラリーの添加が終わるまでには溶液になる。反応をHPLCまたはTLC(酢酸エチル/ヘプタン(1:1)溶離液を用いる)によりモニターすることができる。)次いで、反応系を室温で30分間攪拌し、90分間または気体の放出が観察されなくなるまで60℃で加熱する。反応系を40℃まで冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(14.63mL)を(1度で)加える。反応系の温度は40℃から45℃になる。室温になるまで混合物を攪拌し、次いで脱イオン水(400mL)でクエンチする。上方の有機層を分離し、1N HCl(300.0 mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥させ、ろ過し、ケークを酢酸エチル(20.0 mL)で洗浄する。ろ液を、シロップ状の溶液(50.0g)になるまで濃縮し、次いでヘプタン(250.0mL)を激しく攪拌しながら加える。加熱していると、白色スラリーが形成され、還流し、次いで室温まで平衡化させる。白色沈殿物をろ過し、ケークをヘプタン(20.0 mL)で洗浄する。析出物をハウスバキューム(house vacuum)中55℃で18時間、乾燥させる(質量=29.12 g, 収率87.4重量%)。
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド
4-クロロフェニルスルホンアミド(15.6 g, 81.4 mmol)、CDI (15.82 g, 97.7 mmol)および酢酸エチル(300 mL)の反応混合物に、室温で2-クロロ-4-ブロモ安息香酸(23.0 g, 97.7 mmol)の酢酸エチル(100.0 mL)中のスラリーを15分かけて加える。(注:気体の放出が観察される。これはスラリーの添加速度で調節できる。反応混合物は、スラリーの添加が終わるまでには溶液になる。反応をHPLCまたはTLC(酢酸エチル/ヘプタン(1:1)溶離液を用いる)によりモニターすることができる。)次いで、反応系を室温で30分間攪拌し、90分間または気体の放出が観察されなくなるまで60℃で加熱する。反応系を40℃まで冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(14.63mL)を(1度で)加える。反応系の温度は40℃から45℃になる。室温になるまで混合物を攪拌し、次いで脱イオン水(400mL)でクエンチする。上方の有機層を分離し、1N HCl(300.0 mL)で洗浄し、無水MgS04で乾燥させ、ろ過し、ケークを酢酸エチル(20.0 mL)で洗浄する。ろ液を、シロップ状の溶液(50.0g)になるまで濃縮し、次いでヘプタン(250.0mL)を激しく攪拌しながら加える。加熱していると、白色スラリーが形成され、還流し、次いで室温まで平衡化させる。白色沈殿物をろ過し、ケークをヘプタン(20.0 mL)で洗浄する。析出物をハウスバキューム(house vacuum)中55℃で18時間、乾燥させる(質量=29.12 g, 収率87.4重量%)。
生成物(19.17g)および酢酸エチル/ヘプタン(1:2)(150.0mL)の混合物を30分間加熱還流し、次いで室温まで冷却する。オフホワイトの析出物をろ過し、次いでケークをヘプタン(50.0 mL)で洗浄する。析出物をハウスバキューム中50℃で18時間乾燥させる(質量=14.93 g;回収率78%)。
ESIMS:m/e=408(M++1), 406(M+-1), 410(M++3)。
ESIMS:m/e=408(M++1), 406(M+-1), 410(M++3)。
実施例113
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミドナトリウム塩
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド(5.2 g, 12.72 mmol)およびtert-ブチルメチルエーテル(88.0mL)の溶液に、室温でナトリウムメトキシド(0.69 g, 12.72 mmol) を全て1度に加える。次いで、反応系を5時間攪拌した後、ヘプタン(88.0mL)を加え、続いて60分間激しく攪拌する。白色沈殿物が生じ、窒素陽圧下(under a positive nitrogen pressure)でろ過し、続いてケークをヘプタン(2×44.0mL)で洗浄する。ケークを半分乾固するまで乾燥させ、続いてハウスバキュームオーブン中で130℃で18時間、乾燥させる(質量=4.4 g, 80重量%)。
収率;1H nmr (DMSO d6) 7.8-7.85 (m, 1H), 7.81-7.82(m, 1H), 7.58-7.59 (d, 1H, J=1.76Hz), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.44-7.45 (d, 1H, J = 1.76) 7.37-7.4 (d, 1H)。
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミドナトリウム塩
N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミド(5.2 g, 12.72 mmol)およびtert-ブチルメチルエーテル(88.0mL)の溶液に、室温でナトリウムメトキシド(0.69 g, 12.72 mmol) を全て1度に加える。次いで、反応系を5時間攪拌した後、ヘプタン(88.0mL)を加え、続いて60分間激しく攪拌する。白色沈殿物が生じ、窒素陽圧下(under a positive nitrogen pressure)でろ過し、続いてケークをヘプタン(2×44.0mL)で洗浄する。ケークを半分乾固するまで乾燥させ、続いてハウスバキュームオーブン中で130℃で18時間、乾燥させる(質量=4.4 g, 80重量%)。
収率;1H nmr (DMSO d6) 7.8-7.85 (m, 1H), 7.81-7.82(m, 1H), 7.58-7.59 (d, 1H, J=1.76Hz), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.44-7.45 (d, 1H, J = 1.76) 7.37-7.4 (d, 1H)。
実施例114
N-[3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル]-3-フルオロ-4-メチルベンズアミジン
THF (0.5 mL)中の3-フルオロ-4-メチルベンズアミジン塩酸塩(0.025 g, 0.133 mmol)を3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.0304 g, 0.133 mmol)に加え、つづけてN-メチルホルホリン(0.2 mL)を加える。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用いてクロマトグラフィー((H20中0.1%TFA)中5〜95%(CH3CN中0.1%TFA)の勾配)にかける。白色固体(16.4 mg, 36%)を単離する。ES陽イオン 観察されたMS[M+H]+イオン:m/z 345(35Cl)およびm/z 347(37Cl)。
N-[3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル]-3-フルオロ-4-メチルベンズアミジン
THF (0.5 mL)中の3-フルオロ-4-メチルベンズアミジン塩酸塩(0.025 g, 0.133 mmol)を3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.0304 g, 0.133 mmol)に加え、つづけてN-メチルホルホリン(0.2 mL)を加える。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用いてクロマトグラフィー((H20中0.1%TFA)中5〜95%(CH3CN中0.1%TFA)の勾配)にかける。白色固体(16.4 mg, 36%)を単離する。ES陽イオン 観察されたMS[M+H]+イオン:m/z 345(35Cl)およびm/z 347(37Cl)。
実施例115
N-[3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル]-4-クロロベンズアミジン
4-クロロベンズアミジンヒドロクロリド(0.025 g, 0.133 mmol)および3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.0304 g, 0.133 mmol)を、基本的には実施例114に記載されるように用いて表題化合物を製造した。ES陽イオンMS 観察した[M+H]+イオン:m/z 347(35Cl, 35Cl), m/z 349(35Cl, 37Cl)およびm/z 351 (37Cl, 37Cl)。
N-[3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル]-4-クロロベンズアミジン
4-クロロベンズアミジンヒドロクロリド(0.025 g, 0.133 mmol)および3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニルクロリド(0.0304 g, 0.133 mmol)を、基本的には実施例114に記載されるように用いて表題化合物を製造した。ES陽イオンMS 観察した[M+H]+イオン:m/z 347(35Cl, 35Cl), m/z 349(35Cl, 37Cl)およびm/z 351 (37Cl, 37Cl)。
実施例116
N-[3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル]-3-クロロ-4-フルオロベンズアミジン
3-クロロ-4-フルオロベンズアミジンヒドロクロリド(0.025 g, 0.133 mmol)および3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニルクロリド (0.0304 g, 0.133 mmol)の混合物から、表題化合物を基本的には実施例115に記載されるように製造する。ES陽イオン 観察されたMS [M+H]+イオン:m/z 365 (35Cl,35Cl), m/z 367 (35Cl, 37Cl)およびm/z 369 (37Cl, 37Cl)。
N-[3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル]-3-クロロ-4-フルオロベンズアミジン
3-クロロ-4-フルオロベンズアミジンヒドロクロリド(0.025 g, 0.133 mmol)および3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニルクロリド (0.0304 g, 0.133 mmol)の混合物から、表題化合物を基本的には実施例115に記載されるように製造する。ES陽イオン 観察されたMS [M+H]+イオン:m/z 365 (35Cl,35Cl), m/z 367 (35Cl, 37Cl)およびm/z 369 (37Cl, 37Cl)。
実施例117
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-ヒドロキシフェニルスルホンアミド
4-メトキシフェニル-4-スルホンアミド(0.0608 g, 0.132 mmol)をTHE (1.25mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフッ化物(1.0 N/THF;200μL, 2.0 mmol)を用いて室温で攪拌しながら18時間処理する。反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(1 mL)、H2O(2×1mL)およびブライン(1 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(MgS04)させ、ろ過し、ロータリーエバポレーションで濃縮する。(H20/MeOHからの凍結乾燥によりガラス状固体を得る(20 mg, 0.058 mmol, 58%)。分取HPLCにより精製。)mp 155〜157℃;ESI-MS m/e 344.0 (M+-H);1H NMR (d6-DMSO) 7.90 (d, 2 H); 7.68 (s, 1 H); 7.44 (s, 2 H); 6.90 (d, 2H); 3.43 (br s, 3 H)。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-ヒドロキシフェニルスルホンアミド
4-メトキシフェニル-4-スルホンアミド(0.0608 g, 0.132 mmol)をTHE (1.25mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフッ化物(1.0 N/THF;200μL, 2.0 mmol)を用いて室温で攪拌しながら18時間処理する。反応混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(1 mL)、H2O(2×1mL)およびブライン(1 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(MgS04)させ、ろ過し、ロータリーエバポレーションで濃縮する。(H20/MeOHからの凍結乾燥によりガラス状固体を得る(20 mg, 0.058 mmol, 58%)。分取HPLCにより精製。)mp 155〜157℃;ESI-MS m/e 344.0 (M+-H);1H NMR (d6-DMSO) 7.90 (d, 2 H); 7.68 (s, 1 H); 7.44 (s, 2 H); 6.90 (d, 2H); 3.43 (br s, 3 H)。
実施例118
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-(チエン-3-イル)-フェニルスルホンアミド
N-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-ヨードフェニルスルホンアミド (0.10 mmol) のトルエン/エタノール(20/1)(3mL)溶液に、3-チオフェンボロン酸(0.18 mmol, 0.18mL, DMF中1.0M溶液)およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10 mol%)を加える。次いで、2M Na2CO3水溶液(0.3mL)を加え、攪拌混合物を一晩(17時間)100℃まで加熱する(Buchi Syncore system)。反応混合物を濃縮し(Genevac装置)、次いで水(2.5 mL)および酢酸エチル(5 mL)を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル(3×5 mL)で抽出する。Tecanシステムを用いてこのプロセスを自動的に行なう。溶媒をエバポレートし、対応する粗生成物をHPLCで精製して表題化合物を得る。
ESI-MS m/e 410.96/410.0[M+-H]。
N-[2,4-ジクロロベンゾイル]-4-(チエン-3-イル)-フェニルスルホンアミド
N-(2,4-ジクロロベンゾイル)-4-ヨードフェニルスルホンアミド (0.10 mmol) のトルエン/エタノール(20/1)(3mL)溶液に、3-チオフェンボロン酸(0.18 mmol, 0.18mL, DMF中1.0M溶液)およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10 mol%)を加える。次いで、2M Na2CO3水溶液(0.3mL)を加え、攪拌混合物を一晩(17時間)100℃まで加熱する(Buchi Syncore system)。反応混合物を濃縮し(Genevac装置)、次いで水(2.5 mL)および酢酸エチル(5 mL)を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル(3×5 mL)で抽出する。Tecanシステムを用いてこのプロセスを自動的に行なう。溶媒をエバポレートし、対応する粗生成物をHPLCで精製して表題化合物を得る。
ESI-MS m/e 410.96/410.0[M+-H]。
本発明に関する化合物は全て経口利用可能であり、通常は経口投与され、そのような経口投与が好ましい。しかし、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路でもない。例えば、経皮投与は医薬の経口摂取を忘れやすい、または短気な患者にとても望ましいかも知れず、静脈内経路は便宜上、または経口投与に関る複雑さの可能性を避けるために好ましいかもしれない。また、式IIの化合物は、特定の状況において、経皮、筋肉内、鼻内または直腸内投与により投与することができる。投与経路は、任意の様式で変更することができ、これは薬物の物理的特性、患者および介護人の都合、他の関連する状況により限定され得る(Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版, Mack Publishing Co. (1990))。
製薬分野において周知の様式で医薬組成物を製造する。キャリアまたは賦形剤は固体、半固体または液体物質であるかも知れず、これらは活性成分に対するビヒクルまたは媒体として機能し得る。適当なキャリアまたは賦形剤は当該分野において周知である。医薬組成物は経口、吸入、非経口または局所用用途のために適合されていてもよく、錠剤、カプセル剤、エアロゾル、吸入剤、坐剤、液剤、懸濁剤などの形態で患者に投与されるかもしれない。
本発明の化合物は、例えば、カプセル用不活性希釈剤とともに、または錠剤に圧縮されて経口投与されてもよい。経口治療投与のために、化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウェハ、チューイングガムなどの形態で用いてもよい。これらの製剤は、本発明の化合物(活性成分)を少なくとも4%含有するが、特定の形態に依存して変更されるかもしれず、適切には、単位重量の4重量%〜約70重量%であり得る。組成物中に存在する化合物の量は、適切な用量が得られるようなものである。本発明の好ましい組成物および製剤は、当業者に周知の方法により決定することができる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどはまた、1種以上の以下の添加物を含有しても良い:ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースまたはゼラチン等の結合剤、デンプン、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸2カルシウム等の賦形剤または希釈剤、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)、コーンスターチ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクまたは水素化植物油等の滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤(glidant)、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80(CAS No. 9005-65-6)等の湿潤化剤、ならびにスクロース、アスパルテームまたはサッカリン等の甘味料、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料のような香料。投薬単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油等の液体キャリアを含有し得る。他の投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を修飾する他の種々の物質(例えばコーティングなど)を含有し得る。それゆえ、錠剤または丸剤は、糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレートまたは他のコーティング剤でコーティングされていてもよい。シロップは、本発明の化合物に加えて、甘味料としてスクロース、および特定の保存剤、色素および着色料および香料を含有しても良い。これらの種々の組成物を製造する際に用いられる物質は、薬学上純粋であり、用いる量では非毒性であるべきである。
非経口用注射剤としては、滅菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。水性液剤および懸濁剤は、注射用滅菌水または生理学的塩溶液を含有し得る。非水性液剤および懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(オリーブ油等)、アルコール(エタノール等)またはポリソルベート80を挙げることができる。注射剤は、不活性希釈剤以外の追加の成分を含有してもよい(例えば、保存剤、湿潤化剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(ラクトース等)、溶解を補助するための薬剤等の助剤(グルタミン酸またはアスパラギン酸等)。これらは、例えば、細菌捕捉(bacteria-retaining)フィルターでのろ過、組成物中への滅菌剤の組み込み、または放射線により滅菌され得る。これらはまた、使用直前に滅菌水または他の注射用滅菌希釈剤に溶解することができる滅菌固形組成物の形態で製造され得る。
式IIの化合物は、通常、広範な投薬範囲にわたり有効である。例えば、1日あたりの投薬量は、通常、約10〜約300 mg/体重1kgの範囲内にある。例えば、上記の範囲の下限より低い投薬レベルがより適している場合もあれば、その一方で、よりさらに高い投薬量を有害な副作用を引き起こすことなく用いうるかもしれないので、上記の投薬範囲はいかなる様式においても本発明の範囲を限定することは意図しない。実際に投与される化合物の量は、処置する病態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、各患者の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重篤度を含む関連する状況を考慮して、医師により決定されることが理解される。
HUVEC増殖の阻害
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC;BioWhittaker/Clonetics, Walkersville, MD)を、ウシ脳抽出物、ヒト表皮増殖因子、ヒドロコルチゾン、ゲンタマイシン、アンフォテリシンBおよび2%ウシ胎仔血清を含む基礎培地(EBM)を含有する内皮細胞増殖培地(EGM)に維持した。アッセイ用に、0.5%ウシ胎仔血清を含むEBM(200μl)中でHUVEC(5×103)を96ウェル細胞培養プレート中のウェルに入れ、37℃で24時間、加湿した5%二酸化炭素/大気中でインキュベートした。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中で0.0013〜40μMの濃度で系列希釈し、20μlでウェルに加えた。次いで、リン酸緩衝化標準生理食塩水(0.1%ウシ血清アルブミン含有)中のストック溶液(100μg/mL)から調製したヒト血管内皮増殖因子(VEGF) (ウェル中20ng/mL;R & D Systems, Minneapolis,MN)をウェルに加えた。HUVECを、37℃で72時間、加湿した5%二酸化炭素/大気中でインキュベートした。WST-1細胞増殖試薬 (20μl;Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)をウェルに加え、プレートをインキュベーターに1時間戻した。各ウェルの440nmでの吸光度を測定した。VEGF有り、および無しで処理したウェルの吸光度を、0および1.0に設定したコントロールウェルから得た吸光度で除算して、増殖割合を決定した。例示した化合物をこのアッセイで試験すると、全て1.0μM以上のIC50を示した。
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC;BioWhittaker/Clonetics, Walkersville, MD)を、ウシ脳抽出物、ヒト表皮増殖因子、ヒドロコルチゾン、ゲンタマイシン、アンフォテリシンBおよび2%ウシ胎仔血清を含む基礎培地(EBM)を含有する内皮細胞増殖培地(EGM)に維持した。アッセイ用に、0.5%ウシ胎仔血清を含むEBM(200μl)中でHUVEC(5×103)を96ウェル細胞培養プレート中のウェルに入れ、37℃で24時間、加湿した5%二酸化炭素/大気中でインキュベートした。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中で0.0013〜40μMの濃度で系列希釈し、20μlでウェルに加えた。次いで、リン酸緩衝化標準生理食塩水(0.1%ウシ血清アルブミン含有)中のストック溶液(100μg/mL)から調製したヒト血管内皮増殖因子(VEGF) (ウェル中20ng/mL;R & D Systems, Minneapolis,MN)をウェルに加えた。HUVECを、37℃で72時間、加湿した5%二酸化炭素/大気中でインキュベートした。WST-1細胞増殖試薬 (20μl;Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)をウェルに加え、プレートをインキュベーターに1時間戻した。各ウェルの440nmでの吸光度を測定した。VEGF有り、および無しで処理したウェルの吸光度を、0および1.0に設定したコントロールウェルから得た吸光度で除算して、増殖割合を決定した。例示した化合物をこのアッセイで試験すると、全て1.0μM以上のIC50を示した。
ラット角膜マイクロポケットアッセイ
2〜3%イソフルレン/酸素吸入の開始20分前に、Fisher 344雌性ラット(145〜155グラム;Taconic, Inc., Germantown, NY)をアセプロマジン(2.5 mg/kg, ip)で麻酔した。循環温水パッドを用いて体温を維持した。眼科手術用顕微鏡(ophthalmic operating microscope, OMS. 75 Operating Microscope, TopCon Corporation, Japan)下で外科手術を行なった。外科用メス(15番)を用いて、目の中心のすぐ横に垂直に半分の厚さまで真直ぐに角膜に切込みを入れた。外科用メスの先を用いて角膜輪部に最も近い角膜の上部角膜層を丁寧にはがした(undermine)。角膜用はさみ(Roboz,Rockville, MD)を用いてのブラント切開(blunt dissection)で、角膜にポケットを形成した。20ゲージのニードルパンチを用いてニトロセルロースフィルター(0.45μm, Millipore, Bedford, MA)を小さいディスクに切り取った。ディスクを、2μlのヒトVEGF溶液(0.82μg/μl;R&D Systems)またはヒト塩基性線維芽細胞増殖因子(0.20μg/μl;R&D Systems)に氷上で10分間浸した。ピンセットを用いて、ディスクが角膜上皮でしっかりと覆われるように、脈管形成因子(VEGFまたはbFGF)を染み込ませたディスクを角膜ポケットに挿入した。ディスクの移植後1〜10日目に、実施例110の化合物(160 mg/kg)をリン酸緩衝化生理食塩水中で胃管栄養法により、1日1回で経口投与して動物を処置した。ディスクの移植後7日目および14日目に目を撮影した。写真撮影用に、瞳孔散大させるために動物を硫酸アトロピン(AmTech Group, Inc., Phoenix Scientific, Inc., St. Joseph, MO)で局所的に処置し、2〜3%イソフルレン/酸素で麻酔した。眼科用顕微鏡を用いて目の写真を取り、画像はImage Pro-Plusソフトウェアを用いて保存した。目的の領域を高コントラストの白黒反転画像に変換し、脈管領域の判定として明るいピクセルを計測することにより、画像を分析した。データは少なくとも6個の眼に由来する画像である。実施例110の化合物はVEGF-誘発性新脈管形成の非常に有効なインヒビターであったが、bFGF-誘発性新脈管形成の有効なインヒビターではなかった。
2〜3%イソフルレン/酸素吸入の開始20分前に、Fisher 344雌性ラット(145〜155グラム;Taconic, Inc., Germantown, NY)をアセプロマジン(2.5 mg/kg, ip)で麻酔した。循環温水パッドを用いて体温を維持した。眼科手術用顕微鏡(ophthalmic operating microscope, OMS. 75 Operating Microscope, TopCon Corporation, Japan)下で外科手術を行なった。外科用メス(15番)を用いて、目の中心のすぐ横に垂直に半分の厚さまで真直ぐに角膜に切込みを入れた。外科用メスの先を用いて角膜輪部に最も近い角膜の上部角膜層を丁寧にはがした(undermine)。角膜用はさみ(Roboz,Rockville, MD)を用いてのブラント切開(blunt dissection)で、角膜にポケットを形成した。20ゲージのニードルパンチを用いてニトロセルロースフィルター(0.45μm, Millipore, Bedford, MA)を小さいディスクに切り取った。ディスクを、2μlのヒトVEGF溶液(0.82μg/μl;R&D Systems)またはヒト塩基性線維芽細胞増殖因子(0.20μg/μl;R&D Systems)に氷上で10分間浸した。ピンセットを用いて、ディスクが角膜上皮でしっかりと覆われるように、脈管形成因子(VEGFまたはbFGF)を染み込ませたディスクを角膜ポケットに挿入した。ディスクの移植後1〜10日目に、実施例110の化合物(160 mg/kg)をリン酸緩衝化生理食塩水中で胃管栄養法により、1日1回で経口投与して動物を処置した。ディスクの移植後7日目および14日目に目を撮影した。写真撮影用に、瞳孔散大させるために動物を硫酸アトロピン(AmTech Group, Inc., Phoenix Scientific, Inc., St. Joseph, MO)で局所的に処置し、2〜3%イソフルレン/酸素で麻酔した。眼科用顕微鏡を用いて目の写真を取り、画像はImage Pro-Plusソフトウェアを用いて保存した。目的の領域を高コントラストの白黒反転画像に変換し、脈管領域の判定として明るいピクセルを計測することにより、画像を分析した。データは少なくとも6個の眼に由来する画像である。実施例110の化合物はVEGF-誘発性新脈管形成の非常に有効なインヒビターであったが、bFGF-誘発性新脈管形成の有効なインヒビターではなかった。
HCT116結腸癌細胞増殖阻害
ヒトHCT116結腸癌細胞を、10%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシン(GibcoBRL, Grand Island, NY)を補充したRPMI 1640培地中で単層培養で増殖させた。対数増殖期のHCT116細胞を、37℃で72時間、5%二酸化炭素/大気中で、種々の濃度の試験化合物に曝した。薬剤への暴露後、細胞を0.9%リン酸緩衝化生理食塩水で洗浄した。上記のWST-1細胞増殖試薬を用いて増殖阻害を決定した。結果はコントロール培養物と比較した処理細胞の増殖割合として表す。本発明の代表的な化合物を、ヒト結腸HCT116腫瘍細胞に対する有効性について試験した。これらの実験からのデータを表1にまとめる。
ヒトHCT116結腸癌細胞を、10%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシン(GibcoBRL, Grand Island, NY)を補充したRPMI 1640培地中で単層培養で増殖させた。対数増殖期のHCT116細胞を、37℃で72時間、5%二酸化炭素/大気中で、種々の濃度の試験化合物に曝した。薬剤への暴露後、細胞を0.9%リン酸緩衝化生理食塩水で洗浄した。上記のWST-1細胞増殖試薬を用いて増殖阻害を決定した。結果はコントロール培養物と比較した処理細胞の増殖割合として表す。本発明の代表的な化合物を、ヒト結腸HCT116腫瘍細胞に対する有効性について試験した。これらの実験からのデータを表1にまとめる。
従来的なマウス腫瘍およびヒト腫瘍異種移植片アッセイ
マウスに移植した腫瘍の阻害は、抗腫瘍剤の有効性の研究のために認可されている方法である(Corbettら、In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery.、Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval, B. Teicher (編), Humana Press Inc., Totowa, NJ, 第5章, 75〜99頁 (1997)、Coberttら、Int. J. Pharmacog., 33, 補遺, 102〜122(1995))。マウス腫瘍またはヒト異種移植片を基本的には、Corbet, In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discoveryに記載の通りに移植した。簡単に説明すると、マウス腫瘍またはヒト異種移植片を、12ゲージトロカールインプラントまたは測定数の細胞のいずれかで皮下移植した。トロカール挿入位置はマウスの横腹に沿った腋窩と鼠蹊部の中ほどである。トロカールを腋窩の方に持ち上げて、皮下約3/4インチまで抜いてから腫瘍断片を放出し、トロカールをはずしたら皮膚を挟む。あるいは、ドナー腫瘍(5×106 細胞)の汁(brie)から調製したヒト腫瘍細胞を雄性または雌性ヌードマウス(Charles River)の後足に皮下移植した。ビヒクル中の試験化合物またはビヒクル単独のいずれかを、静脈内ボーラス注射(iv)、腹膜内注射(ip)または経口胃管栄養(po)で投与した。各処置群、および未処置コントロール動物群は、各実験において1群あたり5匹の動物から構成した。皮下腫瘍反応を、実験中(60〜120日)、各週2回行なった腫瘍体積測定によりモニターした。体重を毒性の全体的な指標として採用した。実験期間中にわたって各処置群についての腫瘍重量の中央値を決定し、処置腫瘍とコントロール腫瘍が500または1000mm3のいずれかの体積まで到達する日数の差異として腫瘍増殖遅延を計算することにより、皮下腫瘍データを分析した。
マウスに移植した腫瘍の阻害は、抗腫瘍剤の有効性の研究のために認可されている方法である(Corbettら、In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery.、Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval, B. Teicher (編), Humana Press Inc., Totowa, NJ, 第5章, 75〜99頁 (1997)、Coberttら、Int. J. Pharmacog., 33, 補遺, 102〜122(1995))。マウス腫瘍またはヒト異種移植片を基本的には、Corbet, In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discoveryに記載の通りに移植した。簡単に説明すると、マウス腫瘍またはヒト異種移植片を、12ゲージトロカールインプラントまたは測定数の細胞のいずれかで皮下移植した。トロカール挿入位置はマウスの横腹に沿った腋窩と鼠蹊部の中ほどである。トロカールを腋窩の方に持ち上げて、皮下約3/4インチまで抜いてから腫瘍断片を放出し、トロカールをはずしたら皮膚を挟む。あるいは、ドナー腫瘍(5×106 細胞)の汁(brie)から調製したヒト腫瘍細胞を雄性または雌性ヌードマウス(Charles River)の後足に皮下移植した。ビヒクル中の試験化合物またはビヒクル単独のいずれかを、静脈内ボーラス注射(iv)、腹膜内注射(ip)または経口胃管栄養(po)で投与した。各処置群、および未処置コントロール動物群は、各実験において1群あたり5匹の動物から構成した。皮下腫瘍反応を、実験中(60〜120日)、各週2回行なった腫瘍体積測定によりモニターした。体重を毒性の全体的な指標として採用した。実験期間中にわたって各処置群についての腫瘍重量の中央値を決定し、処置腫瘍とコントロール腫瘍が500または1000mm3のいずれかの体積まで到達する日数の差異として腫瘍増殖遅延を計算することにより、皮下腫瘍データを分析した。
種々のマウスおよびヒト腫瘍に対して実施例110の化合物を上記の通り試験した。これらの試験からのデータを表II〜XIIIにまとめた。各実験で測定したパラメーターを以下の段落にまとめる。
腫瘍重量(mg)=(a×b2)/2
(式中、aは腫瘍長(mm)であり、bは腫瘍幅(mm)である。)
(式中、aは腫瘍長(mm)であり、bは腫瘍幅(mm)である。)
腫瘍増殖遅延=T−C
(式中、Tは処置群の腫瘍が規定サイズに到達するために必要とする時間(日数)の中央値であり、Cはコントロール群の腫瘍が同じサイズに到達するために必要とする時間(日数)の中央値である。この計算からは腫瘍無しの生存体は除き、表中、別に示す(Tumor Free)。)
(式中、Tは処置群の腫瘍が規定サイズに到達するために必要とする時間(日数)の中央値であり、Cはコントロール群の腫瘍が同じサイズに到達するために必要とする時間(日数)の中央値である。この計算からは腫瘍無しの生存体は除き、表中、別に示す(Tumor Free)。)
Log Kill=腫瘍増殖遅延/[(3.32)(Td)]
(式中、腫瘍増殖遅延は上記定義に従い、Tdは腫瘍体積倍化時間(日数)であり、これは指数関数的な増殖(100〜800mg範囲)における腫瘍コントロール群のlog線形増殖プロットに最も良く適合した直線から推定する。)
(式中、腫瘍増殖遅延は上記定義に従い、Tdは腫瘍体積倍化時間(日数)であり、これは指数関数的な増殖(100〜800mg範囲)における腫瘍コントロール群のlog線形増殖プロットに最も良く適合した直線から推定する。)
%T/C質量
コントロール群の腫瘍がサイズ約700〜1200mg(中央値群)に到達した時点で処置群およびコントロール群を測定する。各群の腫瘍重量中央値を測定する(0を含む)。T/Cの値(%)は抗腫瘍有効性の指標である。42%以下のT/Cは有意な抗腫瘍活性とみなす。10%未満のT/Cは非常に有意な抗腫瘍活性を示すとみなす。
コントロール群の腫瘍がサイズ約700〜1200mg(中央値群)に到達した時点で処置群およびコントロール群を測定する。各群の腫瘍重量中央値を測定する(0を含む)。T/Cの値(%)は抗腫瘍有効性の指標である。42%以下のT/Cは有意な抗腫瘍活性とみなす。10%未満のT/Cは非常に有意な抗腫瘍活性を示すとみなす。
体重損失の最低値
20%よりも高い体重損失の最低値(群の平均値)または20%よりも高い薬物死は、1回の試行経過において過度の毒性用量を示すとみなす。
20%よりも高い体重損失の最低値(群の平均値)または20%よりも高い薬物死は、1回の試行経過において過度の毒性用量を示すとみなす。
Claims (10)
- 式I:
XはOまたはNHである。
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルである。
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルである。
R2aは水素またはC1-C4アルコキシである。
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、ただしR2aおよびR2bのうちの少なくとも1つは水素である。
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロである。
R3aは水素、ハロまたはC1-C6アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、R4はハロである。
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、
ただしR3およびR4の1つのみがC1-C6アルキルであってもよく、および
ただしR4がハロまたはC1-C6アルキルである場合、R3およびR3aの1つのみが水素である。
ただし、
a)R3およびR4の両方がクロロでありR2が水素である場合、R1はブロモ、ヨード、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリルまたはトリアゾリルであり、
b)R3およびR4の両方がクロロでありR1が水素である場合、R2はブロモ、フルオロ、CF3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルである。)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩。 - R2、R2aおよびR2bが水素であり、R1が水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が製薬上許容される塩基付加塩である、請求項1または2に記載の化合物。
- 製薬上許容される塩基付加塩がナトリウム塩である、請求項3に記載の化合物。
- N-[2-クロロ-4-ブロモベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミドまたはその塩基付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- N-[2-メチル-4-クロロベンゾイル]-4-クロロフェニルスルホンアミドまたはその塩基付加塩である、請求項1に記載の化合物。
- 塩基付加塩がナトリウム塩である、請求項5または6に記載の化合物。
- 哺乳動物の感受性のある新生物を処置する方法であって、この処置を必要とする哺乳動物に、式II:
XはOまたはNHであり、
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルであり、
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルであり、
R2aは水素またはC1-C4アルコキシであり、
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、ただしR2aおよびR2bの少なくとも1つが水素であり、
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロであり、
R3aは水素、ハロまたはC1-C6アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、そしてR4はハロであり、
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、
ただしR3およびR4のうちの1つのみがC1-C6アルキルであってよく、および
ただしR4がハロまたはC1-C6アルキルである場合、R3およびR3aのうちの1つのみが水素である)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩を腫瘍細胞崩壊に有効な量で投与することを含む方法。 - 感受性のある新生物が結腸または直腸の腫瘍である、請求項8に記載の方法。
- 式II:
XはOまたはNHであり、
R1は水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、CF3、OCF3、SCF3、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、ニトロ、アジド、O(SO2)CH3、N(CH3)2、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル、キノリニルまたはトリアゾリルであり、
R2は水素、ハロ、シアノ、CF3、C1-C6アルキル、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、C1-C4アルコキシ、フェニルまたはキノリニルであり、
R2aは水素またはC1-C4アルコキシであり、
R2bは水素またはC1-C6アルキルであるが、R2aおよびR2bのうちの少なくとも1つは水素であり、
R3は水素、ハロ、C1-C6アルキル、CF3またはニトロであり、
R3aは水素、ハロまたはC1-C6アルキルであるが、ただしR3aがC1-C6アルキルである場合、R3は水素であり、R4はハロであり、
R4はハロ、C1-C6アルキルまたはCF3であるが、
ただしR3およびR4の1つのみがC1-C6アルキルであり、および
ただしR4がハロまたはC1-C6アルキルである場合、R3およびR3aの1つのみが水素である)
で示される化合物またはその製薬上許容される塩基付加塩、ならびに製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29635001P | 2001-06-06 | 2001-06-06 | |
PCT/US2002/015142 WO2002098848A1 (en) | 2001-06-06 | 2002-05-24 | Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004530709A JP2004530709A (ja) | 2004-10-07 |
JP2004530709A5 true JP2004530709A5 (ja) | 2006-01-05 |
JP4167173B2 JP4167173B2 (ja) | 2008-10-15 |
Family
ID=23141662
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003501838A Expired - Fee Related JP4167173B2 (ja) | 2001-06-06 | 2002-05-24 | 抗腫瘍剤としての使用のためのベンゾイルスルホンアミドおよびスルホンベンズアミジン |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7183320B2 (ja) |
EP (1) | EP1401806B1 (ja) |
JP (1) | JP4167173B2 (ja) |
KR (1) | KR100880760B1 (ja) |
CN (1) | CN100475787C (ja) |
AR (1) | AR036079A1 (ja) |
AT (1) | ATE335722T1 (ja) |
AU (1) | AU2002259204B2 (ja) |
BR (1) | BR0210078A (ja) |
CA (1) | CA2446719A1 (ja) |
CR (1) | CR7182A (ja) |
CY (1) | CY1105386T1 (ja) |
CZ (1) | CZ20033296A3 (ja) |
DE (1) | DE60213810T2 (ja) |
DK (1) | DK1401806T3 (ja) |
EA (1) | EA005810B1 (ja) |
EC (1) | ECSP034874A (ja) |
EG (1) | EG24356A (ja) |
ES (1) | ES2269688T3 (ja) |
HK (1) | HK1064360A1 (ja) |
HR (1) | HRP20031000A2 (ja) |
HU (1) | HUP0400114A3 (ja) |
IL (1) | IL158985A0 (ja) |
MX (1) | MXPA03011197A (ja) |
MY (1) | MY136855A (ja) |
NO (1) | NO20035366L (ja) |
NZ (1) | NZ529098A (ja) |
PE (1) | PE20030199A1 (ja) |
PL (1) | PL367188A1 (ja) |
PT (1) | PT1401806E (ja) |
SK (1) | SK14642003A3 (ja) |
SV (1) | SV2003001076A (ja) |
TW (1) | TWI266761B (ja) |
UA (1) | UA74889C2 (ja) |
WO (1) | WO2002098848A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200308644B (ja) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE375978T1 (de) * | 2002-11-22 | 2007-11-15 | Lilly Co Eli | Benzoylsulfonamide als antitumor-mittel |
US7973161B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US8614318B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
WO2005049593A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US7767684B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
JP5284641B2 (ja) * | 2004-05-26 | 2013-09-11 | アボット・ラボラトリーズ | N−スルホニルカルボキシイミドアミドアポトーシス促進剤 |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
JP5134247B2 (ja) * | 2004-09-13 | 2013-01-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
WO2006030941A1 (ja) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
WO2006090928A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の血管新生阻害物質との新規併用 |
CN101163468A (zh) * | 2005-02-28 | 2008-04-16 | 卫材R&D管理有限公司 | 磺酰胺化合物的新联合用途 |
WO2006090921A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド化合物のリンパ球活性化抑制作用 |
PT1888550E (pt) | 2005-05-12 | 2014-09-03 | Abbvie Bahamas Ltd | Promotores de apoptose |
US8624027B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
US7208526B2 (en) * | 2005-05-20 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Styrylsulfonamides |
US7208506B2 (en) | 2005-07-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroarylethenyl derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7625896B2 (en) * | 2005-11-25 | 2009-12-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridylsulfonamide derivatives |
EP2015070A4 (en) | 2006-04-20 | 2010-04-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | NEW MARKER AGAINST SENSITIVITY TO A SULFONAMIDE COMPOUND |
EP2061560A2 (en) | 2006-09-05 | 2009-05-27 | Abbott Laboratories | Bcl inhibitors for treating platelet excess |
US7939532B2 (en) | 2006-10-26 | 2011-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
CN101675033A (zh) | 2007-05-16 | 2010-03-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 芳基吡啶基磺酰胺衍生物,它们的制备和作为药剂的应用 |
US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US20100160322A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
RU2539587C2 (ru) * | 2009-01-19 | 2015-01-20 | Эббви Инк. | Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний |
JP2012136435A (ja) * | 2009-03-30 | 2012-07-19 | Eisai R & D Management Co Ltd | 腫瘍組織の感受性を検査する方法 |
KR200457823Y1 (ko) * | 2009-05-08 | 2012-01-05 | 황정용 | 쭈꾸미 포획용 어구 |
TWI537269B (zh) | 2009-05-26 | 2016-06-11 | 艾伯維巴哈馬有限公司 | 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 |
US9034875B2 (en) | 2009-05-26 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
RU2568611C2 (ru) * | 2010-03-25 | 2015-11-20 | Эббви Инк. | Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний |
EP2632436B1 (en) | 2010-10-29 | 2018-08-29 | Abbvie Inc. | Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
WO2012071374A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Abbott Laboratories | Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors |
US8722657B2 (en) | 2010-11-23 | 2014-05-13 | Abbvie Inc. | Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
CN103159649B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-03-09 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 磺酰胺类化合物的制备及其应用 |
CN103159650B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-04-20 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用 |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
CN105712925B (zh) * | 2014-12-05 | 2019-01-04 | 沈阳中化农药化工研发有限公司 | 一种取代的磺酰胺基(硫代)羰基化合物及其用途 |
WO2016129983A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Latvian Institute Of Organic Synthesis | Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors |
CN105753748B (zh) * | 2016-02-15 | 2018-05-29 | 南京励合化学新材料有限公司 | 一种医药中间体磺酰类化合物的合成方法 |
GB201617064D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Inhibox Limited And Latvian Institute Of Organic Synthesis The | Compounds and their therapeutic use |
WO2018237163A1 (en) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Roman Manetsch | 5-AMINOLEVULINATE SYNTHASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
WO2019133797A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Wu, Lester J. | Benzenesulfonamide derivatives and method for modulating lipid raft |
CN114790149A (zh) * | 2021-01-26 | 2022-07-26 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种以2-氯-4-氟苯胺为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4157257A (en) | 1976-10-01 | 1979-06-05 | Utsunomiya University | Benzenesulfonamide derivatives |
US4266078A (en) * | 1979-04-20 | 1981-05-05 | Stauffer Chemical Company | N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes |
US4347380A (en) * | 1979-04-20 | 1982-08-31 | Stauffer Chemical Company | N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes |
US4433997A (en) * | 1979-04-20 | 1984-02-28 | Stauffer Chemical Co | N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes |
US4495365A (en) * | 1980-11-21 | 1985-01-22 | Stauffer Chemical Co. | N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes |
US4845128A (en) * | 1984-06-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides |
US5110830A (en) * | 1984-06-27 | 1992-05-05 | Eli Lilly And Company | Benzenesulfonamides treatment of tumors susceptible to |
JP2679498B2 (ja) * | 1991-12-25 | 1997-11-19 | 王子製紙株式会社 | 感熱記録体 |
CA2110524A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-11 | Gerald Burr Grindey | Antitumor compositions and methods of treatment |
JPH0747772A (ja) * | 1993-08-05 | 1995-02-21 | New Oji Paper Co Ltd | 感熱記録体 |
WO1996036611A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
ES2193615T3 (es) * | 1995-10-25 | 2003-11-01 | Senju Pharma Co | .nhibidor de la angiogenesis. |
US5929097A (en) | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
EP1150687A2 (en) * | 1999-02-12 | 2001-11-07 | Cellpath, Inc. | Methods for anti-tumor therapy |
US20020055631A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-05-09 | Augeri David J. | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US6720338B2 (en) | 2000-09-20 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
AR031130A1 (es) | 2000-09-20 | 2003-09-10 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
-
2002
- 2002-05-24 DE DE60213810T patent/DE60213810T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 ES ES02729196T patent/ES2269688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 KR KR1020037015958A patent/KR100880760B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 AT AT02729196T patent/ATE335722T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 MX MXPA03011197A patent/MXPA03011197A/es active IP Right Grant
- 2002-05-24 WO PCT/US2002/015142 patent/WO2002098848A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-24 CN CNB028115104A patent/CN100475787C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 PL PL02367188A patent/PL367188A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 CZ CZ20033296A patent/CZ20033296A3/cs unknown
- 2002-05-24 SK SK1464-2003A patent/SK14642003A3/sk unknown
- 2002-05-24 NZ NZ529098A patent/NZ529098A/en unknown
- 2002-05-24 AU AU2002259204A patent/AU2002259204B2/en not_active Ceased
- 2002-05-24 DK DK02729196T patent/DK1401806T3/da active
- 2002-05-24 EP EP02729196A patent/EP1401806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 EA EA200400006A patent/EA005810B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 US US10/478,389 patent/US7183320B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 CA CA002446719A patent/CA2446719A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 PT PT02729196T patent/PT1401806E/pt unknown
- 2002-05-24 HU HU0400114A patent/HUP0400114A3/hu unknown
- 2002-05-24 JP JP2003501838A patent/JP4167173B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 UA UA20031211105A patent/UA74889C2/uk unknown
- 2002-05-24 IL IL15898502A patent/IL158985A0/xx unknown
- 2002-05-24 BR BR0210078-9A patent/BR0210078A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 TW TWPHENYLSULA patent/TWI266761B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-04 EG EG2002060594A patent/EG24356A/xx active
- 2002-06-04 AR ARP020102075A patent/AR036079A1/es unknown
- 2002-06-05 SV SV2002001076A patent/SV2003001076A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-05 MY MYPI20022075A patent/MY136855A/en unknown
- 2002-06-07 PE PE2002000494A patent/PE20030199A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-11-05 ZA ZA200308644A patent/ZA200308644B/en unknown
- 2003-12-02 EC EC2003004874A patent/ECSP034874A/es unknown
- 2003-12-02 NO NO20035366A patent/NO20035366L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-03 HR HR20031000A patent/HRP20031000A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-05 CR CR7182A patent/CR7182A/es unknown
-
2004
- 2004-09-14 HK HK04107015A patent/HK1064360A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-27 CY CY20061101396T patent/CY1105386T1/el unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4167173B2 (ja) | 抗腫瘍剤としての使用のためのベンゾイルスルホンアミドおよびスルホンベンズアミジン | |
JP2004530709A5 (ja) | ||
AU2002259204A1 (en) | Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents | |
JP4464681B2 (ja) | 抗腫瘍薬としてのチオペン−およびチアゾール−スルホンアミド | |
ES2682108T3 (es) | Proceso para la preparación de composiciones para modular una cascada de quinasas y métodos de uso de estas | |
EP1565438B1 (en) | Antitumor benzoylsulfonamides | |
JPH11269140A (ja) | 分化誘導剤 | |
RU2194049C2 (ru) | Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
CN110981865B (zh) | 一种用于治疗脑胶质瘤的药物及其制备方法 | |
KR102636651B1 (ko) | 티아졸로피리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도 | |
CN111138422B (zh) | 一种用于防治红斑狼疮的药物及其制备方法 | |
CN115784972A (zh) | 乙二胺衍生物及其制备方法与应用 | |
CN111253325A (zh) | 氨基喹唑啉芳基哌嗪类化合物及其药物组合物和应用 | |
CN115626894A (zh) | 一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用 | |
ES2538839T3 (es) | Derivado de purina y agente antitumoral que lo utiliza | |
TW202342017A (zh) | 用於治療與lpa受體活性相關的病狀的化合物及組合物 | |
ES2367587T3 (es) | Derivados de tiadiazolina para el tratamiento del cancer. | |
JP2001335575A (ja) | ニトロエテンアミン誘導体またはその塩、ならびにそれらを含有する医薬組成物 |