【発明の詳細な説明】
ジアミノシクロブテン−3,4−ジオン
発明の背景
本発明は、薬理学的活性を有する新規なシクロブテン3,4−ジオンの1,2−
ジアミノ誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびカリ
ウムチャネルの調節による;平滑筋収縮に関係した障害の治療におけるそれらの
使用に関する。このような障害としては、尿失禁、高血圧、喘息、早産、過敏性
腸症候群、うっ血性心不全、アンギナ、および脳血管障害などが挙げられるが、
これらに限定されない。
ステンプ(Stemp)らは、EP-426379-A2に、血圧降下活性および気管支拡張活
性を有するとして記載されたクロマンのアミノ置換シクロブテンジオン誘導体の
一群を開示している。米国特許第4,390,701号には、アルギエリ(Algieri)らに
よって、幾つかの系列の1−アミノ−2−フェニルアルキルアミノ−シクロブテ
ン−3,4−ジオンがH−2受容体拮抗薬として報告されている。米国特許第4,6
73,747号には、ノハラ(Nohara)によって、幾つかの関連する1−アミノ−2−
フェノキシアルキルアミノ誘導体が開示されている。
様々に置換された1,2−ジアミノ−シクロブテン−3,4−ジオンの合成は、
以下の刊行物に記載されている:ティエッチェ(Tietze)ら、ヒェーミッシェ・
ベリヒテ(Chem Ber.)1991年,124巻,1215頁;ティエッチェ(Tietze)ら、バ
イオコンジュゲート・ケミストリー(Bioconjugate Chem.)1991年,2巻,148頁
;エールハルト(Ehrhardt)ら、ヒェーミッシェ・ベリヒテ(Chem Ber.)1977年
,110巻,2506頁、およびノイゼ(Neuse)ら、リービッヒズ・アナーレン・デア
・ヒェミー(Liebigs Ann.Chem.)1973年,619頁。例えば、ノイゼ(Neuse)ら
は、1−フェニルアミノ−2−ジメチルアミノ−シクロブタ−1−エン−3,4
−ジオンを開示している。本発明の化合物は、ノイゼ(Neuse)らの化合物とは
、それらがN−アシル化されており、かつ、それらが平滑筋弛緩薬として有用で
ある点で異なっている。
発明の説明
本発明によれば、式:
[式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素、C1-10直鎖アルキル、C1-10
分枝鎖アルキル、またはC3-10環式もしくは二環式アルキル;
R3は、ホルミル、炭素数2〜7のアルカノイル、炭素数3〜7のアルケノイ
ル、炭素数1〜7のアルキルスルホニル、炭素数7〜12のアロイル、炭素数9
〜20のアリールアルケノイル、炭素数6〜12のアリールスルホニル、炭素数
8〜12のアリールアルカノイルまたは炭素数7〜12のアリールアルキルスル
ホニルからなる群から選択されるアシル置換基;
Aは、
[式中、R4は、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アル
コキシ、C1-6ペルフルオロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C2-12
ジアルキルアミノ、C1-6アルキルスルホンアミド、2〜7個の炭素原子を含有
するアルキルカルボキサミド、ニトロ、シアノ、カルボキシル]
からなる群から選択されるか、
あるいは、Aは次式:
[式中、R5およびR6は、互いに独立して、以下のものから選択される:シアノ
、ニトロ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルコ
キシ、C1-6ペルフルオロアルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C2-12ジアルキル
アミノ、スルファミル、C1-6アルキルスルホンアミド、C6-12アリールスルホ
ンアミド、2〜7個の炭素原子を含有するアルキルカルボキサミド、7〜13個
の炭素原子を含有するアリールカルボキサミド、C2-6アルカノイル、C1-6アル
キルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、C6-12アリールスル
ホニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、1−イミダゾリル、カルボキシル
または水素]
で示されるフェニル基]
で示される一群の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
本発明の好ましい態様としては、式(I)[式中、R1およびR2は上記と同意
義;
Aは以下のもの:
[式中、R4は上記と同意義]
から選択されるか、
あるいは、Aは次式:
[式中、R5およびR6は、互いに独立して、以下のものから選択される:シアノ
、ニトロ、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、1−イミダゾリル、炭
素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のペルフルオ
ロアルキル、炭素数2〜6のアルカノイル、カルボキシルまたは水素]
で示されるフェニル基]で示される化合物またはその医薬上許容される塩が挙げ
られる。
本発明の最も好ましい態様としては、式(I)[式中、R1およびR2は上記と
同意義;
Aは以下のもの:
[式中、R4は上記と同意義]
から選択されるか、
あるいは、Aは次式:
[式中、R5およびR6は、互いに独立して、以下のものから選択される:シアノ
、ニトロ、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、1−イミダゾリル、炭
素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のペルフルオ
ロアルキル、炭素数2〜6のアルカノイル、カルボキシルまたは水素]
で示されるフェニル基]で示される化合物またはその医薬上許容される塩が挙げ
られる。
式(I)で示される化合物の定義は、R1、R2、R3、R4、またはR5が不斉
炭素を含有するとき、以下で考察する活性を有するすべての可能な立体異性体お
よびその混合物を包含すると理解される。特に、それは必要な活性を有するラセ
ミ体および光学異性体を包含する。光学異性体は、標準的な分離技術またはエナ
ンチオマー特異的な合成法によって純粋な形態で得ればよい。本発明の化合物は
、本明細書を通じて、等しく3,4−ジオンまたは1,2−ジオンと命名される。
本
発明の塩基性化合物の医薬上許容される塩は、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、
コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メ
タンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸か
ら誘導されるものである。R3、R4、またはR5がカルボキシル基である場合、
本発明の化合物の塩は、アルカリ金属(Na、K、Li)またはアルカリ土類金
属(CaまたはMg)などの塩基を用いて形成すればよい。
本発明は、また、式(I)で示される化合物の製造方法を提供する。さらに詳
しくは、式(I)で示される化合物は、式(IIa):
[式中、Xは脱離基、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ハロゲン
または類似の脱離基、A1はA、およびRa3は上記と同意義のR3またはそれに変
換可能な原子団]
で示される化合物を、式(IV):
[式中、Ra1およびRa2は、各々、上記と同意義のR1およびR2またはそれに変
換可能な原子団]
で示される化合物と反応させ、
そして、適当な場合には、A1をAに変換するか、あるいは、Ra1をR1に変換
するか、あるいは、Ra2をR2に変換し、それから必要なら再アシル化し、また
、必要な場合には、式(I)で示される化合物をその医薬上許容される塩に変換
するか、あるいは、式(I)で示される化合物の塩を式(I)で示される化合物
に
変換することによって製造すればよい。
式(IIa)で示される化合物は、式(II):
[式中、Xは上記と同意義]
で示される化合物を、式(III):
A1−NH2 (III)
[式中、A1は上記と同意義]
で示される化合物と反応させ、それからアシル化してRa3を得ることによって製
造すればよい。もちろん、アシル化は、A1置換化合物をHNRa1Ra2と反応さ
せた後に実施してもよい。
上記の反応は、アセトニトリル、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、
高温または周囲温度で実施すればよい。
上記したように、式(I)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は
、平滑筋を弛緩させることが判明した。それゆえ、それらは、平滑筋収縮に関係
する障害、尿道の過剰な平滑筋収縮を伴う障害(例えば、尿失禁)または胃腸管
の過剰な平滑筋収縮を伴う障害(例えば、過敏性腸症候群)、喘息、および毛髪
喪失の治療に有用である。さらに、式(I)で示される化合物は、カリウムチャ
ネル賦活剤として活性である。このことから、それらは、末梢血管病、高血圧、
うっ血性心不全、卒中、不安、脳無酸素症および他の神経変性障害の治療に有用
である。
それゆえ、本発明は、本発明の化合物を医薬上許容される担体と併用または会
合させてなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、有効量の本発明の化合物
と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。
これらの組成物は、好ましくは、経口投与用に製剤される。しかし、それらは
他の投与様式(例えば、心不全に罹患している患者に対する非経口投与)用に製
剤してもよい。
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は、一回量の形態であることが好
ましい。適当な一回量の剤形としては、錠剤、カプセル剤、薬袋またはバイアル
に入れた散剤が挙げられる。このような一回量の剤形は、0.1〜100mg(
好ましくは、2〜50mg)の本発明の化合物を含有する。さらに好ましい一回
量の剤形は、5〜25mgの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、約
0.01〜100mg/kgの薬用量範囲または好ましくは0.1〜10mg/k
gの薬用量範囲で経口的に投与することができる。このような組成物は、1日に
1〜6回(より普通には、1日に1〜4回)投与すればよい。
本発明の組成物は、従来の賦形剤(例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
、香味剤など)を用いて製剤すればよい。それらは、従来法、例えば、公知の降
圧剤、利尿剤およびβ遮断薬に対して用いられるのと同様の方法で製剤される。
本発明は、さらに、活性な治療物質として用いられる本発明の化合物を提供す
る。式(I)で示される化合物は、平滑筋弛緩の誘発に特に有用である。
本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳動物における平滑筋の障害を治療する方法
を提供する。かかる方法は、罹患した哺乳動物に有効量の本発明の化合物または
その医薬上許容される塩を投与することからなる。
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を製造する方法を限定するよりむし
ろ例示するために提示される。
実施例1
N−(4−シアノ−フェニル)−N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2− トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニル]−プロピオンアミド
4−アミノベンゾニトリル(17.58g、149ミリモル)を無水エタノー
ル(450mL)中における3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジ
オン(25.31g、149ミリモル)の溶液に添加した。この混合物を一晩加
熱還流し、得られた懸濁液を熱濾過して少量の汚れた黄色の固形物を除去した
(捨てた)。濾液を徐々に濃縮して、4−(3,4−ジオキソ−2−エトキシ−
シクロブタ−1−エニルアミノ)ベンゾニトリルを数回に分けて明るい黄色の固
形物として得た。これを濾過によって採取し、一緒にした。収量:29.11(
81%):1H NMR(DMSO−d6):δ11.07(s,1H),7.81
(d,2H),7.56(d,2H),4.79(q,2H),1.46(t,3
H)。
エタノール(360mL)中における前節の生成物(13.00g、53.7ミ
リモル)に、2−アミノ−3,3−ジメチルブタン(7.2mL、54ミリモル)
を添加した。この混合物を一晩加熱還流した。この反応溶液を徐々に濃縮して、
4−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−シ
クロブタ−1−エニルアミノ]−ベンゾニトリルを2回に分けて黄色の沈殿物と
して得た。これを濾過によって採取し、一緒にした。収量:11.34(71%
):1H NMR(DMSO−d6):δ9.89(s,1H),7.78(d,2H
),7.72(d,1H),7.60(d,2H),3.96(m,1H),1.1
8(d,3H),0.91(s,9H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(36mL)中における前節の生成物(1.20
g、4.04ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液と
して;0.179g、4.48ミリモル)を一度に添加した。泡沫状の懸濁液を室
温で15分間撹拌した後、0℃でさらに1時間撹拌した。無水プロピオン酸(0
.57mL、4.45ミリモル)を添加し、この反応混合物を0℃で15分間撹拌
した後、室温まで加温した。一晩撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。得ら
れた残渣を塩化メチレンに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水および水で洗
浄した。有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濃縮して黄色の発泡物を得た。こ
れをクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2)および摩砕(Et2O)によ
って精製して、0.68g(48%)のN−(4−シアノ−フェニル)−N−[
3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブ
タ−1−エニル]−プロピオンアミドを明るい黄色の固形物として得た。融点2
11〜214℃;1H NMR(CDCl3):δ7.81(d,2H),7.50
−7.
42(m,3H),4.28(m,1H),2.18(m,2H),1.26(d,
3H),1.10(t,3H),1.00(s,9H);IR(KBr):333
0,2230,1800,1740,1690,1620cm-1;MS(m/z
)353(M+)。
元素分析の結果(C20H23N3O3として)
計算値:C,67.97;H,6.56;N,11.89
実測値:C,67.77;H,6.35;N,11.87
実施例2
N−(4−シアノ−フェニル)−N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−
トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニル]−ベンズアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(36mL)中における実施例1の第2節で製
造した中間体(1.20g、4.04ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱
油中の60%分散液として;0.178g、4.45ミリモル)を一度に添加した
。泡沫状の懸濁液を室温で15分間撹拌した後、0℃でさらに1時間撹拌した。
無水安息香酸(1.01mL、4.46ミリモル)を添加し、この反応混合物を0
℃で15分間撹拌した後、室温まで加温した。一晩撹拌した後、この反応混合物
を濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、食
塩水および水で洗浄した。有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濃縮して黄色の
発泡物を得た。これをクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2)および摩
砕(ジエチルエーテル)によって精製して、0.71g(44%)の生成物を淡
黄色の固形物として得た。融点229〜231℃;1H NMR(CDCl3):
δ7.61−7.22(m,9H),7.77(d,1H),4.37(m,1H)
,1.28(d,3H),1.02(s,9H);IR(KBr):3300,2
240,1790,1730,1675,1610cm-1;MS(m/z)40
1(M+)。
元素分析の結果(C24H23N3O3として)
計算値:C,71.80;H,5.74;N,10.47
実測値:C,71.49;H,5.91;N,10.18
実施例3
N−(4−シアノ−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−メタンスルホンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(36mL)中における実施例1の第2節の中
間体(1.20g、4.04ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の6
0%分散液として;0.178g、4.45ミリモル)を一度に添加した。泡沫状
の懸濁液を室温で15分間撹拌した後、0℃でさらに1時間撹拌した。無水メタ
ンスルホン酸(0.82g、4.71ミリモル)を添加し、この反応混合物を0℃
で15分間撹拌した後、室温まで加温した。一晩撹拌した後、この反応混合物を
濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、食塩
水および水で洗浄した。有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濃縮して黄色の発
泡物を得た。これをクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2)および摩砕
(ジエチルエーテル)によって精製して、0.71g(47%)の生成物をオフ
ホワイト色の固形物として得た。融点190〜191℃;1H NMR(CDCl3
):δ7.79(d,2H),7.54(d,2H),6.77(d,1H),4
.29(m,1H),3.24(s,3H),1.24(d,3H),0.96(s
,9H);IR(KBr):3350,2220,1800,1725,161
0cm-1;MS(m/z)375(M+)。
元素分析の結果(C18H21N3O4Sとして)
計算値:C,57.58;H,5.64;N,11.19
実測値:C,57.60;H,5.61;N,11.10
実施例4
N−(4−シアノ−フェニル)−N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−
トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニル]−ホルムアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(36mL)中における実施例1の第2節の中
間体(1.20g、4.04ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の6
0%分散液として;0.178g、4.45ミリモル)を一度に添加した。泡沫状
の懸濁液を室温で15分間撹拌した後、0℃でさらに1時間撹拌した。無水トリ
フルオロメタンスルホン酸(0.75mL、4.46ミリモル)を添加し、この反
応混合物を0℃で15分間撹拌した後、室温まで加温した。一晩撹拌した後、こ
の反応混合物を濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに取り、重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄した。回収された出発物質は処理中に黄色の固形物とし
て沈殿したが、これを濾去した。有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、濃縮して
褐色の残渣を得た。これをクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2)、摩
砕(ジエチルエーテル)および再結晶(EtOAc/Hex)によって精製して
、0.12g(9%)の生成物を明るい黄色の固形物として得た。融点187〜
190℃;1H NMR(CDCl3):δ10.28(s,1H),8.33(s
,1H),7.67(d,2H),7.58(d,2H),5.07(m,1H)
,1.55(d,3H),1.04(s,9H);IR(KBr):3400,2
220,1800,1740,1690,1620cm-1;MS(m/z)32
5(M+)。
元素分析の結果(C18H19N3O3として)
計算値:C,66.44;H,5.89;N,12.91
実測値:C,66.29;H,5.76;N,12.74
実施例5 ヘキサン酸(4−シアノ−フェニル)−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−
トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニル]−アミド
ピリジン(9mL)中における実施例1の第2節の中間体(0.70g、2.
35ミリモル)の懸濁液に、無水ヘキサン酸(1.50mL、6.48ミリモル)
を添加した。この混合物を一晩撹拌し、溶媒を除去し、ジエチルエーテルで希釈
した。溶解せずに残った黄色の固形物(回収された出発物質)を濾去した。濾液
を濃縮し、塩化メチレンに溶解し、等量の希重炭酸ナトリウム水溶液の存在下で
、激しく撹拌した。30分後、有機層を取り出し、(Na2SO4で)乾燥させ、
濃縮した。得られた黄色のフィルムをクロマトグラフィー(CH3OH/CH2C
l2)によって精製して、0.43g(46%)の生成物を淡黄色の固形物として
得た。融点51〜65℃;1H NMR(CDCl3):δ7.81(d,2H),
7.48−7.38(m,3H),4.28(m,1H),2.13(m,2H),
1.60(m,2H),1.29−1.13(m,7H),0.99(s,9H),
0.86(t,3H);IR(KBr):3340,2230,1800,17
25,1610cm-1;MS(m/z)395(M+)。
元素分析の結果(C23H29N3O3として)
計算値:C,69.85;H,7.39;N,10.62
実測値:C,69.69;H,7.35;N,10.50
実施例6
N−(4−シアノ−フェニル)−N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2− トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニル]−イソブチルアミド
ピリジン(9mL)中における無水イソブチル酸(0.42mL、2.53ミリ
モル)の溶液に、実施例1の第2節の中間体(0.75g、2.52ミリモル)を
添加した。一晩撹拌した後、さらに無水物(3.8mL、22.9ミリモル)を添
加し、さらに一日撹拌し続けた。この混合物から溶媒を除去し、ジエチルエーテ
ルで希釈した。溶解せずに残った黄色の固形物(回収された出発物質)を濾去し
た。濾液を濃縮し、得られた黄色の油状物をクロマトグラフィー(CH3OH/
CH2Cl2)および摩砕(ジエチルエーテル)によって精製して、0.47g(
51%)の生成物を淡黄色の固形物として得た。融点175〜176℃;1H N
MR(CDCl3):δ7.81(d,2H),7.47(d,2H),7.42(
d,1H),4.28(m,1H),2.52(m,1H),1.27(d,3H
),1.10(m,6H),1.00(s,9H);IR(KBr):3330,
2230,1800,1730,1680,1610cm-1;MS(m/z)3
67(M+)。
元素分析の結果(C21H25N3O3として)
計算値:C,68.64;H,6.86;N,11.44
実測値:C,68.34;H,6.75;N,11.26
実施例7
N−(4−シアノ−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−3−フェニル−アクリルアミド
ピリジン(6mL)中における実施例1の第2節の中間体(0.50g、1.6
8ミリモル)の懸濁液に、無水桂皮酸(0.94g、3.38ミリモル)を添加し
た。一晩撹拌した後、この混合物を濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに取
り、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を(Na2SO4で)乾
燥させ、濃縮して黄色のガム質を得た。これをクロマトグラフィー(CH3OH
/CH2Cl2)および摩砕(ジエチルエーテル)によって精製して、0.24g
(47%)の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。融点235〜237
℃;1H NMR(CDCl3):δ7.80−7.61(m,3H),7.50−7
.32(m,8H),6.21(d,1H),4.32(m,1H),1.29(d
,3H),1.03(s,9H);IR(KBr):3330,2220,18
00,1730,1620,1600cm-1;MS(m/z)427(M+)。
元素分析の結果(C26H25N3O3.(0.06CH2Cl2).(0.13Et2O)と
して)
計算値:C,72.19;H,6.02;N,9.50
実測値:C,72.23;H,5.96;N,9.58
実施例8
N−(4−シアノ−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニルアミノ]−カルバミン酸エチルエステル
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中におけるトリメチル酢酸(0.38g
、3.72ミリモル)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.
65mL、3.73ミリモル)および(10分後に)クロロギ酸エチル(0.36
mL、3.77ミリモル)を順に添加した。得られた炭酸トリメチルアセチルエ
チルの懸濁液を次の工程で使用する前に30分間撹拌した。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中における実施例1の第2節の中
間体(1.00g、3.36ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の6
0%分散液として;0.150g、3.75ミリモル)を一度に添加した。泡沫状
の懸濁液を室温で15分間撹拌した後、0℃でさらに1時間撹拌した。前節で製
造した混合無水物の懸濁液を一度に全部添加した。室温で一晩撹拌した後、さら
に水素化ナトリウム(0.134g、3.35ミリモル)を添加し、さらに一晩撹
拌し続けた。この反応溶液を濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに取り、重炭
酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。未反応の出発物質は処理中に黄色の固
形物として沈殿したが、これを濾去した。有機層を(Na2SO4で)乾燥させ、
濃縮して褐色のガム質を得た。これをクロマトグラフィー(CH3OH/CH2C
l2)および摩砕(ジエチルエーテル)によって精製して、0.20g(16%)
のN−(4−シアノ−フェニル)−N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−
トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニル]−カルバミン酸エチ
ルエステルを白色の固形物として得た。融点158〜159℃;1H NMR(D
MSO−d6):δ8.18(d,2H),7.88(d,2H),7.59(d,
2H),4.35−4.07(m,3H),1.23(t,3H),1.19(d,
3H),0.91(s,9H);IR(KBr):3340,2230,180
0,1720,1620cm-1;MS(m/z)369(M+)。
元素分析の結果(C20H23N3O4として)
計算値:C,65.03;H,6.28;N,11.37
実測値:C,64.97;H,6.19;N,11.17
実施例9
N−(4−シアノ−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニルアミノ]−アセトアミド
実施例1の第2節の中間体(1.0g、3.36ミリモル)、無水酢酸(0.9
5mL、10.0ミリモル)、およびピリジン(10mL)を混合し、室温で2
4時間放置した。この反応混合物を濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄して、0
.84g(76%)の黄色の固形物を得た。融点284〜286℃(分解);1H
NMR(CDCl3):δ7.82(d,2H),7.47(d,2H),7.38
(br d,1H),4.27(dq,1H),2.02(s,3H),1.25(
d,3H),0.99(s,9H);IR(KBr):3358,2978,2
236,1804,1739,1685,1614cm-1;MS(m/z)33
9(M+)。
元素分析の結果(C19H21N3O3として)
計算値:C,67.24;H,6.24;N,12.38
実測値:C,67.15;H,6.19;N,12.38
実施例10
(R)−(−)−N−(4−シアノ−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニルアミノ]−アセトアミド
4−(3,4−ジオキソ−2−エトキシ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−
ベンゾニトリル(1g、4.1ミリモル)、およびエタノール(50mL)中に
おける(R)−1,2,2−トリメチルプロピルアミン(8.2ミリモル)の溶液
を室温で24時間撹拌した。得られた黄色のスラリーを濾過し、酢酸エチルです
すいで、0.92g(75%)の(+)−(R)−4−[3,4−ジオキソ−2−
(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニルアミノ]
−ベンゾニトリルを黄色の固形物として得た。スペクトルデータは、[α]25 D
=+12°(DMSO、c0.009)であることを除いて、実施例1の第2節
の生成物と同一であった。
(R)−(−)−N−(4−シアノ−フェニル)−N−[3,4−ジオキソ−
2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニル]−
アセトアミドを実施例9に記載の手順に従って製造した。ピリジン(2.2mL
)中における前節の中間体(0.22g、0.74ミリモル)および無水酢酸(0
.21mL、2.2ミリモル)から、0.1g(40%)の黄色の固形物を得た。
スペクトルデータは、[α]25 D=−264°(DMSO、c0.009)である
ことを除いて、実施例9の生成物と同一であった。
実施例11
N−(4−シアノ−フェニル)−N−[3,4−ジオキソ−
2−イソプロピルアミノ−シクロブタ−1−エニル]−アセトアミド
アセトニトリル(125mL)中における4−(3,4−ジオキソ−2−エト
キシ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−ベンゾニトリル(1g、4.1ミリモ
ル)およびイソプロピルアミン(5g、84.6ミリモル)を室温で24時間撹
拌した。得られた黄色のスラリーを濾過して、0.78g(31%)の4−[3,
4−ジオキソ−2−イソプロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニルアミノ]−
ベンゾニトリルを黄色の固形物として得た。融点290〜292℃(分解);1
H NMR(DMSO−d6):δ9.89(br s,1H),7.77(br dに
重複するd,3H),7.58(d,2H),4.19(m,1H),1.25(
d,6H);IR(KBr):3200,3178,2239,1794,16
65,1608,1576,1524cm-1;MS(m/z)255(M+)。
元素分析の結果(C14H13N3O2として)
計算値:C,65.87;H,5.13;N,16.46
実測値:C,65.39;H,4.92;N,16.41
N−(4−シアノ−フェニル)−N−[3,4−ジオキソ−2−イソプロピル
アミノ)−シクロブタ−1−エニル]−アセトアミドを実施例9に記載の手順に
従って製造した。ピリジン(1.8mL)中における前節の反応物(0.15g、
0.59ミリモル)および無水酢酸(0.28mL、2.9ミリモル)から、0.
1g(57%)の淡黄色の結晶を得た。融点187〜188℃;1H NMR(C
DCl3):δ7.82(d,2H),7.45(d,2H),7.22(br d
,1H),4.57(m,1H),2.00(s,3H),1.33(d,6H)
;IR(KBr):3339,2980,2239,1760,1734,16
95,1620cm-1;MS(m/z)297(M+)。
元素分析の結果(C16H15N3O3として)
計算値:C,64.64;H,5.08;N,14.13
実測値:C,64.32;H,4.83;N,14.13
実施例12
N−{2−[アセチル−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−
アミノ]−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル}−
N−(4−シアノ−フェニル)−アセトアミド
エタノール中における4−(3,4−ジオキソ−2−エトキシ−シクロブタ−
1−エニルアミノ)−ベンゾニトリル(1g、4.1ミリモル)および2,2,3,
3,3−ペンタフルオロプロピルアミン(3mL)を24時間還流した。この反
応混合物を濾過し、得られた固形物をジエチルエーテルと摩砕して、1.0g(
71%)の4−[3,4−ジオキソ−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−
プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニルアミノ]−ベンゾニトリルを黄色の
固形物として得た。融点272〜275℃(分解);1H NMR(DMSO−d6
):δ10.15(br s,1H),8.19(br d,1H),7.81(d
,2H),7.79(d,2H),4.54(dt,2H);IR(KBr):3
185,2239,1804,1672,1608,1565,1548cm-1
;MS(m/z)346([M+H]+)。
元素分析の結果(C14H8F5N3O2として)
計算値:C,48.71;H,2.34;N,12.17
実測値:C,48.89;H,2.11;N,12.21
前節の生成物(0.13g、0.38ミリモル)、無水酢酸(0.11mL、1.
1ミリモル)、およびピリジン(1.1mL)を混合し、室温で24時間放置し
た。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣を熱酢酸エチルに取り、熱濾過した。この溶液を室温に冷却し、結晶化を
助けるためにヘキサンを添加した。固形物を濾過し、酢酸エチルで控えめにすす
いで、0.10g(63%)のN−{2−[アセチル−(2,2,3,3,3−ペンタ
フルオロ−プロピル)−アミノ]−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル}
−N−(4−シアノ−フェニル)−アセトアミドを淡黄色の固形物として得た。融
点187〜195℃(分解);1H NMR(CDCl3):δ7.83(d,2H
),7.53(d,2H),4.82(br m,2H),2.37(s,3H),
2.07(s,3H);IR(KBr):3435,2237,1805,17
72,1734,1707,1603cm-1;MS(m/z)429(M+)。
元素分析の結果(C18H12F5N3O4として)
計算値:C,50.36;H,2.82;N,9.79
実測値:C,50.62;H,2.64;N,9.86
実施例13
N−(4−シアノ−フェニル)−
N−[2−(1,2−ジメチル−プロピルアミノ)−3,4−ジオキソ−
シクロブタ−1−エニル]−アセトアミド
この化合物は、実施例11の第1節に記載の手順に従って製造した。アセトニ
トリル(125mL)中における4−(3,4−ジオキソ−2−エトキシ−シク
ロブタ−1−エニルアミノ)−ベンゾニトリル(1g、4.1ミリモル)および
(±)−1,2−ジメチルプロピルアミン(5g、57.4ミリモル)から、メタ
ノールと摩砕した後に、0.28g(24%)の4−[2−(1,2−ジメチル−
プロピルアミノ)−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−ベン
ゾニトリルを黄色の固形物として得た。融点222〜224℃;1H NMR(D
MSO−d6):δ9.89(br s,1H),7.78(d,2H),7.73
(d,1H),7.59(d,2H),3.98(m,1H),1.76(m,1
H),1.19(d,3H),0.90(d,3H),0.89(d,3H),I
R(KBr):2980,2240,1799,1660,1600,1565
,1525cm-1;MS(m/z)283(M+)。
元素分析の結果(C16H17N3O2として)
計算値:C,67.83;H,6.05;N,14.83
実測値:C,67.32;H,5.94;N,14.91
N−(4−シアノ−フェニル)−N−[2−(1,2−ジメチル−プロピルア
ミノ)−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル]−アセトアミドを実施例
9に記載の手順に従って製造した。ピリジン(2.9mL)中における前節の生
成物(0.27g、0.95ミリモル)および無水酢酸(0.27mL、2.9ミリ
モル)から、0.17g(55%)の白色の結晶を得た。融点258〜262℃
(分解);1H NMR(CDCl3):δ7.82(d,2H),7.46(d,
2H),7.29(br d,1H),4.30(m,1H),2.02(s,3H
),1.81(m,1H),1.27(d,3H),1.00(d,3H),0.9
9(d,3H),IR(KBr):3337,2967,2228,1804,
1739,1685,1620cm-1;MS(m/z)325(M+)。
元素分析の結果(C18H19N3O3として)
計算値:C,66.45;H,5.87;N,12.91
実測値:C,66.48;H,5.82;N,12.79
実施例14
N−(3−シアノ−フェニル)−N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−
トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニル]−アセトアミド
無水エタノール(50mL)中における3−アミノベンゾニトリル(2.06
g、17.4ミリモル)および3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−
ジオン(2.97g、17.5ミリモル)を一晩還流した。この反応混合物を熱濾
過した後、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過して、3.4gの黄色の固形
物を得た。これはさらに精製することなく用いた。アセトニトリル(125mL
)中におけるこの黄色の固形物(1g、4.1ミリモル)および2−アミノ−3,
3−ジメチルブタン(2g、19.8ミリモル)を室温で24時間撹拌した。こ
の反応混合物を濾過して、0.66g(54%)の3−[3,4−ジオキソ−2−
(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニルアミノ]
−ベンゾニトリルを淡黄色の固形物として得た。融点296〜298℃(分解)
;1H NMR(DMSO−d6):δ9.79(br s,1H),7.94(br
s,1H),7.67(d,1H),7.64(dm,1H),7.53(t,1
H),7.45(dm,1H),3.98(m,1H),1.17(d,3H),
0.91(s,9H),IR(KBr):3193,3148,2974,22
28,1793,1673,1582,1544cm-1;MS(m/z)297
(M+)。
元素分析の結果(C17H19N3O2として)
計算値:C,68.67;H,6.44;N,14.13
実測値:C,68.73;H,6.36;N,14.04
N−(3−シアノ−フェニル)−N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−
トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニル]−アセトアミドを実
施例9に記載の手順に従って製造した。ピリジン(1.8mL)中における前節
の生成物(0.18g、0.61ミリモル)および無水酢酸(0.28mL、3.0
ミリモル)から、0.14g(68%)の白色の結晶を得た。融点253〜25
4℃;1H NMR(CDCl3):δ7.81(dt,1H),7.69−7.58
(m,3H),7.41(br d,1H),4.27(m,1H),2.01(s
,3H),1.25(d,3H),0.99(s,9H);IR(KBr):33
37,2965,2237,1804,1739,1684,1619cm-1;
MS(m/z)339(M+)。
元素分析の結果(C19H21N3O3として)
計算値:C,67.24;H,6.24;N,12.38
実測値:C,67.21;H,6.20;N,12.38
実施例15
(R)−N−(4−シアノ−フェニル)−
N−[2−(1−シクロヘキシル−エチルアミノ)−3,4−ジオキソ−
シクロブタ−1−エニル]−アセトアミド
(R)−4−[2−(1−シクロヘキシル−エチルアミノ)−3,4−ジオキ
ソ−シクロブタ−1−エニルアミノ]−ベンゾニトリルを実施例10の第1節に
記載の手順に従って製造した。無水エタノール(5mL)中における4−(3,
4−ジオキソ−2−エトキシ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−ベンゾニトリ
ル(0.36g、1.5ミリモル)および(R)−(−)−シクロヘキシルエチル
アミン(0.29mL、1.95ミリモル)から、熱メタノールと摩砕した後に、
0.31g(64%)の黄色の固形物を得た。融点275〜280℃(分解);1
H NMR(DMSO−d6):δ9.87(br s,1H),7.78(d,2
H),7.72(d,1H),7.59(d,2H),3.96(m,1H),1.
78−1.66(m,4H),1.62(m,1H),1.34(m,1H),1.
24−0.90(δ1.20に2重線を含むm,8H);IR(KBr):320
0,2920,2850,2220,1790,1660,1600,1560
,1528cm-1;MS(m/z)323(M+)。
元素分析の結果(C19H21N3O2として)
計算値:C,70.57;H,6.55;N,12.99
実測値:C,70.19;H,6.60;N,13.00
この化合物は、実施例12の第2節に記載の手順に従って製造した。ピリジン
(3.1mL)中における前節の生成物(0.33g、1.02ミリモル)および
無水酢酸(0.29mL、3.06ミリモル)から、0.62g(40%)の(R
)−N−(4−シアノ−フェニル)−N−[2−(1−シクロヘキシル−エチル
アミノ)−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル]−アセトアミドを黄色
の固形物として得た。融点194〜198℃;[α]25 D=−150.96°(D
MSO,c0.0084);1H NMR(CDCl3):δ7.82(d,2H)
,7.46(d,2H),7.25(br m,1H),4.28(m,1H),2
.02(s,3H),1.87−0.94(δ1.27に2重線を含むm,14H)
;IR(KBr):3337,2930,2865,2237,1803,17
29,1690,1620cm-1;MS(m/z)365(M+)。
元素分析の結果(C21H23N3O3として)
計算値:C,69.02;H,6.34;N,11.05
実測値:C,68.72;H,6.10;N,11.55
実施例16
N−(2−ブチルアミノ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル)−
N−(4−シアノ−フェニル)−アセトアミド
4−[2−ブチルアミノ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニルアミノ
)−ベンゾニトリルを実施例11の第1節に記載の手順に従って製造した。アセ
トニトリル(125mL)中における4−(3,4−ジオキソ−2−エトキ
シ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−ベンゾニトリル(1g、4.1ミリモル
)およびブチルアミン(3g、41.0ミリモル)から、0.64g(58%)の
黄色の固形物を得た。融点256〜258℃(分解);1H NMR(DMSO−
d6):δ10.00(br s,1H),7.81(br s,1H),7.77(
d,2H),7.57(d,2H),3.60(br q,2H),1.55(5重
線,2H),1.34(6重線,2H),0.90(t,3H);IR(KBr)
:3240,2980,2240,1800,1670,1625cm-1;MS
(m/z)269(M+)。
元素分析の結果(C15H15N3O2として)
計算値:C,66.90;H,5.61;N,15.60
実測値:C,66.23;H,5.80;N,15.54
N−(2−ブチルアミノ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル)−N
−(4−シアノ−フェニル)−アセトアミドは、実施例12の第2節に記載の手
順に従って製造した。ピリジン(1.8mL)中における前節の生成物(0.16
g、0.59ミリモル)および無水酢酸(0.28mL、2.96ミリモル)から
、0.05g(27%)の白色の固形物を得た。融点194〜196℃;1H N
MR(CDCl3):δ7.82(d,2H),7.45(d,2H),7.34(
brm,1H),3.78(q,2H),2.01(s,3H),1.65(5重
線,2H),1.44(6重線,2H),0.98(t,3H);IR(KBr)
:3315,2957,2228,1796,1727,1696,1598c
m-1;MS(m/z)311(M+)。
元素分析の結果(C17H17N3O3として)
計算値:C,65.58;H,5.50;N,13.50
実測値:C,65.45;H,5.63;N,13.45
実施例17
N−(エンド)−[2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−
2−イルアミノ)−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル]−
N−(4−シアノ−フェニル)−アセトアミド
(エンド)−4−[2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−
3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニルアミノ]−ベンゾニトリルは、実施
例11の第1節に記載の手順に従って製造した。アセトニトリル(30mL)中
における4−(3,4−ジオキソ−2−エトキシ−シクロブタ−1−エニルアミ
ノ)−ベンゾニトリル(0.37g、1.5ミリモル)および(±)−エンド−2
−アミノノルボルナン(0.17g、1.5ミリモル)から、ジエチルエーテルと
摩砕した後に、0.32g(69%)の黄色の固形物を得た。融点251〜25
2℃(分解);1H NMR(DMSO−d6):δ9.88(br s,1H),
7.85(d,1H),7.78(d,2H),7.60(d,2H),4.35(
m,1H),2.36(m,1H),2.23(m,1H),2.2(m,1H)
,1.69−1.23(m,6H),0.91(m,1H);IR(KBr):3
200,2942,2220,1798,1668,1600,1565,15
35cm-1;MS(m/z)307(M+)。
元素分析の結果(C18H17N3O2として)
計算値:C,70.34;H,5.57;N,13.67
実測値:C,70.03;H,5.38;N,13.97
N−(エンド)−[2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−
3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル]−N−(4−シアノ−フェニル)
−アセトアミドは、実施例9に記載の手順に従って製造した。ピリジン(0.2
1mL)中における前節の生成物(0.021g、0.068ミリモル)および無
水酢酸(0.033mL、0.35ミリモル)から、0.014g(59%)の淡
黄色の固形物を得た。融点282〜285℃(分解);1H NMR(CDCl3
):δ7.82(d,2H),7.45(d,2H),7.51(br d,1H)
,4.63(m,1H),2.48(m,1H),2.31(m,1H),2.20
(m,1H),2.02(s,3H),1.75−1.30(m,6H),0.96
(m,1H);IR(KBr):3343,2957,2239,1803,1
730,1690,1620cm-1;MS(m/z)349(M+)。
元素分析の結果(C20H19N3O3として)
計算値:C,68.75;H,5.48;N,12.03
実測値:C,68.39;H,5.39;N,12.02
実施例18
N−(2−tert−ブチルアミノ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−
1−エニル)−N−(イソキノリン−5−イル)−アセトアミド
無水エタノール(100mL)中における5−アミノイソキノリン(4.24
g、29.4ミリモル)および3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−
ジオン(5g、29.4ミリモル)を一晩還流した。この反応混合物を濾過して
、2.3gの固形物を得た。これはさらに精製することなく用いた。tert−ブチ
ルアミン(50mL)中におけるこの固形物(0.3g、1.12ミリモル)を3
時間還流した。この反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルと摩砕して、0.1
2g(39%)の3−tert−ブチルアミノ−4−(イソキノリン−5−イルアミ
ノ)−シクロブタ−3−エン−1,2−ジオンを白色の固形物・0.125水和物
として得た。融点268〜270℃(分解);1H NMR(DMSO−d6):
δ9.75(s,1H),9.35(s,1H),8.62(d,1H),8.19
(s,1H),8.01(d,1H),7.88(d,1H),7.80(d,1
H),7.68(t,1H),1.47(s,9H);IR(KBr):3200
,1785,1670,1600cm-1;MS(m/z)295(M+)。
元素分析の結果(C17H17N3O2・0.125H2Oとして)
計算値:C,69.14;H,5.80;N,14.23
実測値:C,68.08;H,5.78;N,13.75
N−(2−tert−ブチルアミノ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル
)−N−(イソキノリン−5−イル)−アセトアミドを実施例12の第2節に記
載の手順に従って製造した。ピリジン(3mL)中における前節の生成物(0.
30g、1.0ミリモル)および無水酢酸(0.29mL、3.0ミリモル)から
、0.18g(53%)のオフホワイト色の結晶を得た。融点210〜213℃
;1H NMR(CDCl3):δ9.41(s,1H),8.66(d,1H),
8.19(m,1H),8.09(br s,1H),7.81−7.72(m,2
H),
7.59(d,1H),1.89(s,3H),1.56(s,9H);IR(K
Br):3304,2965,1793,1679,1588cm-1;MS(m
/z)337(M+)。
元素分析の結果(C19H19N3O3として)
計算値:C,67.64;H,5.68;N,12.46
実測値:C,67.38;H,5.65;N,12.41
実施例19
N−(2−tert−ブチルアミノ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−
1−エニル)−N−(ピリジン−3−イル)−アセトアミド
無水エタノール(150mL)中における3−アミノピリジン(2.77g、
29.4ミリモル)および3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオ
ン(5g、29.4ミリモル)を18時間還流した。この反応混合物を濃縮し、
ヘキサン/酢酸エチル(1/4)を用いたクロマトグラフィーに付して、3.1
5gの白色の固形物を得た。tert−ブチルアミン(50mL)中におけるこの固
形物(2.6g、11.9ミリモル)を3時間還流した。この反応混合物を濃縮し
、ジエチルエーテルと摩砕して、1.05g(36%)の3−tert−ブチルアミ
ノ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−シクロブタ−3−エン−1,2−ジオ
ンを白色の固形物として得た。融点250〜252℃(分解);1H NMR(D
MSO−d6):δ8.57(s,1H),8.23(d,1H),7.96(d,
1H),7.37(m,1H),1.43(s,9H);IR(KBr):179
0,1685,1600cm-1;MS(m/z)245(M+)。
元素分析の結果(C13H15N3O2として)
計算値:C,63.66;H,6.16;N,17.13
実測値:C,63.28;H,6.22;N,17.07
N−(2−tert−ブチルアミノ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル
)−N−(ピリジン−3−イル)−アセトアミドを実施例12の第2節に記載の
手順に従って製造した。ピリジン(2.5mL)中における前節の生成物(0.2
0g、0.82ミリモル)および無水酢酸(0.23mL、2.5ミリモル)か
ら、0.15g(68%)の白色の結晶を得た。融点194〜195℃;1H N
MR(CDCl3):δ8.74(d,1H),8.62(s,1H),7.83(
br s,1H),7.70(m,1H),7.47(dd,1H),2.00(s
,3H),1.52(s,9H);IR(KBr):3435,3298,17
99,1741,1685,1598cm-1;MS(m/z)288([M+H
]+)。元素分析の結果(C15H17N3O3として)
計算値:C,62.71;H,5.96;N,14.62
実測値:C,62.78;H,5.91;N,14.67
実施例20 N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−N−(2−メトキシ−5−
トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
無水エタノール(100mL)中における2−メトキシ−5−トリフルオロメ
チルアニリン(5.62g、29.4ミリモル)および3,4−ジエトキシ−3−
シクロブテン−1,2−ジオン(5g、29.4ミリモル)を66時間還流した。
この反応混合物を濾過し、沈殿物をメタノール/塩化メチレンを用いたクロマト
グラフィーに付して、1.88gの黄色の固形物を得た。無水メタノール(20
mL)中におけるこの固形物(1.0g、3.2ミリモル)および2−アミノ−3
,3−ジメチルブタン(0.43mL、3.2ミリモル)を室温で18時間撹拌し
た。この反応混合物を濃縮し、塩化メチレン/メタノール(96:4)を用いた
クロマトグラフィーに付して、0.91g(78%)の3−エトキシ−4−(2
−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−シクロブタ−3−エ
ン−1,2−ジオンを白色の固形物として得た。融点143〜155℃;1H N
MR(DMSO−d6):δ9.36(s,1H),8.24(d,1H),8.1
9(d,1H),7.35(dd,1H),3.99(s,3H),1.18(d
,3H),0.91(s,9H);IR(KBr):3293,2976,18
02,1690,1591,1543cm-1;MS(m/z)370(M+)。
元素分析の結果(C18H21F2N2O3として)
計算値:C,58.37;H,5.72;N,7.56
実測値:C,57.98;H,5.65;N,7.27
N−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−N−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フ
ェニル)−アセトアミドを実施例12の第2節に記載の手順に従って製造した。
ピリジン(1.6mL)中における前節の生成物(0.20g、0.54ミリモル
)および無水酢酸(0.15mL、1.6ミリモル)から、0.16g(73%)
の白色の結晶を得た。融点76〜79℃;1H NMR(CDCl3):δ7.73
(dd,1H),7.53(d,1H),7.38(br d,1H),7.12(
d,1H),4.25(m,1H),3.92(s,3H),1.96(s,3H
),1.24(d,3H),1.00および0.99(2つの2重線,9H);I
R(KBr):3326,2974,1799,1715,1609cm-1;M
S(m/z)412(M+)。
元素分析の結果(C20H23F3N2O4として)
計算値:C,58.25;H,5.62;N,6.79
実測値:C,58.44;H,5.85;N,6.47
実施例21
(エンド)−N−[2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−
2−イルアミノ)−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル]−
N−(ピリジン−4−イル)−アセトアミド
無水エタノール(100mL)中における4−アミノピリジン(2.77g、
29.4ミリモル)および3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオ
ン(5g、29.4ミリモル)を4時間還流した。この反応混合物を濃縮し、酢
酸エチルを用いたクロマトグラフィーに付して、0.63gの白色の固形物を得
た。アセトニトリル(30mL)中におけるこの固形物(0.33g、1.5ミリ
モル)および(+)−(エンド)−2−アミノノルボルナン(0.17g、1.5
ミリモル)を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ジエチルエー
テルと摩砕して、0.35g(36%)の(±)−(エンド)−3−(ビシクロ
[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)−
シクロブタ−3−エン−1,2−ジオンを淡黄色の固形物・1.56水和物として
得た。融点270〜277℃(分解);1H NMR(DMSO−d6):δ9.8
1(br s,1H),8.41(d,2H),7.88(d,1H),7.44(
d,2H),4.34(m,1H),2.35(m,1H),2.23(m,1H
),2.10(m,1H),1.69−1.20(m,6H),0.90(m,1H
);IR(KBr):3365,2957,1799,1691,1630,1
599,1533cm-1;MS(m/z)283(M+)。
元素分析の結果(C16H17N3O2・1.56H2Oとして)
計算値:C,61.71;H,6.51;N,13.49
実測値:C,61.76;H,6.37;N,13.27
(エンド)−N−[2−{ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミノ)−
3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル]−N−(ピリジン−4−イル)−
アセトアミドを実施例12の第2節に記載の手順に従って製造した。ピリジン(
1.8mL)中における前節の生成物(0.17g、0.60ミリモル)および無
水酢酸(0.28mL、3.0ミリモル)から、0.08g(41%)の淡黄色の
固形物を得た。融点192〜194℃;1H NMR(CDCl3):δ8.80(
dd,2H),7.49(br d,1H),7.30(dd,2H),4.63(
m,1H),2.48(m,1H),2.30(m,1H),2.19(m,1H
),2.06(s,3H),1.75−1.30(m,6H),0.97(m,1H
);IR(KBr):3348,2954,1799,1735,1696,1
621cm-1;MS(m/z)325([M+H]+)。
元素分析の結果(C18H19N3O3として)
計算値:C,66.45;H,5.89;N,12.91
実測値:C,66.02;H,5.87;N,12.66
実施例22
N−(2−sec−ブチルアミノ−3,4−ジオキソ−
シクロブタ−1−エニル)−N−(4−シアノ−フェニル)−アセトアミド
4−[2−sec-ブチルアミノ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニルア
ミノ)−ベンゾニトリルは、実施例11の第1節に記載の手順に従って製造した
。アセトニトリル(125mL)中における4−(3,4−ジオキソ−2−エト
キシ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−ベンゾニトリル(1g、4.1ミリモ
ル)および(±)−sec−ブチルアミン(過剰)から、1.36gの黄色の固形物
を得た。融点245〜247℃;1H NMR(DMSO−d6):δ9.89(b
r s,1H),7.78(d,2H),7.73(d,1H),7.58(d,2
H),4.01(m,1H),1.65−1.46(m,2H),1.23(d,3
H),0.89(t,3H);IR(KBr):3217,3185,3000
,2228,1798,1664,1609,1527cm-1;MS(m/z)
269(M+)。
元素分析の結果(C15H15N3O2として)
計算値:C,66.90;H,5.61;N,15.60
実測値:C,66.78;H,5.43;N,15.61
N−(2−sec−ブチルアミノ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニル)−
N−(4−シアノ−フェニル)−アセトアミドを実施例12の第2節に記載の手
順に従って製造した。ピリジン(1.8mL)中における前節の生成物(0.16
g、0.52ミリモル)および無水酢酸(0.28mL、2.96ミリモル)から
、0.14g(78%)の黄色の結晶を得た。融点220〜225℃(分解);1
HNMR(CDCl3):δ7.80(d,2H),7.44(d,2H),7.1
4(br d,1H),4.36(m,1H),2.00(s,3H),1.71−
1.53(m,2H),1.30(d,3H),0.98(s,3H);IR(K
Br):3348,2978,2239,1803,1739,1690,16
22cm-1;MS(m/z)311(M+)。
元素分析の結果(C17H17N3O3として)
計算値:C,65.58;H,5.50;N,13.50
実測値:C,65.18;H,5.31;N,13.33
実施例23
(R)−N−[3,4−ジオキソ−2−
(1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−N−(ピリジン−3−イル)−アセトアミド
アセトニトリル(35mL)中における3−アミノピリジン(2.77g、2
9.4ミリモル)および3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン
(5g、29.4ミリモル)を18時間還流した。この反応混合物を濃縮し、酢
酸エチル中の2%メタノールを用いたクロマトグラフィーに付して、2.65g
の白色の固形物を得た。この固形物(0.9g、4.1ミリモル)を(R)−1,
2,2−トリメチル−プロピルアミン(8.2ミリモル)およびエタノール(50
mL)の溶液中、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、酢酸エチ
ルですすいで、0.77g(68%)の(+)−(R)−3−(1,2,2−トリ
メチル−プロピルアミノ)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)−シクロブタ−
3−エン−1,2−ジオンを白色の固形物として得た。融点283〜285℃;
[α]25 D=+2.04°(DMSO,c0.0098);1H NMR(DMSO−
d6):δ8.19(br s,1H),8.57(d,1H),8.22(dd,
1H),7.96(dm,1H),7.66(br d,1H),7.37(dd,
1H),3.98(m,1H),1.17(d,3H),0.91(s,9H);
IR(KBr):3200,2960,1790,1655,1570,145
5cm-1;MS(m/z)273(M+)。
元素分析の結果(C15H19N3O2として)
計算値:C,65.91;H,7.01;N,15.37
実測値:C,65.88;H,7.04;N,15.56
表題化合物は実施例9に記載の手順に従って製造した。ピリジン(2.2mL
)中における前節の生成物(0.20g、0.73ミリモル)および無水酢酸(0
.21mL、2.2ミリモル)から、0.14g(61%)の表題化合物・0.4水
和物を白色の結晶として得た。融点149〜151℃;1H NMR(CDCl3
):δ8.75(dd,1H),8.63(d,1H),7.71(dm,1H)
,7.49(dd,1H),7.42(br d,1H),2.27(m,1
H),2.01(s,3H),1.26(d,3H),1.00(s,9H);I
R(KBr):3325,2960,1800,1740,1690,1620
cm-1;MS(m/z)315([M+H]+)。
元素分析の結果(C17H21N3O3・0.4H2Oとして)
計算値:C,63.30;H,6.81;N,13.03
実測値:C,63.45;H,6.71;N,12.98
実施例24
(R)−N−[3,4−ジオキソ−2−
(1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−N−(ピリジン−4−イル)−アセトアミド
アセトニトリル(51mL)中における4−アミノピリジン(8.27g、8
7.9ミリモル)および3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン
(15g、88ミリモル)を18時間還流した。この反応混合物をエタノールで
希釈し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル中の2%メタノールを用いたクロマトグ
ラフィーに付して、2.59gの白色の固形物を得た。この固形物(0.9g、4
.1ミリモル)を(R)−1,2,2−トリメチル−プロピルアミン(8.2ミリモ
ル)およびエタノール(50mL)の溶液中、室温で24時間撹拌した。この反
応混合物を濾過し、酢酸エチルですすいで、0.70g(62%)の(+)−(
R)−3−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−4−(ピリジン−4−
イルアミノ)−シクロブタ−3−エン−1,2−ジオンを白色の固形物として得
た。融点275〜279℃(分解);[α]25 D=+6.02°(DMSO,c0.
0066);1H NMR(DMSO−d6):δ9.80(s,1H),8.41(
dd,2H),7.73(br d,1H),7.45(dd,2H),3.97(
m,1H),1.17(d,3H),0.91(s,9H);IR(KBr):3
210,3160,1800,1670,1610,1530cm-1;MS(m
/z)273(M+)。
元素分析の結果(C15H19N3O2として)
計算値:C,65.91;H,7.01;N,15.37
実測値:C,65.80;H,7.01;N,15.60
表題化合物は実施例9に記載の手順に従って製造した。ピリジン(2.2mL
)中における前節の生成物(0.20g、0.73ミリモル)および無水酢酸(0
.21mL、2.2ミリモル)から、0.08g(35%)の表題化合物を白色の
固形物として得た。融点140〜142℃(分解);1H NMR(CDCl3)
:δ8.81(dd,2H),7.32(br d,1H),7.28(dd,2H
),4.27(m,1H),2.05(s,3H),1.25(d,3H),0.9
9(s,9H);IR(KBr):3340,2980,1790,1720,
1690,1610cm-1;MS(m/z)315([M+H]+)。
元素分析の結果(C17H21N3O3として)
計算値:C,64.74;H,6.71;N,13.32
実測値:C,63.46;H,6.68;N,13.13
実施例25
(R)−N−[3,4−ジオキソ−2− (1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニル]−3−
メチル−N−(ピリジン−4−イル)−ブチルアミド
この化合物は、実施例9に記載の手順に従って製造した。ピリジン(2.5m
L)中における実施例24の第1節の生成物(0.17g、0.62ミリモル)お
よび無水イソ吉草酸(0.36mL、1.86ミリモル)から、0.08g(36
%)の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。融点193〜196℃
;1H NMR(CDCl3):δ8.81(dd,2H),7.36(dm,1H
),7.27(dd,2H),4.28(m,1H),2.20−2.02(m,3
H),1.26(d,3H),0.99(s,9H),0.90(d,3H),0.
89(d,3H);IR(KBr):3310,2950,1795,1720
,1700,1610cm-1;MS(m/z)357([M+H]+)。
元素分析の結果(C20H27N3O3として)
計算値:C,67.20;H,7.61;N,11.76
実測値:C,66.71;H,7.63;N,11.63
実施例26
(R)−(−)−N−[3,4−ジオキソ−2−
(1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−N−(ピリジン−4−イル)−ペンチルアミド
この化合物は、実施例9に記載の手順に従って製造した。ピリジン(2.9m
L)中における実施例24の第1節の生成物(0.20g、0.73ミリモル)お
よび無水吉草酸(0.42mL、2.2ミリモル)から、0.17g(65%)の
表題化合物を淡黄色の固形物として得た。融点160〜165℃(分解);[α
]25 D=−202.72°(DMSO,c0.0076);1H NMR(CDCl3
):δ8.81(dd,2H),7.38(dm,1H),7.28(dd,2H
),4.28(m,1H),2.18(dt,2H),1.59(m,2H),1.
31−1.20(m,2H),1.26(d,3H),1.00(s,9H),0.
85(t,3H);IR(KBr):3310,2970,1795,1720
,1700,1610cm-1;MS(m/z)357([M+H]+)。
元素分析の結果(C20H27N3O3として)
計算値:C,67.20;H,7.61;N,11.76
実測値:C,66.93;H,7.73;N,11.84
実施例27
(R)−(−)−N−(4−シアノ−2−エチル−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−ブチルアミド
アセトニトリル(2mL)中における4−アミノ−3−エチルベンゾニトリル
(0.86g、5.88ミリモル)および3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン
−1,2−ジオン(1.0g、5.88ミリモル)を油浴中、110℃で21時間
加熱した。この反応混合物に3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジ
オン(0.5g、2.9ミリモル)を添加し、油浴の温度を150℃に上昇させた
。48時間後、この反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、濾過
した。濾液を濃縮し、得られた固形物を酢酸エチル(5mL)に取り、音波処
理した。濾過して、0.54g(34%)の4−(3,4−ジオキソ−2−エト
キシ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−3−エチルベンゾニトリルを明るい褐
色の固形物として得た。1H NMR(DMSO−d6):δ10.56(br s
,1H),7.70(δ7.69における2重線に重複するbr s,2H),7.
30(d,1H),4.71(q,2H),2.74(q,2H),1.37(t
,3H),1.15(t,3H)。
4−(2−エトキシ−3,4−ジオキソ−シクロブタ−1−エニルアミノ)−
3−エチルベンゾニトリル(1.26g、4.66ミリモル)、およびエタノール
(58mL)中における(R)−1,2,2−トリメチルプロピルアミン(9.3
ミリモル)の溶液を、室温で24時間撹拌した。得られた黄色の溶液を濃縮して
黄色の油状物とし、これをアセトニトリル(20mL)に溶解し、室温で撹拌し
た。沈殿した黄色の固形物を濾別し、酢酸エチルですすいで、0.79g(52
%)の(+)−(R)−4−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル
−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニルアミノ]−3−エチルベンゾニト
リルをオフホワイト色の固形物として得た。融点235〜237℃;[α]25 D
=+68.20°(DMSO,c0.0072);1H NMR(DMSO−d6)
:δ8.04(br s,1H),8.04(d,1H),7.69−7.57(m
,3H),4.05(m,1H),2.71(q,2H),1.27−1.16(重
複する2重線および3重線,6H),0.91(s,9H);IR(KBr):
3278,2959,2222,1793,1674,1598,1576,1
522cm-1;MS(m/z)325(M+)。
元素分析の結果(C19H23N3O2として)
計算値:C,70.13;H,7.12;N,12.91
実測値:C,69.82;H,7.17;N,12.99
前節の生成物(0.37g、1.14g)、無水酪酸(0.47mL、2.87ミ
リモル)およびピリジン(10mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液
から溶媒を除去し、得られた油状物をヘキサンに取った。形成した沈殿物を濾別
し、(EtOAc/ヘキサンから)再結晶して、表題化合物を0.26g(58
%)の白色の固形物として得た。融点150〜152℃;[α]25 D=−193.
90°(DMSO,c0.0098);1H NMR(DMSO−d6):δ7.9
3(d,1H),7.82(d,1H),7.80−7.50(m,2H),4.1
0(m,1H),2.53(m,2H),2.18(m,1H),1.97(m,
1H),1.53(m,2H),1.20(m,3H),1.14(m,3H),
0.93(s,9H),0.80(t,3H);IR(KBr):3340,29
80,2230,1800,1730,1690,1600cm-1;MS(m/
z)395(M+)。
元素分析の結果(C23H29N3O3として)
計算値:C,69.85;H,7.39;N,10.62
実測値:C,69.70;H,7.46;N,10.60
実施例28
(R)−N−(4−シアノ−2−エチル−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−プロピオンアミド
(+)−(R)−4−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プ
ロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニルアミノ]−3−エチルベンゾニトリル
(0.40g、1.23ミリモル)、無水プロピオン酸(0.47mL、3.67ミ
リモル)およびピリジン(3.7mL)を混合し、室温で24時間放置した。こ
の反応混合物を濾過して不溶の固形物を除去し、濾過物をジクロロメタンですす
いだ。合わせた濾液を濃縮し、得られた黄色のガム質をヘキサン(20mL)で
結晶化した。溶媒を傾瀉し、固形物をヘキサンと摩砕して、表題化合物を0.4
5g(96%)のオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3
):δ7.70(s,1H),7.62(m,1H),7.52(m,1H),7.
37(m,1H),4.28(m,1H),2.70−2.50(m,2H),2.
20−2.09(m,1H),2.03−1.92(m,1H),1.30−1.2
4(m,6H),1.09(t,3H),1.00(d,9H);IR(KBr)
:3330,2970,2230,1800,1730,1680,161
0cm-1;MS(m/z)381(M+)。
元素分析の結果(C22H27N3O3として)
計算値:C,69.27;H,7.13;N,11.02
実測値:C,69.25;H,7.30;N,10.96
実施例29
(R)−(−)−N−(4−シアノ−2−エチル−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−クロトンアミド
(+)−(R)−4−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プ
ロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニルアミノ]−3−エチルベンゾニトリル
(0.40g、1.23ミリモル)、無水クロトン酸(0.55mL、3.71ミリ
モル)およびピリジン(3.7mL)を混合し、室温で24時間放置した。この
反応混合物を濾過して不溶の固形物を除去し、濾過物をジクロロメタンですすい
だ。合わせた濾液を濃縮し、得られた赤褐色の固形物をヘキサンと摩砕して、表
題化合物を0.48g(99%)のオフホワイト色の固形物として得た。[α]25 D
=−245.1°(DMSO,c0.011);1H NMR(CDCl3):δ7.
70(s,1H),7.68−7.55(m,2H),7.34(m,1H),7.
22(m,1H),5.54(m,1H),4.28(m,1H),2.67−2.
48(m,2H),1.84(m,3H),1.27(m,3H),1.24(t
,3H),1.00(d,9H);IR(KBr):3450,3300,29
80,2230,1790,1725,1675,1625cm-1;MS(m/
z)393(M+)。
元素分析の結果(C23H27N3O3として)
計算値:C,70.21;H,6.92;N,10.68
実測値:C,69.91;H,7.04;N,10.49
実施例30
(R)−(−)−N−(4−シアノ−2−エチル−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−アセトアミド
(+)−(R)−4−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プ
ロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニルアミノ]−3−エチルベンゾニトリル
(0.36g、1.11ミリモル)、無水酢酸(0.31mL、3.29ミリモル)
およびピリジン(3.4mL)を混合し、室温で24時間放置した。この反応混
合物を濾過して不溶の固形物を除去し、濾過物を酢酸エチルですすいだ。合わせ
た濾液を濃縮し、得られた固形物を再結晶(EtOAc/CH2Cl2)および摩
砕(EtOAc)によって精製して、表題化合物を0.29g(71%)の白色
の固形物として得た。融点229〜231℃;[α]25 D=−224.43°(D
MSO,c0.0092);1H NMR(CDCl3):δ7.72(s,1H)
,7.64(m,1H),7.54−7.40(m,1H),7.38(m,1H)
,4.37(m,1H),2.72−2.53(m,2H),1.92(s,3H)
,1.32−1.23(m,6H),0.99(d,9H);IR(KBr):3
450,3340,2970,2240,1800,1725,1680,16
10cm-1;MS(m/z)367(M+)。
元素分析の結果(C21H25N3O3として)
計算値:C,68.64;H,6.86;N,11.43
実測値:C,68.31;H,6.82;N,11.25
実施例31
(R)−(−)−N−(4−シアノ−2−エチル−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−ペンタンアミド
(+)−(R)−4−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プ
ロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニルアミノ]−3−エチルベンゾニトリル
(0.40g、1.23ミリモル)、無水吉草酸(0.73mL、3.62ミリモル
)およびピリジン(3.7mL)を混合し、室温で24時間放置した。この反応
混合物を濾過して不溶の固形物を除去し、濾過物をジクロロメタンですすいだ。
合わせた濾液を濃縮し、得られた黄色のガム質をヘキサン(20mL)で結晶化
さ
せた。溶媒を傾瀉し、固形物をヘキサンと摩砕して、表題化合物を0.47g(
93%)のオフホワイト色の固形物として得た。[α]25 D=−199.0°(D
MSO,c0.0098);1H NMR(CDCl3):δ7.71(s,1H)
,7.63(d,1H),7.58−7.42(m,1H),7.37(t,1H)
,4.28(m,1H),2.69−2.50(m,2H),2.17−2.05(
m,1H),2.01−1.90(m,1H),1.57(m,2H),1.30−
1.20(m,8H),0.99(d,9H),0.85(t,3H);IR(K
Br):3430,3330,2970,2240,1800,1730,16
90,1610cm-1;MS(m/z)409(M+)。
元素分析の結果(C24H31N3O3として)
計算値:C,70.39;H,7.63;N,10.26
実測値:C,70.31;H,7.80;N,10.20
実施例32
(R)−(−)−N−(4−シアノ−2−エチル−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−シクロヘキサンカルボキサミド
(+)−(R)−4−[3,4−ジオキソ−2−(1,2,2−トリメチル−プ
ロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニルアミノ]−3−エチルベンゾニトリル
(0.50g、1.54ミリモル)、無水シクロヘキサンカルボン酸(0.92g
、3.86ミリモル)およびピリジン(15mL)を合わせ、室温で2日間撹拌
した。この混合物を濾過し、溶媒を除去した。得られた油状物をジエチルエーテ
ル/ヘキサンで結晶化させ、形成した固形物を濾別し、(EtOAc/ヘキサン
から)再結晶して、表題化合物を0.39g(58%)の白色の固形物として得
た。融点156〜159℃;[α]25 D=−226.61°(DMSO,c0.0
096);1H NMR(CDCl3):δ7.72(s,1H),7.62(d,
1H),7.57−7.40(m,1H),7.38(m,1H),4.28(m,
1H),2.69−2.48(m,2H),2.04−1.94(m,1H),1.
78−1.65(m,3H),1.65−1.57(m,3H),1.50−1.4
8
(m,1H),1.30−1.23(m,6H),1.23−1.12(m,1H)
,1.07−0.87(m,2H),0.99(d,9H);IR(KBr):3
430,3340,2940,2230,1800,1730,1690,16
10cm-1;MS(m/z)435(M+)。
元素分析の結果(C26H33N3O3として)
計算値:C,71.70;H,7.64;N,9.65
実測値:C,71.88;H,7.64;N,9.61
実施例33
(R)−(−)−N−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−
N−[3,4−ジオキソ−2−(1.2.2−トリメチル−プロピルアミノ)−
シクロブタ−1−エニル]−アセトアミド
無水エタノール(41mL)中における3,4−ジエトキシ−3−シクロブテ
ン−1,2−ジオン(3.5g、20,6ミリモル)の溶液に4−アミノ−2−ク
ロロベンゾニトリル(3.14g、20.6ミリモル)を添加した。この混合物を
一晩加熱還流し、得られた懸濁液を熱濾過した。濾液を濃縮して黄色の固形物を
得た。これを酢酸エチルに懸濁し、濾過し、酢酸エチルで数回洗浄して、1.1
6gの黄色の固形物を得た。この固形物(0.5g、1.8ミリモル)を(R)−
1,2,2−トリメチル−プロピルアミン(3.6ミリモル)およびエタノール(
18mL)の溶液中、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、酢酸
エチルですすいで、0.53g(88%)の(R)−(+)−4−[3,4−ジオ
キソ−2−(1,2,2−トリメチル−プロピルアミノ)−シクロブタ−1−エニ
ルアミノ]−2−クロロベンゾニトリルを黄色の固形物として得た。融点>30
0℃;[α]25 D=+1.87°(DMSO,c0.010);1H NMR(DMSO
−d6):δ10.04(br s,1H),7.91(d,1H),7.87(d
,1H),7.76(br d,1H),7.40(dd,1H),3.98(m,
1H),1.18(d,3H),0.91(s,9H);IR(KBr):320
0,2970,2230,1800,1675,1575cm-1;MS(m/z
)331(M+)。
元素分析の結果(C17H18ClN3O2として)
計算値:C,61.54;H,5.47;N,12.66
実測値:C,61.29;H,5.46;N,12.45
この化合物は、実施例12の第2節に記載の手順に従って製造した。ピリジン
(2.5mL)中における前節の生成物(0.27g、0.81ミリモル)および
無水酢酸(0.23mL、2.4ミリモル)から、0.16g(53%)の表題化
合物を白色の固形物として得た。融点232〜235℃(分解);[α]25 D=
−307.5°(DMSO,c0.010);1H NMR(CDCl3):δ7.8
2(d,1H),7.53(d,1H),7.38(dd,1H),7.34(b
r d,1H),4.26(m,1H),2.05(s,3H),1.25(d,3
H),0.99(s,9H);IR(KBr):3330,2980,2220
,1795,1745,1625cm-1;MS(m/z)374([M+H]+
)。
元素分析の結果(C19H20ClN3O3として)
計算値:C,61.04;H,5.39;N,11.24
実測値:C,60.83;H,5.31;N,11.10
本発明の化合物の平滑筋弛緩活性は、代表的な化合物について標準的な薬学上
許容される試験法に従って、以下のように確立された。
スプラーグ−ドーリー(Sprague-Dawley)ラット(150〜200g)をCO2
で窒息させて無意識にした後、頸部脱臼によって安楽死させる。膀胱を取り出
し、以下の組成(mM)[NaCl、118.4;KCl、4.7;CaCl2、2.
5;MgSO4、4.7;H2O、1.2;NaHCO3、24.9;KH2PO4、1
.2;グルコース、11.1;EDTA、0.023;95%O2、2/5%CO2を
ガス供給;pH7.4]を有する温かい(37℃)生理学的塩溶液(PSS)に
入れる。この膀胱を切開した後、幅1〜2mm、長さ7〜10mmの細片に切断
する。これらの細片を引き続いて初期静止張力1.5gの組織浴10mLに懸垂
する。これらの細片を2つの手術用クリップによって適所に保持する。一方のク
リップは固定フックに取り付け、他方のクリップは等長力変換器に取り付ける。
これらの調製物は、通常、わずかな自発的収縮を示すが、0.1μMカルバコール
で誘発
するまでの1時間で回復させる。次いで、カルバコールを洗い流し、この組織を
その静止活性レベルまで弛緩させる。それから再び30分間回復させた後、さら
に15mM KClを組織浴に入れる。このようなKCl濃度の上昇によって、
基本的な緊張がわずかに上昇するのに重なって、自発的収縮の振幅(および以前
は静止していた細片における収縮の開始)が大きく増大する。このような強化レ
ベルの収縮活性が安定化した後、組織浴中における試験化合物または賦形剤の濃
度を漸次上昇させる。収縮活性は、30分間の誘発における最後の1分間に、各
化合物または賦形剤の濃度について測定する。
膀胱細片によって発達した等長力は、用いて測定し、この濃度-応答曲線から
、プレドラッグ収縮活性の50%阻害を誘発するのに必要な濃度(IC50濃度)
を計算する。試験化合物によって誘起される収縮活性の最大阻害率(%)につい
ても、30μMまたはそれ以下の試験化合物濃度に対して記録する。
この試験の結果を表Iに示す。
従って、本発明の化合物は、平滑筋の収縮性に対して顕著な効果を有し、尿失
禁、過敏性の膀胱や腸の疾患、喘息、高血圧、卒中、および上記のような類似の
疾患の治療に有用である。これらの疾患は、カリウムチャネルを賦活化する化合
物を、それを必要とする患者に、経口的または非経口的に投与したり、吸入させ
たりする治療によって改善される。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
C07C 231/12 C07C 231/12
255/60 255/60
311/05 311/05
311/18 311/18
(31)優先権主張番号 08/460,170
(32)優先日 1995年6月2日
(33)優先権主張国 米国(US)
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG),
AM,AU,BB,BG,BR,BY,CA,CN,C
Z,EE,FI,GE,HU,IS,JP,KG,KP
,KR,KZ,LK,LR,LT,LV,MD,MG,
MK,MN,MX,NO,NZ,PL,RO,RU,S
D,SG,SI,SK,TJ,TM,TT,UA,UG
,UZ,VN
(72)発明者 ブテラ,ジョン・アンソニー
アメリカ合衆国08510ニュージャージー州
クラークスバーグ、ローレンス・スプリ
ング・ドライブ6番
(72)発明者 ハース,ブラッドフォード・ハモンド
アメリカ合衆国01460マサチューセッツ州
リトルトン、ドッグウッド・ロード4番
(72)発明者 アンテイン,シュイラー・アダム
アメリカ合衆国08648ニュージャージー州
ローレンスビル、マリー・コート14214
番
【要約の続き】