MX2008015004A - Inhibidores de cinasas de tipo polo. - Google Patents

Inhibidores de cinasas de tipo polo.

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MX2008015004A
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cycloalkane
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Laura Hexamer
Le Wang
Yunsong Tong
Stevan W Djuric
Zhiren Xia
Henry Q Zhang
Thomas D Penning
Vincent L Giranda
Robert B Diebold
Nan-Horng Lin
Julie M Miyashiro
Magdalena Przytulinska
Thomas Sowin
Gerard Sullivan
Zhi-Fu Tao
Anil Vasudevan
Keith W Woods
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Abbott Lab
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Abstract

Se describen compuestos que inhiben Plk1, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades utilizando los compuestos.

Description

INHIBIDORES DE CIMASAS DE TIPO POLO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. Serie No. 60/803313, presentada el 26 de Mayo del 2006.
CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos que inhiben Plk1, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades utilizando los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas de tipo polo (Plk's) son importantes en la progresión mitótica, y, por lo tanto, son importantes para la proliferación de célula. Por ejemplo, Plk1 es esencial para la función apropiada de husos bipolares y segregación cromosómica durante la metafase de la división celular. La reducción o agotamiento de P I k 1 ocasiona un defecto en la unión entre los husos mitóticos y centrosomas, haciendo que estas células se acumulen durante la mitosis y después mueren. Ya que la inhibición de P I k 1 ocasiona suspensión mitótica, los inhibidores de P I k 1 tienen el potencial de X ser agentes citotóxicos que son útiles para el tratamiento de enfermedades de proliferación celular, tal como, por ejemplo, cáncer.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Una modalidad de esta invención, por lo tanto, comprende compuestos que inhiben cinasas de tipo polo, los compuestos tienen la fórmula (I): (i), y sales terapéuticamente aceptables, profármacos y sales de profármacos de los mismos, en donde X1 es X2, OX2, SX2, S(0)X2, S02X2 o N(A1)(B1); X2 es X3, X4, X5 o X6; X3 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o X3A; X3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; X4 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o X A; X A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; X5 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o X5A¡ X5A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; X6 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 , 2 ,4-tiad iazol i lo , tiazolilo, tiofenilo, triazi n i lo o 1 ,2,3-triazolilo; A1 y B1 se seleccionan independientemente de H, R1, C(0)R1, C(0)OR1, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, S02NHR o S02N(R1)2; R1 es R2, R3, R4 o R5; R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R6, OR6, C(0)OR6, C(0)NH2, C(0)NHR6, C(0)N(R6)2, NHC(0)R6, NR6C(0)R6, OH, (O), CN, NH2, NHR6, N(R6)2, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R7 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R7A; R7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R8 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; C1 es H, R 0, C(0)R10, C(0)OR1°, C(0)NHR10, C(O)N(R10)2, S02NHR1° o SO2N(R10)2; R10 es R11, R12, R13 o R 4; R11 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R11A; R, 1A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R12 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R12A; R12A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R14A, OR1 A, C(0)OR14A, C(0)NH2, C(0)NHR A, C(0)N(R 4A)2, NHC(0)R 4A, C(0)R A, OH, CN, NH2, NHR14A, N(R14A)2, F, Cl, Br o I; R14A es R15, R16 o R17; R 5 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R16A; R 6A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R17 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R17A; R17A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; D1 es R18, R 9 o R2C; R18 es pirimidinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R18A y no está substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de CN, N02, F, Cl, Br o I; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es piridinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R19A y substituido con OR21, SR21, S02R21 o NHR21; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3- oxadiazoilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroarilo y substituido con R2 , OR21, SR21, S02R21, NHR21 o Ñ(CH3)R21; R21 es R22, R23, R24 o R25; R22 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R22A; R22A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R23 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R26, OR26, C(0)OR26, C(0)NH2, C(0)NHR26, C(0)N(R26)2, NHC(0)R26, NR 6C(0)R26, OH, CN, NH2, NHR26, N(R26)2, F, Cl, Br o I; R26 es R27, R28 o R29; R27 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R27A; R27A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R28 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida, adicionalmente no substituida, substituida o además substituida con uno o dos o tres o cuatro o cinco de independientemente seleccionados de R30, OR30, SR30, S(0)R30, S02R30, C(0)R30, CO(0)R30, OC(0)R30, OC(0)OR3°, NH2, NHR30, N(R30)2, C(0)NH2, C(0)NHR30, C(O)N(R30)2, S02NH2, S02NHR30, NHS02R30, N(R30)SO2R30, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, CN, C(0)OH, (O), OH, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R30 es R31, R32, R33 o R34; R31 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R31A; R31A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R32 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R32A; R32A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R33A; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35, C(0)OR35, NH2, NHR35, OH, N(R35)2, C(0)NH2, C(0)NHR35, C(0)N(R35)2, NHC(0)R35, N(R35)C(0)R35, F, Cl, Br o I; R35 es R36, R37, R38 o R39; R36 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R37A; R37A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; las porciones representadas por R31 33 y p36-38 están independientemente no substituidas o substituidas con uno, dos, tres, cuatro o cinco de independientemente substituidos R39, OR39, C(0)OR39, NH2, NHR39, N(R39)2, C(0)NH2, C(0)NHR39, C(0)N(R39)2, NHC(0)R39, N(R39)C(0)R39, S02NH2, S02NHR39, S02N(R39)2, (O), CN, F, Cl, Br o I; y R39 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazol ¡ lo I , isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo. Otra modalidad comprende compuestos que tienen la fórmula (I), y sales terapéuticamente aceptables, profármacos y sales de profármacos de los mismos, en donde X1 es X2, SX2 o N(A1)(B1); X2 es X3, X4, X5 o X6; X3 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; X4 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; X5 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; X6 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2, 3-oxadiazoilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo; A1 y B1 se seleccionan independientemente de H, R1, C(0)R1, C(0)OR1, C(0)NHR\ C(0)N(R1)2, S02NHR1 o S02N(R1)2; R1 es R2, R3, R4 o R5; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R3 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R6, OH, (O), CN, NH2, NHR6, N(R6)2, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R7 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R8 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; C1 es H; D es R18, R19 o R20; . R18 es pirimidinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno y no está substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de CN, N02, F, Cl, Br o I; R19 es piridinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R20 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1,2, 3-triazol i lo , cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroarilo y substituido conNHR21 o N(CH3)R21; R21 es R22, R23, R24 o R25; R22 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R22A; R22A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R23 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R24 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R25 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R26; R26 es R27, R28 o R29; R27 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R28 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R29 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida, adicionalmente no substituida, substituida o además substituida con uno o dos o tres o cuatro o cinco de independientemente seleccionados de R30, OR30, C(0)R30, NH2, NHR30, N(R30)2, C(0)NH2, C(0)NHR30, C(O)N(R30)2, S02NH2, S02NHR30, NHS02R3°, N(R30)SO2R30, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, CN, C(0)OH, (O), OH, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R30 es R31, R32, R33 o R34; R31 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R31A; R31A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R32 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R32A; R32A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R33A; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35, C(0)OR35, NH2, NHR35, OH, N(R35)2, C(0)NH2, C(0)NHR35, C(0)N(R35)2, NHC(0)R35, N(R35)C(0)R35, F, Cl, Br o I; ,35 es R 36 ,37 , 38 0 R39 R36 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R37A; R37A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; 38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; las porciones representadas por R31-33 R36-38 están independientemente no substituidas o substituidas con uno, dos, tres, cuatro o cinco de independientemente substituidos R39, OR39, C(0)OR39, N H2, NHR39, N(R39)2, C(0)NH2, C(0)NHR39, C(0)N(R39)2, NHC(0)R39, N(R39)C(0)R39, S02NH2, S02NHR39, S02N(R39)2, (O), CN, F, Cl, Br o I; y R39 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2, 3-oxadiazoilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 , 2 ,4-t iad iazol i lo , tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo. Otra modalidad más comprende compuestos que tienen la fórmula (I), y sales terapéuticamente aceptables, profármacos y sales de profármacos de los mismos, en donde X1 es X2, SX2 o N(A1)(B1); X2 es X5 o X6; X5 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; X6 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2, 3-oxadiazoilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo; A1 y B1 se seleccionan independientemente de R ; R1 es R2, R3, R4 o R5; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R3 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R6, OH, (O), CN, NH2, NHR6, N(R6)2, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R7 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R8 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; C1 es H; D1 es R18, R19 o R20; R18 es pirimidinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno y no está substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de CN, N02, F, Cl, Br o I; R19 es piridinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R20 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2, 5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirro I i I o , 1 , 2 , -tiad i azol i lo , tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroarilo y substituido conNHR21 o N(CH3)R21; R21 es R22, R23, R24 o R25; R22 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 2A; R 2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R23 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R24 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; R25 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R26; R26 es R27, R28 o R29; R27 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R28 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R29 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida, adicionalmente no substituida, substituida o además substituida con uno o dos o tres o cuatro o cinco de independientemente seleccionados de R30, OR30, C(0)R30, NH2, N(R30)2, C(0)IMHR30, C(O)N(R30)2, S02NH2, NHS02R30, CN, C(0)OH, (O), OH, N02, CF3, OCF3, F, Cl, Br o I; R30 es R31, R32, R33 o R34; R31 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R32 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35, OH, N(R35)2; R35 es R36, R37, R38 o R39; R36 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R37 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; las porciones representadas por R31-33 Y 36-38 están independientemente no substituidas o substituidas con uno, dos, tres, cuatro o cinco de independientemente substituidos R39, OR39, N(R39)2, S02NH2, (O), CN, F, Cl, Br o I; y R39 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2, 3-oxadiazoilo, 1 ,2, 5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazi n i lo o 1 ,2,3-triazolilo. Otra modalidad más comprende composiciones que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I). Otra modalidad adicional comprende métodos para tratar enfermedades que involucran la sobre-expresión o mala regulación de una cinasa de proteína en un mamífero, los métodos comprendiendo administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I). Otra modalidad comprenden métodos para tratar cáncer colo-rectal, carcinoma endometrial, cáncer de ovario epitelial, carcinoma de esófago, hepatoblastoma, linfoma maligno, melanoma, linfoma que no es de Hodgkin, cáncer de pulmón de célula no pequeña, carcinoma orofaríngeo, carcinoma de ovario o carcinoma de célula escamosa en un mamífero, los métodos comprendiendo administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I). Aún otra modalidad comprende composiciones que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Otra modalidad más comprende métodos para tratar enfermedades que involucran la sobre-expresión o mala regulación de una cinasa de proteína en un mamífero, los métodos comprendiendo administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Otra modalidad comprende métodos para tratar cáncer colo-rectal, carcinoma endometrial, cáncer de ovario epitelial, carcinoma de esófago, hepatoblastoma, linfoma maligno, melanoma, linfoma que no es de Hodgkin, cáncer de pulmón de célula no pequeña, carcinoma orofaríngeo, carcinoma de ovario o carcinoma de célula escamosa en un mamífero, los métodos comprendiendo administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Otra modalidad comprende compuestos que tienen la fórmula (I), los cuales son: (R)-3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R,R)-3-(2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-bromofenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-trifluorometoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1 ,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1 ,2-diona, (R)-3-(2-(3-metilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-fluorofenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(2-isopropilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-clorofenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2- trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-fenilaminopirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(naftalen-2-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(3-bromo-4-metilfeni!amino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-fenoxifenilamino)pirimidin-4-i!amino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(3-fenoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(2,3-dimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, R)-3-(2-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(naftalen-1-i lamino) pirimidin-4-ilamino)-4-( 1,2, 2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, R)-3-(2-(2,4-dimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(2,5-dimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(bifenil-3-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(3-clorofenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(3-bro mofe nilamino)pirimidin-4-ilamino) -4- (1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(3-isopropoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1 ,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(4-(3,4-dioxo-2-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-1-enilamino)pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo, (R)-3-(2-(3,4-difluorofenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1 ,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(3-cloro-4-fluorofenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2 -trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(3-trifluorometilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(9H-fluoren-2-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-4'-(4-(3,4-dioxo-2-(1 ,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-1 -enilamino)pirimidin-2-ilamino)bifenil-4-carbonitrilo, (R)-3-(2-(2'-metoxibifeni!-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-imidazol-1-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2- trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4'-inetoxibifenil-4-ilaiTiino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-dimetilaminofenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropMamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-((4-metoxifenil)metilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4'-clorobifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-tiofen-2-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1 ,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(benzotiazol-6-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-( 1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(9H-fluoren-2-ilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-fluoro-3-metilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(benzotiazol-6-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-ter-butilaminociclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-hidroxi-3-metilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(indan-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-morfolin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-morfoMn-4-ilmetilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(naftalen-2-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-ciclobut-3-en-1 ,2-diona, 3-(2-(benzo[b]tiofen-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-ter-butilaminociclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilamino)-pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(benzofuran-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-ter-butilaminociclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilatnino-4-(2-(1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-ciclobut-3-en-1 ,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(1-metil-1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-pirrol-1-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-pirazol-1-ilfenilamino)pirimidin-4- ilamino)c¡clobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)fenilamino)-pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-¡lamino) -4 -ter-butilaminociclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-¡lam¡no)ciclobut-3-en-1,2-d¡ona, 3-ter-butilamino-4-(2-(9H-carbazol-2-ilamino)pirimidin-4-ilam¡no)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(9-etil-9H-carbazol-2-ilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-d¡ona, 3-(2-(benzotiazol-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-ter-butilaminociclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-fenilt¡azol-2-¡lamino)pirimidin-4 -i lamino) -4-(1, 2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-feniltiazol-2-ilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-ter-butilaminociclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(4-trifluorometoxifenilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 11391) 3-(2-(bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(2,2-dimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(ciclopropilmetilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(2-morfoMn-4-iletilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(bifenil-4-i!amino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,3-dimetilbutilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2-dimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(bifenil-4-ilamino)pirinnidin-4-ilamino)-4-(1 -feniletilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona, (S)-3-(2-(bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1 ,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3- (2-(bifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,1-dimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(4-(3,4,5-trimetoxifenilamino)-(1,3,5)triazin-2-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 4-(3,4-dioxo-2-(1-feniletilamino)ciclobut-1-enilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidine-5-carbonitrilo, (S)-4-(3,4-dioxo-2-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-1-enilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenilarriino)pirimidine-5-carbonitrilo, 4- (2-(1,2-dimetilpropilamino)-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidine-5-carbonitrilo, 3-ter-butilamino-4-(2-(9H-fluoren-2-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(3-(bifenil-4-ilamino)-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ilamino)-4-(1 ,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (S)-3-(3-(bifenil-4-ilamino)-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ilamino)-4-(1 ,2,2- trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-yodofenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-piridin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-piridin-3-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-pirimidin-5-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)ciclobut- 3- en-1 ,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(5-fluoro-2-(4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-cloropirinnidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1 ,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-(1,2,4-triazol)-1-ilfenilamino)pirimidin- 4- ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-ciclohexilaminopirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-(2H-pirazol-3-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)c¡clobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(1H-benzotriazol-5-¡lamino)p¡rim¡din-4-ilamino)-4-ter-butilaminociclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilam¡no-4-(2-(4-tiofen-3-ilfenilamino)p¡r¡m¡din-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(1H-benzoimidazol-5-Mamino)pirimidin-4-Mamino)-4-ter-butilam¡nociclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(1-acetil-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-6-ilamino)p¡rimid¡n-4-ilamino)-4-ter-butilaminociclobut-3-en-1,2-diona, N-(3-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-pirimidin-2-ilamino)fenil)metansulfonamida, 3-ter-butilamino-4-(2-(2-trifluorometil-1H-benzoim¡dazol-5-ilamino)pir¡midin-4-ilam¡no)ciclobut-3-en-1,2-diona, N-(4-(4-(2-ter-butilamino-3,4-d¡oxoc¡clobut-1-enilamino)p¡rimidin-2-¡lam¡no)fen¡l)-4-met¡lbencensulfonam¡da, 3 - 1 e r - b u t i I a m ¡ n o - 4 - ( 2 - ( 2 - m e t i I b e n z o t i a z o I - 5 - i I a m i n o ) p i r ¡ m i d i n - 4 -ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-(morfolin-4-sulfonil)fen¡lainino)-pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(3-(morfoline-4-sulfonil)fenilam¡no)-pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(2-met¡l-3H-benzoimidazol-5-ilamino)-p¡rimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(1-(toluene-4-sulfon¡l)-1H-indol-5-¡lam¡no) pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(1-metanesulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-piridin-2-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-(4-metanesulfonilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(3-pirrol-1 - ilfenilamino)pirimidin-4- Mamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-but ilamino-4-(2-(2-metilbenzotiazol-6-i lamino) pirim ¡di n-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-oxazol-5-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(piridin-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-dimetilaminometilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 5-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)pirimidin-2-ilamino)-2-metilisoindol-1,3-diona, 3-ter-butilamino-4-(6-cloropirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(6-(4-yodofenilarnino)pirimidin-4-ilamino)-ciclobut-3-en-1 ,2-diona, 3-ciclopropilamino-4-(2-(4-yodofenilamino)pirimidin-4-ilarriino)-ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ciclobutilamino-4-(2-(4-yodofenilamino)pirimidin-4-ilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ciclobutilamino-4-(2-(4-piridin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, dimetilamida de ácido 4'-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)pirimidin-2-ilamino)bifenil-4-carboxilico, 3-ter-butilamino-4-(6-metil-2-(4-tiofen-3-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)pirimidin-2-ilamino)bencensulfonamida, 3-ter-butilamino-4-(2-(3-metoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(2-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-ter-butilaminociclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-nitrofenilamino)pirimidin-4-ilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona, 3- ter-but¡lamino-4-(2-(6-cloro-5-met¡lp¡rid¡n-3-¡lamino)pir¡midin-4-¡lamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 4- (4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)pirimid'm-2-ilamino)-3-metoxi-N-piperidin-4-ilbenzamida, 3-ter-butilamino-4-(pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 5- 3-(2-cloropirimidin-4-ilamino)-4-(1-ciclohexiletilamino)-ciclobut-3-en-1 ,2-diona, R-3-(2-cloropirimidin-4-ilamino)-4-(1-ciclohexiletilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona, S-3-(1 -ciclo exi!etilamino)-4-(2-(4-tiofen-3-ilfenilannino)-pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(1 -ciclohexiletilamino)-4-(2-(4-tiofen-3-ilfenilamino)-pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (S)-3-(1-ciclohexiletMamino)-4-(2-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(1-ciclohexiletilamino)-4-(2-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (S)-3-(1-ciclohexiletilamino)-4-(2-(4-piridin-4-ilfenilamino)-pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(1-ciclohexiletilamino)-4-(2-(4-piridin-4-ilfenilamino)-pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,4']bipiridinil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(2-(4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamino)-pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(piperidin-4-ilamino)-4-(2-(4-piridin-4-ilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1 ,2-diona, 3-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)pirimidin-2-ilamino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida, ácido 3-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-pirimidin-2-ilamino)benzoico, 3-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)pirimidin- 2-ilamino)-N-cicloheptilbenzamida, 3-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)pirimidin-2-ilam¡no)-N-ciclohexilbenzam¡da, 3-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)pirimidin-2-ilamino)-N-ciclopentilbenzamida, 3-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)pirimidin-2-ilamino)-N-ciclobutilbenzamida, 3-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)pirimidin-2-ilamino)-N-ciclohexil-4-metoxibenzamida, ácido 3-(4-(2-ter-butilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-pirimidin-2-ilamino)-4-metoxibenzoico, 3-ter-butilamino-4-(2-(quinolin-6-ilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, (R)-3-(2-(4-fluoro-3-metilfenilamino)pirimidin-4-ilamino)-4-(1,2,2-trimetilpropilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-ter-butilamino-4-(5-fluoro-2-(2'-metoxibifenil-4-ilamino)pirimidin-4-ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, N-ciclobutil-4-((4-((2-((2-hidroxi-1 , 1-dimetilet¡l)am?no)-3,4-d¡oxociclobut-1-en-1-¡l)am¡no)pir¡mid¡n-2-¡l)am¡no)-3-metoxibenzamida, N-ciclobutil-3-metoxi-4-((4-((2-((1 -metil-1 -feniletil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)benzamida, N-ciclobutil-4-((4-((2-((1 , 1 -dimetilprop-2-inil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3-metoxibenzamida, 4-((4-((2-((1-ciano-1-metiletil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-N-ciclobutil-3-metoxibenzamida, N-ciclobutil-4-((4-((2-((1-ciclopropil-1-metiletil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3-metoxibenzamida, N-ciclobutil-4-((4-((2-((1 , 1 -dimetil-2-morfolin-4-iletil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3-metoxibenzamida, N-ciclobutil-3-metoxi-4-((4-((2-morfolin-4-il-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)benzamida, N-ciclobutil-4-((4-((2-((1 , 1 -dimetil-3-oxobutil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3-metoxibenzamida, N-ciclobutil-4-((4-((3,4-dioxo-2-(propilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3-metoxibenzamida, 4-((4-((2-anilino-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-N-ciclobutil-3-metoxibenzamida, N-ciclobutil-4-((4-((3,4-dioxo-2-(propiltio)ciclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3-metoxibenzamida, 3-((2-(1,1'-bifenil-4-ilamino)piridin-4-il)amino)-4-(ter-butilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3- (ter-butilamino)-4-((2-((4-piridin-4-ilfenil)amino)piridin-4-il)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 4- ((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-piridin-2-il)amino)-N-ciclohexil-3-metoxibenzamida, N-ciclopentil-4-((4-((2-(dietilamino)-3,4-d¡oxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3-metoxibenzamida, N-ciclopentil-3-meto i-4-((4-((2-neopentil-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)benzamida, N-ciclopentil-4-((4-((2-(1-etilpropil)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3-metoxibenzamida, N-ciclopentil-3-metoxi-4-((4-((2-(2-metilprop-1-enil)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)pirimidin-2-il)amino)benzamida, 2-(4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1 -en-1 -il)-amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetarnida, 2-(4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)-amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-N-(piridin-3-ilmetil)acetamida, 2- (3-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1 -en-1-il)-amino)pirimidin-2-il)amino)fenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida, 2-(3-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1 - il)-amino)pirimidin-2-il)arnino)fenil)-N-ciclobutilacetannida, 3- (ter-butilamino)-4-((2-((4-(piridin-2-iletinil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(ter-butilamino)-4-((2-((4-pent-1-inilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(ter-butilamino)-4-((2-((4-(3-(dietilamino)prop-1-inil)fenil)-amino)pirimidin-4-il)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(ter-butilamino)-4-((2-((4-((1 E)-4-h¡dro ¡but-1-en¡l)fenil)-amino)piG¡m¡din-4-¡l)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(ter-butilamino)-4-((2-((4-((E)-2-piridin-2-il)enM)fenil)- amino)pirimidin-4-il)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 3-(ter-butilamino)-4-((2-((4-((1 E)-pent-1 -enil)fenil)amino)-pirimidin-4-il)amino)ciclobut-3-en-1,2-diona, N-(4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)-amino)pirimidin-2-il)amino)-3-metoxifenil)ciclopentanecarboxamida, 3- ((2-((4-amino-2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-(ter-butilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona, 6-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-ciclopentilnicotinamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)-amino)pirimidin-2-il)amino)-N-ciclopentil-3-fluorobenzamida, ácido 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)benzoico, 4- ((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-((1 R)-1 - (hidroximetil)-3-metilbutil)benzamida, N-2-(4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1 -en-1 - il)-amino)pirimidin-2-il)amino)benzoil)-L-leucinamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-((1S)-2-hidroxi-1-feniletil)benzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)anriino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(3-etoxipropil)benzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-M)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(3-(metiltio)propil)benzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(4-(dimetilamino)butil)benzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-M)amino)-N-(2-fenoxietil)benzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)benzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil)benzannida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)benzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-((1S)-1-(1-naftil)etil)benzamida, N-(2-(4-(aminosulfonil)fenil)etil)-4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)arriino)piriiTiidin-2-il)amino)benzamidal 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)benzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida, ácido 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-3-metoxibenzoico, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-3-metoxibenzam ¡da , 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-iletil)-3- metoxibenzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-(1-etilpiperidin-3-il)-3-metoxibenzamida, 4-((4-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)-N-ciclobutil-3-(trifluorometoxi)benzamida y 4-((6-((2-(ter-butilamino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-9H-purin-2-¡l)am¡no)-N-ciclobutil-3-metoxibenzamida.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las porciones variables de los compuestos de aquí están representadas por identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y pueden ser específicamente modalizadas. Se debe entender que se mantienen valencias apropiadas para todas las porciones y sus combinaciones, que las porciones monovalentes que tienen más de un átomo están unidas a través de sus extremos izquierdos. También se debe entender que una modalidad específica de una porción variable puede ser igual o diferente como otra modalidad específica que tenga el mismo identif icador. El término "porción cíclica," como se utiliza aquí, significa benceno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquenilo, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo, fenilo, espiroalquilo, espiroalquenilo, espiroheteroalquilo y espiroheteroalquenilo. El término "cicloalcano," como se utiliza aquí, significa C3-cicloalcano, C4-cicloalcano, C5-cicloalcano y C6-cicloalcano. El término "cicloalquilo," como se utiliza aquí, significa C3-cicloalquilo, C4-cicloalquilo, C5-cicloalquilo, C6-cicloalquilo, C7-cicloalquilo y C8-cicloalqui!o. El término "cicloalqueno," como se utiliza aquí, significa C4-cicloalqueno, C5-cicloalqueno, C6-cicloalqueno, C7-cicloalqueno, y C8-cicloalqueno. El término "cicloalquenilo," como se utiliza aquí, significa C4-cicloalquenilo, C5-cicloalquenilo, C6-cicloalquenilo, C7-c¡cloalquenilo, y C8-cicloalquenilo. El término "heteroareno," como se utiliza aquí, significa furano, imidazol, isotiazol, ¡soxazol, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina y 1 ,2,3-triazol. El término "heteroarilo," como se utiliza aquí, significa furanilo, ¡midazolilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-oxadiazoilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinílo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, 1 ,3,5-triazinilo y 1 ,2,3-triazolilo. El término "heterocicloalcano," como se utiliza aquí, significa cicloalcano teniendo una o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalcano teniendo una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N. El término "heterocicloalcano," como se utiliza aquí, también significa la parte saturada de indolina. El término "heterocicloalquilo," como se utiliza aquí, significa cicloalquilo teniendo uno o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalquilo teniendo una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N. El término "heterocicloalqueno," como se utiliza aquí, significa cicloalqueno teniendo uno o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalqueno teniendo una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N. El término "heterocicloalquenilo," como se utiliza aquí, significa cicloalquenilo teniendo uno o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalquenilo teniendo una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con los independientemente seleccionados de O, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N. El término "alquenilo," como se utiliza aquí, significa C2-alquenilo, C3-alquenilo, C4-alquenilo, C5-alquenilo y C6-alquenilo. El término "alquilo," como se utiliza aquí, significa Ci-alquilo, C2-alquilo, C3-alquilo, C4-alquilo, C5-alquilo y C6-alquilo. El término "alquinilo," como se utiliza aquí, significa C2-alquinilo, C3-alquinilo, C4-alquinilo, C5-alquinilo y C6-alquinilo. El término "C2-alquenilo," como se utiliza aquí, significa etenilo (vinilo). El término "C3-alquenilo," como se utiliza aquí, significa 1-propen-1 -ilo, 1 -propen-2-ilo (isopropenilo) y 1 -propen-3-ilo ( a I i I o ) . El término "C4-alquenilo," como se utiliza aquí, significa 1-buten-1-ilo, 1 -buten-2-ilo, 1 ,3-butadien-1 -ilo, 1 , 3-butadien-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 3-buten-1 -ilo, 3-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo y 2-metil-2-propen-1 -ilo. El término "C5-alquenilo," como se utiliza aquí, significa 2-metilen-3-buten-1 -ilo, 2-metilenbut-1 -ilo, 2-metil-1 -buten-1 -ilo, 2-metil-1 ,3-butadien-1-ilo, 2-metil-2-buten-1-ilo, 2-metil-3-buten-1-ilo, 2-metil-3-buten-2-ilo, 3-metil-1 -buten-1 -ilo, 3-metil-1 -buten-2-ilo, 3-metil-1 ,3-butadien-1-ilo, 3-metil-1 ,3-butadien-2-ilo, 3-metil-2-buten-1 -ilo, 3-metil-2-buten-2-ilo, 3-metil-3-buten-1 -ilo, 3-metil-3-buten-2-ilo, 1 -penten-1 -ilo, 1 -penten-2-ilo, 1 -penten-3-ilo, 1 , 3-pentadien-1 - ¡lo, 1 ,3-penta-dien-2-ilo, 1 ,3-pentadien-3-ilo, 1 ,4-pentadien-1 -ilo, 1 ,4-pentadien-2-ilo, 1 ,4-pentadien-3-ilo, 2-penten-1 -ilo, 2-penten-2-¡lo, 2-penten-3-¡lo, 2,4-pentadien-1 -ilo, 2,4-pentadien-2-ilo, 3-penten- 1 -ilo, 3-penten-2-ilo, 4-penten-1 -ilo y 4-penten-2-ilo. El término "C6-alquenilo," como se utiliza aquí, significa 2,2-dimetil-3-buten-1-ilo, 2,3-dimetil-1-buten-1-ilo, 2 , 3-di met i I- 1 , 3-butadien-1-ilo, 2,3-dimetil-2-buten-1-ilo, 2,3-dimetil-3-buten-1-ilo, 2.3- dimetil-3-buten-2-ilo, 3, 3-di met i 1-1 -buten- 1 - ilo, 3 , 3-d i m et i I - 1 -buten-2-ilo, 2-etenilo-1 ,3-butadien-1 -ilo, 2-etenilo-2-buten-1 -ilo, 2-eti I- 1 -buten- 1 -ilo, 2-eti I - 1 , 3-butadien-1 -ilo, 2-etil-2-buten-1 -ilo, 2-etil-3-buten-1 -ilo, 1 -hexen- 1 -ilo, 1 -hexen-2-ilo, 1 -hexen-3-ilo, 1,3-hexadien- 1 -ilo, 1 ,3-hexadien-2-ilo, 1 ,3-hexadien-3-ilo, 1,3,5-hexatrien-1 -ilo, 1 ,3,5-hexatrien-2-ilo, 1 ,3,5-hexatrien-3-ilo, 1,4-hexadien- 1 -ilo, 1 ,4-hexadien-2-ilo, 1 ,4-hexadien-3-ilo, 1 , 5-hexadien-1 -ilo, 1 ,5-hexadien-2-ilo, 1 , 5-hexadien-3-ilo, 2-hexen-1 -ilo, 2-hexen- 2 - i I o , 2-hexen-3-ilo, 2,4-hexadien-1 -ilo, 2,4-hexadien-2-ilo, 2.4- hexadien-3-ilo, 2,5-hexadien-1 -ilo, 2, 5-hexadien-2-ilo, 2,5-hexadien-3-ilo, 3-hexen-1 -ilo, 3-hexen-2-ilo, 3-hexen-3-ilo, 3,5-hexadien- 1 -ilo, 3, 5-hexadien-2-ilo, 3, 5-hexadien-3-ilo, 4-hexen-1 -ilo, 4-hexen-2-ilo, 4-hexen-3-ilo, 5-hexen-1 -ilo, 5-hexen-2-ilo, 5-hexen-3-ilo, 2-metilen-3-metil-3-buten-1 -ilo, 2-metilen-3-metilobut-1 -ilo, 2-metilen-3-penten-1-ilo, 2-metilen-4-penten-1-ilo, 2-metilenpent-1-ilo, 2-metilenpent-3-ilo, 3-metilen-1-penten-1-ilo, 3-metilen-1-penten-2-ilo, 3-metilenpent-1 -ilo, 3-metilen-1 ,4-pentadien-1 -ilo, 3-metilen-1 ,4-pentadien-2-ilo, 3-metilen-pent-2-ilo, 2-metil-1 -penten-1 -ilo, 2-metil- 1- penten-3-ilo, 2-metil-1,3-pentadien-1-ilo, 2-metil-1,3-pentadíen-3-ilo, 2-meti I- 1 ,4-pentadien-1 -ilo, 2-metil-1 ,4-pentadien-3-ilo, 2-metil- 2- penten-1 -ilo, 2-metil-2-penten-3-ilo, 2-metil-2,4-pentadien-1 -ilo, 2-metil-2,4-pentadien-3-ilo, 2-metil-3-penten-1-ilo, 2-metil-3-penten-2-ilo, 2-metil-3-penten-3-ilo, 2-metil-4-penten-1 -ilo, 2-metil-4-penten-2-Mo, 2-metil-4-penten-3-ilo, 3-metil-1 -penten-1 -ilo, 3-metil-1 -penten-2-ilo, 3-metil-1 ,3-pentadien-1 -ilo, 3-metil-1 ,3-pentadien-2-ilo, 3-metil-1,4-pentadien-1-ilo, 3-metil-1,4-pentadien-2-ilo, 3-metil-2-penten-1-ilo, 3-metil-2-penten-2-ilo, 3-metil-2,4-pentadien-1 -ilo, 3-metil-3-penten-1 -ilo, 3-metil-3-penten-2-ilo, 3-metil-4-penten-1 -ilo, 3-metil-4-penten-2-ilo, 3-metil-4-penten-3-ilo, 4-metil-1 -penten-1 -ilo, 4-metil-1-penten-2-ilo, 4-metil-1 -penten-3-ilo, 4-metil-1 ,3-pentadien-1 -ilo, 4-metil-1,3-pentadien-2-ilo, 4-metM-1,3-pentadien-3-ilo, 4-meti I- 1 , -pentadien-1-ilo, 4-metil-1,4-pentadien-2-ilo, 4-met ¡1-1,4- pentadien-3-ilo, 4-metilen-2-penten-3-ilo, 4-metil-2-penten-1 -ilo, 4-metil-2-penten-2-ilo, 4-metil-2-penten-3-ilo, 4-metil-2,4-pentadien-1 -ilo, 4-metil-2,4-pentadien-2-ilo, 4-metil-3-penten-1-ilo, 4-metil-3-penten-2-ilo, 4-metil-3-penten-3-ilo, 4-metil-4-penten-1 -ilo y 4-metil-4-penten-2-ilo. El término "C-i-alquilo," como se utiliza aquí, significa metilo. El término "C2-alquilo," como se utiliza aquí, significa etilo. El término "C3-alquilo," como se utiliza aquí, significa prop-1-ilo y prop-2-ilo (isopropilo). El término "C -alquilo," como se utiliza aquí, significa but-1-ilo, but-2-ilo, 2-metiloprop-1 -ilo y 2-metiloprop-2-ílo (ter-butilo).
El término "C5-alquilo," como se utiliza aquí, significa 2,2-dimetilprop-1 -ilo (neo-pentilo), 2-metilbut-1 -ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1 -ilo, 3-metilbut-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo y pent-3-ilo. El término "C6-alquilo," como se utiliza aquí, significa 2,2-dimetilbut-1 -ilo, 2 , 3-d imeti Ibut- 1 -ilo, 2 , 3-d i meti lbut-2-?? , 3,3-dimetilbut-1 -ilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 2 -et i I but- 1 -ilo, hex-1-ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metilpent-1 -ilo, 2-metilpent-2-ilo, 2-metilpent-3-ilo, 3-metilpent-1 -ilo, 3-metilpent-2-ilo, 3-metilpent-3-ilo, 4-metílpent- 1 -ilo y 4-metilpent-2-ilo. El término "C2-alquinilo," como se utiliza aquí, significa etinilo (acetilenilo). El término "C3-alquinilo," como se utiliza aquí, significa 1-propin-1-ilo y 2-propin-1 -ilo (propargilo). El término "C4-alquinilo," como se utiliza aquí, significa 1-butin-1 -ilo, 1 , 3-butadiin- 1 -ilo, 2-butin-1 -ilo, 3-buti n- 1 -ilo y 3-but i ?-2-i I o . El término "C5-alquinilo," como se utiliza aquí, significa 2-metil-3-buti n- 1 -ilo, 2-metil-3-butin-2-ilo, 3-metil-1 -butin-1 -ilo, 1,3-pentadiin-1 -ilo, 1 ,4-pentadiin-1 -ilo, 1 ,4-pentadiin-3-ilo, 2,4-pentadiin-1 -ilo, 1 -pentin-1 -ilo, 1 -pentin-3-ilo, 2-pentin-1 -ilo, 3- pe nt i n - 1 - i I o , 3-pentin-2-ilo, 4-pentin- 1 -ilo y 4-pentin-2-ilo. El término " C 6 - a I q u i n i l o , " como se utiliza aquí, significa 2,2-dimetil-3-butin-1 -ilo, 3, 3-dimetil-1 -butin-1 -ilo, 2-et i I- 3-buti n- 1 -ilo, 2-etinil-3-butin-1 -ilo, 1 -hexin-1 -ilo, 1 -hexin-3-ilo, 1 ,3-hexadiin-1 -ilo, 1 ,3,5-hexatriin-1-ilo, 1 ,4-hexadiin-1 -ilo, 1 ,4-hexadiin-3-ilo, 1,5-hexadiin-1 -ilo, 1 , 5-hexadiin-3-ilo, 2-hexin- 1 -ilo, 2,5-hexadiin-1 -ilo, 3- hexin-1-ilo, 3-hexin-2-ilo, 3,5-hexadiin-2-ilo, 4-hexin-1 -ilo, 4-hexin-2-ilo, 4-hexin-3-ilo, 5-hexin-1 -ilo, 5-hexin-2-ilo, 5-hexin-3-ilo, 2-metil-3-pentin-1 -ilo, 2-metil-3-pentin-2-ilo, 2-metil-4-pentin-1 -ilo, 2-metil-4-pentin-2-ilo, 2-metil-4-pentin-3-ilo, 3-metil-1 -pentin-1 -ilo, 3-metil-4-pentin-1 -ilo, 3-metil-4-pentin-2-ilo, 3-metil-1 ,4-pentadiin-1 -ilo, 3-metil-1,4-pentadiin-3-ilo, 3-metil-4-pentin-1-ilo, 3-metil-4-pentin-3-ílo, 4-metil-1 -pentin-1 -ilo y 4-metil-2-pentin-1 -ilo. El término "C4-cicloalcano," como se utiliza aquí, significa ciclobutano. El término "C5-cicloalcano," como se utiliza aquí, significa ciclopentano y la parte saturada de fluoreno. El término "C6-cicloalcano," como se utiliza aquí, significa ciclohexano. El término "C4-cicloalqueno," como se utiliza aquí, significa ciclobuteno y 1 , 3-ciclobutadieno. El término "C5-cicloalqueno," como se utiliza aquí, significa ciclopenteno y 1 ,3-ciclopentadieno. El término "C6-cicloalqueno," como se utiliza aquí, significa ciclohexeno, 1 ,3-ciclohexadieno y 1 ,4-ciclohexadieno. El término "C7-cicloalqueno," como se utiliza aquí, significa ciclohepteno y 1 ,3-cicloheptadieno. El término "C8-cicloalqueno," como se utiliza aquí, significa cicloocteno, 1 ,3-ciclooctadieno, 1 ,4-ciclooctadieno, 1,5-ciclooctadieno, 1 ,3,5-ciclooctatrieno y 1 , 3,6-ciclooctatrieno. El término "C7-cicloalcano," como se utiliza aquí, significa cicloheptano. El término "C8-c¡cloalcano," como se utiliza aquí, significa ciclooctano. El término "C3-cicloalquenilo," como se utiliza aquí, significa cicloprop-1 -en-1 -ilo y cicloprop-2-en-1 -ilo. El término "C4-cicloalquenilo," como se utiliza aquí, significa ciclobut-1 -en-1 -ilo y ciclobut-2-en-1 -ilo. El término "C5-cicloalquenilo," como se utiliza aquí, significa ciclopent-1 -en-1 -ilo, ciclopent-2-en-1 -ilo, ciclopent-3-en-1 -ilo y ciclopenta-1 , 3-dien- 1 -ilo. El término "C6-cicloalquenilo," como se utiliza aquí, significa ciclohex-1 -en-1 -ilo, ciclohex-2-en-1 -ilo, ciclohex-3-en-1 -ilo, ciclohexa-1 ,3-dien-1 -ilo, ciclohexa-1 ,4-dien-1 -ilo, ciclohexa-1 ,5-dien-1-ilo, ciclohexa-2,4-dien- 1 -ilo y ciclohexa-2,5-dien-1 -ilo. El término "C7-cicloalquenilo," como se utiliza aquí, significa biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-ilo, bi cid o [2.2.1 ]hept-2-en-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-en-5-ilo, bi ciclo [2.2.1 ]hept-2-en-7-ilo, biciclo[2.2.1 ]hepta-2,5-dien-1-ilo, biciclo[2.2.1 ]hepta-2,5-dien-2-¡lo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-7-ilo, ciclohept-1 -en-1 - ilo, ciclo he pt-2-en-1-ilo, ciclohept-3-en-1 -ilo, ciclo ept-4-en-1 -ilo, ciclohepta-1 ,3-dien-1-ilo, ciclohepta-1, 4-dien-1 - ilo, ciclohepta-1, 5-dien-1 - ilo, ciclohepta-1,6-dien-1-ilo, ciclohepta-2,4-dien-1-ilo, ciclohepta-2,5-dien-1-ilo, ciclohepta-2,6-dien-1-ilo, ciclohepta-3,5-dien-1-ilo, ciclohepta-1, 3, 5-trien-1 - ilo, ciclohepta-1, 3, 6-trie n- 1 - ilo, ciclohepta-1 ,4,6-trien-1 -ilo y ciclohepta-2,4,6-trien-1 -ilo.
El término "C8-cicloalquenilo," como se utiliza aquí, significa biciclo[2.2.2]oct-2-en-1-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-2-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-7-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-1-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-2-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-7-ilo, b¡ciclo[2.2.2]octa-2,5,7-trien-1-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5,7-trien-2-ilo ciclooct-1-en-1-ilo, ciclooct-2-en-1-ilo, ciclooct-3-en-1 -ilo, ciclooct-4-en-1 -ilo, cicloocta-1 , 3-dien-1 -ilo, cicloocta-1,4-dien-1-ilo, cicloocta-1,5-dien-1-ilo, cicloocta-1,6-dien-1 -ilo, ciclooctal ,7-dien-1 -ilo, cicloocta-2,4-dien-1 -ilo, cicloocta-2,5-dien-1-ilo, cicloocta-2,6-dien-1 -ilo, cicloocta-2,7-dien-1 -ilo, cicloocta-3,5-dien-1-ilo, cicloocta-3,6-dien-1-ilo, cicloocta-1, 3,5-trien-1-ilo, cicloocta-1, 3, 6-trien- 1 - ilo, cicloocta-1, 3, 7 -trie n- 1 - ilo, cicloocta-1, 4, 6-trien-1 - ilo, cicloocta-1, 4, 7-trien-1 - ilo, cicloocta-1, 5,7-trien-1-ilo, cicloocta-2,4,6-trien-1-ilo, cicloocta-2,4,7-trien-1-ilo, cicloocta-2,5,7-trien-1-ilo y cicloocta-1 ,3,5, 7-tetraen-1 -ilo. El término "C3-cicloalquilo," como se utiliza aquí, significa cicloprop-1 -ilo. El término "C -cicloalquilo," como se utiliza aquí, significa ciclobut-1 -ilo. El término "C5-cicloalquilo," como se utiliza aquí, significa ciclopent-1 -ilo. El término "C6-cicloalquilo," como se utiliza aquí, significa ciclohex-1 -ilo. Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente substituidos en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son como se definen en Puré Appl. Chem. (1976) 45. 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente substituidos con cantidades iguales de las configuraciones R y S son racémicos en esos átomos. Los átomos que tienen un exceso de una configuración sobre la otra son asignados a la configuración en exceso, de preferencia un exceso de aproximadamente 85%-90%, preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún muy preferiblemente un exceso mayor que aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención pretende abarcar mezclas racémicas y diaestereoisómeros relativos y absolutos de sus compuestos. Los compuestos de esta invención también pueden contener dobles enlaces de carbono-carbono o dobles enlaces de carbono-nitrógeno en la configuración Z o E, en donde el término "Z" representa los dos substituyentes más grandes en el mismo lado de un doble enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "E" representa los dos substituyentes más grandes en los lados opuestos de un doble enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "Z" y "E". Los compuestos de esta invención también pueden existir como tautómeros o mezclas de equilibrio de los mismos, en donde un protón de un compuesto se desplaza de uno átomo a otro. Ejemplos de tautómeros incluyen, pero no se limitan a, ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina y similares.
Los compuestos de esta invención que contienen porciones NH, C(0)OH, OH o SH, pueden tener unidas a las mismas, porciones formadoras de profármaco. Las porciones formadoras de profármaco se remueven a través de procesos metabólicos y liberan los compuestos teniendo NH, C(0)OH, OH o SH liberado, in vivo. Los profármacos son útiles para ajustar dichas propiedades f armacocinéticas de los compuestos como solubilidad y/o hidrofobicidad , absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración de tejido, y velocidad de eliminación. Los metabolitos de los compuestos que tienen la fórmula (I) producidos a través de procesos metabólicos in vitro o in vivo, también tienen utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sobre-expresión o mala regulación de una cinasa. Ciertos compuestos precursores que pueden ser metabolizados in vitro o in vivo para formar compuestos que tengan la fórmula (I) también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la sobre-expresión o mala regulación de una cinasa. Los compuestos que tienen la fórmula (I) también pueden ser radiomarcados con un isótopo radioactivo tal como un isótopo radioactivo de carbono (es decir, 13C), hidrógeno (es decir, 3H), nitrógeno (es decir, 15N), fósforo (es decir 32P), azufre (es decir, 35S) o yodo (es decir, 125l). Los isótopos radioactivos pueden ser incorporados a los compuestos que tienen la fórmula (II) haciendo reaccionar los mismos y un agente de derivatización radioactivo o incorporando un intermediario radiomarcado en sus síntesis. Los compuestos radiomarcados de la fórmula (II) son útiles para aplicaciones tanto prognósticas como diagnósticas, así como para formación de imagen ¡n vivo e in vitro. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición básicas o zwiteriones. Las sales de los compuestos que tienen la fórmula (I) se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de adición de ácido son aquellas derivadas de la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (I) con ácido. Por consiguiente, las sales que incluyen acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, metilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluensulfonato y sales de undecanoato de los compuestos que tienen la fórmula (I) pretenden ser abarcadas por esta invención. Las sales de adición básicas de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos que tienen la fórmula (I) con el bicarbonato, hidróxido o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser administrados, por ejemplo, bucalmente, oftálmicamente, oralmente, osmóticamente, parenteralmente (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa y subcutáneamente), rectalmente, tópicamente, transdérmicamente, vaginalmente e intra-arterialmente, así como a través de inyección intra-articular, infusión y colocación en el cuerpo, tal como, por ejemplo, la vasculatura a través de, por ejemplo, un stent. Las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto que tiene la fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, enfermedad tratada y su severidad, la composición que la comprende, tiempo de administración, ruta de administración, duración del tratamiento, potencia, velocidad de eliminación y si se co-administra o no otro fármaco. La cantidad de un compuesto que tiene la fórmula (I) utilizado para hacer una composición que será administrada diariamente a un mamífero en una sola dosis o en dosis divididas es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual contienen estas cantidades o una combinación de sus submúltiplos. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser administrados con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, extensores, llenadores, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que serán administradas oralmente incluyen, pero no se limitan a, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilen glicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, mantequilla de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, cross-povidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de nuez molida, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, manitol, monog licéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, glicol propilénico, solución de Ringer, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato de sodio, sorbitol de sodio, aceite de soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, agentes tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrof urfurílico, triglicéridos, agua, mezclas de los mismos, y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que serán administradas oftálmicamente incluyen, pero no se limitan a, 1,3-butilen glicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de nuez molida, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, glicoles propilénicos, glicol propilénico, aceite de ajonjolí, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tenga la fórmula (I) que serán administradas osmóticamente incluyen, pero no se limitan a, clorofuorohidrocarburos, etanol, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tenga la fórmula (I) que serán administradas parenteralmente incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-butanodiol, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de nuez molida, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de soya, U.S.P., o solución de cloruro de sodio isotónica, agua, mezclas de los mismos y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tenga la fórmula (I) que serán administradas rectalmente o vaginalmente incluyen, pero no se limitan a, mantequilla de cacao, glicol polietilénico, cera, mezclas de los mismos y similares. Esta invención también comprende métodos terapéuticos de combinación para el tratamiento de condiciones de enfermedad que involucran cinasas de tipo polo, tales como cáncer, en un paciente que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o radiación ionizante. Los métodos terapéuticos de combinación incluyen administrar composiciones de un compuesto que tenga la fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales o radiación ionizante a un paciente, utilizando cualquier régimen de dosificación y/o de programa. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser administrados con uno o más agentes terapéuticos adicionales, en donde los agentes terapéuticos adicionales incluyen radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos, en donde los agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, decarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, etoposida, fludarabina, irinotecan, CHOP (C: Cytoxan® (ciclofosfamida); H: Adriamycin® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (Oncovin®); P: prednisona), paclitaxel, rapamicina, Rituxin® (rituximab), vincristina y similares. También ese espera que los compuestos que tienen la fórmula (I) sean útiles como agentes quimioterapéuticos en combinación con agentes terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de angiogénesis, agentes antiproliferativos, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinasa de tirosina de receptor, inhibidores de aurora cinasa, otros inhibidores de cinasa de tipo polo, inhibidores de cinasa de bcr-abl, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de COX-2, fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDS), agentes antimitóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, agentes que contienen platino, inhibidores de factor de crecimiento, radiación ionizante, inhibidores de ciclo de célula, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, inmunológ icos, anticuerpos, terapias hormonales, alcaloides de planta retinoides/deltoides, inhibidores de proteasoma, inhibidores de HSP-90, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de MEK, inhibidores de CDK, inhibidores del receptor ErbB2, inhibidores de mTOR, así como otros agentes antitumorales. Los inhibidores de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de EGFR, inhibidores de PDGFR, inhibidores de VEGFR, inhibidores de TIE2, inhibidores de IGF1R, inhibidores de metaloproteinasa 2 de matriz (MMP-2), inhibidores de metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), análogos de trombospondina y similares. Ejemplos de inhibidores de EGFR incluyen, pero no se limitan a, Iressa (gefitinib), Tarceva (erlotinib o OSI-774), Erbitux (cetuximab), EMD-7200, ABX-EGF, HR3, anticuerpos IgA, TP-38 (IVAX), proteína de fusión EGFR, EGF-vacuna, inmunoliposomas anti-EGFr, Tykerb (lapatinib) y similares. Ejemplos de inhibidores de PDGFR incluyen, pero no se limitan a, CP-673,451, CP-868596 y similares. Ejemplos de inhibidores de VEGFR incluyen, pero no se limitan a, Avastin (bevacizumab), Sutent (sunitiníb, SU11248), Nexavar (sorafenib, BAY43-9006), CP-547,632, axitinib (AG13736), Zactima (vandetanib, ZD-6474), AEE788, AZD-2171, VEGF trap, Vatalanib (PTK-787, ZK-222584), Macugen, IM862, Pazopanib (GW786034), ABT-869, angiozima y similares. Ejemplos de análogos de trombospondina incluyen, pero no se limitan a, TSP-1, ABT-510, ABT-567, ABT-898 y similares. Ejemplos de inhibidores de aurora cinasa incluyen, pero no se limitan a, VX-680, AZD-1152, MLN-8054 y similares. Un ejemplo de otro inhibidor de cinasa de tipo polo incluye, pero no se limitan a, BI-2536 y similares. Ejemplos de inhibidores de cinasa de bcr-abl incluyen, pero no se limitan a, Gleevec (imatinib), Dasatinib (BMS354825) y similares.
Ejemplos de agentes que contienen platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatina, Paraplatina (carboplatina), eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, Eloxatina (oxaliplatina), satraplatina y similares. Ejemplos de inhibidores de mTOR incluyen, pero no se limitan a, CCI-779, rapamicina, temsirolimus, everolimus, RAD001, AP-23573 y similares. Ejemplos de inhibidores de HSP-90 incluyen, pero no se limitan a, geldanamicina, radicicol, 17-AAG, KOS-953, 17-DMAG, CNF-101, CNF-1010, 17-AAG-nab, NCS-683664, Mycograb, CNF-2024, PU3, PU24FCI, VER49009, IPI-504, SNX-2112, STA-9090 y similares. Ejemplos de inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) incluyen, pero no se limitan a, ácido hidroxámico de Suberoilanilida (SAHA), MS-275, ácido Valproico, TSA, LAQ-824, Trapoxin, Depsipeptida y similares. Ejemplos de inhibidores de MEK incluyen, pero no se limitan a, PD325901, ARRY-142886, ARRY-438162, PD98059 y similares. Ejemplos de inhibidores de CDK incluyen, pero no se limitan a, flavopi ridol , MCS-5A, CVT-2584, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-286199, BMS-387,032, PD0332991, AZD-5438 y similares. Ejemplos de inhibidores de COX-2 incluyen, pero no se limitan a, CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, MK-663 (etoricoxib), COX-189 Lumiracoxib), BMS347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib), SD-8381, 4-Metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1 -(4-sulfamoil-fenil- 1 H-pirrol , T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125, Arcoxia (etoricoxib) y similares. Ejemplos de fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) incluyen, pero no se limitan a, Salsalato (Amigesic), Diflunisal (Dolobid), Ibuprofen (Motrin), Cetoprofen (Orudis), Nabumetona (Relafen), Piroxicam (Feldene), Naproxen (Aleve, Naprosyn), Diclofenaco (Voltaren), Indometacina (Indocin), Sulíndac (Clinoril), Tolmetin (Tolectin), Etodolac (Lodine), Ketorolac (Toradol), Oxaprozin (Daypro) y similares. Ejemplos de inhibidores de receptor de ErbB2 incluyen, pero no se limitan a, CP-724-714, CI-1033 (canertinib), Herceptin (trastuzumab), Omitarg (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (lonafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 Vacuna), APC8024 (HER2 Vacuna), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, anticuerpos biespecíficos trif uncionales B7.her2lgG3, AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares. Ejemplos de agentes de alquilacion incluyen, pero no se limitan a, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, melfalan, busulfan, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, Cloretazine (VNP 40101M), temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, KW-2170, mafosfamida, mitolactol, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), Busulfan, Treosulfan, Decarbazina, Temozolomida y similares. Ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, 6-mercaptopurina ribosida, mercaptopurina, 5-fluorouracil (5-FU) solo o en combinación con leucovorin, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, Alimta (disodio pre-metrexado, LY231514, TA), Gemzar (gemcitabina, Eli Lilly), fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etnilcitidina, citosina arabinosida, hidroxiurea, TS-1, melfalan, nelarabina, nolatrexado, ocfosato, disodio premetrexado, pentostatin, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, ácido micofenólico, tiazofurin, Ribavirin, EICAR, hidroxiurea, deferoxamina y similares. Ejemplos de antibióticos incluyen antibióticos de intercalación, pero no se limitan a, aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, annamicina, adriamicina, bleomicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, idarubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebeccamicina, stimalamer, streptozocina, valrubicina, zinostatina, combinaciones de los mismos y similares. Ejemplos de agentes inhibidores de topoisomerasa incluyen, pero no se limitan a, uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de aclarubicin, amonafida, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, Amsacrina, Cardioxana (Dexrazoxina), diflomotecan, HCI de irinotecan (Camptosar), edotecarin, epirubicin (Ellence), etoposida, exatecan, Becatecarin, gimatecan, lurtotecan, oratecin (Supergen), BN-80915, m itoxantrona , pirarbucin, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposida, topotecan y similares. Ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, Rituximab, Cetuximab, Bevacizumab, Trastuzimab, anticuerpos específicos CD40 y anticuerpos específicos IGF1R, chTNT-1/?, Denosumab, Panorex (Edrecolomab), Rencarex (WX G250), Zanolimumab, Lintuzumab Ticilimumab y similares. Ejemplos de terapias hormonales incluyen, pero no se limitan a, exemestano (Aromasin), acetato de leuprolida, Buserelin, Cetrorelix, Deslorelin, Vantas, anastrozol (Arimidex), fosrelina (Zoladex), goserelina, Degarelix, doxercalciferol, fadrozol, formestano, citrato de tamoxifen (tamoxifen), Arzoxifeno, Casodex, Abarelix, Trelstar, finasterida, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, Trilostano (Modrastano, Desopan), lasofoxifeno, letrozol, flutamida, bicalutamida, megesterol, mifepristona, nilutamida, dexametasona, predisona, otros g lucocorticoides y similares. Ejemplos de retinoides/deltoides incluyen, pero no se limitan a, seocalcitol (EB 1089, CB 1093), lexacalcitrol (KH 1060), fenretinida, Panretin (aliretinoin), Atragen, Bexaroteno, LGD-1550 y similares. Ejemplos de alcaloides de planta incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares. Ejemplos de inhibidores de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, bortezomib (Velcade), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares. Ejemplos de ¡nmunológ icos incluyen, pero no se limitan a, interferones y numerosos otros agentes inmunes mejoradores. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alpha-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gama-1a, interferón gama-1b (Actimmune), o interferón gama-n1 y sus combinaciones. Otros agentes incluyen Alfaferone (Leucocito alfa interferón, Cliferon), filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, decarbazina, daclizumab, denileukin, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacuna de melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAC-CL, sargaramostim, tasonermin, tecleukin, timalasin, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab (Y-muHMFG1 ), Provenge (Dendreon), anticuerpos CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), agentes capaces de bloquear CTLA4 tales como MDX-010 y similares. Ejemplos de modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como sobrevivencia, crecimiento, o diferenciación de células de tejido para dirigirlas a tener actividad anti-tumoral. Dichos agentes incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares. Ejemplos de análogos de pirimidina incluyen, pero no se limitan a, 5-Fluorouracil, Floxuridina, Doxifluridina, Ratitrexed, citarabina (ara C), Citosina arabinosida, Fludarabina, triacetiluridina Troxacitabina (Troxatyl), Gemcitabina y similares. Ejemplos de análogos de purina incluyen, pero no se limitan a, Mercaptopurina, tioguanina y similares. Ejemplos de agentes antimitóticos incluyen, pero no se limitan a, N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, paclitaxel, docetaxel, epotilona D (KOS-862), PNU100940 (109881), Batabulin, Ixabepilona (BMS 247550), Patupilona, XRP-9881, Vinflunina, ZK-EPO y similares. Los compuestos de la presente invención también pretenden ser utilizados como un radiosensibilizador que mejora la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de haz externo (XBRT), o teleterapia, braquioterapia o radioterapia de fuente sellada, radioterapia de fuente no sellada y similares.
Además, los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser combinados con otros agentes anti-tumorales seleccionados de los siguientes agentes, Genasense, Panitumumab, Zevalin, Bexxar (Corixa), Arglabin, Abarelix, Alimta, EPO906, discodermolida, Neovastat, enzastaurin, Combrestatin A4P, ZD-6126, AVE-8062, D XAA, Thymitaq, Temodar, Revlimid, Cypat, Histerelin, Plenaizis, Atrasentan, Celeuk (celmoleukin), Satraplatin, talomida (Talidomida), teratope, Temilifene, ABI-007, Evista, Atamestane, Xyotax, Targretin, Triazone, Aposyn, Nevastat, Ceplene, Lanreotide, Aredia (ácido pamidrónico), Orathecin, Virulizin, Gastrimmune, DX-8951f, Mepact (Liposoma muramil tripéptido fofatidiletanolamina, Junovan), Dimericina (Liposoma T4 endonucleasa V), Onconase, BEC2, Xcytrin, CeaVac, NewTrexin, OvaRex, Osidem, Advexin, RSR13 (efaproxiral, Cotara, NBI-3001 (IL-4), Canvaxin, vacuna GMK, PEG Interferón A, Taxoprexin, agentes de terapia de gen tales como TNFerade (GeneVac) o GVAX, I nterferón-alf a , I nterferón-gama, Gardasil, Eniluracil (GW 776C85), Lonafarnib, ABT-100, factor de necrosis tumoral, Lovastatina, staurosporina, dactinomicina, zorubicina, Bosentan, OncoVAX, Cervarix, Cintredekin besudotox (IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR, Interleucina 13-pseudomonas exotoxina), Oncofago (HSPPC 96), Phenoxodiol (NV 06), IGN 101, PANVAC (CEA, vacuna MUC-1), ampligen, ácido ibandrónico, miltefosina, L-asparaginasa, procarbazina, Trabectedin (ET-743, Ecteinascidin 743, Yondelis), 5, 10-metilentetrahidrofolato, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazarotne, TransMID 107R (KSB 311), Trisenox, Telcyta, tretinoín, acitretin, Zometa (ácido zolendrónico), Pandimex (Aglycon protopanaxadiol, PBD-2131), Talabostat (PT100), Tesmilifeno, Tetrandrina, halof uginona, rebimastat, removab, squalamina, ukrain, paditaxel, Zinecard, Vitaxin y similares. Para determinar la unión de compuestos que tienen la fórmula (I) a una cinasa de proteína representativa, se utilizó el siguiente ensayo de cinasa in vitro: Se expresó GST-Plk1 (1-331) recombinante utilizando el sistema de expresión de baculovirus FastBac (GIBCO B L, Gaithersburg, MD) y se purificó utilizando cromatografía de afinidad de glutationa (GST). Se condujeron reacciones de cinasa utilizando 1nM Plk1, 5µ? ?-33?-??? ( 2 m C i/µ?t? ol ) , 2µ? de substrato de péptidos biotinilados biotin-ahx-AKMETT FYDDALNASFLPSEKKK-amida (SEC. ID. 1), y varias concentraciones de inhibidor en regulador de pH de cinasa (25mM Hepes pH 7.5, 1mM DTT, 10mM MgCI2 100µ? Na3V04 0.075mg/ml Tritón X-100) durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de detener la reacción con 50 mM EDTA. Se transfirieron reacciones detenidas a placas de FlashPlates cubiertas con estreptavidina, las placas se lavaron y la cintilación se contó en un lector de placa TopCount. Los valores de Ki de ejemplos representativos (µ?) se muestran en el Cuadro 1.
C U A D RO 1 0.001 0.001 0.001 0.002 0.002 0.002 0 003 0.003 0.003 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004 0.005 0.005 0.005 0.006 0.006 0.006 0.007 0.007 0.007 0.007 0.008 0.008 0.008 0.008 0.008 0.009 0.0096 0.0098 0.010 0.012 0.014 0.014 0.014 0.014 0.015 0.015 0.015 0.015 0.0 5 0.016 0.016 0.017 0.017 0.019 0.02 0.02 0.02 0.02 0.022 0.024 0.025 0.025 0.025 0.026 0.027 0.027 0.028 0.029 0.030 0.032 0.032 0.032 0.036 0.036 0.038 0.041 0.041 0.041 0.42 0.043 0.043 0.043 0.43 0.045 0.045 0.047 0.049 0.054 0.056 0.057 0.057 0.058 0.058 0.059 0.062 0.069 0.071 0.071 0.075 0.078 0.080 0.081 0.081 0.081 0.082 0.083 0.085 0.086 0 087 0.089 0.09 0 092 0.093 0.094 0.1 1 0 12 0.12 0.12 0.13 0.13 0.13 0.13 0 14 0.15 0.16 0.16 0.16 0.16 0.17 0.14 0.15 0.16 0.16 0.20 0.23 0.23 0.23 0.25 0.26 0.27 0 29 0.30 0.31 0.32 0.32 0 32 0 33 0.33 0.35 0.35 0.36 0 39 0.47 0.49 0.54 0.56 0.59 0 60 0.61 0.65 0.70 0.77 1 .0 1.14 1 3 1.40 1.50 1.61 1.8 1.80 1.9 1.9 1.50 1.60 2.2 2.30 3 2 3 2 3.50 4.50 5 6 700 70 8.5 9.30 9.9 14 18 29 >8.9 >8.9 >8.9 >8.9 >8.9 >8.9 >8.9 >8.90 >8.9 >8.9 >8.9 >8.9 >8.9 >8.9 >8.9 >8.9 >8 9 >8.9 >8.9 >8.9 0.25 Los datos de estos ensayos demuestran la utilidad de los compuestos que tienen la fórmula (I) como inhibidores de P I k 1. Por lo tanto, se espera que los compuestos que tienen la fórmula (I) tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa P I k 1. Las enfermedades que involucran la sobre-expresión o mala regulación de P I k 1 incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítico y promielocítico), leucemia de célula t aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielogenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colo-rectal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, línfoma de célula B grande difuso, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimona, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo de receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible de hormona, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma, linfagiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y de no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, carcinoma orofaríngeo, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldernstróm, tumores testiculares, cáncer uterino, tumor de ¡lm y similares. También se espera que los compuestos que tienen la fórmula (I) podrían inhibir el crecimiento de células derivadas de un cáncer o neoplasma tal como cáncer de mama )incluyendo cáncer de mama positivo de receptor de estrógeno), cáncer colo-rectal, cáncer endometrial, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña), linfoma (incluyendo folicular o de célula B Grande Difusa), linfoma (incluyendo linfoma que no es de Hodgkin), neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer de próstata (incluyendo cáncer de próstata insensible a hormona) y cáncer testicular (incluyendo cáncer testicular de célula germinal). También se espera que los compuestos que tienen la fórmula (I) podrían inhibir el crecimiento de células derivadas de un cáncer pediátrico o neoplasma tal como rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástico agudo pediátrico, leucemia mielogenoso agudo pediátrico, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplástico pediátrico, linfoma de célula grande anaplástico pediátrico, meduloblastoma anaplástico pediátrico, tumor teratoide/rabdoide atípico pediátrico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátricos de la familia de Ewing tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilm anaplástico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres de célula pre-B pediátrico (tal como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor de riñon rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátrico tales como linfoma y cáncer de piel. Por ejemplo, la implicación de P I k 1 en cáncer de pulmón de célula no pequeña es reporta en Oncogene 14, 543-9 (1997). La implicación de P I k 1 en cáncer colo-rectal se reporta en Cáncer Science. 94, 148-52 (2003).
La implicación de P I k 1 en hepatoblastoma se reporta en Oncogene 23, 5901-11 (2004). La implicación de Plk1 en carcinoma endometrial se reporta en Cáncer Letters. 169, 41-9 (2001). La implicación de Plk1 en carcinoma de ovario se reporta en British Journal of Cáncer 90, 815-21 (2004). La implicación de P I k 1 en carcinomas de célula escamosa se reporta en Cáncer Research. 59, 2794-7 (1999). La implicación de P I k 1 en carcinomas orofaríngeos se reporta en International Journal of Oncology. 15, 687-92 (1999). La implicación de P I k 1 en carcinoma de esófago se reporta en International Journal of Oncology. 15, 687-92 (1999). La implicación de P I k 1 en melanomas se reporta en JAMA 283, 479-80 (2000). La implicación de Plk1 en linfoma maligno de la tiroides se reporta en Anticancer research 24, 259-63 (2004). La implicación de P I k 1 en linfomas de noHodgkin se reporta en Leukemia & Lymphoma 46, 225-31 (2005). La implicación de Plk1 en cáncer de ovario epitelial se reporta en Journal of Clinical Oncology 15, 199-206, (1997). Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden hacerse a través de procedimientos químicos sintéticos, ejemplos de los cuales se muestran a continuación. Se debe entender que el orden de los pasos en los procedimientos puede ser variado, que los reactivos, solventes y condiciones de reacción pueden ser substituidos pos aquellos específicamente mencionados, y que las porciones vulnerables pueden ser protegidas y desprotegidas, según sea necesario. Los grupos protectores para las porciones C(0)OH incluyen, pero no se limitan a, acetoximetilo, alilo, benzoilmetilo, bencilo, benciloximetilo, ter-butilo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difenilmetilsililo, etilo, para-metoxibencilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, metilo, metiltiometilo, naftilo, para-nitrobencilo, fenilo, n-propilo, 2,2,2-trichloroetilo, trietilsililo, 2 - (t r i m et i I s i I i I ) et i I o , 2- (trimetilsilil)etoximetilo, trifenilmetilo y similares. Los grupos protectores para las porciones C(O) y C(0)H incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-dioxilcetal, dietilcetal, dimetilcetal, 1 ,3-ditianilcetal, O-metiloxima, O-feniloxima y similares. Los grupos protectores para porciones NH incluyen, pero no se limitan a, benzoilo, bencilo (fenilmetilo), bencilideno, benciloxicarbonilo (Cbz), ter-butoxicarbonilo (Boc), 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, difenilmetilo, difenilfosforilo, formilo, metansulfonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, tricloroetoxicarbonilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, trifenilmetilo, trifenilsililo, para-toluensulf o n i I o y similares. Los grupos protectores para las porciones OH y SH incluyen, pero no se limitan a, acetilo, alilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), benzoilo, bencilo, ter-butilo, ter- butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, difenilmetilo, formilo, metansulfonilo, metoxiacetilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, para-metoxibencilo, metoxicarbonilo, metilo, para-toluensulfonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetilo, trifenilmetilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo y similares. Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mezcla-ß significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2C03 y K2S04); Al BN significa 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo); 9-BBN significa 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano; Cp significa ciclopentadieno; (DHQD)2PHAL significa hidroquinidina 1 ,4-ftalazinodiil dietil éter; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa ?,?-dimetilaminopiridina; D E significa 1 , 2-dimetoxietano; DMF significa ?,?-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; dppa significa azida de difenilfosforilo; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)butano; dppe significa 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosf¡no)metano; EDAC significa 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; LDA significa diisopropilamida de litio; LHMDS significa bis(hexametildisililamida) de litio; MP-BH3 significa cianoborohidruro de metilpoliestireno de trietilamonio macroporoso; LAH significa hidruro de litio aluminio; NCS significa N-clorosuccinimida; PiBOP significa hexaf luorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio; TDA-1 significa tris(2-(2-metoxietoxi)etil)amina; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina y PPh3 significa trifenilfosfina.
ESQUEMA 1 (1) (2) Como se muestra en el Esquema 1, se puede hacer reaccionar 3,4-dietoxiciclobut-3-en-1 ,2-diona con compuestos que tienen la fórmula N2N-A1 para proporcionar los compuestos que tienen la fórmula (1). Los compuestos que tienen la fórmula (1) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (2) haciendo reaccionar al primero, una base de alcóxido y compuestos que tienen la fórmula H2N-D1 para proporcionar los compuestos que tienen la fórmula (2). La conversión de 3, 4-dietoxiciclobut-3-en-1 ,2-diona a compuestos que tienen la fórmula (1) usualmente se conduce en solventes tales como metanol, etanol o ter-butanol a aproximadamente 25°C durante aproximadamente 24 horas. La conversión de compuestos que tienen la fórmula (1) a compuestos que tienen la fórmula (2) usualmente se conduce en solventes tales como DMSO de aproximadamente 50°C a 100°C durante aproximadamente 24 horas.
ESQUEMA 2 (3) Como se muestra en el Esquema 2, se puede hacer reaccionar 3,4-dietoxiciclobut-3-en-1 ,2-diona con amoniaco en metanol para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (3). La reacción típicamente se conduce de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C durante alrededor de 24 horas. Los compuestos que tienen la fórmula (3) pueden hacerse reaccionar con compuestos apropiadamente funcionalizados que tienen la fórmula CIC(0)R1, CIC(0)OR\ CIC(0)NHR , CIC(0)N(R )2, CIS02NHR o CIS02N(R1)2, con o sin una base, para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (I). ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a, TEA, DIEA y similares. El grado de reactividad de las porciones amino puede ser determinado a través de relaciones molares de los reactivos, las temperaturas a las cuales las reacciones se conducen, y si se utiliza o no un promotor tal como DMAP. El tamaño, la longitud y la naturaleza de la substitución de R2"4 y R7"9 pueden diseñarse de acuerdo con la naturaleza de los substituyentes en el anillo próximo. Los anillos que tienen un patrón de substitución se pueden comprar o derivatizar a través de medios bien conocidos en la técnica. Por consiguiente, los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar puntos específicos de los que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención.
EJEMPLO 1 Una mezcla de 3,4-dietoxiciclobut-3-en-1 ,2-diona (1.9 g) y 1,2-dimetilpropilamina (0.87 g) en etanol (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, y se agregó 15:1 pentano/éter. El sólido se recogió, se lavó con 15:1 pentano/éter y se secó. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.83 (d, J = 8 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.38 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 3.42-3.82 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 8.55-8.75 (m, 1H).
EJEMPLO 2 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1 utilizando 1 ,3-dimetilbutilamina en lugar de 1 ,2-dimetilpropilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.83 (d, J = 8 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 3.65-4.10 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 8.42-8.64 (m, 1H).
EJEMPLO 3 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1 utilizando (R)-1 ,2,2-trimetilpropilamina en lugar de 1,2-dimetilpropilamina. H NMR (CDCI3) d 0.93 (s, 9H), 1.22 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.47 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 5.58 (m, 1H).
EJEMPLO 4 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1 utilizando (S)-1 ,2,2-trimetilpropilamina en lugar de 1,2-dimetilpropilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.84 (s, 9H), 1.12 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.38 (m, 3H), 3.42-3.92 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 8.47-8.67 (m, 1 H).
EJEMPLO 5 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1 utilizando 1 , 1 -dimetilpropilamina en lugar de 1 ,2-dimetilpropilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.80 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.38 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 8.47-8.57 (m, 1H).
EJEMPLO 6 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1 utilizando ter-butilamina en lugar de 1 ,2-dimetilpropilamina. 1H NMR (DMSO-d6) 5 1.32 (s, 9H), 1.38 (t, J=10 Hz, 3H), 4.70 (m, 2H), 8.66 (d, J = 7 Hz, 1H).
EJEMPLO 7 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1 utilizando 2,2-dimetilpropilamina en lugar de 1 ,2-dimetilpropilamina.
EJEMPLO 8 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1 utilizando ciclopropilmetilamina en lugar de 1 ,2-dimetilpropilamina.
EJEMPLO 9 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1 utilizando 2-morfolin-4-il-etilamina en lugar de 1,2-dimetilpropilamina.
EJEMPLO 10 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1 utilizando 1 -feniletilamina en lugar de 1 ,2-dimetilpropilamina.
EJEMPLO 11 Una mezcla de 3,4-dietoxiciclobut-3-en-1 ,2-diona (1.7 g) y 4-trifluorometoxifenilamina (1.05 g) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó 1:5 acetato de etilo/hexano, y el sólido se recogió, se lavó con 1:5 acetato de etilo/hexano y se secó. H NMR (DMSO-d6) d 1.40 (t, J = 8 Hz, 3H), 4.77 (q, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.87 (s, 1H).
EJEMPLO 12A A 4-aminopirimidina-2-tiol (0.254 g) se agregó agua (3 mi), hidróxido de amonio (3 mi), tetrahidrofurano (20 mi) y 2M yodometano en éter ter-butil metílico (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y concentró. Se agregó acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. 1H NMR (CDCI3) d 2.50 (s, 3H), 4.90 (br s, 2H), 6.16 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6 Hz, 1H).
EJEMPLO 12B Una mezcla del EJEMPLO 3 (1.57 g), EJEMPLO 12A (1.48 g), ?,?'-dimetilformamida (100 mi) y etóxido de sodio (21% (p/p) en etanol, 3 mi) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró, se agregó agua y se agregó ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a ~2. La solución se filtró, y el sólido se secó. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.95 (s, 9H), 1.22 (d, J = 8 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 8.17 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 11.01 (br s, 1H).
EJEMPLO 12C Una mezcla de Oxone® (14.2 g) en agua (100 mi) se agregó lentamente a una solución del EJEMPLO 12B (2.03 g) en metanol (120 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y parcialmente se concentró. La solución se filtró y el sólido se lavó con agua y etanol y se secó. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.95 (s, 9H), 1.22 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.34 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 6 Hz, 1H), 11.60 (br s, 1H).
EJEMPLO 12D Una mezcla del EJEMPLO 12C (15 mg), 3,4,5-trimetoxifenilamina (18.3 mg), y ácido p-toluensulfónico en tetrahidrof urano (0.5 mi) se calentó a 88°C durante la noche. La mezcla se purificó a través de HPLC de preparación sobre una columna de C8 utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo/agua conteniendo 0.1% ácido trifluoroacético para dar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (s, 9H), 1.09 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.97 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.28 (d, J.= 6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H).
EJEMPLO 13 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 12D utilizando (R)-1 -fheniletilamina en lugar de 3,4,5-trimetoxifenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.19 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.99 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 8.04 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.56 (br s, 1H).
EJEMPLO 14 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 12D utilizando 4-bromofenilamina en lugar de 3,4,5-trimetoxifenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (s, 9H), 1.16 (d, J = 8 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.26 (br s, 1H).
EJEMPLO 15 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 12D utilizando benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamina en lugar de 3,4,5-trimetoxifenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (s, 9H), 1.16 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.31 (br s, 1 H).
EJEMPLO 16 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 12D utilizando 4-trifluorometoxifenilamina en lugar de 3,4,5-trimetoxifenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 9H), 1.17 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.99 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H).
EJEMPLO 17 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 12D utilizando 3-metilfenilamina en lugar de 3,4,5-trimetoxifenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (s, 9H), 1.17 (d, J = 8 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H).
EJEMPLO 18 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 12D utilizando 4-fluorofenilamina en lugar de 3,4,5-trimetoxifenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 9H), 1.17 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.99 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.01 (d, J=10 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H).
EJEMPLO 19 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 12D utilizando 2-isopropilfenilamina en lugar de 3,4,5-trimetoxifenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (s, 9H), 1.17 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 8 Hz, 6H), 3.18 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 8.03 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.28 (br s, 1H).
EJEMPLO 20 Este ejemplo como la sal de trifiuoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 12D utilizando 4-clorofenilamina en lugar de 3,4,5-trimetoxifenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (s, 9H), 1.11 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.97 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.20 (br s, 1 H).
EJEMPLO 21 Este ejemplo como la sal de trifiuoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando anilina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
EJEMPLO 22 Este ejemplo como la sal de trifiuoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 2-naftilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.36(d, J = 6 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
EJEMPLO 23 Este ejemplo como la sal de trif luoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 3-bromo-4-metilfen¡lamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 4H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.25 (s, 1 H).
EJEMPLO 24 Este ejemplo como la sal de trif luoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 4-aminobifenil en lugar de 4-fluoro-3-metilfenílamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 8 Hz, 4H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
EJEMPLO 25 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 4-fenoxifenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8 Hz, 4H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
EJEMPLO 26 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 3-fenoxifenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 6.57 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.52 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
EJEMPLO 27 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 2,3-dimetoxifenilamína en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilam¡na. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).
EJEMPLO 28 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
EJEMPLO 29 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 1 -naftilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d. 0.91 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (m, 3H), 8.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
EJEMPLO 30 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 2,4-dimetoxifenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 6.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.70 (br s, 1H), 10.67 (s, 1 H).
EJEMPLO 31 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 2,5-dimetoxifenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H).
EJEMPLO 32 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 3-aminobifenilo en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.29 (s, 1 H).
EJEMPLO 33 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 4-metoxifenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
EJEMPLO 34 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 3-clorofenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.01 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
EJEMPLO 35 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 3-bromofenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.01 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.23 (s, 1 H).
EJEMPLO 36 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 3-isopropoxifenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6). d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 4 Hz, 6H), 3.98 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
EJEMPLO 37 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 4-morfolin-4-ilfenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.08 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.98 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
EJEMPLO 38 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 3-aminobenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
EJEMPLO 39 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 3,4-difluorofenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.02 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
EJEMPLO 40 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 3-cloro-4-fluorofenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
EJEMPLO 41 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 3-trif luorometilfenilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
EJEMPLO 42 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 20 utilizando 9H-fluoren-2-ilamina en lugar de 4-fluoro-3-metilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (m, 2H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
EJEMPLO 43 Una mezcla de EJEMPLO 3 (30 mg), 4'-aminobifenil-4- carbonitrilo (20 mg), tetrahidrof urano (2 mi), y ácido trifluoroacético (50 µ?_) se calentó a 70°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió, se concentró, y el residuo se purificó como se describió en EJEMPLO 12D para dar 6 mg del compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (m, 6H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.35 (s, 1 H).
EJEMPLO 44 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 43 utilizando 2'-metoxibifenil-4-ilamina en lugar de 4'-aminobifenil-4-carbonitrilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
EJEMPLO 45 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 43 utilizando 4-imidazol- 1 -ilfenilamina en lugar de 4'-aminobifenil-4-carbonitrilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.02 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
EJEMPLO 46 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 43 utilizando 4'-metoxibifenil-4-ilamina en lugar de 4'-aminobifenil-4-carbonitrilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8Hz, 4H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
EJEMPLO 47 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 43 utilizando 4-dimetilaminofenilamina en lugar de 4'-aminobifenil-4-carbonitrilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.91 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.00 (s, 6H), 3.99 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
EJEMPLO 48 Este ejemplo como la sal de trif luoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 43 utilizando 4-metoxifenilmetilamina en lugar de 4'-aminobifenil-4-carbonitrilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.20 (d, J = 6 Hz, 1H).
EJEMPLO 49 Este ejemplo como la sal de trif luoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 43 utilizando 4'-clorobifenil-4-ilamina en lugar de 4'-aminobifenil-4-carbonitrilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.01 (m, 1H), 7.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
EJEMPLO 50 Este ejemplo como la sal de trif luoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 43 utilizando 4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilfenilamina en lugar de 4'-aminobifenil-4-carbonitrilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.01 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.36 (s, 1H).
EJEMPLO 51 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 43 utilizando 4-tiofen-2-ilfenilamina en lugar de 4'-aminobifenil-4-carbonitrilo. 'H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 4.01 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.48 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
EJEMPLO 52 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 43 utilizando 6-aminobenzotiazol en lugar de 4'-aminobifenil-4-carbonitrilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.12 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.98 (m, 1H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
EJEMPLO 53A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 12B utilizando EJEMPLO 6 en lugar de EJEMPLO 3. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.46 (s, 9H), 2.52 (s, 3H), 7.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
EJEMPLO 53B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 12C utilizando EJEMPLO 53A en lugar de EJEMPLO 12B. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.46 (s, 9H), 3.40 (s, 3H), 7.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 11.40 (s, 1H).
EJEMPLO 53C Una mezcla de EJEMPLO 53B (30 mg), 9H-fluoren-2-ilamina (18 mg, 0.11 mmoles), tetrahidrofurano (2 mi), y ácido trifluoroacético (50 uL) se calentó a 70°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se purificó como se describió en EJEMPLO 12D para dar 2 mg del compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H), 3.88 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
EJEMPLO 54 3-ter-butilamino-4-(2-(4-f luoro-3-metiifenilamino)pirimidin-4- ilamino)ciclobut-3-en-1,2-diona Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 4-fluoro-3-metilfenilamina en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.36 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.22 (m, 2H), 9.38 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
EJEMPLO 55 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 6-aminobenztiazol en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.36 (s, 9H), 7.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
EJEMPLO 56 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 4-[1 ,2,3]tiad¡azol-4-ilfenilamina en lugar de 9H-f luoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 7.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
EJEMPLO 57 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 4-metilpiperazin-1 -ilfenilamina en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H), 2.88 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 6 Hz, 2H), 9.25 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
EJEMPLO 58 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 4-hidroxi-3-metilfenilamina en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H).
EJEMPLO 59 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 5-aminoindano en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H), 2.00 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.83 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
EJEMPLO 60 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 4-morfolin-4-ilfenilamina en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H), 3.03 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 5 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
EJEMPLO 61 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 4-morfolin-4-ilmetilfenilamina en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-de) d 1.38 (s, 9H), 3.06 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.28 (S, 2H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
EJEMPLO 62 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 2-naftilamina en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.31 (s, 9H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
EJEMPLO 63 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 5-aminobenzo[b]tiofeno en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.32 (s, 9H), 7.20 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
EJEMPLO 64 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 5-amino-2,3-dihidrobenzofurano en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 3.26 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
EJEMPLO 65 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 5-aminobenzofurano en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.32 (s, 9H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 9.62 (s, 1H), 10.64 (s, 1H).
EJEMPLO 66 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 5-amino-1 H-indol en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.32 (s, 9H), 6.41 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
EJEMPLO 67 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 5-am ino-1 H-indazol en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.28 (s, 9H), 7.15(d, J = 6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.78 (s, 1H).
EJEMPLO 68 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 5-amino-1 -metil-1 H-indazol en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. H NMR (DMSO-ds) d 1.28 (s, 9H), 4.05 (s, 3H), 7.25(d, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
EJEMPLO 69 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 4-pirrol-1 -ilfenilamina en lugar de 9H-f luoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 6.22 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
EJEMPLO 70 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 4-pirazol-1 -ilfenilamina en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.36 (s, 9H), 6.62 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
EJEMPLO 71 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilfenilamina en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. H NMR (DMSO-d6) d 1.39 (s, 9H), 4.00 (s, 6H), 7.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.35 (m, 5H), 9.71 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
EJEMPLO 72 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 1 -acetil-5-amino-2,3-dihidro-1 H-indol en lugar de 9H-f luoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-de) d 1.38 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.28 (m, 2H), 9.38 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
EJEMPLO 73 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 5-amino-2,3-dihidro-1 H-indol en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.39 (s, 9H), 3.15 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7 Hz, 2H), 9.48 (s, 1H), 10.52 (s, 1 H).
EJEMPLO 74 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 9H-carbazol-2-ilamina en lugar de 9H-f luoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.32 (s, 9H), 7.15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.28 (m, 3H), 9.52 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 11.18 (s, 1H).
EJEMPLO 75 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 9-etil-9H-carbazol-2-ilamina en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. H NMR (DMSO-d6) d 1.30 (s, 9H), 1.32 (t, J = 8 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.30 (m, 2H), 9.58 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).
EJEMPLO 76 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 53C utilizando 5-aminobenztiazol en lugar de 9H-fluoren-2-ilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H), 7.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
EJEMPLO 77 A 2-amino-4-feniltiazol (35 mg), en 1:1 THF/tolueno (0.5 mi) se agregó 0.1 mi de 2M trimetilaluminio en hexano, y la mezcla se agitó a 55°C durante 2 horas. El EJEMPLO 12C (40 mg) en tetrahidrofurano (0.5 mi) se agregó y la mezcla se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se enfrió, se extinguió con agua y el producto crudo se purificó como se describe en el EJEMPLO 12D para dar 4 mg del compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.85 (s, 9H), 1.17 (d, J = 8 Hz, 3H), 4.03 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.58 (br s, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.39 (s, 1H).
EJEMPLO 78 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 77 utilizando EJEMPLO 53B en lugar de EJEMPLO 12C. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.68 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6 Hz, 1 H), 11.29 (s, 1 H).
EJEMPLO 79A Una mezcla de 4-aminobifenílo (1.7 g), EJEMPLO 12A (0.62 g) y ácido clorhídrico concentrado (0.06 mi) se calentó a 178°C durante la noche. Después de enfriar, el producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo para proporcionar 0.36 g del compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H NMR (DMSO-d6) d 5.87 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.55 (br s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.88 (m, 3H), 8.99 (s, 1H).
EJEMPLO 79B Una mezcla de EJEMPLO 79A (30 mg), EJEMPLO 6 (60 mg), étoxido de sodio (0.1 mi, 21% (p/p) en etanol) y sulfóxido de dimetilo (1.2 mi) se calentó a 155°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se purificó como se describe en el EJEMPLO 12D para dar 15 mg del compuesto del título como la sal de trif luoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 7.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
EJEMPLO 80 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 11 en lugar de EJEMPLO 6. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.00 (br s, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 10.96 (s, 1H).
EJEMPLO 81 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 7 en lugar de EJEMPLO 6. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.89 (s, 9H), 3.30 (m, 2H), 6.96 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (m, 6H), 8.20 (m, 1H), 8.29 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
EJEMPLO 82 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 8 en lugar de EJEMPLO 6. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.17 (m, 2H), 0.39 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
EJEMPLO 83 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 9 en lugar de EJEMPLO 6. 1H NMR (DMSO-d6) d 3.10 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.93 (m, 4H), 6.78 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).
EJEMPLO 84 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 2 en lugar de EJEMPLO 6. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.81 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.23 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
EJEMPLO 85 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 1 en lugar de EJEMPLO 6. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.81 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.69 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
EJEMPLO 86 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 10 en lugar de EJEMPLO 6. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.52 (d, J = 8 Hz, 3H), 5.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.35 9M, 6H), 7.45 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 6 Hz, 1H) EJEMPLO 87 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 4 en lugar de EJEMPLO 6. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (s, 9H), 1.35 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.99 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
EJEMPLO 88 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 5 en lugar de EJEMPLO 6. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.67 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
EJEMPLO 89 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 79A utilizando 3,4,5-trimetoxifenilamina en lugar de 4-aminobifenilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 3.61 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 5.87 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.50 (br s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H) EJEMPLO 90 A 3,5-dicloro-[1 ,2,4]tiadiazol (0.66 g) se agregó 0.5 M amoniaco en dioxano (20 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró, se agregó 4-aminobifenilo (1.6 g) y la mezcla se calentó neta a 150°C durante la noche. La purificación como se describió en el EJEMPLO 12D dio 56 mg del compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.23 (m, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.55 (s, 1H).
EJEMPLO 91 Una mezcla de 9H-fluoren-2-ilamina (122 mg), 4-amino-2-cloro-5-fluoropirimidina (54 mg) en n-butanol (1 mi) se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó como se describió en EJEMPLO 12D para dar 98 mg del compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 3.90 (s, 2H), 7.30 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.82 (m, 3H), 8.10 (d, J=4 Hz, 1H), 8.20 (br s, 2H), 9.82 (s, 1H).
EJEMPLO 92 Una mezcla de 4-iodofenilamina (660 mg), 4-am¡no-2-cloropirimidina (400 mg) en n-butanol (4 mi) se calentó a 115°C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 5:1 acetato de etilo/hexano seguido por 5:1:0.01 acetato de etilo/hexano/trietílamina para proporcionar 0.43 g del compuesto del título como un sólido. 1H NMR (DMSO-d6) ? 5.92 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.55 (br s, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H).
EJEMPLO 93 N-(3,4,5-trimetoxifenil)-(1.3.5)triazin-2.4-diamina Este compuesto se compró en Rian Scientific, Inc. (U.S. A.) EJEMPLO 94 Una mezcla de 2-cloro-5-ciano-6-aminopirim¡dina (0.1 g), 3,4,5-trimetoxianilina (0.71 mmoles), acetato de p a I a d i o ( 11 ) (1 mol%), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (1.5 mol%) y carbonato de cesio (1.29 mmoles) en dioxano (2 mi) se calentó en un microondas a 150°C durante 20 minutos, se enfrió, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC sobre una columna de C18 con acetonitrilo/agua/0.1 % ácido trifluoroacético. 1H NMR (DMSO-d6) d 9.35 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.5 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.70 (s, 3H).
EJEMPLO 95 (R)-3-(4-(3,4,5-trimetoxifenilamino)-(1,3.5)triazin-2-ilam¡no)-4- (1.2.2-tr¡metilpropilamino)ciclobut-3-ene-1.2-diona Este ejemplo como la sal de trif luoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 3 en lugar de EJEMPLO 6 y EJEMPLO 93 en lugar de EJEMPLO 79A. 1H NMR (DMSO-de) d 0.87 (s, 9H), 1.19 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 4.08 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.04 (s, 1 H), 11.22 (s, 1 H).
EJEMPLO 96 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 10 en lugar de EJEMPLO 6 y EJEMPLO 94 en lugar de EJEMPLO 79A. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.30 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 5.22 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 8.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
EJEMPLO 97 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 4 en lugar de EJEMPLO 6 y EJEMPLO 94 en lugar de EJEMPLO 79A. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.85 (s, 9H), 1.09 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.98 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 7.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
EJEMPLO 98 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 1 en lugar de EJEMPLO 6 y EJEMPLO 94 en lugar de EJEMPLO 79A. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.80 (m, 6H), 0.98 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.64 (S, 6H), 3.92 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.63 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.80 (s, 1 H).
EJEMPLO 99 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 91 en lugar de EJEMPLO 79A. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.30 (s, 9H), 3.82 (s, 2H), 7.22 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
EJEMPLO 100 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 3 en lugar de EJEMPLO 6 y EJEMPLO 90 en lugar de EJEMPLO 79A. 1H NMR (DMSO-de) d 0.88 (s, 9H), 1.21 (d, J = 8 Hz, 3H), 4.02 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 11.82 (s, 1H).
EJEMPLO 101 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 4 en lugar de EJEMPLO 6 y EJEMPLO 90 en lugar de EJEMPLO 79A. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (s, 9H), 1.21 (d, J = 8 Hz, 3H), 4.02 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 11.82 (s, 1H).
EJEMPLO 102 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 79B utilizando EJEMPLO 92 en lugar de EJEMPLO 79A. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.37 (s, 9H), 7.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
EJEMPLO 103 Una mezcla de EJEMPLO 102 (14 mg), ácido piridin-4-borónico (5 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg), carbonato de potasio (26 mg), etanol (1 mi), benceno (1 mi) y agua (100 pL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se concentró y el residuo se purificó como se describió en EJEMPLO 12D para dar 2.1 mg del compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. 1H NMR (DMSO-de) d 1.38 (s, 9H), 7.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 6 Hz, 2H), 9.89 (s, 1H), 10.56 (s, 1H).
EJEMPLO 104 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 103 utilizando ácido piridin-3-borónico en lugar de ácido piridin-4-borónico. H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.28 (m, 2H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
EJEMPLO 105 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 103 utilizando ácido 1 H-pirazol-4-borónico en lugar de ácido piridin-4-borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.36 (s, 9H), 7.12 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (s, 2H), 8.28 (m, 2H), 9.48 (s, 1H), 10.56 (s, 1H).
EJEMPLO 106 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 103 utilizando ácido pirimidin-5-borónico en lugar de ácido piridin-4-borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.39 (s, 9H), 7.29 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.13 (m, 2H), 9.65 (s, 1H), 10.56 (S, 1H).
EJEMPLO 107 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 103 utilizando ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-borónico en lugar de ácido piridin-4-borónico. H NMR (DMSO-d6) d 1.39 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
EJEMPLO 108 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 103 utilizando ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico en lugar de ácido piridin-4-borónico. H NMR (DMSO-d6) d 1.39 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.56 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
EJEMPLO 109 Una mezcla de 4-amino-2-cloro-5-fluoropirimidina (147 mg), EJEMPLO 6 (280 mg), etóxido de sodio (0.38 mi, 21% (p/p) en etanol) y sulfóxido de dimetilo (4 mi) se calentó a 75°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo para proporcionar 0.126 g del compuesto del título como un sólido. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.42 (s, 9H), 8.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.52 (s, 1H).
EJEMPLO 110 Una mezcla de 4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilfenilamina (10.7 mg), EJEMPLO 109 (14.8 mg) y n-butanol (0.6 mi) se calentó a 110°C durante la noche. La mezcla se enfrió y se concentró y el residuo se purificó como se describió en EJEMPLO 12D para dar 3 mg del compuesto del título como la sal de trif luoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.31 (s, 9H), 7.81 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
EJEMPLO 111A Al EJEMPLO 6 (4.9 g) se le agregó lentamente 7N amoniaco en metanol (120 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró, se lavó con éter, y se secó. H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 7.52 (s, 1H).
EJEMPLO 111B Una mezcla de EJEMPLO 1 A (1.85 g), 2,4-dicloropirimidina (1.64 g), 60% hidruro de sodio oleoso (0.88 g) y ?,?'-dimetilformamida (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extinguió con cloruro de amonio saturado y se concentró. El residuo se disolvió en 1:2 metanol/cloroformo y el sólido insoluble se removió. El filtrado se concentró y el sólido resultante otra vez se disolvió en 1:2 metanol/cloroformo y el producto insoluble se removió. El filtrado se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 100:100:0.5 a 100:100:2 cloroformo/diclorometano/metanol para proporcionar 0.7 g del compuesto del título como un sólido. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.42 (s, 9H), 7.47 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 11.28 (br s, 1H).
EJEMPLO 111 ALTERNATE El EJEMPLO 111 también se preparó a través del siguiente procedimiento alterno: A una solución enfriada de 3,4-dietoxiciclobut-3-en-1 ,2-diona (3.07 g) e hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.57 g) en 100 mi tetrahidrofurano se agregó 4-amino-2-cloropirimidina (1.84 g) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró, se agregó agua y la solución se lavó con 1:9 acetato de etilo/hexano. A la mezcla acuosa se agregó ter-butilamina (1.06 g) en 10 mi de agua fría y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó.
EJEMPLO 112 Una mezcla de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina (24 mg), EJEMPLO 111 (21 mg), ácido trifluoroacético (0.06 mi) y 2,2,2-trifluoroetanol (0.6 mi) se calentó a 75°C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó como se describió en EJEMPLO 12D para dar 22 mg del compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 7.29 (d, J=6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.52 (s, 1 H).
EJEMPLO 113 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando ciclohexilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.19 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 8.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1 H).
EJEMPLO 114 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-(pirazol-3-il)fenilamina en lugar de 4-[1 ,2, 4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.36 (s, 9H), 6.66 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 2H), 9.82 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
EJEMPLO 115 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 5-am inobenzotriazole en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
EJEMPLO 116 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-tiofen-3-ilfenilamina en lugar de 4-[1 ,2, 4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 7.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
EJEMPLO 117 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 5-aminobenzimidazol en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1-ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.34 (s, 9H), 7.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
EJEMPLO 118 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 1 -acetil-2, 3-dihidro- 1 H-¡ndol-6-ilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 1.34 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.23 (m, 3H), 9.53 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
EJEMPLO 119 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el E JEMPLO 112 utilizando N-(3-aminofenil)metansulfonamida en lugar de 4-[ ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.34 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 6.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
EJEMPLO 120 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 5-amino-2-trifluorometilbencimidazol en lugar de 4-[1 ,2, 4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.34 (s, 9H), 7.22 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
EJEMPLO 121 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando N-(4-aminofenil)-4-metilbencensulfonamida en lugar de 4-[1 , 2 ,4]t ri azo I- 1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.34 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8 Hz, 2H), 8.23 (m, 2H), 9.39 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
EJEMPLO 122 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 5-amino-2-metilbenztiazol en lugar de 4-[1 ,2, 4]triazol-1 -ilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 1.35 (s, 9H), 2.79 (s, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
EJEMPLO 123 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-(morfoline-4-sulfonil)fenilamina en lugar de 4-[1 ,2, 4]tr i azol- -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-de) d 1.39 (s, 9H), 2.82 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
EJEMPLO 124 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 3-(morfolin-4-sulfonil)fenilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-de) 6 1.39 (s, 9H), 2.84 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.56 (s, 1 H).
EJEMPLO 125 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 5-amino-2-metilbenzimidazol en lugar de 4-[1 ,2, 4]tr i azo I- 1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 2.78 (s, 3H), 7.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 8.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 14.42 (bs, 1H).
EJEMPLO 126 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 1 -(toluen-4-sulfonil)-1 H-indol-5-ilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) 8 1.21 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 6.78 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
EJEMPLO 127 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 1 -metansulfonil-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-ilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1-ilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 2.92 (s, 3H), 3.08 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 9.36 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
EJEMPLO 128 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-piridin-2-ilfenilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1-ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.32 (s, 9H), 7.20 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
EJEMPLO 129 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-(4-metanesulfonilpiperazin-1 -il)fenilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 1.36 (s, 9H), 2.92 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 6 Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
EJEMPLO 130 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 7-amino-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona en lugar de 4-[1 ,2, 4]triazol-1 -ilfenilamina. En lugar de purificación mediante HPLC, el material crudo se lavó con metanol y se secó. H NMR (DMSO-d6) d 1.33 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).
EJEMPLO 131 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 3-pirrol-1 -ilfenilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1-ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.36 (s, 9H), 6.25 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
EJEMPLO 132 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 6-amino-2-metilbenztiazol en lugar de 4-[1 ,2, 4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.37 (s, 9H), 2.78 (s, 3H), 7.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
EJEMPLO 133 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-oxazol-5-ilfenilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 7.26 (d, J = 6 Hz, 1H),7.35 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
EJEMPLO 134 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-aminopiridina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1-ilfenilamina. H NMR (DMSO-d6) d 1.42 (s, 9H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H),7.55 (br.s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.95 (s, 2H), 9.25 (d, J = 8 Hz, 2H), 11.08 (s, 1H).
EJEMPLO 135 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-(dimetilaminometil)fenilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.39 (s, 9H), 2.73 (s, 6H), 4.20 (s, 2H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
EJEMPLO 136 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 5-amino-2-metilisoindol-1,3-diona en lugar de 4-[1 ,2, 4]triazol-1 -ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.40 (s, 9H), 3.02 (s, 3H), 7.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
EJEMPLO 137 Una mezcla de EJEMPLO 111 A (168 mg), 4,6-dicloropirimidina (157 g), 60% hidruro de sodio oleoso (0.80 g) y ?,?'-dimetilformamida (7 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extinguió con hielo y la mezcla se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 100:100:1 cloroformo/diclorometano/metanol para proporcionar 160 mg del compuesto del título como un sólido. H NMR (DMSO-d6) d 1.42 (s, 9H), 7.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 11.10 (s, 1H).
EJEMPLO 138 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-yodoanilina en lugar de 4-[ ,2,4]triazol-1-ilfenilamina y EJEMPLO 137 en lugar de EJEMPLO 111B. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.42 (s, 9H), 6.71 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
EJEMPLO 139 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 111-2 utilizando ciclopropilamina en lugar de ter-butilamina. MS (ESI): m/z 265 (M + H)\ EJEMPLO 140 3- (2-Cloropir¡midin-4-¡lamino)-4-ciclobutilaminociclobut-3-en-1,2- diona Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 111-2 utilizando ciclobutilamina en lugar de ter-butilamina.
EJEMPLO 141 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-yodoanilina en lugar de 4- [1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina y EJEMPLO 139 en lugar de EJEMPLO 111. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.49 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 6.88 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.60 (s, 1 H).
EJEMPLO 142 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-yodoanilina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina y EJEMPLO 140 en lugar de EJEMPLO 111. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.59 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.95 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
EJEMPLO 143 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-piridin-4-ilfenilamina en lugar de 4-[1 ,2, 4]triazol-1 -ilfenilamina y EJEMPLO 140 en lugar de EJEMPLO 111. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.55 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.01 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 6 Hz, 2H), 9.82 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
EJEMPLO 144 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como describe en el EJEMPLO 103 utilizando ácido 4-(N,N- dimetilaminocarbonil)fenilborónico en lugar de ácido piridin-4-borónico. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 2.98 (s, 6H), 7.23 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.29 (S, 1H), 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
EJEMPLO 145A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 111-2 utilizando 4-amino-2-cloro-6-metilpirimidina en lugar de 4-amino-2-cloropirimidina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.43 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 11.28 (br s, 1H).
EJEMPLO 145B Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 112 utilizando 4-tiofen-3-ilfenilamina en lugar de 4-[1 ,2,4]triazol-1 -ilfenilamina y EJEMPLO 145A en lugar de EJEMPLO 111. H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
EJEMPLO 146 EJEMPLO 53B (141 mg), 3-aminobencensulfonamida mg), y ácido trifluoroacético (0.016 mi) se calentaron en 1 mi 2,2,2-trifluoroetanol durante 6 horas. La mezcla se enfrió y se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC utilizando un gradiente de 10/90 a 90/10 acetonitrilo/0.1 % ácido trifluoroacético en agua para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de trifluoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.50 (br s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.10 (br t, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 147 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 146 utilizando m-anisidina (188 mg) en lugar de 3-aminobencensulfonamida para dar un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.48 (br, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
EJEMPLO 148 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 146 utilizando 4-(4-bencilpiperazin-1 -il)fenilamina (326 mg) en lugar de 3-aminobencensulfonamida para dar un sólido amarillo. H NMR (DMSO-d6) d 10.52 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (m 7H), 7.08 (br d, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.41 (br s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
EJEMPLO 149 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 146 utilizando 4-nitroanilina (167 mg) en lugar de 3-aminobencensulfonamida para dar un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) 8 10.52 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.40 (d,1H), 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 150 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 146 utilizando 5-amino-2-cloro-picolina (209 mg) en lugar de 3-aminobencensulfonamida para dar un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.43 (br s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 151 A Se agitaron ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (250 mg) y 1,1'-carbonildiimidazol (248 mg) en 5 mi acetonitrilo durante 1 hora. Se agregó 4-amino-1 -metilpiperidina (205 mg) en 4 mi acetonitrilo y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, y se dividió diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con 10% hidruro de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.75 (br d, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
EJEMPLO 151B El EJEMPLO 111 (161 mg), EJEMPLO 151A (150 mg), acetato de paladio (II) (6 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (5 mg), y carbonato de cesio (372 mg) en 2.5 mi dioxano se calentaron a 160°C durante 40 minutos en un microondas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC utilizando un gradiente de 10/90 a 90/10 acetonitrilo/0.1 % ácido trif luoroacético en agua para dar el compuesto del título como una sal de trifluoroacetato. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.70 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (br t, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (m, 2H).
EJEMPLO 152 Una mezcla de 4-aminopirimidina (101.5 mg) y EJEMPLO 6 (101.6 mg) en N , N'-d¡metilformamida (4 mi) se trató con una solución de 21% étoxido de sodio en etanol (0.2 mi) y se calentó a 140°C durante la noche. El solvente se removió y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 20:1 a 10:1 diclorometano/metanol para proporcionar el compuesto del título (57.8 mg, 46%). 1H NMR (DMSO-d6) d 11.00 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
EJEMPLO 153 Una solución de 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (3.07 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 570 mg). La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó 4-amino-2-cloropirimidina (1.84 g) en porciones pequeñas. Después de 1 hora, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió y el residuo se recogió en agua y se lavó con 9:1 hexano/acetato de etilo. La solución acuosa se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con S-a-metilbencilamina neta (2.1 mi). Después de 1 hora, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. El precipitado se recogió, se lavó con metanol, y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido canela (3.14 g, 66%). 1H NMR (DMSO-d6) d 11.37 (bs, 1H), 8.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H), 4.05-4.09 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-1.16 (m, 4H).
EJEMPLO 154 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 153 utilizando R-a-metilbencilamina en lugar de S-a-metilbencilamina. H NMR (DMSO-d6) d 11.37 (bs, 1H), 8.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H), 4.05-4.09 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-1.16 (m, 4H).
EJEMPLO 155 Una mezcla de 4-(Tiofen-3-il)anilina (55.3 mg) y EJEMPLO 153 (99.6 mg) se calentó a 100°C en n-butanol (3 mi) durante la noche. El precipitado se recogió y se enjuagó con n-butanol caliente seguido por hexano para proporcionar el compuesto del título (78.4 mg, 53%). 1H NMR (DMSO-d6) d 10.73 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 4H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.65-1.70 (m, 6H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86-1.00 (m, 4H).
EJEMPLO 156 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 155 utilizando EJEMPLO 154 en lugar de EJEMPLO 153. 1H NMR (DMSO- d6) d 10.73 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 4H), 7.53-7.64 (m, 2H), 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.65-1.70 (m, 6H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86-1.00 (m, 4H).
EJEMPLO 157 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 155 utilizando 4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)fenilamina en lugar de 4-(tiofen-3-il)anilina. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.57 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.54-1.75 (m, 6H), 1.21-1.34 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88-1.10 (m, 4H).
EJEMPLO 158 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 156 utilizando 4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)fenilamina en lugar de 4-(tiophen-3-il)anilina. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.57 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.54-1.75 (m, 6H), 1.21-1.34 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88-1.10 (m, 4H).
EJEMPLO 159 Una mezcla de EJEMPLO 153 (69.2 mg), 4-pirid¡n-4-¡lfenilamina (37.8 mg), acetato de paladio (II) (3.0 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (9.6 mg), carbonato de cesio (141.6 mg) y dioxano (2.5 mi) se calentaron en un microondas a 160°C durante 40 minutos. El solvente se removió y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea utilizando 20:1 diclorometano/metanol. Una purificación adicional a través de HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título (12.8 mg, 13%). 1H NMR (DMSO-de) d 10.40 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.94-8.04 (m, 5H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.55-1.75 (m, 6H), 1.27-1.36 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87-1.12 (m, 4H).
EJEMPLO 160 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 159 utilizando EJEMPLO 154 en lugar de EJEMPLO 153. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.40 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.94-8.04 (m, 5H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.55-1.75 (m, 6H), 1.27-1.36 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87-1.12 (m, 4H).
EJEMPLO 161 A Una solución de 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (10.3 mi) en tetrahidrof urano (200 mi) se trató con hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 2.16 g). La mezcla se enfrió a 0°C, y 4-amino-2-cloropirimidina (7.00 g) se agregó en porciones pequeñas. Después de 1 hora la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. El solvente se removió y el residuo se recogió en agua y se lavó con 9:1 hexano/acetato de etilo. La solución acuosa se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con t-butilamina neta (5.8 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después de 1 día, se agregó t-butilamina adicional (1.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 2 días y el precipitado se recogió y se lavó con agua, se tituló en metanol, se filtró, y se enjuagó con metanol. El sólido se recogió, se agitó vigorosamente en agua durante 10 minutos, se filtró, se lavó con agua adicional, y se secó para proporcionar el compuesto del título (6.09 g, 40%).
EJEMPLO 161B Una mezcla de diclorhidrato de 4-(4-aminopiperidino)piridina (90.1 mg), EJEMPLO 161A (100.0 mg), carbonato de potasio (147.1 mg), y n-butanol (3.0 mi) se calentó a 100°C durante la noche. El solvente se removió y el residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (54.6 mg, 36%). 1H NMR (DlvlSO-de) d 11.12 (s, 1H), 9.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (bs, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.41-4.49 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 4H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
EJEMPLO 162 Una mezcla de EJEMPLO 161 A (101.4 mg), 4-(1 -metilpiperidin-4-il)-fenilamina (76.1 mg), acetato de paladio(ll) (3.6 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (13.0 mg), carbonato de cesio (238.2 mg), y dioxano (4.5 mi) se calentaron en un microondas a 160°C durante 40 minutos. El solvente se removió y el residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como la sal de trif luoroacetato. 1H NMR (DMSO-de) d 9.28 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11-7.16 (m, 4H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.13-1.20 (m, 2H).
EJEMPLO 163A Una solución de 3, 4-dietoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (2.21 g) en tetrahidrofurano (35 mi) se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.040 g). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó en porciones 4-amino-2-cloropirimidina (1.29 g). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 días y se concentró. El residuo se recogió en agua y se lavó con 9:1 hexano/acetato de etilo. La solución acuosa se enfrió a 0°C y se agregó en porciones 4-aminopiperidin-1 -carboxilato de t-butilo (2.01 g). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 días, y el precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó.
EJEMPLO 163B Una mezcla de EJEMPLO 163A (298.8 mg), 4-piridin-4-il-fenilamina (124.9 mg), acetato de p a I a d i o ( 11 ) (7.7 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (25.6 mg), carbonato de cesio (0.46 g), y dioxano (5 mi) se calentó en un microondas a 160°C durante 40 minutos. El solvente se removió y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 15% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título (141.6 mg, 36%) como un polvo canela.
EJEMPLO 163C Una suspensión del EJEMPLO 163B (140.9 mg) en diclorometano (5 mi) y metanol (0.2 mi) se trató con ácido trifluoroacético (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se tituló con metanol/diclorometano y se purificó a través de HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (45.2 mg). 1H NMR (DMSO-d6) d 9.61 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10-8.20 (bs, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85-3.94 (bs, 1H), 2.87-2.97 (m, 4H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 2H).
EJEMPLO 164A Una mezcla del EJEMPLO 161 A (400 mg) y ácido 3-aminobenzoico (201 mg) en n-butanol (10 mi) se calentó a 100-115°C durante la noche. El precipitado se recogió, se lavó con hexano y se secó.
EJEMPLO 164B Una solución del EJEMPLO 164A (75.0 mg), 4-amino-1-metilpiperidina (25.7 mg) y 4-dimetilaminopiridina (27.7 mg) en ?,?'-dimetilformamida (2 mi) se trató con 1 -metil-4-aminopiperidina (0.25 mi) y 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (41.9 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día, se agregó más 1 -metil-4-aminopiperidina y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se removió y el residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (50.9 mg). 1H NMR (DMSO-de) d 10.54 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 3H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
EJEMPLO 165 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 164B utilizando cicloheptilamina en lugar de 1-metil-4-aminopiperidina. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.55 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.77-1.88 (m, 4H), 1.37-1.70 (m, 9H), 1.33 (s, 9H).
EJEMPLO 166 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 164B utilizando ciclohexilamina en lugar de 1-metil-4-aminopiperidina. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.56 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.68-1.85 (m, 4H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.33 (S, 9H) 1.10-1.30 (m, 6H).
EJEMPLO 167 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 164B utilizando ciclopentilamina en lugar de 1-metil-4-aminopiperidina. H NMR (DMSO-d6) d 10.53 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H) 1.81-1.91 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 4H) 1.33 (s, 9H).
EJEMPLO 168 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 164B utilizando ciclobutilamina en lugar de 1-metil-4-aminopiperidina. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.54 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H) 2.15-2.25 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H) 1.34 (s, 9H).
EJEMPLO 169A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 164A utilizando ácido 3-amino-4-metoxibenzoic en lugar de ácido 3-aminobenzoico.
EJEMPLO 169B Una mezcla del EJEMPLO 169A (41.1 mg) y tetraf luoroborato de 0-(benzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (33.8 mg) en diclorometano (1 mi) se trató con N, -diisopropiletilamina (0.04 mi) y se agitó durante 30 minutos. Se agregó ciclohexilamina (0.03 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (5.9 mg). 1H NMR (DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.77 (m, 1H), 1.67-1.85 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24-1.37 (m, 4H).
EJEMPLO 170 Una mezcla de 6-aminoquinolina (29 mg), EJEMPLO 111 (56 mg), carbonato de cesio (130 mg), acetato de paladio (II) (2 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (9 mg) y dioxano (1.2 mi) se calentó a 160°C durante 40 minutos a través de microondas. El residuo se purificó como se describió en el EJEMPLO 12D para dar 75 mg del compuesto del título como la sal de trifluoroacetato: 1H NMR (DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 7.31 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 4 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.57 (s, 1H) EJEMPLO 171 Una mezcla del EJEMPLO 3 (30 mg), 4-fluoro-3-metilfenilamina (12.5 mg), tolueno (2 mi), y ácido p-toluensulfónico (1.5 mg) se calentó a 86°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió, se concentró y el residuo se purificó como se describió en EJEMPLO 12D para dar 10.3 mg del compuesto del título como la sal de trifluoroacetato. H NMR (DMSO-d6) d 0.90 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
EJEMPLO 172 Este ejemplo como la sal de trifluoroacetato se preparó como se describe en el EJEMPLO 109 utilizando 2'-metoxibifenil-4-ilamina en lugar de 4-[1 ,2,3]tiadiazol-4-ilfenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.30 (s, 9H), 3.76 (s, 3H), 7.00 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.82 (s, 1 H).
EJEMPLO 173A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 161A substituyendo 2-amino-2-metilpropan-1 -ol por ter-butilamina.
EJEMPLO 173B Una mezcla del EJEMPLO 173A (27 mg), 4-amino-N-ciclobutil-3-metoxibenzamida (20 mg) y monohidrato de ácido para-toluensulfónico en THF se agitó a 72°C durante la noche, se enfrió y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase inversa. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.40 (s, 6H), 1.59-1.76 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 2H), 2.16-2.31 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 5.64 (s, brd, 1H), 6.90 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.41-7.54 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.5Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
EJEMPLO 174A Este ejemplo se preparó como se describe EJEMPLO 161A substituyendo 2-fenilpropan-2-amina butilamina.
EJEMPLO 174B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 173B substituyendo el EJEMPLO 174A por el EJEMPLO 173A. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.59-1.75 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.98-2.31 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 7.11-7.29 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.30-8.41 (m, 2H), 8.46 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
EJEMPLO 175A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 161A substituyendo 2-metilbut-3-en-2-amina por ter-butilamina.
EJEMPLO 175B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 173B substituyendo el EJEMPLO 175A por EJEMPLO 173A. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.61-1.71 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.98-2.30 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 7.16 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.26-8.40 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.1Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
EJEMPLO 176A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 161A substituyendo 2-amino-2-metilpropanenitrile por ter-butilamina.
EJEMPLO 176B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 173B substituyendo el EJEMPLO 176A por el EJEMPLO 173A. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.61-1.73 (m, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.99-2.14 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2 H,) 8.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.4Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
EJEMPLO 177A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 161A substituyendo 2-ciclopropilpropan-2-amina por ter-butilamina.
EJEMPLO 177B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 173B substituyendo el EJEMPLO 177A por el EJEMPLO 173A. H NMR (DMSO-d6) d 0.34-0.48 (m, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.31-1.40 (m, 2H), 1.59-1.75 (m, 2H), 1.99-2.29 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.30-8.40 (m, 2H), 8.42-8.52 (m, 2H), 10.73 (s, 1H).
EJEMPLO 178A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 161A substituyendo 2-metil- 1 -morfolinopropan-2-amina por ter-butilamina.
EJEMPLO 178B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 162 substituyendo el EJEMPLO 178A por el EJEMPLO 161A y 4-amino-N-ciclobutil-3-metoxibenzamida por 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina. 1H NMR (CD3OD) d 1.62 (s, 6H), 1.73-1.85 (m, 2 H, 2.07-2.19 (m, 2H), 2.29-2.41 (m, 2H), 3.36 (brs, 4H), 3.72 (brs, 2H), 3.88 (brs, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 6.93 (brs, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5Hz, 1H).
EJEMPLO 179A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 161A substituyendo morfolina por ter-butilamina.
EJEMPLO 179B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 162 substituyendo el EJEMPLO 179A por el EJEMPLO 161A y 4-amino-N-ciclobutil-3-metoxibenzamida por 4-(1-metilpiperidin-4-il)fen¡lamina. 1H NMR (CD3OD) d 1.70-1.88 (m, 2H), 2.04-2.23 (m, 2H), 2.28-2.46 (m, 2H), 3.43-3.88 (m, 8H, brd), 4.00 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 6.62 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.7Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.04-8.20 (m, 2H).
EJEMPLO 180A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 161A substituyendo oxilato ácido de 4-amino-4-metilpentan-2-ona y bicarbonato de sodio (2.1 equiv) por ter-butilamina.
EJEMPLO 180B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 173B substituyendo el EJEMPLO 180A por el EJEMPLO 173A. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.49 (s, 6H), 1.62-1.76 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 5H), 2.17-2.28 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) 4.43 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.31-8.43 (m, 2H), 8.48 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
EJEMPLO 181A Este ejemplo se preparó como se describe EJEMPLO 161A substituyendo propilamina por ter-butilamina.
EJEMPLO 181B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 173B substituyendo el EJEMPLO 181A por el EJEMPLO 173A. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 6.79 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.99 (t, J = 6.4Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6Hz, 1H), 10.84 (s, 1H).
EJEMPLO 182A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 161A substituyendo anilina por ter-butilamina.
EJEMPLO 182B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 173B substituyendo el EJEMPLO 182A por el EJEMPLO 173A. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.59-1.78 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H), 2.16-2.29 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.41 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.45-7.51 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.3Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).
EJEMPLO 183A Una mezcla de EJEMPLO 161A (0.63 mmoles), hidrato sulfuro de sodio (70 mg) y bromuro de propilo (227 mg) en agua (2 mi) y THF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 183B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 162 substituyendo el EJEMPLO 183A por el EJEMPLO 161A y 4-amino-N-ciclobutil-3-metoxibenzamida por 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.05 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 3.47 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 6.69 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.7Hz, 1 H), 11.76 (S, 1 H).
EJEMPLO 184A Una mezcla de 4-am¡no-2-bromo-piridina (213 mg), EJEMPLO 6 (100 mg) y 21 %/P étoxido de sodio en etanol (0.3 mi) en sulfóxido de dimetilo (3 mi) se calentó a 155°C bajo condiciones de microondas durante 20 minutos y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase inversa sobre un cartucho RP18 prep con 0.1% ácido trifluoroacético/agua/acetonitrilo. 1H NMR (DMSO-de) d 1.43 (s, 9H), 7.33 (dd, J = 5.7, 2.0Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.8Hz, 1H), 10.03 (s, 1H).
EJEMPLO 184B Una mezcla del EJEMPLO 184A (50 mg), bifenil-4-amina (31.3 mg), acetato de paladio(ll) (2 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (7.8 mg) y carbonato de cesio (98 mg) en dioxano (2 mi) a 160°C se agitó durante 80 minutos bajo condiciones de microondas y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase inversa. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.43 (s, 9H), 7.01 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.0Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.4Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
EJEMPLO 185 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 184 substituyendo 4-(piridin-4-il)anilina por bifenil-4-amina. 1H NMR (DMSO-de) d 1.11-1.61 (m, 9H), 7.04 (s, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.9Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9Hz, 2H), 8.78 (d, J = 6.1Hz, 2H), 9.75 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H).
EJEMPLO 186 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 184 substituyendo 4-amino-N-ciclohexil-3-metoxibenzamida por bifenil-4-amina. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.06-1.21 (m, 1H), 1.24-1.39 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.04 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 6.3, 1.1Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.95 (d, J = 6.7Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.7Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
EJEMPLO 187A Una mezcla de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (0.93g) ciclopentilamina (0.64 ml), HATU (2.5 g) y TEA (0.90 ml) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y se diluyó con agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 45:55 hexanos/acetato de etilo. 1H N R (DMSO-d6) d 1.51 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8Hz, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.81 (br d, J = 7Hz, 1H).
EJEMPLO 187B A una solución de 2-amino-4-cloropirimidina (0.23 g) y 3,4-dietoxiciclobut-3-en-1 ,2-diona (0.35 g) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se agregó 95% hidruro de sodio oleoso (55 mg). La mezcla se agitó durante la noche, se trató con dietilamina (0.14 g), se agitó durante la noche, y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 15:85 hexano/acetato de etilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.18 (m, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 7.05 (d, J = 6Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 6Hz, 1H), 10.75 (brs, 1 H).
EJEMPLO 187C A una solución del EJEMPLO 187A (34 mg) y EJEMPLO 187B (40 mg) en dioxano (0.5 mi) se agregó monohidrato de ácido para-toluensulfónico (25 mg). La mezcla se agitó a 70°C durante la noche y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase inversa. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.16 (m, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 6.61 (d, J = 6Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8Hz, 2Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7Hz, 1H), 8.46 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H).
EJEMPLO 188A A una solución de 3,4-dietoxiciclobut-3-en-1 ,2-diona (1.2 g) en THF (20 mi) a 0°C se agregó una solución de 1 M bromuro de neopentilmagnesio en éter dietilico (9 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos, se trató con 6M ácido clorhídrico (25 mi) y se extrajo con éter dietilico. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El concentrado se crom atog raf ió por vaporización instantánea en gel de sílice con 93:7 hexano/acetato de etilo. 1H NMR (CDCI3) d 1.02 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7Hz, 3H), 2.49 (s, 2H), 4.81 (q, J = 7Hz, 2H).
EJEMPLO 188B A una solución de 2-amíno-4-cloropirimidina (0.13 g) y EJEMPLO 188A (0.19 g) en THF (2.5 mi) se agregó 95% hidruro de sodio (28 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El concentrado se cromatografió por vaporización instantánea en gel de sílice con 6:4 hexanos/acetato de etilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.94 (s, 9H), 2.97 (s, 2H), 7.53 (d, J = 6Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6Hz, 1H), 11.98 (brs, 1H).
EJEMPLO 188C Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 187C substituyendo el EJEMPLO 188B por el EJEMPLO 187B. H NMR (DMSO-d6) d 0.92 (s, 9H), 1.54 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 6Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6Hz, 1H), 11.44 (s, 1H).
EJEMPLO 189A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 188A substituyendo bromuro de pentil-3-magnesio por bromuro de neopentilmagnesio. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.85 (t, J = 7Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7Hz, 3H), 1.62 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 4.73 (q, J = 7Hz, 2H).
EJEMPLO 189B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 188B, substituyendo el EJEMPLO 189A por el EJEMPLO 188A.
EJEMPLO 189C Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 187C substituyendo el EJEMPLO 189B por el EJEMPLO 187B. Este ejemplo se precipitó fuera de la mezcla de reacción y se aisló a través de filtración. 1H NMR (DMSO-d6) d 0.86 (t, J = 7Hz, 6H), 1.54 (m, 4H), 1.71 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 6Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9Hz, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.45 (d, J = 6Hz, 1H), 11.52 (s, 1H).
EJEMPLO 190A Una solución de 1.7M litio ter-butílico en pentano (4.6 mi) se agregó a THF (20 mi) a -78°C, seguido por 1 -bromo-2-metil-1 -propeno (0.53 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se trató con 3,4-dietoxiciclobut-3-en-1 ,2-diona (0.52 g) en THF (30 mi), se agitó durante 40 minutos, se trató con anhídrido trifluoroacético (1.4 g), se agitó durante 10 minutos, se trató con agua (10 mi) y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió por vaporización instantánea en gel de sílice con 93:7 hexano/acetato de etilo. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.40 (t, J = 7Hz, 3H), 1.99 (d, J = 1Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.77 (q, J = 7Hz, 2H), 6.05 (m, 1H).
EJEMPLO 190B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 188B substituyendo el EJEMPLO 190A por el EJEMPLO 188A. 1H NMR (DMSO-d6) d 2.02 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6Hz, 1H), 11.92 (brs, 1H).
EJEMPLO 190C Una mezcla del EJEMPLO 190B (30 mg), EJEMPLO 187A (26 mg), acetato de paladio(ll) (3.8 mg), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (13.7 mg) y carbonato de cesio (85 mg) en dioxano (1.8 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 10 minutos, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase inversa. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.54 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.99 (S, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6Hz, 1H), 11.40 (s, 1H).
EJEMPLO 191A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 12D substituyendo 2-(4-aminofenil)acetato de metilo por 3,4,5-trimetoxifenilamina y el EJEMPLO 161A por el EJEMPLO 12C. 1H NMR (DMSO-de) d 10.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25-8.31 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.4Hz, 1H), 7.46 (t, J = 1.5Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.17 (bs, 1H), 6.87 (d, J = 7.8Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 191B A una solución del EJEMPLO 191A (417 mg) en THF/agua (15 mi) se agregó hidróxido de litio (85 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se neutralizó con 1M ácido clorhídrico y se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con salmuera y se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.38 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.29-8.35 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.46 (t, J = 1.7Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
EJEMPLO 191C Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 187A substituyendo el EJEMPLO 191B por ácido 4-amino- 3-metoxibenzo¡co y 1 -metilpiperidin-4-amina por ciclopentilamina. H NMR (DMSO-d6) d 10.55 (s, 1 H), 9.42 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.22 (d, J = 7.3Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 7.9Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 3.71-3.77 (m, 1 H), 3.36-3.43 (m, 4H), 2.99-3.12 (m, 2H), 2.75 (d, J=4.6Hz, 2H), 1.84-1.97 (m, 3H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 192 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 191C substituyendo piridin-3-ilmetanamina por 1-metilpiperidin-4-amina. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.52 (s, 1 H), 9.40 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.60 (s, 2H), 8.29 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.9Hz, 1 H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7.23 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.18 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 193A Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 12D substituyendo 2-(3-aminofenil)acetato de metilo por 3,4,5-trimetoxifenilamina y el EJEMPLO 161A por el EJEMPLO 12C.
EJEMPLO 193B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 191C substituyendo el EJEMPLO 193A por el EJEMPLO 191B. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.51 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.97-3.08 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.7Hz, 2H), 1.82-1.98 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 194 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 191C substituyendo ciclobutilamina por 1 -metilpiperidin-4-amina y el EJEMPLO 193A por el EJEMPLO 191 B. H NMR (DMSO-d6) d 10.48 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.5Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.08-4.22 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 19S Una mezcla del EJEMPLO 102 (30 mg), 2-etinilpiridina (19.6 mg), yoduro de cobre(l) (1.2 mg), TEA (45 pL), y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (5.3 mg) en DMF (1.5 mi) se calentó a 90°C durante 4 horas, se enfrió, se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase inversa con acetonitrilo/agua/0.1 % ácido trif luoroacético. H NMR (DMSO-d6) d 10.49 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6Hz, 4.9Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.8Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
EJEMPLO 196 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 195 substituyendo pent-1-ina por 2-etinilpiridina. 1H NMR (CD3OD) d 8.19 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.54Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.1 (s, 1H), 2.38 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.59-1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7.5Hz, 3H).
EJEMPLO 197 Una mezcla del EJEMPLO 102 (60 mg), N, N-dietilprop-2-en-1 -amina (90 pL), yoduro de cobre(l) (1.2 mg), diclorobis(trifenilfosfina) paladio(ll) (9.1 mg) y trifenilfosfina (1.7 mg) en THF (2 mi) se calentó a 90°C durante 4 horas, se enfrió y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase inversa. 1H NMR (DMSO-de) d 10.55 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.7 (s, 1H), 9.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.6Hz, 2H), 3.23-3.28 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 6H).
EJEMPLO 198 Una mezcla del EJEMPLO 102 (60 mg), but-3-en- 1 -ol (13 pL), acetato de p a I a d i o ( 11 ) (1.5 mg), tris-orto-tolilfosfina (4 mg) y TEA (22 pL) en DMF (2 mi) se calentó en un microondas a 110°C durante 10 minutos, se enfrió, se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.48 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29-8.30 (m, 2H), 7.6 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.22 (d, J = 5.8Hz, 1H), 6.37 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.13-6.19 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 2H), 1.37 (s, 1 H).
EJEMPLO 199 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 198 substituyendo 2-vinilpiridina por but-3-en-1 -ol y titulando el producto con metanol. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.8 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.9Hz, 1.5Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 3H), 7.58-7.61 (m, 3H), 7.49 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 1.37 (s, 9H).
EJEMPLO 200 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 199 substituyendo pent-1-eno por 2-vinilpiridina y purificando el producto a través de HPLC. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.46 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.29-8.30 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.8Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.4Hz, 3H).
EJEMPLO 201A Una mezcla del EJEMPLO 16 A (140 mg), 2-metoxi-4-nitroanilina (93 mg), acetato de paladio(ll) (8.9 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (34.7 mg) y carbonato de cesio (325.8 mg) en dioxano (3.5 mi) se calentó en un microondas a 160°C durante 40 minutos, se enfrió y se filtró. El filtrado se suspendió en 5% metanol en diclorometano/agua y se filtró.
EJEMPLO 201B Una mezcla del EJEMPLO 201A (800 mg) y dihidrato de cloruro de estaño(ll) (2.1 mg) en 15:1 DMF/agua se agitó a 50°C durante 6.5 horas, se trató con bicarbonato de sodio y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se trituró con metanol. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.0 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 8.5Hz, 2.4Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
EJEMPLO 201C Una mezcla del EJEMPLO 201B (60 mg), HATU (71.6 mg), TEA (26 pL) y ciclopentancarboxamida (20.4 µ?) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 4.3 horas y se extrajo con acetato de etilo. El concentrado se lavó con agua y salmuera y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se trituró con metanol y purificó a través de HPLC. 1 H NMR (DMSO-d6) d 10.58 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6Hz, 2.2Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.70-2.81 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 4H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
EJEMPLO 202A Una mezcla de ácido 6-aminonicotínico (1.0 g) en DMF (43 mi), ciclopentanamina (1.07 mi), HOBt hidrato (1.46 g), EDCI (2.07 g) y TEA (1.5 mi) en diclorometano (43 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se filtró. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y agua.
EJEMPLO 202B Una mezcla del EJEMPLO 161A (35 mg), EJEMPLO 202A (28 mg), acetato de paladio(ll) (2.2 mg), 4, 5-bis(difenilfosf ino)-9,9-dimetilxanteno (8.7 mg), y carbonato de cesio (81.3 mg) en dioxano (1.5 mi) se calentó en un microondas a 160°C durante 40 minutos y purificó a través de HPLC de fase inversa con acetonitrilo/agua/0.1 % ácido trifluoroacético. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.71 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.1Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8Hz, 2.03Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.2-4.27 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
EJEMPLO 203A A una solución de ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (0.50 g) en THF (40 mi) se agregó ciclopentanamina (0.478 mi), HOBt hidrato (0.653), EDCI (0.926 g) y TEA (0.673 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se concentró. El concentrado se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se trituró con acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 203B Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 202B substituyendo el EJEMPLO 203A por el EJEMPLO 202A. H NMR (DMSO-d6) d 10.51 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.8Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.28 (d, J = 5.8Hz, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 204 Se llevaron a reflujo el EJEMPLO 161A (2 g) y ácido 4-aminobenzoico (1.5 g) en 2,2,2-trifluoroetanol (30 mi) durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con metanol y éter dietílico. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.52 (brs, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (dd, 4H), 7.30 (d, 1H), 1.68 (s, 9H).
EJEMPLO 205 Una solución de 0.07M EJEMPLO 204 en DMA (0.7 mi) se trató con 0.07M tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en DMA (0.7 mi), 0.2M (R)-2-amino-2-met¡l-pentan-1 -ol en DMA (0.3 mi) y 0.2M DIEA en DMA 0.7 mi), agitada a 80°C durante 4 horas, se hizo pasar a través de 1 g de un cartucho de Si- Carbonato con metanol y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase inversa. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.33 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.27 (br d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.87 (m, 6H).
EJEMPLO 206 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo (S)-2-amino-4-metilpentanamida por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1-ol. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.34 (d 1H), 7.88 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.28 br d (1H), 4.45 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.90 (dd, 6H).
EJEMPLO 207 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo (S)-2-amino-2-feniletanol por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1-ol. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.34 (d 1H), 7.88 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.33 (m, 6H), 5.07 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 208 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo 3-etoxipropan-1 -amina por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1-ol. H NMR (DMSO-d6) d 8.34 (d 1H), 7.82 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.28 (br d, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.31 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.11 (t, 3H).
EJEMPLO 209 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo 3-(metiltio)propan-1 -amina por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1-ol. H NMR (DMSO-d6) d 8.34 (d 1H), 7.82 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.27 (br d, 1H), 3.34 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 210 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo. N1,N1-dimetilbutane-1 ,4-diamina por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1-ol. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.34 (d 1H), 7.78 (dd, 4H), 7.24 (br d, 1H), 3.30 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 211 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo 2-fenoxietanamina por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1 -ol. 1H NMR (DMSO-de) d 8.34 (d 1H), 7.85 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.96(m, 3H), 4.11 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 212 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo 1 -(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1-ol. H NMR (DMSO-d6) d 8.34 (d 1H), 7.82 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.29 (br d, 1H), 3.37 (t, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 213 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo 2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)etanamina por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1-ol. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.34 (d 1H), 7.78 (dd, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.37 (s, 9H).
EJEMPLO 214 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo (3,4-difluorofenil)metanamina por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1-ol. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.34 (d 1H), 7.86 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 215 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo (S)-1 -(naftalen-1 -il)etanamina por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1-ol. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.34 (d 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.57 (m, 4H), 7.22 (br d, 1H), 5.95 (m, 1H), 1.62 (d, 3H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 216 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 205 substituyendo 4-(2-aminoetil)bencensulfonamida por (R)-2-amino-2-metil-pentan-1-ol. H NMR (DMSO-d6) d 8.34 (d 1H), 7.76 (m, 6H), 7.45 (d, 2H), 7.26 (br d, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 217 Una solución de 0.06M EJEMPLO 204 en DMA (0.8 mi) se trató con 0.06M tetraf luoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en DMA (0.8 mi), 0.2M piridin-2-ilmetanamina en DMA (0.3 mi), y 0.2M DIEA en DMA (0.8 mi), agitada a 80°C durante 4 horas, se hizo pasar a través de 1g cartucho de Si-Carbonato con metanol y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase inversa. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.7 (d 1H), 8.40 (td, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.87 (m, 6H), 7.25 (br d, 1H), 4.78 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
EJEMPLO 218 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 217 substituyendo 2-(1 H-imidazol-4-il)etanamina por piridin-2-ilmetanamina. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.93 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (br d, 1H), 3.57 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 219 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 217 substituyendo 2-morfolinoetanamina por piridin-2-ilmetanamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.35 (d, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.24 (br d, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.32 (t, 2H) 3.15 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
EJEMPLO 220 Se llevaron a reflujo el EJEMPLO 161A (3.02 g) ácido y 4-amino-3-metoxibenzoico (2.7 g) en 2,2,2-trifluoroetanol (30 mi) durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se filtró, y el filtrado se lavó con metanol y éter dietílico. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.70 (brs, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
EJEMPLO 221 Una solución del EJEMPLO 220 (99 mg), HATU (119 mg) y diisopropiletilamina (0.08 mi) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó N1 ,N1-dimetilciclohexano-1 ,4-diamina (44 mg), y la mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase Inversa con acetonitrilo/agua/0.1 % ácido trif luoroacético. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.80 (brs, 1H), 9.45 (brs, 1H), 8.32 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.18 (br d, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.76 (d, 6H), 2.02 (m, 3H), 1.81 (m, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.43 (s, 9H).
EJEMPLO 222 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 221 substituyendo 2-metil-1 -morfolinopropan-2-amina por N1,N1-dimetilciclohexano-1 ,4-diamina. 1H NMR (DMSO-d6) d 10.78 (brs, 1H), 8.36 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.16 (br d, 1H), 3.93 (m, 5H), 3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.44 (s, 9H).
EJEMPLO 223 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 221 substituyendo 1 -etilpiperidin-3-amina por N1,N1-dimetilciclohexano-1,4-diamina. 1H NMR (DMSO-d5) d 10.82 (brs, 1H), 9.58 (brs, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.38 (m, 2H), 8.10 (brs, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
EJEMPLO 224 Una mezcla del EJEMPLO 161 A (511 mg) y ácido 4-amino-3-(trifluorometoxi)benzoico (610 mg) en 2,2,2-trifluoroetanol (20 ml) se llevó a reflujo durante 24 horas, se enfrió y se cromatografió a través de HPLC de fase inversa con acetonitrilo/agua/0.1 % ácido trifluoroacético. H NMR (DMSO-d6) d 10.62 (brs, 1H), 9.20 (brs, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.28 (brs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.36 (br d, 1H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 225 Este ejemplo se preparó como se describe en el EJEMPLO 221 substituyendo el EJEMPLO 224 (21 mg) por el EJEMPLO 220 y ciclobutilamina (8 mg) por N1 , N -dimetilciclohexano-1 ,4-diamina. 1H NMR (DMSO-de) d 10.61 (brs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.35 (br d, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
EJEMPLO 226A Una mezcla de 2,6-dicloro-9H-purina (0.567 g), bromuro de bencilo (1.03 g) y carbonato de potasio (1.38 g) en DMF (10 mi) a temperatura ambiente se agitó durante la noche y se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con salmuera y se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 2:3 acetato de etilo/hexano. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.86 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H), 5.51 (s, 2H).
EJEMPLO 226B Una mezcla del EJEMPLO 226A (0.280 g), 3-amino-4-(ter-butílamino)ciclobut-3-en-1 ,2-diona (0.170 g) y carbonato de potasio (0.138 g) en 2-propanol (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se concentró. El concentrado se dividió entre acetato de etilo y agua, y el extracto se separó, se lavó con salmuera y se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 2:3 acetato de etilo/hexano. 1H NMR (DMSO-d6) d 11.71 (s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.39-7.39 (m, 5H), 5.44 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
EJEMPLO 226C Una mezcla del EJEMPLO 226B (0.082 g), 4-amino-N-ciclobutil- 3-metoxibenzamida (0.049 g), acetato de paladio(ll) (4.5 mg), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosf ¡no)xanteno (17.4 mg) y carbonato de cesio (0.078 g) en dioxano (2 mi) se calentó bajo condiciones de microondas a 150°C durante 10 minutos. La mezcla cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 100:1 acetato de etilo/metanol. 1H NMR (DMSO-d6) d 11.11 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 4H), 7.30-7.33 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.41-4.44 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
EJEMPLO 226D Una mezcla del EJEMPLO 226C (45 mg), 10% paladio sobre carbón (10 mg) y cloruro de p a I a d i o ( 11 ) (10 mg) en 37% ácido clorhídrico (0.5 mi) y metanol (5 mi) se agitó durante la noche bajo 1 atmósfera de hidrógeno, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de HPLC de fase inversa sobre una columna de C18 con acetonitrilo/agua/0.1 % ácido trif luoroacético. 1H NMR (DMSO-d6) d 11.06 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). Lo anterior pretende ¡lustrar la invención, pero no limitarla. Las variaciones y cambios obvios por algún experto en la técnica pretenden estar dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmula (I) o sales terapéuticamente aceptables, profármacos y sales de profármacos de los mismos, en donde X1 es X2, OX2, SX2, S(0)X2, S02X2 o N(A1)(B1); X2 es X3, X4, Xs o X6; X3 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o X3A; X3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; X4 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o X4A; X4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; X5 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o X5A; X5A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; X6 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2, 5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 , 2 , 4-tiad iazo I i lo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo; A1 y B1 se seleccionan independientemente de H, R , C(0)R , C(0)OR1, C(0)NHR1, C(0)N(R')2, S02NHR1 o S02N(R1)2; R1 es R2, R3, R4 o R5; R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R5, OR6, C(0)OR6, C(0)NH2, C(0)NHR6, C(0)N(R6)2, NHC(0)R6, NR6C(0)R6, OH, (O), CN, NH2, NHR6, N(R6)2, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R7 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R7A; R7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R8 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; C1 es H, R10, C(0)R10, C(0)OR1°, C(0)NHR10, C(O)N(R10)2, S02NHR10 o SO2N(R10)2; R10 es R11 , R12, R13 o R14; R11 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R11A; R11A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R12 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R12A; R12A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R13 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 3A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R1 A, OR1 A, C(0)OR14A, C(0)NH2, C(0)NHR14A, C(0)N(R14A)2, NHC(0)R1 A, C(0)R14A, OH, CN, NH2> NHR1 A, N(R14A)2, F, Cl, Br o I; R1 A es R15, R16 o R17; R 5 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R16A¡ R16A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R17 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R17A; R 7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; D es R18, R19 o R20; R18 es pirim idinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 8A y no está substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de CN, N02, F, Cl, Br o I; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es piridinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 9A y substituido con OR21, SR21, S02R21 o NHR21; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2, 5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 , 2 , 3-triazo I i lo , cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroarilo y substituido con R21, OR21, SR21, S02R21, NHR21 o N(CH3)R21; R21 es R22, R23, R24 o R25; R22 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R22A; R22A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R23 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2 A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R26, OR26, C(0)OR26, C(0)NH2, C(0)NHR26, C(0)N(R 6)2, NHC(0)R26, NR26C(0)R26, OH, CN, NH2, NHR26, N(R26)2, F, Cl, Br o I; R26 es R27, R28 o R29; R27 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R27A; R27A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R28 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida, adicionalmente no substituida, substituida o además substituida con uno o dos o tres o cuatro o cinco de independientemente seleccionados de R30, OR30, SR30, S(0)R3°, S02R3°, C(0)R30, CO(0)R3°, OC(0)R30, OC(0)OR30, NH2, NHR30, N(R30)2, C(0)NH2, C(0)NHR3°, C(O)N(R30)2, S02NH2, S02NHR30, NHS02R30, N(R30)SO2R30, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, CN, C(0)OH, (O), OH, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R30 es R31, R32, R33 o R34; R3 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R31A; R31A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R32 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R32A; R32A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R33A; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35, C(0)OR35, NH2, NHR35, OH, N(R35)2, C(0)NH2, C(0)NHR35, C(0)N(R35)2, NHC(0)R35, N(R35)C(0)R35, F, Cl, Br o I; R35 es R36, R37, R38 o R39; R36 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R37A; R37A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; las porciones representadas por R3 -33 y R36-38 están independientemente no substituidas o substituidas con uno, dos, tres, cuatro o cinco de independientemente substituidos R39, OR39, C(0)OR39, NH2, NHR39, N(R39)2, C(0)NH2, C(0)NHR39, C(0)N(R39)2, NHC(0)R39, N(R39)C(0)R39, S02NH2, S02NHR39, S02N(R39)2, (O), CN, F, Cl, Br o I; y R39 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazol i I ol , isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X1 es X2, SX2 o N(A1)(B1); X2 es X3, X4, X5 o X6; X3 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; X4 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; X5 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; X6 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo; A1 y B1 se seleccionan independientemente de H, R1, C(0)R1, C(0)OR1, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, S02NHR1 o S02N(R1)2; R1 es R2, R3, R4 o R5; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R3 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R6, OH, (O), CN, NH2, NHR6, N(R6)2, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R7 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R8 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; C1 es H; D1 es R18, R19 o R20; R18 es pirimidinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno y no está substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de CN, N02, F, Cl, Br o I; R19 es piridinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R20 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2, 5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 , 2 , 4-tiad iazol ilo , tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroarilo y substituido conNHR21 o N(CH3)R21; R21 es R22, R23, R24 o R25; R22 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 2A; R22A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R23 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R24 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R25 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R26; R26 es R27, R28 o R29; R27 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R28 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R29 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida, adicionalmente no substituida, substituida o además substituida con uno o dos o tres o cuatro o cinco de independientemente seleccionados de R30, OR30, C(0)R30, NH2, NHR30, N(R30)2, C(0)NH2, C(0)NHR30, C(O)N(R30)2, S02NH2, S02NHR3°, NHS02R30, N(R30)SO2R30, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, CN, C(0)OH, (O), OH, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R30 es R31, R32, R33 o R34; R31 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R31A; R31A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R32 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R32A; R32A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R33A; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35, C(0)OR35, NH2, NHR35, OH, N(R35)2, C(0)NH2, C(0)NHR35, C(0)N(R35)2, NHC(0)R35, N(R35)C(0)R35, F, Cl, Br o I; R35 es R36, R37, R38 o R39; R36 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R37A; R37A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; las porciones representadas por R3 -33 y R 36-38 están independientemente no substituidas o substituidas con uno, dos, tres, cuatro o cinco de independientemente substituidos R39, OR39, C(0)OR39, NH2, NHR39, N(R39)2, C(0)NH2, C(0)NHR39, C(0)N(R39)2, NHC(0)R39, N(R39)C(0)R39, S02NH2, S02NHR39, S02N(R39)2, (O), CN, F, Cl, Br o I; y R39 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2, 5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 , 2 ,4-tiad iazol i lo , tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X1 es X2, SX2 o N(A )(B1); X2 es X5 o X6; X5 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; X6 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2, 3-oxadiazoilo, 1 ,2, 5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 , 2 ,4-tiad iazol i lo , tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 ,2,3-triazolilo; A1 y B1 se seleccionan independientemente de R1; R1 es R2, R3, R4 o R5; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R3 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R6, OH, (O), CN, NH2, NHR6, N(R6)2, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R7 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R8 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; C1 es H; D1 es R18, R19 o R20; R18 es pirimidinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno y no está substituido o substituido con uno o dos o tres independientemente seleccionados de CN, N02, F, Cl, Br o I; R19 es piridinilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R20 es furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazoilo, 1 ,2, 5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1 , 2 , 3-triazol i lo , cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno o heteroarilo y substituido conNHR21 o N(CH3)R21; R21 es R22, R23, R24 o R25; R22 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R22A; R22A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R23 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R24 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; R25 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R26; R e es R27, R28 o R29; R27 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R28 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R29 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida, adicionalmente no substituida, substituida o además substituida con uno o dos o tres o cuatro o cinco de independientemente seleccionados de R30, OR30, C(0)R30, NH2, N(R30)2, C(0)NHR30, C(O)N(R30)2, S02NH2, NHS02R30, CN, C(0)OH, (O), OH, N02, CF3, OCF3, F, Cl, Br o I; R30 es R31, R32, R33 o R34; R31 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R32 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres grupos independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35, OH, N(R35)2; R35 es R36, R37, R38 o R39; R36 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R37 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno; las porciones representadas por R31-33 y R36-38 est¿n independientemente no substituidas o substituidas con uno, dos, tres, cuatro o cinco de independientemente substituidos R39, OR39, N(R39)2, S02NH2, (O), CN, F, Cl, Br o I; y R39 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2, 3-oxadiazoilo, 1 ,2, 5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo o 1,2, 3-tri azo I i lo . 4. Una composición que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 5. Un método para tratar cáncer colo-rectal, carcinoma endometrial, cáncer de ovario epitelial, carcinoma de esófago, hepatoblastoma, linfoma maligno, melanoma, linfoma que no es de Hodgkin, cáncer de pulmón de célula no pequeña, carcinoma orofaríngeo, carcinoma de ovario o carcinoma de célula escamosa en un mamífero, los métodos comprendiendo administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
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