CN113754566B - Oab-14合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了OAB‑14合成工艺：(1)在OAB‑14的中间体7中加入无水碳酸钾、二氯甲烷，搅拌均匀；然后滴加氯甲酸苯酯，升温至回流，保温回流至反应结束；(2)停止加热，加入纯化水，冰浴冷却至室温，离心，固体用二氯甲烷洗涤，再用二氯甲烷打浆，离心，干燥得到苯酯中间体；(3)三乙胺，乙二胺和四氢呋喃混和，室温下，分批加入(2)中制备得到的苯酯中间体，升温至回流，TLC确定反应终点；降温，然后冰浴降温至5～10℃，冷却析晶1h，离心，二氯甲烷洗涤，干燥后得到OAB‑14。

Description

OAB-14合成工艺
技术领域
本发明涉及OAB-14合成工艺的改进，属于药物合成技术领域。
背景技术
OAB-14，化学名称为4-(3-(2-氨乙基)脲基)-N-(1,1,4,4,5,5,8,8-八甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢蒽-9-基)苯甲酰胺，是我公司在研的一类新药，用于治疗阿尔茨海默症。阿尔兹海默症发病机制非常复杂，目前有很多学说，比较公认的有胆碱能学说、Aβ淀粉样蛋白斑块学说、Tau蛋白过度磷酸化学说、炎症学说、氧化应激学说等等，针对这些学说都有一些相应的在研药物，目前主要集中在Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白等靶点，但减少Aβ淀粉样蛋白产生的γ分泌酶抑制剂相继在Ⅲ期临床试验失败，加上针对Aβ淀粉样蛋白的疫苗AN-1792的失败，使研究方向转移到增加Aβ淀粉样蛋白清除、减少Tau蛋白过度磷酸化和γ分泌酶调节剂等。
OAB-14是基于Science杂志报道Aβ淀粉样蛋白清除化合物Bexarotene这种作用机制改造得到一类结构全新的化合物中的一个，OAB-14能明显减少脑内Aβ淀粉样蛋白沉积和降低Tau蛋白过度磷酸化，明显改善APP/PS1双转基因AD模型小鼠学习记忆障碍。
之前生产工艺(参看下面的反应流程)，是用4-氨基-N-(1,1,4,4,5,5,8,8-八甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢蒽-9-基)苯甲酰胺(简称中间体7或OAB-14-7)先与三光气反应得到酰氯中间体，然后酰氯中间体再与乙二胺反应得到目标产物。由于此酰氯中间体非常活泼，非常容易发生其他副反应。在采用之前工艺生产过程中，本步骤会生成大量的不溶物，初步推测为聚合物，但是由于此不溶物难溶于常用溶剂，所以常规分析无法对其进行定性，同时不溶物的生成大大降低了反应收率。在一个原料药的最后一步关键合成工艺造成这么大的物料损失，说明此步工艺是失败的，所以我们有必要对本步工艺进行改进，目的是得到收率更高，质量更好的产品，从而证明此工艺优化的可行性。
Figure BDA0003303549450000011
为了避免之前工艺的弊端，我们用氯甲酸苯酯代替三光气进行反应，此时得到的苯酯中间体由于有较大的空间位阻，同时缺少了活性基团，所以不会再产生之前的副反应。这在我们中试生产过程中已经进行了验证，之前工艺得到的粗品在配量的60倍体积质量比溶剂存在下，热滤后会有大量不溶物被活性炭吸附，说明反应副产生成了大量的不溶物。但是改进后的工艺在配量的60倍体积质量比溶剂存在下，热滤后没有任何固体不溶物被活性炭吸附，说明没有不溶物生成。新工艺的改进，对反应收率有较大的提高，同时质量也较之前工艺要好一些，粗品含量可以达到99.0％以上，满足了我们为制剂进行动物实验备料的条件。
Figure BDA0003303549450000021
发明内容
本发明提供了OAB-14合成工艺：
(1)在OAB-14的中间体7或OAB-14-7中加入无水碳酸钾，再吸入二氯甲烷，搅拌均匀；然后滴加氯甲酸苯酯，升温至回流，保温回流至反应结束；
(2)停止加热，加入纯化水，冰浴冷却至室温，离心，固体用二氯甲烷洗涤，再用二氯甲烷打浆，离心，干燥得到苯酯中间体；
(3)三乙胺，乙二胺和四氢呋喃混和，室温下，分批加入(2)中制备得到的苯酯中间体，升温至回流，TLC确定反应终点；降温，然后冰浴降温至5～10℃，冷却析晶1h，离心，二氯甲烷洗涤，干燥后得到OAB-14。
所述的OAB-14合成工艺：
氯甲酸苯酯用量为1.5eq.～5eq.；
苯酯中间体反应时间为3～6.5h；
无水碳酸钾用量为1eq.～4eq.；
乙二胺用量为4eq.～16eq.；
三乙胺用量为2eq.～4eq.；
粗品反应时间为2～5h。
所述的OAB-14合成工艺：
氯甲酸苯酯用量为2.5eq.；
苯酯中间体反应时间为5.5h；
无水碳酸钾用量为2.5eq.；
乙二胺用量为8eq.；
三乙胺用量为3eq.；
粗品反应时间为3h。
附图说明
附图1为：实施例1苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2159 7107 1484 0.059 4530 1.20
2 2690 209085 36753 1.731 3.77 5297 1.14
3 3.2330 11737674 1681182 97.197 3.22 4993 1.10
4 3.584 101177 11197 0.838 3240
5 4.290 17161 2146 0.142 7111 0.86
6 5.386 2244 257 0.019 4.86 8062 0.97
7 5.819 1715 112 0.014 1.34 3686 1.09
附图2为：实施例2苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2159 4248 875 0.039 4439 1.25
2 2433 7634 1130 0.070 1.74 3090
3 2691 164821 28504 1.519 1.55 5310 1.17
4 3.230 10397102 1522464 95.830 3.25 5177 1.09
5 3.584 83439 9215 0.769 3128
6 4.289 14517 1836 0.134 7273 0.91
7 5.388 1641 183 0.015 5.07 9190
8 5.853 176154 5154 1.624 0.77 891 2.55
附图3为：实施例3苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分高度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2131 1732 393 0.014 5047 1.26
2 2.427 3031 455 0.024 1.70 2339
3 2.643 283068 48391 2.273 1.13 4819 1.08
4 3.152 12011776 16563353 96.466 2.93 4383 1.02
5 3.474 110510 12597 0.887 2714
6 3.671 17887 2364 0.144
7 4.144 18579 2185 0.149 5808 0.83
8 4.659 1048 68 0.008
9 5.162 2810 282 0.023 6188 1.00
10 8.199 1444 39 0.012 1251 1.73
附图4为：实施例4苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.426 1628 219 0.014 1766
2 2.687 345930 60826 2.955 1.34 5195 1.13
3 3.224 11185444 1608554 95.550 3.21 5026 1.09
4 3.575 108754 12363 0.929 1.51 3618
5 4.278 17818 2164 0.152 2.84 6882 0.82
6 5.372 2396 265 0.020 4.81 8035 1.00
7 6.617 44459 1030 0.380 1.70 338 1.03
附图5为：实施例5苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.427 1195 144 0.010 1720
2 2.688 286516 50583 2.305 1.38 5286 1.13
3 3.227 11983733 1717403 96.417 3.22 4993 1.10
4 3.580 126294 14423 1.016 1.59 3929
5 4.285 19230 2381 0.155 3.02 7049 0.85
6 4.890 1256 101 0.010 2.19 3159
7 5.381 2624 292 0.021 1.67 7933 0.97
8 5.902 8221 325 0.066 1.05 747 1.43
附图6为：实施例6苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分高度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.692 219681 38510 1.622 5297 1.14
2 3.231 13151310 1852238 97.087 3.20 4879 1.09
3 3.583 146563 16683 1.082 1.61 4033
4 4.289 21653 2674 0.160 3.07 7097 0.85
5 4.885 1324 113 0.010 2.16 3547
6 5.385 3089 335 0.023 1.70 7954 1.01
7 5.962 2260 102 0.017 1.37 1083 1.25
附图7为：实施例7苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.690 288595 50864 2.275 5309 1.14
2 3.230 12235043 1742180 96.469 3.22 4961 1.10
3 3.583 131184 14981 1.034 1.62 4085
4 4.290 22552 2862 0.178 3.10 7216 0.93
5 4.898 1205 103 0.010 2.36 3842
6 5.388 3259 354 0.026 1.75 7841
7 5.641 1039 68 0.008
附图8为：实施例8苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.158 1992 432 0.015 4799 1.20
2 2.428 4116 423 0.031 1239
3 2.689 666078 118362 5.027 5300 1.13
4 3.228 12360512 1759336 93.287 3.22 4953 1.09
5 3.581 122288 13840 0.923 1.55 3821
6 4.288 20955 2633 0.158 2.98 7241 0.88
7 4.900 1148 97 0.009 2.26 3776
8 5.387 3110 340 0.023 1.65 7632
9 5.816 64817 2449 0.489 0.90 1272 1.94
10 8.646 4909 323 0.037 5.05 7053 0.98
附图9为：实施例1粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.415 2893 405 0.019 2476 1.03
2 2.694 112514 21015 0.723 1.64 5971 1.13
3 3.344 4099 679 0.026 4.24 7092
4 3.581 3565 567 0.023 1.42 7553 1.12
5 4.284 3236 443 0.021 3.87 7925 0.98
6 7.233 15437852 309206 99.188 3.35 429 0.62
附图10为：实施例2粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.417 3224 454 0.021 2507 0.95
2 2.692 112440 20924 0.724 1.62 5853 1.13
3 3.202 2789 266 0.018
4 3.342 5803 943 0.037 6754
5 3.577 4928 772 0.032 1.39 7213 1.13
6 4.282 4172 577 0.027 3.87 7990 1.03
7 7.254 15405110 308643 99.142 3.36 432 0.62
附图11为：实施例3粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.693 99008 18385 0.787 5872 1.13
2 3.345 3950 693 0.031 4.35 7548
3 3.580 3748 591 0.030 1.45 7242 1.19
4 4.285 3192 440 0.025 3.89 8259 1.05
5 7.137 12474759 257845 99.127 3.25 403 0.62
附图12为：实施例4粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.442 61178 11040 0.413 4538 1.09
2 2.693 123812 22078 0.836 1.73 5857 1.23
3 3.344 4578 774 0.031 4.27 7262
4 3.580 3962 625 0.027 1.43 7466 1.18
5 4.285 3436 477 0.023 3.89 8092 1.03
6 7.247 14607996 299246 98.670 3.41 444 0.62
附图13为：实施例5粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.413 2281 304 0.019 2197 0.89
2 2.696 102309 19199 0.850 1.62 5954 1.12
3 3.353 2872 506 0.024 4.41 7710 1.06
4 3.590 2275 351 0.019 1.46 7396 1.32
5 4.298 2396 340 0.020 3.92 8357 1.06
6 6.866 11921991 228384 99.068 2.80 304 0.63
附图14为：实施例6粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2415 2217 295 0.018 2285 1.05
2 2.695 109949 20511 0.885 1.60 5g31 1.13
3 3.352 3237 563 0.026 4.39 7542 1.04
4 3.587 2139 330 0.017 1.43 7260 1.22
5 4.296 2488 343 0.020 3.86 8069 1.02
6 6.957 12305210 236846 99.034 2.86 329 0.63
附图15为：实施例7粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板<sup>数</sup> USP<sup>拖尾</sup>
1 2.414 3546 478 0.024 2412 095
2 2.698 111874 20622 0.756 1.66 5798 1.13
3 3.129 1913 190 0.013
4 3.355 4493 729 0.030 6757
5 3.591 3967 604 0.027 1.39 7066 1.19
6 4.302 3635 488 0.025 3.84 7957 1.01
7 7.239 14666680 297044 99.125 3.40 445 0.65
附图16为：实施例8粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间 面积 峰高 ％面积 USP分离度 USP理论塔板数 USP拖尾
1 2.425 59996 9872 0.383 3690 1.16
2 2.694 197676 35845 1.261 1.74 5750 1.14
3 3.126 3177 357 0.020
4 3.349 7112 1078 0.045 6232
5 3.586 5811 797 0.037 1.31 6250
6 4.293 5007 690 0.032 3.68 7853 1.09
7 7.197 15399931 279013 98.222 2.93 319 0.62
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(17.33g，2.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(20.1g，2.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流5.5h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.47g白色固体。
HPLC检测含量97.197％，另外OAB-14-7残留1.731％，收率81.17％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(7.6g，3eq.)，乙二胺(9g，6eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应3h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.51g OAB-14粗品。
HPLC检测含量99.188％，另外OAB-14-7残留0.723％，苯酯中间体残留0.026％；收率81.66％.
实施例2
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(20.80g，3.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(24.2g，3.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流5h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到18.97g白色固体。
HPLC检测含量95.83％，另外OAB-14-7残留1.519％，收率70.71％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(5.07g，2eq.)，乙二胺(12g，8eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应3.5h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.54gOAB-14粗品。
HPLC检测含量99.142％，另外OAB-14-7残留0.724％，苯酯中间体残留0.037％；收率83.12％。
实施例3
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(24.26g，3.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(28.2g，3.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流4.5h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.63g白色固体。
HPLC检测含量96.466％，另外OAB-14-7残留2.273％，收率81.16％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(8.87g，3.5eq.)，乙二胺(15g，10eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应4h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.23gOAB-14粗品。
HPLC检测含量99.127％，另外OAB-14-7残留0.787％，苯酯中间体残留0.031％；收率79.17％。
实施例4
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(27.73g，4.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(32.2g，4.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流4h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.56g白色固体。
HPLC检测含量95.550％，另外OAB-14-7残留2.955％，收率80.13％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(10.1g，4eq.)，乙二胺(18g，12eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应4.5h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到6.81gOAB-14粗品。
HPLC检测含量98.670％，另外OAB-14-7残留0.836％，苯酯中间体残留0.031％；收率74.93％。
实施例5
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(13.86g，2.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(36.2g，4.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流3.5h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到22.37g白色固体。
HPLC检测含量96.417％，另外OAB-14-7残留2.305％，收率83.89％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(8.87g，3.5eq.)，乙二胺(21g，14eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应5h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到5.08gOAB-14粗品。
HPLC检测含量99.068％，另外OAB-14-7残留0.850％，苯酯中间体残留0.024％；收率55.62％。
实施例6
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(10.40g，1.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(40.3g，5.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流3.0h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到20.98g白色固体。
HPLC检测含量97.087％，另外OAB-14-7残留1.622％，收率79.23％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(6.33g，2.5eq.)，乙二胺(24g，16eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应2.5h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到4.64gOAB-14粗品。
HPLC检测含量99.034％，另外OAB-14-7残留0.885％，苯酯中间体残留0.026％；收率50.43％。
实施例7
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(6.93g，1.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(16.08g，2.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流6h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到17.56g白色固体。
HPLC检测含量96.469％，另外OAB-14-7残留2.275％，收率65.89％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(10.13g，4eq.)，乙二胺(12g，8eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应2h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.56gOAB-14粗品。
HPLC检测含量99.125％，另外OAB-14-7残留0.756％，苯酯中间体残留0.030％；收率82.77％。
实施例8
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(17.33g，2.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(12.07g，1.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流6.5h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.32g白色固体。
HPLC检测含量93.287％，另外OAB-14-7残留5.027％，收率77.36％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(7.6g，3eq.)，乙二胺(6g，4eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应3h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.11gOAB-14粗品。
HPLC检测含量98.222％，另外OAB-14-7残留1.261％，苯酯中间体残留0.045％；收率79.77％。

Claims (1)

1.OAB-14合成工艺，其特征是：反应结构式如下所示，
Figure QLYQS_1
制备步骤为：
(1)在OAB-14-7中加入无水碳酸钾、二氯甲烷，搅拌均匀；然后滴加氯甲酸苯酯，升温至回流，保温回流至反应结束；
(2)停止加热，加入纯化水，冰浴冷却至室温，离心，固体用二氯甲烷洗涤，再用二氯甲烷打浆，离心，干燥得到苯酯中间体；
(3)三乙胺，乙二胺和四氢呋喃混和，室温下，分批加入(2)中制备得到的苯酯中间体，升温至回流，TLC确定反应终点；降温，然后冰浴降温至5～10℃，冷却析晶1h，离心，二氯甲烷洗涤，干燥后得到OAB-14粗品；
氯甲酸苯酯用量为2.5eq.；
苯酯中间体反应时间为5.5h；
无水碳酸钾用量为2.5eq.；
乙二胺用量为8eq.；
三乙胺用量为3eq.；
粗品反应时间为3h。
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