MXPA05006229A - Derivados de piperazina que contienen fosforo como antagonistas de ccr1. - Google Patents

Derivados de piperazina que contienen fosforo como antagonistas de ccr1.

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Abstract

Un compuesto de la Formula I (ver formula I) un profarmaco del mismo, o un sal famaceuticamente aceptable del compuesto o del profarmaco del mismo; en la que X,Y,a,b,c,d,R1,R2,R3,R4,R5,R6 y R7 son como se han definido anteriormente y son utiles para tratar la inflamacion y otros trastornos inmunes; la presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que incluyen compuestos de Formula I y un vehiculo farmaceuticamente aceptable; ademas la presente invencion refiere a metodos de uso de los compuestos descritos anteriormente y a composiciones para tratar y prevenir enfermedades y afecciones.

Description

DERIVADOS DE P1PERAZINA QUE CONTIENEN FOSFORO COMO ANTAGONISTAS DE CCR1 La presente solicitud revindica la prioridad de la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Número de Serie 60/433,399, presentada el 13 de diciembre de 2002, que se incorpora en este documento en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores selectivos de MIP- 1a(CCL3) que se unen a su receptor CCR1 , a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de tales compuestos para tratar enfermedades asociadas con la inflamación y trastornos autoinmunes.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de MIP-1a (CCL3) que se unen a sus receptor CCR1 que se encuentra en células inflamatorias e inmunomodulares (preferiblemente leucocitos y linfocitos). El receptor CCR1 a veces se denomina receptor CC-CKR1. Estos compuestos también inhiben MIP-1a, y las quimioquinas relacionadas que han demostrado interaccionar con CCR1 (por ejemplo, RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) y HCC-2 (CCL15)), inducen la quimiotaxis de células THP-1 y leucocitos humanos y son potencialmente útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunes. MIP1a y RANTES son péptidos quimiotácticos solubles (quimoquinas) que se producen por células inflamatorias, en particular por linfocitos CD8+, leucocitos polimorfonucleares (PMN) y macrófagos, J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Estas quimoquinas están induciendo la migración y activación de células inflamatorias e inmunomoduladoras clave. Como se informe en Teran, et al., se encontraron niveles elevados de quimioquinas en el fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, en tejidos crónicos y de rechazo de pacientes trasplantados y en las secreciones nasales de pacientes con rinitis alérgica después de la exposición al alérgeno (Teran, et al.. J. Immunol., 1806-1812 (1996), y Kuna et al.. J. Allerqy Clin Immunol. 321 (1994)). Los anticuerpos que interfieren con la interacción quimioquina/receptor por medio de la neutralización de MIP-1a o ruptura génica, han proporcionado indicios directos del papel de MIP-1a y RANTES en enfermedades limitando el reclutamiento de monolitos y linfocitos CD8+ (Smith et al.. J. Immunol 153. 4704 (1994) y Cook et al.. Science. 269. 1583 (1995)). Los compuestos descritos en este documento son antagonistas selectivos del receptor CCR1.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco del mismo; en la que, a = 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; b = 0, 1 ó 2; c = 0, 1 ó 2; d = 0, 1 , 2, 3 6 4; X es 0, S, CH2 o NR6; Y es arilo (C6-C-io) o heteroarilo (C2-C9), cada R es independientemente: hidroxi, halo, alquilo (Ci-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alcoxi (C-i-Cs) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HOalquil (Ci-C8)-, ciano, amino, H2Nalquil (Ci-C8)-, carboxi, acilo, alquil (CrC8)(C=0)alqu¡l (Ci-C8)-, H2N(C=0)-, o H2N(C=0)aIquil(C1-C8)-; cada R2 y R3 es independientemente: oxo, alquilo (CrC8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, cicloalquil (C3-C8)-, cicloalquil (C3-C8)-alquil (Ci-C8)-, aril (Ce-Cio)-, aril (C6-Ci0)alquil (Ci-C8)-, HOalquil (d-C8)-, alquil (d-C8)-0-alquil (d-Cg)-, H2Nalquil (CrC8)-, alquil (C C8)-NH-alquil (Ci-C8)-, [alquil (d-C8)]2N-alquil (Ci-C8)-, heterociclil (C2-C9)alquil (Ci-C8)-, alquil (C C8)(C=0)NHaIquil (d-C8)-, alquil (d-C8)-0-(C=0)NHalquil (d-C8)-, H2N(C=0)NHalquil (d-C8)-, alquil (C C8)-S02-NHalquil (d-C8)-, heteroaril (C2-C9)alquil (d-C8)-, H2N(C=0), o H2N(C=0)alquil (d-C8)-; cada R4 es independientemente: HO-, halo-, NC-, HO(C=0)-, H2N-, alquil (d-C8)NH-, [alquil (Ci-C8)]2N-, alquil (C-i-C8)-, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, alcoxi (C-i-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HO-alquil (Ci-C8)-, alquil (CrC8)-0-alquil (Ci-C8)-, H2N-alquil (d-C8)-, alquil (C C8)-NH-alquil (d-C8)-, [alquil (CrC8)]2-N-alquil (d-C8)-, alquil (d-C8)(C=0)-, alquil (d-C8)(C=0)alquil (d-C8)-, aril (C6-Ci0)-, heteroaril (C2-C9)-, ariloxi (C6-C10)-, H2N(C=0)-, H2N(C=0)alquil (d-C8)-, alquil (d-C8)NH(C=0)-, alquil (C C8)-NH(C=0)alqu¡l (d-C8)-, [alquil (C C8)]2N(C=0)-, [alquil (Ci-C8)]2N(C=0)alqu¡l (CrC8)-, cicloalquil (C3-C8)-, alquil (d-Ce -SC NC-alquil (CrCs)-, alquil (d-C8)(C=0)NH-, H2N(C=0)NH- o H2N(C=0)NHalquil (C C8)-; R5 es un enlace o alquil (Ci-C8)-; R6 es independientemente; hidroxi, amina (d-C8)-NH-; y R7 es independientemente: hidrógeno, hidroxilo, alcoxi (Ci-Cs)- o alquil (d-C8)-.
En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula I tiene la estereoquímica mostrada en la Fórmula 1a en la que a, b, c, X Y, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han descrito anteriormente. En una modalidad preferida, R1 es: hidroxi, halo, ciano, alquilo (C-i-Ca)- opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de flúor, o alcoxi (C-i-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor. En otra modalidad preferida, R4 es hidroxilo, ciano alquil (CrCs)-opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alcoxi (C-i-Cs) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil (Ci-C8)(C=0)- o halo-. En otra modalidad preferida, X es O y R5 es alquil (C1-C3)-. En otra modalidad preferida, cada uno de R2 y R3 es independientemente alquil (CrC8)-, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; o cicloalquil (C3-C8)-. En otra modalidad preferida R4 es HO-, NC-, alquil (C-i-Cs)-opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alcoxi (Ci-Cs) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil (C-|-C8)(C=0)~ o halo-. En una modalidad preferida, X es O y R5 es alquilo (C-1-C3)-. En otra modalidad, cada uno de R2 y R3 es independientemente: alquil (Ci-Cs)-, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; cicloalquil (C3-C8)-; cicloalquil (C3-C8)-alquil (d-C8)-; aril (C5-C-i0)-; aril (C5-C10)alquil (C C8)-; HO-alquil (C C8)-; H2N-alquil (CrC8)-; heterociclil (C2-C9)alquil (Ci-C8)-; alquil(C-i-C8)-0-(C=0)-NH-alquiI (CrC8)-; H2N(C=0)-NH-alquil (C C8)-; alquil (C C8)-S02NH-alquil (C C8)-; heteroaril (C2C9)alquil (C C8)-; H2N(C=0)- o H2N(C=0)alquil (C-i-Cg)-. En una modalidad preferida, R es: HO-, halo-, NC-, alquil (C-i-Cs)- opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o aicoxi (C-i-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, cada uno de R2 y R3 es independientemente: alquil (Ci-C8)-, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; o cicloalquil (C3-C8)-; R4 es HO-, NC-, alquil (CrC8)- opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, aicoxi (C C8)- opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor, alquil (C C8)(C=0)- o halo-; X es O; y R5 es alquil (C1-C3)-. En otra modalidad preferida, el compuesto de Fórmula I es: Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}benciI)-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R)-2-metil-piperazin-1- ¡I]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[(2R)-2-etil-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}benciI)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}benc¡l)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R)-2,5-d¡m6til-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido [2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-etil]-fosfón¡co; Acido [2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R)-2-metiI-piperazin- 1- il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dim6til-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etil]-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dim8til-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cIoro-bencil)-(2R)-2-metil-piperazin-1-il]- 2- oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-(2R)-2-metiI-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difIuoro-bencil)-(2R,5S)-2(5-dimetil-piperazin-1-iI]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-d¡fluoro-bencil)-(2R)-2-metil-piperazin-1-ii]-2-oxo-etox¡}bencil)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difiuoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimet¡l-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}benc¡l)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-(2R)-2-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido [2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-(2R,5S)-2J5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}fenil)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-benciI)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}fenil)-etil]-fosfón¡co; Acido [2-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-(2R,5S)-2J5-d¡met¡l-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}fenil)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil) (2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}fenil)-etil]-fosf0nico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benciI)-(2R,5S)-2,5-dimet¡l-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-ilmetil)fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-p¡ridin-3-ilmetil)-fosfónico; Acido [2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-(2R,5S)-2,5-dim6til-piperazin-1-iI]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-¡l)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-(2R,5S)-2,5-dimetil- piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-pir¡din-3-il)-etil]-fosfón¡co; Acido (5-cIoro-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}bencil)-fosfínico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}bencil)-metil-fosf ínico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperaz¡n-1-¡l]-2-oxo-etox¡}benc¡l)-etil-fosfínico; Monometil éster del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-d¡metil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}benc¡l)-fosfín¡co; Monoetil éster del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)- 2,5-d¡metiI-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}benciI)-fosfón¡co; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetiI-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfonamídico; Monometil éster del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-9toxi}bencil)-fosfonamídico; o Monoetil éster del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4~fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfonamídico. En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha descrito anteriormente, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, la invención se refiere a un método terapéutico para inhibir la unión de MIP- a y/o RANTES al receptor CCR1 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. En un cuarto aspecto, la invención se refiere a un método para tratar una afección mediada por la inhibición de la unión de MIP-1a y lo RANTES al receptor CCR1 , que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. En una modalidad preferida, la afección tratada o prevenida se selecciona entre enfermedades autoinmunes; fibrosis, estados alérgicos, inflamación pulmonar aguada y crónica, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, inflamación vascular debida a un trasplante de tejido o durante la reestenosis, estados inflamatorios agudos y crónicos, rechazo de trasplantes agudo o crónico, infección por VIH, enfermedades granulomatosas, afecciones asociadas con la producción de lectina, secuelas asociadas con el cáncer, lesión de tejidos causada por la inflamación inducida por agentes infecciosos, inflamación viral del pulmón o del hígado, inflamación gastrointestinal o inflamación debida a meningitis bacteriana, VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus, adenovirus, virus del herpes, meningitis fúngica, enfermedad de Lyme o malaria. En otra modalidad preferida, la afección se selecciona entre el grupo compuesto por artritis reumatoide; artritis de Takayasu; artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio reciente); lupus; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; neuritis óptica; psoriasis, esclerosis múltiple; polimialgia reumática; uveítis, tiroiditis; vasculitis; fibrosis pulmonar; fibrosis pulmonar ¡diopática; fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis asociada con enfermedad renal en fase terminal; fibrosis causada por radiación; fibrosis tubulointersticial; fibrosis subepitelial; esclerodermia; esclerosis sistémica progresiva; fibrosis hepática; cirrosis biliar primaria y secundaria; asma; dermatitis de contacto; dermatitis atópica; bronquitis crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos; síndrome de insuficiencia respiratoria en niños; alveolitos de complejo inmune; reestenosis después de una angioplastia y/o inserción de un stent; inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia, o traumatismo; osteoartritis; lesión de isquemia-reperfusión; glomerulonefritis; poliosis nasal; enteritis; enfermedad de Behcet; preeclampsia; liquen plano oral; síndrome de Guillian-Barre; rechazo de xenotrasplantes; sarcoidosis, lepra; tuberculosis, obesidad; caquexia; anorexia; diabetes de tipo II; hiperlipidemia; hipergonadismo; secuelas asociadas con mieloma múltiple; encefalomielitis o desmielinización inducida por virus; inflamación viral del pulmón o del hígado causada por influenza o hepatitis; e infección por H. pyloñ. En un quinto aspecto, la invención se refiere a un método terapéutico para tratar una afección mediada por la inhibición de la producción de metaloproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. En una modalidad preferida, el sitio inflamatorio es M P9, TNF, IL-1 o IL-6, En otra modalidad preferida, la afección tratada es una lesión del tejido de una articulación, hiperplasia, formación de pannus, resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada con esta enfermedad. En un sexto aspecto, la invención se refiere a un método terapéutico para antagonizar el receptor CCR1 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. En un séptimo aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la unión de MIP-1a y/o RANTES al receptor CCR1, de acuerdo con el compuesto de Fórmula I como se ha descrito anteriormente; y al menos uno de los siguientes; Ciclosporina A, ISAtx247, Rapamicina, Everolimus, FK-506, Azatioprina, Micofenolato mofetil, Acido micofenólico, Daclizumab, Basiliximab, Muromonab, Globulina de caballo anti-timocitos, Globulina policlonal de conejo antitimocitos, Leflunomida, FK-778, FTY-720, B S-188667, RG-1046, Prednisona, Prednisolona, Suleptanato de metilprednisolona, Cortisona, Hidrocortisona, Metotrexato, Sulfasalazina, EtanerGept, Infliximab, Adalimumab, CDP-571 , Anakinra, AINE, Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Anticuerpo monoclonal anti-receptor de interleuquina 6, Glatiramer acetato, Inferieron beta 1-a, Interferon beta 1-b, itoxantrona, Pimecrolimus o agentes que inhiben el mecanismo de reclutamiento celular. La expresión o expresiones "compuesto o compuestos de Fórmula I" y "compuesto o compuestos de esta invención" como se usan en este documento, significan un compuesto o compuestos de Fórmula I, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o de los profármacos. El término "compuesto o compuestos", cuando se refiere a compuestos de Fórmula I, también incluyen profármacos del compuesto o de los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto, de los compuestos de los profármacos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento en relación con compuestos de Fórmula I de esta invención, incluye sales aniónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "anión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un ión negativo que es química y/o toxicológicamente compatible con los demás ingredientes de una composición farmacéutica y/o el animal a tratar con dicha composición. Los aniones adecuados incluyen, pero sin limitación, haluros (por ejemplo, cloruro, yoduro y bromuro), alquilsulfonatos (C1-C12) (por ejemplo, mesilato, etilsulfonato, etc.), arilsulfonatos (por ejemplo, fenilsulfonato, tosilato, etc.), alqu¡Ifosfonatos(Ci- Ci2), di-alqu¡Ifosfonatos(CrC12) (por ejemplo, dimetilfosfato, dietilfosfato, a-diglicerol fosfato, etc.), arilfosfonatos, arilfosfatos, alquilarilfosfonatos, alquilarilfosfatos, alquilcarboxilatos(CrCi2) (por ejemplo, acetatos, propionatos, glutamatos, gliceratos, etc), arilcarboxilatos y similares. Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y usarse per se o en forma de su sal, solvato y/o hidrato farmacéuticamente aceptable. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto o el profármaco con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencenosulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares, Estas sales pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge et al., J. Pharma. Sci., 66, 1-19 (1977).
El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de Fórmula (I) o una sal hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede tener lugar mediante diversos mecanismos, tales como por medio de la hidrólisis en la sangre. T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, proporcionan una discussion del uso de profármacos. Los especialistas en la técnica reconocerán también que los compuestos de Fórmula I pueden existir en forma cristalina como hidratos, donde se incorporan moléculas de agua dentro de su estructura cristalina, y como solvatos, donde se incorporan moléculas de un disolvente en el mismo. Todas estas formas de hidrato y solvato se consideran parte de esta invención. Esta invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los descritos por la Fórmula excepto por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre y flúor, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170 y 18F, respectivamente. Dentro del alcance de esta invención se incluyen compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o de los profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en los tejidos. Los isótopos tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H), puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o la necesidad de dosificaciones menores y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos adquirible fácilmente. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefina. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas. El término "alquilo" como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, significa un radical de hidrocarburo aiifático lineal o ramificado monovalente saturado que también puede ser cíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo) o bicíclico (por ejemplo, norbornanilo, biciclo [3.2.1 joctano) o puede contener grupos cíclicos. El término "alquilo" también presenta de cero a dos niveles de instauración. Los grupos alquilo también pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes seleccionados independientemente incluyen, pero sin limitación: halo-, HO-, NC-, H2N-, HO-(C=0)-. A menos que se indique otra cosa, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "heterociclil (C2-C9)-" cuando se usa en este documento se refiere a, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilenodioxilo, crómenlo, barbiturilo, isoxazolidinilo, ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1 ,3-tiazol¡din-3-il, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolino, 1 ,2-tetrahidroazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo y cromanilo. Dicho hetericiclilo (C2-C9) está unido mediante un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. El término "heteroarilo (C2-C9)", cuando se usa en este documento, se refiere a, pero sin limitación, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, ¡midazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazoKlo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 .2.4- triaz'inilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridin¡lo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-d¡h¡dro-5H-[1]pir¡dinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrah¡dro-qu¡nolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indoülo, indolizinilo, ¡ndazolilo, ¡soquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y benzoxazinilo y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por, pero sin limitación: H-, HO-, halo, alquil (Ci-C8)-opc¡onalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil(Ci-C8)-0- donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HO-alquil (Ci-C8)-, NC-, H2N-, H2N-alquil (Ci-C8)-, HO(C=0)-, alquil (CrC8)(C=0)-, alquil (CrC8)(C=0)alquil (CrC8)-, H2N(C=0), H2N(C=0)alquil (C^C8)-, H2NS02- o alquil (d-CsJ-SOs-NH-. El término "arilo", cuando se usa en este documento, se refiere a fenilo o naftilo que puede estar opcionalmente sustituido, independientemente con 1 a 3 sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero sin limitación, H-, HO-, halo-, alquil (Ci-C8)- opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alcoxi (Ci-Ca)-opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HO-alquil (C C8), NC-, H2N-,. H2N-alquil (C-,-C8)-, HO(C=0)-, alquil (C Cs)(C=0)-, alquil (C C8)(C=0)alquil (C C8)-, H2N(C=0)-, H2N(C=0)-aIquil (C C8)-, H2NS02- o alquil (C C8)-S02-NH-. Los compuestos de esta invención incluyen todos los tautómeros, isómeros conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la Fórmula I (por ejemplo, enantiomeros y diastereómeros), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros. Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen al menos un centro estereogénico; por consiguiente, los especialistas en la técnica apreciarán que todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiomeros y diastereoisómeros, y mezclas racémicas de los mismos) de los compuestos citados y descritos en este documento están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple; polimialgia reumática; uveítis, tiroiditis y vasculitis); fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar (es decir, fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con enfermedad renal en fase terminal; fibrosis causada por radiación; fibrosis tubulointersticial; fibrosis subepitelial; esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); estados alérgicos (tales como asma; dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamación pulmonar aguda y crónica tal como bronquitis crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, Síndrome de Insuficiencia Respiratoria en adultos, Síndrome de Insuficiencia Respiratoria en niños; alveolitos de complejo inmune); aterosclerosis; enfermedad de Alzheimer; inflamación vascular debida al trasplante de tejidos o durante la reestenosis (incluyendo, pero sin limitación reestenosis después de una angioplastia y/o inserción de un stent); otros estados inflamatorios aguados y crónicos (tales como inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia, o traumatismo; osteoartritis; lesión de isquemia-reperfusión; glomerulonefritis; poliosis nasal; enteritis; enfermedad de Behcet; preeclampsia; liquen plano oral; síndrome de Guillian-Barre), rechazo de transplantes agudo y/o crónico (incluyendo xenotrasplantes), infección por VIH (uso de co-receptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); afecciones asociadas con la producción de lectina (tales como obesidad; caquexia; anorexia; diabetes de tipo II; hiperlipidemia e hipergonadismo); y secuelas asociadas con ciertos cánceres tales como mieloma múltiple. Este método de tratamiento también puede tener utilidad para prevención de metástasis de cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de mama. Este método de tratamiento también puede inhibir la producción de metaloproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios (incluyendo, pero sin limitación, MMP9, TNF, IL-1 e IL-6) directa o indirectamente (como consecuencia de la disminución de la infiltración celular) proporcionando de esta forma efectos beneficiosos para enfermedades o afecciones asociadas a estas citoquinas (tales como lesión del tejido de una articulación, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada con el mismo). Este método de tratamiento también puede prevenir las lesiones de tejidos causadas por una inflamación inducida por agentes infecciosos (tales como encefalomielitis o dismielinización inducida por virus, inflamación viral de pulmón o del hígado (por ejemplo, causada por influenza o hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, debida a la infección por H. pyiori), inflación debida a: meningitis bacteriana, VIH-1 , VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus del herpes (Herpes zoster y Herpes simples), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme o malaria).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de la unión de MIP-1a (CCL3) a su receptor CCR1 que se encuentra en células inflamatorias e inmunomoduladoras (preferiblemente leucocitos y linfocitos). Estos compuestos también inhiben MIP-1a y las quimioquinas relacionadas que se han demostrado que interaccionan con CCR1 (por ejemplo, RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) y HCC-2 (CCL15)), la quimiotaxis inducida por células THP-1 y los leucocitos humanos. En general, los compuestos de Fórmula I de esta invención pueden prepararse por métodos que incluyen procesos conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en este documento. Ciertos procesos para la fabricación de los compuestos de Fórmula I de esta invención se ilustran mediante los esquemas de reacción que se muestran más adelante. Otros procesos se describen en la sección experimental. Algunos de los compuestos de partida para las reacciones descritas en los esquemas y ejemplos se preparan como se ilustra en la Preparación A y en la Preparación B. Todos los demás compuestos de partida pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, tales como Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO: Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los esquemas de preparación A y de preparación B representan la preparación de compuestos de partida para los esquemas 1 y 2. A menos que se indique otra cosa, a, b, c y d, así como R1 a R7, se definen como se ha descrito anteriormente.
PREPARACION A En la reacción 1 de la preparación A¿ el compuesto de Fórmula II, en la que b es 0, 1 ó 2, puede convertirse en el compuesto correspondiente de Fórmula III reaccionando II con un compuesto de benzaldehído de la Fórmula en presencia de una base, tal como trietilamina, y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente aprótico, tal como 1 ,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la Preparación A, el compuesto de Fórmula III puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula IV haciendo reaccionar en primer lugar un compuesto de Fórmula en la que c es 0, 1 ó 2, con 4-metil morfolina, y cloroformiato de ¡sobutilo en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, seguido de la reacción del intermediario así formado con el compuesto de Fórmula III. La mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. En la reacción 3 de la Preparación A, el compuesto de Fórmula IV después puede convertirse en el correspondiente compuesto de piperazina-2,5-diona de Fórmula V tratando IV con ácido trifluoroacético en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, preferiblemente d durante aproximadamente 2 horas. En la reacción 4 de la Preparación A, el compuesto de Fórmula V puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula VI reduciendo V con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio. La reacción se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 10°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 90 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 40 minutos. En la reacción 5 de la Preparación A, el compuesto de Fórmula VI puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula VII haciendo reaccionar el compuesto VI con cloruro de cloroacetilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico polar tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre 15 minutos y 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos. En la reacción 6 de la Preparación A, el compuesto de Fórmula VI puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula VIII haciendo reaccionar el compuesto VI con acetoxi acetilcloruro en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente aprótico polar tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre 15 minutos y 4 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. Después, el alcohol protegido con acetilo resultante se hace reaccionar con hidróxido de litio hidratado en una mezcla de disolventes que incluye agua, tetrahidrofurano y metanol, a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre 1 hora y 8 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas.
PREPARACION B XVI En la reacción 1 de la Preparación ^ el compuesto de Fórmula IX se convierte en el correspondiente compuesto de Fórmula X tratando IX con un agente reductor tal como hldruro de litio y aluminio, en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante un período de tiempo comprendiendo entre 1 hora y 6 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la Preparación B, el compuesto de Fórmula X se convierte en el correspondiente compuesto de Fórmula XI convirtiendo en primer lugar el grupo hidroxilo en un grupo cloro por reacción de X con cloruro de tionilo, en presencia de un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno. La reacción se calienta a reflujo durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. Después, el cloruro de alquilo resultante se trata con una fuente de cianuro, tal como cianuro potásico, en presencia de un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo y un éter de corona tal como 18-corona-6. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. En la reacción 3 de la Preparación B, el compuesto de Fórmula XI se convierte en el compuesto de Fórmula XII tratando en primer lugar XI con una fuente de hidróxido, tal como hidróxido potásico en una mezcla de etanol y agua. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente durante aproximadamente 8 horas. En la reacción 4 de la Preparación B, el compuesto de Fórmula XII se convierte en el compuesto de Fórmula XIII tratándolo con etanol en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente durante aproximadamente 12 horas. En la reacción 5 de la Preparación B, el compuesto de Fórmula XIII se convierte en el correspondiente compuesto de Fórmula XIV, en la que e es , tratando en primer lugar XIII con un agente reductor, de forma análoga a la descrita anteriormente en la reacción 1 de la Preparación B. El etanol resultante se convierte en XIV con un agente de oxidación , tal como peryodinano de Dess-Martin, en presencia de un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. En la reacción 6 de la Preparación B, el compuesto de Fórmula X se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula XV, tratando en primer lugar X con un agente de oxidación tal como peryodinano de Dess-Martin, en presencia de un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 16 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. En la reacción 7 de la Preparación B, el compuesto de Fórmula XV se convierte en el correspondiente compuesto de Fórmula XIV, en la que e es 2-7, tratando en primer lugar XVI con un iluro de fosfonio derivado de la sal de fosfonio de la Fórmula: en la que f es 1 a 6, donde alquilo se define como se ha indicado anteriormente, en presencia de un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura entre -78°C y la temperatura de reflujo. La temperatura preferida depende del iluro de fosfonio utilizado. La reacción se deja proceder durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente durante aproximadamente 10 horas (para transformaciones similares véase: J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 217, incorporando en este documento como referencia en su totalidad). Después, el éster olefínico resultante puede hidrogenarse mediante la agitación a presión positiva de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como dióxido de platino, en presencia de un disolvente aprótico tal como acetato etílico. Después, el éster puede reducirse y reoxidarse de una forma análoga a la del procedimiento descrito anteriormente en la reacción 5 de la Preparación B, para producir el compuesto de Fórmula XIV. En la reacción 8 de la Preparación B, los compuestos de Fórmula XIV o XV se convierten en el correspondiente compuesto de Fórmula XVI, en la que g es 0 a 7, desmetilando el éter metílico con un ácido tal como bromuro de hidrógeno acuoso al 47%. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 10 horas y aproximadamente 30 horas, preferiblemente durante aproximadamente 40 horas.
ESQUEMA 1 En la reacción 1 del Esquema 1, el compuesto de Fórmula VII (de la Preparación A) se convierte en el correspondiente compuesto de Fórmula XVII en la que g es 0-7, por reacción de VII con un compuesto de la Fórmula XVI (de la Preparación B) en presencia de carbonato potásico, yoduro potásico y un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida. La reacción puede calentarse a reflujo. Durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 8 horas, preferiblemente durante aproximadamente 6 horas. En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de Fórmula XVII puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula XVIII, en la que g es 0-7, haciendo reaccionar XVII con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10°C y la temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo comprendido entre 15 y 90 minutos, preferiblemente durante aproximadamente 60 minutos. En la reacción 3 del Esquema i, el compuesto de Fórmula XVIII puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula XIX, en la que g es 0-7, de una forma análoga a la descrita anteriormente en la reacción 2 de la Preparación B. En la reacción 4 del Esquema 1, el compuesto de Fórmula XIX puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula I haciendo reaccionar XIX con un fosfato, tal como trialquilfosfito puro (por ejemplo, trietilfosfito), a una temperatura comprendida entre 70°C y 150°C, preferiblemente a 130°C durante un período de tiempo comprendido entre 3 y 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 12 horas. Después, el fosfanato de dietilo así formado puede hacerse reaccionar con bromuro de trimetilsililo y anisol en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 12 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas, generando de esta forma el compuesto de Fórmula I, ESQUEMA 2 I2 i En la reacción 1 del Esquema 2, el compuesto de Fórmula VIII (de la preparación A) se convierte en el correspondiente compuesto de Fórmula XX haciendo reaccionar VIII con un compuesto de la Fórmula CI-Y[(R4)d]-(CH2)h-CHO en la que Y es un heteroarilo (C2-Cg), donde el cloro está unido a un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo (por ejemplo, 2-piridilo) y donde h es 0 a 7. Los reactivos se agitan en un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, en presencia de una base, tal como trietilamina, a la temperatura de reflujo durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 4 horas y 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 12 horas. En la reacción 2 del Esquema 2, el compuesto de Fórmula XX, en la que Y es un heteroarilo (C2-C9), puede convertirse en los correspondientes compuestos de Fórmula I usando metodologías análogas a las descritas anteriormente en las reacciones 2-4 del Esquema 1.
ESQUEMA 3 En la reacción 1 del Esquema 3, el compuesto de Fórmula VI se convierte en el correspondiente compuesto de Fórmula XXI, en la que Y es un heteroarilo (C2-Cg), haciendo reaccionar VI con ácido terc-butoxicarbonilamino-acético en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, con una carbodiimida, tal como diclohexicarbodiimida, en presencia de una base, tal como trietilamina, a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 y 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. El compuesto de Fórmula XXI puede producirse posteriormente a partir de este carbamato mediante la reacción de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 y 12 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. En la reacción 2 del Esquema 3, el compuesto de Fórmula XXI puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula XXII, en la que Y es un heteroarilo (C2-Cg), siguiendo un procedimiento análogo al descrito previamente en la reacción 1 del Esquema 2. En la reacción 3 del Esquema 3, el compuesto de Fórmula XXII puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula XXIII, en la que Y es heteroarilo (C2-CQ), reduciendo en primer lugar el éster al alcohol correspondiente con un agente reductor tal como borohidruro sódico, en terc-butanol y metanol, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20°C y la temperatura de reflujo, preferiblemente de reflujo, durante un período de tiempo comprendido entre 1 hora y 6 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. El alcohol resultante se convierte en el compuesto de Fórmula XXIII tratándolo con un agente de oxidación tal como peryodinano de Dress-Martin, en presencia de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 16 horas, preferiblemente durante aproximadamente 4 horas. En la reacción 4 del esquema 3, el compuesto de Fórmula XXIII, en la que Y es un heteroarilo (C2-Cg), puede convertirse en el correspondiente compuesto de Fórmula I usando metodologías análogas a las descritas anteriormente en las reacciones 2-4 del Esquema ±. A menos de que se indique otra cosa, las reacciones pueden realizarse a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente una atmósfera). Los compuestos de la Fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser en último lugar farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, puede ser deseable aislar inicialmente un compuesto de la Fórmula I a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable. Después, la sal "inaceptable" puede simplemente convertirse de nuevo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, seguido de la posterior conversión de la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Estas sales, tanto aceptables como inaceptables, están dentro del alcance de esta invención. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de base de esta invención puede prepararse fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Después de la evaporación del disolvente, puede obtenerse una sal sólida. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de la Fórmula I que también son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales conocidas por un especialista habitual en la técnica. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en este documento de Fórmula I. Estas sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y evaporando después la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, las sales también pueden prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y evaporando después la solución resultante a sequedad de la misma manera que se ha descrito anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que la reacción se completa y los máximos rendimientos de producto. Los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (también denominados en lo sucesivo, colectivamente, los "compuestos activos") son potentes antagonistas del receptor CCR1. Los compuestos activos son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, neuritis, óptica, psoriasis esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis; tiroiditis y vasculitis); fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar (es decir, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con enfermedad renal en fase terminar, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); estados alérgicos (tales como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamación pulmonar aguda y crónica (tal como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, Síndrome de Insuficiencia Respiratoria en adultos, Síndrome de Insuficiencia Respiratoria en niños, alveolitos de complejo inmune); aterosclerosis; Enfermedad de Alzheimer; inflamación vascular debida al trasplante de tejidos o durante la reestenosis (incluyendo, pero sin limitación, reestenosis posterior a una angioplastia y/o inserción de un stent); otras afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia, o traumatismo, osteoartritis, lesión de ¡squema-reperfusión, glomerulonefritis, poliosis nasas, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de Guillian-Barre); rechazo agudo y/o crónico de trasplantes (incluyendo xenotrasplantes); infección por VIH (uso de co-receptor); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); afecciones asociadas con la producción de lectina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo II, hiperlipidemia e hipergonadismo); y secuelas asociadas con ciertos cánceres tales como mieloma múltiple. Este método de tratamiento también puede tener utilidad para la prevención de metástasis de cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de mama. Este método de tratamiento también puede inhibir la producción de metaloproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios (incluyendo, pero sin limitación, MMP9, TNF, IL-1 e IL-6) directa o indirectamente (como consecuencia de la disminución de la infiltración celular), proporcionando de esta forma efectos beneficiosos para enfermedades o afecciones asociadas a estas citoquinas (tales como lesión del tejido de una articulación, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfisema palomar o disnea asociada con el mismo). Este método de tratamiento también puede prevenir la lesión de tejidos causada por la inflamación inducida por agentes infecciosos (tal como encefalomielitis o desmielinización inducida por virus, inflamación viral del pulmón o del hígado (por ejemplo, causada por influenza o hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, debida a la infección por H. pylori), inflamación debida a: meningitis bacteriana, VIH-1 , VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (C V), adenovirus, virus del herpes (Herpes zoster y Herpes simples), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme o malaria). La actividad de los compuestos de la invención pueden evaluarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los especialistas habituales en la técnica. En Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editors: Current Protocols In Inmunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, N.Y. 1991 ) puede encontrarse ejemplos de métodos reconocidos para determinar la migración inducida por CCR1. A continuación se describe con detalle un ejemplo específico de cómo se determina la actividad de un compuesto para inhibir la migración.
Ensayo de quimiotaxis La capacidad de compuestos para inhibir la quimiotaxis a diversas quimioquinas puede evaluarse usando cámaras Boyden de 48 ó 96 pocilios convencionales con un filtro de policarbonato de 5 micrómetros. Todos los reactivos y células pueden prepararse en medio de cultivo de tejidos RPMl convencional (BioWhitikker Inc.) suplementado con 1 mg/ml de albúmina de suero bovino. En resumen, se pone MIP-1a (Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) u otros agonistas de ensayo en las cámaras inferiores de la cámara Borden. Después se aplica un filtro de policarbonato y se fija la cámara superior. La cantidad de agonista elegida es la determinada para proporcionar la cantidad máxima de quimiotaxis en este sistema (por ejemplo, típicamente, debería ser adecuada una concentración 1 nM para MIP-1a). Después pueden añadirse células THP-1 (ATCC TIP-202), monolitos humanos primarios, o linfocitos primarios, aislados por técnicas convencionales, a las cámaras superiores por triplicado, junto con diversas concentraciones del compuesto de ensayo. Las diluciones del compuesto pueden prepararse usando técnicas serológicas convencionales y se mezclan con las células antes de que éstas se añadan a la cámara. Después de un período de incubación adecuado a 37 grados centígrados (por ejemplo, 3.5 horas en el caso de las células THP-1 , 90 minutos en el caso de los monolitos primarios), la cámara se retira, las células de la cámara superior se aspiran, la parte superior del filtro se limpia, y el número de células que migran puede determinarse de acuerdo con el siguiente método. Para las células THP-1 , la cámara (una variedad de 96 pocilios fabricada por Neuroprobe) puede centrifugarse para extraer las células de la cámara inferior y el número de células puede cuantificarse frente a una curva patrón mediante un cambio de color del colorante diacetato de fluoresceína. Para los monolitos humanos primarios, o los linfocitos, el filtro puede teñirse con colorante Dif Quick® (American Scientific Products) y el número de células que migran puede determinarse usando un microscopio. El número de células que migran en presencia del compuesto se divide entre el número de células que migran en los pocilios de control (sin el compuesto). El cociente es el % de inhibición para el compuesto, que después puede representarse usando técnicas de gráficos convencionales frente a la concentración del compuesto usado. Después se determina el punto de inhibición del 50% usando un análisis de ajuste lineal para todas las concentraciones ensayadas. El ajuste lineal para todos los puntos de datos debe tener un coeficiente de correlación (R al cuadrado) de >90% para que se considere un ensayo válido. Todos los compuestos de la invención ilustrados en los siguientes ejemplos tuvieron un valor de Cl50 inferior a 100 µ?, en el ensayo de quimiotaxis. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De esta forma, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse para proporcionarse una liberación sostenida. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatmizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la construcción con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prépararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición puede adoptar la forma de comprimidos o grageas formulados de forma convencional. Los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de caterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstrucción con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención pueden suministrarse convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente con una bomba de pulverización que se presiona o bombea por el paciente o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas o cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) es de 0.1 a 1000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) en un ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "pulverización" de aerosol contenga de 20 pg a 1000 pg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 0.1 mg a 1000 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando, por ejemplo, 12 ó 3 dosis cada vez. Los agentes activos pueden formularse para la liberación sostenida de acuerdo con métodos bien conocidos para los especialistas habituales en la técnica. Pueden encontrarse ejemplos de tales formulaciones en las Patentes de Estados Unidos 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 y 3,492,397, incorporadas en este documento en su totalidad. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en una terapia de combinación con otros agentes terapéuticos tales como, pero sin limitación, Ciclosporina A, ISAtx247, Rapamicina, Everolimus, FK-506, Azatioprina, Micofenolato mofetil, Acido micofenólico, Daclizumab, Basiliximab, Muromonab, Globulina de caballo anti-timocitos, Globulina policlonal de conejo antitimocitos, Leflunomida, FK-778 (MNA-715), FTY-720, BMS-188667 (CTLA4-lg, RG-1046 (CTLA4-ig), Prednisona, Prednisolona, Suleptanato de metilprednisolona, Cortisona, Hidrocortisona, Metotrexato, Sulfasalacina, Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7), CDP-571 , CDP- 870, Anakinra, AINE (aspirina, acetaminofeno, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco y piroxicam), Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Anticuerpo monoclonal anti-receptor de interleuquína 6 (MRA), Glatiramer acetato, Interferon beta 1-a, Interferon beta 1-b, Mitoxantrona, Pimecrolimus o agentes que inhiben el mecanismo de reclutamiento de células (por ejemplo, inhibidores de la regulación positiva o la función de la integrina) o que alteran el tráfico de leucocitos.
Procedimientos experimentales generales Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Los espectros de Masas de Haces de Partículas se registraron en un Hewlett Packard 5989®, utilizando ionización química (amonio), o una plataforma de Ionización Química a Presión Atmosférica Fisons (o MicroMass) (APCI) que se usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua. La temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración al vacío significa que se usó un evaporador rotatorio. Los nombres para los compuestos de la invención se crearon por la versión Autonom 2.0 PC-batch de Beilstein informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4). Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar modalidades particulares de la invención y no pretenden limitar la memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones de forma alguna.
EJEMPLO 1 Acido (5-cioro-2-(2-r4-(4 luoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-d¡metil-piperazin-1-in- 2-oxo-etoxi)bencil)-fosfónico Etapa 1 : Ester metílico ácido (S)-2-(4-fluoro-bencilamino)-propiónico. A una solución de clorhidrato del éster metílico del ácido (S)-2-amino-propiónico (25 g, 179 mmoles) y 4-fluorobenzaldehído (23 mi, 215 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (200 mi) se le añadió trietilamina (25 mi, 179 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente dos horas a temperatura ambiente, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (57 g, 268 mmoles) en cuatro porciones. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se neutralizó con una solución acuosa diluida de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (34.4 g).
Etapa 2: Ester metílico del ácido (2S)-2-r(2R)-(2-.erc-butoxicarbon¡lamino-propionil)-(4-fluro-benc¡l)-aminol-propiónico. A una solución de ácido (7^-2-ferc-butoxicarbonilamino-propiónico (27 g, 195 mmoles) en tetrahidrofurano seco (250 mi) a 0°C se añadió 4-metil morfolina (21.5 mi, 195 mmoles) seguido de cloroformiato de isobutilo (25.3 mi, 195 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente dos horas. Esto se siguió por la adición de éster metílico del ácido (S)-2-amino-propiónico (34.4 g, 162 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró mediante una capa de celite y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (43.2 gramos).
Etapa 3: (3R6S)-1-í4-Fluoro-benc¡l)-3,6-dimet¡l-piperaz¡na-2,5-diona. A una solución de éster metílico del ácido (2S)-2-[(2r?)-(2-.erc-butoxicarbonilamino-propionil)-(4-fluoro-bencil)-amino]-propiónico (43 g, 382 mmoles) en diclorometano (120 mi) a 0°C se le añadió ácido trifluoroacético (60 mi). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente dos horas. La reacción se enfrió a 0°C y se interrumpió lentamente por la adición de hidróxido sódico 3 N hasta que fue básica. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (22 gramos).
Etapa 4: (2 5S)-1-(4-Fluoro-bencil)-2,5-dimetil-piperazina. A una solución de (3R,6S)-1-(4-fluoro-bencil)-3,6-dimetil-piperazina-2,5-diona (22 g, 87.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (160 mi) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (1M en tetrahidrofurano, 373 mi, 373 mmoles) durante aproximadamente 40 minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo lentamente con agua. La mezcla resultante se filtró mediante una capa de celite y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo. Después, el filtrado se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar compuesto del título (17.7 gramos).
Etapa 5: 2-Cloro-1-r4-(4-fluoro-benc¡l)-(2 5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -illetanona A una solución de (2 5S)-1-(4-fluoro-bencil)-2,5-d¡metil-piperazina 2.5 g, 11.2 mmoles) en diclorometano seco (11 mi) a 0°C se le añadió trietilamina (1.57 mi, 11.2 mmoles) seguido de cloruro de cloroacetilo (0.86 mi, .2 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Después, la reacción se filtró mediante una capa de celite, se lavó con diclorometano y el filtrado resultante se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (2.84 gramos).
Etapa 6: 5-Cloro-2-(2-r4-(4-fluoro-bencilH2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-¡n-2-oxo-etoxi)benzaldeh?do A una solución de 2-cIoro-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-etano (2.87 g, 9.6 mmoles) en dimetilformamida (20 mi) se le añadió 5-cIorosalicilaldehído (1.65 gramos, 10.5 mmoles), carbonato potásico (2.64 gramos, 19.2 mmoles) y yoduro potásico (1.59 gramos, 9.6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 12 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con salmuera acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (3.40 gramos).
Etapa 7: 2-(4-Cloro-2-hidroximetil-fenox¡)-1-r4-(4-fluoro-benc¡n-(2R5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il1-etanona A una solución de 5-cIoro-2-{2-[4-(4-fiuoro-bencil)-(2/?,5S)-2,5-d¡metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}benzaldehído (0.99 g, 2.36 mmoles) en metanol seco (25 mi) se le añadió borohidruro sódico (0.19 gramos, 4.92 mmoles). Después de aproximadamente 1 hora, la reacción se acidificó a un pH de aproximadamente 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N. Después de aproximadamente 5 minutos, la reacción se neutralizó con hidróxido sódico 1 N y el metanol se retiró por evaporación. La suspensión acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0.98 gramos).
Etapa 8: 2-(4-Cloro-2-clorometil-fenoxi)-1-r4-(4-fluoro-bencin-(2 5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-¡n-etanona A 2-(4-cloro-2-hidroximetil-fenoxi)-1 -[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)- 2,5-dimetil-piperazin-1-il]-etanona (0.55 g, 1.3 mmoles) en cloruro de metileno (6 mi) se le añadió cloruro de tionilo (0.26 gramos, 3.58 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Después de enfriar, la reacción se interrumpió por la adición de agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado seguido de cloruro sódico acuoso saturado. Después, la capa orgánica se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.52 gramos).
Etapa 9: Acido (5-cloro-2-(2-r4-(4-fluoro-bencílH2R5S)-2,5-d¡metil-piperazin-1-in-2-oxo-etoxi)bencil)fosfónico Una solución de 2-(4-cloro-2-clorometil-fenoxi)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-etanona (0.47 g, 1.07 mmoles) y fosfito de trietilo (0.22 mi, 1.28 mmoles) se agitó a 130°C durante aproximadamente 12 horas. La reacción se enfrió, se concentró y se llevó directamente a la siguiente etapa. A una solución de éster dietílico del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2RJ5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-bencil)-fosfónico (0.57 gramos, 105 mmoles) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente, se le añadió anisol (0.23 mi, 2.10 mmoles) y bromuro de trimetilsililo (0.28 mi, 2, 10 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas y después se inactivo con metanol. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía de intercambio iónico para dar el compuesto del título (0.21 gramos, LRMS: 485.1 , 483.3).
EJEMPLO 2 Acido (5-bromo-2-l2 4-(4-fluoro^enc¡n-í2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-¡n- 2-oxo-etoxi)bencilHosfón¡co El ejemplo 2 se preparó mediante un método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 1. La mezcla de reacción se concentró al vació y el producto bruto se purificó mediante cromatografía de intercambio aniónico para proporcionar el compuesto del título (LRMS:530.9).
EJEMPLO 3 Acido (5-bromo-2-f2-r4-(4-fluoro-bencil)-(2R)-2-metSl-piperaz¡n-1-in-2-xo etoxi)bencil)-fosfónico El ejemplo 3 se preparó mediante un método análogo al que se ha descrito en el ejemplo 1. La mezcla de reacción se concentró al vació y el producto bruto se purificó mediante cromatografía de intercambio aniónico para proporcionar el compuesto del título (LRMS:516.9).
EJEMPLO 4 Acido f2-(5-cloro-2-{2-r4-(4-fluoro-benc¡n-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1- i ? -2 -oxo-etoxi)-f en i D-etill -f osf ó ni co Etapa 1 : Ester dietílico del ácido r2-(5-cloro-2-hidroxi-feniD-viniH-fosfónico A una mezcla de 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (0.65 gramos, 4.17 mmoles) y éster dietílico del ácido (dietoxi-fosforilmetil)-fosfónico (1.1 mi) se le añadió NaOH acuoso al 50% (6 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas y después el pH se ajustó a aproximadamente 3 con la adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado. La solución se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (1.21 gramos).
Etapa 2: Ester dietílico del ácido r2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-et¡n-fosfónico A una solución de éster dietílico del ácido [2-(5-cloro-2-h¡droxi-fenil)-vinil]-fosfónico (0.50 gramos, 1.70 mmoles) en etanol (50 mi) se le añadió carbonato cálcico (0.30 gramos) y acetato de paladio (0.02 gramos). La mezcla resultante se hidrogenó a 50 psi (344.73 kPa) durante aproximadamente 12 horas. La filtración y la concentración al vacío dieron el compuesto del titulo (0.30 gramos).
Etapa 3: Ester dietílico del ácido r2-(5-cloro-2-(2-í4-(4-fluoro-benc¡IH2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-¡l1-2-oxo-etoxi)-fen¡n-et¡n-fosfónico A una solución de 2-cloro-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2 ?,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]etanona (0.19 gramos, 0.64 mmoles) en dimetilformamida (2 mi) se le añadió éster dietílico del ácido [2-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-etil]-fosfónico (0.21 gramos, 0.72 mmoles), carbonato potásico (0.24 gramos, 1.7 mmoles) y yoduro potásico (0.10 gramos, 0.62 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante aproximadamente 12 horas, se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (0.28 gramos).
Etapa 4: Acido r2-(5-cloro-2-(2-r4-f4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimet¡l-piperaz¡n-1-in-2-oxo-etoxi>-fenil)-etil1-fosfónico A una solución de éster dietílico del ácido [2-(5-cIoro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etil]-fosfónico (0.27 gramos, 0.50 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) se le añadió bromotrimetilsilano (0.13 gramos, 0.98 mmoles) y anisol (0.11 gramos, 1.0 mmol) y la solución resultante se agitó durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron más bromotrimetilsilano (0.98 mi, 0.74 mmoles) y anisol (0.081 mi, 0.74 mmoles) y la solución se agitó durante aproximadamente 3 horas más temperatura ambiente. Se añadieron más bromotrimetilsilano (0.98 mi, 0.74 mmoles) y anisol (0.081 mi, 0.74 mmoles) y la solución se agitó durante aproximadamente 1 hora más a temperatura ambiente. Después se añadió metanol (5 mi) y la solución se agitó durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. La concentración al vacío, seguido de la purificación por cromatografía de intercambio aniónico, dio el compuesto del título (0.21 gramos, LRMS: 499.0, 501.1).
EJEMPLO 5 Monoetil éster del ácido (5-cloro-2-f2-r4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5- dimetil-piperazin-1-in-2-oxo-etoxi>bencil)-fosfónico A una solución de éster dietílico del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico (0.89 gramos, 0.165 mmoles) en diclorometano seco (2 mi) se le añadió bromuro de trimetilsililo (32 µ?, 0.242 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La reacción se interrumpió con metanol y la mezcla se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (0.033 gramos, LRMS:5 3.1 ).
EJEMPLO 6 Acido (5-cloro-2-(2-r4-(4-fluoro-benciU-(2R.5S -2,5-dimetH-piperazin-1-in- 2-oxo-etoxi}fenil)-fosfón¡co Etapa : Ester dietílico de 4-cloro-fenil éster del ácido fosfórico A una solución de 4-clorofenol (1.0 gramos, 7.79 mmoles) y trietilamina (0.94 gramos, 9.33 mmoles) en tretrahidrofurano (26 mi) a 0°C se le añadió cloruro de dietilfosforilo (1.41 gramos, 8.17 mmoles). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 horas: La reacción se inactivo por la adición de agua y después se extrajo con éster dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (1.10 gramos).
Etapa 2: Ester dietílico del ácido (5-cloro-2-hidroxi-fenil)-fosfónico. A una solución de n-butillitio (2.2 mi, 3.78 mmoles, 2.5 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (10 mi) a 78°C, se le añadió diisopropil amina (0.53 mi, 3.78 mmoles). Después de varios minutos a -78°C, se le añadió lentamente una solución de éster dietílico de 4-cloro-fenil éster del ácido fosfórico (0.50 gramos, 1.89 mmoles) en THF (9 mi). La reacción se agitó a -78°C durante aproximadamente 1 hora y después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió por la adición de agua después se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (0.27 gramos).
Etapa 3: Ester dietílico del ácido (5-cloro-2-f2-r4-(4-fluoro-benc¡n-(2 5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-in-2-oxo-etox¡Kenil)fosfónico A una solución de 2-cloro-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2f?,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]etanona (0.30 gramos, 1.0 mmol) en dimetílformamida (10 mi) se le añadió éster dietílico del ácido (5-cloro-2-hidroxi-fenil)-fosfónico (0.26 gramos, 1.0 mmol), carbonato potásico (0.28 gramos, 2.0 mmoles) y yoduro potásico (0.17 gramos, 1.0 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante aproximadamente 12 horas y después se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en éter dietílico y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del titulo (0.40 gramos).
Etapa 4: Acido (5-cloro-2-{2-r4-(4-fluoro-bencilH2R,5S)-2.5-d¡metil-piperazin-1-ill-2-oxo-etoxi)-fenil-fosfónico Una solución de éster d ¡etílico del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil-fosfónico (0.090 gramos, 0.17 mmoles) y bromotrimetilsilano (0.11 gramos, 0.85 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas y después se concentró al vacío. La purificación por cromatografía de intercambio aniónico dio el compuesto del título (0.080 gramos, LRMS: 471.0, 469.2).
EJEMPLO 7 Acido (5-cloro-2-f2-r4-(4-fluoro-bencin-f2R.5S)-2.5-dimet¡l-piperazin-1-¡n- 2-oxo-etoxi}bencil)-fosfón¡co Etapa 1 : 2-Benciloxi-5-cloro-benzaldehído A una solución de 5-clorosalicilaldehído (1.0 gramos, 6.38 mmoles) en: 4:1 de DMF/THF seco (60 mi) se le añadió carbonato de potasio (2.2 gramos, 15,9 mmoles) y bromuro de bencilo (1.9 gramos, 16.0 mmoles). La reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con tampón pH = 7 y se extrajo con 1 :1 de hexano/éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua destilada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (2.76 gramos).
Etapa 2: (2-Benciloxi-5-cloro-fen¡Q-metanol A una solución de 2-benciloxi-5-cloro-benzaldehído (2.75 gramos, 11.1 mmoles) en metanol seco (100 mi) a 0°C se le añadió borohidruro sódico (0.84 gramos, 22.3 mmoles). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba durante aproximadamente una hora. La reacción se acidificó a pH = 2 con ácido clorhídrico 1 N y se diluyó con agua destilada. El metanol se evaporó de esta solución acuosa y la suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (1.37 gramos).
Etapa 3: Cloruro de 2-benciloxi-5-cloro-bencilo A una solución de (2-benciloxi-5-cloro-fenil)-metanol (1.37 gramos, 5.51 mmoles) en diclorometano seco (60 mi) se le añadió cloruro de tionilo (0.8 mi, 11.0 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La reacción se interrumpió con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1.43 gramos).
Etapa 4: Ester dietílico del ácido (2-benciloxi-5-cloro-benc¡D-fosfónico Una solución de cloruro de 2-benciloxi-5-cloro-bencilo (0.40 gramos, 1.50 mmoles) y fosfito de trietilo (0.3 mi, 1.75 mmoles) se agitó a 100°C durante aproximadamente 19 horas. La cromatografía sobre gel de sílice de la mezcla de reacción bruta dio el compuesto del título (0.35 gramos).
Etapa 5: Monoetil éster del ácido (2-benciloxi-5-cloro-benc¡0-fosfónamídico En primer lugar, a una solución de éster dietílico del ácido (2-benciloxi-5-cloro-bencil)-fosfónico (0.24 gramos, 0.65 mmoles) en tolueno anhidro (6 mi) se le añadió PCI5 (0.40 gramos, 1.94 mmoles). La reacción se agitó a 80°C durante aproximadamente 15 horas. La reacción se enfrió y se concentró. En segundo lugar, el intermedio de cloro bruto se enfrió a -78°C seguido de la adición de etanol. Después, el amoniaco se condensó en esta solución a -78°C. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba durante aproximadamente 1 hora. La reacción se concentró al vació y la cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título (0.15 gramos). Como alternativa, en la segunda etapa anterior de la Etapa 5 puede realizarse añadiendo una solución de amoniaco etanólico al intermedio de cloro bruto a -45°C.
Etapa 6: Monoetil éster del ácido (5-cloro-2-h¡droxi-benciQ-fosfonamídico A una solución de monoetil éster del ácido (2-benciloxi-5-cloro-bencil)-fosfonamídico (0.15 gramos, 0.44 mmoles) en etanol (20 mi) se añadió paladio al 10% sobre carbono activado (30 mg). Esta suspensión se puso en 48 psi (330.95 kPa) de gas hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1.5 horas. La reacción se filtró a través de una capa de celite y la torta de filtro se lavó con metanol. El filtrado y el lavado combinados se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (0.12 gramos).
Etapa 7: Monoetil éster del ácido (5-cloro-2-{2-r4-(4-fluoro-bencil)-2,5-dimetil-piperazin-1-il1-2-oxo-etoxi>bencinfosfonamídico A una solución de monoetil éster del ácido (5-cloro-2-hidroxi-benc¡l)-fosfonamídico (0.032 gramos, 0.12 mmoles), 1 -[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-hidroxi-etanona (0.040 gramos, 0.16 mmoles) y trifenilfosfina (0.042 gramos, 0.16 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se le añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (25 µ?, 0.16 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas. La reacción se neutralizó con tampón pH = 7 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título (0.047 gramos).
Etapa 8: Acido (5-cloro-2-{2-r4-(4-fluoro-benc¡n-(2R5S)-2,5-dimetil-p¡peraz¡n-1-ill-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfonamídico A una solución de monoetil éster del ácido 5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfonamídico (0.025 gramos, 0.05 mmoles) en diclorometano seco (1 mi), se añadió bromuro de trimetilsililo (10 µ?, 0.08 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. A la reacción se le añadió más bromuro de trimetilsililo (20 µ?, 0.15 mmoles) y se continuó agitando la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. La reacción interrumpió con metanol y la mezcla se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo (LRMS: 485.0).
EJEMPLO 8 Acido (5-cloro-2 2 4-(4-fluoro-bencil)-(2 5S)-2.5-dimetil-p¡peraz¡n-1-in- 2-oxo-etoxi>bencil)-metil-fosfínico Una solución de 2-(4-cloro-2-clorometil-fenoxi)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-(2f?,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-etanona (0.104 gramos, 0.24 mmoles) y metii dietoxifosfina (0.050 mi, 0.33 mmoles) se agitó a 130°C durante aproximadamente 15 horas. La reacción se enfrió y se concentró para dar 0.11 gramos de éster etílico del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}bencil)-metil-fosfónico bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa. A una solución del éster etílico del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-metil-fosfínico (0.043 gramos, 0 .084 mmoles) en diclorometano (1 mi) a temperatura ambiente, se le añadió bromuro de trimetilsililo (0.020 mi, 0.15 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas, después se añadió más bromuro de trimetilsililo (0.020 mi, 0.15 mmoles) y la reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas más y después se inactivo con metanol. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0.015 gramos, LRMS: 483.1 , 481.3).

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la Fórmula I un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco del mismo; en la que, a = 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; b = 0, 1 ó 2; c = 0, 1 ó 2; d = 0, 1 , 2, 3 ó 4; X es 0, S, CH2 o NR6; Y es arilo (C6-C10) o heteroarilo (C2-C9), cada R1 es independientemente: hidroxi, halo, alquilo (C C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alcoxi (Ci-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HOalquil (Ci-C8)-, ciano, amino, H2Nalquil (CrC8)-, carboxi, acilo, alquil (Ci-C8)(C=0)alquil (Ci-C8)-, H2N(C=0)-, o H2N(C=0)alquil(d-C8)-; cada R2 y R3 es independientemente: oxo, alquilo (Ci-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, cicloalquil (C3-C8)-, cicloalquil (C3-C8)-alquil (d-C8)-, aril (C6-do)-, aril (C6-Cio)alquil (C C8)-, HOalquil (C C8)-, alquil (Ci-CB)-0-alquil (C C8)-, H2Nalquil (d-Ca)-, alquil (Ci-C8)-NH-alquil (Ci-C8)-, [alquil (d-Cs)]2N-alqu¡l (d-C3)-, heterociclil (C2-C9)alquil (d-C8)-, alquil (C C8)(C=0)NHalquil (CrC8)-, alquil (C C8)-0-(C=0)NHalquil (d-C8)-, H2N(C=0)NHalquil (d-C8)-, alquil (d-C8 S02-NHalquil (CrC8)-, heteroaril (C2-C9)alqu¡l (C C8)-, H2N(C=0), o H2N(C=0)aIquil (Ci-C8)-; cada R4 es independientemente: HO-, halo-, NC-, HO(C=0)-, H2N-, alquil (Ci-Ca)NH-, [alquil (C C8)]2N-, alquil (d-Ce)-, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor, alcoxi (CrC8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, HO-alquil (C-i-Cs)-, alquil (C C8)-0-alquil (CrC8)-, H2N-alqu¡l (C C8)-, alquil (Ci-C8)-NH-alquil (CrC8)-, [alquil (C C8)]2-N-alquiI (CrC8)-, alquil (C C8)(C=0)-, alquil (C C8)(C=0)alquil (Ci-C8)-, aril (C6-Ci0)-, heteroaril (C2-C9)-, ariloxi (C6-C10)-, H2N(C=0)-, H2N(C=0)alquil (CrCs)-, alquil (C1-C8)NH(C=0)-, alquil (C C8)-NH(C=0)alquil (CrC8)-, [alquil (C C8)]2N(C=0)-, [alquil (C C8)]2N(C=0)alquil (CrCs)-, cicloalquil (C3-C8)-, alquil (C C8)-S02-, NC-alquil (CrC8)-, alquil (Cr C8)(C=0)NH-, H2N(C=0)NH- o H2N(C=0)NHalquil (Ci-C8)-; R5 es un enlace o alquil (Ci-C8)-; R6 es independientemente; hidroxi, amina o alquil (CrC8)-NH-; y R7 es independientemente: hidrógeno, hidroxilo, alcoxi (C C8)-o alquil (Ci-C8)-.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de Fórmula I tiene la estereoquímica mostrada en la Fórmula la en la que a, b, c, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han descrito anteriormente.
3. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque R1 es: hidroxi, halo, ciano, alquilo (Ci-C8)-opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de flúor, o alcoxi (C C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
4. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque R4 es hidroxilo, ciano, alquil (C-i-C8)-opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alcoxi (C C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alquil (Ci-C8)(C=0)- o halo-.
5. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque X es O y R5 es alquil (CrC3)-.
6. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque cada uno de R2 y R3 es independientemente alquil (CrCe)-, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; o cicloalquil (C3-C8)-; cicloalquil (C3-C8)-alquil (C C8)-; aril (C6-C 0)-; aril (C6-C10)alquil (C C8)-; HO-alquil (C C8)-; H2N-alquil (C^Ca)-; heterociclil (C2- C9)alquil (d-C8)-; alquil(C1-C8)-0-(C=0)-NH-alquil (d-C8)-; H2N(C=0)-NH-alquil (Ci-C8)-; alquil (C1-C8)-S02NH-aIquil (C-i-C8)-; heteroaril (C2C9)alquil (C C8)-; H2N(C=0)- o H2N(C=0)alquil (C1-C9)-.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque cada uno de R2 y R3 es independientemente alquil (C-i-Cs)- opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; o cicloalquil (C3-C8)-.
8. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque: R1 es: hidroxi, halo, ciano, alquilo (CrC8)-opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, o alcoxi (Ci-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; cada uno de R2 y R3 es independientemente: alquilo (C-i-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; o cicloalquil (C-3-C8)-; R4 es HO-, NC-, alquil (C-|-C8)-opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, alcoxi (CrC8)-opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor, alquil (C1-C8)(C=0)- o halo-; X es O; y R5 es alquil (C1-C3)-.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es: Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfón¡co; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R)-2-metiI-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[(2R)-2-etil-4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-p¡perazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfón¡co; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R)-2,5-dimetil-piperaz¡n-1-iI]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido [2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-d¡metil-p¡perazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etil]-fosfón¡co; Acido [2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R)-2-metii-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-f!uoro-benciI)-(2R)-2-metil-piperaz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-etiI]-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-cioro-2-{2-[4-(4-cloro-benc¡l)-(2R)-2-metil-piperaz¡n-1-¡l]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-(2R)-2-metiI-p¡perazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-(2R)-2-metil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-b8nciI)-(2R,5S)-2,5-dimet¡l-p¡peraz¡n-1-il]-2-oxo-etoxi}benc¡l)-fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil)-(2R)-2-metil-piperazin-1-iI]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Acido [2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-cloro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}fenil)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-cIoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}fenil)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-cloro-2-{2-[4-(3,4-difluoro-b6ncil)-(2R,5S)-2,5-dimet¡l-piperazin-1 -il]-2-oxo-etox¡}fenil)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-bromo-2-{2-[4-(3,4-difluoro-bencil) (2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}fen¡l)-etil]- fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-b6ncil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-ilmetil)fosfónico; Acido (5-bromo-2-{2-[4-(4-fiuoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-d¡metil-piperazin-1-iI]-2-oxo-etoxi}-pirid¡n-3-ilmetil)-fosfónico; Acido [2-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etil]-fosfónico; Acido [2-(5-bromo-2-{2-[4-(4-fluoro-bencii)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-etil]-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetii-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfínico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-metil-fosfínico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperaz¡n-1-¡l]-2-oxo-etoxi}bencil)-etil-fosfínico; Monometil éster del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benc¡l)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfónico; Monoetil éster del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etoxi}benc¡l)-fosfónico; Acido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}benc¡l)-etil-fosfonamídico; Monometil éster del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfonamídico; o Monoetil éster del ácido (5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-(2R,5S)-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}bencil)-fosfonamídico.
10.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se describe en las reivindicaciones 1 a 9, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. - El uso de un compuesto como el que se describe en las reivindicaciones 1 , 2 ó 9, para preparar un medicamento para inhibir la unión de MIP-1a y/o RANTES al receptor CCR1 en un mamífero, incluyendo un ser humano.
12. - El uso de un compuesto como el que se describe en las reivindicaciones 1 , 2 ó 9, para preparar un medicamento para tratar una afección mediada por la inhibición de la unión de MIP-1a y/o RANTES al receptor CCR1 en un mamífero.
13.- El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde la afección tratada o prevenida se selecciona entre enfermedades autoinmunes: fibrosis, estados alérgicos, inflamación pulmonar aguada y crónica, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, inflamación vascular debida a un trasplante de tejido o durante la reestenosis, estados inflamatorios agudos y crónicos, rechazo de trasplantes agudo o crónico, infección por VIH, enfermedades granulomatosas, afecciones asociadas con la producción de lectina, secuelas asociadas con el cáncer, lesión de tejidos causada por la inflamación inducida por agentes infecciosos, inflamación viral del pulmón o del hígado, inflamación gastrointestinal o inflamación debida a meningitis bacteriana, VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus, adenovirus, virus del herpes, meningitis fúngica, enfermedad de Lyme o malaria; artritis reumatoide; artritis de Takayasu; artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio reciente); lupus; enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad de Crohn; neuritis óptica; psoriasis, esclerosis múltiple; polimialgia reumática; uveítis, tiroiditis; vasculitis; fibrosis pulmonar; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis asociada con enfermedad renal en fase terminal; fibrosis causada por radiación; fibrosis tubulointersticial; fibrosis subepitelial; esclerodermia; esclerosis sistémica progresiva; fibrosis hepática; cirrosis biliar primaria y secundaria; asma; dermatitis de contacto; dermatitis atópica; bronquitis crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; Síndrome de Insuficiencia Respiratoria en adultos; síndrome de insuficiencia respiratoria en niños; alveolitis de complejo inmune; reestenosis después de una angioplastia y/o inserción de un stent; inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia, o traumatismo; osteoartritis; lesión de isquemia-reperfusión; glomerulonefritis; poliosis nasal; enteritis; enfermedad de Behcet; preeclampsia; liquen plano oral; síndrome de Guillian-Barre; rechazo de xenotrasplantes; sarcoidosis, lepra; tuberculosis, obesidad; caquexia; anorexia; diabetes de tipo II; hiperlipidemia; hipergonadismo; secuelas asociadas con mieloma múltiple; encefalomielitis o desmielinización inducida por virus; inflamación viral del pulmón o del hígado causada por influenza o hepatitis; e infección por H. pylori.
14. - El uso de un compuesto como el que se describe en las reivindicaciones 1 , 2 ó 9, para preparar un medicamento para tratar una afección mediada por la inhibición de la producción de metaloproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios en un mamífero.
15. - El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde la afección tratada es una lesión del tejido de una articulación, hiperplasia, formación de pannus, resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia hepática aguda, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada con el mismo.
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