NL1025010C2 - Nieuwe fosfor bevattende derivaten. - Google Patents

Description

« '♦ •v

Nieuwe fosfor bevattende derivatén

Verwante aanvrage 5

De onderhavige aanvrage vraagt rechten voor prioriteit voor Amerikaanse octrooiaanvrage serienr. 60/433.399, ingediend op 13 december 2002, welke hierin in zijn geheel wordt opgenomen.

10

Gebied van de uitvinding

De onderhavige uitvinding betreft selectieve remmers van MIP-la (CCL3) binding aan de receptor CCR1 ervan, far-15 maceutische preparaten die de verbindingen omvatten en de toepassing van dergelijke verbindingen voor het behandelen van ziekten verbonden met ontsteking en auto-immuunaan-doeningen.

20 Achtergrond van de uitvinding

De verbindingen volgens de uitvinding zijn selectieve remmers van MIP-la (CCL3) binding aan de receptor CCR1 ervan gevonden op ontstekings- en immunomodulerende cellen 25 (bij voorkeur leukocyten en lymfocyten). De CCRl-receptor wordt soms.aangeduid als de CC-CKR1-receptor.

Deze verbindingen remmen ook MIP-la, en de verwante chemokinen getoond in wisselwerking te treden met CCR1 (b.v. RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 30 (CCL14) EN HCC-2 (CCL15)), induceerden chemotaxe van THP- 1-cellen en menselijke leukocyten en zijn mogelijk nuttig voor de behandeling of preventie van auto-immuunziekten.

MIP-la en RANTES zijn oplosbare chemotactische peptiden (chemokinen) die worden geproduceerd door ontstekings-35 cellen, in het bijzonder CD8+-lymfocyten, polymorfonucle-aire leukocyten (PMNs) en macrofagen, J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Deze chemokinen werken door de 1025010- f t 2 migratie en activering van belangrijke ontstekings- en im-munomodulerende cellen te induceren. Zoals gerapporteerd door Deren, c.s., werden verhoogde niveaus aan chemokinen gevonden in de synoviale vloeistof van patiënten met reu-5 matoïde artritis, chronische en' afstotingsweefsel van transplantaatpatiënten en in de neusuitscheidingen van patiënten met allergische rinitis volgend op blootstelling aan allergeen (Teran, c.s., J. Immunol., 1806-1812 (1996), en Kuna c.s., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Anti-10 lichamen die interfereren met de chemokine/receptor-. wisselwerking door neutralisatie van MIPla of genverstoring hebben direct bewijs verschaft voor de rol van ΜΙΡ-Ια en RANTES bij ziekte door het beperken van de rekrutering van monocyten en CD8+-lymfocyten (Smith c.s., J. Immunol., 15 153, 4704 (1994) en Cook c.s., Science, 269, 1583 (1995)).

De hierin beschreven verbindingen zijn sëlectieve antagonisten van de CCR1-receptor.

Samenvatting van de uitvinding 20

In één aspect betreft de uitvinding een verbinding met de Formule I, O ' “ ^ | f .30 (A> een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug daarvan, waarbij, a = 0, 1, 2, 3, 4 of 5; 35 b - 0, 1 of 2; c =0, 1 of 2; d = 0, 1, 2, 3, of 4; f τ 3 X O, S, C% of NR6 is; Y (Cs-CioJaryl of (C2-C9) heteroaryl is; elke R1 onafhankelijk is: hydroxy, halogeen, (Cj-

Ce)alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 fluoratomen, 5 (Ci-C8) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 fluora tomen, HO(Ci-C8) alkyl-, cyano, amino, H2N(Cx-C8) alkyl-, car-boxy, acyl, (Ci-C8) alkyl (C=0)(Ci-C8) alkyl-, H2N(C=0)-, . of H2N(C»0) (Ci-C8)alkyl-,· elke R2 en R3 onafhankelijk zijn: oxo, (Ci-C8)alkyl 10 eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (C3-C8) -cycloalkyl-, (C3-C8)cycloalkyl-(Cx-C8)alkyl-, (Ce-Cio)aryl-, (Cè-Cio) aryl (Ci-C8)alkyl-, HO(Ci-C8)alkyl-, (Ci-C8)alkyl-O-(Ci-Ce)alkyl-, H2N(Cx-C8)alkyl-, (Cx-C8) alkyl-NH-(Cx-C8) - alkyl-, i(Cx-C8) alkyl] 2N-(Cx-C8) alkyl-, (C2-C9)heterocyclyl 15 (Cx-C8)alkyl-, (Cx-C8).alkyl (C-C>)NH(Cx-C8)alkyl-, (Cx-C8)- alkyl-0-(C=0)NH(Cx-Ce)alkyl-, H2N(C=0)NH(Cx-C8)alkyl-, (Cx-C8) alky-S02-NH (Ci-C8) alkyl-, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C8) alkyl-, H2N(C=0), of H2N(C=0) (Ci-C8) alkyl-; elke R4 onafhankelijk is: HO-, halogeen-, NC-, 20 HO(0=0) -, H2N-, (Cx-Ce)alkylNH-, t (Cx-C8)alkyl]2N-, (Cx-C8)- alkyl-,. eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Cx-Ce) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, HO(Cx-Ce) alkyl-, (Cx-C8) alkyl-0-(Cx-C8)alkyl-, Η2Ν(0χ-08)- alkyl-, (Cx-C8) alkylNH (Cx-C8) alkyl-, [ (Cx-C8) alkyl] 2N(Cx-C8) - 25 alkyl·-, (Cx-C8) alkyl (C-0) -, (Ca-CB)alkyl (C-0) (Cx-C8)alkyl-, (Ce-Cxo) aryl-, (C2-C9) heteroaryl-, (C6-C10) aryloxy-, H2N(C-0)-, H2N(C-0) (Cx-C8)alkyl-, (CX-CB) alkylNH (C-0) -, (Cx-Ce) alkyl-NH(C-0) (Cx-C8) alkyl-, [(Cx-C8)alkyl]2N(C-0)-, [ (Cx-

Ce) alkyl] 2N(C=0) (Cx-C8) alkyl-, (C3-C8) cycloalkyl-, (Cx-C8) - 30 alkylS02-, NC(Cx-C8) alkyl-, (Cx-C8) alkyl (C-O)NH-, H2N(C=0)NH- of H2N (C-O)NH (Cx-C8) alkyl -;

Rs eèn binding of een (Cx-C8)alkyl- is; R6 onafhankelijk is: hydroxy, amine of (Cx-C8)alkylNH- ; en 35 R7 onafhankelijk is: waterstof, hydroxyl, (Cx-

Ce) alkoxy- of (Cx-C8)alkyl-.

1025010» I 4 Η I In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft de verbinding I met Formule I de stereochemie getoond ih Formule Ia I 5 * f rT o I V^rS r-', I 10 'Λ- .

I waarbij a, b, c, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 zijn zo- I als hierboven beschreven.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is. R1: hydroxy, halo- I 15 geen, cyano,. (Ci-C8) alkyl- eventueel, gesubstitueerd met 1-3 I fluoratomen, of (Ci-C8) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen.

I In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is R4 hydroxyl,· I cyano, (Ql-C8) alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 flu- I 20 oratomen, (Ci-Ce)alkoxy eventueel gesubstitueerd met. 1-3 I fluoratomen, (Ci-C8)alkyl (OO) - of halogeen-.

I In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm is X 0 en is I R5 (Ci-C3)alkyl-. In een andere voorkeursuitvoeringsvorm I zijn R2 en R3 elk onafhankelijk (Ci-C8)alkyl-, eventueel I 25 gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; of (C3-C8) cycloalkyl-.

I Irt een andere voorkeursuitvoeringsvorm is R4 HO-, NC-,· I . (Cx-C8) alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, I (Ci-C8) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, I (Ci-C8)alkyl (C=0) - of halogeen-.

I 30 In een voorkeursuitvoeringsvorm is X O en is Rs (Ci- I C3alkyl-.

I In een andere uitvoeringsvorm zijn R2 en R3 elk onaf- I hankelijk: (Ci-C8)alkyl-, eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; (C3-Ce) cycloalkyl-; (C3-C8) cycloalkyl.-(Ci-C8) - I 35 alkyl-; (C6-CX0) aryl-, (C6-Cx0) aryl (Cx-C8) alkyl-; H0(Cx-C8)- I alkyl-; H2N(Ci-C8)alkyl-; (C2-C9)heterócyclyl (Ci-C8)alkyl-; I (Ci-CB)alkyl-0-(C=0)NH(Ci-C8)alkyl-; H2N(C=0)NH(Cx-C8) alkyl- I m?5nin- 1 ' 5 ; (Ci-Ce) alkyl-S02NH(Ci-Ce) alkyl-; (C2-C9)heteroaryl (Ci-C8) -alkyl-; H2(C=0)- of H2N(C=0) (Ci-C8)alkyl-.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is R1: HO-, halogeen-, NC-, (Ci-C8) alkyl- eventueel 5 gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, of (Ci-C8) alkoxy- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; zijn R2 en R3 elk onafhankelijk (Ci-C8) alkyl-, eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; of (C3-C8)cycloalkyl -; 10 is R4 HO-, NC-, (Ci-Ce) alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Ci-C8) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 flupratomen,. Ci-C8)alkyl (C*0) - of halogeen-; is X O; en is R5 (C1-C3)alkyl-.

15 In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is de verbin ding met Formule I: (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl- 20 piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (5-Chloor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluor-benzyl)-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; _ (5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl -piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; 25 (5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl- piperazin-l-yl)-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl -piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy)-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; 30 [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl- piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; [2-(5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl -piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; 35 [2-(5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl- piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; 1025010¾ Η I (5-Chloor-2-{2-[4-(4-chioor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- I dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur;, I (5-Chloor-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R)-2-methyl- I piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; I 5 (5-Broom-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- . dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; I (5-Broom-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R)-2-methyl- I piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; I (5-Chloor-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- I 10 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; I (5-Chloor-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R)-2-methyl- I piperazin-l-yl)-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; I (5-Broom-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- I dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; I 15 (5-Broom-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl) - (2R)-2-methyl·* I piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; I [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- I dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]- I fosfonzuur; I 20 [2-(5-Broom-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- I dimethyl-piperazin-l-yl)-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]- I fosfonzuur; I [2-(5-Chloor-2-{2-[4 -(3,4-difluor-benzyl)-(2R, 5S)- I 2,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-éthyl]- 25 fosfonzuur; I [2-(5-Broom-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- I dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]- I fosfonzuur; I (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- 30 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}.-pyridin-3- I ylmethyl)-fosfonzuur; I (5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- I dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-pyridin-3- I ylmethyl)-fosfonzuur; I 35 [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- I dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-pyridin-3-yl)- I ethyl]-fosfonzuur; C ,1 7 [2-(5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy}-pyridin-3-yl)-ethyl]-fosfonzuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-5 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfinezuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl -piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy}-benzyl)-methyl-fosfinezuur; 10 (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl-piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy}-benzyl)-ethyl-fosfinezuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-15 fosfonzuurmonomethylester; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuurmonoethylester; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-20 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-ethyl-fosfonamidinezuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonamidinezuurmonomethylester; of 25 (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonamidinezuurmonoethylester.

In een tweede aspect betreft de uitvinding een farmaceutisch preparaat omvattende een therapeutisch effectieve 30 hoeveelheid van een verbinding zoals hierboven beschreven, een prodrug daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, en een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.

In een derde aspect betreft de uitvinding een thera-35 peutische werkwijze voor het remmen van MiP-la en/of RAN-TES van binding aan de receptor CCR1 bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende het toedienen aan een zoog- 1025010- Η I dier die een dergelijke behandeling nodig heeft van een I therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding I met Formule I.

In een vierde aspect betreft de uitvinding een werk- I 5 wijze voor het behandelen van een aandoening gemedieerd I door het remmen van MIP-la en/of RANTES van binden aan de I receptor CCR1, omvattende het toedienen aan een zoogdier ' I die een dergelijke behandeling nodig heeft van een thera- I peutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met I 10 Formule I.

I In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de behandelde of voorkomen aandoening, gekozen uit auto-immuunziekten; I . fibrose, allergische aandoeningen, acute en chronische longontsteking, atherosclerose, ziekte van Alzheimer, vas- I 15 culaire ontsteking resulterend uit weefseltransplantatie - I of tijdens restenose, acute en chronische ontstekingsaan- I doeningen, acute of chronische transplantaatafstoting, I HIV-infectiviteit, granulomateuze ziekten, aandoeningen verbonden met leptineproductie, gevolgen verbonden met I 20 kanker, weefselschade veroorzaakt door ontsteking geindu- ceerd door infectueuze middelen> virale ontsteking van de I long of lever, maag- en darmontsteking, of ontsteking re- I sulterend uit bacteriële meningitis, HIV-1, HIV-1, HIV-3, I cytomegalovirus, adenovirussen, Herpes-virussen, schimmel- I 25 meningitis, ziekte van Lyme of malaria.

I In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt de aan- I doening gekozen uit de groep bestaande uit reumatoide artritis; Takayasu artritis; psoriatische artritis; anky- I loserende spondylitis; type 1 diabetes (recent begin); lu- 30 pus; ontstekingsdarmziekte; ziekte van Crohn,* optische I neuritisch; psoriasis; multiple sclerose; polymyalgia I rheumatica; uveitus; thyroiditis; vasculitis; longfibrose; I idiopathische longfibrose; interstitiêle.longfibrose; fi- I brose verbonden met eindstadium nierziekte; fibrosë ver- I 35 oorzaakt door straling; tubulo-interstitiêle fibrose; sub- I epithèliale fibrose; scleroderma; progressieve systemische I sclerose; hepatische fibrose; primaire en secundaire gal- t * 9 cirrhose, astma; contactdermatitis? atopische dermatitis; chronische bronchitis; chronische obstructieve.longziekte; volwassen ademhalingsnoodsyndroom; ademhalingsnoodsyndrooffi van de jeugd; immuunconplex alveolitis; restenose volgend 5 op angioplastie en/of stentinvoeging; synoviale ontsteking veroorzaakt door artroscopie, hyperuremie of trauma; os-teoartritis; ischemiereperfusieletsel; glomerulonefritis; nasale polyose; enteritis; ziekte van Behcet; pre-eclampsia; orale lichen planus; syhdroom van Guillian-10 Barre; xeno-transplantatieafstoting; sarcoidose; lepra; tuberculose; zwaarlijvigheid; cachexie; anorexia; type II diabetes; hyperlipidemia; hypergonadisme; gevolgen verbonden met multiple myeloom; viraal-geïnduceerde encefalomye-litis of demyelinering; virale ontsteking van de long of 15 lever veroorzaakt door influenza óf hepatitis; en H. pylori infectie.

In een vijfde aspect betreft de uitvinding een therapeutische werkwijze voor het behandelen van een aandoening gemedieerd door het remmen van de productie van metal-. 20 loproteïnases en cytokinen op ontstekingsplaatsen omvattende het toedienen aan een zoogdier, waaronder een mens, die een dergelijke behandeling nodig heeft, van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule I. ' 25 In een voorkeursuitvoeringsvorm is 'de ontstekings- plaats MMP9, TNF, IL-1 of IL-6.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm is de behandelde aandoening gewrichtsweefselschade, hyperplasie, pan-nusvorming, botresorptie, leverfalen, syndroom van Kawasa-30 ki, myocardiaal infarct, acuut leverfalen, septische shock, congestief hartfalen, longemfyseem of daarmee verbonden dyspneu.

In een zesde aspect betreft de uitvinding een therapeutische werkwijze voor het antagoniseren van de CCR1-35 receptor bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende het toedienen aan een zoogdier die een dergelijke behande- 1025010' 10 ling nodig heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule I..

In een zevende aspect betreft de uitvinding een farmacologisch preparaat dat een therapeutisch effectieve 5 hoeveelheid van een remmer van MIP-la- en/of RANTES- binding aan de receptor CCR1 omvat, volgens de verbinding met Formule I zoals hierboven beschreven; eh ten minste een van de volgende: cyclosporine A, ISAtx247, rapamycine, everolimus, FK-506, azathioprine, mycofenolaat mofetil, 10 mycofenolzuur, daclizumab, basiliximab, muromonab, paarden- anti- thymocytenglobuline, polyklonaal konijnenanti-thymocytenglobuline, leflunomide, FK-778, FTY-720, BMS- 188667, RG-1046, prednison, prednisolon, methylprednisolon suleptanaat, cortison, hydrocortison, methotrexaat, sulfa-15 salazine, etanercept, infliximêib, adalimumab, CDP-571, anakinra, NSAIDS, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, anti-interleukine-6-receptor monoklonaal antilichaam, glatira-mer acetaat, interferon bèta 1-a, interferon bèta 1-b, mi-toxantron, pimecrolimus of middelen die celrekruteringsme-20 chanismen remmen.

De term(en) "verbindingen(en) met Formule I" en "verbinding (en) volgens deze uitvinding" zoals hierin gebruikt, betekent een verbinding of verbindingen met Formule I, prodrugs daarvan.en farmaceutisch aanvaardbare zou-25 ten van de verbindingen of de prodrugs. De term "verbinding (en)", indien verwijzend naar verbindingen met Formule I, omvat ook prodrugs van de verbinding(en) en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbinding (en) óf de prodrugs .

30 De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar zout" zo als hierin gebruikt in relatie met verbindingen met Formule I volgens deze uitvinding omvat farmaceutisch aanvaardbare anionische zouten. De term "farmaceutisch aanvaardbaar anion" betreft een negatief ion dat chemisch en/of 35 toxicologisch verenigbaar is met de andere ingrediënten van een farmaceutisch preparaat en/of het dier dat daarmee wordt behandeld. Geschikte anionen omvatten, maar zijn I » 11 niet beperkt tot, haïogèniden (b.v. chloride, jodide en bromide), (C1-C12) alkylsulfonaten (b.v. mesylaat, ethylsul-fonaat, enz.), arylsulfonaten (b.v. fenylsulfonaat, tosylaat, enz.), (C1-C12) alkyl fosfonaten, di (C1-C12) alkyl -5 fosfaten (b.v. dimethylfosfaat, diethylfosfaat, a-diglyce-rolfosfaat, enz.), arylfosfonaten, arylfosfaten, alkyla-rylfosfonaten, alkylarylfosfaten, (C1-C12) alkylcarboxylaten (b.v. acetaten, propionaten, glutamaten, glyceraten, enz.), arylcarboxylaten, en dergelijke.

10 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen op zichzelf worden geïsoleerd en gebruikt of in de vorm van het farmaceutisch aanvaardbare zout, solvaat en/of hydraat ervan. De term "zouten" betreft anorganische en organische zouten van een verbinding volgens de onder-15 havige uitvinding. Deze zouten kunnen in situ worden bereid tijdens de laatste isolering en zuivering van een verbinding, of door de verbinding, of prodrug afzonderlijk te laten reageren met een geischikt organische of anorganische zuur en het aldus gevormde zout te isoleren. Repre-20 sentatieve zouten omvatten de hydrobromide-, hydrochloride-, hydröjodide-, sulfaat-, bisulfaat-, nitraat-, acetaat-, trifluoracetaat-, oxalaat-, besylaat-, palmitaat-, pamoaat-, malonaat-, stearaat-, lauraat-, malaat-, boraat-, benzoaat-, lactaat-, fosfaat-, hexafluorfosfaat-, ben-25 zeensulfohaat-, tosylaat-, formiaat-, citra'at-, maleaat-, fumaraat-, succinaat-, tartraat-, naftylaat-, mesylaat-, glucoheptonaat-, lactonionaat- en laurylsulfonaatzouten, en dergelijke. Deze kunnen kationen omvatten gebaseerd op de alkali- en aardalkalimetalen, zoals natrium, lithium, 30 kalium, calcium, magnesium en dergelijke, alsmede niet-· toxische ammonium-, guatemair ammonium- en aminekatienen waaronder, maar niet beperkt tot, ammonium, tetramethylam-monium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, en dergelijke. 35 Zie b.v. Berge c.s., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).

De term "prodrug" betekent een verbinding die in vivo wordt getransformeerd om een verbinding met Formule (I) of 1025010- I 12 Η I een . farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat van de verbinding te geven. De transformatie kan verlopen via diverse mechanismen, zoals door hydrolyse in bloed.

Een bespreking van de toepassing van prodrugs wordt gege- 5 ven door T. Higuchi en W. Stella, "Pro-drugs as Novel De- I livery Systems," band 14 van de A.C.S. Symposium Series, I en in Biorêversiblé Carriers in Drug Design, red. Edward I B. Roche, American Pharmaceutical Association en Pergamon I Press, 1987.

10 De vakman zal verder inzien dat de verbindingen met.

I Formule I kunnen voorkomen in kristallijne vorm als hydra- I ten, waarbij moleculen water worden opgenomèn in de kris- I talstructuur daarvan en als solvaten waarbij moleculen van I een oplosmiddel daarin worden opgenomen. Al dergelijke hy- I 15 draat- en solvaatvormen worden deel van deze uitvinding I geacht.

I Deze uitvinding omvat ook isotoop-gelabelde verbin- I dingen, welke identiek zijn aan. die beschreven door Formu- le I, behalve voor het feit dat een of meer atomen zijn.

I 20 vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal I verschillend van de atoommassa of het massagetal gewoon- I lijk gevonden in de natuur. Voorbeelden van isotopen die I kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de uitvin- ding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, I 25 zuurstof, zwavel en fluor, zoals 2H, 3H, 13C, 14C, 1SN, ieO, I 170 en ieF respectievelijk. Verbindingen volgens de onder- havige uitvinding, prodrugs daarvan, en farmaceutisch aan- I vaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs I welke de hiervóór genoemde isotopen en/of andere isotopen I 30 van andere atomen bevatten zijn binnen de ontvang van dezè I uitvinding. Bepaalde isotoop-gelabelde verbindingen vol- I gens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin I radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nuttig bij geneesmiddel- en/of substraatweefselverdelings- I 35 assays. Getritieerde (d.w.z. 3H) en koolstof-14 (d.w.z.

I 14C). isotopen hebben bijzondere voorkeur voor hun gemak van I bereiding en detecteerbaarheid. Verder kan substitutie met 1 * 13 zwaardere isotopen zoals deuterium (d.w.z. 2H) bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld verlengde in vivo half-waardetijd of verminderde doseringsvereisten en kunnen 5 derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden. Isotoop-gelabelde verbindingen met Formule I volgens deze uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door de procedures beschreven in de schema's en/of in de onderstaande voorbeelden uit te voeren, door 10 het substitueren van een gemakkelijk verkrijgbaar isotoop-gelabeld reagens voor een niet-isotoop-gelabeld reagens.

De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen olefine -achtige dubbele bindingen bevatten. Als dergelijke bindingen aanwezig zijn, komen de verbindingen volgens de 15 uitvinding voor als cis- en trans-configuraties en als mengsels daarvan.

De term "alkyl" zoals hierin gebruikt, betekent, tenzij anderszins aangegeven, een verzadigde monovalente rechte of .vertakte alifatische koolwaterstofrest die ook 20 cyclisch kan zijn (b.v. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-tyl, cyclohexyl, cycloheptyl) of bicyclisch (b.v. norbor-nanyl, bicyclo[3.2.1]octaan) of cyclische groepen kan bevatten. De term "alkyl" omvat ook nul tot twee niveaus onverzadigdheid . De alkylgroepen kunnen ook eventueel zijn 25 gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten. Voorbeelden van onafhankelijk gekozen substituenten omvatten, maar zijn niet beperkt tot: halogeen-, HO-, NC-, HjN-, HO-(C=0)-.

Tenzij anderszins aangegeven, omvat halogeen fluor, chloor, broom en j ood.

3Ó De term " (C2-C9) heterocyclyl-" indien hierin gebruikt, betreft, maar is niet beperkt tot, pyrrolidinyl, tetrahy-drofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methyleendioxyl, chro-menyl, barbituryl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 35 isothiazoiidinyl, l,3-thiazolidin-3-yl, l,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidinyl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydróthiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, 1025010" % ( 14 tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yhl, tetrahydroazepinyl, . pi- perazinyl en chromanyl. Genoemde (C2-C9)heterocyclylring is bevestigd door een koolstof- of een stikstofatoom.

5 De term W(C2-C9)heteroaryl", indien hierin gebruikt, betreft, maar is niet beperkt tot furyl, thienyl, thiazo-lyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrro-lyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazoïyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadiazolyl, 10 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimi-dyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-tirazinyl, 1,2,3-tirazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cin-nolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[l]pyridinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, ben- 15 zoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazo-lyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzo-furanyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indolizi-nyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chi-noxalinyl, chinazolinyl en benzoxalinyl, en kan eventueel 20 zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit, maar niet beperkt tot: H-, HO-, halogeen-, (Ci-CB)alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Ci-CB)alkyl-0- waarbij de alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met 1-3 fluorato-25 men, HO-(Ci-CB)alkyl-, NC-, H2N-, H2N(Ci-Cb)alkyl-, H0(C=0) -, (Ci-C8) alkyl (0=0)-,. (C!-C8) alkyl <C=0)(Ci-C8) alkyl-, H2N- (C=0)-, H2N(C=0) (Ci-C8) alkyl-, H2NS02- of (^-^)8^1-302- NH-.

De term "aryl", wanneer hierin gebruikt, betreft fe-30 nyl óf naftyl die onafhankelijk eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten. Voorbeelden van sub-stituenten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, H-, HO-, halogeen-, (Ci-C8)alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Ci-C$)alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 35 fluoratomen, HO (Ci-C8) alkyl-, NC-, H2N-, H2N (Ci-C8) alkyl-, HO (C=0) -, (Cx-Ce) alkyl (C=0) -, (Cx-C8) alkyl (C*0) (Cx-Ce) alkyl- I * 15 , H2N(C=0)-, H2N(C=0) (Ci-Ce)alkyl-, H2NS02- of (Ci-C8) alkyl -SO2NH-.

De verbindingen volgens deze uitvinding omvatten alle tautomeren, cohformationele isomeren (b.v..cis- en trans-5 isomeren) en alle optische isomeren van verbindingen met de Formule I (b.v, enantiomeren en diastereomeren), alsmede racemische, diastereomere en andere mengsels van dergelijke isomeren. Sommige van de hierin beschreven verbindingen bevatten ten minste één stereogeen centrum; dien-10 tengevolge zal de vakman inzien dat alle stereo-isomeren (b.v. enantiomeren en diastereo-isomeren, en racemische mengsels daarvan) van de hierin geïllustreerde en besproken verbindingen binnen de omvang van de onderhavige uitvinding zijn.

15 De verbindingen volgens de uitvinding zijn nuttig voor de behandeling of preventie van auto-immuunziekten (zoals reumatoide artritis, Takayasu artritis', psoriati-sche artritis, ankyloserende spondylitis, type I diabetes (recent begin), lupus, ontstekingsdarmziekte, ziekte van 20 Crohn, optische neuritis, psoriasis, multiple sclerose, polymyalgia rheumatica, uveitis, thyroiditis en vasculitis) ; fibrose (b.v. longfibrose - (d.w.z. idiopathische longfibrose, interstitiêle longfibrose)", fibrose verbonden met eindstadium nierziekte, fibrose veroorzaakt door stra-25 ling, tubulointerstitiële fibrose, subepitheliale fibrose, scleroderma (progressieve systemische sclerose), hepati-sche fibrose (waaronder die verzaakt door alcoholische of virale hepatitis); primaire en secundaire galcirrhose); allergische aandoeningen (zoals astma, contactdermatitis 30 en atopische dermatitis); acute en chronische longontsteking (zoals chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte, volwassen ademhalingsnoodsyndroom, ademha-lingssyndroom van jeugd, immuuncomplex alveolitis); atherosclerose; ziekte van Alzheimer; vasculaire· ontste-35 king resulterend uit weefseltrahsplantaat of tijdens res-tenose (waaronder, maar niet beperkt tot, restenose volgend op angioplastie en/of stentinvoeging); andere acute 1025010“ I 16 I en chronische ontstekingsaandoeningen (zoals synoviale I ontsteking veroorzaakt door artroscopie, hyperuremie of I trauma, osteoartritis, ischemiereperfusieletsel; glome- I rulonefritis, nasale polyose, enteritis, ziekte van Beh- 5 eet, pre-eclampsia, orale lichen planus, syndroom van I Guillian-Barre); acute en/of chronische transplantaataf- I stoting (waaronder xenontransplantatie); HIV-infectiviteit I (co-receptorgebruik); granulomateuze ziekten (waaronder I sarcoidose, melaatsheid en tuberculose); aandoeningen ver- I 10 bonden met leptineproductie (zoals zwaarlijvigheid, ca- I chexie, anorexie, type II diabetes, hyperlipidemie en hy- I pergonadisme); en gevolgen verbonden met bepaalde kankers I zoals multiple myeloom.

Deze werkwijze van behandeling kan ook nut hébben I 15 voor de preventie van kankermetastase, waaronder maar niet I beperkt tot, borstkanker.

I Deze werkwijze van behandelen kan ook de productie I van metalloproteïnases en cytokinen bij ontstekingsplaat- I sen (waaronder maar niet beperkt tot MMP9, TNF, IL-1 en 20 IL-6) hetzij direct hetzij indirect (als een gevolg van I afnemen van celinfiltratie) remmen, en verschaft aldus voordeel voor ziektes of aandoeningen verbonden met deze I cytokinen (zoals gewrichtsweéfselschade, hyperplasie, pah- nusvorming en botresorptie, leverfalen, syndroom van Ka- I 25 wasaki, myocardiaal infarct, acuut leverfalen, septische I shock, congestief hartfalen, longemfyseem of daarmee ver- I bonden dyspneu).

I Deze werkwijze van behandeling kan ook weefselschade I voorkomen veroorzaakt door ontsteking geïnduceerd door in- 30 fëctueuze middelen.(zoals viraal geïnduceerde encefalomye- I litis of demyelinering, virale ontsteking van de long of I lever (b.v. veroorzaakt door influenza of hepatitis), I maag- en darmontsteking (b.v. resulterend uit H. pylori I infectie), ontsteking resulterend uit: bacteriële meningi- I 35 tis, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), adenovi- I russen, Herpesvirussen (Herpes zoster en Herpes simplex) schimmelmeningitis, ziekte van Lyme of malaria).

» 4 17

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

De verbindingen volgens de uitvinding zijn selectieve 5 remmers van MIP-la (CCL3) binding aan de receptor CCR1 ervan gevonden op ontstekings- en immunomodulerende cellen (bij voorkeur leukocyten en lymfocyten). Deze verbindingen remmen ook MIP-la, en de verwante chemokinen getoond in wisselwering te treden met CCR1 (b.v. RANTES (CCL5), MCP-2 10 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) en HCC-2 (CCL15)), geïnduceerde chemotaxe van THP-l-cellen en menselijke leukocyten .

In het algemeen kunnen de verbindingen met Formule I volgens deze uitvinding worden bereid met behulp van werk-15 wijzen welke werkwijzen kunnen omvatten bekend in de chemische techniek, in het bijzonder in het licht van de hierin aanwezige beschrijving. Bepaalde werkwijzen voor de productie van de verbindingen met Formule I volgens deze uitvinding worden geïllustreerd door de volgende reactie-20 schema's. Andere werkwijzen worden beschreven in de experimentele sectie. Sommige van de uitgangsverbindingen voor de reacties beschreven in de schema's en voorbeelden worden bereid zoals geïllustreerd in Bereiding A en Bereiding B. Alle andere uitgangsverbindingen kunnen worden verkre-25 gen uit algemene commerciële bronnen, zoals Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO.

De volgende reactieschema's illustreren de bereiding van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Bereiding A- en Bereiding B-schema's schetsen de bereiding 30 van uitgangsverbindingen voor Schema's 1 en 2. Tenzij anderszins aangegeven, zijn a, b, c en d, alsmede? R1 tot en met R7, zoals hierboven gedefinieerd.

1025010- Η I 18

I BEREIDING A

(«pib 1

I HjN^COjCHa III

H

II ^ I 2 . (R)).

10. ^yC

I o (R^ I -Λ^Α, Jv.-Nk/COjCHa I 15 3 I γ!γ(^ I -ó*Vs> . v I |f^“j—(r1)» 4 25 · JylR5), I (#ιΓγ ™ j

I x v" I

I 30 VII a 1 m3\ vm VI1 I^1 Y( )c I <*Λιτ (R^r .

I ; X>^ I 35 I 1025010- 19 « fc

In reactie 1 van Bereiding A, . kan de verbinding met Formule II, waarbij b 0, 1 of 2 is, worden omgezet in de. overeenkomstige verbinding met Formule III door II te laten reageren met een benzaldehydeverbinding met de Formule 5

1 H

(R1).+ J

10 ^ in aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, en een reductiemiddel zoals natriumtriacetoxyboorhydride, in een 15 aprotisch oplosmiddel, zoals 1,2-dichloorethaan. Het reac-tiemengsel wordt bij kamertemperatuur geroerd gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot ongeveer 4 uur, bij voorkeur ongeveer 2 uur.

In reactie 2 van Bereiding A kan de verbinding. met 20 Formule III worden omgezet in de overeenkomstige verbindingen met Formule IV door eerst een verbinding met de Formule .25 H |

(H3CbC--Ovv/N'Y^vX)H

O (R3)c 3.0 waarbij c 0, 1 of 2 is, te laten' reageren met 4-methyl-morfoline en isobutylchloorformiaat in aanwezigheid van een polair aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, gevolgd door het laten reageren van het aldus '-.gevormde 35 tussenproduct mét de verbinding met Formule III. Het reac-. tiemengsel wordt gedurende de nacht bij omgevirigstemperatuur geroerd.

1025010- a · 20

In reactie 3 van Bereiding A. kan vervolgens de ver-, binding met Formule IV worden omgezet in de overeenkomstige piperizine-2,5-dionverbinding met Formule V door IV te behandelen met trifluorazijnzuur in aanwezigheid van een 5 polair aprotisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride. De . reactie wordt bij kamertemperatuur geroerd gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot ongeveer 4 uur, bij voorkeur ongeveer 2 uur.

In reactie 4 van Bereiding A kan de verbinding met 10 Formule V worden omgezet in de overéénkomstige verbinding met Formule VI door V te reduceren met een reductiemiddel, zoals lithiumaluminiumhydride. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen ongeveer -10°C tot ongeveer 10°C, bij voorkeur ongeveer 0eC, gedurende een tijdsperio-15 dé tussen ongeveer 10 minuten tot ongeveer 90 minuten, bij voorkèur ongeveer 40 minuten.

in reactie 5 van Bereiding A kan de verbinding met Formule VI worden omgézet in de overeenkomstige verbinding met Formule VII door verbinding VI te laten reageren met 20 chlooracetylchloride in aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, in een polair aprotisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen 15 minuten en 3 uur, bij voorkeur ongeveer 30 minuten.

25 In reactie 6 van Bereiding A kan de verbinding met

Formule VI worden omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule VIII door VI te laten reageren met acetoxyace-tylchloride in aanwezigheid van een base, zoals triethyla-mine, in een polair aprotisch oplosmiddel, zoals, methy-30 leenchloride, bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen 15 minuten en 4 uur, bij voorkeur ongeveer 1 uur. De 'resulterende acetyl-beschermde alcohol wordt vervolgens in reactie gebracht met lithiumhydroxide-hydraat in een oplosmiddelmengsel omvattende water, te-35 trahydrofuran en. methanol, bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen 1 uur en 8 uur, bij voorkeur ongeveer 2 uur.

I I

21

BEREIDING B

5 /(RV i

HjCO—Y. ,X . ./ ί \ HjCO-Yv

Ncvn, \„o ** 1 g s \ ; 10 \ 7 ! (RV \ 1 / x \ ►bco- 15

O ^—V XIV

:. (S-)-CHO

e ’· . ·· 20 (R4).. 1

/ XI

Haco 'Y\\^^CN

’ 5 3 25 ; / '» 4 ./- H3C0-^Y\^__^COjH _*- η3°°-^X^^cOj ' 30 (R4fe 8 / XIV, xv —-► H0"—\ M^10 xvi 35 9 V, 1025010“ * · 22

In reactie 1 van Bereiding B wordt de verbinding met Formule IX omgezet in de overeenkomstige verbinding met de formule X door IX te behandelen met een reductiemiddel, zoals lithiumaluminiumhydride, in een aprotisch oplosmid-5 del, zoals tetrahydrofuran. Het reactiemengsel wordt verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling gedurende een tijdsperiode tussen 1 uur en 6 uur, bij voorkeur ongeveer 2 uur.

In reactie 2 van Bereiding B wordt de verbinding met 10 Formule X omgezet in de overeenkomstige verbinding met de Formule XI door eerst de hydroxylgroep om te zetten in een chloörgroep door X te laten reageren met thionylchloride, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals me-thyleenchloride. De reactie wordt verwarmd tot koken onder 15 terugvloeikoeling, gedurende een tijdsperiode tussen onge- : veer 1 uur tot ongeveer 10 uur, bij voorkeur ongeveer 3 uur. Het resulterende alkylchloride wordt vervolgens behandeld met een cyanidebron, zoals kaliumcyanide, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals acetonitril 20 en een kroonether, zoals 18-kroon^-6. Het reactiemengsel wordt bij omgevingstemperatuur geroerd gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot ongeveer 10 uur, bij voorkeur ongeveer 3 uur.

In reactie 3 van Bereiding B wordt de verbinding met 25 Formule XI omgezet in de verbinding met Formule XII door eerst XI te behandelen met een hydroxidebron, zoals kali-umhydroxide in een mengsel van ethanol en water. Het reactiemengsel wordt verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot 30 ongeveer 10 uur, bij voorkeur ongeveer 8 uur.

In reactie 4 van Bereiding B wordt de verbinding met Formule XII omgezet in de verbinding met Formule XIII door te behandelen met ethanol in aanwezigheid van een zuur, zoals chloorwaterstofzuur, bij omgevingstemperatuur gedu-35 rende èen tijdsperiode tussen ongeveer 8 uur tot ongeveer 16 uur, bij voorkeur ongeveer 12 uur.

1025010- ( * 23

In reactie 5 van Bereiding B wordt de verbinding met Formule XIII omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XIV, waarbij e 1 is, door eerst XIII te behandelen met een reductiemiddel, zoals analoog hierboven beschreven 5 in reactie 1 van Bereiding B. De resulterende alcohol wordt omgezet in XIV met een oxidatiemiddel, zoals Dess-Martin perjodinaan, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot onge-. 10 veer 16 uur, bij voorkeur ongeveer 4 uur.

In reactie 6 van Bereiding B wordt de verbinding met Formule X omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XV door eerst X te behandelen met een oxidatiemiddel, zoals Dess-Martin perjodinaan, in aanwezigheid van 15 een aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot ongeveer 16 uur, bij voorkeur ongeveer 4 uur.

In reactie 7 van Bereiding B wordt de verbinding met 20 Formule XV omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XIV, waarbij e 2-7 is, door eerst XV te behandelen met een fösfpniumylide afgeleid van het fosfoniumzout met de Formule:

Cl*

O

• % V* 30 waarbij f 1 tot 6 is, waarbij alkyl is gedefinieerd zoals hierboven, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -78°C en koken onder terugvloeikoeling. 35 De voórkeurstemperatuur is afhankelijk van welk fosfoni-umylide wordt toegepast. Men laat de reactie voortgaan gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 4 uur tot onge- 1025010- * X.

24 veer 16 uur, bij voorkeur ongeveer 10 uur (voor vergelijkbare transformaties, zie: J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 217, hierin door verwijzing in zijn geheel opgenomen) .De resulterende olefinische ester kan vervolgens worden gehy-5 drogeneerd door schudden onder een positieve druk aan waterstof in aanwezigheid van een katalysator, zoals plati-nadioxide, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals ethylacetaat. De ester kan vervolgens worden gereduceerd en geheroxideerd volgens de procedure analoog hier-10 boven beschreven in reactie 5 van Bereiding B om de verbinding met Formule XIV te leveren.

In reactie 8 van Bereiding B worden verbindingen met Formule XIV of XV omgezet in de overeenkomstige verbinding met formule XVI, waarbij g 0 tot 7 is, door de methylether 15 te demethyleren met een zuur, zoals 47 % waterig water-stofbromide. Het reactiemengsel wordt verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 10 uur tot ongeveer 30 uur, bij voorkeur ongeveer 24 uur.

* * 25 SCHEMA 1 °V^ci

VII

|f^j-<R1).

• i , : 1 (^ho

2 OH

20 ^ ((^ . CW^o^^iR4),,

1 J XVIII

λΛγ.

25 L^1 lv CW^O/^R4).)

r“rA

λΑι^ xix -1 35 if^-IR1).

1025010“ I 26 Η I In reactie 1 van Schema 1 wordt de verbinding met

Formule VII (uit Bereiding A) omgezet in de overeenkomsti- ge verbinding met Formule XVII, waarbij g 0-7 is, door I XVII te laten reageren met een verbinding met de Formule I 5 XVI (uit Bereiding B) in aanwezigheid van kaliumcarbonaat, kaliumjodide en één aprotisch oplosmiddel, zoals dimethyl- I formamide. De reactie kan worden verwarmd tot koken onder I terugvloeikoeling gedurende een tijdsperiode tussen onge- I veer 4 uur tot ongeveer 8 uur, bij voorkeur ongeveer 6 10 uur.

I In reactie 2 van Schema 1 kan de verbinding met For- I mule XVII worden omgezet in.de overeenkomstige verbinding I met Formule XVIII, waarbij g 0-7 is, door XVII te laten I reageren met een reductiemiddel, zoals natriumboorhydride, I 15 in een aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydro£uran, bij een temperatuur tussen ongeveer -10°C en omgevingstempera- I tuur, bij voorkeur omgevingstemperatuur, gedurende een I tijdsperiode tussen 15 minuten en 90 minuten, bij voorkeur I ongeveer 60 minuten.

I 20 In reactie 3 van Schema 1 kan de verbinding met For- I mule XVIII worden omgezet in de overeenkomstige verbinding I met Formule XIX, waarbij g 0-7 is, zoals analoog hierboven I beschreven in reactie 2 van Bereiding B. -s I In reactie 4 van Schema 1^ kan de verbinding met For- I 25 mule XIX worden omgezet in de overeenkomstige verbinding I met Formule I door XIX te laten reageren met een fosfaat, .

I zoals puur trialkylfosfiet (b.v. triethylfosfiet), bij een I temperatuur tussen 70°C en 150°C, bij voorkeur 130°C gedu- I rende een tijdsperiode tussen 3 en 24 uur,. bij voorkeur I 30 ongeveer 12 uur. Het aldus gevormde diethylfosfonaat kan I vervolgens in reactie worden gebracht met trimethylsilyl- I bromide en anisool in een aprotisch oplosmiddel, zoals me-.

I thyleenchloride, bij omgevingstemperatuur gedurende een I tijdsperiode tussen 1 en 12 uur, bij voorkeur ongeveer 3 I 35 uur, hetgeen aldus de verbinding met Formule I genereert.

I 1025010* 4 · 27

Schema 2 5 . V" : i . · !

Vil X^’· 15 11

(RV

20 Γ T

** iT^-iR1).

25 2 ' ’ ' · 30 35 1025010- Η I 28 I In reactie 1 van Schema 2 wordt de verbinding met I Formule VIII (uit Bereiding A) omgezet in'de overeenkom- I stige verbinding met Formule XX door VIII te laten reage- I ren met een verbinding met Formule I -

I Cl-Y[(R4)d]-(CH2)h-CHO

I waarbij Y een (C2-C9)heteroaryl is, waarbij de chloor is bevestigd aan een koolstofatoom dat grenst aan een hetero- I 10 atoom (bijvoorbeeld 2-pyridyl) en waarbij h 0 tot 7 is. De reagentia worden geroerd in een polair aprotisch oplosmid- I del, zoals acetonitril, in aanwezigheid van een base, zo- I als triethylamine, bij terugvloeikooktemperatuur gedurende I een tijdsperiode tussen ongeveer 4 uur en 24 uur, bij I 15 voorkeur ongeveer 12 uur.

I In reactie 2 van Schema 2 kan de verbinding met For- I mule XX, waarbij Y een (C2-C9)heteroaryl is, worden omgezet I in de overeenkomstige verbindingen met formule I met be- I hulp van methodologieên analoog hierboven beschreven in I 20 reacties 2-4 van Schema 1.

I 1025010- %. « 29

Schema 3 o* I - ·"· ^ VI —-►- (R^rSr xxi ' io 2 * (R1*» .

HN~*\ /vvc( 15

Ji.^(R3)c (R2xr>^ ,30®

3 'I

JR1Xj λΧγ ^111 X>rt .-.

1025010- 35 " .

» 30

In reactie 1 van Schema 3 wordt de verbinding met Formule VI omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule. XXI, waarbij Y een (C2-C9)heteroaryl is, door VI te laten reageren met tert-butoxycarbonylamino-azijnzuur in 5 een aprotisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, met een carbodiimide, zoals dicyclohexylcarbodiimide, in aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, bij kamertemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 en 24 uur, bij voorkeur ongeveer 3 uur. De verbinding met 10 Formule XXI kan vervolgens uit dit carbamaat worden gepro- * duceerd door de reactie van trifluorazijnzuur bij kamertemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 en 12 uur, bij voorkeur ongeveer 4 uur.

In reactie 2 van Schema 3 kan de verbinding met For-15 mule XXI worden omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XXII, waarbij Y een (C2-C9)heteroaryl is, volgens de voorgaande analoog hierboven beschreven in reactie 1 van Schema 2.

In reactie 3 van Schema 3 kan de verbinding met For-20 mule XXII worden omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XXIII, waarbij Y een (C2-C9)heteroaryl is, door eerst de ester te reduceren tot de overeenkomstige alcohol -met een reductiemiddel, zoals natriumboorhydride, in tert-butanol en methanol, bij een temperatuur tussen ongeveer 25 2Ó°C en koken onder terugvloeikoelingj bij voorkeur koken onder terugvloeikoeling gedurende een tijdsperiode tussenl uur en 6 uur, bij voorkeur ongeveer 1 uur. De resulterende alcohol wordt omgezet in de verbinding met Formule XXIII door te behandelen met een oxidatiemiddel, zoals Dess-30 Martin perjodinaan, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot ongeveer 16 uur, bij voorkeur ongeveer 4 uur.

In reactie 4 van Schema 3 kan de verbinding met For-35 mule XXIII waarbij Y een (C2-C9)heteroaryl is, worden omgezet in de verbinding met Formule I met behulp van de me- 1025010“ ♦ · ' 31 thodologieën analoog hierboven beschreven in reacties 2-4 van Schema 1.

Tenzij anderszins aangegeven, kunnen de reacties worden uitgevoerd bij een druk van ongeveer 1 tot ongeveer 3 5 atmosfeer, bij voorkeur bij omgevingsdruk (ongeveer 1 atmosfeer) .

De verbindingen met de Formule I die basisch van aard zijn, zijn in staat tot het vormen van een ruime verscheidenheid aan verschillende zouten met diverse anorganische 10 en organische zuren. Alhoewel dergelijke zouten uiteindelijk farmaceutisch aanvaardbaar moeten zijn voor toediening aan dieren, kan het gewenst zijn om aanvankelijk een verbinding met de formule I uit het reactiemengsel te isoleren als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout. Het *on-15 aanvaardbare" zout kan vervolgens eenvoudigweg worden terug omgezet naar de vrije-baseverbinding door behandeling met een basisch reagens, gevolgd door daarop volgende omzetting yan de vrije base in een farmaceutisch aanvaiard-baar zuuradditiezout. Deze zouten, zowel aanvaardbare als 20 onaanvaardbare, zijn binnen de omvang van deze uitvinding.

De zuuradditiezouten van de baseverbindingen volgens deze uitvinding kunnen gemakkelijk worden bereid door de baseverbinding te behandelen met een in hoofdzaak equivalente hoeveelheid van het gekozen minerale of organische 25 zuur in een waterig oplosmiddelmedium of in een geschikt organisch oplosmiddel zoals methanol of ethanol. Na verdampen van het oplosmiddel kan een vast zout worden verkregen.

De zuren welke worden toegepast om de farmaceutisch 30 aanvaardbare zuuradditiezouten van de baseverbindingen volgens deze uitvinding te bereiden zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, d.w.z. zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals hydrochloride, hydrobromide, hydrojodide, nitraat, sulfaat of 35. bisulfaat, fosfaat of zuur fosfaat, acetaat, lactaat, ci-traat of zuur citraat, tartraat of bitartraat, succinaat, . maleaat, fumaraat, gluconaat, saccharaat, benzoaat, me- 1025010- I 32 thaansulfonaat en pamoaat (d.w.z. 1,1'-methyleen-bis-(2- hydroxy-3-naftoaat))zoutèn.

I Die verbindingen met Formule I die ook zuur van aard I zijn, ‘ zijn in staat tot het vormen van basezouten met di- I 5 verse farmacologisch aanvaardbare kationen. Voorbeelden van dergelijke zouten omvatten de alkalimetaal- of aardal- I kalimetaalzouten en in het bijzonder de natrium- en kali- I umzouten. Deze zouten worden alle bereid met behulp van de vakman bekende conventionele technieken.

I 10 De chemische basen die kunnen worden toegepast als reagentia om de farmaceutisch aanvaardbare basezouten vol- I gens deze uitvinding te bereiden zijn die welke niet- toxische basezouten vormen met de hierin beschreven zure I verbindingen met Formule I. Deze niet-toxische basezouten 15 omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die afgeleid van I zulke farmacologisch aanvaardbare kationen als natrium, kalium, calcium en magnesium, enz. Deze zouten kunnen, ge- I makkelijk worden bereid door de overeenkomstige zure ver- bindingen te behandelen met een waterige oplossing die de I 20 gewenste farmacologisch aanvaardbare kationen bevatten, en I vervolgens de resulterende oplossing droog te dampen, bij voorkeur onder verminderde druk. Alternatief kunnen de I zouten ook worden bereid , door lagere alkanolische oplos- singen van de.zure verbindingen en het gewenste alkalime- I 25 taalalkoxide met elkaar te mengen, en vervolgens de resul- I terende oplossing droog te danpen op dezelfde wijze als hiervóór, in elk geval worden stoïchiometrische hoeveelheden reagentia bij voorkeur toegepast om volledigheid van reactie en maximale productopbrengsten te verzekeren.

30 Verbindingen met de Formule I en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan (hierna ook collectief aangeduid als "de actieve verbindingen") zijn krachtige antagonisten van de CCR1-receptor. De actieve verbindingen zijn toepasbaar bij de behandeling of preventie van auto- immuun-35 ziekten (zoals reumatoïde artritis,. Takayasu artritis, psoriatische artritis, ankyloserende spondylitis, type 1 diabetes (recent begin), lupus, ontstekingsdarmziekte, • * 33 ziekte van Crohn, optische neuritisch, psoriasis, multiple sclerose, polymyalgia rheumatics, uveitus, thyroiditis en vasculitis); fibrose (b.v. longfibrose) (d.w.z. idiopathi-sche longfibrose, interstitiële longfibrose), fibrose ver-5 bonden met eindstadium nierziekte, fibrose veroorzaakt door straling, tubulointerstitiëlè fibrose, subepitheliale fibrose, scleroderma, (progressieve systemische sclerose), hepatische fibrose (waaronder die veroorzaakt door alcoholische of virale hepatitis), primaire en secundaire gal-10 cirrhose); allergische aandoeningen (zoals astma, contact-dermatitis en atopische dermatitis); acute en chronische longontsteking (zoals chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte, volwassen ademhalingsnoodsyn-droom, ademhalingsnoodsyndroom van de jeugd, immuunComplex 15 alveolitis); atherosclerose; ziekte van Alzhèimer; vasculaire ontsteking resulterend uit weefseltransplantatie of tijdens restenose (waaronder, maar niet beperkt tot reste-nose volgend op angioplastie en/of stentinvoeging); andere acute en chronische ontstekingsaandoeningen (zoals synovi-20 ale ontsteking veroorzaakt door artroscopie, hyperuremie, of trauma, osteoartritis, ischemiereperfusieletsel, glome-rulonefritis, nasale polyose, enteritis,, ziekte van Behcet, pre-eclampsia, orale lichen planus, syndroom van Guillian-Barre); acute en/of chronische transplantaataf-25 stoting (waaronder xenontransplantatie); HIV-infectiviteit (co-receptorgebruik); granulomateuze ziekten (waaronder sarcoidose, lepra en tuberculose); aandoeningen verbonden met leptineproductie (zoals zwaarlijvigheid, cachexie, anorexia, type II diabetes, hyperlipidemie en hypergona-30 disme); en gevolgen verbonden met bepaalde kankers zoals multiple myeloom.

Deze werkwijze van behandeling kan ook nut hebben voor de preventie van kankermetastase, waaronder maar niet beperkt tot borstkanker.

35 Deze werkwijze van behandeling kan ook de productie van metalloproteïnases en cytokinen bij ontstekingsplaat-sen. remmen (waaronder meer niet beperkt tot MMP9, TNF, IL- 1025 010" Λ ‘ * 34 1 en IL-6) hetzij direct hetzij indirect (als een gevolg van afnemende celinfiltratie) en verschaft aldus voordeel voor ziekten of aandoeningen verbonden met deze cytokinen (zoals gewrichtsweefselschade, hyperplasie, pannusvorming 5 en botresórptie, leverfalen, Kawasaki syndroom, myocardi-aal infarct, acuut leverfalen, septische shock, congestief hartfalen, longemfyseem of daarmee verbonden dyspneu).

Déze werkwijze van behandeling kan ook weefselschade voorkomen veroorzaakt door ontsteking geïnduceerd door in-10 fectueuze middelen (zoals viraal geïnduceerde encefalomye-litis of demyelinering, virale ontsteking van de long of lever (b.v. veroorzaakt door influenza of hepatitis), maag- en darmontsteking (bijvoorbeeld resulterend uit H. pylori infectie), ontsteking resulterend uit: bacteriêle 15 meningitis, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), adenovirussen, Herpesvirussen (Herpes zoster en Herpes simplex) schimmelmeningitis, ziekte van Lyme, malaria).

De activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding kan worden vastgesteld volgens de vakman bekende pro-20 cedures. Voorbeelden van erkende methoden voor het bepalen van CCR1-geïnduceerde migratie kunnen worden gevonden in Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. redacteuren: Current Protocols in Immunology, 6.12*1-6.12.3 (John Wiley and Sons, NY, 1991). Een 25 specifiek voorbeeld hoe de activiteit van een verbinding, wordt bepaald voor het remmen van migratie wordt in detail hieronder beschreven.

Chemotaxe-assay 30

Het vermogen van verbindingen om de chemotaxe voor diverse chemokinen te remmen kan worden , geëvalueerd met behulp van standaard 48- of 96-putjes Boyden Chambers met een 5 micron polycarbonaatfilter. Alle reagentia en cellen 35 kunnen worden bereid in standaard RPMI (BioWhitikker Ine.) weefselkweekmedium aangevuld' met 1 mg/ml runderserumalbu-mine. In het kort worden ΜΙΡ-ΐα (Peprotech, Ine., postbus 9 ft 35 275, Rocky Hill NJ) of andere testagonisten, geplaatst in de onderste kamers van de Boyden-kamer. Een polycarbonaat-filter wordt vervolgens aahgebracht en de bovenste kamer vastgezet. De gekozen hoeveelheid agonist is die bepaald 5 om de maximale hoeveelheid chemotaxe te geven in dit systeem (b.v. in het algemeen dient 1 nM voor MlP-la adequaat te zijn).

THP-l-cellen (ATCC TIB-202) , primaire menselijke mo-nocyten, of primaire lymfocyten, geïsoleerd met behulp van 10 standaardtechnieken kunnen vervolgens worden toegevoegd » aan de bovenste kamers in triplo, samen met diverse concentraties van de testverbinding. Verbindingverdunningen kunnen worden bereid met behulp van standaard serologische technieken en worden gemengd met cellen voorafgaande aan 15 toevoegen aan de kamer. Na een geschikte incubatieperiode bij 37 graad Celsius (b.v. 3,5 uur voor THP-l-cellen, 90 minuten voor primairé monocyten), wordt de <kamer verwijderd, worden de cellen in de bovenste kamer opgezogen, wordt het bovenste gedeelte van het filter afgeveegd, en 20 kan het aantal migrerende cellen worden bepaald volgens de volgende methode.

Voor THP-l-cellen kan de kamer (een 96-putjes variëteit geproduceerd door Neuroprobe) worden gecentrifugeerd om cellen vanaf de onderste kamer te duWen en kan het aan-25 tal cellen worden gekwantificeerd tegen een standaardkromme met behulp van een kleurverandering van de kleurstof fluoroceïnediacetaat. Voor primaire menselijke monocyten, of lymfocyten, kan het filter worden gekleurd met Dif Quik® kleurstof (American Scientific Products) en kan het 30 aantal migrerende cellen microscopisch worden bepaald.

Het aantal migrerende cellen in aanwezigheid van de verbinding wordt gedeeld door het aantal migrerende cellen in controleputjes (zonder de verbinding). Het quotiënt is de % remming voor de verbinding, die vervolgens kan worden 35 uitgezet met behulp van standaard grafische technieken tegen de toegepaste concentratie van de verbinding. Het 50 % remmingpunt wordt vervolgens bepaald met behulp van een 1025010- a *.

36 lijnpasanalyse voor alle geteste concentraties. De lijnpassing voor alle gegevenspunten moet een correlatiecoëf-ficiënt (R kwadraat) hebben van > 90 % om een geldige assay te worden geacht.

5 Alle verbindingen volgens de uitvinding geïllustreerd in de volgende voorbeelden hadden een ICS0 kleiner dan 10 μΜ, in de Chemotaxeassay.

De samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden geformuleerd op een conventionele wijze met 10 behulp van een of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers. ?

Aldus kunnen de actieve verbindingen volgens de uitvinding worden geformuleerd voor orale/ buccale, intranasale, pa-renterale (b.v. intraveneuze, intramusculaire of subcuta-ne) of rectale toediening of in een vorm geschikt voor 15 toediening door inhalatie of inblazing. De actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden geformuleerd voor onderhouden afgifte.

Voor orale toediening kunnen de farmaceutische preparaten de vorm aannemen van bijvoorbeeld tabletten of cap-20 sules bereid met behulp van conventionele middelen met farmaceutisch aanvaardbaar excipiênten zoals bindmiddelen (b.v. voorgegelatineerd maïszetmeel, polyvinylpyrrolidon of hydroxypropylmethylcellulose); vulmiddelen (b.v. lactose, microkristallijne cellulose of calciumfosfaat); smeer-2-5 middelen (b.v. magnesiumstearaat, talk of silica) ; desin-tegratiemiddelen (b.v. aardappelzetmeel of natriumzetmeel-glycolaat); of bevochtigingsmiddelen (b.v. natriumlauryl-sulfaat). De tabletten kunnen worden bekleed met behulp van algemeen in de techniek bekende methoden.

30 Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm aannemen van bijvoorbeeld oplossingen, stropen of suspensies, of deze kunnen worden gepresenteerd als een droog product voor. samenstellen met water of ander geschikte drager voorafgaande aan gebruik. Dergelijke vloei-35 bare preparaten kunnen worden bereid met behulp van conventionele middelen met farmaceutisch aanvaardbare toe-voegmiddelen.zoals suspendeermiddelen (sorbitolstroop, me- β · 37 thylcellulose of gehydrogeneerde eetbare vetten); emul-geermiddelen (b.v. lecithine of acacia),· niet-waterige dragers (b.v. amandelolie, olieachtige esters of ethylal-cohol); en conserveermiddelen ' (b.v. methyl- of propyl-p-5 hydroxybenzoaten of sorbinezuur). Voor buccale toediening kan het preparaat de vorm aannemen van tabletten of zuig-tabletten geformuleerd op conventionele wijze.

De actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden geformuleerd voor parenterale toediening door in-10 jectie, waaronder het toepassen van conventionele kathete-risatietechnieken of infusie. Formuleringen voor injectie kunnen worden gepresenteerd in eenheidsdoseringsvorm, b.v. in ampullen of in multi-dosishouders, met een toegevoegd conserveermiddel. De samenstellingen kunnen zulke vormen 15 aannemen als suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of.waterige dragers, en kunnen formuleringsmidde-len bevatten zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of disper-geermiddelen.

Alternatief kan het actieve ingrediënt in poedervorm 20 zijn voor opnieuw samenstellen met een geschikte drager, b.v. steriel pyrogeen-vrij water, voorafgaande aan gebruik .

De actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden geformuleerd in rectale samenstellingen zoals 25 zetpillen of retentieklysma's, b.v. die conventionele zet-pilbasen bevatten zoals cacaoboter of andere glyceriden.

Voor intranasale toediening of toediening door inhalatie kunnen de actieve verbindingen volgens de uitvinding geschikt worden afgeleverd in de vorm van een oplossing of 30 suspensie uit een pompsprayhouder die wordt geknepen of gepompt door de patiënt of als een aërosolspraypresentatie uit een op druk gebrachte houder of een vemevelaar, met de toepassing van een geschikt drijfmiddel, b.v. dichloor*i difluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluor-35 ethaan, kooldioxide of ander geschikt gas.

In het geval van een op druk gebrachte aërosól, kan de doseringseenheid worden bepaald door het verschaffen 1025010“ m · 38 van een afsluiter om een afgemeten hoeveelheid af te leveren. De onder druk zijnde houder of vemevelaar kan een oplossing of suspensie van de actieve verbinding bevatten. Capsules en patronen (gemaakt bijvoorbeeld uit gelatine) 5 voor toepassing in een inhaler of inblazer kunnen worden geformuleerd met behulp van een poedermengsel van een verbinding volgens de uitvinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel.

Een voorgestelde dosis van de actieve verbindingen 10 volgens de onderhavige uitvinding voor orale, parenterale óf buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen (b.v. reumatoide artritis) is 0,1 tot 1000 mg van het actieve ingrediënt per eenheidsdosis welke bijvoor-15 beeld 1 tot 4 maal per dag zou kunnen worden toegediend.

Aërosolformuleringen voor behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen (b.v. reumatoide artritis) bij de gemiddelde volwassen mens zijn bij voorkeur zodanig gerangschikt dat elke afgemeten dosis of wpufw aërosol 20 20 μg tot 1000 /ig van de verbinding volgens de uitvinding bevat. De totale dagelijkse dosis met een aërosol zal in het traject van 0,1 mg tot 100 mg zijn. Toediening kan verscheidene malen per dag zijn, bijvoorbeeld 2, 3, 4 of 8 maal, én bijvoorbeeld 1, 2 of 3 doses per keer verschaf-25 fen.

De actieve middelen kunnen worden geformuleerd voor onderhouden afgifte volgens de vakman algemeen bekende methoden. Voorbeelden van dergelijke formuleringen kunnen wórden gevonden in Amerikaanse octropischriften 3.538.214, 30 4,060.598, 4.173.626, 3.119.742 en 3.492.397, hierin' in hun geheel opgenomen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegepast in combinatietherapie met andere therapeutische middelen zoals, waaronder maar niet beperkt tot, cy-35 closporine A, ISAtx247, rapamycine, everolimus, FK-506, azathioprine, mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur, dacli-zumab, basiliximab, muromonab, paarden-anti-thymocytenglo-

Λ I

39 buline, polyklonaal konijnenanti-thymocytenglobuline, le-flunomide, FK-778 (MNA-715), FTY-720, BMS-188667 (CTLA4-

Ig), RG-1046 (CTLA4-Ig), prednison, prédnisolon, methyl- prednisolon suleptanaat, cortison, hydrocortison, methotr-5 exaat, sulfasalazine, etanercept, infliximab, adalimumab (D2E7), CDP-571, CDP-870, anakinra, NSAIDS (aspirine, ace-taminofen, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, diclofenac en piroxicam), celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, anti-inter-leukine-6-recejptor monoklonaal antilichaam (MRA), glatira-10 mer acetaat, interferon bèta 1-a, interferon bèta 1-b, mi-toxantron, pimecrolimus of middelen die celrekruteringsme-chanismen remmen (b.v. remmers van integrine-opregeling of functie) of leukocytenverkeer veranderen.

15 ALGEMENE EXPERIMENTELE PROCEDURES

Chromatografie betreft kolomchromatografie uitgevoerd met behulp van 32-63 mm silicagel en uitgevoerd onder stikstofdruk (flashchromatografie) omstandigheden.

20 Particle Beam massaspectra (deeltjesstraalmassaspec- tra) werden opgenomen op hetzij een Hewlett. Packard 5989®, met behulp van chemische ionisatie (ammonium), hetzij een Fisons (of MicroMass) atmosferische druk chemische ionisa-tie (APCI) platform welke een 50/50 mengsel van acëtoni-25 tril/water toepast.

Kamer- of omgevingstemperatuur betreft 20-25°C.

Alle niet-waterige reacties werden uitgevoerd onder een stikstof atmosfeer voor het gemak en om opbrengsten te maximaliseren.

30 Concentratie onder vacuüm betekent dat een roterende verdamper werd toegepast.

De namen voor de verbindingen volgens de uitvinding werden gecreëerd met behulp van de Autonom 2.0 PC-batch-versie van Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-35 89536-976-4).

Commerciële reagentia werden toegepast zonder verdere zuivering.

1025010- I De volgende Voorbeelden zijn bedoeld om bepaalde uit- I voeringsvormen van de uitvinding te illustreren en zijn I niet bedoeld de specificatie, waaronder de conclusies op enigerlei wijze te beperken.

I Voorbeeld 1 I (5-Chloor-2-f2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl- I piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy) -benzyl) -fosfonzuur I Stap 1: (S)-2-(4-Fluor-benzylamino)-propionzuurmethylester I 10 I Aan een oplossing van (S)-2-amino-propionzuurmethyl- I esterhydrochloride (25 gram, 179 mmol) en 4-fluorbenzalde- I hyde (23 ml, 215 mmol) in 1,2-dichloorethaaii (200 ml) werd I triethylamine (25 ml, 179 mmol) toegevoegd. Het resulte- I 15 rende mengsel werd ongeveer 2 uur bij omgevingstemperatuur I geroerd, gevolgd door toevoeging van natriumtriacetoxy- I boorhydride (57 gram, 268 mmol) in vier porties. Het re- I sulterende mengsel werd gedurende de nacht bij omgevings- I . temperatuur geroerd. De reactie werd vervolgens geneutra- I 20 liseerd met verdunde waterige natriumhydroxideoplossing en I geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder va- I cuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel ver- I schafte de titelverbinding (34,4 g).

I 25 I Stap 2; (2S)-2-[(2R)-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propio- I nyl)-(4-fluor-benzyl)-amino]-propionzuurmethylester

Aan een oplossing van (R)-2-tert-butoxycarbonylamino- I 30 propionzuur (37 gram, 195 mmol) in droge tetrahydrofuran I (250 ml) werd bij 0°C 4-methylmorfoline (21,5 ml, 195 I mmol) toegevoegd gevolgd door isobutylchloorformiaat (25,3 I ml, 195 mmol). Men liet de reactie opwarmen tot omgevings- temperatuur en deze werd ongeveer 2 uur geroerd. Dit werd I 35 gevolgd door de toevoeging van (S)-2-(4-fluor-benzyl- I amino)-propionzuurmethylester (34,4 gram, 162 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij omge- Λ * 41 vingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag celite en de filterkoek werd gewassen met ethylacetaat. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, verdund met ethylacetaat en gewassen met water en 5 pekel. De organische laag werd gedroogd boven magnesium-sulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chro-matografie over silicagel gaf de titelverbinding (43,2 gram).

10 Stap 3: (3R,6S)-1-(4-Fluor-benzyl)-3,6-dimethyl-piperazi-. * ne-2,5-dion

Aan een oplossing van (2S)-2-[(2R)-(2-tert-butoxy-carbonylamino-propionyl) - (4-fluor-benzyl) -amino] -propion-15 zuurmethylester (43 gram, 382 mmol) in dichioormethaan (120 ml) werd bij 0°C trifluorazijnzuur (60 ml) toegevoegd. Men liet de reactie opwarmen tot omgevingstemperatuur en deze wérd ongeveer 2 uur geroerd. De reactie werd afgekoeld tot 0°C en langzaam geblust door toevoegen van 3 20 N natriumhydroxide tot basisch. Het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met dichioormethaan. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd om de titelverbinding te geven (22 gram) .

25

Stap 4: (2R,5S)-1-(4-Fluor-benzyl)-2,5-dimethyl-piperazine

Aan een oplossing van (3R, 6S)-1-(4-fluor-benzyl)-3,6-dimethyl-piperazine-2,5-dion (22 gram, 87,9 mmol) in droge 30 tetrahydrofuran (160 ml) werd bij 0°C een oplossing van lithiumaluminiumhydride (1 M in tetrahydrofuran, 373. ml, 373 mmol) druppelsgewijs gedurende ongeveer 40 minuten toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens ongeveer 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld tot omge-35 vingstemperatuur en langzaam geblust met water. Het resulterende mengsel werd gefiltreerd door een laag celite en de filterkook werd gewassen met ethylacetaat. Het filtraat 1025010- 4 » 42 werd vervolgens geconcentreerd, verdund met ethylacetaat en gewassen met verzadigde waterige natriumwaterstofcarbo-naat. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-5 treerd en gaf de titelverbinding (17,7 gram).

Stap 5: 2-Chlóor-l-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-di- methyl-piperazin-l-yl]-ethanon 10 Aan een oplossing van (2R,5S)-1-(4-fluor-benzyl)-2,5- dimethyl-piperazine (2,5 gram, 11,2 mmol) in droge di-chloormethaan (11 ml) werd bij 0°C triethylamine (1,57 ml, 11,2 mmol) toegevoegd gevolgd door chlooracetylchloride (0,86 ml, 11,2 mmol). Het resulterende reactiemengsel werd 15 ongeveer 30 minuten geroerd. De reactie werd vervolgens gefiltreerd door een laag celite, gewassen met dichloorme-thaan en het resulterende filtraat werd geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titelverbinding (2,84 . gram).

20

Stap 6: 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-di- methyl-pipérazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzaldehyde

Aan een oplossing van 2-chloor-1-[4-(4-fluor-benzyl)-.25 (2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-ethanon (2,87 gram, 9,6 mmol) in dimethylformamide (20 ml) werd 5-chloorsali-cylaldehyde (1,65 gram, 10,5 mmol), kaliumcarbonaat (2,64. gram, 19,2 mmol) en kaliumjodide (1,59 gram, 9,6 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 12 uur verwarmd 30 tot 100°C. De reactie werd afgekoeld, verdund met verzadigde waterige pekel en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd om ruw product te geven. Zuivering via chromatografie over 35 silicagel gaf de titelverbinding (3,40 gram).

m25nin- Λ k - 43

Stap 7:2-(4-Chloor-2-hydroxymethyl-fenoxy)-1-[4-(4-fluor-benzyl) - (2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-ethanon

Aan een oplossing van 5-chloor-2-{2-[4-(4-fluor-5 benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo- ethoxy}-benzaldehyde (0,99 gram, 2,36 mmol) in droge methanol (25 ml) werd natriumboorhydride (0,19 gram, 4,92 mmol) toegevoegd. Na ongeveer 1 uur werd de reactie aangezuurd tot een pH van ongeveer 2 door de toevoeging vein 1 N 10 chloorwaterstofzuur. Na ongeveer 5 minuten werd de reactie geneutraliseerd met 1 N natriumhydroxide en de methanol verwijderd door verdampen. De resulterende waterige suspensie werd geëxtraheerd met -ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven magnesiumsul-15 faat, gefiltreerd en droog gedampt om de titelverbinding te geven (0,98 gram).

Stap 8: 2-(4-Chloor-2-chloormethyl-fenoxy)-1-[4-(4-fluor- benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-ethanon 20

Aan een oplossing van 2-(4-chloor-2-hydroxymethyl-fenoxy)-1-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl] -ethanon (0,55 gram, 1,3 mmol) in methyleenchlo-ride (6 ml) werd thionylchloride (0,26 ml, 3,58 mmol) toe-25 gevoegd. De reactie werd ongeveer 2 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen werd de reactie geblust door de toevoeging van water. De organische laag • werd gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat gevolgd door verzadigde waterige natriumchloride. De organische 30 laag werd vervolgens geconcentreerd en leverde de titel-verbinding als een gele olie (0,52 gram).

Stap 9: 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-di methyl-piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy)-benzyl)-foefonzuur 35 '

Een oplossing Van 2-(4-chloor-2-chloormethyl-fenoxy)-1-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l- 1025010- I 44 I yl]-ethanon (0,47 gram, 1,07 mmol) en triethylfosfiet I (0,22 ini, 1,28 mmol) werd ongeveer 12 uur bij 130°C ge- I roerd. De reactie werd afgekoeld, geconcentreerd en direct naar de volgende stap genomen. Aan een oplossing van 5- I 5 chloor-2-{2-(4-(4-fluor-benzyl) - (2R-, 5S) -2,5-r dimethyl- I piperazin-l-yl],-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuurdiethyl- I ester (0,57 gram, 1,05 mmol) in dichloormethaan (10 ml) werd bij omgevingstemperatuur anisool (0,23 ml, 2,10 mmol) I en trimethylsilylbromide (0,28 ml, 2,10 mmol) toegevoegd.

10 De resulterende oplossing werd ongeveer 3 uur bij omge- I vingstemperatuur geroerd, vervolgens geblust met methanol.

I Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, en I het ruwe product werd gezuiverd via anionenwisselingschro- I matografie om de titelverbinding te geven (0,21 gram, I 15 LRMS: 485,1, 483,3).

I Voorbeeld 2 I 5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl- I piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonzuur I 20

Voorbeeld 2 werd bereid met behulp van een werkwijze I analoog aan die beschreven in Voorbeeld 1. Het reactie- mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, en het ruwe pro- I duet werd gezuiverd via anionenwisselingschromatografie om I 25 de titelverbinding te leveren (LRMS: 530,9).

I Voorbeeld 3 I 5-Broom-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl-piperazin- l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonzuur I 30 I Voorbeeld 3 werd bereid met behulp van een werkwijze I analoog aan die beschreven in Voorbeeld 1. Het reactie- I mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, en het ruwe pro- I duet werd gezuiverd via anionenwisselingschromatografie om I 35 de titelverbinding te leveren (LRMS: 516,9).

A * . 45 Voorbeeld 4 [2-(5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl -piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-fenyl)-ethyl]-5 fosfonzuur

Stap 1: [2-(5-Chloor-2-hydroxy-fenyl)-vinyl]-fosfonzuur- diethylester

Aan een mengsel van 5-chloor-2-hydroxybenzaldehyde 10 (0,65 gram, 4,17 mmol) en (diethoxy-fosforylmethyl)-fos- ? fonzuurdiethylester (1,1 ml) werd 50 % waterige NaOH (6 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd ongeveer 12 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens werd de pH bijgesteld tot ongeveer 3 door zorgvuldige toevoeging 15 van geconcentreerd chloorwaterstofzuur. De oplossing werd verdund met water en geëxtraheerd met methyleenchloride.

De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titelverbinding (1,21 gram).

20

Stap 2: [2-(5-Chloor-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur- diethylester

Aan een oplossing van [2-(5-chloor-2-hydroxy-fenyl)-25 vinyl]-fosfonzUurdiethylester (0,50 gram, 1,70 nunol) in ethanol (50 ml) werd calciumcarbonaat (0,30 gram) en pal-ladiumacetaat (0,02 gram) toegevoegd. Het- resulterende mengsel werd ongeveer 12 uur bij 50 psi gehydrogeneerd. Filtratie en concentratie onder vacuüm gaven de titelver-30 binding (0,30 gram)

Stap 3: [2-(5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-fenyl)-ethyl]-fos-fonzuurdiethylester 35

Aan een oplossing van 2-chloor-l-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-ethanon (0,19 gram, 1025010" •<r · 46 0,64 mmol) in dimethylformamide (2 ml) werd [2-(5-chloor-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-fosfonzuurdiethylester (0,21 gram, 0,72 mmol), kaliumcarbonaat (0,24 gram, 1,7 mmol) en kalium jodide (0,10 gram, 0,62 mmol) toegevoegd. Het mengsel 5 werd ongeveer 12 uur tot 60°C verwarmd, verdund met pekel en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd boven magnesiümsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chrómatografie over silicagel gaf de titelverbinding (0,28 gram).

10

Stap 4: [2-(5-Chloor-2^(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur .

15 Aan een oplossing van [2-(5-chloor-2-{2-[4-(4-fluor- benzyl) - (2R, 5.S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuurdiethylester (0,27 gram, 0,50 mmol) in methyleenchloride (5 ml) werd broomtrime-thylsilaan (0,13 ml, 0,98 mmol) en anisool (0,11 ml, 1,0 . 20 mmol) toegevoegd en de resulterende oplossing werd ongeveer 3 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Additioneel broomtrimethylsilaan (0,098 ml, 0,74 mmol) en anisool (0,081 ml, 0,74 mmol) werden toegevoegd, en de oplossing een additionele ongeveer 3 uur bij omgevingstemperatuur 25 geroerd. Additioneel broomtrimethylsilaan (0,098 ml, 0,74 mmol) en anisool (0,081 ml, 0,74 mmol) werden toegevoegd en de oplossing ongeveer een additioneel 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Methanol (5 ml) werd vervolgens, toegevoegd, en de oplossing werd ongeveer 12 uur bij omge- 30 vingstemperatuur geroerd. Concentratie onder vacuüm, gevolgd door zuivering via anionenwisselingschromatografie, gaf de titelverbinding (0,21 gram, LRMS: 499,0, 501,1).

35 - f · 47

Voorbeeld 5 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonzuurmono-5 ethylester

Aan een oplossing van 5-chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuurdiethylester (0,089 gram, 0,165 10 mmol) in droge dichloormethaan (2 ml) werd trimethylsilyl-bromide (32 μΐ, 0,242 mmol) toegevoegd. De reactie werd ongeveer 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met methanol, en het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf. 15 de titelverbinding (0,033 gram, LRMS: 513,1).

Voorbeeld 6 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-fenyl)-fosfonzuur 20 Stap 1; Fosforzuur-4-chloor-fenylesterdiethylester

Aan een oplossing van 4-chloorfenol (1,0 gram, 7,79 mmol) en triethylamine (0,94 gram, 9,33 mmol) in tetrahy-drofuran (26 ml) werd bij 0°C diethyl fosforylchloride 25 (1,41 gram, 8,17 mmol) toegevoegd. Men liet de reactie langzaam opwarmen tot omgevingstemperatuur en deze werd ongeveer 12 uur geroerd. De reactie werd geblust door toevoegen van water, vervolgens geëxtraheerd met diethy-lether. De organische laag werd gewassen met pekel, ge-30 droogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de ti-telverbinding (1,10 gram).

Stap 2; (5-Chloor-2-hydroxy-fenyl)-fosfonzuurdiethylester 35

Aan eën oplossing van n-butyllithium (2,2 ml, 3,78 mmol, 2,5 M tetrahydrofuran) in tetrahydrofuran (10 ml) 1025010- I 48 Η werd bij -78°C di isopropyl amine (0,53 ml, 3,78 mmol) toe- I gevoegd. Na verscheidene minuten bij -78°C werd een oplos- I sing van fosforzuur-4-chloor-fenylesterdiethylester (0,50 I gram, 1,89 mmol) in THF (9 ml) langzaam toegevoegd. De re- 5 actie werd ongeveer 1 uur bij -78°C geroerd, vervolgens I gedurende de nacht opgewarmd tot omgevingstemperatuur.De I reactie werd geblust door toevoegen van water vervolgens I geëxtraheerd met diethylether. De organische laag werd ge- I droogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm 10 geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de ti- I telverbinding (0,27 gram).

I Stap 3; 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-di- I methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-fenyl)-fosfonzuurdi- I 15 ethylester I Aan een oplossing van 2-chloor-1-[4-(4-fluor-benzyl)- I (2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-ethanon (0,30 gram, I 1,0 mmol) in dimethylformamide (10 ml) werd (5-chloor-2- I 20 hydroxy-fenyl)-fosfonzuurdiethylester (0,26 gram, 1,0 mmol), kaliumcarbonaat (0,28 gram, 2,0 mmol) en kaliumjo- I dide (0,17 gram, 1,0 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd I verwarmd tot 60°C gedurende ongeveer 12 uur vervolgens on- I der vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd opgelost I 25 in diethylether èn gewassen met pekel. De organische laag I werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf I de titelverbinding (0,40 gram).

I 30 Stap 4: 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl) - (2R, 5S) -2·, 5-di- I methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-fenyl)-fosfonzuur I Aan een oplossing van (5-chloor-2-{2-[4-(4-flüor- I benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo- I 35 ethoxy}-fenyl)-fosfonzuurdiethylester (0,090 gram, 0,17 mmol) en broomtrimethylsilaan (0,11 ml, 0,85 mmol) in ace- I tonitril (2 ml) werd ongeveer 12 uur bij omgevingstempera- 1 · 49 tuur geroerd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering via anionenwisselingschromatografie gaf de titêl-verbinding (0,080 gram, LRMS: 471,0, 469,2).

5 Voorbeeld 7 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl)-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonamidinezuur Stap 1: 2-Benzyloxy-5-chloor-benzaldehyde 10 Aan een oplossing van 5-chlóorsalicylaldehyde (1,0 gram, 6,38 mmol) in droge 4:1 DMF/THF (60 ml) werd kalium-carbonaat (2,2 gram, 15,9 mmol) en benzylbromide (1,9 ml, 16,0 mmol) toegevoegd. De reactie werd ongeveer 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De reactie werd geneutrali-15 seerd met pH = 7 buffer en geëxtraheerd met 1:1 hexa-nen/diethylether. De organische laag werd gewassen met gedestilleerd water, pekel, en gedroogd boven magnesiumsul-faat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf de titelverbinding (2,76 gram).

20

Stap 2: (2-Benzyioxy-5-chloor-fenyl)-methanol

Aan een oplossing van 2-benzyloxy-5-chloor-benzalde-hyde (2,75 gram, 11,1 mmol) in droge methanol (100 ml) ! 25 werd bij 0°C natriumboorhydride (0,84 gram, 22,3 mmol) i

toegevoegd. De, reactie werd langzaam opgewarmd tot omgevingstemperatuur onder roeren gedurende ongeveer 1 uur. De reactie werd aangezuurd tot pH = 2 met 1 N chloorwater- I

stofzuur. en verdund met gedestilleerd water. De methanol | 30 werd van deze waterige oplossing afgedampt, en de resulterende suspensie werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De or- | ganische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titelverbinding (1,37 35 gram).

i 1025010' I 50 I Stap 3; (2-Benzyloxy-5-chloor-benzylchloride I Aan een oplossing van (2 -benzyloxy-5 -chloor-fenyl) - I 5 methanol (1,37 gram, 5,51 mmol) in droge dichloormethaan I (60 ml) werd thionylchloride (0,8 ml, 11,0 mmol) toege- I voegd. De reactie werd ongeveer 16 uur bij omgevingstempe- I ratuur geroerd. De reactie werd geblust met een verzadigde I natriumbicarbonaatoplossing en geëxtraheerd met dichloor- I 10 methaan. De organische laag werd gewassen met pekel, ge- # I droogd bóven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm I . geconcentreerd en gaf de titelverbinding (1,43 gram).

I Stap 4; (2-Benzyloxy-5-chlóor-benzyi)-fosfonzuurdiethyl- I 15 ester I Aan een oplossing van 2-benzyloxy-5-chloor-benzyl- chloride (0,40 gram, 1,50 mmol) en triethylfosfiet (0,3 I ml, 1,75 mmol) werd ongeveer 19 uur bij 100®C geroerd.

I 20 Chromatografie over silicagel van het ruwe reactiemengsel I gaf de titelverbinding (0,35 gram).

Stap 5: (2-Benzyloxy-5-chloor-benzyl)-fosfonamidinezuur- monoethylester I .25

Allereerst werd aan een oplossing van (2-benzyloxy-5- I chloor-benzyl)-fosfonzuurdiethylester (0,24 gram, 0,65 I mmol) in watervrij tolueen (6 ml) PCI5 (0,40 gram, 1,94

mmol) toegevoegd. De reactie werd ongeveer 15 uur bij 80°C

30 geroerd. De reactie werd afgekoeld, geconcentreerd. Ten I tweede werd het ruwe chloortussenproduct afgekoeld tot - I 78°C gevolgd door toevoeging van ethanol. Ammoniak werd I vervolgens’ in deze oplossing gecondenseerd bij -78°C. De I reactie warmde langzaam op tot omgevingstemperatuur onder I 35 roeren gedurende ongevéer 1 uur. De reactie werd onder va- I cuüm geconcentreerd en silicagelchromatografie gaf de ti- I telverbinding (0,15 gram).

« * 51

Alternatief kan de bovenstaande tweede stap van Stap 5 worden bewerkstelligd door een ethanolische ammoniakop-lossing toe te voegen aan het ruwe chloortussenproduct bij -45°C.

5

Stap 6: (5-Chloor-2-hydroxy-benzyl)-fosfonamidinezuurmono- ethylester

Aan een op van (2-benzyloxy-5-chloor-benzyl) -fosfon-10 amidinezuurmonoethylester (0,15 gram, 0,44 mmol) in ethanol (20 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (30 mg) toegevoegd. Deze suspensie werd onder 48 psi waterstofgas geplaatst en ongeveer 1,5 uur bij omgevingstemperatuur geschud. De reactie werd gefiltreerd door een laag celite, 15 en de filterkoek werd gewassen met methanol. Het gecombineerde filtraat en wasvloeistof werd onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titel (0,12 gram).

20 Stap 7: (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-2,5-dimethyl- piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonamidinezuur-monoethylester

Aan een oplossing van (5-chloor-2-hydroxy-benzyl)-25 fosfonamidinezuurmonoethylester (0,032 gram, 0,12 mmol), 1- [4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-2-hydroxytethanon (0,040 gram, 0,16 mmol) en trifenyl-fösfine (0,042 gram, 0,16 mmol) in watervrije tolueen (2 ml) werd druppelsgewijs diethylazodicarboxylaat (25 μΐ, 30 0,16 mmol) toegedruppeld. De reactie werd ongeveer 17 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De reactie werd geneutraliseerd met pHe 7 buffer en geëxtraheerd met ethylace-taat, De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm gecon-35 centreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titelver-binding (0,.047 gram) .

1025010" Η I 52 I Stap 8; (5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-di- I methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonami- I dinezuur 5 Aan een oplossing van (5-chloor-2-{2-[4-(4-fluor- I benzyl)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}- I benzyl)-fosfonamidinezuurmonoethylester (0,025 gram; 0,05 I mmol) in droge dichloormethaan (1 ml) werd trimethylsilyl- I bromide (10 μΐ, 0,08 mmol) toegevoegd. De reactie werd on- I 10 geveer 3 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Additioneel I trimethylsilylbromide (20 μΐ, 0,15 mmol) werd aan de reac- I tie toegevoegd, en de reactie ging voort met roeren bij I omgevingstemperatuur gedurende ongeveer 20 uur. De reactie I werd geblust met methanol en het mengsel onder vacuüm ge- I 15 concentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titel- verbinding in kwantitatieve opbrengst. (LRMS: 485,0)

Voorbeeld 8 I (5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl- I 20 piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-methylfosfinezuur .

Een oplossing van 2-(4-chloor-2-chloormethyl-fenoxy)- I 1- [4-(4-fluor-benzyl) - (2R, 5S) -2,-5-dimethyl-piperazin-1- I yl]-ethanon (0,104 gram, 0,24 mmol) en methyldiethoxyfos-

I 25 fine (0,050 ml, 0,33 mmol) werd ongeveer 15 uur bij 130°C

I geroerd. De reactie werd afgekoeld en geconcentreerd en I gaf 0,11 gram ruw (5-chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)- I (2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}- I benzyl)-methylfosfinezuurethylester, welke direct naar de I 30 volgende stap werd genomen. Aan een oplossing van (5- I chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl- I pipërazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-methylfosfinezuur- I ethylester (0,043 gram, 0,084 mmol) in dichloormethaan (1 I ml) werd bij omgevingstemperatuur trimethylsilylbromide I 35 (0,020 ml, 0,15 mmol) toegevoegd. De resulterende opios- I sing werd ongeveer 15 uur -bij omgevingstemperatuur ge- I roerd, vervolgens werd additioneel trimethylsilylbromide * β 53 (0,020 ml, 0,15 mmol) toegevoegd en de reactie een additionele ongeveer 4 uur geroerd, vervolgens geblust met methanol . Het reactiemengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, en het ruwe product werd gezuiverd via flashchro-5 matografie over silicagel om de titelverbinding te geven (0,015 gram, LRMS: 483,1, 481,3).

* 1025010'

Claims (15)

1. Verbinding met de Formule I, I 5 O I e ii 7 I -Xlf I <R4 —(R1)· I I 10 I (Rs)k I een prodrug daarvan, ó£ een farmaceutisch aanvaard- I baar zout van de verbinding of de prodrug daarvan, I 15 . waarbij, I a = 0, 1, 2, 3, 4 of 5; I b =0, 1 of 2; I C = 0, 1 of 2; I d=0, 1, 2, 3, of 4; I 20 X 0, S,‘ CH2 of NR6 is; I Y (Ce-Cio)aryl of (C2-C9) heteroaryl is; I elke R1 onafhankelijk is: hydroxy, halogeen, (Ci- I Cg)alkyl eventueel.gesubstitueerd met 1 tot 3 fluora- I tomen, (Ci-C8) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1 I 25 tot 3 fluoratomen, HO (Ci-C8) alkyl-, cyano, aminó, I H2N (Ci-Cb) alkyl-, carboxy, acyl, (0χ-08) alkyl (0=0) (Ci- I C8) alkyl-, H2N (0=0)-, of H2N(0=0) (Ci-C8)alkyl-; I elke R2 en R3 onafhankelijk zijn: oxo, (Ci- I C8)alkyl eventueel.gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, I 30 (C3-C8)cycloalkyl-, (C3-CB) cycloalkyl-(Ci-C8) alkyl-, I (C6-Cio) aryl-, (C6-Cio) aryl (Ci-C8) alkyl-, HO (Ci-C8) alkyl - I , (Cj-CeJalkyl-O-(Ci-Ce) alkyl-, H2N(CX-C8) alkyl-, . (Cx- I C8) alkyl-NH-(Ci-C8).alkyl-, [ (Ci-Ce) alkyl] 2N-(Ci-C8) - I alkyl-, (C2-C9)hetérocyclyl (Cj-C8)alkyl-, MCi-Ce)-' 3. alkyl (C=0)NH(Ci-C8)alkyl-, (0χ-08) alkyl-0-(C=0)NH(Ci- I C8) alkyl-, H2N (0=0) NH (Ci-C8) alkyl-, (Ci-C8) alky-S02- NH(Ci-Ce) alkyl-; (C2-C9) heteroaryl (Ci-Ce) alkyl-, H2N- (C=0) , of H2N(C=0) (Ci-Ce)alkyl-; elke R4 onafhankelijk is: HO-, halogeen-, NC-, HO(C«*0) -, H2N-, (Ci-Ce)alkylNH-, [ (Ci-C8) alkyl] 2N-, (Ci-5 Ce)alkyl-, eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluorato- men, (Ci-C8) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, HO(Ci-C8)alkyl-, (Ci-C8)alkyl-O-(Ci-C8)- alkyl-, H2N(Ci-C8) alkyl-, (Cx - C8) alkylNH (Ci-C8) alkyl-, [ (Ci-Ce)alkyl]2N(Ci-C8)alkyl-, (Ci-C8)alkyl (0=0)-, (C2-

2. Verbinding volgens conclusie 1; waarbij de verbinding met Formule I de stereochemie getoond in Formule Ia . 25 . "o R*---R7

30. L '· (rV 35 heeft, waarbij a, b, c, X, Y, R1, Ra, R3, R4, R5, R6 en R7 zijn zoals hierboven beschreven. 1025010- Η I 56

3. Verbinding volgens conclusies 1 óf 2, waarbij R1. is: I hydroxy, halogeen, cyano, (Ci-C8)alkyl- eventueel ge- I substitueerd met 1-3 fluoratomen, of (Ci-C8) alkoxy I eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen. I 5

4. Verbinding volgéns conclusies 1 of 2, waarbij R4 hy- I droxyl, cyano, (Ci-Ce) alkyl- eventueel gesubstitueerd I met 1-3 fluoratomen, (Ci-Ce) alkoxy eventueel gesubsti- tueerd met 1-3-fluoratomen, (Ci-Ce) alkyl (C=0) - of ha- I 10 logeen- is.

5 R5 (C1-C3)alkyl- is .

5. Verbinding volgens conclusies 1 of 2, waarbij X O is I en R5 (Ci-C3)alkyl- is. - I 15

6. Verbinding Volgens conclusies 1 of 2, waarbij R2 en R3 I elk onafhankelijk zijn: (Ci-Ce)alkyl-, eventueel ge- I substitueerd .met 1-3 fluoratomen; (C3-C8) cycloalkyl-; (C3-C8)cycloalkyl-(Ci-C8)alkyl-; (C6-Ci0)aryl-, (C6-Ci0)- aryltCi-CB) alkyl-; HO (Ci-C8) alkyl-; H2N(Ci-C8) alkyl-; I 20 (C2-C9)heterocyclyl (Ci-C8)alkyl-; (Ci-C8) alkyl-0- (C=0) - I NH(Ci-Ce) alkyl-; H2N(C=0)NH(Ci-C8) alkyl-; (Ci-C8) alkyl- I S02NH (Ci-C8) alkyl-; (C2-C9) heteroaryl (Ci-C8) alkyl-; I H2(C»0)- of H2N(C»0) (Ci-Ce)alkyl-. I 25

7. Verbinding volgens conclusies 6, waarbij R2 en R3 elk I onafhankelijk (Ci-Cs)alkyl-, eventueel gesubstitueerd I met 1-3 fluoratomen; of (C3-C8)cycloalkyl- zijn.

8. Verbinding volgens conclusies 1 of 2, waarbij I 3P R1. is: hydroxy, halogeen, cyano, (Ca-C8) alkyl I eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, of (Ci- I C8)alkoxy- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluorato- I men; I R2 en R3 elk onafhankelijk (Ci-C8) alkyl-,· eventu- I · 35 eel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; of (C3-Ce)- I cycloalkyl- zijn; . ^ * R4 HO-, NC-, (Ci-C8) alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Ci-C0)alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, Ci-C8) alkyl (C=0) - of halogeen- is ; X 0 is;.en

9. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding is: (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-10 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)- » fosfonzuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; 15 (5-Chloor-2-{2-[ (2R)-2-ethyl-4-(4-fluor-benzyl)- piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur;"* (5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; 20 (5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl- piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (2-(5-Chlbor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)- 2.5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; 25 [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2- methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-èthoxy}-fenyl)-ethyl]-foefonzuur; [2-(5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl) - (2R,5S)-. 2.5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)- 30 ethyl]-fosfonzuur; [2-(5-Broom-2-{2-(4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-35 dimethyl-piperazin-l-yl)-2-oxo-ethoxy}-benzyl)- fosfonzuur; 1025010" Λ (5-Chloor-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R)-2-methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (5-Broom-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-5 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)- fosfonzuur; (5-Broom-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R)-2-methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonzuur; 10 (5-Chloor-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,5S)- * 2.5- dimethyl-piperazin-l-yl)-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R)-2-methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-15 fosfonzuur; (5-Broom-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,5S)- 2.5- dimethyl-piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy}-benzyl)..-fosfonzuur; (5-Broom-2-{2r(4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R)-2-20 methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)- fosfonzuur,· [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(4-chloor-behzyl)-(2R,5S)- 2.5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; 25 [2-(5-Broom-2-{2-.[4-(4-chloor-benzyl) - (2R, 5S) - 2.5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur? [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-30 fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; [2-(5-Broom-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,53)-2,5-35 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-pyridin-3- ylmethyl) -fosfonzuur; (5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl -pipërazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-pyridin-3-ylmethyl)-fosfonzuur; [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-5 2,5-dimethyl-piperazin-l^yl]-2-oxo-ethoxy}-pyridin-3- yl)-ethyl]-fosfonzuur; [2-(5-Broom-2-{2-[4- (4-fluor-benzyl)-(2R,5S)- 2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-pyridin-3-yl)-ethyl]-fosfonzuur; 10 (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl -pipèrazi'n-1-yl] -2-oxo-ethoxy}-benzyl) -fosfinezuur; (5-Chloor-2-{2- [4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-' dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-15 methyl-fosfinezuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-ethyl-fosfinezuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-20 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}.-benzyl)- fosfonzuurmonomethylester; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuurmonoethylester; 25 (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl -piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-ethyl-fosfonamidinezuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-30 fosfonamidinezuurmonomethylester; of (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl).-(2R,5S) -2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-. fosfonamidinezuurmonoethylester.

10. Farmaceutisch preparaat, omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of 9, een prodrug. daarvan of een farma- 1025010- Η I 60 I ceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de I prodrug, en een farmaceutisch aanvaardbaar verdun- I ningsmiddel of drager. I 5

11. Therapeutische werkwijze voor het remmen van ΜΙΡ-Ια I en/of RANTES van binden aan de receptor CCR1 bij een I zoogdier, waaronder een mens, omvattende het toedie- I nen aan een zoogdier die een dergelijke behandeling nodig heeft van een therapeutisch effectieve hoeveel- I 10 heid van een verbinding volgens conclusies 1, 2 of 9. *

10 C8)alkyl (C=0) (Ci-C8) alkyl-, (C6-Ci0) aryl-, (C2-C9) - s heteroaryl-, (Ce-Cio)aryloxy-, H2N(C=0)-, H2N(C=0) (Ci- C8) alkyl -, (Ci-C8) alkylNH (C=0) -, (Ci-C8) alkyl-NH (C=0)- (Ci-C8)alkyl-, [ (Ci-C8) alkyl] 2N(C«0)-, [ (Ci-C8)alkyl]2- N(C=0) (Ci-C8)alkyl-, (C3-C8)cycloalkyl-, (Ci-C8)alkyl-

15 S02-, NC(Ci-Ce)alkyl-, (Ci-C8)alkyl (C=0)NH-, H2N(C«=0)- NH- of H2N(C=0)NH(Ci-Ce)alkyl-; R5 een binding of een (Ci-C8)alkyls is; R6 onafhankelijk- is: hydroxy, amine of (C2- C8)alkyl-NH-; en

20 R7 onafhankelijk is: waterstof, hydroxyl, (Ci- Ce) alkoxy- of (Ci-C8) alkyl-.

12. Werkwijze voor het behandelen van een aandoening ge- I medieerd door hét remmen van ΜΙΡ-Ια en/of RANTES van I binden aan de receptor CCR1, omvattende het toedienen I 15 aan een zoogdier die een dergelijke behandeling nodig I heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid I van een verbinding volgens conclusies 1, 2 of 9.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, waarbij de behandelde I 20 of voorkomen aandoening wordt gekozen uit auto- immuunziekten; fibrose, allergische aandoeningen, I acute en chronische longontsteking, atherosclerose, I ziekte van Alzheimer, vasculaire ontsteking I resulterend uit weefseltransplantatie of tijdens I 25 restenose, acute en chronische I ontstekingsaandoeningen, acute of chronische I transplantaatafstoting, HIV-infectiviteit, I granulomateuze ziekten, aandoeningen verbonden met I leptineproductie, gevolgen verbonden met kanker, I 30 weefselschade veroorzaakt door ontsteking geïnduceerd I door infectueuze middelen, virale ontsteking van de I long of levér, maag- en darmontsteking, of ontsteking I resulterend uit bacteriële meningitis, HIV-1, HIV-1, I HIV-3, cytomegalovirus, adenovirussen, Herpes- I 35 virussen, schimmelmeningitis, ziekte van Lyme of I malaria; reumatoïde artritis; Takayasu artritis; I psoriatische artritis; ankyloserende spondylitis; * 1 type 1 diabetes (recent begin); lupus; ontstekingsdarmziekte; ziekte van Crohn; optische neuritisch; psoriasis; multiple sclerose; polymyalgia rheumatics; uveitus; thyroiditis; vasculitis; 5 longfibrose; idiopathische longfibrose; interstitiêle longfibrose; fibrose verbonden met eindstadium nierziekte; fibrose veroorzaakt door straling; tubulo-interstitiéle fibrose; subepitheliale fibrose/ scleroderma; progressieve systemische sclerose; 10 hepatische fibrose; primaire en secundaire * galcirrhose, astma; contactdermatitis; atopische dermatitis; chronische bronchitis; chronische obstructieve longziekte; volwassen ademhalingsnoodsyndroom; ademhalingsnoodsyndroom van 15 de jeugd; immuuncomplex alveolitis; restenose volgend op arigioplastie en/of stenteLnvoeging; synoviale ontsteking veroorzaakt door artroscopie, hyperuremie _ of trauma; osteoartritis; ischemiereperfusieletsel;. glomerulonefritis; nasale polyose; enteritis; ziekte ' 20 van Behcet; pre-eclampsia; orale lichen planus; syndroom van Guillian-Barre; xeno- transplantatieafstoting; sarcoidose; lepra;- tuberculose; zwaarlijvigheid; cachexié; anorexia; type II diabetes; hyperlipidemie; hypergonadisme; 25. gevolgen verbonden met multiple myeloom; viraal-, geïnduceerde encefalomyelitis of denwelinering; virale ontsteking van de long of lever veroorzaakt door influenza of hepatitis; en H. pylori infectie.

14. Therapeutische werkwijze voor het behandelen van een aandoening gemedieerd door het remmen van de productie van metalloproteïnases en cytokinen bij ontste-kingsplaatsen, omvattende het'toedienen aan een zoogdier, waaronder een mens, dat een dergelijke behande-35 ling nodig heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusies 1, 2 of 9. 1025010" *· 1

15. Werkwijze volgens conclusie 14, waarbij de behandelde aandoening gewrichtsweefselschade, hyperplasie, pan-nusvormihg, botresorptie, leverfalen, syndroom van Kawasaki, myocardiaal infarct, acuut leverfalen, sep-5 tische shock, congestief hartfalen, longemfyseem of daarmee verbonden dyspneu is.