NL1027158C2 - Nieuwe fosfor bevattende derivaten. - Google Patents

Nieuwe fosfor bevattende derivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1027158C2
NL1027158C2 NL1027158A NL1027158A NL1027158C2 NL 1027158 C2 NL1027158 C2 NL 1027158C2 NL 1027158 A NL1027158 A NL 1027158A NL 1027158 A NL1027158 A NL 1027158A NL 1027158 C2 NL1027158 C2 NL 1027158C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
compound
formula
benzyl
Prior art date
Application number
NL1027158A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1027158A1 (nl
Inventor
Matthew Frank Brown
Matthew Merrill Hayward
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1027158A1 publication Critical patent/NL1027158A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1027158C2 publication Critical patent/NL1027158C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

• · .· ·ρ
Nieuw© fosfos· bevattend© dezivatea
Verwante aanvrage 5
De onderhavige aanvrage vraagt rechten voor prioriteit voor Amerikaanse octrooiaanvrage serienr. 60/433.399, ingediend op 13 december 2002, welke hierin in zijn geheel wordt opgenomen.
10
Gebied van de uitvinding
De onderhavige uitvinding betreft selectieve remmers van ΜΙΡ-Ια (CCL3) binding aan de receptor CCR1 ervan, far-15 maceutische preparaten die de verbindingen omvatten en de toepassing van dergelijke verbindingen voor het behandelen van ziekten verbonden met ontsteking en auto-immuunaan-doeningen.
20 Achtergrond van de uitvinding
De verbindingen volgens de uitvinding zijn selectieve remmers van ΜΙΡ-Ια (CCL3) binding aan de receptor CCR1 ervan gevonden op ontstekings- en immunomodulerende cellen 25 (bij voorkeur leukocyten en lymfocyten). De CCRl-receptor wordt soms aangeduid als de CC-CKRl-receptor.
Deze verbindingen remmen ook ΜΙΡ-Ια, en de verwante chemokinen getoond in wisselwerking te treden met CCR1 (b.v. RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 30 (CCL14) EN HCC-2 (CCL15)), induceerden chemotaxe van THP- 1-cellen en menselijke leukocyten en zijn mogelijk nuttig voor de behandeling of preventie van auto-immuunziekten.
ΜΙΡ-Ια en RANTES zijn oplosbare chemotactische peptiden (chemokinen) die worden geproduceerd door ontstekings-35 cellen, in het bijzonder CD8+-lymfocyten, polymorfonucle-aire leukocyten (PMNs) en macrofagen, J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Deze chemokinen werken door de 10271 5811 2 ' , o migratie en activering van belangrijke Ontstekings- en im-munomodulerende cellen te induceren. Zoals gerapporteerd door Deren, c.s., werden verhoogde niveaus aan chemokinen . gevonden in de synoviale vloeistof van patiënten met reu-5 matoïde artritis, chronische en' afstotingsweefsel van transplantaatpatiënten en in de neusuitscheidingen van patiënten met allergische rinitis volgend óp blootstelling aan allergeen (Teran, c.s., J. Immunol., 1806-1812 (1996), en Kuna c.s., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Anti-10 lichamen die interfereren met de chemokine/receptor-wisselwerking door neutralisatie van ΜΙΡΙα of genverstoring hebben direct bewijs verschaft voor de rol van ΜΙΡ-Ια en RANTES bij ziekte door het beperken van de rekrutering van monocyten en CD8+-lymfocytén (Smith c.s., J. Immunol., 15 153, 4704 (1994) en Cook c.s., Science, 269, 1583 (1995)).
De hierin beschreven verbindingen zijn selectieve antagonisten van de CCR1-receptor.
Samenvatting van de uitvinding 20
In één aspect betreft de uitvinding een verbinding met de Formule I, 25 . o6_p—d7 .
α?01£· <r« l:
.30 A
t een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar, zout van de verbinding óf de prodrug daarvan, waarbij, a = 0, 1, 2, 3, 4 of 5; 35 b b 0, 1 of 2; C « .0, 1 of 2; d * 0, 1, 2, 3, of 4; 1027158 tl 3 X O, S, CHa Of NR6 is; . Y (C6-Cxo)aryl of (C2-C9)heteroaryl is; elke R1 onafhankelijk is: hydroxy, halogeen, (C3- C8) alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 fluoratomen, 5' (Cx-C8) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 fluora tomen, HO (Cx-Ce) alkyl-, cyano, amino, H2N(Cx-C8) alkyl-, car-boxy, acyl, (Cx-Ce) alkyl (C=0) (Ci-Ce)alkyl-, HjjN(C=0)-, of HaN(C*=0) (Cx-Ce) alkyl-; elke R3 en R3 onafhankelijk zijn: oxo, (Cx-C8)alkyl 10 eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (C3-C8) - * cycloalkyl-, (C3-C8) cycloalkyl-(Cx-C8) alkyl-, (C6-Cx0)aryl-, (C6-Cxo)aryl(Cx-C8) alkyl-, HO (Cx-C8) alkyl-, (Cx-C8) alkyl-O- (Cx-C8)alkyl-, HaN (Cx-C8) alkyl-, (Cx-C8) alkyl-NH-(Cx-C8) - alkyl-, t (Cx-C8)alkyl]2N-(Cx-C8)alkyl-, (C2-C9)heterocyclyl 15 (Cx-C8)alkyl-, (Cx-C8)alkyl (C=0)NH(Ci-C8)alkyl-, (Ci-C8)- alkyl-0-(C=0)NH(Cx-Ce)alkyl-, H2N(C=0)NH(Cx-C8)alkyl-, (€χ- C8) alky-SOa-NH(Cx-C8) alkyl-, (Ca-C9)heteroaryl (Cx-C8) alkyl-, H2N(C=0), of H3N(C<*0) (Ci-C8)alkyl-; elke R4 onafhankelijk is: HO-, halogeen-, NC-, 20 HO (C=0) -, HaN-, (Ci-CB) alkylNH-, [ (Cx-C8) alkyl]2N-, (Cx-C8) - alkyl-, eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Ci-C8)alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, HO (Cx-C8) alkyl-, (Ci-C8) alkyl-O-(Cj-C8) alkyl-, H2N(Ci-C8) - alkyl-, (Cx-C8)alkylNH(Ci-C8)alkyl-, [ (Ci-C8) alkyl] 2N(Ci-C8) -25 alkyl- , (Cx-C„) alkyl (C«0) - , (Cx-C8) alkyl (C-0> (Ci-C8) alkyl-, (Cg-Cxo) aryl-, (C2-C9) heteroaryl-, (C8-C10) aryloxy-, H2N(C=0) -, H2N(C=0) (Cx-C8)alkyl-, (Cx-C8) alkylNH (0=0)-, (Ci-C8) alkyl-NH(C=0) (C3-C8) alkyl-, [(Cx-C8)alkyl]aN(C=0) -, [(C*- C8)alkyl]aN(C=0) (Cx-C8)alkyl-, (C3-C8)cycloalkyl-, - <C3-C8) -30 alkylS02-, NC <Cx-C8) alkyl-, (Cx-C8) alkyl (0=0) NH-, H2N(C=0)NH- of H2N(C*0)NH(Cx-Ce)alkyl-; R5 een binding of een (Cx-C8) alkyl- is; R® onafhankelijk is: hydroxy, amine of (Cx-C8)alkylNH- ; en 35 R7 onafhankelijk is: waterstof, hydroxyl, (Cx- C8) alkoxy- of (Cx-C8) alkyl-.
f027158 X 1 4
In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft de verbinding met Formule I de stereochemie getoond in Formule Ia JU, 5 · ΊΓ· f f ywS: ^ -<RV 10 ; .
10 * waarbij a, b, c, X, Y, R1, R3, R3, R4, R5, R5 en R7 zijn zoals hierboven beschreven.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is R3: hydroscy, halo-15 geen, cyano, (Ca-C8) alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, of (Ca-C8) alkoxy eventueel' gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen. ;
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm is-R4 hydroxyl, cyano, (Ca-C8) alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 flu-20 oratomen, (Cj-C8)alkoxy eventueel gesubstitueerd met. 1-3 fluoratomen, (CarC8)alkyl (C=0) - of halogeen-.
In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm is X O en is R5 (Ca-C3) alkyl-. In een andere voorkeursuitvoeringsvorm zijn R2 eh R3 elk onafhankelijk {Ca-C8)alkyl-, eventueel 25 gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; of (C3-C0) cycloalkyl-.
In éen andere voorkeursuitvoeringsvorm is R4 HO-, NC-, (Ca-C8)alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Ca-CB)alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Ci-C8)alkyl(C=0) - of halogeen-.
30 In een voorkeursuitvoeringsvorm is X O en is R5 (Ca-
Caalkyl-.
In een andere uitvoeringsvorm zijn R3 en R3 elk onafhankelijk: .(Ca-C8)alkyl-, eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; (C3-C8) cycloalkyl-; (Ca-C8) cycloalkyl.- (Ca-C8) - 35 alkyl-; (C«-Cao)aryl-, (C6-Cao)aryl (Ca-C8)alkyl-; H0(Ca-C8)- alkyl-; H2N(Ca-C8) alkyl-; (C2-C9) heterocyclyl (Ca-C8) alkyl-; (Ca-C8)alkyl-0-(C«0)NH(Ca-C8) alkyl-; H2N(C=0)NH(Ca-C8) alkyl- 1027158 5 . 4 I I ’ i (Ci-C8)alkyl-S02NH(Ci-C8) alkyl-; (C2-C9) heteroaryl (Cj.-C8) -alkyl-; H2(C=0)- of H2N(C«=0) (C2-C8.) alkyl-.
In een voorkeursuitvoeringsvorm is R1j HO-, halogeen-, NC-, (Ci-CB)alkyl- eventueel 5 gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, of (Ci'-Ce) alkoxy- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; zijn R3 én R3 elk onafhankelijk (Ci-C8) alkyl-, eventueel gesubstitueerd met. 1-3 fluoratomen; of (C3-C8) cyclo-alkyl-; 10 is R4 HO-, NC-, (Ci-C8)alkyl- eventueel gesubstitueerd * met 1-3 fluoratomen, (C2-C8) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, Ci-C8)alkyl (C*0) - of halogeen-; ie X O; en is R5 (Ci-C3)alkyl-.
15 In een andere voorkeur&uitvoeringsvorm is de verbin ding met Formule I: (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl- 20 piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur;.
(5-Chloor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluor-benzyl)-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; .25 (5-Broom-2- {2- [4-· (4-fluor-benzyl) - (2R) -2-methyl= piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; .
30 [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl- piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; .
[2-(5-Broomr2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; 35 [2- (5-Broom-2-{2- [4- (4-fluor-benzyl) - (2R.) -2-methyl- piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; 1027158 1 ; I 6 6 t (5-Chloor-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R,SS)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (5-Chlo9r-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R)-2-methyl-piperazin-lryl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; 5 (5-Broom-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (5-Broom-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R)-2-methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,58)-2,5-10 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; ** (5-Chloor-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R)-2-methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; (5-Broom-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,58)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; 15 (5-Broom-2-{2- [4- (3,'4-difluor-benzyl) - (2R) -2-methyl- piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuur; [2- (5-Chloor-2-{2- [4- (4-chloor-benzyl) - (2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; 20 [2-(5-Broom-2-{2-[4-(4-chloor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; [2-(5-Chloor-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,58)- 2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-25 . fosfonzuur; [2-(5-Broom-2-{2-[4-(3,4-difluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-• dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-30 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-pyridin-3-ylmethyl)-fosfonzuur; (5-Broom-2~{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-pyridin-3-ylmethyl)-fosfonzuur; 35 (2-(5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-pyridin-3-yl)-ethyl]-fosfonzuur; 10 2 7158
I · I
7 [2-.(5-Broom-2-{2-[4-(4-flüor-benzyl) - (2R,5S)-2,5-. dimethylrpiperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-pyridin-3-yl)-ethyl]-f os f onzuur ,· (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-5 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfinezuuri (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-methyl-fosfinezuur; 10 (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-bénzyl)-(2R,5S)-2,5- * dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-ethyl-fosfinezuur;· (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-15 fosfonzuurmonomethylester; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl3-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuurmonoethylester; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-20 dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-ethyl-fosfonamidinezuur; (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonamidinezuurnionome.thylester; of 25 (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonamidinezuurmonoethylester.
Ih een tweede aspect betreft de uitvinding een farmaceutisch preparaat omvattende een therapeutisch effectieve 30 hoeveelheid van een verbinding zoals hierboven beschreven, een prodrug daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug, en een farmaceutisch aan- . vaardbaar verdunningsmiddel of drager.
In een derde aspect betreft de uitvinding een thera-35 peutische werkwijze voor het remmen van ΜΙΡ-Ια en/of RAN-TBS van binding aan de receptor CCR1 bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende het toedienen aan een zoog- I t 8 dier die een dergelijke behandeling nodig heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van eèn verbinding· met Formule I.
.In een vierde aspect betreft de uitvinding een werk-5 wijze voor het behandelen van een aandoening gemedieerd door het remmen van ΜΙΡ-Ια en/of RANTES van binden aan de receptor CCR1, omvattende het. toedienen aan een zoogdier dié een dergelijke behandeling nodig heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met 10 Formule I. *
In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de behandelde of voorkomen aandoening gekozen uit auto-immuunziekten; fibrose, allergische aandoeningen, acute en chronische longontsteking, atherbsclerose, ziekte van Alzheimer, vas-15 culaire ontsteking resulterend uit weefseltransplantatie of tijdens restenose, acute en chronische ontstekingsaan-doeningen, acute of chronische transplantaatafstoting, HIV-infectiviteit, granulomateuze ziekten, aandoeningen verbonden met leptineproductie, gevolgen verbonden met 20 kanker, weefselschade veroorzaakt door ontsteking geïnduceerd door infectueuze middelen, virale ontsteking van de long of lever, maag- en darmontsteking,, of ontsteking resulterend uit bacteriêle meningitis, HIV-1, HIV-1, HIV-3, cytomegalovirus, adenovirussen, Herpes-virussen, schimmel-25 meningitis, ziekte van Lyme of malaria.
In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt de aandoening gekozen uit de groep bestaande uit reumatoide artritis; Takayasu artritis; psoriatische artritis; anky-loserende spondylitis; type 1 diabetes (recent begin); lu-30 pus;' ontstekingsdarmziekte; ziekte van Crohn; optische neuritisch; psoriasis; multiple sclerose; polymyalgia rheumatica; uveïtus; thyroiditis; vasculitis; longfibrose; idiopathische longfibrose; interstitiêle longfibrose; fibrose verbonden met eindstadium nierziekte; fibrose ver-35 oorzaakt door straling; tubulo-interstitiële fibrose; sub-epitheliale fibrose; scleroderma; progressieve systemische sclerose; hepatische fibrose; primaire en secundaire gal- 1027158 " .9 cirrhose, astma; contactdermatitie; atopische dermatitis; chronische bronchitis; chronische obstructieve longziekte; volwassen ademhalingsnoodsyndroóm; ademhalingsnoodsyndroom van de jeugd; immuuncomplex alveolitis; restenose volgend 5 op angioplastie en/of stentinvoeging; synoviale ontsteking veroorzaakt door artroscopie, hyperuremie ‘of trauma; os-teoartritis; ischemiereperfusieletsel; glomerulonefritis; nasale polyose; enteritis; 'ziekte van Behcet; pre-eclampsia; orale lichen planus; syndroom van Guillian-10 Barre; xeno-transplantatieafstoting; sarcoidosé; lepra; * tuberculose; zwaarlijvigheid; cachexie; anorexia; type II diabetes; hyperlipidemie; hypergonadisme; gevolgen verbonden met multiple myeloom; viraal-geïnduceerde encefalomye-litis of demyelinering; virale ontsteking van de long of 15 lever veroorzaakt door influenza of hepatitis; en H. pylo-ri infectie.
' In een vijfde aspect betreft de uitvinding een therapeutische werkwijze voor het behandelen van een aandoening gemedieerd door het remmen van de productie van rnetal-20 loproteïnases en cytokinen op ontstekingsplaatsen. omvattende het toedienen aan een zoogdier, waaronder een mens, die een dergelijke behandeling nodig heeft, van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule I.
25 In een voorkeursuitvoeringsvorm is de ontstekings- plaats MMP9, TNF, IL-1 of XL-6.
In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm is de behandelde aandoening gewrichtsweefselschade, hyperplasie, pan-nusvorming, botresorptie, leverfalen, syndroom van Kawasa-30 ki, myocardiaal infarct, acuut leverfalen, septische . shock, congestief hartfalen, longemfyseem of daarmee verbonden dyspneu.
In een zesde aspect betreft de uitvinding een therapeutische werkwijze voor het antagoniseren van de CCR1-35 receptor bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende het toedienen aan een zoogdier die een dergelijke behande- 11027158 '
I I
10 ling nodig heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule I.
In een zevende aspect betreft de uitvinding een farmacologisch preparaat dat een therapeutisch. effectieve . 5 hoeveelheid van een remmer van MïP-lct- en/of RANTES- binding aan de receptor CCR1 omvat, volgens de verbinding met .Formule I zoals hierboven beschreven; en ten minste een van de. volgende; cyclosporine A, ISAtx247, rapamycine, everolimus, FK-506, azathioprine, mycofenolaat mofetil, 10 mycofenolzuur, .daclizumab, basiliximab, muromonab, paar- ‘ * den-anti-thymocytenglobuline, pol.yklonaal konijnenanti-t hymocy t engl obul ine, leflunomide, FK-778, FTY-720, BMS- 188667, RG-1046, prednison, prednisolon, methylprednisolon . suleptanaat, cortison, hydrocortison, methotrexaat, sulfa-15 . salazine, etanercept, infliximab, adalimumab, CDP-571, anakinra, NSAIDS, celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, anti-interleukine-6-receptor monoklonaal antilichaam, glatira-mer acetaat, interferon bèta 1-a, interferon bèta 1-b, mi-toxantron, pimecrolimus of middelen die celrekruteringsme-20 chanismen remmen.
De term (en) "verbindingen (en) met Formule ï" en "verbinding (en) volgens deze uitvinding" zoals hierin gebruikt, betékent een verbinding of verbindingen met Formule I, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zou-25 ten van de verbindingen of de prodrugs. 'De term "verbinding (en)", indien verwijzend naar verbindingen met Formule I, omvat ook prodrugs van de verbinding (en) en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbinding (en) of de pro-. drugs.
30 De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar zout" zo als hierin gebruikt in relatie met verbindingen met Formule I volgens deze uitvinding omvat farmaceutisch aanvaardbare anionische zouten. De term "farmaceutisch aanvaardbaar anion" betreft een negatief ion dat chemisch en/of 35 toxicologisch verenigbaar is met de andere ingrediënten van een·farmaceutisch preparaat en/of het dier dat daarmee wordt behandeld. Geschikte anionen omvatten, maar zijn 1027158
I I
niet beperkt tot, halogeniden (b.v. chloride, jodide en bromide), (C1-C13)alkylsulfonaten (b.v. mesylaat, ethylsul-fonaat, enz.), arylsulfonaten (b.v. fenylsulfonaat, tosylaat, enz.), (Ci-Cia) alkylfosfonaten, di (C1-C12) alkyl-5 fosfaten (b.v. dimethylfosfaat, diethylfosfaat, a-diglyce-rolfosfaat, enz.), arylfosfonaten, arylfosfaten, alkyla-rylfosfonaten, alkylarylfosfatèn, (Ci-C12)alkylcarboxylaten (b.v. acetaten, propionaten, glutamaten, glyceraten, enz.), arylcarboxylaten, en dergelijke.
10 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding .¾ kunnen op zichzelf worden geïsoleerd en gebruikt of in de vorm van het farmaceutisch aanvaardbare zout, solvaat en/of hydraat ervan. De term "zouten" betreft anorganische en organische zouten van een verbinding volgens de onder-15 havige uitvinding. Deze zouten kunnen in situ worden bereid tijdens de laatste isolering en zuivering van een verbinding, of door de verbinding, of prodrug afzonderlijk te laten reageren mét een geschikt organische of anorganische zuur en het aldus gevormde zout te isoleren. Repre-20 sentatieve zouten omvatten de hydrobromide-, hydrochlori-de-, hydrojodide-, sulfaat-, bisulfaat-, nitraat-,. acetaat-, trifluoracetaat-, oxalaat-, besylaat-, palmitaat-, pamoaat-, malonaat-, stearaat-, lauraat-, malaat-, boraat-·, benzoaat-, lactaat-, fosfaat-, hexafluorfosfaat-, ben-25 zeensulfönaat-j' tosylaat-, formiaat-, citraat-, maleaat-, fumaraat-, succinaat-, tartraat-, naftylaat-, mesylaat-, glucoheptonaat-, lactonionaat- en laurylsulfonaatzouten, en dergelijke. Deze kunnen kationen omvatten -gebaseerd op de alkali- en aardalkalimetalen, zoals natrium^ lithium, 30 kalium, calcium, magnesium en dergelijke, alsmede niet-toxische ammonium-, quatemair. ammonium- en aminekationen waaronder, maar niet beperkt tot, ammonium, tetramethylam-monium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, en dergelijke.
35 Zie b.v. Berge c.e., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
De term "prodrug" betekent een verbinding die in vivo wordt getransformeerd om een verbinding met Formule (I) of 1027158 • » · 12 een . farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat van de verbinding te geven. De transformatie kan verlopen via diverse mechanismen, zoals door hydrolyse in bloed. Een bespreking van de toepassing van prodrugs wordt gege-5 ven door T. Higuchi en W. Stella, " Pro-drugs as Novel De-livery Systems," band 14 van de A.C.S. Symposium Series, en in Bioreversible Carriers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association en Pergamon Press, 1S87.
10 De vakman.· zal 'verder inzien dat de verbindingen met.
Formule I kunnen voorkomen in kristallijne vórm als hydra-ten, waarbij moleculen water worden opgenomen in de krisr talstructuur daarvan en als solvaten waarbij moleculen van een oplosmiddel daarin worden opgenomen. Al dergelijke hy-15 draat- en solvaatvormen worden deel van deze uitvinding geacht.
Deze uitvinding omvat ook isotoop-gelabelde verbindingen, welke identiek zijn aan die beschreven door Formule I, behalve voor het feit dat een of meer atomen zijn 20 vervangen door een atoom met een atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of het massagetal gewoonlijk gevonden in de natuur. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, 25 zuurstof, zwavel. en fluor, zoals aH, 3H, i3C, 14C, l5N, xeO, 170 en 18F respectievelijk. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan, en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de prodrugs welke de hiervóór genoemde isotopen en/of andere isotopen 30 van andere atomen bevatten zijn binnen de omvang van deze uitvinding. Bepaalde isotoop-gelabelde verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nuttig bij geneesmiddel- en/of substraatweefselverdelings-35 assays. Getritieerde (d.w.z. 3H) en koolstof-14 (d.w.z.
14C) isotopen hebben bijzondere voorkeur voor hun gemak van bereiding en detecteerbaarheid. Verder kan substitutie met 1027158 «4 13 zwaardere isotopen zoals deuterium (d.w.z. 2H) bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld, verlengde in vivö half-waardetijd' of verminderde doseringsvéreisten en kunnen 5 derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden. Isotoop-gelabelde verbindingen met Formule I volgens deze uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door de procedures beschreven in de schema's en/of in de onderstaande voorbeelden uit te voeren, door 10 het substitueren van een gemakkelijk verkrijgbaar isotoop- * gelabeld reagens voor een niet-isotoop-gelabeld reagens.
De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen olefi-ne-achtige dubbele bindingen bevatten. Als dergeiijke bindingen aanwezig zijn, komen de verbindingen volgens de 15 uitvinding voor als cis- en trans-configuraties en als mengsels daarvan.
De term "alkyl" zoals hierin gebruikt, betekent, tenzij anderszins aangegeven, een verzadigde monovalente rechte of .vertakte alifatische koolwaterstofrest die ook 20 cyclisch kan zijn (b.v. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-tyl, cyclohexyl, cycloheptyl) of bicyclisch (b.v. norbor-nanyl, bicyclo[3.2.1]octaan) of cyclische groepen kan bevatten. De term "alkyl* omvat ook nul tot twee niveaus onverzadigdheid. De alkylgroepen kunnen ook eventueel zijn 25 gesubstitueerd met 1 tot 3 substituentens Voorbeelden van onafhankelijk gekozen substituenten omvatten, maar zijn niet beperkt tot: halogeen-, HO-, NC-, HjN-, HO- (C<=0) - .
Tenzij anderszins aangegevén, omvat halogeen fluor, chloor, broom en jood.
30 De term *(Ca-CsJheterocyclyl-* indien hierin gebruikt, betreft, maar is niet beperkt tot, pyrrolidinyl, tetrahy-drofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methyleendioxyl, chro-menyl, barbituryl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 35 isothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl, l,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidinyl, thiomorfolinyl, l,2-tètrahydróthiazin-2-yl, l,3-tetrahydrothiazin-3-yl, 10271 58 i * 14 tetrahydrothiadiazinyl, . morfolinyl, lf2-tetrahydrodiazin- 2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yhl, tetrahydroazepinyl, pi-perazinyl en chromanyl. Genoemde (C2-C9)heterocyclylrlng is bevestigd door een koolstof- of een stikstofatoom.
5 . De term " (C2-C9)heteroaryl", indien hierin gebruikt, betreft, maar is niet beperkt tot furyl, thienyl, thiazo-lyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrro-lyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadiazolyl, 10 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimi- * dyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-tirazinyl, 1,2,3-tirazinyl, 1,3,5-triazinyl,. pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, cin-nolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro-5H-[1]pyridinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, ben- 15 zoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazo-lyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftehyl, benzo-furanyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, indolyl, indolizi-nyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chi-noxalinyl, ·chinazolinyl en benzoxalinyl, en kan eventueel 20 zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten onafhankelijk gekozen uit de groep bestaande uit, maar niet beperkt tots H-, HO-, halogeen-, (Ca-C8) alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Ci-CB) alkyl-0- waarbij de alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met 1-3 fluorato-25 men, HO-(Ca-C8)alkyl-, · NC-, HaN-, HaN(Ca-Ca)alkyl-, HO(OO)-, (Ci-C8) alkyl (C-0)-, ' (Cj-C8) alkyl (C=0) (Ca-C8) alkyl-, HaN-(C=0) -, HaN(C=0) (Ci-C8)alkyl-, HaNSOa- of (Ci-C8)alkyl-S0a-NH-.
De term "aryl", wanneer hierin gebruikt, betreft fe-30 nyl of naftyl die onafhankelijk eventueel kan zijn gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten. Voorbeelden van substituenten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, H-, HO-, halogeen-, (Ca-C8) alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Ci-C8j alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 35 fluoratomen, HO (Ci-C8) alkyl-, NC-, H2N-, HaN(Ci-Ca) alkyl-, HO(C-O)-, (Ca-C8) alkyl <C=0)-, (Ca-C8) alkyl (0=0) (Ca-Ce) alkyl- 1027158 tl 15 , H2N(C=0) -, H2N(C=0) (Ci-Ce)alkyl-, H2NS02- of (Q-Ce) alkyl- S02NH-.
De verbindingen vólgens deze uitvinding omvatten alle tautomeren, conformationelè isomeren (b.v. cis- en trans-5 isomeren) .en alle optische isomeren van verbindingen met de Formule I (b.v. enantiomeren en diastereomeren), alsmede racemische, diastereomere en andere mengsels van dergelijke isomeren. Sommige van de hierin beschreven verbindingen bevatten ten minste één stereogeen centrum; dien-10 tengevolge zal de vakman inzien dat alle stereo-isomeren (b.v. enantiomeren en diastereo-isomeren, en racemische mengsels daarvan) van de hierin geïllustreerde en besproken verbindingen' binnen de omvang' van de onderhavige uitvinding zijn.
15 De verbindingen volgens de uitvinding zijn nuttig voor de behandeling of preventie van auto-immuunziekten (zoals reumatoide artritis, Takayasu artritis, psoriati-.
. sche artritis, ankyloserende spondylitis, type I diabetes (recent begin), lupus, ontstekingsdarmziekte, ziekte van 20 Crohn, optische neuritis, psoriasis, multiple ' sclerose, polymyalgia rheumatica, uveïtis, thyroïditis en vasculi-tïs); fibrose (b.v. longfibrose (d.w.z. idiopathische longfibrose, interstitiêle longfibrose), fibrose verbonden met eindstadium nierziekte, fibrose veroorzaakt door stra-25 ling, tubulointerstitiêle fibrose, subepitheliale fibrose, scleroderma (progressieve systemische. sclerose), hepati-sche fibrose (waaronder diè verzaakt door alcoholische of virale hepatitis); primaire en secundaire galcirrhose); allergische aandoeningen (zoals astma, contactdermatitis 30 en atopische dermatitis); acute en chronische longontsteking (zoals, chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte, volwassen ademhal ingsnoodsyndroom, adeniha-lingssyndroom van jeugd, immuuncomplex alveolitis); atherosclerose; ziekte van Alzheimer; vasculaire· ontste-35 king resulterend uit weefseltransplantaat of tijdens res-tenose (waaronder, maar niet beperkt tot, restenose volgend op angioplastie en/of stentinvoeging); andere acute f027158 4 * 16 en chronische ontstekingsaandoeningen (zoals synoviale ontsteking veroorzaakt door artroscopie, hyperuretnie of trauma, osteoartritis, ischemiereperfusieletsel, glome-' rulonefritis, nasale polyose, enteritis, ziekte van Beh-5 eet, pre-eclampsia, orale lichen planus, syndroom van Guillian-Barre); acute en/of chronische transplantaataf-stoting (waaronder xenontransplantatie); HlV-infectiviteit (co-receptorgebruik); granulomateuze ziekten (waaronder sarcoidose, melaatsheid en tuberculose); aandoeningen ver-10 bonden met leptineproductie (zoals zwaarlijvigheid, ca- * chexie, anorexie, type II diabetes, hyperlipidemie en hy-pergonadisme) en gevolgen verbonden met bepaalde kankers zoals multiple myeloom.
Deze werkwijze van behandeling kan .ook nut hebben 15 voor de preventie van kankermetastase, waaronder maar niet beperkt t;ot, borstkanker.
Deze werkwijze van behandelen kan ook de productie van metalloproteinases en cytokinen bij ontstekingsplaat-sen (waaronder maar niet beperkt tot MMP9., TNF, IL-1 en 20 IL-6) hetzij direct hetzij indirect (als een gevolg van afnemen van . celinfiltratie) remmen, en verschaft aldus voordeel voor ziektes of aandoeningen verbonden met deze cytokinen (zoals gewrichtsweefselschade, hyperplasie» pan-nusvorming en botresorptie, leverfalen, syndroom van Ka-25 wasaki, myocardiaal infarct, acuut leverfalen, septische shock, congestief 'hartfalen, longemfyseem of daarmee verbonden dyspneu).
Deze werkwijze van behandeling kan ook weefselschade voorkomen veroorzaakt door ontsteking geïnduceerd door in-30 fectueuze middelen (zoals viraal geïnduceerde encefalomye-litis of demyelinering, . virale ontsteking van de long of lever (b.v. veroorzaakt door influenza of hepatitis), maag- en darmontsteking (b.v. resulterend uit H. pylori infectie), ontsteking resulterend uit: bacteriêle meningi-35 tis, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), adenovi-russen, Herpesvirussen (Herpes zoster en Herpes simplex) schimmelmeningitis, ziekte van Lyme of malaria).
1027158 ι * ·:' 17
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding .
De verbindingen volgens de uitvinding zijn selectieve 5 remmers van MlP-ltx (CCL3) binding, aan de receptor CCR1 ervan gevonden op ontstekings- en immunomodulerende cellen (bij voorkeur leukocyten en lymfocyten). Deze Verbindingen remmen ook ΜΙΡ-la, én de verwante chemokinen getoond in • wisselwering te treden met CCR1 (b.v. RANTES (CCL5), MCP-2 10 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) en HCC-2 (CCL15)), ge- * induceerde chemotaxe van THP-l-cellen en menselijke leukocyten.
In het algemeen kunnen de verbindingen met Formule I volgens deze uitvinding worden bereid met behulp van werk-15 wijzen welke werkwijzen kunnen omvatten bekend in de chemische techniek, in het bijzonder in het licht van de hierin aanwezige beschrijving. Bepaalde werkwijzen voor de productie van de verbindingen met Formule I volgens deze uitvinding worden geïllustreerd door de volgende reactie-20 schema's'. Andere werkwijzen worden beschreven in de experimentele sectie. Sommige van de uitgangsverbindingen voor de reacties beschreven in de schema's en voorbeelden worden bereid zoals geïllustreerd in Bereiding A en Bereiding B. Alle andere uitgangsverbindingen kunnen worden verkre-25 gen uit algemene commerciële bronnen, zoals Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO.
De volgende reactieschema's illustreren de bereiding van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Bereiding A- en Bereiding B-schema's schetsen de bereiding 30 van uitgangsverbindingen voor Schema's 1 en 2. Tepzij anderszins aangegeven, zijn a, b, c en d, alsmede R1 tot en met R7, zoals hierboven gedefinieerd.
1027158 .18
BEREIDING A
.(8¾. 1 · (8¾. : HahT^COsCHs MD
M ^ ' • ···'·.. : 2 · '. j ’1 . , ' · (Rjio 10. j^s 15 3 . <AAo . v .
, Sq-.-, 4 ' · i 'r ' i 25 .
<^At ' v» ' \ V- 30 « ΙγΛ . /γΛ “:
rty (s’S^I
χ^’>· ; 35 1027158 % t 19
In reactie 1 van Bereiding A, kan de verbinding met Formule II, waarbij b 0, 1 of 2 is, worden omgezet in de overeenkomstige verbinding . met Formule III door II te’ la-, ten reageren met een benzaldehydeverbinding met de Formule 5
i ιί^Γ H
(R)rtJ
10 . * in aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, en een reductiemiddel zoals natriumtriacetoxyboorhydride, in een . .
15 aprotisch oplosmiddel, zoals 1,2-dichloorethaan. Het reac-tiemengsel wordt bij kamertemperatuur geroerd gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot ongeveer 4 uur, bij‘voorkeur ongeveer 2 uur.
• In reactie 2 van Bereiding A kan de verbinding met 20 Formule III worden omgezet in de overeenkomstige verbindingen met Formule IV door eerst een verbinding met de Formule 25 H ï O (ft8)c 30 waarbij e 0, 1 of 2 is, te laten reageren met 4-methyl-morfoline en .isobutylchloorformiaat in aanwezigheid van een polair aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, gevolgd door het laten reageren van het aldus -.gevormde 35 tussenproduct met de verbinding met Formule III. Het reac-tiemengsel wordt gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur geroerd.
1027158
> I
20
In reactie 3 van Bereiding Ά kan vervolgens de ver-, binding met Formule IV worden omgezet in dè overeenkomstige piperizine-2# 5-dionverbinding met Formule V door IV te behandelen met trifluorazijnzuur in aanwezigheid van een 5 polair aprotisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride. De reactie wordt bij kamertemperatuur geroerd gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot. ongeveer 4 uur, bij voorkeur ongeveer 2 uur.
In reactie 4 van Bereiding A kan de verbinding met 10 Formule V worden omgezet in de overeenkomstige verbinding ·* 'met Formule VI door V te reduceren met een reductiemiddel, zoals lithiumaluminiumhydride. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen ongeveer -10eC tot ongeveer 10°C, bij voorkeur ongeveer 0°C, gedurende een tijdsperio-.15 de tussen ongeveer 10 minuten tot ongeveer 90 minuten, bij voorkeur ongeveer 40 minuten.
In reactie 5 van Bereiding A kan de verbinding met Formule VI worden omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule VII door verbinding VI te laten reageren met 20 chlooracetylchlóride in aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, in een polair aprotisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, .bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen 15 minuten en 3 uur, bij voorkeur ongeveer 30 minuten.
25 In reactie 6 van Bereiding A kan de verbinding met
Formule VI worden omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule VIII door VI te laten reageren met acetoxyace-tylchloride in aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, in een polair aprotisch oplosmiddel, zoals methy-30 leenchloride,. bij omgevingstemperatuur gedurende een . tijdsperiode tussen 15 minuten en 4 uur, bij voorkeur ongeveer ! uur. De resulterende acetyl-beschermde alcohol wordt vervolgens in reactie gebracht met lithiumhydroxide-hydraat in een oplosmiddelmengsel omvattende water, te-35 trahydrofuran en methanol, bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen 1 uur en 8 uur, bij voorkeur ongeveer 2 uur.
1027158 21
BEREIDING B I
5 f*. · . «% · ! .. ./ IX / .
HsCO-——Yv rn ·/ w ,io 1 'y7 j ” (R*b \ · ' / X \
HjCO-'"X^^.oh \ 15 (R'fe
HjCO-* ' X,V
2 V_y-cko e ' .
20 pb A
/ xs 5' ' · 3 25
XP 4 / XIII
HjCO-“Vv __s=» «SCO Y\ X^CC^H V— 30 8 y XIV, XV -K° X . Λ
XVI
35 9 10271 58 . ' » * 22
In reactie 1 van Bereiding B wordt de verbinding met Formule IX omgezet in de overeenkomstige verbinding met de formule X door IX te behandelen met een reductiemiddel, zoals lithiumaluminiumhydride, in een aprotisch oplosmid-5 del, zoals tetrahydrofuran. Het reactiemengsel wordt verwarmd tot koken onder - terugvloeikoeling gedurende een tijdsperiode tussen 1 uur en 6 uur, bij voorkeur ongeveer . . 2 uur.
In reactie 2 van Bereiding B wordt de verbinding met 1.0 Formule X omgezet in de overeenkomstige verbinding met de £
Formule XI door eerst de hydroxylgroep om te zetten in een . chloorgroep door X te laten reageren met thionylchloride, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals me-thyleenchloride. De reactie wordt verwarmd tot koken, onder 15 terugvloeikoeling, gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot ongeveer 10 uur, bij voorkeur ongeveer 3 uur. Het resulterende alkylchloride wordt vervolgens behandeld met een cyanidebron, zoals kaliumcyanide, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals acetónitril 20 en een kroonether, zoals 18-kroón-6. Het reactiemengsel wordt bij omgevingstemperatuur geroerd gedurende een . tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot ongeveer 10 uur, bij voorkeur ongeveer 3 uur.
In reactie 3 van Bereiding B wordt de verbinding met 25 Formule XI omgezet in de verbinding met Formule XII door eerst XI te behandelen met een hydroxidebron, zoals kali-umhydroxide in een mengsel van ethanol en water. Het reactiemengsel wordt verwarmd tot koken onder terugvloeikoe-ling gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot 30 ongeveer 10 uur, bij voorkeur ongeveer 8 uur.
In reactie 4 van Bereiding B wordt de verbinding met Formule XII omgezet in de verbinding met Formule XIII door te behandelen met ethanol in aanwezigheid van een zuur, zoals chloorwater stof zuur, bij omgevingstemperatuur ge du-35 rende een tijdsperiode tussen ongeveer 8 uur tot ongeveer 16 uur, bij voorkeur ongeveer 12 uur.
1027158 i 23 « ·*
In reactie 5 van Bereiding B wordt de verbinding met Formule XIII omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XIV, waarbij e 1 is, door eerst XIII te behandelen met een reductiemiddel, zoals analoog hierboven beschreven 5 in reactie 1 van Bereiding B. De resulterende alcohol wordt omgezet in XIV met een oxidatiemiddel, zoals Dess-Martin perjodinaan, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot onge- ' 10 veer 16 uur, bij voorkeur ongeveer 4 uur. $
In reactie 6 van Bereiding B wordt de verbinding met Formule X omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XV door eerst X te behandelen met een oxidatiemiddel, zoals Dess-Martin perjodinaan, in aanwezigheid van 15 een aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot ongeveer 16 uur, bij voorkeur ongeveer 4 • uur.
Iri „reactie 7 van Bereiding B wordt de verbinding met 20 Formule XV omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XIV, waarbij e 2-7 is, door eerst XV te behandelen met een fosfoniumylide afgeleid van het fosfoniumzout met de Formule; 25
Cl* Ph3P^V|/°X/^
O
.30 waarbij £ 1 tot 6 is, waarbij alkyl is gedefinieerd zoals hierboven, in aanwezigheid van een aprgtisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran. De reactie wordt uitgevoerd bij een. temperatuur tussen -78°C en koken onder terugvloeikoeling.’ 35 De voorkeurstemperatuur is afhankelijk van welk fosfoniumylide wordt toegepast. Men laat de reactie voortgaan gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 4 uur tot onge- 1027158-
4 O
24 veer 16 uur, bij voorkeur ongeveer 10 uur (voor vergelijkbare transformaties, zie: J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 217, hierin door verwijzing in zijn geheel .opgenomen) . De resulterende olefinische ester kan vervolgens worden gehy-5 drogeneerd door schudden onder een positieve druk aan waterstof in aanwezigheid van een katalysator, zoals plati-nadioxide, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, 'zoals ethylacetaat. De ester kan vervolgens worden geredu- · ceerd en geheroxideerd volgens de procedure analoog hier-10 boven beschreven in reactie 5 van Bereiding B om de ver- « binding met Formule XIV te.leveren.
.In reactie 8 van Bereiding B worden verbindingen met Formule XIV of XV omgezet in de overeenkomstige verbinding met formule XVI,, waarbij g 0 tot 7 is, door de methylether 15 te demethyleren met een zuur, zoals 47 % waterig waterstof bromide. Het reactiemengsel wordt verwarmd' tot koken. onder terugvloeikoeling gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 10 uur tot ongeveer 30 uur, bij voorkeur ongeveer 24 uur. . .
1027158 « * 25 SCHEMA 1 VNa 5 ' .
Vl' 10 ^ · . at
(fC
^N^/(RS)e 15 (RVy^ XVH .
’ . . X>v
2 OH
20 * (frg I J xvm pv'y 25 ^ .
. -ty* 4 irV| .xdc ^ 1 35 1027158 tl.
26
In reactie 1 van Schema 1 wordt de verbinding met Formule VII (uit Bereiding A) omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XVII, waarbij g 0-7 is, door XVII te laten reageren met een verbinding met de Formule 5 XVI (uit Bereiding B) in aanwezigheid van kaliumcarbonaat, kaliumjodide en een aprotisch oplosmiddel, zoals dimethyl-formamide. De reactie kan worden verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 4 uur tot ongeveer 8 uur, bij voorkeur ongeveer 6 10 uur. *
In reactie 2 van Schema 1 kan de verbinding met Formule XVII worden omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XVIII, waarbij g 0-7 is, door XVII te laten reageren met een reductiemiddel, zoals natriumboorhydride, 15 in een aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, bij. een temperatuur tussen ongeveer -10eC en omgevingstemperatuur, bij voorkeur omgevingstemperatuur, gedurende een tijdsperiode tussen 15 minuten en 90 minuten, bij voorkeur ongeveer 60 minuten..
20 In reactie 3 van Schema 1 kan de verbinding met For mule XVIII worden omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XIX, waarbij g 0-7 is, zoals analoog hierboven beschreven in reactie 2 van Bereiding B.
In reactie 4 van Schema 1 kan de verbinding met For-25 mule XIX worden .omgezet in de overéénkomstige verbinding met Formule I door XIX te laten reageren met een fosfaat, . zoals puur trialkylfosfiet (b.v. triethylfosfiet), bij een temperatuur tussen 70°C en 150°C, bij voorkeur 130°C gedurende een tijdsperiode tussen 3 en 24 uur, bij voorkeur 30 ongeveer 12 uur. Het aldus gevormde diethylfosfonaat kan vervolgens in reactie worden gebracht met trimethylsilyl-bromide en anisool in een aprotisch oplosmiddel, zoals methyl eenchloride, bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen 1 en 12 uur, bij voorkeur ongeveer 3 35 uur, hetgeen aldus de verbinding met Formule I genereert.
1027158 Λ · 27
Schema 2 5 ;
.. .. I
ίο I T ·' * («vN/ Vl,i X>RV.
15 .-.-1.- JR\ °γ^ΜΓ · ‘ 25 '2 7 ' i 30 \ 35 : 1027158
• I
28
In reactie 1 van Schema 2 wordt de verbinding met Formule VIII (uit Bereiding h) omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XX door VIII te laten reageren met een verbinding met Formule 5
Cl-Y [ (R4) a] - (CHa) ji-CHO .
waarbij Y een (C2-C9) heteroaryl is, waarbij de chloor is bevestigd aan een koolstofatoom dat grenst aan een hetero-10 atoom (bijvoorbeeld 2-pyridyl) en waarbij h 0 tot 7 is. De reagentia worden geroerd in een polair aprotisch oplosmiddel, zoals acetonitril, in aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, bij terugvloeikooktemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 4 uur en 24 uur, bij 15 voorkeur ongeveer-12 uur.
• In reactie 2 van Schema 2 kan de verbinding met Formule XX, waarbij Y een (C2-Cs)heteroaryl is, worden omgezet in de overeenkomstige verbindingen met formule I met behulp van methodologieên analoog hierboven beschreven in 20 reacties 2-4 van Schema 3L.
1027158 ó * 29
Schema 3 V7*' • 1 jC ·' VI -T ! ^ (RVtJT XXI ' io' if^1 ** 2 ' " fh ,15 <*νΎ ™] 2o · j 3 ’ j w . ' (R% 25 ..
Λ^γ *»» .
30 ·· i3-<R’1’ . 4 35 f 30
In reactie 1 van Schema 3 wordt de verbinding rtet Formule VI omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XXI, waarbij Y een (C2-Cs)heteroaryl is, door VI te laten reageren met. tert-butoxycarbonylamino-azijnzuur in 5 een aprotisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, met een carbodiimide, zoals dicyclohexylcarbodiimide, in aan-wezigheid van een base,, zoals triethylamine, bij kamertemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 en 24 uur, bij voorkeur ongeveer. 3 uur. De verbinding met 10 Formule XXI kan vervolgens uit dit carbamaat worden gepro- « duceerd door de reactie van trifluorazijnzuur bij kamertemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 en 12.uur, bij voorkeur ongeveer 4 uur.
In reactie 2 van Schema 3 kan de verbinding met For-15 mule XXI worden omgezet in de overéenkomstige verbinding met Formule XXII, waarbij Y een (C2-C9)heteroaryl is, volgens de voorgaande analoog hierboven beschreven in reactie 1 van Schema 2.
In reactie 3 van Schema 2 kan de verbinding met For-20 mule XXII worden omgezet in de overeenkomstige verbinding met Formule XXIII, waarbij Y een (C2-C9)heteroaryl is, door eerst de ester te reduceren tot de overeenkomstige alcohol met een reductiemiddel, zoals natriumboorhydride, in tert-butanöl en methanol, bij een temperatuur tussen ongeveer 25 20°C en koken onder terugvloeikoeling,. bij voorkeur koken onder terugvloeikoeling gedurende een tijdsperiode tussenl uur en 6 uur, bij voorkeur ongeveer 1 uur. De resulterende alcohol wordt omgezet in de verbinding met Formule XXIII door te behandelen met een oxidatiemiddel, zoals Dess-30 Martin perjodinaan, in aanwezigheid van een aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, bij omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode tussen ongeveer 1 uur tot ongeveer 16 uur, bij voorkeur ongeveer 4 uur.
In reactie 4 van Schema 3 kan de verbinding met For-35 mule XXIII waarbij Y een (C2-C9)heteroaryl is, worden omgezet in de verbinding met Formule I met behulp van de me- 1027158 • · 31 thodologieên analoog hierboven beschreven in reacties 2-4 van Schema 1.
Tenzij anderszins aangegeven, kunnen de reacties worden uitgevoerd bij een druk van ongeveer 1 tot ongeveer 3 S atmosfeer, bij voorkeur bij omgevingsdruk (ongeveer 1 atmosfeer) . '
De verbindingen met de Formule I die basisch van aard zijn, zijn in staat tot het vormen van een ruime verscheidenheid aan verschillende zouten met diverse anorganische 10 en organische zuren. Alhoewel dergelijke zoutèn uiteinde- % lijk farmaceutisch aanvaardbaar moeten zijn voor toediening aan dieren, kan het gewenst zijn om aanvankelijk een verbinding met de formule I uit het reactiemengsel te isoleren als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout. Hét "on-15 aanvaardbare* zout kan vervolgens eenvoudigweg worden terug omgezet naar de vrije-baseverbinding door behandeling met een basisch reagens, gevolgd door daarop volgende omzetting van de vrije base in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. Deze zouten, zowel aanvaardbare als 20 onaanvaardbare, zijn binnen de ontvang van deze uitvinding.
*
De zuuradditiezouten van de baseverbindingen volgens deze uitvinding kunnen gemakkelijk worden bereid door de baseverbinding te behandelen met een in hoofdzaak equivalente hoeveelheid van het gekozen minerale of organische 25 zuur.in een waterig oplosmiddëlmedium of in een geschikt . organisch oplosmiddel zoals methanol of ethanol. Na .verdampen van het oplosmiddel kan een vast zout worden verkregen.
De zuren welke worden toegepast om de farmaceutisch - 30 aanvaardbare . zuuradditiezouten van de baseverbindingen volgens deze uitvinding te bereiden zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, d.w.z. zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals hydro-chloride, hydrobromide, hydrojodide, nitraat, sulfaat of 35 bisulfaat, fosfaat of zuur fosfaat, acetaat, lactaat, ci-traat of zuur citraat, tartraat of bitartraat, succinaat, maleaat, fumaraat, gluconaat, saccharaat, benzoaat, me- • 32 .
4 * thaansulfonaat en pamoaat (d.w.z. 1,1'-methyleen-bis-(2- hydroxy-3-naftoaat))zouten.
Die verbindingen met Formule I die ook zuur van aard zijn, * zijn in staat tot het vormen van basezouten met di-5 verse farmacologisch aanvaardbare kationen. Voorbeelden van dergelijke zouten omvatten de alkalimetaal- of aardalkalimetaal zout en en in het bijzonder de natrium- en kali-umzouten. Deze zouten worden alle bereid met behulp van de vakman bekende conventionele technieken.
10 De chemische basen die kunnen worden, toegepast als <* reagentia om de farmaceutisch aanvaardbare basezouten volgens .deze uitvinding te bereiden zijn die welke niet-toxische basezouten vormen met de hierin beschreven zure ' verbindingen met Formule ï. Deze niet-toxische basezouten 15 omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die afgeleid van zulke farmacologisch aanvaardbare kationen als natrium, kalium, calcium en magnesium, enz. Deze zouten kunnen gemakkelijk ·worden bereid door de overeenkomstige zure verbindingen te behandelen met een waterige oplossing die de 20 gewenste farmacologisch aanvaardbare kationen bevatten, en vervolgens de resulterende oplossing droog te dampen, bij voorkeur onder verminderde druk. Alternatief kunnen de zouten ook worden bereid door lagere alkanolische oplossingen van de zure verbindingen en het gewenste alkalime-‘25 taalalkoxide. met elkaar te mengen, en vervolgens'.de resulterende oplossing droog te dampen op dezelfde wijze als hiervóór. In elk geval worden stoichiometrische hoeveelheden reagentia bij voorkeur toegepast om volledigheid van reactie en maximale productopbrengsten te verzekeren.
30 Verbindingen met de Formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan (hierna ook collectief aangeduid als "de actieve verbindingen") zijn krachtige antagonisten van de CCR1-receptor. Dé actieve verbindingen zijn toepasbaar bij de behandeling of preventie van auto-immuun-35 ziekten (zoals reumatoide artritis, Takayasu ’ artritis, psoriatische artritis, ankyloserende spondylitis, type 1 diabetes (recent begin), lupus, ontstekingsdarmziekte, 1027158 » # 33 ziekte van Crohn, optische neuritisch, psoriasis, multiple sclerose, polymyalgia rheumatica, uveïtus, thyroïditis en vasculitis); fibrose (b.v. longfibrose) (d.w.z. idiopathi-sche longfibrose, interstitiële longfibrose), fibrose ver-5 bonden met eindstadium nierziekte, fibroee veroorzaakt door straling, tubulointerstitiële fibrose, subepitheliale fibrose, scleroderma, (progressieve systemische sclerose), hepatische fibrose (waaronder die veroorzaakt dóór alcoholische of virale hepatitis), · primaire en secundaire gail-10 cirrhose); allergische aandoeningen (zoals astma, contact- * dermatitis en atopische dermatitis); acute en chronische longontsteking (zoals .chronische bronchitis, chronische obstructieve longziekte, volwassen ademhalingsnoodsyn-droom, ademhalingsnoodsyndroom van de jeugd, immuuncomplex 15 alveolitis) ,· atherosclerose; ziekte van Alzheimer; vasculaire ontsteking resulterend uit weefseltransplantatie of tijdens restenose (waaronder, maar niet beperkt tot reste-nose volgend op angioplastie en/of s tent invoeging),· andere acute en chronische óntstekingsaandoeningen (zoals synovi-20 ale ontsteking veroorzaakt door artroscopie, hyperuremie, of trauma, osteoartritis, ischemiereperfusieletsel, glome-rulonefritis, nasale polyose, enteritis,. ziekte van Beh-cet, pre-eciampsia, orale lichen planus, syndroom van Guillian-Barre); acute en/of chronische transplantaataf-25 stoting (waaronder xénontransplantatie); HlV-infectiviteit (co-receptorgebruik); granulomateuze ziekten (waaronder sarcoidose, lepra en tuberculose); aandoeningen verbonden met leptineproductie (zoals zwaarlijvigheid, cachexie, anorexia, type II diabetes, hyperlipidemie en hypergona-30 disme); en gevolgen verbonden met bepaalde kankers zoals multiple myeloom.
Deze werkwijze van behandeling kan pok nut hebben voor de preventie van kankermetastase, waaronder maar niet beperkt tot borstkanker.
35 Deze werkwijze van behandeling kan ook de productie van metalloproteinases en cytokinen bij ontstekingsplaat-sen remmen (waaronder meer niet beperkt tot MMP9, TNF, IL- ' •102 7158' 6 ύ 34 1 en IL-6) hetzij direct hetzij indirect (als een gevolg . van afnemende celinfiltratie) en verschaft aldus voordeel voor ziekten of aandoeningen verbonden met deze cytokinen (zoals gewrichtsweefsëlschade, hyperplasie, pannusvorming 5 en botresorptie, leverfalen, Kawasaki syndroom, myocardi^ aal infarct, acuut leverfalen, septische ‘shock, congestief hartfalen, longemfyseem of daarmee verbonden dyspneu).
Deze werkwijzë van behandeling kan ook weefselschade voorkomen veroorzaakt door ontsteking geïnduceerd door in-10 fectueuze middelen (zoals viraal geïnduceerde encefalomye- λ litis of demyelinering, virale ontsteking van de long of lever (b.v. veroorzaakt, door influenza, of hepatitis), maag- en darmontsteking (bijvoorbeeld resulterend uit H. pylori infectie), ontsteking resulterend uit; bacteriêle 15 meningitis, HIV-1, HIV-2, HÏV-3, cytomegalovirus (CMV), adenovirussen, Herpesvirussen (Herpes zoster en Herpes simplex) schimmelmeningitis, ziekte van Lyme, malaria) . .
De activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding kan worden vastgesteld volgens de vakman bekende pro-20 cedures. Voorbeelden van erkende methoden voor het bepalen van CCR1-geïnduceerde migratie kunnen worden gevonden in Coligan, J.B., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. redacteuren; Current Protocols in Immu-nology, 6.12.1-6.12.3 (John Wiley and Sons, NY, 1991). Een 25 specifiek voorbeeld hoe de activiteit van een verbinding wordt bepaald voor het remmen van migratie wordt in detail hieronder beschreven.
«. *
Chemotaxe-assay 30.
Het vermogen van verbindingen om de chemotaxe voor diverse chemokinen te remmen kan worden geëvalueerd met behulp van standaard 48- of 96-putjes Boyden Chambers met een 5 micron polycarbonaatfilter. Alle reagentia en cellen 35 kunnen worden bereid in standaard RPMI (BioWhitikker Ine.) weefselkweekmedium aangevuld met 1 mg/ml runderserumalbu-mine. In het kort worden ΜΙΡ-Ια (Peprotech, Ine., postbus 1027158
ι I
35 275, Rocky Hill NJ) of andere testagonisten, geplaatst in de onderste kamers van de Boyden-kamer. Een polycarbonaat-filter wordt vervolgens aangebracht en de bovenste kamer vastgezet. De gekozen hoeveelheid agonist ie die bepaald 5 om de maximale hoeveelheid chemotaxe te geven in dit systeem (b.v. in het algemeen dient 1 nM voor MIP-la adequaat te zijn).
THP-l-cellen (ATCC TIB-202), primaire menselijke mo-nocyten, of primaire lymfocyten, geisoleerd met behulp van 10 standaardtechnieken kunnen vervolgens worden toegevoegd a aan de bovenste kamers in triplo, samen met diverse concentraties van de testverbinding. Verbindingverdunningen kunnen worden bereid met behulp van standaard serologische technieken en worden gemengd met cellen voorafgaande aan 15 toevoegen aan de kamer. Na een geschikte incubatieperiode bij 37 graad Celsius (b.v. 3,5 uur voor THP-1-cellen, 90 minuten voor primaire monocyten), wordt de kamer verwijderd, worden de cellen in de bovenste kamer opgezogen, wordt het bovenste gedeelte 'van het filter afgeveegd, en 20 kan het aantal migrerende cellen worden bepaald volgens de volgende methode. . ·
Voor THP-l-cellen kan de kamer (een 96-putjes variëteit geproduceerd door Neuroprobe) worden gecentrifugeerd om cellen vanaf de onderste kamer te duwen en kan het aan-25 tal cellen worden· gekwantificeerd tegen een standaardkromme met behulp van een kleurverandering van de kleurstof fluoroceinediacetaat. Voor primaire menselijke monocyten, of lymfocyten, kan het filter worden gekleurd met Dif Quik® kleurstof (American Scientific Products) en kan het 30 aantal migrerende cellen microscopisch worden bepaald.
Het aantal migrerende cellen in aanwezigheid van de verbinding wordt gedeeld door het aantal migrerende cellen in controleputjes (zonder de verbinding). Het quotiënt is de ft remming voor de verbinding, die vervolgens kan worden 35 uitgezet met behulp van standaard grafische technieken tegen de toegepaste concentratie van de verbinding. Het 50 % remmingpunt wordt vervolgens bepaald met behulp van een 1021158- I » 36 lijnpasanalyse voor alle geteste concentraties. De lijnpassing voor alle gegevenspunten moet een correlatiecoëf-ficiënt (R kwadraat) hebben van > 90 % om een geldige as-say te worden geacht. .
5 . Alle verbindingen volgens de uitvinding geïllustreerd . in de volgende voorbeelden hadden een ICSo kleiner dan 10 μΜ, in de Chemotaxeassay.
De samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden geformuleerd op een conventionele wijze met 10 behulp van een of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers. »
Aldus kunnen de actieve verbindingen volgens de uitvinding worden geformuleerd voor orale, buccale, intranasale, pa-renterale (b.v. intravèneuze, intramusculaire of subcuta-ne) of rectale toediening of in een vorm geschikt voor 15 toediening door inhalatie of inblazing. De actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden geformuleerd voor onderhouden afgifte.
Voor orale.toediening kunnen de farmaceutische preparaten de vorm aannemen van bijvoorbeeld tabletten of cap-20 sules bereid met behulp van conventionele middelen met farmaceutisch aanvaardbaar excipiënten zoals bindmiddelen (b.v. voorgegelatineerd maïszetmeel, polyvinylpyrrolidon of hydroxypropylmethylcellulose); vulmiddelen (b.v. lactose, microkristallijne cellulose.of calciumfosfaat); smeer-25 •middelen (b.v. magnèsiumstearaat, talk of silica); desin-tegratiemiddelen (b.v. aardappelzetmeel of natriumzetmeel-glycolaat); of bevochtigingsmiddelen (b.v. natriumlauryl-sulfaat). De tabletten kunnen worden bekleed met behulp van algemeen in de techniek bekende methoden.
30 Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm aannemen van bijvoorbeeld oplossingen, stropen of suspensies, of deze kunnen worden gepresenteerd als een droog product voor, samenstellen met water of ander geschikte drager voorafgaande aan gebruik. Dergelijke vloei-35 bare preparaten kunnen worden bereid met behulp van conventionele middelen met farmaceutisch aanvaardbare toe-voegmiddelen zoals suspendeermiddelen (sorbitolstroop, me- 1027158 « β 37 .
thylcellulose of gehydrogeneerde eetbare vetten); emul-geermiddelen (b.v. lecithine of acacia); niet-waterige dragers (b.v. amandelolie, olieachtigè esters of ethylal-cohol); en conserveermiddelen (b.v. methyl- of propyl-p-.
5 hydroxybenzoaten of sorbinezuur). Voor buccale toediening kan het preparaat de vorm aannemen van tabletten of zuig- tabletten geformuleerd op conventionele wijze.
De actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden geformuleerd voor parenterale toediening door in-10 jectie, waaronder het toepassen van conventionele kathete- « risatietechnieken of infusie. Formuleringen voor injectie' kunnen worden gepresenteerd in eenheidsdoseringsvorm, b.v. in ampullen of in multi-dosishouders, met een toegevoegd conserveermiddel. De samenstellingen kunnen zulke vormen 15 aannemen als suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers, en kunnen formuleringsmidde-len bevatten zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of disper-geermiddelen.
Alternatief kan het actieve ingrediënt in poedervorm 20 zijn voor opnieuw samenstellen met een geschikte drager, b.v. steriel pyrogeen-vrij water, voorafgaande aan gebruik.
De actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden geformuleerd in rectale samenstellingen zoals 25.· zetpillen of retentieklysma's, b.v. die conventionele zet-pilbasen bevatten zoals cacaoboter of andere glyceriden.
Voor intranasale toediening of toediening door inhalatie kunnen de actieve verbindingen volgens de uitvinding 1 geschikt worden afgeleverd in de vorm van een oplossing of .
30 suspensie uit een pompsprayhouder die wordt geknepen of gepompt door de patiënt of als een aërosolspraypresentatie uit een op druk gebrachte houder of een vernevel aar, met de toepassing van een geschikt drijfmiddel, b.v. dichloor-difluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluor-35 ethaan, kooldioxide of ander geschikt gas.
In het geval van een op druk gebrachte aêrosol, kan de doseringseenheid worden bepaald door het verschaffen 1027158 : » 0 38 van een afsluiter om een afgemeten hoeveelheid af te leveren. De onder druk zijnde houder of vernevelaar kan een oplossing of suspensie van de actieve verbinding bevatten.
Capsules en patronen (gemaakt bijvoorbeeld uit gelatine) 5 voor toepassing in een inhaler of inblazer kunnen worden geformuleerd met behulp van een poedermengsel van een verbinding volgens de uitvinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel. .
Een voorgestelde dosis van de actieve verbindingen .10 volgens de onderhavige uitvinding voor orale,' parenterale *> of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling, van de hierboven aangehaalde aandoeningen (b.v. reumatoïde artritis) is 0,1 tot 1000 mg van het actieve ingrediënt per eenheidsdosis welke bijvoor-15 beeld 1 tot 4 maal per dag zou kunnen worden toegediend.
Aërosolformuleringen voor behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen (b.v. reumatoide artritis) bij de gemiddelde volwassen mens zijn bij voorkeur zodanig gerangschikt dat elke afgemeten dosis of “puf® aërosol 20 20 μ3 tot 1000 /xg van de verbinding volgens de uitvinding bevat. De totale dagelijkse dosis met een aërosol zal in het traject van 0,1. mg tot 100 mg zijn. Toediening kan verscheidene malen per dag zijn, bijvoorbeeld 2, 3, 4 of 8 maal, en bijvoorbeeld 1, 2 of 3 doses per keer verschaf-25 · fen.
De actieve middelen kunnen worden geformuleerd voor onderhouden afgifte volgens de vakman algemeen bekende methoden. ‘ Voorbeelden van dergelijke formuleringen kunnen worden gevonden in Amerikaanse octrooischriften 3.538.214, 30 4,060.598, 4.173.626, 3.119.742 en 3.492.397, hierin in hun geheel opgenomen.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegepast in combinatietherapie met andere therapeutische middelen zoals, waaronder maar niet beperkt tot, cy-35 closporine A, ISAtx247, rapamycine, everolimus, FK-506, azathioprine, mycofenolaat mofetil, mycofenolzuur, dacli-zumab, basiliximab, muromonab, paarden-anti-thymocytenglo- f027158 _ _ _ I « 39 buline, polyklonaal kpnijnenanti-thymocytenglobuline, le-flunomide, FK-778 (MNA-715), FTY-720, BMS-188667 (CTLA4-
Ig) , RG-1046 (CTLA4-Ig), prednison, prednisolon, methyl-prednisolon suleptanaat, cortison, hydrocortison, methotr-5 exaat, sulfasalazine, etanéreept, infliximab, adalimumab (D2E7), CDP-571, CDP-870, anakinra, NSAIDS (aspirine, ace-taminofen, naproxeri, ibuprofen, ketoprofen, diclofenac en . piroxicam), celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, anti-inter-leukine-6-receptor monoklonaal aritilichaam (MRA), glatira-10 mèr acetaat, interferon bèta 1-a, interferon bèta 1-b, mi- * toxantron, pimecrolimus of middelen die celrekruteringsme-chanismen remmen (b.v. remmers van integrine-opregeling of functie) of leukocytenverkeer veranderen.
15 ALGEMENE EXPERIMENTELE PROCEDURES
Chromatografie betreft kolomchromatografie uitgevoerd met behulp van 32-63 mm silicagel en uitgevóerd onder stikstofdruk (flashchromatografie) omstandigheden.
20 Partiele Beam massaspectra (deeltjesstraalmassaspec- tra) werden opgenomen op hetzij een Hewlett Packard 5989®, met behulp van chemische ionisatie (ammonium), hetzij een Fisons (of MicroMass) atmosferische druk chemische ionisatie (APCI) platform welke een 50/50 mengsel van acetoni-25 tril/water töepast.
Kamer- of omgevingstemperatuur betreft 20-25eC.
Alle niet-waterige reacties werden uitgevoerd onder een stikstofatmosfeer voor het gemak en om opbrengsten te maximaliseren.
3.0 Concentratie onder vacuüm betekent dat een roterende verdamper werd toegepast.
De namen voor de verbindingen volgens de uitvinding werden gecreëerd met behulp van de Autonom 2.0 PC-batch-versie van Beilstein ïnformationssysteme GmbH (ISBN 3-35 89536-976-4).
Commerciële reagentia werden toegepast zonder verdere zuivering.
.
1027158 · ”» » · 40
De volgende Voorbeelden zijn bedoeld om bepaalde uitvoeringsvormen van de uitvinding te illustreren en zijn niet bedoeld de specificatie, waaronder de conclusies op enigerlei wijze te beperken.
5
Voorbeeld.1 (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-' piperazin-l-yl]-2-öxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonzuur
Stap 1; (S)-2-(4-Fluor-benzylamino)-propionzuurmethylester 10 ' λ
Aan een oplossing van (S)-2-amino-propionzuurmethyl-esterhydrochloride (25 gram, 179 mmol) en 4-fluorbenzalde-hyde (23 ml, 215 mmol) in 1,2-dichloorethaan (200 ml) werd· triethylamine (25 ml, 179 mmol) toegevoegd. Het resulte-15 rende mengsel werd ongeveer 2 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, gevolgd door toevoeging ..van natriumtriacetoxy-boorhydride (57 gram, 268 mmol) in vier porties. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur geroerd. De reactie werd vervolgens geneutra-20 liseerd met verdunde waterige natriumhydroxideoplossing en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel verschafte de titelverbinding (34,4 g).
25
Stap 2 i (2S)-2-[(2R)-(2-tert-Butoxycarbonylamino-propió-nyl)-(4-fluor-benzyl)-amino]-propionzuurmethylester
Aan een oplossing van (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-30 propionzuur (37 gram, 195 mmol) in droge tetrahydrofuran (250 .ml) werd bij 0°C 4-methylmorfoline (21,5 ml, 195 mmol) toegevoegd gevolgd door isobutylchloorformiaat (25,3 ml, 195 mmol). Men liet de reactie opwarmen tot omgevingstemperatuur en deze werd ongeveer 2 uur geroerd. Dit werd 35 gevolgd door de toevoeging van (S)-2-(4-fluor-benzyl-amino)-propionzuurmethylester (34,4 gram, 162 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij omge- 1027158 1 i 41 vingstemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefil-. treerd door een laag celite en de filterkoek werd gewassen met ethylacetaat. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, verdund met ethylacetaat en gewassen met water en 5 pekel. De organische laag werd gedroogd boven magnesium-sulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chro-matografie over silicagel gaf de titelverbinding (43,2 gram).
10 Stap 3: (3R, 6S)-1-(4-Fluor-benzyl) -3,6-dimethyl-piperazi-? .¾ ne-2,5-dion
Aan eert oplossing van (2S)-2-[(2R)-(2-tert-butoxy-carbonylamino-propionyl)-(4-fluor-benzyl)-amino)-propion-15 zuurmethylester (43 gram, 382 mmol) in dichloormethaan (120 ml) werd bij 0°C trifluorazijnzuur (60 ml) toegevoegd. Mèn liet de reactie opwarmen tot omgevingstemperatuur en deze werd ongeveer 2 uur geroerd. De reactie werd afgekoeld tot 0°C en langzaam geblust door toevoegen van 3 20 N natriumhydroxide tot basisch. Het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd om de titelverbinding te geven (22 gram)* 25 ·
Stap 4: · (2R,5S)-1-(4-Fluor-benzyl)-2,5-dimethyl-piperazine
Aan een oplossing van (3R,6S)-1-(4-fluor-benzyl)-3,6-dimethyl-piperazine-2,5-dion (22 gram, 87,9 mmol) in droge 30 tetrahydrofuran (160 ml) werd bij 0°C een oplossing van lithiumaluminiumhydride (1 M in tetrahydrofuran, 373 ml, 373 mmol) druppelsgewijs gedurende ongeyeer 40 minuten toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens ongeveer 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld tot omge-35 vingstemperatuur en langzaam geblust met water. Het resulterende mengsel werd gefiltreerd door een laag celite en de filterkook werd gewassen met ethylacetaat. Het filtraat 1027158_ _
< . I
42 werd vervolgens geconcentreerd, verdund met ethylacetaat en gewassen met verzadigde waterige natriumwaterstofcarbo-naat. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd boven magnesiümsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-5 treerd en gaf de titelverbinding (17,7 gram).
Stap 5: 2-Chloor-l- [4-(4-fluor-benzyl) - (2R,5S) -2,5-.di- methyl-piperazin-l-yl)-ethanon 10 Aan een oplossing van (2R,5S) .-1- (4-fluor-benzyl) -2,5- » dimethyl-pipèrazine (2,5 gram, 11,2 mmol) in droge di-chloormethaan.(11 ml) werd bij 0°C triethylamine (1,57 ml, 11,2 mmol) toegevoegd gevolgd door chlooracetylchloride (0,86 ml, 11,2 mmol),. Het resulterende réactiemengsel werd 15 ongeveer 30 minuten, geroerd. De reactie werd vervolgens gefiltreerd door een laag celite, gewassen met dichloorme-thaan en het resulterende filtraat werd geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titelverbinding (2,84 gram) .
20
Stap 6 i 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy)-benzaldehyde
Aan een oplossing van 2-chloor-1-[4-(4-fluor-benzyl)-25 (2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-ethanon . (2,87 gram, 9,6 mmol) in dimethylformamide (20 ml) werd 5-chloorsali-cylaldêhyde (1,65 gram, 10,5 mmol), kaliumcarbonaat (2,64 gram, 19,2 mmol) en kaliumjodide (1,59 gram, 9,6 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel, werd 12 uur verwarmd 30 tot 100°C. De reactie werd afgekoeld, verdund met verza-' digde waterige pekel en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd boven magnesiümsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd om ruw product te geven. Zuivering via chromatografie over 35 silicagel gaf de titelverbinding (3,40 gram).
102 71 5811 I « .
43 · !
Stap 7; 2-(4-Chloor-2-hydroxymethyl-fenoxy)-1-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-ethanon
Aan een oplossing van 5-chloor-2-{2-[4-(4-fluor-5 benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo- ethoxy}-benzaldehyde (0,99 gram, 2,36 mmol) in droge methanol (25 ml) werd natriumboorhydride (0,19 gram, 4,92 mmol) toegevoegd. Na ongeveer 1 uur werd de reactie aange-zuürd tot een pH van ongeveer 2 door de toevoeging van 1 N 10 chloorwaterstofzuur. Na ongeveer 5 minuten werd de reactie * geneutraliseerd met 1 N natriumhydroxide en de methanol verwijderd door verdampen. De resulterende, waterige suspensie werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven magnesiumsul-15 faat, gefiltreerd en droog gedampt om de titelverbinding te geven (0,98 gram).
Stap 8; 2-(4-Chloor-2-chloormethyl-fenoxy)-1-[4-(4-fluor- benzyl)-(2R,5S)-2,S-dimethyl-piperazin-l-yl]-ethanon · , 20
Aan een oplossing van 2- (4-chloor-2-hydroxymethyl-fenoxy) -1- [4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)r2,5-dimethyl-pipera-zin-l-yl)-ethanon (0,55 gram, 1,3 mmol) in methyleenchlo-ride.(6 ml) werd thionylchloride (0,26 ml, 3,58 mmol) toe-25 gevoegd.' Dè reactie werd ongeveer 2 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Na af koelen werd de reactie geblust door de toevoeging van water. De organische laag werd gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat gevolgd door verzadigde waterige natriumchloride. De organische 30 laag werd vervolgens geconcentreerd en leverde de titelverbinding als een gele olie (0,52 gram).
Stap 9: 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-di methyl -piperazin-l-yl 3 -2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonzuur 35
Een oplossing van 2- (4-chloor-2-chloormethyl-£enoxy)~ 1-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperasin-1- 1027158 * o 44 yl]-ethanon (0,47 gram, 1,07 mmol) en triethylfosfiet (0,22 tol, 1,28 mmol) werd ongeveer 12 uur bij 130°C geroerd . De reactie werd afgekoeld, geconcentreerd en direct naar de volgende stap genomen. Aan een· oplossing van 5-5 chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl- piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonzuurdiethyl-ester (0,57 gram, 1,05 mmol) in dichloormethaan (io ml) werd bij omgevingstemperatuur anisool (0,23 ml, 2,10 mmol) en trimethylsilylbromide (0,28 ml, 2,10 mmol) toegevoegd.
10 De resulterende oplossing werd ongeveer 3 uur bij omge- * vingstemperatuur geroerd, vervolgens geblust met methanol.
Het reactiemèngsel werd onder vacuüm geconcentreerd, en het ruwe product.werd gezuiverd via anionenwisselingschro-matografie om de titelverbinding te géven (0,21 gram, 15 LRMSs 485,1, 483,3) .
Voorbeeld 2 5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-óxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonzuur 20 • . Voorbeeld 2 wérd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven. in Voorbeeld 1. Het reactie-mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, en het ruwe product werd gezuiverd via anionenwisselingschromatografie om 25 : de titelverbinding-te leveren (LRMSs 530,9)..
Voorbeeld 3 5-Broom-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R)-2-methyl-piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonzuur 30
Voorbeeld 3 werd bereid met behulp van een werkwijze analoog aan die beschreven in Voorbeeld 1. Het reactie-mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd, en het ruwe product werd gezuiverd via anionenwisselingschromatografie om 35 de titelverbinding te leveren (LRMS: 516,9).
1027158 ♦ · 45
Voorbeeld 4 [2-(5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl -pipera zin- 1-yl] -2-oxo-ethoxy)-fenyl)-ethyl]-5 fosfonzuur
Stap 1: [2-(5-Chloor-2-hydroxy-fenyl)-vinyl]-fosfonzuur- diethylester.
Aan een mengsel van 5-chloor-2-hydroxybenzaldehyde 10 (0,65 gram, 4,17 mmol) en (diethoxy-fosforylmethyl)-fos- * fonzuurdiethylester (1,1 ml) werd 50 % waterige NaOH (6 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd ongeveer 12 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens werd de pH bijgesteld tot ongeveer 3 door zorgvuldige toevoeging .15 van geconcentreerd chloorwaterstofzuur. De oplossing werd verdund met water en geëxtraheerd met methyleenchloride.
De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsul£aat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titelverbinding (1,21 gram) .
20.
Stap 2: [2- (5-Chloor-2-hydroxy-fenyl)-ethyl]-foefonzuur- diethylester
Aan. een oplossing van [2-(5-chloor-2-hydroxy-fenyl)-25 vinyl]-fosfonzuürdiëthylester " (0:,50 gram, 1,70 mmol) in ethanol (50 ml), werd calciumcarbonaat (0,30 gram) en pal -ladiumacetaat (0,02 gram) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd ongeveer 12 uur bij 50 psi gehydrogeneerd.
Filtratie en concentratie onder vacuüm gaven de titelver-30 binding (0,30 gram).
Stap 3: [2-(5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-fenyl)-ethyl]-fos-fonzuurdiethylester 35
Aan een oplossing van 2-chloor-1-[4-(4-fluor-bensyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-ethanon (0,19 gram, 1027158" • * 46 0,64 mmol)· in dimethylformamide (2 ml) werd [2- (5-chloor- 2-hydroxy-fenyl).-ethyl]-fosfonzüurdiethylester (0,21 gram, 0,72 mmol), kaliumcarbonaat (0,24 gram, 1,7 mmol) en kali-umjodide (0,10 gram, 0,62 mmol) toegevoegd. Het mengsel 5 werd ongeveer 12 uur tot 60°C verwarmd, verdund met pekel en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm .geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titelverbinding (0,28 gram).
10 '* Stap 4; [2-(5-Chloor-2-f2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5- diroethyl-piperazin-l-yl]T2-oxo-ethoxy)-fenyl)-ethyl]-fosfonzuur · 15 Aan een oplossing van [2-(5-chloor-2-{2-[4-(4-fluor- benzyl) - (2R, 5S) -2,5-dimethyl-piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxyj-fenyl)-ethyl]-fosfonzüurdiethylester (0,27 gram, 0,50 mmol) in methyleenchloride (5 mij werd broömtrime-thylsilaan (0,13 ml, 0,98 mmol) en anisool (0,11 ml, 1,0 20 .mmol) toegevoegd en de resulterende oplossing werd ongeveer 3 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Additioneel broomtrimethylsilaan (0,098 ml, 0,74 mmol) en anisool (0,081 ml, 0,74 mmol) werden toegevoegd, en de oplossing een additionele ongeveer 3 uur bij omgevingstemperatuur 25 geroerd. Additioneel·, broomtrimethylsilaan (0,098 ml, 0,74 mmol) en anisool (0,081 ml, 0,74 mmol) werden toegevoegd en de oplossing ongeveer een additioneel 1 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Methanol (5 ml) werd vervolgens toegevoegd, en de oplossing werd ongeveer 12. uur bij omge-,30 . vingstemperatuur geroerd. Concentratie onder vacuüm^ gevolgd door zuivering via anionenwisselingschromatografie, gaf de titelverbinding (0,21 gram, LRMSs 499,0, 501,1).
35 1027158'' * « 47
Voorbeeld 5 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonzuurmono-5 ethylester
Aan een oplossing van 5-chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy} -benzyl)-fosfonzuurdiethylester (0,089 gram, 0,165 10 mmol) in droge dichloormethaan (2 ml) werd trimethylsilyl- * bromide (32 μΐ, 0,242 mmol) toegevoegd. De reactie werd ongeveer 16 uur bij omgevingstemperatuur.geroerd. De reactie . werd geblust met methanol, en het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf 15 de titelverbinding (0,033 gram, LRMS: 513,1).
Voorbeeld 6 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy)-fenyl)-fosfonzuur 20 Stap 1; Fosforzuur-4-chloor-fenylesterdiethylester
Aan een oplossing van 4-chloorfenol (1,0 gram, 7,79 mmol) en triethylamine (0,94 gram, 9,33 mmol) in tetrahydrofuran (26 ml) werd bij 0°C diethylfosforylchlor.ide 25 (1,41 gram, 8,17 mmol) toegevoegd. Men liet de reactie « langzaam opwarmen tot omgevingstemperatuur en deze werd ongeveer 12 uur.geroerd. De reactie werd geblust door toevoegen van water, vervolgens geëxtraheerd met diethy-lether. De organische laag werd gewassen met pekel, ge-30 droogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titelverbinding (1,10 gram).
Stap 2; (5-Chloor-2-hydroxy-fenyl)-fosfonzuurdiethylester 35
Aan een oplossing van n-butyllithium (2,2 ml, 3,78 mmol, 2,5 M tetrahydrofuran) in tetrahydrofuran (10 ml) .10)27158 t > 48 werd bij -78°C diisopropylamine (0,53 ml, 3,78 mmol) toegevoegd. Na verscheidene minuten bij -78°C werd een oplossing van fosforzuur-4-chloor-fenylesterdiethylester (0,50 gram, 1,89 mmol) in THF (9 ml) langzaam toegevoegd. De re-5 actie werd ongeveer 1 uur bij -78°C geroerd, vervolgens gedurende de nacht opgewarmd tot omgevingstemperatuur. De reactie werd geblust door toevoegen van water vervolgens geëxtraheerd met diethylether. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm 10 geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de ti- j» telverbinding (0,27 gram).
Stap 3; 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,55)-2,5-di methyl -pipera zin- 1-yl 3 -2-oxo-ethoxy)-fenyl)-fosfonzuurdi-15 ethylester
Aan een oplossing vaxi 2-chloor-1- [4- (4-fluor-benzyl) -.
(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-ethanon (0,30 gram, 1,0 mmol) in dimethylformamide . (10 ml) werd (5-chloor-2-20 hydroxy-fenyl)-fosfonzuurdiethyles.ter (0,26 gram, 1,0 mmol), kaliumcarbonaat (0,28 gram, 2,0 mmol) en kaliumjo-dide (0,17 gram, 1,0 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 60°C gedurende ongeveer 12 uur vervolgens onder .vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd opgelost 25 · in‘diethylether en gewassen mét pekel. De organische laag werd gedroogd boven magriesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titelverbinding (0,40 gram).
30 Stap 4; 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-di methyl-piperazin-l-yl] -2-oxo-ethoxy)-fenyl)-fosfonzuur
Aan een oplossing van (5-chloor-2-{2-[4~(4-fluor-benzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-35 ethoxy}-fenyl)-fosfonzuurdiethylester (0,090 gram, 0,17 mmol) en broomtrimethylsilaart (0,11 ml, 0,85 mmol) in ace-tonitril (2 ml) werd ongeveer 12 uur bij omgevingstempera- 1027158 « ) 49 tuur geroerd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering via anionenwisselingschromatografie gaf de titel-verbinding (0,080 gram, LRMS: 471,0, 469,2).
5 Voorbeeld 7 5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonamidinezuur Stap 1; 2-Benzyloxy-5-chloor-benzaldehyde 10 Aan éen oplossing van 5-chloorsalicylaldehyde (1,0 « gram, 6,38 mmol). in droge 4:1 DMF/THF (€0 ml) werd kalium-carbonaat (2,2 gram, 15,9 mmol) en benzylbromide (1,9 ml, 16,0 mmol) toegevoegd. De reactie werd ongeveer 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De reactie werd geneutrali-15 seerd met pH = 7 buffer en geëxtraheerd met 1:1 hexa-nen/diethylether. De. organische laag werd gewassen met gedestilleerd water, pekel, en gedroogd boven magnesiumsul-faat en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf de titelverbinding (2,76 gram).
20
Stap 2: (2-Benzyloxy-5-chloor-fenyl)-methanol
Aan een oplossing van 2-benzyloxy-5-chloor-benzalde-hyde (2,75 gram, 11,1 mmol). in droge methanol (100 ml) 25 werd bij 0°C riatriumboorhydridè (0,84 gram, 22,3 mmol) toegevoegd. De reactie werd langzaam opgewarmd tot omgevingstemperatuur onder roeren gedurende ongeveer 1 uur..De reactie werd aangezuurd tot pH = 2 met 1 N chloorwater-stofzuur en verdund met gedestilleerd water. De methanol . 30 werd van deze waterige oplossing afgedampt, en de resulterende suspensie werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagèl gaf de titelverbinding (1,37 35 gram).
1027158 1 » 50
Stap 3; (2-Benzyloxy-5-chloor-benzylchloride
Aan een oplossing van (2-benzyloxy-5-chloor-fenyl)-5 methanol (1,37 gram, 5,51 imnol) in droge dichlóormethaan (60 ml) werd thionylchloride (0,8 ml, 11,0 inmol) toegevoegd. De reactie werd ongeveer 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en geëxtraheerd met dichloor-10' methaan. De organische laag werd gewassen met pekel, ge- & droogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm . geconcentreerd en gaf de titelverbinding (1,43 gram).
Stap 4: (2-Benzyloxy-5-chloor-benzyl)-fosfonzuurdiethyl- 15 ester
Aan een oplossing van 2-benzyloxy-5-chloor-benzyl-chloride (0,40 gram, 1,50 mmol) en triethylfosfiet (0,3 ml, 1,75 mmol) werd ongeveer 19 uur bij 100°C geroerd.
20 Chromatografie over silicagel van het ruwe reactiemengsel gaf dé titelverbinding (0,35 gram).
Stap 5; (2-Bénzyloxy-5-chloor-benzyl)-fosfonamidinezuur- monoethylester 25
Allereerst werd aan een oplossing van (2-benzyloxy-5-chloor-benzyl)-fosfonzuurdiethylester (0,24 gram, 0,65. mmol) in watervrij tolueen (6 ml) PCI5 (0,40 gram, 1,94 mmol) toegevoegd. De reactie werd ongeveer 15 uur bij 80°C 30 geroerd. De reactie werd afgekoeld, geconcentreerd. Ten tweede werd het ruwe chloortussenproduct afgekoeld tot -78°C gevolgd door toevoeging van ethanol.. Ammoniak werd . vervolgens in deze oplossing gecondenseerd bij -78°C. De reactie warmde langzaam op tot omgevingstemperatuur onder 35 roeren gedurende ongeveer 1 uur. De reactie werd onder vacuüm geconcentreerd en silicagelchromatografie gaf de titelverbinding (0,15 gram).
1027158
* I
51
Alternatief kan de bovenstaande tweede stap van Stap 5 worden bewerkstelligd door. een ethanolische ammoniakop-lossing toe te voegen aan het ruwe chloortussenproduct bij -45°C.
5
Stap 6; (5-Chloor-2-hydroxy-benzyl) -fosfonamidinezuurmono-ethylester
Aan een op van (2-benzyloxy-5-chloor-benzyl)-fosfon-' 10 amidihezuurmonoethylester (0,15 gram, 0,44 mmol) in etha- * nol (20 ml) werd 10 % palladium op actieve kool (30 mg) .toegevoegd. Deze suspensie werd onder 48 psi waterstofgas geplaatst en ongeveer 1,5 uur bij omgevingstemperatuur geschud. De reactie werd gefiltreerd door een laag celite, 15 en de filterkoek werd gewassen met methanol·. Het gecombineerde filtraat en wasvloeistof werd onder vacuüm geconcentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titel (0,12 gram).
20 Stap 7 s (5-Chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-2,5-dimethyl- piperazin-l-yl] -2-oxo-e.thoxy) -benzyl) -fosfonamidinezuur-monoethylester
Aan een oplossing van (5-chloor-2-hydroxy-benzyl)-25· fosfonamidinezuurmonoethylester (0,032 gram, 0,12 mmol), 1-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl] -2-hydroxy-ethanon (0,040 gram, 0,16 mmol) en trifenyl-fosfine (0,042 gram, 0,16 mmol) in watervrije tolueen (2 ml) werd druppelsgewijs diethylazodicarboxylaat (25 μΐ, 30 0,16 mmol) toegedruppeld. De reactie werd ongeveer 17 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De reactie werd geneutraliseerd met pH o 7 buffer en geëxtraheerd met ethylacetaat . De organische laag werd gëwassen met pekel, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm gecon-35 centreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titelverbinding (0,047 gram).
1027188 .
« > 52
Stap 8; (5-Chloor-2-(2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-di- . methyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-fosfonami-dinezuur 5 Aan een oplossing van (5-chloor-2-(2-[4-(4-fluor- benzyl) -2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-fosfonamidinezuurmonoethylester (0,025 gram, 0,05 mmol) in droge dichloormethaan (1 ml) werd trimethylsilylbromide (10 μΐ, 0,08 mmol) toegevoegd. De reactie werd on-10 geveer 3 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Additioneel 0 trimethylsilylbromide (20 μΐ, 0,15 mmol) werd aan de reactie toegevoeg<i, en dé reactie ging voort met roeren bij omgevingstemperatuur gedurende ongeveer 20 uur. De reactie werd geblust met methanol en het mengsel onder vacuüm ge-15 concentreerd. Chromatografie over silicagel gaf de titel-verbinding in kwantitatieve opbrengst. (LRMS: 485,0)
Voorbeeld 8 (5-Chloor-2-f2-[4-(4-fluor-benzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethyl-20 piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy)-benzyl)-methylfosfinezuur
Een oplossing van 2-(4-chloor-2-chloormethyl-fenoxy)- 1- [4-(4-fluor-benzyl).-(2R, 5S) -2,5-dimethyl-piperazin-l-yl] -ethanon (0,104 gram, 0,24 mmol) en methyldiethoxyfos-25 fine- (0,050 ml, 0,33 mmol) werd ongeveer 15 uur bij 130®C geroerd. De reactie werd afgekoeld en geconcentreerd en gaf 0,11 gram ruw (5-chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-methylfosfinezuurethylester, welke direct naar de 30 volgende stap werd genomen. Aan een oplossing van (5-chloor-2-{2-[4-(4-fluor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-benzyl)-methylfosfinezuurethylester (0,043 gram, 0,084 mmol) in dichloormethaan (1 ml) werd bij omgevingstemperatuur trimethylsilylbromide 35 (0,020 ml, 0,15 mmol) toegevoegd. De resulterende oplos^ sing werd ongeveer 15 uur bij omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens werd additioneel trimethylsilylbromide 1027158 1 o 53 (0,020 ml, 0,15 mmol) toegevoegd en de reactie een additi- . onele ongeveer 4 uur geroerd, vervolgens geblust met me-, thanol. Het reactiemengsel. werd onder vacuüm geconcentreerd, en het ruwe product werd gezuiverd via flashchro-5 matografie over silicagel om de titelverbinding te* geven (0,015 gram, LRMS: 483,1, 481,3).
* t 102715® '

Claims (14)

1. Farmaceutisch preparaat, omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een remmer van ΜΙΡ-Ια 5 en/of RANTES van binden aan de receptor CCR1, waarbij de remmer is een verbinding met de Formule Is 10 ψ 1 f)e (R )b 15 een prodrug daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of de prodrug daarvan, waarbij, a e 0, 1, 2, 3, 4 of 5; 20 b - 0, 1 of 2; c - 0, 1 of 2; d = 0, 1, 2, 3, of 4; X O, S, CH2 of NR6 is; Y (C6-Cio)aryl of {C2-C9)heteroaryl is; 25 elke R1 onafhankelijk iss hydroxy, halogeen, (Ci~ C8) alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 fluora-tomen, (Ci-C8) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 fluoratomen, HO(Ci-Ce) alkyl-, cyano, amino, H2N(Ci-C$) alkyl-, carboxy, acyl, (Ci-C8) alkyl (0=0) (Ci-
30 Ce) alkyl-, H2N (C=0)-, of H2N (C=0) (Ci-C8) alkyl-; elke R2 en R3 onafhankelijk zijns oxo, (C3-Ce)alkyl eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (C3-C8) cycloalkyl-, (C3-C8) cycloalkyl- (Ci-Ce) alkyl-, (C6-C10) aryl-, (C6-Cio) aryl (Ci-C8) alkyl-, HO(Ci-Ce) alkyl- 35 , (Ci-Ce)alkyl-O-(Ci-Ce) alkyl-, H2N (Ci-Ce) alkyl-, (Ci- Ce)alkyl-NH-(Ci-Ce) alkyl-, [ (Ci-C8) alkyl]2N-(Ci-C8) - alkyl-, (C2-C9) heterocyclyl (Ci-C8) alkyl-, (Ci-C8)- 1027158 1 i s alkyl (C=0)NH(Cx-C8) alkyl-, (Cx-C8) alkyl-O- (C=0)NH(Cx-C8) alkyl-, H2N (C=0) NH (Cx-C8) alkyl-, (Cx-C8) alkyl-S02- NH (Ci-C8) alkyl-, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C8) alkyl-, H2N-(C=0), of H2N(C=0) (Ci-C8)alkyl-; 5 elke R4 onafhankelijk is: HO-, halogeen-, NC-, HO (C=0) -, H2N-, (Ci~C8) alkylNH-, [ (Cx-C8) alkyl]2N-, (Cx-C8)alkyl-, eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluorato-men, (0χ-08) alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, HO (Cx-C8) alkyl-, (Cx-C8) alkyl-O-(Cx-C8) -10 alkyl-, H2N (Cx-C8) alkyl-, (Cx-C8) alkylNH (Cx-C8) alkyl-, [(Cx-C8) alkyl] 2N(CX-C8) alkyl-, (Cx-C8) alkyl (C=0)-, (Cx-C„) alkyl (C=0) (Cx-C8) alkyl-, (C6-Cx0) aryl-, (C2-C9>-heteroaryl-, (Ce-CXo) aryloxy-, H2N(C=0)-, H2N(C-0) (Cx- C8) alkyl-, (Cx-C8) alkylNH (C»0)-, (Cx-C8) alkyl-NH (0=0)- 15 (Cx-C8) alkyl-, [ (Cx-C8) alkyl]2N (C=0)-, [ (Cx-C8) alkyl]2- N (C=0) (Cx-C8) alkyl-, (C3-C8) cycloalkyl-, (Cx-C8) alkyl-S02-, NC(Cx-C8) alkyl-, (Cx-C8) alkyl (C=0) NH-, H2N(C=0)-NH- of H2N(C=0)NH{Cx-C8) alkyl-; R8 een binding of een (Cx-C8) alkyl- is;
20 R6 onafhankelijk is: hydroxy, amine of (Cx- C8) alkyl-NH-; en R7 onafhankelijk is: waterstof, hydroxyl, (Cx- C8) alkoxy- of (Cx-C8) alkyl-; en ten minste één therapeutisch middel gekozen uit 25 de groep bestaande uit: cyclosporine A, ISAtx247, ra- pamycine, everolimus, FK-506, azathioprine, mycofeno-laat mofetil, mycofenolzuur, daclizumab, basiliximab, muromonab, paarden-anti-thymocytenglobuline, polyklo-naal konijnenanti-thymocytenglobuline, leflunomide, 30 FK-778 (MNA-715), FTY-720, BMS-188667 (CTLA4-Ig), RG- 1046 (CTLA4-Ig), prednison, prednisolon, methylpredn-isolon suleptanaat, cortison, hydrocortison, methotr-exaat, sulfasalazine, etanercept, infliximab, adali-mumab (D2E7), CDP-571, CDP-870, anakinra, NSAIDS, ce-35 lecoxib, valdecoxib, rofecoxib, anti-interleukine-6- receptor monoklonaal antilichaam (MRA), glatiramer acetaat, interferon bèta 1-a, interferon bèta 1-b, 1027158'' < * > mitoxantron, pimecrolimus en middelen die celrekrute-ringsmechanismen remmen of leukocytenverkeer veranderen.
2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, waarbij de NSAIDS gekozen worden uit de groep bestaande uit aspirine, acetaminofen, naproxen, ibuprofen, ketopro-. fen, diclofenac en piroxicam.
3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, waarbij de verbinding met Formule I de stereochemie getoond in Formule Ia: o 15 \\ f—* o IA. 20 Λ heeft, waarbij a, b, c, d, X, Y, R1, R2, R3, R4, R1, R2 en R3 zijn zoals hierboven beschreven. 25
4. Farmaceutisch preparaat volgens één van de conclusies 1-3, waarbij R1 is: hydroxy, halogeen, cyano, (Cr= Ce)alkyl- eventueel gesubstitueerd met 1=3 fluoratomen, of (Ci-Ce)alkoxy eventueel gesubstitueerd 30 met 1-3 fluoratomen. 1027158 Farmaceutisch preparaat volgens één van de conclusies 1-3, waarbij R4 hydroxyl, cyano, (Ci-Ce) alkyl-eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, (Ci- 2
35 Ce)alkoxy eventueel gesubstitueerd met 1-3- 3 fluoratomen, (Ci-C8)alkyl(C=0)- of halogeen- is. '« ' · >
6. Farmaceutisch preparaat volgens één van de conclusies 1-3, waarbij X O is en R5 (C1-C3) alkyl- is.
7. Farmaceutisch preparaat volgens één van de conclusies 5 1-3, waarbij R2 en R3 elk onafhankelijk zijn: (Ci- Ce)alkyl-, eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; (C3-Ce)cycloalkyl-; <-(C3-C8)cycloalkyl-(Ci-C8) alkyl-; (C6-Cio) aryl-; (C6-Cio) aryl (Ci-C8) alkyl-; HO (Ci-C8) alkyl-; H2N(Cj.-C8) alkyl-; (C2-*
10 C8) heterocyclyl (Ci-C8) alkyl-; (Ci-C8)alkyl-0-{C=0)- NH(Ci-C8) alkyl-; H2N (C=0)NH (Ci-C8) alkyl-; (Ci-C8) alkyl-SO2NH (Ci-C8) alkyl-; (C2-C9) heteroaryl (Ci-C8) alkyl-; H2N(O0)- of H2N(C=0) (Cx-Ce)alkyl-,
8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, waarbij R2 en R3 elk onafhankelijk (Ci-C8) alkyl-, eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; of (C3-C8) cycloalkyl- zijn.
9. Farmaceutisch preparaat volgens één van de conclusies 1-3, waarbij s R* is: hydroxy, halogeen, cyano, <-Ci-C8) alkyl eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen, of (Ci-C8)alkoxy= eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluorato-25 men; R2 en R3 elk onafhankelijk (Ci-C8)alkyl-, eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluoratomen; of (C3-C8) -cycloalkyl- zijn; R4 HO-, NC-, (Ci-C8) alkyl- eventueel gesubstitu-30 eerd met 1-3 fluoratomen, (Cx-Ce)alkoxy eventueel ge substitueerd met 1-3 fluoratomen, <Ci-C8) alkyl (C=0) -of halogeen- is; X O is; en R5 (Ci-C3)alkyl- is. 35
10. Werkwijze voor het antagoniseren van de CCRl-receptor bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende hef 1027158 o «- » toedienen aan een zoogdier van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met Formule I, waarbij de verbinding met Formule I is zoals gedefinieerd in conclusie 1«, 5
11. Therapeutische werkwijze voor het behandelen van een aandoening gemedieerd door het remmen van de productie van metalloproteïnases en cytokinen bij ontste-kingsplaatsen, omvattende het toedienen aan een zoog-10 dier, waaronder een mens, dat een dergelijke behande ling nodig heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I, waarbij de verbinding met Formule I is zoals gedefinieerd in conclusie 1, waarbij de ontstekingsplaats wordt geko-15 zen uit de groep bestaande uit MMP9, TNF, IL-1 en IL- 6. 1027158 % Λ Ο Λ ο Re—f—R7 ο (|Λ OjC><R,)» ' (R h» 10271 5* 1
NL1027158A 2002-12-13 2004-10-01 Nieuwe fosfor bevattende derivaten. NL1027158C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43339902P 2002-12-13 2002-12-13
US43339902 2002-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1027158A1 NL1027158A1 (nl) 2004-11-24
NL1027158C2 true NL1027158C2 (nl) 2005-11-15

Family

ID=32595179

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025010A NL1025010C2 (nl) 2002-12-13 2003-12-12 Nieuwe fosfor bevattende derivaten.
NL1027158A NL1027158C2 (nl) 2002-12-13 2004-10-01 Nieuwe fosfor bevattende derivaten.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1025010A NL1025010C2 (nl) 2002-12-13 2003-12-12 Nieuwe fosfor bevattende derivaten.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20040127465A1 (nl)
EP (1) EP1572704A1 (nl)
JP (1) JP2006509815A (nl)
AR (1) AR042624A1 (nl)
AU (1) AU2003303066A1 (nl)
BR (1) BR0317244A (nl)
CA (1) CA2505979A1 (nl)
MX (1) MXPA05006229A (nl)
NL (2) NL1025010C2 (nl)
PA (1) PA8591201A1 (nl)
PE (1) PE20040912A1 (nl)
TW (1) TW200412340A (nl)
UY (1) UY28119A1 (nl)
WO (1) WO2004055031A1 (nl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2616314A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
MX2010006215A (es) 2007-12-05 2010-08-17 Astrazeneca Ab Derivados de piperazina y su uso como moduladores del receptor de leptina.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (nl) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) * 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US4822780A (en) * 1987-07-08 1989-04-18 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Carboxamide compounds
JP2000516210A (ja) * 1996-07-12 2000-12-05 ロイコサイト，インコーポレーテッド ケモカインレセプターアンタゴニストとその使用方法
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
WO2001062749A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
CA2404626A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Novel piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL1027158A1 (nl) 2004-11-24
MXPA05006229A (es) 2005-08-19
JP2006509815A (ja) 2006-03-23
UY28119A1 (es) 2004-07-30
CA2505979A1 (en) 2004-07-01
WO2004055031A1 (en) 2004-07-01
PE20040912A1 (es) 2005-01-22
BR0317244A (pt) 2005-11-01
AU2003303066A1 (en) 2004-07-09
PA8591201A1 (es) 2005-02-04
US20040127465A1 (en) 2004-07-01
NL1025010C2 (nl) 2004-10-14
AR042624A1 (es) 2005-06-29
TW200412340A (en) 2004-07-16
NL1025010A1 (nl) 2004-06-24
EP1572704A1 (en) 2005-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3386512B1 (en) Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
AU2016305941B2 (en) Antiviral beta-amino acid ester phosphodiamide compounds
ES2947446T3 (es) Compuestos inhibidores de RIP1 y métodos para fabricar y usar los mismos
JP2020504733A (ja) テノホビルの抗ウイルス性脂肪族エステルプロドラッグ
WO2017007701A1 (en) Antiviral phosphodiamide compounds
AU2021268889A1 (en) Treatment of respiratory diseases with amino acid compounds
HRP20040289A2 (en) Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
US20040063759A1 (en) Novel piperidine derivatives
JP4889487B2 (ja) 置換されたピペリジン化合物とその使用方法
EP4416147A1 (en) Integrin inhibitors and uses thereof in combination with other agents
EA025294B1 (ru) Бициклические соединения в качестве модуляторов активности сопряженного с g-белком рецептора s1p
JP2024517765A (ja) インテグリン阻害剤の拡大投与レジメン
NL1027158C2 (nl) Nieuwe fosfor bevattende derivaten.
MXPA05000757A (es) Derivados de piperidina biciclicos como antagonistas del receptor de quimioquina ccr1.
JP6872179B2 (ja) テノホビルプロドラッグの新規な多結晶形並びにその製造方法及び用途
US20040116441A1 (en) Methods of using sulfonic acid derivatives
CN113082023B (zh) P2x3抑制剂和p2x4抑制剂的药物组合及其应用
US20040087797A1 (en) Dihydro-furan-2-one derivatives, their intermediates and methods of manufacture
JP2022544276A (ja) サイトカイン放出症候群をブロック又は改善する方法
JP2018521107A (ja) Ｈｉｖ感染を予防または治療するためのベツイン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050913

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20080701