TW200412340A - Novel phosphorus-containing derivatives - Google Patents

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TW200412340A
TW200412340A TW092134724A TW92134724A TW200412340A TW 200412340 A TW200412340 A TW 200412340A TW 092134724 A TW092134724 A TW 092134724A TW 92134724 A TW92134724 A TW 92134724A TW 200412340 A TW200412340 A TW 200412340A
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chloro
dimethyl
fluoro
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TW092134724A
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Matthew Frank Brown
Mattew Merrill Hayward
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Pfizer Prod Inc
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Description

200412340 明說明 a申請案 本申請案申請在2002年12月13日公告的美國專利 申請序號6 0 / 4 3 3 5 3 9 9之優先權，其整份倂於本文。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於MIP_la (CCL3)結合至其受體CCR1 之選擇性抑制劑，含此化合物之醫藥組成物及此化合物用 於治療與發炎及自發性免疫障礙相關的疾病之用途。 【先前技術】 本發明化合物是MIP-la (CCL3)結合至在發炎及 免疫調節細胞（較宜是白血球細胞及淋巴細胞）中發現的 其受體CCR1之選擇性抑制劑，CCR1受體有時候稱爲 CC-CKR1 受體。 這些化合物也抑制ΜΙΡ-1α及顯示與CCR1相互作用 之相關化學激素（例如 RANTES ( CCL5 ) 、 MCP-2 (CCL8 )、MCP-3 ( CCL7 ) 、HCC-1 ( CCL14)及 HCC-2 ( CCL 1 5 ))，誘發Τ Η Ρ · 1細胞及人類白血球細 胞之趨化性且可能用於治療或預防自發免疫性疾病。 ΜΙΡ-1α及RANTES是經由發炎細胞產生的可溶性趨 化性戗（化學激素），特別是CD8 +淋巴細胞、多形核白 血球細胞（PMNs )及巨唑細胞，J. Biol. Cheni·，270 (3 0 ) 2 9 6 7 1-2 9 6 7 5 ( 1 9 9 5 )，這些化學激素經由誘發 200412340 (2) 主要發炎及免疫調節細胞之移動及活化而作用’根據 Teran，d α/.5之報導，化學激素的量增加發現於類風溼性 關節炎病人之滑膜液、移植病人之慢性及排斥性組織及過 敏原暴露後過敏性鼻炎病人之鼻子分泌物（Teran，et al·， J. Immunol., 1 8 06 - 1 8 1 2 ( 1 9 96 )及 Kuna，et al.，J.
Allergy Clin. Immunol. 3 2 1 ( 1 994 ) ) 〇 經由中和MIP1 α或基因破壞而干擾化學激素/受體相 互作用之抗體，提供MIP-la及RANTES在疾病中限制卞甫 充單核細胞及CD8 +淋巴細胞的角色之直接證據（Smith et al.，J. Immunol, 1 5 3, 4704 ( 1994)及 Cook et al·，
Science，269，1 5 8 3 ( 1 9 9 5 ) ) 〇 【發明內容】 〔發明槪述〕 在一個方面，本發明是關於式I之化合物
其則驅樂、或此化合物或前驅藥之藥學上可接受的鹽；其 中 (3) 200412340 b = 0、1 或 2 ; c = 0、1 或 2 ; d = 0、1、2、3 或 4 ; X 是 Ο、S、CH2 或 NR6 ; Y是（C6_Cig)芳基或（C2-C9)雜方 各R1獨立地是：羥基、鹵基、視需】 原子取代之（CC 8 )烷基、視需要經1 : 代之（)烷氧基、HO ( )院 基、H2N ( C「C8 )烷基-、羧基、醯基、 (C = 0 ) ( C,-C8 )烷基-、H2N ( C = 0 )- (C ] - C 8 )烷基-; 各R2及R3獨立地是：酮基、視需要 子取代之（C】-C8)院基、（C3-C8)環院 環院基-(Ci-Cg)院基-、（C6-Ci〇)方基 基（C】-C8)烷基-、HCMC^Cs)烷基-、 〇- ( C】-C8 )烷基-、H2N ( CrCs )烷基-、 NH- ( C]-C8)烷基-、[(C^Cs)烷基]2N 、（C2-C9 )雜環基（C】-C8 )烷基-、 (ο = ο)νη(κ8)烷基-、(c,-c8)： NH ( C!-C8 )烷基-、H2N ( OO ) NH ( (C!-C8 )烷基- so2-nh(c】-c8)烷基-、 基（c〗-c8 )烷基-、h2n ( c = o )或 h2 C 8 )烷基-; 各 R4獨立地是：HO-、鹵基-、NC' 基； g經1至3個氟 至3個氟原子取 基·、氯基、胺 (C 1 - C 8 )烷基 或 H2N ( c = o ) 經1至3個氟原 基-、(C3-C8) -、（C6-C10)方 (Ci-Cs)院基-(C】-C 8 )烷基--(C!-C8 )烷基-(Ci-C8)院基 院基-Ο - ( C = 0 ) c 1 - C 8 )院基-、 (c2-c9)雜芳 N ( C = 0 ) ( Cl- Η Ο ( C = Ο )-、 -6- (4) 200412340 H2N' (C】-C8)烷基 NH-、[(CrCs)烷基]2N' 視需要 經1至3個氟原子取代之（C^-Cs )烷基-、視需要經1至 3個氟原子取代之（CVC8)烷氧基、HO(C】-C8)烷基-、（C】-C8 )烷基-0- ( Ci - C8 )烷基-、H2N ( CrCs )烷基-、（Ci-Cs)烷基 NHUCrCd 烷基-、[(C】-C8)烷基]2N (C】-C8)烷基-、（C^Cs)烷基（〇0)-、 （CrC8)烷 基（C = 0) ( C 1 - C 8 )院基-、（C6_CiG)方基·、 （C2-
c9)雜芳基-、（c6-c1())芳氧基-、h2n ( c = o ) ' h2n (C-ο ) (CrCs)烷基-、（CrCs)烷基 NH(C = 0)-、 (C】-C8)烷基-NH(OO) (C]-C8)烷基-、[(C】-C8) 烷基 hNCC^CO'MC^Cs)烷基]2N(C = 0) (C】-C8) 烷基-、（C3-C8)環烷基-、（Ci-C8)烷基 S02-、NC (CrCs )烷基-、（c】-c8 )烷基（C = 0 ) NH-、H2N (C = 0) NH-或 H2N ( C = 0) NH ( C!-C8)烷基·； R5是一個鍵或（Ci-Cg)院基
R6獨立地是：羥基、胺或（C^-Cs)烷基-NH-;且 R7獨立地是：氫、羥基、（C】-C8)烷氧基-或（C】-C8)烷基-。 在一個較佳的具體實施例中，式I化合物具有式la 所示之立體化學
(R2)i (5) (5)200412340 其中 a、b、c、X、Y、R]、R2、R3、R4、R5、R6 及 R7 是 定義如上。 在一個較佳的具體實施例中，R]是：羥基、鹵基、 氰基、視需要經1至3個氟原子取代之（)烷基-或 視需要經1至3個氟原子取代之（C^Cs)烷氧基。 在另一個較佳的具體實施例中，R4是羥基、氰基、 視需要經1至3個氟原子取代之（C!-C8 )烷基-、視需要 經1至3個氟原子取代之（C】-C8 )烷氧基、（)烷 基（C = 0 )-或鹵基-。 在另一個較佳的具體實施例中，X是0且R5是（C ;-C3)烷基… 在另一個較佳的具體實施例中，各R2及R3獨立地是 視需要經1至3個氟原子取代之（C^Cs)烷基-或（C3-C 8 )環烷基-。 在另一個較佳的具體實施例中，R4是HO-、NC-、視 需要經1至3個氟原子取代之（)烷基-、視需要經 1至3個氟原子取代之（)烷氧基、（C^Cs)烷基 (C = 0 )-或鹵基-。 在一個較佳的具體實施例中，X是0且R5是（C !-C3 )烷基-。 在另一個較佳的具體實施例中，各R2及R3獨立地 是：視需要經]至3個氟原子取代之（Κ8 )烷基-； (C3-C8)运院基(C3-C8) ΪΗ 垸基-(Ci-Cg)院基 (6) (6)200412340 (C6-C1())芳基-;(C6-C1())芳基（C】-C8 )烷基-;HO ()烷基-;H2N ( C】-C8 )烷基-;(C2-C9)雜環基 (c】-c8)烷基(c】-c8)烷基- o-(c = o)nh(c!-c8) 烷基-;H2N ( C = 0 ) NH ( CrCs )烷基-;(C,-C8 )烷基-S02-NH ( Ci-Cs )烷基-;(c2-c9 )雜芳基（c]-c8 )烷 基h2n (c = o)-或 h2n(c = o) (c】-c8)烷基-。 在一個較佳的具體實施例中， R1是：HO-、鹵基-、NC-、視需要經1-3個氟原子取 代之（CkC8 )烷基-或視需要經卜3個氟原子取代之（C!-C 8 )院氧基-; R2及R3各獨立地是視需要經1 -3個氟原子取代之 (C^Cs)烷基-或（C3-C8)環烷基 R4是HO-、NC-、視需要經1-3個氟原子取代之（C】-C8)烷基-、視需要經1-3個氟原子取代之（C^-Cs)烷氧 基、（C】-C8)院基（c = o)-或鹵基 X是0 ;且 R5 是（C1-C3)院基-。 在另一個較佳的具體實施例中，式I化合物是： (5 -氣-2-{2-[4- ( 4·氣-节基）-(2R，5S) -2,5 - 一^甲 基-六氫吡啡-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R) -2 -甲基-六氫 吡畊-1-基：1-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-氯-2-{2-[(21〇-2-乙基-4-(4-氟-苄基）-六氫 吼啡-〗-基][基-乙氧基}-干基）-憐酸·， -9 - (7) (7)200412340 (5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，58)-2,5-二甲 基-六氫吡畊-卜基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R) -2 -甲基-六氫 批哄-l -基]-2 -嗣基-乙氧基}-爷基）-憐酸； [2- ( 5-氯-2-{2-[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二 甲基-六氣卩比啡-卜基]-2 -嗣基-乙氧基}-苯基）-乙基]-碟 酸； [2- ( 5-氯- 2-{2-[4- ( 4-氟-苄基）-(2R) -2 -甲基-六 氣咐哄-1-基]-2 -酬基-乙氧基}-苯基）-乙基]-憐酸； [2-(5-溴-2-{2-[4-(4_氟-苄基）-(211，58)-2,5-二 甲基-六氨哦哄-卜基]-2 -嗣基-乙氧基}-苯基）-乙基]-碟 酸； [2- ( 5 -漠-2-{2-[4- ( 4-鏡-卡基）-(2R) -2 -甲基-六 氣D比啡-1-基]-2 -醒基-乙氧基}-苯基）-乙基]-憐酸； (5 -氯-2-{2-[4- ( 4 -氯-苄基）-(2R，5S) -2,5 -二甲 基-六氫吡畊-1-基:|_2_酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-氯- 2-{2-[4-(4-氯-苄基）-(2R) -2 -甲基·六氫 吡畊-卜基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-溴·2-{2-[4- ( 4,氯-苄基）-(2R，5S ) -2,5-二甲 基-六氣D[：t啡-1-基]-2 -嗣基-乙氧基}-卡基）·碟酸； (5-溴-2·{2-[4-(4-氯-苄基）-(2R) -2 -甲基-六氫 D比哄-1-基]-2 -酬基-乙氧基}-爷基）-碟酸； (5-氯-2-{2_[4-(3,4-二氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二 甲基-六氣D比D井-卜基]-2 -酬基·乙氧基}-节基）-憐酸， -10- (8) (8)200412340 (5-氯- 2-{2-[4-(3,4-二氟-苄基）-(2R) -2-甲基-六 氫吡哄-卜基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-溴-2-{2-[4-(3,4-二氟-苄基）-(2尺，53)-2,5-二 甲基-六氣哦哄-1-基]-2 -嗣基-乙氣基}-卡基）-憐酸， (5-溴-2-{2-[4-(3,4-二氟-苄基）-(2R) -2-甲基-六 氫吡畊-1-基；1-2-酮基-乙氧基}-苄基）-磷酸； [2- ( 5-氯- 2-{2-[4- ( 4-氯-苄基）-(2R，5S) -2,5-二 甲基-六氫吡啡-卜基；1-2-酮基-乙氧基卜苯基）-乙基]-磷 酸； [2- ( 5-溴- 2-{2-[4- ( 4-氯-苄基）-(2R，5S) -2,5-二 甲基-六氫吡畊-卜基]-2-酮基-乙氧基卜苯基）-乙基]-磷 酸； [2- ( 5 -氯-2-{2-[4- ( 3,4 -二氟-苄基）-(2R，5S) - 2 二甲基-六氫吡啡-1-基]-2-酮基-乙氧基}-苯基）-乙 基；l·磷酸； [2- ( 5 -溴-2-{2-[4- ( 3,4 -二氟-苄基）-(2R，5S) - 2 ? 5 - 一甲基-六氣批哄-1-基]-2 -酬基-乙氧基}-苯基）-乙 基;l·磷酸； (5-氯- 2-{2-[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-六氨吼哄-卜基]-2-酬基-乙氧基}-吼卩疋-3-基甲基）-憐 酸； (5-溴-2-{2-[4- ( 4,氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-六氣D比啡-1-基]-2 -酬基-乙氧基}1[]^定-3-基甲基）-碟 酸； -11 - (9) (9)200412340 [2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211558)-2,5-二 甲基-六氫吡畊-卜基]-2-酮基·乙氧基卜吡啶-3-基）-乙基]-磷酸； [2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，53)-2,5-二 甲基-六氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基卜吡啶-3-基）-乙基]-磷酸； (5-氯- 2-{2-[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-六氫吡哄-1-基：1-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-氯-2-{2-[4- ( 4•氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-六氫吡啡-1-基]-2-酮基-乙氧基}-苄基）-甲基-磷酸； (5-氯- 2-{2-[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-乙基-磷酸； (5-氯-2，{2·[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-六氫吡畊-1-基；1-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸單甲酯； (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，58)-2,5-二甲 基-六氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸單乙酯； (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，58)-2,5-二甲 基-六氣吼哄-1-基]-2 -嗣基-乙氧基基）-乙基-憐脉 酸； (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，53)-2,5-二甲 基-六氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷脒酸單甲 酯；或 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211558)-2,5-二甲 基-六氨批啡-I*•基]-2 -酬基-乙氧基}-十基）-憐脉酸單乙 -12- (10) (10)200412340 酯。 在第一個方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含 有效醫療量之上述化合物、其前驅藥或此化合物或前驅藥 之藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的稀釋劑或載劑。 在第三個方面，本發明是關於在包括人類之哺乳動物 中抑制MIP-1 α及/或RANTES結合至受體CCR1之醫療方 法’其包括將有效醫療量之式I化合物用藥至需要此治療 之哺乳動物。 在第四個方面’本發明是關於治療經由抑制ΜΙΡ-1 α 及/或RANTES結合至受體CCR1居間影響的情形之方 法，其包括將有效醫療量之式I化合物用藥至需要此治療 之哺乳動物。 在一個較佳的具體實施例中，治療或預防的情形是選 自自發免疫疾病；纖維樣變性、過敏性情形、急性及慢性 肺發炎、動脈粥樣硬化症、阿爾茲海默氏症、組織移植或 再狹窄期間引起的血管發炎、急性及慢性發炎情形、急性 及慢性移植排斥、HIV感染、肉牙腫性疾病、與勒帕茄鹼 製造相關的情形、與癌症相關的後遺症、經由感染劑誘發 的發炎造成的組織傷害、肺或肝的病毒性發炎、胃腸發 炎、或細菌性腦膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨細胞病 毒、腺病毒、疱疹病毒、真菌性腦膜炎、1e症或瘧疾 造成的發炎。 在另一個較佳的具體實施例中，該情形是選自包括類 風濕性關節炎；τ a k a y a s u關節炎；銀屑病性關節炎；關 (11) (11)200412340 節強硬性脊椎炎；第I型糖尿病（最近開始）；狼瘡；發 炎性腸疾，C h r 〇 h η氏症；視神經炎；牛皮癖；多發性硬 化症；風濕性多肌痛；葡萄膜炎；甲狀腺炎；血管炎；肺 纖維變性；特發性肺纖維變性；間質性肺纖維變性；與末 期腎病相關的纖維變性；輻射線造成的纖維變性；管狀間 質性纖維變性；表皮下的纖維變性；硬皮病；進行性全身 硬化病；肝纖維變性；原發性及繼發性膽汁性肝硬變；氣 喘；接觸性皮膚炎；異位性皮膚炎；慢性支氣管炎；慢性 阻塞性肺病；成人呼吸窘迫徵候群；嬰兒呼吸窘迫徵候 群；免疫徵候群肺泡炎；血管成形術及/或引流條插入後 的再狹窄；關節鏡檢查、高尿酸血症或創傷造成的滑膜發 炎；骨關節炎；缺血再灌流傷害；血管球性腎炎；鼻息 肉；腸炎；Behcet氏症；先兆子癇；口扁平苔蘚； Guillian-Barre徵候群；異體移植排斥；類肉瘤病；痲 瘋；結核病；肥胖症；惡質病；厭食症；第11型糖尿 病；高脂血症；性腺機能亢進；與多發性骨髓瘤相關的後 遺症；病毒誘發的腦脊髓炎或脫髓鞘作用；經由感冒或肝 炎造成的肺或肝之病毒性發炎；及感染。 在第五個方面，本發明是關於經由在發炎位置抑制金 屬蛋白酶及細胞毒素之製造居間影響的情形之醫療方法， 其包括將有效醫療量之式I化合物用藥至需要此治療之包 括人類的哺乳動物。 在一個較佳的具體實施例中，發炎部位是 Μ Μ Ρ 9、 丁NF、 1L-]或 IL-6。 -14· (12) (12)200412340 在另一個較佳的具體實施例中，治療的情形是關節組 織傷害、增生、fe形成、骨吸收、肝衰竭、K a w a s a k i徵 候群、心肌梗塞、急性肝衰竭、敗血性休克、充血性心臟 衰竭、肺氣腫或與其相關的呼吸困難。 在第六個方面’本發明是關於在包括人類的哺乳動物 中拮抗CCR1受體之醫療方法，其包括將有效醫療量之式 Ϊ化合物用藥至需要此治療之哺乳動物。 在第七個方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含 有效醫療量的ΜΙΡ-1α及/或RANTES結合至受體CCR1之 抑制劑之根據上述式I化合物，及至少其中一種下列物 質：環孢菌素 A、ISAtx247、納巴枚素、Εν e r ο 1 i m u s、 FK-506、硫嗤嘌 Π令、Mycophenolate mofetil、黴酉分酸、 Daclizumab、B a s i 1 i x i m ab、M ur om ο n ab、馬抗胸腺細胞球 蛋白、多克隆兔子抗胸腺細胞球蛋白、Leflunomide、FK-778、FTY-720、BMS-188667、RG-1046、潑尼松、氫化潑 尼松、Methylprednisolone suleptanate、可的松、氫化可 的松、氨甲碟卩令、柳氮磺胺吼D定、Etanercept Infliximab 、 Adalimumab 、 CDP-571 、 A n a k i n r a 、 NS AIDS , Celecoxib、Valdecoxib、Rofecoxib、抗白血球 介素-6受體單克隆抗體、Glatiramer acetate、干擾素"ία 、 干擾素 /3 1 - b 、 M i t o x a n t r ο n e 、 P i m e c r ο 1 i m υ s 或抑 制細 胞募集機制之藥劑。 在本文中使用的名詞“式I化合物，，及“本發明化合物，， 係指式I化合物或化合物群，其前驅藥、及此化合物或前 -15- (13) (13)200412340 驅藥之藥學上可接受的鹽，名詞“化合物，，當指式I化合物 時，也包括化合物之前驅藥及化合物或前驅藥之藥學上可 接受的鹽。 在本文中關於式I化合物使用的名詞“藥學上可接受 的鹽”包括藥學上可接受的陰離子鹽，名詞“藥學上可接受 的陰離子”係指與醫藥組成物之其他成份及/或用其治療的 病人在化學上相容的負離子，合適的陰離子包括但不限於 鹵素離子（例如氯、碘及溴）、（C】· C ! 2 )烷基磺酸根 (例如甲磺酸根、乙磺酸根等）、芳基磺酸根（例如苯基 磺酸根、甲苯基磺酸根等）、（C】-C】2 )烷基磷酸根、二 (c】-C】2 )烷基磷酸根（例如二甲基磷酸根、二乙基磷酸 根、α -二甘醇磷酸根等）、芳基膦酸根、芳基磷酸根、 烷基芳基膦酸根、烷基芳基磷酸根、烷基羧酸 根（例如醋酸根、丙酸根、榖胺酸根、甘油酸根等）、芳 基羧酸根等。 本發明化合物可以分離並並使用本身或其藥學上可接 受的鹽、溶劑化物及/或水合物之形式，名詞“鹽類”係指 本發明化合物之無機及有機鹽類，這些鹽類可以在化合物 之最後分離及純化過程中當場製備，或另外用合適的有機 或無機酸與化合物或前驅藥反應，並分離如此形成的鹽， 代表性鹽類包括溴酸鹽、鹽酸鹽、碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸 氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽 (besylate)、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸 鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、 -16- (14) 200412340 磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽 檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、 萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽 酸鹽等，這些包括鹼金屬及鹼土金屬例如鈉 鈣、鎂等以及無毒銨、四級銨之陽離子，及胺 但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二 胺、三乙胺、乙胺等之陽離子，見例如Berg( Pharm. Sci·，66，1-19 ( 1 9 7 7 )。 名詞“前驅藥”係指在活體內可以轉化而巧 化合物或化合物之藥學上可接受的鹽、水合物 之化合物，該轉化可經由多種機制發生，例如 中水解，T. Higuchi 及 W. Stella， “Pro-dru! Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Series 及 Bioreversible Carriers in Dr ug Edward B. Roche, American Pharmaceutical and Pergamon press，i 9 8 7提供前驅藥的用途之 從事此藝者將進一步了解式I化合物可存 式作爲水合物，其中水之分子是摻混在其結晶 作爲溶劑化物其中溶劑分子是摻混在其中，全 及溶劑化物形式都視爲本發明之一部份。 本發明也包括同位素標示的化合物，其係 敘述之化合物，但是事實上一或多個原子被原 量數不同於在自然界中一般發現的原子質量或 子取代，可以摻混至本發明化合物中的同位^ 、甲酸鹽、 酒石酸鹽、 及月桂基擴 、鋰、鉀、 陽離子包括 甲胺、三甲 :，et al ·，J. S到式（i ) 或溶劑化物 經由在血液 l s as Novel Symposium Design， e d . Association 討論。 在爲結晶形 結構中，及 部此水合物 相同於式I 子質量或質 質量數之原 _實例包括 (15) (15)200412340 氫、碳、氮、氧、硫及氟之同位素，例如分別是2h、 3H、13c、】4C、】5N、18〇、”〇及wF，含上述同位素及/ 或其他原子的同位素之本發明化合物、其前驅藥及化合物 或前驅藥之藥學上可接受的鹽，都包括在本發明之範圍 內，部份同位素標示的本發明化合物，例如含放射性同位 素例如3 Η及14 C之化合物，可用在藥劑及/或作用物組織 分布測試，因爲容易製備及偵測，氚化（也就是3Η )及 碳-1 4 (也就是14 C )同位素特別較宜，另外，用較重的同 位素例如氘（也就是2 Η )取代，因爲有較大的代謝安定 性而可得到部份醫療優點，例如增加活體內半衰期或減少 需要的劑量，且因此在部份情形下較宜，製備同位素標示 的本發明式I化合物及其前驅藥通常可經由進行在下列圖 示及/或實例揭示之方法，用容易得到的同位素標示之試 劑取代非同位素標示之試劑。 本發明化合物可含類烯烴的雙鍵，當此鍵存在時，本 發明化合物可存在爲順及反構形及其混合物。 在本文中使用的名詞“烷基，，，除非另外說明，係指飽 和1的單價直鏈或支鏈脂族烴基，其也可以是環狀（例如環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基）或二環狀（例 如正茨基、二環[3.2.1 ]辛烷）或含環狀基，名詞“烷基，，也 可有零到兩個不飽和度，烷基也可視需要經1至3個取代 基取代’取代基之實例獨立地選自包括但不限於：鹵基-、HO-、NC·、Η2Ν' ΗΟ-(ΟΟ) _。 除非另外說明，鹵基包括氟、氯、溴及碘。 > 18~ (16) (16)200412340 名詞“（C2-C9 )雜環基”當在本文中使用時係指但不 限於吡略啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、 吡喃基、噻喃基、吖丁啶基、環氧乙烷基、亞甲二氧基、 晛烯基、巴比士基、異哼唑啶基、1，3 - Df唑啶-3 -基、異噻 唑啶基、1，3 -噻唑啶-3 -基、1，2 -吡唑啶-2 -基、1，3 -吡唑啶-1 -基、六氣哦卩疋基、硫嗎福琳基、1，2 -四氨D蕃D井-2 -基、 1，3 -四氫噻哄-3 -基、四氫噻二畊基、嗎福啉基、1，2 -四氫 二哄-2-基、1,3-四氫二畊-1-基、四氫吖庚因基、六氫吡 畊基及晛基，該（C2-C9 )雜環基環是經由碳或氮原子連 接。 名詞“（C2-C9 )雜芳基”當在本文中使用時係指但不 限於呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、鳄唑 基、異卩f唑基、吼咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、 1，3，5 -鸣二唑基、1 5 2，4 - Df 二唑基、1，2，3 -哼二唑基、 1，3 5 5 -噻二唑基、1，2，3 -噻二唑基、1 5 2，4 -噻二唑基、吡啶 基、嘧啶基、吡哄基、嗒畊基、1，2,4-三畊基、1，2,3-三哄 基、1，3,5-三哄基、吡唑並[3,4-b]唑啶基、哮啉基、喋啶 基、嘌呤基、6,7 -二氫- 5H-[1]唑啶基、苯並[b]噻吩基、 5,6,7;8-四氫-喧啉-3-基、苯並噚唑基、苯並噻唑基、苯並 異噻唑基、苯並異曙唑基、苯並咪唑基、噻萘基、異噻萘 基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲 哄基、吲唑基、異D奎啉基、D奎啉基、酞哄基、咱噚啉基、 喹唑啉基及苯並哼畊基，且可視需要經]至3個取代基取 代，該取代基獨立地選自包括但不限於：H-、HO-、鹵基- -19- (17) 200412340 、視需要經1 - 3個氟原子取代之f 1 Ll_C8 )烷基·、 （ c】- Q )烷基-CK其中烷基視需要經 個氟原子取代、HO-
(G-C8)烷基-、NC_、h2N_、H2N (c = 0 )
1 Cl'c8 ) 基-、HO C「C8)院基（c = 〇 (C i - C 8 )烷基 (c = 0) (C】-C8)烷基-、h2N(〇〇) v L 0 )、h2n ( c = 0) (Cl-C8)院基-、H2NS〇2·或（c”c8)院基-S〇2-NH·。 名詞“芳基”當在本文中使用時係指苯基或萘基，甘可 獨立地視需要經U3個取代基取代，取代基之實例包括 但不限於H·、HQ.、鹵基.'視需要經】_3個氟原子取代 之（C^Cs)烷基-、視需要經b3個氟原子取代之（Ci_ c8)烷氧基、HCMCrCO 烷基 _、Nc_、n、H2N(Ci_ C8)烷基-、HO ( C = 0) ·、 （ Ci_c8)烷基（c = 〇) _、 (c】-cs)烷基（c = 0) ( Ci_C8)烷基 _、Η" ( c = 〇) ·' H2N ( C-O) ( CrCs)院基 h2NS〇2_ 或（c】_c8)烷基 S〇2NH-。 本發明化合物包括式I化合物之互變異構物、構形異 構物（例如順及反異構物）及全部光學異構物（例如對掌 異構物及非對掌異構物），以及此異構物之外消旋性、非 對掌異構性及其他混合物，部份本文揭示的化合物含至少 一個立體異構中心；因此，從事此藝者將了解本文說明及 討論的化合物之全部立體異構物（例如對掌異構物及非對 掌異構物，及其外消旋性混合物）是包括在本發明之範圍 內。 本發明化合物可用於治療或預防自發免疫疾病（例如 -20- (18) (18)200412340 類風濕性關節炎、Takayasu關節炎、銀屑病性關節炎、 關節強硬性脊椎炎、第丨型糖尿病（最近開始）、狼瘡、 發炎性腸疾、Chrohn氏症、視神經炎、牛皮癬、多發性 硬化症、風濕性多肌痛、葡萄膜炎、甲狀腺炎及血管 炎）；纖維樣變性（例如肺纖維變性（也就是特發性肺纖 維蓋丨生、間負性肺纖維變性）、與末期腎病相關的纖維變 性、輻射線造成的纖維變性、管狀間質性纖維變性、表皮 下的纖維變性）' 硬皮病（進行性全身硬化病）、肝纖維 變性（包括酒精或病毒性肝炎所造成）、原發性及繼發性 膽汁性肝硬變）；過敏性情形（例如氣喘、接觸性皮膚炎 及異位性皮膚炎）；急性及慢性肺發炎（例如慢性支氣管 炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫徵候群、嬰兒呼吸窘 迫徵彳I矢群、免疫徵候群肺泡炎）；動脈粥樣硬化症；阿爾 茲海默氏症；組織移植或再狹窄期間引起的血管發炎（包 括但不限於血管成形術及/或引流條插入後的再狹窄）； 其他急性及慢性發炎情形（例如關節鏡檢查、高尿酸血症 或創傷造成的滑膜發炎、骨關節炎、缺血再灌流傷害、血 管球性腎炎、鼻息肉、腸炎、Behcet氏症、先兆子癇、口 扁平苔蘚、Guillian-Barre徵候群）；急性及慢性移植排 斥（包括異體移植排斥）；HIV感染（共同受體使用）； 肉牙腫性疾病（包括類肉瘤病、痲瘋及結核病）；與勒帕 茄鹼製造相關的情形（例如肥胖症、惡質病、厭食症、第 11型糖尿病、高脂血症及性腺機能亢進）；及與癌症相關 的後遺症例如多發性骨髓瘤。 ~ ζΛ - (19) 200412340 該治療方法也可用於預防癌症轉移，包括 癌。 該治療方法也可直接或間接（由於減少細 之結果）在發炎部位（包括但不限於MMP9、 或I L - 6 )抑制金屬蛋白酶及細胞毒素製造，因 於與這些細胞毒素相關的疾病（例如關節組 生、翳形成、骨吸收、肝衰竭、Kawasaki徵 梗塞、急性肝衰竭、敗血性休克、充血性心臟 腫或與其相關的呼吸困難）。 此治療方法也可預防經由感染劑誘發的發 織傷害（例如病毒誘發的腦脊髓炎或脫髓鞘作 的病毒性發炎（例如經由感冒或肝炎造成） (例如丹.感染引起）、下列引起的發 腦膜炎、HIV-1、 HIV-2、 HIV_3、巨細胞病毒 腺病毒、疱疹病毒（帶狀疱疹及單純疱疹）、 炎、萊姆（lyme )病或瘧疾）。 〔發明之詳細說明〕 本發明化合物是ΜIP -1 a ( C C L 3 )結合 免疫調節細胞（較宜是白血球細胞及淋巴細胞 其受體C.CR1之選擇性抑制劑，這些化合物也 α及顯示與CCR1相互作用之相關化學禮 RANTES ( CCL5)、MCP-2 ( CCL8)、MCP-3 HCC-1(CCL14)及 HCC-2(CCL15))，誘 f 但不限於乳 胞浸潤作用 TNF、IL- 1 此提供益處 織傷害、增 候群、心肌 衰竭、肺氣 炎造成的組 用、肺或肝 、胃腸發炎 炎：細菌性 (CMV)、 真菌性腦膜 至在發炎及 )中發現的 抑制Μ IP -1 i(素（例如 (CCL7)、 f Τ Η P - 1 細 (20) (20)200412340 胞及人類白血球細胞之趨化性。 原則上，本發明式I化合物可經由化學技藝中已知的 方法製備，特別是經由本文所含的敘述之指示，部份用於 生產本發明式I化合物之方法經由下列反應圖示說明，其 他方法是在實驗部份說明，部份用於在圖示及實例中敘述 的反應之起始化合物是根據製備 A及製備B之說明製 備’全部其他起始化合物可從一般商業來源獲得，例如 Sigma-Aldrich Corporation，St. Louis，MO。 下列反應圖示說明本發明化合物之製備，製備A及 製備B圖示說明用於圖示1及2的起始化合物之製備，除 非另外5兌明’ a、b、c及d以及R至R7是根據上述之定 義。
-23- (21)200412340
製備A
-24 - (22) (22)200412340 在製備A之反應1中，其中b是0、1或2之式Π化 合物，可經由使II與下式之苯甲醛化合物
在鹼例如三乙胺及還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉存在 下，在非質子溶劑例如1，2 -二氯乙烷中反應，將反應混合 物在室溫攪拌約1小時至約4小時，較宜約2小時’轉化 成對應的式III化合物。 在製備Α之反應2中，先使其中c是0、1或2之下 式化合物
與甲基嗎福啉及氯甲酸異丁酯在極性非質子溶劑例如 四氫呋喃存在下反應，隨後使如此形成的中間物與式ΠΙ 化合物反應，將反應混合物在環境溫度攪拌過夜，可將式 ΠΙ化合物轉化成對應的式IV化合物。 在製備A之反應3中，經由在極性非質子溶劑例如 二氯甲烷存在下，將IV用三氟醋酸處理，將反應在室溫 攪拌約1小時至約4小時，較宜約2小時，可將式IV化 合物轉化成對應的式V之六氫咄畊-2，5 -二酮化合物。 -25- (23) 200412340 在製備A之反應4中，經由用還原劑例如氫化 還原可將式V化合物轉化成對應的式VI化合物，此 是在約-1 0 °C至約1 〇 t:之溫度進行，較宜約〇 °c，進 1 〇分鐘至約9 0分鐘，較宜約4 0分鐘。 在製備A之反應5中，經由使化合物IV與氯乙 氯在鹼例如三乙胺存在下，在極性非質子溶劑例如二 烷中，在環境溫度下反應1 5分鐘至3小時，較宜約 鐘，可將式VI化合物轉化成對應的式VII化合物。 在製備A之反應6中，經由使化合物VI與乙醯 乙醯基氯在鹼例如三乙胺存在下，在極性非質子溶劑 二氯甲烷中，在環境溫度下反應1 5分鐘至4小時， 約1小時，所得的乙醯基-保護的醇隨後與氫氧化鋰 物在包括水、四氫呋喃及甲醇之溶劑混合物中，在環 度反應1小時至8小時，較宜約2小時，可將式v ί 物轉化成對應的式VIII化合物。 鋁鋰 反應 行約 醯基 氯甲 3 0分 氧基 例如 較宜 水合 境溫 化合 (24)200412340
製備B (R4)d h3c〇
IX H3CO·
XV
X (R4)d h3co
2
(R4)d h3c〇-
XI 3 (R4)d
XII 5
XIII
8
XIV, XV (R4)d HO·
g -27 -
XVI (25) (25)200412340 在製備B之反應1中，經由在非質子溶劑例如四氫呋 喃中，用還原劑例如氫化鋁鋰處理IX，將反應混合物在 迴流下加熱1小時至6小時，較宜約2小時，可將式IX 化合物轉化成對應的式X化合物。 在製備B之反應2中，經由在非質子溶劑例如二氯甲 烷中，使X與亞硫醯氯反應，將反應在迴流下加熱】小 時至1〇小時，較宜約3小時，先將羥基轉化成氯基，在 非質子溶劑例如乙腈及冠醚例如1 8-冠-6存在下，將所得 的烷基氯用氰化物來源例如氰化鉀處理，將反應混合物在 環境溫度下攪拌約1小時至約1 0小時，較宜約3小時， 可將式X化合物轉化成對應的式XI化合物。 在製備B之反應3中，在乙醇與水之混合物中，先將 XI用槍氧化物來源例如氫氧化鉀處理，將反應混合物在 迴流下加熱約1小時至約1 0小時，較宜約8小時，可將 式XI化合物轉化成式XII化合物。 在製備B之反應4中，在酸例如氫氯酸存在下，在環 境溫度下經由用乙醇處理約8小時至約1 6小時，較宜約 1 2小時，可將式X11化合物轉化成式X111化合物。 在製備B之反應5中，將式X111化合物轉化成對應 的式XIV化合物’其中e是1，類似於上述製備B反應1 之敘述，先將X111用還原劑處理，在非質子溶劑例如四 氫呋喃中，在環境溫度下將所得的醇用氧化劑例如D e s s _ M arti η過碘院處理約1小時至約ι 6小時，較宜約4小 時，轉化成XIV。 -28- (26) 200412340 在製備B之反應6中’在非質子溶劑例如四氫呋喃 中’在環境溫度下將X用氧化劑例如Dess-Martin過碘烷 處理約1小日寸至約1 6小時，較宜約4小時，將式X化合 物轉化成對應的式X V化合物。 在製備B之反應7中，將式XV化合物轉化成對應的 式XIV化合物，其中e是2-7，在非質子溶劑例如四氫呋 喃中，先用從下式之鍈鹽衍生的鳞炔化物處理X V，
〇
其中f是1至6’其中院基是根據上述之定義，此反應是 在-7 8 °C至迴流之溫度進行，較佳的溫度是決定於使用的 鱗炔化物，反應進行約4小時至約1 6小時，較宜約1 0小 時（類似的轉化見：J . A m . C h e m . S 〇 c . 1 9 8 5，1 0 7，2 1 7， 其整份倂於本文供參考），所得的烯烴酯隨後在非質子溶 劑例如醋酸乙酯存在下，在觸媒例如二氧化舶存在下，在 正壓的氫氣中搖動而氫化，隨後根據類似於上述製備B反 應5之敘述將酯還原並再度氧化，得到式XIV化合物。 在製備B之反應8中，將式XIV或XV轉化成對應的 式X VI化合物，其中g是〇至7，經由用酸例如4 7 %氫溴 酸水溶液將甲酯去甲基化，將反應混合物在迴流下加熱約 1 〇小時至約3 0小時，較宜約24小時。 -29- (27)200412340 圖示1
-30 - (28) 200412340 在圖示1之反應1中，經由使VII與式 (從製備B)在碳酸鉀、碘化鉀及非質子溶劑 甲醯胺存在下反應，將反應在迴流下加熱約4 小時，較宜約6小時，將式VII化合物（從製 成式XVII化合物，其中g是〇-至7。 在圖示1之反應2中，經由使X V11與還 氫化鈉在非質子溶劑例如四氫呋喃中，在約_ 溫度之溫度下反應，較宜在環境溫度，進行約 90分鐘，較宜約60分鐘，將式XVII化合物 的式XVIII化合物，其中g是0-至7。 在圖示1之反應3中，類似於上述製備B 述，將式XVIII化合物轉化成對應的式XIX 中g是〇-至7。 在圖示1之反應4中，將式XIX化合物 的式I化合物，經由使XIX與磷酸酯例如純質 烷酯（例如亞磷酸三乙酯）在7〇°C至150°C之 宜是1 3 0 °C，反應3至2 4小時，較宜約！ 2小 如此形成的膦酸二乙酯與三甲基矽烷基溴及茴 子溶劑例如二氯甲烷中，在環境溫度下反應 時，較宜約3小時，如此得到式I化合物。 XVI化合物 例如二甲基 小時至約8 備A )轉化 原劑例如硼 1 〇 °c至環境 1 5分鐘至 轉化成對應 反應2之敘 化合物，其 轉化成對應 的亞磷酸三 溫度下，較 時，然後將 香醚在非質 1至 12小 -31 - (29)200412340 圖示2
OH
在圖示2之反應1中，將式VIII化合物（從製備 A )轉化成對應的式XX化合物，經由使式VIII化合物與 下式化合物反應
Cl-Y[ ( R4 ) d]- ( CH2 ) h-CHO 其中 Y是（c2-c9)雜芳基，其中氯是連接至相鄰於雜原 子（例如2-吡啶基）之碳原子且其中h是0至7，將反應 -32- (30) (30)200412340 物在極性非質子溶劑例如乙腈中，在鹼例如三乙胺存在 下，在迴流溫度攪拌約4小時至約2 4小時，較宜約1 2小 時。 在圖示2之反應2中，使用類似於上述圖示1反應 2-4之敘述，將其中Y是（C2-C9)雜芳基之式XX化合物 轉化成對應的式I化合物。
-33- (31)200412340 圖示3
-34- (32) (32)200412340 在圖示3之反應〗中，將式v i化合物轉化成對應的 其中Y是（c^c：9)雜芳基之式XXI化合物，經由使VI 與第三丁酯基胺基醋酸在非質子溶劑例如二氯甲烷中，與 5k化一亞胺例如一環己基碳化二亞胺，在鹼例如三乙胺存 在下’在室溫反應約1至2 4小時，較宜約3小時，隨後 從此胺基甲酸鹽經由與三氟醋酸在室溫反應約1至2 4小 時，較宜約4小時，製成式χΧΙ化合物。 在圖不3之反應2中，根據類似於上述圖示2反應1 之敘述’式XXI化合物可轉化成對應的其中γ是（c2-C9)雜芳基之式XXII化合物。 在圖示3之反應3中，式XXII化合物可轉化成對應 的其中Y是（C2-C9 )雜芳基之式XXIII化合物，經由在 第三丁醇及甲醇中，在約2 0 °C至迴流之溫度間，較宜在 迴流下，進行約1至6小時，較宜約1小時，用還原劑例 如硼氫化鈉將酯還原成對應的醇，隨後在非質子溶劑例如 四氫呋喃存在下，在環境溫度用氧化劑例如Dess-Martin 過碘烷處理式XXIII化合物，進行約1至約16小時，較 宜約4小時，將所得的醇轉化成式XXIII化合物。 在圖示3之反應4中，使用類似於上述圖示1反應 2-4之敘述，其中Y是（C2-C9)雜芳基之式XXIII化合 物可轉化成式I化合物。 除非另外說明，反應可在約1至約3大氣壓力下進 行，較宜在環境壓力（約1大氣壓力）。 本質是鹼性之式1化合物可與多種無機及有機酸形成 -35- (33) (33)200412340 多種不同的鹽類’雖然這些鹽類最終必須是藥學上可接受 供用藥至動物’其可能需要在最初以藥學上不可接受的鹽 從反應混合物分離式I化合物，“不可接受的，，鹽隨後經由 用鹼性試劑處理而回復成自由態鹼，隨後將自由態鹼轉化 成藥學上可接受的酸加成鹽，這些鹽類，包括可接受及不 可接受，都包括在本發明之範圍內。 經由在水性溶劑介質或在合適的有機溶劑例如甲醇或 乙醇中’用實質上等量的選用無機或有機酸處理鹼性化合 物，可以很容易地製備本發明鹼性化合物之酸加成鹽，將 溶劑蒸發後，可以得到固體鹽。 用於製備本發明鹼性化合物藥學上可接受的酸加成鹽 之酸式可形成無毒的酸加成鹽之酸，也就是含藥理上可接 受的陰離子之鹽類，例如鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硝酸 鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、醋酸鹽、 乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫 鹽、號珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸 鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽及巴莫酸鹽（也就是1 ,1，-亞甲 基-雙-(2_羥基-3-萘酸鹽））。 也是酸性本質之式I化合物可與多種藥理上可接受的 陽離子形成鹼鹽，此種鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽 類且特別是鈉及鉀鹽，這些鹽類全都可經由從事此藝者已 知的慣用方法製備。 可作爲試劑用於製備本發明藥學上可接受的鹼鹽之化 學驗是可與本文揭示的酸性式I化合物形成無毒的鹼鹽 -36- (34) (34)200412340 者，這些無毒的鹼鹽包括但不限於衍生自此藥理上可接受 的陽離子例如鈉 '鉀、錦及鎂等者，這些鹽類可經由用含 所要的樂理上可接受的陽離子之水溶液處理對應的酸性化 口物而輕易地&:備’且隨後將所得的溶液蒸乾，較宜在減 壓下進行，或者是’也可經由混合酸性化合物之低碳烷醇 溶液及所要的鹼金屬醇鹽，且隨後在相同於前述之方法下 將所得的溶液蒸乾而製備，在任一種情形中，較宜使用化 學計量之試劑’以便完成反應且有最大的產量。 式Ϊ化合物及其藥學上可接受的鹽類（以下也總稱爲 “活性化合物”）是CCR1受體之有用的拮抗劑，此活性化 合物可用於治療或預防自發免疫疾病（例如類風濕性關節 炎、Takayasu關節炎、銀屑病性關節炎、關節強硬性脊 椎炎、第I型糖尿病（最近開始）、狼瘡、發炎性腸疾、 Chrohn氏症、視神經炎、牛皮癬、多發性硬化症、風濕 性多肌痛、葡萄膜炎、甲狀腺炎及血管炎）；纖維樣變性 (例如肺纖維變性（也就是特發性肺纖維變性、間質性肺 纖維變性）、與末期腎病相關的纖維變性、輻射線造成的 纖維變性、管狀間質性纖維變性、表皮下的纖維變性）、 硬皮病（進行性全身硬化病）、肝纖維變性（包括酒精或 病毒性肝炎所造成）、原發性及繼發性膽汁性肝硬變）； 過敏性情形（例如氣喘、接觸性皮膚炎及異位性皮膚 炎）；急性及慢性肺發炎（例如慢性支氣管炎、慢性阻塞 性肺病、成人呼吸窘迫徵候群、嬰兒呼吸窘迫徵候群、免 疫徵候群肺泡炎）；動脈粥樣硬化症；阿爾茲海默氏症； -37- (35) (35)200412340 組織移植或再狹窄期間引起的血管發炎（包括但不限於血 管成形術及/或引流條插入後的再狹窄）；其他急性及慢 性發炎情形（例如關節鏡檢查、高尿酸血症或創傷造成的 滑膜發炎、骨關節炎、缺血再灌流傷害、血管球性腎炎、 鼻息肉、腸炎、Behcet氏症、先兆子癇、口扁平苔蘚、 Gnillian-Barre徵候群）；急性及慢性移植排斥（包括異 體移植排斥）；HIV感染（共同受體使用）；肉牙腫性疾 病（包括類肉瘤病、痲瘋及結核病）；與勒帕茄鹼製造相 關的情形（例如肥胖症、惡質病、厭食症、第II型糖尿 病、高脂血症及性腺機能亢進）；及與癌症相關的後遺症 例如多發性骨髓瘤。 此治療方法也可用於預防癌症轉移，包括但不限於乳 癌。 此治療方法也可直接或間接（由於減少細胞浸潤作用 之結果）在發炎部位（包括但不限於MMP9、TNF、IL-1 或IL-6 )抑制金屬蛋白酶及細胞毒素製造，因此提供益處 於與這些細胞毒素相關的疾病（例如關節組織傷害、增 生、翳形成、骨吸收、肝衰竭、Kawasaki徵候群、心肌 梗塞、急性肝衰竭、敗血性休克、充血性心臟衰竭、肺氣 腫或與其相關的呼吸困難）。 此治療方法也可預防經由感染劑誘發的發炎造成的組 織傷害（例如病毒誘發的腦脊髓炎或脫髓鞘作用、肺或肝 的病毒性發炎（例如經由感冒或肝炎造成）、胃腸發炎 (例如付.感染引起）、下列引起的發炎：細菌性 •38- (36) (36)200412340 腦膜炎、ΗIV -1、ΗIV - 2、ΗIV - 3、巨細胞病毒（C· Μ V )、 腺病毒、疱疹病毒（帶狀疱疹及單純疱疹）、真菌性腦膜 炎、萊姆病或瘧疾）。 【實施方式】 本發明化合物之活性可根據從事此藝者已知的方法評 估’用於測定 C C R 1誘發的轉移之已知方法實例可見於
Coligan，J.E·，Kruisbeek，A.M·，Margulies，D.H·，Shevach, E.M·， S trober, W. editors: Current Protocols In Immunology，6.12-6.12.3 ( John Wiley and Sons，NY， 1 9 9 1 ) ’以下詳細說明如何測定化合物用於抑制轉移的活 性之特定實例。 趨向性測試法： 化合物抑制不同化學激素之能力可以使用配備5微米 聚碳酸酯濾紙之標準48或96槽Boyden Chambers評估， 全部試劑及細胞可在補充1毫克/毫升牛犢血淸之標準 RPMI (BioWhitikker Inc.)組織培養介質中製備，簡要 地說，將 MIP-Ia ( Peprotech, Inc.. P.O. Box 27 5, Rocky Hill NJ)或其他測試刺激劑放入Boyden腔之下層 腔，然後應用聚碳酸酯濾紙並將上層腔關緊，刺激劑之選 擇的量是在此系統中測試能得到最大量之趨向性（例如通 常1毫微莫耳濃度之ΜΙΡ-1α應該是合適）。 然後將經由標準技術分離的ΤΗΡ-1細胞（ATCC TIB- -39- (37) 200412340 202 )、原發性人類單核細胞或原發性淋巴細胞 下添加至上層腔，並加入不同濃度之測試化合物 稀釋液可以使用標準的血淸學技術製備並與細胞 加至腔內，在3 7 °C經合適的培養期（例如3 . 5 THP-1細胞，90分鐘用於原發性單核細胞） 腔，吸取上層腔內的細胞，擦拭上層部份之濾紙 下列方法可測定細胞轉移之數量。 對於THP-1細胞，可將腔（Neuroprobe生| 型）離心將細胞推離下層腔，並用染料螢光素二 色變化之標準曲線定量細胞數，對於原發性單核 巴細胞，濾紙可用D i f Q u i c k ®染料（A m e r i c a η Products )染色並用顯微鏡測定細胞轉移之數量, 在化合物存在下的細胞轉移數量除以在對照 化合物）之細胞轉移數量，商是化合物之抑制％ 用標準繪圖技術對使用的化合物濃度製圖，然後 全部濃度使用直線套入分析而測定5 0 %抑，制點， 點之直線套入必須有>90%之相依係數（R平方 有效的測試。 在下列實例中說明的全部本發明化合物在趨 法中的I C 5 〇都小於1 0微莫耳濃度。 本發明之組成物可在慣用的方法下使用一或 上可接受的載劑調製，據此，本發明之活性化合 製供口服、頰內、鼻內、不經腸道（例如靜脈內 或皮下）或直腸用藥或在合適經由吸入或吹入 在三重複 ，化合物 混合物添 小時用於 後’取出 ，且根據 I之96槽 醋酸酯顏 細胞或淋 Scientific 〇 組槽（無 ，其可使 對測試的 全部數據 )才視爲 向性測試 多種藥學 物可以調 、肌肉內 用藥之形 -40 - (38) (38)200412340 式，本發明之活性化合物也可以調製供持續輸送。 對於口服用藥，該醫藥組成物之形式可以是例如經由 慣用方法用藥學上可接受的賦形劑例如黏著劑（例如預先 明膠化的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯酮或羥丙基甲基纖維 素）、塡充劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣）、潤滑 劑（例如硬脂酸鎂、滑石或矽石）、分解劑（例如馬鈴薯 澱粉或澱粉羥基乙酸鈉）或溼化劑（例如硫酸月桂酯鈉） 製備的片劑或膠囊劑，片劑可經由此項技藝中已知的方法 包衣。 用於口服用藥之液體製劑形式可以是例如溶液、漿劑 或懸浮液，或可存在爲乾燥的產品在使用前用水或其他合 適的媒劑組成，此液體製劑可經由慣用方法用藥學上可接 受的添加劑例如懸浮劑（例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素 或氫化的食用脂肪）、乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯 膠）、非水性媒劑（例如杏仁油、油性酯類或乙醇）及防 腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）製備，對 於頰內用藥，組成物之形式可以是用慣用方法調製之片劑 或錠劑。 本發明之活性化合物可以調製經由注射供不經腸道用 藥’包括使用慣用的導管技術或輸注法，用於注射之調製 物可以存在爲單元給藥形式，例如在瓿或多重劑量之容器 內並添加防腐劑，組成物之形式可以是在油性或水性媒劑 中的懸浮液、溶液或乳液，且可含調製劑例如懸浮劑、安 定劑及/或分散劑。 -41 - (39) 200412340 或者是，活性成份可以是粉末形式 的媒劑例如無菌無病原的水再組成。 本發明之活性化合物也可調製成直 或滯留灌腸劑，例如含慣用的栓劑基質 他甘油酯類。 對於鼻內用藥或經由吸入用藥，本 可以方便地以溶液或懸浮液之形式從泵 擠壓或抽動輸送或作爲氣溶膠噴霧製劑 霧器使用合適的拋射劑輸送，例如二氯 甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他 在加壓的氣溶膠之情形中，給藥單 個閥輸送計量的量而決定，加壓的容器 化合物之溶液或懸浮液，在吸入或吹入 筒（從例如明膠製成）可調製含本發明 劑基質例如乳糖或澱粉之粉末混合物。 本發明活性化合物用於口服、不經 平均成年人用於治療上述情形（例如類 建議劑量是每個單元劑量0 . 1至1 0 0 0 可例如每天1至4次用藥。 用於治療上述情形（例如類風濕性 調製物在平均成年人較宜安排使得氣溶 量含20微克至1000微克之本發明化合 曰計量範圍是0.1毫克至1000毫克 次，例如2、3、4或8次，每次提供例 ’在使用前用合適 腸組成物例如栓劑 例如可可奶油活其 發明之活性化合物 噴霧容器經由病人 從加壓的容器或噴 二氟甲烷、三氯氟 合適的氣體。 元可以經由提供一 或噴霧器可含活性 器中使用的膠囊及 化合物及合適的粉 腸道或頰內用藥至 風濕性關節炎）之 毫克活性成份，其 關節炎）之氣溶膠 膠之各計量或每的 物，氣溶膠之總每 ，每天可以用藥數 如1、2或3個劑 -42- (40) (40)200412340 量。 該活性藥劑可以根據從事此藝者熟知的方法調製供持 續輸送，此調製物之實例可見於美國專利3,5 3 8,2 1 4、 4,060,598、4，173,626、3，119,742 及 3,492,397 號，其整 份倂於本文。 本發明化合物也可與其他醫療藥劑在組合醫療中使 用，例如包括但不限於環孢菌素A、I S A t X 2 4 7、納巴枚 素、Everolimus、 FK-506、硫唑嘌呤、Mycophenolate mofetil 、黴酉分酸、D a c 1 i z u m a b 、 Basiliximab M u r o m ο n a b、馬抗胸腺細胞球蛋白、多克隆兔子抗胸腺細 胞球蛋白、Leflunomide、FK-778 (MNA-715) 、FTY- 720、BMS- 1 8 8 667 ( CTLA-Ig ) 、RG- 1 046 ( CTLA- I g ) 潑尼松、氫化潑尼松、M e t h y】ρ ι· e d n i s ο 1 〇 11 e suleptanate、可的松、氫化可的松、氨甲喋呤、柳氮磺胺 口比 D定、Etanercept、Infliximab、Adalimumab ( D 2 E 7 )、 CDP-571、Anakinra. NSAIDS (阿斯匹靈、撲熱息痛、 萘普生、布洛勞、酮苯丙酸、地克芬（diclofenac)及必 洛克（piroxicam ) ) 、 Celecoxib、 Valdecoxib、
Rofecoxib、抗白血球介素-6受體單克隆抗體（MRA)、 G]atiramer acetate、干擾素 /3 1-a、干擾素 /3 1-b、 M i t o x a n t r ο n e、P i m e c r ο 1 i m u s或抑制細胞募集機制（例如 整合酶上調節或功能之抑制劑）或改變白血球細胞通行之 藥齊[I。 -43- (41) (41)200412340 一般性實驗方法 層析法係指使用3 2 - 6 3毫米矽膠並在氮氣壓（快速層 析法）情形進行之管柱層析法。 粒子束質譜是在Hewlett Packard .5 8 9 8 ®利用化學动子 離（錢）或 Fisons (或 MicroMass) A t m o s p he 11
Pressure Chemical Ionization ( APCI )平台利用乙腈’水 之5 0/5 0混合物記錄。 室溫或環境溫度係指20-2 5 t：。 全部非水性反應爲了方便及最大產量是在氮氣壓下進 行。 在真空濃縮係指使用旋轉蒸發器。 本發明化合物之命名是經由從 Beilstein Informationssy steme GmbH ( ISBN 3 - 8 95 3 6- 976-4 )之 Autonom 2.0 PC-batch 版產生。 商業化的試劑使用時不再純化。 下列實例是用於說明本發明之特定具體實施例，且不 能以任何方式限制發明說明，包括請專利範圍。 實例1 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，53)-2,5-二甲基-六 氫卩tt哄-1-基]-2-酮基-乙氧基基）-膦酸 步驟1 : ( s ) -2- ( 4-氟-苄基胺基）-丙酸甲酯 在（S ) -2-胺基·丙酸甲酯鹽酸鹽（25克，179毫莫 耳）及4-氟苯甲醛（23毫升，215毫莫耳）於二氯乙 -44 - (42) (42)200412340 烷（200毫升）之溶液中加入三乙胺（25毫升，179毫莫 耳），將所得的混合物在環境溫度下攪拌約2小時，隨後 加入分成四份之三乙醯氧基硼氫化鈉（5 7克，2 6 8毫莫 耳），將所得的混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後將反 應用稀釋的氫氧化鈉溶液中和並用二氯甲烷萃取，將有機 層經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮，在矽膠上層析後 得到標題化合物（34.4克）。 步驟 2: (2S)-2-[(2R)-(2-第三丁酯基胺基-丙醯 基）-(4-氟-苄基）-胺基]-丙酸甲酯 在（R) -2-第三丁酯基胺基-丙酸（37克，195毫莫 耳）於無水四氫呋喃（25 0毫升）在0°C之溶液中加入4-甲基嗎福啉（2 1 . 5毫升，1 9 5毫莫耳）及氯甲酸異丁酯 (2 5.3毫升，195毫莫耳），使反應溫熱至環境溫度並攪 拌約 2小時，隨後在其中加入（S ) -2- ( 4-氟·苄基胺 基）-丙酸甲酯（34.4克，162毫莫耳），將所得的混合 物在環境溫度下攪拌過夜，將反應混合物經由矽藻土層過 濾並將濾餅用醋酸乙酯淸洗，將過濾液在真空濃縮，用醋 酸乙酯稀釋並用水及鹽水淸洗，將有機層經由硫酸鎂乾 燥，過濾並在真空濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物 (43.2 克）。 步驟 3: (311，68)-1-(4-氟-苄基）-3,6-二甲基-六氫吡 哄-2,5-二酮 -45- (43) (43)200412340 在（2S) -2-[(2R) - (2-第三丁酯基胺基-丙醯基）-(4-氟-苄基胺基]-丙酸甲酯（43克，382毫莫耳）於 二氯甲烷（1 2 0毫升）在〇 °C之溶液中加入三氟醋酸（6 0 毫升），使反應溫熱至環境溫度並攪拌約2小時，將反應 冷卻至〇 °C並經由加入3當量濃度氫氧化鈉直到鹼性緩慢 中斷，將所得的混合物用二氯甲烷萃取，將有機層經由硫 酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮’得到標題化合物（22 克）。 步驟4: ( 2 R ? 5 S ) -1- (4 -氟-爷基）-2,5 -一甲基-六氫D比 哄 在（3R，6S) -1-(4-氟-苄基）-3,6-二甲基-六氫吡哄-2,5-二酮（22克，87·9毫莫耳）於無水四氫呋喃（160毫 升）在〇 °C之溶液中逐滴加入氫化鋁鋰之溶液（1莫耳濃 度於四氫呋喃，3 7 3毫升，3 7 3毫莫耳）歷時約4 0分鐘， 然後將反應混合物迴流約4小時，冷卻至環境溫度並用水 緩慢中斷，將所得的反應混合物經由矽藻土層過濾並將濾 餅用醋酸乙酯淸洗，然後將過濾液濃縮，用醋酸乙酯稀釋 並用飽和的碳酸氫鈉水溶液淸洗，將有機層分離’經由硫 酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮，得到標題化合物（1 7 · 7 克）。 步驟5:2-氯-1-[4-(4-氟-卡基）-(21^58)-2,5-二甲基- 六氫吡畊-1 -基]-乙酮 -46 - (44) (44)200412340 在（2R，5S) -1-( 4-氟-苄基）-2,5-二甲基-六氫吡畊 (2.5克，Η .2毫莫耳）於無水二氯甲烷（1 1毫升）在0 °C之溶液中加入三乙胺〇· 5 7毫升，1 1 .2毫莫耳）及氯 乙醯基氯（0.8 6毫升，1 1 . 2毫莫耳），將所得的反應混 合物攪祥約3 0分鐘，然後將反應經由砂藻土層過濾，用 二氯甲烷淸洗並將所得的過濾液濃縮，在矽膠上層析後得 到標題化合物（2 · 8 4克）。 步驟 6:5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，53)-2,5-二甲 基-六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苯甲醛 在 2-氯- l-[4-(4-氟-苄基）-(2R，5S)-2,5-二甲基-六氫吡畊-1-基]-乙酮（2.87克，9.6毫莫耳）於二甲基甲 醯胺（20毫升）之溶液中加入5-氯水楊醛（1.65克， 10.5毫莫耳）、碳酸鉀（2.64克，19.2毫莫耳）及碘化 鉀（1 · 5 9克，9.6毫莫耳），將所得的混合物在1 〇 〇 °C加 熱1 2小時，使反應冷卻，用飽和的鹽水溶液稀釋並用醋 酸乙酯萃取，將有機層經由硫酸鎂乾燥並過濾，將過濾液 在真空濃縮後得到粗產物，在矽膠上經由層析法純化後得 到標題化合物（3 · 4 0克）。 步驟7 : 2- ( 4 -氯-2-羥基甲基-苯氧基）-l-[4- ( 4-氟-苄 基）-(2R，5S) -2,5-二甲基-六氫吡畊-卜基]-乙酮 在 5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211553)-2,5-二甲 基·六氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基}-苯甲醛（〇·99克， -47- (45) (45)200412340 2.3 6毫莫耳）於無水甲醇（2 5毫升）之溶液中加入棚氯 化鈉（〇 · 1 9克，4.9 2毫莫耳）’約1小時後’經由加入1 當量濃度氫氯酸將反應酸化至P Η約2，約5分鐘後’用 1當量濃度氫氧化鈉將反應中和並經由蒸發將甲醇去除’ 將所得的水性懸浮液用醋酸乙酯萃取，將有機層用鹽水淸 洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發後得到標題化合物 (0 · 9 8 克）。 步驟 8 : 2- ( 4 -氯-2 -氯甲基-苯氧基）-卜[4- ( 4-氟-苄 基）-(2R，5S) -2,5-二甲基-六氫吡畊-卜基]_乙酮 在 2- ( 4-氯-2-羥基甲基-苯氧基）·卜[4- ( 4-氟-苄 基）-(2R，5S) ·2,5-二甲基-六氫吡哄-卜基]-乙酮（0.55 克，1.3毫莫耳）於二氯甲烷（6毫升）之溶液中加入亞 硫醯氯（〇 · 2 6毫升，3 · 5 8毫莫耳），將反應在迴流下加 熱約2小時，冷卻後，經由加入水將反應中斷，將有機層 用飽和的碳酸氫鈉及飽和的氯化鈉水溶液淸洗，然後將有 機層濃縮後得到標題化合物之黃色油（0.52克）。 步驟 9: ( 5-氯-2-{2-[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S ) -2,5-二 甲基-六氫吡哄基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-膦酸 將2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基）-l-[4-(4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲基-六氫D比哄-1-基]-乙酮（0.47克， 1.〇7毫莫耳）及三乙基膦（0.22毫升，1.28毫莫耳）之 溶液在1 3 0 °C攪拌約】2小時，使反應冷卻，濃縮並直接 -AS - (46) (46)200412340 到下一個步驟’在（5 -氣-2-{2-[4-(4 -每-爷基）-(2R，5S) -2,5 - 一甲基·六氣批哄-1-基]-2 -嗣基-乙氧基}-苄基）-膦酸二乙酯（0.57克，1.05毫莫耳）於二氯甲烷 (1〇毫升）在環境溫度之溶液中加入茴香醚（0.23毫 升，2.10毫莫耳）及三甲基矽烷基溴（0.28毫升，2.10 毫莫耳），將所得的溶液在環境溫度下攪拌約3小時，然 後用甲醇中斷，將反應混合物在真空濃縮，並將粗產物經 由陰離子交換層析法純化，得到標題化合物（0.2 1克， LRMS: 4 8 5.1, 4 8 3.3 )。 實例2 (5-溴-2-{2-[4-(4_氟-苄基）-(211558)-2,5-二甲基-六 氫吡哄-1-基；1-2-酮基-乙氧基卜苄基）-膦酸 經由類似於實例1敘述之方法製備實例2，將反應混. 合物在真空濃縮，並將粗產物經由陰離子交換層析法純 化，得到標題化合物（LRMS: 5 3 0.9 )。 實例3 (5-溴-2-{2·[4- ( 4-氟-苄基）-(2R) -2-甲基-六氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-膦酸 經由類似於實例1敘述之方法製備實例2，將反應混 合物在真空濃縮，並將粗產物經由陰離子交換層析法純 化，得到標題化合物（LRMS: 516.9 )。 -49 - (47) (47)200412340 實例4 [2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211553)-255-二甲基-六氧卩比啡-1-基]-2 -嗣基-乙氧基}-苯基）_乙基]-鱗酸 步驟1 : [ 2 - ( 5 -氯-2 -經基-苯基）-乙烯基]-膦酸二乙醋 在5·氯-2-經基-苯甲酵（0.65克，4.17毫莫耳）及 (二乙氧基-膦基甲基）-膦酸二乙酯（1 · 1毫升）之混合 物中加入5 0 % N a Ο Η水溶液（6毫升），將所得的混合物 在環境溫度下攪拌約2小時，然後經由小心加入濃氫氯酸 將pH調整至約3，將溶液用水稀釋並用二氯甲烷萃取， 將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮，在矽膠上 層析後得到標題化合物（1 .2 1克）。 步驟2 : [2- ( 5-氯-2-羥基-苯基）-乙基]-膦酸二乙酯 在[2· ( 5 -氣-2-經基-苯基）-乙；)¾基]-麟酸二乙酉旨 (0 · 5 0克，1 · 7 0毫莫耳）於乙醇（5 0毫升）之溶液中加 入碳酸鈣（0.30克）及醋酸鈀（0.02克），將所得的混 合物在5 0 psi下氫化約1 2小時，過濾並在真空濃縮後得 到標題化合物（0.30克）。 步驟 3: [2·(5-氯 _2-{2·[4-(4-氟-苄基）- (2R，5S) -2,5-二甲基-六氫吡畊基]-2-酮基-乙氧基卜苯基）·乙基]•膦 酸二乙酯 在 2-氯- l-[4-(4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲基-六氫吡畊-卜基]-乙酮（〇·19克，0.64毫莫耳）於二甲基 -50- (48) 200412340 甲醯胺（2毫升）之溶液中加入[2 - ( 5 _氯 乙基]-膦酸二乙酯（0.21克，〇.72毫； (0.24克，1.7毫莫耳）及碘化鉀（ο」; 耳）’將混合物在6 0 °C加熱約1 2小時， 醋酸乙酯萃取，將有機層經由硫酸鎂乾燥 濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物（ 步驟 4 : [2- ( 5 -氯- 2- {2-[4- ( 4 -氟·苄基） 二甲基-六氫吡哄·1-基]-2 -酮基-乙氧基卜 酸 在[2- ( 5-氯-2-{2-[4- ( 4-氟-苄基） 二甲基-六氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基卜 酸一乙酉曰（0.27克’ 0.50毫莫耳）於二蠢 之溶液中加入溴化三甲基矽烷（〇 . 1 3 ϊ 耳）及茴香醚（0.11毫升，〗.〇毫莫耳） 在環境溫度下攪拌約3小時，再度加入 (0.098毫升，Q.74毫莫耳）及茴香醚（丨 毫莫耳）並將溶液在環境溫度下再攪拌約 入溴化三甲基矽烷（ 0.098毫升，0.74毫 (0.081毫升，〇·74毫莫耳）並將溶液在 拌約1小時，然後加入甲醇（5毫升）， 溫度下攪拌約1 2小時，在真空濃縮，隨 換層析法純化後得到標題化合物（〇. 2 1克 501.1)。 -2 -羥基-苯基）-|耳）、碳酸鉀 〇克，〇 · 62毫莫 用鹽水稀釋並用 ，過濾並在真空 0.28 克）。 -(2R,5S ) -2,5-苯基）-乙基膦 -(2R，5S ) -2,5- 苯基）-乙基]-膦 L甲烷（5毫升） I升，0 · 9 8 毫莫 並將所得的溶液 溴化三甲基矽烷 〇·〇81 鼋升，〇 74 3小時’再度加 莫耳）及茴香醚 環境溫度下再攪 並將溶液在環境 後經由陰離子交 ，LRMS: 499.0, -51 - (49) (49)200412340 實例5 (5-氯-2-{2-[4-(4_氟-苄基）-(211;53)-2,5-二甲基-六 氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基}-苄基）膦酸單乙酯 在（5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-/、氣D比D井-1-基]-2 -嗣基·乙氧基}-^基）-鱗酸二乙酷 (0·089克，0.165毫莫耳）於無水二氯甲烷（2毫升）之 溶液中加入三甲矽烷基溴（32微升，0.242毫莫耳），將 反應在環境溫度下攪拌約1 6小時，將反應用甲醇中斷， 並將混合物在真空濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合牛勿 (0.03 3 克，LRMS: 513.1 )。 實例6 (5_氣-2.{2_[4-(4-氣-节基）-(211，58)-2,5-二甲基-六 氯吼哄-1-基]-2 -酬基-乙氧基}-苯基）鱗酸 步驟1 :膦酸4-氯-苯酯二乙酯 在4-氯酚（1.0克，7.79毫莫耳）及三乙胺（0.94 克，9.3 3毫莫耳）於四氫呋喃（2 6毫升）在0 °C之溶液中 加入二乙基膦醯氯（1 .4 1克，8 · 1 7毫莫耳），使反應緩 慢溫熱至環境溫度並攪拌約1 2小時，經由加入水將反應 中斷，然後用乙醚萃取，將有機層用鹽水淸洗，經由硫酸 鈉乾燥，過濾並在真空濃縮，在矽膠上層析後得到標題化 合物（1 . 1 〇克）。 •52- (50) (50)200412340 步驟2 : ( 5-氯-2-羥基-苯基）-膦酸二乙酯 在正丁基鋰（2.2毫升，3.78毫莫耳，2.5莫耳濃度 於四氫呋喃）於四氫呋喃（1 0毫升）在-7 8 °C之溶液中加 入二異丙胺（0 · 5 3毫升，3 . 7 8毫莫耳），在· 7 8 °C經數分 鐘後，緩慢加入膦酸4-氯-苯酯二乙酯（0.50克，1.89毫 莫耳）於THF ( 9毫升）之溶液，將反應在-78°C攪拌約 1小時，然後溫熱至環境溫度過夜，經由加入水將反應中 斷，然後用乙醚萃取，將有機層用鹽水淸洗，經由硫酸鈉 乾燥，過濾並在真空濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合 物（0.27 克）。 步驟 3: (5-氯- 2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R，5S)-2,5-二 甲基-六氫吡哄-1-基]-2·酮基-乙氧基卜苯基）-膦酸二乙酯 在 2-氯-1-[4-(4-氟-苄基）-(211553)-2,5-二甲基-六氫吡畊-卜基]-乙酮（0.30克，1.0毫莫耳）於二甲基甲 醯胺（10毫升）之溶液中加入（5-氯-2-羥基-苯基）-膦 酸二乙酯（0.26克，1.0毫莫耳）、碳酸鉀（0.28克，2.〇 毫莫耳）及碘化鉀（〇. 1 7克’ 1 · 0毫莫耳），將混合物在 6 〇°C加熱約1 2小時後在真空濃縮，將粗產物溶解在乙醚 並用鹽水淸洗’將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空 濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物（〇.4〇克）。 步驟 4· (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-;基）_(2}^558)-2,5-二 甲基-六氫吡哄-卜基]-2 -酮基·乙氧基卜苯基）-膦酸 -53· (51) (51)200412340 將（5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R,5S) -2,5-二甲 基-六氫吡明1 -卜基]-2 -酮基-乙氧基卜苯基）-膦酸二乙酯 (0.090克，0.17毫莫耳）及溴化三甲基矽烷（Ο.1 1毫 升，0.8 5毫莫耳）於乙腈（2毫升）之溶液在環境溫度下 攪拌約1 2小時後在真空濃縮，經由陰離子交換層析法純 化後得到標題化合物（ 0.080克，LRMS: 471.1，469.2)。 實例7 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，53)-2,5-二甲基-六 氫吡畊-1 -基]· 2 -酮基-乙氧基} •苄基）膦脒酸 步驟1 ·· 2 -卡氧基-5-氯-苯甲酉签 在5 -氯水楊醛（1 · 〇克，6.3 8毫莫耳）於無水4 : 1 DMF/THF ( 60毫升）之溶液中加入碳酸鉀（2.2克， 。·卩毫莫耳彡及苄基溴^^毫升^&^毫莫耳），將反 應在環境溫度下攪拌約丨6小時，將反應用pH = 7緩衝液 中和並用1 : 1己烷/乙醚萃取，將有機層用蒸餾水、鹽水 淸洗並經由硫酸鎂乾燥及過濾，將過濾液在真空濃縮後得 到標題化合物（2 · 7 6克）。 步驟2 : ( 2 -苄氧基· 5 ·氯-苯基）-甲醇 在2·苄氧基-5-氯-苯甲醛（2.75克，ηι毫莫耳）於 無水甲醇（100毫升）在〇1之溶液中加入硼氫化鈉 (0.84克，22.3毫莫耳），使反應緩慢溫熱至環境溫度 並攪拌約1小時，用〗當量濃度氫氯酸將反應酸化至 -54- (52) (52)200412340 pH = 2並用蒸餾水稀釋，將甲醇從此水溶液蒸發，並將所 得的懸浮液，將有機層用鹽水淸洗，經由硫酸鎂乾燥，過 濾並在真空濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物（1 .3 7 克）。 步驟3 : 2-苄氧基-5-氯-苄基氯 在（2 -苄氧基-5-氯-苯基）-甲醇（1.37克，5.51毫莫 耳）於無水二氯甲烷（60毫升）之溶液中加入亞硫醯氯 (〇 · 8毫升，1 1 · 〇毫莫耳），將反應在環境溫度下攪拌約 1 6 /]、時’將反應用飽和的碳酸氫鈉水溶液中斷並用二氯 ¥ € $取’將有機層用鹽水淸洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾 並在真空濃縮後得到標題化合物（1 .43克）。 步驟4: (2-苄氧基-5-氯-苄基）-膦酸二乙酯 將2-苄氧基-5-氯-苄基氯（0.40克，1.50毫莫耳）及 三乙基膦（〇·3毫升，1·75毫莫耳）之溶液在1〇〇。(：攪拌 約1 9小時，將粗反應混合物在矽膠上層析後得到標題化 合物（0 · 3 5克）。 步驟5 : ( 2-苄氧基-5-氯-苄基膦脒酸單乙酯 首先，在（2-苄氧基-5-氯-苄基）·膦酸二乙酯（〇.24 克’ 0.65毫莫耳）於無水甲苯（6毫升）之溶液中加入 PC15 ( 0·40克，1 .94毫莫耳），將反應在80 t攪拌約 1 5小時，使反應冷卻，濃縮，其次，將粗氯中間物冷卻 -55- (53) (53)200412340 至-78 t後加入乙醇，然後將氨冷凝至在8。(：之此溶液 中，使反應緩慢溫熱至環境溫度並攪拌約丨小日寺，@ β應、 在真空濃縮並矽膠層析後得到標題化合物（〇」5 A )。 或者是，上述步驟5之第二個步驟可經由將乙醇系氨 溶液添加至在-45 °C之粗氯中間物而完成。 步驟6 : ( 5·氯-2-羥基-苄基）-膦脒酸單乙酯 在（2·苄氧基-5-氯-苄基）-膦脒酸單乙酯（〇15克， 〇 . 4 4毫莫耳）於乙醇（2 0毫升）之溶液中加入在活性碳 上的10%鈀（30克），將此懸浮液放在48 psi之氫氣壓 下並在環境溫度下搖動約1 · 5小時，將反應經由砂藻土層 過濾’將濾餅用甲醇淸洗，將合倂的過濾液及淸洗液在真 空濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物（〇 · i 2克）。 步驟 7: (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R，5S)-2,5-二 甲基-六氫吡畊-卜基]-2-酮基-乙氧基}-苄基）膦脒酸單乙 酯 在（5 -氯-2 -羥基-苄基）-膦脒酸單乙酯（〇 . 〇 3 2克， 0.12 毫莫耳）、1-[4-(4 -氟-苄基）-(2R，5S) -2,5 -二甲 基-六氫吡哄-1-基]-2-羥基-乙酮（ 0.040克，0.16毫莫 耳）及三乙胺（0.042克，〇·16毫莫耳）於無水甲苯（2 毫升）之溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯（2 5微升， 〇 · 1 6毫莫耳），將反應在環境溫度下攪拌約1 7小時，將 反應用PH = 7緩衝液中和並用醋酸乙酯萃取，將有機層用 -56- (54) (54)200412340 鹽水淸洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在真空濃縮，在矽膠 上層析後得到標題化合物（〇.〇47克）。 步驟 8 : ( 5-氯-2-{2-[4- ( 4-氟-卡基）·（ 2R;5S ) _2,5_二 甲基-氫吡啡_卜基]-2 -酮基_乙氧基卜苄基）膦脒酸 在（5 -氯- 2- {2-[4- ( 4-氟_ 苄基）.（2R，5S) _2,5 -二甲 基-/、氫吡畊_ 1 -基]-2 -酮基·乙氧基卜苄基）膦脒酸單乙酯 (0.025克，〇·〇5毫莫耳）於無水二氯甲烷（1毫升）之 溶液中加入溴化三甲基矽烷（1 〇微升，〇 · 〇 8毫莫耳）， 將反應在環境溫度下攪拌約3小時，再度將溴化三甲基矽 烷（20微升’ 0.15毫莫耳）添加至反應中，並將反應在 環境溫度下持續攪拌約2 0小時，將反應用甲醇中斷並將 混合物在真空濃縮，在矽膠上層析後在定量產量下得到標 題化合物（LRMS: 4 8 5.0 )。 實例8 (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5·二甲基-六 氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-甲基-次膦酸 將2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基）-1-[4-(4-氟-;基）-(2R，5S) -2,5-二甲基-六氫吡哄-1-基]•乙酮（0.104克， 0.24毫莫耳）及甲基二乙氧基膦（0.050毫升，0.33毫莫 耳）之溶液在1 3 0 t攪拌約1 5小時，使反應冷卻並濃縮 後得到 0·11克之粗（5 -氣-2-{2-[4-(4 -氣-卡基）-(2R,5S) -2，5-二甲基-六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙氧基卜 -57- (55) 200412340 苄基）-甲基-次膦酸乙酯，將其直接進行下一個步驟，在 (5-氯- 2-{2-[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲基-六 氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基}-苄基）-甲基-次膦酸乙酯 (0.02 0毫升，0.15毫莫耳），將所得的溶液在環境溫度 下攪拌約15小時，再度加入三甲基矽烷基溴（0.020毫 升，0. 1 5毫莫耳），並將反應再度攪拌4小時，然後用甲 醇中斷，將反應混合物在真空濃縮，在矽膠上將粗產物經 由快速層析法純化後得到標題化合物（0.015克，LRMS: 483.1, 481.3)。 >58-

Claims (1)

  1. (1) (1)200412340 拾、申請專利範圍 1 . 一種式I之化合物，
    其 、/· 刖 驅 藥 、或此 化合物或前驅藥之藥學上可接受的 鹽 9 其 中 a = 〇、 1、2、 3、4 或 5 ; b = 0、 1或2 ; c = 0、 1或2 ; d = 0、 1、2、 3或4 ; X 是 0、s、 CH2 或 NR 6 . 1 Y 是 (c6 - C 1〇)芳基或 (c2-c 9)雜芳基； 各 R 1獨立地是：羥基 、鹵基 、視需要經 1至 3 個 氟 原 子 取 代 之（C] -C 8 ) 院基、 視需要經1至3 個氟 原 子 取 代 之 ( C i-C8 )： 院氧基、HO(C】-Cs)院基- 、氰 基 胺 基 Η： 2N (c]-c 8 )烷基-、 羧基、 醯基、（ c】-c8 ) 院 基 ( c = =0 ) (C,-C 8 )烷基-、 h2n ( C = 0 )-或 h2n ( C =0 ) ( Cl -C 8 ) 院基- 各 R 2及R3 獨立地是： 酮基、 視需要經1 至3 個 氟 原 子 取 代 之 (c^c :8 )烷基、 (c3-c 8 ) 環烷基- 、(C3- C8 ) -59- (2) (2)200412340 ί哀院基-(Ci-Cg)院基-、（C6-C】〇)方基-、（C6-C】。）方 基（C]-Cs)院基-、HO(Ci_C8)院基-、（Ci-Cg)院基-〇- ( c,-c8)烷基-、烷基-、（c〗-c8)烷基-NH- ( C)-C8 )烷基-、[(CrCs )烷基]2N- ( C]，C8 )烷基-、（c 2 - C 9 )雜環基（C】-C 8 )烷基-、（C】-C 8 )烷基 (c = o)nh(c】-c8)烷基-、（c】-c8)烷基- o-(c = o) NH ( C1-C8 )烷基-、H2N(C = 0) NH(C】-C8)烷基-、 (C!-C8 )烷基-so2-nh ( c】-c8 )烷基-、（c2-c9)雜芳 基（c】-c8)烷基-、h2n(c = o)或 h2n(c = o) ( Cj-c 8 )烷基-; 各 R4獨立地是：HO'鹵基-、NC-、H0(C = 0)-、 H2N-、 （Ci-Cs)院基 NH-、[(Ci-Cg)院基]2N-、視需要 經1至3個氟原子取代之（)烷基-、視需要經1至 3個氟原子取代之（C^-Cs )烷氧基、HO ( CrC8 )烷基-、（C^Cs)烷基- O-CCrCs)烷基-、H2N ( C】-C8 )烷基-、（C】-C8 )烷基 NH ( C^-Cs )烷基-、[(C「C8 )烷基]2N (C!-C8 )烷基-、（C]-C8 )烷基（C = 0 ) -、 （CrCs)烷 基（C = 0) ( C 1 - C 8 )院基-、（C6-C]〇)芳基-、（C2- C9)雜芳基-、（c6-c]〇)芳氧基-、h2n ( oo ) -、h2n (c = 0 ) (CrC8)烷基-、（CrCs)烷基 NH(C = 0)-、 (CrCs)烷基-NH(C = 0) (C^Cs)烷基-、[(C】-C8) 烷基]烷基]2N(C = 0) (C】-C8) 烷基-、（C3-C8)環烷基·、 （C]-C8)烷基 S02-、NC (C】-C8 )烷基-、（CrCs )烷基（C = 0 ) NH-、 H2N -60- (3) 200412340 (C = 0 ) NH-或 H2N ( C = 0 ) NH ( CrCs )烷基 R5是一'個鍵或（Ci-Cg)院基 R6獨立地是：羥基、胺或（C「C8 )烷基-NH -;且 R7獨立地是：氫、經基、（C]-Cs)院氧基·或（Ci-C 8 )烷基-。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式I化 合物具有式la所示之立體化學 Φ
    (R2)b 其中 a、 b、 c、 X、 Y、 R]、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6 及 R7是相同於上文之敘述。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R1是：羥基、鹵基、氰基、視需要經卜3個氟原子取代之 (C】-C8)烷基-或視需要經卜3個氟原子取代之（Κ8) 烷氧基。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R4是羥基、氰基、視需要經1-3個氟原子取代之（C^ C8)烷基-、視需要經1-3個氟原子取代之（C^Cs)烷氧 基、（C】-C8 )烷基（C = 0 )-或鹵基-。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X -61 - (4) (4)200412340 是Ο且R5是（C】-C3)院基·。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中各 R2及R3獨立地是：視需要經1-3個氟原子取代之（C!-〔8)院基(C3-C8) 5哀院基(C3-C8) $哀院基-(Ci_ C8)烷基·； （ C6-C1G )芳基-;(C6-C1G )芳基（C】-C8 ) 烷基·； HOfCrCs)烷基·； H2N(Ci-C8)烷基(C2-C9)雜環基（C「c8)烷基-;(c「c8)烷基-0- ( c = o ) NH ( C]-C8 )烷基H2N ( C = 0) NH ( C^Cs )烷基 (Ci-C8 )烷基-S02-NH ( C]-C8 )烷基·； （C2-C9)雜芳 基（c】-c8)烷基h2n(c = o)-或 h2n(c = o) ( C]-c 8 )烷基-。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中各R2 及R3獨立地是視需要經卜3個氟原子取代之（Ci-Cs )烷 基或（C3-C8)環院基-。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R1是：羥基、鹵基、氰基、視需要經1-3個氟原子取 代之（)烷基或視需要經卜3個氟原子取代之（C!-C8 )烷氧基-; R2及R3各獨立地是視需要經1-3個氟原子取代之 (C「C8 )烷基；或（C3-C8 )環烷基 R4是HO-、NC-、視需要經1-3個氟原子取代之（C!-C8)烷基-、視需要經1-3個氟原子取代之（C^Cs)烷氧 基、（Ci-Cg)院基（C = 0)-或鹵基 X是0 ;且 -62- (5) (5)200412340 R5 是（C「C3 )烷基-。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物是： (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211558)-2,5-二甲 基-六氨吼哄-1-基]-2 -酮1基-乙氧基}-卡基）-碟酸； (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R) -2-甲基-六氫 口比哄-1-基]-2 -醒基-乙氧基丨-节基）·憐酸， (5-氯-2-{2-[(2R) -2-乙基-4-(4-氟-苄基）·六氫 吡哄-卜基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-溴-2-{2_[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-六氯D比啡-1-基]-2 -酬基-乙氧基丨-卡基）-憐酸； (5-溴·2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2R) -2·甲基-六氫 吡畊-卜基]-2-酮基-乙氧基}-苄基）-磷酸； [2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211553)-2,5-二 甲基-六氯吼哄-卜基]-2 -酬基-乙氧基}-苯基）-乙基]-憐 酸； [2- ( 5•氯- 2-{2·[4- ( 4-氟-苄基）-(2R) -2-甲基-六 氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苯基）-乙基]-磷酸； [2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211553)-2,5-二 甲基-六氣吼哄-1-基]·2 -酮[基-乙氧基}-本基）-乙基]-碟 酸； [2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211)-2-甲基-六 氣吼啡-1-基]-2 -酬基-乙氧基}•本基）-乙基]-隣酸， (5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基）-(21^，58)-2,5-二甲 •63- (6) (6)200412340 基-六氣吼哄-1-基]-2 -嗣基-乙氧基}·爷基）-碟酸； (5-氯- 2-{2-[4-(4·氯-苄基）-(2R) -2 -甲基-六氫 口比哄-1-基]-2 -酬基-乙氧基}-节基）-隣酸； (5-溴-2-{2-[4- ( 4-氯-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-六氨D比哄-1-基]-2 -酬基-乙氧基}-节基）-憐酸； (5-溴-2-{2·[4-(4-氯-苄基）-(2R) ·2-甲基-六氫 吡哄-卜基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-氯- 2-{2·[4-(3,4-二氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二 甲基-六氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-氯- 2-{2-[4·(3,4-二氟-苄基）-(2R) -2-甲基-六 氨吼哄-1_基]-2 -酬基·乙氧基丨-卡基）-憐酸； (5-溴- 2-{2-[4-(3,4-二氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二 甲基-六氫吡哄-卜基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； (5-溴- 2-{2-[4-(3,4-二氟-苄基）-(2R) -2-甲基-六 氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸； [2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氯-苄基）-(211，53)-2,5-二 甲基-六氯吼哄-1-基]-2 -酬基·乙氧基}-苯基）-乙基]-憐 酸； [2-(5-溴-2-{2-[4-(4-氯-苄基）-(211，58)-2,5-二 甲基-六氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苯基）-乙基]-磷 酸； [2- ( 5-氯-2-{2-[4- ( 3,4-二氟-苄基）-(2R，5S) -2,5- 一甲基-六氣卩比卩井-1-基]-2-酬基-乙氧基}-本基）-乙 基:l·磷酸； -64- (7) (7)200412340 [2- ( 5-溴-2·{2-[4- ( 3,4_ 二氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲基-六氫吡D井-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苯基）-乙 基]-磷酸； (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(2尺，53)-2,5-二甲 基-六氯D比D井-1-基]-2 -嗣基-乙氧基}-D比d定-3-基甲基）-碟 酸； (5-溴-2-{2-[4-(4_氟-苄基）-(211，53)-2,5，二甲 基-六氨Π比D井-1-基]-2 -酬基-乙氧基}-吼卩定-3-基甲基）-隣 酸； [2-(5_氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211558)-2,5-二 甲基-六氫吡畊-卜基]-2-酮基-乙氧基卜吡啶-3-基）-乙基]-磷酸； [2- ( 5-溴-2-{2-[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二 甲基-六氫吡哄-卜基]-2-酮基-乙氧基卜吡啶·3-基）-乙基]-磷酸； (5 -氣- 2- {2-[4- ( 4-截-节基）-(2R，5S) -2,5 - _^甲 基-六氫吡啡-卜基]-2-酮基-乙氧基}-苄基）-磷酸； (5-氯_2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，53)-2,5-二甲 基-六氫吡啡-1-基]-2-酮基-乙氧基卜苄基）-甲基-磷酸； (5-氯-2-{2-[4-(4_氟-苄基）-(211,58)-2,5-二甲 基-六氫吡哄-卜基;1-2-酮基-乙氧基卜苄基）-乙基-磷酸； (5-氯- 2-{2·[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) ·2,5-二甲 基-六氫吡哄-卜基；1-2-酮基-乙氧基卜苄基）-磷酸單甲酯； (5-氯- 2·{2·[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S ) -2,5•二甲 -65- 200412340 (8) 基-六氫吡畊- l-基l· 2-酮基-乙氧基）一苄基）-磷酸單乙酯； (5 -氯-2-{2-[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-六氫吡畊-1-基l·2·酮基-乙氧基}•苄基乙基-磷脒 酸； (5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基）-(211，58)-2,5-二甲 基-六氫D比D井-1-基]-2 -酮基-乙氧基基）·鱗脒酸單甲 酯；或 (5_ 氯- 2-{2-[4- ( 4-氟-苄基）-(2R，5S) -2,5-二甲 基-六氫吡畊-1-基]-2-酮基·乙氧基卜苄基）-磷脒酸單乙 酯。 10· —種醫藥組成物，其含有效醫療量根據申請專利 範圍第1或9項之化合物、其前驅藥或此化合物或前驅藥 之藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的稀釋劑或載劑。 11. 一種根據申請專利範圍第1、2或9項之化合物 之用途，係用於製造在包括人類之哺乳動物中用於抑制 ΜΙΡ-1 α及/或RANTES結合至受體CCR1的醫藥組成物。 12. —種根據申請專利範圍第1、2或9項之化合物 之用途，係用於製造用於治療經由抑制ΜΙΡ-] α及/或 RANTES結合至受體CCR1仲介的情形之醫藥組成物。 13. 根據申請專利範圍第1 2項之用途，其中該治療 或預防之情形是選自包括自發免疫疾病；纖維樣變性、過 敏性情形、急性及慢性肺發炎、動脈粥樣硬化症、阿爾茲 海默氏症、組織移植或再狹窄期間引起的血管發炎、急性 及慢性發炎情形、急性及慢性移植排斥、HIV感染、肉牙 -66 - (9) (9)200412340 腫性疾病、與勒帕茄鹼製造相關的情形、與癌症相關的後 遺症、經由感染劑誘發的發炎造成的組織傷害、肺或肝的 病毒性發炎、胃腸發炎、或細菌性腦膜炎、！!^；!、；^^ 2、H1V -3、巨細胞病毒、腺病毒、疱疹病毒、真菌性腦膜 炎、萊姆病或瘧疾造成的發炎；類風濕性關節炎； Takayasu關節炎；銀屑病性關節炎；關節強硬性脊椎 炎，弟Ϊ型糖尿病（最近開始）；狼瘡；發炎性腸疾； Chrohn氏症；視神經炎；牛皮癖；多發性硬化症；風濕 性多肌痛；葡萄膜炎；甲狀腺炎；血管炎；肺纖維變性； 特發性肺纖維變性；間質性肺纖維變性；與末期腎病相關 的纖維變性；輻射線造成的纖維變性；管狀間質性纖維變 性；表皮下的纖維變性；硬皮病；進行性全身硬化病；肝 纖維變性；原發性及繼發性膽汁性肝硬變；氣喘；接觸性 皮膚炎；異位性皮膚炎；慢性支氣管炎；慢性阻塞性肺 病；成人呼吸窘迫徵候群·’嬰兒呼吸窘迫徵候群；免疫徵 il矢群肺泡炎，血管成形術及/或引流條插入後的再狹窄； 關節鏡檢查、高尿酸血症或創傷造成的滑膜發炎；骨關節 炎；缺血再灌流傷害，·血管球性腎炎；鼻息肉；腸炎； Behcet氏症·’先兆子癇；口扁平苔蘚；GuiiHan_Barre徵 候群；異體移植排斥；類肉瘤病；痲瘋；結核病；肥胖 症；惡質病；厭食症；第II型糖尿病；高脂血症；性腺 機能几進；與多發性骨髓瘤相關的後遺症；病毒誘發的腦 脊髓炎或脫髓銷作用；經由感冒或肝炎造成的肺或肝之病 毒性發炎；及感染。 -67 - (10) 200412340 14. 一種根據申請專利範圍第1、2或9項之化合物 之用途，係用於製造在發炎部位產生金屬蛋白酶及細胞毒 素之醫藥組成物。 15. 根據申請專利範圍第1 4項之用途，其中該治療 情形是關節組織傷害、增生、翳形成、骨吸收、肝衰竭、 Kawasaki徵候群、心肌梗塞、急性肝衰竭、敗血性休 克、充血性心臟衰竭、肺氣腫或與其相關的呼吸困難。 -68- 200412340 柒 定 無 明 說 單 簡 jgu *符 無 :表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 案代 本本 ψ 相j、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式··
    -3-
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