WO2020038457A1 - 作为JAK抑制剂的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶类化合物及其应用 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
本发明公开了作为JAK抑制剂的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶类化合物，以及在制备治疗JAK1或/和TYK2相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。(I)
Description
本申请主张如下优先权：
CN201810968207.6，申请日2018.08.23。
本发明涉及作为JAK抑制剂的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶类化合物，以及在制备治疗JAK1或/和TYK2相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
JAK属于参与炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新(turnover)受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病的酪氨酸激酶家族。本发明还提供所述化合物、含有所述化合物的药物组合物的生产方法和通过施用本发明化合物预防和/或治疗炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病的方法。
Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.等人(2008))。
遗传学模型和小分子JAK抑制剂的组合研究揭示了几种JAKs的治疗潜能。通过小鼠和人遗传学确证JAK3是免疫抑制靶点(O’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制剂成功用于临床开发，最初用于器官移植排斥，但后来也用于其它免疫炎性适应证，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病和克隆病(http：//clinicaltrials.gov/)。TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy D.和Loomis C.(2007))。JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAKs杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和/或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的。
US2009220688公开了Filgotinib，是Galapagos公司处于临床三期用于类风湿性关节炎治疗的药物。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
E
1和E
2分别独立地选自单键、-CH
2-或-(CH
2)
2-；
L
1选自单键、-(CH
2)
g-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH
2)
h-；
m为1或2；
n为1或2；
g为1、2或3；
h为1、2或3；
R
1选自H、CN、C
1-6烷基或3～6元环烷基，其中所述C
1-6烷基和3～6元环烷基任选被1、2或3个R
a取代；
R
2选自H、F、Cl、Br、I或C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
b取代；
R
3、R
4和R
5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
c取代；
R
6、R
7和R
8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
d取代；
每一个R
a分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN或C
1-3烷基，其中所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
每一个R
b分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个R
c分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个R
d分别独立地选自F、Cl、Br或I；
每一个R分别独立地选自F、Cl、Br或I。
本发明的一些方案中，上述每一个R
a分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或CN，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
1选自H、CN、C
1-3烷基或3～5元环烷基，其中所述C
1-3烷基和3～5元环烷基任选被1、2或3个R
a取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
1选自H、CN、CH
3、
或
其中所述CH
3、
和
任选被1、2或3个R
a取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
1选自H、CN、CF
3、CHF
2、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
2选自H、F、Cl、Br或I，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
3、R
4和R
5分别独立地选自H、F、Cl、Br或I，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R
6、R
7和R
8分别独立地选自H、F、Cl、Br或I，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
1选自单键、-CH
2-、-(CH
2)
2-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH
2)-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是有上述各变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
L
1、R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7和R
8如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
L
1、R
a、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7和R
8如本发明所定义。
本发明还提供了下列化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
本发明的一些方案中，上述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的作为活性成分的上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗JAK1和/或TYK2相关疾病的药物中的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述药物是用于类风湿性关节炎治疗的药物。
技术效果
本发明的系列化合物在JAK激酶4个亚型(JAK1、JAK2、JAk3和TYK2)的体外活性实验中展现了对JAK1和/或TYK2的良好选择性抑制作用，并且这些化合物在小鼠的药代动力学实验中表现出较高的暴露量，良好的口服生物利用度，有利于产生优良的体内药效。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时， 可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混 合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对 映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)
0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定 的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，“5-6元环”表示由5至6个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述5-6元环包括5元、6元环等。“5-6元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基等；另一方面，术语“5-6元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“C
1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-6烷基包括C
1-5、C
1-4、C
1-3、C
1-2、C
2-6、C
2-4、C
6和C
5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C
3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C
3-6环烷基包括C
3-5、C
4-5和C
5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C
3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C
1-12包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、和C
12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C
1-12包括C
1-3、C
1-6、C
1-9、C
3-6、C
3-9、C
3-12、C
6-9、C
6-12、和C
9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代 表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH
3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc
2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl
2代表氯化亚砜；CS
2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu
4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2代表[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷络合物；EDCI代表碳化二亚胺；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；IPA代表异丙醇；HOBt代表1-羟基苯并三唑；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；TEA代表三乙基胺；HEPES代表4-羟乙基哌嗪乙磺酸；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；EDCI代表碳化二亚胺；Pd/C代表钯碳；METHANOL代表甲醇；KOAc代表醋酸钾；K
2CO
3代表碳酸钾。
化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
图1：小鼠关节炎平均临床评分；
图2：给药期小鼠关节炎发病曲线下面积计算的抑制率；
图3：给药期小鼠关节炎发生率；
图4：关节炎小鼠体重变化。
图5：大鼠关节炎平均临床评分；
图6：大鼠关节炎足体积变化曲线；
图7：大鼠关节炎体重变化曲线。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
步骤1：在-78℃下，向溶有化合物1-1(10.2g，42.6mmol)的THF(150mL)溶液中滴加LiHMDS(1M，51.2mL)。该反应液在-78℃下搅拌1小时后将1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(16.7g，46.9mmol)的THF(150mL)溶液加入到该反应液中，然后在15℃下搅拌12小时。TLC(PE∶EA＝10∶1)显示原料被消耗完全，并有新点产生。用250mL饱和氯化铵淬灭反应，用200mL水稀释，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物1-2。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ5.63(br s，1H)，3.50-3.65(m，4H)，2.34(br s，4H)，1.88(br t，J＝5.90Hz，2H)，1.37(s，9H)。
步骤2：向溶有化合物1-2(16g，43.1mmol)和联硼酸频那醇酯(12.0g，47.4mmol)的DMF(100mL)溶液中加入醋酸钾(12.7g，129.3mmol)和Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(3.5g，4.3mmol)，用氮气置换3次并保持在氮气氛围中70℃下搅拌3小时。TLC板显示原料消耗完全，并有新点产生。将反应液分散在300mL水和400mL乙酸乙酯混合液中。将有机相分离并经饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品经硅胶色谱柱法纯化得到化合物1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ6.46(br s，1H)，3.71-3.53(m，4H)，2.31(br d，J＝3.0Hz，2H)，2.24-2.16(m，2H)，1.74(t，J＝6.3Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.26(s，12H)。
步骤3：在氮气氛围中，向溶有化合物1-3(3.5g，10.0mmol)和N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(2.6g，9.1mmol)的二氧六环(60mL)和水(15mL)的溶液中加入碳酸钾(3.8g，27.3mmol)和Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(744mg，911.0μmol)。该反应液在90℃下搅拌3小时。LCMS显示原料消耗完全，并监测到目标分子离子峰。将反应液浓缩，所得粗品经柱色谱分离纯化得到化合物1-4。LCMS(ESI)m/z：424.3[M+H]
+。
步骤4：向溶有化合物1-4(3.5g，8.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入盐酸/乙酸乙酯(4M，30mL)，该反应液在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示原料被消耗完，并监测到目标分子离子峰。固体析出，过滤并干燥，得到化合物1-5(3.3g盐酸盐，粗品)，未经纯化，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：324.1。
步骤5：在氮气氛围中，向溶有化合物1-5(3.0g，8.34mmol，盐酸盐)的甲醇(100mL)溶液中加入Pd/C(1g，10％)。该悬浊液用氢气置换3次，然后在氢气氛围(30psi)30℃下搅拌12小时。LCMS显示原料被消耗完，并监测到目标分子离子峰。将反应液过滤，浓缩得到化合物1-6(3g盐酸盐，粗品)，未经纯化，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：326.2[M+H]
+。
步骤6：将化合物1-6(0.87g，2.40mmol，盐酸盐)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入HOBt(487mg，3.6mmol，)和EDCI(691mg，3.6mmol)，之后加入(1S)-2，2-二氟环丙基甲酸(323mg，2.6mmol)和二异丙基乙胺(621mg，4.8mmol)，反应液在15℃反应12小时。LC-MS显示反应完全。反应液减压浓缩，残余物经由制备型HPLC(中性体系)得到化合物1-13：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.32-7.73(m，2H)，6.95(br s，1H)，3.62-4.22(m，4H)，3.45(br s，1H)，3.18-3.37(m，1H)，2.61(br s，1H)，1.45-2.27(m，10H)，0.78-1.17(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：430.0[M+H]
+。
以化合物1-6为共同中间体，运用同化合物1-13相同的合成及分离方法(即在酸胺缩合反应步骤中将合成化合物1-13的羧酸替换为下列目标分子中相应的羧酸)得到下列化合物，其表征数据如下：
化合物1-7：
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ11.08(br s，1H)，7.48-7.78(m，2H)，7.03(d，J＝7.0Hz，1H)，3.86-4.25(m，2H)，3.61-3.80(m，2H)，3.29-3.38(m，1H)，2.69-2.88(m，1H)，1.85-2.19(m，7H)，1.51- 1.79(m，4H)，0.83-0.96(m，4H).LCMS(ESI)m/z：430.0[M+H]
+。
化合物1-8：
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ11.14(br s，1H)，7.52-7.66(m，2H)，7.00(d，J＝7.03Hz，1H)，3.54-3.83(m，6H)，3.29(br t，J＝11.54Hz，1H)，1.94-2.09(m，5H)，1.41-1.70(m，4H)，0.77-0.90(m，4H).LCMS(ESI)m/z：393.1[M+H]
+。
化合物1-9：
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ10.99(br s，1H)，7.49-7.65(m，2H)，6.99(br d，J＝7.03Hz，1H)，4.02-4.20(m，2H)，3.61-3.78(m，2H)，1.94-2.13(m，5H)，1.48-1.72(m，4H)，1.14-1.32(m，4H)，0.77-0.87(m，4H).LCMS(ESI)m/z：412.1[M+H]
+。
化合物1-10：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.77-7.87(m，1H)，7.62(d，J＝8.78Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.28，11.80Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.96(s，1H)，3.83(s，1H)，3.72(s，1H)，3.43-3.56(m，1H)，3.22(dq，J＝6.90，10.75Hz，2H)，2.06-2.23(m，4H)，1.94(br s，1H)，1.56-1.84(m，3H)，1.56-2.00(m，1H)，0.94-1.14(m，4H).LCMS(ESI)m/z：436.1[M+H]
+。
化合物1-11：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.56-7.67(m，1H)，7.50(d，J＝8.78Hz，1H)，7.00(t，J＝7.15Hz，1H)，4.26-4.48(m，2H)，3.70-3.90(m，2H)，3.42-3.59(m，1H)，2.08-2.24(m，4H)，1.48-1.99(m，9H)，0.87-1.10(m，4H).LCMS(ESI)m/z：419.1[M+H]
+。
化合物1-12：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.56-7.64(m，1H)，7.48(d，J＝9.03Hz，1H)，6.97(d，J＝7.28Hz，1H)，3.91-4.17(m，2H)，3.78-3.86(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.40-3.54(m，1H)，2.53-2.69(m，1H)，1.92-2.21(m，6H)，1.72-1.85(m，3H)，1.50-1.69(m，2H)，0.86-1.08(m，4H).LCMS(ESI)m/z：430.1[M+H]
+。
化合物1-14：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.57-7.66(m，1H)，7.50(d，J＝8.78Hz，1H)，6.95-7.03(m，1H)，6.01-6.38(m，1H)，4.62(s，1H)，3.65-4.10(m，4H)，3.43-3.58(m，1H)，2.76-2.93(m，2H)，2.04-2.21(m，4H)，1.51-1.87(m，4H)，1.01-1.07(m，2H)，0.93(qd，J＝3.74，7.34Hz，2H).LCMS(ESI)m/z：418.1[M+H]
+。
化合物1-15：
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ11.01(br s，1H)，7.48-7.66(m，2H)，7.00(dd，J＝7.53，9.79Hz，1H)，4.11-4.33(m，2H)，3.60-3.81(m，2H)，3.25-3.32(m，1H)，2.03(br t，J＝9.03Hz，5H)，1.53-1.73(m，4H)，1.49(d，J＝4.77Hz，6H)，0.76-0.88(m，4H).LCMS(ESI)m/z：421.1[M+H]
+。
化合物1-16的合成：将化合物1-6(100mg，227.6μmol，TFA)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(94mg，682.7μmol)和2-溴乙腈(30mg，250.3μmol)，反应液在10℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完全。反应液用水(5mL)稀释，二氯甲烷/甲醇(10/1，10mL)萃取，将有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经由制备型HPLC纯化(中性体系)，得到化合物1-16。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.83(t，J＝8.03Hz，1H)，7.64(br d，J＝8.78Hz，1H)，7.21(d，J＝7.53Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.23(s，2H)，4.08(s，2H)，3.49(br t，J＝11.92Hz，1H)，2.14-2.30(m，4H)，1.79-1.97(m，3H)，1.59-1.74(m，2H)，0.95-1.12(m，4H).LCMS(ESI)m/z：365.0[M+H]
+。
以化合物1-6为共用中间体运用同化合物1-16相同的合成及分离方法(将溴乙腈换为目标分子中相应的溴丙腈)得到下列化合物，其表征数据如下：
化合物1-17：
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ11.00(br s，1H)，7.50-7.63(m，2H)，6.96(d，J＝6.27Hz，1H)，3.33-3.34(m，2H)，3.23-3.30(m，1H)，2.95(s，2H)，3.05(s，2H)，2.58-2.69(m，2H)，1.99(br d，J＝10.29Hz，5H)，1.40-1.65(m，4H)，0.74-0.88(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：379.0[M+H]
+。
实施例2
步骤1：在-78℃氮气保护下，将叔丁基9-氧-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸(3-1)(5g，18.7mmol)溶解在无水四氢呋喃(150mL)中，缓慢滴加双(三甲基硅基)氨基锂(1M，22.4mL)，反应液在-78℃搅拌1小时。然后，加入溶有1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺(7.35g，20.6mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，反应液在15℃搅拌12小时。TLC显示反应完全。反应液用饱和氯化铵(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物3-2，该产物无需纯化直接用于下一步反应。
步骤2：将化合物3-2(8g，20.0mmol)和联硼酸频那醇酯(5.59g，22.0mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺 (100mL)中，加入醋酸钾(5.90g，60.1mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(1.64g，2.0mmol)，反应液在70℃搅拌反应3小时。TLC显示反应完全。反应液加水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经由快速硅胶柱分离(0～10％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ6.41(br s，1H)，6.34-6.47(m，1H)，3.32-3.44(m，2H)，3.14-3.29(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.90(br d，J＝3.01Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.28(br t，J＝5.52Hz，4H)，1.19(s，12H)。
步骤3：在氮气保护下，将溶有N-(5-溴-[1，2，4]三氮唑[1，5-a]吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(2g，7.1mmol)，化合物3-3(3.49g，9.3mmol)，碳酸钾(2.95g，21.3mmol)，和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(581mg，711.5μmol)的二氧六环(40mL)和水(10mL)的混合溶液，氮气置换3次后，反应液加热至90℃反应3小时。LC-MS显示反应完全。反应液减压浓缩，残余物经由快速硅胶柱分离(0～4％甲醇/二氯甲烷)得到化合物3-4。LCMS(ESI)m/z：452.4[M+H]
+。
步骤4：将化合物3-4(3.5g，7.8mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(4M，30mL)，反应液在20℃下反应30分钟。LC-MS显示反应完全。固体析出，过滤并干燥，得到化合物3-5。LCMS(ESI)m/z：352.2[M+H]
+。
步骤5：在N
2保护下，将化合物3-5(2.9g，7.4mmol，盐酸盐)溶解在甲醇(100mL)溶液中，加入催化剂干钯/碳(1g，10％)，反应液经氢气置换3次。在氢气压力(30Psi)，反应温度25℃下，反应液搅拌12小时。LC-MS显示反应完全。固体经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到化合物3-6((2.6g盐酸盐)。LCMS(ESI)m/z：354.7[M+H]
+。
步骤6：将化合物3-6(1g，2.6mmol，盐酸盐)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入HOBt(573mg，4.2mmol)和EDCI(813mg，4.2mmol)，之后加入(1S)-2，2-二氟环丙基羧酸(380mg，3.1mmol)和二异丙基乙胺(731mg，5.7mmol)，反应液在15℃反应12小时。LC-MS显示反应完全。反应液加水(100mL)稀释，用二氯甲烷/甲醇(10/1，150mL*2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物经由制备型HPLC(中性体系)得到化合物3-7。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.57-7.64(m，1H)，7.48(d，J＝8.78Hz，1H)，7.02(d，J＝7.28Hz，1H)，3.63-3.77(m，3H)，3.41-3.61(m，2H)，2.93(dt，J＝8.28，11.80Hz，1H)，1.36-2.06(m，15H)，1.04(quin，J＝3.76Hz，2H)，0.93(qd，J＝3.66，7.34Hz，2H)。LCMS(ESI)m/z：458.1[M+H]
+。
以化合物3-6为共同中间体，运用同化合物3-7相同的合成及分离方法(即在酸胺缩合反应步骤中将合成化合物3-7的羧酸替换为下列目标分子中相应的羧酸)得到下列化合物，
其表征数据如下：
化合物3-8：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.57-7.67(m，1H)，7.49(d，J＝8.53Hz，1H)，7.03(dd，J＝3.76，6.78Hz，1H)，4.61(s，1H)，3.83-3.91(m，1H)，3.62(td，J＝3.76，7.53Hz，2H)，3.42-3.54(m，3H)，1.68-2.08(m，9H)，1.40-1.56(m，4H)，1.05(quin，J＝3.76Hz，2H)，0.88-0.97(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：421.1[M+H]
+。
化合物3-9：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.61(dd，J＝7.28，8.78Hz，1H)，7.49(d，J＝8.78Hz，1H)，7.02(dd，J＝4.52，6.78Hz，1H)，3.63(td，J＝3.83，7.40Hz，2H)，3.43-3.58(m，5H)，1.67-2.07(m，9H)，1.39-1.54(m，4H)，1.01-1.08(m，2H)，0.93(qd，J＝3.68，7.28Hz，2H)。LCMS(ESI)m/z：464.1[M+H]
+。
实施例3
步骤1：在0℃下，将5-溴-[1，2，4]三氮唑[1，5-a]吡啶-2-氨基(4-1)(5g，23.5mmol)溶解在乙腈(50mL)中，加入三乙胺(11.87g，117.4mmol)和环丙基甲酰氯(6.13g，58.7mmol)，反应液在25℃下反应12小 时。TLC显示反应完全。减压浓缩除去乙腈溶剂，残余物经由快速硅胶柱分离(0～5％甲醇/二氯甲烷)得到化合物4-2。LCMS(ESI)m/z：350.8[M+H]
+。
步骤2：在N
2保护下，将化合物4-2(1.99g，5.7mmol)和化合物1-1(1.5g，6.3mmol)溶解在无水四氢呋喃(30mL)中，在-70℃下，缓慢加入正丁基锂(2.5M，5.7mL)溶液，反应液在10℃下搅拌30分钟。LC-MS显示反应完全。反应液在0℃下用饱和氯化铵(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL*2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经由经由快速硅胶柱分离(0～3％甲醇/二氯甲烷)得到化合物4-3。LCMS(ESI)m/z：442.3[M+H]
+。
步骤3：在0℃下，将化合物4-3(0.8g，1.81mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，加入二乙胺基三氟化硫(DAST)(351mg，2.17mmol)，反应液在0℃下反应15分钟，然后升温至25℃反应1小时。LC-MS显示反应完全。反应液在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经由快速硅胶柱分离(0～100％乙酸乙酯/石油醚)得到化合物4-4。LCMS(ESI)m/z：444.3[M+H]
+。
步骤4：将化合物4-4(410mg，924.4μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(4M，10mL)，反应液在20℃下反应30分钟。LC-MS显示反应完全。固体析出，过滤并干燥，得到化合物4-5(390mg盐酸盐)。LCMS(ESI)m/z：344.2[M+H]
+。
步骤5：将化合物4-5(130mg，342.2μmol，盐酸盐)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入HOBt(77mg，567.9μmol)和EDCI(109mg，567.9μmol)，之后加入2-氰基乙酸(35mg，416.4μmol)和二异丙基乙胺(98mg，757.1μmol)，反应液在15℃反应12小时。LC-MS显示反应完全。反应液减压浓缩，残余物经由制备型HPLC(中性条件)得到化合物4-6。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.66-7.72(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.25(t，J＝7.28Hz，1H)，4.29(s，1H)，4.03(s，1H)，3.97(s，1H)，3.76(s，1H)，3.26-3.30(m，2H)，2.97-3.28(m，2H)，1.74-2.08(m，7H)，0.89-1.13(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：411.1[M+H]
+。
以化合物4-5为共用中间体，运用与化合物4-6相同的酸胺缩合的合成及分离方法制备(加入与化合物4-6不同取代的羧酸化合物)化合物4-7、4-8表征数据如下：
化合物4-7：
1H NR(400MHz，METHANOL-d
4)δ＝7.65-7.73(m，1H)，7.59(dt，J＝1.13，9.72Hz，1H)，7.20-7.29(m，1H)，4.33(s，1H)，4.01(d，J＝11.29Hz，2H)，3.76(s，1H)，2.99-3.30(m，4H)，1.74-2.10(m，7H)，0.88-1.12(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：454.1[M+H]
+。
化合物4-8：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ＝7.64-7.73(m，1H)，7.59(dt，J＝1.25，9.16Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，6.01-6.44(m，1H)，4.30(s，1H)，3.99(d，J＝11.80Hz，2H)，3.73(s，1H)，2.99-3.27(m，2H)，2.76-2.99(m，2H)，1.75-2.10(m，7H)，0.89-1.10(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：436.1[M+H]
+。
实施例4
步骤1：在-78℃下，向溶有化合物5-1(0.15g，592.1μmol)的THF(8mL)中滴加LiHMDS(1M，770μL)。混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下，向反应液中滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(233mg，651μmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，然后在15℃下搅拌12小时。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示原料反应完全，并有新点生成。用10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物5-2，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤2：向溶有化合物5-2(0.25g，648.7μmol)和联硼酸频那醇酯(165mg，648.7μmol)的DMF(10mL)溶液中加入KOAc(191mg，2.0mmol)和Pd(dppf)Cl
2(48mg，64.9μmol)。该反应液在70℃下搅拌12小时。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示原料反应完全，并监测到有新点生成。加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，然后经柱色谱(SiO
2，PE∶EA＝50∶0～20∶1)分离纯化得到无色油状化合物5-3。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ6.50(br s，1H)，3.35-3.49(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，2.02-2.22(m，4H)，1.54-1.81(m，4H)，1.47(s，9H)，1.27(s，12H)。
步骤3：将溶有化合物5-3(0.13g，357.8μmol)，N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(101mg，357.8μmol)，K
2CO
3(149mg，1.1mmol)，Pd(dppf)Cl
2(26mg，35.8μmol)的二氧六环(4mL)和水 (1mL)溶液用氮气置换3次。该混合物在氮气氛围内，90℃下搅拌12小时。LCMS显示原料被消耗，并监测到目标分子离子峰。将反应液浓缩除掉溶剂，然后分散在10mL水中，DCM/MeOH(10∶1，30mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到的粗产品。用硅胶色谱柱法(SiO
2，DCM∶MeOH＝1∶0至20∶1)纯化得到化合物5-4。LCMS(ESI)m/z：438.3[M+H]
+。
步骤4：在氩气氛围下，向溶有化合物5-4(0.2g，457.1μmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(10％，50mg)。该混合物用氢气置换3次，然后在氢气氛围(15psi)25℃下搅拌2小时。LCMS显示原料被消耗完，并监测到目标分子离子峰。将反应液过滤，浓缩得到化合物5-5，未经纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：440.4[M+H]
+。
步骤5：将溶有化合物5-5(150mg，341.3μmol)和三氟乙酸(4mL)的二氯甲烷(10mL)溶液用氮气置换3次，然后该反应液在25℃下搅拌30分钟。LCMS显示原料被消耗完，并监测到目标分子离子峰。将反应液浓缩除掉溶剂，得到化合物5-6(0.15g，三氟乙酸盐)未经纯化，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：340.2[M+H]
+。
步骤6：向溶有(1S)-2，2-二氟环丙基甲酸(44mg，360.7μmol)的DMF(4mL)加入EDCI(104mg，541.1μmol)，HOBt(73mg，541.1μmol)，DIEA(140mg，1.1mmol，189μL)在25℃搅拌反应5分钟，然后加入化合物5-6(122mg，270μmol，三氟乙酸盐)，该混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示原料被消耗，并监测到目标分子离子峰。粗品经制备分离(中性分离条件，色谱柱：Waters Xbridge 150mm*25mm 5μm；流动相：[H
2O(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；B(CH
3CN)％：25％-55％，7min)和SFC手性分离(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH
3H
2O EtOH]；B(CO
2)％：40％)得到化合物5-7，SFC保留时间：3.685min.
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.48-7.55(m，1H)，7.39(d，J＝8.78Hz，1H)，6.92(dd，J＝6.90，3.39Hz，1H)，3.35-3.76(m，5H)，2.66-2.94(m，1H)，1.51-2.10(m，13H)，0.94(br s，2H)，0.78-0.88(m，2H).LCMS(ESI)m/z：444.1[M+H]
+。化合物5-8，SFC保留时间：4.283min.
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.48-7.59(m，1H)，7.40(br d，J＝8.53Hz，1H)，6.94(brd，J＝6.78Hz，1H)，3.23-3.78(m，5H)，2.65-2.81(m，1H)，1.54-2.06(m，13H)，0.95(br s，2H)，0.77-0.87(m，2H).LCMS(ESI)m/z：444.2[M+H]
+。
以化合物5-6为共用中间体，运用与化合物5-7相同的酸胺缩合的合成及分离方法制备(加入与化合物5-7不同取代的羧酸)下列化合物，表征数据如下：
化合物5-9：HPLC(中性分离条件，色谱柱：Waters Xbridge 150mm*25mm 5μm；流动相：[H
2O(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；B(CH
3CN)％：18％-32％，9min)制备分离，保留时间2.117min。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.60-7.68(m，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝3.4，6.8Hz，1H)，3.44-3.73(m，4H)，3.31(br s，2H)，2.11(td，J＝7.6，14.9Hz，3H)，2.01(br t，J＝7.3Hz，1H)，1.96(br s，1H)，1.66-1.88(m，6H)，1.31(br s，1H)，1.02-1.10(m，2H)，0.91-0.99(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：407.2[M+H]
+。
化合物5-10：SFC手性拆分条件，色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH
3H
2O EtOH]；B(CO
2)％：40％-40％，保留时间4.114min.。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ＝7.52(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(br d，J＝8.8Hz，1H)，6.89-6.98(m，1H)，3.57(t，J＝7.0Hz，1H)，3.25-3.51(m，6H)，1.78-2.09(m，5H)，1.51-1.76(m，6H)，0.94(br d，J＝3.8Hz，2H)，0.79-0.88(m，2H).LCMS(ESI)m/z：450.2[M+H]
+。
实施例5
步骤1：在-78℃下，向溶有化合物6-1(250mg，986.8μmol)的THF(8mL)中滴加LiHMDS(1M，1.3mL)。混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下，向反应液中滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰 基)甲磺酰胺(388mg，1.1mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，然后在25℃下搅拌12小时。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示原料反应完全，并有新点生成。用10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，然后经柱色谱(SiO
2，PE∶EA＝20∶1～10∶1)分离纯化得到化合物6-2。
步骤2：向溶有化合物6-2(386mg，1.0mmol)和联硼酸频那醇酯(254mg，1.0mmol)的DMF(5mL)溶液中加入KOAc(295mg，3.0mmol)和Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(82mg，100μmol)。该反应液在70℃下搅拌12小时。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示原料反应完全，并监测到有新点生成。加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，然后经柱色谱(SiO
2，PE∶EA＝50∶0～20∶1)分离纯化得到化合物6-3。
步骤3：将溶有化合物6-3(186mg，512μmol)，N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(144mg，512μmol)，K
2CO
3(212mg，1.5mmol)，Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(42mg，51.2μmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液用氮气置换3次。该混合物在氮气氛围内，90℃下搅拌12小时。LCMS显示原料被消耗，并监测到目标分子离子峰。将反应液浓缩除掉溶剂，然后分散在10mL水中，DCM∶MeOH(10∶1，30mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到的粗产品。用硅胶色谱柱法(SiO
2，DCM∶MeOH＝1∶0～20∶1)纯化得到化合物6-4。LCMS(ESI)m/z：438.7[M+H]
+。
步骤4：在氩气氛围下，向溶有化合物6-4(196mg，448μmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(10％，50mg)。该混合物用氢气置换3次，然后在氢气氛围(15psi)25℃下搅拌16小时。LCMS显示原料被消耗完，并监测到目标分子离子峰。将反应液过滤，浓缩得到化合物6-5，未经纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：440.3[M+H]
+。
步骤5：将溶有化合物6-5(130mg，296μmol)和三氟乙酸(4mL)的二氯甲烷(10mL)溶液用氮气置换3次，然后该反应液在25℃下搅拌30分钟。LCMS显示原料被消耗完，并监测到目标分子离子峰。将反应液浓缩除掉溶剂，得到化合物6-6(134mg，三氟乙酸盐)未经纯化，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：340.2[M+H]
+。
步骤6：向溶有(1S)-2，2-二氟环丙基甲酸(36mg，295.5μmol)的DMF(4mL)加入EDCI(85mg，443.3μmol)，HOBt(60mg，443.3μmol)，DIEA(115mg，886.5μmol，154.4μL)在25℃搅拌反应5分钟，然后加入化合物6-6(134mg，295.5μmol，三氟乙酸盐)，该混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示原料被消耗，并监测到目标分子离子峰。粗品经制备分离(中性条件.色谱柱：Waters Xbridge 150*255μm；流动相：[water(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；B％：30％-50％，7min)和SFC手性分离(色谱柱：YMC CHIRAL Amylose-C(250mm*30mm，10μm；流动相：[0.1％NH
3H
2O EtOH]；B％：50％)。得到化合物6-7，SFC保留时间：2.339min.
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ11.01(br s，1H)，7.51-7.63(m，2H)，7.08(br d，J＝6.78Hz，1H)，3.83(br s，1H)，3.41-3.66(m，4H)，3.15(br d，J＝5.02Hz，1H)，2.14-2.35(m，2H)，2.06(br s，1 H)，1.75-1.95(m，4H)，1.40-1.73(m，6H)，0.84(br s，4H)。LCMS(ESI)m/z：444.1[M+H]
+。化合物6-8：SFC保留时间，4.142min.
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ11.01(br s，1H)，7.54-7.65(m，2H)，7.08(br s，1H)，3.80-3.90(m，1H)，3.45-3.66(m，4H)，3.09-3.22(m，1H)，2.18-2.36(m，2H)，2.06(br s，1H)，1.75-1.95(m，4H)，1.68(br d，J＝7.28Hz，3H)，1.50(br d，J＝4.77Hz，3H)，0.77-0.88(m，4H).LCMS(ESI)m/z：444.1[M+H]
+。
实施例6
步骤1：在-78℃下，向溶有化合物7-1(0.3g，1.33mmol)的THF(8mL)中滴加LiHMDS(1M，1.7mL)。混合物在-78℃下搅拌1小时后，向反应液中滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(523mg，1.46mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，然后在25℃下搅拌12小时。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示原料反应完全，并有新点生成。用饱和氯化铵(10mL)溶液淬灭反应，然后加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，然后经柱色谱(SiO
2，PE∶EA＝20∶1～10∶1)分离纯化得到化合物7-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ5.72(s，1H)，3.86-3.92(m，2H)，3.76-3.82(m，2H)，2.53-2.61(m，2H)，2.18-2.25(m，2H)，1.37(s，9H).
步骤2：向溶有化合物7-2(0.46g，1.3mmol)和联硼酸频那醇酯(327mg，1.3mmol)的DMF(5mL)溶液中加入KOAc(379mg，3.9mmol)和Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(105mg，128.7μmol)。该反应液在70℃下搅拌12小时。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示原料反应完全，并监测到有新点生成。加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并有机相，经饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，然后经柱色谱(SiO
2，PE∶EA＝50∶0～20∶1)分离纯化得到化合物7-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ6.45(t，J＝1.88Hz，1H)，3.83-3.88(m，2H)，3.73-3.78(m，2H)，2.36-2.42(m，2H)，2.04(t，J＝7.03Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.21(s，12H).
步骤3：将溶有化合物7-3(0.15g，447.43μmol)，N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(126mg，447.43μmol)，K
2CO
3(186mg，1.34mmol)，Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(37mg，44.7μmol)的二氧六环(4mL)和水(1mL)溶液用氮气置换3次。该混合物在氮气氛围内，90℃下搅拌12小时。LCMS显示原料被消耗完全，并监测到目标分子离子峰。将反应液浓缩除掉溶剂，然后分散在10mL水中，DCM∶MeOH(10∶1，30mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到的粗产品。用硅胶色谱柱法(SiO
2，DCM∶MeOH＝1∶0～20∶1)纯化得到化合物7-4。LCMS(ESI)m/z：410.2[M+H]
+。
步骤4：在氩气氛围下，向溶有化合物7-4(0.15g，366.3μmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(10％，0.05g)。该混合物用氢气置换3次，然后在氢气氛围(15psi)中25℃下搅拌16小时。LCMS显示原料被消耗完全，并监测到目标分子离子峰。将反应液过滤，浓缩得到化合物7-5，未经纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：412.2[M+H]
+。
步骤5：将溶有化合物7-5(0.13g，315.9μmol)和三氟乙酸(4mL)的二氯甲烷(10mL)溶液用氮气置换3次，然后该反应液在25℃下搅拌30分钟。LCMS显示原料被消耗完全，并监测到目标分子离子峰。将反应液浓缩除掉溶剂，得到化合物7-6(130mg，三氟乙酸盐)未经纯化，直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：312.1[M+H]
+。
步骤6：向溶有(1S)-2，2-二氟环丙基甲酸(37mg，305.6μmol)的DMF(4mL)加入EDCI(88mg，458.4μmol)，HOBt(62mg，458.4μmol)，DIEA(119mg，916.8μmol，160μL)在25℃下搅拌反应5分钟，然后加入化合物7-6(0.13g，305.6μmol，三氟乙酸盐)，该混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示原料被消耗完全，并监测到目标分子离子峰。粗品经制备分离(色谱柱：Waters Xbridge 150*255μm；流动相：[H
2O(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；B(CH
3CN)％：20％-50％，7min)和手性分离(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相，A％：(0.1％NH
3H
2O EtOH)；B(CO
2)％：(40％-40％)得到化合物7-7，SFC保留时间：3.714min.
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝9.59(br d，J＝12.05Hz，1H)，7.34-7.57(m，2H)，6.70-6.84(m，1H)，4.06-4.21(m，2H)，3.92-3.99(m，1H)，3.74-3.92(m，2H)，1.81-2.38(m，8H)，1.59(dtd，J＝11.36，7.62，7.62，3.76Hz，1H)，1.08-1.24(m，2H)，0.79-0.96(m，2H).LCMS(ESI)m/z：416.0[M+H]
+。
分离得到化合物7-8，SFC保留时间：4.468min.
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝9.48(br s，1H)，7.34-7.54(m，2H)，6.76(br d，J＝7.03Hz，1H)，4.03-4.25(m，2H)，3.73-3.99(m，3H)，2.50(ddd，J＝16.81，13.18，8.16Hz，1H)，1.80-2.40(m，8H)，1.53-1.66(m，1H)，1.05-1.23(m，2H)，0.80-0.95(m，2H).LCMS(ESI)m/z：416.0[M+H]
+。
实施例7
步骤1：在氮气保护下，将溶有化合物8-1(1.11g，5.21mmol)，化合物1-3，碳酸钾(2.16g，15.6mmol)，和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(425mg，520.6μmol)的二氧六环(40mL)和水(10mL)的混合溶液，氮气置换3次后，反应液加热至90℃反应3小时。LC-MS显示反应完全。反应液减压浓缩，残余物经由快速硅胶柱分离(0～4％甲醇/二氯甲烷)得到化合物8-2。LCMS(ESI)m/z：356.3[M+H]
+。
步骤2：在N
2保护下，将化合物8-2(2g，5.6mmol)溶解在甲醇(100mL)溶液中，加入催化剂干钯/碳(0.5g，10％)，反应液经氢气置换3次。在氢气压力(30Psi)，反应温度30℃下，反应液搅拌12小时。LC-MS显示50％原料剩余。滤出催化剂，加入新的催化剂干钯/碳(1g)，继续反应3小时，LCMS显示反应完全。固体经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到化合物8-3。LCMS(ESI)m/z：358.2[M+H]
+。
步骤3：将(1R)-2，2-二氟环丙基羧酸(282mg，2.3mmol)溶解在吡啶(10mL)中，加入EDCI(4.0g，21.0mmol)和化合物8-3(0.75g，2.1mmol)，反应液在10℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完全。反应液加水(30mL)稀释，用二氯甲烷/甲醇(10/1，50mL*3)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经由快速硅胶柱分离(0～3％甲醇/二氯甲烷)，再经乙酸乙酯打浆纯化，得到化合物8-4。LCMS(ESI)m/z：462.3[M+H]
+。
步骤4：将化合物8-4(300mg，650.1μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(4M，10mL)，反应液在15℃下反应半小时。LC-MS显示反应完全。反应液浓缩，得到化合物8-5(盐酸盐)。LCMS(ESI)m/z：362.2[M+H]
+。
步骤5：将化合物8-5(100mg，251.4μmol，HCl)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HOBt(51mg，377.0μmol)和EDCI(72.28mg，377.0μmol)，之后加入(1S)-2，2-二氟环丙基羧酸(34mg，276.5μmol)和二异丙基乙胺(65mg，502.7μmol)，反应液在15℃反应12小时。LC-MS显示反应完全。反应液减压 浓缩，残余物经由制备型HPLC(中性条件)得到化合物8-6。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.59-7.67(m，1H)，7.51(d，J＝8.78Hz，1H)，7.01(br d，J＝7.53Hz，1H)，3.92-4.20(m，2H)，3.79-3.88(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.43-3.57(m，1H)，2.81(br s，1H)，2.62(dq，J＝7.78，11.96Hz，1H)，2.07-2.24(m，5H)，1.52-2.05(m，7H)。LCMS(ESI)m/z：466.2[M+H]
+。
以化合物8-5为共用中间体，运用与化合物8-6相同的酸胺缩合的合成及分离方法制备(加入与化合物8-6不同取代的羧酸)化合物8-7、8-8表征数据如下：
化合物8-7，粗产品通过制备型HPLC纯化(中性条件)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.59-7.66(m，1H)，7.51(d，J＝8.78Hz，1H)，6.97-7.04(m，1H)，4.30(d，J＝4.27Hz，1H)，4.18(d，J＝4.27Hz，1H)，3.87(s，1H)，3.76(s，1H)，3.49(br t，J＝11.80Hz，1H)，2.81(br s，1H)，2.05-2.28(m，5H)，1.74-1.96(m，3H)，1.53-1.70(m，2H)，1.23-1.33(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：448.2[M+H]
+。
化合物8-8，粗产品通过制备型HPLC纯化(中性条件)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.59-7.67(m，1H)，7.51(d，J＝8.78Hz，1H)，7.00(t，J＝7.40Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.69-4.11(m，4H)，3.41-3.54(m，1H)，2.82(br s，1H)，2.04-2.26(m，5H)，1.72-1.93(m，3H)，1.61(q，J＝11.80Hz，2H)。LCMS(ESI)m/z：429.0[M+H]
+。
化合物8-9的合成：将中间体8-5(100mg，227.6μmol，TFA)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(94mg，682.7μmol)和2-溴乙腈(30mg，250.3μmol)，反应液在10℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完全。反应液用水(5mL)稀释，二氯甲烷/甲醇(10/1，10mL)萃取，将有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经由制备型HPLC(中性条件)纯化，得到化合物8-9。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.59-7.66(m，1H)，7.50(d，J＝8.78Hz，1H)，6.99(d，J＝7.53Hz， 1H)，3.62(s，2H)，3.46(br t，J＝12.05Hz，1H)，3.33(s，2H)，3.21(s，2H)，2.80(br s，1H)，2.14(br d，J＝9.79Hz，5H)，1.82-1.95(m，1H)，1.52-1.77(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：401.0[M+H]
+。
实施例8
步骤1：将(S)-2，2-二氟环丙基羧酸(1.13g，9.2mmol)溶解在吡啶(150mL)中，加入EDCI(16.1g，84mmol)和化合物8-3(3g，8.4mmol)，反应液在10℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应完全。反应液加水(100mL)稀释，用二氯甲烷/甲醇(10/1，100mL*3)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经由快速硅胶柱分离(0～3％甲醇/二氯甲烷)，再经乙酸乙酯打浆纯化，得到化合物9-1。LCMS(ESI)m/z：462.3[M+H]
+。
步骤2：将化合物9-1(2.3g，4.9mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(4M，20mL)，反应液在15℃下反应半小时。LC-MS显示反应完全，检测到目标分子离子峰。析出的固体过滤，干燥，得到化合物9-2(盐酸盐)。LCMS(ESI)m/z：362.2[M+H]
+。
步骤3：将化合物9-2(1.23g，3.1mmol，HCl)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入HOBt(626mg，4.6mmol)和EDCI(889mg，4.6mmol)，之后加入(1S)-2，2-二氟环丙基羧酸(414.92mg，3.40mmol)和二异丙基乙胺(798.70mg，6.18mmol)，反应液在15℃反应12小时。LC-MS显示反应完全。反应液加水(10mL)稀释，用二氯甲烷/甲醇(10/1，50mL)萃取，将有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经由制备型HPLC(中性条件)得到化合物9-3。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.63(dd，J＝7.53，8.78Hz，1H)，7.51(d，J＝8.78Hz，1H)，7.01(br d，J＝7.28Hz，1H)，3.92-4.19(m，2H)，3.79-3.87(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.44-3.55(m，1H)，2.52-2.92(m，2H)，1.53-2.25(m，12H)。LCMS(ESI)m/z：466.1[M+H]
+。
以化合物9-2为共用中间体，运用与化合物9-3相同的酸胺缩合的合成及分离方法制备(加入与化合物9-3不同取代的羧酸)化合物9-4、9-5表征数据如下：
化合物9-4：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.58-7.68(m，1H)，7.51(d，J＝8.78Hz，1H)，6.97-7.05(m，1H)，4.30(d，J＝4.02Hz，1H)，4.18(d，J＝4.27Hz，1H)，3.87(s，1H)，3.76(s，1H)，3.49(br t，J＝11.80Hz，1H)，2.82(br s，1H)，2.07-2.25(m，5H)，1.73-1.95(m，3H)，1.51-1.70(m，2H)，1.24-1.35(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：448.2[M+H]
+。
化合物9-5：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.58-7.68(m，1H)，7.51(d，J＝9.03Hz，1H)，7.00(t，J＝7.53Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.69-4.10(m，4H)，3.43-3.55(m，1H)，2.82(br s，1H)，2.05-2.25(m，5H)，1.72-1.97(m，3H)，1.51-1.69(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：429.0[M+H]
+。
化合物9-6的合成：中间体化合物9-2(190mg，525.8μmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(218mg，1.6mmol)和2-溴乙腈(70mg，578.3μmol)，反应液在10℃搅拌12小时。LC-MS显示反应完全。反应液用水(5mL)稀释，二氯甲烷/甲醇(10/1，10mL)萃取，将有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经由制备型HPLC(中性条件)纯化，得到化合物9-6。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ7.58-7.66(m，1H)，7.50(d，J＝8.53Hz，1H)，6.99(d，J＝7.28Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.46(br t，J＝11.42Hz，1H)，3.33(s，2H)，3.21(s，2H)，2.81(br s，1H)，2.14(br d，J＝10.29Hz，5H)，1.81-1.95(m，1H)，1.51-1.78(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：401.2[M+H]
+。
实施例9
步骤1：将溶有化合物10-1(100mg，334.3μmol)，化合物3-3(126mg，334.3μmol)，Pd(dppf)Cl
2(25mg，33.4μmol)，碳酸钾(139mg，1.00mmol)的二氧六环(12mL)和H
2O(3mL)混合溶液中用氮气置换3次。该反应液在氮气氛围内、90℃下搅拌2小时。LCMS显示原料被消耗完，并监测到主峰为目标分子离子峰。将反应液过滤浓缩除掉溶剂，再经制备板分离纯化得到化合物10-2。LCMS(ESI)m/z：470.4[M+H]
+。
步骤2：将溶有化合物10-2(130mg，276.9μmol)和HCl/EtOAc(4M，2mL)的二氯甲烷(1mL)溶液在25℃下搅拌5分钟。LCMS显示原料被消耗完，并监测到主峰为目标分子离子峰。反应液经减压浓缩得到黄色固体化合物10-3(120mg，盐酸盐)，未经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：370.6[M+H]
+。
步骤3：氮气氛围内，向溶有化合物10-3(120mg，295.6μmol，盐酸盐)的MeOH(25mL)溶液中加入Pd/C(20mg，10％)。将悬浊液用氢气置换3次，然后在氢气氛围内(15Psi)、25℃下搅拌12小时。LCMS显示原料被消耗完，并监测到主峰为目标分子离子峰。反应液经过滤减压浓缩除掉溶剂，得到化合物10-4(130mg，盐酸盐)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：372.3[M+H]
+。
步骤4：将溶有化合物10-4(130mg，318.7μmol，盐酸盐)，2-氰基乙酸(33mg，382.4μmol)，EDCI(92mg，478μmol)，HOBt(65mg，478μmol)和DIEA(206mg，1.6mmol，277.6μL)的DMF(5mL)溶液在25℃下搅拌12小时。LCMS显示原料被消耗，并监测到目标分子离子峰。反应液经减压浓缩除掉溶剂，再经制备分离得到(中性体系)化合物10-5。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d
4)δ＝7.57-7.65(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，3.59-3.81(m，3H)，3.44-3.54(m，2H)，3.34-3.38(m，2H)，2.48(br s，2H)，1.81-2.04(m，5H)，1.64-1.77(m，2H)，1.36-1.58(m，4H)，0.86-1.12(m，4H)。LCMS(ESI)m/z：439.1[M+H]
+。
生物活性测试
实验例1：Jak1，Jak2，Jak3，Tyk2激酶体外活性测试
实验材料
重组人源JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2蛋白酶、主要仪器及试剂均由英国的Eurofins公司提供
实验方法
JAK2，JAK3和TYK2稀释：20mM 3-(N-吗啉)丙磺酸(MOPS)，1mM EDTA，0.01％Brij-35.5％甘油，0.1％β-巯基乙醇，1mg/mL BSA；JAK1稀释：20mM TRIS，0.2mM EDTA，0.1％β-巯基乙醇，0.01％Brij-35.5％甘油。将所有化合物制备成100％的DMSO溶液并达到最终测定浓度50倍。测试化合物进行3倍浓度梯度稀释，终浓度为10μM到0.001μM共9个浓度，DMSO在检测反应中的含量为2％。将该化合物的工作储备液作为反应的第一组分添加到测定孔中，然后按照下面测定详述的方案加入其余组分。
JAK1(h)酶反应
JAK1(h)与20mM Tris/HCl pH7.5，0.2mM EDTA，500μM MGEEPLYWSFPAKKK，10mM乙酸镁和[γ-
33P]-ATP(根据需要制定活性和浓度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物开始反应，在室温下孵育40分钟后，加入0.5％浓度的磷酸终止反应。然后将10μL反应物点在P30滤垫上并于4分钟内用0.425％磷酸洗涤三次和甲醇洗涤一次，干燥、闪烁计数。
JAK2(h)酶反应
JAK2(h)与8mM MOPS pH 7.0，0.2mM EDTA，100μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC，10mM乙酸镁和[γ-
33P]-ATP(根据需要制定活性和浓度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物开始反应，在室温下孵育40分钟后，加入0.5％浓度的磷酸终止反应。然后将10μL反应物点在P30滤垫上并于4分钟内用0.425％磷酸洗涤三次和甲醇洗涤一次，干燥、闪烁计数。
JAK3(h)酶反应
JAK3(h)与8mM MOPS pH 7.0，0.2mM EDTA，500μM GGEEEEYFELVKKKK，10mM乙酸镁和[γ-
33P]-ATP(根据需要制定活性和浓度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物开始反应，在室温下孵育40分钟后，加入0.5％浓度的磷酸终止反应。然后将10μL反应物点在P30滤垫上并于4分钟内用0.425％磷酸洗涤三次和甲醇洗涤一次，干燥、闪烁计数。
TYK2(h)酶反应
TYK2(h)与8mM MOPS pH 7.0，0.2mM EDTA，250μM GGMEDIYFEFMGGKKK，10mM乙酸镁和[γ-
33P]-ATP(根据需要制定活性和浓度)一起孵育。添加Mg/ATP混合物开始反应，在室温下孵育40分钟后，加入0.5％浓度的磷酸终止反应。然后将10μL反应物点在P30滤垫上并于4分钟内用0.425％磷酸洗涤三次和甲醇洗涤一次，干燥、闪烁计数。
数据分析
IC
50结果由IDBS公司的XLFIT5(205公式)进行分析得到，具体见表1。
表1.本发明化合物体外筛选试验结果
结论：本发明的化合物在激酶4个亚型JAK1、JAK2、JAk3和TYK2的体外活性测试中展现了对JAK1和/或TYK2的良好的选择性抑制。
实验例2：药代动力学(PK)试验
将试验化合物溶解后得到的澄清溶液分别经尾静脉注射和灌胃给予雄性小鼠(C57BL/6)或大鼠(SD)体内(过夜禁食，7～8周龄)。给予受试化合物后，静脉注射组(2mg/kg)在0.117，0.333，1，2，4，7和24小时，灌胃组(15mg/kg)在0.25，0.5，1，2，4，8和24小时，分别从下颌静脉采血并离心后获得血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlin
TM Version 6.3药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。测试结果如下：
表2-1化合物1-11在小鼠中的PK测试结果
| PK参数 | 结果 |
| T 1/2(hr) | 2.99 |
| C max(nM) | 5745 |
| AUC 0-inf(nM.hr) | 9918 |
| Bioavailability(％) a | 42.1％ |
表2-2化合物1-13在小鼠中的PK测试结果
| PK参数 | 结果 |
| T 1/2(hr) | 1.61 |
| C max(nM) | 5105 |
| AUC 0-inf(nM.hr) | 9917 |
| Bioavailability(％) a | 38.1％ |
表2-3化合物3-7在小鼠中的PK测试结果
| PK参数 | 结果 |
| T 1/2(h) | 4.74 |
| C max(nM) | 7380 |
| AUC 0-inf(nM.h) | 17969 |
| Bioavailability(％) a | 50.1％ |
注：T
1/2：半衰期；C
max：达峰浓度；
AUC
0-inf：从0时间到外推至无穷大时的血浆浓度-时间曲线下面积；
Bioavailability：生物利用度。
结论：本发明的化合物在小鼠中都有良好的口服生物利用度，较高的暴露量，有利于产生良好的体内药效。
实验例3：在胶原诱导的小鼠关节炎(CIA)中的体内药效研究
实验目的：
类风湿性关节炎(RA)是一类多发的自身免疫性疾病，全球发病率约为1％左右，是由于自身免疫反应而导致关节部位发炎、损伤以及畸形，严重时会引起全身性系统性的炎症反应。研发治疗RA的药物，有助于缓解类风湿性关节炎症状，改善患者的生存质量。胶原诱导的小鼠关节炎模型，是经常用于评价药物治疗RA药效的动物模型，其发病机理和症状与RA疾病均有比较明显的相关性。模型通过注射II型胶原蛋白从而激活B细胞，T细胞对骨胶原蛋白的反应性，被激活的B细胞和T细胞进入关节部位引起关节的损伤，从而引发一系列类似于人类风湿性关节炎的症状。在临床前评价药物治疗类风湿性关节炎候选化合物的过程中，胶原诱导的小鼠关节炎常常被用来评价其有效性。
本次实验目的是考察化合物1-13、化合物3-7和参考化合物Filgotinib在胶原诱导的小鼠关节炎上的治疗效果，从而为之后的临床研究提供临床前药效学相关信息。
实验方法：
1.二型胶原/完全弗氏佐剂免疫
乙酸的配制：稀释2N的乙酸至100mM，用0.22微米滤膜过滤后，4℃保存。
牛二型胶原溶液：将牛二型胶原(CII)溶解于100mM的乙酸溶液中，并置于4℃过夜保存。胶原蛋白的终浓度为8mg/ml。
乳剂的制备：将过夜保存的CII溶液与等体积的完全弗氏佐剂混合，使用高速匀浆机，在冰上以30,000转每分钟匀浆大约60分钟，直至溶液形成稳定的乳剂。
2.关节炎的诱导：
将小鼠随机分配到不同的治疗组。第一次免疫当天记为第0天，随后的天数依序标注。
DBA/1小鼠经异氟烷麻醉后，在尾部皮下(距尾根部2-3厘米)注射50微升的制备好的胶原乳剂(包含200微克CII)。第21天，尾部同法注射相同体积胶原乳剂。正常组的小鼠无需免疫。
3.给药和剂量设计
第28天，当平均临床评分达到1分左右时，挑选发病程度适中的小鼠50只，按照体重和评分，重新随机分组到5个治疗组，每组8只小鼠。
地塞米松(Dexamethasone，Dex.)作为衡量模型成功建立与否的参照药物，采用0.3mg/kg剂量(CIA模型中普遍使用剂量)；另外根据本实验前期预实验的结果确定了受试化合物1-13、化合物3-7和参考化合物Filgotinib的相关剂量设计如表3-1所示：第一组为正常小鼠，不做任何处理；第二组给 予仅含溶媒的空白组；第三组给予地塞米松剂量为0.3mg/kg；第六组、第七组和第八组剂量分别为15mg/kg，15mg/kg。每天给药两次，共持续14天。
表3-1.分组及剂量设计
注：PO：口服；bid：每日两次；qd：每日一次。
4.关节炎发病指标测定
临床观察：从免疫前7天至免疫后第21天，每日观察DBA/1小鼠的基本健康状况及体重变化(一周记录一次)。第22天之后，每日观察小鼠健康状况，发病情况，及体重变化(一周至少记录三次)，直至实验结束。
临床评分：增强免疫后，每天观察小鼠发病情况。当小鼠开始发病之后(出现关节炎的临床症状)，根据病变的不同程度(红肿，关节变形)按照0-4分的标准进行评分，每个肢体的最高评分为4分，每只动物最高评分为16分。评分标准如表3-2。至少每周评分三次。
表3-2.关节炎临床评分标准
| 分值 | 临床症状 |
| 0 | 无红斑和红肿 |
| 1 | 近跗骨附近或踝关节或跖骨出现红斑或轻度红肿，1个脚趾红肿 |
| 2 | 踝关节和跖骨轻微红斑和肿胀，或超过两个脚趾红肿 |
| 3 | 踝、腕关节和跖骨中度红斑和肿胀 |
| 4 | 踝、腕关节，跖骨和脚趾全部严重红肿 |
5.统计学处理
实验数据应用平均数±标准误表示(Mean±SEM)，曲线下面积(AUC)用单因素方差分析(One-way ANOVA)，p＜0.05认为有显著性差异。
实验结果：
1.临床评分及发病率：
第一次免疫后第28天(第二次免疫后第7天)，小鼠开始出现关节炎临床症状。第28天开始给药。实验详细结果如表3-3及附图1所示：溶剂对照组的平均临床评分逐渐升高，至第41天达到5.8分，提示胶原诱导的关节炎模型的成功建立；测试化合物1-13、3-7和Filgotinib在同剂量15mg/kg均可显著降低实验终点(第41天)关节炎小鼠的临床评分，该剂量下化合物1-13、3-7和Filgotinib临床平均评分下降至1.5，3.0和5.6分(见表5数值)；可见化合物1-13、3-7在15mg/kg可有效的减轻胶原诱导的关节炎。地塞米松0.3mg/kg(G3组)治疗可显著抑制胶原诱导的关节炎临床评分，从第27天开始起临床评分维持在0.3分左右并在第31天时(临床评分降至0，见表3-3数值)与正常组曲线(G1组)重合直至实验结束(见附图1)。
表3-3*本发明的平均临床评分
*注：平均临床评分±标准误
通过分析每组每只动物的临床评分曲线，计算曲线下面积(AUC)，通过组间AUC平均值，计算各给药组相对于溶剂对照组的抑制率，详细结果如表3-4及附图2：化合物1-13、3-7和Filgotinib在同剂量15mg/kg下均能够降低关节炎动物的临床评分AUC，抑制率分别为59.9％、48.6％和18.7％，其中地塞米松也可显著性降低关节炎动物的临床评分，抑制率为97.3％。
表3-4*发病曲线下面积
*注：曲线下面积的数值是根据动物的临床用Graphpad
软件拟合出来的分别是每一组每一只小鼠给药期的发病曲线下面积。抑制率＝(空白组曲线下面积的平均值-给药组的曲线下面积的平均值)/空白组曲线下面积的平均值
各治疗因素还可影响胶原诱导的关节炎发生率。实验详细结果如表3-5及附图3所示：测试化合物1-13发病率在第29天时至63％并稳定至实验结束(具体数值见表3-5)；化合物3-7在第34天达到88％，到结束时发病率维持在100％；Filgotinib组发病率在初次给药后呈降低，后逐渐回升直至最后 一次给药后升到100％。溶剂对照组在免疫后第34天关节炎发生率达到并维持在100％；阳性对照地塞米松0.3mg/kg组的发病率从给药后就开始降低并于第31天降低至0％。
表3-5*本发明发病率
*注：发病率＝每组发病的动物数量/每组的动物总数*100％
2.体重
实验详细结果如表3-6及附图4所示：和正常组比较，小鼠免疫造模后体重均有降低，各给药组体重均在第28天至第34天下降(见附图4)，随后体重又开始缓慢恢复；其中地塞米松组体重下降幅度最大，但和其他组相比不存在显著性差异；化合物1-13、3-7和Filgotinib之间也不存在显著性差异，且体重变化趋势基本相同(见表3-6具体数值)，提示该化合物对小鼠的体重没有太大的影响。
表3-6*本发明平均体重
*注：平均体重与标准误
结论：在胶原诱导的小鼠关节炎(CIA)模型中，本发明的化合物展现出良好的疾病治疗效果，且对小鼠的体重没有明显的影响，并且同等剂量下优于Filgotinib的小鼠体内药效。
实验例4：佐剂诱导的大鼠关节炎(AIA)中的体内药效研究
实验目的：
佐剂诱导的关节炎(Adjuvant induced Arthritis，AIA)大鼠模型是在类风湿性关节炎疾病研究和新药开发中常用的动物模型之一，其发病机理和临床症状均与人类风湿性关节炎疾病类似。模型通过足垫注射结核分枝杆菌诱导具有骨关节损伤功能的免疫细胞和抗体引起了系统性的反应，具体表现为关节肿胀，骨溶解，滑膜损伤等类似人类风湿性关节炎的症状。本次实验旨在评价化合物1-13在佐剂诱导的关节炎大鼠模型上的治疗效果，以地塞米松和Filgotinib为参照化合物。本次实验共8组，分别为正常组(Normal组)，溶剂对照组(Vehicle组)，化合物1-131mg/kg BID，3mg/kg BID，10mg/kg BID和30mg/kg BID剂量组，阳性药地塞米松0.3mg/kg QD组以及参照化合物Filgotinib 30mg/kg BID剂量组。除正常组外，所有大鼠于第0天，在左足皮下注射弗氏完全佐剂诱导关节炎。按照实验方案，于第13天根据体重及评分分组，并开始给药，持续给药14天。实验过程中监测大鼠的体重、足体积(第13天后，每周测量三次)以及临床评分。实验终点采集大鼠右后足进行苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining，HE)染色病理评分分析。
实验方法
1.关节炎模型
佐剂配制：称取结核分枝杆菌H37Ra 100mg，研磨约5分钟，加入3mL石蜡油溶解粉末，转移到棕色配药瓶中，然后分别用3mL、4mL石蜡油清洗研钵2次，并全部转移到棕色配药瓶中，终浓度为10mg/mL。超声破碎，冰水混合物中超声约30分钟。
2.关节炎的诱导
将配置好的佐剂震荡混匀，用1mL的玻璃注射器(20G针头)抽取，再换成25G针头，排除气泡。采用异氟烷麻醉大鼠，免疫每只大鼠前上下颠倒注射器，充分混匀结核分枝杆菌。待麻醉后在大鼠左脚脚掌皮下注射0.1mL佐剂。正常组大鼠脚掌皮下注射石蜡油0.1mL。注射佐剂当天为第0天。
3.给药
在第13天，所有动物均显现足部红斑或红肿等关节炎症状，按评分、足体积和体重进行分层随机分组。分组情况见表4-1。将70只大鼠分成7组，每组10只，正常组5只。根据表4-1，每组的给药剂量如下表。灌胃给药体积为5mL/kg。化合物给药每天两次，共持续14天。
表4-1分组及剂量设计
4.关节炎发病指标测定
体重：从第13天到第27天每周称重三次。
足体积：免疫前测量一次，从第13天到第27天每周测量三次。
评分：从第13天到第27天每周评分三次。根据病变的不同程度(红肿，关节变形)按照0-4分的标准进行评分，每个肢体的最高评分为4分，每只动物最高评分为12分(注射侧左后肢除外)。评分标准如表4-2。
表4-2.关节炎临床评分标准
5.病理分析
第27天，安乐死大鼠。采血完成后，取大鼠右后脚，用10％福尔马林溶液浸泡，用甲酸溶液脱钙，石蜡包埋，切片，HE染色，显微镜观察。从炎症细胞浸润、血管翳生成、软骨损伤和骨吸收等四个方面对关节的损伤程度进行评价，并按照0-4分的标准进行评分。各项评分标准如下(表4-3)：
表4-3.关节炎病理学评分标准
6.统计学处理
实验数据应用平均数±标准误(Mean±SEM)表示，体重、临床评分、病理学评分用单因素方差分析(One-way ANOVA)，p＜0.05认为有显著性差异。
实验结果
1.临床评分
本实验评价了化合物1-13在大鼠关节炎(AIA)模型中对临床评分的改善作用，以地塞米松和Filgotinib为参照。佐剂免疫后第6天大鼠开始出现关节炎症状。第13天开始给药，溶剂对照组的平均临床评分逐渐升高，实验结果显示，溶剂对照组的平均临床评分于第24天达到峰值，并稳定在约8分左右，标志着AIA模型的成功建立(附图5，表4-4)。
实验终点(第27天)时，化合物1-13在1，3，10，30mg/kg四个剂量下，对关节炎大鼠临床评分均有极显著性抑制(与溶剂对照组相比，p值均＜0.0001)，将关节炎大鼠临床评分分别降低至5.4，3.9，3.2和2.7，且呈剂量依赖性(高剂量组和低剂量组相比，p＜0.0001)。其中，化合物1-1330mg/kg的效果最为明显(从17天开始，与溶剂对照组比较有极显著性差异，p＜0.0001)。该组的平均关节炎临床评分由第13天的峰值6.0分，降至实验终点第27天时的2.7分(附图5，表4-4)。参照化合物Filgotinib 30mg/kg BID在实验终点第27天评分降至5.1分，显著低于溶剂对照组(p＜0.001)但显著高于化合物1-1330mg/kg BID(p＜0.001)。化合物1-13在关节炎临床评分上的改善作用显著优于同剂量下Filgotinib的作用。
阳性对照地塞米松治疗组的平均临床评分在第13天之后，达到最高值6.0分，给药之后，临床评分持续下降，降至实验终点第27天时的2.7分，从17天开始，与溶剂对照组比较，有极显著性差异(附图5，表4-4)。
2足体积
本实验评价了化合物1-13在大鼠关节炎(AIA)模型中对足体积的改善作用，以地塞米松和Filgotinib为参照。溶剂对照组动物的平均足体积从13天的1.9mL稳定升高至第27天实验终点时的2.9mL，标志着AIA模型的成功建立(附图6，表4-5)。实验终点时，化合物1-13在1，3，10和30mg/kg剂量下，均能极显著抑制关节炎大鼠足体积的升高(与溶剂对照组比较，p值均＜0.0001)，关节炎大鼠足体积均值分别减小至1.91mL，1.59mL，和1.26mL和1.21mL，且呈剂量依赖性(高剂量组与低剂量组之间相比，p＜0.0001)。参照化合物Filgotinib 30mg/kg BID在实验终点第27天足体积降至1.91分，显著低于溶剂对照组(p＜0.0001)但显著高于化合物1-13 30mg/kg BID(p＜0/0001)。化合物1-13对大鼠足体积的改善作用明显优于同剂量下Filgotinib的作用。阳性对照地塞米松治疗组也很好的抑制了平均足体积的升高，在给药之后足体积稳步下降，至实验终点，稳定在1.21mL，第17天起，与溶剂对照组比较有极显著性差异，p＜0.0001(附图6，表4-5)
3体重
与正常组比较，大鼠免疫造模后体重均有降低，第13天开始给药以后，各给药组体重相比溶剂对照组均缓慢持续上升，而阳性对照地塞米松组体重恢复的较慢，此结果提示大鼠对Filgotinib和化合物1-13耐受性良好。化合物1-13 30mg/kg组体重上升最快，4个剂量升高体重的趋势呈剂量依赖关系(附图7，表4-6)。
4组织病理学检测结果
溶剂对照组的关节炎大鼠，病理评分总分为16±0.00，化合物1-13在1mg/kg剂量下，评分降低至13.3±0.44(与溶剂对照组相比，P＝0.09无统计学差异)，抑制率为16.9％；而3mg/kg，10mg/kg和30mg/kg剂量下可显著性降低关节炎大鼠的病理评分，分别降低至11.3±1.64，4.4±1.16和1.6±0.47，p值分别为0.014，＜0.0001和＜0.0001，抑制率29.4％，72.5％和90％。参考化合物Filgotinib 30mg/kg病理总评分为15.2±0.49，抑制率为5％，与溶剂组相比未见显著性差异。化合物1-13在同剂量下(30mg/kg)病理总评分显著低于Filgotinib(p＜0.0001)。对照化合物地塞米松0.3mg/kg剂量下极显著降低关节炎大鼠的病理评分至4.4±0.8，p值＜0.0001，抑制率为72.5％(表4-7)。
表4-7.病理评分
结论：溶剂对照组的大鼠出现关节炎的临床症状，并持续加重。与溶剂对照组相比，化合物1-13(1，3，10，30mg/kg)，Filgotinib(30mg/kg)以及地塞米松(0.3mg/kg)显示出对佐剂诱导的关节炎有明显的抑制作用，表现为发病时间推迟、临床症状和病理变化明显减轻，化合物化合物1-13对佐剂诱导的关节炎模型的治疗效果呈剂量依赖性。以上实验结果表明，化合物1-13对佐剂诱导的大鼠关节炎有着明显的治疗效果且效果优于Filgotinib。
Claims (19)
- 式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，E 1和E 2分别独立地选自单键、-CH 2-或-(CH 2) 2-；L 1选自单键、-(CH 2) g-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH 2) h-；m为1或2；n为1或2；g为1、2或3；h为1、2或3；R 1选自H、CN、C 1-6烷基或3～6元环烷基，其中所述C 1-6烷基和3～6元环烷基任选被1、2或3个R a取代；R 2选自H、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R b取代；R 3、R 4和R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R c取代；R 6、R 7和R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R d取代；每一个R a分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN或C 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；每一个R b分别独立地选自F、Cl、Br或I；每一个R c分别独立地选自F、Cl、Br或I；每一个R d分别独立地选自F、Cl、Br或I；每一个R分别独立地选自F、Cl、Br或I。 - 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，每一个R a分别独立地选自H、F、Cl、Br、I或CN。
- 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、CN、C 1-3烷基或3～5元环烷基，其中所述C 1-3烷基和3～5元环烷基任选被1、2或3个R a取代。
- 根据权利要求3所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、CN、CH 3、其中所述CH 3、
任选被1、2或3个R a取代。
- 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、CN、CF 3、CHF 2、
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、F、Cl、Br或I。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3、R 4和R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 6、R 7和R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br或I。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自单键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH 2)-。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
- 根据权利要求1～9任意一项所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，L 1如权利要求1或9所定义；R 1如权利要求1～5所定义；R 2如权利要求1或6所定义；R 3、R 4和R 5如权利要求1或7所定义；R 6、R 7和R 8如权利要求1或8所定义。 - 根据权利要求13所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，L 1如权利要求1或9所定义；R a如权利要求1或2所定义；R 2如权利要求1或6所定义；R 3、R 4和R 5如权利要求1或7所定义；R 6、R 7和R 8如权利要求1或8所定义。 - 下列化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
- 根据权利要求15所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
- 一种药物组合物，包括治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1～16任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
- 根据权利要求1～16任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备治疗JAK1和/或TYK2相关疾病的药物中的应用。
- 根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述药物是用于类风湿性关节炎治疗的药物。
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