KR20040012956A - 설폰산 유도체 - Google Patents

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KR20040012956A
KR20040012956A KR10-2003-7016677A KR20037016677A KR20040012956A KR 20040012956 A KR20040012956 A KR 20040012956A KR 20037016677 A KR20037016677 A KR 20037016677A KR 20040012956 A KR20040012956 A KR 20040012956A
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KR
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piperazin
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ethoxy
alkyl
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KR10-2003-7016677A
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헤이워드매튜메릴
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 염증 및 기타 면역 장애를 치료하는데 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
X, Y, a, b, c, d, R1, R2, R3및 R5는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

설폰산 유도체{NOVEL SULFONIC ACID DERIVATIVES}
본 발명의 화합물은 염증 및 면역 조절 세포(바람직하게는 백혈구 및 림프구) 상에서 발견되는 CCR1 수용체와 결합하는 MIP-1α(CCL3)의 강력한 선택적인 억제제이다. 또한, CCR1 수용체는 때로는 CC-CKR1 수용체로서 명명된다. 또한, 이들 화합물은 THP-1 세포 및 인간 백혈구의 MIP-1α(및 CCR1 수용체와 상호 작용하는 것으로 알려진 관련 케모카인(예를 들어, RANTES(CCL5), MCP-2(CCL8), MCP-3(CCL7), HCC-1(CCL14) 및 HCC-2(CCL15))) 유도된 화학 주성을 억제하며, 자가 면역 질환(예를 들어, 류마티스성 관절염, 유형 I 당뇨병(최근 발병), 낭창, 염증성 대장 질환, 안구 신경염, 건선증, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성 근육통, 포도막염 및 맥관염), 급성 및 만성 염증성 증상(예를 들어, 골다공증, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아기 호흡 곤란 증후군, 허혈 재관류 손상 및 사구체 신염), 알레르기성 증상(예를 들어, 천식 및 아토피성 피부염), 염증 관련 감염증(예를 들어, 바이러스성 염증(인플루엔자 및 간염 포함) 및 길리언-바르(Guillian-Barre)), 만성 기관지염, 이종 이식, 이식 조직 거부반응(만성 및 급성), 기관 거부반응(만성 및 급성), 아테롬성 경화증, 재협착증(풍선 및/또는 스텐트 삽입 후 재협착증이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다), HIV 전염성(보조 수용체 사용), 육아종성 질환(유사 육종증, 나병 및 결핵 포함), 및 특정 암(예를 들어, 다발성 골수종)과 관련된 후유증을 치료하거나 예방하는데 잠재적으로 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 암 전이의 예방에 대한 유용성을 가질 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전, 폐 기종 또는 이와 관련된 호흡곤란, 기종; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스 및 포진 바이러스(대상 포진 및 단순 포진)를 포함하는 TNF 및 IL-1과 관련된 질환에 대하여 이점을 제공하는 세포 침윤 감소의 결과로서 TNF 및 IL-1(이에 제한되지 않는다)을 포함하여 염증 부위에서 사이토카인의 생성을 제한할 수도 있다. 또한, 이들은 TNF와 같은 유해한 염증성 사이토카인의 생성을 유도하는 감염, 예를 들어 진균성 수막염, 관절 조직 손상, 과다 형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 건선성 관절염, 간부전, 세균성 수막염, 가와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 라임병, 패혈성 쇼크, 암, 외상, 말라리아 등과 관련된 후유증에 이점을 제공할 수도 있다.
MIP-1α 및 RANTES는 염증 세포, 특히 CD8+ 림프구, 다형핵 백혈구(PMN) 및 대식 세포에 의해 성성된 가용성 화학 주성 펩타이드(케모카인)이다(문헌[J. Biol. Chem.,270(30), 29671-29675, 1995]. 이들 케모카인은 중요 염증 및 면역 조절 세포의 이동 및 활성화를 유도함으로써 작용한다. 다량의 케모카인이 류마티스성관절염 환자, 만성 및 이식 환자로부터의 거부 조직의 활액 유체 및 알레르겐 노출에 따른 알레르기성 비염 환자의 비강 분비물에서 발견되었다(문헌[Teran, et al.,J. Immunol., 1806-1812, 1996] 및 [Kuna et al.,J. Allergy Clin. Immunol., 321, 1994] 참조). MIP-1α 또는 유전자 파괴를 중화하여 케모카인/수용체 상호 작용을 방해하는 항체는 단핵 세포 및 CD8+ 림프구의 보충을 제한함으로써 질환에서 MIP-1α 및 RANTES의 역할을 위한 직접적인 증거를 제공하였다(문헌[Smith et al.,J. Immunol,153, 4704, 1994] 및 [Cook et al.,Science,269, 1583, 1995] 참조). 이들 자료는 CCR1 수용체의 길항제가 일부 면역계 질환의 치료에 효과적임을 입증한다. 본원에 기술된 화합물은 CCR1 수용체의 강력한 선택적인 길항제이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물에 관한 것이다:
상기 식에서,
a는 0 내지 5이고;
b는 0 내지 2이고;
c는 0 내지 2이고;
d는 0 내지 4이고;
X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NR6-이고;
Y는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
R1은 각각 H-, HO-, 할로-, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, H2N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 및 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R2및 R3은 각각 H-, 옥소, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로사이클릴-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 및 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R4는 각각 H-, HO-, 할로-, NC-, HO-(C=O)-, H2N-, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2N-, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C2-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴옥시-, -SO2NH2, -NHSO2-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C=O)-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)사이클로알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-, NC-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-, H2N-(C=O)-NH- 및 H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R5는 (C1-C8)알킬-이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용된 산은 무독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을함유하는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이이트, 타트레이트, 비타트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염(이에 제한되지는 않는다)을 형성하는 산이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 염기 부가 염에 관한 것이다. 사실상 산성인 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위해 시약으로서 사용될 수 있는 화학 염기는 이들 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이들 무독성 염기 염으로는 약리학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토 금속 양이온(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 또는 수용성 아민 부가 염(예를 들어, N-메틸글루카민-(메기우민)), 및 저급 알칸올암모늄 및 약리학적으로 허용가능한 유기 아민의 기타 염기 염이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 올레핀성 이중 결합을 포함할 수 있다. 이러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배열 및 이들의 혼합물로서 존재한다.
또한, 본 발명은 임의의 수소가 중수소로 치환되거나 치환될 수 없는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에 언급된 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 이들은 또한 환형(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸), 이환형(예를 들어, 노보나닐, 비사이클로[3.2.1]옥탄) 또는 특정 환형기일 수 있다. 또는, 이들은 0 내지 2개의 불포화를 포함할 수 있으며, 할로-, HO-, NC-, H2N- 및 HO-(C=O)-(이에 제한되지 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
달리 지시되지 않는다면, 할로겐은 불포, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에 사용된 (C2-C9)헤테로사이클릴-은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바비투릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐 및 크로마닐을 의미하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 (C2-C9)헤테로사이클릴 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합된다.
본원에 사용된 (C2-C9)헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤족사지닐을 의미하지만, 이에 제한되지 않으며, H-, HO-, 할로-, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, H2N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2NSO2- 및 (C1-C8)알킬-SO2-NH-(이에 제한되지는 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 아릴은 H-, HO-, 할로-, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, H2N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2NSO2- 및 (C1-C8)알킬-SO2-NH-(이에 제한되지는 않는다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 모든 배좌 이성질체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체), 이들 이성질체의 라세미체, 부분 입체 이성질체 및 기타 혼합물을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
(4-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(3-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
(4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(3-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(2-클로로-6-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
(2-브로모-6-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[2E-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
2-(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로판-1-설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-메탄설폰산;
2-(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
3-(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
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(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
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(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로판-1-설폰산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-2-설폰산;
2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-2-설폰산;
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-메틸-프로판-1-설폰산;
2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-메틸-프로판-1-설폰산;
1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-메틸-프로판-2-설폰산;
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로-메틸-페닐)-메탄설폰산;
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로-메틸-페닐)-메탄설폰산;
(2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
(5-클로로-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
(5-브로모-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
1-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시} 페닐)-2-메틸-프로판-2-설폰산;
2-(5-클로로-2-2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-페닐)-에탄설폰산; 및
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-페닐)-메탄설폰산.
또한, 본 발명은 자가 면역 질환, 류마티스성 관절염, 최근 발병 유형 I 당뇨병, 낭창, 염증성 대장 질환, 안구 신경염, 건선증, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성 근육통, 포도막염, 맥관염, 급성 및 만성 염증성 증상, 골다공증, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아기 호흡 곤란 증후군, 허혈 재관류 손상, 사구체 신염, 알레르기성 증상, 천식, 아토피성 피부염, 염증 관련 감염증, 바이러스성 염증, 인플루엔자, 간염, 길리언-바르, 만성 기관지염, 이종 이식, 만성 및 급성 이식 조직 거부반응, 만성 및 급성 기관 거부반응, 아테롬성 경화증, 재협착증(풍선 및/또는 스텐트 삽입 후 재협착증이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다), HIV 전염성(보조 수용체 사용), 및 육아종성 질환(유사 육종증, 나병 및 결핵 포함) 및 특정 암(예를 들어, 다발성 골수종)과 관련된 후유증으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암 전이의 예방에 대한 유용성을 가질 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전, 폐 기종 또는 이와 관련된 호흡곤란, 기종; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스 및 포진 바이러스(대상 포진 및 단순 포진)를 포함하는 TNF 및 IL-1과 관련된 질환에 대하여 이점을 제공하는 세포 침윤 감소의 결과로서 TNF 및 IL-1(이에 제한되지 않는다)을 포함하여 염증 부위에서 사이토카인의 생성을 제한할 수도 있다. 또한, 이들은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 TNF와 같은 유해한 염증성 사이토카인의 생성을 유도하는 감염, 예를 들어 진균성 수막염, 관절 조직 손상, 과다 형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 건선성 관절염, 간부전, 세균성 수막염, 가와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 라임병, 패혈성 쇼크, 암, 외상 및 말라리아와 관련된 후유증에 이점을 제공할 수 있으며, 상기 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
또한, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 CCR1 수용체와 결합하는 케모카인을 억제함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 자가 면역 질환, 류마티스성 관절염, 최근 발병 유형 I 당뇨병, 낭창, 염증성 대장 질환, 안구 신경염, 건선증, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성 근육통, 포도막염, 맥관염, 급성 및 만성 염증성 증상, 골다공증, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아기 호흡 곤란 증후군, 허혈 재관류 손상, 사구체 신염, 알레르기성 증상, 천식, 아토피성 피부염, 염증 관련 감염증, 바이러스성 염증, 인플루엔자, 간염, 길리언-바르, 만성 기관지염, 이종 이식, 만성 및 급성 이식 조직 거부반응, 만성 및 급성 기관 거부반응, 아테롬성 경화증, 재협착증(풍선 및/또는 스텐트 삽입 후 재협착증이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다), HIV 전염성(보조 수용체 사용), 및 육아종성 질환(유사 육종증, 나병 및 결핵 포함) 및 특정 암(예를 들어, 다발성 골수종)과 관련된 후유증으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암 전이의 예방에 대한 유용성을 가질 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전, 폐 기종 또는 이와 관련된 호흡곤란, 기종; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스 및 포진 바이러스(대상 포진 및 단순 포진)를 포함하는 TNF 및 IL-1과 관련된 질환에 대하여 이점을 제공하는 세포 침윤 감소의 결과로서 TNF 및 IL-1(이에 제한되지 않는다)을 포함하여 염증 부위에서 사이토카인의 생성을 제한할 수도 있다. 또한, 이들은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 TNF와 같은 유해한 염증성 사이토카인의 생성을 유도하는 감염, 예를 들어 진균성 수막염, 관절 조직 손상, 과다 형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 건선성 관절염, 간부전, 세균성 수막염, 가와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 라임병, 패혈성 쇼크, 암, 외상 및 말라리아와 관련된 후유증에 이점을 제공할 수 있으며, 상기 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 장애 또는 증상의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여함을 포함한다.
또한, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 장애 또는 증상의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 자가 면역 질환, 류마티스성 관절염, 최근 발병 유형 I 당뇨병, 낭창, 염증성 대장 질환, 안구 신경염, 건선증, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성 근육통, 포도막염, 맥관염, 급성 및 만성 염증성 증상, 골다공증, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아기 호흡 곤란 증후군, 허혈 재관류 손상, 사구체 신염, 알레르기성 증상, 천식, 아토피성 피부염, 염증 관련 감염증, 바이러스성 염증, 인플루엔자, 간염, 길리언-바르, 만성 기관지염, 이종 이식, 만성 및 급성 이식 조직 거부반응, 만성 및 급성 기관 거부반응, 아테롬성 경화증, 재협착증(풍선 및/또는 스텐트 삽입 후 재협착증이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다), HIV 전염성(보조 수용체 사용), 및 육아종성 질환(유사 육종증, 나병 및 결핵 포함) 및 특정 암(예를 들어, 다발성 골수종)과 관련된 후유증으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암 전이의 예방에 대한 유용성을 가질 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전, 폐 기종 또는 이와 관련된 호흡곤란, 기종; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스 및 포진 바이러스(대상 포진 및 단순 포진)를 포함하는 TNF 및 IL-1과 관련된 질환에 대하여 이점을 제공하는 세포 침윤 감소의 결과로서 TNF 및 IL-1(이에 제한되지 않는다)을 포함하여 염증 부위에서 사이토카인의 생성을 제한할 수도 있다. 또한, 이들은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 TNF와 같은 유해한 염증성 사이토카인의 생성을 유도하는 감염, 예를 들어 진균성 수막염, 관절 조직 손상, 과다 형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 건선성 관절염, 간부전, 세균성 수막염, 가와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 라임병, 패혈성 쇼크, 암, 외상 및 말라리아와 관련된 후유증에 이점을 제공할 수 있으며, CCR1 수용체 길항 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
또한, 본 발명은 CCR1 수용체 길항 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 자가 면역 질환, 류마티스성 관절염, 최근 발병 유형 I 당뇨병, 낭창, 염증성 대장 질환, 안구 신경염, 건선증, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성 근육통, 포도막염, 맥관염, 급성 및 만성 염증성 증상, 골다공증, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아기 호흡 곤란 증후군, 허혈 재관류 손상, 사구체 신염, 알레르기성 증상, 천식, 아토피성 피부염, 염증 관련 감염증, 바이러스성 염증, 인플루엔자, 간염, 길리언-바르, 만성 기관지염, 이종 이식, 만성 및 급성 이식 조직 거부반응, 만성 및 급성 기관 거부반응, 아테롬성 경화증, 재협착증(풍선 및/또는 스텐트 삽입 후 재협착증이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다), HIV 전염성(보조 수용체 사용), 및 육아종성 질환(유사 육종증, 나병 및 결핵 포함) 및 특정 암(예를 들어, 다발성 골수종)과 관련된 후유증으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암 전이의 예방에 대한 유용성을 가질 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전, 폐 기종 또는 이와 관련된 호흡곤란, 기종; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스 및 포진 바이러스(대상 포진 및 단순 포진)를 포함하는 TNF 및 IL-1과 관련된 질환에 대하여 이점을 제공하는 세포 침윤 감소의 결과로서 TNF 및 IL-1(이에 제한되지 않는다)을 포함하여 염증 부위에서 사이토카인의 생성을 제한할 수도 있다. 또한, 이들은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 TNF와 같은 유해한 염증성 사이토카인의 생성을 유도하는 감염, 예를 들어 진균성 수막염, 관절 조직 손상, 과다 형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 건선성 관절염, 간부전, 세균성 수막염, 가와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 라임병, 패혈성 쇼크, 암, 외상 및 말라리아와 관련된 후유증에 이점을 제공할 수 있으며, CCR1 수용체 길항 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명은 신규한 설폰산 유도체, 사용 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 달리 지시되지 않는다면, 하기 반응식 및 논의에서 a, b, c, d, R1내지 R6및 화학식 I은 상기 정의된 바와 같다.
제조에 관한 하기 반응식 A 및 B 및 하기 반응식 1 내지 3에서의 반응은 통상적으로 양도된 동시 계류중인 가출원 제 60/193789 호(출원일: 2000년 3월 31일), 제 60/241084 호(출원일: 2000년 10월 19일) 및 제 09/821322 호(출원일: 2001년 3월 29일)에 기술되어 있으며, 그 개시내용은 본원에 참조로 인용된다.
반응식 A의 반응 1에서, 트리에틸아민과 같은 염기, 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 1,2-디클로로에탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 A의 벤즈알데하이드와 반응시킴으로써, b가 0, 1 또는 2인 화학식 II의 화합물을 상응하는 화학식 III의 화합물로 전환한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반한다:
반응식 A의 반응 2에서, 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 4-메틸 모르폴린 및 이소부틸클로로포르메이트와 먼저 반응시킨 후, 이렇게 형성된 중간체를 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 III의 화합물을 상응하는 화학식 IV의 화합물로 전환한다. 이렇게 형성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다:
상기 식에서,
c는 0, 1 또는 2이다.
반응식 A의 반응 3에서, 염화메틸렌과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 트리플루오로-아세트산과 반응시킴으로써, 화학식 IV의 화합물을 상응하는 화학식 V의 피페리진-2,5-디온 화합물로 전환한다. 반응물을실온에서 약 1 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 교반한다.
반응식 A의 반응 4에서, 화학식 V의 화합물을 수소화알루미늄 리튬과 같은 환원제로 환원시킴으로써, 화학식 V의 화합물을 상응하는 화학식 VI의 화합물로 전환한다. 반응은 약 -10 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 약 10 내지 약 90분, 바람직하게는 약 40분 동안 수행된다.
반응식 A의 반응 5에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중에서 주위 온도에서 15분 내지 3시간, 바람직하게는 약 30분 동안 화학식 VI의 화합물을 염화클로로아세틸과 반응시킴으로써, 화학식 VI의 화합물을 상응하는 화학식 VII의 화합물로 전환한다.
반응식 A의 반응 6에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중에서 주위 온도에서 15분 내지 4시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 화학식 VI의 화합물을 염화아세톡시아세틸과 반응시킴으로써, 화학식 VI의 화합물을 상응하는 화학식 VIII의 화합물로 전환한다. 물, 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 포함하는 용매 혼합물 중에서 주위 온도에서 1 내지 8시간, 바람직하게는 약 2시간 동안, 생성된 아세틸-보호된 알콜을 수산화리튬 수화물과 반응시킨다.
반응식 B의 반응 1에서, 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 화학식 IX의 화합물을 수소화알루미늄 리튬과 같은 환원제로 처리함으로써, 화학식 Ix의 화합물을 상응하는 화학식 X의 화합물로 전환한다. 반응 혼합물을 1 내지 6시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 환류하에 가열한다.
반응식 B의 반응 2에서, 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 X의 화합물을 염화티오닐로 처리하여 하이드록실기를 클로로기로 먼저 전환함으로써, 화학식 X의 화합물을 상응하는 화학식 XI의 화합물로 전환한다. 반응물을 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 환류하에 가열한다. 이어서, 아세토니트릴 및 크라운 에테르, 예를 들어 18-크라운-6과 같은 비양성자성 용매의 존재하에, 생성된 염화알킬을 시안화칼륨과 같은 시안화물 공급원과 반응시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 교반한다.
반응식 B의 반응 3에 있어서, 에탄올과 물의 혼합물 중에서 화학식 XI의 화합물을 수산화칼륨과 같은 수산화물 공급원과 반응시킴으로써, 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물로 전환한다. 반응 혼합물을 약 1 내지 10시간, 바람직하게는 약 8시간 동안 환류하에 가열하였다.
반응식 B의 반응 4에서, 염산과 같은 산의 존재하에 주위 온도에서 약 8 내지 약 16시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 화학식 XII의 화합물을 에탄올과 반응시킴으로써, 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로 전환한다.
반응식 B의 반응 5에서, 화학식 XIII의 화합물을 상기 반응식 B의 반응 1에서 기술된 바와 같은 환원제로 먼저 처리함으로써, 화학식 XIII의 화합물을 상응하는 화학식 XIV의 화합물로 전환한다. 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 주위 온도에서 약 1 내지 약 16시간 바람직하게는 약 4시간 동안, 생성된 알콜을 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난과 같은 산화제로 처리하여 화학식XIV로 전환할 수 있다.
반응식 B의 반응 6에서, 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 주위 온도에서 약 1 내지 약 16시간 바람직하게는 약 4시간 동안 화학식 X의 화합물을 데스-마틴 페리오디난과 같은 산화제로 먼저 처리함으로서, 화학식 X의 화합물을 상응하는 화학식 XV의 화합물로 전환한다.
반응식 B의 반응 7에서, 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 C의 포스포늄 염으로부터 유도된 포스포늄 일라이드와 먼저 반응시킴으로써, 화학식 XV의 화합물을 e가 2 내지 7인 상응하는 화학식 XVI의 화합물로 전환한다:
상기 식에서,
f는 (C1-C6)알킬일 수 있고;
알킬은 상기 정의된 바와 같다.
-78℃ 내지 환류 온도에서 약 4 내지 약 16시간, 바람직하게는 약 10시간 동안 반응을 수행하고, 바람직한 온도는 포스포늄 일라이드의 사용에 따라 다르다(문헌[J. Am. Chem. Soc.,107, 217, 1985]에 기술된 방법을 유사하게 변형하여 제조함). 이어서, 수소의 양압, 이산화백금과 같은 촉매, 및 에틸아세테이트와 같은비양성자성 용매의 존재하에 진탕시킴으로서, 생성된 올레핀계 에스테르를 수소화한다. 이어서, 반응식 B의 반응 5에 기술된 방법에 따라 에스테르를 환원하고 재산화시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득한다.
반응식 B의 반응 8에서, 메틸 에테르를 47% 수성 브롬화수소와 같은 산으로 탈메틸화함으로써, 화학식 XIV, XV 또는 XVI의 화합물을 g가 0 내지 7인 상응하는 화학식 XVIII의 화합물로 전환한다. 약 10 내지 약 30시간, 바람직하게는 약 24시간 동안 환류하에 반응 혼합물을 가열하였다.
반응식 1의 반응 1에서, 탄산칼륨, 요오드화칼륨 및 비양성자성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 VII의 화합물을 g가 0 내지 7인 상응하는 화학식 XVIII의 화합물로 전환한다. 약 4 내지 약 8시간, 바람직하게는 6시간 동안 환류하에 반응물을 가열하였다.
반응식 1의 반응 2에서, 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 약 -10℃ 내지 주위 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 15분 내지 90분, 바람직하게는 약 60분 동안 화학식 XVIII의 화합물을 수소화붕소산나트륨과 같은 환원제와 반응시킴으로써, 화학식 XVIII의 화합물을 g가 0 내지 7인 상응하는 화학식 XIX의 화합물로 전환한다.
반응식 1의 반응 3에서, 상기 반응식 B의 반응 2에서 기술된 바와 같이 화학식 XIX의 화합물을 g가 0 내지 7인 상응하는 반응식 XX의 화합물로 전환한다.
반응식 1의 반응 4에서, 물 중에서 70 내지 100℃, 바람직하게는 100℃에서1 내지 5시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 화학식 XX의 화합물을 아황산나트륨과 반응시킴으로써, 화학식 XX의 화합물을 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환한다.
반응식 2의 반응 1에서, 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 D의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 VIII의 화합물을 상응하는 화학식 XXI의 화합물로 전환한다. 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 환류 온도에서 약 4 시간 내지 24시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 반응물을 교반한다:
Cl-Y[(R4)d]-(CH2)h-CHO
상기 식에서,
Y는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
Cl은 헤테로원자(예를 들어, 2-피리딜)에 인접한 탄소 원자에 결합되고;
h는 0 내지 7이다.
반응식 2의 반응 2에서, 상기 반응식 1에 기술된 방법을 사용하여 Y가 (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 XXI의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다.
반응식 3의 1에서, 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기, 및 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드의 존재하에 실온에서 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 화학식 VII의 화합물을 t-부톡시카보닐아미노-아세트산과 반응시킴으로써, 화학식 VII의 화합물을 Y가 (C2-C9)헤테로아릴인인 상응하는 화학식 XXII의 화합물로 전환할 수 있다. 후속적으로, 화학식 XXII의 화합물은 실온에서 약 1 내지 12시간, 바람직하게는 약 4시간 동안 트리플루오로아세트산의 작용에 의해 상기 카바메이트로부터 제조될 수 있다.
반응식 3의 반응 2에서, 반응식 2의 반응 1에 기술된 방법에 따라 화학식 XXII의 화합물을 Y가 (C2-C9)헤테로아릴인 상응하는 화학식 XXIII의 화합물로 전환할 수 있다.
반응식 3의 반응 3에서, t-부탄올 및 메탄올 중에서 약 20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 6시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 수소화붕소산나트륨과 같은 환원제를 사용하여 에스테르를 상응하는 알콜로 먼저 환원시킴으로써, 화학식 XXIII의 화합물을 Y가 (C2-C9)헤테로아릴인 상응하는 화학식 XXIV의 화합물로 전환할 수 있다. 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 주위 온도에서 약 1 내지 약 16시간, 바람직하게는 약 4시간 동안, 생성된 알콜을 데스-마틴 페리오디난과 같은 산화제와 반응시킴으로써, 화학식 XXIV의 화합물로 전환할 수 있다.
반응식 3의 반응 4에서, 상기 반응식 1에서 기술된 방법을 사용하여 Y가 (C2-C9)헤테로아릴인 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다.
달리 지시되지 않는다면, 상기 각각의 반응의 압력은 중요하지 않다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 약 3기압, 바람직하게는 대기압(약 1기압)에서 수행된다.
사실상 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 동물에 투여하기 위해 약학적으로 허용가능해야하지만, 실제로 약학적으로 반응 혼합물로부터 허용불가능한 염으로서 화학식 I의 화합물을 초기에 단리한 후, 이를 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환하여 되돌리고, 이어서 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 것이 바람직한 경우가 많다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 수성 용매 매질 중에서 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 유기 용매 중에서 염기 화합물을 실질적으로 동량의 소정의 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 고체 염을 수득한다.
본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용된 산은 무독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이이트, 타트레이트 또는 비타트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 산이다.
또한, 사실상 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이들 염의 예로는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토 금속 염, 특히 나트륨 염 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 약리학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위해 시약으로서 사용된 화학 염기는 본원에 기술된 화학식 I의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이들 무독성 염기 염으로는 약리학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 마그네슘으로부터 유도된 염이 포함된다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액과 반응시킨 후, 바람직하게는 감압하에 생성된 용액을 증발에 의해 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액을 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합한 후, 상기와 동일한 방법으로 생성된 용액을 증발에 의해 건조시킴으로써 제조될 수도 있다. 어느 경우에서나, 반응의 완전 및 최대의 생성물 수율을 보증하기 위해 화학량론적인 양의 시약을 적용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(이후, 총괄적으로 "활성 화합물"로도 또한 지칭된다)은 CCR1 수용체의 강력한 길항제이다. 상기 활성 화합물은 자가 면역 질환(예를 들어, 류마티스성 관절염, 유형 I 당뇨병(최근 발병), 낭창, 염증성 대장 질환, 안구 신경염, 건선증, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성 근육통, 포도막염 및 맥관염), 급성 및 만성 염증성 증상(예를 들어, 골다공증, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아기 호흡 곤란 증후군, 허혈 재관류 손상, 사구체 신염 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)), 알레르기성 증상(예를 들어, 천식 및 아토피성 피부염), 감염 관련 염증(예를 들어, 바이러스성 염증(인플루엔자, 간염 및 길리언-바르 포함)), 만성 기관지염, 만성 및 급성 조직, 세포 및 고체 기관 이식 거부반응(이종 이식 포함), 아테롬성 경화증, 재협착증, HIV 전염성(보조 수용체 사용), 및 육아종성 질환(유사 육종증, 나병 및 결핵 포함) 및 특정 암(예를 들어, 다발성 골수종) 관련 후유증을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 암 전이, 및 풍선 및/또는 스텐트 삽입 후의 재협착증의 예방에 대한 유용성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전, 폐 기종 또는 이와 관련된 호흡곤란, 기종; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스 및 포진 바이러스(대상 포진 및 단순 포진)를 포함하는 TNF 및 IL-1과 관련된 질환에 대하여 이점을 제공하는 세포 침윤 감소의 결과로서 TNF 및 IL-1(이에 제한되지 않는다)을 포함하여 염증 부위에서 사이토카인의 생성을 제한할 수 있다. 또한, 이들은 TNF와 같은 유해한 염증성 사이토카인의 생성을 유도하는 감염, 예를 들어 진균성 수막염, 관절 조직 손상, 과다 형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 건선성 관절염, 간부전, 세균성 수막염, 가와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 라임병, 패혈성 쇼크, 암, 외상, 말라리아 등과 관련된 후유증에 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 평가될 수 있다. CCR1 유도된 이동을 측정하는 공지된 방법의 예는 문헌[Coligan, J. E., Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Shevach, E. M., Strober, W. editors:Current Protocols In Immunology, 6.12.1-6.12.3.(John Wiley and Sons,NY, 1991)]에서 발견될 수 있다. 이동을 억제하는 화합물의 활성을 측정하는 방법의 하나의 특정예는 하기에 상세히 기술된다.
화학 주성 분석:
각종 케모카인의 화학 주성을 억제하는 화합물의 능력은 표준 48 또는 5㎛의 폴리카보네이트 필터를 갖는 96 웰 보이덴 챔버(Boyden Chambers)를 사용하여 평가될 수 있다. 모든 시약 및 세포는 1 mg/㎖의 소혈청 알부민으로 보충된 표준 RPMI(바이오화이티커 인코포레이티드(BioWhitikker Inc.)) 조직 배양 배지에서 제조될 수 있다. 간단히 말해서, MIP-1α(미국 뉴저지주 로키 힐 피.오. 박스 275 소재의 페프로테크 인코포레이티드(Peprotech, Inc.)) 또는 기타 시험 길항제를 보이덴 챔버의 하부 챔버에 넣는다. 이어서, 폴리카보네이트 필터를 적용하고 상부 챔버를 고정한다. 길항제의 소정량은 이러한 시스템에서 최대량의 화학 주성을 나타내도록 결정된 것이다(예를 들어, MIP-1α에 대한 1nM이 충분해야한다).
이어서, 표준 기술에 의해 단리된 THP-1 세포(ATCC TIB-202), 주요 인간 단핵 세포 또는 주요 림프구를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 상부 챔버에 3중으로 첨가할 수 있다. 표준 혈청학 기술을 사용하여 화합물 희석물을 제조할 수 있으며, 세포와 혼합한 후 챔버에 첨가한다.
37℃에서 적당한 배양 기간(예를 들어, THP-1의 경우 3.5시간, 주요 단핵 세포의 경우 90분) 후, 챔버를 제거하고 상부 챔버의 세포를 흡입하고 필터의 상부를 닦아 내고 이동하는 세포의 수를 하기 방법에 따라 측정할 수 있다.
THP-1의 경우, 챔버(뉴로프로브(Neuroprobe)에서 제조된 96 웰 종류)를 원심분리하여 세포를 하부 챔버로부터 밀어낼 수 있고, 염료 플루오로세인 디아세테이트의 색 변화에 의해 표준 곡선에 대하여 세포의 수를 정량화할 수 있다.
주요 인간 단핵 세포 또는 림프구의 경우, 필터를 디프퀵(DifQuik, 등록상표) 염료(아메리칸 사이언티픽 프로덕츠(American Scientific Products))로 착색하고 이동하는 세포의 수를 현미경에 의해 측정할 수 있다.
화합물의 존재하에 이동하는 세포의 수를 대조구 웰(화합물 없음)에서 이동하는 세포의 수로 나눈다. 이어서, 할당 값은 사용된 화합물의 농도에 대하여 표준 그래픽 기술을 사용하여 플롯화될 수 있는 화합물에 대한 % 억제율이다. 이어서, 50% 억제율 지점은 시험된 모든 농도에 대하여 선 적합 분석을 사용하여 측정된다. 모든 자료 지점에 대한 선 적합은 유효 분석으로서 간주될 수 있는 90% 초과의 상관 계수(R2)를 가져야한다.
하기 실시예에 예시된 본 발명의 모든 화합물은 화학 주성 분석에서 10μM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 성분은 경구, 협측, 비강내, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여용으로 제형화되거나, 또는 흡입 또는 취입으로 투여하기에 적당한 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 활성 화합물은 지속성 전달을 위해 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 결합제(예를 들어, 미리 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 충전제(예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산칼슘), 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 피복될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용하기 전에 물 또는 적당한 기타 비히클(vehicle)과 구성되는 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁제(예를 들어, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 경화 식용 지방), 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클(옐르 들어, 아몬드 오일, 유성 에테르 또는 에틸 알콜) 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 도뇨관 주입 기술을 사용하여 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께, 예를 들어 앰풀 또는 다투여 용기 중에 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용하기 전에 적당한 비히클, 예를 들어 멸균 무발열원수와 재구성되는 분말 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 할성 성분은, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 염기를 포함하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 적당한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 적당한 기타 기체를 사용하여 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 편리하게 전달되거나, 또는 가압 용기 또는 네불라이저(nebuliser)로부터 에어로졸 분무 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 가압 용기 또는 네불라이저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하는 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물과 적당한 분말 기재(예를 들어, 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
전술된 증상(예를 들어, 류마티스성 관절염)의 치료를 위해 평균 성인에 경구, 비경구 또는 협측 투여하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은, 예를 들어 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있는 단위 투여량 당 활성 성분의 0.1 내지 1000mg이다.
평균 성인에서 전술된 증상(예를 들어, 류마티스성 관절염)의 치료를 위한 에어로졸 제형은 에어로졸의 각각의 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 20 내지 1000㎍의 본 발명의 화합물을 포함하도록 바람직하게 조정된다.
에어로졸의 사용을 위한 1일 총 투여량은 0.1 내지 1000mg의 범위 내에 있다. 투여는 하루에 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회일 수 있으며, 예를 들어 매 회마다 1, 2 또는 3회의 투여량을 제공한다.
활성제는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법에 따라 지속 방출을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 미국 특허 제 3,538,214 호, 제 4,060,598 호, 제 4,173,626 호, 제 3,119,742 호 및 제 3,492,397 호에서 발견될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 라파마이신, 사이클로스포린 A, FK-506, 셀셉트(Cellcept, 등록상표), 아자티오프린 및 IL-2R 억제 항체(이에 제한되지는 않는다)를 포함하는 면역 억제제와의 혼합 치료; 아스피린, 아세트아미노펜, 나프록센 및 피록시캄(이에 제한되지는 않는다)과 같은 고전적인 소염제(예를 들어, 사이클로옥시게나제/리폭시게나제 억제제)와의 혼합 치료; 또는 ENBREL(이에 제한되지는 않는다)을 포함하는 사이토킨 억제제와의 혼합 치료에 사용될 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 상업용 시약은 추가로 정제하지 않고 사용되었다. 크로마토그래피는 32 내지 63mm 실리카겔을 사용하여 수행되고 질소 압력(속성 크로마토그래피) 조건 하에 수행되는 칼럼 크로마토그래피를 의미한다. 입자선 질량 스펙트럼은 화학 이온화(암모늄)를 사용하여 휴렛 패커드 5989(Hewlett Packard, 등록 상표) 상에서 또는 아세토니트릴/물의 50/50 혼합물을 사용하는 피슨스(Fisons)(또는 마이크로매스(MicroMass)) 대기압 화학 이온화(APCI) 플랫폼 상에서 기록되었다. 실온 또는 주위 온도는 20 내지 25℃를 의미한다. 모든 비수성 반응은 수율을 극대화하기 위해 편의상 질소 대기하에 수행되었다. 진공 농축은 회전식 증발기가 사용되었음을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대한 명명은 바일슈타인 인포메이션시스템 게엠베하(Beilstein Informationssysteme GmbH)(ISBN 3-89536-976-4)에서 시판되는 오토놈(Autonom) 2.0 PC-배치 버전에 의해 이루어졌다.
실시예 1
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산
(S)-2-(4-플루오로-벤질아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
1,2-디클로로에탄(200㎖)중 (S)-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(25g, 179 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드(23㎖, 215 mmol)의 용액에 트리에틸아민(25㎖, 179 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(57g, 268 mmol)를 4회 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(34.4g)을 수득하였다.
(2S)-2-[(2R)-(2-t-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(250㎖)중 (R)-2-t-부톡시카보닐아미노-프로피온산(37g, 195 mmol)의 용액에, 0℃에서 4-메틸 모르폴린(21.5㎖, 195 mmol)을 첨가한 후, 이소부틸클로로포르메이트(25.3㎖, 195 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, (S)-2-(4-플루오로-벤질아미노)-프로피온산 메틸 에스테르(34.4g, 162 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 여과박을 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 식염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(43.2g)을 수득하였다.
(3R,6S)-1-(4-플루오로-벤질)-3,6-디메틸-피페라진-2,5-디온
디클로로메탄(120㎖)중 (2S)-2-[(2R)-(2-t-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르(43g, 382 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로-아세트산(60㎖)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 3N 수산화나트륨을 첨가하여 염기성으로 될 때까지 서서히 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물(22g)을 수득하였다.
(2R,5S)-1-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진
무수 테트라하이드로푸란(160㎖)중 (3R,6S)-1-(4-플루오로-벤질)-3,6-디메틸-피페라진-2,5-디온(22g, 87.9 mmol)의 용액에, 0℃에서 40분에 걸쳐 수소화알루미늄 리튬(테트라하이드로푸란중의 1M, 373㎖, 373 mmol) 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 주위 온도로 냉각시키고 물로 서서히 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 여과박을 에틸아세테이트로 세척하였다. 이어서, 여과액을 농축시키고 에틸아세테이트로 희석하고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물(17.7g)을 수득하였다.
2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
무수 디클로로메탄(11㎖)중 (2R,5S)-1-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진(2.5g, 11.2 mmol)의 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(1.57㎖, 11.2 mmol)을 첨가한 후 클로로아세틸 클로라이드(0.86㎖, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드로 여과하고 디클로로메탄으로 세척하고 생성된 여과액을 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.84g)을 수득하였다.
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데하이드
디메틸포름아미드(20㎖)중 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(2.87g, 9.6 mmol)의 용액에, 5-클로로살리실알데하이드(1.65g, 10.5 mmol), 탄산칼륨(2.64g, 19.2 mmol) 및 요오드화칼륨(1.59g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 포화 수성 식염수로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.40g)을 수득하였다.
2-(4-클로로-2-하이드록시메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
무수 메탄올(25㎖)중 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데하이드(0.99g, 2.36 mmol)의 용액에 수소화붕소산나트륨(0.19g, 4.92 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 1N 염산을 첨가하여 반응물을 pH 2로 산성화하였다. 5분 후, 반응물을 1N 수산화나트륨으로 중화하고 메탄올을 증발시켜 제거하였다. 생성된 수성 현탁액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(0.98g)을 수득하였다.
2-(4-클로로-2-클로로메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
염화메틸렌(6㎖)중 2-(4-클로로-2-하이드록시메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.55g, 1.3 mmol)의 용액에 염화티오닐(0.26㎖, 3.58 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척한 후 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(0.52g)을 수득하였다.
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산
에탄올:물(6㎖, 1:1)중 2-(4-클로로-2-클로로메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.52g, 1.2 mmol)의 용액에 아황산나트륨(0.75g, 5.97 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 나트륨 염으로서 표제 화합물(0.39g)을 수득하였다.
실시예 2
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산
(3R)-1-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-피페라진
에탄올(80㎖)중 (2R)-2-메틸-피페라진(4.5g, 45 mmol)의 용액에, 4-플루오로벤질 클로라이드(5.38㎖, 45.0 mmol) 및 탄산수소나트륨(11.3g, 135 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시키고 냉각시키고 농축시켰다. 남아 있는 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 농축시켜 맑은 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.0g)을 수득하였다.
2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-에탄온
디클로로메탄(40㎖)중 (3R)-1-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-피페라진(3g, 14.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.0㎖, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 염화클로로아세틸(1.1㎖, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 10% 시트르산으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(3.9g)을 수득하였다.
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데하이드
디메틸포름아미드(5㎖)중 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.1g, 0.352 mmol)의 용액에, 5-클로로살리실알데하이드(60mg, 0.387 mmol), 탄산칼륨(97mg, 0.704 mmol) 및 요오드화칼륨(58mg, 0.352 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 디메틸포름아미드를 진공하에 제거하였다. 조질 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(140mg)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산
테트라하이드로푸란(2㎖)중 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데하이드(90mg, 0.223 mmol)의 용액에 수소화붕소산나트륨(25mg, 0.667 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척하고, 이어서 식염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 상응하는 알콜을 수득하였고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
염화메틸렌(3㎖)중2-(4-클로로-2-하이드록시메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2R-메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.223 mmol)의 용액에 염화티오닐(0.04㎖, 0.558 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 추가의 염화메틸렌으로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 이어서 식염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 상응하는 클로라이드를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
에탄올:물(2㎖, 1:1)중 2-(4-클로로-2-클로로메틸-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.223 mmol)의 용액에 아황산나트륨(0.75g, 5.97 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 진공하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 나트륨 염으로서 표제 화합물(10mg, 실시예 2)을 수득하였다.
실시예 3
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄올
THF(100㎖)중 5-클로로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(20g, 9.97 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(210㎖, 210 mmol, THF중의 1M 용액)을 적가하였다. 이어서, 용액을 2시간 동안 환류하에 가온하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 냉수를 참가하여 조심스럽게 급냉시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과박을 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 농축하여 표제 화합물(17.2g)을 수득하였다.
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세토니트릴
염화메틸렌(100㎖)중 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄올(17.1g, 99.1 mmol)의 용액에 염화티오닐(14.5㎖, 198 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류하에 교반하고 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 염화메틸렌중에 용해시키고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 4-클로로-2-클로로메틸-1-메톡시-벤젠(18.4g)을 수득하였다. 아세토니트릴(100㎖)중 4-클로로-2 클로로메틸-1-메톡시-벤젠(18.4g, 96.4 mmol)의 용액에, 시안화칼륨(12.5g, 193 mmol) 및 18-크라운-6(2.54g, 9.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고 에틸아세테이트로 희석하고 수성 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 염화메틸렌으로 용출하는 실리카겔 패드에 조생성물을 통과시킴으로써 정제하여 표제 화합물(17.2g)을 수득하였다.
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세트산
에탄올(200㎖) 및 물(20㎖)중 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세토니트릴(17.2g, 96.3 mmol)의 용액에 수산화칼륨(27g, 481 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 환류하에 가열하고 냉각시키고 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류 용액을 3M 수성 염산으로 산성화하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물(15.6g)을 수득하였다.
(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
48% 수성 브롬화 수소중 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세트산(15.5g, 77.5 mmol)의 용액을 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 냉각시키고 물소 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 염화메틸렌:헥산(2:1)중에 분쇄하고 정제하여 (5-클로로-2-하이드록시-페닐)-아세트산(12.8g)을 수득하였다. 염산으로 포화시킨 에탄올 용액중에 용해시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시킨 후, 조생성물을 디에틸 에테르중에 용해시키고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물(12.7g)을 수득하였다.
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
2-부탄온(100㎖)중 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(3.3g, 11.0 mmol)의 용액에, (5-클로로-2-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(2.3g, 11.0 mmol), 탄산칼륨(3.05g, 22.1 mmol) 및 요오드화칼륨(1.83g, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석하고 식염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄중에 용해시키고 실리카겔 패드에 통과시켜 정제하였다. 진공하에 농축시켜 표제 화합물(5.13g)을 수득하였다.
2-[4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
t-부탄올(1㎖)중 (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 에틸 에스테르(0.05g, 0.1 mmol)의 용액에 수소화붕소산 리튬(0.01g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 가열하고 메탄올(0.2㎖)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.04g)을 수득하였다.
2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산
염화메틸렌(2㎖)중 2-[4-클로로-2-(2-하이드록시-에틸)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.072g, 0.166 mmol)의 용액에염화티오닐(0.1㎖, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 3시간 동안 환류하에 추가로 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 염화메틸렌으로 추가로 희석하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척한 후 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 농축시켜 갈색 오일로서 상응하는 클로라이드(0.075g)를 수득하였다.
에탄올:물(5㎖, 1:1)중 2-[4-클로로-2-(2-클로로-에틸)-페녹시]-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.075g, 0.166 mmol)의 용액에 아황산나트륨(0.1g, 0.79 mmol) 및 요오드화나트륨(0.024g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 나트륨 염으로서 표제 화합물(6.0mg)을 수득하였다.
실시예 4
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산
아세트산 2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르
염화메틸렌(45㎖)중 1-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진(2g, 9mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(1.36㎖, 9.9 mmol)을 첨가한 후 아세트산 클로로카보닐메틸 에스테르(1.06㎖, 9.9 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 방응물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.6g)을 수득하였다.
1-[4-(4-플루오로-벤질)-(2R,5S)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-2-하이드록시-에탄온
테트라하이드로푸란/메탄올/물(2:2:1, 40㎖)중 아세트산 2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르(2.6g, 8 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물(0.5g, 12 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 농축에 의해 건조시키고 에틸아세테이트중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축시켜 표제 화합물(2.12g)을 수득하였다.
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-니코틴산 메틸 에스테르
테트라하이드로푸란(1㎖)중 1-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-하이드록시-에탄온(0.05g, 0.178 mmol)의 용액에 수소화나트륨(11mg, 0.275 mmol)을 첨가한 후 18-크라운-6(26mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 주위 온도로 가온하고 테트라하이드로푸란(0.25㎖)중 2,5-디클로로-니코틴산 메틸 에스테르(55mg, 0.267 mmol)(문헌[J. Med. Chem.,40, 2674, 1997]의 방법을 변형하여 제조함)의 용액을 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급냉시키고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(25mg)을 수득하였다.
2-(5-클로로-3-하이드록시메틸-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온
t-부탄올(1㎖)중 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-니코틴산 메틸 에스테르(24mg, 0.053 mmol) 및 수소화붕소산나트륨(5mg, 0.132 mmol)의 용액에 메탄올(0.04㎖, 1.06 mmol)을 환류하에 첨가하였다. 90분 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 반응물을 물중에 용해시키고 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(22mg)을 수득하였다.
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산
염화메틸렌(1.5㎖)중 2-(5-클로로-3-하이드록시메틸-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.067g, 0.159 mmol)의 용액에 염화티오닐(0.04㎖, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 염화메틸렌을 추가로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 유기 층을 농축시켜 갈색 오일로서 상응하는 클로라이드(0.07g)를 수득하였다.
에탄올:물(1㎖, 1:1)중 2-(5-클로로-3-클로로메틸-피리딘-2-일옥시)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-에탄온(0.05g, 0.161 mmol)의 용액에 아황산나트륨(0.07g, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 나트륨 염으로서 표제 화합물(46mg)을 수득하였다.
실시예 5 및 6
상기 기술된 방법에 따라 하기 표 1에 나타낸 화합물을 제조하였다:

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    a는 0 내지 5이고;
    b는 0 내지 2이고;
    c는 0 내지 2이고;
    d는 0 내지 4이고;
    X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NR6-이고;
    Y는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
    R1은 각각 H-, HO-, 할로-, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, H2N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 및 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-로구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R2및 R3은 각각 H-, 옥소, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C8)알킬-, HO-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로사이클릴-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 및 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각 H-, HO-, 할로-, NC-, HO-(C=O)-, H2N-, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2N-, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-O-, HO-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C2-C9)헤테로아릴-, (C6-C10)아릴옥시-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-, (C1-C8)알킬-NH-(C=O)-(C1-C8)알킬-, [(C1-C8)알킬]2N-(C=O)-, [(C1-C8)알킬]2-N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)사이클로알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-, NC-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-(C=O)-NH-, H2N-(C=O)-NH- 및 H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R5는 (C1-C8)알킬-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H-, HO-, 할로-, NC-, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, 및 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-O-로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2및 R3이 각각 H-, (C1-C8)알킬-, (C3-C8)사이클로알킬-, (C3-C8)사이클로알킬-(C1-C8)알킬-, (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C8)알킬-, -HO-(C1-C8)알킬-, H2N-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로사이클릴-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-NH-(C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-(C1-C8)알킬-, (C2-C9)헤테로아릴-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)- 및 H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 -O-이고, Y가 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴인 화합물.
  5. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H-, HO-, NC-, (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-(C=O)- 및 할로로 구성된 군에서 선택된 화합물
  6. 제 5 항에 있어서,
    Y가 (C6-C10)아릴인 경우, R4가 H-, HO-, NC-, 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-(C=O)- 및 할로로 구성된 군에서 선택되고; Y가 (C2-C9)헤테로아릴인 경우, R4가 H-, HO-, NC-, 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-, 알킬기가 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C8)알킬-O-, (C1-C8)알킬-(C=O)- 및 할로로구성된 군에서 선택된 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Y가 (C6-C10)아릴인 경우, R5가 (C1-C3)알킬이고; Y가 (C2-C9)헤테로아릴인 경우, R5가 (C1-C3)알킬인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    (4-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (3-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    (4-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (3-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (2-클로로-6-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    2-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    2-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    (2-브로모-6-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[2E-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    2-(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    3-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로판-1-설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    3-(5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    3-(5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    3-(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-메탄설폰산;
    2-(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    3-(5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-1-설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[4-(3,4-디플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-클로로-벤질)-2R-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-에탄설폰산;
    3-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-프로판-1-설폰산;
    2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-2-설폰산;
    2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로판-2-설폰산;
    2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-메틸-프로판-1-설폰산;
    2-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-메틸-프로판-1-설폰산;
    1-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-2-메틸-프로판-2-설폰산;
    (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로-메틸-페닐)-메탄설폰산;
    (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로-메틸-페닐)-메탄설폰산;
    (2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-5-메틸-페닐)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-5S-메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄설폰산;
    (5-클로로-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    (5-브로모-2-{2-[2R-에틸-4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-에탄설폰산;
    1-(5-브로모-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시} 페닐)-2-메틸-프로판-2-설폰산;
    2-(5-클로로-2-2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-페닐)-에탄설폰산; 및
    (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-벤질)-2R,5S-디메틸-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-페닐)-메탄설폰산으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  9. 포유동물에서 자가 면역 질환, 낭창, 급성 및 만성 염증성 증상, 알레르기성 증상, 염증 관련 감염증, 바이러스성 염증, 만성 기관지염, 이종 이식, 이식 조직 거부반응, 아테롬성 경화증, 재협착증, HIV 전염성 및 육아종성 질환으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 제 1 항에 따른 효과량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  10. 포유동물에서 CCR1 수용체와 결합하는 MIP-1α 및/또는 RANTES를 억제함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 제 1 항에 따른 효과량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  11. 포유동물에서 자가 면역 질환, 낭창, 급성 및 만성 염증성 증상, 알레르기성 증상, 염증 관련 감염증, 바이러스성 염증, 만성 기관지염, 이종 이식, 이식 조직 거부반응, 아테롬성 경화증, 재협착증, HIV 전염성 및 육아종성 질환으로 구성된 군에서 선택된 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 제 1 항에 따른 효과량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법.
  12. 포유동물에서 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 장애 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 제 1 항에 따른 효과량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법.
  13. CCR1 수용체 길항 효과량의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TNSN03140A1 (fr) * 2001-06-20 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Derives d'acides sulfoniques nouveaux.
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
CA2462200A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US20040116441A1 (en) * 2002-10-30 2004-06-17 Pfizer Inc Methods of using sulfonic acid derivatives
WO2004080966A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US20050119275A1 (en) * 2003-06-24 2005-06-02 Pfizer Inc. Salt and crystal forms of (5-chloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-phenyl)-methanesulfonic acid
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
RU2416608C2 (ru) 2004-08-06 2011-04-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Ароматическое соединение
KR101231466B1 (ko) 2004-09-13 2013-02-07 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
SI1957073T1 (sl) 2005-12-05 2014-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A Corporation Organized Under The Laws Of Japan Medicinsko zdravilo
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
US8716235B2 (en) * 2012-04-18 2014-05-06 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method for inhibiting metastasis by using anti-CCL3 antibodies
FR3029112A1 (fr) * 2014-12-02 2016-06-03 Pf Medicament Dispersion solide a base de derives d'heteroarylsulfonamides a usage pharmaceutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (ko) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
UA73553C2 (en) 2000-03-31 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Piperazine derivatives
SK4642003A3 (en) 2000-10-19 2004-05-04 Pfizer Prod Inc Bridged piperazine derivatives
TNSN03140A1 (fr) * 2001-06-20 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Derives d'acides sulfoniques nouveaux.

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Publication number Publication date
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