UA74266C2 - Похідні сульфонових кислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування запалень та інших розладів імунної системи - Google Patents

Похідні сульфонових кислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування запалень та інших розладів імунної системи Download PDF

Info

Publication number
UA74266C2
UA74266C2 UA20031211973A UA20031211973A UA74266C2 UA 74266 C2 UA74266 C2 UA 74266C2 UA 20031211973 A UA20031211973 A UA 20031211973A UA 20031211973 A UA20031211973 A UA 20031211973A UA 74266 C2 UA74266 C2 UA 74266C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxoethoxy
alkyl
phenyl
fluorobenzyl
dimethylpiperazin
Prior art date
Application number
UA20031211973A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Метью Меррілл Хейвард
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA74266C2 publication Critical patent/UA74266C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполуки формули , в якій X, Y, a, b, c, d, R1, R2, R3, R4 та R5 мають наведені в описі значення, або її фармацевтично прийнятної солі, ефективних для лікування запалення та інших розладів імунної системи.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових похідних сульфонової кислоти, способів їх використання і композицій, що їх 2 містять.
Сполуки винаходу є ефективними і селективними інгібіторами МІР-19; (ССІ 3), що зв'язані з їх рецептором
ССК1, виявленим в запальних та імуномодулюючих клітинах (переважно лейкоцитах і лімфоцитах). ССК1 рецептор також інколи називають рецептором СССКАК1. Ці сполуки також інгібують індукований МІР-1о, (їі пов'язаними з ним хемокінами, що, як показано взаємодіють з ССК1 (наприклад, КАМТЕЗ (ССІ 5), МСР-2 (ССІ 8), то МСР-З (ССІ 7), НСС-1 (ССІ 14) ї НСС-2 (СС 15))) хемотаксис клітин ТНР-1 і лейкоцитів людини і є потенційно корисними для лікування і запобігання аутоїмунних хвороб, ревматичного артриту, початкових стадій діабету типу, туберкульозу шкіри, запалення кишечнику, невриту зорового нерву, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматоїдної поліміалгії, увеїту, васкуліту, гострих і хронічних запалень, остеоартриту, синдрому дихальної недостатності у дорослих, синдрому дихальної недостатності у дітей, ішемічного реперфузійного ураження, т гломерунефриту, алергії, астми, атопічного дерматиту, інфікування пов'язаного з запаленням, вірусних запалень, грипу, гепатиту, хвороби Гійєна-Барре, хронічного бронхіту, ксеногенної трансплантації, хронічного та гострого відторгнення трансплантованої тканини, хронічного і гострого відторгнення трансплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу (включаючи, але не обмежуючись ним, рестеноз, викликаний імплантацією балону та/або стенту), ВІЛ інфікування (використання ко-рецепторів) і грануломатозних хвороб (включаючи саркоїдоз, лепру та туберкульоз), а також ускладнень, що пов'язані з певними раковими захворюваннями, такими як, розсіяна мієлома. Сполуки цієї серії можуть також бути використані для запобігання розвитку метастазів раку. Сполуки цієї серії можуть також обмежувати утворення цитокинів в сайтах запалення, включаючи, але не обмежуючись ними, ТМЕ і 1-1, як наслідок зменшення інфільтрації клітин, що може бути корисним при хворобах, пов'язаних з ТМЕ і 1-1, включаючи застійну серцеву недостатність, легеневу емфізему або задишку, пов'язану з сч нею, емфізему, ВІЛ-1, ВІЛ-2, ВІЛ-3, цитомегаловірус, аденовіруси, віруси герпесу (Негрез 2овієг та Негрезй8 (3 вітріех). Вони також можуть бути корисними при ускладненнях, пов'язаних з інфікуванням, яке призводить до утворення шкідливих запальних цитокинів, таких як ТМЕ, наприклад, грибковий менінгіт, ушкодження з'єднувальної тканини, гіперплазія, утворення паннуса, і резорбція кісток, псоріатичний артрит, печінкова недостатність, бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостра печінкова недостатність, шо 3о хвороба Ліма, септичний шок, рак, травмування і малярія тощо. (Се)
МІР-159 і КАМТЕ5 є розчинними пептидами (хемокінами), що викликають хемотаксис, які продукуються сч запаленими клітинами, а саме лімфоцитами СО8х, поліморфно-ядерними лейкоцитами (РММ) та макрофагами
У.Віо!ї Спет.. 270 (30) 29671-29675 (1995). Ці хемокіни спричиняють міграцію і активізацію основних клітин «І з запалення та імуномодулюючих клітин. Підвищений рівень хемокінів був виявлений в синовіальній рідині М пацієнта, хворого на ревматоїдний артрит, хронічних і відторгнених тканинах пацієнтів з трансплантантами та в носових секретах пацієнтів, що хворіють на алергічний риніт, після контакту з алергеном (Тегап, еї аї. ..
Іттипої! 1806-1812 (1996), апа Кипа ега!. У. АПегоду Сііп. Іттипої! 321 (1994)).
Антитіла, що перешкоджають взаємодії хемокінів з рецепторами, шляхом нейтралізації МІР-1 5 або « 20 руйнування гену, представили прямий доказ ролі МІР-1 у і КАМТЕ5З під час хвороби шляхом поповнення з с моноцитів і лейкоцитів СО (Зтіфйй еї а. .). Іттипої. 153. 4704 (1994) апа СоокК еї аЇ. Зсіепсе. 269. 1583 (1995)). Разом ці дані вказують на те, що антагоністи рецепторів ССК1 були би б ефективним засобом лікування :з» деяких імунних хвороб. Сполуки, описані в цьому винаході є ефективними та вибірковими антагоністами рецептора ССКІ1.
Сполука формули -І щ» ко їм б 50 42) або фармацевтично прийнятні солі і її проліки; в яких 5Б а означає 0-5,
Б означає 0-2, (Ф; с означає 0-2, ка а означає 0-4
Х означає -О-, -5-, -СНо-, -МВ?- во М означає (Св-Сіо)арил, або (Со-Со)гетероарил кожний К" незалежно вибраний з групи, що складається з: Н-, НО-, галогену, (С 1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами фтору, (С.4-Св)алкіл-О-, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 атомами фтору,
НО-(С4-Св)алкілу, Мо-, НьМ-, НьМ-(С4-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-(С4-Св)алкілу, НоМ-(С-0)-, НоМ-(С-0)-(С4-Св)алкілу; 65 кожний БК? ії КЗ незалежно вибраний з групи, що складається з: Н-, оксо, (С 1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами фтору, (С--Св)алкілу, (Све-Сіо)арилу, (Св-Сіо)арил-(С4-Св)алкілу,,ї НО-(С.-Св)алкілу,
-(С4-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкілу, НоМ-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-МН-(С.4-Св)алкілу, (С.4-Св)алкіл|»М-(С.-Св)алкілу, (Со-Се)гетероцикліл-(С.4-Сд)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-МН-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-МН-(С.-Св)алкілу, НоМ-(С-0)-МН-(С 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5БО2-МН-(С.4-Св)алкілу, 500 «Со-Со)гетероарил-(С4-Св)алкілу, НоМ-(С-0)-, НоМ-(С-0)-(С 1-Св)алкілу; кожний В? незалежно вибраний з групи, що складається з: Н-, НО-, галогену, МС, НО-(С-О)-, Н 2М-, (С.-Св)алкіл-МН-, КС-Св)алкіл|»М-, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами фтору, (С4-Св)алкіл-О-, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 атомами фтору, НО-(С 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкілу, | НьМ-(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-МН-(С.4-Св)алкілу, ((С4-Св)алкіл|»М-(С4-Св)алкілу, 70. («Сі-Св)алкіл-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-(С4-Св)алкілу, (Се-Со)арилу, (Со-Се)гетероарилу, (Се-С:о)арилокси, -502МН», -МНЗО»-(С.4-Св)алкілу, НьМ-(С-0)-, Н2М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-(С.4-Св)алкіл-, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, КС4-Св)алкіл|»-М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С3-Св)циклоалкілу, (С4-Св)алкіл-5О»5-, МО-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-МН-, НоМм-(С-0)-МН-,
Н2аМм-(С-0)-МН-(С 4-Св)апКту;
В? означає (С1-Св)алкіл-.
Даний винахід також стосується фармацевтичноприйнятних кислотно-адитивних солей сполук формули |.
Кислоти, що використовуються для одержання фармацевтичноприйнятних кислотно-адитивних солей вищезазначених основних сполук цього винаходу є такими, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, а саме, солі, що включають, але не обмежуються ними, фармакологічноприйнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат (а саме, солі 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоату)).
Винахід також стосується основно-адитивних солей формули І. Хімічні основи, які можуть бути використані с як реагенти для одержання фармацевтичноприйнятних основно-адитивних солей тих сполук формули І, що є о кислотними за природою, являються такими, що утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, але не обмежуються ними, солі, що походять від таких фармакологічноприйнятних катіонів, як катіони лужних металів (наприклад, калій і натрій) і катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцій і магній), амоній або водорозчинні аміно-адитивні солі такі як |се)
М-метилглюкамін-(меглумін), (нижчий алканол)амонієві та інші основні солі фармацевтичноприйнятних «со органічних амінів.
Сполуки цього винаходу можуть містити олефіноподібні подвійні зв'язки. У разі присутності таких зв'язків, с сполуки винаходу існують у вигляді цис- та транс-конфігураційних ізомерів та їх суміші. «
Даний винахід також стосується сполук формули І, в якій деякі з воднів можуть бути необов'язково заміщені дейтерієм. ї-
Якщо вони не вказано інакше, зазначені тут алкільні групи, можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, а також циклічними (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклогептил) або біциклічними (наприклад, норбоманіл, біцикло|3.2.1|октан) або містити циклічні групи. Вони також можуть не « містити або містити до двох ненасичених зв'язків і можуть бути необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, НО-, МС-, Н 2М-, НО-(С-0)-, включаючи, але не - с обмежуючись ними. ч Якщо не вказано нічого іншого, галоген включає фтор, хлор, бром і йод. » (Со-Сео)гетероцикліл- в даному контексті включає, але не обмежується ними, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, тіопіраніл, азиридиніл, оксираніл, метилендіоксил, хроменил, барбітурил, ізоксазолідиніл,1,3-оксазолідин-З-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-З-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, -і 1,3-піразолідин-1-ілпіперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, їз тетрагідротіадіазинілморфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, тетрагідроацепініл, піперазиніл і хроманіл. Зазначене (Со-Со)кільце приєднується через атом вуглецю або азоту. іме) (Со-Се)гетероарил в даному контексті включає, але не обмежується ними, фурил, тієніл, тіазоліл, б 20 піразоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл, 1,3,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,93,5-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 42) 1,2,4-тіадіазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, піразоло|З,4-б|піридиніл, цинолініл, птеридиніл, пуриніл, б,7-дигідро-5Н-/1|Іпіриндиніл, бензо|бгіофеніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, тіанафтеніл, ізотіанафтеніл, бензофураніл, ізобензофураніл, ізоіндоліл,
Ге! індоліл, індолізиніл, індазоліл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл і бензоксазиніл, які можуть бути необов'язково заміщені 1-3 замісниками, що незалежно вибрані з групи, що складається з: Н, де НО, галогену, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами фтору, (С 1-Св)алкіл-О, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 атомами фтору, НО-(С 4-Св)алкілу, МС-, НоМ-, НоМ-(С4-Св)алкілу, НО-(С-О)-, 6о (Сі-Св)алкіл-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-(С4-Св)алкілу, НаМ-(С-0)-, НьМ-(С-0)-(С 4-Св)алкіл-, НоМБО»-, (С4-Св)алкіл-502-МН-.
Арил в даному контексті стосується фенілу або нафтилу, що може бути заміщений 1-3 замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається Н-, НО-, галогену, (С 41-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами фтору, (С--Св)алкіл-О-, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 атомами фтору, 65 нНО-(С.-Св)алкілу, Мо-, Но-, НьМ-(С4-Св)алкілу, нОо-с-9)-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-(С4-Св)алкілу, НоМ-(С-0)-, НаМ-(С-0)-(С4-Св)алкілу, НаМЗО»-, (С4-Св)алкіл-505-МН-;
Сполуки цього винаходу включають всі конформаційні ізомери (наприклад, цис- і транс-ізомери) і всі оптичні ізомери сполук формули І! (наприклад, енантіомери і діастереомери) а також рацемічні, діастереомерні та інші суміші таких ізомерів.
Прикладами переважно використовуваних сполук формули І! є наступні: (5-Бром-2-2-І4-«4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-метансульфокислота; (5-Хлор-2-12-І(4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)метансульфокислота; 2-(5-Бром-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)етансульфокислота; 2-(5-Хлор-2-12-І4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; 70 (4-Бром-2-2-І4--4-фторбензил)-2кК,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)метансульфокислота; (3-Хлор-2-12-І(4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)метансульфокислота; (5-Бром-2-2-І4-(4-хлорбензил)-2кК,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-піридин-3-ілуметансульфокислота (5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-піридин-3-іл)уметансульфокислота; (5-Бром-2-2-І4-«(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-піридин-3-ілуметансульфокислота; (5-Хлор-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-Бром-2-2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-Хлор-2-12-І(4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-метансульфокислота; (5-Бром-2-2-І4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-метансульфокислота; (5-Хлор-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)метансульфокислота; (5-Бром-2-2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-метансульфокислота; 2-(5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; (5-Бром-2-2-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-піридин-3-іл)уетансульфокислота; (4-Хлор-2-12-І(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)метансульфокислота; сч (3-Бром-2-2-І4-«-4-фторбензил)-2кК,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)метансульфокислота; (2-Хлор-6-12-І(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)метансульфокислота; і) (5-Бром-2-2-(2К-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; 2-(5-Бром-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; (5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-метансульфокислота; Ге зо 2-(5-Бром-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; 2-(5-Хлор-2-12-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; ісе) 2-(5-Хлор-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)-феніл)етансульфокислота; с 2-(5-Бром-2-12-І4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)етансульфокислота; (5-Хлор-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)-феніл)метансульфокислота; « 2-(5-Хлор-2-12-(4-(3.4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)-феніл)етансульфокислота; ї- (5-Бром-2-2-(4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-піридин-3-іл)етансульфокислота; 3-(5-Бром-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; 3-(5-Хлор-2-(2-(4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)-феніл)упропан-1-сульфонова кислота; « 3-(5-Бром-2-42-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)пропан-1-сульфонова кислота; -птв) с (2-Бром-6-2-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)метансульфокислота; . (5-Хлор-2-2-(2Е-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; и?» 3-(5-Хлор-2-2-І4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; 2-(5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)етансульфокислота; -І 3-(5-Бром-2-(2-І4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; ве 2-(5-Бром-2-12-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; ко 3-(5-Хлор-2-2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)іпропан-1-сульфонова Киспота;
Ме, 3-І5-Хлор-2-2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)упропан-1-сульфоно
Ф ва кислота; (5-Бром-2-2-І4-(4-фторбензил)-2Кк,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-піридин-3-ілуметансульфокислот а, 3-(5-Хлор-2-(2-(4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)пропан-1-сульфонова кислота; (5-Бром-2-(2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-піридин-3-іл)етансульфокислота; (Ф, (5-Бром-2-(2-(2кК-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; ка 3-(5-Бром-2-(2-(4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)пропан-1-сульфонова кислота; 3-(5-Хлор-2-(2-(4-43,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)пропан-1-сульфонова бо Кислота; (5-Бром-2-2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-піридин-3-іл)уетансульфокислота; 3-(5-Бром-2-(2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; (2-2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-метилфеніл)метансульфокислота; 65 2-(5-Бром-2-12-І4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; 3-15-Хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; (5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота (5-Бром-2-2-І4-«(4-фторбензил)-2кК,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-Хлор-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокис лота; (5-Хлор-2-12-І(4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; (5-Бром-2-2-І4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; 70 (5-Хлор-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; (5-Бром-2-2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-ілуметансульфокислота; (5-Хлор-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; (5-Бром-2-2-І4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; 2-(5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3З-іл)иетансульфокислота 9 (5-Хлор-2-12-і4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл-2-оксоетокси)піридин-3З-іллетансульфокисло та; (5-Бром-2-2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іллетансульфокисл ота; (5-Хлор-2-12-І(4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уетансульфокислота; (5-Бром-2-2-І4-«(4-хлорбензил)-2кК,55-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уетансульфокислота; 3-(5-Бром-2-(2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)іпропан-1-сульфонов а кислота; (5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-піридин-3-іл)уетансульфокислота; сч (5-Бром-2-2-І4-3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокис лота; і) (5-Хлор-2-12-І(4--4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уетансульфокислота; 3-(5-Хлор-2-2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)упропан-1-сульфоно ва кислота; «о зо 2-(5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)іпропан-2-сульфонова кислота; ікс, 2-(5-Бром-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)іпропан-2-сульфонова с кислота; 2-(5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-2-метилпропан-1-сульфо «
З5 Нова кислота; ча 2-(5-Бром-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-2-метилпропан-1-сульфо нова кислота; 1-(5-Хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-2-метилпропан-2-сульфо нова кислота; « (2--2-І4-(4-Фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-трифторметилфеніл)метансульфокисл з с ота; . (2--2-І4-(4-Фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-трифторзаміщенийметил-феніл)-метан а сульфокислота; (2--2-ІА-(4-Фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-метилфеніл)метансульфокислота; (5-Хлор-2-12-(2К-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; -І (5-Бром-2-2-(2К-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-Хлор-2-12-(2К-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; ве (5-Хлор-2-12-(2К-етил-4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-метансульфокислота; ко (5-Бром-2-2-(2К-етил-4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-метансульфокислота; (5-Хлор-2-12-(2К-етил-4-(4-фторбензил)-піперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)-етансульфокислота;
Ме, (5-Бром-2-2-(2К-етил-4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-етансульфокислота;
Ф 1-(5-Бром-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-2-метилпропан-2-сульфо нова кислота; 2-(5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетиламіно)феніл)етансульфокислота і (5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетиламіно)феніл)метансульфокислота;
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання розладу або (Ф, стану, вибраного з аутоїмунних хвороб, ревматичного артриту, початкових стадій діабету | типу, туберкульозу ка шкіри, запалення кишечнику, невриту зорового нерву, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматоїдної поліміалгії, увеїту, васкуліту, гострих і хронічних запалень, остеоартриту, синдрому дихальної недостатності у дорослих, бо синдрому дихальної недостатності у дітей, ішемічного реперфузійного ураження, гломерунефриту, алергії, астми, атопічного дерматиту, інфікування пов'язаного з запаленням, вірусних запалень, грипу, гепатиту, хвороби Гійєна-Барре, хронічного бронхіту, ксеногенної трансплантації, хронічного та гострого відторгнення трансплантованої тканини, хронічного і гострого відторгнення трансплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу (включаючи, але не обмежуючись ним, рестеноз, викликаний імплантацією балону та/або стенту), ВІЛ 65 інфікування (використання ко-рецепторів) і грануломатозних хвороб (включаючи саркоїдоз, лепра і туберкульоз), а також ускладнень, що пов'язані з певними раковими захворюваннями, такими як, розсіяна мієлома. Сполуки цієї серії можуть також бути використані для запобігання розвитку метастаз раку. Сполуки цієї серії можуть також обмежувати утворення цитокинів в сайтах запалення, включаючи, але не обмежуючись ними, ТМЕ і 1-1, як наслідок зменшення інфільтрації клітин, що може бути корисним при хворобах, пов'язаних з ТМЕ і 1-1,
Включаючи застійну серцеву недостатність, легеневу емфізему або задишку, пов'язану з нею, емфізему, ВІЛ-1,
ВІЛ-2, ВІЛ-3, цитомегаловірус, аденовіруси, віруси герпесу (оперезуючий лишай та звичайний герпес). Вони також можуть бути корисними при ускладненнях, пов'язаних з інфікуванням, яке призводить до утворення шкідливих запальних цитокинів, таких як ТМЕ, наприклад, грибковий менінгіт, ушкодження з'єднувальної тканини, гіперплазія, утворення паннуса, і резорбція кісток, псоріатичний артрит, печінкова недостатність, 70 бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостра печінкова недостатність, хвороба Ліма, септичний шок, рак, травмування і малярія у ссавців, переважно людей, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, ефективній для лікування таких розладів або станів, та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання розладів або /5 бтанів, що можна лікувати або попереджувати шляхом інгібування зв'язування хемокіну з ССК1 рецептором у ссавців, переважно людей, яка містить сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, ефективній для лікування таких розладів або станів, та фармацевтично прийнятний носій. Приклади таких розладів і станів наведені в попередньому абзаці.
Даний винахід також стосується способу лікування або запобігання розладу або стану, вибраного з 2о аутоїмунних хвороб, ревматичного артриту, початкових стадій діабету | типу, туберкульозу шкіри, запалення кишечнику, невриту зорового нерву, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматоїдної поліміалгії, увеїту, васкуліту, гострих і хронічних запалень, остеоартриту, синдрому дихальної недостатності у дорослих, синдрому дихальної недостатності у дітей, ішемічного реперфузійного ураження, гломерунефриту, алергії, астми, атопічного дерматиту, інфікування пов'язаного з запаленням, вірусних запалень, грипу, гепатиту, хвороби с
Гійєна-Барре, хронічного бронхіту, ксеногенної трансплантації, хронічного та гострого відторгнення о трансплантованої тканини, хронічного і гострого відторгнення трансплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу (включаючи, але не обмежуючись ним, рестеноз, викликаний імплантацією балону та/або стенту), ВІЛ інфікування (використання ко-рецепторів) і грануломатозних хвороб (включаючи саркоїдоз, лепра і туберкульоз), а також ускладнень, що пов'язані з певними раковими захворюваннями, такими як, розсіяна мієлома. Сполуки «о зо Чієї серії можуть також бути використані для запобігання розвитку метастаз раку. Сполуки цієї серії можуть також обмежувати утворення цитокинів в сайтах запалення, включаючи, але не обмежуючись ними, ТМЕ і 1-1, як ісе) наслідок зменшення інфільтрації клітин, що може бути корисним при хворобах, пов'язаних з ТМЕ і 1-1, с включаючи застійну серцеву недостатність, легеневу емфізему або задишку, пов'язану з нею, емфізему, ВІЛ-1,
ВІЛ-2, ВІЛ-3, цитомегаловірус, аденовіруси, віруси герпесу (оперезуючий лишай та звичайний герпес). Вони « з5 також можуть бути корисними при ускладненнях, пов'язаних з інфікуванням, яке призводить до утворення ча шкідливих запальних цитокинів, таких як ТМЕ, наприклад, грибковий менінгіт, ушкодження з'єднувальної тканини, гіперплазія, утворення паннуса, і резорбція кісток, псоріатичний артрит, печінкова недостатність, бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостра печінкова недостатність, хвороба Ліма, септичний шок, рак, травмування і малярія у ссавців, переважно у людей, який полягає в уведенні ссавцеві, « який потребує такого лікування або запобігання, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, у з с кількості, що є ефективною для лікування або запобігання таких розладів або станів.
Даний винахід також стосується способу лікування або запобігання розладу або стану, який можна лікувати ;» або запобігти шляхом антагоністичної дії на ССКІ рецептор у ссавця, переважно, у людини, який полягає в уведенні ссавцю, який потребує такого лікування або запобігання, сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, у кількості, що є ефективною для лікування або запобігання такого розладу або стану. -І Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання розладу або стану, вибраного з аутоїмунних хвороб, ревматичного артриту, початкових стадій діабету | типу, туберкульозу ве шкіри, запалення кишечнику, невриту зорового нерву, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматоїдної поліміалгії, ко увеїту, васкуліту, гострих і хронічних запалень, остеоартриту, синдрому дихальної недостатності у дорослих, 5р биндрому дихальної недостатності у дітей, ішемічного реперфузійного ураження, гломерунефриту, алергії,
Ме. астми, атонічного дерматиту, інфікування пов'язаного з запаленням, вірусних запалень, грипу, гепатиту,
Ф хвороби Гійєна-Барре, хронічного бронхіту, ксеногенної трансплантації, хронічного та гострого відторгнення трансплантованої тканини, хронічного і гострого відторгнення трансплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу (включаючи, але не обмежуючись ним, рестеноз, викликаний імплантацією балону та/або стенту), ВІЛ дв Інфікування (використання ко-рецепторів) і грануломатозних хвороб (включаючи саркоїдоз, лепра і туберкульоз), а також ускладнень, що пов'язані з певними раковими захворюваннями, такими як, розсіяна мієлома. Сполуки
Ф) цієї серії можуть також бути використані для запобігання розвитку метастаз раку. Сполуки цієї серії можуть ка також обмежувати утворення цитокинів в сайтах запалення, включаючи, але не обмежуючись ними, ТМЕ і 1-1, як наслідок зменшення інфільтрації клітин, що може бути корисним при хворобах, пов'язаних з ТМЕ і 1-1, бо Включаючи застійну серцеву недостатність, легеневу емфізему або задишку, пов'язану з нею, емфізему, ВІЛ-1,
ВІЛ-2, ВІЛ-3, цитомегаловірус, аденовіруси, віруси герпесу (оперезуючий лишай та звичайний герпес). Вони також можуть бути корисними при ускладненнях, пов'язаних з інфікуванням, яке призводить до утворення шкідливих запальних цитокинів, таких як ТМЕ, наприклад, грибковий менінгіт, ушкодження з'єднувальної тканини, гіперплазія, утворення паннуса, і резорбція кісток, псоріатичний артрит, печінкова недостатність, 65 бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостра печінкова недостатність, хвороба Ліма, септичний шок, рак, травмування і малярія у ссавців, переважно людей, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, у кількості, яка є ефективною для антагоністичної дії на рецептор ССКІ, та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання розладу або стану, що який можна лікувати або запобігати шляхом протидії проти ССК1 рецептора у ссавців, переважно людей, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, у кількості, яка є ефективною для антагоністичної дії на рецептор ССК1, та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується способу лікування або запобігання розладу або стану, вибраного з аутоїмунних хвороб, ревматичного артриту, початкових стадій діабету | типу, туберкульозу шкіри, запалення 7/0 КХишечнику, невриту зорового нерву, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматоїдної поліміалгії, увеїту, васкуліту, гострих і хронічних запалень, остеоартриту, синдрому дихальної недостатності у дорослих, синдрому дихальної недостатності у дітей, ішемічного реперфузійного ураження, гломерунефриту, алергії, астми, атонічного дерматиту, інфікування пов'язаного з запаленням, вірусних запалень, грипу, гепатиту, хвороби
Гійєна-Барре, хронічного бронхіту, ксеногенної трансплантації, хронічного та гострого відторгнення /5 трансплантованої тканини, хронічного і гострого відторгнення трансплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу (включаючи, але не обмежуючись ним, рестеноз, викликаний імплантацією балону та/або стенту), ВІЛ інфікування (використання ко-рецепторів) і грануломатозних хвороб (включаючи саркоїдоз, лепра і туберкульоз), а також ускладнень, що пов'язані з певними раковими захворюваннями, такими як, розсіяна мієлома. Сполуки цієї серії можуть також бути використані для запобігання розвитку метастаз раку. Сполуки цієї серії можуть го також обмежувати утворення цитокинів в сайтах запалення, включаючи, але не обмежуючись ними, ТМЕ і 1-1, як наслідок зменшення інфільтрації клітин, що може бути корисним при хворобах, пов'язаних з ТМЕ і 1-1, включаючи застійну серцеву недостатність, легеневу емфізему або задишку, пов'язану з нею, емфізему, ВІЛ-1,
ВІЛ-2, ВІЛ-3, цитомегаловірус, аденовіруси, віруси герпесу (оперезуючий лишай та звичайний герпес). Вони також можуть бути корисними при ускладненнях, пов'язаних з інфікуванням, яке призводить до утворення с шкідливих запальних цитокинів, таких як ТМЕ, наприклад, грибковий менінгіт, ушкодження з'єднувальної тканини, гіперплазія, утворення паннуса, і резорбція кісток, псоріатичний артрит, печінкова недостатність, і) бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостра печінкова недостатність, хвороба Ліма, септичний шок, рак, травмування і малярія у ссавців, переважно людей, який полягає у введенні ссавцеві, який потребує такого лікування або запобігання, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, у Ге
Зо Кількості, яка є ефективною для антагоністичної дії на рецептор ССКЛ, та фармацевтично прийнятного носія.
Наступні схеми реакцій зображують одержання сполук даного винаходу. Якщо не вказано інакше, а, Б, с, а та ісе)
В" до ВЗ і структурна формула в Схемі реакцій та в наступному обговоренні, є такими, як визначено вище. Ге
Реакції в препаративних прикладах і схемах описані в заявках на тимчасовий патент, що розглядаються одночасно і за якими діловодство не закінчено, а саме, реєстраційний номер 60/193789, яку подано 31 березня в 3з5 2000 року, реєстраційний номер 60/241084, яку подано 19 жовтня 2000 року і реєстраційний номер 09/821322, - яку подано 29 березня 2001 року, розкриття яких включено сюди як посилання. - . и? -і щ» іме) (о) 4) іме) 60 б5
Приготування А
Х. ї й й нач з ї дру ні и г 7 пу зл. м ні »
М
. ве й У сч о
Ї дрях й о (Се)
М дя сч «в М « м. ра у хх й 5 в
МІ М. ик го ні « ба -К : с ще :з» За У -І їх о б 50
Ф
Ф) о бо 65
Приготування В і їх шві но ХМ . 70 | 1 ра М не уд ХХ -К . хм | 2 см 2 Їх х - о нагон--- / улов лен ХМ (Се) «со
З Б сч « -
Їх ха 4 Со хв п, ллеон 0 нсо-- сов « - с з -ї
ХІМ, ХМ, ХМ непо нин п ніна нині -І сто їз» а МАУ ко б 50 4) (Ф. ко бо б5
Схема 1 сі (тк «Ж МІ 70 1
І б в о вва ще хм (ка - се 2 о
Та шо Я тм (Се) зу «со ще хк с « зн м- ( : г - с е
М
;» ва аль виш су -І зх хк ння (п-х |; ве ' ю о Ши й, бу 0 4) (Ф) ко 60 б5
Схема 2 н ; вс воше 70 (За 1 п-ш
Шк й ще ю т, тех хх ах с о 2 (се) зо со с «І ча « - с :з» -І їх ко бу 4)
Ф) ко во 65
Схема З , а (ве ' Х
МО 00о------ -- 6 НЕ ххИ щи 2 ре»
СО
І
(бю
Х
(п2ж ХХ тів с (8)
З
(Се) «со й їй «ї- ре й ххМ «ек і - ех « ші с 4 ;» -і |! щ» ко В реакції 1 Препаративного прикладу А сполуку формули ІІ, де Б дорівнює 0, 1 або 2, перетворюють у о 50 Відповідну сполуку формули ІЇЇ шляхом взаємодії сполуки формули І! з бензальдегідом формули 42)
Нн ес. 99 в присутності основи, такої як триетиламін, і відновлювального агента, такого як, триацетоксиборогідрид
ГФ) натрію, в апротонному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом від приблизно 1 до приблизно 4 годин, переважно близько 2 годин. де В реакції 2 Препаративного прикладу А сполуку формули І перетворюють у відповідну сполуку формули ІМ спочатку шляхом реакції зі сполукою формули 60 н ту б5 де с дорівнює 0, 1 або 2, з 4-метилморфоліном і ізобутилхлорформіатом в присутності полярного апротонного розчиника, такого як тетрагідрофуран, з наступною взаємодією з проміжною сполукою, що таким чином утворилася зі сполукою формули ІІІ. Реакційну суміш, що таким чином утворилася, перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
В реакції З Препаративного прикладу А сполуку формули ІМ перетворюють у відповідний піперазин-2,5-діон формули М шляхом обробки сполуки ЇМ трифтороцтовою кислотою у присутності полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом від приблизно 1 до приблизно 4 годин, переважно приблизно 2 години.
В реакції 4 Препаративного прикладу А сполуку формули М перетворюють у відповідну сполуку формули МІ 7/0 шляхом відновлення сполуки М відновлювальним агентом, таким як літійалюмінійгідрид. Реакцію проводять при температурі між приблизно -102С і 1022, переважно біля 02С, протягом від приблизно 10 до приблизно 90 хвилин, переважно приблизно 40 хвилин.
В реакції 5 Препаративного прикладу А сполуку формули МІ перетворюють у відповідну сполуку формули МІЇ шляхом взаємодії сполуки МІ з хлорацетилхлоридом в присутності основи, такої як триетиламін, в полярному 7/5 апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурі навколишнього середовища протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно З годин, переважно приблизно 30 хвилин.
В реакції 6 Препаративного прикладу А сполуку формули МІ перетворюють у відповідну сполуку формули МІ шляхом взаємодії сполуки МІ з ацетоксиацетилхлоридом в присутності основи, такої як триетиламін, в полярному апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурі навколишнього середовища протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 4 годин, переважно протягом приблизно 1 години. Утворений ацетил-захищений спирт піддають взаємодії з гідратом гідроксиду літію в суміші розчинника, що містить воду, тетрагідрофуран і метанол, при температурі навколишнього середовища протягом від приблизно 1 години до приблизно 8 годин, переважно протягом приблизно 2 годин.
В реакції 1 Препаративного прикладу В сполуку формули ІХ перетворюють у відповідну сполуку формулиХ су шляхом обробки сполуки формули ІХ відновлювальним агентом, такім як лійтійалюмініягідрид в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Реакційну суміш нагрівають до кипіння протягом від приблизно 1 години о до приблизно 6 годин, переважно протягом приблизно 2 годин.
В реакції 2 Препаративного прикладу В сполуку формули Х перетворюють у відповідну сполуку формули ХІ шляхом перетворення спочатку гідроксильної групи у хлоридну шляхом взаємодії сполуки Х з тіонілхлоридом у Ге)
Зо присутності апротонного розчинника такого як метиленхлорид. Реакційну суміш нагрівають до кипіння протягом від приблизно 1 до приблизно 10 годин, переважно приблизно З години. Далі на алкілхлорид, що утворився в о результаті, впливають джерелом ціанід-іонів, таким як ціанід калію, у присутності апротонного розчинника, Га такого як ацетонітрил, і краун-естера, такого як 18-краун-6. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом від приблизно 1 години до приблизно 10 годин, переважно приблизно З З
ГОДИНИ. че
В реакції З Препаративного прикладу В сполуку формули ХІ перетворюють у сполуку формули ХІЇ шляхом обробки сполуки ХІ спочатку джерелом гідроксильних іонів, таким як гідроксид калію, в суміші з етанолом і водою. Реакційну суміш нагрівають до кипіння протягом від приблизно 1 години до приблизно 10 годин, переважно приблизно 8 годин. «
В реакції 4 Препаративного прикладу В сполуку формули ХІІ! перетворюють у сполуку формули Хі шляхом -/-пте) с обробки етанолом у присутності кислоти, такої як соляна кислота, при температурі навколишнього середовища й протягом від приблизно 8 години до приблизно 16 годин, переважно 12 годин. «» В реакції 5 Препаративного прикладу В сполуку формули ХІІ! перетворюють у відповідну сполуку формули
ХІМ шляхом обробки сполуки ХІіІЇЇ спочатку відновлювальним агентом, таким як вказаний вище в реакції 1 Препаративного прикладу В. Спирт, що утворився в результаті, може бути перетворений у сполуку ХІМ за -І допомогою окислювача, такого як перйодинан Деса-Мартіна, в присутності апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран, при температурі навколишнього середовища протягом від приблизно 1 години до приблизно те 16 годин, переважно 4 годин. ка В реакції Є Препаративного прикладу В сполуку формули Х перетворюють у відповідну сполуку формули ХМ 5ор шляхом обробки сполуки Х спочатку окислювачем, таким як перйодинан Деса-Мартіна, в присутності б апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран, при температурі навколишнього середовища протягом від
Ф приблизно 1 години до приблизно 16 годин, переважно приблизно 4 години.
В реакції 7 Препаративного прикладу В сполуку формули ХМ перетворюють у відповідну сполуку формули
ХМІ, де є може дорівнювати 2-7, шляхом обробки сполуки ХМ спочатку фосфонілідом, отриманого з солі фосфонію формули: о я юю сг яр 60 й й й де Її може бути (С..6)-алкілом, де алкіл є таким, як визначено вище, в присутності апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі від -78 «С до температури кипіння, переважна температура залежить від того, який фосфонілід використовується, протягом від приблизно 4 годин до приблизно 16 годин, переважно приблизно 10 годин (для аналогічних перетворень див. .). Ат. Сет. бос. 1985, 65 107, 217). Олефіновий естер, що утворився в результаті, гідрують шляхом збовтування під тиском водню, що перевищує атмосферний, у присутності каталізатору, такого як діоксид платини, в присутності апротонного розчинника, такого як етилацетат. Далі естер відновлюють і окислюють повторно відповідно до методики, що описана в реакції 5 Препаративного прикладу В для отримання сполуки формули ХМІ.
В реакції 8 Препаративного прикладу С сполуки формули ХІМ, ХМ, ХМІ перетворюють у відповідну сполуку формули ХМІЇЇ, де д може дорівнювати 0-7, шляхом деметилування метилового естеру кислотою, такою як 4790 водний розчину гідроброміду. Реакційну суміш нагрівають до кипіння протягом від приблизно 10 годин до приблизно 30 годин, переважно приблизно 24 години.
В реакції 1 Схеми 1, сполуку формули МІ! перетворюють у відповідну сполуку формули ХМІЇІ, де д дорівнює 0-7, шляхом взаємодії сполуки МІІ зі сполукою формули ХМІІ в присутності карбонату калію, йодиду калію і /о апротонного розчинника, такого як диметилформамід. Продукт реакції нагрівають до кипіння протягом від приблизно 4 годин до приблизно 8 годин, переважно приблизно 6 годин.
В реакції 2 Схеми 1, сполуку формули ХМІІЇ перетворюють у відповідну сполуку формули ХІХ, де 9 дорівнює 0-7, шляхом взаємодії сполуки ХМІІІ з відновлювальним агентом, таким як борогідрид натрію, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від -109С до температури навколишнього середовища, 7/5 переважно при температурі навколишнього середовища, протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 90 хвилин, переважно приблизно 60 хвилин.
В реакції З Схеми 1, сполуку формули ХІХ перетворюють у відповідну сполуку формули ХХ, де 9 дорівнює 0-7, як описано в реакції 2 Препаративного прикладу В.
В реакції 4 Схеми 1, сполуку формули ХІХ перетворюють у відповідну сполуку формули І, шляхом взаємодії сполуки ХХ з сульфатом натрію у воді при температурі від 70 до 1002С, переважно 10022, протягом від приблизно 1 години до приблизно 5 годин, переважно протягом приблизно 1 години. Корисним може бути додавання каталітичного йодиду натрію.
В реакції 1 Схеми 2, сполуку формули МІ перетворюють у відповідну сполуку формули ХХІ, шляхом взаємодії сполуки МІ зі сполукою формули Га
СІ-Ж(В За1-(СНо)-СнНО о де У є (Со-Со) гетероарил, де хлор приєднаний до атому вуглецю, що є суміжним з гетероатомом (наприклад, 2-піридил) і де й дорівнює 0-7. Реагенти перемішують в полярному апротонному розчиннику, такому як ацетонітріл, в присутності основи, такої як триетиламін, при температурі кипіння протягом від приблизно 4 годин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 12 годин. (се)
В реакції 2 Схеми 2, сполука формули ХХІ, де М є (Со-Со) гетероарил, може бути перетворена у сполуку с формули І, використовуючи методики, що описані вище в Схемі 1.
В реакції 1 Схеми 3, сполука формули МІ може бути перетворена у відповідну сполуку формули ХХІ, демМмє С (С2-Се) гетероарил, шляхом взаємодії сполуки МІ! з трет-бутоксикарбоніламінооцтовою кислотою в апротонному « розчиннику, такому як метиленхлорид, з карбодімідом, таким як дициклогексилкарбодіїмід, в присутності основи, такої як триетиламін, при кімнатній температурі протягом від приблизно 1 години до приблизно 24 - годин, переважно приблизно З години. Таким чином, сполука формули ХХІ! може бути отримана з карбамату шляхом дії трифтороцтової кислоти при кімнатній температурі протягом від приблизно 1 години до приблизно 12 годин, переважно приблизно 4 години. «
В реакції 2 Схеми 3, сполука формули ХХІ! може бути перетворена у відповідну сполуку формули ХХІЇ, де У є (Со-Со) гетероарил, використовуючи методику, викладену в реакції 1 Схеми 2. - с В реакції З Схеми 3, сполука формули ХХІЇЇ може бути перетворена у відповідну сполуку формули ХХ/ІМ, де У и є (Со-Се) гетероарил, відновлюючи спочатку естер до відповідного спирту відновлювальним агентом, таким як ,» борогідрид натрію, в трет-бутанолі і метанолі при температурі від 202С до кипіння, переважно при температурі кипіння, протягом від приблизно 1 години до приблизно 6 годин, переважно приблизно 1 годину. Спирт, що утворився в результаті, може бути перетворений у сполуку формули ХХІМ шляхом обробки окисником, таким як - перйодинан Деса-Мартіна, в присутності апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран, при температурі ї» навколишнього середовища протягом від приблизно 1 години до приблизно 16 годин, переважно приблизно 4 години. іме) В реакції 4 Схеми 3, сполука формули ХХІМ, де М є (Со-Со) гетероарил, може бути перетворена у сполуку бо 50 формули І, використовуючи методики, вказані вище в Схемі 1.
Якщо не вказано інакше, тиск для кожної з реакцій, що вказані вище, не є важливим параметром. Загалом, 4; реакції проводяться при тиску від однієї до трьох атмосфер, переважно при тиску навколишнього середовища (приблизно одна атмосфера).
Сполуки формули І, що є основними за природою, здатні утворювати велику кількість різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для о введення тваринам, часто на практиці бажано початково виділити сполуку формули І! з реакційної суміші як фармацевтично неприйнятну сіль і тоді просто перетворити останню назад у вільну основу шляхом обробки де лужним реагентом і надалі перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Кислотно-адитивні солі основних сполук даного винаходу легко отримуються шляхом обробки основної сполуки 60 суттєво еквівалентною кількістю вибраного мінеральної або органічної кислоти в середовищі водного розчинника або в придатному органічному розчиннику, такому метанол або етанол. Шляхом обережного випаровування розчинника отримується сіль в твердому стані.
Кислоти, що використовуються для отримання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей основних сполук даного винаходу є такі, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, а саме, солі, що 65 містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні або бісульфатні, фосфатні або кислі фосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні або кислі цитратні,
тартратні або бітартратні, сукцинатні, малеатні фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні і памоатні (а саме, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоатні)) солі.
Ті сполуки формули І, також є кислотними за природою, здатні утворювати основні солі з різноманітними фармакологічно прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних металів або лужноземельних металів і, зокрема, солі натрію і калію. Всі ці солі отримуються звичайними способами. Хімічними основами, що використовуються як реагенти для отримання фармацевтично прийнятних основних солей даного винаходу, є такі, що утворюють нетоксичні основні солі з кислотними сполуками формули І, що описані тут. До цих нетоксичних основних солей відносять солі, що були отримані з таких фармакологічно прийнятних катіонів, як 7/о натрій, калій, кальцій і магній тощо. Ці солі можна легко отримати шляхом обробки відповідної кислотної сполуки водним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, і надалі випарюванням одержаного розчину до сухого стану, переважно при зниженому тиску. Альтернативним способом, ці солі можна також отримати шляхом змішування нижчих алканових розчинів кислотних сполук і бажаного алкоксиду лужного металу з наступним випарюванням одержаного розчину до сухого стану тим же способом, що вказаний раніше. В 7/5 будь-якому випадку переважно застосовуються стехіометричні кількості реагентів для того, щоб забезпечити завершення реакції і отримати максимальну кількість продукту на виході.
Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі (надалі також згадуються разом, як "активні сполуки") є ефективними антагоністами ССКІ1 рецептора. Активні сполуки також є корисними при лікуванні або запобіганні аутоїмунних хвороб, ревматичного артриту, початкових стадій діабету | типу, туберкульозу шкіри, запалення 2о Кишечнику, невриту зорового нерву, псоріазу, розсіяного склерозу, ревматоїдної поліміалгії, увеїту, васкуліту, гострих і хронічних запалень, остеоартриту, синдрому дихальної недостатності у дорослих, синдрому дихальної недостатності у дітей, ішемічного реперфузійного ураження, гломерунефриту, алергії, астми, атопічного дерматиту, інфікування пов'язаного з запаленням, вірусних запалень, грипу, гепатиту, хвороби
Гійена-Барре, хронічного бронхіту, ксеногенної трансплантації, хронічного та гострого відторгнення сч о трансплантованої тканини, хронічного і гострого відторгнення трансплантованого органу, атеросклерозу, рестенозу (включаючи, але не обмежуючись ним, рестеноз, викликаний імплантацією балону та/або стенту), ВІЛ і) інфікування (використання ко-рецепторів) і грануломатозних хвороб (включаючи саркоїдоз, лепра і туберкульоз), а також ускладнень, що пов'язані з певними раковими захворюваннями, такими як, розсіяна мієлома. Сполуки цієї серії можуть також бути використані для запобігання розвитку метастаз раку. Сполуки цієї серії можуть Ге зо також обмежувати утворення цитокинів в сайтах запалення, включаючи, але не обмежуючись ними, ТМЕ і 1-1, як наслідок зменшення інфільтрації клітин, що може бути корисним при хворобах, пов'язаних з ТМЕ і 1-1, ісе) включаючи застійну серцеву недостатність, легеневу емфізему або задишку, пов'язану з нею, емфізему, ВІЛ-1, с
ВІЛ-2, ВІЛ-3, цитомегаловірус, аденовіруси, віруси герпесу (оперезуючий лишай та звичайний герпес). Вони також можуть бути корисними при ускладненнях, пов'язаних з інфікуванням, яке призводить до утворення - шкідливих запальних цитокинів, таких як ТМЕ, наприклад, грибковий менінгіт, ушкодження з'єднувальної тканини, ї- гіперплазія, утворення паннуса, і резорбція кісток, псоріатичний артрит, печінкова недостатність, бактеріальний менінгіт, синдром Кавасакі, інфаркт міокарду, гостра печінкова недостатність, хвороба Ліма, септичний шок, рак, травмування і малярія тощо.
Активність сполук винаходу може бути оцінена згидно з методиками, що відомі спеціалістам в цій області. «
Приклади визнаних способів визначення індукованої ССК1 міграції можна знайти в Соїїдап, 9У.Е., Кгиіїзреек, з с А.М., Магоцшіез, О.Н., 5пемаси, Е.М., Бігорег, МУ. Редактори: Сшитепі РгоїосоЇїв п Іттипоіоду. 6.12.1-6.12.3. (допп Уміеу апа бопз, МУ, 1991). Один конкретний приклад того, як визначити активність сполуки на інгібування з міграції, описаний детально нижче.
Аналіз хемотаксису:
Здатність сполук пригнічувати хемотаксис різноманітних хемокинів може бути оцінена шляхом використання -І стандарних камер Воудеп з 48 або 96 лунками з полікарбонатним фільтром в 5 мікрон. Усі реагенти і клітини можуть бути отримані зі стандартного культурального середовища тканини КРМІ (ВіомупйккКег Іпс.) з додаванням ве 1мг/мл бичачого сироваткового альбуміну. Коротко, МІР-1у; (Рергоїесй, Іпс., Р.О. Вох 275, КосКу НІЇ М) або ка інші досліджувані агоністи поміщають в нижню частину камери Бойдена. Далі встановлюють полікарбонатний фільтр і прикріплюють верхню частину камери. Кількість вибраного агоністу є такою, яка визначена, як така, що
Фо викликає максимальний ефект хемотаксису в цій системі (наприклад, для МІР-1 54 ця кількість повинна 4) дорівнювати 1НМ).
Клітини. ТНР-1 (АТСС ТІВ-202), первинні людські моноцити, або первинні лімфоцити, відділені стандартним способом, можуть потім додаватись в верхню частину камери в трикратній повторюваності разом з різними Концентраціями сполуки, що досліджується. Розведення сполуки можуть бути отримані шляхом стандартної серологічної методики і змішані з клітинами перед додаванням у камеру.
Ф, Після відповідного періоду інкубації при 37 градусах за Цельсієм (наприклад, 3,5 години для клітин ТНР-1, ко 90 хвилин для первинних моноцитів), камеру знімають, клітини в верхній частині відсмоктують, верхню частину фільтру вичищають і визначають кількість мігруючих клітин відповідно до наступної методики. 60 Для клітин ТНР-1 камера (96 луночна серія виготовлена Мейгоргоре) може бути центрифугована для того, щоб витіснити клітини з нижчої камери і таким чином проаналізувати кількість клітин у порівнянні зі стандартною кривою шляхом зміни кольору діацетатного флуоресцентного барвника.
Для первинних людських моноцитів або лімфоцитів фільтр може бути пофарбований фарбою Оії Оцїк (Атегісап Зсіепіййс Ргодисів) і тоді кількість мігруючих клітин може бути визначена під мікроскопом. 65 Кількість клітин, що мігрують в присутності сполуки, ділять на кількість клітин, що мігрують в контрольних лунках (без сполуки). Ця величина є 95 інгібування для сполуки, який, з використанням стандартної графічної методики, може бути зображений у вигляді кривої залежності від концентрації сполуки, що була використана. Потім визначається точка 5095 інгібування з використанням відповідного лінійного аналізу для всіх концентрацій тестування. Лінійний аналіз для всіх точок даних повинен мати коефіцієнт кореляції (К в квадраті) 29095, щоб розглядатися як надійний аналіз.
Всі сполуки винаходу, наведені в наступних прикладах, мали ІСво менше 10мкМ в аналізі хемотаксису.
Композиції даного винаходу можуть бути сформульовані звичайним способом, використовуючи один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Таким чином, активні сполуки винаходу можуть бути сформульовані для орального, буккального, інтраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, 7/0 Внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального уведення або у формі, придатній для уведення шляхом інгаляції або інсуфляції. Активні сполуки винаходу можуть бути також сформульовані у лікарські форми довготривалого вивільнення.
Для орального уведення фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді, наприклад, таблеток або капсул приготовлених звичайними способами з фармацевтично прийнятними екціпієнтами, такими як з'вязуюча /5 речовина (наприклад, пептизований маїсовий крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію); змащувачі (наприклад, стеарат магнію, тальк або силікат); дезінтегранти (наприклад, картопляний крохмаль або натрій крохмальгліколят); або зволожувачі (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути вкриті оболонкою відповідно до добре відомих способів. Рідкі препарати для орального уведення можуть бути в вигляді, 2о наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або також можуть бути представлені як сухий продукт для розчинення у воді або іншій відповідній речовині перед вживанням. Такі рідкі препарати можуть бути отримані звичайними способами з додаванням фармацевтично прийнятних добавок, таких як суспендувальні агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза або гідрогенізовані жири); емульгатори (наприклад, лецитин або гуміарабік); неводні носії (наприклад, міндальне масло, масляні естери або етиловий спирт); і консерванти сч (наприклад, метил або пропіл п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).
Для буккального уведення композиція може бути представлена у вигляді таблеток, сформульованих і) звичайним способом.
Активні сполуки винаходу можуть бути сформульовані для парентерального уведення шляхом ін'єкцій, в тому числі використовуючи звичайний спосіб катетеризації або вливання. Рецептури для ін'єкцій можуть бути «о зо представлені в формі одиничних доз, наприклад, в ампулах або в багатодозових контейнерах з додаванням консерванту. Композиції можуть бути у вигляді суспензій, розчинів або емульсій в масляних або водних носіях, ісе) а також можуть містити агенти рецептування, такі як суспендувальні агенти, стабілізатори і/або диспергатори. с
Як альтернатива, активний інгредієнт може бути у формі порошку для змішування з відповідним носієм наприклад, стерильною апірогенною водою, перед вживанням. -
Активні сполуки винаходу можуть також бути сформульовані в ректальних композиціях таких як супозиторії ї- або утримуючі клізми, наприклад, що містять звичайні основи супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди.
Для інтраназального введення або введення шляхом інгаляції активні сполуки винаходу вводяться звичайним способом у вигляді розчину або суспензії з накачного або аерозольного розпилювача, де речовина « попередньо знаходиться під тиском, з використанням придатного пропелента, наприклад, дихлордифторметану, /- с трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, двоокису вуглецю або іншого відповідного газу. У випадку аерозолю під тиском одинична доза може бути визначена шляхом встановлення клапану для введення ;» відміряної кількості. Контейнер із речовиною під тиском або розпилювач може містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картріджі (виготовлені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або
Інсуфляторі можуть містити суміш порошку сполуки винаходу і відповідної порошкової основи, такої як лактоза -І або крохмаль.
Запропонованою дозою активних сполук винаходу для орального, парентерального або буккального о введення для дорослої людини середнього віку для лікування станів, вказаних вище (наприклад, ревматичного ко артриту), є від 0,1 до 1000Омг активного інгредієнту на одиничну дозу, що може бути введена, на приклад, 1-4 рази на день.
Ме, Аерозольні рецептури для лікування станів, вказаних вище (наприклад, ревматичного артриту) для дорослої
Ф людини середнього віку створені таким чином, що кожна відміряна доза або "пшик" аерозолю містить від 20мкг до 100Омкг сполуки винаходу. Загальна денна доза при використанні аерозолю буде складати від 0,1мг до 100Омг. Введення може бути здійснене декілька раз за день, на приклад, 2, 3, 4 або 8 раз, при введенні, ов Наприклад, 1, 2 або З дози кожного разу.
Активні агенти можуть бути сформульовані для довготривалого вивільнення відповідно до способів, добре (Ф) відомих фахівцям. Приклади таких рецептур можна знайти в патентах США МомМо 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, ка 3,119,742 і 3,492,397.
Сполуки винаходу можуть також бути використані в комбінованій терапії з використанням імунодепресантних бо агентів, включаючи, але не обмежуючись ними, рапаміцин, циклоспорін А, ЕК-506, СеїІсерк?; імуран і 1/-2Кк інгібіторні антитіла, або з використанням класичних антизапальних агентів (наприклад, інгібіторів циклооксигенази/ліпоксигенази), включаючи, але не обмежуючись ними, аспірин, ацетамінофен, напроксен і піроксикам, або з використанням агентів, що інгібують цитокін, включаючи, але не обмежуючись ним, ЕМВРКЕЇ.
Наступні приклади ілюструють отримання сполук даного винаходу. Використовувалися реагенти, що є б5 наявними в продажу, без подальшого очищення. Під хроматографією розуміється колонкова хроматографія, здійснювана з використанням 32-63мм колонки з силікагелем і під тиском азоту (флеш-хроматографія).
Променеві мас-спектри часток реєстрували або на Неміей РасКага 59892), з використанням хімічної іонізації (амонію), або на Різопз (або МісгоМазв) платформі хімічної іонізації при атмосферному тиску, при якій використовується суміш 50/50 ацетонітрил/вода. Кімнатна або температура навколишнього середовища відповідає 20-252С. Усі неводні реакції проводились в атмосфері азоту для зручності і для отримання максимально ефективного результату. Концентрування у вакуумі вказує на те, був використаний роторний випарювач. Назви сполук винаходу були створені Айціопот 2.0 версії РО-раїсп з Веївівіп Іпіогтайопззузіете стьн (ІЗВМ 3-89536-976-4).
Приклад 1
При н. о. (5-Хлор-2-12-(4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота.
Метиловий естер (5)-2-(4-Фторбензиламін)пропіонової кислоти
До розчину гідрохлориду метилового естеру (5)-2-амінпропіонової кислоти (25г, 17/9ммоль) і 4 фторбензальдегіду (2З3мл, 215ммоль) в 1,2-дихлоретані (200мл) додавали триетиламін (25мл, 179ммоль). Суміш, що утворюється в результаті, перемішують протягом двох годин при температурі навколишнього середовища. с
Далі до неї додають натрій триацетоксиборогідрид (57г, 268ммоль) чотирма порціями. Суміш, що утворюється в о результаті, перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нейтралізують за допомогою розведеного водного розчину гідроксиду натрію і екстрагують за допомогою дихлорметану. Органічний шар висушують сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують у вакуумі.
Хроматографією на силікагелі одержують сполуку, вказану в назві винаходу (34 4г). (Се)
Метиловий естер (25)-2-К2К)-(2-трет-бутоксикарбоніламінопропіоніл)-(4-фторбензил)амін|Іпропіонової с кислоти
До розчину (К)-2-трет-бутоксикарбонілпропіонової кислоти (37г, 195ммоль) в сухому тетрагідрофурані СМ (250мл) при температурі 09С додають 4-метилморфолін (21,5мл, 195ммоль), а далі ізобутилформіат (25,3мл, « 195ммоль). Реакційну суміш залишають нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішують протягом двох годин. Далі додають метиловий естер (5)-2-(4-фторбензиламін)пропіонової кислоти (34 .4"г, в. 162ммоль). Суміш, що утворилася в результаті, перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрують через целітову прокладку, а осад на фільтрі промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують у вакуумі, розводять етилацетатом і промивають водою і насиченим « розчином солі. Органічний шар висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують в вакуумі. Хроматографією на силікагелі, одержують сполуку, вказану в назві винаходу (43,2г). т с (3К,65)-1-(4-Фторбензил)-3,6-диметилпіперазин-2,5-діон "» До розчину метилового естеру " (25)-2-К2К)-(2-третбутоксикарбоніламінпргопіоніл)-(4-фторлбензил)амінІпропіонової кислоти (43г, З382ммоль) в дихлорметані (120мл) при температурі 0С додають трифтороцтову кислоту (бОмл). Реакційну суміш залишають нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішують протягом двох годин. Реакційну суміш і охолоджують до 02 і повільно гасять шляхом додавання ЗМ розчину гідроксиду натрію до тих пір, поки вона не їз стане основною. Суміш, що утворилася в результаті, екстрагують за допомогою дихлорметану. Органічний шар висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують в вакуумі для отримання сполуки, вказаної в назві о винаходу (22гГ). бу 70 (28,55)-1-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин
До розчину / (3К,65)-1-(4-фторбензил)-3,б-диметилпіперазин-2,5-діон (22г, 87,0ммоль) в сухому щи тетрагідрофурані (1ббмл) при температурі 09С додають розчин літійалюмінійгідриду (1М в тетрагідрофурані, 37Змл, 37Зммоль) по краплям протягом 40 хвилин. Реакційну суміш далі доводять до кипіння протягом 4 годин, охолоджують до температури навколишнього середовища і повільно гасять за допомогою води. Суміш, що утворилася, фільтрують через целітову прокладку, а осад на фільтрі промивають етилацетатом. Потім фільтрат
ГФ) концентрують, розводять етилацетатом і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію.
Органічний шар відокремлюють, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують в вакуумі для о отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (17,7г). 2-Хлор-1-І4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іліетанон 60 До розчину (2К,55)-1-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазину (2,5г, 11,2ммоль) в сухому дихлорметані (11мл) при температурі 090 додають триетиламін (1,57мл, 11,2ммоль) потім хлорацетилхлорид (0,8бмл, 11,2ммоль).
Реакційну суміш, що утворилася в результаті, перемішують протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш фільтрують через целітову прокладку, промивають дихлорметаном і фільтрат, що утворився в результаті, концентрують. Хроматографією на силікагелі одержують сполуку, вказану в назві винаходу (2,84гГ). бо 5-Хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-бензальдегід
До розчину /2-хлор-1-І4-(4-фторбензил)-(2кК,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|єтанон (2,87г, 9,бммоль) в диметилформаміді (20мл) додають 5-хлорсаліцилальдегід (1,65г, 10,5ммоль), карбонат калію (2,64г, 19,2ммоль) і йодид калію (1,59г, 9У,бммоль). Суміш, що утворилася в результаті, нагрівають до 1002С протягом 12 годин.
Потім реакційну суміш охолоджують, розводять насиченим водним сольовим розчином і екстрагують за допомогою етилацетату. Органічний шар висушують над сульфатом магнію і фільтрують. Фільтрат концентрують в вакуумі для отримання неочищеного продукту. Очищенням шляхом хроматографії на силікагелі одержують сполуку, вказану в назві винаходу (3,40Гг). 2-(4-Хлор-2-гідроксиметилфенокси)-1-І4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іліетанон 70 До розчину Б-хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)бензальдегід (0,99г, 2,3бммоль) в сухому метанолі (25мл) додають борогідрид натрію (0,19г, 4,р92ммоль). Через 1 годину реакційну суміш підкислюють до рН 2 шляхом додавання 1М соляної кислоти. Через 5 хвилин реакційну суміш нейтралізують 1М гідроксидом натрію, а метанол видаляють шляхом випарювання. Водну суспензію, що утворилася в результаті, екстрагують за допомогою етилацетату. Органічний шар промивають сольовим 75 розчином, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і випаровують для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (0,98Г). 2-(4-Хлор-2-хлорметилФенокси)-1-І(4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл)|іетанон
До 2-(4-хлор-2-гідроксиметилфенокси)-1-І4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іліетанону (0,55г, 1,3ммоль) в метиленхлориді (бмл) додають тіонілхлорид (0,26г, 3,58ммоль). Реакційну суміш доводять до
Кипіння протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш гасять шляхом додавання води. Органічний шар промивають насиченим розчином бікарбонату натрію а далі водним розчином хлориду натрію. Потім органічний шар концентрують для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу, у вигляді жовтого масла (0,52Гг). (5-хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-метансульФокислота
До 2-(4-хлор-2-хлорметилфенокси)-1-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іліетанону (0,527, с 1,2ммоль) в співвідношенні 1:1 етанол:вода (бмл) додають сульфат натрію (0,75г, 5,97ммоль). Реакційну суміш о доводять до кипіння протягом 12 годин. Після охолодження реакційну суміш концентрують і очищують шляхом хроматографії на силікагелі, для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (0,39Гг) у вигляді солі натрію.
Приклад 2
При 2 (Се) «со о, см
Н. су щі ; «
Й ре СОС й а С (5-Хлор-2-12-І(4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-метансульфокислота ч (3К)-1-(4-фторбензил)-3-метилпіперазин - с До розчину (2К)-2-метилпіперазину (4,5г, 45ммоль) в етанолі (8Омл) додають 4-фторбензилхлорид (5,38мл, ч 45,О0ммоль) і гідрокарбонат натрію (11,3г, 135ммоль). Реакційну суміш протягом ночі доводять до кипіння, я охолоджують і концентрують. Осад, що залишився, розводять дихлорметаном і промивають водою. Органічний шар відокремлюють і концентрують для отримання чистого масла. Шляхом хроматографії на силікагелі, отримують сполуку, вказану в назві винаходу (5,0ОГг). -і 2-Хлор-1-(2-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іліетанон ї» До розчину (З3К)-1-(4-фторбензил)-3З-метилпіперазину (Зг, 144ммоль) в дихлорметані (40мл) додають триетиламін (2,О0мл, 14,4ммоль). Реакційну суміш охолоджують до 09С і додають хлорацетилхлорид (1,1мл, ко 14,4ммоль). Реакційну суміш залишають нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішують
ФО 20 протягом 2 годин. Реакційну суміш розводять дихлорметаном і промивають 1095 лимонною кислотою.
Органічний шар відокремлюють, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. 4» Шляхом хроматографії на силікагелі, отримують сполуку, вказану в назві винаходу (3,9Г). 5-Хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-(2кК,55)-2К-метилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси)бензальгід
До розчину /2-хлор-1-І4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5-метилпіперазин-1-іл)|єтанону (01г, 0352ммоль) в 2о диметилформаміді (мл) додають 5-хлорсаліцилальдегід (бОмг, 0,387ммоль), карбонат калію (97мг, 0,704ммоль) о ії йодид калію (58мг, 0,352ммоль). Суміш, що утворилась в результаті, нагрівають до 659С протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджують і в вакуумі видаляють диметилформамід. Неочищену реакційну суміш розводять де етилацетатом, промивають насиченим водним розчином солі, а органічний шар висушують над сульфатом магнію і фільтрують. Фільтрат концентрують у вакуумі для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу 60 (140мг), що безпосередньо використовують на наступній стадії. (5-Хлор-2-(2-(4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-метансульфокислота
До розчину Б-хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-бензальгіду (9Омг, 0,22Зммоль) в тетрагідрофурані (2мл) додають борогідрид натрію (25мг, 0,667ммоль). Через 1 годину реакційну суміш розводять етилацетатом і промивають спочатку водою, а потім сольовим розчином. Органічний шар бо висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують в вакуумі для отримання відповідного спирту, що використовують на наступній стадії.
До 2-(4-хлор-2-гідроксиметилфенокси)-1-І4-(4-фторбензил)-(2Кк,55)-2К-метилпіперазин-1-іл|Іетанону (0,223ммоль) в метиленхлориді (Змл) додають тіонілхлорид (0,04мл, 0,558ммоль). Реакційну суміш доводять до кипіння протягом 1 години. Після охолодження реакційну суміш розводять додатковою кількістю Метиленхлориду, промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, а потім сольовим розчином.
Потім органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують в вакуумі для отримання відповідного хлориду у вигляді жовтого масла, що використовують в на наступній стадії.
До 2-(4-хлор-2-гідроксиметилфенокси)-1-І(4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-ілю|ієтанону (0,22З3ммоль) в співвідношенні 1:1 етанол:вода (2мл) додають сульфат натрію (0,75г, 5,97ммоль). Реакційну суміш доводять до 7/0 Кипіння протягом 12 годин. Після охолодження реакційну суміш концентрують у вакуумі і очищують шляхом хроматографії на силікагелі для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (приклад 2) у вигляді натрієвої солі (1Омг).
Приклад З
Приклад З по Га! А а зу 2-(5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-етансульфокислота (5-Хлор-2-метоксифеніл)метанол с
До розчину метилового естеру 5-хлор-2-метоксибензойної кислоти (20г, 9,97ммоль) в ТНЕ (100мл) при г) температурі 09 додають по краплям розчин літійалюмінійгідриду (21О0мл, 210ммоль, 1М розчин в ТНЕ). Далі розчин доводять до кипіння протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до 0 ес і обережно гасять шляхом додавання холодної води. Суміш фільтрують через целіт, а осад на фільтрі промивають діетиловим етером.
Фільтрат промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію потім висушують над сульфатом ї-оі магнію. Шляхом концентрування в вакуумі отримують сполуку, вказану в назві винаходу (17,2Гг). Ге) (5-Хлор-2-метоксифеніл)айетонітрил
До розчину (5-хлор-2-метоксифеніл)метанолу (17,1г, 99,ммоль) в метиленхлориді (10Омл) додають с тіонілхлорид (14,5мл, 198ммоль). Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння протягом З годин, «І охолоджують до кімнатної температури і концентрують в вакуумі. Неочищений продукт розчиняють в
Зо метиленхлориді і промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, потім висушують над т сульфатом магнію. Шляхом концентрування в вакуумі отримують 4-хлор-2-хлорметил-1-метоксибензол (18,4г).
До розчину 4-хлор-2-хлорметил-1-метоксибензолу (18,4г, 96,4ммоль) в ацетонітрилі (10Омл) додають ціанід калію (12,5г, 193ммоль) і 18-краун-6 (2,54г, 9,6б4ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 12 годин при « температурі навколишнього середовища, розводять етилацетатом і промивають насиченим водним розчином - т0 гідрокарбонату натрію. Органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Неочищений с продукт очищають шляхом пропускання його через силікагель, елююючи метиленхлоридом для отримання "з сполуки, вказаної в назві винаходу (17,2г). (5-Хлор-2-метоксифеніл)ситова кислота
До розчину (5-хлор-2-метоксифеніл)ацетонітрилу (17,2г, 96,3ммоль) в етанолі (20Омл) і воді (2О0мл) додають гідроксид калію (27г, 481ммоль). Реакційну суміш доводять до кипіння протягом 12 годин, охолоджують і - видаляють етанол шляхом концентрування в вакуумі. Розчин, що лишився, підкислюють водним розчином ьч соляної кислоти (ЗМ) і екстрагують діетиловим етером. Органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують в вакуумі для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (15,6г). о Етиловий естер (5-хлор-2-метоксиФеніл)оитової кислоти
Ге) 20 Розчин (5-хлор-2-метоксифеніл)оцтової кислоти (15,5г, 77,5ммоль) в 4895 водному розчині броміду водню доводять до кипіння протягом 20 годин. Розчин охолоджують, розводять водою і екстрагують діетиловим етером. с Органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують в вакуумі. Неочищений продукт очищають шляхом розтирання в суміші 2:11 метиленхлорид : гексан для отримання (5-хлор-2-гідроксифеніл)-оцтової кислоти (12,8г). Її розчиняють в розчині етанолу, насиченого соляною кислотою і перемішують протягом 12 25 годин. Реакційну суміш концентрують в вакуумі, потім сирий продукт розчиняють в діетиловому етері і
ГФ) промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічний шар висушують над сульфатом юю магнію, фільтрують і концентрують в вакуумі для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (12, 7г).
Етиловий естер (5-хлор-2-(2-І4-(4-фтообензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-феніл)оцтової кислоти 60 До розчину /2-хлор-1-І4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5-диметилпіперазин-1-іліетанону (3,3г, 11,О0ммоль) в 2-бутаноні (100мл) додають етиловий естер (5-хлор-2-гідроксифеніл)оцтової кислоти (2,3г, 11,О0ммоль), карбонат калію (3,05г, 22,1ммоль) і йодид калію (1,83г, 11,0ммоль). Реакційну суміш доводили до кипіння протягом 48 годин. Розчин охолоджують, розводять етилацетатом і промивають сольовим розчином. Органічний шар висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують в вакуумі. Неочищений продукт очищають шляхом бо розчинення в дихлорметані і пропускання через шар силікагелю. Шляхом концентрування в вакуумі отримують сполуку, вказану в назві винаходу (5,13Г). 2-ІД-хлор-2-(2-гідроксиетил)фенікси|-1-І(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіпесоазин-1-іл|-етанон
До розчину етилового естеру (5-хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)оцтової кислоти (0,05г,
О,1ммоль) в трет-бутанолі (Імл) додають борогідрид літію (0,01г, 0,2бммоль). Реакційну суміш доводять до кипіння і через годину додають метанол (0,2мл). Через 1 годину реакційну суміш промивають сольовим розчином, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують в вакуумі і очищають хроматографією на силікагелі для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (0,04Гг). 70 2-(5-Хлор-2-(2-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл1-2-оксоетокси)феніл)-етансульфокислота
До /2-ІД-хлор-2-(2-гідроксиетил)фенокси|-1-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|етанону (0,072Гг, 0,16бммоль) в метиленхлориді (2мл) додають тіонілхлорид (0,їмл, О0,8Зммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 14 годин і доводять до кипіння протягом ще З годин. Після охолодження реакційну суміш гасять шляхом додавання води і розбавляють додатковою кількістю метиленхлориду. 7/5 Органічний шар промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, а потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар потім концентрують для отримання відповідного хлориду у вигляді коричневого масла (0,075Г).
До 2-ІД-хлор-2-(2-хлоретил)фенокси|-1-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іліетанону (0,075г, 0О,16бммоль) в суміші 1:11 етанол:вода (мл) додають сульфат натрію (0,1г, О0,79ммоль) і йодид натрію (0,024г, 0,16бммоль). Реакційну суміш доводять до кипіння протягом 20 годин. Після охолодження реакційну суміш концентрують і очищують хроматографією на силікагелі для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (б,Омг) у вигляді солі натрію. ішиклад я
Приклад 4 сч о 0,0 н-о ' їх А ей й н с с (5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота 2-І4-(4-Фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1іл|-2б0оксоетиловий естер оцтової кислоти «
До 2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазину (2г, Уммоль) в метиленхлориді (45мл) при температурі 02 ї- додають триетиламін (1,3бмл, 9,Уммоль) і потім хлоркарбонілметиловий естер оцтової кислоти (1,0бмл, 9,9ммоль). Через три години реакційну суміш промивають насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар висушують над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують і очищують хроматографією на силікагелі для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (2,бмгГг). « 1-І4-(4-фторбензил)-(2К,55)-2,5-диметипіперазин-1-іл|-2-гідроксиетанон шщ с До 2-І4-(4-фторбензил)-2к,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетилового естеру оцтової кислоти (2,6г, вммоль) й в суміші тетрагідрофуран/метанол/вода (2:2:1, 4О0мл) додають гідроксидгідрат літію (0,5г, 12ммоль). Через 2 "» години реакційну суміш концентрують до сухого залишку і переносять в етилацетат. Органічний шар промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (2,12Г). -і Метиловий естер 5Б-хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)нікотинової кислоти ть До 1-(4-(4-фторбензил)-2К,55-2,5-диметипіперазин-1-іл|-2-гідроксиетанону (0,05г, О,17в8ммоль) в ка тетрагідрофурані (їмл) при температурі 09 додають гідрид натрію (11мг, 0,275ммоль) і потім 18-краун-б (26бмг, О,1Оммоль). Чере15 хвилин реакційну суміш залишають нагріватися до температури навколишнього б середовища і повільно додають метиловий естер 2,5-дихлорнікотинової кислоти (55мг, 0,267ммоль) (з 4) модифікацією У. Мед. Спет., 1997, 40, 2674) в тетрагідрофурані (0,25мл). Через дві години реакційну суміш гасять насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагують тричі етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують в вакуумі.
Шляхом хроматографії на силікагелі отримують сполуку, вказану в назві винаходу (25мгГг). 2-(5-Хлор-3-гідроксиметилпіридин-2-ілокси)-1-І(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|Іетанон о До метилового естеру 5-хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)нікотинової ко кислоти (24мг, 0,053ммоль) і борогідриду натрію (5мг, 0132ммоль) в трет-бутанолі (1мг) при температурі кипіння додають метанол (0,04мл, 1,0бммоль). Через 90 хвилин реакційну суміш охолоджують до температури бо навколишнього середовища і видаляють розчинник в вакуумі. Реакційну суміш поміщають в воду і тричі екстрагують метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують в вакуумі. Шляхом хроматографії на силікагелі отримують сполуку, вказану в назві винаходу (22мгГ). (5-Хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-піридин-3-іл)у-метансульфокислот бб5 а
До 2-(5-хлор-3-гідроксиметилпіридин-2-ілокси)-1-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іліеєтанону
(0,067г, 0159ммоль) в метиленхлориді (1,5мл) додають тіонілхлорид (0,04мл, 0,49ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години. Реакційну суміш гасять додаванням води і розбавляють додатковою кількістю метиленхлориду. Органічний шар промивають насиченим водним розчином Ххпориду натрію і висушують над сульфатом магнію. Потім органічний шар концентрують для отримання відповідного хлориду у вигляді коричневого масла. (0,07г).
До сполуки 2-(5-хлор-3-гідроксиметилпіридин-2-ілокси)-1-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|іетанону (0,05г, 0О,161ммоль) в суміші 1:1 етанол:вода (1мл) додають сульфат натрію (0,07г, О,58ммоль). Реакційну суміш 7/0 доводять до кипіння протягом 20 годин. Після охолодження реакційну суміш концентрують і очищують шляхом хроматографії на силікагелі для отримання сполуки, вказаної в назві винаходу (4бмг) у вигляді солі натрію. 6 Ббром-ооциафторбензилуотсдиметилпіперазин-і-іліосоксоетоксифеніп)метансульфокислота 00005132

Claims (13)

Формула винаходу с о
1. Сполука формули возн а (їх и Ф ч ІМ 2-й (в, (се) (Ки І С с (2, - або її фармацевтично прийнятні солі та проліки; в якій - а означає 0-5, Б означає 0-2, с означає 0-2, а означає 0-4, «
40. Х означає -О-, -8- -СНо-, -МАЄ., З с М означає (Св-Сіо)арил або (Со-Со)гетероарил, "з кожний К" незалежно вибраний з групи, що складається з: Н-, НО-, галогену (С.4-Св)алкілу, необов'язково " заміщеного 1-3 атомами фтору, (С.4-Св)алкіл-О-, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 атомами фтору, НО-(С.-Св)алкілу, Мо-, Но-, НьМ-(С4-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-(С-0)-(С4-Св)алкілу, НоМ-(С-0)-, НоМ-(С-0)-(С 1-Св)алкілу; кожний БК? та ВЗ незалежно вибрані з групи, що складається з: Н-, оксо, (С 4-Св)алкілу, необов'язково ьч заміщеного 1-3 атомами фтору, (Сі-Св)алкілу, (Се-Сло)арилу (Се-Со)арил-(С4-Св)алкілу,, НО-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкілу, | НьМ-(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-МН-(С.4-Св)алкілу, ((С4-Св)алкіл|»М-(С4-Св)алкілу, о (Со-Се)гетероцикліл-(С.4-Сд)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-МН-(С.-Св)алкілу, Ге) 20 (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-МН-(С.-Св)алкілу, НоМ-(С-0)-МН-(С 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5БО2-МН-(С.4-Св)алкілу, Ф (С2-Се)гетероарил-(С1-Св)алкілу, НаМ-(С-0)-. НаМ-(С-0)-(С4-Св)алкілу; кожний В" незалежно вибраний з групи, що складається з: Н-, НО-, галогену, МС, НО-(С-О)-, Н 2М-,
(С.-Св)алкіл-МН-, КС-Св)алкіл|»М-, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами фтору, (С4-Св)алкіл-О-, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 атомами фтору, НО-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-О-(С4-Св)алкілу, НьМ-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-МН-(С.4-Св)алкілу, (Ф) КС4-Св)алкіл|,М-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-:О)- ГІ (С1-Св)алкіл«С-О)-(С4-Св)алкілу, (Се-Сло)арилу, (Со-Со)гетероарилу, (Се-Со)арилокси, НьМ-(С-9)-, НьМ-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-(С4-Св)алкіл-, |((С4-Св)алкіл|,М-(С-0)-, во ІС4-Св)алкіл|»-М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С3-Св)циклоалкілу, (С4-Св)алкіл-5О»-, МО-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-МН-. Нам-(С-0)-МН-. НаМ-(С-0)-МН-(С 4-Св)алкілу; ВЗ означає (С4-Св)алкіл-.
2. Сполука за п. 1, в якій К вибраний з групи, що складається з: Н-, НО-, галогену, МО-(С 4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами фтору, та (С 4-Св)алкіл-О-, в якому алкільна група необов'язково 65 заміщена 1-3 атомами фтору.
3. Сполука за п. 1 або 2, в якій кожний КБ? та БЕЗ незалежно вибраний з групи, що складається з: Н.,
(С.-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, (Сз-Св)циклоалкілу-(С4-Св)алкілу, (Се-Сіо)арилу (Се-Сіо)арил-(С--Св)алкілу, НО-(С.-Св)алкілу, НьМ-(С.4-Свд)алкілу, (Со-Со)гетероарил-(С.4-Сд)алкілу, (С4-Св)алкіл-0О-(С-О)-МН-(С.-Св)алкілу,
Нь.М-(С-0)-МН-(С 1-Св)алкілу, (С.4-Св)алкіл-505-МН-(С.4-Св)алкілу, (Со-Со)гетероарил-(С.-Сд)алкілу, НоМ-(С-0), НаМ-(С-0)-(С4-Св)алкілу.
4. Сполука за п. 1 або 2, в якій Х означає -О- і Ж означає (Се-Сід)арил або (Со-Со)гетероарил.
5. Сполука за п. 1, 2 або 4, в якій Б" вибраний з групи, що складається з: Н-, НО-, МС, (С 41-Св)алкілу,
(С.-Св)алкіл-О-, (С41-Св)алкіл-(С-О)- або галогену.
6. Сполука за п. 5, в якій, коли У означає (Св-С-о)арил, КЕ" вибраний з групи, що складається з: Н- нОо-, МС,
70. (С.-Св)алкілу, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 атомами фтору, (С 4-Св)алкіл-О-, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 атомами фтору, (С 4-Св)алкіл-(С-О) або галогену, а коли У означає (Со-Со)гетероарил, КБ" вибраний з групи, що складається з: Н-, НО-, МС, (С 41-Св)алкілу, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 атомами фтору, (С 4-Св)алкіл-О-, де алкільна група необов'язково заміщена 1-3 атомами фтору, (С4-Св)алкіл-(С-О) або галогену. т5
7. Сполука за п. б, в якій КУ означає С.--Сзалкіл, якщо М означає (С 5-Сір)арил, та в якій К 5 означає
С.-Салкіл, якщо У означає (Со-Со)гетероарил.
8. Сполука за п. 1, в якій згадана сполука вибрана з групи, що складається з: (5-бром-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-хлор-2-(2-І4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; 2-(5-бром-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; 2-(5-хлор-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; (4-бром-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (З3-хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; сч (5-бром-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К,25-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; (5-хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; (о) (5-бром-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; (5-хлор-2-(2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-бром-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; «со (5-хлор-2-(2-І4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-бром-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; |се) (5-хлор-2-(2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; сч (5-бром-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; 2-(5-хлор-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; « (5-бром-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уетансульфокислота; їч- (4-хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (3-бром-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (2-хлор-6-(2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-бром-2-12-(2К-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; « 20 2-(5-бром-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; ш-в (5-хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; с 2-(5-бром-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; ; в» 2-(5-хлор-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; 2-(5-хлор-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; 2-(5-бром-2-12-І4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; - (5-хлор-2-(2-(4--4-фторбензил)-2кК,55-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; 2-(5-хлор-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; - (5-бром-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)піридин-3-іл)етансульфокислота; з 3-(5-бром-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова 5 Кислота; б» 3-(5-хлор-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; Ф 3-(5-бром-2-2-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)упропан-1-сульфонова кислота; (2-бром-6-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-хлор-2-(2--2Е-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; 3-(5-хлор-2-12-І4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; (Ф) 2-(5-хлор-2-2-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; ГІ 3-(5-бром-2-2-І(4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; во 2-(5-бром-2-12-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; 3-(5-хлор-2-12-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; 3-15-хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)упропан-1-сульфоно ва кислота; 65 (5-бром-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; 3-(5-хлор-2-12-І4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)іпропан-1-сульфонова кислота;
(5-бром-2-12-І4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)етансульфокислота; (5-бром-2-12-(2К-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; 3-(5-бром-2-2-І4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота;
3-(5-хлор-2-12-І4-3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; (5-бром-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уетансульфокислота; 13-(5-бром-2-2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)іпропан-1-сульфонова кислота;
70 (2-2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-метилфеніл)метансульфокислота; 2-(5-бром-2-12-І4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; 3-15-хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-1-сульфонова кислота; (5-хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота;
(5-бром-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-хлор-2-(2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-ілуметансульфокисл ота; (5-хлор-2-(2-І4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; (5-бром-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота;
(5-хлор-2-(2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; (5-бром-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; (5-хлор-2-(2-І4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; (5-бром-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокислота; 2-(5-хлор-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уетансульфокислота; сч
(5-хлор-2-(2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)летансульфокисло о та; (5-бром-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)етансульфокисло та; (5-хлор-2-(2-І4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уетансульфокислота; Ге зо (5-бром-2-12-(4-(4-хлорбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уетансульфокислота; 3-(5-бром-2-2-І4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)іпропан-1-сульфонова ісе) кислота; с (5-хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)етансульфокислота; (5-бром-2-12-(4-(3,4-дифторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уметансульфокис «
Зв лота; ї- (5-хлор-2-(2-І4-(4-хлорбензил)-2К-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)уетансульфокислота; 3-(5-хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)піридин-3-іл)упропан-1-сульфоно ва кислота; 2-(5-хлор-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)пропан-2-сульфонова « Кислота; шщ с 2-(5-бром-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)іпропан-2-сульфонова . кислота; и?» 2-(5-хлор-2-12-І(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-2-метилпропан-1-сульфо нова кислота; 2-(5-бром-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-2-метилпропан-1-сульфо -І нова кислота; 1-(5-хлор-2-12-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-2-метилпропан-2-сульфо о нова кислота; ко (2-2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-трифторметилфеніл)метансульфокисл ота; Ме, 20 (2-2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-трифторзаміщений Ф метилфеніл)метансульфокислота; (2-2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)-5-метилфеніл)метансульфокислота; (5-хлор-2-(2-(2К-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-бром-2-12-(2К-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-хлор-2-(2-(2к-етил-4-(4-фторбензил)-55-метилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота; Ф) (5-хлор-2-(2-(2к-етил-4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; ка (5-бром-2-12-(2К-етил-4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)метансульфокислота; (5-хлор-2-(2-(2К-етил-4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота;
во (5-бром-2-12-(2К-етил-4-(4-фторбензил)піперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)етансульфокислота;
1-(5-бром-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетокси)феніл)-2-метилпропан-2-сульфо нова кислота; 2-(5-хлор-2-12-(4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетиламіно)феніл)етансульфокислота і (5-хлор-2-(2-І4-(4-фторбензил)-2К,55-диметилпіперазин-1-іл|-2-оксоетиламіно)феніл)метансульфокислота. 65
9. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, вибраного з аутоімунних хвороб, туберкульозу шкіри, гострих і хронічних запалень, алергії, інфікування, пов'язаного з запаленням, вірусного і хронічного бронхіту, ксеногенної трансплантації, відторгнення трансплантованої тканини, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ інфікування і грануломатозних хвороб у ссавців, яка містить кількість сполуки за п. 1, що є ефективною для лікування або запобігання таким розладам або станам, та фармацевтично прийнятний носій.
10. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, які можна лікувати шляхом інгібування зв'язування МІР-1 2- та/"або КАМТЕЗ з рецептором ССКІ у ссавців, яка містить кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, що є ефективною для лікування або запобігання таким розладам або станам, та фармацевтично прийнятний носій.
11. Спосіб лікування розладу або стану, вибраного з аутоїмунних хвороб, туберкульозу шкіри, гострих і /о хронічних запалень, алергії, інфікування пов'язаного з запаленням, вірусного і хронічного бронхіту, ксеногенної трансплантації, відторгнення трансплантованої тканини, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ інфікування і грануломатозних хвороб у ссавців, при якому здійснюють введення ссавцеві, який потребує такого лікування або запобігання, сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, у кількості, що є ефективною для лікування або запобігання таким розладам або станам.
12. Спосіб лікування або запобігання розладу або стану, який можна лікувати або запобігти шляхом антагоністичної дії на ССК1 рецептор у ссавців, при якому здійснюють введення ссавцеві, який потребує такого лікування або запобігання, сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, у кількості, що є ефективною для лікування або запобігання таким розладам або станам.
13. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, що можна лікувати або попереджувати шляхом антагоністичної дії на ССКІ рецептор у ссавців, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, у кількості, яка є ефективною для антагоністичної дії на рецептор ССКІ1, та фармацевтично прийнятний носій. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних сч мікросхем", 2005, М 11, 15.11.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і щі ї 6) науки України. (Се) (Се) с « -
- . и? -і щ» іме) (о) 4) іме) 60 б5
UA20031211973A 2001-06-20 2002-04-18 Похідні сульфонових кислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування запалень та інших розладів імунної системи UA74266C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29946101P 2001-06-20 2001-06-20
PCT/IB2002/001403 WO2002102787A2 (en) 2001-06-20 2002-04-18 Novel sulfonic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74266C2 true UA74266C2 (uk) 2005-11-15

Family

ID=23154893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20031211973A UA74266C2 (uk) 2001-06-20 2002-04-18 Похідні сульфонових кислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування запалень та інших розладів імунної системи

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6974817B2 (uk)
EP (1) EP1430041A2 (uk)
JP (2) JP3829136B2 (uk)
KR (1) KR20040012956A (uk)
CN (1) CN1529699A (uk)
AP (1) AP1564A (uk)
AR (1) AR036094A1 (uk)
BG (1) BG108426A (uk)
BR (1) BR0210531A (uk)
CA (1) CA2447865C (uk)
CZ (1) CZ20033455A3 (uk)
DO (1) DOP2002000399A (uk)
EA (1) EA006447B1 (uk)
EC (1) ECSP034917A (uk)
EE (1) EE200400023A (uk)
GT (1) GT200200095A (uk)
HR (1) HRP20030834A2 (uk)
HU (1) HUP0400369A2 (uk)
IL (1) IL158461A0 (uk)
IS (1) IS6987A (uk)
MA (1) MA27033A1 (uk)
MX (1) MXPA03011954A (uk)
NO (1) NO20035694D0 (uk)
OA (1) OA12623A (uk)
PA (1) PA8548501A1 (uk)
PE (1) PE20030127A1 (uk)
PL (1) PL366900A1 (uk)
SK (1) SK15722003A3 (uk)
SV (1) SV2003001099A (uk)
TN (1) TNSN03140A1 (uk)
UA (1) UA74266C2 (uk)
UY (1) UY27338A1 (uk)
WO (1) WO2002102787A2 (uk)
YU (1) YU94103A (uk)
ZA (1) ZA200307736B (uk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA006447B1 (ru) * 2001-06-20 2005-12-29 Пфайзер Продактс Инк. Новые производные сульфоновых кислот
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
AU2002331064B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-23 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US20040116441A1 (en) * 2002-10-30 2004-06-17 Pfizer Inc Methods of using sulfonic acid derivatives
CN101928284A (zh) 2003-03-14 2010-12-29 小野药品工业株式会社 含氮杂环衍生物以及包含所述化合物作为活性成分的药物
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US20050119275A1 (en) * 2003-06-24 2005-06-02 Pfizer Inc. Salt and crystal forms of (5-chloro-2-{2-[4-(4-fluoro-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethoxy}-phenyl)-methanesulfonic acid
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
MX2007001215A (es) 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos aromaticos.
US8143404B2 (en) 2004-09-13 2012-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
ZA200804445B (en) 2005-12-05 2009-11-25 Otsuka Pharma Co Ltd Diarylether derivatives as antitumor agents
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
UA95978C2 (uk) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Інгібітор активації stat3/5
US8716235B2 (en) * 2012-04-18 2014-05-06 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method for inhibiting metastasis by using anti-CCL3 antibodies
FR3029112A1 (fr) * 2014-12-02 2016-06-03 Pf Medicament Dispersion solide a base de derives d'heteroarylsulfonamides a usage pharmaceutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (uk) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
CA2404626A1 (en) 2000-03-31 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Novel piperazine derivatives
PL362077A1 (en) 2000-10-19 2004-10-18 Pfizer Products Inc. Bridged piperazine derivatives
EA006447B1 (ru) * 2001-06-20 2005-12-29 Пфайзер Продактс Инк. Новые производные сульфоновых кислот

Also Published As

Publication number Publication date
CN1529699A (zh) 2004-09-15
PE20030127A1 (es) 2003-02-22
JP2006232846A (ja) 2006-09-07
OA12623A (en) 2006-06-12
BR0210531A (pt) 2004-06-22
PL366900A1 (en) 2005-02-07
MA27033A1 (fr) 2004-12-20
BG108426A (en) 2005-01-31
CA2447865A1 (en) 2002-12-27
US20050250790A1 (en) 2005-11-10
IS6987A (is) 2003-10-09
GT200200095A (es) 2003-02-27
SV2003001099A (es) 2003-03-18
PA8548501A1 (es) 2003-05-14
JP3829136B2 (ja) 2006-10-04
DOP2002000399A (es) 2002-12-30
EE200400023A (et) 2004-06-15
HUP0400369A2 (hu) 2004-12-28
AP2002002560A0 (en) 2002-06-30
CZ20033455A3 (en) 2004-06-16
ZA200307736B (en) 2004-10-04
UY27338A1 (es) 2003-10-31
SK15722003A3 (sk) 2004-08-03
IL158461A0 (en) 2004-05-12
US6974817B2 (en) 2005-12-13
WO2002102787A2 (en) 2002-12-27
ECSP034917A (es) 2004-02-26
AP1564A (en) 2006-02-02
WO2002102787A3 (en) 2004-04-29
MXPA03011954A (es) 2004-03-26
CA2447865C (en) 2010-07-20
YU94103A (sh) 2006-03-03
HRP20030834A2 (en) 2004-08-31
EA006447B1 (ru) 2005-12-29
KR20040012956A (ko) 2004-02-11
TNSN03140A1 (fr) 2005-12-23
JP2005511486A (ja) 2005-04-28
NO20035694D0 (no) 2003-12-19
EA200301276A1 (ru) 2004-04-29
EP1430041A2 (en) 2004-06-23
US20030083335A1 (en) 2003-05-01
AR036094A1 (es) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74266C2 (uk) Похідні сульфонових кислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування запалень та інших розладів імунної системи
JP6553236B2 (ja) Ｃｃ９アンタゴニストとしてのピラゾール−１−イルベンゼンスルホンアミド
EP3386512B1 (en) Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
EA006079B1 (ru) Новые пиперазиновые производные
KR20050021497A (ko) 피페리딘 유도체 및 ＭＩＰ-1α 수용체 ＣＣＲ1에결합하는 ＭＩＰ-1α의 선택적 길항제로서의 그들의 용도
KR20040047941A (ko) Ｃｃｒ1 수용체 길항제 활성을 갖는 피페라진 유도체
US6395738B1 (en) Benzofuran derivatives
MXPA05004650A (es) Procedimientos de uso de derivados de piperazina.
US20180362563A1 (en) Antiviral oxime phosphoramide compounds
CN112358470A (zh) 一种哌嗪磺酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN114008030A (zh) 用作nlrp3调节剂的稠合的1,2-噻唑和1,2-噻嗪
TW201736345A (zh) 2-羥吲哚化合物
JP2024500377A (ja) Ｐｄｅ４分解剤、医薬組成物、及び治療的応用
MXPA05004652A (es) Procedimientos de uso de derivados de acido sulfonico.
CN114901659A (zh) 作为jak抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物
US20040127465A1 (en) Novel phosphorus-containing derivatives
JPH0253780A (ja) Δ↑２‐１，２，４‐トリアゾリン‐５‐オン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPS63192755A (ja) ２−フエニルアゾ−ル誘導体およびその塩
KR19990057758A (ko) 신규 테레프탈산아미드 유도체