KR20110052676A - 피라졸로[3,4]피리미딘-4-일 유도체 및 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I의 화합물은 인슐린 분비에 대한 당 배설 역치 감소를 초래하는, 글루코키나제(GLK 또는 GK)를 통하여 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 유용하다.
화학식 I
화학식 I
Description
본 발명은 글루코키나제(GLK 또는 GK)를 통하여 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 유용한 2-{[1-치환-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일](티오, 옥시 또는 아미노)}-N-(헤테로아릴)알칸아미드의 군에 관한 것이다. GK 활성화제(GKA)는 췌장 b 세포에서 GK를 활성화시켜서 인슐린 분비에 대한 당 배설 역치(glucose threshold) 감소를 초래하는 것으로 알려져 있다. 또한, GKA는 간 GK를 활성화시킴으로써 간의 당 흡수를 자극하고, 간의 당 배설을 억제한다. GKA의 순 약리학적 효과는 혈당 수치를 저하시키는 것이다. 그러므로, 그러한 화합물은 2형 당뇨병과 비만의 치료에서 용도를 가질 수 있다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 사용하여 GLK에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
GKA가 2형 당뇨병에서 잠재적인 치료 이점을 전달할 수 있는 글루코키나제의 생물학 및 메커니즘은 문헌에 광범위하게 검토되어 있다(예를 들면, Matschinsky FM et al. (2006) Diabetes 55: 1-12, Leighton B, Atkinson A, Coghlan MP (2005) Biochemical Society Transactions 33: 371-374 and "Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics." Frontiers in Diabetes vol 16, eds. Matschinsky FM and Magnuson MA, Karger (Basel) 2005 참조). 췌장 β-세포 및 간 실질 세포에서, 주요 형질막 글루코스 수송체는 GLUT2이다. 생리학적 당 농도 하에, GLUT2가 막을 가로질러 글루코스를 수송하는 속도는 이들 세포에서의 당 흡수의 전체 속도에 대해 속도 제한적이지 않다. 당 흡수 속도는, 글루코키나제(GLK)에 의해 촉매 작용되는, 글루코스에서 글루코스-6-포스페이트(G-6-P)의 인산화 속도로 한정된다. GLK는 글루코스에 대해 높은(6 내지 10 mM) Km을 가지며, G-6-P의 생리학적 농도에 의해 억제되지 않는다. GLK 발현은 몇몇 조직 및 세포 유형으로 한정되는데, 췌장 β-세포 및 간의 세포(간세포)에서 가장 현저하다. 이러한 세포에서, GLK 활성은 글루코스 활용에 대해 속도 제한적이며, 따라서 글루코스 유도 인슐린 분비 및 간 글리코겐 합성의 정도를 조절한다. 이러한 과정은 전신 글루코스 항상성의 유지에 중요하며, 둘 다 당뇨병에 역기능적이다.
당뇨병의 서브타입인, 젊은 시절 발병 당뇨병 2형(MODY-2)에서, 이 당뇨병은 기능적 돌연변이의 GLK 손실에 의해 야기된다. MODY-2 환자에게서 고혈당증은 췌장과 간 둘 다에서 글루코스 이용 결함으로부터 초래된다. MODY-2 환자의 췌장에서의 글루코스 이용 결함은 글루코스 자극 인슐린 분비에 대한 역치를 상승시키게 된다. 역으로, GLK의 희귀한 활성화 돌연변이는 이 역치를 감소시켜서 가족성 과인슐린증을 초래한다. MODY-2 당뇨병에서 관찰되는 GLK 활성 감소 이외에, 간 글루코키나제 활성은 또한 2형 당뇨병에서도 감소된다. 중요하게는, GLK의 완전 또는 간 선택적 과발현은 상기 질환의 식이성 모델 및 유전성 모델 둘 다에서 당뇨병 표현형의 발생을 방지 또는 반전시킨다. 더욱이, 프럭토스를 이용한 2형 당뇨병의 급성 치료는 간 글루코스 이용의 자극을 통하여 당 부하를 개선시킨다. 이 효과는 후술되는 메커니즘에 의해 간세포 내 세포질 GLK 활성의 프럭토스 유발 증가를 통하여 매개되는 것으로 믿어진다.
GLK 및 KATP 채널은, 에너지 균형의 조절과 음식물 섭취의 제어에 중요한 뇌의 영역인 시상하부의 신경절에서 발현된다. 신경절은 식욕 유발 및 식욕 억제 신경 펩티드를 발현하는 것으로 나타났으며, 주변 글루코스 농도 변화에 의해 억제되거나 흥분되는 시상하부 내 글루코스 감지 신경절인 것으로 추측되고 있다. 이러한 신경절의 글루코스 수치 변화를 감지하는 능력은 비만의 다양한 유전적 및 실험적 유발 모델에서 결함이 있다. 글루코키나제의 경쟁적 억제제인 글루코스 유사체의 뇌혈관내(icv) 주입은 마른 래트의 음식물 섭취를 모사한다. 대조적으로, 글루코스의 icv 주입은 섭식을 억제한다. 따라서, GLK의 소분자 활성화제는 GLK에 대한 중추 효과를 통하여 음식물 섭취와 체중 증가를 감소시킬 수 있다. 그러므로, GLK 활성화제는, 당뇨병 이외에 비만을 비롯한 섭식 장애의 치료에서 치료학적으로 유용할 수 있다. 시상하부 효과는, 2형 당뇨병의 치료를 위한, 글루코스 항상성의 정규화에서 간 및/또는 췌자에 작용하는 동일한 화합물의 효과에 부가적 또는 상승 작용적이다. 따라서, GLK 시스템은 잠재적 "비만형 당뇨(Diabesity)" 표적으로서 기술될 수 있다(당뇨병과 비만 둘 다에 유리함).
GLK는 또한, 특이적인 장-내분비 세포에서 발현되는데, 장 K-세포와 L-세포로부터 각각 인크레틴 펩티드 GIP(글루코스 의존성 인슐린 작용 폴리펩티드) 및 GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1)의 글루코스 민감성 분비를 조절하는 것으로 믿어진다. 그러므로, GLK의 소분자 활성화제는, 이들 장-내분비 세포로부터 GIP 및 GLP-1 분비를 자극한 결과로서 인슐린 분비, b-세포 기능과 생존 및 체중에 대한 추가의 유리한 효과를 가질 수 있다.
1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-4-일 코어를 함유하는 GLK의 신규한 활성화제의 군이 발견되었다. N-(티아졸일)-2-[(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]아세트아미드는 관련 화합물의 항균 활성에 관한 문헌(Phosphorus, Sulfur and Silicon, vol 178, 2003, pp1795-1805)에 개시되어 있다. 유사한 화합물이 또한 시중에서 입수 가능한 케미컬 라이브러리(Chemical Library)로부터 공지되어 있다.
WO98/35944에는, 화학식 R1R2N-C(O)-C(R3)(R4)-X-R5(식 중, R1 내지 R5는 각각 개별적으로 광범위한 치환기 중에서 선택되고, X는 수소임)의 화합물이 NPY 수용체 길항물질에서의 그 활성에 의해 폭식증 및 비만을 치료하는 데 유용하다고 개시되어 있다. R5는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일 또는 4-아미노피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일일 수 있다. 예시된 특정 화합물은 N-(4-시클로헥실페닐)-2-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐)아세트아미드, N-(4-벤조일페닐)-2-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일술파닐)아세트아미드, 2-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일술파닐)-N-(4-시클로헥실페닐)아세트아미드 및 2-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일술파닐)-N-(4-벤조일페닐)아세트아미드이다.
따라서, 본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
화학식 I
상기 식에서:
A 및 B는 각각 N 또는 CR6이되, 단 A와 B 중 하나 이상은 CR6이고;
X는 C 또는 N이며;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 C 또는 N이며;
여기서, X, Y 및 Z는, X, Y 및 Z 중 둘 이상이 N이고, 이들을 함유하는 고리가 방향족이며, 임의의 고리 질소 원자가 4차화되지 않도록 선택되고;
R1은 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬 또는 HET-1이며, 여기서 상기 아릴, 아릴(1-6C)알킬 및 HET-1은 독립적으로 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 시아노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, 아미노술포닐, (1-6C)알킬아미노술포닐, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, (1-4C)알칸오일아미노, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬-, (1-6C)알킬술포닐옥시, (3-6C)시클로알킬술포닐, (1-6C)알킬술포닐아미노, 아제티딘일카르보닐, 피롤리딘일카르보닐 및 HET-3A 중에서 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의 치환되고;
여기서, HET-1은 5원 또는 6원 C 연결 헤테로아릴 고리, 또는 화학식 -D-E의 융합 이환 고리계이며;
여기서, 고리 D는 Z에 결합되고, 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 고리 E는 임의의 이용 가능한 위치에서 고리 D에 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리이고;
R2는 하나 또는 두 개의 히드록시로 임의 치환되거나, 또는 카르복시, 카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, -N(R7)COR8 기 또는 NR9R10 기로 임의 치환된 (1-6C)알킬이거나;
또는 R2는 -(CHR4)n-P-Q 기(식 중, n은 1, 2, 3 또는 4임)이며;
P는 O, SO2, CONH 및 NHCO 중에서 선택되는 링커이고;
Q는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 및 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 중에서 선택되며(여기서, 상기 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하되, 단 O-O, S-S 또는 O-S 결합은 존재하지 않고, 여기서 고리 내 이용 가능한 탄소 원자는 카르보닐기로 산화될 수 있으며, 고리 내 이용 가능한 황 원자는 SO 또는 SO2 기로 산화될 수 있고, 여기서 고리 내에 이중 결합이 임의로 존재함), Q는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 히드록시 또는 (1-4C)알콕시로 임의 치환되고;
R3은 HET-2 기이며, 여기서 HET-2는 2번 위치에서 질소 원자와 임의로 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는, 5원 또는 6원 C-연결 단환 헤테로아릴 고리이거나; 또는 HET-2는 2번 위치에서 질소 원자와, 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 다섯 개 이하의 추가 고리 이종 원자를 함유하는, 8원, 9원 또는 10원 C-연결 이환 헤테로아릴 고리이고;
여기서, HET-2는 이용 가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 독립적으로 R11 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는데, 단, 이에 의해 4차화되지는 않으며;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸 및 에틸 중에서 선택되고; 단, n이 >1인 경우, 두 개 이하의 R4 기는 히드록시이며;
R5는 H, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬이고;
R6은 H, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬이며;
R7은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R8은 (1-4C)알킬이며,
R9는 H 또는, 히드록시 또는 메톡시로 임의 치환된 (1-4C)알킬이고;
R10은 H 또는 (1-4C)알킬이거나;
또는 -NR9R10은 히드록시로 임의 치환된 아제티딘을 형성하고;
R11은 독립적으로 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 시아노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, 아미노술포닐, (1-6C)알킬아미노술포닐, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, (1-4C)알칸오일아미노, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬(식 중, p는 0, 1 또는 2임), 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬-, (1-6C)알킬술포닐옥시, (3-6C)시클로알킬술포닐, (1-6C)알킬술포닐아미노, 아제티딘일카르보닐, 피롤리딘일카르보닐 및 HET-3 중에서 선택되며;
HET-3 및 HET-3A는 각각 독립적으로, O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 C 또는 N-연결 미치환 헤테로아릴 고리, 또는 O, N 및 S 중에서 선택되는 한 개의 고리 이종 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 C 또는 N-연결 미치환 포화 헤테로시클릴 고리이고;
L은 S, O 또는 NR12이며;
R12는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
단,
N-(5-클로로-2-피리딘일)-2-[(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]프로판아미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]프로판아미드;
N-(5-(메틸)이소옥사졸-3-일)-2-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오]부탄아미드;
N-(5-(메틸)이소옥사졸-3-일)-2-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오]프로판아미드;
(2R)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-5-히드록시-N-(5-메틸-2-피리딜)펜탄아미드;
(2R)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-5-히드록시-펜탄아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;
(2R)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-시아노-2-피리딜)-2-[1-(2,5-디메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸-2-피리딜)-2-(9-페닐푸린-6-일)옥시-프로판아미드;
(2R)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(2R)-2-히드록시프로폭시]프로판아미드;
(2R)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(2R)-2-히드록시프로폭시]프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-(3-히드록시시클로부톡시)프로판아미드; 및
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시시클로부톡시)프로판아미드
는 제외한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 식 중에서:
A 및 B는 각각 N 또는 CR6이되, 단 A와 B 중 하나 이상은 CR6이고;
X는 C 또는 N이며;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 C 또는 N이며;
여기서, X, Y 및 Z는, X, Y 및 Z 중 둘 이상이 N이고, 이들을 함유하는 고리가 방향족이며, 임의의 고리 질소 원자가 4차화되지 않도록 선택되고;
R1은 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬 또는 HET-1이며, 여기서 상기 아릴, 아릴(1-6C)알킬 및 HET-1은 독립적으로 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 시아노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, 아미노술포닐, (1-6C)알킬아미노술포닐, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, (1-4C)알칸오일아미노, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬-, (1-6C)알킬술포닐옥시, (3-6C)시클로알킬술포닐, (1-6C)알킬술포닐아미노, 아제티딘일카르보닐, 피롤리딘일카르보닐 및 HET-3A 중에서 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의 치환되고;
여기서, HET-1은 5원 또는 6원 C 연결 헤테로아릴 고리, 또는 화학식 -D-E의 융합 이환 고리계이며;
여기서, 고리 D는 Z에 결합되고, 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 고리 E는 임의의 이용 가능한 위치에서 고리 D에 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리이고;
R2는 하나 또는 두 개의 히드록시로 임의 치환되거나, 또는 카르복시, 카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, -N(R7)COR8 기 또는 NR9R10 기로 임의 치환된 (1-6C)알킬이거나;
또는 R2는 -(CHR4)n-P-Q 기(식 중, n은 1, 2, 3 또는 4임)이며;
P는 O, SO2, SO2NH, NHSO2, CONH 및 NHCO 중에서 선택되는 링커이고;
Q는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 및 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 중에서 선택되며(여기서, 상기 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하되, 단 O-O, S-S 또는 O-S 결합은 존재하지 않고, 여기서 고리 내 이용 가능한 탄소 원자는 카르보닐기로 산화될 수 있으며, 고리 내 이용 가능한 황 원자는 SO 또는 SO2 기로 산화될 수 있고, 여기서 고리 내에 이중 결합이 임의로 존재함), Q는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 히드록시 또는 (1-4C)알콕시로 임의 치환되고;
R3은 HET-2 기이며, 여기서 HET-2는 2번 위치에서 질소 원자와 임의로 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는, 5원 또는 6원 C-연결 단환 헤테로아릴 고리이거나; 또는 HET-2는 2번 위치에서 질소 원자와, 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 다섯 개 이하의 추가 고리 이종 원자를 함유하는, 8원, 9원 또는 10원 C-연결 이환 헤테로아릴 고리이고;
여기서, HET-2는 이용 가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 독립적으로 R11 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는데, 단, 이에 의해 4차화되지는 않으며;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸 및 에틸 중에서 선택되고; 단, n이 >1인 경우, 두 개 이하의 R4 기는 히드록시이며;
R5은 H, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬이고;
R6은 H, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬이며;
R7는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R8은 (1-4C)알킬이며,
R9는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R10은 H 또는 (1-4C)알킬이며;
R11은 독립적으로 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 시아노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, 아미노술포닐, (1-6C)알킬아미노술포닐, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, (1-4C)알칸오일아미노, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬(식 중, p는 0, 1 또는 2임), 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬-, (1-6C)알킬술포닐옥시, (3-6C)시클로알킬술포닐, (1-6C)알킬술포닐아미노, 아제티딘일카르보닐, 피롤리딘일카르보닐 및 HET-3 중에서 선택되며;
HET-3 및 HET-3A는 각각 독립적으로, O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 C 또는 N-연결 미치환 헤테로아릴 고리, 또는 O, N 및 S 중에서 선택되는 한 개의 고리 이종 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 C 또는 N-연결 미치환 포화 헤테로시클릴 고리이고;
L은 S, O 또는 NR12이며;
R12는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
단,
N-(5-클로로-2-피리딘일)-2-[(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]프로판아미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]프로판아미드;
N-(5-(메틸)이소옥사졸-3-일)-2-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오]부탄아미드; 및
N-(5-(메틸)이소옥사졸-3-일)-2-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오]프로판아미드
는 제외한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 또는 8 내지 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 8 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 부분 포화 이환 탄소환 고리를 의미한다. 부분 포화 이환 탄소환 고리의 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인단일, 인덴일, 1,2,4a,5,8,8a-헥사히드로나프틸 또는 1,3a-디히드로펜탈렌을 포함한다. "아릴(1-6C)알킬"의 예는 하기 "(1-6C)알킬"의 예 중 임의의 것과 연대하여 "아릴"의 상기 예 중 임의의 것을 포함한다.
적절한 HET-1 기는, HET-1이 5원 또는 6원 C-연결 헤테로아릴 고리인 경우, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리미딘일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일 및 트리아졸일을 포함한다. 보다 적절하게는, HET-1 기는 피리딜 또는 피라진일, 특히 2-피리딜, 4-피리딜 및 피라진일이다.
적절한 HET-1 기는, HET-1이 화학식 -D-E(상기 정의된 바와 같음)인 경우, 인단일, 벤조디옥솔일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤조푸라잔일, 인돌일, 인다졸일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 프탈라진일, 1,5-나프티리딘일, 1,6-나프티리딘일, 1,7-나프티리딘일, 1,8-나프티리딘일, 피롤로피리딘일, 피롤로피라진일, 피라졸로피리딘일 및 이미다조피리딘일을 포함한다.
HET-2의 적절한 예는, 피롤일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 티아디아졸일(1,2,4- 및 1,3,4-), 옥사졸일, 이소옥사졸일, 트리아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 푸라잔일, 테트라졸일, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 1,3,5-트리아진일, 이미다조티아졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤조푸라잔일, 인돌일, 인다졸일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 프탈라진일, 1,5-나프티리딘일, 1,6-나프티리딘일, 1,7-나프티리딘일, 1,8-나프티리딘일, 피롤로피리딘일, 피롤로피라진일, 피라졸로피리딘일 및 이미다조피리딘일을 포함한다.
헤테로아릴 고리로서 HET-3 및 HET-3A의 적절한 예는 푸릴, 피롤일, 티에닐, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리미딘일, 옥사졸일, 이소옥사졸일 및 트리아졸일이다. 헤테로시클릴 고리로서 HET-3 및 HET-3A의 적절한 예는 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 및 피페리딘이다.
헤테로시클릴기 HET-1, HET-2, HET-3 및 HET-3A의 정의가 질소 상에서 치환될 수 있는 헤테로아릴 고리를 포함하는 경우, 그러한 치환은 하전된 4차 질소 원자를 초래하지 않을 수 있음을 이해해야 한다. HET-1, HET-2, HET-3 및 HET-3A의 정의가 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하는 것으로 의도하지는 않는다는 것을 이해해야 한다. HET-1, HET-2, HET-3 및 HET-3A의 정의가 불안정한 구조를 포함하는 것으로 의도하지는 않는다는 것을 이해해야 한다.
불명료함을 피하기 위하여, 2번 위치에서 질소를 함유하는 HET-2 기에 대한 언급은, 그 기가 결합된 아미드 질소 원자에 대하여 2번 위치를 의미하는 것으로 의도한다. 불명료함을 피하기 위하여, 대표적인 예는 하기에 나타낸다:
상기 식에서 
은 아미드기의 결합점을 나타낸다.
상기 정의된 바와 같은 4원, 5원 또는 6원 고리로서 Q 기의 예는 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일 및 티오모르폴린일을 포함한다. 복소환으로서 Q의 특정예는 아제티딘일 및 피롤리딘일을 포함한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
화학식
IA
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
화학식
IB
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
화학식
IC
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물에 대한 본 명세서에서의 언급은 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 I의화합물은 본 발명의 영역 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하지만, 다른 염이, 예를 들면 화합물을 단리 또는 정제하는 데 유용할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그의 적절한 예는 화학식 I의 생체내 가수분해 가능한 에스테르이다. 그러므로, 다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다.
본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘 다를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기를 언급하는 경우, 직쇄형만을 특정하며, t-부틸과 같은 개별 분지쇄 알킬기를 언급하는 경우, 분지쇄형만을 특정한다. 예를 들면, "(1-4C)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 관례가 다른 일반 용어에 적용된다.
(1-4C) 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸을 포함하고; (1-6C) 알킬의 예는 (1-4C)알킬, 펜틸 및 헥실을 포함하며; (1-8C) 알킬의 예는 (1-6C)알킬 및 헵틸을 포함하고; (1-4C)알콕시, (1-6C)알콕시 및 (1-8C)알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 포함하며; (1-6C)알 콕시카르 보닐의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 포함하고; (1-6C) 알콕시카르보닐 ( 1-4C)알킬의 예는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐에틸, 이소프로폭시카르보닐메틸 및 tert-부톡시카르보닐메틸을 포함하며; N-(1-4C)알 킬카르바모일의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일 및 tert-부틸카르바모일을 포함하고; N,N-디-(1-4C) 알킬카르바모일의 예는 N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-프로필카르바모일, N,N-디-이소프로필카르바모일 및 N-메틸-N-tert-부틸카르바모일을 포함하며; (3-6C)시 클로 알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하고; 할로의 예는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하며; 히드록시(1-4C)알킬의 예는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필 및 4-히드록시부틸을 포함하고; (1-4C)알콕시(1-4C) 알킬의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, tert-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 메톡시프로필, 2-메톡시프로필 및 메톡시부틸을 포함하며; (1-4C) 알킬 S(O) p (1-4C) 알킬의 예는 메틸술피닐메틸, 에틸술피닐메틸, 에틸술피닐에틸, 메틸술피닐프로필, 메틸술피닐부틸, 메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸, 에틸술포닐에틸, 메틸술포닐프로필, 메틸술포닐부틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 메틸티오프로필, 및 메틸티오부틸을 포함하고; 아미노(1-4C)알킬의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 2-아미노프로필,3-아미노프로필, 1-아미노이소프로필 및 4-아미노부틸을 포함하며; (1-4C) 알킬아미노 (1-4C) 알킬의 예는 (N-메틸)아미노메틸, (N-에틸)아미노메틸, 1-((N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸)아미노)에틸, (N-에틸)아미노에틸, (N-메틸)아미노프로필 및 4-((N-메틸)아미노)부틸을 포함하고; 디(1-4C) 알킬아미노 (1-4C) 알킬의 예는 디메틸아미노메틸, 메틸(에틸)아미노메틸, 메틸(에틸)아미노에틸, (N,N-디에틸)아미노에틸, (N,N-디메틸)아미노프로필 및 (N,N-디메틸)아미노부틸을 포함하며; (1-4C) 알킬아미노의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 tert-부틸아미노를 포함하고; 디(1-4C)알킬아미노의 예는 디메틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노를 포함하며; (1-4C) 알킬아미노술포닐의 예는 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 부틸아미노술포닐 및 tert-부틸아미노술포닐을 포함하고; 디( 1-4C)알킬아미노술포닐의 예는 디메틸아미노술포닐, 메틸(에틸)아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 디프로필아미노술포닐, 디이소프로필아미노술포닐 및 디부틸아미노술포닐을 포함하며; (1-4C) 알칸오일아미노의 예는 메탄오일아미노, 에탄오일아미노, 프로판오일아미노, 이소프로판오일아미노, 부탄오일아미노 및 tert-부탄오일아미노를 포함하고; C(O)(1-4C)알킬의 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 tert-부틸 카르보닐을 포함하며; (1-4C) 알킬티오 및 (1-6C) 알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 tert-부틸티오를 포함하고; (1-4C) 알킬술피닐 및 (1-6C) 알킬술피닐의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 이소프로필술피닐 및 tert-부틸술피닐을 포함하며; (1-4C) 알킬술포닐 및 (1-6C) 알킬술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함하고; (1-6C)알킬술포닐옥시의 예는 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시 및 tert-부틸술포닐옥시를 포함하며; (1-6C) 알킬술포닐아미노의 예는 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노 및 tert-부틸술포닐아미노를 포함하고; (3-6C) 시클로알킬술포닐의 예는 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로프로필술포닐 및 시클로헥실술포닐을 포함한다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물의 일부가 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다면, 본 발명은 그 정의 내에 GLK를 활성화시키는 성질을 가진 임의의 그러한 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 광학적 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 알려진 유기 화학의 표준 기술, 예를 들면 광학적 활성 출발 물질로부터 합성하거나, 또는 라세미 형태를 분해함으로써 수행할 수 있다. 또한, 일부 화합물은 호변이상 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 또한 GLK를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이상 형태에 관한 것임을 이해해야 한다. 그 피리미딘올 형태로 기재된 화합물은 또한 피리미딘온 호변이상체로서 기재될 수 있으며, 그 반대로도 기재될 수 있음을 이해해야 한다. 이는 물리적 샘풀 중 둘의 실제 상대 비율은 아무 의미 없음을 시사한다.
특히, R2가 결합된 탄소 원자는 키랄 중심임을 이해해야 한다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 이 키랄 중심은 S-배열을 가진다. 다른 양태에서, 이 키랄 중심은 R-배열을 가진다.
또한, 화학식 I의 특정한 화합물 및 이의 염은 용매화 형태, 뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 GLK를 활성화시키는 모든 그러한 용매화 형태를 포함함을 이해해야 한다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 제공되고, 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 제공되고, 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
각각의 가변 기의 바람직한 값은 다음과 같다. 그러한 값은 필요에 따라서 전술하거나 후술될 정의, 청구의 범위, 양태 또는 구체예 중 임의의 것으로 사용될 수 있다. 특히, 각각은 화학식 I(화학식 IA, IB 및 IC를 포함함)의 가장 넓은 정의에 대한 개별 한정으로서 사용될 수 있다. 또한, 각각의 하기 값은 화학식 I의 가장 넓은 정의, 또는 임의의 하위 정의를 한정하기 위하여 하나 이상의 다른 하기 값과 조합하여 사용될 수 있다.
1) A는 N이고, B는 CR6이다.
2) A는 CR6이고, B는 N이다.
3) X는 C이고, Y는 N이며, Z는 N이다.
4) X는 N이고, Y는 CH이며, Z는 N이다.
5) X는 N이고, Y는 N이며, Z는 C이다.
6) R1은 임의 치환 알킬이다.
7) R1은 임의 치환 아릴이다.
8) R1은 임의 치환 아릴(1-6C)알킬이다.
9) R1은 임의 치환 HET-1이다.
10) R1은 임의 치환 페닐 또는 피리딜(특히, 피리드-2-일 또는 피리드-4-일, 보다 특별하게는 피리드-2-일)이다.
11) R1은 Z에 대한 결합점에 대하여 2번 위치에서 치환된 페닐 또는 피리딜(특히, 피리드-2-일)이다.
12) R1은 Z에 대한 결합점에 대하여 2번 위치에서 치환된 페닐 또는 피리딜(특히, 피리드-2-일)이다.
13) R1은 페닐 또는 피리딜(특히, 피리드-2-일)이고, R1은 이치환되며, 여기서 한 치환기는 Z에 대한 결합점에 대하여 2번 위치에 있다.
14) R1에 대한 임의 치환기는 할로(특히, 클로로), (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬술포닐 및 시아노 중에서 선택된다.
15) R1은 화학식 -D-E의 융합 이환 고리계이다.
16) R2는 하나 또는 두 개의 히드록시기로 임의 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는 R2는 -(CHR4)n-P-Q 기이다.
17) R2는 -(CHR4)n-P-Q 기이다.
18) R2는 -(CHR4)n-P-Q 기이고; n은 1, 2, 3 또는 4(특히, 1 또는 2)이며; 한 R4는 임의로 히드록시이고, 다른 R4 기는(적용 가능한 경우) 수소 또는 메틸이며; P는 산소 링커이고, Q는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며, Q는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 히드록시 또는 (1-4C)알콕시로 임의 치환된다.
19) R2는 -(CHR4)n-P-Q 기이고; n은 1, 2, 3 또는 4(특히, 1 또는 2)이며; 한 R4는 임의로 히드록시이고, 다른 R4 기는(적용 가능한 경우) 수소 또는 메틸이며; P는 산소 링커이고, Q는 히드록시 또는 (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-6C알킬)이다.
20) R2는 헥실, 부틸, 이소부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸, 이소프로폭시메틸, 에톡시메틸, 시클로부틸옥시메틸, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 메틸술포닐에틸, 이소프로필술포닐에틸, 에틸술포닐에틸, 메틸술포닐아미노에틸, 메틸술포닐아미노메틸, 시클로프로필옥시메틸, 옥세탄일옥시메틸, 히드록시에톡시메틸, 1-히드록시프로프-2-일옥시메틸, 메톡시에틸, 1-메톡시프로프-2-일옥시메틸, 디메틸아미노에틸, 메틸카르보닐아미노메틸, 카르복시에틸, 카르바모일에틸, N-메틸카르바모일에틸, 메톡시에톡시에틸, 메틸카르보닐옥시에틸 중에서 선택된다.
21) R2는 헥실, 부틸, 이소부틸, 이소프로필, 에틸, 메틸, 이소프로폭시메틸, 에톡시메틸, 시클로부틸옥시메틸, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 메틸술포닐에틸, 메틸술포닐아미노에틸, 히드록시에톡시메틸, 메톡시에틸, 1-메톡시프로프-2-일옥시메틸, 디메틸아미노에틸, 메틸카르보닐아미노메틸, 카르복시에틸, 카르바모일에틸, N-메틸카르바모일에틸, 메톡시에톡시에틸, 메틸카르보닐옥시에틸 중에서 선택된다.
22) R2는 이소프로폭시메틸, 에톡시메틸, 시클로부틸옥시메틸, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 시클로프로필옥시메틸, 옥세탄일옥시메틸, 히드록시에톡시메틸, 1-히드록시프로프-2-일옥시메틸, 메톡시에틸, 1-메톡시프로프-2-일옥시메틸, 메톡시에톡시에틸 중에서 선택된다.
23) R2는 이소프로폭시메틸, 에톡시메틸, 시클로부틸옥시메틸, 메톡시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시에톡시메틸, 메톡시에틸, 1-메톡시프로프-2-일옥시메틸, 메톡시에톡시에틸 중에서 선택된다.
24) R3은 임의 치환 피리딜, 티아졸일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피라졸일, 이소옥사졸일 및 티아디아졸일 중에서 선택된다.
25) R3은 6원 고리이다.
26) R3은 임의 치환 피리딜 또는 피리다진일이다.
27) R3은 임의 치환 피리딜이다.
28) R3은 CONH 기에 대한 결합점에 대하여 파라 위치에서 치환된 피리딜이다.
29) R3은 CONH 기에 대한 결합점에 대하여 파라 위치에서 치환된 피리딜이다.
30) R11은 할로, (1-4C)알킬, (1-6C)알킬술포닐, N,N-디알킬카르바모일 및 시아노 중에서 선택된다.
31) R11은 할로(특히, 클로로 또는 플루오로, 보다 특별하게는 클로로) 또는 (1-4C)알킬(특히, 메틸) 중에서 선택된다.
32) 각각의 R4는 수소이다.
33) n은 >1이고, 단지 한 개의 R4는 수소가 아니다.
34) n은 1, 2 또는 3이다.
35) n은 1 또는 2이다.
36) R5는 H이다.
37) R6은 H이다.
38) R7은 H이다.
39) R8은 메틸이다.
40) R9는 H이다.
41) L은 O이다.
42) L은 S이다.
43) L은 NH이다.
44) R10은 H이다.
45) R12는 H이다.
46) P는 산소 링커이다.
47) NR9R10은 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시로 임의 치환된 아제티딘 고리를 형성한다.
48) NR9R10은 히드록시 또는 히드록시메틸로 임의 치환된 아제티딘 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 식 중에서:
R1은 Z에 대한 결합점에 대하여 2번 위치에서 할로(특히, 클로로), (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬술포닐 및 시아노 중에서 선택되는 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R2는 하나 또는 두 개의 히드록시기로 임의 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는 R2는 -(CHR4)n-P-Q 기이며;
n은 1, 2, 3 또는 4(특히, 1 또는 2)이고;
한 R4는 임의로 히드록시이며, 다른 R4 기는(적용 가능한 경우) 수소 또는 메틸이고;
P는 산소 링커이며;
Q는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릴이고, Q는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 히드록시 또는 (1-4C)알콕시로 임의 치환되며;
R3은 CONH 기에 대한 결합점에 대하여 파라 위치에서 R11 중에서 선택되는 치환기로 치환된 피리딜이고,
R11은 할로(특히, 플루오로 또는 클로로, 보다 특별하게는 클로로), (1-4C)알킬, (1-6C)알킬술포닐, N,N-디알킬카르바모일 및 시아노 중에서 선택된다.
R1이 Z에 대한 결합점에 대하여 2번 위치에서 치환된다는 언급은, R1이 페닐 및 피리드-2-일인 것으로 예시된, 하기 치환 패턴을 의미하는 것으로 이해해야 한다:
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 각각의 실시예이며, 이들 각각은 본 발명의 또 다른 독립적인 양태를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 실시예의 임의의 둘 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 중 임의의 하나 이상을 포함한다:
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(R)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(S)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(R)-3-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(S)-3-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
2-{[1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
3-메톡시-2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시]-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드;
2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드;
(R)-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드;
(S)-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드;
4-메톡시-2-{[1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(R)-4-메톡시-2-{[1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(S)-4-메톡시-2-{[1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
4-메톡시-2-{[1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(S)-4-메톡시-2-{[1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(R)-4-메톡시-2-{[1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(R)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(S)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(R)-4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(S)-4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(R)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}옥시)부탄아미드;
(S)-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}옥시)부탄아미드;
(R)-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}옥시)부탄아미드;
4-메톡시-2-{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(R)-4-메톡시-2-{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(S)-4-메톡시-2-{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-[(1-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시]부탄아미드;
4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드;
(R)-4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드;
(S)-4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)헥산아미드;
2-[(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시]-N-(5-메틸피리딘-2-일)헥산아미드
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피라진-2-일)헥산아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)헥산아미드;
2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(2R)-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-(디메틸아미노)-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
3-아세트아미도-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
4-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-5-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]-5-옥소펜탄산;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N1-(5-메틸피리딘-2-일)펜탄디아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N5-메틸-N1-(5-메틸피리딘-2-일)펜탄디아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-4-(2-메톡시에톡시)-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-4-메톡시-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-3-메틸-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)펜탄아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-이소옥사졸-3-일-3-메틸펜탄아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)펜탄아미드;
2-[(1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]-4-(2-메톡시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
2-[(1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]-4-(2-메톡시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)헥산아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-이소옥사졸-3-일헥산아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-4-(2-메톡시에톡시)- N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)옥탄아미드;
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-이소옥사졸-3-일옥탄아미드;
2-에톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
2-에톡시-N-이소옥사졸-3-일-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}아세트아미드;
2-[(1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시]-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(R)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)헥산아미드;
(S)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)헥산아미드;
2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(2R)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
(2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2R)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피라진-2-일)부탄아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2R)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드; 및/또는
(2S)-2-[1-(2-시아노페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-프로판-2-일옥시프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-프로판-2-일옥시프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(1-(3-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(S)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-피라진-2-일-프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸이소옥사졸-3-일)프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(4-메틸-2-피리딜)프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(2-피리딜)프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-이소옥사졸-3-일-프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-피리미딘-4-일-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드;
(2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-이소프로폭시-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-이소프로폭시-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-에톡시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-플루오로-2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-피리미딘-4-일-프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(4-시아노티아졸-2-일)-3-이소프로폭시-프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-[1-(3-메틸피리딘-4-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-(1-(2-(메틸술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2R)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-5-히드록시-N-(5-메틸-2-피리딜)펜탄아미드;
(2S)-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-에톡시-2-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-3-에톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-에톡시-2-[1-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸-2-피리딜)-2-[1-(3-메틸-4-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-3-(시클로부톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-[1-(3-메틸-4-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-3-(시클로부톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-[1-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-[5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(시클로부톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-메틸술포닐-2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-3-(시클로부톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-[1-(2-메틸술포닐페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-3-(시클로부톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-[1-(3-메틸-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-3-(시클로부톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(1-페닐피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일)옥시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-N-(5-메틸-2-피리딜)부탄아미드;
(2S)-3-(시클로부톡시)-2-[1-(3-메틸피라진-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-메틸-2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-N-(5-메틸-2-피리딜)부탄아미드;
(2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸-2-피리딜)-2-[1-(2-메틸-3-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
6-[[(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-프로판오일]아미노]-N,N-디메틸-피리딘-3-카르복시아미드;
(2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸-2-피리딜)-2-[1-(4-메틸-3-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-3-(시클로부톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-[1-(2-메틸-3-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-에톡시-2-[1-(2-메틸-3-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-2-피리딜)프로판아미드;
(2R)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(시클로부톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(시클로부톡시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(시클로부톡시)-N-(5-메틸-2-피리딜)프로판아미드;
[(3S)-3-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-[(5-메틸-2-피리딜)아미노]-4-옥소-부틸] 아세테이트;
(2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸-2-피리딜)-2-[1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-메틸-2-피리딜)-4-메틸술포닐-부탄아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-메탄술폰아미도-N-(5-메틸-2-피리딜)부탄아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)부탄아미드;
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-부탄아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-N-(2-피리딜)부탄아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-4-히드록시-부탄아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-4-히드록시-부탄아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-N-피리미딘-4-일-부탄아미드; 및/또는
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-[1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)프로판아미드;
6-((2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판아미도)-N,N-디메틸니코틴아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(S)-2-(1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(5-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(5-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(5-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-에톡시프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-(1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2S)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((S)-1-히드록시프로판-2-일옥시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((S)-1-히드록시프로판-2-일옥시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
(2S)-2-(3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-에톡시프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)-2-(3-o-tolyl-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)프로판아미드;
(2S)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(피리딘-2-일)-2-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드;
(2S)-3-이소프로폭시-2-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-5-히드록시펜탄아미드;
(2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-5-히드록시펜탄아미드;
(2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-에톡시프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-3-(아제티딘-1-일)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-2-피리딜)-2-[1-(4-메틸-3-티에닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸-2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-N-(5-시아노-2-피리딜)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-N-(5-시아노-2-피리딜)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(2,6-디시아노페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-플루오로-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)-N-(2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 용어 "중 임의의 하나 이상"은 1 내지 258의 상기 화합물의 임의의 수를 의미한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 중 하나 이상(즉, 1 내지 12 중 임의의 수) 중에서 선택되는 화합물을 제공한다:
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드; 및
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
사용된 컴퓨터 명명 패키지에 따라서, 본 발명의 어떤 화합물은 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일 화합물로 명명되며, 다른 화합물은 피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일 화합물로 명명되었다. 당업자라면, 이들 용어는 동일한 복소환 고리를 기술하는 것으로 이해할 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하지만, 바로 위의 화합물 리스트 중 어느 것에서 화합물 중 어느 하나는 배제된다.
본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는, 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 생성할 수 있는 생전구체 또는 약학적으로 허용 가능한 화합물(예컨대, 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 특히 생체내 가수분해 가능한 에스테르)이다. 다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 알려져 있다. 그러한 프로드러그의 예에 대해서 하기 문헌들을 참조할 수 있다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by KrogsgaardLarsen;
c) H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 138 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
상기 인용된 문헌의 내용은 본 명세서에서 참고로 포함한다.
프로드러그의 예는 다음과 같다. 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들면 사람 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모체 산 또는 알코올을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 적절한 약학적으로 허용 가능한 에스테르는 C1 내지 C6알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, C1 내지 C6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3 내지 C8시클로알콕시카르보닐옥시C1 내지 C6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 무기산 에스테르, 예컨대 인산 에스테르(포스포아미드산 고리 에스테르를 포함함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모체 히드록시기/들을 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성 기의 선택은 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예컨대 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염이다. 한 가지 양태에서, 적절한 산 부가 염은 염산, 황산, 메탄술폰산 또는 시트르산을 가진 것이다. 산 부가 염은, 예를 들면 HET-1에 존재할 수 있는 임의의 충분히 염기성인 기로 형성될 수 있으며, 예를 들면 치환기 R2일 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 벤즈옥사진온 유도체의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, GLK를 통하여 매개되는 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, GLK를 통하여 매개되는 질환, 특히 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
화합물은 이 방식으로 사용하기 위한 약학 조성물로서 적절하게 조제된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 조건에서 언급된 화합물을 비롯하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 GLK 매개 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 GLK 매개 질환, 특히 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 특정 질환은 저혈당증의 심각한 위험 없이 2형 당뇨병에서 혈당 저하(및 1형 치료 가능), 이상지질혈증, 비만, 인슐린 저항, 대사 증후군 X, 내당능 손상을 포함한다.
상기 논의된 바와 같이, 따라서 GLK 시스템은 잠재적 "비만형 당뇨(Diabesity)" 표적으로서 기술될 수 있다(당뇨병과 비만 둘 다에 유리함). 따라서, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 당뇨병과 비만의 병용 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 비만과 당뇨병의 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 비만과 당뇨병을 병용 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 비만의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 비만 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 비만을 치료하는 방법이 제공된다.
발명의 화합물은, 바람직한 물리적 및/또는 약동학적 성질 및/또는 독성 프로파일 때문에 약제로서 사용하기에 특히 적절할 수 있다.
발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용(예컨대, 미분말 또는 액상 에어로졸), 통기 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 장내 투여를 위한 좌제)에 적절한 형태일 수 있다. 경구용에 적절한 제형이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학 부형제를 사용하여 용이한 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은, 예를 들면 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제형은 당업계에 널리 알려진 용이한 코팅제 및 절차를 사용하여 위장관 내에서 활성 성분의 붕해 및 뒤이은 흡수를 조절하거나, 또는 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 미분 형태의 활성 성분을 1 종 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 함유한다. 수성 현탁액은 또한, 1 종 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유(예컨대, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예컨대, 유동 파라핀)에 현탁시킴으로써 조제될 수 있다. 유성 현탁액은 또한, 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 전술한 것, 그리고 향미제를 첨가하여 맛이 있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
일반적으로, 물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는 데 적절한 분산 가능한 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 헌탁제 및 1 종 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 위에서 언급한 것들을 예로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 수중유 에멀션 형태일 수 있다. 유상은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제의 예로는 천연 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스와 함께 조제될 수 있으며, 또한 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있으며, 상기 언급된 1 종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 절차에 따라서 조제될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고체 또는 액체 소적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 에어로졸 장치를 마련하여 계량된 양의 활성 성분을 분배하는 것이 용이하다.
제형에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합하는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 불가피하게 달라질 것이다. 예를 들면, 사람에 대한 경구 투여용으로 의도되는 조제물은 일반적으로, 예를 들면 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을, 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량% 범위일 수 있는 부형자의 적절하고 용이한 양과 배합하여 함유한다. 단위 제형은, 일반적으로 활성 성분 약 1 mg 내지 약 500 mg을 함유한다. 투여 경로 및 투약 섭생에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투약 규모는 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라, 의약의 널리 알려진 원리에 따라서 당연히 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I의 화합물을 사용할 때, 일반적으로, 이는, 예를 들면 kg 체중당 0.5 mg 내지 75 mg 범위의 1일 투여량이 수용되도록, 필요에 따라서 분할 투여량으로 제공되도록 투여될 수 있다. 일반적으로, 비경구 경로가 이용될 때 보다 낮은 투여량이 투여된다. 따라서, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 예컨대 kg 체중 당 0.5 mg 내지 30 mg 범위의 투여량이 일반적으로 사용된다. 유사하게, 흡입 투여의 경우, 예컨대 kg 체중 당 0.5 mg 내지 25 mg 체중 범위의 투여량이 일반적으로 사용된다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 GLK 활성의 상승은 단독 요법으로, 또는 치료하고자 하는 징후에 대한 1종 이상의 다른 물질 및/또는 요법과 병용하여 적용될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 다른 약리학적 활성 물질을 포함하는 약학 배합물(pharmaceutical combination)을 제공하는데, 특히 상기 다른 약리학적 활성 물질은 2형 당뇨병 또는 비만 또는 관련 병태의 치료를 위한 의약이다.
그러한 병용 치료는 치료의 개별 구성요소의 동시, 연속 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다. 동시 치료는 단일 정제 또는 별도의 정제일 수 있다. 예를 들면, 당뇨병의 치료에서, 화학요법은 하기의 주요 치료 카테고리를 포함할 수 있다:
1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
2) 인슐린 분비 촉진제, 예를 들어 술포닐우레아(예를 들면, 글리벤클라미드, 글리피지드), 식사 당 조절제(예를 들면, 레파글리니드, 나테글리니드);
3) 인크레틴 작용을 개선시키는 제제(예를 들면, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴 또는 알로글립틴 및 GLP-1 작동제);
4) 인슐린 민감제, 예를 들어 PPAR 감마 작동제(예를 들면, 피오글리타존 및 로시글리타존), 그리고 복합 PPAR알파 및 감마 활성을 가진 제제;
5) 간 글루코스 균형을 조절하는 제제(예를 들면, 메트포르민, 프럭토스 1,6 비스포스파타제 억제제, 글리코겐, 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제);
6) 장으로부터 글루코스의 흡수를 감소시키도록 계획된 제제(예컨대, 아카르보스);
7) 신장에 의한 글루코스의 재흡수를 방지하는 제제(SGLT 억제제, 예를 들면 다파글리플로진);
8) 장기간 고혈당증의 합병증을 치료하도록 계획된 제제(예컨대, 알도스 리덕타제 억제제);
9) 항비만제(예컨대, 시부트라민 및 오를리스타트);
10) 항이상지질혈증제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예컨대, 스타틴); PPARα 작동제(피브레이트, 예컨대 겜피브로질), 담즙산 봉쇄제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물성 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(나이신 및 저속 방출 조제물);
11) 항고혈압제, 예컨대 β-차단제(예컨대, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 길항제(예컨대, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예컨대, 칸데사르탄), α -길항제 및 이뇨제(예컨대, 푸로세미드, 벤즈티아지드);
12) 지혈 조절제, 예컨대 항응혈제, 섬유소 용해 활성화제 및 항혈소판제; 트롬빈 길항제; 인자 Xa 억제제; 인자 VIIa 억제제; 항혈소판제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와르파린;
13) 글루카곤의 작용을 길항하는 제제; 및
14) 항염증제, 예컨대 비스테로이드계 항염증 약물(예컨대, 아스피린) 및 스테로이드계 항염증제(예컨대, 코르티손).
본 발명의 다른 양태에 따르면, 후술되는 실시예에서 최종 생성물로서 생성되는 개별 화합물 및 이의 염이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 그러한 화합물 또는 구조적으로 관련된 화합물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 알려진 임의의 공정에 의해 제조할 수 있다. 작용기는 통상의 방법을 사용하여 보호 및 탈보호할 수 있다. 아미노 및 카르복실산 보호기와 같은 보호기(뿐만 아니라 형성 및 궁극적인 탈보호 수단)의 예에 대해서는 문헌(T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991)을 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 공정이 본 발명의 또 다른 양태로서 제공된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 비활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 염기, 예를 들면 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 수소화나트륨의 존재 하에, -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식
II
예를 들면:
(상기 식에서, R1, R2, R3, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, X1은 이탈기, 예를 들면 할로, 특히 클로로이다)
화학식
III
(상기 식에서, R2, R3 및 L은 상기 정의된 바와 같다)
화학식 I의 화합물은 또한, 비활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서, 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재 하에, -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식
IV
예를 들면
(상기 식에서, R1, R5 , R6 및 L은 상기 정의된 바와 같다)
화학식 V
(상기 식에서, R2, R3 및 L은 상기 정의된 바와 같고, X2는 이탈기, 예를 들면 할로, 특히 클로로이다)
화학식 I의 화합물은 또한, 염기, 예를 들면 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 IV의 화합물과 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있는데, 여기서 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 계내 형성된다:
화학식
IV
예를 들면
(상기 식에서, R1, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, L은 예를 들면 S이다)
화학식
VI
(상기 식에서, R2는 상기 정의된 바와 같고, X2는 이탈기, 예를 들면 할로, 특히 브로모이며, Y는 클로로이다)
화학식
VII
H2NR3
(상기 식에서, R3은 상기 정의된 바와 같다)
또는 X2가 히드록시이고, Y가 알콕시, 예를 들면 메톡시인 경우, 루이스산, 예컨대 트리메틸 알루미늄 또는 이소프로필마그네슘 브로마이드의 존재 하에 반응시킨다.
화학식 I의 화합물은 또한, 비활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서, 염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재 하에, -25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 또는 루이스산, 예를 들면 트리메틸 알루미늄의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 하기 화학식 VIII의 화합물과 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식
VIII
예를 들면
(상기 식에서, R5 , R6 및 L은 상기 정의된 바와 같고, Rx는 (1-4C)알킬이다)
화학식 II 및 IV의 특정 중간체는 신규한 것으로 믿어지며, 본 발명의 독립적인 양태를 구성한다.
R2가 (1-6C)알콕시메틸인 경우, 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 1에 개략 설명된 바와 같이 제조할 수 있으며, 여기서 R은 (1-6C)알킬이다. 반응식 1에 나타낸 공정은 본 발명의 또 다른 양태를 구성한다.
반응식 1의 단계 a)로 나타낸 바와 같은 알코올에 의한 에폭시에스테르의 개환은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌(Synthetic Communications, Vol 33 (2003), pp687-692)을 참조할 수 있다. 일반적으로, 반응은 루이스산 촉매의 사용을 요하며, 구체적으로 과염소산마그네슘(Mg(ClO4)2)이 상기 문헌에 공지되어 있고, 용매를 첨가하지 않고 사용한다. 본 발명자들은 이 공정이 급속한 가스 발생 및/또는 폭발과 함께 자발적인 분해의 위험을 수반하는데, 이는 루이스산을 바꾸고, 용매를 반응물에 가함으로써 감소될 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, 단계 a)는 마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에, 적절하게는 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서, 가장 특별하게는 에틸 아세테이트 중에서 수행된다. 이 공정은 하기 중간체 C7a에 예시되어 있다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 양태에서, 마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에 에틸 아세테이트 중에서 메틸 옥시란-2-카르복실레이트(IX)와 알코올 ROH(식 중, R은 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 Rx 3SiO(2-4C)알킬(식 중, 각각의 Rx는 독립적으로 (1-6C)알킬 및 페닐 중에서 선택됨)이다)과 반응시켜서 화학식 X의 화합물을 제공하는 방법이 제공된다.
반응식 1
ROH(식 중, R은 Rx 3SiO(2-4C)알킬임)의 적절한 예는 다음을 포함한다:
유사한 절차에서, 아민을 사용하여 아제티딘을 제조할 수 있다:
RR'NH의 적절한 예는 다음을 포함한다:
한 가지 양태에서, R은 (1-6C)알킬이다. 다른 양태에서, R은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로부틸이다.
화학식 IX의 화합물이 메틸 에스테르이더라도, 다른 알킬 에스테르도 사용할 수 있다.
화학식 IX의 화합물이 거울상 입체 이성질적으로 풍부한 경우, 그로부터 제조되는 화학식 X 및 III의 화합물도 거울상 입체 이성질적으로 풍부할 것임을 이해해야 한다.
대안으로, 화학식 X의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시켜서 화학식 VIII의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 공정 a) 내지 b)에 따라서 제조할 수 있다.
a) 화학식 XI의 화합물의 반응(식 중, X3은 이탈기, 예컨대 할로(예를 들면, 클로로), 또는 링커기 L에 대한 전구체, 예컨대 OH 또는 SH, 또는 이탈기에 대한 전구체, 예컨대 OH, SMe, S(p-톨릴) 또는 NH2이고; LG는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐이며; R1, R5, R6, A, B, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다):
화학식 XI의 화합물은 당업계에 공지된 공정에 의해 제조할 수 있다.
X3이 OH인 화합물은 POCl3와 같은 염소화제와의 반응에 의해 X3이 Cl인 화합물로 전환시킬 수 있다는 것은 이해할 것이다.
b) 화학식 XII의 화합물과 화학식 XIII의 화합물의 반응(식 중, R1, R5, R6, A, B, X, X3, Y 및 Z 는 상기 정의된 바와 같고; LG2는 Z=C인 경우, 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐과 같은 이탈기이며, LG2는 Z=N인 경우, H이고; Met는 PdO 또는 CuI, 예컨대 PdPPh3 또는 CuI와 같은 전이 금속을 함유하는 촉매에 의해 매개되는, 커플링 반응에 적절한 기, 예컨대 -B(OH)2 및 -SnBu3이다):
대안으로, 상기 반응은 동등한 절차에 의해 실행될 수 있다는 것은 이해될 것이며, 여기서 Met 기는 Z 상의 치환기이고, LG2는 R1에 결합되며, LG2는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐이고, Met는 Z=C인 경우 상기 정의된 바와 같지만, Met는 Z=N인 경우 H이다.
X3은 OH인 화학식 XI 및 XII의 화합물과 같은 화합물은 두 가지 호변이상 형태로 존재할 수 있지만, 본 명세서에서는 이들을 엔올 형태로 도시함을 이해해야 한다.
화학식 XII의 화합물은 당업계에 공지된 공정에 의해, 또는 당업계에 공지된 공정과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. X=Y=Z=N인 경우를 예를 들면, 다음 공정:
을 사용할 수 있거나, 또는 예를 들어 하기 반응식에 따라서 B가 C인 경우, 메틸 포르메이트, 포름산과 황산의 혼합물 또는 트리메틸오르토포르메이트와 같은 시약 및 B가 N인 경우, 질산과 같은 시약을 사용할 수 있다:
제조 공정 동안,분자 내 작용기에 대한 보호기를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로서 문헌에 기재되거나 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 통상의 방법에 의해 제거할 수 있으며, 그러한 방법은 분자 내 다른 곳의 기를 최소한으로 방해하면서 보호기의 제거를 실행하도록 선택된다.
보호기의 특정예는 편의를 위하여 하기에 제공되는데, "저급"은 적용되는 기가 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 이러한 예가 총 망라된 것은 아님을 이해해야 한다. 보호기 제거 방법의 특정예가 하기에 주어지지만, 유사하게 이것이 총 망라된 것은 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기 사용 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범주 내에 있다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 방향지방족 알코올 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기일 수 있다(상기 알코올 또는 실란올은 바람직하게는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유함). 카르복시 보호기의 예는 직쇄 또는 분지쇄(1-12C)알킬기(예컨대, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예컨대, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예컨대, 아세톡시메틸, 프로피온일옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예컨대, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예컨대, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예컨대, 트리메틸실릴에틸) 및 (2-6C)알켄일기(예컨대, 알릴 및 비닐에틸)을 포함한다.
카르복실 보호기의 제거에 특히 적절한 방법은, 예를 들면 산, 금속 또는 효소적 촉매화 가수분해를 포함한다.
히드록시 보호기의 예는 메틸, t-부틸, 저급 알켄일기(예컨대, 알릴); 저급 알칸오일기(예컨대, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, t-부톡시카르보닐); 저급 알켄일옥시카르보닐기(예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐,p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬/아릴실릴기(예컨대, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 테트라히드로피란-2-일; 아릴 저급 알킬기(예컨대, 벤질)기; 및 트리아릴 저급 알킬기(예컨대, 트리페닐메틸)를 포함한다. 아미노 보호기의 예는 포르밀, 아랄킬기(예컨대, 벤질 및 치환 벤질, 예컨대 p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예컨대, t-부톡시카르보닐); 저급 알켄일옥시카르보닐(예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예컨대, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환 벤질리덴기를 포함한다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적저란 방법은, 예를 들면 친핵성 치환, 산, 염기, 금속 또는 효소적 촉매화 가수분해, 접촉 가수소분해/수소화 또는 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대한 광분해 또는 실릴기에 대한 플루오르 이온 이용을 포함한다. 예를 들면, 히드록시기에 대한 메틸에테르 보호기는 트리메틸실릴요오다이드에 의해 제거할 수있다. 히드록시기에 대한 tert-부틸 에테르 보호기는 가수분해, 예를 들면 메탄올 중의 염산을 사용함으로써 제거할 수 있다.
아미드기에 대한 보호기의 예는 아랄콕시메틸(예컨대, 벤질옥시메틸 및 치환 벤질옥시메틸); 알콕시메틸(예컨대, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴에톡시메틸); 트리 알킬/아릴실릴(예컨대, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 트리 알킬/아릴실릴옥시메틸(예컨대, t-부틸디메틸실릴옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸); 4-알콕시페닐(예컨대, 4-메톡시페닐); 2,4-디(알콕시)페닐(예컨대, 2,4-디메톡시페닐); 4-알콕시벤질(예컨대, 4-메톡시벤질); 2,4-디(알콕시)벤질(예컨대, 2,4-디(메톡시)벤질) 및 알크-1-엔일(예컨대, 알릴, 부트-1-엔일 및 치환 비닐, 예컨대 2-페닐비닐)을 포함한다.
아랄콕시메틸기는 아미드기와 적절한 아랄콕시메틸 클로라이드의 반응에 의해 아미드기로 도입하고, 접촉 수소화에 의해 제거할 수 있다. 알콕시메틸, 트리 알킬/아릴실릴 및 트리 알킬/실릴옥시메틸기는 아미드와 적절한 염화물의 반응에 으해 도입하고, 산으로 제거할 수 있거나, 또는 실릴 함유 기의 경우, 플루오르 이온으로 제거할 수 있다. 알콕시페닐 및 알콕시벤질기는 적절한 할라이드로 아릴화 또는 알킬화에 의해 용이하게 도입하고, 세릭 암모늄 니트레이트로 산화시킴으로써 제거할 수 있다. 끝으로, 알크-1-엔일기는 아미드와 적절한 알데히드의 반응에 의해 도입하고, 산으로 제거할 수 있다.
상기의 다른 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 양태에서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 대안의 바람직한 양태 및 구체예도 적용한다.
하기 실시예는 예시 목적이며, 본 출원의 범주를 한정하려는 것은 아니다. 각각의 예시된 화합물은 본 발명의 특정하고 독립적인 양태를 나타낸다. 하기 비한정적인 실시예에서, 달리 설명하지 않는 한, 다음과 같다:
(i) 증발은 감압 하에 회전식 증발에 의해 수행하였고, 워크업 절차는 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고형분을 제거한 후 수행하였다.
(ii) 조작은 실온, 즉 18 내지 25℃ 범위 및 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체의 분위기 하에서 수행하였다.
(iii) 수율은 단지 예시를 위해 제공한 것이고, 반드시 얻을 수 있는 최대치가 아니다.
(iv) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 분광 기술에 의해 확인하였으며; 양성자 자기 공명 화학 이동 값은 델타 눈금으로 측정하였고, 피크 다중도는 다음과 같이 나타낸다: s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; m, 다중항; br, 브로드; q, 사중항; quin, 오중항; 육중항.
(v) 중간체는 대체로 완전히 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(vi) 플래쉬 크로마토그래피는 달리 설명하지 않는 한 실리카 상에서 수행하였다.
(vii) 거울상 입체 이성질체 잉여(ee)는 Chiralcel OJ 또는 Chiralpak AD-H와 같은 키랄 고정상을 사용하여 HPLC에 의해 및/또는 (1S)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올(CAS 18531-99-2) 또는 (1R)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디올(CAS 18531-94-7)과 같은 적절한 키랄 이동 시약을 사용하여 NMR에 의해 결정하였다.
약어
ACN 아세토니트릴
n-BuLi n-부틸리튬
m-CPBA 3-클로로퍼벤조산
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디(메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FMOC 9-플루오렌일메틸 카르바메이트
IPA 이소프로필 알코올
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
TBDMSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
THF 테트라히드로푸란
ESI 전자분무 이온화
RT 실온
cat 촉매량
ee 거울상 입체 이성질체 잉여
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸카르보디이미드 염산염
방법 1
실시예 1: 2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
LHMDS(1.40 mL, THF 중의 1.0 M, 1.40 mmol)를 무수 THF(5 mL) 중의 2-히드록시-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(200 mg, 0.951 mmol)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10 분 동안 유지시키고, 무수 THF(3 mL) 중의 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(265 mg, 1.00 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 1½ 시간 동안 가열하였다(실시예 49에서 LHMDS 3 당량을 더 가하고, 반응물을 18 시간 동안 50℃로 가열하였다). 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc: 2/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고형분(323 mg)으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 6.13 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C21H20 35ClN6O3에 대한 이론치: 439.1285. 실측치: 439.1287.
실시예 2: (R)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
및 실시예 3: (S)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
라세미 2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(100 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak AS(250 x 20 mm, 5 ㎛); 이동상 헵탄/IPA: 60/40; 유속 15 ml/분; UV 275 nm; 온도 40℃)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (R)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(44.1 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 6.10 (t, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 및 (S)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(45.7 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 6.10 (t, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 4: 3-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 A2 및 B3으로부터 방법 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.11 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), HRMS: (M+H+) C22H23N6O4에 대한 이론치: 435.1780. 실측치: 435.1773.
실시예 5: (R)-3-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
및 실시예 6: (S)-3-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
라세미 3-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(100 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak AD(250 x 20 mm, 5 ㎛); 이동상 헵탄/IPA: 40/60; 유속 15 ml/분; UV 275 nm; 온도 40℃)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (R)-3-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(39.0 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.10 (dd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 및 (S)-3-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(41.1 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.10 (dd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 7: 2-{[1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 A2 및 B6으로부터 방법 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C22H19 35Cl2N6O3:에 대한 이론치: 473.0895. 실측치: 473.0904.
실시예 8: 3-메톡시-2-[(1-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시]-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 A2 및 B11로부터 방법 1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.07 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C16H19N6O3에 대한 이론치: 343.1518. 실측치: 343.1529.
실시예 9: 2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드
중간체 A1 및 B1로부터 방법 1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (m, 4H), 6.07 (t, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C22H22 35ClN6O4S에 대한 이론치: 501.1111. 실측치: 501.1070.
실시예 10: 2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드
중간체 A1 및 B3으로부터 방법 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.08 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C23H25N6O5S에 대한 이론치: 497.1607. 실측치: 497.1630.
실시예
11: (R)-2-{[1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)-4-(
메틸술포닐
)
부탄아미드
및
실시예
12: (S)-2-{[1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)-4-(
메틸술포닐
)
부탄아미드
라세미 2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드(48.5 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak OD(250 x 20 mm, 10 ㎛); 이동상 헵탄/EtOH: 30/70; 유속 20 ml/분; UV 240 nm; 상온)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (R)-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드(15.0 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.10 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 및 (S)-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드(20.0 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.11 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예
13: 4-
메톡시
-2-{[1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
중간체 A12 및 B5로부터 방법 1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.96 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.28 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C23H25N6O4에 대한 이론치: 449.1937. 실측치: 449.1936.
실시예
14: (R)-4-
메톡시
-2-{[1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
및
실시예
15: (S)-4-
메톡시
-2-{[1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
라세미 4-메톡시-2-{[1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(140.0 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak IA(250 x 20 mm, 5 ㎛); 이동상 헵탄/EtOH: 30/70; 유속 12 ml/분; UV 254 nm; 온도 40℃)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (R)-4-메톡시-2-{[1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(63.4 mg, >98% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.95 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 및 (S)-4-메톡시-2-{[1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(62.7 mg, 99.7% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.95 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예
16: 4-
메톡시
-2-{[1-(2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
중간체 A12 및 B2로부터 방법 1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (m, 4H), 5.96 (t, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C23H25N6O3에 대한 이론치: 433.1988. 실측치: 433.1984.
실시예
17: (S)-4-
메톡시
-2-{[1-(2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
및
실시예
18: (R)-4-
메톡시
-2-{[1-(2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시
}-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
라세미 4-메톡시-2-{[1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(122.0 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak OD(250 x 20 mm, 5 ㎛); 이동상 MeOH; 유속 15 ml/분; UV 230 nm; 상온)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (S)-4-메톡시-2-{[1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(49.1 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (m, 4H), 5.96 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 및 (R)-4-메톡시-2-{[1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(53.5 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38 (m, 4H), 5.95 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
실시예
19: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-4-
메톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
중간체 A12 및 B1로부터 방법 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 5.95 (t, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C22H22 35ClN6O3에 대한 이론치: 453.1442. 실측치: 453.1452.
실시예 20: (R)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
및 실시예 21: (S)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
라세미 2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(200 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak OJ(250 x 20 mm, 5 ㎛); 이동상 헵탄/EtOH: 30/70; 유속 19 ml/분; UV 285 nm; 온도 20℃)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (R)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(89 mg , >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 5.94 (t, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 및 (S)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(93 mg , >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 5.95 (t, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
실시예 22: 4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
중간체 A12 및 B3으로부터 방법 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (d, 2H), 2.29 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C23H25N6O4에 대한 이론치: 449.1937. 실측치: 449.1951.
실시예 23: (R)-4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
및 실시예 24: (S)-4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
라세미 4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(100 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak AS(250 x 20 mm, 5 ㎛); 이동상 헵탄/IPA: 60/40; 유속 13 ml/분; UV 275 nm; 온도 40℃)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (R)-4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(54.4 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.95 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 및 (S)-4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(53.7 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.95 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (d, 2H), 2.29 (s, 3H).
실시예 25: 2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
중간체 A12 및 B7로부터 방법 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.91 (t, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.44(s 3H), 2.40 (m, 2H). HRMS: (M+H+) C22H21F2N6O3에 대한 이론치: 455.1643. 실측치: 455.1657.
실시예 26: (R)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
및 실시예 27: (S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
라세미 2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(160 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak AS(250 x 20 mm, 5 ㎛); 이동상 헵탄/EtOH: 75/25; 유속 18 ml/분; UV 230 nm; 온도 22℃)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (R)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(37.6 mg, >99% ee): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.94 (t, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 및 (S)-2-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(53.7 mg, >99% ee): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.94 (t, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 28: 4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}옥시)부탄아미드
중간체 A12 및 B4로부터 방법 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.94 (t, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C23H22F3N6O3에 대한 이론치: 487.1705. 실측치: 487.1708.
실시예 29: (S)-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}옥시)부탄아미드
및 실시예 30: (R)-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}옥시)부탄아미드
라세미 4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}옥시)부탄아미드(178 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak AD(250 x 20 mm, 5 ㎛); 이동상 헵탄/EtOH: 30/70; 유속 18 ml/분; UV 254 nm; 온도 20℃)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (S)-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}옥시)부탄아미드(61.6 mg, >98% ee): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.55 (t, 2H), 5.98 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 및 (R)-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}옥시)부탄아미드(52.0 mg, >99% ee): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.55 (t, 2H), 5.98 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예
31: 4-
메톡시
-2-{[1-(3-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
중간체 A12 및 B10으로부터 방법 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.90 (t, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.40 (m, 5H), 2.21 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C23H25N6O3에 대한 이론치: 433.1988. 실측치: 433.2008.
실시예
32: (R)-4-
메톡시
-2-{[1-(3-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-메틸피리딘-2-일)
부탄아미드
및
실시예
33: (S)-4-
메톡시
-2-{[1-(3-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
라세미 4-메톡시-2-{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(159 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak IA(250 x 20 mm, 5 ㎛); 이동상 헵탄/IPA: 30/70; 유속 14 ml/분; UV 265 nm; 온도 40℃)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (R)-4-메톡시-2-{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(59 mg, >99% ee): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.49 (d, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 및 (S)-4-메톡시-2-{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(54 mg, >99% ee): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (dd, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예
34: 4-
메톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)-2-[(1-피리딘-2-일-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일)
옥시
]
부탄아미드
중간체 A12 및 B8로부터 방법 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.87 (t, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C21H22N7O3에 대한 이론치: 420.1784. 실측치: 420.1797.
실시예
35: 4-
메톡시
-2-{[1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
부탄아미드
중간체 A13 및 B3으로부터 방법 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.01 (t, 1H), 3.77 (d, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.32 (d, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C22H23N6O4S에 대한 이론치: 455.1501. 실측치: 455.1490.
실시예
36: (R)-4-
메톡시
-2-{[1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
부탄아미드
및
실시예
37: (S)-4-
메톡시
-2-{[1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
부탄아미드
라세미 4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-피리딘-2-일)프로판아미드(90 mg)의 거울상 입체 이성질체를 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak AD(250 x 20 mm, 5 ㎛); 이동상 헵탄/에탄올: 50/50; 유속 15 ml/분; UV 270 nm; 온도 20℃)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (R)-4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드(24 mg, >99% ee): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.80 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.35 (d, 3H), 및 (S)-4-메톡시-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드(26.1 mg, >99% ee): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.87 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (d, 3H).
실시예
38: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
헥산아미드
중간체 A3 및 B1로부터 방법 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 5.85 (t, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.94 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C23H24 35ClN6O2에 대한 이론치: 451.1649. 실측치: 451.1656.
실시예
39: 2-[(1-
메톡시
-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일)
옥시
]-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
헥산아미드
중간체 A3 및 B11로부터 방법 1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.92 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C18H23N6O2에 대한 이론치: 355.1882. 실측치: 355.1892.
실시예
40: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시}
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
헥산아미드
중간체 A4 및 B1로부터 방법 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 5.89 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.94 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C22H23 35ClN7O2에 대한 이론치: 452.1601. 실측치: 452.1576.
실시예 41: 2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)헥산아미드
중간체 A5 및 B1로부터 방법 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.93 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C21H22 35ClN6O2S에 대한 이론치: 457.1213. 실측치: 457.1238.
실시예 42: 2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
중간체 A9 및 B3으로부터 방법 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.81 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.15 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C22H23N6O3에 대한 이론치: 419.1831. 실측치: 419.1810.
실시예 43: (2R)-2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
중간체 A8 및 B3으로부터 방법 1
[α]20 D -31.8° (ACN 중의 1.0 g/100 ml), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.13 (m, 3H). HRMS: (M+H+) C22H23N6O3에 대한 이론치: 419.1831. 실측치: 419.1854.
실시예 44: 2-{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 A10 및 B3으로부터 방법 1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.94 (q, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.80 (d, 3H). HRMS: (M+H+) C21H21N6O3에 대한 이론치: 405.1675. 실측치: 405.1676.
실시예 45 및 46은 없다.
실시예 47: (2R)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-4-(디메틸아미노)-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
중간체 A11 및 B1로부터 방법 1
[α]20 D +7.3° (ACN 중의 1.0 g/100 ml), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 5.86 (t, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (m, 11H). HRMS: (M+H+) C23H25 35ClN7O2에 대한 이론치: 466.1758. 실측치: 466.1763.
실시예 48: 3-아세트아미도-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N-(4-메틸1,3-티아졸-2-일)프로판아미드
중간체 A14 및 B1로부터 방법 1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.18 (br t, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C20H19 35ClN7O3S에 대한 이론치: 472.0958. 실측치: 472.0971.
실시예 49: 4-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-5-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]-5-옥소펜탄산
중간체 A15 및 B1로부터 방법 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.44 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 5.95 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.26 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C22H20 35ClN6O4에 대한 이론치: 467.1234. 실측치: 467.1233.
실시예 50: 2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-N1-(5-메틸피리딘-2-일)펜탄디아미드
THF(1 mL) 중의 4-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-5-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]-5-옥소펜탄산(5.0 mg, 0.011 mmol), 염화암모늄(3.0 mg, 0.054 mmol), DIPEA(7.0 mg, 0.054 mmol) 및 TBTU(7.0 mg, 0.021 mmol)의 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(1 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 정제용 HPLC(이동상 A: 100% ACN, 이동상 B: 물 중의 5% ACN + 95% 0.1 M NH4OAc; 구배: 45 분에 걸쳐 0% A에서 50% A; 유속 25 ml/분; UV: 235 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.0 mg)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.18 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C22H21 35ClN7O3에 대한 이론치: 466.1394. 실측치: 467.1426.
실시예
51: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시
}-N5-메틸-
N1
-(5-
메틸피리딘
-2-일)
펜탄디아미드
THF(1 mL) 중의 4-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}-5-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]-5-옥소펜탄산(5.0 mg, 0.011 mmol), 메틸아민(THF 중의 2 M, 0.043 mmol) 및 TBTU(7.0 mg, 0.021 mmol)의 용액을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물(1 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 정제용 HPLC(이동상 A: 100% ACN, 이동상 B: 물 중의 5% ACN + 95% 0.1 M NH4OAc; 구배: 45 분에 걸쳐 0% A에서 50% A; 유속 25 ml/분; UV: 235 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.0 mg)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 5.91 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 2.82 (d, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C23H23 35ClN7O3에 대한 이론치: 480.1551. 실측치: 480.1503.
방법 2
실시예
52: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오
}-4-(2-메
톡시에
톡시)-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
부탄아미드
DMF(1 mL) 중의 2-브로모-4-(2-메톡시에톡시)-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드(104 mg, 0.308 mmol)이 용액을 DMF(2 mL) 중의 1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-티올(81.0 mg, 0.308 mmol) 및 K2CO3(51.1 mg, 0.370 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 유지시켰다(실시예 54, 55 및 56에 대해서는 45℃ 및 17 시간). 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc: 1/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 점성 유분(145 mg)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.06 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.14 (t, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.27 (m, 4H). HRMS: (M+H+) C22H24 35ClN6O3S2에 대한 이론치: 518.1040. 실측치: 519.1050.
실시예
53: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오}
-4-
메톡시
-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
부탄아미드
중간체 A18 및 B12로부터 방법 2
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.08 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.09 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (m, 1H). HRMS: (M+H+) C20H20 35ClN6O2S2에 대한 이론치: 475.0777. 실측치: 475.0764.
실시예
54: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오}
-3-
메틸
-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
펜탄아미드
중간체 A19 및 B12로부터 방법 2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.48 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.91 (d, 0.56H), 4.81 (d, 0.44H), 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (m, 0.44H), 1.55 (m, 2.56H), 1.21 (m, 3H), 0.99 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C21H22 35ClN6OS2에 대한 이론치: 473.0985. 실측치: 473.0985.
실시예
55: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오}
-N-
이소옥사졸
-3-일-3-
메틸펜탄디아미드
중간체 A21 및 B12으로부터 방법 2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.06 (br d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 4.81 (d, 0.57H), 4.73 (d, 0.43H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 0.43H), 1.63 (m, 0.57H), 1.47 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 0.99 (m, 3H). HRMS: (M+H+) C20H20 35ClN6O2S에 대한 이론치: 443.1057. 실측치: 443.1057.
실시예
56: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오}
-3-
메틸
-N-(5-메틸피리딘-2-일)
펜탄아미드
중간체 A20 및 B12으로부터 방법 2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 4.92 (d, 0.69H), 4.82 (d, 0.31H), 2.40 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (m, 0.39H), 1.68 (m, 0.61H), 1.48 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 0.99 (m, 3H). HRMS: (M+H+) C23H24 35ClN6OS에 대한 이론치: 467.1420. 실측치: 467.1420.
실시예
57: 2-[(1-이소프로필-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일)
티오
]-4-(2-
메톡시에톡시
)-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)
부탄아미드
중간체 A16 및 B14로부터 방법 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.51 (t, 6H). HRMS: (M+H+) C19H27N6O3S2에 대한 이론치: 451.1586. 실측치: 451.1598.
실시예
58: 2-[(1-이소프로필-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일)
티오
]-4-(2-
메톡시에톡시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
중간체 A17 및 B14로부터 방법 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.07 (t, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.53 (t, 6H). HRMS: (M+H+) C21H29 35ClN6O3S에 대한 이론치: 445.2021. 실측치: 445.2016.
방법 3
실시예
59: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오}
-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
헥산아미드
염화티오닐(1.59 g, 13.36 mmol) 중의 2-브로모헥산산(2.00 g, 10.25 mmol)의 교반 용액을 30 분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜서 과량의 염화티오닐을 제거하였다. 새로 제조한 산 염화물(117 mg, 0.548 mmol)을 DCM(2 mL) 중의 2-아미노-4-메틸티아졸(62.1 mg, 0.544 mmol) 및 DIPEA(67.2 mg, 0.520 mmol)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 25 분 동안 유지시킨 후, 이것을 DMF(3 mL) 중의 1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-티올(130 mg, 0.495 mmol) 및 무수 탄산칼륨(102.6 mg, 0.742 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 유지시켰다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 3회 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc: 5/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물(99 mg)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.94 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C21H22 35ClN6OS2에 대한 이론치: 473.0985. 실측치: 473.1027.
실시예 60: 2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-이소옥사졸-3-일헥산아미드
2-브로모헥산산, 3-아미노이소옥사졸 및 중간체 B12로부터 방법 3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.44 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 4.73 (t, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.95 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C20H20 35ClN6O2S에 대한 이론치: 443.1057. 실측치: 443.1081.
실시예
61: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오}
-4-(2-
메톡시에톡시
)-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
부탄아미드
2-클로로-3-메톡시프로피온산, 2-아미노-4-메틸티아졸 및 중간체 B12로부터 방법 3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C19H18 35ClN6O2S2에 대한 이론치: 461.0621. 실측치: 461.0631.
실시예
62: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오
}-3-메
톡
시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
2-클로로-3-메톡시프로피온산, 2-아미노-5-피콜린 및 중간체 B12로부터 방법 3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 5.22 (t, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). HRMS: (M+H+) C21H20 35ClN6O2S에 대한 이론치: 455.1057. 실측치: 455.1085.
실시예
63: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오}
-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
옥탄아미드
2-브로모옥탄산, 3-아미노-4-메틸티아졸 및 중간체 B12로부터 방법 3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.90 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.32 (m, 6H), 0.88 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C23H26 35ClN6OS2에 대한 이론치: 501.1298. 실측치: 501.1298.
실시예
64: 2-{[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오}
-N-
이소옥사졸
-3-
일옥탄아미드
2-브로모옥탄산, 3-아미노이소옥사졸 및 중간체 B12로부터 방법 3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.47 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 0.88 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C22H24 35ClN6O2S에 대한 이론치: 471.1370. 실측치: 471.1370.
실시예 65 내지 70은 없다.
방법 4
실시예
71: 2-
메톡시
-2-{[1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오
}-N-(4-
메틸1
,3-티아졸-2-일)
아세트아미드
수소화나트륨(95%, 3.7 mg, 0.15 mmol)을 무수 THF(4 mL) 중의 2-아미노-4-메틸티아졸(17.6 mg, 0.154 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5 분 동안 유지시킨 후, 에틸 에톡시{[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}아세테이트(50 mg, 0.129 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물과 DCM을 가하고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 40-100% EtOAc로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(1.1 mg)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.03 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.81 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C20H21N6O3S2에 대한 이론치: 457.1116. 실측치: 457.1116.
실시예
72: 2-
에톡시
-N-
이소옥사졸
-3-일-2-{[1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]
티오}
아세테이트
3-아미노이소옥사졸 및 중간체 A24로부터 방법 4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.51 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.13 (t, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.82 (m, 5H), 1.35 (t, 3H). HRMS: (M+H+) C19H19 35ClN6O4S에 대한 이론치: 427.1188. 실측치: 427.1181.
실시예 73은 없다.
방법 5
참조예
74: N-2-[1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일]-N-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)
글리신아미드
수소화나트륨(95%, 19.08 mg, 0.76 mmol)을 무수 THF(3 mL) 중의 2-아미노피리미딘(62.9 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 유지시킨 후, 무수 THF(3 mL) 중의 메틸 N-[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]글리시네이트(200 mg, 0.63 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM, MeOH 및 EtOAc로 연속적으로 분쇄하였다. 나머지 고형분을 고온 DMSO에 용해시키고, 물을 가하여 침전시켜서 표제 화합물을 고형분(37 mg)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.80 (br s, 1H), 8.87 (br t, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 4.59 (d, 2H). HRMS: (M+H+) C17H14 35ClN8O에 대한 이론치: 381.0979. 실측치: 381.0980.
실시예 75는 없다.
실시예
76: 2-[(1-이소프로필-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일)
옥시
]-4-
메톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
중간체 A12 및 B9로부터 방법 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.52 (dd, 6H). HRMS: (M+H+) C19H25N6O3에 대한 이론치: 385.1988. 실측치: 385.2007.
실시예 번호 77 내지 80에 대한 실시예는 없다.
실시예 81: (R)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)헥산아미드
및 실시예 82: (S)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)헥산아미드
2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)헥산아미드 실시예 41(40 mg)의 거울상 입체 이성질체를 키랄 정제용 HPLC(컬럼 Chiralpak AD(250 x 20 mm, 5 ㎛); 헵탄/에탄올 85/5로 용출시킴)에 의해 분리하였다. 이로써 다음 화합물들을 얻었다: (R)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)헥산아미드(17 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.93 (t, 3H) 및 (S)-2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)헥산아미드(17 mg, >99% ee): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
실시예
83: 2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
메틸
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
무수 THF(15 mL) 중의 LHMDS(0.999 mL, 1.00 mmol)의 용액을 질소 하에 3 분에 걸쳐서 무수 THF(15 mL) 중의 라세미 2-히드록시-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드 C1(208 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(3 mL) 중의 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 B1(265 mg, 1.00 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 적가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc(50 mL)로 희석하였으며, 물(2 x 25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 상기 물질을 DCM 중의 30-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜서 2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(320 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.16 (1H, d), 8.08-8.07 (1H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.54-7.51 (2H, m), 7.50-7.44 (2H, m), 5.71 (1H, d), 2.59-2.55 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.21 (3H, d), 1.15 (3H, d), m/z (ESI+) (M+H)+ = 437; HPLC tR = 2.56 min.
하기 실시예(84-96)는 적절한 알코올 및 클로로 유도체로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 84: (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
실시예 85: (2R)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
실시예 86: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
실시예 87: (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
실시예 88: (2R)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
실시예 89: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
실시예 90: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
실시예 91: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
실시예 92: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
실시예 93: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드
실시예 94: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피라진-2-일)부탄아미드
실시예 95: (2S)-2-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
실시예 96: (2S)-2-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
실시예 97: (2S)-2-(1-(2-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
실시예 97a: (2S)-2-[1-(2-시아노페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-프로판-2-일옥시프로판아미드
| 구조 | M/Z | 1H NMR 데이터(400 MHz) | |
| 84 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 437; HPLC tR = 2.55 min | (CDCl3) δ 8.58 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.16 (1H, d), 8.08-8.07 (1H, m), 7.63 - 7.60 (1H, m), 7.54 - 7.51 (2H, m), 7.50 - 7.44 (2H, m), 5.71 (1H, d), 2.59 - 2.55 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.21 (3H, d), 1.15 (3H, d) |
| 85 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 437; HPLC tR = 2.60 min | (CDCl3) δ 8.58 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.16 (1H, d), 8.08 - 8.07 (1H, m), 7.63 - 7.60 (1H, m), 7.54 - 7.51 (2H, m), 7.50 - 7.44 (2H, m), 5.71 (1H, d), 2.59 - 2.55 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.21 (3H, d), 1.15 (3H, d) |
| 86 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 438; HPLC tR = 2.11 min | (DMSO-d6) δ 10.83 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.69 (1H, dd), 8.55 (1H, s), 8.37 (1H, dd), 8.19 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.60 (1H, dd), 5.57 (1H, d), 2.49 - 2.40 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.13 (6H, d) |
| 87 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 439; HPLC tR = 2.21 min | (DMSO-d6) δ 10.85 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.18 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.65 - 7.56 (4H, m), 5.95 - 5.94 (1H, m), 4.06 - 4.01 (1H, m), 3.94 - 3.90 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.24 (3H, s) |
| 88 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 439; HPLC tR = 2.20 min | (DMSO-d6) δ 10.85 (1H,s), 8.62 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.18 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.65-7.56 (4H, m), 5.95-5.94 (1H, m), 4.06-4.01 (1H, m), 3.94-3.90 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.24 (3H, s) |
| 89 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 440; HPLC tR = 1.77 min | (DMSO-d6) δ 10.86 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.33 (1H, dd), 8.17 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 5.95 - 5.94 (1H, m), 4.07 - 4.00 (1H, m), 3.94 - 3.91 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.24 (3H, s) |
| 90 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 441; HPLC tR = 1.59 min | (DMSO-d6) δ 11.18 (1H, s), 9.10 (1H, d), 8.68 (1H, s), 8.66 (1H, dd), 8.57 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 8.31 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 5.99 - 5.96 (1H, m), 4.10 - 3.93 (2H, m), 3.41 (3H, s), 2.44 (3H, s) |
| 91 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 468; HPLC tR = 2.02 min | (CDCl3) δ 8.69 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.46 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.10 - 8.09 (1H, m), 8.00 (1H, dd), 7.52 (1H, dd), 7.47 (1H, dd), 6.02 (1H, t), 4.08 (2H, d), 3.78 - 3.65 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.18 (6H, m) |
| 92 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 469; HPLC tR = 1.82 min | (CDCl3) δ 1.18 - 1.21 (6H, m), 2.54 (3H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.12 (2H, d), 6.04 (1H, t), 7.46 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.64 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.43 (1H, d) |
| 93 |
 |
ESI- (M+H)- = 473; HPLC tR = 2.08 min | (CDCl3) δ 1.17 - 1.21 (6H, m), 2.55 (3H, s), 3.65 - 3.76 (1H, m), 4.11 (2H, d), 6.14 (1H, t), 7.48 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 8.61 - 8.63 (1H, m), 8.62 (1H, s), 9.96 (1H, s) |
| 94 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 439; HPLC tR = 1.95 min | (CDCl3) δ 1.15 - 1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 2.53 (3H, s), 2.57 - 2.61 (1H, m), 5.75 (1H, d), 7.46 - 7.49 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.09 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.61 - 8.62 (1H, m), 8.63 (1H, s), 9.46 (1H, d) |
| 95 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 458; HPLC tR = 2.16 min | (CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.10 - 4.14 (1H, m), 6.12 (1H, t), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.50 - 7.54 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.45 (1H, d) |
| 96 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 457; HPLC tR = 2.27 min | (CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.01 - 4.05 (1H, m), 4.09 - 4.13 (1H, m), 6.09 (1H, t), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.50 - 7.54 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.73 (1H, s) |
| 97 |
 |
ESI+ (M+H)+ = 430; HPLC tR = 1.94 min | (DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.90 - 3.96 (1H, m), 4.01 - 4.09 (1H, m), 5.93 - 5.98 (1H, m), 7.56 - 7.60 (1H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 7.85 - 7.91 (1H, m), 7.94 - 7.98 (2H, m), 8.12 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.64 (1H, s), 10.87 (1H, s), |
| 97a |
 |
(ESI+) (M+H)+ = 458; HPLC tR = 2.29 min. | (CDCl3) δ 1.18 (3H, d), 1.20 (3H, d), 2.29 (3H, s), 3.66 - 3.78 (1H, m), 4.09 (2H, d), 6.02 (1H, t), 7.52 (1H, dd), 7.56 (1H, ddd), 7.79 (1H, ddd), 7.89 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 8.09 - 8.11 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.71 (1H, s) |
실시예
98: (2S)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(333 mg, 0.88 mmol)를 질소 하에 실온에서 DCM(15 mL) 중의 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판산 D2(300 mg, 0.80 mmol), 5-메틸피리딘-2-아민(95 mg, 0.88 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.153 mL, 0.88 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 수층을 DCM(30 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기물을 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜서 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(175 mg, 47.1%, 10% ee)를 얻었다. 이 물질 143 mg을 키랄 정제용 HPLC(Chiralcel OJ, 50 mm x 20 ㎛, 용리제 이소헥산/EtOH/MeOH 70/15/15)에 의해 더 정제하여 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(56 mg, >99%, R 거울상 입체 이성질체 다음에 용출됨)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.17 - 1.20 (6H, m), 2.29 (3H, s), 3.72 (1H, quin), 4.09 (2H, d), 6.02 (1H, t), 7.44 - 7.55 (4H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, s); m/z (ESI)+ (M+H)+ = 467; HPLC tR = 2.63 min
실시예
99: (2R)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
실시예 98에서 얻은 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(10% ee) 143 mg을 키랄 정제용 HPLC(Chiralcel OJ, 50 mm x 20 ㎛, 용리제 이소헥산/EtOH/MeOH 70/15/15)에 의해 정제하여 (2R)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(60 mg, >99% ee, S 거울상 입체 이성질체 전에 용출됨)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.17 - 1.20 (6H, m), 2.29 (3H, s), 3.72 (1H, quin), 4.09 (2H, d), 6.02 (1H, t), 7.44 - 7.55 (4H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, s); m/z (ESI)+ (M+H)+ = 467; HPLC tR = 2.64 min
실시예
100: (2S)-2-[1-(2-
클로로페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-N-(3-
메틸
-1,2,4-
티아디아졸
-5-일)-3-프로판-2-
일옥시프로판아미드
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.82 mL, 0.82 mmol)의 용액을 질소 하에 3 분에 걸쳐서 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-이소프로폭시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드(중간체 C9)(200 mg, 0.82 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(1.5 mL) 중의 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)의 용액을 1 분에 걸쳐서 적가하고, 반응물을 50℃로 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하였으며, 물(10 mL)과 염수(10 mL)로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 1 M 시트르산으로 산성화하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였으며, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 생성된 잔류물을, 이소헥산 중의 60-100% EtOAc의 증가하는 구배로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-프로판-2-일옥시프로판아미드(300 mg, 78%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, d), 1.21 (3H, d), 2.55 (3H, s), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.14 (1H, t), 7.45 - 7.57 (3H, m), 7.62 (1H, dd), 8.40 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.98 (1H, s). m/z (ESI-) (M-H)- = 472; HPLC tR = 2.33 min.
실시예
101: (2S)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
메톡시
-N-(3-
메틸
-1,2,4-
티아디아졸
-5-일)
프로판아미드
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.947 mL, 0.95 mmol)의 용액을 질소 하에 3 분에 걸쳐서 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-메톡시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드(중간체 E1)(187 mg, 0.86 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(1.5 mL) 중의 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(228 mg, 0.86 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 적가하고, 반응물을 50℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하였으며, 1 M 시트르산(25 mL)과 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 0-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드(44 mg, 11%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 3.41 (3H, s), 4.01 (2H, ddd), 6.13 (1H, t), 7.38 - 7.48 (3H, m), 7.56 (1H, dd), 8.34 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.90 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 446.08; HPLC tR = 2.02 min.
실시예
102: (2S)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-4-
메톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(219 mg, 0.82 mmol)을 질소 하에 23℃ THF(5 mL) 중의 나트륨 메탄술피네이트(75 mg, 0.73 mmol) 및 수소화나트륨(38.0 mg, 0.95 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 5 분 동안 교반하였다. (S)-2-히드록시-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(중간체 F1)(142 mg, 0.63 mmol)를 적가하고, 현탁액을 상온에서 30 분 더 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 40-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(250 mg, 87%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 2.42 - 2.47 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.64 (2H t), 5.96 - 5.99 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.50 - 7.53 (1H, m), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.08 - 8.09 (1H, m), 8.12 (1H d), 8.43 (1H, s), 8.60 - 8.63 (3H, m); m/z (ESI+) (M+H)+ = 454; HPLC tR = 1.77 min.
실시예 103: (2S)-2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(3.26 mL, 3.26 mmol)의 용액을 질소 하에 3 분에 걸쳐서 무수 THF(15 mL) 중의 (S)-3-에톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 G1)(730 mg, 3.26 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(1.5 mL) 중의 4-클로로-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(866 mg, 3.26 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 적가하고, 반응물을 50℃로 50 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(930 mg, 63%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t), 2.29 (3H, s), 3.59 - 3.67 (2H, m), 4.06 - 4.17 (2H, m), 6.06 - 6.08 (1H, m), 7.47 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.63 (1H, s), 8.65 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 454.3; HPLC tR = 1.97 min.
실시예 104: (2S)-2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.40 mL, 1.40 mmol)의 용액을 질소 하에 3 분에 걸쳐서 THF(15 mL) 중의 (S)-3-에톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 H1)(315 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(3 mL) 중의 4-클로로-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(372 mg, 1.40 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 적가하고, 반응물을 50℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(330 mg, 52%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.54 (3H, s), 3.60 - 3.68 (2H, m), 4.07 - 4.16 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.64 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.44 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 455; HPLC tR = 1.77 min.
실시예 105: (2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.398 mL, 1.40 mmol)의 용액을 질소 하에 3 분에 걸쳐서 무수 THF(15 mL) 중의 (S)-3-에톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 H1)(315 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(3 mL) 중의 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(371 mg, 1.40 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 적가하고, 반응물을 50℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-[1-(2-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(460 mg, 72%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 2.54 (3H, s), 3.61 - 3.69 (2H, m), 4.07 - 4.16 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.47 - 7.55 (3H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.45 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 454.3; HPLC tR = 2.16 min.
실시예 106: (2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(1-(3-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
수소화나트륨(22.06 mg, 0.55 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 C8)(110 mg, 0.46 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, THF(2 mL) 중의 4-클로로-1-(3-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 I4)(125 mg, 0.51 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨(22.06 mg, 0.55 mmol)을 더 가하고, 반응물을 1 시간 더 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시킨 다음, 물(20 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(1-(3-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(98 mg, 47.4%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.20 (6H t), 2.54 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.71 - 3.77 (1H, m), 4.10 (2H d), 6.04 (1H t), 8.12 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.51 - 8.52 (1H, m), 8.64 - 8.66 (2H, m), 8.71 (1H, s), 9.43 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 450; HPLC tR = 1.73 min.
실시예 107: (S)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
팔라듐(탄소상 10%)(25.5 mg, 0.24 mmol)을 질소 하에 상온에서 메탄올(2.5 mL) 중의 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(실시예 3)(105 mg, 0.24 mmol)에 가하였다. 그 다음, 이것을 수소로 퍼지하고, 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(20.0 mg, 20.7%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.24 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.88 - 4.07 (m, 2H), 5.92 - 5.98 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 3H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 8.15 - 8.20 (m, 3H), 8.62 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.84 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 405.35
실시예 108: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-피라진-2-일프로판아미드
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(333 mg, 0.88 mmol)를 질소 하에 실온에서 DCM(15 mL) 중의 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판산(중간체 D2)(300 mg, 0.80 mmol), 아미노피라진(CAS no. 5049-61-6)(84 mg, 0.88 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.153 mL, 0.88 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 상분리 카트리지를 사용하여 유기상을 분리하였으며, 증발시켰다. 잔류물을, 물 중의 25-75% 아세토니트릴로 용출시키면서 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-피라진-2-일프로판아미드(142 mg, 39%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.18 - 1.22 (6H, m), 3.70 - 3.78 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.08 (1H, t), 7.40 - 7.50 (2H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.62 - 7.64 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.58 (1H, s); (M+H)+ = 454; HPLC tR = 2.26.
하기 실시예는 유사한 절차를 사용하여 적절한 아민으로부터 제조하였다.
실시예 109: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드
실시예 110: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸이소옥사졸-3-일)프로판아미드
실시예 111: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드
실시예 112: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드
실시예 113: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드
실시예 114: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드
실시예 115: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드
실시예 116: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(4-메틸-2-피리딜)프로판아미드
실시예 117: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드
실시예 118: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(2-피리딜)프로판아미드
실시예 119: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-이소옥사졸-3-일-프로판아미드
실시예 120: 2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-피리미딘-4-일-프로판아미드
| 실시예 번호 | 구조 | M/Z | 1H NMR 데이터(400 MHz, CDCl3) |
| 109 |
 |
MH- = 472 tR = 1.47 min. |
1.18 - 1.22 (6H, m), 3.38 (3H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.1 (1H, t), 7.45 - 7.50 (2H, m), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.60 - 7.62 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s) |
| 110 |
 |
(M+H)+ = 457 tR = 2.52 min. |
1.18 - 1.22 (6H, m), 2.40 (3H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.08 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.45 - 7.50 (2H, m), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.60 - 7.62 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.78 (1H, m). |
| 111 |
 |
MH- = 471 tR = 2.32 min |
1.18 - 1.22 (6H, m), 2.40 (3H, s), 3.65 - 3.74 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.1 (1H, t), 7.10 (1H, s), 7.45 - 7.50 (2H, m), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.60 - 7.62 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s). |
| 112 |
 |
(M+H)+ = 471 tR = 2.68 min |
1.18 - 1.22 (6H, m), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.45 - 7.55 (3H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.1 (1H, m), 8.24 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.8 (1H, s). |
| 113 |
 |
MH- = 476 tR = 2.66 |
1.18 - 1.22 (6H, m), 3.70 - 3.78 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.45 - 7.55 (2H, m), 7.60 - 7.63 (1H, m), 7.94 - 7.98 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.56 - 8.58 (2H, m), 9.10 (1H, s). |
| 114 |
 |
MH- = 458 tR = 1.31 min |
1.18 - 1.22 (6H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.15 (1H, t), 7.45 - 7.50 (2H, m), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.60 - 7.62 (1H, m), 8.37 (2H, m), 8.60 (1H, s), 10.44 (1H, s) |
| 115 |
 |
(M+H)+ = 488 tR = 2.92 min |
1.18 - 1.22 (6H, m), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.41 - 7.50 (2H, m), 7.55 (1H, m) 7.61 (1H, m), 7.6 - 7.70 (1H, d), 8.2 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.70 (1H, s) |
| 116 |
 |
MH- = 465 tR = 2.66 min |
1.18 - 1.22 (6H, m), 2.35 (3H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 6.80 (1H, d), 7.45 - 7.55 (3H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.1 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.70 (1H, s) |
| 117 |
 |
MH- = 458 tR = 1.23 min |
1.18 - 1.22 (6H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.15 (1H, t), 7.45 - 7.50 (3H, m), 7.60 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.85 (1H, s) |
| 118 |
 |
(M+H)+ = 453 tR = 2.53 min |
1.19 - 1.25 (6H, m), 3.70 - 3.75 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.0 - 7.1 (1H, m) 7.45 - 7.55 (2H, m), 7.56 - 7.59 (1H, m), 7.64 - 7.68 (1H, m), 7.70 - 7.72 (1H, m), 8.20 - 8.40(2H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.75 (1H, s) |
| 119 |
 |
(M+H)+ = 443 tR = 2.36 min |
1.18 - 1.22 (6H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.17 (1H, t),7.10 (1H, s) 7.45 - 7.50 (3H, m), 7.60 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.85 (1H, s) |
| 120 |
 |
(M+H)+ = 454 tR = 1.58 min |
1.19 - 1.25 (6H, m), 3.70 - 3.77 (1H, m), 4.10 (2H, d), 5.98 (1H, t), 7.0 - 7.1 (1H, m) 7.45 - 7.55 (2H, m), 7.56 - 7.59 (1H, m), 7.64 - 7.68 (1H, m), 7.70 - 7.72 (1H, m), 8.19 (2H, d), 8.41 (1H, s), 8.60 (1H, s). |
하기 실시예는 키랄 정지상으로서 Chiralcel OJ 또는 Chiralcel AD를 사용하고, 이소헥산, 에탄올, 메탄올 및 트리에틸아민의 적절한 혼합물로 용출시키면서 키랄 크로마토그래피에 의해 상기 실시예로부터 제조하였다.
실시예 111a: (2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드
실시예 112a: (2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드
실시예 113a: (2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드
실시예 115a: (2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드
실시예 118a; (2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(2-피리딜)프로판아미드
| 실시예 번호 | 구조 | M/Z | 1H NMR 데이터(400 MHz, CDCl3) |
| 111a |
 |
MH- = 471 tR = 2.32 min |
1.17 - 1.20 (6H, m), 2.40 (3H, s), 3.70 -3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.1 (1H, t), 7.10 (1H, s), 7.45 - 7.50 (2H, m), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.60 - 7.62 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.57 (1H, s). |
| 112a |
 |
(M+H)+ = 471 tR = 2.68 min |
1.18 - 1.22 (6H, m), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.45 - 7.55 (3H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.1 (1H, m), 8.24 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.8 (1H, s). |
| 113a |
 |
MH- = 476 tR = 2.66 min |
1.19 - 1.25 (6H, m), 3.70 - 3.75 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.45 - 7.55 (2H, m), 7.60 - 7.63 (1H, m), 7.94 - 7.97 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.56 - 8.58 (2H, m), 9.10 (1H, s). |
| 115a |
 |
(M+H)+ = 488 tR = 2.92 min |
1.11 - 1.15 (6H, m), 3.60 - 3.65 (1H, m), 4.0 (2H, d), 5.94 (1H, t), 7.41 - 7.50 (3H, m), 7.54 (1H m) 7.56 (1H, d), 7.6 - 7.62 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.74 (1H, s). |
| 118a |
 |
(M+H)+ = 453 tR = 2.53 min |
1.17 - 1.20 (6H, m), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.02 (1H, t), 7.0 - 7.1 (1H, m) 7.45 - 7.49 (2H, m), 7.54 - 7.57 (1H, m), 7.64 - 7.68 (1H, m), 7.70 - 7.73 (1H, m), 8.20 - 8.40(2H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.70 (1H, s). |
실시예
125: (2S)-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)-2-(1-(3-
메틸피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
헥산 중의 트리메틸알루미늄(0.404 mL, 0.81 mmol)의 2 M 용액을 질소 하에 5℃ 톨루엔(22 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(84 mg, 0.77 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 5℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(6 mL) 중의 (2S)-메틸 3-이소프로폭시-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(300 mg, 0.70 mmol)(중간체 J5)를 5℃에서 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 용액을 상온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하였으며, 1 M 시트르산(50 mL), 그 다음 포화 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(160 mg, 51%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 - 1.12 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.62 - 3.68 (1H, m), 4.00 - 4.09 (2H, m), 5.97 (1H, t), 7.30 - 7.33 (1H, m), 7.56 - 7.59 (1H, d), 7.70 - 7.73 (1H, d), 8.01 - 8.01 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.46 (1H, m), 8.53 (1H, s), 9.5 (1H, broad s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 448; HPLC tR = 1.98 min.
실시예
126: (2S)-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)-2-(1-(3-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
MeOH(25 mL) 중의 (2S)-2-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 K6)(1 g, 0.73 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(100 mg, 0..09 mmol)을 수소 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 탄소상 10% 팔라듐(100 mg, 0.09 mmol)을 가하고, 수소 분위기 하에 16 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, DCM 중의 1-5% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(0.173 g, 47%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.08 - 1.14 (6H, m), 2.24 (3H, s), 3.73 - 3.79 (1H, m), 3.96 - 4.05 (2H, m), 5.90 (1H, s), 7.57 - 7.60 (1H, m), 7.86 - 7.90 (1H, m), 7.94 - 7.98 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.58 - 8.61 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.97 - 9.00 (1H, m), 10.82 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 2.30 min.
하기 실시예는 적절한 에스테르 및 아릴아민을 사용하여 실시예 125에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 127: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(6-메틸피리다진-3-일)프로판아미드
실시예 127a: (2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-이소프로폭시-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
실시예 127b: (2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-이소프로폭시-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
실시예 127c: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-에톡시-프로판아미드
실시예 127d: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(5-플루오로-2-피리딜)프로판아미드
실시예 127e: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-(2-피리딜)프로판아미드
실시예 127f: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-N-피리미딘-4-일-프로판아미드
실시예 127g: (2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시-프로판아미드
실시예 127h: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(4-시아노티아졸-2-일)-3-이소프로폭시-프로판아미드
실시예 127i: (2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-프로판아미드
실시예 127j: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드
실시예 127k: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(2-피리딜)프로판아미드
실시예 127l: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드
| 실시예 번호 | 구조 | m/z | 1H NMR 데이터(400 MHz) |
| 127 |
 |
(M+H)+ = 470 tR = 1.78 min |
(CDCl3) 1.18 - 1.22 (6H, m), 2.03 (3H,s ) 3.70 - 3.78 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.08 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.46 - 7.50 (1H, m), 8.0 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.60 (2H, m), 9.30 (1H, s). |
| 127a |
 |
(M+H)+ = 459; tR = 2.15 min. ee 89% | (DMSO-d6) 1.10 - 1.13 (6H, m), 2.11 (3H, s), 3.73 - 3.80 (1H, m), 3.99 - 4.08 (2H, m), 5.91 (1H, q), 7.56 - 7.59 (1H, m), 7.98 - 8.00 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.23 - 8.26 (1H, m), 8.50 (1H, t), 8.48 - 8.55 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.82 (1H, q), 11.50 (1H, s) |
| 127b |
 |
(M+H)+ = 468; tR = 2.24 min. ee 89% | (DMSO-d6) 1.11 - 1.13 (6H, m), 2.11 (3H, s), 3.73 - 3.79 (1H, m), 3.97 - 4.06 (2H, m), 5.90 (1H, q), 7.56 - 7.59 (1H, m), 7.88 - 7.90 (1H, m), 7.98 - 8.03 (2H, m), 8.40 - 8.41 (1H, m), 8.49 (1H, q), 8.53 (1H, s), 8.59 (1H, s), 11.13 (1H, s). |
| 127c |
 |
(M+H)+ = 465.33; tR = 2.08 min | (DMSO-d6) 1.14 (3H, t), 3.59 - 3.69 (2H, m), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.06 - 4.10 (1H, m), 5.95 (1H, q), 7.72 - 7.78 (2H, m), 8.02 - 8.05 (1H, m), 8.34 - 8.36 (2H, m), 8.58 (1H, s), 8.68 (2H, t), 11.10 (1H, s) |
| 127d |
 |
(M+H)+ = 458.33; tR = 2.09 min. | (DMSO-d6) 1.14 (3H, t), 3.59 - 3.69 (2H, m), 4.00 - 4.03 (1H, m), 4.08 - 4.12 (1H, m), 5.97 (1H, q), 7.75 - 7.78 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.24 - 8.27 (1H, m), 8.34 - 8.36 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.68 (2H, d), 8.84 (1H, q), 11.55 (1H, s) |
| 127e |
 |
(M+H)+ = 440.63; tR = 1.87 min. | (DMSO-d6) 1.15 (3H, t), 3.60 - 3.69 (2H, m), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.06 - 4.11 (1H, m), 5.96 - 5.97 (1H, m), 7.12 - 7.15 (1H, m), 7.75 - 7.78 (2H, m), 7.99 (1H, d), 8.34 - 8.37 (2H, m), 8.58 (1H, s), 8.69 (2H, q), 10.97 (1H, s) |
| 127f |
 |
(M+H)+ = 441.32; tR = 1.65 min. | (DMSO-d6) 1.14 (3H, t), 3.57 - 3.7 (2H, m), 4.00 - 4.03 (1H, m), 4.08 - 4.12 (1H, m), 5.96 (1H, q), 7.75 - 7.78 (1H, m), 7.98 - 8.00 (1H, m), 8.34 - 8.36 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.66 - 8.68 (1H, m), 8.67 - 8.69 (2H, m), 8.94 (1H, d), 11.46 (1H, s) |
| 127g |
 |
(M+H)+ = 474.28; tR = 2.32 min. | (DMSO-d6) 1.13 (3H, t), 3.56 - 3.69 (2H, m), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.05 - 4.09 (1H, m), 5.94 (1H, q), 7.73 - 7.77 (1H, m), 7.87 - 7.90 (1H, m), 8.02 (1H, d), 8.32 - 8.35 (1H, m), 8.39 - 8.42 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.66 - 8.68 (2H, m), 11.17 (1H, s) |
| 127h |
 |
(M+H)+ = 485; tR = 2.24 min | (CDCl3) 1.20 - 1.24 (6H, m), 3.70 - 3.77 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.10 (1H, t), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.01 - 8.03 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.61 - 8.63 (2H, m). |
| 127i |
 |
(M+H)+ = 489; tR = 2.38 min |
(DMSO-d6) 1.11 - 1.14 (6H, m), 3.7 - 3.8(1H, m), 3.9 - 4.0 (2H, m), 5.9 - 5.93 (1H, m), 7.75 - 7.78 (1H, m), 7.9 - 7.92 (1H,m), 8.03 (1H,d), 8.33 - 8.36 (1H, m), 8.40 - 8.41 (1H, m), 8.56 (1H,m), 8.66 - 8.69 (2H, m), 11.1 (1H, s) |
| 127j |
 |
MH- = 479; tR = 1.83 min |
(DMSO-d6) 1.13 (6H, t), 3.75 - 3.81 (1H, m), 4.01 - 4.10 (2H, m), 5.92 - 5.94 (1H, m), 7.75 - 7.78 (1H, m), 8.13 - 8.16 (1H, m), 8.24 - 8.27 (1H, m), 8.34 - 8.36 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.67 - 8.69 (2H, m), 8.84 (1H, q), 11.52 (1H, s) |
| 127k |
 |
(M+H)+ = 454; tR = 1.91 min |
(DMSO-d6) 1.11 - 1.15 (6H, m), 3.75 - 3.81(1H, m), 3.99 - 4.08 (2H, m), 5.92 - 5.93 (1H, m), 7.11 - 7.15 (1H, m), 7.75 - 7.80 (2H, m), 8.03 (1H, d), 8.33 - 8.36 (2H, m), 8.57 (1H, m), 8.66 - 8.69 (2H, m), 11.1 (1H, s) |
| 127l |
 |
(M+H)+ = 471; tR = 2.14 min |
(DMSO-d6) 1.12 - 1.14 (6H, m), 3.75 - 3.8(1H, m ), 3.99 - 4.08 (2H, m), 5.9 - 5.92 (1H, m), 7.11 - 7.18 (2H, m), 8.0 - 8.15 (1H, d), 8.33 - 8.36 (2H, m), 8.57 (1H, m), 8.66 - 8.69 (2H, m), 11.1 (1H, s) |
실시예
128: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-3-
에톡시
-2-[1-(3-
메틸피리딘
-4-일)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시프로판아미드
광유 중의 60% 수소화나트륨(48.8 mg, 1.22 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-히드록시프로판아미드(중간체 H3)(199 mg, 0.81 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 M1)(200 mg, 0.81 mmol)을 1 분에 걸쳐서 조금씩 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 상온으로 서서히 가온하였으며, 2 시간 동안 교반하였다. 1 M 시트르산(2 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, EtOAc 중의 0-10% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-[1-(3-메틸피리딘-4-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시프로판아미드(370 mg, 100%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t), 2.34 (3H, s), 3.61 - 3.69 (2H, m), 4.06 - 4.14 (2H, m), 6.05 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 8.22 (1H, dd), 8.23 - 8.25 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.63 (1H, dd), 8.69 (1H, s), 8.76 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 454; HPLC tR = 1.93 min.
하기 실시예는 알코올 및 클로로 유도체를 사용하여 실시예 128에 대해 기재된 것과 유사한 방식을 사용하여 제조하였다.
실시예 128a: (2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
| 실시예 번호 | 구조 | m/z | 1H NMR 데이터 |
| 128a |
 |
(M+H)+ = 454; tR = 2.08 min. ee 99% | 400 MHz, DMSO-d6 1.11 - 1.15 (3H, m), 2.11 (3H, s), 3.56 - 3.69 (2H, m), 3.96 - 4.06 (2H, m), 5.93 (1H, m), 7.56 - 7.59 (1H, m), 7.88 - 7.90 (1H, m), 7.98 - 8.00 (1H, m), 8.01 - 8.03 (1H, m), 8.40 - 8.41 (1H, m), 8.48 - 8.53 (2H, m), 8.61 (1H, t), 11.16 (1H, s) |
실시예
129: (2S)-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)-2-(1-(2-(
메틸술포닐
)
페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
옥시염화인(1.864 mL, 20.00 mmol)을 상온에서 1-(2-메틸술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 N1)(0.290 g, 1 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 DCM(30 mL) 중에 용해시켰다. MP-카르보네이트를 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물은 THF(5 mL) 중에 용해시켰다.
수소화나트륨(55.9 mg, 1.40 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(10 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 C7)(238 mg, 1.00 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 상기 제조된 THF 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(25 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCM의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 (2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(242 mg, 47.5%, 81% ee)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, dd), 2.24 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.72 - 3.80 (1H, m), 3.96 - 4.05 (2H, m), 5.87 - 5.91 (1H, m), 7.58 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 7.86 - 7.92 (2H, m), 7.94 - 7.99 (1H, m), 8.16 - 8.21 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.82 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 511; HPLC tR = 2.07 min.
실시예
130: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-3-
에톡시
-2-(1-(2-
메틸술포닐
)
페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
중간체 H3으로부터 실시예 129와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.13 (3H, t), 3.34 (3H, s), 3.58 - 3.68 (2H, m), 3.95 - 4.09 (2H, m), 5.91 - 5.95 (1H, m), 7.76 (1H, dd), 7.87 - 8.05 (4H, m), 8.19 (1H, dd), 8.40 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.53 (1H, s), 11.18 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 517; HPLC tR = 2.41 min; ee 98%.
실시예
131: (2S)-2-[1-(3-
클로로피리딘
-2-일)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-5-히드록시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
펜탄아미드
THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 2 M(0.449 mL, 0.45 mmol) 용액을 THF(5 mL) 중의 (2S)-5(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)펜탄아미드(중간체 O1)(170 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 증발시켰으며, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시켰다. 이것을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(100 mg, 73%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.68 (1H, m), 1.84 - 1.88 (2H, m), 2.23 - 2.36 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.72 - 3.82 (2H, m), 5.94 - 5.98 (1H, m), 7.46 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.08 - 8.10 (1H, m), 8.12 - 8.15 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.61-8.62 (2H, m), 8.63 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 454; HPLC tR = 1.51 min.
실시예
132: (2S)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-3-
에톡시
-2-[1-[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시프로판아미드
60% 수소화나트륨(60.0 mg, 1.50 mmol)을 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-에톡시-2-히드록시프로판아미드(중간체 H4)(235 mg, 1.00 mmol)에 한번에 가하고, 혼합물을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 P1)(298.6 mg, 1.00 mmol)을 무수 THF(4 mL) 중의 현탁액으로서 1 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 상온으로 서서히 가온하였으며, 2 시간 동안 교반하였다. 1 M 시트르산(4 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 20-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(430 mg, 86%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 3.62 - 3.70 (2H, m), 4.08 - 4.14 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.53 - 7.55 (1H, m), 7.68 - 7.77 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 8.39 (1H, dd), 8.41 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.57 - 8.59 (1H, m), 9.02 (1H, s); m/z (ESI-) (M-H)- = 496; HPLC tR = 2.55 min.
실시예
133: (2S)-3-
에톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)-2-[1-[2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시프로판아미드
60% 수소화나트륨(60.0 mg, 1.50 mmol)을 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-에톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 H1)(225 mg, 1.00 mmol)에 한번에 가하고, 혼합물을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 P1)(298.6 mg, 1.00 mmol)을 무수 THF(4 mL) 중의 현탁액으로서 1 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 상온으로 서서히 가온하였으며, 2 시간 동안 교반하였다. 1 M 시트르산(2 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 60-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(440 mg, 88%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 2.54 (3H, s), 3.61 - 3.69 (2H, m), 4.08 - 4.16 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.52 - 7.57 (1H, m), 7.65 - 7.72 (1H, m), 7.74 - 7.76 (1H, m), 7.90 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.45 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 488; HPLC tR = 2.27 min.
실시예
134: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-3-
에톡시
-2-[1-[3-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일]
피라졸로
[
4,5-e]피리미딘
-4-일]
옥시프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중의 2 M)(0.322 mmol, 0.64 mmol)의 용액을 질소 하에 1 분에 걸쳐서, 0℃ 톨루엔(5 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(CAS no. 1072-98-6)(79 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 (2S)-메틸 3-에톡시-2-(1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 Q1)(230 mg, 0.56 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 상온으로 가온한 다음, 60℃로 20 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 1 M 시트르산(10 mL)을 가하였다. 에틸 아세테이트(35 mL) 및 물(10 mL)을 가하고, 유기상을 분리하였으며, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해, 그 다음 키랄 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물(90 mg, 31%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 3.60 - 3.68 (2H, m), 4.06 - 4.15 (2H, m), 6.05 (1H, t), 7.64 - 7.70 (2H, m), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.29 (1H, dd), 8.43 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.89 (1H, dd); m/z (ESI+) (M+H)+ = 508: HPLC tR = 2.35 min.
실시예
135: (2S)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)-2-[1-(3-
메틸피리딘
-4-일)
피라졸로
[
4,5-e]피리미딘
-4-일]
옥시
-3-프로판-2-
일옥시프로판아미드
광유 중의 60% 수소화나트륨(48.8 mg, 1.22 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 C7)(194 mg, 0.81 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 M1)(200 mg, 0.81 mmol)을 무수 THF(4 mL) 중의 현탁액으로서 1 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 상온으로 서서히 가온하였으며, 2 시간 동안 교반하였다. 1 M 시트르산(2 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(300 mg, 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d), 1.19 (3H, d), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.69 - 3.76 (1H, m), 4.09 (2H, d), 6.01 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.67 (1H, s), 8.68 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 448; HPLC tR = 1.78 min.
실시예
136: (2S)-3-
시클로부틸옥시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)-2-[1-(3-
메틸피리딘
-4-일)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시프로판아미드
광유 중의 60% 수소화나트륨(48.8 mg, 1.22 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-시클로부톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 R1)(205 mg, 0.81 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 M1)(200 mg, 0.81 mmol)을 무수 THF(4 mL) 중의 현탁액으로서 1 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 상온으로 서서히 가온하였으며, 2 시간 동안 교반하였다. 1 M 시트르산(2 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(360 mg, 96%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 - 1.57 (1H, m), 1.67 - 1.76 (1H, m), 1.88 - 2.00 (2H, m), 2.19 - 2.27 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.97 - 4.10 (3H, m), 6.05 (1H, t), 7.49 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.62 - 8.65 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.44 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 461; HPLC tR = 1.67 min.
실시예 137: (2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-[1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시프로판아미드
에탄올 중의 탄소상 10% 팔라듐(200 mg, 1.88 mmol) 및 (2S)-2-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(실시예 138)(501 mg, 0.91 mmol)를 수소 분위기 하에 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 새로운 촉매(200 mg)를 가하였으며, 혼합물을 수소 분위기 하에 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 트리에틸아민(1 mL)을 가하였으며, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(150 mg, 32%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.60 (1H, m), 1.64 - 1.71 (1H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.18 - 2.23 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.98 - 4.07 (3H, m), 6.05 (1H, t), 7.65 - 7.68 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 8.62 - 8.67 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.89 (1H, dd), 9.45 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 515; HPLC tR = 2.25 min.
실시예 138: (2S)-2-[1-[5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-시클로부틸옥시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
광유 중의 60% 수소화나트륨(60 mg, 1.50 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-시클로부톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 R1)(251 mg, 1.00 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 K3)(334 mg, 1.00 mmol)을 무수 THF(2.5 mL) 중의 현탁액으로서 1 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고, 상온으로 서서히 가온하였으며, 6 시간 동안 교반하였다. 1 M 시트르산(10 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(550 mg, 100%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.54 (1H, m), 1.66 - 1.74 (1H, m), 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.98 - 4.08 (3H, m), 6.04 (1H, t), 8.12 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.63 - 8.65 (1H, m), 8.82 (1H, d), 9.44 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 549; HPLC tR = 2.56 min.
실시예 139: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-에톡시-N-(5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)프로판아미드
DCM(10 mL) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(85 mg, 0.38 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐서 22℃ DCM(10 mL) 중의 (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-에톡시-N-(5-(메틸티오)피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 S1)(92 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 2 M NaOH(20 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 10-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(80 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.13 (3H, t), 3.26 (3H, s), 3.56 - 3.70 (2H, m), 3.99 - 4.05 (2H, m), 5.96 (1H, q), 7.74 - 7.77 (1H, m), 8.18 - 8.21 (1H, m), 8.26 - 8.29 (1H, m), 8.32 - 8.35 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.66 - 8.68 (2H, m), 8.83 - 8.84 (1H, m), 11.59 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 518; HPLC tR = 1.88 min.
실시예 140: (2S)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(1-(2-(메틸술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
중간체 N1 및 (S)-3-시클로부톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 R1)로부터 실시예 129와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.42 - 1.50 (1H, m), 1.62 (1H, q), 1.80 - 1.92 (2H, m), 2.16 - 2.23 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.99 (1H, q), 4.08 - 4.15 (1H, m), 5.92 (1H, q), 7.76 - 7.78 (1H, m), 7.88 - 7.92 (1H, m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 8.18 - 8.21 (1H, m), 8.32 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.11 (1H, s), 11.19 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 524; HPLC tR = 1.97 min.
실시예
141: (2S)-3-
시클로부톡시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)-2-(1-(3-
메틸피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
중간체 J4 및 (S)-3-시클로부톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 R1)로부터 실시예 106과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.46 (1H, m), 1.58 - 1.68 (1H, m), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.10 - 2.19 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.90 - 4.01 (3H, m), 5.98 (1H, t), 7.31 - 7.34 (1H, m), 7.73 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.38 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 461; HPLC tR = 1.92 min.
실시예 142: (S)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
에탄올(20 mL) 중의 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(실시예 156)(102 mg, 0.21 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(25 mg, 0.02 mmol)을 수소 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트에 통과시켜 여과하였다. 탄소상 10% 팔라듐(25 mg, 0.02 mmol)을 가하고, 생성된 현탁액을 수소 분위기 하에 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(16.0 mg, 16.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.39 - 1.51 (1H, m), 1.56 - 1.66 (1H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 2.13 - 2.23 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.89 - 4.14 (3H, m), 5.89 - 5.94 (1H, m), 7.41 (1H, t), 7.59 (2H, t), 8.17 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.09 (1H, s), 11.17 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 446; HPLC tR = 2.70 min.
실시예 143: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-N-(5-메틸-2-피리딜)부탄아미드
트리메틸알루미늄(0.347 mL, 0.69 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(8 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(71.7 mg, 0.66 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(2 mL) 중의 (3S)-3-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)디히드로푸란-2(3H)-온(중간체 T1)(200 mg, 0.60 mmol)과 반응물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을, DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(185 mg, 69.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.30 (3H, s), 2.33 - 2.40 (1H, m), 2.44 - 2.52 (1H, m), 2.55 (1H, s), 3.83 - 3.92 (2H, m), 6.07 - 6.10 (1H, m), 7.46 - 7.49 (1H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.61 - 8.62 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.68 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 440; HPLC tR = 1.68 min.
하기 실시예들은 중간체 T1 및 적절한 아민을 사용하여 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
| 번호 | 구조 | 화학명 | M/Z | 1H NMR 데이터 (400 MHz, CDCl3) |
| 143a |
 |
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)부탄아미드 | ESI+ (M+H)+ =441; HPLC tR = 1.39 min | δ 2.35 - 2.52 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.85 - 3.98 (2H, m), 6.10 - 6.13 (1H, m), 7.46 - 7.50 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.60 - 8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.77 (1H, s), 9.43 (1H, d) |
| 143b |
 |
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-부탄아미드 | ESI+ (M+H)+ =460; HPLC tR = 1.82 min | δ 2.33 - 2.52 (3H, m), 3.83 - 3.97 (2H, m), 6.07 - 6.10 (1H, m), 7.46 - 7.50 (1H, m), 7.67 - 7.70 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.22 - 8.23 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.61 - 8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.81 (1H, s) |
| 143c |
 |
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-N-(2-피리딜)부탄아미드 | (ESI+) (M+H)+ = 426; HPLC tR = 1.40 min | δ 2.33 - 2.53 (3H, m), 3.84 - 3.94 (2H, m), 6.08 - 6.11 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, m), 7.46 - 7.49 (1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.24 (1H, d), 8.28 - 8.30 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.59 - 8.63 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.76 (1H, s) |
| 143d |
 |
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-4-히드록시-부탄아미드 | (ESI+) (M+H)+ = 444; HPLC tR = 1.62 min | δ 2.33 - 2.41 (1H, m), 2.44 - 2.52 (2H, m), 3.83 - 3.98 (2H, m), 6.07 - 6.11 (1H, m), 7.43 - 7.50 (2H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.25 - 8.28 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.59 - 8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.80 (1H, s) |
| 143e |
 |
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-4-히드록시-부탄아미드 | (ESI+) (M-H)- = 449; HPLC tR = 1.63 min | δ 2.27 (1H, t), 2.35 - 2.52 (2H, m), 3.85 - 3.99 (2H, m), 6.07 - 6.10 (1H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.01 - 8.03 (1H, m), 8.37 - 8.40 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.56 - 8.57 (1H, m), 8.61 - 8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.06 (1H, s) |
| 143f |
 |
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-히드록시-N-피리미딘-4-일-부탄아미드 | (ESI+) (M-H)- = 425; HPLC tR = 1.37 min | δ 2.31 (1H, s), 2.35 - 2.52 (2H, m), 3.86 - 3.97 (2H, m), 6.05 - 6.09 (1H, m), 7.44 - 7.50 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.19 - 8.20 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.59 - 8.67 (3H, m), 8.89 (1H, d), 8.94 (1H, s) |
실시예
144: (2S)-3-(
시클로부톡시
)-2-[1-(3-
메톡시피라진
-2-일)
피라졸로
[
4,5-e]피리미딘
-4-일]
옥시
-N-(5-
메틸
-2-
피리딜
)
프로판아미드
4-클로로-1-(3-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 14)과 (S)-3-시클로부톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 U1)를 사용하여 실시예 106에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 - 1.55 (1H, m), 1.64 - 1.73 (1H, m), 1.89 - 2.00 (2H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.97 - 4.08 (3H, m), 6.02 - 6.05 (1H, m), 7.51 - 7.54 (1H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.51 - 8.52 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.65 (2H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 461; HPLC tR = 2.05 min.
실시예
145: (2S)-2-[1-(2-
클로로페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-4-히드록시-N-(5-
메틸
-2-피리딜)
부탄아미드
(3S)-3-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)디히드로푸란-2(3H)-온(중간체 T2)을 사용하여 실시예 143에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 2.32 - 2.40 (1H, m), 2.44 - 2.52 (1H, m), 2.73 (1H, s), 3.83 - 3.97 (2H, m), 6.07 - 6.10 (1H, m), 7.44 - 7.63 (5H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.76 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 439; HPLC tR = 1.81 min
실시예
146: (2S)-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸
-2-
피리딜
)-2-[1-(2-
메틸
-3-
피리딜
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시프로판아미드
중간체 C7 및 중간체 V5를 사용하여 실시예 106에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, t), 2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.09 - 4.10 (2H, m), 6.01 (1H, t), 7.33 - 7.37 (1H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.75 - 7.77 (1H, m), 8.10 - 8.15 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.66 - 8.67 (1H, m), 8.70 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 448; HPLC tR = 1.83 min.
실시예
147: 6-[[(2S)-2-[1-(3-
클로로
-2-
피리딜
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-3-
에톡시프로판오일
]아미노]-N,N-디메틸피리딘-3-
카르복시아미드
중간체 W1 및 중간체 L2를 사용하여 실시예 125에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.28 (3H, m), 3.04 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.58 - 3.70 (2H, m), 4.07 - 4.15 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.46 - 7.49 (1H, m), 7.79 - 7.82 (1H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.27 - 8.30 (1H, m), 8.39 - 8.40 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.61 - 8.62 (1H, m), 8.63 (1H, s), 8.86 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 511; HPLC tR = 1.72 min.
실시예
148: (4S)-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸
-2-
피리딜
)-2-[1-(2-
메틸
-3-
피리딜
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시프로판아미드
중간체 C7 및 중간체 X5를 사용하여 실시예 106에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (6H, t), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.70 - 3.76 (1H, m), 4.09 (2H, d), 6.02 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.51 - 7.54 (1H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.71 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 448.5; HPLC tR = 1.93 min.
실시예
149: (2S)-3-
시클로부톡시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)-2-(1-(2-
메틸피리딘
-3-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
수소화나트륨(19.54 mg, 0.49 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-시클로부톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 R1)(102 mg, 0.41 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 V5)(100 mg, 0.41 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, DCM 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(78 mg, 41.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.23 - 1.36 (m, 1H), 1.38 - 1.51 (m, 1H), 1.60 - 1.75 (m, 2H), 1.96 - 2.07 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.71 - 3.87 (m, 2H), 3.89 - 3.98 (m, 1H), 5.71 - 5.78 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 - 8.51 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 11.01 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 461.48; HPLC tR = 1.75 min
실시예
150: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-3-
에톡시
-2-(1-(2-
메틸피리딘
-3-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
수소화나트륨(21.49 mg, 0.54 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-히드록시프로판아미드(110 mg, 0.45 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(110 mg, 0.45 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, DCM 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(24.0 mg, 11.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.59 - 3.72 (m, 2H), 4.05 - 4.16 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.64 - 8.69 (m, 1H), 8.89 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 454.31; HPLC tR = 1.83 min
실시예
151: (2S)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-((S)-1-
메톡시프로판
-2-
일옥시
)-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
수소화나트륨(23.17 mg, 0.58 mmol)을 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-((S)-1-메톡시프로판-2-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 Y3)(78 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(2 mL) 중의 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(115 mg, 0.43 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 적가하고, 반응물을 상온으로 가온하였으며, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL)과 포화 염수(5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(115 mg, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.35 - 3.50 (m, 5H), 3.79 - 3.88 (m, 1H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 4.21 - 4.28 (m, 1H), 5.94 - 5.99 (m, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 3H), 7.60 - 7.63 (m, 1H), 8.12 - 8.13 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.42 (d, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 498.36; HPLC tR = 2.25 min.
실시예
152: (2S)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일옥시)-3-((S)-1-
메톡시프로판
-2-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
수소화나트륨(21.24 mg, 0.53 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-((S)-1-메톡시프로판-2-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 Y5)(95 mg, 0.35 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(2 mL) 중의 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(122 mg, 0.46 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL)과 포화 염수(5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(160 mg, 91%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.09 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.26 - 3.38 (m, 2H), 3.77 - 3.86 (m, 1H), 4.00 - 4.16 (m, 2H), 5.85 - 5.91 (m, 1H), 7.55 - 7.70 (m, 4H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.79 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 497.20; HPLC tR = 2.36 min.
실시예
153: (2S)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-((R)-1-
메톡시프로판
-2-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(0.489 mL, 0.98 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(3 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(101 mg, 0.94 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 (2S)-메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 Y7)(358 mg, 0.85 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시킨 다음, 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(20%, 수성)(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석한 후, 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(167 mg, 39.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.08 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.22 - 3.38 (m, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 1H), 3.98 - 4.15 (m, 2H), 5.85 - 5.93 (m, 1H), 7.55 - 7.70 (m, 4H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.15 - 8.19 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 497.37; HPLC tR = 2.37 min.
실시예 154: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
트리메틸알루미늄(0.334 mL, 0.67 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(8 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(69.1 mg, 0.64 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(2 mL) 중의 (2S)-메틸 2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 Y8)(245 mg, 0.58 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산을 함유함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Phenomenex Gemini C18 110A(axia) 컬럼, 5 μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하여 생성물(137 mg, 47.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.10 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.23 - 3.42 (m, 5H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 4.10 - 4.16 (m, 2H), 5.95 - 6.00 (m, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.14 - 8.18 (m, 1H), 8.24 - 8.29 (m, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.62 - 8.67 (m, 1H), 10.21 (s, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 498.16; HPLC tR = 1.84 min.
실시예
155: (2S)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-((R)-1-
메톡시프로판
-2-
일옥시
)-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
수소화나트륨(14.26 mg, 0.36 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 Y12)(64 mg, 0.24 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 0℃에서 교반하고, 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(86 mg, 0.32 mmol)을 가하였으며, 반응물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL)과 포화 염수(5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(75 mg, 63.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.33 - 3.48 (m, 5H), 3.80 - 3.89 (m, 1H), 4.16 - 4.27 (m, 2H), 6.01 (t, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 3H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 8.11 - 8.12 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.42 (d, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 498.36; HPLC tR = 2.19 min.
실시예 156: (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
수소화나트륨(44.4 mg, 1.11 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-시클로부톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 R1)(186 mg, 0.74 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 0℃에서 교반하고, 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(255 mg, 0.96 mmol)을 가하였으며, 반응물을 실온으로 가온하고, 30 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL)과 포화 염수(5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(262 mg, 73.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.39 - 1.52 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.77 - 1.91 (m, 2H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.88 - 4.02 (m, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 5.89 - 5.94 (m, 1H), 7.56 - 7.70 (m, 3H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 8.31 - 8.33 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.17 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 480.33; HPLC tR = 2.45 min.
실시예 157: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
중간체 R1 및 중간체 B15를 사용하여 실시예 156에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.40 - 1.52 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.78 - 1.92 (m, 2H), 2.14 - 2.23 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.89 - 4.01 (m, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 5.89 - 5.95 (m, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 8.31 - 8.33 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.65 - 8.69 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.18 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 481.30; HPLC tR = 2.06 min.
실시예
158: (2S)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일옥시)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 R6 및 중간체 B15를 사용하여 실시예 156에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.41 - 1.52 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 2.13 - 2.23 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.86 - 3.99 (m, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 5.86 - 5.92 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.73 - 7.77 (m, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 1H), 8.32 - 8.35 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.65 - 8.69 (m, 2H), 10.86 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 480.35; HPLC tR = 2.27 min.
실시예 159: (3S)-3-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-4-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]-옥소부틸]아세테이트
아세트산 무수물(0.035 mL, 0.38 mmol)을 질소 하에 5 분에 걸쳐서 0℃ DCM(2 mL) 중의 (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-4-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(실시예 143)(150 mg, 0.34 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.089 mL, 0.51 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(4.17 mg, 0.03 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 25 분 동안 교반하였다. 휘발분을 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(75 mg, 45.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.54 (2H, q), 4.31 - 4.39 (2H, m), 6.00 (1H, t), 7.45 - 7.49 (1H, m), 7.53 (1H, d), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.10 - 8.14 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.61 (1H, q), 8.64 (1H, s), 8.80 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 482; HPLC tR = 2.04 min.
실시예 160: (2S)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
수소화나트륨(10.78 mg, 0.27 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(50 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 C7)(53.5 mg, 0.22 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 Z1)(80 mg, 0.22 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 용리제로서 물(1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물(60.0 mg, 53.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.20 (6H, m), 2.30 (3H, s), 3.69 - 3.75 (1H, m), 4.09 (2H, d), 6.01 (1H, t), 7.52 - 7.56 (2H, m), 7.69 (1H, t), 7.76 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.10 - 8.15 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.72 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 501; HPLC tR = 2.70 min.
실시예 161: (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드
트리메틸알루미늄(0.135 mL, 0.27 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(5 mL) 중의 2-아미노-5-메틸피리딘(28.0 mg, 0.26 mmol)에 가하였다. (2S)-메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-4-(메틸술포닐)부탄오에이트(중간체 AA1)(100 mg, 0.24 mmol)를 가하고, 반응물을 100℃로 3 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열한 다음, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(90 mg, 76%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 2.71 - 2.77 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.32 - 3.38 (2H, m), 6.12 (1H, t), 7.45 - 7.56 (4H, m), 7.62 - 7.64 (1H, m), 8.09 - 8.11 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.69 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 501; HPLC tR = 2.05 min.
실시예
162: (2S)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(2-
히드록시에톡시
)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.139 mL, 0.14 mmol)를 질소 하에 THF(2 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AB1)(100 mg, 0.14 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(1 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL)으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 수집하고, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(38.0 mg, 56.8%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (1H, s), 3.70 - 3.86 (4H, m), 4.16 - 4.27 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.93 - 8.05 (2H, m), 8.32 - 8.38 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.55 - 8.58 (1H, m), 8.60 - 8.65 (2H, m), 9.28 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 481.31; HPLC tR = 1.63 min.
실시예
163: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-피라졸로[
3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-(2-
히드록시에톡시
)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.790 mL, 0.79 mmol)를 질소 하에 THF(2 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(중간체 AB4)(576 mg, 0.79 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(1 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL)으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 수집하고, 증발시켰다. 잔류물을, 용리제로서 물(1% NH3를 함유함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물은 증발 동안 다소 분해되었고, 따라서 에틸 아세테이트 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 재정제하여 생성물(82 mg, 21%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 - 2.56 (1H, m), 3.69 - 3.85 (4H, m), 4.14 - 4.25 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.45 - 7.50 (1H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 7.98 - 8.04 (1H, m), 8.15 - 8.28 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.58 - 8.65 (2H, m), 8.99 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 490.35; HPLC tR = 1.82 min.
실시예
164: (2S)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)-4-(메
틸술폰아미도
)
부탄아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(0.164 mL, 0.33 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(5 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(33.8 mg, 0.31 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(1 mL) 중의 (3S)-3-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-2-온(중간체 AC1)(116 mg, 0.28 mmol)을 가하고, 반응물을 실온으로 가온하였으며, 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 2.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산 및 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(포화)으로 중화시키고, 45 분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 재추출하였으며, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 생성물(52.0 mg, 35.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 2.37 - 2.55 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.35 - 3.55 (2H, m), 4.95 - 5.10 (1H, m), 6.04 (1H, t), 7.44 - 7.58 (4H, m), 7.60 - 7.65 (1H, m), 8.07 - 8.15 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.69 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 516.28; HPLC tR = 1.84 min.
실시예
165: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-[1-(3-
클로로피리딘
-2-일)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-3-(3-
히드록시아제티딘
-1-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(5.96 mL, 5.96 mmol)를 질소 하에 THF(75 mL) 중의 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(중간체 AD1)(3.67 g, 5.96 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄(50 mL)을 가하였으며, DCM(100 mL)으로 희석하고, 상 분리기에 부었다. 유기층을 증발시키고, 미정제 생성물을, EtOAc 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.7 g, 57%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.95 - 3.10 (3H, m), 3.10 - 3.15 (1H, m), 3.60 - 3.70 (2H, m), 4.14 - 4.21 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.73 - 5.75 (1H, m), 7.74 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 8.01 - 8.07 (1H, m), 8.33 (1H, dd), 8.39 - 8.40 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.68 (1H, dd), 11.13 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 501; HPLC tR = 1.27 min.
실시예
166: (2S)-2-[1-(3-
클로로
-2-
메틸페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-3-(2-
히드록시에톡시
)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.557 mL, 1.56 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 THF(15 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AE1)(950 mg, 1.30 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 생성된 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 60-100% EtOAc 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고, 분획을 증발 건조시켜서 ~10 내지 15%의 반대 거울상 입체 이성질체를 함유하는 생성물을 백색 폼으로서 얻었다. 키랄 HPL에 이어서, 역상 HPLC(아세토니트릴/물(0.1% 포름산 함유) 개질제)에 의하여 무색 비정형 폼으로서 얻었다(350 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 3.51 - 3.57 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.11 - 4.15 (1H, m), 4.55 - 4.67 (1H, m), 5.91 - 5.98 (1H, m), 7.42 - 7.47 (2H, m), 7.64 - 7.69 (1H, m), 8.13 (1H, dd), 8.25 (1H, dd), 8.54 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.82 (1H, dd), 11.53 (1H, s); m/z (ESI-) (M-H)- = 492; HPLC tR = 2.25 min.
실시예
167: (2S)-2-[1-(3-
클로로
-2-
메틸페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-3-(2-
히드록시에톡시
)-N-(5-메
틸피
리딘-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.832 mL, 0.83 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 THF(15 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AE3)(500 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 생성된 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 60-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것을 키랄 HPLC에 의해 더 정제하여 생성물(76 mg, 52%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.53 - 3.58 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 4.00 - 4.05 (1H, m), 4.08 - 4.13 (1H, m), 4.61 (1H, t), 5.93 - 6.01 (1H, m), 7.45 - 7.02 (2H, m), 7.57 - 7.60 (1H, m), 7.66 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 8.17 - 8.18 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.62 (1H, s), 10.86 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 483; HPLC tR = 2.14 min.
실시예 168: (2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-[1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M, 1.504 mL, 1.50 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 THF(15 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(중간체 AF1)(520 mg, 0.73 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 생성된 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 60-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피, 그 다음 키랄 HPLC에 의해 정제하여 생성물(250 mg, 72%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.99 (3H, d), 3.50 - 3.55 (2H, m), 3.58 - 3.67 (2H, m), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.11 - 4.15 (1H, m), 4.52 - 4.65 (1H, m), 5.92 - 5.98 (1H, m), 7.31 - 7.34 (1H, m), 7.40 - 7.50 (2H, m), 8.12 - 8.14 (1H, m), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.81 - 8.85 (1H, m), 11.5 (1H, s); m/z (ESI-) (M-H)- = 476; HPLC tR = 2.10 min.
실시예 169: (2S)-2-[1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.504 mL, 1.50 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 THF(15 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AF2)(430 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 생성된 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었고, 이소헥산 중의 60-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피, 그 다음 키랄 HPLC에 의해 정제하여 생성물(160 mg, 56%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.99 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.50 - 3.56 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 4.00 - 4.05 (1H, m), 4.08 - 4.13 (1H, m), 4.61 (1H, t), 5.91 - 5.96 (1H, m), 7.30 - 7.33 (1H, m), 7.40 - 7.51 (2H, m), 7.57 - 7.60 (1H, m), 7.85 - 7.88 (1H, m), 8.17 - 8.18 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.61 (1H, s), 10.85 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 467; HPLC tR = 1.98 min.
실시예 170: (2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[1-(3-플루오로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.504 mL, 1.50 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 THF(15 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(중간체 AF3)(600 mg, 0.83 mmol)교반 용액에 적가하고, 생성된 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 60-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피, 그 다음 키랄 HPLC에 의해 정제하여 생성물(252 mg, 62%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.07 (3H, s), 3.53 - 3.62 (2H, m), 3.65 - 3.72 (2H, m), 4.06 - 4.22 (2H, m), 4.61 - 4.71 (1H, m), 5.96 - 6.05 (1H, m), 7.36 - 7.42 (1H, m), 7.44 - 7.55 (2H, m), 7.92 - 7.96 (1H, m), 8.08 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.18 (1H, s); m/z (ESI-) (M-H)- = 485; HPLC tR = 2.29 min.
실시예
171: (2S)-2-[1-(2-
클로로페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-3-에
톡
시-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-3-(2-
히드록시에톡시
)
프로판아미드
실시예 167에 대한 방법에 따라서 (2S)-3-[2-(tert-부틸디메틸실릴)옥시에톡시]-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AG1)(980 mg, 1.35 mmol)로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.54 - 3.64 (2H, m), 3.65 - 3.78 (2H, m), 4.05 - 4.24 (2H, m), 4.62 - 4.71 (1H, m), 5.96 - 6.04 (1H, m), 7.60 - 7.78 (3H, m), 7.76 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 8.68 (1H, s), 11.18 (1H, s); m/z (ESI-) (M-H)- = 487; HPLC tR = 2.17 min.
실시예 172: (2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드
(2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AG3)으로부터 실시예 171에 대한 방법에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.52 - 3.61 (2H, m), 3.56 - 3.64 (2H, m), 3.65 - 3.76 (2H, m), 4.04 - 4.25 (2H, m), 4.61 - 4.75 (1H, m), 5.96 - 6.04 (1H, m), 7.57 - 7.78 (3H, m), 7.80 - 7.84 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.87 - 8.91 (1H, m), 11.53 (1H, s); m/z (ESI-) (M-H)- = 478; HPLC tR = 1.99 min.
실시예 173: (2S)-2-[1-(3-클로로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드
(2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AE4)로부터 실시예 166에 대한 방법에 따라서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (3H, s), 3.67 - 3.74 (4H, m), 4.08 - 4.18 (2H, m), 6.02 (1H, t), 7.22 - 7.29 (2H, m), 7.47 - 7.49 (1H, m), 7.63 (1H, dd), 8.12 - 8.16 (1H, m), 8.14 - 8.17 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.95 (1H, s) (OH 시그널 관찰 안됨); m/z (ESI+) (M+H)+ = 503; HPLC tR = 2.49 min.
실시예 174: (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.611 mL, 0.61 mmol)를 질소 하에 THF(5 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AH1)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(2 mL)로 켄칭하고, DCM(25 mL)으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기상을 감소시켜서 검을 얻었다. 이것을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정의 화합물을 함유하는 분획을 증발시켜서 (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드(194 mg, 61.7%, 84% ee)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.53 (2H, m), 3.70 - 3.58 (2H, m), 4.05 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.62 (1H, t), 5.95 (1H, s), 7.92 - 7.86 (2H, m), 8.06 - 8.00 (1H, m), 8.17 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.42 - 8.38 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.79 (1H, d), 11.21 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 514; HPLC tR = 2.10 min.
실시예
175: (2S)-2-(1-(2-
클로로
-6-
시아노페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
THF 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.503 mL, 0.50 mmol)를 질소 하에 THF(10 mL) 중의 (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(중간체 AH8)(334 mg, 0.50 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(2 mL)로 켄칭하고, DCM(25 mL)으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기상을 감소시키고, 잔류물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 생성물(129 mg, 50.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.21 - 1.14 (3H, m), 2.30 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.14 - 4.03 (1H, m), 4.28 (1H, dd), 6.10 - 6.03 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 7.62 (1H, t), 7.79 (1H, m), 7.86 (1H, m), 8.07 (2H, d), 8.51 (1H, d), 8.62 (1H, d), 9.28 - 9.18 (1H, m), OH 관찰 안됨. m/z (ES+) (M+H)+ = 508; HPLC tR = 1.92 min. ee 90%
실시예
176: (2S)-2-(1-(2-
클로로
-6-
시아노페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-(2-
히드록시에톡시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.203 mL, 0.20 mmol)를 질소 하에 THF(5 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AH9)(149 mg, 0.20 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(2 mL)로 켄칭하고, DCM(25 mL)으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기상을 감소시켜서 검을 얻었다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 생성물(45.0 mg, 44.8%, 58% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 2.23 (3H, s), 3.77 - 3.62 (4H, m), 4.20 - 4.04 (2H, m), 6.01 (1H, m), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.72 (1H, dd), 7.84 - 7.76 (1H, m), 8.03 (2H, d), 8.46 (1H, d), 8.55 (1H, d), 9.19 - 8.96 (1H, m) OH 관찰 안됨. m/z (ES+) (M+H)+ = 494; HPLC tR = 1.82 min.
실시예
177: (2S)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
이소프로폭시
-N-(5-(메
틸술
포닐)피리딘-2-일)
프로판아미드
DCM(10 mL) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(284 mg, 1.27 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐서 22℃ DCM(10 mL) 중의 (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-(메틸티오)피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AI3)(317 mg, 0.63 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 2 M NaOH(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하였으며, 진공 하에 감소시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(273 mg, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.14 - 1.10 (6H, m), 3.27 (3H, s), 3.77 (1H, m), 4.10 - 3.99 (2H, m), 5.92 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 8.20 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.34 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 8.69 - 8.65 (2H, m), 8.85 - 8.82 (1H, s), 11.56 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 532; HPLC tR = 2.03 min. ee 98%
실시예
178: 6-((2S)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
이소프로폭시프로판아미도
)-N,N-
디메틸니코틴아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M, 0.376 mL, 0.75 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(20 mL) 중의 6-아미노-N,N-디메틸니코틴아미드(CAS no. 827588-33-0)(108 mg, 0.65 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(6 mL) 중의 (2S)-메틸 2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판오에이트(중간체 L1)(256 mg, 0.65 mmol)를 이 온도에서 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 용액을 상온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하였으며, 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 헥산 중 2 M 트리메틸알루미늄(0.376 mL, 0.75 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(20 mL) 중의 6-아미노-N,N-디메틸니코틴아미드(108 mg, 0.65 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 증발로부터의 잔류물을 톨루엔(6 mL)에 용해시키고, 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 용액을 상온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하였으며, 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이것을, 용리제로서 물(0.5% NH3 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이) 컬럼에 의해 정제하여 생성물(30.0 mg, 8.75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.13 (6H, dd), 2.50, 2.97 (6H, s), 3.78 (1H, m), 4.04 (2H, m), 5.93 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 7.86 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 8.43 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.64 - 8.70 (2H, m), 11.16 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 500; HPLC tR = 2.41 min.
실시예
179: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(2,5-
디메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일옥시)-3-(2-
히드록시에톡시
)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.455 mL, 0.45 mmol)를 질소 하에 THF(5 mL) 중의 (2S)-3-(5-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(중간체 AJ1)(328 mg, 0.45 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(2 mL)로 켄칭하고, DCM(25 mL)으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 실리카 컬럼에 충전하고, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 더 정제하여 생성물(93 mg, 42.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.57 - 3.68 (2H, m), 4.03 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.66 (1H, t), 5.92 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.23 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 481; HPLC tR = 2.35 min.
실시예
180: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(5-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일옥시)-3-(2-
히드록시에톡시
)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.538 mL, 0.54 mmol)를 질소 하에 THF(5 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(중간체 AK5)(390 mg, 0.54 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(2 mL)로 켄칭하고, DCM(25 mL)으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기상을 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이것을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 생성물(136 mg, 51.9%, 75% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.88 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.84 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 4.47 (1H, t), 5.74 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.36 - 7.29 (1H, m), 7.71 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.43 (1H, s), 11.05 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 487; HPLC tR = 2.28 min.
실시예
181: (S)-2-(1-벤질-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-(2-
히드록시에톡시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.896 mL, 0.90 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 (S)-2-(1-벤질-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AL1)(342 mg, 0.50 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, 물(20 mL)과 EtOAc(70 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc(70 mL)로 추출하였으며, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 80-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(170 mg, 76%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.28 (3H, s), 2.91 (1H, s), 3.68 - 3.74 (4H, m), 4.09 - 4.20 (2H, m), 5.65 (2H, s), 6.05 (1H, t), 7.25 - 7.36 (5H, m), 7.50 - 7.53 (1H, m), 8.05 - 8.07 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.88 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 449; HPLC tR = 1.90 min.
실시예 182: (2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드
중간체 AK6으로부터 실시예 181과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.14 (3H, s), 2.42 (1H, t), 3.73 - 3.83 (4H, m), 4.17 - 4.25 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.96 - 7.98 (1H, m), 8.35 - 8.38 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.57 (1H, q), 8.58 (1H, s), 9.32 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 478; HPLC tR = 2.10 min.
실시예
183: (2S)-2-(1-(5-
시아노
-2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-3-(2-
히드록시에톡시
)
프로판아미드
중간체 AM1을 사용하여 실시예 181과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.30 (3H, s), 3.74 - 3.84 (4H, m), 4.17 - 4.25 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.96 - 7.99 (1H, m), 8.35 - 8.37 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.57 (1H, q), 8.59 (1H, s), 9.33 (1H, s) (OH 관찰 안됨); m/z (ES+) (M+H)+ = 485; HPLC tR = 1.90 min.
실시예 184: (2S)-2-(1-(5-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 AM6을 사용하여 실시예 181과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.74 - 3.81 (4H, m), 4.17 - 4.25 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.52 - 7.56 (2H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.06 - 8.10 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.95 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 474; HPLC tR = 1.79 min.
실시예
185: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(5-
시아노
-2-
메틸페닐
)-1H-피라졸로[
3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-(2-
히드록시에톡시
)
프로판아미드
중간체 AM8을 사용하여 실시예 181과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.30 (3H, s), 3.74 - 3.81 (4H, m), 4.18 - 4.22 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.69 - 7.75 (3H, m), 8.19 - 8.21 (1H, m), 8.23 - 8.24 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.06 (1H, s) (OH 관찰 안됨); m/z (ES+) (M+H)+ = 494; HPLC tR = 2.09 min.
실시예 186: (2S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-에톡시프로판아미드
중간체 H4 및 중간체 AJ3을 사용하여 중간체 181과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.24 (3H, t), 2.09 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.62 - 3.70 (2H, m), 4.07 - 4.15 (2H, m), 6.03 - 6.05 (1H, m), 7.19 - 7.29 (3H, m), 7.94 - 7.97 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.38 - 8.40 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.57 (1H, q), 9.03 (1H, s); m/z (ES+) (M-H)- = 456; HPLC tR = 2.57 min.
실시예 187: (2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-(1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
중간체 X5 및 중간체 H3을 사용하여 중간체 181과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.21 - 1.26 (3H, m), 2.26 (3H, s), 3.61 - 3.69 (2H, m), 4.06 - 4.15 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.67 - 7.70 (1H, m), 8.24 (2H, dd), 8.44 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.78 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 454; HPLC tR = 2.07 min.
실시예 188: (2S)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
중간체 X5 및 중간체 R1을 사용하여 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.48 - 1.55 (1H, m), 1.69 - 1.75 (1H, m), 1.91 - 2.00 (2H, m), 2.19 - 2.27 (5H, m), 2.54 (3H, s), 3.98 - 4.08 (3H, m), 6.05 (1H, t), 7.36 (1H, d), 8.12 - 8.13 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.45 (1H, d); m/z (ES+) (M+H)+ = 461; HPLC tR = 1.82 min.
실시예 189: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.973 mL, 0.97 mmol)를 질소 하에 THF(10 mL) 중의 (2S)-3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AN3)(395 mg, 0.65 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고, Et2O(3 x 15 mL)로 추출하였으며, 합한 유기층을 물(10 mL)로 역세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 용리제로서 이소헥산 중의 30% 이소헥산(Et3N으로 개질함)으로 등용매적으로 용출시키면서 Merck 50 mm 20 ㎛ Chiralpak 컬럼 상에서 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 생성물(95 mg, 29.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, 3H), 2.71 - 2.78 (m, 1H), 3.56 - 3.72 (m, 2H), 3.78 - 3.87 (m, 1H), 4.09 - 4.16 (m, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 6.01 - 6.05 (m, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 1H), 8.32 - 8.36 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54 - 8.56 (m, 1H), 8.60 - 8.63 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.51 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 495.42; HPLC tR = 1.75 min
실시예 190: (2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.892 mL, 0.89 mmol)를 질소 하에 THF(5 mL) 중의 (2S)-3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(중간체 AN4)(460 mg, 0.74 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였으며, 합한 유기층을 물(10 mL)로 역세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-90% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(256 mg, 68.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 (d, 3H), 3.26 - 3.37 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 1H), 4.07 - 4.18 (m, 2H), 4.57 (t, 1H), 5.87 - 5.93 (m, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 1H), 8.32 - 8.37 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.67 - 8.70 (m, 1H), 11.15 (s, 1H)m/z (ESI+) (M+H)+ = 504.37; HPLC tR = 1.96 min
실시예
191: (2S)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
플루오로피리딘
-2-일)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-
일옥시
)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(604 ㎕, 0.60 mmol)를 질소 하에 THF(5 mL) 중의 (2S)-3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AN5)(303 mg, 0.50 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고, Et2O(3 x 15 mL)로 추출하였으며, 합한 유기층을 물(10 mL)로 역세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 용리제로서 이소헥산 중의 30% EtOH(Et3N으로 개질함)으로 등용매적으로 용출시키면서 Merck 50 mm 20 ㎛ Chiralpak 컬럼 상에서 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 생성물(112 mg, 45.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, 3H), 2.99 - 3.05 (m, 1H), 3.54 - 3.61 (m, 1H), 3.62 - 3.70 (m, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 4.07 - 4.13 (m, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 6.04 - 6.09 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.99 - 8.03 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 - 8.63 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.17 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 488.42; HPLC tR = 1.74 min
실시예
192: (2S)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
플루오로피리딘
-2-일)-3-((S)-1-히드록시프로판-2-
일옥시
)
프로판아미드
HCl(디옥산 중의 4 M)(0.530 mL, 2.12 mmol)을 실온에서 THF(5 mL) 중의 (2S)-3-((S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AO3)(638 mg, 1.06 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(25 mL)와 포화 NaHCO3(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 용리제로서 이소헥산 중의 30% EtOH(Et3N으로 개질함)으로 등용매적으로 용출시키면서 Merck 50 mm 20 ㎛ Chiralpak 컬럼 상에서 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 생성물(397 mg, 77%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 2.73 (s, 1H), 3.51 - 3.68 (m, 2H), 3.69 - 3.78 (m, 1H), 4.12 - 4.28 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.99 - 8.03 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60 - 8.65 (m, 2H), 9.09 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 488.42; HPLC tR = 1.75 min
실시예
193: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일옥시)-3-((S)-1-히드록시프로판-2-
일옥시
)
프로판아미드
HCl(디옥산 중의 4 M)(0.606 mL, 2.42 mmol)을 실온에서 THF(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 (2S)-3-((S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(중간체 AO4)(300 mg, 0.48 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(25 mL)와 포화 NaHCO3(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 용리제로서 이소헥산 중의 30% EtOH(Et3N으로 개질함)으로 등용매적으로 용출시키면서 Merck 50 mm 20 ㎛ Chiralpak 컬럼 상에서 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하였다. 소정의 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜서 생성물(173 mg, 70.7%)을 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, 3H), 2.64 (s, 1H), 3.51 - 3.67 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 4.11 - 4.28 (m, 2H), 6.05 (t, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 1H), 8.18 - 8.25 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.60 - 8.65 (m, 2H), 9.10 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 504.40; HPLC tR = 1.96 min
실시예
194: (2S)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-(2-
히드록시에톡시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.271 mL, 0.27 mmol)를 질소 하에 THF(5 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AG4)(96 mg, 0.14 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, Et2O(3 x 15 mL)로 추출하였으며, 합한 유기층을 물(10 mL)로 역세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(50.0 mg, 79%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.70 - 3.81 (m, 4H), 4.13 - 4.26 (m, 2H), 6.08 (t, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 4H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.05 - 8.10 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 469.45; HPLC tR = 1.86 min
실시예
195: (2S)-2-(3-(2-
클로로페닐
)-3H-[1,2,3]
트리아졸로
[4,5-d]피리미딘-7-
일옥시
)-3-(2-
히드록시에톡시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
염산(10%, 2 mL)을 0℃ 메탄올(30 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AP3)(335 mg, 0.47 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였으며, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(25 mL)로 켄칭하고, MeOH 대부분을 증발 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc(3 x 25 mL)로 세척하고, 유기층을 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 생성물(67.0 mg, 30.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 3.73 - 3.85 (m, 4H), 4.20 - 4.35 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 7.49 - 7.63 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 - 8.22 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), OH 관찰 안됨. m/z (ESI+) (M+H)+ = 470.41; HPLC tR = 1.80 min
실시예
196: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-(3-(2-
클로로페닐
)-3H-[1,2,3]
트리아졸로
[
4,5-d]피리미딘
-7-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
염산(10%, 1 mL)을 실온에서 메탄올(30 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AP4)(180 mg, 0.25 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 4 시간 동안 교반하였다. 대부분의 메탄올을 증발시키고, 나머지 수용액을 포화 NH4Cl로 희석하였으며, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정의 화합물을 함유하는 분획을 증발시켜서 (2S)-2-(3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드(38.0 mg, 31.4%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 - 3.83 (m, 4H), 4.19 - 4.32 (m, 2H), 6.15 (t, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 3H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 8.15 - 8.27 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.16 (s, 1H). OH 관찰 안됨; m/z (ESI+) (M+H)+ = 490.16; HPLC tR = 2.15 min
실시예
197: (2S)-2-(3-(2-
클로로페닐
)-3H-[1,2,3]
트리아졸로
[4,5-d]피리미딘-7-
일옥시
)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-3-
에톡시프로판아미드
수소화나트륨(82 mg, 2.05 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-에톡시-2-히드록시프로판아미드(중간체 H4)(177 mg, 0.75 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(중간체 AP2)(200 mg, 0.75 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-60% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(136 mg, 38.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, 3H), 3.61 - 3.74 (m, 2H), 4.13 - 4.21 (m, 2H), 6.13 (t, 1H), 7.51 - 7.62 (m, 3H), 7.67 - 7.71 (m, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 1H), 8.36 - 8.40 (m, 1H), 8.57 - 8.59 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.19 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 463.23; HPLC tR = 2.43 min
실시예
198: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-3-(2-
히드록시에톡시
)-2-(3-o-
톨릴
-3H-[1,2,3]트리아졸로[
4,5-d]피리미딘
-7-
일옥시
)
프로판아미드
염산(10%, 1 mL)을 실온에서 메탄올(20.00 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(3-o-톨릴-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)프로판아미드(중간체 AP7)(250 mg, 0.35 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 4 시간 동안 교반하였다. 대부분의 메탄올을 증발시키고, 나머지 수용액을 포화 NH4Cl로 희석하였으며, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(81 mg, 48.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.60 - 2.66 (m, 1H), 3.73 - 3.83 (m, 4H), 4.20 - 4.32 (m, 2H), 6.15 (t, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 4H), 8.17 - 8.21 (m, 1H), 8.23 - 8.25 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), OH 관찰 안됨; m/z (ESI+) (M+H)+ = 470.43; HPLC tR = 2.25 min
실시예
199: (2S)-3-(2-
히드록시에톡시
)-N-(피리딘-2-일)-2-(1-(2-(
트리플루
오로메틸)
페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.275 mL, 1.28 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(피리딘-2-일)-2-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(0.927 g, 1.28 mmol)(중간체 AQ1)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였으며, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 80-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.226 g, 36.3%)을 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.90 (1H, s), 3.75 - 3.80 (4H, m), 4.16 - 4.25 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.06 - 7.10 (1H, m), 7.53 - 7.92 (5H, m), 8.18 - 8.20 (1H, m), 8.28 - 8.30 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.01 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 489.31; HPLC tR = 1.74 min.
실시예
200: (2S)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥
시)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-
일옥시
)-N-(피리딘-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.526 mL, 0.53 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 (2S)-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(0.329 g, 0.53 mmol)(중간체 AQ3)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였으며, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 80-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.247 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.19 (3H, m), 3.45 - 3.85 (4H,m), 4.1 - 4.31 (2H, m), 6.06 - 6.09 (1H, m), 7.05 - 7.09 (1H, m), 7.46 - 7.63 (4H, m), 7.73 - 7.75 (1H, m), 8.17 (1H, d), 8.26 - 8.28 (1H, m), 8.43 (1H, d), 8.60 (1H, s), 9.23 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 469.24; HPLC tR = 1.91 min.
실시예 201: (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.984 mL, 0.98 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AQ5)(0.682 g, 0.98 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였으며, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 80-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.335 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (1H, s), 3.74 - 3.79 (4H, m), 4.15 - 4.25 (2H, m), 6.10 (1H, t), 7.06 - 7.10 (1H, m), 7.45 - 7.63 (4H, m), 7.71 - 7.75 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.27 - 8.29 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.01 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 455; HPLC tR = 1.76 min.
실시예 202: (2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(0.638 mL, 1.28 mmol)을 질소 하에 톨루엔(2 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(164 mg, 1.28 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(8 mL) 중의 (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AR1)(425 mg, 0.64 mmol)를 가하고, 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(460 mg, 95%)를 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 763; HPLC tR = 3.94 min.
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.661 mL, 0.66 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 THF(15 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(420 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정의 화합물을 함유하는 분획을 농축시켜서 대부분의 MeCN을 제거한 다음, EtOAc를 가하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 및 물로 연속적으로 세척하고, 유기층을 증발 건조시켜서 생성물(120 mg, 41.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (4H, m), 4.16 (1H, dd), 4.22 (1H, dd), 6.06 (1H, t), 7.42 (2H, m), 7.66 (2H, m), 8.20 (2H, m), 8.43 (1H, d), 8.58 (1H, s), 9.17 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 525; HPLC tR = 2.32 min.
실시예
203: (2S)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-2-(1-(2,3-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-(2-
히드록시에톡시
)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(0.638 mL, 1.28 mmol)을 질소 하에 톨루엔(2 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴(152 mg, 1.28 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(8 mL) 중의 (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AR1)(425 mg, 0.64 mmol)를 가하고, 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(450 mg, 94%)를 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 752; HPLC tR = 3.74 min.
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.701 mL, 0.70 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 THF(15 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(440 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정의 화합물을 함유하는 분획을 농축시켜서 대부분의 MeCN을 제거한 다음, EtOAc를 가하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 및 물로 연속적으로 세척하고, 유기층을 증발 건조시켜서 생성물(240 mg, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37 (1H, s), 3.81 - 3.62 (4H, m), 4.14 (2H, m), 6.00 (1H, t), 7.44 - 7.28 (2H, m), 7.60 (1H, dd), 7.90 (1H, dd), 8.29 (1H, dd), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, dd), 8.52 (1H, s), 9.26 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 514; HPLC tR = 2.13 min.
실시예 204: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.342 mL, 1.34 mmol)를 질소 하에 THF(6 mL) 중의 (2S)-3-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AS1)(803 mg, 1.34 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.342 mL, 1.34 mmol)의 추가 분량을 가하고, 5 시간 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 검으로 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 0-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 물질 336 mg을 단리하였으나, 불순물이 함께 함유된 것으로 밝혀졌다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 농축시켜서 아세토니트릴을 제거한 다음, 나머지 수상을 포화 중탄산염으로 염기화하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 농축시켜서 (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((S)-2-히드록시프로폭시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(193 mg, 29.7%, 77% ee)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, d), 2.29 (3H, s), 2.98 (1H, s), 3.37 - 3.44 (1H, m), 3.60 - 3.65 (1H, m), 3.97 - 4.05 (1H, m), 4.10 - 4.26 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.44 - 7.50 (1H, m), 7.51 - 7.57 (1H, m), 7.99 - 8.03 (1H, m), 8.05 - 8.12 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.60 - 8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.86 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 484.46; HPLC tR = 1.62 min.
실시예 205: (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.515 mL, 1.51 mmol)를 질소 하에 THF(10 mL) 중의 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AD7)(0.9 g, 1.51 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 검으로 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 중의 0-10% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.313 g, 43.1%, 98% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 2.50 - 2.78 (1H, m), 3.15 - 3.31 (4H, m), 3.79 - 3.89 (2H, m), 4.47 - 4.55 (1H, m), 5.91 (1H, t), 7.42 - 7.56 (4H, m), 7.59 - 7.65 (1H, m), 8.08 - 8.14 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.53 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 480.41; HPLC tR = 1.19 min.
실시예 206: (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피리딘3-일)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.328 mL, 0.33 mmol)를 질소 하에 THF(2 mL) 중의 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AD9)(195 mg, 0.33 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 검으로 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 중의 0-10% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(38.0 mg, 24.12%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.16 - 3.32 (4H, m), 3.76 - 3.87 (2H, m), 4.46 - 4.53 (1H, m), 5.91 (1H, t), 7.44 - 7.49 (1H, m), 7.50 - 7.55 (1H, m), 7.97 - 8.03 (1H, m), 8.07 - 8.15 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.59 - 8.65 (2H, m), 9.58 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 481.51; HPLC tR = 1.14 min.
실시예 207: (2S)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.346 mL, 0.35 mmol)를 질소 하에 THF(2 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AT1)(250 mg, 0.35 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 검으로 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(69.0 mg, 41.2%, 92% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37 - 2.44 (4H, m), 3.73 - 3.86 (4H, m), 4.15 - 4.26 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.63 - 7.68 (1H, m), 7.77 - 7.82 (1H, m), 7.94 - 8.00 (1H, m), 8.34 - 8.38 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.55 - 8.60 (2H, m), 9.34 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 483.52; HPLC tR = 1.95 min.
실시예 208: (2S)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.440 mL, 0.44 mmol)를 질소 하에 THF(2 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AT6)(313 mg, 0.44 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 검으로 증발시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 중의 0-10% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(59.0 mg, 28.3%, 84% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.02 (1H, s), 3.72 - 3.83 (4H, m), 4.13 - 4.26 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.45 - 7.57 (2H, m), 7.63 - 7.68 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m), 8.03 - 8.12 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.95 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 474.49; HPLC tR = 1.83 min.
실시예 209: (2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.174 mL, 1.17 mmol)를 질소 하에 THF(2 mL) 중의 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드(중간체 AT7)(860 mg, 1.17 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(1 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL)으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 검으로 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 0-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(284 mg, 49.0%, 91% ee)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 2.55 - 2.65 (1H, m), 3.70 - 3.86 (4H, m), 4.14 - 4.27 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.63 - 7.73 (2H, m), 7.76 - 7.82 (1H, m), 8.15 - 8.25 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.03 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 494.45; HPLC tR = 2.13 min.
실시예 210: (2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-(1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
수소화나트륨(오일 중 60%)(29.2 mg, 0.73 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-히드록시프로판아미드(중간체 H3)(149 mg, 0.61 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-페녹시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 AV1)(196 mg, 0.67 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산(2 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였으며, 유기층을 물(x 2) 및 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜서 오렌지색 유분을 얻었다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 생성물(111 mg, 41.2%, 95% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t), 3.56 - 3.72 (5H, m), 4.03 - 4.15 (2H, m), 6.05 (1H, t), 7.02 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.65 - 7.71 (1H, m), 8.19 - 8.26 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.78 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 443.40; HPLC tR = 1.92 min.
실시예
211: (2S)-3-
이소프로폭시
-2-(1-(1-
메틸
-1H-
이미다졸
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
수소화나트륨(오일 중 60%)(28.8 mg, 0.72 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 C7)(143 mg, 0.60 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, THF(1 mL) 중의 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-페녹시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 AV1)(193 mg, 0.66 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산(2 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였으며, 유기층을 물(x 2) 및 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜서 오렌지색 유분을 얻었다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(1% NH3 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 생성물(90 mg, 34.4%, 100% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, t), 2.29 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.67 - 3.76 (1H, m), 4.08 (2H, d), 6.01 (1H, t), 7.01 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.49 - 7.55 (1H, m), 8.06 - 8.14 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.68 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 437.51; HPLC tR = 1.89 min.
실시예
212: (2S)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-5-
히드록시펜탄아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.177 mL, 1.18 mmol)를 질소 하에 THF(5 mL) 중의 (2S)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)펜탄아미드(중간체 AW1)(693 mg, 1.18 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(2 mL)로 켄칭하고, DCM(25 mL)으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 실리카 컬럼에 충전하고, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(171 mg, 30.6%, 95% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (1H, t), 1.81 - 1.91 (2H, m), 2.21 - 2.39 (2H, m), 3.73 - 3.86 (2H, m), 5.95 (1H, t), 7.44 - 7.50 (1H, m), 7.64 - 7.72 (1H, m), 7.98 - 8.04 (1H, m), 8.20 - 8.27 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.59 - 8.65 (2H, m), 8.72 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 474.36; HPLC tR = 1.89 min.
실시예
213: (2S)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-5-
히드록시펜탄아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.376 mL, 1.38 mmol)를 질소 하에 THF(5 mL) 중의 (2S)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)펜탄아미드(중간체 AW2)(797 mg, 1.38 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(2 mL)로 켄칭하고, DCM(25 mL)으로 희석하였으며, 상 분리기에 부었다. 유기층을 실리카 컬럼에 충전하고, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(166 mg, 25.9%, 100% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (1H, t), 1.81 - 1.92 (2H, m), 2.22 - 2.40 (2H, m), 3.76 - 3.88 (2H, m), 5.95 (1H, t), 7.45 - 7.50 (1H, m), 7.93 - 7.98 (1H, m), 7.99 - 8.04 (1H, m), 8.35 - 8.41 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.53 - 8.57 (1H, m), 8.60 - 8.64 (2H, m), 9.03 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 463.37; HPLC tR = 1.68 min.
실시예
214: (2S)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-2-(1-(2,3-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
에톡시프로판아미드
수소화나트륨(오일 중 60%)(80 mg, 2.00 mmol)을 질소 하에 0℃ THF(10 mL) 중의 (S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-에톡시-2-히드록시프로판아미드(중간체 H4)(314 mg, 1.34 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(2 mL) 중의 4-클로로-1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 AR4)(400 mg, 1.34 mmol)을 적가하고, 0℃에서 10 분 더 교반하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 가온하고, 3½ 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였으며, 물(x 2)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 황색 검(835 mg)을 얻었다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하여 생성물(285 mg, 42.8%, 96% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 3.58 - 3.74 (2H, m), 4.04 - 4.17 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.37 - 7.48 (2H, m), 7.64 - 7.69 (1H, m), 7.93 - 7.99 (1H, m), 8.36 - 8.41 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.56 - 8.58 (1H, m), 8.58 (1H, s), 9.02 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 496.33; HPLC tR = 2.70 min.
실시예
215: (2S)-2-[1-(2-
클로로페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-N-(5-플루오로-2-
피리딜
)-3-(3-
히드록시아제티딘
-1-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(7.14 mL, 7.14 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(100 mL) 중의 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AX1)(4.27 g, 7.14 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(30 mL)로 켄칭하고, 대략 50 mL로 농축시킨 다음, 물(50 mL)과 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc 중의 0-10% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.54 g, 73.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (1H, s), 3.15 - 3.21 (3H, m), 3.27 - 3.31 (1H, m), 3.84 - 3.91 (2H, m), 4.50 - 4.57 (1H, m), 5.90 - 5.93 (1H, m), 7.41 - 7.54 (4H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.23 - 8.26 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 484.17; HPLC tR = 1.65 min.
실시예
216: (2S)-2-[1-(2-
클로로
-6-
시아노페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-N-(5-
클로로
-2-
피리딜
)-3-[(1R)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.891 mL, 0.89 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(중간체 AY1)(610 mg, 0.89 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, 물(20 mL)과 EtOAc(70 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(70 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 50-80% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(281 mg, 59.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 (3H, d), 3.33 (1H, q), 3.40 - 3.46 (1H, m), 3.61 - 3.69 (1H, m), 4.09 - 4.16 (2H, m), 4.57 (1H, t), 5.90 (1H, s), 7.87 - 7.91 (2H, m), 8.01 - 8.05 (1H, m), 8.16 - 8.19 (2H, m), 8.40 - 8.41 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.78 (1H, t), 11.17 (1H, d); m/z (ES-) (M-H)- = 526; HPLC tR = 2.94 min.
실시예
217: (2S)-2-[1-(2-
클로로
-6-
시아노페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-3-[(1R)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.887 mL, 0.89 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피라진-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(중간체 AZ1)(0.59 g, 0.89 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, 물(20 mL)과 EtOAc(70 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(70 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 50-80% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.367 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 - 1.20 (3H, m), 2.54 (3H, s), 2.70 - 2.84 (1H, m), 3.54-3.72 (2H, m), 3.77 - 3.83 (1H, m), 4.09 - 4.16 (1H, m), 4.28 - 4.32 (1H, m), 6.08 - 6.11 (1H, m), 7.63 (1H, t), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.88 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.50 - 8.53 (1H, m), 8.62 (1H, d), 9.04 - 9.12 (1H, m), 9.41 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 509.06; HPLC tR = 2.41 min.
(2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(220 mg, 0.43 mmol)를 Et2O(20 mL)에 용해시키고, 환류 하에 비점으로 가온하였다. 물질이 용해된 다음, 결정화되기 시작하였다. 혼합물을 냉각시키고, 상온에서 1 시간 동안 정치시켰다. 고형분을 여과해내어 (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(200 mg)를 얻었으며, x선 회절 분말에 의해 결정인 것으로 나타났다.
| 각 2-세타(2θ) | 강도(%) |
| 4.234 | 100.0 |
| 20.902 | 95.6 |
| 14.456 | 95.2 |
| 17.730 | 77.8 |
| 13.278 | 69.4 |
| 11.065 | 63.2 |
| 21.237 | 61.5 |
| 19.725 | 59.4 |
| 26.458 | 59.2 |
| 8.463 | 54.9 |
| 26.192 | 54.8 |
실시예
217: (2S)-2-[1-(2-
클로로
-6-
시아노페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-3-[(1R)-2-히드록시-1-
메틸에톡시
]-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
대안의 방법
THF 중의 1 M TBAF(5.11 mL, 5.11 mmol)를 THF(35 mL) 중의 (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(중간체 AZ1)(3.4 g, 5.11 mmol) 및 아세트산(0.307 g, 5.11 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 이것을 NH4Cl 용액(포화, 25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨(25 mL), 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.23 g, 85%)을 얻었다. 이것을 EtOAc(10 mL) 및 이소헥산(6 mL)으로부터 결정화하여 소정의 생성물을 백색 결정 분말(1.9 g, 73%)로 얻었고, 전술한 바와 동일한 결정 형태인 것으로 확인되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 - 1.07 (3H, m), 2.44 (3H, s), 3.25 - 3.47 (2H, m), 3.62 - 3.67 (1H, m), 4.09 - 4.16 (2H, m), 4.53 - 4.61 (1H, m), 5.90 - 5.96 (1H, m), 7.89 (1H, dd), 8.16 - 8.20 (2H, m), 8.31 - 8.32 (1H, m), 8.62 (1H, s), 8.76 - 8.78 (1H, m), 9.10 - 9.12 (1H, m), 11.17 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 507; HPLC tR = 2.44 min.
실시예 218: (2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-
플루오로
-2-
피리딜
)-3-(2-
히드록시에톡시
)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.838 mL, 0.84 mmol)를 질소 하에 상온에서 THF(10.34 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 BA1)(0.625 g, 0.84 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, 물(20 mL)과 EtOAc(70 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(70 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 25-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.307 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 (1H, t), 3.71 - 3.81 (4H, m), 4.16 - 4.25 (2H, m), 6.10 (1H, t), 7.43 - 7.49 (2H, m), 7.53 - 7.55 (2H, m), 8.14 (1H, d), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.00 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 507.31; HPLC tR = 2.67 min.
실시예
219: (2S)-2-[1-(2-
클로로페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-3-(3-히
드록시아제
티딘-1-일)-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.87 mL, 0.87 mmol)를 질소 하에 테트라히드로푸란(25 mL) 중의 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-2-일)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 BB1)(520 mg, 0.87 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1.7 mL, 1.7 mmol)를 더 가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였으며, 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을, 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(130 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (3H, m), 2.98 - 3.09 (3H, m), 3.15 - 3.21 (1H, m), 3.67 - 3.77 (2H, m), 4.19 - 4.29 (1H, m), 5.31 (1H, d), 5.77 - 5.84 (1H, m), 7.60 - 7.76 (3H, m), 7.80 - 7.82 (1H, m), 8.35 - 8.37 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.11 - 9.12 (1H, m), 11.17 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 481; HPLC tR = 1.52 min.
실시예
220: (2S)-2-[1-(2,6-
디클로로페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥
시-3-(3-
히드록시아제티딘
-1-일)-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.61 mL, 0.61 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 BB3)(385 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(10 mL)으로 켄칭하고, 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(70 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(70 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을, 에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(197 mg, 62.5%, 99.4% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 3.19 - 3.24 (3H, m), 3.30 - 3.35 (1H, m), 3.88 - 3.93 (2H, m), 4.53 - 4.58 (1H, m), 5.93 - 5.96 (1H, m), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 8.13 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.42 (1H, d), 9.81 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 515; HPLC tR = 1.58 min.
비정형 (S)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(1700 mg)를 30 분 동안 환류 t-부틸 메틸 에테르(800 mL) 중에서 가열하였다. 현탁액을 여과한 다음, 여액의 부피를 대략 100 mL로 감소시켰다. 이 용액을 밤새도록 교반하면서 온도를 상온으로 되돌렸다. 고형분을 여과해낸 다음, 60℃에서 4 일 동안 진공 건조시켜서 결정 (S)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(1121 mg)를 얻었다.
| 각 2-세타(2θ) | 강도(%) |
| 12.297 | 100.0 |
| 15.433 | 88.2 |
| 12.175 | 78.8 |
| 19.607 | 77.2 |
| 22.653 | 77.0 |
| 19.955 | 72.9 |
| 27.095 | 72.7 |
| 27.141 | 72.1 |
| 15.766 | 70.8 |
| 16.021 | 67.8 |
실시예
221: (2S)-3-(
아제티딘
-1-일)-2-[1-(2-
클로로
-6-
시아노페닐
)
피라졸로
[
3,4-d]피리미딘
-4-일]
옥시
-N-(2-
피리딜
)
프로판아미드
수소화나트륨(116 mg, 2.90 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(50 mL) 중의 (S)-3-(아제티딘-1-일)-2-히드록시-N-(피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 BC1)(232 mg, 1.05 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(20 mL) 중의 3-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤조니트릴(중간체 AH6)(280 mg, 0.97 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 2 시간 동안 상온으로 가온하였다. 그 다음, 0℃로 냉각시키고, 20% 로셸염(20 mL)을 가하였으며, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이것을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 유기상을 물(10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(10 mL)로 분쇄하고, 여과하였으며, 여액을 증발시켰다. 잔류물을, EtOAc 중의 0-20% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용리제로서 물(1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Phenomenex Luna C18 100A 컬럼, 5 μ 실리카, 21 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 더 정제하여 생성물(100 mg, 22%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 - 2.25 (2H, m), 3.08 - 3.17 (1H, m), 3.20 - 3.29 (1H, m), 3.40 - 3.52 (4H, m), 5.84 - 5.91 (1H, m), 7.02 - 7.08 (1H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 7.65 - 7.71 (1H, m), 7.77 - 7.80 (1H, m), 7.82 - 7.87 (1H, m), 8.21 - 8.25 (1H, m), 8.31 - 8.32 (1H, m), 8.44 - 8.47 (1H, d), 8.58 - 8.61 (1H, d), 9.8 (0.4H, s), 10.08 (0.6H, s) (회전 이성질체의 혼합물); m/z (ESI+) (M+H)+ = 475; HPLC tR = 1.16 min.
하기 실시예는 적절한 중간체를 사용하여 실시예 218에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
| 실시예 번호 |
구조 | 1H NMR (400 MHz) δ | LCMS | 중간체 번호 |
| 222 |
 |
(DMSO-d6) 3.00 - 3.13 (3H, m), 3.14 - 3.23 (1H, m), 3.67 - 3.76 (2H, m), 4.18 - 4.27 (1H, m), 5.30 (1H, d), 5.77 - 5.84 (1H, m), 7.72 - 7.20 (1H, m), 7.60 - 7.68 (1H, m), 7.69 - 7.71 (1H, m), 7.76 - 7.85 (2H, m), 8.00 - 8.08 (1H, m), 8.35 - 8.40 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.95 (1H, d) | m/z (ES+) (M+H)+ = 484; HPLC tR = 1.17 min. | BD1 |
| 223 |
 |
(CDCl3) 2.14 (1H, s, broad), 3.16 - 3.27 (1H, m), 3.20 - 3.24 (2H, m), 3.30 - 3.35 (1H, m), 3.90 - 3.94 (2H, m), 4.55 - 4.61 (1H, m), 5.89 - 5.92 (1H, m), 7.45 - 7.51 (2H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 7.92 - 7.95 (1H, m), 8.33 - 8.35 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.56 - 8.58 (1H, m), 8.59 (1H, s), 10.41 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 491; HPLC tR = 1.27 min. | BD2 |
| 224 |
 |
(CDCl3) 2.10 (1H, s. broad), 3.17 - 3.26 (3H, m), 3.27 - 3.38 (1H, m), 3.91 - 3.96 (2H, m), 4.58 - 4.65 (1H, m), 5.85 - 5.93 (1H, m), 7.60 - 7.65 (1H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.88 (1H, m), 7.92 - 7.96 (1H, m), 8.33 - 8.36 (1H, m), 8.44 - 8.46 (1H, m), 8.57 - 8.62 (2H, m), 10.30 (0.5H, s), 10.60 (0.5H, s). | m/z (ES+) (M+H)+ = 516; HPLC tR = 1.23 min. | BD3 |
| 225 |
 |
(DMSO-d6) 2.98 - 3.12 (3H, m), 3.14 - 3.19 (1H, m), 3.66 - 3.74 (2H, m), 4.18 - 4.27 (1H, m), 5.31 (1H, d), 5.76 - 5.83 (1H, m), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.60 - 7.75 (3H, m), 7.76 - 7.82 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.37 - 8.40 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.90 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 466; HPLC tR = 1.22 min. | BD4 |
| 226 |
 |
(DMSO-d6) 2.96 - 3.05 (3H, m), 3.10 - 3.15 (1H, m), 3.60 - 3.66 (2H, m), 4.14 - 4.20 (1H, m), 5.22 - 5.27 (1H, m), 5.72 - 5.75 (1H, m), 7.56 - 7.70 (3H, m), 7.74 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.39 - 8.41 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.58 (1H, s), 11.12 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 500; HPLC tR = 1.44 min. | BD5 |
| 227 |
 |
(DMSO-d6) 1.06 (3H, d), 2.10 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.30 - 3.40 (1H, m), 3.41 - 3.46 (1H, m), 3.61 - 3.68 (1H, m), 4.03 - 4.11 (2H, m), 4.55 (1H, t), 5.88 - 5.98 (1H, m), 7.40 - 7.43 (1H, m), 7.62 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.92 - 7.97 (1H, m), 8.19 - 9.02 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.62 (1H, s), 10.85 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 469; HPLC tR = 2.00 min. | BD6 |
| 228 |
 |
(CDCl3) 2.39 (1H, s), 2.68 - 2.71 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 3.37 - 3.40 (2H, m), 3.54 - 3.59 (2H, m), 3.83 - 3.85 (2H, m), 5.88 - 5.91 (1H, m), 7.03 - 7.06 (1H, m), 7.46 - 7.50 (2H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 8.19 (1H, d, 8.4 Hz), 8.29 - 8.31 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.20 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 480; HPLC tR = 1.63 min. | BD7 |
| 229 |
 |
(CDCl3) 2.26 (1H, s), 3.15 - 3.22 (3H, m), 3.26 - 3.32 (1H, m), 3.85 - 3.91 (2H, m), 4.53 - 4.55 (1H, m), 5.89 - 5.93 (1H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.41 - 7.52 (3H, m), 8.14 - 8.15 (1H, m), 8.22 - 8.27 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, d) | m/z (ES+) (M+H)+ = 502; HPLC tR = 1.72 min. | BD8 |
| 230 |
 |
(CDCl3) 3.16 - 3.22 (3H, m), 3.27 - 3.32 (1H, m), 3.86 - 3.92 (2H, m), 4.54 (1H, s), 5.90 - 5.93 (1H, m), 7.41 - 7.47 (2H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 8.15 (1H, d), 8.23 - 8.27 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 518; HPLC tR = 1.78 min. | BD9 |
| 231 |
 |
(DMSO-d6) 1.07 (3H, d), 3.34 (1H, q), 3.40 - 3.46 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 4.08 - 4.17 (2H, m), 4.55 - 4.58 (1H, m), 5.91 (1H, s), 7.11 - 7.14 (1H, m), 7.74 - 7.79 (1H, m), 7.89 (1H, t), 7.99 (1H, t), 8.13 - 8.19 (2H, m), 8.33 - 8.35 (1H, m), 8.61 (1H, d), 8.78 (1H, t), 10.96 (1H, d) | m/z (ES+) (M+H)+ = 494; HPLC tR = 2.51 min. | BD10 |
| 232 |
 |
(CDCl3) 1.15 - 1.17 (3H, m), 2.29 (3H, s), 3.50 - 3.69 (3H, m), 3.75 - 3.80 (1H, m), 4.07 - 4.11 (1H, m), 4.26 - 4.29 (1H, m), 6.05 - 6.08 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.97 - 8.10 (3H, m), 8.45 (1H, s), 8.60 - 8.62 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.15 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 484; HPLC tR = 2.43 min. | BD11 |
| 233 |
 |
(CDCl3) 3.18 - 3.32 (4H, m), 3.83 - 3.90 (2H, m), 4.50 - 4.56 (1H, m), 5.90 - 5.93 (1H, m), 7.04 - 7.08 (1H, m), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 7.69 - 7.73 (1H, m), 8.22 - 8.24 (1H, m), 8.28 - 8.30 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.66 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 500; HPLC tR = 1.29 min. | BD12 |
| 234 |
 |
(CDCl3) 3.17 - 3.25 (3H, m), 3.31 - 3.36 (1H, m), 3.90 - 3.95 (2H, m), 4.56 - 4.62 (1H, m), 5.88 - 5.91 (1H, m), 7.44 - 7.55 (3H, m), 7.93 - 7.95 (1H, m), 8.34 - 8.36 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.57 - 8.59 (2H, m), 10.44 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 525; HPLC tR = 1.38 min. | BD13 |
| 235 |
 |
(CDCl3) 3.73 - 3.83 (4H, m), 4.17 - 4.25 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.44 - 7.48 (1H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 7.96 - 7.99 (1H, m), 8.36 - 8.39 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, q), 8.59 (1H, s), 9.32 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 514; HPLC tR = 2.04 min. | BD14 |
| 236 |
 |
(CDCl3) d1.17 (d, 3H), 3.55 - 3.71 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 4.07 - 4.14 (m, 2H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 6.04 - 6.08 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) | m/z (ES+), (M+H)+ = 519.31; HPLC tR = 2.74 min | BD15 |
| 237 |
 |
(DMSO-d6) d3.50 - 3.56 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 3.99 - 4.16 (m, 2H), 4.61 (t, 1H), 5.91 - 5.97 (m, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 1H), 7.89 (t, 1H), 8.00 - 8.07 (m, 1H), 8.15 - 8.21 (m, 2H), 8.34 - 8.37 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 11.12 (s, 1H) | m/z (ES+), (M+H)+ = 498.36; HPLC tR = 1.88 min | BD16 |
| 238 |
 |
(DMSO-d6) d3.50 - 3.57 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 4.01 - 4.17 (m, 2H), 4.62 (t, 1H), 5.93 - 5.98 (m, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.96 - 8.02 (m, 1H), 8.15 - 8.21 (m, 2H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 11.00 (s, 1H) | m/z (ES+), (M+H)+ = 480.29; HPLC tR = 1.66 min | BD17 |
| 239 |
 |
(CDCl3) d9.93 (1H, s),9.58 (0H, s),9.34 (1H, s),8.54 (1H, d),8.39 (1H, d),8.06 (1H, s),7.80 (1H, d),7.72 (1H, d),7.56 (1H, t),5.87 (1H, q),4.45 - 4.52 (1H, m),3.84 (2H, t),3.25 (2H, q),3.08 - 3.19 (2H, m),2.47 (3H, s) | m/z (ES+), (M+H)+ = 506; HPLC tR = 1.17 min. | BD18 |
| 240 |
 |
(CDCl3) d3.08 - 3.17 (2H, m),3.20 - 3.26 (1H, m),3.41 (1H, q),3.77 - 3.87 (2H, m),4.47 (1H, q),5.80 - 5.86 (1H, m),7.52 - 7.62 (2H, m),7.70 - 7.81 (4H, m),8.12 - 8.19 (2H, m),8.39 (1H, d),8.54 (1H, d),9.68 (0H, s),9.90 (1H, s) | m/z (ES+), (M+H)+ = 525; 5 min Acid, HPLC tR = 1.39 min | BD19 |
| 241 |
 |
(CDCl3) 3.15 - 3.31 (4H, m), 3.83 - 3.90 (2H, m), 4.52 (1H, t), 5.91 - 5.94 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.68 - 7.72 (1H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.28 - 8.30 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.61 - 8.63 (2H, m), 9.54 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 467.04; HPLC tR = 1.4 min. | BD20 |
| 242 |
 |
(CDCl3) 3.17 - 3.33 (4H, m), 3.87 - 3.93 (2H, m), 4.55 (1H, q), 5.90 - 5.93 (1H, m), 7.41 - 7.46 (1H, m), 7.62 (1H, t), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.88 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.23 - 8.26 (1H, m), 8.46 (1H, d), 8.61 (1H, d), 9.64 - 9.87 (1H, m) | m/z (ES+) (M+H)+ = 509.13; HPLC tR = 1.59 min. | BD21 |
| 243 |
 |
(CDCl3) 3.14 - 3.22 (3H, m), 3.27 - 3.32 (1H, m), 3.89 (2H, q), 4.54 (1H, t), 5.91 - 5.94 (1H, m), 7.41 - 7.52 (2H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.61 - 8.63 (1H, m), 8.63 (1H, s), 9.67 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 485; HPLC tR = 1.44 min. | BD22 |
| 244 |
 |
(CDCl3) , 2.55 (1H, d), 3.71 - 3.79 (4H, m), 4.15 - 4.25 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.40 - 7.52 (3H, m), 8.14 (1H, t), 8.21 - 8.25 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.98 (1H, d) | m/z (ES+) (M+H)+ = 491.09; HPLC tR = 2.68 min. | BD23 |
| 245 |
 |
(CDCl3) 1.17 (3H, d), 3.05 (1H, d), 3.55 - 3.61 (1H, m), 3.64 - 3.69 (1H, m), 3.76 - 3.83 (1H, m), 4.08 - 4.12 (1H, m), 4.26 - 4.30 (1H, m), 6.06 - 6.08 (1H, m), 7.44 - 7.55 (4H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.20 - 8.23 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.18 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 487.09; HPLC tR = 2.8 min. | BD24 |
| 246 |
 |
(DMSO-d6) 1.07 (3H, d), 3.33 (1H, q), 3.40 - 3.46 (1H, m), 3.63 - 3.69 (1H, m), 4.09 - 4.16 (2H, m), 4.57 (1H, t), 5.89 (1H, s), 7.69 - 7.76 (1H, m), 7.89 (1H, t), 8.02 (1H, d), 8.17 - 8.19 (2H, m), 8.35 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.77 (1H, t), 11.09 (1H, d) | m/z (ES+) (M+H)+ = 512.14; HPLC tR = 2.7 min. | BD25 |
| 247 |
 |
(CDCl3) 1.17 (3H, d), 2.54 (3H, s), 2.76 - 2.79 (1H, m), 3.54 - 3.60 (1H, m), 3.64 - 3.69 (1H, m), 3.76 - 3.82 (1H, m), 4.09 - 4.15 (1H, m), 4.28 - 4.32 (1H, m), 6.09 (1H, d), 7.45 - 7.52 (2H, m), 7.44 - 7.55 (1H, m), 7.62 - 7.63 (1H d, m), 8.11 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.40 - 9.42 (1H, m) | m/z (ES+) (M+H)+ = 484; HPLC tR = 2.52 min. | BD26 |
| 248 |
 |
(CDCl3) 2.59 (1H, d), 3.73 - 3.79 (4H, m), 4.15 - 4.25 (2H, m), 6.10 (1H, t), 7.44 - 7.55 (4H, m), 7.61 - 7.64 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.00 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 473.44; HPLC tR = 1.97 min. | BD27 |
| 249 |
 |
(CDCl3) 1.66 - 1.74 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.12 - 3.44 (4H, m), 3.86 - 3.95 (2H, m), 4.52 - 4.61 (1H, m), 5.97 - 6.03 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.98 - 8.03 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.58 - 8.64 (2H, m), 10.74 - 11.53 (1H, m) | m/z (ES-) (M-H)- = 485.31; HPLC tR = 1.55 min. | BD28 |
| 250 |
 |
(CDCl3) 2.92 (1H, s), 3.73 - 3.80 (4H, m), 4.16 - 4.26 (2H, m), 6.10 (1H, t), 7.06 - 7.09 (1H, m), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.52 - 7.54 (2H, m), 7.71 - 7.75 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.27 - 8.29 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.02 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 489.31; HPLC tR = 2.53 min. | BD29 |
| 251 |
 |
(DMSO-d6) 1.05 - 1.09 (3H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 3.40 - 3.46 (1H, m), 3.61 - 3.68 (1H, m), 4.10 - 4.18 (2H, m), 4.58 (1H, t), 5.91 - 5.93 (1H, m), 7.89 (1H, t), 8.12 - 8.19 (3H, m), 8.22 - 8.26 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.77-8.79 (1H, m), 8.82 - 8.83 (1H, m), 11.53 (1H, s) | m/z (ES-) (M-H)- = 517.37; HPLC tR = 2.53 min. | BD30 |
| 252 |
 |
(DMSO-d6) 1.06 - 1.09 (3H, m), 3.33 (1H, t), 3.40 - 3.45 (1H, m), 3.61 - 3.69 (1H, m), 4.09 - 4.17 (2H, m), 4.57 (1H, t), 5.89 - 5.92 (1H, m), 7.56 - 7.69 (3H, m), 7.74 - 7.77 (1H, m), 8.12 - 8.14 (1H, m), 8.23 - 8.26 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.82 (1H, m), 11.51 (1H, s) | m/z (ES-) (M-H)- = 492.40; HPLC tR = 2.62 min. | BD31 |
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실시예 251: (2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드
실시예 252: (2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드
중간체의 제조
중간체 A1: 2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드
단계 1: tert-부틸(디메틸)실릴 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(메틸티오)부탄오에이트
이미다졸(21.76 g, 320 mmol) 및 TBDMSCl(24.08 g, 151 mmol)을 DMF(100 mL) 중의 2-히드록시-4-(메틸티오)부티르산(6.10 g, 40.6 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 유지시켰다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 3회 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0-100% EtOAc로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(10.20 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.29 (t, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.28 (d, 6H), 0.08 (d, 6H).
단계 2: tert-부틸(디메틸)실릴 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(메틸술포닐)부탄오에이트
DCM(10 mL) 중의 m-CPBA(77%, 5.70 g, 25.4 mmol)를 DCM(15 mL) 중의 tert-부틸(디메틸)실릴 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(메틸티오)부탄오에이트(단계 1)(5.00 g, 13.2 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 1/2시간 동안 유지시켰다. 물을 가하고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 피로아황산나트륨(물 중의 5%)으로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0-100% EtOAc로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물(2.12 g)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.33 (t, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.29 (d, 6H), 0.10 (m, 6H).
단계 3: 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드
DCM(2 mL) 중의 염화옥살일(0.74 g, 5.84 mmol)을 DCM(8 mL) 및 DMF(3 액적) 중의 tert-부틸(디메틸)실릴 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(메틸술포닐)부탄오에이트(단계 2)(2.00 g, 4.87 mmol)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 상온에서 1 시간 후, 가스 발생이 가라앉았고, 반응 혼합물을 진공 농축시켜서 과잉의 염화옥살일을 제거하였다. 잔류물을 DCM(8 mL)에 용해시키고, 피리딘(0.50 g, 6.33 mmol) 및 2-아미노-5-피콜린(0.58 g, 5.36 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 유지시켰다. 물을 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc: 10/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(1.23 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (d, 6H).
단계 4: 2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(1.43 g, 4.54 mmol)을 THF(10 mL) 중의 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드(단계 3)(1.17 g, 3.03 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 유지시켰다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 고형분(0.57 g)으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
중간체 A2: 2-히드록시-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
단계 1: 2-브로모-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
브롬(3.38 g, 21.13 mmol)을 염화티오닐(11.4 g, 96.0 mmol) 중의 3-메톡시프로피온산(2.00 g, 19.21 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 3 시간 동안 가열한 후, 진공 농축시켜서 과량의 시약을 제거하였다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, DCM(10 mL) 중의 DIPEA(2.73 g, 21.13 mmol) 및 2-아미노-5-피콜린(2.28 g, 21.13 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 45 분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc: 5/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물(2.30 g)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (br s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
단계 2: 1-(메톡시메틸)-2-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸 아세테이트
아세트산칼륨(2.01 g, 20.50 mmol)을 ACN(20 mL) 중의 2-브로모-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(단계 1)(1.40 g, 5.13 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc: 2/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고형분(1.15 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
단계 3: 2-히드록시-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
무수 탄산칼륨(50 mg, 0.36 mmol)을 MeOH(10 mL) 중의 1-(메톡시메틸)-2-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]-2-옥소에틸 아세테이트(단계 2)(1.10 g, 4.36 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 유지시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고형분(0.81 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.39 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.41 (dd, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
중간체 A3: 2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)헥산아미드
단계 1: 에틸 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}헥산오에이트
이미다졸(4.10 g, 60.22 mmol) 및 TBDMSCl(3.60 g, 23.89 mmol)을 DMF(25 mL) 중의 2-히드록시헥산산 에틸 에스테르(3.20 g, 19.97 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 유지시켰다. 물과 디에틸 에테르를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 0.5 M HCl 및 물로 연속적으로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 표제 화합물(5.30 g)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.28 (t, 3H), 0.91 (m, 12H), 0.07 (d, 6H).
단계 2: 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)헥산아미드
n-BuLi(2.25 mL, 헥산 중의 1.6 M, 3.60 mmol)를 무수 THF(6 mL) 중의 2-아미노-5-피콜린(390 mg, 3.60 mmol)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10 분 동안 유지시킨 후, 무수 THF(4 mL) 중의 에틸 {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}헥산오에이트(단계 1)(820 mg, 3.00 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(223 mg)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (br s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.98 (s, 8H), 0.89 (t, 3H), 0.14 (d, 6H).
단계 3: 2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)헥산아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(302 mg, 0.96 mmol)을 THF(5 mL) 중의 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)헥산아미드(단계 2)(215 mg, 0.64 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 유지시켰다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc: 2/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고형분(135 mg)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
중간체 A4: 2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)헥산아미드
표제 화합물은, 에틸 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}헥산오에이트 및 2-아미노-5-메틸피라진으로부터 출발하여 중간체 A3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.44 (m, 4H), 0.93 (t, 3H).
중간체 A5: 2-히드록시-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
헥산아미드
표제 화합물은, 에틸 2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}헥산오에이트 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 출발하여 중간체 A3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.30 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
중간체 A6: 2-히드록시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
아세트아미드
표제 화합물은, 메틸 글리콜레이트 및 2-아미노-5-피콜린으로부터 출발하여 중간체 A3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
중간체 A7: 2-히드록시-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
아세트아미드
표제 화합물은, 메틸 글리콜레이트 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 출발하여 중간체 A3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.11 (br s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
중간체 A8:
(2R)-2-히드록시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
단계 1: tert-부틸(디메틸)실릴 (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄오에이트
이미다졸(2.61 g, 38.43 mmol) 및 TBDMSCl(3.62 g, 24.02 mmol)을 DMF(20 mL) 중의 (R)-2-히드록시부티르산(1.0 g, 9.61 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 3회 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc: 5/2로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(2.77 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.09 (dd, 1H), 1.72 (m, 2H), 0.93 (m, 21H), 0.27 (d, 6H), 0.07 (d, 6H).
단계 2: (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
염화옥살일(1.32 g, 10.43 mmol)을 DCM(10 mL) 및 DMF(3 액적) 중의 tert-부틸(디메틸)실릴 (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부탄오에이트(단계 1)(2.77 g, 8.69 mmol)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 상온에서 1 시간 후, 가스 발생이 가라앉았고, 반응 혼합물을 진공 농축시켜서 과잉의 염화옥살일을 제거하였다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 피리딘(0.89 g, 11.30 mmol) 및 2-아미노-5-피콜린(1.03 g, 9.56 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 유지시켰다. 물을 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc: 5/2로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(2.0 g)으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (br s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 0.96 (m, 12H), 0.17 (m, 6H).
단계 3: (2R)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(3.21 g, 10.19 mmol)을 THF(20 mL) 중의 (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(단계 2)(2.00 g, 6.79 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 유지시켰다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정(1.14 g)으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.10 (t, 3H).
중간체 A9:
2-히드록시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
표제 화합물은, 2-히드록시부티르산 및 2-아미노-5-피콜린으로부터 출발하여 중간체 A8에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
중간체 A10:
2-히드록시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
표제 화합물은, 2-히드록시프로피온산 및 2-아미노-5-피콜린으로부터 출발하여 중간체 A8에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 4.26 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
중간체 A11:
(2S)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
단계 1: 에틸 (2S)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부탄오에이트
포름산(7.0 mL) 및 포름알데히드(6 mL, 물 중의 36%)를 (S)-4-아미노-2-히드록시부티르산(2.00 g, 16.79 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물은 가스 발생이 가라앉을 때 교반하면서 6 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진한 HCl(2 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, EtOH를 가하였다. 용액을 5 분 동안 환류한 후, 다시 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 중탄산나트륨(물 중의 5%)으로 처리하였다. 2상을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰으며, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0-100% EtOAc로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(1.81 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.08 (m, 2H), 3.10 (m, 5H), 2.70 (s, 6H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.20 (t, 1H).
단계 2: 에틸 (2S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(디메틸아미노)부탄오에이트
이미다졸(1.98 g, 29.10 mmol) 및 TBDMSCl(2.34 g, 15.52 mmol)을 DMF(25 mL) 중의 에틸 (2S)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시부탄오에이트(단계 1)(3.20 g, 19.97 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 유지시켰다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 3회 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/EtOAc: 2/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(2.73 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.28 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.90 (s, 9 H), 0.08 (d, 6H).
단계 3: (2S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(디메틸아미노)-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
n-BuLi(3.40 mL, 헥산 중의 1.6 M, 5.44 mmol)를 무수 THF(8 mL) 중의 2-아미노-5-피콜린(616 mg, 5.70 mmol)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 10 분 동안 유지시킨 후, 무수 THF(2 mL) 중의 에틸 (2S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(디메틸아미노)부탄오에이트(단계 2)(1.50 g, 5.18 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물(320 mg)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (br s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.15 (d, 6H).
단계 4: (2S)-4-(디메틸아미노)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(417 mg, 1.32 mmol)을 THF(5 mL) 중의 (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(디메틸아미노)-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(단계 3)(310 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30 분 동안 유지시켰다. 물과 EtOAc를 가하고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH: 10/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 고형분(110 mg)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.28 (m, 9H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
중간체 A12: 2-히드록시-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
표제 화합물은, 디에틸 말로네이트, 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 2-아미노-5-피콜린으로부터 출발하여 중간체 A16 및 중간체 A2(단계 2 - 단계 3)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.24 (br s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 2.09 (m, 1H).
중간체 A13:
2-히드록시-4-메톡시-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드
표제 화합물은, 디에틸 말로네이트, 2-브로모에틸 메틸 에테르 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 출발하여 중간체 A16 및 중간체 A2(단계 2 - 단계 3)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.07 (br s, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.48 (dd, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.14 (m, 1H).
중간체 A14:
3-아세트아미도-2-히드록시-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드
단계 1: 2-(tert-부틸디메틸실란일옥시)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로피온산
TBDMSCl(1.01 g, 6.72 mmol), DMAP(0.19 g, 1.52 mmol) 및 피리딘(0.97 g, 12.2 mmol)을 DMF(20 mL) 중의 FMOC-이소세린(1.00 g, 3.05 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 18 시간 동안 가열하였다. 물(10 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. DCM과 HCl(0.5 M)을 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 20-100% EtOAc로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물(1.3 g)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.30 (m, 2H), 5.14 (br s, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 2: 9H-플루오렌-9-일메틸 (2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]-3-옥소프로필)카르바메이트
DCM(5 mL) 중의 염화옥살일(1.12 g, 8.83 mmol)을 0℃ DCM(25 mL) 및 DMF(50 ㎕) 중의 2-(tert-부틸디메틸실란일옥시)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로피온산(단계 1)(1.30 g, 2.94 mmol)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 상온에서 3 시간 후, 가스 발생이 가라앉았고, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. THF(20 mL) 및 DIPEA(0.57 g, 4.4 mmol)를 가하고, 이어서 DCM(5 mL) 중의 2-아미노-4-메틸티아졸(0.403 g, 3.53 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 유지시켰다. 물(0.5 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(0.10 g)으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.60 (br s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.30 (t, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
단계 3: 3-아세트아미도-2-히드록시-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(0.28 mmol, THF 중의 1 M, 0.28 mmol)을 THF(5 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 (2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]-3-옥소프로필)카르바메이트(단계 2)(0.10 g, 0.186 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 유지한 후, DIPEA(0.036 g, 0.28 mmol) 및 염화아세틸(0.018 g, 0.22 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 더 상온에서 교반하고, 물(1 mL)을 가하였으며, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0-20% MeOH로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(0.04 g)으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.71 (s, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
중간체 A15:
메틸 4-히드록시-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]-5-옥소펜탄오에이트
단계 1: 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실산
앰버라이트(R) IR-120(3.0 g, 4 x 20 mL THF로 세척함)을 THF(15 mL) 중의 α-히드록시글루타르산 아연염(0.40 g, 1.90 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 THF로 3회 세척하였다. 합한 추출물을 진공 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 5-50% MeOH로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(0.215 g)으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.00 (t, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.20 (m, 1H).
단계 2: 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실산 (5-메틸피리딘-2-일)아미드
DCM(5 mL) 중의 염화옥살일(0.252 g, 1.63 mmol)을 0℃ DCM(10 mL) 및 DMF(50 ㎕) 중의 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실산(단계 1)(0.215 g, 1.65 mmol)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 상온에서 3 시간 후, 가스 발생이 가라앉았다. DIPEA(0.64, 4.95 mmol)를 가하고, 이어서 DCM(5 mL) 중의 2-아미노-5-피콜린(0.357 g, 3.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 유지시켰다. 물(0.5 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0-40% MeOH로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(0.138 g)으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.74 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 4.99 (t, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
단계 3: 메틸 4-히드록시-[(5-메틸피리딘-2-일)아미노]-5-옥소펜탄오에이트
앰버리스트 15(2.0 g, 4 x 20 mL의 MeOH로 세척함)를 MeOH(10 mL) 중의 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실산 (5-메틸피리딘-2-일)아미드(단계 2)(0.138 g, 0.63 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 유지시켰다. HCl(1 M, 5 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 더 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 MeOH(10 mL) 및 HCl(1 M, 2 mL)로 2회 세척하였다. 합한 추출물을 진공 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0-40% MeOH로 구성된 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(0.02 g)으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, THF) δ 9.24 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
중간체 A16: 2-
브로모
-4-(2-
메톡시에톡시
)-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
부탄아미드
단계 1: 디에틸 [2-(2-메톡시에톡시)에틸]말로네이트
나트륨(0.72 g, 31.31 mmol)을 교반하면서 EtOH(99.5%, 35 mL)에 조금씩 가하였다. 모든 나트륨이 용해되었을 때, 디에틸 말로네이트(4.80 g, 29.97 mmol)를 5 분 동안 서서히 가하고, 반응 혼합물을 15 분 더 교반하였다. 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(5.50 g, 30.05 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 고형분을 여과해내고, 맑은 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 물과 디에틸 에테르에 용해시키고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH: 20/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유분(3.80 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.19 (q, 4H), 3.54 (m, 7H), 3.38 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.27 (t, 6H).
단계 2: [2-(2-메톡시에톡시)에틸]말론산
물(15 mL) 중의 수산화나트륨(2.00 g, 50.00 mmol)을 디에틸 [2-(2-메톡시에톡시)에틸]말로네이트(단계 1)(2.35 g, 8.96 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 상온에서 10 시간 동안 유지시킨 후, MeOH를 진공 제거하였다. 생성된 용액에 HCl(5 M)을 가하여 pH=1로 산성화하였다. 디에틸 에테르를 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 진공 농축시켜서 표제 화합물을 무색 유분(1.81 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (br s, 2H), 3.58 (m, 7H), 3.40 (s, 3H), 2.23 (m, 2H).
단계 3: 브로모[2-(2-메톡시에톡시)에틸]말론산
HBr(아세트산 중의 4.1 M, 2 액적) 및 브롬(1.44 g, 9.01 mmol)을 디에틸 에테르 중의 [2-(2-메톡시에톡시)에틸]말론산(단계 2)(1.75 g, 8.49 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 20 분 동안 유지시켰으며, 이 때 대부분의 브롬색이 사라졌다. 피로아황산나트륨(물 중의 5%)을 가하고, 두 상을 분리하였다. 수상을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 표제 화합물을 무색 유분(1.91 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91 (br s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.70 (t, 2H).
단계 4: 2-브로모-4-(2-메톡시에톡시)부탄산
브로모[2-(2-메톡시에톡시)에틸]말론산(단계 3)(1.15 g, 4.04 mmol)을 교반하면서 150℃로 가열하였다. 가열은 가스 발생이 중지된 지 10 분 후에 중단하였다. 이로써 표제 화합물을 황색 유분(941 mg)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (br s, 1H), 4.56 (dd, 1H), 3.60 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).
단계 5: 2-브로모-4-(2-메톡시에톡시)-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드
염화티오닐(4 mL) 중의 2-브로모-4-(2-메톡시에톡시)부탄산(단계 4)(200 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액을 30 분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜서 과량의 염화티오닐을 제거하였다. 잔류물을 DCM(2 mL)에 용해시키고, DCM(4 mL) 중의 2-아미노-4-메틸티아졸(99.5 mg, 0.871 mmol) 및 DIPEA(117.9 mg, 0.913 mmol)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 유지시킨 후, 물을 가하고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH: 1/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 유분(105 mg)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.57 (d, 1H), 4.72 (dd, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.31 (m, 4H).
중간체 A17: 2-
브로모
-4-(2-
메톡시에톡시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
표제 화합물은, 2-브로모-4-(2-메톡시에톡시)부탄산 및 2-아미노-5-피콜린으로부터 출발하여 중간체 A16(단계 5)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 A18: 2-
브로모
-4-
메톡시
-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
부탄아미드
표제 화합물은, 디에틸 말로네이트 및 2-브로모에틸 메틸 에테르로부터 출발하여 중간체 A16에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.35 (br s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.40 (d, 3H), 2.28 (m, 1H).
중간체 A19: 2-
브로모
-3-
메틸
-N-(4-
메틸
-1,3-티아졸-2-일)
펜탄아미드
표제 화합물은, 2-메틸-3-메틸펜탄산 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 출발하여 중간체 A16(단계 5)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (부분 입체 이성질체) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.72 (br s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.62 (d, 0.37H), 4.45 (d, 0.63H), 2.37 (d, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.59 (m, 0.74H), 1.41 (m, 1.26H), 1.07 (d, 1.89H), 0.95 (m, 4.11H).
중간체 A20: 2-
브로모
-3-
메틸
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
펜탄아미드
표제 화합물은, 2-메틸-3-메틸펜탄산 및 2-아미노-5-피콜린으로부터 출발하여 중간체 A16(단계 5)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (부분 입체 이성질체) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (br s, 0.35H), 8.70 (br s, 0.65H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.53 (d, 0.35H), 4.35 (d, 0.65H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.08 (d, 1.95H), 1.01 (d, 1.05H), 0.94 (m, 3H).
중간체 A21: 2-브로모-N-이소옥사졸-3-일-3-메틸펜탄아미드
표제 화합물은, 2-메틸-3-메틸펜탄산 및 3-아미노이소옥사졸로부터 출발하여 중간체 A16(단계 5)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (부분 입체 이성질체) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (br s, 0.62H), 9.47 (br s, 0.38H), 8.33 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.53 (d, 0.38H), 4.37 (d, 0.62H), 2.19 (m, 1H), 1.70 (m, 0.62H), 1.43 (m, 1.38H), 1.08 (d, 1.86H), 1.04 (d, 1.14H), 0.95 (m, 3H).
중간체 A22: 2-브로모-N-(5-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물은, 브로모아세틸 브로마이드 및 2-아미노-5-피콜린으로부터 출발하여 중간체 A16(단계 5)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 A23: 2-브로모-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
표제 화합물은, 브로모아세틸 브로마이드 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 출발하여 중간체 A16(단계 5)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 A24: 에틸 에톡시 {[1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}아세테이트
표제 화합물은, 2-클로로-2-에톡시아세트산 에틸 에스테르 및 중간체 B13으로부터 출발하여 실시예 54에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 1.31 (m, 6H).
중간체 A25: 에틸 2-{[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오}-4-페닐부탄오에이트
표제 화합물은, 에틸 2-브로모-4-페닐부탄오에이트 및 중간체 B12로부터 출발하여 실시예 54에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.27 (m, 5H), 4.99 (t, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
중간체 A26: 메틸 N-[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]글리시네이트
단계 1: N-[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]글리신
4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.3 g, 4.90 mmol)을 물(10 mL) 중의 글리신(0.72 g, 9.59 mmol) 및 무수 탄산나트륨(0.58 g, 5.48 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물에 포름산을 첨가하여 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형분(1.23 g)으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 4.34 (s, 2H).
단계 2: 메틸 N-[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]글리시네이트
트리메틸실릴디아조메탄(디에틸 에테르 중의 2 M)을, 황색이 계속될 때까지 DCM(4 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 N-[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]글리신(단계 1)(0.80 g, 2.63 mmol)의 교반 용액에 서서히 가하였다. 아세트산 수 액적을 가하고, 1 분 후에 DCM 및 물을 가하였다. 두 상을 분리하고, 유기상을 진공 농축시켜서 표제 화합물(795 mg)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
중간체 B1: 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 3H).
중간체 B2: 4-클로로-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
중간체 B3: 4-클로로-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.77 (s, 3H).
중간체 B4: 4-클로로-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 B5: 4-클로로-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 6.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
중간체 B6: 4-
클로로
-1-(2,4-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 B7: 4-
클로로
-1-(2,4-
디플루오로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (m, 1H).
중간체 B8: 4-
클로로
-1-피리딘-2-일-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.50 (m, 1H).
중간체 B9: 4-
클로로
-1-이소프로필-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.12 (q, 1H), 1.50 (d, 6H).
중간체 B10: 4-
클로로
-1-(3-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물은 시중에서 입수 가능하다.
중간체 B11: 4-
클로로
-1-
메틸
-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
표제 화합물은 시중에서 입수 가능하다.
중간체 B12: 1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
티올
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.82 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (m, 3H).
중간체 B13: 1-(2-
메톡시페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
티올
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.68 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H).
중간체 B14: 1-이소프로필-1,5-
디히드로
-4H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
티올
표제 화합물을, 문헌(Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1240-1256) 및 WO2004/009602A1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체
C1
: 2-히드록시-3-
메틸
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
부탄아미드
5-메틸피리딘-2-아민(CAS 1603-41-4)(2.014 g, 18.6 mmol)을 DCM(40 mL) 중의 2-히드록시-3-메틸부탄산(CAS 4026-18-0)(2.0 g, 16.9 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리미딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(7.08 g, 18.6 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(5.80 mL, 33.9 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 70 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(150 mL)로 희석하였으며, 물(150 mL)과 포화 염수(75 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-히드록시-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(500 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, d), 0.97 (3H, d), 2.06 - 2.16 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, m), 5.87 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 8.05 (1H, d), 8.16 (1H, d), 9.50 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 209; HPLC tR = 1.11 min.
중간체 C2 및 C3은 거울상 입체 이성질체적으로 순수한 출발 물질(CAS 17407-55-5 및 17407-56-6)로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
| C2 |
 |
(S)-2-히드록시-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드 | ESI+ (M+H)+ = 209; HPLC tR = 1.13 min | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, d), 0.97 (3H, d), 2.06 - 2.16 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, m), 5.87 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 8.05 (1H, d), 8.16 (1H, d), 9.50 (1H, s) |
| C3 |
 |
(R)-2-히드록시-3-메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드 | ESI+ (M+H)+ = 209; HPLC tR = 1.12 min | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (3H, d), 0.95 (3H, d), 2.02 - 2.10 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.89 - 3.91 (1H, m), 5.80 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.13 (1H, d), 9.45 (1H, s) |
중간체
C4
: (S)-2-히드록시-3-
메톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
단계 1:
C4a
의 합성: (S)-
메틸
2-히드록시-3-
메톡시프로판오에이트
과염소산마그네슘(0.820 g, 3.67 mmol)을 10℃로 냉각시킨 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(CAS 2868-37-3)(1.5 g, 14.7 mmol) 및 메탄올(0.714 mL, 17.6 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 10℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 45℃로 20 시간 동안 가온하였다. 미정제 반응 혼합물을 DCM 중의 20-50% Et2O의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-히드록시-3-메톡시프로판오에이트(1.4 g)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01 (1H, d), 3.40 (3H, s), 3.65 - 3.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.29 - 4.33 (1H, m)
단계 2: C4b의 합성: (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시프로판오에이트
DMF(2.5 mL) 중의 tert-부틸클로로디메틸실란(661 mg, 4.38 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐서 20℃ DMF(5 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-메톡시프로판오에이트 C4a(490 mg, 3.65 mmol) 및 1H-이미다졸(497 mg, 7.31 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하였으며, 물(4 x 15 mL)과 포화 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시프로판오에이트(750 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.94 (9H, s), 3.40 (3H, s), 3.56 - 3.64 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.37 - 4.41 (1H, m)
단계 3: C4c의 합성: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시프로판산
요오드화리튬(535 mg, 3.99 mmol)을 EtOAc(5 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시프로판오에이트 C4b(248 mg, 1.00 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 광으로부터 보호하고, 24 시간 동안 환류(75℃) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물(5 mL), 1 M 메타중아황산나트륨(5 mL) 및 포화 염수(5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시프로판산 및 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시프로판오에이트의 대략 3:1 혼합물인 미정제 생성물을 얻었다. 상기 물질을 정제하지 않고 다음 단계로 가져갔다.
단계 4: C4d의 합성: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
DCM(5 mL) 중의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(1.55 mL, 11.7 mmol)의 용액을 질소 하에 DCM(15 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시프로판산 C4c(2.5 g, 10.7 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(2.74 mL, 16.0 mmol)을 한번에 가하고, 이어서 DCM(5 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(CAS 1603-41-4)(1.27 g, 11.73 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 M 시트르산(10 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이소헥산 중의 20-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(1.4 g)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.2 (6H, s), 1.01 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.66 - 3.75 (2H, m), 4.40 - 4.42 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.14 - 7.16 (2H, m), 9.04 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 326; HPLC tR = 2.75 min.
단계 5: C4의 합성: (S)-2-히드록시-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(8.63 mL, 8.63 mmol)의 용액을 THF(20 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드 C4d(1.4 g, 4.31 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하였으며, 물(20 mL)과 포화 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 유분으로서 얻었다. 1:1 이소헥산:EtOAc로 분쇄하여 (S)-2-히드록시-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(340 mg)를 얻었다. 잔류물을 EtOAc를 이용하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-히드록시-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(220 mg)의 제2 뱃치를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.73 - 3.80 (2H, m), 4.38 - 4.42 (1H, m), 4.63 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 8.10 - 8.11 (1H, d), 8.14 (1H, d), 9.33 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 211; HPLC tR = 0.77 min.
중간체
C5
: (R)-2-히드록시-3-
메톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
단계 1:
C5a
의 합성: (R)-
메틸
2-히드록시-3-
메톡시프로판오에이트
C5a를 (R)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(CAS 111058-32-3)로부터 중간체 C4a와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01 (1H, d), 3.40 (3H, s), 3.65 - 3.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.29 - 4.33 (1H, m)
단계 2:
C5b
의 합성: (R)-
메틸
2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
메톡시프로판오에이트
C5b를 (R)-메틸 2-히드록시-3-메톡시프로판오에이트 C5a로부터 중간체 C4b와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.94 (9H, s), 3.40 (3H, s), 3.56 - 3.64 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.37 - 4.41 (1H, m)
단계 3:
C5c
의 합성: (R)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
메톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M)(2.04 mL, 3.26 mmol)의 용액을 질소 하에 10℃로 냉각시킨 THF(10 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(CAS 1603-41-4)(353 mg, 3.26 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 10 분 동안 교반한 다음, 10℃ THF(10 mL) 중의 (R)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시프로판오에이트 C5b(810 mg, 3.26 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄(50 mL), 물(25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(300 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.88 (9H, s), 2.12 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.61 - 3.65 (2H, m), 4.35 - 4.42 (1H, m), 7.47 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.97 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 325; HPLC tR = 3.08 min.
단계 4:
C5
의 합성: (R)-2-히드록시-3-
메톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
C5를 (R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드 C5c로부터 C4(단계 5)와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.73 - 3.78 (2H, m), 4.36 - 4.44 (1H, m), 4.46 - 4.50 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 8.10 (1H, d), 8.14 (1H, d), 9.30 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 211; HPLC tR = 0.74 min.
중간체
C6
: (S)-2-히드록시-3-
메톡시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
단계 1:
C6a
의 합성: (S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
메톡시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
C6a를 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시프로판산 C4c 및 5-메틸피라진-2-아민(CAS 5521-58-4)으로부터 C4d와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.18 (3H, s), 0.19 (3H, s), 1.01 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.70 (2H, d), 4.41 (1H, t), 8.14 (1H, d), 9.01 (1H, s), 9.42 (1H, d), m/z (ESI+) (M+H)+ = 326; HPLC tR = 2.67 min.
단계 2:
C6
의 합성: (S)-2-히드록시-3-
메톡시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
C6을 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드 C6a로부터 중간체 C4(단계 5)와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.74 - 3.82 (2H, m), 3.85 (1H, s), 4.41 (1H, t), 8.14 (1H, d), 9.18 (1H, s), 9.45 (1H, d), m/z (ESI+) (M+H)+ = 212; HPLC tR = 0.78 min.
중간체
C7
: (S)-2-히드록시-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
단계 1:
C7a
의 합성: (S)-
메틸
2-히드록시-3-
이소프로폭시프로판오에이트
과염소산마그네슘(2.73 g, 12.24 mmol)을 10℃의 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(CAS 2868-37-3)(5.0 g, 48.98 mmol) 및 프로판-2-올(4.69 mL, 61.22 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 10℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 상온으로 30 분 동안 가온하였는데, 이 때 대부분의 고형분이 용해되었다. 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 30 분 동안 가열하였다. 상기 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
대안으로, 중간체 C7a는 다음과 같이 제조할 수 있다:
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(2.04 g, 19.98 mmol), 마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트(1.611 g, 5.00 mmol) 및 프로판-2-올(1.84 mL, 24.0 mmol)을 90 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 여과하였으며, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-메틸 2-히드록시-3-이소프로폭시프로판오에이트(2.45 g, 76%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, d), 1.16 (3H, d), 3.00 (1H, d), 3.58 - 3.64 (1H, m), 3.68 - 3.74 (2H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.28 - 4.31 (1H, m)
단계 2:
C7b
의 합성: (S)-
메틸
2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
이소프로폭시프로판오에이트
C7b를 (S)-메틸 2-히드록시-3-이소프로폭시프로판오에이트 C7a로부터 C4b와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.90 (9H, d), 1.14 (6H, d), 3.50 - 3.7 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.33 - 4.36 (1H, m)
단계 3:
C7c
의 합성: (S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
이소프로폭시프로판산
C7c를 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시프로판오에이트 C7b로부터 C4c와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.16 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.93 (9H, m), 1.14 (3H, d), 1.16 (3H, d), 3.58 - 3.74 (3H, m), 4.35 - 4.38 (1H, m), 9.31 (1H, s)
단계 4:
C7d
의 합성: (S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
C7d를 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시프로판산 C7c 및 5-메틸피리딘-2-아민으로부터 C4d와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.16 (3H, s), 0.17 (3H, s), 1.01 (9H, s), 1.12 (3H, d), 1.13 (3H, d), 2.29 (3H, s), 3.56 - 3.62 (2H, m), 3.71 - 3.78 (1H, m), 4.40 (1H, dd), 7.47 - 7.51 (1H, m), 8.10 - 8.17 (2H, m), 9.01 (1H, s)
단계 5:
C7
의 합성: (S)-2-히드록시-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
C7를 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드 C7d로부터 C4(단계 5)와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, d), 1.21 (3H, d), 2.30 (3H, s), 3.64 - 3.72 (2H, m), 3.76 (2H, d), 4.29 - 4.33 (1H, m), 7.52 (1H, dd), 8.09 - 8.14 (2H, m), 9.18 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 211; HPLC tR = 0.77 min.
중간체
C8
: (S)-2-히드록시-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
단계 1:
C8a
의 합성: (S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
C8a를 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시프로판산 C7c 및 5-메틸피라진-2-아민으로부터 C4d와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.20 (3H, s), 0.21 (3H, s), 1.0 (9H, s), 1.14 (3H, d), 1.17 (3H, d), 2.54 (3H, s), 3.61 - 3.65 (2H, m), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.40 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 9.01 (1H, s), 9.43 (1H, d)
단계 2:
C8
의 합성: (S)-2-히드록시-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
C8을 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드 C8a로부터 C4(단계 5)와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, m), 1.21 (3H, d), 2.54 (3H, s), 3.42 (1H, d), 3.67 - 3.82 (3H, m), 4.31 - 4.35 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.14 (1H, s), 9.42 (1H, d)
중간체 C9: (S)-2-히드록시-3-이소프로폭시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드
단계 1: C9a의 합성: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드
C9a를 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시프로판산 C7c 및 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민으로부터 C4d와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.17 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.08 (3H, d), 1.13 (3H, d), 2.39 (3H, s), 3.42- 3.66 (2H, m), 3.69 - 3.74 (1H, m), 4.50 - 4.53 (1H, m), 10.00 (1H, s)
단계 2: C9의 합성: (S)-2-히드록시-3-이소프로폭시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드
C9를 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드 C9a로부터 C4(단계 3)와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.1 (3H, m), 1.20 (3H, d), 2.55 (3H, s), 3.63 - 3.72 (1H, m), 3.75 (1H, broad s), 3.76 - 3.83 (2H, m), 4.47 - 4.50 (1H, m), 10.20 (1H, broad s)
중간체 C10: (S)-2-히드록시-3-메틸-N-(5-메틸피라진-2-일)부탄아미드
단계 1:
C10a
의 합성: (S)-
tert
-
부틸디메틸실릴
2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
메틸부탄오에이트
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(18.77 g, 124.54 mmol)를 질소 하에 23℃ DMF(259 mL) 중의 (S)-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산(CAS 17407-55-5)(6.13 g, 51.9 mmol) 및 1H-이미다졸(16.96 g, 249 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(1400 mL)로 희석하고, 유기상을 포화 수성 시트르산(3 x 500 mL), 포화 수성 탄산수소나트륨(3 x 500 mL) 및 포화 염수(3 x 500 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 (S)-tert-부틸디메틸실릴 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄오에이트(18.0 g, 100%)를 얻었다.
이 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: C10b의 합성: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피라진-2-일)부탄아미드
DMF(촉매량)를 질소 하에 23℃ DCM(259 mL) 중의 (S)-tert-부틸디메틸실릴 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부탄오에이트 C10a(17.99 g, 51.90 mmol) 및 염화옥살일(5.89 mL, 67.47 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔(50 mL)과 공비하였다. 생성된 유분을 DCM(250 mL)에 용해시키고, 5-메틸피라진-2-아민(6.23 g, 57.1 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)과 포화 NaHCO3(150 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이소헥산 중의 0-70% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)부탄아미드 C10b(2.53 g)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.95 (3H, d), 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, d), 2.15 - 2.18 (1H, m), 2.54 (3H, s), 4.10 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.76 (1H, s), 9.45 (1H, d), m/z (ESI+) (M+H)+ = 324; HPLC tR = 3.25 min.
단계 3: C10의 합성: (S)-2-히드록시-3-메틸-N-(5-메틸피라진-2-일)부탄아미드
C10을 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-N-(5-메틸피라진-2-일)부탄아미드 C10b로부터 C4(단계 5)와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, d), 0.98 (3H, d), 2.05 - 2.16 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.99 (1H, dd), 5.84 (1H, d), 8.34 (1H, s), 9.26 (1H, d), 9.89 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 210; HPLC tR = 1.24 min.
중간체 B15: 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
단계 1: B15a의 합성: 5-아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
3-클로로-2-히드라진일피리딘(CAS 22841-92-5)(19.1 g, 133.03 mmol)을 -5℃의 질소 하에 MeOH(200 mL)에 현탁시켰다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(CAS 123-06-8)(16.25 g, 133.03 mmol)을 조금씩 가하고, 생성된 혼합물을 ~0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 다음, 냉각시키고, 증발시켜서 5-아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(29.2 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (2H, s), 7.61 (1H, dd), 7.79 (1H, s), 8.21 (1H, dd), 8.55 (1H, dd), m/z (ESI+) (M+H)+ = 220; HPLC tR = 1.17 min.
단계 2: B15b의 합성: 1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온
진한 황산(10.87 mL, 203.92 mmol)을 포름산(200 mL) 중의 5-아미노-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 B15a(29.2 g, 132.95 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 대략 절반의 부피로 증발시켰다. 물(250 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었으며, 이것을 여과 수집하고, 물(3 x 50 mL)로 세척한 다음, 50℃에서 진공 건조시켜서 1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온(30.5 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (1H, dd), 8.10 (1H, s), 8.30 (1H, dd), 8.37 (1H, s), 8.64 (1H, dd), 12.43 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 248; HPLC tR = 0.99 min.
단계 3: B15의 합성: 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
삼염화포스포릴(235 mL, 2455.17 mmol)을 1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올 B15b(30.4 g, 122.76 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물에 얼음/물 혼합물을 가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였는데, 이 때 고형분이 침전되었다. 고형분을 여과 수집하고, 물(3 x 75 mL)로 세척하였다. 미정제 생성물을 EtOAc(500 mL)에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 증발시켜서 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(28.7 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (1H, dd), 8.37 (1H, dd), 8.69 (1H, dd), 8.83 (1H, s), 8.92 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 266; HPLC tR = 1.72 min.
중간체 B16: 4-
클로로
-1-(2-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
단계 1: B16a의 합성: 5-아미노-1-(2-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-1H-
피라졸
-4-
카르보니트릴
2-클로로-4-플루오로페닐 히드라진 염산염(CAS 497959-29-2)(25.0 g, 126.9 mmol)를 DCM(250 mL) 및 2 M NaOH(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 물(2 x 150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 증발시켜서 유리 염기를 얻었다. 이 유분을 질소 하에 -5℃에서 MeOH(200 mL)에 용해시키고, 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(15.5 g, 127 mmol)을 조금씩 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안, 그 다음 환류 하에 2 시간 더 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시켜서 5-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(28.9 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.68 (2H, s), 7.37 (1H, ddd), 7.58 (1H, dd), 7.69 (1H, dd), 7.75 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 237; HPLC tR = 1.62 min.
단계 2: B16b의 합성: 1-(2-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4(7H)-온
B16b(황산염)를 5-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 B15a로부터 B15b와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (1H, ddd), 7.72 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 8.08 (1H, s), 8.33 (1H, s), 12.38 (1H, s), m/z (ESI-) (M-H)- = 263; HPLC tR = 1.44 min.
단계 3: B16의 합성: 4-
클로로
-1-(2-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
B16을 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온 B16b로부터 B15(단계 3)와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.53 (1H, m), 7.79 - 7.83 (2H, m), 8.79 (1H, s), 8.89 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 283; HPLC tR = 2.39 min.
중간체 B17: 2-(4-
클로로
-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-1-일)
벤조니트릴
단계 1: B17a의 합성: 5-아미노-1-(2-
브로모페닐
)-1H-
피라졸
-4-
카르보니트릴
B17a를 (2-브로모페닐) 히드라진 염산염(CAS 50709-33-6)으로부터 B16a와 유사한 방식으로 제조하였다. m/z (ESI+) (M+H)+ = 265; HPLC tR = 1.52 min.
단계 2: B17b의 합성: 1-(2-
브로모페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-올
B17b(황산염)를 B16a로부터 B15b와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.56 - 7.61 (2H, m), 7.86 - 7.88 (1H, m), 8.04 - 8.08 (1H, m), 8.30 - 8.33 (1H, m), 12.35 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 293; HPLC tR = 1.34 min.
단계 3: B17c의 합성: 2-(4-히드록시-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-1-일)
벤조니트릴
1-(2-브로모페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올 B17b(1.456 g, 5 mmol) 및 시안화아연(0.528 g, 4.50 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 튜브를 비우고, 질소로 수회 역플러싱하였다. 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.289 g, 0.50 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.229 g, 0.25 mmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃로 10 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이것을 정확히 동일한 규모로 반복하였다. 두 반응 혼합물을 합하고, EtOAc(50 mL)와 물(30 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 여과하고, 유기상을 분리하였으며, 염수(20 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 잔류물을 고온 여과, 그 다음 MeOH로부터 결정화하여 정제하여 2-(4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤조니트릴(1.225 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.86 - 7.88 (1H, m), 7.91 - 7.95 (1H, m), 8.08 - 8.10 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.43 (1H, s), 12.49 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 238; HPLC tR = 1.15 min.
단계 4: B17의 합성: 2-(4-
클로로
-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-1-일)
벤조니트릴
B17을 B17c로부터 B15와 유사한 방식으로 제조하였다. 최종 물질을 DCM 중의 0-5% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 B17을 고형분(0.495 g)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.81 (1H, m), 7.96 - 8.02 (2H, m), 8.14 - 8.17 (1H, m), 8.89 (1H, s), 8.98 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 256; HPLC tR = 1.97 min.
중간체
D1
: (2R)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
이소프로폭시프로판산
단계 1:
D1a
의 합성: (R)-
메틸
2-히드록시-3-
이소프로폭시프로판오에이트
D1a를 (R)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(CAS 111058-32-3) 및 이소프로판올로부터 중간체 C4a와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 - 1.16 (6H, m), 3.04 - 3.06 (1H, m), 3.58 - 3.64 (1H, m), 3.68 - 3.75 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.29 - 4.32 (1H, m)
단계 2:
D1b
의 합성: (2R)-
메틸
2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
이소프로폭시프로판오에이트
(R)-메틸 2-히드록시-3-이소프로폭시프로판오에이트 D1a(500 mg, 3.08 mmol), 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 B1(817 mg, 3.08 mmol) 및 탄산칼륨(0.186 mL, 3.08 mmol)을 아세토니트릴(15 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃로 4 시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc(25 mL)에 용해시켰으며, 포화 NH4Cl(50 mL)과 포화 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R)-메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판오에이트 D1b(965 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.26 (6H, m), 3.71 - 3.79 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.01 - 4.06 (2H, m), 5.79 - 5.81 (1H, m), 7.44 - 7.54 (3H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.54 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 391; HPLC tR = 2.51 min.
단계 3:
D1
의 합성: (2R)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
이소프로폭시프로판산
수산화나트륨(0.755 mL, 1.51 mmol)을 상온에서 THF(7 mL) 및 물(3.5 mL) 중의 (2R)-메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판오에이트 D1b(472 mg, 1.21 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 2 M HCl로 pH 4로 산성화하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 D1(325 mg, 70% ee)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 - 1.25 (6H, m), 3.73 - 3.81 (1H, m), 4.05 - 4.08 (2H, m), 5.82 - 5.84 (1H, m), 7.42 - 7.54 (3H, m), 7.58 - 7.61 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 2.15 min.
중간체 D2: (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판산
단계 1: D2a의 합성: (2S)-메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판오에이트
D2a를 (S)-메틸 2-히드록시-3-이소프로폭시프로판오에이트 C7a 및 B1로부터 D1b와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR δH(400 MHz, CDCl3) 1.20 - 1.26 (6H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.01 - 4.08 (2H, m), 5.79 - 5.82 (1H, m), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.51 - 7.54 (1H, m), 7.60 (1H t, J= 1.6 Hz), 8.37 (1H, s), 8.54 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 391; HPLC tR = 2.42 min
단계 2: D2의 합성: (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판산
D2를 (2S)-메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판오에이트 D2a로부터 D1과 유사한 방식으로 제조하였다. 60% ee. δH(400 MHz, CDCl3) 1.22 - 1.26 (6H, m), 3.75 - 3.81 (1H, m), 4.04 - 4.10 (2H, m), 5.83 - 5.86 (1H, m), 7.43 - 7.54 (3H, m), 7.59 - 7.62 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 2.12 min.
중간체 E1: (S)-2-히드록시-3-메톡시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(2.353 mL, 2.35 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드(중간체 E2)(390 mg, 1.18 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL)과 포화 염수(10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 0-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-히드록시-3-메톡시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드(192 mg, 75%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.60 (1H, d), 3.72 (2H, d), 4.46 (1H, q), 10.20 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 218.30; HPLC tR = 0.89 min.
중간체 E2: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드
DCM(2 mL) 중의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(1.521 mL, 11.50 mmol)의 용액을 질소 하에 1 분에 걸쳐서 DCM(10 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시프로판산(중간체 C4c)(2.45 g, 10.45 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 담황색 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 무수 피리딘(1.262 mL, 15.68 mmol)을 한번에 가하고(용액이 더 진한 황색으로 변함), 이어서 DCM(3 mL) 중의 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-아민(CAS no. 17467-35-5)(1.204 g, 10.45 mmol)을 1 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 M 시트르산(50 mL)을 가하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 0-30% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)프로판아미드(390 mg, 11%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (6H, dd), 0.89 (9H, s), 2.49 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.61 (2H, t), 4.46 (1H, dd), 9.75 - 9.90 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 332.30; HPLC tR = 2.77 min.
중간체 F1: (S)-2-히드록시-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드
수성 탄산칼륨 1 M(5.257 mL, 5.26 mmol)을 0℃ MeOH(0.3 mL) 중의 (S)-4-메톡시-1-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-1-옥소부탄-2-일 아세테이트(중간체 F2)(170 mg, 0.64 mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 KHSO4(1.0 M, 0.29 mL)로 중화시켰다. 반응 혼합물을, 이소헥산 중의 0-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-히드록시-4-메톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)부탄아미드(142 mg, 99%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02 - 2.11 (1H, m), 2.23 - 2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.64 - 3.75 (2H, m), 4.38 - 4.41 (1H, m), 4.64 - 4.78 (1H, m), 7.51 - 7.53 (1H, m), 8.13 (2H, t), 9.30 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 225; HPLC tR = 0.86 min.
중간체 F2: (S)-4-메톡시-1-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-2-옥소부탄-2-일 아세테이트
5-메틸피리딘-2-아민(CAS no. 1603-41-4)(460 mg, 4.26 mmol)을 질소 하에 THF(8 mL) 중의 (S)-2-아세톡시-4-메톡시부탄산(중간체 F3)(500 mg, 2.84 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 23℃에서 30 분 동안 교반하였다. 4-(4,6-디메톡시[1.3.5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 수화물(CAS no. 3945-69-5)(1.18 g, 4.26 mmol)을 가하고, 현탁액을 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이소헥산 중의 0-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-4-메톡시-1-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-1-옥소부탄-2-일 아세테이트(410 mg, 54%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.13 - 2.28 (5H, m), 2.30 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.48 - 3.53 (2H, m), 5.37 - 5.40 (1H, m), 7.50 - 7.53 (1H, m), 8.09 - 8.11 (2H, m), 8.52 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 267; HPLC tR = 1.22 min.
중간체 F3: (S)-2-
아세톡시
-4-
메톡시부탄산
질산나트륨(4.93 g, 57.98 mmol)을 실온에서 아세트산(88 mL) 중의 (S)-2-아미노-4-메톡시부탄산(CAS no. 3311-01-1)(3.86 g, 29.0 mmol)에 조금씩 가하였다(온도를 대략 실온으로 유지시키기 위하여 간헐적으로 얼음욕으로 냉각시킴). 첨가가 종결되자마자, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 에테르(250 mL)에 용해시켰으며, 에테르성 용액을 물(3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 그 다음, 수성 혼합물을 2 N HCl로 산성화하고, 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 감소시켜서 미정제 (S)-2-아세톡시-4-메톡시부탄산(0.600 g, 11.8%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
중간체
G1
: (2S)-3-
에톡시
-2-히드록시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(3.25 mL, 3.25 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(25 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-에톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 G2)(1.1 g, 3.25 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하였으며, 물(20 mL)과 포화 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-에톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(730 mg, 100%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.30 (3H, s), 3.60 (2H, q), 3.76 - 3.79 (2H, m), 3.87 (1H, s), 4.33-4.38 (1H, m), 7.52 (1H, dd), 8.11 - 8.13 (2H, m), 9.20 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 225; HPLC tR = 0.96 min.
중간체
G2
: (2S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
-3-
에톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중의 2 M, 2.75 mL, 5.49 mmol)의 용액을 질소 하에 5 분에 걸쳐서, 0℃로 냉각시킨 톨루엔(10 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(0.594 g, 5.49 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-에톡시프로판오에이트(중간체 G3)(1.31 g, 4.99 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐서 가하였다. 생성된 용액을 상온으로 가온한 다음, 7 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 1 M 시트르산(20 mL)을 가하였으며, 물(25 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 수상을 에틸 아세테이트(25 mL)로 재추출하고, 유기상을 합하였으며, 물(5 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 10-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(1.1 g, 65%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.18 (3H, s), 2.00 (3H, s), 0.99 (9H, s), 1.18 (3H, t), 2.30 (3H, s), 3.51 - 3.61 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 - 3.81 (1H, m), 4.41 - 4.43 (1H, m), 7.51 (1H, dd), 8.13 - 8.18 (2H, m), 9.03 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 339; HPLC tR = 3.31 min.
중간체
G3
:
메틸
(2S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
-3-
에톡시프로판오에이트
무수 DMF(50 mL) 중의 tert-부틸클로로디메틸실란(17.71 g, 117.52 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐서 20℃ 무수 DMF(70 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-에톡시프로판오에이트(14.51 g, 97.94 mmol) 및 1H-이미다졸(13.33 g, 195.87 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(500 mL)로 희석하였으며, 물(4 x 100 mL)과 포화 염수(100 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-3-에톡시프로판오에이트(14.8 g, 57%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, d), 0.93 (9H, s), 1.19 (3H, t), 3.50 - 3.65 (3H, m), 3.57 - 3.73 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.37 - 4.40 (1H, m), 7.18 (2H, d).
중간체
G4
:
메틸
(2S)-3-
에톡시
-2-
히드록시프로판오에이트
마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트(11.85 g, 36.73 mmol)를 10℃로 냉각시킨 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(15.0 g, 146.93 mmol) 및 에탄올(10.29 mL, 176.32 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 10℃에서 20 분 동안 교반하고, 상온으로 가온한 다음, 50℃로 30 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고, 9:1 DCM:에테르(75 mL)로 희석하였으며, 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 9:1 DCM:에테르(3 x 50 mL)로 세척하였으며, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10-50% Et2O의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-에톡시-2-히드록시프로판오에이트(11.6 g, 53%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t), 3.00 (1H, d), 3.47 - 3.58 (2H, m), 3.72 (2H, d), 3.81 (3H, s), 4.23 - 4.34 (1H, m).
중간체
H1
: (2S)-3-
에톡시
-2-히드록시-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(4.27 mL, 4.27 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(25 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-에톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 H2)(1.45 g, 4.27 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하였으며, 물(20 mL)과 포화 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-에톡시-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(700 mg, 73%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 2.54 (3H, s), 3.49 (1H, d), 3.61 (2H, q), 3.75 - 3.83 (2H, m), 4.35 - 4.39 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.13 (1H, s), 9.43 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 226; HPLC tR = 1.00 min.
중간체
H2
: (2S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
-3-
에톡시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중의 2 M, 5.51 mL, 11.02 mmol)의 용액을 질소 하에 5 분에 걸쳐서, 0℃로 냉각시킨 톨루엔(20 mL) 중의 5-메틸피라진-2-아민(CAS no. 5521-58-4)(1.20 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-에톡시프로판오에이트(중간체 G3)(2.63 g, 10.0 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐서 가하였다. 생성된 용액을 상온으로 가온한 다음, 3 시간 동안 환류 가열하였다. 20% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(50 mL), 그 다음 물(25 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트(25 mL)로 재추출하였다. 유기상을 물(5 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 20-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-2-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-3-에톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(1.45 g, 42%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.18 (3H, s), 0.20 (3H, s), 0.98 (9H, s), 1.20 (3H, t), 2.54 (3H, s), 3.50 - 3.59 (2H, m), 3.65 - 3.69 (1H, m), 3.77 - 3.80 (1H, m), 4.42 - 4.44 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.01 (1H, s), 9.44 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 340; HPLC tR = 3.04 min.
중간체 H3: (S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-에톡시-2-히드록시프로판아미드
5-클로로피리딘-2-아민(CAS no. 1072-98-6) 및 중간체 G3을 사용하여 G1 및 G2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H t), 3.57 - 3.64 (3H, m), 3.74 - 3.81 (2H, m), 4.34 - 4.36 (1H, m), 7.66 - 7.69 (1H, m), 8.21 - 8.23 (1H, m), 9.27 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ =245; HPLC tR = 1.63 min.
중간체 H4: (S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-에톡시-2-히드록시프로판아미드
중간체 G3 및 2-아미노-5-시아노피리딘을 사용하여 G1 및 G2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t), 3.38 (1H, d), 3.61 (2H, q), 3.73 - 3.84 (2H, m), 4.37 (1H, q), 7.92 - 7.98 (1H, m), 8.35 - 8.40 (1H, m), 8.56 - 8.61 (1H, m), 9.44 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 236.35; HPLC tR = 1.28 min.
중간체 I1: 2-히드라진일-3-메틸피라진
히드라진 수화물(9.66 mL, 311.14 mmol)을 에탄올(25 mL) 중의 2-클로로-3-메틸피라진(CAS no. 95-58-9)(8 g, 62.23 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발 건조시키고, 미정제 생성물을 톨루엔(125 mL)으로부터 결정화함으로써 정제하여 2-히드라진일-3-메틸피라진(6.2 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 7.61 (1H, d), 7.87 (1H, d).
중간체 I2: 5-아미노-1-(3-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
2-히드라진일-3-메틸피라진(중간체 I1)으로부터 B15a와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.45 (3H, s), 7.84 (1H, s), 8.48 - 8.49 (1H, m), 8.66 (1H, d), m/z (ESI+) (M+H)+ = 201; HPLC tR = 1.04 min.
중간체 I3: 1-(3-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온
5-아미노-1-(3-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 I2)로부터 B15b와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.40 (3H, s), 8.12 - 8.13 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.80 (1H, d), 12.45 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 229; HPLC tR = 0.85 min.
중간체 I4: 4-클로로-1-(3-클로로피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
1-(3-메틸피라진-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온(중간체 I3)으로부터 중간체 B15와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.43 (3H, s), 8.64 - 8.65 (1H, m), 8.84 (2H, t), 8.93 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 247 ; HPLC tR = 1.38 min.
중간체 J1: 2-히드라진일-3-메틸피리딘
2-브로모-3-메틸피리딘(5.16 g, 30.00 mmol) 및 히드라진 수화물(10.92 mL, 224.97 mmol)을 혼합하였다. 반응물을 교반하면서 110℃로 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰는데, 이 때 백색 고형분이 침전되었다. 그 다음, 이것을 여과 수집하고, 에테르(3 x 10 mL)로 세척하였으며, DCM(50 mL)에 슬러리화하고, 10 분 동안 교반한 다음, 상 분리 카트리지에 통과시켜서 물을 제거하였다. 유기 액체를 증발시키고, 고 진공 하에 건조시켜서 2-히드라진일-3-메틸피리딘(2.5 g, 68%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.50 (1H, s), 6.64 (1H, dd), 7.20 - 7.30 (1H, m), 8.08 (1H, dd). MP=119℃ (Lit 122℃).
중간체 J2: 5-아미노-1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
2-히드라진일-3-메틸피리딘(중간체 J1)으로부터 B15a와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 6.82 (2H, s), 7.42 - 7.45 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.88 - 7.90 (1H, m), 8.38 - 8.39 (1H, m). m/z (ESI+) (M+H)+ = 200; HPLC tR = 1.14 min.
중간체 J3: 1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온
5-아미노-1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 J2)로부터 B15b와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (3H, s), 7.53 - 7.56 (1H, m), 7.94 - 7.97 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.46 - 8.47 (1H, m), 12.34 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 228; HPLC tR = 0.92 min.
중간체 J4: 4-클로로-1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온(중간체 J3)으로부터 중간체 B15와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 7.59 - 7.62 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.50 - 8.52 (1H, m), 8.76 (1H, s), 8.88 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 246; HPLC tR = 1.51 min.
중간체
J5
: (2S)-
메틸
3-(1-
이소프로폭시
-2-(1-(3-
메틸피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일옥시)
프로판오에이트
60% 수소화나트륨(0.720 g, 18.00 mmol)을 질소 하에 5℃ 무수 THF(100 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-이소프로폭시프로판오에이트(2.353 g, 12.00 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 현탁액을 5℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(50 mL) 중의 4-클로로-1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 J4)(2.95 g, 12 mmol)의 용액을, 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 상온으로 가온하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 M, 수성)로 중화시켰다. 대부분의 THF를 진공 증발시킨 다음, EtOAc(75 mL) 및 물(50 mL)을 가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-80% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피(120 g)에 의해 정제하여 (2S)-메틸 3-이소프로폭시-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(3.53 g, 79%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.14 (6H, m), 2.11 (3H, s), 3.68 - 3.74 (4H, m), 3.95 - 4.03 (2H, m), 5.79 - 5.81 (1H, m), 7.56 - 7.59 (1H, dd), 7.98 - 8.00 (1H, d), 8.49 (1H, m), 8.57 (2H, d). m/z (ESI+) (M+H)+ = 372; HPLC tR = 1.99 min.
중간체
K1
: 5-아미노-1-(5-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸
-4-
카르보니트릴
5-클로로-2-히드라진일-3-(트리플루오로메틸)피리딘(CAS no. 129015-69-6)으로부터 B15a와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.87 (2H, s), 7.69 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.83 (1H, d).
중간체
K2
: 1-(5-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-올
5-아미노-1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 K1)로부터 B15b와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.80 (1H, d), 9.05 (1H, d), 12.49 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 316; HPLC tR = 1.48 min.
중간체
K3
: 4-
클로로
-1-(5-
클로로피라진
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 K2)로부터 중간체 B15와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.88 (1H, m), 8.95 (1H, s), 9.10 (1H, d), 9.48 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 334; HPLC tR = 2.32 min. (93%)
중간체
K4
: (2S)-
메틸
2-(1-(5-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일옥시)-3-
이소프로폭시프로판오에이트
4-클로로-1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 K3)으로부터 중간체 J5와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.14 (6H, m), 3.67 - 3.74 (4H, m), 3.96 - 4.01 (2H, m), 5.80 - 5.82 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.83 (1H, d), 9.09 (1H, d). m/z (ESI+) (M+H)+ = 460; HPLC tR = 2.65 min.
중간체
K6
: (2S)-2-(1-(5-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일옥시)-3-
이소프로폭시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
(2S)-메틸 2-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판오에이트(중간체 K4)로부터 실시예 125와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.10 - 1.12 (6H, m), 2.24 (3H, s), 3.72 - 3.78 (1H, m), 3.95 - 4.07 (2H, m), 5.89 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.87 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d), 9.08 (1H, d), 10.81 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 536; HPLC tR = 2.72 min.
중간체
L1
: (2S)-
메틸
2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
이소프로폭시프로판오에이트
수소화나트륨(1.84 g, 45.9 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(200 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-이소프로폭시프로판오에이트(중간체 C7a)(6.0 g, 30.6 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(50 mL) 중의 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(8.14 g, 30.59 mmol)의 용액을, 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, 상온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl로 중화시켰다. 대부분의 THF를 진공 증발시킨 다음, EtOAc(100 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 20-70% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-메틸 2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판오에이트(7.76 g, 64.8%, ee 53%)를 얻었다. 이의 샘플(1.48 g)을, 이소헥산 중의 30% 이소프로판올(0.1% TEA로 개질함)로 용출시키면서 50 mm 20 um 키랄셀 OJ 컬럼 상에서 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하여 (2S)-메틸 2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-이소프로폭시프로판오에이트(1.03 g, 99% ee)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.14 (6H, m), 3.68-3.75 (4H, m), 3.98 - 4.00 (2H, m), 5.80 - 5.82 (1H, m), 7.74 - 7.77 (1H, m), 8.33 - 8.35 (1H, d), 8.59 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.67 - 8.68 (1H, m); m/z (ESI+) (M+H)+ = 392; HPLC tR = 2.13 min.
중간체 L2: 메틸 (2S)-2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시프로판오에이트
광유 중의 60% 수소화나트륨(0.96 g, 24.1 mmol)을 질소 하에 1 분에 걸쳐서 0℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 (S)-메틸 3-에톡시-2-히드록시프로판오에이트(중간체 G4)(2.97 g, 20.1 mmol)에 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(5.87 g, 22.1 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 ~10℃로 냉각시키고, 1 M 시트르산(20 mL)을 가하였으며, 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2S)-2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4.5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시프로판오에이트(5.7 g, 70% ee)를 얻었다. 이것을, 이소헥산/이소프로판올/트리에틸아민(70:30:0.1)으로 60 mL/분으로 용출시키면서 Chiralcel OJ 상에서 키랄 HPLC에 의해 더 정제하여 거울상 입체 이성질체적으로 순수한 생성물(3.8 g, 50%)을 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 3.60 - 3.73 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.00 - 4.11 (2H, m), 5.85 (1H, dd), 7.45 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.61 (1H, dd), m/z (ESI+) (M+H)+ = 378; HPLC tR = 1.84 min.
중간체 M1: 4-클로로-1-(3-메틸피리딘-4-일)피라졸로[5,4-d]피리미딘
삼염화포스포릴(7.59 mL, 79.2 mmol)을 1-(3-메틸피리딘-4-일)-7H-피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-온(중간체 M2)(900 mg, 3.96 mmol)에 가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였는데, 이 때 용액이 형성되었다. 이것을 증발시키고, 에테르(3 x 10 mL)로 분쇄하였으며, 진공 건조시켰다. 생성된 고형분을 DCM(50 mL)에 현탁시키고, 중합체 지지 카르보네이트 10 g과 함께 2 시간 동안 교반하였다. 혼하물을 여과하고, 증발시켜서 4-클로로-1-(3-메틸피리딘-4-일)피라졸로[5,4-d]피리미딘(700 mg, 72%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (3H, s), 7.62 (1H, d), 8.64 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.94 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 246; HPLC tR = 1.22 min.
중간체
M2
: 1-(3-
메틸피리딘
-4-일)-7H-
피라졸로[4,5-e]피리미딘
-4-온
진한 황산(0.241 mL, 4.52 mmol)을 포름산(10 mL) 중의 5-아미노-1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 M3)(900 mg, 4.52 mmol)의 교반 용액에 가하고, 생성된 용액을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 절반 이하의 부피로 증발시켰으며, 물(10 mL)을 가하고, 교반하였다. 혼합물을 2 M NaOH로 pH3-4로 조정하고, 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 고형분을 여과 수집하고, 물(2 x 7.5 mL), 아세토니트릴(10 mL) 및 디에틸 에테르(2 x 10 mL)로 세척하였으며, 건조시켜서 1-(3-메틸피리딘-4-일)-7H-피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-온(750 mg, 71%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, s), 7.51 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.68 (1H, s), 12.48 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 228; HPLC tR = 0.73 min.
중간체 M3: 5-아미노-1-(3-메틸피리딘-4-일)피라졸-4-카르보니트릴
4-히드라진일-3-메틸피리딘(CAS no. 114913-51-8)(700 mg, 5.68 mmol)을 -5℃의 질소 하에 MeOH(30 mL)에 현탁시켰다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(697 mg, 5.68 mmol)을 2 분에 걸쳐서 조금씩 가하고, 혼합물을 ~0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 감압 하에 증발시켜서 미정제 5-아미노-1-(3-메틸피리딘-4-일)피라졸-4-카르보니트릴을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, m), 7.07 (1H, d), 7.87 (2H, m), 7.98 (1H, d), 10.22 (1H, s).
중간체
N1
: 1-(2-(
메틸술포닐
)
페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4(5H)-온
N2로부터 B15b와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (3H , s), 7.69 - 7.71 (1H, m), 7.85 - 7.89 (1H, m), 7.92 - 7.96 (1H, m), 8.06 - 8.07 (1H, m), 8.15 - 8.17 (1H, m), 8.33 (1H, s), 12.36 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 291; HPLC tR = 0.96 min.
중간체
N2
: 5-아미노-1-(2-(
메틸술포닐
)
페닐
)-1H-
피라졸
-4-
카르보니트릴
(2-메탄술포닐)페닐히드라진(CAS no. 704-42-7)으로부터 B15a와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (3H, s), 6.62 (2H, s), 7.53 - 7.55 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.79 - 7.83 (1H, m), 7.86 - 7.90 (1H, m), 8.09 - 8.12 (1H, m). m/z (ESI+) (M+H)+ = 263; HPLC tR = 1.11 min.
중간체
O1
: (2S)-5-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
-2-[1-(3-
클로로피리딘
-2-일)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
펜탄아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중의 2 M)(0.491 mL, 0.98 mmol)의 용액을 질소 하에 1 분에 걸쳐서, 0℃로 냉각시킨 톨루엔(5 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(92 mg, 0.85 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 (2S)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 O2)(420 mg, 0.85 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 상온으로 가온한 다음, 60℃로 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 1 M 시트르산(10 mL)을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(35 mL)로 희석하고, 물(10 mL)과 염수(10 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(180 mg, 37%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.78 - 1.81 (2H, m), 2.20 - 2.30 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.71 (2H, t), 5.90 - 5.93 (1H, m), 7.45 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 8.07 - 8.08 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.60 (1H, dd), 8.62 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 568; HPLC tR = 3.33 min.
중간체
O2
:
메틸
(2S)-5-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
-2-[1-(3-
클로로피리딘
-2-일)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시프로판오에이트
광유 중의 60% 수소화나트륨(0.256 g, 6.40 mmol)을 질소 하에 1 분에 걸쳐서 0℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란(7 mL) 중의 메틸 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-히드록시펜탄오에이트(중간체 O3)(1.4 g, 5.34 mmol)에 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(7 mL) 중의 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.562 g, 5.87 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 상온으로 가온하였으며, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1 M 시트르산(20 mL)을 가하였으며, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 생성물을 얻었다. 이것을 키랄 HPLC에 의해 정제하여 생성물(850 mg, 32%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.16 - 2.24 (2H, m), 3.72 (2H, t), 3.77 (3H, s), 5.62 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.59 (1H, dd); m/z (ESI+) (M+H)+ = 492; HPLC tR = 3.32 min.
중간체
O3
:
메틸
5-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
-2-
히드록시펜탄오에이트
1.6 M 부틸리튬(6.42 mL, 10.27 mmol)의 용액을 질소 하에 2 분에 걸쳐서, -78℃로 냉각시킨 THF(20 mL) 중의 디이소프로필아민(1.583 mL, 11.20 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 10 분 동안 교반하고, THF(10 mL) 중의 메틸 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)펜탄오에이트(중간체 O4)(2.3 g, 9.33 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 상온으로 가온하였다. 엔올레이트 용액을 10 분에 걸쳐서 질소 하에 -78℃ THF(20 mL) 중의 요오드(2.65 g, 10.45 mmol)에 적가하고, 10 분 동안 교반하였으며, 상온으로 가온하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1 M 시트르산(50 mL)에 부었으며, 에테르(2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 1 M 메타중아황산나트륨(50 mL), 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 1:1 디에틸 에테르 아세토니트릴(60 mL)에 용해시키고, (2,2,2-트리플루오로아세톡시)은(2.350 g, 10.64 mmol) 및 산화은(I)(3.46 g, 14.93 mmol)을 가하였으며, 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 30-60% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.4 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.56 - 1.80 (3H, m), 1.83 - 1.95 (1H, m), 3.22 (1H, d), 3.66 (2H, t), 3.78 (3H, s), 4.23 - 4.30 (1H, m).
중간체
O4
:
메틸
5-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시펜탄오에이트
DCM(50 mL) 중의 tert-부틸클로로디메틸실란(27.1 g, 179.79 mmol)의 용액을 질소 하에 10 분에 걸쳐서 5℃ DCM(200 mL) 중의 메틸 5-히드록시펜탄오에이트(CAS no. 14273-92-8; Huckstep, M.; Taylor, R. J. K.; Caton, M. P. L. Synthesis 1982, 10, 881)(19.8 g, 149.82 mmol) 및 1H-이미다졸(15.30 g, 224.73 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(250 mL)으로 희석하고, 물(2 x 50 mL)과 포화 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 10-50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(19.3 g, 52%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.50 - 1.59 (2H, m), 1.65 - 1.72 (2H, m), 2.35 (2H, t), 3.62 (2H, t), 3.65 (3H, s).
중간체 P1: 4-클로로-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[5,4-d]피리미딘
삼염화포스포릴(34.2 mL, 356.88 mmol)을 1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 P2)(5.0 g, 17.84 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 격렬하게 교반하면서 얼음(~200 g)에 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 잔류물을 여과 수집하였으며, 물(3 x 50 mL)로 세척하고, 흡입 건조시켰다. 고형분을 에틸 아세테이트(250 mL)에 용해시키고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 생성물(4.5 g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 - 7.80 (1H, m), 7.88 - 7.91 (1H, m), 7.95 - 7.98 (1H, m), 8.05 - 8.07 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.88 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 299; HPLC tR = 2.39 min.
중간체 P2: 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐)-5H-피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-온
진한 황산(5.43 mL, 101.96 mmol)을 포름산(100 mL) 중의 5-아미노-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 P3)(14.3 g, 56.70 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그 원래의 부피의 대략 절반으로 증발시키고, 물(75 mL)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 고형분을 여과 수집하였으며, 물(3 x 30 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공 건조시켜서 생성물(10.2 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (1H, d), 7.85 - 7.92 (1H, m), 7.93 - 7.97 (1H, m), 7.98 - 8.01 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.32 (1H, s), 12.37 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 281; HPLC tR = 1.45 min.
중간체 P3: 5-아미노-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸-4-카르보니트릴
2-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진(CAS no. 365-34-4)(10.0 g, 56.77 mmol)을 0℃에서 질소 하에 MeOH(150 mL)에 용해시켰다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(6.93 g, 56.77 mmol)을 2 분에 걸쳐서 조금씩 가하고, 혼합물을 ~0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이동성을 돕기 위하여 메탄올(15 mL)을 더 가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 증발시켜서 생성물(14.3 g, 100%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.63 (2H, s), 7.53 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.74 - 7.77 (1H, m), 7.82 - 7.86 (1H, m), 7.91 - 7.94 (1H, m); m/z (ESI+) (M+H)+ = 253; HPLC tR = 1.60 min.
중간체 Q1: 메틸 (2S)-3-에톡시-2-[1-[3-(트리플루오로메틸)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시프로판오에이트
MeOH(30 mL) 중의 (2S)-메틸 2-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-에톡시프로판오에이트(중간체 Q2)(800 mg, 1.79 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(200 mg)을 수소 분위기 하에 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 탄소상 10% 팔라듐(200 mg) 및 포름산암모늄(1.0 g)을 가하였으며, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(400 mg, 54%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 3.62 - 3.73 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.00 - 4.11 (2H, m), 5.84 (1H, dd), 7.63 - 7.66 (1H, m), 8.27 - 8.29 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.88 - 8.89 (1H, m); m/z (ESI+) (M+H)+ = 412; HPLC tR = 2.13 min.
중간체 Q2: 메틸 (2S)-2-[1-[5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-에톡시프로판오에이트
광유 중의 60% 수소화나트륨(0.316 g, 7.90 mmol)을 질소 하에 1 분에 걸쳐서 5℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 (S)-메틸 3-에톡시-2-히드록시프로판오에이트(중간체 G4)(0.976 g, 6.59 mmol)에 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 4-클로로-1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 K3)(1.1 g, 3.29 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 조금씩 가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1 M 시트르산(20 mL)으로 켄칭하였으며, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 20-50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.1 g, 73%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 3.72 (2H, d), 3.81 (3H, s), 3.99 - 4.13 (2H, m), 5.84 (1H, dd), 8.22 - 8.24 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.81 - 8.82 (1H, m); m/z (ESI+) (M+H)+ = 446; HPLC tR = 2.52 min.
중간체
R1
: (2S)-3-
시클로부틸옥시
-2-히드록시-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(7.39 mL, 7.39 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(25 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 R2)(2.7 g, 7.39 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하고, 생성된 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였으며, 물(20 mL)과 포화 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.5 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 - 1.56 (1H, m), 1.70 - 1.76 (1H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.19 - 2.26 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.61(1H, d), 3.67 - 3.73 (2H, m), 3.97 - 4.05 (1H, m), 4.35 - 4.38 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.15 (1H, s), 9.43 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 252; HPLC tR = 1.31 min.
중간체 R2: (2S)-2-(tert-부틸디메틸실릴)옥시-3-시클로부틸옥시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중의 2 M)(11.44 mL, 22.88 mmol)의 용액을 질소 하에 5 분에 걸쳐서, 0℃로 냉각시킨 톨루엔(50 mL) 중의 5-메틸피라진-2-아민(CAS no. 5521-58-4)(2.497 g, 22.88 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(10 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로부톡시프로판오에이트(중간체 R3)(6.0 g, 20.80 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐서 가하였다. 생성된 용액을 상온으로 가온한 다음, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 20% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(50 mL) 및 물(25 mL)을 가하였으며, 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트(25 mL)로 재추출하였다. 유기상을 물(5 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 20-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.7 g, 36%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.19 (3H, s), 2.00 (3H, s), 0.99 (9H, s), 1.48 - 1.51 (1H, m), 1.67 - 1.70 (1H, m), 1.91 - 1.94 (2H, m), 2.16 - 2.21 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.69 (1H, dd), 3.93 - 3.97 (1H, m), 4.39 - 4.41 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.00 (1H, s), 9.43 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 366; HPLC tR = 3.28 min.
중간체 R3: (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로부톡시프로판오에이트
시클로부탄올을 사용하여 중간체 C7a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.31 - 1.44 (m, 1H), 1.50 - 1.60 (m, 1H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 4.27 - 4.32 (m, 1H); m/z (EI+) M-C4H9 = 231.1069; GC tR = 10.95 min.
중간체 R4: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로부톡시프로판산
요오드화리튬(1.986 g, 14.84 mmol)을 에틸 아세테이트(15 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로부톡시프로판오에이트(중간체 R3)(1.07 g, 3.71 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 광으로부터 보호하고, 6 시간 동안 환류(75℃) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75 mL)로 희석하고, 1 M 메타중아황산나트륨(25 mL), 물(25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 미정제 생성물(0.920 g, 90%)을 얻었으며, 더 이상의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.09 (d, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.40 - 1.54 (m, 1H), 1.59 - 1.71 (m, 1H), 1.75 - 1.90 (m, 2H), 2.10 - 2.22 (m, 2H), 3.40 - 3.57 (m, 2H), 3.90 - 4.02 (m, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 12.55 (s, 1H); m/z (EI+) M+ = 274; GC tR = 11.09 min.
중간체 R5: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.133 mL, 1.00 mmol)을 질소 하에 실온에서 DCM(5 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로부톡시프로판산(중간체 R4)(250 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 피리딘(0.147 mL, 1.82 mmol)을 가하고, 이어서 DCM(5 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(108 mg, 1.00 mmol)의 용액을 가하였으며, 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 M 시트르산(10 mL) 및 DCM(50 mL)을 가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(195 mg, 58.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.24 - 1.37 (m, 1H), 1.43 - 1.53 (m, 1H), 1.59 - 1.72 (m, 2H), 1.94 - 2.06 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.33 - 3.44 (m, 2H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.02 - 8.06 (m, 1H), 9.25 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 365.47; HPLC tR = 3.60 min.
중간체
R6
: (S)-3-
시클로부톡시
-2-히드록시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.439 mL, 0.44 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(5 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 R5)(80 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였으며, 물(5 mL)과 포화 염수(5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-60% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(46.0 mg, 84%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ1.34 - 1.49 (m, 1H), 1.52 - 1.64 (m, 1H), 1.71 - 1.85 (m, 2H), 2.05 - 2.16 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.46 - 3.56 (m, 2H), 3.87 - 3.97 (m, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 1H), 9.48 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 251.33; HPLC tR = 1.31 min.
중간체
S1
: (2S)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
에톡시
-N-(5-(
메틸티오
)피리딘-2-일)
프로판아미드
헥산 중의 2 M 트리메틸알루미늄(0.457 mL, 0.91 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(22 mL) 중의 5-(메틸티오)피리딘-2-아민(CAS no. 77618-99-6)(0.111 g, 0.79 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(6 mL) 중의 (2S)-메틸 2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-에톡시프로판오에이트(중간체 L2)(0.300 g, 0.79 mmol)를 이 온도에서 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 용액을 상온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 2 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 다음, 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을, DCM 중의 0-3% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, t), 2.41 (3H, s), 3.52 - 3.61 (2H, m), 3.99 - 4.07 (2H, m), 5.99 (1H, t), 7.38 - 7.42 (1H, m), 7.57 - 7.60 (1H, m), 7.93 - 7.95 (1H, m), 8.11 - 8.15 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.54 - 8.56 (2H, m), 8.64 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 486; HPLC tR = 2.26 min.
중간체
T1
: (3S)-3-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
디히드로푸란
-2(3H)-온
광유 중의 60% 수소화나트륨(0.470 g, 11.75 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(30 mL) 중의 (S)-3-히드록시디히드로푸란-2(3H)-온(0.764 mmol, 9.80 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(CAS no. 52079-23-9)(2.87 g, 10.77 mmol)을, 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL), 물(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.970 g, 61%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.52 - 2.62 (1H, m), 2.92 - 3.00 (1H, m), 4.41 - 4.47 (1H, m), 4.59 - 4.64 (1H, m), 6.11 - 6.16 (1H, m), 7.46 - 7.49 (1H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.61 - 8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 332; HPLC tR = 1.51 min.
중간체
T2
: (3S)-3-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
디히드로푸란
-2(3H)-온
중간체 B1을 사용하여 중간체 T1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.53 - 2.63 (1H, m), 2.92 - 2.99 (1H, m), 4.41 - 4.47 (1H, m), 4.59 - 4.65 (1H, m), 6.12 - 6.16 (1H, m), 7.44 - 7.55 (3H, m), 7.60 - 7.63 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.60 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 331; HPLC tR = 1.98 min.
중간체
U1
: (S)-3-
시클로부톡시
-2-히드록시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
(S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로부톡시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 U2)로부터 중간체 H1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.45 - 1.60 (1H, m), 1.64 - 1.74 (1H, m), 1.90 - 2.04 (2H, m), 2.17 - 2.26 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.63 - 3.74 (2H, m), 3.97 - 4.04 (1H, m), 4.11 - 4.17 (1H, m), 4.34 - 4.36 (1H, m), 7.51 - 7.54 (1H, m), 8.07 - 8.13 (2H, m), 9.26 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 251; HPLC tR = 1.30 min.
중간체
U2
: (S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
시클로부톡시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
(S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로부톡시프로판산(중간체 R4)으로부터 중간체 E2와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.19 (6H, d), 0.99 (9H, s), 1.46 - 1.52 (1H, m), 1.67 - 1.70 (1H, m), 1.89 - 1.94 (2H, m), 2.16 - 2.20 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.49 - 3.54 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.93 - 3.97 (1H, m), 4.36 - 4.38 (1H, m), 7.49 - 7.52 (1H, m), 8.10 - 8.14 (2H, m), 9.01 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 365; HPLC tR = 3.57 min.
중간체
V1
: 디-
tert
-부틸 1-(2-
메틸피리딘
-3-일)히드라진-1,2-
디카르복실레이트
3-브로모-2-메틸피리딘(CAS no. 38749-79-0)을 사용하여 중간체 X1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 - 1.32 (m, 18H), 3.09 (s, 3H), 7.01 - 7.12 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 1H), 9.39 - 9.62 (m, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 324.39; HPLC tR = 1.57 min.
중간체 V2: 3-히드라진일-2-메틸피리딘 염산염
디옥산 중의 염화수소(5.67 mL, 22.67 mmol)를 IPA(10 mL) 중의 디-tert-부틸 1-(2-메틸피리딘-3-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트(중간체 V1)(733 mg, 2.27 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 진공 건조시켜서 3-히드라진일-2-메틸피리딘 염산염(362 mg, 100%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.66 (3H, s), 7.80 - 7.83 (1H, m), 7.95 - 7.97 (1H, m), 8.23 - 8.25 (1H, m), 9.15 (1H, s), 11.30 (1H, s); LCMS 에서 이온 없음 (1NH 없음).
중간체
V3
: 5-아미노-1-(2-
메틸피리딘
-3-일)-1H-
피라졸
-4-
카르보니트릴
MP-카르보네이트(2.64 mmol/g)(2.6 g, 6.80 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 3-히드라진일-2-메틸피리딘 염산염(중간체 V2)(362 mg, 2.27 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(277 mg, 2.27 mmol)을 질소 하에 -5℃로 냉각시킨 MeOH(6 mL) 중의 상기 고형분의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 질소 하에 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켜서 생성물(210 mg, 46.5%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 6.65 (2H, s), 7.39 - 7.43 (1H, m), 7.74 (1H d), 7.79 (1H, s), 8.58 - 8.60 (1H, m); m/z (ESI+) (M+H)+ = 200; HPLC tR = 1.21 min.
중간체 V4: 1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온
진한 황산(0.258 mL, 4.85 mmol)을 포름산(5 mL) 중의 5-아미노-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 V3)(878 mg, 4.41 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 대략 절반의 부피로 증발시켰으며, 물(25 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 M NaOH로 pH 4로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 물로 잘 세척한 다음, 진공 건조시켜서 1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온(525 mg, 52%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.28 (3H, s), 7.44 - 7.47 (1H, m), 7.85 - 7.87 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.61 - 8.63 (1H, m), 12.3 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 228; HPLC tR = 0.65 min.
중간체 V5: 4-클로로-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
중간체 V4를 사용하여 중간체 X5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.32 (s, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H), 8.67 - 8.70 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 246.29; HPLC tR = 1.29 min
중간체 W1: 6-아미노-N,N-디메틸니코틴아미드
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(12.61 mL, 72.40 mmol)을 질소 하에 THF(150 mL) 중의 6-아미노니코틴산(CAS no. 3167-49-5)(5 g, 36.20 mmol), 디메틸아민(THF 중의 2 M)(21.72 mL, 43.44 mmol) 및 EDCI(9.02 g, 47.06 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에 건식 충전하고, 에틸 아세테이트 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(4.50 g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.95 (6H, s), 6.28 (2H, s), 6.38 - 6.44 (1H, m), 7.42 - 7.47 (1H, m), 7.99 - 8.04 (1H, m)
중간체 X1: 디-tert-부틸 1-(4-메틸피리딘-3-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
염화이소프로필마그네슘.염화리튬 착체(0.96 M)(23.62 mL, 22.67 mmol)를 질소 하에 0℃로 냉각시킨 THF(60 mL) 중의 3-브로모-4-메틸피리딘(CAS no. 3430-22-6)(3 g, 17.44 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 0℃로 냉각시키고, THF(10 mL) 중의 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(6.02 g, 26.16 mmol)를, 온도를 10℃ 아래로 유지시키면서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-90% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(4.50 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.49 (18H, m), 2.34 (3H, s), 6.90 (1H, s), 7.13 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.60 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 324; HPLC tR = 2.15 min.
중간체 X2: 3-히드라진일-4-메틸피리딘 염산염
중간체 V2를 사용하여 중간체 X1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.44 (3H, s), 7.79 - 7.80 (1H, m), 8.38 (2H, d), 9.07 (1H, s), 11.4 (2H, s)
중간체 X3: 5-아미노-1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
중간체 X2를 사용하여 중간체 V3에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.09 (3H, s), 6.68 (2H, s), 7.50 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.44 - 8.48 (1H, m), 8.57 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 200; HPLC tR = 1.47 min.
중간체
X4
: 1-(4-
메틸피리딘
-3-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4(7H)-온
중간체 X3을 사용하여 중간체 V4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.15 (3H, s), 7.51 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.57 - 8.59 (2H, m), 12.5 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 228; HPLC tR = 1.36 min.
중간체 X5: 4-클로로-1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
옥시염화인(5.10 mL, 54.75 mmol)을 1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(0.622 g, 2.74 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 톨루엔을 잔류물에 가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이를 반복하여 과량의 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 DMF(15 mL)에 용해시키고, MP 카르보네이트를 가하였으며(~3 g), 밤새도록 교반하였다. DMF를 진공 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.1 (3H, s), 7.60 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.68 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.91 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 246; HPLC tR = 1.69 min.
중간체
Y1
: (S)-
메틸
2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-((S)-1-
메톡시프로판
-2-
일옥시
)
프로판오에이트
과염소산마그네슘(2.79 g, 12.49 mmol)을 상온에서 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(CAS no. 118712-39-3)(5.1 g, 49.96 mmol) 및 (S)-1-메톡시프로판-2-올(CAS no. 26550-55-0)(4.50 g, 49.96 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF(50 mL)로 희석한 후, 1H-이미다졸(6.80 g, 99.92 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(9.04 g, 59.95 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트(125 mL)에 재용해시켰으며, 물(50 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(4.52 g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 3.13 - 3.28 (m, 5H), 3.50 - 3.64 (m, 6H), 4.26 - 4.32 (m, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 307.19; HPLC tR = 10.82 min.
중간체
Y2
: (S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-((S)-1-
메톡시프로판
-2-
일옥시
)-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(1.126 mL, 2.25 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(5 mL) 중의 5-메틸피라진-2-아민(214 mg, 1.96 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(2 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판(중간체 Y1)(600 mg, 1.96 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 가하고, 생성된 용액을 5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 20% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(30 mL)을 가하고, 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 염수(15 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-60% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(230 mg, 31%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.17 (d, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.16 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.25 - 3.32 (m, 4H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.60 - 3.68 (m, 1H), 3.74 - 3.80 (m, 1H), 3.82 - 3.87 (m, 1H), 4.35 - 4.40 (m, 1H), 8.12 - 8.13 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.42 (d, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 384.23; HPLC tR = 10.70 min.
중간체
Y3
: (S)-2-히드록시-3-((S)-1-
메톡시프로판
-2-
일옥시
)-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(1199 ㎕, 1.20 mmol)를 20℃ THF(3.0 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S)-1-메톡시프로판-2-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 Y2)(230 mg, 0.60 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였으며, 물(25 mL)과 포화 염수(10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(80 mg, 50%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.34 - 3.45 (m, 5H), 3.66 - 3.81 (m, 2H), 3.97 - 4.03 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.34 - 4.39 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.41 (d, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 270.29; HPLC tR = 0.95 min.
중간체
Y4
: (S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-((S)-1-
메톡시프로판
-2-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(0.938 mL, 1.88 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(5 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(194 mg, 1.79 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(2 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판(중간체 Y1)(500 mg, 1.63 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 가하고, 생성된 용액을 5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 20% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(30 mL)을 가하고, 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 염수(15 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-60% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(388 mg, 62%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.01 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.93 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.06 - 3.21 (m, 5H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 4.29 (t, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.01 - 8.05 (m, 1H), 9.25 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 383.24; HPLC tR = 11.31 min.
중간체
Y5
: (S)-2-히드록시-3-((S)-1-
메톡시프로판
-2-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(2028 ㎕, 2.03 mmol)를 20℃ THF(5 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((S)-1-메톡시프로판-2-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 Y4)(388 mg, 1.01 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였으며, 물(25 mL)과 포화 염수(10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, DCM 중의 0-10% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(200 mg, 74%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.04 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.17 - 3.23 (m, 4H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.55 - 3.73 (m, 3H), 4.16 - 4.23 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.12 - 8.16 (m, 1H), 9.48 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 269.31; HPLC tR = 1.11 min.
중간체 Y6: (S)-메틸 2-히드록시-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판오에이트
과염소산마그네슘(2.73 g, 12.24 mmol)을 실온에서 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(CAS no. 118712-39-3)(5 g, 48.98 mmol) 및 (R)-1-메톡시프로판-2-올(CAS no. 4984-22-9)(4.41 g, 48.98 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 이것으로 단리되지는 않았으며, 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11 (d, 3H), 3.31 - 3.40 (m, 5H), 3.64 - 3.72 (m, 1H), 3.75 - 3.80 (m, 4H), 3.89 - 3.95 (m, 1H), 4.27 - 4.30 (m, 1H), OH 관찰 안됨.
중간체 Y7: (2S)-메틸 2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판오에이트
수소화나트륨(94 mg, 2.34 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 Y6)(300 mg, 1.56 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(538 mg, 2.03 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였으며, 물(10 mL)과 포화 염수(5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(358 mg, 54.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 (d, 3H), 3.23 - 3.40 (m, 5H), 3.68 - 3.77 (m, 4H), 4.05 - 4.10 (m, 2H), 5.81 (t, 1H), 7.56 - 7.71 (m, 3H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.58 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 421.17; HPLC tR = 1.86 min.
중간체 Y8: (2S)-메틸 2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판오에이트
수소화나트륨(62.4 mg, 1.56 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 Y6)(200 mg, 1.04 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 0℃에서 교반한 다음, 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(360 mg, 1.35 mmol)을 가하고, 반응물을 실온으로 가온하였으며, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL)과 포화 염수(5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(245 mg, 55.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, 3H), 3.33 - 3.48 (m, 5H), 3.74 - 3.82 (m, 4H), 4.13 - 4.18 (m, 2H), 5.81 - 5.86 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.39 - 8.41 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.60 - 8.63 (m, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 422.36; HPLC tR = 1.93 min.
중간체 Y9: (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판오에이트
tert-부틸클로로디메틸실란(7.09 g, 47.01 mmol)을 질소 하에 실온에서 DMF(50 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 Y6)(7.53 g, 39.18 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트(125 mL)에 재용해시켰으며, 물(50 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.58 g, 21.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ -0.01 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.97 (d, 3H), 3.13 - 3.29 (m, 5H), 3.49 - 3.64 (m, 6H), 4.26 - 4.31 (m, 1H); m/z (ESI+) M-C4H9 = 249; GC tR = 10.92 min.
중간체 Y10: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-2-메톡시프로필)프로판산
요오드화리튬(4.51 g, 33.67 mmol)을 에틸 아세테이트(15 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-2-메톡시프로폭시)프로판오에이트(중간체 Y9)(2.58 g, 8.42 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 광으로부터 보호하고, 6 시간 동안 환류(75℃) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75 mL)로 희석하고, 1 M 메타중아황산나트륨(25 mL), 물(25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 미정제 생성물(1.166 g, 47.4%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 Y11: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.170 mL, 1.28 mmol)을 질소 하에 실온에서 DCM(5 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일옥시)프로판산(중간체 Y10)(250 mg, 0.85 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DCM(5 mL) 중의 5-메틸피라진-2-아민(140 mg, 1.28 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 생성된 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였으며, 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-90% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(170 mg, 51.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.91 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.09 - 3.23 (m, 5H), 3.47 - 3.63 (m, 3H), 4.35 - 4.40 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 384.43; HPLC tR = 2.99 min.
중간체
Y12
: (S)-2-히드록시-3-((R)-2-
메톡시프로폭시
)-N-(5-
메틸피라진
-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(881 ㎕, 0.88 mmol)를 질소 하에 실온에서 THF(2203 ㎕) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R)-2-메톡시프로폭시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 Y11)(169 mg, 0.44 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였으며, 유기층을 물(5 mL)로 역세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(64.0 mg, 53.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.33 - 3.43 (m, 5H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 4.04 - 4.11 (m, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.53 (s, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.43 (d, 1H); m/z (ESI+) (M+H)+ = 270.24; HPLC tR = 1.04 min.
중간체
Z1
: 4-
페녹시
-1-(2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
(2-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진(CAS no. 365-34-4)(102 mg, 0.58 mmol)을 THF(2 mL) 중의 4,6-디페녹시피리미딘-5-카르브알데히드(중간체 Z2)(169 mg, 0.58 mmol)에 가하고, 생성된 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 폴리스티렌 상의 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린(526 mg, 1.16 mmol)을 가하고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 10 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 10-80% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(88 mg, 42.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.33 (2H, m), 7.34 - 7.39 (1H, m), 7.49 - 7.58 (3H, m), 7.67 - 7.71 (1H, m), 7.74 - 7.78 (1H, m), 7.90 - 7.92 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.56 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 357; HPLC tR = 2.66 min.
중간체
Z2
: (S)-2-
아세톡시
-4-
메톡시부탄산
탄산칼륨(6.08 g, 44.00 mmol)을 질소 하에 THF(20 mL) 중의 페놀(2.070 g, 22.00 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4,6-디클로로-5-피리미딘카르브알데히드(1.770 g, 10 mmol)를 가하고, 혼합물을 질소 하에 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(100 mL)에 재용해시켰으며, 물(150 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.54 g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (4H, d), 7.31 (2H, t), 7.44 - 7.48 (4H, m), 8.40 (1H, s), 10.67 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 293; HPLC tR = 2.48 min.
중간체
AA1
: (2S)-
메틸
2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-4-(
메틸술포닐
)
부탄오에이트
수소화나트륨(58.7 mg, 1.47 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(50 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-4-(메틸술포닐)부탄오에이트(중간체 AA2)(120 mg, 0.61 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(357 mg, 0.67 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(160 mg, 61.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 - 2.75 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.25 - 3.38 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.79 - 5.82 (1H, m), 7.44 - 7.54 (3H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.54 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 425; HPLC tR = 2.01 min.
중간체
AA2
: (S)-
메틸
2-히드록시-4-(
메틸술포닐
)
부탄오에이트
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(2071 ㎕, 2.07 mmol)을 질소 하에 THF(3106 ㎕) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-4-(메틸술포닐)부탄오에이트(중간체 AA3)(450 mg, 1.04 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고, Et2O(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(10 mL)로 역세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(120 mg, 59%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 - 2.20 (1H, m), 2.38 - 2.46 (1H, m), 2.94 (4H, m), 3.10 - 3.24 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.34 (1H, q), 7.26 (3H, s).
중간체
AA3
: (S)-
메틸
2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)-4-(
메틸술포닐
)
부탄오에이트
3-클로로퍼옥시벤조산(753 mg, 3.05 mmol)을 25℃ 디클로로메탄(20 mL) 중의 (S)-메틸 2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-4-(메틸티오)부탄오에이트(중간체 AA4)(410 mg, 1.02 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL)로 켄칭하고, 물(1 x 50 mL)로 세척하였으며, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 생성물(420 mg, 95%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (9H, s), 2.18 - 2.24 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.00 - 3.04 (1H, m), 3.12 - 3.18 (1H, m), 3.52 (3H, s), 4.38 (1H, t), 7.35 - 7.47 (6H, m), 7.61 - 7.65 (4H, m); m/z (ES+) (M+NH4)+ = 452; HPLC tR = 3.0 min.
중간체
AA4
: (S)-
메틸
2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)-4-(
메틸티오
)
부탄오에이트
나트륨 티오메톡시드(0.187 g, 2.67 mmol)를 0℃ DMF(2 mL) 중의 (S)-3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)디히드로푸란-2(3H)-온(CAS no. 220351-82-6: Klar, U.; Schwede, W.; Skuballa, W.; Buchmann, B.; Schirner, M. Ger. Offen. 1999 DE 19735575 A1)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물(3 x 100 mL)로 추출하고, 유기층을 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 (S)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-4-(메틸티오)부탄산(0.160 g, 16.98%)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 트리메틸실릴디아조메탄(에테르 중의 2 M 용액, 0.412 mL, 0.82 mmol)을 2 분에 걸쳐서 톨루엔(0.174 mL) 중의 메틸 알코올(0.167 mL, 4.12 mmol) 및 (S)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-4-(메틸티오)부탄산(0.160 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산(0.071 mL, 1.24 mmol)으로 켄칭하고, 상온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을, 이소헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.120 g, 72.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (9H, s), 1.94 - 2.05 (5H, m), 2.48 - 2.60 (2H, m), 3.47 (3H, s), 4.33 - 4.36 (1H, m), 7.34 - 7.45 (6H, m), 7.62 - 7.67 (4H, m); m/z (ES+) (M-Ph)- = 325; HPLC tR = 3.63 min
중간체
AB1
: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(0.455 mL, 0.91 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(10 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴(104 mg, 0.87 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(2 mL) 중의 (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AB2)(500 mg, 0.79 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 온도를 60℃로 승온하고, 4 시간 동안 교반한 다음, 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 상 분리기에 붓고, 유기층을 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을, 용리제로서 물(0.1% 포름산 함유) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC(Waters Xbridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μ 실리카, 50 mm 직경, 150 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정의 화합물을 함유하는 분획을 MP-카르보네이트로 중화시키고, 증발 건조시켜서 생성물(100 mg, 17.6%)을 얻었다; m/z (ES+) (M+H)+ = 719.51; HPLC tR = 3.58 min.
중간체 AB2: (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트
광유 중의 60% 수소화나트륨(1.013 g, 25.34 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란(150 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3)(8.5 g, 21.12 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(6.18 g, 23.23 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(7.15 g, 53.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (9H, s), 3.68 - 3.79 (5H, m), 3.85 (2H, t), 4.08 - 4.23 (2H, m), 5.84 - 5.89 (1H, m), 7.33 - 7.48 (7H, m), 7.65 - 7.73 (4H, m), 7.97 - 8.03 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.59 - 8.63 (1H, m); m/z (ESI+) (M+H)+ = 632; HPLC tR = 3.68 min.
중간체 AB3: (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트
마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트(3.95 g, 12.24 mmol)를 10℃ (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(5 g, 48.98 mmol) 및 2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에탄올(14.72 g, 48.98 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 10℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 45℃로 가온하고, 3 일 동안 교반하였다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(8.50 g, 43.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (9H, s), 3.10 (1H, d), 3.62 (2H, t), 3.74 - 3.87 (7H, m), 4.26 - 4.34 (1H, m), 7.35 - 7.46 (6H, m), 7.63 - 7.71 (4H, m); m/z (ESI+) (M+Na)+ = 425.37; HPLC tR = 3.15 min.
중간체 AB4: (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(0.455 mL, 0.91 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(10 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(112 mg, 0.87 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(2 mL) 중의 (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AB2)(500 mg, 0.79 mmol)를 가하고, 반응물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 상 분리기에 붓고, 유기층을 수집하였으며, 증발시켰다. 미정제 물질을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 AC1: (3S)-3-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-2-온
부틸리튬(헥산 중의 1.6 M, 1.668 mL, 2.67 mmol)을 질소 하에 -78℃로 냉각시킨 THF(15 mL) 중의 (3S)-3-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-2-온(중간체 AC2)(800 mg, 2.43 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온한 다음, -78℃로 재냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드(0.207 mL, 2.67 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다(995 mg). 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(368 mg, 37.2%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 - 2.47 (1H, m), 2.83 - 2.92 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.85 - 3.94 (1H, m), 4.06 - 4.16 (1H, m), 6.13 (1H, t), 7.44 - 7.56 (3H, m), 7.59 - 7.66 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.57 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 408.29; HPLC tR = 2.10 min.
중간체 AC2: (3S)-3-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-2-온
수소화나트륨(광유 중의 60%)(0.435 g, 10.88 mmol)을 질소 하에 0℃ THF(50 mL) 중의 (S)-3-히드록시피롤리딘-2-온(CAS no. 34368-52-0)(1 g, 9.89 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. DMF(25 mL) 중의 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(4.01 g, 15.13 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다(3.8 g). 미정제 생성물을, 에틸 아세테이트 중의 0-50% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.810 g, 24.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 - 2.42 (1H, m), 2.81 - 2.91 (1H, m), 3.45 - 3.64 (2H, m), 6.05 (1H, t), 6.44 (1H, s), 7.42 - 7.51 (2H, m), 7.51 - 7.56 (1H, m), 7.57 - 7.66 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.60 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 330.27; HPLC tR = 1.61 min.
중간체 AD1: (2S)-3-[3-(tert-부틸디메틸실릴)옥시아제티딘-1-일]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[1-(3-클로로피리딘-2-일)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시프로판아미드
수소화나트륨(0.715 g, 17.88 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(25 mL) 중의 (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드(중간체 AD2)(2.3 g, 5.96 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(2.265 g, 5.96 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 물(25 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수(25 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 생성물(3.67 g, 100%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ESI+) (M+H)+ = 615; HPLC tR = 2.43 min.
중간체 AD2: (2S)-3-[3-(tert-부틸디메틸실릴)옥시아제티딘-1-일]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드
트리메틸알루미늄(5.75 mL, 11.50 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(50 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(1.285 g, 10.00 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 톨루엔(20 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AD3)(2.894 g, 10.00 mmol)를 가하였으며, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰으며, 잔류물을 1 M 시트르산(30 mL)으로 중화시키고, 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었으며, 용리제로서 EtOAc를 사용하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.5 g, 65%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.01 (6H, s), 0.84 (9H, m), 2.65 - 2.70 (2H, m), 2.76 - 2.83 (2H, m), 3.56 - 3.59 (2H, m), 4.07 - 4.10 (1H, m), 4.28 - 4.34 (1H, m), 5.78 (1H, s), 7.92 (1H, dd), 8.12 (1H, dd), 8.36 - 8.37 (1H, m), 9.87 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 386; HPLC tR = 1.64 min.
중간체 AD3: 메틸 (2S)-3-[3-(tert-부틸디메틸실릴)옥시아제티딘-1-일]-2-히드록시프로판오에이트
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘(중간체 AD4)(11.0 g, 58.71 mmol) 및 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(5.99 g, 58.71 mmol)를 부티로니트릴(75 mL)에 용해시키고, 100℃로 90 분 동안 가열하였다. 가열하는 중에 반응물이 무색에서 황색으로 바뀌었다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 중의 0-5% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(9.6 g, 56%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (6H, s), 0.85 (9H, s), 2.71 - 2.79 (2H, m), 2.87 - 2.95 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.10 - 4.12 (1H, m), 4.35 - 4.39 (1H, t) (OH 시그널 관찰 안됨).
또한, 아제티딘-3-일옥시-tert-부틸디메틸실란 및 디페닐메탄(1:1)(중간체 AD5)을 사용하여 유사한 방식으로 상기 절차를 수행할 수 있다.
중간체
AD4
:
아제티딘
-3-
일옥시
-
tert
-
부틸디메틸실란
DCM(20 mL) 중의 tert-부틸클로로디메틸실란(12.01 g, 79.69 mmol)의 용액을 질소 하에 2 분에 걸쳐서 10℃로 냉각시킨 DCM(20 mL) 중의 아제티딘-3-올 염산염(CAS no. 18621-18-6)(8.73 g, 79.69 mmol) 및 무수 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(34.1 mL, 199.22 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(75 mL)로 희석하였으며, 포화 NaHCO3(25 mL), 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 생성물(11.1 g, 74%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, m), 2.80 (1H, s), 3.57 - 3.61 (2H, m), 3.67 - 3.71 (2H, m), 4.57 - 4.64 (1H, m).
중간체
AD5
:
아제티딘
-3-
일옥시
-
tert
-
부틸디메틸실란
및 디페닐메탄(1:1)
메탄올(60 mL) 중의 1-벤즈히드릴-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘(중간체 AD6)(3.12 g, 8.82 mmol) 및 탄소상 팔라듐(0.3 g, 0.28 mmol)을 수소 분위기 하에 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜서 무색 액체, 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘 화합물 및 디페닐메탄(1:1)(3.02 g, 96%)을 얻었다. 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 3.52 - 3.58 (2H, m), 3.61 - 3.67 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.55 - 4.63 (1H, m), 7.12 - 7.27 (10H, m), 7.64 (1H, s).
중간체
AD6
: (1-
벤즈히드릴아제티딘
-3-일)
옥시
-
tert
-
부틸디메틸실란
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.524 g, 10.11 mmol)를 질소 하에 실온에서 DMF(46.0 mL) 중의 1-벤즈히드릴아제티딘-3-올(CAS no. 18621-17-5)(2.2 g, 9.19 mmol) 및 이미다졸(1.565 g, 22.98 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 상 분리기에 부었으며, 증발시켜서 생성물(3.66 g, 113%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, s), 0.85 (9H, s), 2.81 (2H, s), 3.52 (2H, s), 4.35 (1H, s), 4.40 - 4.49 (1H, m), 7.08 - 7.43 (10H, m); m/z (ES+) (M+H)+ = 354.55; HPLC tR = 2.04 min.
중간체
AD7
: (2S)-3-(3-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
아제티딘
-1-일)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
수소화나트륨(132 mg, 3.30 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AD8)(482 mg, 1.32 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(385 mg, 1.45 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 생성물(908 mg)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+) (M+H)+ = 594.52; HPLC tR = 1.87 min.
중간체
AD8
: (S)-3-(3-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
아제티딘
-1-일)-2-히드록시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(0.993 mL, 1.99 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(10 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(205 mg, 1.90 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 톨루엔(4 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AD3)(500 mg, 1.73 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 생성물(482 mg, 76%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.37 - 3.51 (3H, m), 4.15 - 4.30 (2H, m), 4.32 - 4.39 (1H, m), 4.58 - 4.66 (1H, m), 7.48 - 7.53 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.12 - 8.15 (1H, m), 9.46 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 366.53; HPLC tR = 1.50 min.
중간체 AD9: (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
수소화나트륨(15.76 mg, 0.39 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AD8)(120 mg, 0.33 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(96 mg, 0.36 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5 시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨(15.76 mg, 0.39 mmol)의 추가 분량을 가하고, 1 시간 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 생성물(195 mg)을 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 595.61; HPLC tR = 1.83 min.
중간체 AE1: (2S)-3-[2-(tert-부틸디페닐실릴)옥시에톡시]-2-[1-(3-클로로-2-메
틸페
닐)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)
프로판아미드
톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄(1.790 mL, 3.58 mmol)의 용액을 질소 하에 2 분에 걸쳐서, 0℃로 냉각시킨 톨루엔(15 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴(0.426 g, 3.58 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 생성된 현탁액을 20 분 동안 0℃에서 교반하였다. 톨루엔(10 mL) 중의 (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AE2)(1.05 g, 1.63 mmol)를 2 분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 상온으로 가온한 다음, 60℃로 20 시간 동안 가열하였다. ~5℃로 냉각시키고, 로셸염(25 mL)의 10% 용액을 가하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL)를 가하였으며, 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 황색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.1 g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.71 - 3.78 (4H, m), 4.05 - 4.10 (1H, m), 4.14 - 4.19 (1H, m), 6.00 - 6.02 (1H, m), 7.34 - 7.45 (8H, m), 7.59 - 7.61 (4H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m), 8.11 - 8.14 (1H, m), 8.20 - 8.23 (1H, m), 8.51 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.80 - 8.82 (1H, m), 11.55 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 732; HPLC tR = 3.48 min.
중간체 AE2: (2S)-메틸 3-[2-(tert-부틸디페닐실릴)옥시에톡시]-2-[1-(3-클로로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시프로판오에이트
수소화나트륨(광유 중의 60%)(0.191 g, 4.77 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 THF(15 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3)(1.6 g, 3.97 mmol)에 한번에 가하였다. 가스가 서서히 발생하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. THF(10 mL) 중의 4-클로로-1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 AE5)(1.109 g, 3.97 mmol)의 용액을 2 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 상온으로 가온한 다음, 72 시간 동안 교반하여 오렌지색 용액을 얻었다. ~5℃로 냉각시키고, 1 M 시트르산(30 mL)을 가하였으며, 혼합물을 10 분 동안 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석하였으며, 유기상을 분리하고, 물(25 mL) 및 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.1 g, 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.95 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.67 - 3.74 (2H, m), 3.78 - 3.82 (2H, m), 4.04 - 4.07 (1H, m), 4.11 - 4.15 (1H, m), 5.87 - 5.91 (1H, m), 7.37 - 7.45 (8H, m), 7.61 - 7.65 (4H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 645; HPLC tR = 3.65 min.
중간체
AE3
: (2S)-3-[2-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시에톡시
]-2-[1-(3-
클로로
-2-
메틸페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
톨루엔(15 mL) 중의 톨루엔 중 2 M 트리메틸알루미늄(1.790 mL, 3.58 mmol)의 용액을 질소 하에 2 분에 걸쳐서, 0℃로 냉각시킨 톨루엔(15 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(0.387 g, 3.58 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 생성된 현탁액을 20 분 동안 0℃에서 교반하였다. 톨루엔(10 mL) 중의 (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AE2)(1.05 g, 1.63 mmol)를 2 분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 상온으로 가온한 다음, 60℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응물을 ~5℃로 냉각시키고, 로셸염(25 mL)의 10% 용액을 가하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL)를 가하였다. 유기상을 분리하고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.1 g, 94%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.70 - 3.79 (4H, m), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.12 - 4.16 (1H, m), 5.99 - 6.00 (1H, m), 7.33 - 7.47 (8H, m), 7.55 - 7.62 (5H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m), 7.86 - 7.89 (1H, m), 8.17 - 8.18 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.53 (1H, s), 10.87 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 721; HPLC tR = 3.63 min.
중간체 AE4: (2S)-3-[2-(tert-부틸디페닐실릴)옥시에톡시]-2-[1-(3-클로로-2-메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드
수소화나트륨(광유 중의 60%)(88 mg, 2.20 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 THF(25 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드(중간체 AU3)(499 mg, 1.00 mmol)에 한번에 가하였다. 가스가 서서히 발생했고, 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 4-클로로-1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 AE5)(279.1 mg, 1.00 mmol)의 용액을 한번에 가하고, 0℃에서 10 분 동안 교반하였으며, 상온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반하였다. ~5℃로 냉각시키고, 1 M 시트르산(30 mL)을 가하였으며, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기상을 분리하였으며, 물(25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었고, 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(550 mg, 74%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.70 - 3.79 (4H, m), 4.02 - 4.18(2H, m), 5.98 - 6.03 (1H, d), 7.32 - 7.47 (8H, m), 7.59 - 7.62 (4H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m), 7.86 - 7.88 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.39 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.19 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 741/743/745 (Cl2 패턴); HPLC tR = 3.83 min.
중간체 AE5: 4-클로로-1-(3-클로로-2-메틸페닐)피라졸로[5,4-d]피리미딘
삼염화포스포릴(16.09 mL, 172.63 mmol)을 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 AE6)(3.0 g, 11.51 mmol)에 한번에 가하고, 생성된 현탁액을 100℃로 가열하여 용액을 얻었으며, 4 시간 동안 교반하였다. 증발시키고, 잔류물을 얼음/물에 부었으며, 30 분 동안 교반하였다. 고형분을 여과하고, 물(4 x 20 mL)로 세척하였으며, 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜서 생성물(2.8 g)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 7.41 - 7.54 (2H, m), 7.71 - 7.73 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.89 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 279; HPLC tR = 2.59 min.
중간체 AE6: 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올
진한 황산(1.595 mL, 29.93 mmol)을 포름산(40 mL) 중의 5-아미노-1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 AE7)(6.33 g, 27.21 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 대략 절반의 부피로 증발시켰으며, 물(100 mL)을 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 잘 세척하였으며, P2O5 상에서 밤새도록 진공 하에 건조시켜서 생성물(5.82 g, 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.04 (3H, s), 7.37 - 7.46 (2H, m), 7.64 - 7.68 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.33 (1H, s), 12.35 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 259.24; HPLC tR = 1.68 min.
중간체 AE7: 5-아미노-1-(3-클로로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
(3-클로로-2-메틸페닐) 히드라진 염산염(CAS 65208-12-0)(9 g, 46.61 mmol)을 EtOAc(100 mL)과 NaOH(2 M, 수성)(60 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 농축시켰다. 생성된 유분을 질소 하에 -5℃에서 MeOH(100 mL)에 현탁시켰다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(5.69 g, 46.61 mmol)을 5 분에 걸쳐서 조금씩 가하고, 혼합물을 ~0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 질소 하에 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 0-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(6.33 g, 58.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 6.57 (2H, s), 7.25 - 7.32 (1H, m), 7.37 (1H, t), 7.58 - 7.64 (1H, m), 7.77 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 233.28; HPLC tR = 1.89 min.
중간체
AF1
: (2S)-3-[2-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시에톡시
]-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-2-[1-(3-
플루오로
-2-
메틸페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시프로판아미드
(2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AF4) 및 아미노니코티노니트릴로부터 중간체 AE1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.89 (9H, s), 1.96 (3H, d), 3.83 - 3.69 (4H, m), 4.12 - 4.04 (1H, m), 4.17 (1H, dd), 6.02 (1H, m), 7.51 - 7.27 (9H, m), 7.60 (4H, m), 8.13 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.81 (1H, d), 11.56 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 716; HPLC tR = 3.29 min.
중간체
AF2
: (2S)-3-[2-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시에톡시
]-2-[1-(3-
플루오로
-2-메틸페닐)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
(2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AF4) 및 5-메틸피리딘-2-아민으로부터 중간체 AE1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.88 (9H, s), 1.96 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.75 (4H, m), 4.08 - 4.02 (1H, m), 4.14 (1H, m), 5.99 (1H, m), 7.50 - 7.29 (9H, m), 7.63 - 7.54 (5H, m), 7.89 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, s), 10.94 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 705; HPLC tR = 3.42 min.
중간체
AF3
: (2S)-3-[2-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시에톡시
]-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-[1-(3-
플루오로
-2-
메틸페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시프로판아미드
(2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AF4) 및 5-클로로피리딘-2-아민으로부터 중간체 AE1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.87 (9H, s), 1.96 (3H, d), 3.75 (4H,m), 4.10 - 4.02 (1H, m), 4.15 (1H, m), 6.00 (1H, m), 7.38 (9 H, m), 7.63 - 7.57 (4H, m), 7.88 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.56 (1H, s), 11.25 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 725; HPLC tR = 3.63 min.
중간체
AF4
: (2S)-
메틸
3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-(1-(3-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판오에이트
(2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3) 및 4-클로로-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 AF5)을 사용하여 중간체 AE2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.94 (9H, s), 1.96 (3H, d), 3.81 - 3.63 (7H, m), 4.09 - 4.02 (1H, m), 4.13 (1H, m), 5.89 (1H, m), 7.50 - 7.30 (9H, m), 7.63 (4H, m), 8.49 (1H, s), 8.59 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 629; HPLC tR = 3.43 min.
중간체
AF5
: 4-
클로로
-1-(3-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 AF6)로부터 중간체 AE5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.99 (3H, d), 7.37 (1H, d), 7.45 (2H, m), 8.77 (1H, s), 8.89 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 263; HPLC tR = 2.38 min.
중간체
AF6
: 1-(3-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-올
5-아미노-1-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 AF7)로부터 중간체 AE6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.97 (3H, d), 7.28 (1H, d), 7.48 - 7.35 (2H, m), 8.07 (1H, d), 8.33 (1H, s), 12.34 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 245; HPLC tR = 1.43 min.
중간체
AF7
: 5-아미노-1-(3-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸
-4-
카르보니트릴
(3-플루오로-2-메틸페닐)히드라진 염산염을 사용하여 중간체 AE7에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.94 (3H, d), 6.56 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.42 - 7.30 (2H, m), 7.76 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 217; HPLC tR = 1.63 min.
중간체
AG1
: (2S)-3-[2-(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시에톡시
]-2-[1-(2-
클로로페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)
프로판아미드
5-클로로피리딘-2-아민을 사용하여 중간체 AE3에 대한 방법에 따라서 (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AG2)로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.88 (9H, s), 3.71 - 3.84 (4H, m), 4.02 - 4.07 (1H, m), 4.13 - 4.18 (1H, m), 5.97 - 5.99 (1H, m), 7.34 - 7.43 (6H, m), 7.56 - 7.67 (7H, m), 7.74 - 7.77 (1H, m), 7.86 - 7.89 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.40 - 8.41 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.25 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 727; HPLC tR = 3.49 min.
중간체
AG2
:
메틸
(2S)-3-[2-(
tert
-
부틸디페닐실릴
)
옥시에톡시
]-2-[1-(2-
클로로페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시프로판오에이트
(S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3) 및 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)으로부터 중간체 AE2에 대한 방법에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.94 (9H, s), 3.56 - 3.75 (4H, m), 3.68 (3H, s), 3.90 - 4.09 (2H, m), 5.80 - 5.85 (1H, m), 7.29 - 7.43 (6H, m), 7.50 - 7.67 (7H, m), 7.67 - 7.74 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.52 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 631; HPLC tR = 3.38 min.
중간체
AG3
: (2S)-3-[2-(
tert
-
부틸디페닐실릴
)
옥시에톡시
]-2-[1-(2-
클로로페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)
프로판아미드
(2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AG2)로부터 중간체 AE1에 대한 방법에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.91 (9H, s), 3.68 - 3.80 (4H, m), 4.09 - 4.19 (2H, m), 5.98 - 6.04 (1H, m), 7.34 - 7.48 (6H, m), 7.56 - 7.68 (7H, m), 7.74 - 7.77 (1H, m), 8.11 - 8.15 (1H, m), 8.21 - 8.24 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.82 - 8.83 (1H, m), 11.60 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 718; HPLC tR = 3.13 min.
중간체
AG4
: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
수소화나트륨(14.21 mg, 0.36 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AU2)(85 mg, 0.18 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(47.1 mg, 0.18 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-20% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(126 mg, 100%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.67 - 3.73 (m, 2H), 3.77 - 3.84 (m, 2H), 4.13 - 4.25 (m, 2H), 6.07 (t, 1H), 7.29 - 7.54 (m, 10H), 7.59 - 7.69 (m, 5H), 8.06 - 8.16 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.66 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 707.62; HPLC tR = 3.81 min
중간체
AH1
: 디-
tert
-부틸 1-(2-
브로모
-6-
클로로페닐
)히드라진-1,2-
디카르복실레이트
-20℃ 헥산(13.79 mL, 34.47 mmol) 중의 2.5 M 부틸리튬의 교반 용액에 THF(30 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(5.82 mL, 34.47 mmol)을 적가하였다. 이것을 30 분 동안 교반하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF(20 mL) 중의 1-브로모-3-클로로벤젠(6 g, 31.34 mmol)의 용액을, 온도가 <-70℃에서 유지되도록 적가하였다. 2 시간 후, THF(30 mL) 중의 (Z)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트(10.82 g, 47.01 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 밤새도록 실온으로 가온하였다. 물(150 mL)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수(100 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 감소시켜서 잔류물을 얻었으며, 헥산 중의 0-10% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 추정되는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감소시켜서 디-tert-부틸 1-(2-브로모-6-클로로페닐)히드라진-1,2-디카르복실레이트(9.59 g, 72.5%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.30-1.50 (18H, s), 7.28 (1H, m), 7.55 (1H, dd), 7.67 (1H, dd), 9.18 (1H, s). m/z (ES+) (M+Na)+ = 443; HPLC tR = 10.76 min.
중간체
AH2
: (2-
브로모
-6-
클로로페닐
)히드라진 염산염
디옥산 중의 4 M 염화수소(28.2 mL, 112.64 mmol)를 상온에서 iPrOH(30 mL) 중의 디-tert-부틸 1-(2-브로모-6-클로로페닐)히드라진-1,2-디카르복실레이트(중간체 AH1)(9.5 g, 22.53 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 용액을 60℃로 가열하고, 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 고형분을 여과해내고, 진공 건조시켜서 생성물(4.71 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 6.97 (1H, s), 7.06 (1H, t), 7.41 (1H, dd), 7.52 (1H, dd), 9.83 (3H, s). m/z M.+ = 220; GC-MS tR = 10.419 min.
중간체 AH3: 5-아미노-1-(2-브로모-6-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
(2-브로모-6-클로로페닐)히드라진 염산염(중간체 AH2)(4.71 g, 18.26 mmol)을 DCM(300 mL)과 2 M NaOH(20 mL) 사이에 분배하였다. 1 시간 동안 교반하였다. 두 상을 분리하였다. 유기상을 진공 하에 감소시켜서 유리 염기를 얻었다. 이것을 MeOH(60 mL)에 용해시키고, 0℃ 냉각욕에서 교반하였다. (에톡시메틸렌)말로노니트릴(2.230 g, 18.26 mmol)을 조금씩 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 환류 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜서 고형분을 얻었으며, MeOH 중에서 분쇄하였다. 고형분을 여과해내었다. 이것을 건조시켜서 생성물(4.59 g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.79 (2H, s), 7.54 - 7.47 (1H, m), 7.70 (1H, dd), 7.79 (1H, s), 7.81 (1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 299; HPLC tR = 1.70 min.
중간체 AH4: 1-(2-브로모-6-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
진한 황산(0.905 mL, 16.97 mmol)을 포름산(30 mL) 중의 5-아미노-1-(2-브로모-6-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 AH3)(4.59 g, 15.43 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 중에서 분쇄하였다. 고형분을 여과해내었다. 이것을 진공 하에 건조시켜서 생성물(3.71 g, 73.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (1H, t), 7.80 - 7.76 (1H, m), 7.88 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 8.40 (1H, s), 12.44 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 327; HPLC tR = 1.48 min.
중간체 AH5: 3-클로로-2-(4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤조니트릴
1-(2-브로모-6-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(중간체 AH4)(1012 mg, 3.11 mmol) 및 시안화아연(329 mg, 2.80 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시켰다. 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 튜브를 질소로 퍼지하였다. 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(180 mg, 0.31 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(142 mg, 0.16 mmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃로 15 분 동안 가열한 다음, 상온으로 냉각시켰다. DMF를 증발 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카에 흡수시킨 다음, DCM 중의 0-10% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(769 mg, 91%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 - 7.83 (1H, t), 8.14 (1H, s), 8.15 (2H, d), 8.49 (1H, s), 12.56 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 272; HPLC tR = 1.29 min.
중간체 AH6: 3-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤조니트릴
옥시염화인(7.93 mL, 85.03 mmol)을 3-클로로-2-(4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤조니트릴(중간체 AH5)(1.155 g, 4.25 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 거의 증발 건조시켰다. 교반하면서 얼음/물에 부었다. 고형 침전물을 여과 수집하였다. 이것을 진공 하에 밤새도록 건조시켜서 생성물(0.928 g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 - 7.96 (1H, t), 8.26 (1H, d), 8.28 (1H, s), 9.05 (2H, d). m/z M.+ = 289; GCMS tR = 13.82 min.
중간체 AH7: (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드
60% 수소화나트륨(95 mg, 2.38 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(15 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드(중간체 AU3)(540 mg, 1.08 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 3-클로로-2-(4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤조니트릴(중간체 AH6)(314 mg, 1.08 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시킨 다음, 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 30-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 증발 건조시켜서 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드(466 mg, 57.2%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.89 (9H, d), 3.83 - 3.66 (4H, m), 4.11 - 4.04 (1H, m), 4.20 - 4.12 (1H, m), 6.00 (1H, s), 7.44 - 7.31 (6H, m), 7.60 (4H, m), 7.87 (2H, m), 8.03 (1H, t), 8.22 - 8.13 (2H, m), 8.39 (1H, d), 8.62 (1H, d), 8.68 (1H, d), 11.23 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 752; HPLC tR = 3.89 min.
중간체 AH8: (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
수소화나트륨(64.3 mg, 1.61 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(10 mL) 중의 (S)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(중간체 AU4)(300 mg, 0.73 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 3-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤조니트릴(중간체 AH6)(212 mg, 0.73 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시킨 다음, 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-40% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(334 mg, 68.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.98 - 0.86 (21H, m), 1.09 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.58 - 3.47 (1H, m), 3.64 (1H,m), 3.81 - 3.71 (1H, m), 4.10 (2H,m), 5.92 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.89 (2H, t), 8.18 (3H, m), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.88 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 664; HPLC tR = 3.99 min.
중간체
AH9
: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-(1-(2-
클로로
-6-
시아노페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
(S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드(중간체 AU2) 및 3-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤조니트릴(중간체 AH6)을 사용하여 중간체 AH7에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) (M+H)+ = 732; HPLC tR = 3.76 min
중간체
AI1
: (S)-2-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
이소프로폭시
-N-(5-(
메틸티오
)피리딘-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 2 M)(10.40 mL, 20.80 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(100 mL) 중의 5-(메틸티오)피리딘-2-아민(CAS no. 77618-99-6)(2.54 g, 18.09 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. (S)-메틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시프로판오에이트(중간체 C7b)(5 g, 18.09 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 온도를 60℃로 승온하고, 24 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물 및 EtOAc(200 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 0-50% Et2O의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(3.95 g, 56.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.10 - 0.13 (6H, d), 0.90 - 0.92 (9H, m), 1.04 - 1.07 (6H, m), 2.40 (3H +DMSO, s), 3.54 - 3.63 (3H, m), 4.42 - 4.44 (1H, m), 7.77 - 7.80 (1H, dd), 8.03 - 8.06 (1H, d), 8.26 (1H, d), 9.49 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 385; HPLC tR = 3.66 min.
중간체
AI2
: (S)-2-히드록시-3-
이소프로폭시
-N-(5-(
메틸티오
)피리딘-2-일)
프로판아미드
테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(10.04 mL, 10.04 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-이소프로폭시-N-(5-(메틸티오)피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AI1)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 생성된 용액을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 대부분의 THF를 진공 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(25 mL)과 포화 염수(25 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 30-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.38 g, 88%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.03 - 1.07 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.53 - 3.64 (3H, m), 4.19 - 4.22 (1H, m), 5.95 (1H, d), 7.77 - 7.80 (1H, d), 8.04 - 8.06 (1H, d), 8.24 - 8.25 (1H, s), 9.60 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 271; HPLC tR = 1.74 min.
중간체
AI3
: (2S)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-
이소프로폭시
-N-(5-(
메틸티오
)피리딘-2-일)
프로판아미드
60% 수소화나트륨(111 mg, 2.77 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(30 mL) 중의 (S)-2-히드록시-3-이소프로폭시-N-(5-(메틸티오)피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AI2)(500 mg, 1.85 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(10 mL) 중의 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(492 mg, 1.85 mmol)의 용액을, 온도를 5℃ 아래로 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 M, 수성)로 중화시켰다. 대부분의 THF를 진공 증발시킨 다음, EtOAc(100 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-70% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피(330 g)에 의해 정제하여 생성물(609 mg, 65.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.12 (6H, dd), 3.28 (3H, s), 3.76 (1H, dt), 4.07 - 3.96 (2H, m), 5.90 (1H, s), 7.78 - 7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.33 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.67 (1H, dd), 10.97 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 500; HPLC tR = 2.43 min.
중간체
AJ1
: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(2,5-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(0.692 mL, 1.38 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(15 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(163 mg, 1.27 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 20 분 더 교반하였다. 톨루엔(6 mL) 중의 (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AJ2)(721 mg, 1.15 mmol)를 0℃에서 혼합물에 서서히 가하였다. 그 다음, 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 증발 건조시켜서 미정제 생성물(428 mg)을 얻었다. 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(0.258 mL, 0.52 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(6 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(66.3 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 20 분 더 교반하였다. 톨루엔(6 mL) 중의 미정제 생성물을 0℃에서 혼합물에 서서히 가하였다. 그 다음, 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 이소헥산 중의 0-30% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(328 mg)을 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 721; HPLC tR = 3.76 min.
중간체 AJ2: (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트
60% 수소화나트륨(0.187 g, 4.67 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3)(1.568 g, 3.90 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 AJ3)(1.008 g, 3.90 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 잔류물을 물(20 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 이소헥산 중의 0-20% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.400 g, 57.5%)을 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 625; HPLC tR = 3.53 min.
중간체 AJ3: 4-클로로-1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
옥시염화인(7.76 mL, 83.24 mmol)을 1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(1 g, 4.16 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS로, 반응이 종결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 얼음/물, 그 다음 EtOAc를 가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 농축시켜서 미정제 생성물(1.077 g, 100%)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3H, s), 2.35 (3H, s), 7.26 - 7.37 (3H, m), 8.72 (1H, s), 8.86 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 259; HPLC tR = 2.48 min.
중간체
AJ4
: 1-(2,5-
디메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-올
진한 황산(3.06 mL, 57.37 mmol)을 포름산(70 mL) 중의 5-아미노-1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 AJ5)(11.07 g, 52.16 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 대략 절반의 부피로 증발시켰으며, 물(100 mL)을 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 잘 세척하였으며, P2O5 상에서 밤새도록 진공 하에 건조시켜서 생성물(8.71 g, 69.5%)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.43 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.24 - 7.31 (2H, m), 8.04 (1H, d), 8.28 (1H, s), 12.27 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 241; HPLC tR = 1.6 min.
중간체 AJ5: 5-아미노-1-(2,5-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
2,5-디메틸페닐히드라진 염산염(CAS no. 56737-78-1)(10 g, 57.92 mmol)을 EtOAc(100 mL)와 NaOH(2 M, 수성)(60 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 농축시켜서 출발 물질의 유리 염기를 얻었다. 생성된 유분을 질소 하에 -5℃에서 MeOH(100 mL)에 현탁시켰다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(7.07 g, 57.92 mmol)을 5 분에 걸쳐서 조금씩 가하고, 혼합물을 ~0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 질소 하에 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켜서 생성물(11.07 g, 90%)을 얻었으며, 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.98 (3H, s), 2.31 (3H, s), 6.39 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.21 - 7.28 (2H, m), 7.72 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 213; HPLC tR = 1.79 min.
중간체 AK1: 5-아미노-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
(에톡시메틸렌)말로노니트릴(CAS no. 123-06-8)(3.18 g, 26.04 mmol)을 질소 하에 5℃ MeOH(50 mL) 중의 (5-플루오로-2-메틸페닐)히드라진 염산염(CAS no. 325-50-8)(4.6 g, 26.04 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.90 mL, 33.86 mmol)의 교반 용액에 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 30 분 더 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 환류 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc(200 mL)에 재용해시켰으며, 물(50 mL)과 포화 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 이소헥산 중의 0-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.076 g, 19.11%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3H, s), 6.56 (2H, s), 7.20 (1H, dd), 7.29 (1H, td), 7.43 (1H, t), 7.75 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 217; HPLC tR = 1.61 min.
중간체 AK2: 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
황산(0.353 mL, 6.61 mmol)을 질소 하에 5℃ 포름산(10 mL) 중의 5-아미노-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 AK1)(1.3 g, 6.01 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 절반 부피로 증발시켰다. 침전물을 여과해내었다. 이 고형분을 물로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜서 생성물(0.713 g, 48.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.05 (3H, s), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.45 - 7.51 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.32 (1H, s), 12.33 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 245; HPLC tR = 1.43 min.
중간체 AK3: 4-클로로-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
옥시염화인(5442 ㎕, 58.39 mmol)을 상온에서 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(중간체 AK2)(713 mg, 2.92 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 거의 증발 건조시켰다. 톨루엔에 용해시키고, 증발시켰으며, 다시 톨루엔에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 고형분을 진공 건조시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 EtOAc(70 mL)와 물(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 증발시킨 다음, 진공 건조시켜서 생성물(732 mg, 95%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.13 (3H, s), 7.52 - 7.42 (2H, m), 7.64 - 7.58 (1H, m), 8.83 (1H, s), 8.96 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 263; HPLC tR = 2.39 min.
중간체 AK4: (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트
60% 수소화나트륨(156 mg, 3.89 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(15 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3)(1119 mg, 2.78 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 AK3)(730 mg, 2.78 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 잔류물을 물(20 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 0-20% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피(120 g)에 의해 정제하여 생성물(932 mg, 53.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.94 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.80 - 3.65 (7H, m), 4.16 - 4.03 (2H, m), 5.89 (1H, dd), 7.46 - 7.33 (8H, m), 7.54 - 7.48 (1H, m), 7.65 - 7.61 (4H, m), 8.48 (1H, s), 8.59 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 629; HPLC tR = 3.41 min.
중간체
AK5
: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(5-
플루오로
-2-메틸페닐)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(0.556 mL, 1.11 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(10 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(143 mg, 1.11 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 20 분 더 교반하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AK4)(466 mg, 0.74 mmol)를 0℃에서 혼합물에 서서히 가하였다. 그 다음, 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 100℃로 가열하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 증발시켜서 검을 얻었다. 이것을 EtOAc(75 mL)에 용해시키고, 로셸 용액(20 mL) 및 물(20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 10-30% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(390 mg, 72.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.88 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.82 - 3.67 (4H, m), 4.05 (1H, m), 4.15 (1H, m), 6.00 (1H, m), 7.45 - 7.31 (8H, m), 7.50 (1H, t), 7.60 (4H, m), 7.87 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H, s), 11.25 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 725; HPLC tR = 3.63 min.
중간체
AK6
: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-2-(1-(5-
플루오로
-2-메틸페닐)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
중간체 AK3 및 중간체 AK7을 사용하여 중간체 AL1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (9H, s), 2.13 (3H, s), 3.70 - 3.73 (2H, m), 3.84 (2H, t), 4.19 - 4.21 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.13 - 7.17 (2H, m), 7.32 - 7.42 (7H, m), 7.63 - 7.66 (4H, m), 7.91 - 7.94 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.36 - 8.38 (1H, m), 8.51 (1H, q), 8.57 (1H, s), 9.02 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 716.5; HPLC tR = 3.69 min.
중간체
AK7
: (S)-3-(2-
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-2-
히드록시프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(0.621 mL, 1.24 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(10 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴(148 mg, 1.24 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3)(250 mg, 0.62 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 질소 하에 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물 및 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(30 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(202 mg, 66.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.04 (9H, s), 3.65 - 3.67 (2H, m), 3.81 - 3.91 (4H, m), 4.36 (1H, t), 7.35 - 7.45 (6H, m), 7.65 - 7.67 (4H, m), 7.92 - 7.95 (1H, m), 8.36 - 8.39 (1H, m), 8.54 - 8.56 (1H m), 9.43 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 490; HPLC tR = 3.08 min.
중간체
AL1
: (S)-2-(1-벤질-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
수소화나트륨(90 mg, 2.25 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(538 mg, 1.12 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 1-벤질-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 AL2)(250 mg, 1.02 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 물(20 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 30-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(540 mg, 77%)을 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 687; HPLC tR = 3.89 min.
중간체
AL2
: 1-벤질-4-
클로로
-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
트리에틸아민(1.181 mL, 8.48 mmol)을 질소 하에 실온에서 THF(15 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르브알데히드(CAS no. 5305-40-8)(500 mg, 2.83 mmol) 및 벤질히드라진 이염산염(CAS no. 20570-96-1)(551 mg, 2.83 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 65℃로 50 분 동안 가열하였다. 실리카를 반응 혼합물에 가하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(500 mg, 72.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.67 (2H, s), 7.28 - 7.38 (5H, m), 8.16 (1H, s), 8.79 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 245; HPLC tR = 2.29 min.
중간체
AM1
: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-(1-(5-
시아노
-2-
메틸페닐
)-1H-피라졸로[
3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)
프로판아미드
중간체 AM2 및 중간체 AK7을 사용하여 중간체 AL1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.70 - 3.74 (2H, m), 3.84 (2H, t), 4.12 4.20 - 4.21 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.32 - 7.43 (6H, m), 7.52 - 7.54 (1H, m), 7.63 - 7.73 (6H, m), 7.91 - 7.94 (1H, m), 8.35 - 8.38 (2H, m), 8.51 (1H, q), 8.57 (1H, s), 9.02 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 723.5; HPLC tR = 3.57 min.
중간체
AM2
: 3-(4-
클로로
-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-1-일)-4-
메틸벤조니트릴
옥시염화인(8.90 mL, 95.52 mmol)을 3-(4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-메틸벤조니트릴(중간체 AM3)(1.2 g, 4.78 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 톨루엔과 공비시켜서 잔류 POCl3을 제거하였다. 얼음/물을 가하고, 형성된 침전물을 여과하였으며, 물로 잘 세척하고, P2O5 상에서 진공 하에 밤새도록 건조시켜서 3-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-메틸벤조니트릴(1.16 g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.21 (3H, s), 7.73 (1H, d), 7.97 - 8.00 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.81 (1H, s), 8.91 (1H, s); HPLC tR = 2.05 min.
중간체 AM3: 3-(4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-메틸벤조니트릴
1-(5-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 AM4)(1.38 g, 4.52 mmol) 및 시안화아연(0.478 g, 4.07 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응 혼합물을 비우고, 질소로 수회 역플러싱하였다. 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.262 g, 0.45 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.207 g, 0.23 mmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃로 10 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)와 물(50 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 고형분을 고온 메탄올에 용해시키고, 여과하였으며, 진공 건조시켜서 생성물(0.99 g, 89%)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.19 (3H, s), 7.67 (1H, d), 7.92 - 7.96 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.35 (1H, s), 12.38 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 250; HPLC tR = 1.23 min.
중간체 AM4: 1-(5-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온
진한 황산(1.160 mL, 21.76 mmol)을 포름산(35 mL) 중의 5-아미노-1-(5-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 AM5)(5.481 g, 19.78 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 대략 절반의 부피로 증발시켰으며, 물(50 mL)을 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 잘 세척하였으며, P2O5 상에서 밤새도록 진공 하에 건조시켜서 생성물(4.47 g, 74.0%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.05 (3H, s), 7.40 - 7.42 (1H, m), 7.63 - 7.67 (2H, m), 8.08 - 8.09 (1H, m), 8.32 (1H, s), 12.34 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 305, 303; HPLC tR = 1.62 min.
중간체 AM5: 5-아미노-1-(5-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
(5-브로모-2-메틸페닐)히드라진 염산염(CAS no. 214915-80-7)(5 g, 21.05 mmol)을 EtOAc(50 mL)과 NaOH(2 M, 수성)(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 농축시켜서 출발 물질의 유리 염기를 얻었다. 생성된 유분을 질소 하에 -5℃에서 MeOH(50 mL)에 현탁시켰다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(2.57 g, 21.05 mmol)을 5 분에 걸쳐서 조금씩 가하고, 혼합물을 ~0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 질소 하에 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켜서 생성물(5.48 g, 94%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.99 (3H, s), 6.59 (2H, s), 7.36 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.60 - 7.63 (1H, m), 7.76 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 277+279; HPLC tR = 2.01 min.
중간체 AM6: (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(5-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(0.472 mL, 0.94 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 내에서 질소 하에 0℃ 톨루엔(10 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(102 mg, 0.94 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(5-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AM7)(300 mg, 0.47 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 마이크로웨이브에서 120℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물 및 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(30 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% Et2O의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(125 mg, 37.2%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.69 - 3.72 (2H, m), 3.81 (2H, t), 4.16 - 4.24 (2H, m), 6.07 - 6.09 (1H, m), 7.16 - 7.41 (6H, m), 7.51 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.63 - 7.65 (4H, m), 7.68 - 7.72 (2H, m), 8.08 - 8.08 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.67 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 712.6; HPLC tR = 3.65 min.
중간체 AM7: (2S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(5-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트
수소화나트륨(108 mg, 2.69 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(795 mg, 1.97 mmol)(중간체 AB3)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 3-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-메틸벤조니트릴(중간체 AM2)(484 mg, 1.79 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 반응 혼합물을 물(10 mL) 및 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 30-50% Et2O의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(300 mg, 26.3%)을 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 636.5; HPLC tR = 3.65 min.
중간체 AM8: (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(5-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
5-클로로피리딜-2-아민을 사용하여 중간체 AM6과 유사한 방식으로 제조하였다. m/z (ES+) (M+H)+ = 732.5; HPLC tR = 3.77 min.
중간체 AN1: (S)-메틸 3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-히드록시프로판오에이트
마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트(1.165 g, 3.61 mmol)를 10℃로 냉각시킨 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(1.475 g, 14.45 mmol) 및 (R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-올(CAS no. 136918-07-5)(2.75 g, 14.45 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 10℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 45℃로 가온하고, 2 일 동안 교반하였다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.680 g, 39.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.47 - 3.65 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 5.37 (d, 1H).
중간체 AN2: (2S)-메틸 3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트
수소화나트륨(0.164 g, 4.10 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-메틸 3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AN1)(1 g, 3.42 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(0.910 g, 3.42 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 40-70% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.911 g, 51.0%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 3.47 - 3.62 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 5.81 (t, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 1H), 8.29 - 8.34 (m, 1H), 8.54 - 8.58 (m, 2H), 8.64 - 8.67 (m, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 522.50; HPLC tR = 3.38 min
중간체 AN3: (2S)-3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(1.839 mL, 3.68 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 DCM(8 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴(CAS no. 4214-73-7)(411 mg, 3.45 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(8 mL) 중의 (2S)-메틸 3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AN2)(600 mg, 1.15 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(50 mL) 및 20% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(30 mL)을 가하고, 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 염수(15 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 알루미나 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(395 mg, 56.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ-0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.08 (d, 3H), 3.47 - 3.62 (m, 2H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 4.09 - 4.21 (m, 2H), 5.92 - 5.97 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 8.22 - 8.29 (m, 1H), 8.34 - 8.37 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 - 8.71 (m, 1H), 8.83 - 8.85 (m, 1H), 11.55 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 607.47; HPLC tR = 3.27 min
중간체
AN4
: (2S)-3-((R)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)프로판-2-
일옥시
)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(3-클
로로피리
딘-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(0.551 mL, 1.10 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(5 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(135 mg, 1.05 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 (2S)-메틸 3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AN2)(500 mg, 0.96 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(50 mL) 및 20% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(30 mL)을 가하고, 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 염수(15 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(460 mg, 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ-0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.08 (d, 3H), 3.47 - 3.63 (m, 2H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 4.07 - 4.19 (m, 2H), 5.89 - 5.96 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 8.41 - 8.43 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 - 8.72 (m, 1H), 11.18 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 618.44; HPLC tR = 3.53 min
중간체
AN5
: (2S)-3-((R)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)프로판-2-
일옥시
)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
플루오로피리딘
-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(0.474 mL, 0.95 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(7 mL) 중의 5-플루오로피리딘-2-아민(102 mg, 0.91 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(7 mL) 중의 (2S)-메틸 3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AN2)(430 mg, 0.82 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(30 mL) 및 20% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(30 mL)을 가하고, 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 염수(15 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드(303 mg, 61.1%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ-0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.09 (d, 3H), 3.46 - 3.63 (m, 2H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 4.07 - 4.20 (m, 2H), 5.90 - 5.95 (m, 1H), 7.71 - 7.80 (m, 2H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 8.33 - 8.39 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67 - 8.71 (m, 1H), 11.09 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 602.48; HPLC tR = 3.33 min
중간체
AO1
: (S)-
메틸
3-((S)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)프로판-2-
일옥시
)-2-
히드록시프로판오에이트
마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트(0.974 g, 3.02 mmol)를 10℃로 냉각시킨 EtOAc(5 mL) 중의 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(1.234 g, 12.08 mmol) 및 (S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-올(CAS no. 113534-13-7)(2.30 g, 12.08 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 10℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 45℃로 가온하고, 2 일 동안 교반하였다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-30% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.336 g, 37.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 3.34 - 3.53 (m, 3H), 3.55 - 3.64 (m, 5H), 4.11 (q, 1H), 5.39 (d, 1H)
중간체
AO2
: (2S)-
메틸
3-((S)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)프로판-2-
일옥시
)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판오에이트
수소화나트륨(0.219 g, 5.48 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(30 mL) 중의 (S)-메틸 3-((S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AO1)(1.336 g, 4.57 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.216 g, 4.57 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-60% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-메틸 3-((S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(1.658 g, 69.5%)를 얻었다. m/z (ES+), (M+H)+ = 522.50; HPLC tR = 3.35 min
중간체
AO3
: (2S)-3-((S)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)프로판-2-
일옥시
)-2-(1-(3-클
로로
피리딘-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
플루오로피리딘
-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(0.608 mL, 1.22 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(8 mL) 중의 5-플루오로피리딘-2-아민(130 mg, 1.16 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(8 mL) 중의 (2S)-메틸 3-((S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AO2)(552 mg, 1.06 mmol)를 가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(30 mL) 및 20% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(30 mL)을 가하고, 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 염수(15 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 생성물(638 mg, 100%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (d, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 2H), 4.18 - 4.22 (m, 2H), 6.00 (t, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.98 - 8.03 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.22 - 8.28 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.60 - 8.64 (m, 2H), 8.94 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 602.55; HPLC tR = 3.35 min
중간체
AO4
: (2S)-3-((S)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)프로판-2-
일옥시
)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(3-클
로로
피리딘-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(헥산 중 2 M)(0.551 mL, 1.10 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(8 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(135 mg, 1.05 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(8 mL) 중의 (2S)-메틸 3-((S)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 AO2)(500 mg, 0.96 mmol)를 가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(30 mL) 및 20% 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(30 mL)을 가하고, 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 포화 염수(15 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 생성물(300 mg)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. m/z (ES+), (M+H)+ = 618.44; HPLC tR = 23.55 min
중간체 AP1: 6-클로로-N4-(2-클로로페닐)피리미딘-4,5-디아민
4,6-디클로로피리미딘-5-아민(CAS no. 5413-85-4)(2 g, 12.20 mmol) 및 2-클로로아닐린(CAS no. 95-51-2)(1.556 g, 12.20 mmol)을 에틸렌 글리콜(12 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였으며, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-60% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.65 g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.38 (s, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 255.25; HPLC tR = 1.82 min.
중간체 AP2: 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4.5-d]피리미딘
아질산나트륨(0.298 g, 4.31 mmol)을 실온에서 아세트산(50% 수성, 25 mL) 및 DCM(25 mL) 중의 6-클로로-N4-(2-클로로페닐)피리미딘-4,5-디아민(중간체 AP1)(1 g, 3.92 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하고, 유기상을 물(10 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 생성물(0.600 g)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.65 (m, 3H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 266.21; HPLC tR = 2.33 min
중간체 AP3: (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드
수소화나트륨(50.1 mg, 1.25 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AU2)(250 mg, 0.52 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(중간체 AP2)(278 mg, 1.04 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% EtOAc로 용출하면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4.5-d]피리미딘-7-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(335 mg, 91%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 3.67 - 3.84 (m, 4H), 4.26 (d, 2H), 6.15 (t, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 5H), 7.48 - 7.71 (m, 10H), 8.06 - 8.14 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.76 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 708.65; HPLC tR = 3.84 min
중간체 AP4: (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드
수소화나트륨(38.5 mg, 0.96 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드(중간체 AU3)(200 mg, 0.40 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 7-클로로-3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(중간체 AP2)(107 mg, 0.40 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% EtOAc로 용출하면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(3-(2-클로로페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4.5-d]피리미딘-7-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드(290 mg, 99%)를 얻었다. m/z (ES+), (M+H)+ = 728.38: HPLC tR = 3.91 min
중간체 AP5: 6-클로로-N4-o-톨릴피리미딘-4,5-디아민
4,6-디클로로피리미딘-5-아민(2 g, 12.20 mmol) 및 o-톨루이딘(1.309 g, 12.20 mmol)을 에틸렌 글리콜(10 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였으며, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.300 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.15 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.08 - 7.33 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 235.34; HPLC tR = 1.54 min.
중간체 AP6: 7-클로로-3-o-톨릴-3H-[1,2,3]트리아졸로[4.5-d]피리미딘
아질산나트륨(0.323 g, 4.69 mmol)을 실온에서 아세트산(50% 수성)(25 mL) 및 DCM(25 mL) 중의 6-클로로-N4-o-톨릴피리미딘-4,5-디아민(중간체 AP5)(1 g, 4.26 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하고, 유기상을 물(10 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 미정제 7-클로로-3-o-톨릴-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(0.980 g, 94%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 7.42 - 7.57 (m, 4H), 8.95 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 246.29; HPLC tR = 2.28 min
중간체 AP7: (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(3-o-톨릴-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)프로판아미드
수소화나트륨(57.7 mg, 1.44 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(7 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드(중간체 AU3)(300 mg, 0.60 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 7-클로로-3-o-톨릴-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘(148 mg, 0.60 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(3-o-톨릴-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일옥시)프로판아미드(410 mg, 100%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 3.67 - 3.85 (m, 4H), 4.26 (d, 2H), 6.14 (t, 1H), 7.31 - 7.54 (m, 10H), 7.60 - 7.68 (m, 5H), 8.18 - 8.23 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.91 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 708.61; HPLC tR = 4.02 min
중간체
AQ1
: (2S)-3-(2-
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-N-(피리딘-2-일)-2-(1-(2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
수소화나트륨(117 mg, 2.93 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시-N-(피리딘-2-일)프로판아미드(618 mg, 1.33 mmol)(중간체 AQ2)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(514 mg, 1.46 mmol)(중간체 B4)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(919 mg, 95%)을 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, t), 3.70 - 3.72 (2H, m), 3.82 (2H, t), 4.16 - 4.25 (2H, m), 6.05 - 6.07 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.31 - 7.75 (14H, m), 7.89 - 7.92 (1H, m), 8.24 - 8.28 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.73 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 279.1; HPLC Rt = 3.71 min.
중간체
AQ2
: (S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-히드록시-N-(피리딘-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(3.73 mL, 7.45 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(6 mL) 중의 피리딘-2-아민(0.701 g, 7.45 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(6 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(1.5 g, 1.73 mmol)(중간체 AB3)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 마이크로웨이브에서 110℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.085 g, 62.7%)을 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (9H, t), 3.60 - 3.66 (2H, m), 3.67 (1H, d), 3.82-3.84 (2H d, m), 3.80 - 3.85 (2H, m), 4.33 - 4.35 (1H, m), 7.03 - 7.06 (1H, m), 7.35 - 7.68 (10H, m), 7.70 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.29 - 8.30 (1H, m),9.15 (1H,s); m/z (ES+) (M+H)+ = 465.42; HPLC tR = 3.13 min.
중간체
AQ3
: (2S)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트
리이소프로필실릴옥시
)프로판-2-
일옥시
)
프로판아미드
수소화나트륨(78 mg, 1.95 mmol)을 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-2-히드록시-N-(피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(중간체 AQ4)(387 mg, 0.98 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(250 mg, 0.89 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(329 mg, 59.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 - 1.15 (24H, m), 3.55 - 3.78 (3H, m), 4.19 - 4.35 (2H, m), 6.03 (1H, t), 7.05 (1H, t) 7.40 - 7.65 (4H, m), 7.7 (1H, t), 8.2- 8.3 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.75 (1H, s); m/z (ES+) M+ = 625.44; HPLC tR = 4.02 min.
중간체
AQ4
: (S)-2-히드록시-N-(피리딘-2-일)-3-((R)-1-(
트리이소프로필실릴옥시
)프로판-2-
일옥시
)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M)(2.99 mL, 5.98 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(20.18 mL) 중의 피리딘-2-아민(0.563 g, 5.98 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(6.73 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-((R)-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판오에이트(1 g, 2.99 mmol)(중간체 AN1)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.657 g, 55.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 - 1.17 (24H, m), 3.61 - 3.69 (3H, m), 3.82 - 3.86 (1H, m), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.32 (1H, q), 7.02 - 7.06 (1H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.29 - 8.31 (1H, m), 9.20 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 397.44; HPLC tR = 3.36 min.
중간체
AQ5
: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(피리딘-2-일)
프로판아미드
수소화나트륨(91 mg, 2.27 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시-N-(피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AQ4)(480 mg, 1.03 mmol)(중간체 3)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(320 mg, 1.14 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(682 mg, 95%)을 얻었다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 - 1.00 (9H, m), 3.69 - 3.72 (2H, m), 3.81 (2H, t), 4.16 - 4.25 (2H, m), 6.06 - 6.09 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.31 - 7.66 (14H, m), 7.68 - 7.73 (1H, m), 8.24 - 8.28 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.75 (1H, s); m/z (ES+) M+ = 693.61; HPLC tR = 3.79 min.
중간체
AR1
: (2S)-
메틸
3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-(1-(2,3-
디클로로페닐
)-1H-피라졸로[
3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판오에이트
수소화나트륨(0.167 g, 4.17 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(25 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3)(1.4 g, 3.48 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 AR2)(1.432 g, 3.83 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜서 미정제 생성물을 얻었는데, 불행하게도 출발 알코올과 메틸 글리시데이트로 오염되었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 0-30% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 재정제하여 생성물(0.860 g, 37.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (9H, s), 3.80 - 3.69 (5H, m), 3.85 (2H, t), 4.15 - 4.08 (1H, m), 4.20 (1H, dd), 5.87 (1H, dd), 7.48 - 7.33 (8H, m), 7.75 - 7.60 (5H, m), 8.32 (1H, s), 8.54 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 667; HPLC tR = 3.8 min.
중간체
AR2
: 4-
클로로
-1-(2,3-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
옥시염화인(26.5 mL, 284.60 mmol)을 상온에서 1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 AR3)(4 g, 14.23 mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 거의 증발 건조시키고, 톨루엔에 용해시켰으며, 증발시키고, 다시 톨루엔에 재용해시켰으며, 증발 건조시켰다. 고형분을 EtOH로 분쇄하였다. 고형분을 여과해내고, 진공 건조시켜서 생성물(2.450 g, 57.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (1H, m), 7.73 - 7.75 (1H, dd), 7.94 - 7.97 (1H, dd), 8.83 (1H, s), 8.91 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 518; HPLC tR = 1.89 min.
중간체
AR3
: 1-(2,3-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-올
진한 황산(1.666 mL, 31.25 mmol)을 포름산(40 mL) 중의 5-아미노-1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 AR4)(7.19 g, 28.41 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 중에서 분쇄하였다. 고형분을 여과해내고, 진공 건조시켜서 생성물(6.64 g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 - 7.61 (1H, m), 7.63 - 7.66 (1H, m), 7.88 - 7.91 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 8.36 (1H, s), 12.40 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 281; HPLC tR = 1.61 min.
중간체
AR4
: 5-아미노-1-(2,3-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸
-4-
카르보니트릴
(2,3-디클로로페닐)히드라진 염산염(CAS no. 21938-47-6)(6.06 g, 28.4 mmol)을 EtOAc와 2 M NaOH 사이에 분배하였다. 분리하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 감소시켜서 유리 염기를 얻었다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(3.47 g, 28.39 mmol)을 질소 하에 5℃ MeOH(50 mL) 중의 (2,3-디클로로페닐)히드라진의 교반 용액에 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 1 시간 더 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 환류 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 증발시켜서 생성물(7.19 g, 100%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.75 (2H, s), 7.48 - 7.53 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.79 - 7.84 (1H, m).
중간체 AS1: (2S)-3-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
수소화나트륨(134 mg, 3.36 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AS2)(495 mg, 1.34 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B15)(393 mg, 1.48 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 (2S)-3-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(843 mg, 105%)를 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 598.58; HPLC tR = 3.36 min.
중간체 AS2: (S)-3-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드
트리메틸알루미늄(1.966 mL, 3.93 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(20 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(0.407 g, 3.76 mmol)에 서서히 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 톨루엔(4 mL) 중의 (S)-메틸 3-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AS3)(1 g, 3.42 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 80℃로 4 시간 동안 환류 가열하였다(5 mL 톨루엔을 더 가하여 교반을 도왔다). 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 생성물(0.994 g)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (6H, d), 0.88 (9H, s), 1.15 (3H, d), 2.30 (3H, s), 2.79 - 3.11 (1H, m), 3.39 - 3.51 (2H, m), 3.80 - 3.91 (2H, m), 3.94 - 4.03 (1H, m), 4.31 - 4.36 (1H, m), 7.49 - 7.56 (1H, m), 8.09 - 8.16 (2H, m), 9.20 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 369.52; HPLC tR = 2.73 min.
중간체 AS3: (S)-메틸 3-((S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-히드록시프로판오에이트
마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트(1.779 g, 5.52 mmol)를 EtOAc(25 mL) 중의 (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-1-올(중간체 AS4)(4.2 g, 22.06 mmol) 및 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(2.252 g, 22.06 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 옥시란 1.5 g을 더 가하고, 반응물을 4 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트에 통과시켜 여과하였으며, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 0-30% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.70 g, 41.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, d), 0.82 (9H, s), 1.06 (3H, d), 3.04 (1H, d), 3.25 - 3.39 (2H, m), 3.65 - 3.78 (5H, m), 3.83 - 3.92 (1H, m), 4.19 - 4.27 (1H, m)
중간체 AS4: (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-1-올
디이소부틸알루미늄 수소화물(DCM 중의 1 M)(41.4 mL, 41.42 mmol)을 질소 하에 -78℃에서 디에틸 에테르(25 mL) 중의 (S)-에틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판오에이트(CAS no. 106513-42-2)(5 mL, 18.83 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 로셸 용액(>100 mL)으로 -78℃에서 신중하게 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 2 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 혼합물을 Et2O x 2로 추출하고, 유기층을 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켜서 무색 액체, (S)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판-1-올(3.50 g, 98%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.03 (3H, d), 1.71 - 1.90 (1H, m), 3.24 - 3.33 (1H, m), 3.35 - 3.44 (1H, m), 3.78 - 3.87 (1H, m).
중간체 AT1: (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드
수소화나트륨(오일 중 60%)(87 mg, 2.17 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(25 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드(중간체 AU1)(484 mg, 0.99 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 3-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴(중간체 AT2)(267 mg, 0.99 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(251 mg, 35.1%)을 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 723.67; HPLC tR = 3.75 min.
중간체 AT2: 3-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴
삼염화포스포릴(9.92 mL, 103.49 mmol)을 3-(4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴(중간체 AT3)(1.3 g, 5.17 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜서(톨루엔 x 3으로 공비시킴) 갈색 유분을 얻었고, 얼음/물로 분쇄하여 생성물(1.200 g)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.28 (3H, s), 7.65 (1H, t), 7.86 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.81 (1H, s), 8.90 (1H, s)
중간체 AT3: 3-(4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴
1-(3-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 AT4)(2 g, 6.55 mmol) 및 시안화아연(0.693 g, 5.90 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 튜브를 질소로 퍼지하였다. 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.379 g, 0.66 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.300 g, 0.33 mmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃로 10 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고형분을 DMF로 세척하여(여액이 무색이 될 때까지) 생성물(1.340 g, 81%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.19 (3H, s), 7.54 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, s), 12.32 (1H, s)
중간체 AT4: 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온
진한 황산(2.67 mL, 50.01 mmol)을 포름산(80 mL) 중의 5-아미노-1-(3-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 AT5)(12.6 g, 45.47 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 대략 절반의 부피로 증발시켰으며, 물(100 mL)을 가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 잘 세척하였으며, P2O5 상에서 밤새도록 진공 하에 건조시켰다. 그 다음, 생성된 고형분을 DCM(100 mL)에 슬러리화하고, 여과하였으며, 건조시켜서 생성물(9.30 g, 67.0%)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 7.34 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.33 (1H, s), 12.34 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 303.26, 305.21; HPLC tR = 1.72 min.
중간체 AT5: 5-아미노-1-(3-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
3-브로모-2-메틸페닐)히드라진(CAS no. 459817-67-5)(10 g, 49.74 mmol)을 0℃에서 질소 하에 MeOH(100 mL)에 현탁시켰다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(6.07 g, 49.74 mmol)을 5 분에 걸쳐서 조금씩 가하고, 혼합물을 ~0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 질소 하에 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응이 없었다. 출발 물질에 NMR을 행한 바, 염인 것으로 밝혀졌으며, 따라서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(17.33 mL, 99.47 mmol)을 가하고, 16 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc에 재용해시켰으며, 물(x 2)과 포화 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물, 5-아미노-1-(3-브로모-2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(12.60 g, 91%)을 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 279.25; HPLC tR = 1.95 min.
중간체
AT6
: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-(1-(3-
시아노
-2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
수소화나트륨(오일 중 60%)(92 mg, 2.30 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(25 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(중간체 AU2)(500 mg, 1.04 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 3-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴(중간체 AT2)(282 mg, 1.04 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리가 이루어지지 않았다. 컬럼을 0-10% MeOH/DCM 구배로 반복하였다. 여전히 분리가 일어나지 않았다! 혼합된 분획을 증발 건조시켜서 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(3-시아노-2-메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)프로판아미드(313 mg, 42.1%)를 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 712.63; HPLC tR = 3.85 min.
중간체
AT7
: (2S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(3-
시아노
-2-
메틸페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(1.850 mL, 3.70 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(8 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(260 mg, 2.02 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(2 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드(중간체 AU3)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc(x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 생성물(860 mg)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. m/z (ES+) (M+H)+ = 732.66; HPLC tR = 3.89 min.
중간체
AU1
: (S)-3-(2-
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-2-
히드록시프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(6.21 mL, 12.42 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(80 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴(1.480 g, 12.42 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(20 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3)(2.5 g, 6.21 mmol)를 가하였다. 반응물을 110℃로 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.780 g, 58.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (9H, s), 3.65 - 3.69 (3H, m), 3.81 - 3.91 (4H, m), 4.35 (1H, q), 7.35 - 7.45 (6H, m), 7.65 - 7.67 (4H, m), 7.92 - 7.95 (1H, m), 8.36 - 8.38 (1H, m), 8.55 - 8.56 (1H, m), 9.40 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 490; HPLC tR = 3.07 min.
중간체
AU2
: (S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-히드록시-N-(5-
메틸피리딘
-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(4.97 mL, 9.94 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(20 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(1.075 g, 9.94 mmol)에 신중하게 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(4 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3)(2 g, 4.97 mmol)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 0-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.800 g, 76%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (9H, s), 2.29 (3H, s), 3.65 (2H, t), 3.76 - 3.90 (5H, m), 4.31 - 4.37 (1H, m), 7.34 - 7.45 (6H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 7.64 - 7.71 (4H, m), 8.07 - 8.13 (2H, m), 9.13 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 479.60; HPLC tR = 3.16 min.
중간체 AU3: (S)-3-(2-tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M)(4.97 mL, 9.94 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(10 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(1.277 g, 9.94 mmol)에 신중하게 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(2 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3)(2 g, 4.97 mmol)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 0-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.52 g, 61.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (9H, s), 3.63 - 3.68 (3H, m), 3.79 - 3.83 (2H, m), 3.85 (2H, d), 4.33 (1H, q), 7.34 - 7.46 (6H, m), 7.63 - 7.69 (5H, m), 8.18 - 8.25 (2H, m), 9.19 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 499.55; HPLC tR = 3.43 min.
중간체 AU4: (S)-2-히드록시-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M)(8.97 mL, 17.94 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(70 mL) 중의 5-메틸피리딘-2-아민(1.940 g, 17.94 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(20 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 AU5)(3.0 g, 8.97 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.40 g, 65.2%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 - 1.15 (24H, m), 2.29 (3H, s), 3.60 - 3.68 (3H, m), 3.82 - 3.86 (1H, m), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.14 - 4.15 (1H, m), 4.30 - 4.34 (1H, m), 7.49 - 7.52 (1H, m), 8.11 - 8.13 (2H, m), 9.14 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 411.44; HPLC tR = 3.46 min.
중간체 AU5: (S)-메틸 2-히드록시-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판오에이트
(R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-올(CAS no. 871657-72-6)을 사용하여 중간체 AN1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 - 1.16 (24H, m), 3.39 (1H, d), 3.54 - 3.59 (2H, m), 3.67 - 3.72 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 - 3.91 (2H, m), 4.27 - 4.31 (1H, m).
중간체 AU5: (R)-메틸 2-히드록시-3-((S)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판오에이트 대안의 절차
마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트(1.263 g, 3.92 mmol)를 에틸 아세테이트(40 mL) 중의 (S)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-올(4.55 g, 19.59 mmol) 및 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(2 g, 19.59 mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 72 시간 동안 가열하였다. (R)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(2 g, 19.59 mmol)를 더 가하고, 혼합물을 80℃에서 48 시간 동안 교반하였다. (R)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(2 g, 19.59 mmol)를 더 가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실리카(~10 g) 베드에 통과시켜 여과하였으며, EtOAc로 철저하게 세척하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 10-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(2.7 g, 41%)을 얻었다.
중간체 AV1: 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-4-페녹시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
2-히드라진일-1-메틸-1H-이미다졸 염산염(중간체 AV2)(305 mg, 2.05 mmol)을 THF(15 mL) 중의 4,6-디페녹시피리미딘-5-카르브알데히드(중간체 Z2)(600 mg, 2.05 mmol)에 가하고, 생성된 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 폴리스티렌 상의 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린(2.8 g, 6.2 mmol)을 가하고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 10 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을, DCM 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(190 mg, 32%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.59 (3H, s), 6.95 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.24 - 7.20 (2H, m), 7.32 - 7.26 (1H, m), 7.44 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.59 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 293; HPLC tR = 1.65 min.
중간체
AV2
: 2-히드라진일-1-
메틸
-1H-
이미다졸
염산염
디옥산 중의 4 M 염화수소(50 mL, 200.00 mmol)를 22℃ 에틸 아세테이트(50 mL) 중의 디-tert-부틸 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트(중간체 AV3)(5.9 g, 18.89 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 생성물(2.80 g)을 얻었으며, 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.38 (3H, s), 6.90 (1H, d), 6.96 (1H, d).
중간체
AV3
: 디-
tert
-부틸 1-(1-
메틸
-1H-
이미다졸
-2-일)히드라진-1,2-
디카르복실레이트
n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M), 20.76 mL, 33.22 mmol)을 10 분에 걸쳐서 질소 하에 -70℃로 냉각시킨 THF(10 mL) 중의 1-메틸-1H-이미다졸(CAS no. 617-47-7)(3 g, 36.54 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 10 분 동안 교반하였다. THF(6 mL) 중의 디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트(CAS no. 870-50-8)(7.65 g, 33.22 mmol)를 10 분에 걸쳐서 적가하였는데, 용액이 -65℃를 넘지 않도록 하였다. 첨가가 종결된 후, 용액을 밤새도록 상온으로 가온하였다. 물(20 mL)을 실온에서 가하였다. THF를 진공 제거하였다. EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(15 mL)로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 감소시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 20-100% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(6.17 g, 59.5%)을 얻었다. m/z (ESI+) (M+H)+ = 313; HPLC tR = 1.36 min.
중간체
AW1
: (2S)-5-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-N-(5-
클로로피리딘
-2-일)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-피라졸로[
3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)
펜탄아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M)(0.795 mL, 1.59 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(5 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(178 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 (2S)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 O2)(680 mg, 1.38 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 상온으로 가온한 다음, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산(2 mL)으로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기물을 물과 염수로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜서 황색 폼, (2S)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)펜탄아미드(693 mg, 85%)를 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 588.46; HPLC tR = 3.54 min.
중간체
AW2
: (2S)-5-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-2-(1-(3-
클로로피리딘
-2-일)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-일
옥
시)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)
펜탄아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M)(0.795 mL, 1.59 mmol)의 용액을 질소 하에 1 분에 걸쳐서, 0℃로 냉각시킨 톨루엔(5 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴(165 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 (2S)-메틸 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 O2)(680 mg, 1.38 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 상온으로 가온한 다음, 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 시트르산(2 mL)으로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기물을 물과 포화 염수로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 생성물(797 mg)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES-) (M-H)- = 577.45; HPLC tR = 3.29 min.
중간체
AX1
: (2S)-3-(3-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
아제티딘
-1-일)-2-(1-(2-
클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
플루오로피리딘
-2-일)
프
로판아미드
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액)(0.682 g, 17.05 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(80 mL) 중의 (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드(중간체 AX2)(3.0 g, 8.12 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 B1)(2.63 g, 8.93 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시킨 다음, 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 30-70% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(4.29 g, 88%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 3.06 - 3.10 (2H, m), 3.15 - 3.19 (1H, m), 3.27 - 3.31 (1H, m), 3.87 - 3.90 (2H, m), 4.41 - 4.48 (1H, m), 5.89 - 5.92 (1H, m), 7.40 - 7.55 (4H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.22 - 8.26 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.82 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 598; HPLC tR = 2.82 min.
중간체 AX2: (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-
히드록시프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M 용액)(15.89 mL, 31.79 mmol)을 질소 하에 10 분에 걸쳐서 0℃로 냉각시킨 톨루엔(80 mL) 중의 5-플루오로피리딘-2-아민(3.10 g, 27.64 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 톨루엔(20 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AD3)(8 g, 27.64 mmol)를 10 분에 걸쳐서 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 90℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 로셸염의 20% 용액(50 mL)에 부었으며, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 2 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물과 염수로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 80-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(5.28 g, 51.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.028 (3H, s), 0.033 (3H, s), 0.87 (9H, s), 2.90 (2H, d), 3.02 - 3.08 (2H, m), 3.68 - 3.74 (2H, m), 4.00 (1H, t), 4.41 - 4.48 (1H, m), 7.41 - 7.45 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.21 - 8.24 (1H, m), 9.85 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 370; HPLC tR = 1.97 min.
중간체 AY1: (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일
옥
시)
프로판아미드
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액)(93 mg, 2.32 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(25 mL) 중의 (S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(중간체 AY2)(500 mg, 1.16 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 3-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤조니트릴(중간체 AH6)(370 mg, 1.28 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 pH 7로 조정한 다음, 물(20 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(626 mg, 79%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 - 1.09 (21H, m), 1.13 - 1.17 (3H, m), 3.60 - 3.77 (3H, m), 4.20 - 4.33 (2H, m), 5.99 - 6.03 (1H, m), 7.60 - 7.70 (2H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.87 (1H, m), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.50 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.82 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 682; HPLC tR = 4.04 min.
중간체 AY2: (S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M 용액)(2.99 mL, 5.98 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(20 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(0.769 g, 5.98 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, (S)-메틸 2-히드록시-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 AU5)(1 g, 2.99 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 질소 하에 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물 및 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(30 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.935 g, 72.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 - 1.13 (24H, m), 3.62 - 3.67 (3H, m), 3.81 - 3.84 (1H, m), 4.02 - 4.06 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.31 (1H, q), 7.65 - 7.67 (1H, m), 8.22 - 8.25 (2H, m), 9.23 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 429; HPLC tR = 3.81 min.
중간체 AZ1: (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액)(0.116 g, 2.89 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(중간체 AZ2)(0.595 g, 1.45 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 3-클로로-2-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)벤조니트릴(중간체 AH6)(0.438 g, 1.31 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 시트르산을 첨가함으로써 pH 7로 조정하고, 대부분의 THF를 진공 제거하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 50-100% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.590 g, 67.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 - 1.08 (21H, m), 1.12 - 1.17 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.59 - 3.78 (3H, m), 4.21 - 4.26 (1H, m), 4.29 - 4.36 (1H, m), 6.02 - 6.06 (1H, m), 7.60 - 7.65 (1H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.87 (1H, m), 8.11 - 8.13 (1H, m), 8.50 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.44 (1H, t); m/z (ES+) M+ = 665.26; HPLC tR = 4.02 min.
중간체 AZ1: (2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-[(2R)-1-트리(프로판-2-일)실릴옥시프로판-2-일]옥시프로판아미드. 대안의 제법
트리스(디벤질리덴)디팔라듐(0)(0.261 g, 0.29 mmol)을 질소 하에 20℃ N-메틸피롤리돈(41 mL) 중의 (2S)-2-(1-(2-브로모-6-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(중간체 BO1)(4.1 g, 5.70 mmol), 시안화아연(0.335 g, 2.85 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.330 g, 0.57 mmol)의 탈기 혼합물에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 4회 질소 주입과 함께 진공 하에 탈기한 다음, 110℃(내부 온도)로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)에 부었으며, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물(4 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 30-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(3.0 g, 79%)을 얻었다. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 - 1.08 (21H, m), 1.09 - 1.11 (3H, m), 2.45 (3H, s), 3.53 - 3.58 (1H, m), 3.60 - 3.66 (1H, m), 3.75 - 3.78 (1H, m), 4.10 - 4.15 (2H, m), 5.94 - 5.99 (1H, m), 7.87 - 7.91 (1H, m), 8.16 - 8.19 (2H, m), 8.31 - 8.33 (1H, m), 8.60 - 8.61 (1H, m), 8.73 (1H, s), 9.10 - 9.12 (1H, d), 11.20 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 663; HPLC tR = 3.79 min.
중간체 AZ2: (S)-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M 용액)(5.98 mL, 11.96 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(20 mL) 중의 5-메틸피라진-2-아민(1.305 g, 11.96 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(6 mL) 중의 (R)-메틸 2-히드록시-3-((S)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 AU5)(2 g, 5.98 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 6 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.390 g, 56.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 - 1.17 (24H, m), 2.54 (3H, s), 3.62 - 3.67 (3H, m), 3.81 - 3.85 (1H, m), 4.05 - 4.09 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.34 (1H, q), 8.13 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.44 (1H, d); m/z (ES+) (M+H)+ = 412.34; HPLC tR = 3.82 min.
중간체 AZ2: (S)-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드 대안의 제법
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M 용액)(72.5 mL, 145 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(520 mL) 중의 5-메틸피라진-2-아민(13.64 g, 125.0 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(130 mL) 중의 (R)-메틸 2-히드록시-3-((S)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 AU5)(33.5 g, 100.0 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 72℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(500 mL)와 로셀염의 수용액(20% w/w, 500 mL)의 교반 혼합물에 부었다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 유기물을 분리하고, 물(500 mL), 이어서 염수(500 mL)로 세척한 다음, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산(300 mL)에 용해시키고, 15 분 동안 20℃에서 정치시킨 후, 30 분에 걸쳐서 5℃로 냉각시켰다. 형성된 고형분을 여과 단리하고, 5℃로 냉각시킨 이소헥산(200 mL)으로 세척하였으며, 40℃에서 고 진공 하에 건조시켜서 생성물(26.7 g, 64%)을 얻었다. 여액을 합하고, 총 부피 100 mL로 농축시켰으며, 혼합물을 16 시간 동안 정치시켰다. 형성된 고형분을 여과 단리하고, 5℃로 냉각시킨 이소헥산(100 mL)으로 세척하였으며, 40℃에서 고 진공 하에 건조시키고, 초기 뱃치와 합하여 생성물(30.1 g, 73%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 - 1.17 (24H, m), 2.54 (3H, s), 3.62 - 3.67 (3H, m), 3.81 - 3.85 (1H, m), 4.05 - 4.09 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.34 (1H, q), 8.13 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.44 (1H, d); m/z (ES+) (M+H)+ = 412.34; HPLC tR = 3.82 min.
중간체
BA1
: (S)-3-(2-(
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-2-(1-(2,6-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
플루오로피리딘
-2-일)
프로판아미드
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액)(83 mg, 2.07 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-히드록시프로판아미드(중간체 BA2)(500 mg, 1.04 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 BA3)(310 mg, 1.04 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 시트르산을 첨가함으로써 pH 7로 조정하고, 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 25-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(637 mg, 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (9H, t), 3.69 - 3.72 (2H, m), 3.82 (2H, t), 4.16 - 4.24 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.31 - 7.47 (8H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 7.63 - 7.66 (4H, m), 8.12 (1H, d), 8.26 - 8.29 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, s).
중간체
BA2
: (S)-3-(2-
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
에톡시
)-N-(5-
플루오로피리딘
-2-일)-2-
히드록시프로판아미드
트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M 용액)(2.86 mL, 5.71 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(8 mL) 중의 5-플루오로피리딘-2-아민에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(8 mL) 중의 (S)-메틸 3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AB3)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.32 g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (s, 9H), 3.60 - 3.68 (m, 3H), 3.79 - 3.83 (m, 2H), 3.86 (d, 2H), 4.31 - 4.35 (m, 1H), 7.34 - 7.46 (m, 7H), 7.64 - 7.69 (m, 4H), 8.14 (d, 1H), 8.22 - 8.28 (m, 1H), 9.18 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 483.63; HPLC tR = 3.08 min.
중간체
BA3
: 4-
클로로
-1-(2,6-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
옥시염화인(7.96 mL, 85.38 mmol)을 1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 BA4)(1.2 g, 4.27 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. LCMS로, 반응이 종결된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 얼음/물, 그 다음 EtOAc를 가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 농축시켜서 생성물(1.110 g, 87%)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.58 (3H, m), 8.45 (1H, s), 8.82 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 299; HPLC tR = 2.77 min.
중간체
BA4
: 1-(2,6-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-올
진한 황산(1.297 mL, 24.34 mmol)을 포름산(35 mL) 중의 5-아미노-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 BA5)(5.6 g, 22.13 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 대략 절반의 부피로 증발시켰으며, 물(100 mL)을 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 잘 세척하였으며, P2O5 상에서 밤새도록 진공 하에 건조시켜서 생성물(4.07 g, 65.4%)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 - 7.69 (1H, m), 7.75 - 7.78 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.41 (1H, s), 12.44 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 279; HPLC tR = 1.41 min.
중간체
BA5
: 5-아미노-1-(2,6-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸
-4-
카르보니트릴
(2,6-디클로로페닐)히드라진 염산염(5 g, 23.42 mmol)을 EtOAc(100 mL)와 NaOH(2 M, 수성)(40 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 농축시켰다. 생성된 유분을 질소 하에 -5℃에서 메탄올(50 mL)에 현탁시켰다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(2.86 g, 23.42 mmol)을 5 분에 걸쳐서 조금씩 가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 질소 하에 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켜서 생성물(5.60 g, 94%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (2H, s), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.51 - 7.53 (2H, m), 7.73 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 253; HPLC tR = 1.62 min.
중간체 BB1: (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
수소화나트륨(87 mg, 2.18 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 BB2)(400 mg, 1.09 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(318 mg, 1.20 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 시트르산을 가함으로써 pH 7로 조정한 다음, 물(30 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 40-100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(532 mg, 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.61 - 3.90 (4H, m), 4.47 - 4.60 (2H, m), 4.69 (1H, m), 6.22 (1H, m), 7.36 - 7.48 (3H, m), 7.51 - 7.57 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.27 (1H, s), 10.31 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 595; HPLC tR = 2.63 min.
중간체 BB2: (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
트리메틸알루미늄(6.22 mL, 12.44 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(20 mL) 중의 5-클로로피라진-2-아민(1.357 g, 12.44 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 무수 톨루엔(10 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AD3)(2 g, 6.91 mmol)를 가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온한 다음, 80℃로 밤새도록 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 중의 로셸염의 용액(20%, 75 mL)을 가하였다. 혼합물을 물(25 mL)과 에틸 아세테이트(75 mL)로 희석하고, 2 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% 에틸 아세테이트의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것을, 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 생성물(1.50 g, 59.2%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.03 (3H, d), 0.04 (3H, s), 0.87 (9H, q), 2.54 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.09 (2H, q), 3.71 - 3.77 (2H, m), 4.04 (1H, t), 4.46 (1H, t), 8.13 (1H, d), 9.39 (1H, d), 9.81 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 367.34; HPLC tR = 1.76 min.
중간체
BB3
: (S)-3-(3-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
아제티딘
-1-일)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(5-
메틸피라진
-2-일)프로판아미드
수소화나트륨(87 mg, 2.18 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 테트라히드로푸란(15 mL) 중의 (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드(중간체 BB2)(400 mg, 1.09 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 BA3)(360 mg, 1.20 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시킨 다음, 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 40-80% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(395 mg, 57.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.09 - 3.13 (2H, m), 3.16 - 3.21 (1H, m), 3.29 - 3.34 (1H, m), 3.87 - 3.92 (2H, m), 4.51 (1H, qn), 5.92 - 5.95 (1H, m), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 8.14 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.42 (1H, d), 9.96 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 631; HPLC tR = 2.94 min.
중간체 BC1: (S)-3-(아제티딘-1-일)-2-히드록시-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
트리메틸알루미늄(8.31 mL, 16.62 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(30 mL) 중의 피리딘-2-아민(1.360 g, 14.45 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 톨루엔(10 mL) 및 THF(5 mL) 중의 (S)-메틸 3-(아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 BC2)(2.3 g, 14.45 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 60℃로 8 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 20% 로셸염(50 mL), 이어서 EtOAc(50 mL)를 가하였으며, 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시켰으며(MgSO4), 증발시켜서 생성물(2.7 g)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.10 - 2.17 (2H, m), 2.86 (2H, d), 3.36 (4H, t), 4.00 (1H, t), 7.02 - 7.06 (1H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 8.19 - 8.23 (1H, m), 8.29 - 8.32 (1H, m), 9.91 (1H, s)
중간체 BC2: (S)-메틸 3-(아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트
아세토니트릴(2 mL) 중의 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(1475 mg, 14.45 mmol)를 아세토니트릴(8 mL) 중의 아제티딘(825 mg, 14.45 mmol)에 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 60 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 증발시켜서 미정제 생성물(2.3 g)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 - 2.14 (2H, m), 2.71 - 2.81 (2H, m), 3.27 (4H, t), 3.77 (3H, s), 4.11 - 4.13 (1H, m)
하기 중간체는 적절한 중간체를 사용하여 중간체 BB1에 대해 기재된 것과 유사한 절차을 사용하여 제조하였다.
| 중간체 번호 |
구조 | 1H NMR (400 MHz) δ | LCMS | 중간체 참조 |
| BD1 |
 |
(DMSO-d6) 0.02 (6H, s), 0.84 (9H, q), 3.02 - 3.25 (4H, s), 3.70 - 3.79 (2H, m), 4.35 - 4.42 (1H, m), 5.75 - 5.79 (1H, m), 7.11 - 7.14 (1H, m), 7.54 - 7.60 (1H, m), 7.65 - 7.67 (1H, m), 7.71 - 7.78 (2H, m), 7.94 - 7.99 (1H, m), 8.33 - 8.35 (1H, m), 8.56 (1H, d), 8.67 (1H, d), 10.94 (1H, d) | m/z (ES+) (M+H)+ = 598; HPLC tR = 3.19 min. | BI1, BH1 |
| BD2 |
 |
m/z (ES+) (M+H)+ = 605; HPLC tR = 1.95 min. | BE1, B1 | |
| BD3 |
 |
m/z (ES+) (M+H)+ = 630; HPLC tR = 1.89 min. | BE1, AH6 | |
| BD4 |
 |
m/z (ES+) (M+H)+ = 580; HPLC tR = 2.46 min. | BE2, B1 | |
| BD5 |
 |
(DMSO-d6) 0.03 (6H, s), 0.85 (9H, s), 2.90 - 2.95 (1H, m), 3.00 - 3.06 (1H, m), 3.10 - 3.16 (1H, m), 3.62 - 3.69 (2H, m), 4.30 - 4.39 (1H, m), 5.71 - 5.77 (1H, d), 7.54 - 7.65 (3H, m), 7.74 - 7.77 (1H, m), 7.87 - 7.90 (1H, m), 7.99 - 8.03 (1H, d), 8.39 - 8.40 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.58 (1H, s), 11.12 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 614; HPLC tR = 2.91 min. | AD2, B1 |
| BD6 |
 |
(DMSO-d6) 0.91 - 1.04 (18H, m), 1.08 (3H, d), 2.09 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.50 - 3.54 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.68 - 3.74 (1H, m), 4.06 - 4.14 (2H, m), 5.87 - 5.94 (1H, m), 7.40 - 7.41 (1H, m), 7.57 - 7.60 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.86 - 7.89 (1H, m), 8.17 - 8.17 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, s), 10.82 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 625; HPLC tR = 3.77 min. | AU4, BF1 |
| BD7 |
 |
m/z (ES+) (M+H)+ = 718; HPLC tR = 3.17 min. | BG1, B1 | |
| BD8 |
 |
(CDCl3) 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 3.06 - 3.10 (2H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.26 - 3.32 (1H, m), 3.86 - 3.91 (2H, m), 4.49 - 4.52 (1H, m), 5.89 - 5.92 (1H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.40 - 7.44 (2H, m), 7.44 - 7.52 (1H, m), 8.15 - 8.16 (1H, m), 8.22 - 8.26 (1H, m), 8.41 (1H, d), 8.59 (1H, s), 9.83 (1H, d) | m/z (ES+) (M+H)+ = 616; HPLC tR = 3.02 min. | AX2, BH1 |
| BD9 |
 |
(CDCl3) 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.07 - 3.11 (2H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.28 - 3.33 (1H, m), 3.89 - 3.92 (2H, m), 4.52 (1H, qn), 5.90 - 5.93 (1H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.53 - 7.56 (2H, m), 8.17 (1H, d), 8.24 - 8.28 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.85 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 632; HPLC tR = 3.05 min. | AX2, BA3 |
| BD10 |
 |
(DMSO-d6) 0.91 - 1.01 (21H, m), 1.10 (3H, d), 3.52 - 3.57 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.75 - 3.78 (1H, m), 4.11 - 4.14 (2H, m), 5.94 (1H, s), 7.11 - 7.14 (1H, m), 7.74 - 7.79 (1H, m), 7.87 - 7.91 (1H, m), 7.99 (1H, t), 8.16 - 8.19 (2H, m), 8.33 - 8.36 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.73 (1H, s), 10.99 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 650; HPLC tR = 4.07 min. | AQ4, AH6 |
| BD11 |
 |
(CDCl3) 1.00 - 1.04 (21H, m), 1.13 (3H, d), 2.29 (3H, s), 3.56 - 3.74 (3H, m), 4.20 - 4.31 (2H, m), 6.00 - 6.03 (1H, m), 7.45 - 7.48 (1H, m), 7.51 - 7.53 (1H, m), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.08 - 8.09 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.61 - 8.62 (2H, m), 8.65 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 640; HPLC tR = 3.90 min. | AU2, B15 |
중간체 BD1 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD2 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD3 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD4 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD5 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD6 (2S)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2-(1-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
중간체 BD7 (2S)-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD8 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD9 (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD10 (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
중간체 BD11 (2S)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
중간체
BD12
: (S)-3-(3-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
아제티딘
-1-일)-2-(1-(2,6-디
클로로
페닐)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)-N-(피리딘-2-일)프로판
아미드
트리메틸알루미늄(0.362 mL, 0.72 mmol)을 질소 하에 0℃ 톨루엔(8 mL) 중의 피리딘-2-아민(68.1 mg, 0.72 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, (3S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 BJ1)(200 mg, 0.36 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 질소 하에 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 pH 7로 중화시킨 다음, 물 및 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(30 mL)으로 재추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(151 mg, 67.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 3.05 - 3.09 (2H, m), 3.17 - 3.31 (2H, m), 3.86 - 3.91 (2H, m), 4.50 (1H, t), 5.89 - 5.92 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.42 - 7.47 (1H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 7.68 - 7.72 (1H, m), 8.22 - 8.24 (1H, m), 8.29 - 8.31 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.63 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 616; HPLC tR = 1.95 min.
중간체
BD13
: (S)-3-(3-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
아제티딘
-1-일)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-2-(1-(2,6-
디클로로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-
일옥시
)프
로판아미드
6-아미노니코티노니트릴 및 (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트(중간체 BJ1)를 사용하여 중간체 BD12에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.11 - 3.19 (3H, m), 3.30 - 3.35 (1H, m), 3.90 - 3.94 (2H, m), 4.54 (1H, t), 5.87 - 5.91 (1H, m), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m), 7.92 - 7.94 (1H, m), 8.33 - 8.36 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.59 (1H, q), 10.57 (1H, s); m/z (ES+) M+ = 639; HPLC tR = 2.02 min.
하기 중간체는 적절한 중간체를 사용하여 중간체 BB1에 대해 기재된 것과 유사한 절차을 사용하여 제조하였다.
| 중간체 번호 |
구조 | 1H NMR (400 MHz) δ | LCMS | 중간체 참조 |
| BD14 |
 |
m/z (ES+) (M+H)+ = 752; HPLC tR = 3.78 min. | AK7, BA3 | |
| BD15 |
 |
(CDCl3) 0.95 - 1.09 (m, 21H), 1.15 (d, 3H), 3.58 - 3.79 (m, 3H), 4.18 - 4.25 (m, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 6.01 (t, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.20 - 8.25 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) | AY2, BK1 | |
| BD16 |
 |
(DMSO-d6) 0.88 (s, 9H), 3.62 - 3.78 (m, 4H), 3.93 - 4.12 (m, 2H), 5.93 - 5.99 (m, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 6H), 7.50 - 7.59 (m, 5H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 2H), 8.17 - 8.21 (m, 1H), 8.47 - 8.52 (m, 2H), 10.50 (s, 1H) | m/z (ES+), (M+H)+ = 736.55; HPLC tR = 3.66 min | BA1, AH6 |
| BD17 |
 |
(DMSO-d6) 0.97 (s, 9H), 3.71 - 3.90 (m, 4H), 4.08 - 4.22 (m, 2H), 6.03 - 6.10 (m, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 6H), 7.60 - 7.66 (m, 5H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 1H), 8.06 - 8.13 (m, 2H), 8.30 - 8.34 (m, 1H), 8.57 - 8.60 (m, 1H), 10.43 (s, 1H) | m/z (ES+), (M+H)+ = 718.58; HPLC tR = 3.59 min | AQ2, AH6 |
| BD18 |
 |
(CDCl3) 0.00 (6H, s),0.81 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.99 - 3.09 (2H, m),3.11 (2H, d), 4.40 - 4.50 (1H, m), 3.81 - 3.88 (2H, m), 5.83 - 5.88 (1H, m), 7.53 - 7.58 (1H, m), 7.70 - 7.74 (1H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 8.07 (1H, s), 8.33 - 8.41 (1H, m), 8.54 (1H, d), 9.32 - 9.36 (1H, m), 10.08 (1H, s), 9.71 (0H, s) | m/z (ES+), (M+H)+ = 620; 5min, Acid, HPLC tR = 1.81 min | BB2, AH6 |
| BD19 |
 |
(CDCl3) 0.00 (6H, d), 0.78 - 0.82 (9H, m), 3.06 (2H, q), 3.23 (1H, d), 3.85 (2H, d), 4.43 - 4.46 (1H, m), 5.81 - 5.84 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.57 - 7.61 (1H, m), 7.70 - 7.74 (1H, m), 7.77 - 7.80 (1H, m), 8.11 - 8.14 (1H, m), 8.18 - 8.19 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.53 (1H, d), 10.00 (1H, s) | m/z (ES+), (M+H)+ = 639; 5min Acid, HPLC tR = 2.01 min | AD2, AH6 |
| BD20 |
 |
(CDCl3) 0.05 (6H, t), 0.89 (9H, t), 3.05 - 3.10 (2H, m), 3.17 - 3.22 (1H, m), 3.30 (1H, q), 3.86 - 3.91 (2H, m), 4.50 (1H, t), 5.91 - 5.94 (1H, m), 7.04 - 7.08 (1H, m), 7.42 - 7.49 (1H, m), 7.68 - 7.73 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.21 - 8.24 (1H, m), 8.30 - 8.32 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.62 - 8.64 (2H, m), 9.59 (1H, s) | m/z (ES+) M+ = 581.36; HPLC tR = 2.57 min. | BE2, B15 |
| BD21 |
 |
(CDCl3) 0.03 - 0.06 (6H, m), 0.88 - 0.89 (9H, m), 3.07 - 3.33 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.50 - 4.54 (1H, m), 5.89 (1H, d), 7.40 - 7.46 (1H, m), 7.62 (1H, t), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.84 - 7.87 (1H, m), 8.16 (1H, d), 8.22 - 8.26 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.74 - 10.00 (1H, m) | m/z (ES+) M+ = 623.20; HPLC tR = 2.81 min. | AX2, AH6 |
| BD22 |
 |
(CDCl3) 0.04 (6H s), 0.88 (9H s), 3.07 - 3.29 (4H, m), 3.89 (2H, s), 4.50 (1H, t), 5.91 (1H, t), 7.40 - 7.52 (2H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.61 - 8.63 (2H, m), 9.79 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 623.20; HPLC tR = 2.81 min. | AX2, B15 |
| BD23 |
 |
(CDCl3) 0.99 (9H, d), 3.68 - 3.72 (2H, m), 3.81 - 3.84 (2H, m), 4.18 - 4.21 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.31 - 7.52 (9H, m), 7.63 - 7.68 (4H, m), 8.11 (1H, t), 8.25 - 8.29 (1H, m), 8.42 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.77 (1H, d) | m/z (ES+) (M+H)+ = 729.22; HPLC tR = 3.76 min. | BA2, BH1 |
| BD24 |
 |
(CDCl3) 0.98 - 1.07 (21H, m), 1.14 (3H, d), 3.59 - 3.67 (1H, m), 3.61 - 3.66 (1H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 4.20 - 4.24 (1H, m), 4.28 - 4.32 (1H, m), 6.02 (1H, t), 7.42 - 7.45 (1H, m), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.26 - 8.29 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, s) | m/z (ES+) M+ = 643.39; HPLC tR = 3.96 min. | BL1, B1 |
| BD25 |
 |
(CDCl3) 0.98 - 1.07 (21H, m), 1.13 - 1.17 (3H, m), 3.59 - 3.77 (3H, m), 4.21 - 4.33 (2H, m), 6.00 - 6.04 (1H, m), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.60 - 7.65 (1H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.87 (1H, m), 8.14 (1H, t), 8.25 - 8.29 (1H, m), 8.51 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.80 (1H, s) | BL1, AH6 | |
| BD26 |
 |
(CDCl3) 0.98 - 1.08 (21H, m), 1.15 (3H, d), 2.04 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.59 - 3.68 (2H, m), 3.71 - 3.75 (1H, m), 4.21 - 4.33 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.46 - 7.50 (2H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.61 - 7.63 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.44 (1H, d) | m/z (ES+) = 641.87; HPLC tR = 4.08 min. | AZ2, B1 |
| BD27 |
 |
(CDCl3) 0.99 (9H, s), 3.69 - 3.72 (2H, m), 3.81 - 3.86 (2H, m), 4.16 - 4.24 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.31 - 7.68 (15H, m), 8.11 (1H, s), 8.25 - 8.28 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.77 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 711.41; HPLC tR = 3.79 min. | BA2, B1 |
| BD28 |
 |
(CDCl3) 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.38 - 2.41 (3H, m), 3.05 - 3.16 (3H, m), 3.29 - 3.36 (1H, m), 3.90 - 3.96 (2H, m), 4.50 - 4.58 (1H, m), 5.96 - 6.01 (1H, m), 7.08 - 7.12 (1H, m), 7.44 - 7.49 (1H, m), 7.98 - 8.02 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.60 - 8.64 (2H, m), 11.11 - 11.47 (1H, m) | m/z (ES+) (M+H)+ = 601.39; HPLC tR = 2.61 min. | BM1, B15 |
| BD29 |
 |
(CDCl3) 0.99 (9H, t), 3.69 - 3.72 (2H, m), 3.82 (2H, t), 4.16 - 4.25 (2H, m), 6.06 - 6.08 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 7.31 - 7.46 (7H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 7.63 - 7.73 (5H, m), 8.26 - 8.29 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.76 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 727.48; HPLC tR = 3.98 min. | AQ2, BA3 |
| BD30 |
 |
(DMSO-d6) 0.88 - 1.01 (21H, m), 1.09 (3H, d), 3.52 - 3.56 (1H, m), 3.65 (1H, q), 3.73 - 3.77 (1H, m), 4.10 - 4.16 (2H, m), 5.93 - 5.95 (1H, m), 7.87 - 7.91 (1H, m), 8.12 - 8.19 (3H, m), 8.23 - 8.27 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.73 (1H, d), 8.82 - 8.83 (1H, m), 11.57 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 673.49 & 675.57; HPLC tR = 4 min. | BN1, AH6 |
| BD31 |
 |
(CDCl3) 0.98 - 1.08 (21H, m), 1.15 (3H, t), 3.61 - 3.76 (3H, m), 4.20 - 4.24 (1H, m), 4.30 - 4.34 (1H, m), 6.00 (1H, t), 7.46 - 7.54 (3H, m), 7.61 - 7.64 (1H, m), 7.94 - 7.97 (1H, m), 8.37 - 8.41 (2H, m), 8.56 - 8.58 (2H, m), 9.05 (1H, s) | m/z (ES+) (M+H)+ = 648.54 & 650.50; HPLC tR = 4.08 min. | BN1, B1 |
중간체 BD14 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판아미드
중간체 BD15 (S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(2,6-디시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
중간체 BD16 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD17 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD18 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드
중간체 BD19 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD20 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD21 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD22 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD23 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD24 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
중간체 BD25 (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
중간체 BD26 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
중간체 BD27 (2S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD28 (2S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드
중간체 BD29 (S)-3-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에톡시)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
중간체 BD30 (2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
중간체 BD31 (2S)-2-(1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
중간체
BE1
: (S)-3-(3-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
아제티딘
-1-일)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-2-
히드록시프로판아미드
트리메틸알루미늄(7.95 mL, 15.89 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(50 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴(1.646 g, 13.82 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 톨루엔(20 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AD3)(4.0 g, 13.82 mmol)를 가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온한 다음, 60℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 ~10℃로 냉각시키고, 20% 로셸염 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 그 다음, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 2 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물과 염수로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 잔류물을, 용리제로서 EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 약간의 6-아미노니코티노니트릴을 함유하는 생성물(4.1 g)을 얻었다. 이것을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.02 (6H, s), 0.83 (9H, s), 2.69 - 2.71 (2H, m), 2.76 - 2.82 (2H, m), 3.56 - 3.61 (2H, m), 4.12 - 4.14 (1H, m), 4.30 - 4.38 (1H, m), 5.85 (1H, s, broad), 8.20 - 8.32 (3H, m), 10.30 (1H, s, broad); m/z (ES+) (M+H)+ = 377; HPLC tR = 1.43 min.
중간체 BE2: (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
트리메틸알루미늄(2.384 mL, 4.77 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(30 mL) 중의 피리딘-2-아민(0.390 g, 4.15 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 톨루엔(10 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AD3)(1.2 g, 4.15 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 80℃로 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 중의 20% 로셸염(75 mL)을 가하였으며, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc 중의 0-10% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.25 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.03 (6H, s), 0.83 (9H, m), 2.65 - 2.74 (2H, m), 2.78 - 2.88 (2H, m), 3.56 - 3.60 (2H, m), 4.07 - 4.12 (1H, m), 4.27 - 4.36 (1H, m), 5.77 - 5.83 (1H, m), 7.11 - 7.14 (1H, m), 7.78 - 7.82 (1H, m), 8.05 - 8.10 (1H, m), 8.30 - 8.32 (1H, m), 9.65 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 352; HPLC tR = 1.25 min.
중간체 BF1: 4-클로로-1-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
삼염화포스포릴(4.2 mL, 45 mmol)을 1-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 BF2)(700 mg, 3.01 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 현탁액을 100℃로 가열하여 용액을 얻었고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 얼음을 잔류물에 가하였으며, 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 이것을 여과하고, 고형분을 물(3 x 10 mL)로 세척하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(40 mL)에 용해시키고, MgSO4로 건조시켰으며, 증발시켜서 생성물(700 mg, 93%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H, d), 7.43 - 7.45 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.72 (1H, s), 8.90 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 251; HPLC tR = 2.26 min.
중간체 BF2: 1-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(7H)-온
진한 황산(0.237 mL, 4.46 mmol)을 포름산(15 mL) 중의 5-아미노-1-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 BF3)(910 mg, 4.46 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 대략 절반의 부피로 증발시켰다. 물(10 mL)을 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여과하고, 물(3 x 5 mL)로 세척하였으며, 45℃에서 고 진공 하에 건조시켜서 생성물(700 mg, 67%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (3H, d), 7.36 - 7.38 (1H, m), 7.77 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.28 (1H, s), 12.31 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 233; HPLC tR = 1.29 min.
중간체 BF3: 5-아미노-1-(4-메틸티오펜-3-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
(4-메틸티오펜-3-일)히드라진(중간체 BF4)(910 mg, 7.10 mmol)을 질소 하에 MeOH(30 mL)에 현탁시키고, 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(867 mg, 7.10 mmol)을 한번에 가하였으며, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 증발시켰으며, 고 진공 하에 건조시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 30-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(780 mg, 54%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (3H, s), 6.51 (2H, s), 7.34 - 7.35 (1H, m), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.73 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 205; HPLC tR = 1.40 min.
중간체 BF4: (4-메틸티오펜-3-일)히드라진
디옥산 중의 4 M HCl(43.4 mL, 173.55 mmol)을 1 분에 걸쳐서 이소프로판올(50 mL) 중의 디-tert-부틸 1-(4-메틸티오펜-3-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트(중간체 BF5)(5.7 g, 17.36 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 1,4-디옥산(3 x 50 mL)과 공증발시켰으며, 고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 1 M NaOH로 세척하였다. 유기상을 물로 세척하고, 상 분리 부재에 통과시켜 건조시켰으며, 증발시켜서 생성물(910 mg)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.96 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.14 (1H, s), 6.17 (1H, d), 6.91 - 6.92 (1H, m).
중간체 BF5: 디-tert-부틸 1-(4-메틸티오펜-3-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
염화이소프로필마그네슘-염화리튬 착체(0.96 M)(40.5 mL, 38.91 mmol)를 질소 하에 0℃로 냉각시킨 THF(60 mL) 중의 3-브로모-4-메틸티오펜(CAS no. 30318-99-1)(5.3 g, 29.93 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 0℃로 냉각시키고, THF(30 mL) 중의 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(10.34 g, 44.90 mmol)를, 온도를 10℃ 아래로 유지시키면서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ~10℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(10 mL)를 가하였으며, EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 20-50% Et2O의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(7.0 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.40 (18H, m), 2.08 (3H, s), 7.06 (1H, d), 7.26 (1H, d), 8.68 (1H, s)
중간체
BG1
: (S)-3-(3-((
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
메틸
)
아제티딘
-1-일)-2-히드록시-N-(피리딘-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(1.344 mL, 2.69 mmol)을 10 분에 걸쳐서 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(20 mL) 중의 피리딘-2-아민(220 mg, 2.34 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 BG2)(1.43 g, 2.34 mmol)를 10 분에 걸쳐서 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 110℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 로셸염의 20% 용액(50 mL)에 부었으며, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 1 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물과 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0-100% (DCM 중의 10% MeOH)의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(681 mg, 59.5%)을 얻었다. m/z (ES+) (M+H)+ = 491; HPLC tR = 2.67 min.
중간체
BG2
: (S)-
메틸
3-(3-((
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
메톡시
)
아제티딘
-1-일)-2-
히드록시프로판오에이트
3-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)아제티딘(중간체 BG3)(7.461 g, 22.92 mmol) 및 (S)-메틸 옥시란-2-카르복실레이트(2.340 g, 22.92 mmol)를 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 85℃로 90 분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0-5% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(9.6 g, 56%)을 얻었다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (9H s), 2.69 (1H, t), 2.73 - 2.82 (2H, m), 3.08 (2H, q), 3.38 (2H, q), 3.70 - 3.78 (5H, m), 4.09 - 4.12 (1H, m), 7.36 - 7.45 (6H, m), 7.62 - 7.66 (4H, m); m/z (ES+) (M+H)+ = 428.41; HPLC tR = 2.43 min.
중간체
BG3
: 3-((
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
메틸
)
아제티딘
2,2,2-트리플루오로아세트산(42.9 mL, 556.53 mmol)을 0℃ 무수 DCM(50 mL) 중의 tert-부틸 3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(중간체 BG4)(9.87 g, 23.19 mmol)에 가한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 수산화나트륨(250 mL, 2 M을 가하여 염기화하였으며, 현탁액을 DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켜서 생성물(7.46 g, 99%)을 얻었다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 1.03 - 1.07 (9H, m), 2.87 - 2.95 (1H, m), 3.47 - 3.51 (2H, m), 3.60 (2H, t), 3.77 (2H, d), 7.35 - 7.45 (6H, m), 7.62 - 7.73 (4H, m); m/z (ES+) (M+H)+ = 326.22; HPLC tR = 2.45 min.
중간체
BG4
:
tert
-부틸 -3-((
tert
-
부틸디페닐실릴옥시
)
메틸
)
아제티딘
-1-
카르복실레이트
DCM(20 mL) 중의 tert-부틸클로로디페닐실란(5.56 mmol, 21.36 mmol)의 용액을 질소 하에 2 분에 걸쳐서 10℃로 냉각시킨 DCM(45 mL) 중의 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(CAS no. 142253-56-3)(4.0 g, 21 mmol) 및 무수 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(9.1 mL, 53 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 4-디메틸아미노피리딘(100 mg)을 가한 다음, 밤새도록 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(75 mL)로 희석하였으며, 포화 NaHCO3(25 mL), 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 미정제 생성물(9.87 g)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (9H, q), 1.44 (9H, d), 2.68 (1H, s), 3.72 - 3.75 (4H, m), 3.92 (2H, t), 7.36 - 7.45 (6H, m), 7.63 - 7.73 (4H, m); HPLC tR = 3.75 min.
중간체
BH1
: 4-
클로로
-1-(2-
클로로
-6-
플루오로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
옥시염화인(7.96 mL, 188.18 mmol)을 1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 BH2)(2.49 g, 9.41 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 얼음/물(100 mL), 그 다음 EtOAc(100 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 물(100 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 농축시켜서 생성물(2.48 g)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.65 (1H, m), 7.67 - 7.70 (1H, m), 7.75 - 7.81 (1H, m), 8.89 (1H, s), 8.92 - 8.95 (1H, m).
중간체
BH2
: 1-(2-
클로로
-6-
플루오로페닐
)-1H-
피라졸로[3,4-d]피리미딘
-4-올
진한 황산(0.867 mL, 16.27 mmol)을 포름산(25 mL) 중의 5-아미노-1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 BH3)(3.5 g, 14.79 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 대략 절반의 부피로 증발시켰으며, 물(100 mL)을 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 잘 세척하였으며, P2O5 상에서 밤새도록 진공 하에 건조시켜서 생성물(2.51 g, 64.1%)을 얻었고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.58 (1H, m), 7.61 - 7.64 (1H, m), 7.68 - 7.74 (1H, m), 8.09 - 8.10 (1H, m), 8.41 (1H, s), 12.46 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 265; HPLC tR = 1.79 min.
중간체
BH3
: 5-아미노-1-(2-
클로로
-6-
플루오로페닐
)-1H-
피라졸
-4-
카르보니트릴
(2-클로로-6-플루오로페닐)히드라진 염산염(CAS no. 529512-79-6)(5 g, 25.38 mmol)을 EtOAc(100 mL)와 NaOH(2 M, 수성)(40 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 농축시켰다. 생성된 유분을 질소 하에 -5℃에서 MeOH(50 mL)에 현탁시켰다. 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(3.10 g, 25.38 mmol)을 5 분에 걸쳐서 조금씩 가하고, 혼합물을 ~0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 질소 하에 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켜서 생성물(3.52 g)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 4.51 (2H, s), 7.21 - 7.26 (1H, m), 7.39 - 7.42 (1H, m), 7.47 - 7.53 (1H, m), 7.72 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 237; HPLC tR = 1.54 min.
중간체 BI1: (S)-3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시-N-(피리딘-2-일)프로판아미드
트리메틸알루미늄(7.60 mL, 15.20 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 무수 톨루엔(30 mL) 중의 피리딘-2-아민(1.431 g, 15.20 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 무수 톨루엔(10 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AD3)(2.2 g, 7.60 mmol)를 가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온한 다음, 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중의 로셸염(20%, 75 mL)로 중화시켰으며, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 생성물을 얻었다. 이것은 출발 아민을 함유하는 것으로 나타났으며, 따라서 DCM 중의 0-10% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 재정제하여 생성물(1.928 g, 72.2%)을 얻었다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 0.02 - 0.04 (6H, m), 0.87 (9H s), 2.90 - 2.92 (2H, m), 3.05 (2H, q), 3.69 - 3.77 (2H, m), 4.02 (1H, t), 4.41 - 4.48 (1H, m), 7.03 - 7.06 (1H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 8.19 - 8.21 (1H, m), 8.30 - 8.32 (1H, m), 9.78 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 353.12; HPLC tR = 1.93 min.
중간체 BJ1: (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)프로판오에이트
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액)(127 mg, 3.17 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(30 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AD3)(765 mg, 2.64 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 4-클로로-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 BA3)(871 mg, 2.91 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 시트르산으로 중화시키고, 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수(75 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 50-100% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(445 mg, 30.5%)을 얻었다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.03 - 3.11 (3H, m), 3.18 - 3.23 (1H, m), 3.77 - 3.79 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.86 (1H, d), 4.46 (1H, t), 5.66 (1H, q), 7.45 (1H, t), 7.51 - 7.55 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.53 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 554.8; HPLC tR = 1.95 min.
중간체 BK1: 2-(4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)이소프탈로니트릴
삼염화포스포릴(6842 ㎕, 71.40 mmol)을 2-(4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)이소프탈로니트릴(중간체 BK2)(1872 mg, 7.14 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 얼음/물을 잔류물에 가하였다. 1 사간 동안 교반한 후, 침전물이 형성되었으며, 이를 여과해내고, 물(3 x 5 mL)로 세척하여 황색 고형분을 얻었다. 이것을 고 진공 하에 20 시간 동안 건조시켜서 생성물(879 mg, 43.9%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (t, 1H), 8.49 (d, 2H), 9.01 (d, 2H); m/z (ES-), (M-H)- = 279.15; HPLC tR = 2.17 min.
중간체 BK2: 2-(4-히드록시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)이소프탈로니트릴
1-(2,6-디브로모페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 BK3)(686 mg, 1.85 mmol) 및 시안화아연(392 mg, 3.34 mmol)을 DMF(9270 ㎕)에 용해시키고, 마이크로웨이브 튜브에 밀봉하였다. 튜브를 질소로 퍼지하였다. 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(215 mg, 0.37 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(170 mg, 0.19 mmol)을 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 5 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 셀라이트에 흡수시키고, DCM 중의 0-10% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(420 mg, 86%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.67 (s, 1H); m/z (ES-) (M-H)- = 261.13; HPLC tR = 1.42 min.
중간체 BK3: 1-(2,6-디브로모페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올
진한 황산(1.323 mL, 24.83 mmol)을 포름산(50 mL) 중의 5-아미노-1-(2,6-디브로모페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(중간체 BK4)(5.66 g, 16.55 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 대략 절반의 부피로 증발시켰으며, 물(20 mL)을 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물(3 x 10 mL)로 세척하였으며, 50℃에서 진공 건조시켜서 생성물(3.60 g, 58.8%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.07 - 8.10 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 12.43 (s, 1H); m/z (ES+), (M+H)+ = 371.07; HPLC tR = 1.92 min.
중간체 BK4: 5-아미노-1-(2,6-디브로모페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(197 mg, 1.62 mmol)을 질소 하에 5℃ MeOH(8085 ㎕) 중의 (2,6-디브로모페닐)히드라진(CAS no. 14763-29-2)의 교반 용액에 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 1 시간 더 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 환류 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 증발시켜서 생성물을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. m/z (ES+), (M+H)+ = 343.06; HPLC tR = 1.91 min.
중간체 BL1: (S)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-히드록시-3-((S)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드
트리메틸알루미늄(5.98 mL, 11.96 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(20 mL) 중의 5-플루오로피리딘-2-아민(1.340 g, 11.96 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(6 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 AU5)(2 g, 5.98 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 6 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.863 g, 75%)을 얻었다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 1.03 - 1.17 (24H, m), 3.61 - 3.68 (3H, m), 3.81 - 3.85 (1H, m), 4.02 - 4.06 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.31 (1H, t), 7.40 - 7.45 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.25 - 8.28 (1H, m), 9.22 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 415.31; HPLC tR = 3.9 min.
중간체
BM1
: (S)-3-(3-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
아제티딘
-1-일)-2-히드록시-N-(5-
메틸티아졸
-2-일)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(헵탄 중 2 M)(3.97 mL, 3.97 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 DCM(40 mL) 중의 5-메틸티아졸-2-아민(0.434 g, 3.80 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. DCM(10 mL) 중의 (S)-메틸 3-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)-2-히드록시프로판오에이트(중간체 AD3)(1 g, 3.45 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 2 시간 동안 환류 가열하였으며, 그 다음 밤새도록 실온으로 냉각시켰다. 로셸 용액(20%; 50 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 90 분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다(733 mg). 잔류물을 EtOAc 중의 0-5% MeOH의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(0.300 g, 23.37%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.03 (6H, s), 0.87 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.99 - 3.10 (2H, m), 3.66 - 3.79 (2H, m), 4.04 (1H, t), 4.41 - 4.50 (1H, m), 7.08 - 7.10 (1H, m); m/z (ES+) (M+H)+ = 372.39; HPLC tR = 2.13 min.
중간체
BN1
: (S)-N-(5-
시아노피리딘
-2-일)-2-히드록시-3-((R)-1-(
트리이소프로필실릴옥시
)프로판-2-일옥시)
프로판아미드
트리메틸알루미늄(5.98 mL, 11.96 mmol)을 질소 하에 0℃로 냉각시킨 톨루엔(20 mL) 중의 6-아미노니코티노니트릴(1.424 g, 11.96 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔(6 mL) 중의 (S)-메틸 2-히드록시-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판오에이트(중간체 AU5)(2 g, 5.98 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 6 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 시트르산(1 M, 수성)으로 중화시킨 다음, 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 미정제 생성물을, 이소헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.760 g, 69.8%)을 얻었다. 1H(400 MHz, CDCl3) δ 1.05 - 1.18 (27H, m), 1.25 (2H, q), 1.53 (11H, s), 2.04 (1H, s), 2.26 (1H, d), 3.63 - 3.67 (3H, m), 3.81 - 3.84 (1H, m), 4.08 - 4.15 (1H, m), 4.32 (2H, d), 7.92 - 7.95 (1H, m), 8.38 - 8.40 (1H, m), 8.58 (1H, q), 9.45 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 422.26; HPLC tR = 3.85 min.
중간체
BO1
: (2S)-2-[1-(2-
브로모
-6-
클로로페닐
)
피라졸로
[4,5-e]피리미딘-4-일]
옥시
-N-(5-
메틸피라진
-2-일)-3-[(2R)-1-
트리(프로판-2-일)실릴옥시프로판
-2-일]
옥시프로판아미드
수소화나트륨(0.875 g, 21.87 mmol)을 질소 하에 0℃ 무수 THF(35 mL) 중의 (S)-2-히드록시-N-(5-메틸피라진-2-일)-3-((R)-1-(트리이소프로필실릴옥시)프로판-2-일옥시)프로판아미드(중간체 AZ2)(3.0 g, 7.29 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 무수 THF(20 mL) 중의 1-(2-브로모-6-페닐)-4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 BO2)(2.507 g, 7.29 mmol)의 용액을 1 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 6 시간 동안 상온으로 가온하였다. 그 다음, ~0℃로 냉각시키고, 혼합물을 빙냉 1 M 시트르산에 부었으며, EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 이것을 10 분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물과 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(4.90 g, 93%)을 얻었다. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 - 1.03 (21H, m), 1.09 - 1.11 (3H, m), 2.44 (3H, s), 3.52 - 3.57 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.73 - 3.78 (1H, m), 4.09 - 4.18 (2H, m), 5.92 - 5.98 (1H, m), 7.60 - 7.64 (1H, m), 7.80 - 7.83 (1H, m), 7.91 - 7.93 (1H, m), 8.30 - 8.31 (1H, m), 8.53 - 8.54 (1H, m), 8.63 (1H, s), 9.11 (1H, s), 11.19 (1H, s); m/z (ES-) (M-H)- = 718; HPLC tR = 3.95 min.
중간체
BO2
: 1-(2-
브로모
-6-
클로로페닐
)-4-
클로로피라졸로[4,5-e]피리미딘
삼염화포스포릴(30.4 mL, 326.37 ml)을 1-(2-브로모-6-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(중간체 AH4)(4.25 g, 13.05 mmol)에 한번에 가하고, 생성된 현탁액을 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이것을 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(60 mL)에 용해시키고, 얼음에 부었으며, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 1 시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 물(4 x 25 mL)과 염수(25 mL)로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 담황색 유분을 얻었고, 정치시켜 결정화하여 생성물(4.3 g, 95%)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 8.89 (1H, s), 8.93 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 345; HPLC tR = 2.90 min.
생물학
테스트:
화학식 I의 화합물의 생물학적 효과는 하기 방식으로 테스트할 수 있다:
(1) 효소 활성
재조합 사람 췌장 GLK의 효소 활성은 GLK, ATP 및 글루코스를 항온 처리함으로써 측정할 수 있다. 생성물 형성률은, 문헌(Brocklehurst et al, Diabetes 2004, 53, 535-541)에 기재된 바와 같이, 분석물을 G-6-P 데히드로게나제, NADP/NADPH 시스템에 커플링하고, 340 nm에서 광학 밀도의 시간에 따른 선형 증가를 측정함으로써 결정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 실시예 2, 5, 8, 11, 14, 23, 32, 36 및 76을 제외하고는 EC50이 약 100 ㎛ 미만으로 글루코키나제를 활성화시킨다.
본 발명의 화합물은 하기 평균 EC50(㎛)을 가진 것으로 나타났다:
하기 화합물은 또한, 평균 EC50이 약 100 μM을 초과하는 것으로 밝혀졌다:
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]술파닐-N-(5-메틸-2-피리딜)옥탄아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]술파닐-4-(2-메톡시에톡시)-N-(5-메틸-2-피리딜)부탄아미드;
2-(1-메틸피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일)옥시-N-(5-메틸-2-피리딜)-4-메틸술포닐-부탄아미드;
(R)-4-메톡시-N-(5-메틸-2-피리딜)-2-[1-(2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-부탄아미드;
(R)-2-[1-(2-메톡시페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-메틸-2-피리딜)프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(4-시아노-2-피리딜)-3-이소프로폭시-프로판아미드;
2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-피리미딘-2-일-프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(3-메틸-2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-이소프로폭시-N-(4-메톡시-2-피리딜)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(1,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-이소프로폭시-프로판아미드.
재조합
GLK
의 생성:
사람 GLK를, 문헌(Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989. PCR primers were designed according to the GLK cDNA sequences shown in Tanizawa et al 1991 and Bonthron, D.T. et al 1994 (later corrected in Warner, J.P. 1995))에 기재된 확립된 기술을 사용하여 각각 사람 췌장 mRNA로부터 PCR에 의해 얻었다.
Bluescript
II
벡터 내
클로닝
GLK를, 박테리오파지 T3 및 T4 프로모터 서열 측면에 있는 다중의 독특한 제한 부위를 함유하는 폴리링커 DNA 단편을 가진 colEI 기재 레플리콘; 복제의 사상 파지 기원 및 약물 내성 마커 유전자를 포함하는, 문헌(Yanisch-Perron C et al (1985))에서 사용된 것과 유사한 재조합 클로닝 벡터 시스템인 pBluescript II(Short et al 1998)를 사용하여 대장균(E. coli)에 클로닝하였다.
형질전환
대장균 형질전환은 전기영동에 의해 일반적으로 수행하였다. 균주 DH5a 또는 BL21(DE3)의 400 mL 배양물을 L-육즙에서 0.5의 OD600으로 성장시키고, 2,000 g의 원심분리에 의해 수확하였다. 세포를 빙냉 탈이온수 중에서 2회 세척하고, 1 mL 10% 글리세롤에 재현탁하였으며, -70℃에서 분액으로 저장하였다. 용해 믹스를, Millipore V seriesTM 멤브레인(0.0025 mm 기공 크기)을 사용하여 탈염하였다. 세포 400 mL를 1 mL의 용해 믹스 또는 플라스미드 DNA와 함께 얼음 상에서 10 분 동안 0.2 cm 전기영동 큐벳으로 항온 처리한 다음, Gene PulserTM 장치(BioRad)로 0.5 kVcm-1, 250 mF에서 펄싱하였다. 형질전환체를, 10 mg/mL의 테트라실린 또는 100 mg/mL의 암피실린으로 보충된 L-아카 상에서 선별하였다.
발현
GLK를 대장균 BL21 세포 내 벡터 pTB375NBSE로부터 발현시켜서 N-말단 메티오닌에 바로 인접한 6-His 태그를 함유하는 재조합 단백질을 생성하였다. 대안으로, 다른 적절한 벡터는 pET21(+)DNA(Novagen, Cat no. 697703)이다. 6-His 태그를 사용하여, Qiagen(cat no 30250)으로부터 구입한 니켈-니트릴로트리아세트산 아가로스로 패킹된 컬럼 상에서 재조합 단백질을 정제하였다.
(2) 경구
당부하
테스트(
OGTT
) 또는
글루코스
프로파일
경구 당부하 테스트는 자각적 주커 비만 fa/fa 래트(12 내지 13주령 또는 그 이상)로 행하였다. 동물을 실험에 사용하기 전 2 시간 동안 절식시켰다. 테스트 화합물 또는 비히클을 2 g/kg 체중의 투여량으로 글루코스 용액의 경구 투여 120 분 전에 경구 제공하였다. 혈당 수치는 글루코스 투여 전후의 상이한 시점(60 분의 시간 경과)에서 취한 꼬리혈 샘플로부터 Accuckeck 혈당 측정기를 사용하여 측정하였다. 혈당 수치의 시간 곡선을 생성하고, 120 분 동안의 곡선하 면적(AUC)을 산출하였다(글루코스 투여 시점은 제로 시간이다). 글루코스 배출 감소 백분율은 0% 감소율로서 비히클 대조군의 AUC를 사용하여 측정하였다.
글루코스 프로파일에 대하여 테스트 화합물 또는 비히클을, 자각적 주커 비만 fa/fa 래트(12 내지 13 주령 이상)가 야간 주기(12 시간)에 들어가기 60 분 전에 제공하였다. 혈당 수치는 12 시간 야간 주기 동안 상이한 시점에서 취한 꼬리혈 샘플로부터 Accucheck 혈당 측정기를 사용하여 측정하였다. 혈당 수치의 시간 곡선을 생성하고, 12 시간 동안의 곡선하 면적(AUC)을 산출하였다(야간 주기의 시작은 제로 시간이다). 글루코스 배출 감소 백분율은 0% 감소율로서 비히클 대조군의 AUC를 사용하여 측정하였다.
Claims (21)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 I
상기 식에서:
A 및 B는 각각 N 또는 CR6이되, 단 A와 B 중 하나 이상은 CR6이고;
X는 C 또는 N이며;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 C 또는 N이며;
여기서, X, Y 및 Z는, X, Y 및 Z 중 둘 이상이 N이고, 이들을 함유하는 고리가 방향족이며, 임의의 고리 질소 원자가 4차화되지 않도록 선택되고;
R1은 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬 또는 HET-1이며, 여기서 상기 아릴, 아릴(1-6C)알킬 및 HET-1은 독립적으로 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 시아노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, 아미노술포닐, (1-6C)알킬아미노술포닐, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, (1-4C)알칸오일아미노, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬-, (1-6C)알킬술포닐옥시, (3-6C)시클로알킬술포닐, (1-6C)알킬술포닐아미노, 아제티딘일카르보닐, 피롤리딘일카르보닐 및 HET-3A 중에서 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 기로 임의 치환되고;
여기서, HET-1은 5원 또는 6원 C 연결 헤테로아릴 고리, 또는 화학식 -D-E의 융합 이환 고리계이며;
여기서, 고리 D는 Z에 결합되고, 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 고리 E는 임의의 이용 가능한 위치에서 고리 D에 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리이고;
R2는 하나 또는 두 개의 히드록시로 임의 치환되거나, 또는 카르복시, 카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, -N(R7)COR8 기 또는 NR9R10 기로 임의 치환된 (1-6C)알킬이거나;
또는 R2는 -(CHR4)n-P-Q 기(식 중, n은 1, 2, 3 또는 4임)이며;
P는 O, SO2, CONH 및 NHCO 중에서 선택되는 링커이고;
Q는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 및 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릴 중에서 선택되며(여기서, 상기 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하되, 단 O-O, S-S 또는 O-S 결합은 존재하지 않고, 여기서 고리 내 이용 가능한 탄소 원자는 카르보닐기로 산화될 수 있으며, 고리 내 이용 가능한 황 원자는 SO 또는 SO2 기로 산화될 수 있고, 여기서 고리 내에 이중 결합이 임의로 존재함), Q는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 히드록시 또는 (1-4C)알콕시로 임의 치환되고;
R3은 HET-2 기이며, 여기서 HET-2는 2번 위치에서 질소 원자와 임의로 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가 고리 이종 원자를 함유하는, 5원 또는 6원 C-연결 단환 헤테로아릴 고리이거나; 또는 HET-2는 2번 위치에서 질소 원자와, 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되는 다섯 개 이하의 추가 고리 이종 원자를 함유하는, 8원, 9원 또는 10원 C-연결 이환 헤테로아릴 고리이고;
여기서, HET-2는 이용 가능한 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 상에서 독립적으로 R11 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는데, 단, 이에 의해 4차화되지는 않으며;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸 및 에틸 중에서 선택되고; 단, n이 >1인 경우, 두 개 이하의 R4 기는 히드록시이며;
R5는 H, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬이며;
R6은 H, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬이며;
R7은 H 또는 (1-4C)알킬이고;
R8은 (1-4C)알킬이며,
R9는 H 또는, 히드록시 또는 메톡시로 임의 치환된 (1-4C)알킬이고;
R10은 H 또는 (1-4C)알킬이거나;
또는 -NR9R10은 히드록시로 임의 치환된 아제티딘을 형성하고;
R11은 독립적으로 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 시아노, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디(1-4C)알킬카르바모일, 아미노술포닐, (1-6C)알킬아미노술포닐, 디(1-6C)알킬아미노술포닐, (1-4C)알칸오일아미노, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬(식 중, p는 0, 1 또는 2임), 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐(1-4C)알킬-, (1-6C)알킬술포닐옥시, (3-6C)시클로알킬술포닐, (1-6C)알킬술포닐아미노, 아제티딘일카르보닐, 피롤리딘일카르보닐 및 HET-3 중에서 선택되며;
HET-3 및 HET-3A는 각각 독립적으로, O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 C 또는 N-연결 미치환 헤테로아릴 고리, 또는 O, N 및 S 중에서 선택되는 한 개의 고리 이종 원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 C 또는 N-연결 미치환 포화 헤테로시클릴 고리이고;
L은 S, O 또는 NR12이며;
R12는 H 또는 (1-4C)알킬이고;
단,
N-(5-클로로-2-피리딘일)-2-[(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]프로판아미드;
N-[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-5-일]-2-[(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)티오]프로판아미드;
N-(5-(메틸)이소옥사졸-3-일)-2-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오]부탄아미드;
N-(5-(메틸)이소옥사졸-3-일)-2-[[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]티오]프로판아미드;
(2R)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-5-히드록시-N-(5-메틸-2-피리딜)펜탄아미드;
(2R)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-5-히드록시-펜탄아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;
(2R)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-시아노-2-피리딜)-2-[1-(2,5-디메틸페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-3-(2-히드록시에톡시)-N-(5-메틸-2-피리딜)-2-(9-페닐푸린-6-일)옥시-프로판아미드;
(2R)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(2R)-2-히드록시프로폭시]프로판아미드;
(2R)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(2R)-2-히드록시프로폭시]프로판아미드;
(2S)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-시아노-2-피리딜)-3-(3-히드록시시클로부톡시)프로판아미드; 및
(2S)-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[1-(3-클로로-2-피리딜)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시시클로부톡시)프로판아미드
는 제외한다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IA
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다) - 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IB
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다) - 제1항에 있어서, 하기 화학식 IC를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IC
(상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다) - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1은 독립적으로 할로(특히, 클로로), (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬술포닐 및 시아노 중에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 임의 치환된 HET-1인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항, 제2항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 하나 또는 두 개의 히드록시로 임의 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는 R2는 -(CHR4)n-P-Q 기이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
한 R4는 임의로 히드록시이고, 다른 R4 기는(적용 가능한 경우) 수소 또는 메틸이며;
P는 산소 링커이고;
Q는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며, Q는 이용 가능한 탄소 원자 상에서 히드록시 또는 (1-4C)알콕시로 임의 치환되는
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항, 제2항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 CONH 기에 대한 결합점에 대하여 파라 위치에서 할로, (1-4C)알킬, (1-6C)알킬술포닐, N,N-디알킬카르바모일 및 시아노 중에서 선택되는 치환기로 치환된 피리딜인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서, 본 명세서 중의 실시예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 하기 중 하나 이상 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물:
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-(1-(2-클로로-6-시아노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시)-3-((R)-1-히드록시프로판-2-일옥시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(2-히드록시에톡시)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[4,5-e]피리미딘-4-일]옥시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-N-(5-메틸피라진-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
(2S)-2-[1-(2,6-디클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드; 및
(2S)-2-[1-(2-클로로-6-시아노-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시-N-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)프로판아미드;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 GLK 매개 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는, GLK 매개 질환의 치료 방법.
- 제13항에 있어서, GLK 매개 질환은 2형 당뇨병인 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, GLK를 통하여 매개되는 질환의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제15항에 있어서, GLK를 통하여 매개되는 질환은 2형 당뇨병인 것인 화합물.
- 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물과 다른 약리학적 활성 물질을 포함하는 약학 배합물(pharmaceutical combination).
- 제18항에 있어서, 상기 다른 약리학적 활성 물질은 2형 당뇨병의 치료를 위한 의약인 것인 약학 배합물.
- 제15항에 있어서, 상기 GLK를 통하여 매개되는 질환은 비만인 것인 화합물.
- 화학식 X의 화합물을 얻기 위한, 에틸 아세테이트 중의 마그네슘트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하의 메틸 옥시란-2-카르복실레이트(IX)와 알코올 ROH{식 중, R은 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 Rx 3SiO(2-4C)알킬[식 중, 각각의 Rx는 독립적으로 (1-6C)알킬 또는 페닐 중에서 선택됨]임}의 반응.
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