CZ20032532A3 - Drugs containing triazaspiro 5.5 undecane derivatives as the active ingredient - Google Patents

Description

Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou složku derivát triazaspiro[5.5]undekanu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu viru lidské imunodeficience (dále jen „HIV) infekce nebo syndromu získané imunitní nedostatečnosti (označovaného jako AIDS) vyvolaného infekcí, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden z derivátů triazaspiro[5.5]undekanu, jejich kvarterních amonných solí a jejich N-oxidů a jejich netoxických solí, a pokud je to nezbytné, dalších činidel pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.

Konkrétněji se vynález týká farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce nebo AIDS vyvolaného infekcí, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden z derivátů triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I

O) f

jejich kvarterních amoniových solí nebo jejich N-oxidů nebo jejich netoxických solí, a pokud je to nezbytné, inhibitor proteázy, inhibitor reverzní transkriptázy a/nebo regulátor chemokinu.

01-2091-03-Ma

Dosavadní stav techniky

V mezinárodní publikaci č. 01/40227 se uvádí, že sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I reguluj i účinek chemokinu/chemokinového receptorů, a používají se tedy pro prevenci a/nebo léčbu různých zánětlivých onemocnění, astmatu, atopické dermatitidy, kopřivky, alergických onemocnění (alergické bronchopulmonární aspergilózy, alergické eozinofilní gastroenteritidy apod.), glomerulární nefritidy, nefropatie, hepatitidy, artritidy, chronické revmatické artritidy, psoriázy, rinítidy, konjunktivitidy a ischemicko-reperfúzního poranění, roztroušené sklerózy, ultracerativní kolitidy, syndromu akutní respirační tísně, cytotoxického šoku, diabetů, autoimunitního onemocnění, odhojení transplantátu, imunosuprese, rakovinových metastáz a syndromu získané imunitní nedostatečnosti. V popisu se rovněž uvádí, že byl experimentálně zjištěn inhibiční účinek na navázání RANTES na CCR5 a inhibiční účinek na navázání MCP-1 na CCR2. Nicméně test, který by naznačoval, že se sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I používají pro léčbu akutní HIV infekce, zde není uveden.

V uvedené publikaci není popsána ani žádná kombinace chemokinu/chemokinového regulátoru s dalšími účinnými látkami.

Podstata vynálezu

Byly prováděny výzkumy, které následně experimentálně zjistily, že deriváty triazaspiro[5.5]undekanu reprezentované obecným vzorcem I, jejich kvarterní soli nebo jejich N-oxidy nebo jejich netoxické soli mají vliv na HIV infekci

01-2091-03-Ma

Dále se zjistilo, že kombinace derivátů triazaspiro[5.5]undekanu reprezentované obecným vzorcem I, jejich kvarterní soli nebo jejich N-oxidy nebo jejich netoxické soli s alespoň jedním dalším účinným činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce mají rovněž vliv na HIV infekci.

Vynález se týká (1) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I

[kde R¹ znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, (5) -COR⁶, (6) -CONR⁷R⁸, (7) -COOR⁹, (8) -SO₂R¹⁰, (9) -COCOOR¹¹, (10) -CONR¹²COR¹³, (11) Cycl nebo (12) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR⁷R⁸,

01-2091-03-Ma (c) -COOR⁹, (d) -OR¹⁴, (e) -SR¹⁵, (f) -NR^1SR¹⁷, (g) -NR¹⁸COR¹⁹, (h) -SO2NR²⁰R²¹, (i) -OCOR²², (j) -NR²³SO2R²⁴, (k) -NR²⁵COOR²⁶, (1) -NR²⁷CONR²⁸R²⁹, (m) Cycl, (n) ketoskupiny a (o) -N(SO₂R²⁴)₂,

R⁶ až R⁹, R¹¹ až R²¹, R²³, R²⁵ a R²⁷ až R²⁹ znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cycl nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) Cycl, (b) atomu halogenu, (c) -OR³⁰, (d) -SR³¹, (e) -NR³²R³³, (f) -COOR³⁴, (g) -CONR³⁵R³⁶ (h) -NR³⁷COR³⁸, (i) -NR³⁹SO2R⁴⁰ a (j) -N(SO2R⁴⁰)₂,

R⁷ a R⁸, R²⁰ a R²¹ nebo R²⁸ a R²⁹ brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) - (C2-6 alkylen)-NR¹⁹⁵-(C2-6 alkylen)- (kde R¹⁹⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),

R¹⁰, R²², R²⁴ a R²⁶ znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cycl nebo

01-2091-03-Ma (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) Cycl, (b) atomu halogenu, (c) -OR³⁰, (d) -SR³¹, (e) -NR³²R³³, (f) -COOR³⁴, (g) -CONR³⁵R³⁶, (h) -NR³⁷COR³⁸, (i) -NR³⁹SO2R⁴⁰ a (j) -N(SO2R⁴⁰)₂,

R³⁰ až R³⁷ a R³⁹ znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl,

R³⁵ a R³⁶ brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) - (C2-6 alkylen)-NR¹⁹⁶-(C2-6 alkylen)- (kde R¹⁹⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),

R³⁸ a R⁴⁰ znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl,

Cycl znamená mono-, bi- nebo tri(kondenzovaný nebo spiro) karbocyklický kruh se 3 až 15 atomy uhlíku nebo tříčlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tri(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry, přičemž Cycl může být případně substituován 1 až 5 R⁵¹,

R⁵¹ znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,

01-2 091 - 03-Ma · ··· · · .... .

• · ·· ···· • •0 0 0 0 00 0*00 *· ** (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) atomu halogenu, (5) nitroskupinu, (6) trifluormethylovou skupinu, (7) trifluormethoxyskupinu, (8) nitrilovou skupinu, (9) ketoskupinu, (10) Cyc2, (11) -OR⁵², (12) -SR⁵³, (13) -NR⁵⁴R⁵⁵, (14) -COOR⁵⁶, (15) -CONR⁵⁷R⁵⁸, (16) -NR⁵⁹COR⁶⁰, (17) -SO₂NR⁶¹R⁶², (18) -OCOR⁶³, (19) -NR⁶⁴SO₂R⁶⁵, (2 0) -NR⁶⁶COOR⁶⁷, (21) -NR⁶⁸CONR⁶⁹R⁷⁰, (22) -B(OR⁷¹)₂, (23) -SO₂R⁷², (24) -N(SO₂R⁷²)₂, (25) -S(O)R⁷² nebo (26) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) Cyc2, (c) -OR⁵², (d) -SR⁵³, (e) -NR⁵⁴R⁵⁵, (f) -COOR⁵⁶, (g) -CONR⁵⁷R⁵⁸, (h) -NR⁵⁹COR⁶⁰, (i) -SO2NR⁶¹R⁶², (j) -OCOR⁶³, (k) -NR⁶⁴SO2R⁶⁵, (1) -NR⁶⁶COOR⁶⁷, (m) -NR⁶⁸CONR⁶⁹R⁷⁰, (n) -B(OR⁷¹)₂, (o) -SO₂R⁷², (p) -N(SO₂R⁷²)₂, (q) -S(O)R⁷² a (r) ketoskupiny,

01-2091-03-Ma

R⁵² až R⁶², R⁶⁴, R⁶⁶ a R⁶⁸ až R⁷¹ znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc2 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR⁷³, -COOR⁷⁴ nebo -NR⁷⁵R⁷⁶,

R⁵⁷ a R⁵⁸, R⁶¹ a R⁶² nebo R⁶⁹ a R⁷⁰ brané společně znamenaj i (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR¹⁹⁷-(C2-6 alkylen)- (kde R¹⁹⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),

R⁶³, R⁶⁵, R⁶⁷ a R⁷² znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc2 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR⁷³, -COOR⁷⁴ nebo -NR⁷⁵R⁷⁶,

01-2091-03-Ma

R⁷³ až R⁷⁶ znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cyc2 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc2,

Cyc2 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc2 může být případně substituován 1 až 5 R⁷⁷,

R⁷⁷ znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) atomu halogenu, (3) nitroskupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) trifluormethoxyskupinu, (6) nitrilovou skupinu, (7) -OR⁷⁸, (8) -NR⁷⁹R⁸⁰, (9) -COOR⁸¹, (10) -SR⁸²,

(11)	-CONR83R84,
(12)	alkenylovou skupinu se	2 až	8 atomy	uhlíku,
(13)	alkynylovou skupinu se	2 až	8 atomy	uhlíku,
(14)	ketoskupinu,
(15)	Cyc6,
(16)	-NR161COR162,
(17)	-so2nr163r164,
(18)	-OCOR165,
(19)	-NR166SO2R167,
(20)	-nr168coor169,
(21)	-nr170conr171r172 ,
(22)	-SO2R173,
(23)	-N(SO2R167)2,
(24)	-S(O)R173 nebo
(25)	alkylovou skupinu s 1	až 8	atomy i	uhlíku, alkenylovou

skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se

01-2091-03-Ma • · · · · · » ···· · · · · · · • · · · · · ·

2 až 8 atomy uhlíku substituované	1 až	5	substituenty
případně zvolenými z (a) atomu	halogenu,	(b) -OR78,
(c)	-NR79R80, (d) -COOR81, (e)	SR82,	(f)	-CONR83R84,
(g)	ketoskupiny, (h) Cyc6, (i) -NR161COR162,	(j)	-so2nr163r164,
(k)	-OCOR165, (1) -NR166SO2R167,	(m)		-nr168coor169,
(n)	-NR170CONR171R172, (o) -SO2R173,	(P)	-N(SO2R167)2 a
(q)	-S (O)R173,
	R78 až R84, R161 až R164, R166	, R168	a	R170 až R172

znamenají každý nezávisle, (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (c) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (e) Cyc6, (f) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc6, -OR¹⁷⁴, -COOR¹⁷⁵, -NR¹⁷⁶R¹⁷⁷ nebo -CONR¹⁷⁸R¹⁷⁹,

R⁸³ a R⁸⁴, R¹⁶³ a R¹⁶⁴ nebo R¹⁷¹ a R¹⁷² brané společně znamenaj i (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR¹⁹⁸-(C2-6 alkylen)- (kde R¹⁹⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),

R¹⁶⁵, R¹⁶⁷, R¹⁶⁹ a R¹⁷³ znamenají každý nezávisle (a) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (b) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (c) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) Cyc6 nebo (e) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy

01-2091-03-Ma • · • » · uhlíku substituované Cyc6, -OR¹⁷⁴, -COOR¹⁷⁵,

-CONR¹⁷⁸R¹⁷⁹,

-NR¹⁷⁶R¹⁷⁷ nebo

	R174 až R177 znamena j í	každý nezávisle
(1)	atom vodíku,
(2)	alkylovou skupinu s 1	až 8 atomy uhlíku,
(3)	Cyc6 nebo
(4)	alkylovou skupinu s 1	až 8 atomy uhlíku substituovanou
Cyc 6

R¹⁷⁸ a R¹⁷⁹ brané společně znamenaj £ (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR¹⁹⁹-(C2-6 alkylen)- (kde R¹⁹⁹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),

Cyc6 znamená monokarbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku nebo monocyklický heterokruh se 3 až 8 atomy uhlíku obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy siry, kde Cyc6 může být případně substituován 1 až 5 R¹⁸⁰,

R¹⁸⁰ znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) atomu halogenu, (3) nitroskupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) trifluormethoxyskupinu, (6) nitrilovou skupinu, (7) -OR¹⁸¹, (8) -NR¹⁸²R¹⁸³,

01-2091-03-Ma ί . . . . Z ί .

« 9 * # 9 9 9 9

99 U 9 99 9999 99 ·9 (9) -COOR¹⁸⁴, (10) -SR¹⁸⁵ nebo (11) -CONR¹⁸⁶R¹⁸⁷,

R¹⁸¹ až R¹⁸⁷ znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) fenylovou skupinu nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,

R¹⁸² a R¹⁸³ nebo R¹⁸⁶ a R¹⁸⁷ brané společně znamenají (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen) -NR²⁰⁰- (C2-6 alkylen)- (kde R²⁰⁰ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),

R² znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -OR⁹⁰, (6) Cyc3 nebo (7) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR⁹⁰, (c) -SR⁹¹, (d) -NR⁹²R⁹³, (e) -COOR⁹⁴, (f) -CONR⁹⁵R⁹⁶, (g) -NR⁹⁷COR⁹⁸, (h) -SO2NR⁹⁹R¹⁰⁰, (i) -OCOR¹⁰¹, (j) -NR¹⁰²SO2R¹⁰³ • · · ·

01-2091-03-Ma (k) -NR¹⁰⁴COOR¹⁰⁵, (1) -NR¹⁰⁶CONR¹⁰⁷R¹⁰⁸, (m) Cyc3, (n) ketoskupiny a (o) -N(SO₂R¹⁰³) 2,

R⁹⁰ až R¹⁰⁰, R¹⁰², R¹⁰⁴ a R¹⁰⁶ až R¹⁰⁸ znamenají každý nezávisle (l) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc3 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3,

R⁹⁵ a R⁹⁶, R⁹⁹ a R¹⁰⁰ nebo R¹⁰⁷ a R¹⁰⁸ brané společně znamenaj i (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR²⁰¹-(C2-6 alkylen)-,

R²⁰¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,

R¹⁰¹, R¹⁰³ a R¹⁰⁵ znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo (4) Cyc3 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3,

Cyc3 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc3 muže být případně substituován 1 až 5 R¹⁰⁹,

01-2091-03-Ma

R¹⁰⁹ má stejný význam jako R⁵¹,

R³ a R⁴ znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -COOR¹²⁰, (6) -CONR¹²¹R¹²², (7) Cyc4 nebo (8) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) nitrilu, (c) Cyc4, (d) -COOR¹²⁰, (e) -CONR¹²¹R¹²², (f) -OR¹²³, (g) -SR¹²⁴, (h)

-NR¹²⁵R¹²⁶, (i) -NR¹²⁷COR¹²⁸, (j) -SO₂NR¹²⁹R¹³⁰, (k) -OCOR¹³¹, (1) -NR¹³²SO₂R¹³³, (m) -NR¹³⁴COOR¹³⁵, (n) -NR¹³⁶CONR¹³⁷R¹³⁸, (o) -S-SR¹³⁹, (p) -NHC (=NH)NHR¹⁴⁰, (q) ketoskupiny, (r) -NR¹⁴⁵CONR¹⁴⁶COR¹⁴⁷ a (s) -N (SO2R¹³³) 2,

R¹²⁰ až R¹³⁰, R¹³², R¹³⁴, R¹³⁵ až R¹³⁸, R¹⁴⁵ a R¹⁴⁶ znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc4 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atomem halogenu, -OR¹⁴⁸, -SR¹⁴⁹, -COOR¹⁵⁰ nebo -NHCOR¹⁴¹,

R¹²¹ a R¹²², R¹²⁹ a R¹³⁰ nebo R¹³⁷ a R¹³⁸ brané společně znamenaj í

01-2091-03-Ma

(1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) - (C2-6 alkylen)-NR²⁰²-(C2-6 alkylen)- (kde R²⁰² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),

R¹³¹, R¹³³, R¹³⁵, R¹³⁹ a R¹⁴⁷ znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc4 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atomem halogenu, -OR¹⁴⁸, -SR¹⁴⁹, -COOR¹⁵⁰ nebo -NHCOR¹⁴¹,

R¹⁴⁰ znamená atom vodíku, -COOR¹⁴² nebo -SO₂R¹⁴³,

R¹⁴¹ až R¹⁴³ znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc4 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,

R¹⁴⁸ až R¹⁵⁰ znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,

01-2091-03-Ma

(5) Cyc4 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,

Cyc4 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc4 může být případně substituován 1 až 5 R¹⁴⁴ a R¹⁴⁴ má stejný význam j ako R⁵¹,

R³ a R⁴ brané společně znamenají

R¹⁹⁰

Iť” (kde R¹⁹⁰ a R¹⁹¹ mají každý nezávisle stejný význam jako R³ nebo R⁴) ,

R⁵ znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) Cyc5 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc5 (kde Cyc5 má stejný význam jako Cycl a Cyc5 může být případně substituován 1 až 5 R¹⁶⁰,

R¹⁶⁰ má stejný význam jako R⁵¹) ] , jejich kvarterní amoniové soli, jejich N-oxidu nebo jejich netoxické soli;

(2) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu AIDS, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli,

01-2091-03-Ma

(3) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce nabývající multidrogové rezistence, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro [5 . 5] undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli, (4) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, která obsahuje kombinace alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli s alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, (5) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu AIDS, která obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli s alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, (6) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce nabývající multidrogové rezistence, která obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro [5 . 5 ] undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, (7) farmaceutické kompozice podle některého z výše uvedených odstavců 4, 5 a 6, kde dalším činidlem pro • · · ·

01-2091-03-Ma prevenci a/nebo léčbu HIV infekce je inhibitor proteázy, inhibitor reverzní transkriptázy a/nebo regulátor chemokinu, (8) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce mající zesílený léčebný účinek než samotný přípravek, která obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N- oxidu nebo jeho netoxické soli s činidlem, které neinhibuje HIV infekce.

V rámci vynálezu výraz „alkylová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, pentadecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu nebo jejich isomerní skupiny.

Výraz „alkenylová skupina se 2 až 18 atomy uhlíku znamená alkylenovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku případně mající 1 až 9 dvojných vazeb (výhodně 1 až 4 dvojné vazby), konkrétně vinylovou skupinu, propenylovou skupinu, butenylovou skupinu, pentenylovou skupinu, hexenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu, nonenylovou skupinu, decenylovou skupinu, undecenylovou skupinu, dodecenylovou skupinu, tridecenylovou skupinu, tetradecenylovou skupinu, pentadecenylovou skupinu, hexadecenylovou skupinu, heptadecenylovou skupinu, oktadecenylovou skupinu, butadienylovou skupinu, penta01-2091-03-Ma • · · · dienylovou skupinu, hexadienylovou skupinu, heptadienylovou skupinu, oktadienylovou skupinu, nonadienylovou skupinu, dekadienylovou skupinu, undekadienylovou skupinu, dodekadienylovou skupinu, tridekadienylovou skupinu, tetradekadienylovou skupinu, pentadekadienylovou skupinu, hexadekadienylovou skupinu, heptadekadienylovou skupinu, oktadekadienylovou skupinu, hexatrienylovou skupinu, heptatrienylovou skupinu, oktatrienylovou skupinu, nonatrienylovou skupinu, dekatrienylovou skupinu, undekatrienylovou skupinu, dodekatrienylovou skupinu, tridekatrienylovou skupinu, tetradekatrienylovou skupinu, pentadekatrienylovou skupinu, hexadekatrienylovou skupinu, heptadekatrienylovou skupinu, oktadekatrienylovou skupinu nebo jejich isomerni skupiny.

Výraz „alkynylová skupina se 2 až 18 atomy uhlíku znamená alkylenovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku případně mající 1 až 9 trojných vazeb (výhodně 1 až 4 trojné vazby), konkrétně ethynylovou skupinu, propynylovou skupinu, butynylovou skupinu, pentynylovou skupinu, hexynylovou skupinu, heptynylovou skupinu, oktynylovou skupinu, nonynylovou skupinu, decynylovou skupinu, undecynylovou skupinu, dodecynylovou skupinu, tridecynylovou skupinu, tetradecynylovou skupinu, pentadecynylovou skupinu, hexadecynylovou skupinu, heptadecynylovou skupinu, oktadecynylovou skupinu, butadiynylovou skupinu, pentadiynylovou skupinu, hexadiynylovou skupinu, heptadiynylovou skupinu, oktadiynylovou skupinu, nonadiynylovou skupinu, dekadiynylovou skupinu, undekadiynylovou skupinu, dodekadiynylovou skupinu, tridekadiynylovou skupinu, tetradekadíynylovou skupinu, pentadekadiynylovou skupinu, hexadekadiynylovou skupinu, heptadekadiynylovou skupinu, oktadekadiynylovou skupinu, hexatriynylovou skupinu, heptatriynylo01-2091-03-Ma vou skupinu, oktatriynylovou skupinu, nonatriynylovou skupinu, dekatriynylovou skupinu, undekatriynylovou skupinu, dodekatriynylovou skupinu, tridekatriynylovou skupinu, tetradekatriynylovou skupinu, pentadekatriynylovou skupinu, hexadekatriynylovou skupinu, heptadekatriynylovou skupinu, oktadekatriynylovou skupinu nebo jejich isomerní skupiny.

Výraz „atom halogenu znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.

Výraz „alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu nebo jejich isomerní skupiny.

Výraz „alkenylové skupina se 2 až 8 atomy uhlíku znamená alkylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku případně mající 1 až 4 dvojné vazby, konkrétně vinylovou skupinu, propenylovou skupinu, butenylovou skupinu, pentenylovou skupinu, hexenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu, butadienylovou skupinu, pentadienylovou skupinu, hexadienylovou skupinu, heptadienylovou skupinu, oktadienylovou skupinu, hexatrienylovou skupinu, heptatrienylovou skupinu, oktatrienylovou skupinu nebo jejich isomerní skupiny.

Výraz „alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku znamená alkylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku případně mající 1 až 4 trojné vazby, konkrétně ethynylovou skupinu, propynylovou skupinu, butynylovou skupinu, pentynylovou skupinu, hexynylovou skupinu, heptynylovou skupinu, oktynylovou skupinu, butadiynylovou skupinu, pentadiynylovou skupinu, hexadiynylovou skupinu, hepta01-2091-03-Ma diynylovou skupinu, oktadiynylovou skupinu, hexatriynylovou skupinu, heptatriynylovou skupinu, oktatriynylovou skupinu nebo jejich isomerni skupiny.

Výraz „alkylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu, hexamethylenovou skupinu nebo jejich isomerni skupiny.

Výraz „mono-, bi- nebo tri(kondenzovaný nebo spiro)karbocyklický kruh se 3 až 15 atomy uhlíku znamená konkrétně cyklopropanový kruh, cyklobutanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, cykloheptanový kruh, cyklooktanový kruh, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh, cykloheptenový kruh, cyklooktenový kruh, cyklopentadienový kruh, cyklohexadienový kruh, cykloheptadienový kruh, cyklooktadienový kruh, benzenový kruh, indenový kruh, naftalenový kruh, indanový kruh, tetrahydronaftalenový kruh, bicyklo[3.3.0]oktanový kruh, bicyklo[4,3,0]nonanový kruh, bicyklo[4.4.0]dekanový kruh, spiro[4,4]nonanový kruh, spiro[4.5]dekanový kruh, spiro[5.5]undekanový kruh, bicyklo[3.1.1]heptanový kruh, bicyklo[3.3.1]hept-2-enový kruh, fluorenový kruh nebo anthracenový kruh atd.

Výraz „tříčlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tri-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry znamená tříčlenný až patnáctičlenný mono-, binebo tri-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry a jeho částečně nebo zcela nasycené varianty.

01-2091-03-Ma

Φ φ

Výraz „tříčlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tri-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry znamená pyrrolový kruh, imidazolový kruh, triazolový kruh, tetrazolový kruh, pyrazolový kruh, pyridinový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, azepinový kruh, diazepinový kruh, furanový kruh, pyranový kruh, oxepinový kruh, thiofenový kruh, thiainový kruh (thiopyranový kruh), thiepinový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, thiazolový kruh, isothiazolový kruh, furazanový kruh, oxadiazolový kruh, oxazinový kruh, oxadiazinový kruh, oxazepinový kruh, oxadiazepinový kruh, thiadiazolový kruh, thiazinový kruh, thiadiazinový kruh, thiazepinový kruh, thiadiazepinový kruh, indolový kruh, isoindolový kruh, benzofuranový kruh, isobenzofuranový kruh, benzothiofenový kruh, isobenzothiofenový kruh, indazolový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, ftalazinový kruh, naftyridinový kruh, chinoxalinový kruh, chinazolinový kruh, cinnolinový kruh, benzoxazolový kruh, benzothiazolový kruh, benzimidazolový kruh, benzoxepinový kruh, benzoxazepinový kruh, benzoxadiazepinový kruh, benzothiepinový kruh, benzothiazepinový kruh, benzothiadiazepinový kruh, benzazepinový kruh, benzodiazepinový kruh, benzofurazanový kruh, benzothiadiazolový kruh, benzotriazolový kruh, karbazolový kruh, akridinový kruh, dibenzofuranový kruh nebo dibenzothiofenový kruh atd.

Částečně nebo zcela nasycenými variantami tříčlenného až patnáctičlenného mono-, bi- nebo tri-(kondenzovaného nebo spiro)cyklického heterokruhu obsahujícího 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry jsou pyrrolinový kruh, pyrrolidinový kruh, imidazolinový kruh, • · · ·

01-2091-03-Ma imidazolidinový kruh, pyrazolinový kruh, pyrazolidinový kruh, triazolinový kruh, triazolidinový kruh, tetrazolinový kruh, tetrazolidinový kruh, díhydropyridinový kruh, tetrahydropyridinový kruh, piperidinový kruh, dihydropyrazinový kruh, tetrahydropyrazinový kruh, piperazinový kruh, dihydropyrimidinový kruh, tetrahydropyrimidinový kruh, perhydropyrimidinový kruh, dihydropyridazinový kruh, tetrahydropyridazinový kruh, perhydropyridazinový kruh, dihydroazepinový kruh, tetrahydroazepinový kruh, perhydroazepinový kruh, dihydrodiazepinový kruh, tetrahydrodiazepinový kruh, perhydrodiazepinový kruh, dihydrofuranový kruh, tetrahydrofuranový kruh, dihydropyranový kruh, tetrahydropyranový kruh, dihydrothiofenový kruh, tetrahydrothiofenový kruh, dihydrothiainový kruh (dihydrothiopyranový kruh), tetrahydrothiainový kruh (tetrahydrothiopyranový kruh), dihydrooxazolový kruh, tetrahydrooxazolový kruh, dihydroisoxazolový kruh, tetrahydroisoxazolový kruh, dihydrothiazolový kruh, tetrahydrothiazolový kruh, dihydroisothiazolový kruh, tetrahydroisothiazolový kruh, dihydrooxadiazolový kruh, tetrahydrooxadiazolový kruh, dihydrothiodiazolový kruh, tetrahydrothiodiazolový kruh, tetrahydrooxadiazinový kruh, tetrahydrothiadiazinový kruh, tetrahydrooxazepinový kruh, tetrahydrooxadiazepinový kruh, perhydrooxazepinový kruh, perhydrooxadiazepinový kruh, tetrahydrothiazepinový kruh, tetrahydrothiadiazepinový kruh, perhydrothiazepinový kruh, perhydrothiadiazepinový kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, indolinový kruh, isoindolinový kruh, dihydrobenzofuranový kruh, perhydrobenzofuranový kruh, dihydroisobenzofuranový kruh, perhydroisobenzofuranový kruh, dihydrobenzothiofenový kruh, perhydrobenzothiofenový kruh, dihydroisobenzothiofenový kruh, perhydroisobenzothiofenový kruh, dihydroindazolový kruh, perhydroindazolový kruh, dihydrochinolinový kruh, tetra01-2091-03-Ma hydrochinolinový kruh, perhydrochinolinový kruh, dihydroisochinolinový kruh, tetrahydroisochinolinový kruh, perhydroisochinolinový kruh, dihydroftalazinový kruh, tetrahydro ftalazinový kruh, perhydroftalazinový kruh, dihydronaftyridinový kruh, tetrahydronaftyridinový kruh, perhydronaftyridinový kruh, dihydrochinoxalinový kruh, tetrahydrochinoxalinový kruh, perhydrochinoxalinový kruh, dihydrochinazolinový kruh, tetrahydrochinazolinový kruh, perhydrochinazolinový kruh, dihydrocinnolinový kruh, tetrahydrocinnolinový kruh, perhydrocinnolinový kruh, dihydrobenzoxazolový kruh, perhydrobenzoxazolový kruh, dihydrobenzothiazolový kruh, perhydrobenzothiazolový kruh, dihydrobenzimidazolový kruh, perhydrobenzimidazolový kruh, dihydrokarbazolový kruh, tetrahydrokarbazolový kruh, perhydrokarbazolový kruh, dihydroakridinový kruh, tetrahydroakridinový kruh, perhydroakridinový kruh, dihydrodibenzofuranový kruh, dihydrodibenzothiofenový kruh, tetrahydrodibenzofuranový kruh, tetrahydrodibenzothiofenový kruh, perhydrodibenzofuranový kruh, perhydrodibenzothiofenový kruh, dioxolanový kruh, dioxanový kruh, dithiolanový kruh, dithianový kruh, benzodioxalanový kruh, benzodioxanový kruh, benzodithiolanový kruh, benzodithianový kruh, 2,4,6-trioxaspiro[bicyklo[3.3.0]oktan-3,1'-cyklohexanový kruh], 1,3-dioxolano[4,5-g]chromenový kruh nebo 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanový kruh atd.

Výraz „monokarbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku znamená konkrétně cyklopropanový kruh, cyklobutanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, cykloheptanový kruh, cyklooktanový kruh, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh, cykloheptenový kruh, cyklooktenový kruh, cyklopentadienový kruh, cyklohexadienový • ·· ·· ····

9·· · · ·

01-2091-03-Ma • · · · kruh, cykloheptadienový kruh, cyklooktadienový kruh nebo benzenový kruh atd.

Výraz „monocyklický heterokruh se 3 až 8 atomy uhlíku obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry znamená tříčlenný až osmičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry a jeho částečně nebo zcela nasycené varianty.

Výraz „tříčlenný až osmičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry znamená pyrrolový kruh, imidazolový kruh, triazolový kruh, tetrazolový kruh, pyrazolový kruh, pyridinový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, azepinový kruh, diazepinový kruh, furanový kruh, pyranový kruh, oxepinový kruh, thiofenový kruh, thiainový kruh (thiopyranový kruh), thiepinový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, thiazolový kruh, isothiazolový kruh, furazanový kruh, oxadiazolový kruh, oxazinový kruh, oxadiazinový kruh, oxazepinový kruh, oxadiazepinový kruh, thiadiazolový kruh, thiazinový kruh, thiadiazinový kruh, thiazepinový kruh nebo thiadiazepinový kruh atd.

V případě výše uvedeného monocyklického heterokruhu se 3 až 8 atomy uhlíku obsahujícími 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry, jsou jeho částečně nebo zcela nasycenými variantami pyrrolinový kruh, pyrrolidinový kruh, imidazolinový kruh, imidazolidinový kruh, pyrazolinový kruh, pyrazolidinový kruh, triazolinový kruh, triazolidinový kruh, tetrazolinový kruh, tetrazolidinový kruh, dihydropyridinový kruh, tetrahydropyridinový kruh, piperidinový kruh, dihydropyrazinový kruh, tetra• · • · · ·

01-2091-03-Ma

hydropyrazinový kruh, piperazinový kruh, dihydropyrimidinový kruh, tetrahydropyrimidinový kruh, perhydropyrimidinový kruh, dihydropyridazinový kruh, tetrahydropyridazinový kruh, perhydropyridazinový kruh, dihydroazepinový kruh, tetrahydroazepinový kruh, perhydroazepinový kruh, dihydrodiazepinový kruh, tetrahydrodiazepinový kruh, perhydrodiazepinový kruh, dihydrofuranový kruh, tetrahydrofuranový kruh, dihydropyranový kruh, tetrahydropyranový kruh, dihydro thiof enový kruh, tetrahydrothiofenový kruh, dihydrothiainový kruh (dihydrothiopyranový kruh), tetrahydrothiainový kruh (tetrahydrothiopyranový kruh), dihydrooxazolový kruh, tetrahydrooxazolový kruh, dihydroisoxazolový kruh, tetrahydroisoxazolový kruh, dihydrothiazolový kruh, tetrahydrothiazolový kruh, dihydroisothiazolový kruh, tetrahydroisothiazolový kruh, dihydrooxadiazolový kruh, tetrahydrooxadiazolový kruh, dihydrothiodiazolový kruh, tetrahydrothiodiazolový kruh, tetrahydrooxadiazinový kruh, tetrahydrothiadiazinový kruh, tetrahydrooxazepinový kruh, tetrahydrooxadiazepinový kruh, perhydrooxazepinový kruh, perhydrooxadiazepinový kruh, tetrahydrothiazepinový kruh, tetrahydrothiadiazepinový kruh, perhydrothiazepinový kruh, perhydrothiadiazepinový kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, dioxolanový kruh, dioxanový kruh, dithiolanový kruh nebo dithianový kruh atd.

V rámci vynálezu je každá skupina reprezentovaná R¹, R², R³, R⁴ nebo R⁵ výhodná.

Výhodný R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku substituovanou Cycl, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituovanou Cycl nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituovanou Cycl, a výhodnější R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou Cycl.

01-2091-03-Ma • · • ·

Výhodný Cycl znamená mono- nebo bi-(kondenzovaný nebo spiro) karbocyklický kruh se 3 až 10 atom uhlíku nebo tříčlenný až desítičlenný mono- nebo bi-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry, a výhodnější Cycl znamená monokarbocyklický arylový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku nebo 5členný až 10členný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry.

Výhodný Cycl konkrétně znamená benzenový kruh, pyrazolový kruh, imidazolový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, benzodioxanový kruh, thiazolový kruh nebo chinollnový kruh.

Výhodný R⁵¹, který je substituentem Cycl, znamená Cyc2, -OR⁵², -SR⁵³ nebo -NR⁵⁴R⁵⁵. Výhodné R⁵², R⁵³, R⁵⁴ a R⁵⁵ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo Cyc2, a výhodnější R⁵², R⁵³, R⁵⁴ a R⁵⁵ znamenají methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.

Výhodný Cyc2 znamená monokarbocyklický arylový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku nebo 5členný až 7členný monocyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 atom kyslíku a/nebo 1 atom síry, a výhodnější Cyc2 znamená benzenový kruh.

Výhodný R⁷⁷, který je substituentem Cyc2, znamená -CONR⁸³R⁸⁴, -NR^ieiCOR¹⁶², -SO2NR¹⁶³R¹⁶⁴, -NR¹⁶⁶SO2R¹⁶⁷, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -CONR⁸³R⁸⁴, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR^1S1COR¹⁶², alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -SO₂NR¹⁶³R¹⁶⁴ nebo alkylovou skupinu s

• · · ·

01-2091-03-Ma až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR¹⁶⁶SO₂R¹⁶⁷. Výhodné R⁸³, R⁸⁴, R¹⁶¹, R¹⁶², R¹⁶³, R¹⁶⁴, R¹⁶⁶ a R¹⁶⁷ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cyc6, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR¹⁷⁶R¹⁷⁷, a výhodnější R⁸³, R⁸⁴, R¹⁶¹, R¹⁶², R¹⁶³, R¹⁶⁴, R¹⁶⁶ a R¹⁵⁷ znamenají methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu atd.

Nejvýhodnější R¹ znamená fenylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, fenylbutylovou skupinu, fenylpentylovou skupinu, fenylhexylovou skupinu, 4-methoxyfenylmethylovou skupinu, 4-propyloxyfenylmethylovou skupinu,

4-fenyloxyfenyImethylovou skupinu, 3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethýlovou skupinu, 2-fenylimidazol-4-ylmethylovou skupinu, 5-ethylfuran-2-ylmethýlovou skupinu, 5-ethylthiofen-2-ylmethylovou skupinu, 3-chlor-5-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethylovou skupinu, 1,4-benzodioxan-6-ylmethylovou skupinu, 4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl, 4-(4-(2-dimethylaminoethylsulfonylamino)fenyloxy)fenyImethylovou skupinu, 4-(4-dimethylaminosulfonylfenyloxy)fenylmethylovou skupinu, 4-(4-methylkarbonylaminofenyloxy)fenylmethyl, 4-(4-(2-dimethylaminoethylkarbonylamino)fenyloxy)fenylmethylovou skupinu nebo 4-(4-dimethylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethylovou skupinu atd.

Výhodný R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc3. Nejvýhodnější R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.

01-2091-03-Ma • ·

Nejvýhodnější R² znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, 2-propynylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, thiofen-2-ylmethylovou skupinu nebo 2-butynylovou skupinu atd.

Výhodný R³ nebo R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc4, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -OR¹²³, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc4 a -OR¹²³, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR¹²⁷COR¹²⁸, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR¹³²SO2R¹³³, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR¹³⁴COOR¹³⁵ nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR¹³⁶CONR¹³⁷R¹³⁸. Nej výhodněj ší R³ nebo R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Cyc4, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -OR¹²³, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Cyc4 a -OR¹²³, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -NR¹²⁷COR¹²⁸, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -NR¹³²SO2R¹³³, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -NR¹³⁴COOR¹³⁵ nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -NR¹³⁶CONR¹³⁷R¹³⁸ .

Výhodný Cyc4 znamená benzenový kruh nebo cyklohexanový kruh.

Výhodný R¹²³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, Cyc4 nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Cyc4, a výhodnější R¹²³ znamená • · · · • · · • · · ·

01-2091-03-Ma ί • · • · · · · atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu.

Výhodný R¹²⁷, R¹³², R¹³⁴, R¹³⁶ a R¹³⁸ znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Výhodný R¹²⁸, R¹³³, R¹³⁵ a R¹³⁷ znamenají Cyc4 nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Cyc4, a výhodnější R¹²⁸, R¹³³, R¹³⁵ a R¹³⁷ znamenají fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu.

Výhodný R¹⁴⁴, který je substituentem Cyc4, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, fenylovou skupinu nebo fenyloxyskupinu a výhodnější R¹⁴⁴ znamená methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, fenylovou skupinu nebo fenyloxyskupinu.

Nejvýhodnější R³ nebo R⁴ znamená propylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, cyklohexylmethýlovou skupinu, l-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu, 1-hydroxy-1-cyklohexylmethylovou skupinu,

3-(cyklopentylethylkarbonyl)aminobutylovou skupinu,

-(benzyloxykarbonyl)aminopropylovou skupinu, 3-(fenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3 -(fenylmethylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(fenylethylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(fenylethenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu,

3-(4-fenylfenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(4-fenyloxyfenylaminokarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(4-chlorfenylaminokarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(4-fluorfenylaminokarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(fenylmethylaminokarbonyl) aminobutylovou skupinu, 3-(4-trifluormethylsulfonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(cyklopentylethylkarbonyl) aminobutylovou skupinu, 4-(benzyloxykarbonyl)-

01-2091-03-Ma aminobutylovou skupinu, 4-(fenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(fenylmethylkarbonyl)aminobutylovou skupinu,

4-(fenylethylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(fenylethenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(4-fenylfenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(4-fenyloxyfenylaminokarbonyl) aminobutylovou skupinu, 4-(4-chlorfenylaminokarbonyl) aminobutylovou skupinu, 4-(4-fluorfenylaminokarbonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(fenylmethylaminokarbonyl) aminobutylovou skupinu nebo 4-(4-trifluormethylsulfonyl)aminobutylovou skupinu.

Výhodný R⁵ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

U sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I je výhodná sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem Ia

(kde R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku,

R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

A znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,

D kruh znamená mono- nebo bi-(kondenzovaný nebo spiro) karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku nebo • 0

01-2091-03-Ma • 00 0

0 ·· *··«

3členný až lOčlenný mono- nebo bi-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický hetero kruh, m znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4,

R³⁰⁰ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu).

Výhodným karbocyklickým kruhem se 3 až 10 atomy uhlíku reprezentovaný D kruhem je monokarbocyklický nebo bikarbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku, a výhodnějším karbocyklickým kruhem se 3 až 10 atomy uhlíku je monokarbocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku nebo bikarbocyklický kruh s 8 až 10 atomy uhlíku.

Výhodným 3členným až 10členným cyklickým heterokruhem reprezentovaným D kruhem je 3členný až lOčlenný monocyklický nebo bicyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry nebo jeho částečné nebo zcela nasycené varianty. Výhodnějším 3členným až lOčlenným cyklickým heterokruhem je 5členný až 7členný monocyklický nebo Sčlenný až lOčlenný bicyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atom kyslíku a/nebo 1 atom síry nebo jeho částečně nebo zcela nasycené varianty.

Není-li uvedeno jinak, do rozsahu vynálezu spadají i všechny isomery. Například alkylová skupina, alkoxyskupina a alkylenová skupina zahrnují skupiny s přímým nebo větveným řetězcem. Kromě toho do rozsahu vynálezu spadají isomery na dvojné vazbě, kruhu, kondenzovaného kruhu (Ε-, Z-, cis-, transisomer), isomery dané asymetrickými atomy uhlíku (R-, S-, α-, β-isomer, enantiomer, diastereomer), opticky aktivní isomery (D-, L-, d-, 1-isomer), polární sloučeniny generované chromatografickou separací • ·

01-2091-03-Ma

(polárnější sloučenina, méně polární sloučenina), rovnovážné sloučeniny, jejich směsi zastupující isomery v různých poměrech a racemické směsi.

[Soli]

Soli podle vynálezu zahrnují všechny netoxické soli, například obecné soli a adiční soli kyselin.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze převést na odpovídající soli konvenčními způsoby. Výhodné jsou netoxické a ve vodě rozpustné soli. Vhodné soli například zahrnují: soli alkalických kovů (draselné nebo sodné atd.), soli kovů alkalických zemin (vápenaté nebo hořečnaté atd.), amoniové soli a soli farmaceuticky přijatelných organických aminů (tetramethylamonium, triethylamin, methylamin, dimethylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenethylamin, piperidin, monoethanolamin, diethanolamin, tris(hydroxymethyl)amin, lysin, arginin nebo N-methyl-D-glukamin atd.).

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze převést na odpovídající adiční soli kyselin konvenčními způsoby. Výhodné jsou ve vodě rozpustné soli. Vhodné soli zahrnují například: soli anorganických kyselin, např. hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan nebo dusičnan; soli organických kyselin, např. octan, trifluoracetát, laktát, tartrát, oxalát, fumarát, maleát, citrát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát, isethionát, glukuronát nebo glukonát.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli lze převést na odpovídající hydráty konvenčními

01-2091-03-Ma způsoby.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich netoxické soli jsou výhodné, konkrétně jsou výhodné sloučeniny popsané v příkladech nebo jejich netoxické soli.

Kvarterní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde je dusík sloučenin obecného vzorce I kvarternízován pomocí R°.

R° Znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou.

N-Oxidy sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde je atom dusíku sloučenin obecného vzorce I oxidován.

[Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu]

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze připravit následujícími postupy nebo postupy popsanými v příkladech.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde nejsou atomy dusíků kvarterními amoniovými solemi ani N-oxidy, tj. sloučeniny obecného vzorce 1-1 (kde R

1-1

R'

2-1

R

R (1-1)

3-1 a R⁵'¹ mají stejné významy jako R¹,

R², R³, R⁴, respektive R⁵, a N¹ znamená atom dusíku a kde kterýkoliv atom dusíku neznamená kvarterní amoniové soli nebo N-oxidy) lze připravit následujícími postupy.

01-2091-03-Ma • «

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1-1, kde kterékoliv z R¹'¹, R²’¹, R³'¹, R⁴'¹ a R⁵'¹ neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-1A (kde R¹-¹*, R¹'¹, R²'¹, neznamená

,4-1 respektive R

5-1 (I-1A) mají stejné významy jako

R³'¹, R’ skupinu a kde žádný z nich obsahující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu a ostatní symboly mají významy jak byly definovány výše) lze připravit následujícími způsoby.

Sloučeniny obecného nereprezentuje atom vodíku vzorce I-1A, ve kterých R¹ tj. sloučeniny obecného vzorce

I-1A-1

(kde má R¹’¹*¹ stejný význam jako R¹’¹⁷¹, R¹’¹^¹ neznamená atom vodíku a další symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit cykiizaci sloučenin obecného vzorce II-l • ·

01-2091-03-Ma

(kde X-L-NH- znamená amino koncové skupiny aminované polystyrénové pryskyřice, a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) nebo sloučenin obecného vzorce II-2

(kde T znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, monokarbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou monokarbocyklickým kruhem se 3 až 8 atomy uhlíku).

Cyklizace sloučenin obecného vzorce II-1 je známa. Například ji lze provádět ohřevem v organickém rozpouštědle (toluen atd.) v přítomnosti kyseliny (kyselina octová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková atd.) při 60 °C až 120 °C. Tato cyklizační reakce se realizuje štěpením z polystyrénové pryskyřice.

Pokud je to nezbytné, potom lze po ukončení cyklizace provádět konverzi na požadované netoxické soli konvenční metodou.

01-2091-03-Ma • · · «

Cyklizace sloučenin obecného vzorce (II-2) je známa. Například ji lze provádět ohřevem v organickém rozpouštědle (dichlorethan nebo toluen atd.) s terciálním aminem (triethylamin nebo diisopropylethylamin atd.) při 60 °C až 120 °C. Tato cyklizační reakce se realizuje štěpením T skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I-1A, vodíku, tj. sloučeniny obecného vzorce kde R¹ znamená atom I-1A-2

(kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit odtržením skupiny chránící aminoskupinu u sloučenin, ve kterých R^1A_1 znamená skupinu chránící aminoskupinu, tj . sloučenin obecného vzorce

I-lA-1-1

(kde R^{1 1A 1} i znamená skupinu chránící aminoskupinu a ostatní symboly mají stejný význam, jak byl definován výše).

Ochranná skupina aminoskupiny například zahrnuje benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo trifluoracetylovou skupinu atd.

01-2091-03-Ma

Ochranná skupina aminoskupiny zahrnuje výše uvedené skupiny a rovněž další ochranou skupinu, která je snadno a selektivně odtržitelná, například skupinu popsanou v T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, třetí vydání, Wiley-Interscience, New York, 1999.

Odstranění ochranné skupiny aminoskupiny je známo. Lze jej například realizovat (1) alkalickou hydrolýzou, (2) odtržením ochranné skupiny v kyselinovém prostředí, (3) odtržením ochranné skupiny hydrogenolýzou nebo (4) odtržením ochranné skupiny obsahující kovový komplex atd.

Konkrétní popis těchto metod je následující:

(1) Odtržení ochranné skupiny alkalickou hydrolýzou (např. trifluoracetylové skupiny) lze provádět například v organickém rozpouštědle (methanol, tetrahydrofuran nebo dioxan atd.) hydroxidem alkalického kovu (hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný atd.), hydroxidem kovu alkalických zemin (hydroxid barnatý nebo hydroxid vápenatý atd.), uhličitanem (uhličitan sodný nebo uhličitan draselný atd.) nebo jejich vodným roztokem nebo jejich směsí při 0 °C až 40 °C.

(2) Odtržení ochranné skupiny v kyselinovém prostředí (např. terc.butoxykarbonylové skupiny) lze provádět například v organickém rozpouštědle (dichlormethan, chloroform, dioxan, ethylacetát nebo anisol atd.), organické kyselině (kyselina octová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina methansulfonové atd.) nebo v anorganické kyselině (kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová atd.) nebo v jejich směsí (bromovodík/kyselina octová atd.) při 0 °C až

01-2091-03-Ma • ·

100 °C.

(3) Odtržení ochranné skupiny hydrogenolýzou (např. benzylové skupiny, benzyloxykarbonylové skupiny nebo allyloxykarbonylové skupiny) lze provádět například v rozpouštědle (ether (tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylether atd.), alkoholu (methanol nebo ethanol atd.), benzenu (benzen nebo toluen atd.), ketonu (aceton nebo methylethylketon atd.), nitrilu (acetonitril atd.), amidu (dimethylformamid atd.), vodě, ethylacetátu, kyselině octové nebo jejich směsích atd.) v přítomnosti katalyzátoru (palladium na uhlíku, palladiové saze, hydroxid palladnatý, oxid platiny nebo Raneyho nikl atd.), při atmosférickém tlaku nebo zvýšeném tlaku pod vodíkovou atmosférou nebo v přítomnosti amoniumformiátu při 0 °C až 200 °C.

(4) Odtržení ochranné skupiny za použití kovového komplexu lze provádět například v organickém rozpouštědle (dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran atd.) v přítomnosti záchytného reakčního činidla (tributylcínhydríd nebo dimedon atd.) a/nebo organické kyseliny (kyselina octová atd.) s kovovým komplexem (komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O)) při 0 °C až 40 °C.

Kromě toho lze sloučeniny obecného vzorce I-1A-1 připravit za použití sloučenin obecného vzorce I-1A-2 následujícími postupy (a) až (g).

(a) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, tj. sloučeniny, ve kterých R¹*'¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až

01-2091-03-Ma • · · · • « atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituovanou různými substituenty, a ve kterých se R^1A_1 váže na N¹ přes -CH₂-, t j . sloučeniny obecného vzorce I-lA-la

(kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku substituovanou 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR⁷R⁸, (c) -COOR⁹, (d)

-OR¹ (e) •SR (h) -SO₂NR²⁰R²¹, (i) -OCOR (f) (j

-nr¹⁶r¹⁷,

-nr²³so₂r²⁴, (g) -NR¹⁸COR¹⁹, (k) -NR^2SCOOR²⁶, ketoskupiny, (1) -NR²⁷CONR²⁸R²⁹, (m) Cyc 1, (n) (o) -N(SO₂R²⁴)₂/ kde jý--^1A-^la neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit redukční aminací sloučenin obecného vzorce I-1A-2 sloučeninami obecného vzorce III _R1-1A-1a___CH0 (III) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).

Redukční aminace je známa. Například ji lze provádět v organickém rozpouštědle (dichlorethan, dichlormethan, • · · ·

01-2091-03-Ma dimethylformamid, kyselina octová nebo jejich směsi atd.) v přítomnosti redukčního činidla (triacetoxyborohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný atd.) při 0 °C až 40 °C.

Kromě toho lze redukční aminací provádět se sloučeninami, kde je atom dusíku R¹ oxidován na N-oxid.

(b) Sloučeniny obecného vzorce (I-1A-1) , kde R¹⁷^'¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituovanou různými substituenty, a kde se R^1A_1 váže na N¹ až -CHR^A'^lb(kde R^A’^lb znamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku), tj . sloučeniny obecného vzorce I-lA-lb

R^2A’¹ O

_r3.1_A r⁴-1_A (kde R^A'^lb znamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit redukční aminací sloučenin obecného vzorce I-1A-2 sloučeninami obecného vzorce IV

(IV) • ·

01-2091-03-Ma (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).

Redukční aminace je známa. Například ji lze provádět v organickém rozpouštědle (dichlorethan nebo dichlormethan atd.) v přítomnosti terciálního aminu (triethylamin nebo diisopropylethylamin atd.) Lewisovou kyselinou (chlorid titaničitý atd.) při 0 °C až 40 °C a následně přidáním redukčního činidla (triacetoxyborohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný atd.) při 0 °C až 40 °C.

(c) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde R^1A_1 znamená COR⁶, tj. sloučeniny obecného vzorce I-lA-lc

(kde R⁶'^1A'^lc má stejný význam jako R⁶, kde r^s*^1a_1c neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, žádný atom dusíku neznamená kvarterní amoniovou sůl ani N-oxid a ostatní symboly mají stejný význam, jak byly definovány výše) lze připravit amidací sloučenin obecného vzorce I-1A-2 sloučeninami obecného vzorce V

O r6-1A-1c

(V) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).

01-2091-03-Ma

Amidace je známá. Například ji lze provádět v organickém rozpouštědle (chloroform, dichlormethan, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid atd.) v přítomnosti terciálního aminu (isopropylethylamin, pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin atd.) nebo ve vodném alkalickém rozpouštědle (roztok hydrogenuhličitanu nebo roztok hydroxidu sodného atd.) při 0 °C až 40 °C.

(d) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde R¹'¹*'¹ znamená SO₂R¹⁰, tj . sloučeniny obecného vzorce I-lA-ld

(kde má R¹⁰-^1A-^ld stejný význam jako R¹⁰, kde R^1Q-^1A-^ld neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, žádný atom dusíku neznamená kvartérní amoniovou sůl ani N-oxid a ostatní symboly mají stejný význam, jak byly definovány výše) lze připravit sulfonamidací sloučenin obecného vzorce I-1A-2 se sloučeninami obecného vzorce VI °*5*°

10-1A-1dX°\Q| (VI) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).

Sulfonamidace je známa. Například ji lze provádět v inertním organickém rozpouštědle (chloroform, dichlormethan, dichlorethan, diethylether nebo tetrahydrofuran atd.) v přítomnosti terciálního aminu (diisopropylethylamin,

01-2091-03-Ma pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin atd.) při 0 °C až 40 °C.

(e) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde R¹'¹^¹ znamená CONR⁷R⁸, tj . sloučeniny obecného vzorce I-lA-le

(kde R⁷-^1A-^le stejný význam jako R⁷, p¹⁰-^1A-^ld neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, žádný atom dusíku neznamená kvarterní amoniovou sůl ani .N-oxid a ostatní symboly mají stejný význam, jak byly definovány výše) lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I-1A-2 se sloučeninami obecného vzorce VII-1

O _D7-1A-1e H ^R \^Λα (vu-1)

A-1e (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) nebo reakcí se sloučeninami obecného vzorce VII-2 _R7-iA._1e__N=c=0 (VII-2) (kde mají všechny symboly stejné -významy, jak byly definovány výše).

Reakce se sloučeninami obecného vzorce VII-1 je známa. Například ji lze provádět v organickém rozpouštědle (chloroform, dichlormethan, diethylether nebo tetrahydro01-2091-03-Ma furan atd.) v přítomnosti terciálního aminu (isopropylethylamin, pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin atd.) při 0 °C až 40 °C.

Reakce se sloučeninami obecného vzorce VI1-2 je známa. Například ji lze provádět v inertním organickém rozpouštědle (chloroform, dichlormethan, dichlorethan, dimethylformamid, diethylether nebo tetrahydrofuran atd.) při 0 °C až 40 °C.

(f) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde R^1_liV1 znamená -CH₂-CH (OH)-R^A'^lf (R^A*^lf znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku substituovanou různými substituenty), tj. sloučeniny obecného vzorce I-lA-lf

(kde R^A'^lf znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku substituovanou 1 až 4 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR⁷R⁸, (c) -COOR⁹, (d) -OR¹⁴, (e) -SR¹⁵, (f) -NR¹⁶R¹⁷, (g) -NR¹⁸COR¹⁹, (h) -SO₂NR²⁰R²¹, (i) -OCOR²², (j) -NR²³SO₂R²⁴, (k) -NR²⁵COOR²⁶, (1)

-NR²⁷CONR²⁸R²⁹, (m) Cycl, (n) ketoskupiny, (o) -(SO2R²⁴)2 a

01-2091-03-Ma • · žádný atom dusíku neznamená kvarterní amoniovou sůl ani N-oxid a ostatní symboly mají stejný význam, jak bylo definováno výše) lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I-1A-2 se sloučeninami obecného vzorce VIII ,A-1f (Vlil) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).

Reakce je známa a lze ji provádět v organickém rozpouštědle (methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran nebo acetonitril atd.) v přítomnosti nebo za absence terciálního aminu (triethylamin nebo N-methylmorfolin atd.) při 40 °C až 100 °C.

(g) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1,

-CH₂-C (=0)-R^A~¹⁹ (R^a~¹⁹ má stejný význam sloučeniny obecného vzorce I-lA-lg kde R znamena jako R^A_lf) , tj .

(l-1A-1g) (kde R^a'¹⁹ má stejný význam jako R^A'^lf a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I-1A-2 se sloučeninami obecného vzorce IX-1

O

Cl (IX-1) • · · · • · • · ·

01-2091-03-Ma • · · • · ·· (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) nebo se sloučeninami obecného vzorce IX-2 ,A-1g

Br (IX-2) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).

Reakce je známa a lze ji provádět v organickém rozpouštědle (chloroform, dichlormethan, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid atd.) v přítomnosti terciálního aminu (isopropylethylamin, pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin atd.) při 0 °C až 40 °C.

Kromě toho lze sloučeniny obecného vzorce I-1A-1 lze připravit způsoby popsanými v (h).

(h) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde R¹'¹^¹ znamená 2-propenyl (-CH₂CH=CH₂) , tj. sloučeniny obecného vzorce IlA-lh

(kde maj i všechny definovány výše) symboly stejné významy, j ak byly lze připravit reakcí sloučenin, ve kterých R^1-1*'¹ znamená 2-propenyloxykarbonylovou skupinu (-COO-CH₂CH=CH₂) mezi sloučeninami obecného vzorce I-1A-1 připravenými výše

01-2091-03-Ma • · · · popsaným způsobem, t j . sloučeninami obecného vzorce

I-1A-1-2

(kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) s kovovým komplexem.

Reakce s kovovým komplexem je známa a lze ji provádět například v organickém rozpouštědle (tetrahydrofuran nebo kyselina octová atd.) s kovovým komplexem (tetrakis(trifenylfosfin)palladiový(0) komplex atd.), při 0 °C až 40 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 1-1, kde alespoň jedna skupina z R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce I-1B

(MB) (kde R¹'¹®, R²'^1B, R³'^1b, R⁴'^1b a R^{5 1B} mají stejné významy jako R¹'¹, R²'¹, R³’¹, R^{4 1}, respektive R⁵’¹, alespoň jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše)

01-2091-03-Ma • · • · · lze připravit odtržením ochranné skupiny u sloučenin, ve kterých alespoň jedna skupina z R^{1 1}, R²'¹, R³'¹, R⁴'¹ nebo R^{5 1} reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a thiolovou skupinu chráněné ochrannou skupinou, tj. u sloučenin obecného vzorce I-1A-3

(kde R¹’¹^³, R²-^1A’³, R³'^1a'³, R⁴'^1a’³ _a R^{5 1A}’³ mají stejné významy jako R¹'¹, R^{2 1}, R^{3 1}, R⁴'¹, respektive R⁵'¹, alespoň jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu chráněné ochrannou skupinou a ostatní symboly maj i stejné významy, jak byly definovány výše).

Ochranná skupina karboxylové skupiny zahrnuje například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo allylovou skupinu.

Ochranná skupina hydroxyskupiny zahrnuje například methoxymethýlovou skupinu, 2-tetrahydropyranylovou skupinu, terc.butyldimethylsilylovou skupinu, terč.butyldifenylsilylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.

Ochranná skupina aminoskupiny zahrnuje například benzyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu.

Ochranná skupina thiolové skupiny zahrnuje například

01-2091-03-Ma benzylovou skupinu, methoxybenzylovou skupinu, acetoamidomethylovou skupinu, trifenylmethýlovou skupinu nebo acetylovou skupinu.

Ochranná skupina karboxylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo thiolové skupiny zahrnuje výše uvedenou ochrannou skupinu a kromě jiných ochrannou skupinu, která je selektivně a snadno odtržitelná, například ochranná skupina popsaná v T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, Wiley-Inte.rscience, New York, 1999.

Odtržení ochranné skupiny aminoskupiny lze provádět způsobem popsaným výše.

Odtržení ochranné skupiny karboxylové skupiny, hydroxyskupiny nebo thiolové skupiny je známé. Lze jej například realizovat (1) alkalickou hydrolýzou, (2) odtržením ochranné skupiny v kyselinovém prostředí, (3) odtržením ochranné skupiny hydrogenolýzou nebo (4) odtržením ochranné skupiny obsahující silylovou skupinu nebo (5) odtržením ochranné skupiny za použití kovového komplexu atd.

Popsanými metodami (1), (2), (3) a (5) lze rovněž provádět odtržení ochranné skupiny aminoskupiny.

Pokud jde o konkrétní popis metody (4), odtržení ochranné skupiny obsahující silylovou skupinu lze provádět například v organickém rozpouštědle (tetrahydrofuran nebo

·· ····

01-2091-03-Ma acetonitril atd.) za použití tetrabutylamoniumfluoridu při 0 °C až 40 °C.

Jak je odborníkům v daném oboru známo, cílové sloučeniny podle vynálezu lze snadno připravit zvolením těchto metod.

Kromě toho lze sloučeniny obecného vzorce I-1A-1 připravit způsoby popsanými v (j) až (m) se sloučeninami obecného vzorce I-1B-1

(1-1 B-1) (kde R¹'¹⁸’¹, R²'¹⁸’¹, R³'¹⁸'¹, R⁴'¹⁸'¹ a R⁵'¹⁸'¹ mají stejné významy jako R¹'¹, R²”¹, R³’¹, R⁴'¹, respektive R⁵’¹, alespoň jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující aminoskupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše).

(j) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde alespoň jedna skupina z R¹'¹^¹, R²'¹^¹, R³'™'¹, r⁴'¹^¹ _a R⁵~^1A_1 reprezentuje skupinu zahrnující amidovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-lA-lj

(l-1A-1j) (kde R¹'¹^¹³, R²'^1A'^lj, R^{3 1A}'^lj, významy jako R¹'¹, R²'¹, R³’¹, _R4-iA-ij _{a R}5-iA-ij mají stejné R⁴’¹, respektive R^{5 1}, alespoň

01-2091-03-Ma jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující amidovou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak bylo definováno výše) lze připravit amidací sloučenin obecného vzorce I-1B-1.

Amidaci lze provádět metodou popsanou výše.

(k) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde alespoň jedna skupina z R¹’¹*'¹, R²'^1A, R³'^1A, R⁴'^1A a R⁵'^1A reprezentuje skupinu zahrnující sulfonamidovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-lA-lk ,1-lA-lk

R'

2-lA-lk

3-lA-lk /

3-1 (kde R významy j ako R^{1 1} jedna skupina

Rp4-lA-lk j^5-lA-lk mají stejné

R²'¹, R^{3 1}, R^{4 1}, respektive R⁵'¹, alespoň reprezentuje skupinu zahrnující sulfonamidovou skupinu a ostatní symboly mají stejnévýznamy, jak bylo definováno výše) lze připravit sulfonamidací sloučenin obecného vzorce

I-1B-1.

Sulfonamidací lze provádět způsobem popsaným výše.

(m) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde alespoň jedna skupina z R¹'¹*'¹, R^2_1A, R³'^1A, R⁴~^1A a R⁵'^1A reprezentuje skupinu zahrnující močovinu, tj. sloučeniny obecného vzorce I-lA-lm

01-2091-03-Ma

,2-lA-lm _R4-lA-lm _{a R}5-lA-lm _maj _{£ ste}j_n(g _R3-lA-lm

2-1 _π3-1 (kde R¹'¹“, r významy jako R¹’¹, R²'¹, R³'¹, R⁴'¹, respektive R⁵“¹, alespoň jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující močovinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak bylo definováno výše) lze připravit tvorbou močoviny u sloučenin obecného vzorce I-1B-1.

Tvorbu močoviny lze provádět způsobem popsaným výše.

Sloučeniny obecného vzorce 1-1, kde alespoň jedna skupina z R¹’¹, R^{2 1}, R^{3 1}, R^{4 1} a R⁵’¹ reprezentuje skupinu zahrnující hydroxyskupinu a/nebo R¹ reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-1B-2

(1-1B-2) (kde R¹'¹⁵’², R²-^1b’², R³’^1b’², R^{4 1b}'² _a R⁵'^{1B 2} mají stejné významy jako R^{1 1}, R²'¹, R³'¹, R⁴'¹, respektive R⁵’¹, alespoň jedna skupina z R^1_1B'², R²'^1B'², R³~^1B'², R⁴'^{18 2} _a R⁵'¹⁸'² reprezentuje skupinu zahrnující hydroxyskupinu a/nebo R¹⁸'² zahrnuje karboxylovou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak bylo definováno výše), lze připravit způsobem popsaným v odstavci (n).

01-2091-03-Ma (n) Sloučeniny obecného vzorce I-1B-2, kde R¹'¹⁸’² znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituované různými substituenty a kde je r¹'¹⁸’² navázán na atom dusíku přes -CH₂-, tj. sloučeniny obecného vzorce I-lB-ln

(kde r¹'¹^²¹¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR^{7 *}R⁸, (c) -COOR⁹, (d) -OR (e) -SR (f)

-nr¹⁶r¹⁷,

-nr¹⁸cor¹⁹ , (i) -OCOR' (j) -NR²³SO₂R²⁴, (g) (k) -NR²⁵COOR²⁶, (h)

-SO₂NR²⁰R²¹, (1) -NR CONR R , (m) Cycl, (n) ketoskupiny, (o) -N(SO₂R /₂ alespoň jedna skupina z R¹-^1B-²ⁿř R2-iB-2n, _R3-iB-2n, _R4-iB-2n _{a R}5-iB-2n reprezentuje skupinu zahrnující hydroxyskupinu, a/nebo R^1B’²ⁿ reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu a žádný atom dusíku neznamená kvarterní amoniovou sůl ani 27-oxid a ostatní symboly mají stejný význam, jak bylo definováno výše) lze připravit redukční aminací sloučenin, ve kterých R¹ znamená atom vodíku a alespoň jedna skupina z R² \ R³’¹,

R'

4-1

5-1 reprezentuje skupinu zahrnující hydroxyskupinu ve

01-2091-03-Ma sloučeninách obecného vzorce I-1B připravených výše popsaným způsobem, tj. sloučenin obecného vzorce I-1B-3

(1-1B-3) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak bylo definováno výše) se sloučeninami obecného vzorce X _R1-1B-2n__CH0 (X) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak bylo definováno výše).

Redukční aminací lze provádět způsobem popsaným výše.

Kromě toho lze redukční aminací provádět u sloučenin, kde atom dusíku v R¹ reprezentuje N-oxid.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde alespoň jeden atom dusíku znamená kvartérní amoniovou sůl, tj. sloučeniny obecného vzorce 1-2

(1-2) (kde R¹'², R²'², R³’², R⁴'² a R⁵’² mají stejné významy jako R¹, R², R³, R⁴, respektive R⁵, a N² znamená atom dusíku, alespoň jeden atom dusíku znamená kvartérní amoniovou sůl, a Q znamená atom halogenu)

01-2091-03-Ma • · · · · · • · · · · ·«· · ♦ • · · · · · · ·· ······· «· · · lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 1-1 se sloučeninami obecného vzorce XI

R°-Q (XI) (kde R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou a Q znamená atom halogenu).

Reakce je známa a lze ji provádět například v organickém rozpouštědle (aceton, dimethylformamid nebo methylethylketon atd.) při 0 °C až 40 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden atom dusíku reprezentuje N-oxid, tj . sloučeniny obecného vzorce 1-3

(kde R¹'³, R²'³, R³'³, R⁴*³ a R⁵'³ mají stejné významy jako R¹, R², R³, R⁴, respektive R⁵, N³ znamená atom dusíku a alespoň jeden atom dusíku reprezentuje N-oxid) lze připravit oxidací sloučenin obecného vzorce 1-1.

Oxidace je známa a lze ji například provádět ve vhodném organickém rozpouštědle (dichlormethan, chloroform, benzen, hexan nebo terc.butylalkohol atd.) v přítomnosti přebytku oxidačního činidla (peroxid vodíku, jodistan sodný, acylnitrit, perboritan sodný, peroxidovaná kyselina (například kyselina 3-chlorperbenzoová nebo kyselina peroctová atd.), OXONE (obchodní označení OXONE je zkratkou pro peroxymonosulfát draselný), manganistan draselný nebo

01-2091-03-Ma kyselina chromová atd.) při 20 °C až 60 °C.

Sloučeniny obecného vzorce II-1 lze připravit podle následujících reakčních schémat 1 až 3.

01-2091-03-Ma

Reakční schéma

O

I o

I ra τι <

I

T

Oč

1-1A-1a

X

01-2091-03-Ma • · · ·

5-1A * ·

01-2091-03-Ma

ro (ΰ £

Ό) υ

ω

Ή α

>υ

Λί π3

ο) (X π3 β

Η ι—I <υ ω

V reakčních schématech znamená X polystyrénovou pryskyřici, L znamená dvouvaznou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak bylo definováno výše.

01-2091-03-Ma

Dvouvazná skupina reprezentovaná L znamená, v závislosti na typu použité pryskyřice, např. methylenovou skupinu nebo „Kruh. „Kruh znamená 4-(2,4-dimethoxybenzyl)fenoxymethylovou skupinu.

V rámci vynálezu lze jako koncovou aminopolystyrenovou pryskyřici použít například aminomethylovanou polystyrénovou pryskyřici nebo 9-fluorenylmethyloxykarbonylamino„Kruh-ovou pryskyřici atd.

Jak ukazuje následující reakční schéma 4, pryskyřici obecného vzorce XVI lze připravit z aminomethylované polystyrénové pryskyřice nebo 9-fluorenylmethyloxykarbonylamino„Kruh-ové pryskyřice.

01-2091-03-Ma

I ο

(ΰ £

Ό

Ů

U ω

\Η α

>υ

Π3

Q) tó

U reakce používající polystyrénovou pryskyřici v rámci vynálezu lze reakční produkty čistit konvenčními metodami, například několikanásobným prúplachem rozpouštědlem (dimethylformamid, dichlormethan, methanol, tetrahydro-

01-2091-03-Ma furan, toluen nebo kyselina octová/toluen atd.). Kromě toho lze získané produkty čistit konvenčními metodami. Čištění lze například provádět destilací za atmosférického nebo sníženého tlaku, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, chromatografií na tenké vrstvě nebo sloupcovou chromatografií za použití silikagelu nebo křemičitanu hořečnatého, propláchnutím nebo rekrystalizací.

Sloučeniny obecného vzorce II-2 lze připravit podle následujícího reakčního schématu 5.

01-2091-03-Ma

Další výchozí materiály a všechny testované sloučeniny použité v rámci vynálezu mohou být o sobě známé nebo je lze připravit o sobě známými metodami.

01-2091-03-Ma

9 ··»' « ·« * ·· ·· · » ·· · · «· · ♦ « · · ··«· * ···· « ···· · • <· · v · * * · ··· 99 999 ··*· «i· 99 [Toxicita]

Toxicita sloučenin podle vynálezu je velmi nízká a sloučeniny lze tedy považovat za bezpečné pro farmaceutické účely.

Průmyslová využitelnost [Použití ve farmacii]

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I regulují účinky chemokinu/chemokinového receptoru u živočichů, včetně člověka, a zejména u člověka, takže jsou použitelné při prevenci a/nebo léčbě HIV infekce a/nebo AIDS vyvolaného infekcí.

Pro výše popsané účely mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, jejich kvarterní amoniové soli nebo jejich N-oxidy nebo jejich netoxické soli zpravidla podávány systemicky nebo lokálně, a to zpravidla orální nebo parenterální cestou.

Dávky, které mají být podány, se určí například v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, příznacích, požadovaném terapeutickém účinku, způsobu podání, době léčby atd. U dospělé osoby se dávky na osobu zpravidla pohybují od 1 mg do 1000 mg při orálním podání, přičemž tyto dávky lze podávat až několikrát denně, a od 1 mg do 100 mg při parenterálním podání, výhodně intravenózní cestou, kdy lze opět tyto dávky podávat až několikrát za den, nebo kontinuálním podáním 1 h až 24 h/den do žíly.

Jak již bylo zmíněno výše, dávky, které mají být použity, závisí na celé řadě faktorů. Existují tedy případy,

01-2091-03-Ma • · · · · ·

kdy se podávají nižší nebo naopak vyšší dávky než jsou dávky specifikované výše uvedeným rozmezím.

Sloučeniny podle vynálezu lze například podávat ve formě pevných přípravků, kapalných přípravků nebo dalších přípravků vhodných pro orální podání, injekcí, mastí nebo čípků pro parenterální podání.

Pevné přípravky pro orální podání zahrnují lisované tablety, pilulky, kapsle, dispergovatelné prášky a granule. Kapsle zahrnují tvrdé a měkké kapsle.

V těchto pevných formách může být jedna nebo více s vehikuly, jakými jsou glukóza, mikrokrystalická jakými jsou například účinných sloučenin smíseno například laktóza, mannitol, celulóza, škrob; pojivý, hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo metakřemičitan hlinitan hořečnatý; dezintegračními činidly, jakým je například glykolát vápenatý celulózy; mazivy, jakým je například stearát hořečnatý; stabilizačními činidly a tekutými adjuvansy, jakými jsou například kyselina glutamová nebo kyselina aspartová; a připravují se metodami, které jsou ve farmaceutickém průmyslu zcela běžné. Pevné formy lze, pokud je to žádoucí, potahovat potahovacími činidly, jako například cukrem, želatinou, hydroxypropylcelulózou nebo ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy; nebo je lze potáhnout dvěma nebo více fóliemi. Povlakem se může dále rozumět umístění do kapslí vyrobených z absorbovatelných materiálů, například umístění do želatinových kapslí.

Kapalné formy pro orální podání zahrnuj i farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze a emulze, sirupy a elixíry. V takových formách se může jedna nebo více

01-2091-03-Ma • · · · účinných sloučenin rozpustit, suspendovat nebo emulgovat v ředidlech, která se v daném oboru běžně používají, jako například v purifikované vodě, ethanolu nebo v jejich směsích. Kromě toho mohou tyto kapalné formy rovněž obsahovat některá aditiva, jako například smáčecí činidla, suspendační činidla, emulgační činidla, sladidla, ochucovadla, aroma, konzervační činidla nebo pufrovací činidla.

Injekce pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné roztoky, suspenze, emulze a pevné formy, které se rozpustí nebo suspendují v rozpouštědle(ch) pro injekci bezprostředně před použitím. V injekci lze v rozpouštědle(ch) rozpustit, suspendovat nebo emulgovat jednu nebo více účinných sloučenin. Rozpouštědla mohou zahrnovat destilovanou vodu pro injekci, fyziologický solný roztok, rostlinný olej, propylenglykol, polyethylenglykol, alkohol, např. ethanol, nebo jejich směs. Injekce mohou obsahovat některá aditiva, jako například stabilizační činidla, tekuté adjuvansy, jakými jsou například kyselina glutamová, kyselina aspartová nebo POLYSORBATE 80 (registrovaná ochranná známka); suspendační činidla, emulgační činidla, změkčovací činidla, pufrovací činidla a konzervační činidla. Ve finálním kroku je lze sterilizovat nebo je lze upravit jinou, v daném oboru běžně používanou, sterilizační metodou. Rovněž je lze vyrábět ve formě sterilních pevných forem, například ve formě lyofilizovaných produktů, které lze bezprostředně před použitím rozpustit ve sterilní vodě nebo v některých dalších sterilních rozpouštědlech pro injekce.

Další formy pro parenterální podání zahrnují kapaliny pro externí použití, masti a intrakutánní masti, inhalace, spreje, čípky a pesary pro vaginální podání, které zahrnují

01-2091-03-Ma jednu nebo více účinných sloučenin a lze je připravit o sobě známým způsobem.

Spreje mohou obsahovat kromě ředidel i další látky, jakými jsou například stabilizační činidla, jako například síran sodný; isotonické pufry, jako například chlorid sodný, citrát sodný nebo kyselina citrónová. Pro přípravu takových sprejů lze například použít způsoby, které jsou popsány v patentu US 2 868 691 nebo US 3 095 355.

Sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I, její kvarterní amoniovou sůl, její N-oxid nebo její netoxické soli lze použít společně s alespoň jedním členem zvoleným z dalších činidel určených pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce (zejména v kombinaci s činidlem určeným pro prevenci a/nebo léčbu AIDS). V tomto případě se účinná látka jako taková může smísit s farmakologický přijatelným excipientem, pojivém, dez-integračním činidlem, mazivem, stabilizátorem, solubili-začním činidlem, ředidlem atd. buď samostatně, nebo současně a vytvořit tak farmaceutický přípravek, který lze následně podávat buď orálně, nebo parenterálně jako farmaceutickou kompozici pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.

Sloučenina obecného vzorce I, její kvarterní amoniová sůl, její N-oxid nebo její netoxická sůl má schopnost inhibovat infekci HIV-1, která je rezistentní vůči ostatním činidlům určeným pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce (zejména vůči činidlům určeným pro prevenci a/nebo léčbu AIDS) . Rovněž může být použita pro léčbu HIV infikovaných pacientů, u kterých již ostatní činidla určená pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce ztratila svou účinnost. V tomto případě může být sice sloučenina podle vynálezu použita samotná, nicméně současně může být použita společně s

01-2091-03-Ma

dalším činidlem určeným pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce v případě, kdy již infikovaný HIV-1 kmen získal určitou rezistenci vůči léčivům.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadá případ, kdy je sloučenina obecného vzorce I, její kvartérní amoniová sůl, její N-oxid nebo její netoxická sůl zkombinována s léčivem, které neinhibuje HIV infekci, čímž se zesílí preventivní a/nebo léčebný účinek v případě HIV infekce v porovnání s případem, kdy je použit jediný preparát.

Příklady dalších činidel pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, které lze použít v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu obecného vzorce I, její kvartérní amoniovou solí, jejím N-oxidem nebo její netoxickou solí, jsou inhibitory reverzní transkriptázy, inhibitory proteázy, antagonisty chemokinu (jakými jsou například antagonisty CCR2, antagonisty CCR3, antagonisty CCR4, antagonisty CCR5 a antagonisty CXCR4), fúzní inhibitory, protilátky povrchového antigenu HIV-1 a vakcíny HIV-1 atd.

Inhibitory reverzní transkriptázy jsou konkrétně (1) nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy: zidovudine (obchodní označení Retrovir), didanosine (obchodní označení Videx), zalcitabine (obchodní označení HIVID), stavudine (obchodní označení Zerit), lamivudine (obchodní označení Epivir), abacavir (obchodní označení Ziagen), adefovir, adefovir dipivoxil, emtricitabine (obchodní označení Coviracil) nebo PMPA (obchodní označení Tenofovir) atd. a (2) nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy: nevirapine (obchodní označení Viramune), delavirdine (obchodní označení Rescriptor), efavirenz (obchodní označení Šustivá, Stocklin) nebo capravirine (AG1549) atd.

01-2091-03-Ma

Inhibitory proteázy j sou konkrétně indinavir (obchodní označení Crixivan), ritonavir (obchodní označení

Norvir), saquinavir amprenavir nelfinavir (obchodní (obchodní (obchodní označení Viracept) , označení Invirase, Fortovase), označení Agenerase), lopinavir (obchodní označení Kaletra) nebo tipranavir atd.

Mezi antagonisty chemokinu patří vnitřní ligand receptoru chemokinu, jeho derivát, nepeptidová sloučenina s nízkou molekulovou hmotností nebo protilátka receptoru chemokinu.

Příklady vnitřního ligandu receptoru chemokinu jsou konkrétně ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-ΐβ, RANTES, SDF-la, SDF-ΐβ, MCP-1, MCP-2, MCP-4, Eotaxin a MDC atd.

Deriváty vnitřního ligandu jsou konkrétně AOP-RANTES, Met-SDF-la, Met-SDF-ΐβ atd.

Protilátkami receptorů chemokinu jsou konkrétně Pro-140 atd.

CCR2 Antagonisty jsou konkrétně popsány v popisech patentových přihlášek WO 99/07351, WO 99/40913, WO 00/46195, WO 00/46196, WO 00/46197, WO 00/46198, WO 00/46199, WO 00/69432 nebo WO 00/69815 nebo v Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, str. 1803 (2000) atd.

CCR3 Antagonisty jsou konkrétné popsány v popisech patentových přihlášek DE 19837386, WO 99/55324, WO 99/55330,

WO	00/04003,	WO	00/27800,	WO	00/27835,	WO	00/27843,
WO	00/29377,	WO	00/31032,	WO	00/31033,	WO	00/34278,
WO	00/35449,	WO	00/35451,	WO	00/35452,	WO	00/35453,
WO	00/35454,	WO	00/35876,	WO	00/35877,	WO	00/41685,
WO	00/51607,	WO	00/51608,	WO	00/51609,	WO	00/51610,

01-2091-03-Ma í ......· • · ·· ···· • · · ·· ······· ·· ··

WO 00/53172, WO 00/53600, WO 00/58305, WO 00/59497, WO 00/59498, WO 00/59502, WO 00/59503, WO 00/62814, WO 00/73327 nebo WO 01/09088 atd.

CCR5 Antagonistý jsou konkrétně popsány v popisech patentových přihlášek WO 99/17773, WO 99/32100, WO 00/06085,

WO	00/06146,	WO 00/10965,	WO 00/06153,	WO	00/21916,
WO	00/37455,	EP 1 013 276,	WO 00/38680,	WO	00/39125,
WO	00/40239,	WO 00/42045,	WO 00/53175,	WO	00/42852,
WO	00/66551,	WO 00/66558,	WO 00/66559,	WO	00/66141,
WO	00/68203,	JP2000309598,	WO 00/51607,	WO	00/51608,
WO	00/51609,	WO 00/51610,	WO 00/56729,	WO	00/59497,
WO	00/59498,	WO 00/59502,	WO 00/59503,	WO	00/76933,
WO	98/25605	nebo WO 99/04794,	WO 99/38514	nebo	v Bioorg.
Med. Chem. Lett., 10, str. 1803	(2000) atd.

CXCR4 Antagonistý jsou konkrétně AMD-3100, T-22, KRH-1120 nebo sloučeniny popsané v popisu mezinárodní přihlášky WO 00/66112 atd.

Fúzními inhibitory jsou konkrétně T-20 (Pentafuside) a T-1249 atd.

Výše popsané příklady činidel použitelných v případě kombinované terapie mají pouze ilustrovat vynález ale bez jakéhokoliv omezení.

Typické příklady obvyklého dávkování při klinických testech inhibitorů reverzní transkriptázy nebo inhibitorů proteázy, které jsou uvedené níže, mají pouze ilustrovat vynález, ale bez jakéhokoliv omezení.

Zidovudine: 100 mg kapsle, 200 mg na dávku, třikrát denně; 300 mg tableta, 300 mg na dávku, dvakrát denně;

01-2091-03-Ma	• • 71	•« · * · • · · · · · • · · · • · · · · · • · ·	• · · · · · • · · • · · • · · · • · · · • · · ·
didanosine:	25 až 200 mg tableta, 125 dvakrát denně;	až 200 mg na	dávku,
zalcitabine:	0,375 až 0,75 mg tableta třikrát denně;	, 0,7 5 mg na	dávku,
stavudine:	15 až 40 mg kapsle, 30 dvakrát denně;	až 4 0 mg na	dávku,
lamivudine:	150 mg tableta, 150 mg denně;	na dávku,	dvakrát
abacavir:	300 mg tableta, 300 mg denně;	na dávku,	dvakrát
neviřapine:	200 mg tableta, 200 mg denně po dobu 14 dnů denně;	na dávku, a následně	j ednou dvakrát
delavirdine:	100 mg tableta, 400 mg denně;	na dávku,	třikrát
efavirenz:	50 až 200 mg kapsle, 600 denně;	mg na dávku,	j ednou
indinavir:	200 až 400 mg kapsle, třikrát denně;	8 0 0 mg na	dávku,
ritonavir:	100 mg kapsle, 600 mg denně;	na dávku,	dvakrát
nelfinavir:	250 mg tableta, 750 mg denně;	na dávku,	třikrát
saquinavir:	200 mg kapsle, 100 nebo 200 mg na třikrát denně;	dávku,
amprenavir:	50 až 150 mg tableta,	10 0 nebo 200 mg na

dávku, dvakrát denně.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Při chromatografických separacích a TLC znamenají rozpouštědla uvedená v závorkách eluční a vývojová

01-2091-03-Ma rozpouštědla a poměry použitých rozpouštědel představují objemové poměry.

Rozpouštědla uvedená v závorkách u NMR spekter ukazují rozpouštědla použitá při měření.

R* a S* Nereprezentují absolutní ale pouze relativní polohu.

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1: příprava pryskyřice 2 /CHO

X NH₂ .hci -► X N

H pryskyřice (1) pryskyřice (2)

Aminomethylpolystyrenová pryskyřice · hydrochlorid (pryskyřice 1; X znamená polystyrénovou pryskyřici) (30,0 g) (1% divinylbenzenový kopolymer, Watanabe Kagaku, katalogové č. A00062) se postupně propláchl dimethylformamidem (300 ml) , 10% roztokem diisopropylethylaminu v dimethylformamidu (300 ml) a dimethylformamidem (300 ml) a suspendoval v dimethylformamidu (200 ml). Do suspenze se za chlazení ledem přidaly kyselina mravenčí (10,2 ml) a diisopropylkarbodiimid (42,3 ml) a vše se míchalo 1 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dimethylformamidem (250 ml x 3), dichlormethanem (250 ml x 4), methanolem (250 ml x 2) a dichlormethanem (250 ml x 4) za vzniku pryskyřice 2.

IR (KBr) : v 1682 cm'¹.

01-2091-03-Ma

Referenční příklad 2: příprava pryskyřice 3

CHO pryskyřice (2)

N⁺žC pryskyřice (3)

Do suspenze pryskyřice 2 připravené v referenčním příkladu 1 v dichlormethanu (3 00 ml) se přidal triethylamin (18,8 ml), tetrachlormethan (13,0 ml) a trifenylfosfin (35,4 g) a vše se vařilo 1 h pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladil na teplotu místnosti a pryskyřice se jímala filtrací. Pryskyřice se propláchla dichlormethanem (250 ml x 3), methanolem (250 ml x 1) a dichlormethanem (250 ml x 2) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla pryskyřici 3 (28,2 g).

IR (KBr) : v 2147 cm'¹.

Referenční příklad 3: příprava sloučeniny 1

Do suspenze pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 (2,5 g) ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1; 25 ml) se přidal N-allyloxykarbonyl-4-piperidon (2,15 g) , n-propylamin (0,97 ml) a N-(terc.butyl01-2091-03-Ma oxykarbonyl)leucin (2,93 g) a vše se míchalo 16 h při 65 °C.

Reakční roztok se ochladil na teplotu místnosti a

pryskyřice propláchla (25 ml x 2) sloučeniny 1.

se jímala filtrací tetrahydrofuranem a dichlormethanem

Získaná pryskyřice se (25 ml x 2) , methanolem (25 ml x 2) za vzniku

Referenční příklad 4: příprava sloučeniny 2

Do suspenze sloučeniny 1 připravené v referenčním příkladu 3 v dichlormethanu (25 ml) se přidala kyselina octová (0,81 ml), tributylcínhydrid (1,90 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiový (0) komplex (270 mg) a vše se míchalo 6 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dichlormethanem (25 ml x 3), methanolem (25 ml x 2) , dichlormethanem (25 ml x 2) a dimethylformamidem (25 ml x 3) za vzniku sloučeniny 2.

01-2091-03-Ma

Referenční příklad 5: příprava sloučeniny 3

Do suspenze sloučeniny 2 připravené v referenčním příkladu 4 v dimethylformamidu (25 ml) se přidal 3,5-dimethyl-l-fenyl-4-formylpyrazol (1,41 g) , triacetoxyborohydrid sodný (1,50 g) a kyselina octová (0,2 ml) a vše se míchalo 16 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dimethylformamidem (20 ml x 2), dichlormethanem (20 ml x 2), methanolem (20 ml x 2) a dichlormethanem (2 0 ml x 4) za vzniku sloučeniny 3.

Referenční příklad 6: příprava sloučeniny 4

NH₂ · CH₃COOH

01-2091-03-Ma

II · · ·

Sloučenina 3 připravená v referenčním příkladu 5 se suspendovala v 50% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (2 5 ml) a suspenze se míchala 5 min při teplotě místnosti. Reakční roztok se přefiltroval. Získaná pryskyřice se suspendovala v 50% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (25 ml) a vše se míchalo 30 min při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dichlormethanem (25 ml x 4) , toluenem (25 ml x 4) a 1,25M roztokem kyseliny octové v toluenu (25 ml x 1) za vzniku sloučeniny 4.

Referenční příklad 7: příprava pryskyřice 5

-Fluorenyl methyl oxykarbonyl amino,. Kruh -ová pryskyřice (pryskyřice 4) (5,0 g) (1% divinylbenzenovy kopolymer, Watanabe Kagaku, katalogové č. A00102) se propláchla dimethylformamidem (50 ml x 3) a 20% roztokem piperidinu v dimethylformamidu (50 ml x 2) . Propláchnutá pryskyřice se suspendovala ve 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (50 ml) a suspenze se míchala 30 min při teplotě místnosti. Reakční roztok se přefiltroval. Získaná pryskyřice se propláchla dimethylformamidem (50 ml x 5). Do suspenze propláchnuté pryskyřice v dimethylformamidu

01-2091-03-Ma

• · · • · · • · · • · · · (20 ml) se přidal ethylformiát (30 ml) a vše se vařilo 6 h pod zpětným chladičem. Reakčni roztok se ochladil na teplotu místnosti a přefiltroval. Přefiltrovaná pryskyřice se propláchla dimethylformamidem (50 ml x 2) , dichlormethanem (50 ml x 4), methanolem (50 ml x 4) a dichlormethanem (50 ml x 4) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla pryskyřici 5 (4,34 g).

IR (KBr) : v 1693 cm'¹.

Referenční příklad 8: příprava pryskyřice 6

pryskyřice (5) pryskyřice (6)

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 2, a za použití pryskyřice 4 připravené v referenčním příkladu 7 (4,0 g) se připravila pryskyřice 6 (3,56 g) .

IR (KBr) : v 2136 cm'¹.

• · · ·

01-2091-03-Ma

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3, a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (1,0 g) , N- (β-fenylhexyl)-4-piperidonu (0,44 g), n-propylaminu (0,14 ml) a N-(terč.butyloxykarbonyl)-L-leucinu (0,42 g) se připravila sloučenina 5.

• >

01-2091-03-Ma

Referenční příklad 10: příprava sloučeniny 6

Do suspenze sloučeniny 5 připravené v referenčním příkladu 9 v 1,5M roztoku 2,6-lutidinu v dichlormethanu (4 ml) se přidal 1M roztok trimethylsilyltrifluormethansulfonátu v dichlormethanu (4 ml) a vše se míchalo 30 min při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku. Získaná pryskyřice se opět suspendovala v 1,5M roztoku 2,6-lutidinu v dichlormethanu (4 ml) a přidal se 1M roztok trimethylsilyltrifluormethansulfonátu v se míchalo 30 min při teplotě jímala filtrací z reakčního propláchla dichlormethanem 6 ml x 4) a toluenem (6 ml x 5) za

dichlormethanu (4 ml) .	Vše
místnosti.	Pryskyřice	se
roztoku.	Pryskyřice	se
(6 ml x 4) ,	methanolem	(6 ml

vzniku sloučeniny 6.

01-2091-03-Ma

Příklad 1

9-(3,5-Dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-l-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid

Sloučenina 4 připravená v referenčním příkladu 6 se suspendovala v 1,25M roztoku kyseliny octové v toluenu (25 ml) , suspenze se 24 h míchala při 90 °C a vše se míchalo 16 h při teplotě místnosti. Reakční roztok se přefiltroval. Získaná pryskyřice se propláchla směsí chloroformu a methanolu (1:1; 20 ml x 2) . Filtrát a prúplachy se zahustily. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (Fuji Silysia Chemical Ltd., FL60D; chloroform ku methanolu = 30:1) . Roztok získaného zbytku v methanolu se okyselil přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a po zahuštění poskytl titulní sloučeninu (703 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,68 až 7,50 (m, 5H), 4,36 (s, 2H), 4,03 (dd J = 7,8, 5,2 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,05 až 0,90 (m, 9H);

• Φ φ · « ·

01-2091-03-Ma • * * • · · V • 9 • · • · • 4 Φ · * * ·

IR (KBr): V 3424, 3215, 2960, 2873, 2492, 1671, 1645, 1554, 1501, 1468, 1418, 1370, 1330, 1297, 1243, 1148, 958, 928,

754, 698 cm'¹;

MS (MALDI, ροζ., α-CHCA) : 488 (Μ + Na)⁺, 466 (Μ + H)⁺, 185.

Elementární analýza:

Vypočteno (C27H39N5O2 · 2HC1) C: 60,22 %, H: 7,67 %, N:

13,00 %.

Nalezeno C: 59,89 %, H: 7,67 %, N: 12,79 %.

Příklad 2(1) až 2(3)

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 —> referenčním příkladu 4, a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, za použití odpovídajících sloučenin namísto n-propylamin a N-(terc.butyloxykarbonyl)leucinu a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 —» referenčním příkladu 6 -» příkladu 1, a za použití odpovídající sloučeniny namísto

3,5-dimethyl-l-fenyl-4-formylpyrazolu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 2(1)

9-(1,4-Benzodioxan-6-ylmethyl)-l-butyl-3-cyklohexylmethyl-2,5-dioxo-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC	: Rf	0,63 (chloroform ku met	hanolu. =	10:1);	r
NMR	(CD3OD) : δ 7,08 (d, J = 2,2	Hz, 1H),	6,99	(dd, J =	8,0,
2,2	Hz,	1H) , 6,92 (d, J = 8,0 :	Hz, 1H),	4,27	(s, 4H) ,	4,23
(s,	2H)	, 4,04 (dd, J = 7,6, 4,8	Hz, 1H),	3,74	(m, 2H) ,	3,60
az	3,35	(m, 4H) , 2,43 (m, 2H) ,	2,15 (m,	, 2H) ,	1,90 až	1,60
(m,	7H)	, 1,60 až 1,45 (m, 2H),	1,45 až	1,30	(m, 2H) ,	1,30

až	1,10 (m,	4H), 1,10 až 0,80	(m, 5H) ;
IR	(KBr): v	3436, 2926, 2852,	2511, 1675, 1645, 1591, 1511,
1418, 1374,	1294, 1261, 1068,	1050, 930, 888 cm1;
MS	(MALDI,	poz., α-CHCA): 484	(M + H)+, 149.

Elementární analýza:

Vypočteno (C28H41N3O4 · HCI) C: 64,66 %, H:8,14 %, N: 8,08 %. Nalezeno C: 64,00 %, H:7,94 %, N: 7,90 %.

Příklad 2(2)

1-Butyl-3 -cyklohexylmethyl-2,5-dioxo-9-(2 -fenylimidazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC:	Rf 0,25 (chloroform ku	methanol	lu =	10:1);
NMR	(CD3OD): δ 8,05 až 7,94	(m, 3H)	, 7,	,75 až 7,60	(m,	3H)
4,59	(s, 2H), 4,05 (dd, J =	7,4, 4,	8 Hz	, 1H), 3,88	(m,	2H)
3,65	(m, 2H) , 3,51 (m, 2H)	, 2,68	(m,	2H), 2,19	(m,	2H)
1,90	až 1,60 (m, 6H), 1,60 až 1,45	(m,	3H), 1,45 až	1,	30
(m,	3H), 1,30 až 1,10 (m, 3H), 1,10	až	0,80 (m, 5H)	Z

IR (KBr): V 3423, 2927, 2854, 2664, 1672, 1644, 1421, 1373, 1177, 775, 709, 688 cm'¹;

MS (MALDI, poz., α-CHCA): 492 (M + H)⁺.

Elementární analýza:

Vypočteno (C₂9H₄iN₅O₂· 2HC1· 2,8H₂O) C: 56,63 %, H: 7,96 %, N:

11,39 %.

Nalezeno C: 56,90 %, H: 7,23 %, N: 10,78 %.

Příklad 2(3) l-Butyl-3-(2-methyl-1-propyl)-2,5-dioxo-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 7,11 až 7,00 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,01 (dd,

J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,60 až 3,35 (m, 4H),

2,46 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) ,

1,54 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 1,00 až 0,90 (m, 9H) ;

IR (KBr): v 3440, 3221, 3066, 2957, 2871, 2559, 1673, 1590, 1509, 1489, 1419, 1371, 1329, 1242, 1172, 873, 693 cm¹;

MS (MALDI, poz., α-CHCA) : 478 (Μ + Η)⁺ , 183.

Elementární analýza: vypočteno (C29H3₉N₃O₃· HCl) C: 67,75 %,

H: 7,84 %, N: 8,17 %.

Nalezeno C: 67,29 %, H: 7,70 %, N: 8,06 %.

Příklad 2(4) (3S)-2,5-Dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenylhexyl) -1-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

Stejným postupem jako sloučeniny 6 připravené v získala titulní sloučenina fyzikální data.

v příkladu 1 a za použití referenčním . příkladu 10 se (69 mg) mající následující

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,18 (m, 5H) , 4,02 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, IH) , 3,70 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 2,63 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,95 až 1,50 (m, 9H), 1,42 (m, 4H), 1,00 až 0,89 (m, 9H);

IR (KBr): V 3435, 3205, 3082, 3026, 2935, 2870, 2493, 2361, 1674, 1454, 1417, 1370, 1331, 1155, 1071, 1004, 961, 750,

700 cm'¹;

MS (FAB, poz., glycerin-m-nitrobenzylalkohol): 442 (M + H)⁺, 232, 171, 79 (bazický pík).

Elementární analýza: vypočteno (C27H43N3O2 · HCl) C: 67,83 %, H: 9,28 %, N: 8,79 %.

Nalezeno C: 67,56 %, H: 9,50 %, N: 8,71 %.

01-2091-03-Ma

Příklad 2(5) (3R)-2,5-DÍOXO-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenylhexyl)-1-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 9 -> referenčním příkladu 10 -» příkladu 1, a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (1,0 g) , N-(6-fenylhexyl)-4-piperidonu (0,44 g) , n-propylaminu (0,14 ml) a N- (terc.butyloxykarbonyl)-D-leucinu (0,42 g) se získala titulní sloučenina (63 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,18 (m, 5H), 4,02 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) ,

2,63 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,17 (m, 2H),

1,95 až 1,50 (m, 9H), 1,42 (m, 4H), 1,00 až 0,89 (m, 9H) ;

IR (KBr): v 3441, 3204, 3082, 3026, 2935, 2870, 2660, 2499, 2413, 2361, 1674, 1455, 1417, 1370, 1330, 1267, 1205, 1154, 1070, 1003, 960, 928, 899, 750, 700 cm'¹;

MS (FAB, poz., glycerin-m-nitrobenzylalkohol): 442 (M + H)⁺ (bazický pík), 294, 232, 202, 171, 79.

01-2091-03-Ma

Elementární analýza: vypočteno (C27H43N3O2 · HCI) C: 67,83 %, H: 9,28 %, N: 8,79 %.

Nalezeno C: 67,52 %, H: 9,51 %, N: 8,70 %.

Příklad 3(1) až 3(4)

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 —> referenčním příkladu 4, a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, odpovídající sloučeniny namísto n-propylaminu a N- (terč.butyloxykarbonyl)leucinu a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 referenčním příkladu 6 -> příkladu 1 a za použití odpovídající sloučeniny namísto 3,5-dimethyl-l-fenyl-4-formylpyrazolu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 3(1) l-Butyl-9-((3,5-dimethyl-l-fenyl)-4-pyrazolylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

O

01-2091-03-Ma

TLC:	Rf	0,52	(chloroform ku	methanolu = 10:1);
NMR	(CD3i	DD) :	δ 7,70 až 7,48	(m, 5H), 4,35 (s, 2H),	4,03	(dd,
J =	7,8,	4,8	Hz, 1H), 3,83	(m, 2H), 3,63 (m, 2H),	3,51
(m,	2H) ,	2,6·	4 (m, 2H), 2,48	(s, 3H), 2,43 (S, 3H),	2,20
(m,	2H) ,	1,8	1 (m, 2H), 1,71	(m, 2H), 1,55 (m, 2H)	, 1,50	až
1,35	; (m,	4H)	, 1,05 až 0,90	(m, 6H) .

Příklad 3(2) l-Butyl-3-cyklohexylmethyl-2,5-dioxo-9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,73 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,	74 až 7,56	(m, 1H) ,	7,53 (d		= 8,	8 Hz,
2H)	, 7,40 (m, 2H)	, 7,18 (m,	1H), 7,10	až 7,00	(m,	3H) ,	4,33
(s,	2H), 4,04 (dd	, J = 7,4,	4,8 Hz, 1H), 3,80	(m,	2H) ,	3,60
až	3,35 (m, 4H),	2,43 (m, 2	!H) , 2,17	(m, 2H) ,	1,9	0 až	1,60
(m,	7H), 1,60 -1,	45 (m, 2H)	, 1,45 až	1,30 (m,	2H)	, 1,	30 až

1,15 (m, 4H), 1,10 až 0,80 (m, 5H).

01-2091-03-Ma

Příklad 3(3)

9-(1,4-Benzodioxan-6-ylmethyl)-l-butyl-3-(2-methyl-l-propyl)-2,5-dioxo-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J =

2,2 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,27 (s, 4H) , (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), až 3,35 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,80 (m,

1,67 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,37 (m, 2H) , 1,00 až 0,90 (m, 9H) .

8,2, 4,23 3,55 1H) ,

Příklad 3 (4)

9-(4-Benzyloxyfenylmethyl)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methyl-l-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,54 až 7,25 (m, 7H) , 7,10 (m, 2H) , 5,13 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), (m, 2H), 3,55 až 3,35 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,16 (m,

1,90 až 1,25 (m, 7H) , 1,00 až 0,90 (m, 9H) .

3,72 2H) ,

Příklad 4

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenylhexyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ch₃

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -A referenčním příkladu 6 -» příkladu 1, a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2,

01-2091-03-Ma

Ν- (6-fenylhexyl)-4-piperidonu, n-butylaminu a N-(terc.butyloxykarbonyl)leucinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,30 až 7,06 (m, 5H) , 4,02 (dd, J = 7,8,

4,8 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,18 (m, 2H) , 1,95 až 1,50 (m, 9H) , 1,50 až 1,25 (m, 6H) , 0,97 (m, 9H) .

Příklad 5(1) až 5(12)

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 9 -> referenčním příkladu 10 -» příkladu 1, a za použití odpovídající sloučeniny namísto N-(6-fenylhexyl)-4-piperidonu, n-propylaminu a N- (terč.butyloxykarbonyl)-L-leucinu a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 se získaly následující sloučeniny podle vynálezu

Příklad 5(1) (35)-1-(2-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · · · «4

HCI

TLC:	Rf 0,52	(chloroform	ku methanolu =	10:1)	Z
NMR	(CD3OD) :	δ 7,33 (m,	10H) , 5,07 (s,	2H) ,	4,12	(m,	1H)
3,94	(τη, 1H)	, 3,61 (m,	5H) , 3,39 (m,	2H) ,	3,13	(m,	4H)
2,31	(m, 4H)	, 1,92 (m,	3H) , 1,51 (m,	2H) ,	1,39	(m,	2H)
0,93	(t, J =	6,4 Hz, 6H)

Příklad 5(2) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)- 9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

NMR	(CD3OD): δ 7,33	(m,	10H) ,	5,06	(m,	2H), 4,07	(m,	1H)
3,86	(m, 1H) , 3,76	(m,	1H) ,	3,63	(m,	2H), 3,37	(m,	4H)
3,12	(m, 4H) , 2,43	(m,	2H) ,	2,21	(τη,	2H) , 1,86	(m,	2H)
1,55	(m, 4H), 1,37	(m,	2H) , 0,95 (t,	J	= 7,2 Hz, 3H).

Příklad 5(3) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N- benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu =

10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,33	(m, 10H) ,	5,06	(s,	2H), 4,07	(m,	1H) ,
3,86	(m, 1H) , 3,76	(m, 1H) ,	3,63	(m,	2H), 3,37	(m,	4H) ,
3,12	(m, 4H) , 2,43	(m, 2H) ,	2,21	(m,	2H), 1,86	(m,	2H) ,
1,55	(m, 4H), 1,37	(m, 2H), 0,95 (t,	J	= 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

Příklad 5(4) (3S)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)- 9-(3-fenylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,33 (m, 5H) , 7,26 (m, 5H) , 5,05 (s, 2H) ,

4,05(m, 1H) , 3,85 až 3,30 (m, 6H) , 3,12 (m, 4H) , 2,73 (t,

J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,85 (m, 2H),

1,54 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 5(5) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(3-fenylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,33 (m, 5H) ,

4,05(m, 1H), 3,85 až 3,30 (m, (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (m, (m, 2H) , 1,54 (m, 4H) , 1,38

7,26 (m, 5H) ,

6H), 3,12 (m, 2H), 2,13 (m, (m, 2H) , 0,94

5,05 (s, 2H) ,

4H), 2,73 4H), 1,85 (t, J = 7,2 Hz,

Příklad 5(6) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma . ..: .: ..::

• · · · · · « ··· ·· ··· ···· ·· ·

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,33 (m, 5H) , 7,22 (m, 5H) , 5,06 (s, 2H) , 4,05(m, 1H), 3,85 až 3,38 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,54 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 5(7) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid h₃c

HCI

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,33 (τη, 5H) , 7,22 (m, 5H) , 5,06 (s, 2H) , 4,05(m, 1H), 3,85 až 3,38 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,54 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

• · · ·

01-2091-03-Ma

Příklad 5(8) (3S)-l-Benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-benzyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf	0,57	(chloroform ku	methanolu = 10:1	) ;
NMR	(CD3	OD) :	δ 7,48 (m, 5H)	, 7,23 (m, 5H) ,	4,82 (m,	2H) ,
4,31	(s,	2H) ,	4,17 (dd, J =	8,0, 4,6 Hz, 1H)	, 3,72 (m,	2H) ,
3,40	(m,	2H) ,	2,52 (m, 2H),	2,08 (m, 2H), 2,	00 až 1,60
(m,	3H) ,	0,98	(d, J = 6,0 Hz	6H) .

Příklad 5(9) (32?) -l-Benzyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9-benzyl-l,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid

•HCl

O

01-2091-03-Ma

TLC:	Rf	0,57	(chloroform ku	methanolu =	10:1);
NMR	(CD3	OD) :	δ 7,48 (m, 5H)	, 7,23 (m,	5H) , 4,82 (m,	2H) ,
4,31	(s,	2H) ,	4,17 (dd, J =	8,0, 4,6 Hz,	1H) , 3,72 (m,	2H) ,
3,40	(m,	2H) ,	2,52 (m, 2H),	2,08 (m, 2H)	, 2,00 až 1,60
(m,	3H) ,	0,98	(d, J = 6,0 Hz	;, 6H) .

Příklad 5(10) (3 £7)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N- benzyloxykarbonyl)aminobutyl) -9-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	δ 8,01 (m,	2H)	, 7,53	(m, 3H) , 7,34	(m,	5H) ,
5,07	(s, 2H) ,	4,08 (dd,	J =	5,4, 4	,4 Hz, 1H) , 4,00 až	3,60
(m,	4H), 3,47	(m, 4H), 3	,13	(m, 4H)	, 2,56 (m, 2H) ,	2,46	(s,
3H) ,	2,25 (m,	2H) , 1,87	(m,	2H) , 1,	75 až 1,25 (m,	6H) ,	0,94

(t, J = 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma • · ·

Příklad 5(11) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N- (2-chlorfenylmethyl)oxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) :	δ 7,33 (m,	9H), 5,17 (s,	2H), 4,08	(dd,
J = 5,2, 4,8	Hz, IH), 3,80	(m, 2H), 3,65	(m, 3H), 3,39	(m,
3H), 3,14 (m,	4H) , 2,50 (m,	2H), 2,22 (m,	2H), 1,85 (m,	2H)
1,70 až 1,20	(m, 6H), 0,95	(t, J = 7,2 Hz,	3H) .

Příklad 5(12) (3£>) -1-Propyl-2,5-dioxo-3-[3-(3-(2,4,6-trimethylfenylsulfonyl)guanidino)propyl]-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma ··· · • · • · « * 4 * · · · 4 • ·»·· ·« ··

TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu =

10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,32	(m,	5H) ,	7,05	(s,	2H) ,	4,10	(m,	1H) ,
3,88	(m, 1H) , 3,67	(m,	3H) ,	3,40	(m,	4H) ,	3,18	(m,	4H) ,
2,66	(s, 6H) , 2,51	(m,	2H) ,	2,31	(s,	3H) ,	2,21	(m,	2H) ,
1,82	(m, 2H) , 1,60	(rn, 4H), 0,	96 (t	, J	= 7,2	Hz, 3H).

Příklad 6(1) až 6(32)

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 —> referenčním příkladu 4, a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2,

2V-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, odpovídajících aminových derivátů a odpovídajících aminokyselinových derivátů, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 —> referenčním příkladu 6 -> příkladu 1 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

01-2091-03-Ma

101

Příklad 6(1) l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,61	(chloroform ku	methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 7,55 (m, 2H)	, 7,40 (m, 2H) , 7,18	(m,	1H) ,
7,05	(m, 4H),	4,33 (s, 2H),	4,01 (dd, J = 7,6, 4,8	Hz,	1H) ,
3,79	(m, 2H),	, 3,60 až 3,30	(m, 4H), 2,46 (m, 2H) ,	2,17	(m,
2H) ,	1,95 až	1,40 (m, 5H), C	i,94 (m, 9H) .

Příklad 6(2) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

•HCl

O

01-2091-03-Ma ···· · · · · · ·

		102	• · · · ·		• · · ·
TLC	: Rf 0,63 (chlorofor	m ku meth	anolu	= 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ 7,47	(d, J	= 8,8	Hz, 2H)	, 7,03	(d,
J =	8,8 Hz, 2H), 4,29	(s, 2H) ,	4,04	(dd, J =	7,6, 4,	8 Hz,
1H)	, 3,83 (s, 3H), 3,74	(m, 2H),	3,55	až 3,35	(m, 4H),	2,41
(m,	2H) , 2,15 (m, 2H) ,	1,85 až	1,55	(m, 7H) ,	1,55 až	1,42
(m,	3H), 1,42 až 1,30	(m, 3H) ,	1,30	až 1,10	(m, 2H),	1,08
sz az	0,80 (m, 5H).

Příklad 6(3) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-allyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

(chloroform ku methanolu

TLC: Rf 0,57

10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,04

J = 8,4 Hz, 2H), 6,06 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,28 (m,

4,59 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 3,77 (m, 2H), 3,55 až 3,35 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,16 (m, 2H) , 1,90 až 1,60 (m, 7H) , 1,60 až 1,45 (m, 2H) , až 1,30 (m, 2H), 1,30 až 1,10 (m, 3H), 1,10 až 0,80 (m, (d, 2H) , 1H) ,

1,45

5H)

01-2091-03-Ma

103

Příklad 6(4) (3S)-l-Propyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,	65 až 7,45	(m,	5H), 4,33	(s,	2H), 4,03	(dd,
J = 7,8, 5,2 Hz,	1H), 3,85	(m,	2H), 3,62	(m,	2H), 3,44	(m,
2H), 2,59 (m, 2H)	, 2,43 (s,	3H)	, 2,41 (s,	3H)	, 2,20 (m,	2H) ,

1,81 (m, 1H) , 1,71 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,00 až 0,90 (m,

9H) .

Příklad 6(5) (32?) -l-Propyl-9- (3,5-dimethyl-l-f enylpyrazol-4-ylmethyl) 2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspíro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · • · ·

01-2091-03-Ma

104

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,65 až 7,45 (m,	5H), 4,33	(s,	2H) ,	4,03	(dd,
J = 7,8, 5,2 Hz, 1H), 3,85 (m,	2H), 3,62	(m,	2H) ,	3,44	(m,
2H), 2,59 (m, 2H), 2,43 (s, 3H)	, 2,41 (s,	3H)	, 2,20	1 (m,	2H) ,
1,81 (m, 1H) , 1,71 (m, 2H) , 1,	64 (m, 2H) ,	1,	00 až	0,90	(m,

9H) .

Příklad 6(6)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-fenylmethyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,64 až 7,44 (m, 5H) , 4,36 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,77 (m, 2H) , 3,55 až 3,35 (m, 4H) ,

01-2091-03-Ma

105

2,60	az	2,30	(m, 2H), 2,17	(m,	2H)	, 1,95	až 1,75 (m, 1H),
1,75	až	1,60	(m, 2H), 1,60	až 1,	,45	(m, 2H)	, 1,45 až 1,20 (m
2H) ,	1,	10 až	0,80 (m, 9H).

Příklad 6(7)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)- 9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

TLC:	Rf 0,41 (chloroform ku
NMR	(CDC13) : δ 7,45	až 7,28
2H) ,	4,14 (m, 2H),	3,96 (m,
3,26	(m, 2H) , 1,99	až 1,14

methanolu = 20:1);

(m, 5H) , 6,31 (m, 1H), 5,15 (s,

1H), 3,63 (m, 1H), 3,44 (m, 1H) (m, 11H), 1,02 až 0,88 (m, 9H).

Příklad 6(8)

1-Butyl-2,5-dioxo-3 -cyklohexylmethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

106

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CDC1₃) : δ 7,40 až 7,29 (m, 5H) , 5,98 (m, 1H) , 5,15 (s,

2H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,43 (m, 1H)

3,26 (m, 2H) , 2,03 až 1,81 (m, 4H) , 1,80 až 1,60 (m, 5H) ,

1,60 až 1,10 (m, 10H), 1,10 až 0,85 (m, 5H).

Příklad 6(9) l-Benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,45 až 7,12 (m, 8H), 7,10 až 6,98 (m, 4H), 4,82 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,18 ,65

3H)

01-2091-03-Ma : ··; · :

•·· ·· ······· ·· ··

107 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), až 2,30 (m, 2H) , 2,20 až 2,05 (m, 2H) , 2,00 až 1,60 (m,

0,98 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

Příklad 6(10) l-Butyl-2,5-dioxo-3-propyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1, -triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ,9-

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J =

7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 až 7,00 (m,

4,33 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 5,7, 4,5 Hz, 1H), 3,93 až (m, 2H) , 3,55 až 3,31 (m, 4H) , 2,47 až 2,09 (m, 4H) , až 1,68 (m, 2H), 1,61 až 1,21 (m, 6H), 1,01 až 0,90 (m,

8,7, 4H) 3,66 1,92 6H)

Příklad 6(11) l-Butyl-2,5-dioxo-3-methoxymethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

108

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7,

7,2 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 až 6,99 (m, 4H)

4,30 (s, 2H), 4,07 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 3,58 až 3,39 (m,

4H), 3,31 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,48 až 2,13 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,53 až 1,28 (m, 3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 6(12)

1-(1-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

109

NMR (CD₃OD) : δ 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,38 (dd, J = 8,4,

7,5 Hz, 2H) , 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,08 až 6,99 (m, 4H) , 4,15 (s, 2H) , 3,91 až 3,82 (m, 1H) , 3,81 až 3,65 (τη, 1H) ,

3,64 až 3,44 (m, 1H), 3,44 až 3,15 (m, 3H), 2,42 až 2,00 (m,

4H) , 1,88 až 1,56 (m, 5H) , 1,46 až 1,37 (m, 3H) , 0,99 až

0,85 (m, 9H).

Příklad 6(13)

1-(2-Methylbutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf	0,49 (chloroform ku	methanolu = 10:1);
NMR	(CD:	3OD) : δ 7,49 (d, J =	8,7 Hz, 2H), 7,39	(dd, J =	8,7,
7,2	Hz,	2H), 7,17 (t, J = 7	,2 Hz, 1H), 7,08 až	6,94 (m,	. 4H)
4,27	(s	, 2H), 4,04 (dd, J =	=8,4, 4,5 Hz, 1H),	3,83 až	3,21
(m,	6H)	, 2,45 až 2,12 (m,	4H) , 1,92 až 1,56	(m, 4H) ,	1,42
(m,	1H)	, 1,14 (m, 1H) , 1,00	až 0,83 (m, 12H).

01-2091-03-Ma • · · ·

110

Příklad 6(14)

1-(2-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7,

7,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, ÍH), 7,13 až 7,04 (m, 4H) 4,28 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, ÍH) , 3,81 až 3,54 (m, 2H) , 3,52 až 3,21 (m, 4H) , 2,46 až 2,11 (m, 4H), 2,00 až 1,57 (m, 4H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 0,90 (d,

J = 6,3 Hz, 3H) , 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .

Příklad 6(15)

1-(2-Dimethylaminoethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · · ·

01-2091-03-Ma »» ··* *· • C. ··

111

CH,

TLC: Rf 0,87 (chloroform ku methanolu ku 28%

NH₄OH = 80:10:1);

NMR	(CD3OD) : 8 7,60 (d,	J	= 8,7 Hz, 2H), 7,39	(dd, J =	8,7,
7,5	Hz, 2H) , 7,17 (t, J	=	7,5 Hz, 1H), 7,07 až	6,99 (m,	4H)
4,33	(s, 2H), 4,07 (dd,	J	= 8,4, 4,8 Hz, 1H),	3,99 až	3,63
(m,	4H), 3,53 až 3,42 1	(m,	2H), 3,32 až 3,21	(m, 2H) ,	2,99
(s,	3H) , 2,96 (s, 3H) ,	2,	70 až 2,49 (m, 2H),	2,30 až	2,10
(m,	2H) , 1,93 až 1,56 (m,	3H), 0,94 (d, J = 6,	6 Hz, 6H)

Příklad 6(16)

1-(2-Methoxyethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

NH

CH₃ • HCl

H,C

01-2091-03-Ma ··· · ···· • · · · · · ···· · • · ·· ···· ··· · · ······· ·· ··

112

TLC:	Rf	0,40	(chloroform	1 ku methanolu	= 10:1);
NMR	(CD;	3OD) :	δ 7,47 (d,	J = 8,7 Hz, 2H), 7,39	(dd,	J =	8,7,
7,5	Hz,	2H) ,	7,17 (t, J	= 7,5 Hz, 1H)	, 7,09 až	6,99	(m,	4H)
4,25	(s	, 2H)	, 4,03 (dd,	J = 7,8, 4,8	Hz, 1H),	3,75	az	3,34
(m,	8H)	, 3,3	1 (s, 3H) ,	2,48 až 2,28	(m, 2H) ,	2,25	až	2,06
(m,	2H)	, 1,90 až 1,57	(m, 3H), 0,94	(d, J =	6,3	Hz,	3H) ,
0,93	(d	, J =	6,3 Hz, 3H)

Příklad 6(17)

1-(2-Methylthioethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7,

7,8 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 až 6,99 (m, 4H), 4,25 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,81 až 3,49 (m, 4H), 3,48 až 3,33 (m, 2H), 2,74 až 2,51 (m, 2H), 2,39 až 2,10 (m, 7H), 1,90 až 1,56 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

113

Příklad 6(18) l-Benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:

Rf 0,55 (chloroform ku methanolu

10:1) ;

NMR (CD₃OD) : δ 7,40 až 7,15 (m,

1H) , 6,96 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz,

1H), 4,80 (m, 2H), 4,25 (s, 4H), až 3,55 (m, 2H), 3,50 až 3,30 (m, 2,20 až 2,00 (m, 2H) , 2,00 až

J = 6,4 Hz, 6H).

5H) ,	7,03	(d,	, J = 2,0	Hz,
1H) ,	6,90	(d,	, J = 8,2	Hz,
4,21	až 4,	10	(m, 3H),	3,80
2H) ,	2,60	až	2,25 (m,	2H)

1,60 (m, 3H) , 0,98 (d,

Příklad 6(19) l-Benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-benzyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

114

TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,50 až 7,15 (m, 12H) , 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,12 (S, 2H) , 4,81 (m, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 4,17 (dd,

J = 8,4, 4,8 Hz, IH), 3,70 až 3,55 (m, 2H), 3,50 až 3,35 (m, 2H) , 2,60 až 2,25 (m, 2H) , 2,20 až 2,00 (m, 2H) , 2,00 až 1,60 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

Příklad 6(20)

1-Benzyl-2,5-dioxo-3 -(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

115

NMR (CD₃OD) : δ 7,70 až 7,45 (m, 5H), 7,40 až 7,15 (m, 5H) ,

4,92 (m, 2H), 4,29 (s, 2H) , 4,20 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 3,90 až 3,65 (m, 2H), 3,65 až 3,45 (m, 2H), 2,85 až 2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,20 až 2,00 (m, 2H), 2,00 až 1,60 (m, 3H), 1,00 (d, J = 5,4 Hz, 6H).

Příklad 6(21)

1-(3-Methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,56	(chloroform ku	methanolu	= 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 7,18 (t, J =	7,8 Hz,	1H) , 7,10	v az	6,85	(m,
6H) ,	4,77 (m,	, 2H), 4,25 (s,	4H), 4,19	(m, 3H),	3,68 (m,	2H) ,
3,40	(m, 2H)	, 2,60 až 2,30	(m, 2H) ,	2,29 (s,	3H)	, 2,20	až
2,00	(m, 2H)	, 2,00 až 1,60	(m, 3H) ,	0,99 (d,	J	= 6,2	Hz,
6H) .

01-2091-03-Ma ι *· · «

116

Příklad 6(22)

1-(3-Methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,70 až 7,45 (m, 5H) , 7,18 (t, J = 7,4 Hz,

1H), 7,10 až 7,00 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,90 až 2,50 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) ,

2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,85 až 1,65 (m, 2H), 1,00 (d,

J = 5,8 Hz, 6H).

Příklad 6(23)

1-(1-Methylbutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

117

TLC: Rf 0,49, 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 až 6,99 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 3,97 až 3,79 (m, 2H), 3,78 až 3,60 (m, 1H),

3,54 až 3,33 (m, 3H), 2,47 až 2,29 (m, 2H), 2,26 až 2,03 (m,

3H) , 1,87 až 1,71 (m, 1H) , 1,70 až 1,53 (m, 3H) , 1,48 až 1,16 (m, 5H), 1,02 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 6(24)

1-(3-Methylbutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

118

NMR (CD₃OD): δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 až 7,00 (m, 4H),

4,33 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H) , 3,90 až 3,71 (m, 2H) , 3,56 až 3,34 (m, 4H) , 2,46 až 2,29 (m, 2H) , 2,28 až 2,10 (m, 2H) , 1,90 až 1,56 (τη, 4H) , 1,55 až 1,32 (m, 2H) , 1,04 až 0,85 (m, 12H).

Příklad 6(25)

1-(2-Methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-((3,5-dimethyl-l-fenyl)-4-pyrazolylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,59 až	7,41	(m,	5H), 7,26	až 7,17	(m,	1H) ,
6,99	až 6,84	(m, 3H) ,	4,74	(brs, 2H) , 4 ,	,27 (s,	2H) ,	4,19
(dd,	J = 8,4	, 4,5 Hz,	1H) ,	3,88	(s, 3H) ,	3,90 až	3,68	(m,
2H) ,	3,62 až	3,45 (m,	2H) ,	2,60	až 2,14	(m, 4H),	2,35	(s,
3H) ,	2,33	(s, 3H),	2,00	až	1,63 (m,	3H) ,	0,99	(d,

J

6,3 Hz, 6H).

01-2091-03-Ma

119

Příklad 6(26)

1-(3-Methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-((3,5-dimethyl-l-fenyl)-4-pyrazolylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,65 až 7,48 (m, 5H) , 7,20 (t, J = 8,1 Hz,

1H) , 6,85 až 6,80 (m, 2H) , 6,77 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H) ,

4,90 (brs, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,20 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz,

1H) , 3,84 až 3,65 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,65 až 3,48 (m,

2H), 2,84 až 2,56 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,19 až 2,03 (τη, 2H) , 2,00 až 1,65 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 6H) .

Příklad 6(27)

1-(2-Methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

120

TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CD3OD) : δ	7,63 až	7,46	(m, 5H), 7,18	az	7,06	(m, 3H),
6,99	až 6,91	(m, 1H) ,	4,81	(brs, 2H) , 4,	29	(s,	2H) , 4,20
(dd,	J = 8,4,	4,5 Hz,	1H) ,	3,90 až 3,66	(m,	2H) ,	, 3,63 až
3,57	(m, 2H) ,	2,75 až	2,40	(m, 2H), 2,44	(s,	3H) ,	2,40 (s,
3H) ,	2,38 (s,	3H), 2,	30 až	2,10 (m, 2H),	2,	00 až	1,65 (m,
3H) ,	0,99 (d,	J = 6,3	Hz, 6H).

Příklad 6(28)

1-(3-Methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 20:1);

01-2091-03-Ma

121

NMR	(CD3OD) :	δ 7,53 až 7,46	(m,	2H), 7,42	až	7,36	(m,	2H) ,
7,22	až 7,14	(m, 2H), 7,06 a	ž 6,	,96 (m, 7H)	, 4	,85 až	4,	65 (m
2H) ,	4,28 (s	, 2H) , 4,18 (dd,	, J	= 8,1, 4,5	Hz,	1H) ,	3,	80 až
3,62	(m, 2H)	, 3,50 až 3,30	(m,	2H), 2,58	až	2,25	(m,	2H) ,
2,29	(s, 3H)	, 2,18 až 2,04	(m,	2H) , 1,95	až	1,62	(m,	3H) ,
0,98	(d, J =	6,3 Hz, 6H).

Příklad 6(29)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,17	(d, J = 3,6 Hz,	1H), 6,85	(d,
J =	3,6 Hz, 1H), 4,53	(s, 2H) , 4,04 (dd,	J = 7,8, 4,5	Hz,
1H) ,	3,88 až 3,72 (m,	2H), 3,58 až 3,45	(m, 2H), 3,43	až
3,33	(m, 2H) , 2,87 (q	, J = 7,5 Hz, 2H) ,	2,50 až 2,30	(m,
2H) ,	2,30 až 2,08 (m,	2H), 1,83 až 1,10	(m, 17H), 1,31	(t,
J =	7,5 Hz, 3H), 1,05 až 0,85 (m, 2H), 0,	95 (t, J = 7,5	Hz,
3H) .

01-2091-03-Ma

122

Příklad 6(30) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(5-ethylfuran-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 20	:1) ;
NMR	(CD3OD) : δ 6,63 (d, J = 3,0 Hz,	1H)	, 6,14	(d,
J =	3,0 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,04 (dd,	J =	7,5, 4,5	Hz,
1H) ,	3,90 až 3,70 (m, 2H), 3,55 až 3,40	(m,	2H), 3,40	až
3,35	(m, 2H) , 2,69 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ,	2,50	až 2,30	(m,
2H) ,	2,30 až 2,10 (m, 2H), 1,85 až 1,05 (	rn, 17H), 1,25	(t,

J = 7,5 Hz, 3H), 1,05 až 0,85 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .

Příklad 6(31) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

123

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,44 až 7,35 (m,

2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, ÍH) , 7,10 až 7,00 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,16 až 4,00 (m, 2H) , 3,75 až 3,40 (m, 5H) , 3,26 až 3,09 (m, ÍH), 2,56 až 2,08 (m, 4H), 1,82 až 1,60 (m, 2H), 1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,05 až 0,89 (m, 9H).

Příklad 6(32) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((15)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);

• ·

01-2091-03-Ma ........

• · · * ··· ·· ·······

124

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,44 až 7,35 (m,

2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 až 7,00 (m, 4H), 4,33(s, 2H) , 4,16 až 4,00 (m, 2H) , 3,75 až 3,40 (m, 5H) , 3,26 až 3,09 (m, 1H) , 2,56 až 2,08 (m, 4H) , 1,82 až 1,60 (m, 2H), 1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,05 až 0,89 (m, 9H).

Příklad 7 (3S)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-allyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 9 —> referenčním příkladu 10 -> příkladu 1, a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8, N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, n-propylaminu a N-(terc.butyloxykarbonyl)-Ν'-(benzyloxykarbonyl)-L-lysinu, se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,24 (ethylacetát:hexanu - 4:1);

01-2091-03-Ma

125

NMR	(CD3OD) : δ	7,35	(m, 5H) , 6,40 (m,	1H) , 5,96 (ddt,
J =	17,2,	10,2,	5,6	Hz, 1H),	5,34	(m, 1H)	, 5,24	(m, 1H) ,
5,12	(s,	2H) , 4	, 88	(m, 1H) ,	4,62	(m, 2H)	, 4,10	(m, 2H) ,
4,00	(m,	1H) , 3	,75	(m, 1H) ,	3,36	(m, 2H)	, 3,18	(m, 3H) ,

1,94 (m, 6H) , 1,51 (m, 6H) , 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 8 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(^-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 4, a za použití sloučeniny připravené v příkladu 7 a dále purifikace kationtoměničovou pryskyřicí a sloupcovou chromatografií na silikagelu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu ku 28%

NH₄OH = 20:5:1) ;

NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,20 (m, 10H), 5,06 (s, 2H) , 4,03 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 až 3,18 (m, 4H), 3,12 (t, J = 6,6 Hz, ♦ · · *

01-2091-03-Ma

126

2H) , 3,08 až 2,98 (m, 2H) , 2,20 až 1,70 (m, 6H) , 1,70 až 1,20 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 8(1) l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Stejným postupem jako v příkladu 7 —> příkladu 8 a za použití N-(terc.butyloxykarbonyl)leucinu namísto N-(terc.butyloxykarbonyl)-Ν'-(benzyloxykarbonyl)-L-lysinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu ku triethylaminu = 18:2:1);

NMR (CD₃OD): δ 3,99 (d, J = 7,8, 4,4 Hz, 1H), 3,50 až 3,20 (m, 4H) , 3,05 až 2,85 (m, 2H), 2,10 až 1,75 (m, 5H) , 1,75 až 1,40 (m, 4H), 1,00 až 0,85 (m, 9H).

Příklad 9

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan • · · · · «

01-2091-03-Ma

127

CH<

Do roztoku sloučeniny připravené (202 mg) v methanolu (5 ml) se přidalo v příkladu 6(7) 5% palladium na uhlíku (20 mg) . Pod vodíkovou atmosférou se reakční směs míchala 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltrovala přes Celite (obchodní označení). Filtrát se zahustil a poskytl sloučeninu podle vynálezu (127 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,61

NH₄OH = 20:5:1) ;

(chloroform ku methanolu ku

28^s

NMR (CD₃OD) : δ 3,97 (dd, J = 7,8 Hz, 4,5 Hz, 1H) , 3,48 až

3,22 (m, 4H) , 3,00 až 2,90 (m, 2H) , 2,12 až 1,60 (m, 11H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 9(1) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

128

Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 6(8) namísto sloučeniny připravené v příkladu 6(7) se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu ku 28%

NH₄OH = 20:5:1) ;

NMR (CD₃OD) : δ 4,00 (dd, J = 7,8 Hz, 4,5 Hz, 1H) , 3,46 až

3,24 (m, 4H), 3,03 až 2,92 (m, 2H), 2,08 až 1,08 (m, 19H),

1,05 až 0,84 (m, 5H).

Příklad 10 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-dihydroxyboranfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

ίΓ° příkladu 8 (70 mg) se octové v dimethylformamidu

HO-B · HCl \

OH

Sloučenina připravená v rozpustila v 1% roztoku kyseliny (2 ml). Do tohoto roztoku se přidal triacetoxyborohydrid sodný (46 mg) a kyselina 4-formylfenylboritá (30 mg) . Reakční směs se míchala 46 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal 10% roztok kyseliny octové v methanolu. Tento roztok se umístil na kationtoměničovou pryskyřici (BondElut-SCX, Varian Co. Ltd., 0,6 mmol/g, 500 mg/3 ml) a pryskyřice se propláchla methanolem a kromě toho eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu. Pouze roztok, který se eluoval 10% roztokem triethylaminu v methanolu se zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 1:0 —> 30:1 —> 10:1) za vzniku sloučeniny podle vynálezu (45 mg) mající následující fyzikální data.

TLC:	Rf 0,24 (chloroform ku methanolu - 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ 7,73 (br, 2H)	, 7,52 (br, 2H),	7,32 (m, 5H),
5,03	(s, 2H), 4,36 (s, 2H),	4,05 (t, J = 4,8	Hz, 1H), 3,81
(m,	2H) , 3,46 (m, 3H) , 3,10	(t, J = 6,6 Hz,	2H), 2,37 (br,
2H) ,	2,22 (br, 2H) , 1,92 až	1,66 (m, 2H), 1,	60 až 1,28 (m,

7H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

• · · · · <

01-2091-03-Ma

130

Příklad 10(1) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(1,3-benzodioxalan-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití

2,3-(methylendioxy)benzaldehydu namísto kyseliny

4-formylfenylborité se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,32 (m, 5H) , 6,96 (m, 3H) , 6,05 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) , 4,05 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 3,98 až 3,54 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,38 (m, 3H) , 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,37 (br, 2H), 2,22 (br, 2H), 1,98 až 1,76 (m, 2H), 1,61 až 1,28 (m, 5H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 11 l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1-(1,4-benzodioxan-6-yl) ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

131

CH₃

ch₃ • HCl

O

H₃C

Pod argonovou atmosférou se do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 9 (315 mg) v dichlormethanu (5 ml) přidal 1,4-benzodioxan-6-ylmethylketon (285 mg), triethylamin (0,354 ml) a roztok chloridu titaničitého v dichlormethanu (l,0M, 0,63 ml). Reakční směs se míchala 16 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal roztok kyanoborohydridu sodného (133 mg) v methanolu (2 ml) Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (Fuji Silysia Chemical Ltd., BW235; chloroform ku methanolu = 50:1). Získaný zbytek se rozpustil v methanolu. Roztok se okyselil přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a po zahuštění poskytl sloučeninu podle vynálezu (176 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,98 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H) , 3,82 až 3,17 (m, 6H) , 2,55 až 2,04 (m, 4H) , 1,87 až 1,28 (m, 10H) , 1,04 až 0,85 (m, 9H).

01-2091-03-Ma

132

Příklad 11(1) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1-(4-fenyloxyfenyl) ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Stejným postupem jako v příkladu 11 a za použití 4-fenoxyacetofenonu namísto 1,4-benzodioxan-6-ylmethylketonu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,58, 0,62 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : 8 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,09 až 7,01 (m, 4H) 4,48 (m, IH) , 3,98 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, IH) , 3,80 až 3,17 (m, 6H) , 2,56 až 2,28 (m, 2H) , 2,28 až 2,03 (m, 2H) , 1,88 až 1,24 (m, 7H), 1,76 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 až 0,86 (m,

9H) .

Příklad 12

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

Stejným postupem jako v příkladu 11 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 9(1) namísto sloučeniny připravené v příkladu 9 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 8,4,

1,8 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,80 až 3,20 (m, 6H) , 2,50 až 2,02 (m, 4H) , 1,82 až 1,13 (m, 18H) , 1,04 až 0,83 (m, 5H).

Příklad 13 (39)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-allyl-l,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

134

Pod argonovou atmosférou se do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 7 (225 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) přidal komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (51 mg) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchala 16 h při teplotě místnosti. Reakční směs se nanesla na kationtoměničovou pryskyřici (BondElut-SCX, Varian Co. Ltd. 0,6 mmol/g, 500 mg/3 ml) a pryskyřice se propláchla methanolem a kromě toho eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (20 ml) . Pouze roztok, který se eluoval 10% roztokem triethylaminu v methanolu se zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 20:1) za vzniku sloučeniny podle vynálezu (122 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ 7,34 (m, 5 H)	, 6,00	(m,	1	H) ,	5,62	(m,	1	H) ,
5,61	(m, 1	H) , 5,06 (s, 2	H) , 4,	07	(t,	J =	5,2	Hz,	1	H) ,
3,77	(m, 4	H) , 3,44 (m, 4	H), 3,	12	(t,	J =	6,6	Hz,	2	H) ,
2,39	(m, 2	H), 2,20 (m, 2 H)	, 1,84	(m,	, 2	H) ,	1,54	(m,	4	H) ,
1,37	(m, 2	H), 0,94 (t, J =	7,2 Hz	, 3	H)

01-2091-03-Ma

135

Příklad 14 (35)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-aminobutyl)-9-fenylethyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 5(11) namísto sloučeniny připravené v příkladu 6(7) se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu ku 28%

NH₄OH = 2 0:5:1);

NMR (CD3OD): δ 7,23 (m, 5H), 4,05 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,98 (m, 3H), 2,81 (m, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,16 (m, 2H) , 1,99 (m, 1H) , 1,89 (m, 3H) , 1,53 (m, 3 H) , 1,48 (m,

3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 15 (35)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N- (4-fenyl)fenylkarbonyl)aminobutyl)-9-fenylethyl-l,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

136

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 14 (42 mg) v dichlorethanu (2 ml) se přidal diisopropylethylamin (35 μΐ) a 4-fenylbenzoylchlorid (33 mg). Reakční směs se míchala 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se nanesla na kationtoměničovou pryskyřici (BondElut-SCX, Varian Co. Ltd., 0,6 mmol/g, 500 mg/3 ml) a pryskyřice se propláchla methanolem a dále se eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (20 ml). Pouze roztok, který se eluoval 10% roztokem triethylaminu v methanolu se zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 10:0 —» 10:1). Do získané sloučeniny se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku sloučeniny podle vynálezu (66 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD)	: δ 7,89	(d, J = 8,1	Hz, 2H) ,	7,72
J = 8,1	Hz,	2H), 7,65	(d, J = 7,2	Hz, 2H) ,	7,45
J = 7,2	Hz,	2H), 7,39 až	7,26 (m, 6H)	, 4,11 (m,	ÍH) ,
až 3,71	(m,	2H) , 3,63 až	3,53 (m, 2H),	3,45 až 3,	30 (m

(d, (t,

3,86

4H)

3,07 (m, 2H), 2,42 (br, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,99 až 1,78 (m, 2H), 1,68 až 1,28 (m, 7H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

137

Příklad 16

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-methyl-9-(1-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl)-1,4,-diaza-9-azoniaspiro[5.5]undekan jodid

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 2(1) (50 mg) v chloroformu (2 ml) se přidal IN vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) . Reakční směs se míchala 10 min při teplotě místnosti. Vodná vrstva reakční směsi se odstranila. Organická vrstva se propláchla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Do roztoku získaného zbytku v acetonu (2 ml) se přidal methyljodid (118 μΐ) . Reakční směs se míchala místnosti. Reakční směs se zahustila, nechal vykrystalizovat z diethyletheru za vzniku sloučeniny podle vynálezu (58 mg) mající následující fyzikální data.

h při teplotě Získaný zbytek se

TLC: Rf 0,23(ethyl acetát ku kyselině octové ku vodě = 8:1:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,10 až 6,90 (m, 3H) , 4,60 + 4,49 (s + s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,20 až 4,00 (m, 3H), 3,70 až 3,35 (m, 4H), 3,11 + 2,99 (s + s, 3H), 2,80 až 2,30 (m, 2H), 2,30 až 2,00 (m, 2H), 1,90 až 1,10 (m, 15H), 1,10 až 0,80 (m, 5H).

« · « · · ·

01-2091-03-Ma

138

Příklad 17 (35) -3-(4-(N-Benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-2,5-dioxo-9-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-1-propyl-l,4,9-triazaspiro [5.5]undekan

NH o

k°\ r= příkladu 8 styrenoxid

Do roztoku sloučeniny připravené v (0,01 g) v 2-propanolu (0,4 ml) se přidal (10 μΐ) . Reakční směs se 4 h vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a nanesla na iontoměničovou pryskyřici (OASIS MCX, Waters, 60 mg), která se před použitím propláchla methanolem (3 ml) . Pryskyřice se propláchla methanolem (2 ml) a eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (2 ml) . Výluh se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (13 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,40 až 7,20 (m, 10H) , 5,06 (s, 2H) , 4,03 (m,

1H), 3,40 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,10-2,60 (m, 6H), 2,50 (m,

1H) , 2,40 až 2,00 (m, 2H) , 2,00 až 1,70 (m, 4H) , 1,70 až

1,20 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

139

Příklad 18 (3S) -3-(4-(N-Benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-2,5-dioxo-9-(2-oxo-2-fenylethyl)-1-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) v dimethylformamidu (0,4 ml) se přidal triethylamin (6 μΐ) a fenacylbromid (9 mg). Reakční směs se nechala 24 h stát při teplotě místnosti. Reakční směs okyselila přidáním kyseliny octové (0,4 ml). Reakční směs se nanesla na iontoměničovou pryskyřici (OASIS MCX, Waters, 120 mg) před použitím propláchnutou methanolem (6 ml). Pryskyřice se propláchla methanolem (2 ml) a eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (4 ml) . Výluh se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (12 mg) mající následující fyzikální data.

TLC:	Rf 0,33	(chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 8,01 (m, 2H) , 7,54 (m, 3H) , 7,33 (m, 5H) ,
5,05	(S, 2H)	, 4,02 (m, 1H) , 4,00 (s, 2H) , 3,44 (m, 2H) ,
3,12	(t, J =	6,6 Hz, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,40 až 2,10 (m,
2H) ,	2,00 až	1,70 (m, 5H) , 1,68 až 1,20 (m, 7H) , 0,94 (t,

J = 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma (3S)-1-(2-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-allyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

140

Příklad 19

Do suspenze pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (300 mg) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) a methanolu (1,5 ml) se přidal N-allyloxykarbonyl-4-piperidon (403 mg), isobutylamin (0,22 ml) a N-(terč.butyloxykarbonyl)-L-alanin (381 mg) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchala 20 h při 65°C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a pryskyřice se jímala filtrací. Získaná pryskyřice se propláchla tetrahydrofuranem (3 ml x 4) a dichlormethanem (3 ml x 5) a vysušila. Získala se pryskyřice (3 84 mg) . Do suspenze získané pryskyřice (146 mg) v 1,5M roztoku 2,6-lutidinu v dichlormethanu 1M roztok trimethylsilyltrifluordichlormethanu (2 ml) . Vše se min míchalo při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltrovala a pryskyřice se propláchla dichlormethanem (2 ml x 3). Získaná pryskyřice se suspendovala v 1,5M roztoku 2,6-lutidinu v dichlormethanu (2 ml) a přidal se 1M roztok trimethylsilyltrifluormethansulfonátu v dichlormethanu (2 ml) . Reakční směs se míchala 3 0 min při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dichlormethanem (2 ml x 4), methanolem (2 ml x 4) a dichlormethanem (2 ml x 4) a po vysušení (2 ml) se přidal methansulfonátu v

01-2091-03-Ma

141 poskytla pryskyřici. Získaná pryskyřice se suspendovala v 1,25M roztoku kyseliny octové v toluenu (2 ml). Reakční směs se míchala 20 h při 90°C. Reakční směs se přefiltrovala a pryskyřice se propláchla toluenem (2 ml x 3) a methanolem (2 ml x 4). Filtrát se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (19 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);

MS (ESI, poz., 20 V): 388 (M + H)⁺;

HPLC podmínka: F;

HPLC retenční doba: 3,40 min;

NMR (CD₃OD) : δ 5,98 (ddt, J = 15,8, 10,4, 5,4 Hz, 1H) , 5,30 (m, 1H) , 5,21 (m, 1H) , 4,59 (m, 2H) , 4,20 až 4,00 (m, 3H) ,

3,85 až 3,60 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 14,2, 8,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 14,2, 7,2Hz, 1H) , 2,10-1,70 (m, 5H) , 1,43 (d,

J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,2 Hz, 6H).

Příklad 19(1) (3S)-1-(2-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · acetát

Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (200 mg),

01-2091-03-Ma

142

N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg), isobutylaminu (0,123 ml) a N- (terč.butyloxykarbonyl) -L-alaninu (235 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (50 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);

MS (ESI, poz., 20 V): 358 (M + H)⁺;

HPLC podmínka: F;

HPLC retenční doba:3,14 min;

NMR	(CD3OD)	: δ	7,40	až 7,20	(m,	5H) , 4,15 (q, J	= 6,8	Hz,
1H) ,	3,65	(m,	1H) ,	3,55 až	3,35	(m, 3H), 3,25 až	3,05	(m,
3H) ,	3,05 ,	až 2	,90	(m, 3H) ,	2,50	až 2,05 (m, 4H),	1,98	(s,
3H) ,	1,92	(m,	1H)	, 1,43	(d, J	= 6,8 Hz, 3H) ,	0,92	(t,

J = 6,4 Hz, 6H).

Příklad 19(2) (3S)-1-(2-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl) aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · acetát

• ch₃cooh

01-2091-03-Ma

143

Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (2 00 mg) ,

N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg), isobutylaminu (0,123 ml) a N- (terc.butyloxykarbonyl)-Ν' -(benzyloxykarbonyl) -L-lysinu (472 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (71 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

MS (ESI, poz., 20 V): 549 (M + H)⁺;

HPLC podmínka: F;

HPLC retenční doba: 3,49 min;

NMR	(CD3OD): δ 7,40	až	7,20	(m, 10H), 5,06 (s, 2H), 4,10	(m
1H) ,	3,67 (m, 1H),	3,	60 až	3,40 (m, 3H), 3,28 až 3,05	(m,
5H) ,	3,05 až 2,90	(m,	3H) ,	2,50 až 2,10 (m, 4H), 1,98	(s,
3H) ,	2,05 až 1,70	(m,	3H) ,	1,65 až 1,20 (m, 4H), 0,92	(t,

J = 6,2 Hz, 6H).

Příklad 19(3) (35)-1-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 acetát

• 2CH₃COOH

01-2091-03-Ma

144

Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (2 00 mg) ,

N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg) , 4-amino-l-benzylpiperidinu (0,253 ml) a N- (terc.butyloxykarbonyl)-L-alaninu (235 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (41 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,10 (chloroform ku methanolu = 10:1);

MS (ESI, poz., 20 V): 475 (M + H)⁺;

HPLC podmínka: F;

HPLC retenční doba: 3,09 min;

NMR	(CD3OD) : δ 7,47 (m	, 5H), 7,	,40	až	7,20 (m, 5H), 4,19	(s,
2H) ,	4,	00 (q, J = 6,8	Hz, 1H),	, 3	, 80	až 3,53 (m, 4H),	3,53
až 3	,35	(m, 4H), 3,30	až 3,15	(m,	2H)	, 3,15 až 2,90 (m,	3H)
2,55	až	2,30 (m, 3H),	2,30 až	2,	00	(m, 2H) , 1,98 (s,	6H) ,
1,85	až	1,70 (m, 3H),	1,42 (d,	J	= 7,	0 Hz, 3H).

Příklad 19(4) (39) -1-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 acetát

01-2091-03-Ma

Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (200 mg),

N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg), 4-amino-1-benzylpiperidinu (0,253 ml) a N- (terc.butyloxykarbonyl)-Ν' -(benzyloxykarbonyl)-L-lysinu (472 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (33 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,12 (chloroform ku methanolu - 10:1);

MS (ESI, poz., 20 V): 666 (M + H)⁺;

HPLC podmínka: F;

HPLC retenční doba: 3,36 min;

NMR (CD₃OD): δ 7,46 (m, 5H), 7,40 až 7,20 (m, 10H), 5,03 (s

2H), 4,19 (s, 2H) , 3,99 (m, 1H), 3,80 až 3,40 (m, 6H), 3,30 až 2,85 (m, 9H) , 2,50 až 2,10 (m, 6H) , 1,98 (s, 6H) , 1,95 až 1,60 (m, 4H), 1,60 až 1,40 (m, 4H).

01-2091-03-Ma

146

Příklad 19(5) (3S)-1-(2,2-Difenylpropyl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · acetát

Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (200 mg), N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg), 2,2-difenylpropylaminu (307 mg) a N- (terc.butyloxykarbonyl)-L-alaninu (235 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (22 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1); MS (ESI, poz., 20 V): 496 (M + H)⁺;

HPLC podmínka: F;

HPLC retenční doba: 3,58 min;
NMR	(CD3OD): δ	7,40	až 7,10 (m, 15H),	4,79 (m,	1H) ,	4,16 (m
1H) ,	3,93 (m,	1H) ,	3,71 (s, 2H), 3,23	(m, 1H) ,	. 3,10	až 2,80
(m,	5H), 1,98	(s,	3H) , 1,95 až 1,82	(m, 2H) ,	1,70	až 1,15
(m,	1H), 1,58	(s,	3H), 1,49 (d, J =	6,8 Hz,	3H) , 0	,70 (m,

1H) .

» · · · · *

01-2091-03-Ma

147

Příklad 19(6) (3S)-1-(2,2-Difenylpropyl)-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · acetát

Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (200 mg),

N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg), 2,2-difenylpropylaminu (307 mg) a N- (terč. butyl oxykarbonyl) -Ν' - (benzyloxykarbonyl) -L-lysinu (472 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (18 mg) mající následující fyzikální data.

MS (ESI, poz., 20 V): 687 (M + H)⁺;

HPLC podmínka: F;

HPLC retenční doba: 3,80 min;

TLC:	Rf 0,46 (	chloroform ku	methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ	7,40 až 7,00	(m, 20H), 5,06 (s,	2H) ,	4,	16 (m,
1H) ,	3,93 (m,	1H), 3,70 (s,	2H), 3,55 (m, 1H),	3,30	až	3,10
(m,	2H), 3,10	až 2,80 (m,	6H) , 1,98 (s, 3H) ,	1,95	až	1,85
(m,	2H), 1,80	(s, 3H), 1,70	až 1,30 (m, 8H).

01-2091-03-Ma

148

Příklad 19(7) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-benzyloxyfenylmethyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · acetát

Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (0,5 g),

N-(2-fenylethyl)-4-piperidonu (0,32 g), n-propylaminu (0,13 ml) a N-(terč.butyloxykarbonyl)-C-benzyl-L-tyrosinu (0,58 g) se získala sloučenina podle vynálezu (68 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,50 až 7,10 (m, 10H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz,

2H) , 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,07 (s, 2H) , 4,31 (m, 1H) ,

3,68 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H) , 3,28 až 3,13 (m, 4H) , 3,13 až

2,80 (m, 6H), 2,30 až 2,00 (m, 2H), 1,80 až 1,35 (m, 4H),

0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 20 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(2,4,6-trimethoxybenzyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) v dichlorethanu (0,2 ml) se přidal 2,4,6-trimethoxybenzaldehyd (0,013 g), triacetoxyborohydrid sodný (0,015 g) a dimethylf ormamid (0,2 ml). Reakční směs se míchala 50 h při teplotě místnosti. Reakční směs se nanesla na iontoměničovou pryskyřici (OASIS MCX, Waters, 60 mg) před použitím propláchnutou methanolem (3 ml) . Pryskyřice se propláchla methanolem (2 ml) a eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (2 ml) . Výluh se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (4,4 mg) mající následující fyzikální data.

TLC:	Rf 0,33	(chloroform ku methanolu = 10:1) ;
NMR	(CD3OD):	δ 7,33 (m, 5H) , 6,21 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) ,
4,00	(m, 1H)	, 3,80 (s, 9H) , 3,59 (s, 2H) , 3,40 (m, 2H) ,
3,11	(t, J =	: 6,6 Hz, 2H) , 3,05 až 2,75 (m, 4H) , 2,40 až
2,00	(m, 2H)	, 2,00 až 1,70 (m, 4H) , 1,65 až 1,25 (m, 6H) ,
0,90	(t, J =	7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

150 ·· 0000

00 0 00 00 0 0 00 0 · · 0 · ··· · 0 0 0 0 • ··· · · · 0 0 · 0 0 0 0 · 0 0 0 0 •00 00 000 0000 00 00

Příklad 20(1) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(2,2-dimethylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Stejným postupem jako v příkladu 2 0 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) a pivalaldehydu (8 μΐ) se získala sloučenina podle vynálezu (2,5 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,33 (m, 5H) , 5,06 (s, 2H) , 4,02 (m, 1H) , 3,50 až 3,30 (m, 2H), 3,20 až 3,00 (m, 4H), 3,00 až 2,60 (m 4H) , 2,20 až 2,00 (m, 2H) , 1,90 až 1,70 (m, 3H) , 1,70 až 1,20 (m, 7H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H).

Příklad 21 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(3-fenylpropanoyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) v dichlorethanu (0,2 ml) se přidal diisopropylethylamin (6 μΐ) , 3-fenylpropanoylchlorid (5 μΐ) . Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs se vedla kolonou naplněnou kopolymerem aminomethylovaného polystyrenu a 2 % divinylbenzenu (NovaBiochem, AM pryskyřice, 50 mg). Pryskyřice se propláchla dichlorethanem a přefiltrovala. Filtrát se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (14 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7	,40	az	7,10 (m, 10H) , 5,06	(s,	2H) ,	4,03 (m,
1H) ,	3,70 až	3,	55 1	[m,	2H) , 3,28 až 3,00	(m,	5H) ,	3,00 až
2,80	(m, 3H)	, 2	, 80	až	2,60 (m, 2H), 2,00	až	1,65	(m, 6H) ,
1,65	až 1,40	(m,	6H)	r	0,90 (t, J = 7,2 Hz,	3H)

Příklad 21(1) (35)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-benzensulfonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

152

Stejným postupem jako v příkladu 21 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) , diisopropylethylaminu (6 μΐ) a benzensulfonylchloridu (4,5 μΐ) se získala sloučenina podle vynálezu (16 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,80 (m, 2H) , 7,63 (m, 3H) , 7,33 (m, 5H) ,

5,04 (s, 2H) , 3,98 (t, J = 4,8 Hz, ÍH) , 3,60 až 3,35 (m,

2H) , 3,28 až 2,90 (m, 6H) , 2,20 až 1,65 (m, 6H) , 1,65 až

1,20 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 21(2) (3S)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-benzylaminokarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

153

Stejným postupem jako v příkladu 21 a sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) isokyanátu (4 μΐ) se získala sloučenina podle (16 mg) mající následující fyzikální data.

za použití a benzylvynálezu

TLC: Rf 0,45 (chloroform ku

NMR	(CD3OD): δ 7,40	V az	7,10
2H) ,	4,10 až 3,90	(m,	3H) ,
3,00	(m, 4H) , 2,10	v az	1,70
0,87	(t, J = 7,4 Hz	, 3H) .

methanolu = 10:1);
(m, 10H), 5,05	(s, 2H),	4,37 (s
3,60 až 3,45	(m, 2H) ,	3,30 až
(m, 6H), 1,65	až 1,20	(m, 6H) ,

Příklad 22 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(3-fenylpropanoyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma • · • · · · ·

154

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 14 (5 mg) v dichlorethanu (0,5 ml) se přidal pyridin (2 μΐ) a

3-fenylpropanoylchlorid (4 μΐ). Reakční směs se míchala 3 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal methanol a směs se nanesla na iontoměničovou pryskyřici (OASIS MCX, Waters, 60 mg) před použitím propláchnutou methanolem (3 ml) . Pryskyřice se propláchla methanolem (2 ml) a eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (2 ml) . Výluh se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (1,6 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,40	až	7,10	(m, 10H), 4,03	(m,	1H) ,	3,60	az
3,30	(m, 2H), 3,14	(m,	2H) ,	3,06 až 2,90	(m,	3H) ,	2,90	až
2,75	(m, 4H), 2,75	v az	2,60	(m, 3H), 2,45	(t	, J =	= 7,4	Hz,
2H) ,	2,30 až 2,00	(m,	2H) ,	2,00 až 1,70	(m,	4H) ,	1,70	>✓ az
1,20	(m, 6H), 0,93	(t,	J = 7	,2 Hz, 3H).

Příklad 22(1) (3S)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-benzensulfonylaminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

155

H₃C

.....i

NH \

O=S;

Stejným postupem jako v příkladu 22 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 14 (5 mg) , pyridinu (2 μΐ) a benzensulfonylchloridu (3 μΐ) se získala sloučenina podle vynálezu (4,4 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,84 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,34 až 7,10 (m,

5H) , 4,01 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,55 až 3,30 (m, 2H) , 3,05 až 2,90 (m, 3H), 2,90 až 2,75 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 3H), 2,30 až 2,00 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H), 1,88 až 1,70 (m, 2H) , 1,70 až 1,20 (m, 6H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Příklad 22(2) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzylkarbamoyl)aminobutyl) -9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

za použití (5 mg) a podle

Stejným postupem jako v příkladu 22 <

sloučeniny připravené v příkladu 14 benzylisokyanátu (3 μΐ) se získala sloučenina vynálezu (7 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,40 až 7,10 (m, 10H) , 4,30 (s, 2H) , 4,04 (t,

J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 až 3,30 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 3,05 až 2,90 (m, 3H) , 2,90 až 2,75 (m, 3H) , 2,75 až 2,60 (m, 2H) , 2,35 až 2,05 (m, 2H), 2,02 až 1,70 (m, 4H) , 1,70 až 1,20 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Příklad 23 l-Cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenoxyfenyl)-1,3,9-triazaspiro[5.5]undekan · acetát

01-2091-03-Ma

157

Do suspenze pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 (0,5 g) v tetrahydrofuranu a methanolu (1:1;

ml) se přidal N-allyloxykarbonyl-4-piperidon (0,396 g) , cyklopropylmethylamin (0,189 ml) a N-(terč.butyloxykarbonyl)leucin (0,542 g) a vše se míchalo 18 h při 65°C. Reakční roztok se ochladil na teplotu místnosti a pryskyřice se jímala filtrací. Získaná pryskyřice se propláchla dimethylformamidem (5 ml x 2) , dichlormethanem (5 ml x 2), methanolem (5 ml x 2) a dichlormethanem (5 ml x 2). Do suspenze získané pryskyřice v dichlormethanu (5 ml) se přidala kyselina octová (0,149 ml), hydrid tributylcínu (0,351 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiový (0) komplex (50 mg) a vše se míchalo 6 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dichlormethanem (5 ml x 4) a dimethyl formamidem (5 ml x 3) . Získaná pryskyřice se suspendovala v 1% roztoku kyseliny octové v dimethylformamidu (5 ml) a přidal se 4-fenyloxybenzaldehyd (0,252 g) a triacetoxyborohydrid sodný (0,277 g) . Vše se míchalo 15 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakční směsi a propláchla methanolem (5 ml x 1), dimethyl formamidem (5 ml x 3) , methanolem (5 ml x 4) a dichlormethanem (5 ml x 4) . Získaná pryskyřice se suspendovala v 50% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (5 ml) a míchala 5 min při teplotě místnosti.

01-2091-03-Ma • · · · • ·

158

Reakční roztok se přefiltroval a získaná pryskyřice se suspendovala v 50% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (5 ml) a míchala 30 min při teplotě místnosti. Pryskyřice získaná odfiltrováním z reakčního roztoku se propláchla dichlormethanem (5 ml x 3) a 1,25M roztokem kyseliny octové v toluenu (5 ml x 3) . Získaná pryskyřice se suspendovala v 1,25M roztoku kyseliny octové v toluenu (5 ml) a míchala 23 h při 90°C. Reakční roztok se přefiltroval. Získaná pryskyřice se propláchla směsí chloroformu a methanolu (1:1; 2 ml x 2) . Filtrát a průplachy se zahustily za vzniku sloučeniny podle vynálezu (274 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,49 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H) ,

7,04 (m, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H),

3,78 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 2,45 až 2,10 (m,

4H), 1,98 (s, 3H, CH3COOH), 1,97 až 1,58 (m, 4H), 0,94 (d,

J = 6,0 Hz, 6H) , 0,51 (m, 2H), 0,36 (m, 2H) .

Příklad 23(1)

1-(Thiofen-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenoxyfenyl)-1,3,9-triazaspiro[5.5]undekan · acetát

• ch₃cooh o

01-2091-03-Ma

159

Stejným postupem jako v příkladu 23 a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 (0,5 g), N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu (0,396 g), thiofen-2-ylmethylaminu (0,205 ml) a N- (terč.butyloxykarbonyl)leucinu (0,542 g), 4-fenoxybenzaldehydu (0,252 g) se získala sloučenina podle vynálezu (274 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,48 (m, 2H)	, 7,39	(m, 2H), 7,28	(m,	1H) ,
7,18	(m, 2H)	, 7,04 (m, 4H)	, 6,91	(m, 1H) , 4,86	(s,	2H) ,
4,32	(s, 2H),	4,12 (dd, J =	8,1, 4,	5 Hz, 1H), 3,77	(m,	2H) ,
3,49	(m, 2H) ,	2,60 až 2,30	(m, 2H)	, 2,19 (m, 2H),	1,98	(s,

3H), 1,97 až 1,58 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

Příklad 24(1) až 24(119)

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -> referenčním příkladu 4 a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, za použití odpovídajících sloučenin namísto n-propylaminu a N-(terc.butyloxykarbonyl)leucinu, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 -4 referenčním příkladu 6 ->

příkladu 1 a za použití odpovídající sloučeniny namísto

3,5-dimethyl-1-fenyl-4-formylpyrazolu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

01-2091-03-Ma • · · ·

160

Příklad 24(1) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(4-methoxyfenylmethyl) -9-cyklohexylmethyl-l,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

och₃

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD)	: δ 7,06 (d,	J = 9,0	Hz,	2H) ,	6,84 (d,
J = 9,0 Hz,	2H) , 4,31 (dd,	J = 4,5,	3,6	Hz, 1H)	, 3,82 až
3,67 (m, 4H)	, 3,49 až 3,30	(m, 3H) ,	3,	25 (dd,	J = 13,8,
3,6 Hz, 1H) ,	3,23 až 3,10 1	(m, 2H) , 2	,95	až 2,87 (m, 2H),
2,87 (dd, J =	= 13,8, 4,5 Hz,	1H), 2,31	(m,	1H), 2,	05 (m, 1H)

1,91 až 1,64 (m, 7H), 1,56 až 1,14 (m, 7H), 1,09 až 0,91 (m,

5H), 0,26 (m, 1H).

Příklad 24(2) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-chlorfenyl)thiofen-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 (d,

J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 3,6 Hz, ÍH), 7,34 (d, J = 3,6 Hz, ÍH), 4,61 (brs, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, ÍH) , 3,95 až 3,72 (m, 2H) , 3,65 až 3,50 (m, 2H) , 3,44 až

3,34 (m, 2H) , 2,50 až 2,12 (m, 4H) , 1,89 až 1,45 (m, 5H) , 1,45 až 1,28 (m, 2H), 1,13 až 0,89 (m, 9H).

Příklad 24(3) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-methoxyfenyl)thiofen-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

162

NMR (CD₃OD) : δ 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,33 až 7,26 (m, 2H) , 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,58 (brs, 2H) , 4,01 (dd,

J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,93 až 3,71 (m, 5H), 3,64 až 3,50 (m, 2H) , 3,44 až 3,34 (m, 2H) , 2,49 až 2,12 (m, 4H) , 1,90 až 1,45 (m, 5H), 1,45 až 1,28 (m, 2H), 1,03 až 0,88 (m, 9H).

Příklad 24(4)

1-((2B)-2-Butenyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,44 až 7,35 (m,

2H) , 7,22 až 7,14 (m, 1H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,10 až 7,00 (m, 2H), 5,75 až 5,60 (m, 1H), 5,52 až 5,38 (m, 1H),

4,33 (s, 2H) , 4,15 až 3,93 (m, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8,

4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,66 (m, 2H) , 3,55 až 3,42 (m, 2H) , 2,52 až 2,35 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až 1,57 (m, 3H) , 1,65 (dd, J = 6,3, 1,5 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz,

3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

163

Příklad 24(5)

1-(Furan-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,43 až 7,36 (m,

3H) , 7,18 (t, J = 7,2 Hz, IH) , 7,09 až 6,99 (m, 4H) , 6,33 (m, IH) , 6,28 (d, J = 3,0 Hz, IH) , 4,69 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H), 4,08 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, IH), 3,87 až 3,72 (m, 2H),

3,57 až 3,42 (m, 2H) , 2,65 až 2,38 (m, 2H) , 2,30 až 2,12 (m,

2H) , 1,90 až 1,56 (m, 3H) , 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 24(6)

1-(Thiofen-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,43 až 7,34 (m, 2H) , 7,27 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz,

1H) ,	7,09	až 7,00	(m,	5H), 6,91 (dd,	J =	5,1, 3,3	Hz, 1H),
4,92	(brs	, 2H), 4,	32	(s, 2H) , 4,11	(dd,	J = 7,8,	4,5 Hz,
1H) ,	3,84	až 3,66	(m,	2H), 3,53 až	3,41	(m, 2H) ,	2,68 až
2,46	(m,	2H), 2,23	\z az	2,06 (m, 2H),	1,95	až 1,59	(m, 3H) ,

0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Příklad 24(7)

1-Cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 20:1)

01-2091-03-Ma

165

NMR	(CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz,	2H) , 7,43 až	7,35 (m,
2H) ,	7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,08	až 7,00 (m,	4H), 4,33
(s,	2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,	1H), 3,87 až	3,68 (m,
2H) ,	3,56 až 3,43 (m, 2H) , 3,46 až	3,35 (m 2H)	, 2,56 až
2,35	(m, 2H) , 2,23 až 2,12 (m, 2H) ,	1,95 až 1,58	(m, 3H) ,
1,10	až 0,95 (m, 1H) , 0,95 (d, J =	6,6 Hz, 6H) ,	, 0,56 až
0,45	(m, 2H), 0,42 až 0,34 (m, 2H).

Příklad 24(8)

1- (2-Fluorfenylmethyl) -2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,43	(chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) :	δ 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,42 až 7,34 (m,
2H) , 7,32 až	7,21 (m, 1H) , 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,14
až 7,06 (m, 3H), 7,06 až 6,98 (m, 4H), 4,80 (brs, 2H), 4,30
(s, 2H) , 4,18 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H) , 3,86 až 3,68 (m,
2H), 3,50 až	3,35 (m, 2H) , 2,50 až 2,30 (m, 1H) , 2,30 až
2,14 (m, 3H)	, 1,94 až 1,62 (m, 3H) , 0,97 (d, J = 6,3 Hz,
6H) .

01-2091-03-Ma • · ·

166

Příklad 24(9)

1-(3-Methyl-2-butenyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,43 až 7,35 (m,

2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,09 až 7,00 (m, 4H) , 4,97 (br, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 4,20 až 4,00 (m, 2H) , 4,02 (dd,

J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,90 až 3,68 (m, 2H), 3,55 až 3,45 (m, 2H) , 2,52 až 2,32 (m, 2H) , 2,30 až 2,08 (m, 2H) , 1,90 až

1,56 (m, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 0,94 (d,

J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 24(10) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(chinolin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ··· · ···· • ···· · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··

167

01-2091-03-Ma

TLC: Rf	0,25	(chloroform	ku methanolu	= 20	:1) ;
NMR (C	D3OD)	: δ 9,52	(d, J = 1,5	Hz,	1H)	/	9,35	(d,
J = 1,5	Hz,	1H), 8,35	(d, J = 8,7	Hz,	1H)	/	8,27	(d,
J = 8,7	Hz,	1H) , 8,24 až	8,16 (m, 1H),	. 8,0	i4 až	7,	96 (m,	1H) ,
4,76 (s	, 2H)	, 4,03 (dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,	1H) ,	4,	00 až	3,85

(m, 2H) , 3,68 až 3,55 (m, 2H) , 3,55 až 3,43 (m, 2H) , 2,76 až 2,56 (m, 2H) , 2,27 až 2,05 (m, 2H) , 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,05 až 0,83 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 24(11) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(benzyloxykarbonylmethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCI

O

O

01-2091-03-Ma

168

TLC: Rf 0,74 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR (CD₃0D) : δ 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,40 (t,

J = 7,5 Hz, 2H) , 7,33 (m, 5H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ,

7,05 (m, 4H) , 5,12 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,31 (m, 1H) ,

3,88 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 3,50 až 3,35 (m, 4H) , 3,08 (dd, J = 17,7, 4,8 Hz, 1H) , 2,86 (dd, J = 17,7, 3,0 Hz, 1H) ,

2,34 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) , 1,36 (m, 2H) ,

0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 24(12)

1-(3-Methyl-2-butenyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 8,1,

2,1 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,96 (m, 1H) , 4,26

(s, 4H),	4,22 (s, 2H), 4,10 až	4,00	(m, 3H), 3,84 až	3,68
(m, 2H) ,	3,52 až 3,40 (m, 2H),	2,43	až 2,08 (m, 4H),	1,84
až 1,42	(m, 13H) , 1,38 až 1,12	(m,	4H) , 1,04 až 0,85	(m,

2H) .

01-2091-03-Ma l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-((2E)-3-fenyl-2-propenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

169

Příklad 24 (13)

CH,

TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃0D) : δ 7,53 až 7,48 (m, 2H) , 7,30-7,40 (m, 3H) ,

6,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,2, 8,1 Hz, 1H),

4,07 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H),

3,86 až 3,75 (m, 2H), 3,60 až 3,52 (m, 2H), 3,42 až 3,34 (m, 2H), 2,42 až 2,18 (m, 4H), 1,82 až 1,14 (m, 15H), 0,96 (t,

J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).

Příklad 24(14) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(1,1-dimethylethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

170

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ	7,54	(d, J = 8,	5 Hz,	2H), 7,39 (m,	2H) ,	7,18
(t,	J = 7,5 Hz	, 1H)	, 7,08 až	7,02	(m, 4H), 4,34	(s,	2H) ,
3,88	(m, 2H) ,	3,62	(s, 1H) ,	3,46	(m, 4H) , 2,45	(m,	2H) ,

2,13 (m, 2H), 1,66-1,47 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,02 (s, 9H)

0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 24(15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(1,1-dimethylethyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma • ·

171

NMR (CD3OD): δ 7,07 (m, ÍH), 6,	99 (d, J = 8,0	Hz, ÍH),	6,91
(d, J = 8,0 Hz, ÍH) , 4,26 (m,	4H), 4,24 (s,	2H), 3,83	(m,
2H), 3,62 (s, ÍH), 3,45 (m, 4H)	, 2,42 (m, 2H)	, 2,11 (m,	2H)
1,64 až 1,5 (m, 2H) , 1,38 (m,	2H), 1,01 (s,	9H), 0,95	(t,
J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 24(16) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylthiazol-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,67 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) :	δ 7,34 (s, ÍH),	4,73 (s,	2H) ,	4,01	(dd,
J = 8,0, 4,5	Hz, ÍH), 3,93 (m,	2H), 3,65	(m, 2H)	, 3,41	(m,
2H), 2,53 až	2,41 (m, 2H), 2,48	(S, 3H), 2	,23 (m,	2H) ,	1,85
až 1,52 (m,	5H) , 1,38 (m, 2H) ,	, 0,96 (t,	J = 7,	0 Hz,	3H) ,

0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Příklad 24(17)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl- 9-(5-methylthiazol- 2 -ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

NMR (CD3OD) :	δ 7,34	(s,	1H) ,	4,72 (s, 2H),	4,04 (dd,
J = 7,5, 4,5	Hz, 1H) ,	3,98	až 3,	86 (m, 2H), 3,67	až 3,63 (m,
2H), 3,44 až	3,38 (m,	2H)	, 2,56	až 2,42 (m, 2H)	, 2,48 (s,
3H), 2,30 až	2,14 (m,	2H) ,	, 1,84	až 1,18 (m, 15H)	, 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,96	(m,	2H) .

Příklad 24(18) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylťhiazol-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

173

NMR (CD3OD) :	δ 7,63	(s,	1H) ,	4,69 (s, 2H),	4,03 (dd,
J = 7,3, 4,5	Hz, 1H),	3,96	az 3,	82 (m, 2H), 3,72	až 3,58 (m,
2H), 3,42 až	3,37 (m,	2H)	, 2,52	(s, 3H), 2,56 až 2,36 (m,
2H), 2,28 až	2,12 (m,	2H) ,	, 1,80	až 1,12 (m, 15H)	, 0,96 (t,
J = 7,5 Hz, 3H) , 0,96	(m,	2H) .

Příklad 24 (19)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-methylthiazol-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,63 (s, 1H) , 4,69 (brs, 2H) , 4,01 (dd,

J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,99 až 3,83 (m, 2H), 3,70 až 3,58 (m, 2H) , 3,44 až 3,34 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,50 až 2,33 (m,

2H) , 2,32 až 2,12 (m, 2H) , 1,88 až 1,46 (m, 5H) , 1,45 až

1,31 (m, 2H), 1,01 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 24 (20) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodíoxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid ··· · ···· • ···· · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··

174

01-2091-03-Ma

TLC:	: Rf 0,59 (chloroform ku	methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ 7,04 (d, J =	2,0 Hz, 1H), 6,97	(dd, J =	8,5,
2,0	Hz, 1H) , 6,93 (d, J =	8,5 Hz, 1H), 4,26	(s, 4H),	4,24
(s,	2H), 4,04 (dd, J = 7,5,	5,0 Hz, 1H), 3,76	(m, 2H),	3,46

(m, 4H), 2,39 až 2,11 (m, 4H), 1,78 až 1,17 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H).

HPLC podmínka

Kolona: YMC CHIRAL-CD BR, 0,46 x 25cm, YMC,

DB12S05-2546WTI;

Průtok: 0,5 ml/min;

Eluent

Složka A: 0,lM vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného

Složka B: acetonitril

A:B = 84:16;

UV: 235 nm;

Retenční doba: 18 min.

• · » · » ·

01-2091-03-Ma • · · · • · · · · • · · · · ···«· · · · ·

175

Příklad 24 (21) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5,

2,0 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,24 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 2,39 až 2,11 (m, 4H), 1,78 až 1,17 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,95 (m, 2H) .

HPLC podmínka

Kolona: YMC CHIRAL-CD BR, 0,46 x 25cm, YMC, DB12S05-2546WTI;

Průtok: 0,5 ml/min;

Eluent

Složka A: 0,lM vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného

Složka B: acetonitril

A:B = 84:16;

UV: 235 nm;

Retenční doba: 20 min.

01-2091-03-Ma ·«· · ···· • · · · · · · · · · • · ♦ · · · · ··· ·· ··· ··«· ·· ··

176

Příklad 24(22) (3R)-l-Butyl-2, 5-dioxo-3-((IR)-1-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

NMR (CD3OD): δ 7,53 (d, J = 8,5 Hz,	2H)	, 7,39	(m,	2H) ,	7,18
(t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,08 až 7,01	(m,	4H) ,	4,33	(s,	2H) ,
3,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,92 (m,	1H)	, 3,75	(m,	1H) ,	3,53
až 3,44 (m, 4H), 2,49 až 2,32 (m,	2H)	, 2,16	(m,	2H) ,	2,06
až 1,98 (m, 1H), 1,61 až 1,21 (m, 6H),	1,00 až 0,89 (m,	9H)

Příklad 24 (23) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((lSj-1-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

177

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,08 až 7,01 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) ,

3,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,53 až 3,44 (m, 4H) , 2,49 až 2,32 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,06 až 1,98 (m, 1H), 1,61 až 1,21 (m, 6H), 1,00 až 0,89 (m, 9H)

Příklad 24(24)

1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7,

7,2 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 až 7,00 (m, 4H), • » • Φ ···Γ

01-2091-03-Ma až 4,10 (m, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,8,

3,70 (τη, 2H) , 3,56 až 3,43 (m, 2H) ,

2,34 až 2,15 (m, 2H), 1,89 až 1,57 (m,

Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

178

4,33 (brs, 2Η) , 4,28

4,5 Hz, 1Η), 3,86 až

2,59 až 2,40 (m, 2H), 6H), 0,94 (d, J = 6,6

Příklad 24(25)

1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,97	(dd, J = 8,4,
2,1	Hz, 1H) , 6,93 (d, J =	8,4 Hz, 1H),	4,26	(s, 4H) ,	4,23
(s,	2H) , 4,18 (brs, 2H) ,	4,07 (dd, J	= 6,9,	4,8 Hz,	1H) ,

3,84 až 3,68 (m, 2H), 3,55 až 3,42 (m, 2H), 2,57 až 2,40 (m, 2H) , 2,32 až 2,12 (m, 2H) , 1,85 až 1,42 (m, 11H) , 1,38 až 1,13 (m, 3H), 1,04 až 0,85 (m, 2H).

01-2091-03-Ma

179

Příklad 24 (26) l-Pentyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,22 (brs, 2H), 4,03 (dd, J = 7,2, 4,5 Hz, 1H), 3,84 až 3,67 (m, 2H) , 3,52 až 3,33 (m, 4H) , 2,43 až 2,07 (m , 4H), 1,83 až 1,42 (m, 9H), 1,41 až 1,13 (m, 8H), 1,04 až 0,85 (m, 5H).

Příklad 24 (27)

1-(3-Methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(benzyloxymethyl)-9-,(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma • ·

180 ch₃ o

TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 7,60 až 7,43	(m, 5H), 7,38 až	7,24 (m,	5H) ,
7,14	(t, J	= 8,4 Hz, 1H) ,	6,83 až 6,72 (m,	3H), 4,	96 až
4,70	(m, 2H) , 4,60 (d,	J = 11,4 Hz, 1H), 4,50	(d,
J =	11,4 Hz,	1H) , 4,29 (t,	J = 2,4 Hz, 1H),	4,24 (s,	2H) ,
4,02	(dd, J	= 9,6, 2,4 Hz,	1H), 3,93 až 3,79	(m, 1H) ,	3,72

(s, 3H) , 3,70 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H) , 3,70 až 3,60 (m, 1H) , 3,55 až 3,44 (m, 1H) , 3,35 až 3,23 (m, 1H) , 2,58 až 2,05 (m, 10H).

Příklad 24(28) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • ···· * · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ······· · · p ·

181

TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 až 7,36 (m,

2H) , 7,18 (m, IH) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,05 až 7,02 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, IH), 3,85

až 3,72	(m, 2H), 3,50 až 3,39	(m,	4H), 2,52	až 2,38 (m,	2H) ,
2,24 až	2,11 (m, 2H) , 1,84	až	1,20 (m,	7H), 0,95	(t,
J = 7,2	Hz, 3H), 0,95 (d,	J =	6,3 Hz,	3H), 0,93	(d,
J = 6,3	Hz, 3H).
HPLC podmínka
Kolona:	CHIRALCEL OD-R, 0,46 x	25cm, DATCEL	, ODR0CE-HD028;
Průtok:	0,4 ml/min;

Eluent

Složka A: 0,2M vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného

Složka B: acetonitril

A:B = 64:36;

UV: 235 nm;

Retenční doba: 30 min.

01-2091-03-Ma

182

Příklad 24 (29) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 až 7,36 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,05 až 7,02

(m, 2H),	4,	33 (s, 2H), 3,	98 (dd, J = 8,	1 4	,5 Hz,	1H) ,	3,86
až 3,72	(m,	2H), 3,53 až	3,37	(τη, 4H) ,	2,47	až 2,:	36 (m,	2H) ,
2,24 až	2,	12 (m, 2H) ,	1,80	až 1,30	(m,	7H) ,	0,95	(t,
J = 7,2	Hz,	3H), 0,95	(d,	J = 6,3	Hz,	3H) ,	0,93	(d,
J = 6,3	Hz,	3H) .

HPLC podmínka

Kolona: CHIRALCEL OD-R, 0,46 x 25cm, DAICEL, ODR0CE-HD028; Průtok: 0,4 ml/min;

Eluent

Složka A: 0,2M vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného

Složka B:acetonitril

A:B = 64:36;

UV: 235 nm;

Retenční doba: 28 min.

01-2091-03-Ma

183

Příklad 24 (30)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklopentylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 8,5,

2,0 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23

(s, 2H) ,	3,99	(t, J = 6,0 Hz,	1H), 3,77	(m,	2H), 3,46	(m,
2H), 3,37	(m,	2H) , 2 ,36 (m,	2H), 2,15	(m,	2H), 1,96	(m,
1H), 1,81	(m,	4H), 1,59 (m, 6H)	, 1,36 (m,	2H)	, 1,15 (m,	2H) ,

0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 24 (31)

1-Propyl-2,5-dioxo-3-(cyklohexylmethyloxymethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

184

TLC:	Rf 0,63	(chloroform ku methanolu = 10	:D .	r
NMR	(CD3OD): ,	δ 7,59 až 7,46(m, 5H), 4,33	(s,	2H)	, 4,08	(m,
1H) ,	4,00 (m,	1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,77 (m,	1H)	, 3,	59 (m,	2H) ,
3,52	(m, 1H) ,	3,25 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2	,53	(m,	2H) ,	2,42
(m,	1H), 2,40	(S, 3H) , 2,39 (S, 3H) , 2,21	(m,	2H)	, 1,69	(m,
6H) ,	1,52 (m,	2H), 1,21 (m, 4H), 0,95 (t,	J	= 7,	0 Hz,	3H) ,
0,88	(m, 2H).

Příklad 24 (32) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(1-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma • · ·

185

NMR (CD₃OD): δ 7,06 až 6,90 (m, 3H), 4,26 (s, 4H), 4,23 (s, 2H) , 3,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 3,70 (τη, 1H) ,

3,58 až 3,42 (m, 4H), 2,56 až 2,30 (m, 2H), 2,20 až 1,98 (m,

2H) , 1,54 až 1,00 (τη, 7H ), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 24(33) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -(1-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,06 až 6,91 (m, 3H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 3,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) ,

3,56 až 3,40 (m, 4H) , 2,50 až 2,32 (m, 2H) , 2,18 až 1,96 (m,

2H) , 1,62 až 1,17 (m, 7H) , 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

186

Příklad 24(34) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-fenylmethylthiofen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,32 až 7,21 (m, 5H) , 7,17 (d, J = 3,

1H) , 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 4,17 (s, 4,00 (dd, J = 7,8 Hz, 4,5 Hz, 1H) , 3,84 až 3,72 (m,

3,56 až 3,44 (m, 2H), 3,38 až 3,32 (m, 2H), 2,42 až 2,

4H) , 1,84 až 1,30 (m, 7H) , 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Hz, 2H) , 2H) , (m, 0,94

Příklad 24 (35) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fenylmethylthiofen-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

187

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,32 až 7,21 (m, 5H) , 7,18 (d, J = 3,6 Hz,

1H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,84 až 3,72 (m, 2H), 3,58 až 3,44 (m, 2H), 3,40 až 3,36 (m, 2H), 2,44 až 2,08 (m, 4H), 1,81 až 1,07 (m, 15H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (m, 2H) .

Příklad 24 (36) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -(2,2-dimethylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 20:1);

01-2091-03-Ma

188

NMR (CD3OD) : δ 7,05 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 8,4 Hz,	1H) ,	6,92
(d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) ,	4,00	(dd,
J = 7,0, 3,0 Hz, 1H), 3,83 až 3,64 (m, 2H), 3,50	(m,	2H ) ,
3,38 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,99	(m,	1H) ,
1,55 (m, 1H) , 1,50 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) , 0,99	(s,	9H) ,

0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 24 (37) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -(2,2-dimethylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,05 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (dd,

J = 7,0, 3,0 Hz, 1H), 3,83 až 3,63 (m, 2H), 3,50 (m, 2H ), 3,38 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,99 (dd,

J = 14,0, 3,0 Hz, 1H) , 1,55 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H) ,

1,50 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,95 (t,

J = 7,0 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

189

Příklad 24 (38) (32?) -1- (2-Butynyl) -2,5-dioxo-3- (2,2-dimethylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

NMR (CD₃OD): δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7,

7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 až 7,00 (m, 4H),

4,33 (brs, 2H) , 4,33 až 4,09 (m, 2H) , 4,03 (dd, J = 6,9,

3,3 Hz, 1H) , 3,85 až 3,68 (m, 2H) , 3,58 až 3,43 (m, 2H) ,

2,59 až 2,41 (m, 2H) , 2,40 až 2,20 (m, 2H) , 2,03 (dd,

J = 14,4, 3,3 Hz, 1H) , 1,75 (brs, 3H) , 1,56 (dd, J = 14,4,

6,9 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H).

Příklad 24(39) (3S)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9- (4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan · hydrochlorid • * · · ···· • ···· · · · · · • · · · · ♦ · ··· ·· ······· · · ··

190

01-2091-03-Ma

NMR (CD₃OD): δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,10 až 7,00 (m, 4H) ,

4,33 (brs, 2H) , 4,33 až 4,09 (m, 2H) , 4,03 (dd, J = 6,9,

3,3 Hz, 1H) , 3,85 až 3,68 (m, 2H) , 3,58 až 3,43 (m, 2H) ,

2,59 až 2,41 (m, 2H) , 2,40 až 2,20 (m, 2H) , 2,03 (dd, J = 14,4, 3,3 Hz, 1H), 1,75 (brs, 3H), 1,56 (dd, J = 14,4,

6,9 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H).

Příklad 24 (40) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cykloheptylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

191

NMR	(CD3OD) : δ 7,04	(d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,97 (dd,	J	=	8	,4,
2,1	Hz, 1H) , 6,93	(d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,26 (s,	4H)	z	4	,24
(s,	2H) , 3,99 (dd,	J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 3,84 až	3,	70		(m,
2H) ,	, 3,45 (m, 2H),	3,36 (m, 2H), 2,37 až 2,ll(m,	4H)	Z	1	, 80
až	1,49 (m, 15H) ,	l,36(m, 2H) , 1,22 (m, 2H) ,	0,	95		(t,

J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 24(41) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2,4,6-trimethoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 6,31	(s,	2H) ,	4,26 (s, 2H), 4,03	(dd,
J =	7,8, 4,5	Hz, 1H),	3,89	(s,	6H) , 3,84 (s, 3H) , 3,	84 až
3,73	(m, 2H)	, 3,54 až	3,33	(m,	4H) , 2,44 až 2,25 (m,	2H) ,
2,24	až 2,03	(m, 2H),	1,84	až	1,12 (m, 15H), 1,06 až	0,85

(m, 5H) .

01-2091-03-Ma

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(3-cyklohexylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

192

Příklad 24 (42)

TLC: Rf 0,71 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD): δ 7,05 až 6,91 (m, 3H), 4,26 (s,	4H) ,	4,22	(s,
2H), 4,04 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,84 (m, 1H),	3,67	(m,	1H) ,
3,54 až 3,40 (m, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 2,44 až	2,08	(m,	4H) ,
1,90 až 1,16 (m, 19H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz,	3H) ,	0,95	(m,

2H) .

Příklad 24(43) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(3-cyklohexylpropyl)-9-(4 -fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • ·

01-2091-03-Ma

193

TLC: Rf 0,76 (chloroform ku methanolu

10:1) ;

NMR	(CD3OD) : δ 7,53	až 7,49 (m,	2H) ,	7,42	až 7,36	(m, 2H) ,
7,18	(m, 1H), 7,10	až 7,02 (m,	4H) ,	4,32	(s, 2H),	4,04 (t,
J =	4,8 Hz, 1H), 3	,87 (m, 1H),	3,71	(m,	1H), 3,56	až 3,40
(m,	3H) , 3,35 (m,	1H), 2,48 až	2,12	(m,	4H), 1,86	až 1,10
(m,	19H), 0,95 (t,	J = 7,5 Hz,	3H) ,	0,95	(m, 2H).

Příklad 24(44)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(3-cyklohexylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ch₃

•N • 2HCI

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,64 (chloroform ku methanolu = 10:1);

194

NMR	(CD3OD): δ 7,59 až	7,45 (m,	5H) ,	4,31	(s,	2H), 4,06	(t,
J =	5,0 Hz, 1H), 3,92	(m, 1H) ,	3,77	(m,	1H) ,	3,63 až 3	,37
(m,	4H), 2,44 (m, 2H),	2,39 (s,	3H) ,	2,38	(s,	3H), 2,21	(m,
2H) ,	1,85 až 1,68 (m,	7H), 1,54	(m,	2H) ,	1,39	(m, 4H), 1	,23

(m, 6H) , 0,96 (t, J

7,5 Hz, 3H),

0,89 (m, 2H).

Příklad 24 (45)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

NMR (CD₃OD) : δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,09 až 7,00 (m, 4H) , 4,32 (brs, 2H) , 4,29 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H) , 4,04 až

3,88 (m, 2H) , 3,59 až 3,40 (m, 4H) , 2,46 až 2,21 (m, 4H) ,

2,18 (dd, J = 14,4, 3,0 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 14,4, 9,9 Hz,

1H) , 1,61 až 1,43 (m, 2H) , 1,42 až 1,29 (m, 2H) , 1,28 (s,

6H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

9 99 9 9

01-2091-03-Ma

195

Příklad 24 (46)

1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ	7,61 až 7,45 (m, 5H),	4,32 (s,	2H) ,	4,31	až
4,18	(m, 2H) ,	4,06 (dd, J = 7,8,4,5	Hz, 1H),	3,93	až 3	,77
(m,	2H), 3,68	až 3,57 (m, 2H), 2,72	až 2,57	(m, 2H) , 2	,40
(s,	3H), 2,38	(s, 3H), 2,36 až 2,16	(m, 2H) ,	1,92	až 1	,59
(m,	6H), 0,95	(d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,	94 (d, J	= 6,6	Hz,	3H)

Příklad 24 (47)

1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

196

TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : 7,60 až 7,43 (m, 5H) , 4,32 (s, 2H) , 4,2

J = 2,1 Hz, 2H) , 4,09 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, ÍH) , 3, 3,78 (m, 2H), 3,68 až 3,56 (m, 2H), 2,66 až 2,51 (m, 2,38 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,36 až 2,16 (m, 2H) , 1, 1,60 (m, 10H), 1,59 až 1,43 (m, ÍH), 1,38 až 1,12 (m 1,06 až 0,87 (m, 2H).

(d, až

2H) , 83 až

3H) ,

Příklad 24 (48) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ch₃

• 2HCI

01-2091-03-Ma

197

TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,63 až 7,48 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,95 až 3,74 (m, 2H), 3,67 až 3,56 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,72 až 2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,30 až 2,07 (m, 2H), 1,84 až 1,10 (m, 15 Η), 1,02 až 0,92 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 24 (49) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,23 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD): δ 8,19 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,47 až 7,42 (m, 2H) , 7,29 až 7,19 (m, 4H) , 4,55 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,54 až 2,16 (m, 4H), 1,90 až 1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

198

Příklad 24 (50) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ	8,19 (m, 1H)	, 8,09 (m	, 1H), 7,47 až 7,42	(m,
2H) ,	7,29 až 7	,19 (m, 4H) ,	4,55 (s,	2H), 4,05 (dd, J =	7,8,
4,8	Hz, 1H), 3	,96 (m, 2H) ,	3,64 (m,	2H), 3,42 (m, 2H),	2,48
(m,	2H), 2,36	až 2,16 (m,	2H), 1,82	až 1,14 (m, 15H),	0,96

(t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 až 0,84 (m, 2H).

Příklad 24(51) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylbenzomorfolin-7-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

199

TLC:	Rf 0,69	(chloroform ku	methanolu = 10:1)	ž
NMR	(CDC13) :	δ 6,93 (d, J =	8,7 Hz, 1H), 6,86	(s,	1H) ,	6,75
(d,	J = 8,7	Hz, 1H), 4,28	až 4,25 (m, 2H) ,	4,17	(s,	2H) ,
4,03	(dd, J	= 7,5, 4,5 Hz,	1H), 3,80 až 3,65	(m,	2H) ,	3,50
až 3,40 (m,	2H), 3,40 až 3	,30 (m, 2H), 2,91	(s,	3H) ,	2,38
až 2,06 (m,	4H) , 1,78 až 1,	63 (m, 8H), 1,63 až 1,42 (m,	3H) ,
1,40	až 1,18 (m, 6H) , 1,	05 až 0,90 (m,	2H) ,	0,95	(t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 24 (52) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylbenzomorfolin-7-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

O

01-2091-03-Ma

200

TLC: Rf	0,56	(ch:	Loroform ku	methanolu = 10:1)	/
NMR (CDC13) :	δ 7,	00 (d, J =	7,2 Hz, IH), 6,94	(s, IH) ,	6,85
(d, J =	7,2	Hz,	IH) , 4,31	až 4,29 (m, 2H) ,	4,19 (S,	2H) ,
4,00 (dd, J	= 7,	8, 4,5 Hz,	IH), 3,79 až 3,66	(m, 2H),	3,47
až 3,34	(m,	6H) ,	2,97 (S,	3H), 2,45 až 2,34	(m, 2H) ,	2,22
až 2,10	(m,	2H) ,	1,84 až 1,	75 (m, IH), 1,71 a	ž 1,46 (m,	4H)
1,42 až	1,32	(m,	2H), 0,97	až 0,92 (m, 9H).
Příklad	24 (5	3)

l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(N-methyl-N-fenylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,40	(chloroform ku	methanolu = 20	:1)	Z
NMR	(CD3OD) :	δ 7,40 až 7,28	(m, 4H), 7,19	až	7,10	(m,	3H) ,
6,94	až 6,86 (m, 2H) , 4,2	13 (S, 2H) , 4,	00	(dd,	J =	7,8,
4,5	Hz, IH),	3,86 až 3,63	(m, 2H), 3,55	až	3,30	(m,	4H) ,
3,31	(s, 3H)	, 2,46 až 2,27	(m, 2H), 2,26	až	2,06	(m,	2H) ,
1,90	až 1,42	(m, 5H) , 1,44 ,	až 1,26 (m, 2H)	, 0	, 98 až	0,	91
(m,	9H) .

01-2091-03-Ma

201

Příklad 24 (54)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N-methyl-N-fenylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf	0,52	(chloroform ku methanolu	= 20:1)	Z
NMR	(cd3	OD) : ,	δ 7,40 až 7,28 (m, 4H) ,	7,20 až	7,12	(m,	3H) ,
6,93	až	6,86	(m, 2H) , 4,24 (s, 2H)	, 4,03	(dd,	J =	7,5,
4,8	Hz,	1H) ,	3,85 až 3,66 (m, 2H) , :	3,55 až	3,40	(m,	2H) ,
3,40	v az	3,30	(m, 2H) , 3,32 (s, 3H) ,	2,44 až	2,07	(m,	4H) ,
1,84	až	1,40	(m, 10H), 1,40 až 1,10	(m, 5H) ,	. 1,06	v az	0,85
(m,	2H) ,	0,95	(t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 24 (55) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)-5-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · ·

202

TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,53	(d, J = 3,0 Hz,	1H), 7,44	(d,
J = 8,7 Hz, 1H) , 7,22 1	(dd, J = 8,7, 3,0	Hz, 1H), 6,29	(s,
1H) , 4,09 (s, 2H) , 4,02	(dd, J = 7,5, 4,5	Hz, 1H), 3,94	(s,
3H), 3,74 (m, 2H), 3,42	(m, 4H), 2,44 (m,	2H), 2,37 (s,	3H)
2,22 (s, 3H), 2,22 (m,	2H), 1,86 až 1,30	(m, 7H), 0,96	(t,
J = 7,8 Hz, 3H) , 0,95	(d, J = 6,3 Hz,	3H), 0,94	(d,

J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 24 (56) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)-5-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

203

H₃c )

TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,40 (d,

J = 2,7 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H) , 6,22 (s,

1H), 4,09 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, 1H), 3,93 (s,

3H) , 3,80 (m, 2H) , 3,42 (m, 4H) , 2,38 (m, 2H ), 2,34 (s,

3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) , 1,80 až 1,16 (m, 15H) ,

0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).

Příklad 24 (57)

1-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (3,5-diethyl-l- (4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 20:1);

• · · ·

01-20	91-03-Ma		• · · • · · · · • ·	• · · • · · · • · ·	• # • · • · ·
			204
NMR	(CD3OD) :	δ 7,53	(d, J = 9,0 Hz,	2H) , 7	,49	(d,
J = 9	, 0 Hz, 2	Η), 4,31	(s, 2H) , 4,02 (dd,	J = 7,8,	4,5	Hz,
1H) ,	3,94 až	3,73 (m,	2H), 3,65 až 3,54	(m, 2H) ,	3,49	až
3,38	(m, 2H),	2,88 (q,	J = 7,5 Hz, 2H) , 2,	77 (q, J	= 7,5	Hz
2H) ,	2,58 až	2,38 (m,	2H) , 2,30 až 2,12	(m, 2H) ,	1,90	až
1,56	(m, 5H)	, 1,55 až	1,30 (m, 2H) , 1,31 (t, J =	7,5	Hz,
3H) ,	0,99 až	0,94 (m, 12H).

Příklad 24 (58) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-diethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,51	(chlorofor	m ku methanolu = 20	:1) ;
NMR	(CD3OD) :	δ 7,58	(d, J = 9,0 Hz,	2H), 7,48	(d,
J =	9,0 Hz, 2	Η), 4,31	(s, 2H) , 4,05 (dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
1H) ,	3,94 až	3,73 (m,	2H), 3,65 až 3,54	(m, 2H), 3,50	až
3,38	(m, 2H),	2,88 (q,	J = 7,5 Hz, 2H), 2,	77 (q, J = 7,5	Hz,
2H) ,	2,60 až	2,40 (m,	2H) , 2,28 až 2,09	(m, 2H), 1,85	v az
1,10	(m, 15H)	, 1,31 (t	, J = 7,5 Hz, 3H),	1,04 až 0,85	(m,
2H) ,	0,96 (t,	J = 7,5 H	[z, 3H) , 0,94 (t, J	= 7,5 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

205

Příklad 24 (59) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 8,32 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d,

J = 7,5 Hz, 2H) ,	7,06	(d,	J =	8,7 Hz,	1H) ,	4,39 (s,	2H) ,
4,01 (dd, J = 7,5	, 4,5	Hz,	1H) ,	3,90 až	3,70	(m, 2H),	3,53
až 3,41 (m, 4H),	2,45	(m,	2H) ,	2,25 až	2,12	(m, 2H),	1,78
(m, 1H), 1,72 až	1,50	(m,	4H) ,	1,36 (m,	, 2H) ,	0,97 až	0,93

(m, 9H) .

Příklad 24 (60)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

206

TLC:	Rf 0,67	(chloroform ku methanolu =	10 :	1)	Z
NMR	(CD3OD) :	δ 8,31 (s, 1H), 8,07 (d, J	= 8	,3	Hz,	1H) ,	7,44
(t,	J = 7,5	Hz, 2H) , 7,26 (t, J = 7,5	Hz	/	1H) ,	7, 14	(d,
J =	7,5 Hz,	2H) , 7,06 (d, J = 8,3 Hz,	1H)	z	4,39	(s,	2H) ,
4,04	(dd, J	=7,8, 4,6 Hz, 1H), 3,90 až	3,	76	(m,	2H) ,	3,52

až 3,38 (m, 4H), 2,58 až 2,36 (m, 2H), 2,25 až 2,11 (m, 2H) 1,80 až 1,42 (m, 10H), 1,42 až 1,17 (m, 5H), 1,05 až 0,85 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Příklad 24 (61) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1,3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);

• · · ·

01-2091-03-Ma

207

NMR	(CD3OD) : δ	7,05	až	7,00	(m, 2H), 6,92 (m,	1H) ,	6,03 (s,
2H) ,	4,26 (s,	2H) ,	4,0	i2 (dd,	, J = 7,5, 4,5 Hz	, 1H) ,	, 3,84 až
3,68	(m, 2H) ,	3,52	až	3,36	(m, 4H), 2,42 až	2,10	(m, 4H) ,
1,88	až 1,32	(m, 7	Ή) ,	0,96	(t, J = 6,9 Hz,	3H) ,	0,95 (d,
J =	6,3 Hz, 3H	:), 0,	94	(d, J	=6,3 Hz, 3H).

Příklad 24 (62) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,06	az	7,01	(m,	2H), 6,92	(m,	1H) ,	6,03 (S,
2H) ,	4,27 (s	, 2H) ,	4,04 (dd	, J	= 7,5, 4,5	Hz	, 1H)	, 3,82 až
3,70	(m, 2H)	, 3,56	sz az	3,36	(m,	4H), 2,48	až	2,10	(m, 4H) ,
1,82	až 1,16	(m, 15H),	0,96	(t,	J = 7 ,5 Hz,	3H) ,	0,96

(m, 2H).

01-2091-03-Ma

208

Příklad 24 (63) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-hydroxy-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,88	(chloroform ku	methano	lu = 10:1),	r
NMR	(CD3OD) :	δ 7,26 (d, J =	8,5 Hz,	1H) , 6,51	(dd, J	= 8,5,
2,5	Hz, 1H),	6,48 (d, J = ;	2,5 Hz,	1H) , 4,26	(s, 2H)	, 4,03
(m,	1H), 3,77	(m, 5H), 3,47	(m, 2H)	, 3,37 (m,	2H), 2,	34 (m,
2H) ,	2,15 (m,	2H), 1,69 (m,	6H), 1,	52 (m, 4H)	, 1,31 (	5H)
0,95	(m, 5H).

Příklad 24 (64)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylthiofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

209

TLC: Rf 0,83 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD): δ	7,44 (d	, J = 8,7	Hz,	2H) , 7,	,36	(d,
J =	8,7 Hz, 2H),	4,32 (s,	2H), 4,03	(dd,	J = 7,5,	4,5	Hz,
1H) ,	3,80 (m, 2H)	, 3,49 (m,	2H), 3,34	(m,	2H), 2,50	(s,	3H)
2,36	až 2,11 (m,	4H), 1,69	(m, 10H),	1,39	až 1,23	(m,	5H) ,
0,95	(m, 5H).

Příklad 24(65) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(Jí, Jí-di fenyl amino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

ch₃ • HCl

01-2091-03-Ma • · · · • · · » ·

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 20:1);

210

NMR	(CD3OD) : δ 7,40	až 7,25 (m,	6H) ,	7,13	až 7,01 (m,	8H) ,
4,27	(S, 2H),	4,01	(dd, J = 7,8	, 4,5	Hz,	ÍH), 3,87 až	3,68
(m,	2H), 3,56	až 3,	44 (m, 2H) ,	3,44	až 3	, 32 (m, 2H) ,	2,48

až 2,32 (m, 2H) , 2,29 až 2,10 (m, 2H), 1,90 až 1,44 (m, 5H) ,

1,44 až 1,30 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,94 (d,

J = 6,3 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .

Příklad 24(66) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N, N-difenylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

NMR (CD₃OD) : δ 7,41 až 7,26 (m, 6H) , 7,14 až 7,00 (m, 8H) ,

4,27 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, ÍH), 3,88 až 3,68 (m, 2H) , 3,57 až 3,45 (m, 2H), 3,44 až 3,36 (m, 2H), 2,48 až 2,32 (m, 2H) , 2,28 až 2,07 (m, 2H) , 1,84 až 1,44 (m, 10H) , 1,44 až 1,14 (m, 5H) , 1,00 až 0,90 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .

·· ····

01-2091-03-Ma • · ·

211

Příklad 24 (67) (35)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,59 až 7,46	(m,	5H), 4,32	(s,	2H), 4,24	(s,
2H) ,	4,09 (dd, J = 7,5, 4,5	Hz,	1H), 3,86	(m,	2H), 3,65	(τη,
2H) ,	2,60 (m, 2H), 2,39 (s,	3H)	, 2,38 (s,	3H)	, 2,26 (m,	2H)
1,88	až 1,66 (m, 10H), 1,53	(m,	1H), 1,25	(m,	3H), 0,96

(m, 2H).

Příklad 24 (68) (3S)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · · · · <

01-2091-03-Ma • · · • · · • · · · • · · ·

212

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CD3OD) : δ	7,60 až 7	/46	(m, 5H)	, 4,32	(s,	2H), 4,26	(m,
2H) ,	4,06 (dd,	J = 7,5,	4,5	Hz, 1H)	, 3,85	(m,	2H), 3,62	(m,
2H) ,	2,60 (m,	2H), 2,39	(s,	3H), 2,	38 (s,	3H)	, 2,27 (m,	2H)
1,89	až 1,61	(m, 6H) ,	0,95	(d, J	= 6,5	Hz,	3H) , 0,94	(d,

J = 6,5 Hz, 3H).

Příklad 24 (69) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 20:1);

01-2091-03-Ma

213

NMR (CD3OD): δ 7,59 až 7,45 (m,	5H) ,	4,32	(s,	2H) ,	4,06	(dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,85 (m,	2H) ,	3,60	(m,	2H) ,	3,43	(m,
2H) , 2,53 až 2,44 (m, 2H) , 2,45	(s,	3H) ,	2,41	(s,	3H) , 2	,32
až 2,16 (m, 2H), 1,80 až 1,17	(m,	15H) ,	1,02 až	0,93	(m,

2H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 24 (70) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,46	(chloroform ku methanolu	= 10:1);
NMR	(CD3OD)	: δ 7,36 (d, J = 8,4	Hz, 2H)	, 7,	31	(d,
J =	8,4 Hz,	2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,02	(dd, J =	7,8,	4,8	Hz,
1H) ,	3,84 (m	, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,38	(m, 2H),	2,42	(s,	3H) ,
2,37	(s, 3H)	, 2,35 (s, 3H), 2,52 až :	2,18 (m,	4H) ,	1,90	až
1,32	(m, 7H)	, 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H)	, 0,95 (<	i, J -	= 6,3	Hz,
3H) ,	0,94 (d	, J = 6,3 Hz, 3H).

• · · «·

01-2091-03-Ma

214

Příklad 24(71) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

NMR	(CD3OD): δ 7,38	(d, J =	8,4	Hz,	2H)	, 7,	33	(d,
J = 8	,4 Hz, 2H), 4,31	(s, 2H) , 4,	06	(dd,	J =	7,5,	4,5	Hz,
1H) ,	3,82 (m, 2H), 3,60	(m, 2H), 3	,42	(m,	2H) ,	2,43	(s,	3H)
2,38	(S, 3H) , 2,36 (s,	3H), 2,56	až	2,14	(m,	3H) ,	1,84	až
1,16	(m, 15H) , 0,97 (t,	J = 7,2 Hz	, 3:	Η) , 0	,97	(m, 2H).

Příklad 24 (72) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

215

TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,91 až 3,80 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,52 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,27 až 2,15 (m, 2H) , 1,86 až 1,81 (m, 1H), 1,76 až 1,51 (m, 4H), 1,44 až 1,32 (m 2H) , 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,0 Hz, 3H) ,

0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Příklad 24 (73) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

ch₃ • 2HCI

01-2091-03-Ma , 7,48 (d,

7,8, 4,5 Hz, (m, 2H), 2,50 1,80 až 1,51

216

TLC: Rf 0,27 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,57 (d, J = 8.,5 Hz, 2H)

J = 8,5 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,04 (dd, J =

1H), 3,91 až 3,77 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 2,39 (s, 6H) , 2,27 až 2,14 (m, 2H) , (m, 9H) , 1,44 až 1,17 (m, 6H), 1,03 až 0,89 (m, 5H) .

Příklad 24(74)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,23 (chl	oroform ku meth	anolu = 20:1);
NMR	(CD3OD) : δ	7,87 (d, J	= 8,7 Hz, 2H)	, 7,72 (d,
J =	8,7 Hz, 2H),	4,32 (s, 2H) ,	4,02 (dd, J =	7,8, 4,5 Hz,
1H) ,	3,93 až 3,78	(m, 2H), 3,60	(m, 2H), 3,43	(m, 2H), 2,50
(m,	2H), 2,45 (s,	3H), 2,40 (s,	3H), 2,29 až	2,16 (m, 2H),
1,86	až 1,77 (m,	1H) , 1,74 až 1,	54 (m, 4H) , 1,	44 až 1,34 (m
2H) ,	0,96 (t, J	= 7,0 Hz, 3H) ,	0,95 (d, J =	6,0 Hz, 3H) ,
0,94	(d, J = 6,0	Hz, 3H) .

01-2091-03-Ma

217

Příklad 24 (75) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

NMR	(CD3OD): δ	7,87 (d, J	= 8,4 Hz,	2H) , 7,72 (d,
J =	8,4 Hz, 2H),	4,32 (s, 2H) ,	4,05 (dd,	J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) ,	3,92 až 3,78	(m, 2H), 3,60	(m, 2H), 3	,45 (m, 2H), 2,50
(m,	2H), 2,45 (s,	3H), 2,40 (s,	3H), 2,28	až 2,15 (m, 2H) ,
1,80	až 1,51 (m,	9H), 1,44 až 1,	21 (m, 6H)	, 1,03 až 0,93

(m, 5H).

Příklad 24(76) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-diethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

218

TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,61 až	7,53 (m,	3H) ,	7,53 až	7,46 (m,	2H) ,
4,32 (s, 2H), 4,03 (dd	, J = 7,5	, 4,5	Hz, 1H),	3,95 až	3,79
(m, 2H) , 3,65 až 3,58	(m, 2H) ,	3,50	až 3,38	(m, 2H) ,	2,85
až 2,75 (m, 4H), 2,47	(br, 2H) ,	2,28	až 2,16	(m, 2H),	1,83

až 1,46 (m, 3H), 1,41 až 1,29 (m, 4H), 0,98 až 0,91 (m, 15H) .

Příklad 24(77) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-diethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,67 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

219

NMR	(CD3OD): δ	7,61 až 7,53	(m, 3H),	7,53	až 7,46 (m,	2H) ,
4,32	(s, 2H) ,	4,05 (dd, J =	= 7,5, 4,5	Hz,	1H), 3,95 až	3,79
(m,	2H), 3,70	až 3,55 (m,	2H), 3,47	až 3	,31 (m, 2H),	2,91
až 2	,75 (m, 4H) , 2,60 až	2,45 (m,	2H) ,	2,30 až 2,14	(m,
2H)	, 1,80 až	1,43 (m, 9H)	, 1,43 až	1,15	(m, 8H) , 0,98 až

0,91 (m, 9H).

Příklad 24 (78)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fenylthiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,03 až 8,00 (m, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 7,52 až 7,49 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 4,04 až 3,87 (m, 2H), 3,70 až 3,58 (m, 2H), 3,51 až 3,39 (m, 2H) , 2,58 až 2,38 (m, 2H), 2,26 až 2,13 (m, 2H) , 1,78 až 1,43 (m, 9H), 1,40 až 1,15 (m, 6H), 1,10 až 0,90 (m, 5H)

01-2091-03-Ma

220

Příklad 24(79)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fenylthiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3C	>D) : δ 8,02	až	8,01	(m, 2H),	7,85	(s, 1H) ,	7,51 až
7,50	(m,	3H), 4,55	(s,	2H) ,	4,03 až	3,86	(m, 3H),	3,68 až
3,59	(m,	2H), 3,45	až	3,36	(m, 2H) ,	2,50	až 2,34	(m, 2H) ,
2,29	až	2,16 (m,	2H)	, 1,88 až 1,	45 (m	, 5H) ,	1,36 (q,

J = 7,2 Hz, 2H), 0,97 až 0,93 (m, 9H).

Příklad 24 (80) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(1,4-benzodioxan-2-yl)thiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

221

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,88 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,94 až 6,87 (m, 3H) , 5,66 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H) , 4,62 (dd, J = 11,7,

2,7 :	Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,42	(dd,	J = 11,7, 6,0	Hz,	1H) ,
4,02	(dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) ,	3,88	(m, 2H), 3,58	(m,	2H) ,
3,40	(m, 2H) , 2,48 až 2,16 (m,	4H) ,	1,90 až 1,28	(m,	7H) ,
0,97	(t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95	(d, J	= 6,3 Hz, 3H),	0,	94 (d,

J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 24(81) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-trifluormethyl-2 -(morfolin-1-yl)thiazol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,78 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

222

NMR (CD3OD) :	δ 4,	63 (s, 2H), 4,03 (dd,	J =	7,8, 4,8 Hz,	1H) ,
3,86 až 3,78	(m,	6H), 3,58 (m, 6H), 3	,40	(m, 2H), 2,44	(m,
2H), 2,22	(m,	2H), 1,88 až 1,32	(m,	8H), 0,97	(t,
J = 7,2 Hz,	3H)	, 0,95 (d, J = 6,6	Hz,	3H), 0,94	(d,
J = 6,6 Hz,	3H) .

Příklad 24 (82)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(tetrahydropyran-4-ylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : 6 7,60 až 7,46 (m, 5H) , 4,33 (s, 2H) , 4,09 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,98 až 3,78 (m, 4H), 3,68 až 3,56 (m, 2H) , 3,50 až 3,36 (m, 4H), 2,58 až 2,16 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,84 až 1,20 (m, 11H), 0,97 (t,

J = 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma l-Butyl-2,5-dioxo-3-(tetrahydropyran-4-ylmethyl )-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

223

Příklad 24 (83)

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,06 až 6,92 (m, 3H), 4,27 (s, 4H), 4,24 (s, 2H) , 4,07 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,96 až 3,86 (m, 2H) , 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,52 až 3,36 (m, 6H) , 2,44 až 2,10 (m, 4H), 1,82 až 1,22 (m, 11H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 24 (84) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-karboxyfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

224

TLC: Rf 0,58 octové = 20:2:1 (chloroform ku methanolu ku kyselině

NMR	(CD3OD) : δ 8	,14	(d, J = 8,4 Hz,	2H) , 7	,68 (d,
J = 8	,4 Hz, 2H), 4,	45	(s, 2H) , 4,04 (dd,	J = 7,5,	4,5 Hz,
IH) ,	3,94 až 3,76	(m,	2H) , 3,56 až 3,43	(m, 2H) ,	3,43 až
3,34	(m, 2H), 2,50	až	2,31 (m, 2H), 2,28	až 2,08	(m, 2H) ,
1,84	až 1,12 (m,	15H)	, 1,06 až 0,90 (m	, 2H) ,	0,95 (t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 24 (85) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-cyklohexylethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ch₃

• 2HCI

01-2091-03-Ma • · ·

225

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,56 až 7,45 (m, 5H) , 4,32 (s, 2H) , 4,02 (t,

J = 4,8	Hz, 1H), 3,98	až 3,85 (m, 1H),	3,85	až 3,70	(m,	1H) ,
3,65	až	3,56 (m, 2H),	3,56 až 3,42 (m,	1H) ,	3,42 až	3,30	(m,
1H) ,	2,	55 až 2,37 (m,	2H), 2,38 (s, 3H)	, 2,	37 (s, 3H), 2	,30
až 2,	,13	(m, 2H) , 1,92	až 1,78 (m, 2H) ,	1,78	až 1,60	(m,	5H) ,
1,60	až	1,48 (m, 2H),	1,48 až 1,32 (m,	2H) ,	1,32 až	1,08	(m,
6H) ,	0,	96 (t, J = 7,2	Hz, 3H), 0,96 až	0,85	(m, 2H).

Příklad 24 (86) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-cyklohexylethyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf	0,50 (chlorofo	rm ku	methanolu =	10:1)	Z
NMR	(CD;	,OD) : δ 7,05 (d	, J =	2,1 Hz, 1H),	6,98	(dd, J =	8,1,
2,1	Hz,	1H) , 6,92 (d,	J =	8,1 Hz, 1H) ,	4,26	(s, 4H) ,	4,23
(s,	2H)	, 4,03 (t, J =	4,8	Hz, 1H), 3,9	0 až	3,79 (m,	1H) ,
3,76	až	3,62 (m, 1H) ,	3,50	až 3,38 (m,	3H) ,	3 ,38 až	3,30
(m,	1H)	, 2,43 až 2,06	(m,	4H), 1,92 až	1,78	(m, 2H) ,	1,78
az 1	, 60	(m, 5H) , 1,60	az 1,	45 (m, 2H), 1	,42 a	ž 1,30 (m,	2H)

01-2091-03-Ma

226

1,30 až 1,08 (m, 6H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,97 až

0,88 (m, 2H).

Příklad 24(87) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,61 až 7,48	(m,	5H), 4,33	(s, 2H), 4,06	(dd,
J =	7,5, 4,5 Hz, ÍH), 3,95	až 3,	78 (m, 2H)	, 3,68 až 3,58	(m,
2H) ,	3,50 až 3,40 (m, 2H),	2,62	až 2,45	(m, 2H), 2,42	(s,
3H) ,	2,40 (s, 3H), 2,30 až	2,12	(m, 2H) ,	1,82 až 1,12	(m,
15H)	, 0,97 (t, J = 7 ,2 Hz,	3H) ,	0,97 (m,	2H) .

Příklad 24 (88) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methyl-2-fenylthiazol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · • · · ·

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,75 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ	7,98 až	7,95 (m,	2H) ,	7,	55	až	7,50 (m,	3H) ,
4,69	(s, 2H) ,	4,01 (dd	, J = 7,5	, 4,5	Hz	Z	1H) ,	3,98 až	3,78
(m,	2H), 3,65	až 3,56	(m, 2H),	3,50	až	3	,40	(m, 2H) ,	2,58
(s,	3H), 2,60	až 2,48	(m, 2H) ,	2,27	sz az	2	,14	(m, 2H) ,	1,88

až 1,48 (m, 5H), 1,48 až 1,30 (m, 2H), 0,97 až 0,93 (m, 9H)

Příklad 24(89) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(thiofen-1-yl)thiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

228

NMR (CD₃OD): δ 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 1H) , 4,49 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,98 až 3,82 (m, 2H) , 3,62 až 3,55 (m, 2H) , 3,42 (t, J = 7 ,5 Hz, 2H) , 2,58 až 2,40 (m, 2H) , 2,28 až 2,10 (m, 2H) , 1,86 až 1,42 (m, 5H) , 1,46 až 1,30 (m, 2H), 0,97 až 0,93 (m, 9H).

Příklad 24 (90) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(pyridin-4-yl)thiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 8,98 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 8,71 (d,

J = 6,9 Hz, 2H) , 8,37 (s, 1H) , 4,66 (s, 2H) , 4,01 (dd,

J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,00 až 3,87 (m, 2H), 3,70 až 3,59 (m,

2H) , 3,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 až 2,58 (m, 2H) , 2 ,25 až 2,08 (m, 2H), 1,88 až 1,46 (m, 5H), 1,46 až 1,35 (m, 2H),

0,97 až 0,92 (m, 9H).

01-2091-03-Ma

229

Příklad 24 (91) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,88 až 3,64 (m, 2H) , 3,56 až 3,38 (m, 4H), 2,58 až 2,37 (m, 2H) , 2 ,24 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až 1,10 (m, 15H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz,

3H) , 0,96 (m, 2H) .

Příklad 24(92) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethoxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · · · · * ···· · · · · *

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	δ 6,74	(d, J = 1,	8 Hz,	2H)	, 6,60	(t,
J = 1	.,8 Hz, 1	Η), 4,28	(s, 2H), 4,04	(dd,	J =	7,8, 4,8	Hz,
1H) ,	3,86 až	3,70 (m,	2H) , 3,83 (s,	6H) ,	3,58	až 3,36	(m,
4H) ,	2,52 až	2,36 (m,	2H), 2,24 až	2,08	(m,	2H), 1,82	až
1,10	(m, 15H)	, 0,96 (t,	J = 7,2 Hz,	3H) , 0	,96	(m, 2H).

Příklad 24 (93) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(pyridin-2-yl)furan-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);

v « · · · ·

01-2091-03-Ma

231

NMR (CD₃OD) : δ 8,76 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H) , 8,51 (ddd,

J =	8,1, 7,5	, 1,5 Hz, 1H), 8,39	(d,	J = 7,5	Hz,	1H) ,	7,85
(dd,	J = 8,1	, 5,4 Hz, 1H), 7,61	(d,	J = 3,6	Hz,	1H) ,	7,08
(d,	J = 3,6	Hz, 1H), 4,63 (s,	2H)	, 4,00	(dd,	J =	= 7,8,
4,5	Hz, 1H),	3,98 až 3,81 (m, 2H)	, 3	,65-3,55	(m,	2H) ,	3,49

(t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,72 až 2,55 (m, 2H), 2,28 až 2,10 (m, 2H), 1,90 až 1,27 (m, 7H), 1,00 až 0,89 (m, 9H).

Příklad 24 (94) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(pyridin-3-yl)furan-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 9,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,94 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H) , 8,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,10 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,57 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,98 až 3,77 (m, 2H), 3,63 až 3,43 (m, 4H) , 2,73 až 2,55 (m, 2H), 2,28 až 2,09 (m, 2H), 1,89 až 1,27 (m, 7H), 1,00 až 0,89 (m, 9H).

·· · · 1'«

01-2091-03-Ma • φ* φ «φ φφφφ Φφφφ ΦΦ φ ··· φ φ φ φ ·' e φφφφ φ φ·φ· φ • · β · φφφφ φφφ φφ φφφ φ φ φ * φφ φφ

232

Příklad 24(95) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf	0,52	(chl	oroform	ku methanolu =	10 :	i) ;
NMR	(C	:d3od)	: δ	7,94	(d, J = 8,1 Hz,	2H) , 7,71 (d,
J =	θ'1	Hz,	2H) ,	6,51 (	s, 1H) , 4,49	(s,	2H) , 4,01 (dd,
J =	7,8	, 4,5	Hz,	1H), 3,8	15 až 3,76 (m,	2H) ,	3,58 až 3,48 (m,
4H) ,	2,	72 až	2,58	(m, 2H)	, 2,45 (s, 3H)	, 2,	39 (s, 3H), 2,23
až 2	, 06	(m,	2H) ,	1,88 až	1,45 (m, 5H),	1,45	až 1,34 (m, 2H),
0,97	až	0,92	(m,	9H) .

Příklad 24(96) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(5-chlorpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · · · · · · · • ···· · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ······· ·· ··

233

TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 8,54 (bs, 1H), 8,45 (bs, 1H), 7,87	(bs,	1H) ,
7,71	(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H)	, 4,	39 (s
2H) ,	4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,90 až 3,73	(m,	2H) ,
3,56	až 3,40 (m, 4H), 2,64 až 2,46 (m, 2 Η), 2,24 až	2,09
(m,	2H) , 1,86 až 1,42 (m, 5H) , 1,42 až 1,30 (m,	2H) ,	0,97

až 0,92 (m, 9H).

Příklad 24(97) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrimidin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

234

NMR (CD3OD)	: δ 8,62	(d, J = 4,8 Hz,	2H) , 7,68 (d,
J = 8,4 Hz,	2H), 7,32	’ (d, J = 8,4 Hz,	2H) , 7,26 (t,
J = 4,8 Hz,	1H), 4,40	(s, 2H) , 4,02 (dd,	J = 7,5, 4,5 Hz,
1H), 3,93 až	: 3,72 (m,	2H), 3,60 až 3,35	(m, 4H) , 2,58 až
2,40 (m, 2H)	, 2,28 až	2,07 (m, 2H), 1,90	až 1,45 (m, 5H),
1,45 až 1,36	(m, 2H), 0	,98 až 0,90 (m, 9H)

Příklad 24(98) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,63 (d,

J = 5,7	Hz,	1H), 8,28	(dd, J = 8,7, 2,7 Hz,	1H), 8,07	(dd,
J = 8,7,	• 5,	7 Hz, 1H) ,	7,78 (d, J = 8,4 Hz,	2H) , 7,35	(d,
J = 8,4	Hz,	2H), 4,41	(s, 2H) , 4,02 (dd, J	= 7,8, 4,5	Hz,

1H) , 3,93 až 3,72 (m, 2H) , 3,58 až 3,40 (m, 4H) , 2,68 až 2,48 (m, 2H) , 2,26 až 2,06 (m, 2H), 1,90 až 1,46 (m, 5H) , 1,46 až 1,30 (m, 2H), 0,98 až 0,91 (m, 9H).

01-2091-03-Ma

235

Příklad 24 (99)

1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 19:1);

NMR (CD₃OD): 5 7,39 až 7,29 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,27 až

4,20 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H),

3,62 (m, 2H) , 2,59 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) ,

2,34 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 1,92 až 1,60 (m, 6H), 0,96 (d,

J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 24(100) (3R)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl -9- (3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

236

TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 19:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,59 až 7,43 (m, 5H) , 4,31 (s, 2H) , 4,25 (q, J = 2,1 Hz, 2H) , 4,09 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H) , 3,85 (dt, J = 3,0, 12,3 Hz, 2H) , 3,68 až 3,56 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,83 až 1,43 (m, 8H) , 1,75 (t, J = 2,1 Hz, 3H) , 1,38 až 1,12 (m, 3H) , 0,96 (m, 2H).

Příklad 24(101) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma		• · • · · •	• · • · · · • ·	• • •	» · 1 · ft · ·
	237
NMR (CD3OD) : δ 7,47	(d, J = 9,0	Hz,	2H) , 6	,97	(d,
J = 9,0 Hz, 2H), 6,88	(d, J = 9,0	Hz,	2H) , 6	,80	(d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,30	(s, 2H), 4,00	(dd,	J = 7,5,	4,	8 Hz,
1H) , 3,86 až 3,70 (m,	2H), 3,52 až 3	, 34	(m, 4H) ,	2,	48 až
2,3 0 (m, 2H), 2,28 až	2,10 (m, 2H),	1,88	až 1,44	(m,	5H) ,

1,44 až 1,28 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H).

Příklad 24 (102) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-2-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 8,89 (d,	J =	7,8	Hz, 1H), 8,70	(t,
J = 7,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J	= 8,4	Hz,	1H) , 8,10 až 8,06	(m,
3H) , 7,98 (d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	4,51	(S, 2H) , 4,01	(dd,

J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,96 až 3,78 (m, 2H), 3,56 až 3,45 (m,

4H) , 2,72 až 2,58 (m, 2H) , 2,24 až 2,08 (m, 2H) , 1,84 až

1,44 (m, 5H), 1,44 až 1,34 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H).

01-2091-03-Ma

238

Příklad 24(103) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 9,24 (s, 1H) , 8,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,21 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,96 až 3,75 (m, 2H) , 3,58 až 3,44 (m, 4H), 2,64 až 2,50 (m, 2H), 2,25 až 2,08 (m, 2H), 1,88 až 1,48 (m, 5H), 1,48 až 1,32 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H) .

Příklad 24 (104)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-karboxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

239

TLC:	Rf 0,27 (chlorofo	rm ku	methanolu	= 10	:D ;
NMR	(CD3OD) : δ	8,19 (d	, J = 8,4	Hz,	2H)	, 7,61	(d,
J =	8,4 Hz, 2H), 4	,32	(s,	2H), 4,03	(dd,	J =	7,5, 4,5	Hz,
1H) ,	3,96 až 3,74	(m,	2H) ,	3,66 až	3,55	(m,	2H), 3,48	až
3,36	(m, 2H), 2,58	az	2,40	(m, 2H), :	2,45	(s,	3H), 2,40	(s,
3H) ,	2,32 až 2,14	(m,	2H) ,	1,90 až	1,46	(m,	5H), 1,46	až
1,30	(m, 2H), 0,99	až	0,95	(m, 9H) .

Příklad 24(105) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrazin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 20:1);

01-2091-03-Ma

240

NMR	(CD3OD)	: δ	8,47 (d
J = 2	,7 Hz,	1H) ,	8,13 (dd,
J = 8	,4 Hz,	2H) ,	7,32 (d,
4,02	(dd, J	= 7,5	, 4,5 Hz,
až 3,	46 (m,	2H) ,	3,44 až 3,
2,30	až 2,10	(m,	2H), 1,90
2H) ,	0,99 až	0,90	(m, 9H) .

• · · ř · · « · · • · · » » ·	• · · • • • a ·
8,32	(d,
, 7,65	(d,
) (s,	2H) ,
2H) ,	3,58
34 (m,	2H)

Příklad 24(106)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,20	(chloroform	ku methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ	8,11	(d, J = 8,4	Hz,	2H), 7,83	(d,
J =	8,4 Hz,	2H)	, 7,77	(d, J = 8,4	: Hz,	2H), 7,69	(d,
J =	8,4 Hz,	2H) ,	4,43 (i	S, 2H), 4,01	(dd,	J = 7,8, 4,	5 Hz,
1H) ,	3,96 až	: 3,74 (m, 2H), 3,58 až :	3,36	(m, 4H) , 2,	55 až
2,38	(m, 2H)	, 2,	28 až 2	,10 (m, 2H) ,	1,88	až 1,44 (m,	5H) ,
1,44	až 1,30	(m,	2H), 0,	97 až 0,92 (m	, 9H)

01-2091-03-Ma • · · · l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-4-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

241

Příklad 24(107)

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 8,91	(d, J = 6,9 Hz,	2H), 8,45	(d,
J = 6,9 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz,	2H), 7,91	(d,
J = 7,8 Hz, 2H), 4,49	(s, 2H) , 4,01 (dd,	J = 7,8, 4,	8 Hz,
1H) , 3,96 až 3,78 (m,	2H), 3,58 až 3,40	(m, 4H) , 2,	64 až
2,48 (m, 2H), 2,26 až	2,08 (m, 2H), 1,90	až 1,28 (m,	7H) ,
0,96 až 0,93 (m, 9H).

Příklad 24(108) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

242

TLC:	Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ 8,44 až 8,15 (m, 2H) , 7,82 (d, J = 7,2 Hz,
2H) ,	7,60 až 7,40 (m, IH), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27
až 7	,24 (m, IH) , 4,43 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
IH) ,	3,92 až 3,70 (m, 2H) , 3,58 až 3,40 (m, 4H) , 2,64 až
2,42	(m, 2H) , 2,28 až 2,06 (m, 2H) , 1,92 až 1,28 (m, 7H) ,
0,97	až 0,94 (m, 9H).

Příklad 24 (109) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(naftalen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,71 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

243

NMR	(CD3OD): δ	8,08	až 7,93 (m, 4H),	7,64	až 7,57 (m,	3H) ,
4,54	(s, 2H) ,	4,04	(dd, J = 7,5,4,8	Hz,	1H), 3,96 až	3,80
(m,	2H), 3,60	až 3,	44 (m, 2H), 3,42	az 3	, 36 (m, 2H) ,	2,42

až 2,08 (m, 4H), 1,82 až 1,16 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H).

Příklad 24(110) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-methoxynaftalen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,75 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) :	δ 7,98 (s, 1H) ,	7,91 (d, J = 8,7 Hz,	1H) ,	7,85
(d, J = 8,7	Hz, 1H) , 7,58	(d, J = 8,7 Hz, 1H),	7,31	(d,
J = 2,4 Hz,	1H) , 7,22 (dd,	J = 8,7, 2,4 Hz, 1H) ,	4,48	(s,
2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8	Hz, 1H), 3,94 až 3,78	(m,	2H) ,
3,93 (s, 3H)	, 3,58 až 3,44	(m, 2H), 3,42 až 3,36	(m,	2H) ,

2,48 až 2,30 (m, 2H), 2,24 až 2,08 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H).

01-2091-03-Ma

244

Příklad 24 (111) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

NMR (CD3OD) : δ 8,03	(d, J	= 8,7 Hz,	2H), 7,63	(d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,17	' (d, J	= 8,4 Hz,	2H), 7,07	(d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,37	(s, 2H) ,	4,01 (dd,	J = 7,5, 4,	5 Hz,
1H) , 3,90 až 3,70 (m,	2H), 3,56 až 3,36	(m, 4H) , 2,	56 až
2,38 (m, 2H) , 2,25 až	2,10 (m,	2H), 1,84	až 1,44 (m,	5H) ,
1,44 až 1,39 (m, 2H), 0	,98 až 0,	93 (m, 9H)

Příklad 24(112) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(pyridin-4-yl)furan-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

245

NMR (CD₃OD) : δ 8,80 J = 6,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J (d, J

6,9 Hz, 3,6 Hz,

2H) , 1H) ,

8,39

7,08 (d, (d,

J = 3,6 Hz, 1H), 4,	62	(s, 2H),	4,00	(dd,	J =	7,8,	4,5, Hz,
1H), 3,99 až 3,79	(m,	2H), 3,	65 až	3,43	(m,	4H) ,	2,72 až
2,54 (m, 2H), 2,30	\z az	2,10 (m,	, 2H) ,	1,88	az	1,26	(m, 7H) ,

1,00 až 0,84 (m, 9H).

Příklad 24(113) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklopentylmethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu = 10:1);

• · · ·

01-2091-03-Ma

246

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,40 (t,

J = 7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,05 (m, 4H) , 4,34 (s, 2H) , 4,00 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,49 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,37 (m , 2H), 2,17 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,58 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 24(114) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,40 (t,

J = 7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,04 (m, 4H) ,

4,33 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,2, 3,3 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,71 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) ,

2,24 (m, 2H) , 2,00 (dd, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H) , 1,55 (dd,

J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

247

Příklad 24(115)

TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,04 (m, 4H) ,

4,33	(s,	2H) ,	4,01 (dd, J = 7,2, 3,3 Hz, 1H), 3,82	(m,	1H) ,
3,71	(m,	1H)	, 3,50 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 2,38	(m,	2H) ,
2,24	(m,	2H) ,	2,00 (dd, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H), 1	,55	(dd,
J =	14,0,	7,2	Hz, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,36 (m, 2H),	0,99	(s,
9H) ,	0,95	(t,	J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 24(116)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-nitrofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · « ·

01-2091-03-Ma

248

TLC: Rf 0,68 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ	> 8,33	(d	, J = 8,7Hz, 2H),	7,78	(d, J	= 8	,7Hz,
2H) ,	4,49 (s,	2H) ,	4,	03 (dd, J = 7,5,	4,5Hz,	1H) ,	3,	93 až
3,76	(m, 2H) ,	3,55	až	3,43 (m, 2H), 3	,40 až	3,31	(m,	2H) ,
2,45	až 2,28	(m, 2H	) ,	2,27 až 2,08 (m,	2H) , 1	, 83 až	1,	14 (m
15H) ,	, 1,04 až	0,86	(m,	5H) .

Příklad 24(117) (3R)-1-(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);

0 0··0

01-2091-03-Ma

249

NMR (CDC1₃) : δ 7,38 až 7,14 (m, 10H), 6,00 až 5,75 (m, 1H) , 4,40 až 4,15 (m, 2H), 3,92 až 3,58 (m, 3H), 3,58 až 2,25 (m 13H), 2,18 až 1,45 (m, 1OH).

Příklad 24 (118) (3Sj-1-(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

NMR (CDCI3) : δ 7,40 až 7,15 (m, 10 Η), 6,05 až 5,80 (m, 1H) 4,40 až 4,10 (m, 2 Η), 3,90 až 3,55 (m, 3 Η), 3,55 až 2,20 (m, 13 Η) , 2,18 až 1,45 (m, 10 H) .

Příklad 24(119) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(3-(benzyloxykarbonylamino)propyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

HN

TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,40	až	7,20	(m, 10 Η), 5,06	(s, 2 Η) ,	4,09
(dd,	J = 5,2, 4,6 H	z,	1 Η) ,	4,00 až 3,70 (m,	2 Η), 3,	70 až
3,55	(m, 2 Η), 3,50	až	3,30	(m, 4 Η) , 3,20 až	3,00 (m,	4 H)
2,65	až 2,35 (m, 2	Η) ,	2,30	až 2,10 (m, 2 H)	, 2,00 až	1,75
(m,	2 Η), 1,70 až 1	,40	(m, 4	Η), 0,96 (t, J =	7,4 Hz,	3 H) .

Příklad 25 l-Butyl-2,5-dioxo-3-(karboxymethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl

01-2091-03-Ma

251

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 24 (11) (173 mg) v methanolu (5 ml) se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) . Reakční směs se míchala 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselila na hodnotu pH 4 přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Získaný zbytek se rozpustil v

1.4- dioxanu a přidal se do něj 4N roztok chlorovodíku v

1.4- dioxanu. Reakční směs se zahustila. Získaný zbytek se propláchl diethyletherem a vysušil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (127 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);

NMR	(CD3OD) :	7,55	až	7,53	(m,	2H) ,	7,42	až 7,36	(m, 2H) ,
7,20	až 7,15	(m,	1H) ,	7,07	v az	7,02	(m,	4H), 4,33	(s, 2H),
4,27	(t, J =	4,5	Hz,	1H) ,	3,96 až	3,90	(m, 1H) ,	3,72 až
3,66	(m, 1H) ,	3,54 až	3,38	(m,	4H) ,	2,97	(dd, J =	18,0, 4,8

H z, 1H), 2,79 (dd, J = 18,0, 4,8 Hz, 1H), 2,50 až 2,36 (m, 3H) , 2,27 až 2,16 (m, 1H) , 1,62 až 1,48 (m, 2H) , 1,41 až 1,30 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Příklad 26(1) až 26(3)

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -> referenčním příkladu 4, za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu a za použití odpovídajících sloučenin namísto n-propylaminu a N- (terc.butyloxykarbonyl) leucinu, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 -> referenčním příkladu 6 ->

• ·

01-2091-03-Ma

252 příkladu 1 za použití odpovídající sloučeniny namísto 3,5-dimethyl-l-fenyl-4-formylpyrazolu, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 25, v důsledku acetylace části hydroxyskupiny, se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 26(1)

1-(3-Hydroxybutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : 8 7,54 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,04 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,02 (m, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,51 (m, 4H) , 2,46 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,85 až 1,57 (m, 5H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 9,0 Hz, 6H) .

01-2091-03-Ma

253

Příklad 26(2)

1-(3-Hydroxypropyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,40 J = 7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,04 (m, 4,34 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,5, 4,0 Hz, 1H), 3,80 (m, 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,48 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), (m, 2H) , 1,82 až 1,58 (m, 5H) , 0,94 (d, J = 6,0 Hz,

0,93 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

(t, 4H) , 2H) , 2,20 3H) ,

Příklad 26(3)

1-(2-Hydroxybutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • · • · • · · · • ·

01-2091-03-Ma

254

TLC:	Rf	0,49	(chloroform ku methanolu	= 10:1);
NMR	(CD;	3OD) :	δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39	(dd, J =	8,7,
7,5	Hz,	2H) ,	7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H)	, 7,10 až	7,00 (m,	4H)
4,32	(s	, 2H)	, 4,03 (dd, J = 8,1, 4,8	Hz, 1H),	3,96 až	3,41
(m,	6H)	, 3,2	'.Ί až 3,14 (m, 1H) , 2,68	až 2,53	(m, 1H) ,	2,37
až 2	, 26	(m,	3H), 1,94 až 1,24 (m, 5H)	, 1,08 až	0,82 (m,	9H)

Příklad 27 l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-aminofenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid

Pod argonovou atmosférou se do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 24(116) (50 mg) v methanolu přidal % roztok palladia na uhlíku (10 mg). Pod vodíkovou • · · ·

01-2091-03-Ma

255 atmosférou se reakční směs míchala 20 min při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltrovala přes Celíte (obchodní označení). Filtrát se zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu =50:1 -» 30:1 -> 20:1). Získaná sloučenina se rozpustila v methanolu a přidal se 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Vše se zahustilo. Získaný zbytek se propláchl diethyletherem a vysušil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (34 mg) mající následující fyzikální data.

TLC:	Rf 0,21	(chloroform ku	methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 7,80	(d	, J = 8,4	Hz,	2H)	, 7	,47 (d,
J =	8,4 Hz,	2H), 4,41	(s,	2H) , 4,03	(dd,	J =	7,5,	4,5 Hz,
1H) ,	3,86 až 3,74 (m,	2H) ,	3,52 až	3,45	(m,	4H) ,	2,65 až
2,52	(m, 2H)	, 2,24 až	2,08	(m, 2H) , :	L, 80	až 1	,16 (	m, 15H),

0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (m, 2H).

Příklad 28 l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((4-methylfenyl)sulfonylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCI

01-2091-03-Ma « ·

256

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 28 (33 mg) v pyridinu (2 ml) se přidal p-toluensulfonylchlorid (21 mg) . Reakční směs se míchala 27 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila a přidal se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vše se extrahovalo ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 10:1). Získaná sloučenina se rozpustila v methanolu, přidal se 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu a vše se zahustilo. Zbytek se propláchl diethyletherem a vysušil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (27 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu	= 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,70 (d, J = 8,4	Hz,	2H)	, 7,41	(d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4	Hz,	2H)	, 7,22	(d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 4,03	(dd, J =	7,2, 4,5	Hz,
1H), 3,78 (m, 2H) , 3,42 (m, 4H) , 2,42	až 2,06	(rn, 4H) ,	2,37
(s, 3H) , 1,82 až 1,10 (m, 15H) , 0,95	(t, J =	7,2 Hz,	3H) ,

0,95 (m, 2H).

Příklad 28(1) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(fenylkarbonylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

257

Stejným postupem jako v příkladu 28 a za použití benzoylchloridu namísto p-toluensulfonylchloridu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,61 až 7,50 (m, 5H) , 4,34 (s, 2H) , 4,05

(dd,	J =	7,8, 4,5	Hz, 1H), 3,80	(m, 2H), 3,42 (m, 4H), 2,24
(m,	4H) ,	1,82 až	1,16 (m, 15H)	, 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
0,96	(m,	2H) .

Příklad 29 (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-benzyloxymethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

258

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -> referenčním příkladu 6 —> příkladu 1, a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a N-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu, O-benzyl-N-(terč.butyloxykarbonyl)-L-šeřinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CDC	13) :	δ 7,40 až 7,25	(m, 10H) , 6,09 (brs, 1H) ,	5,15
(s,	2H) ,	4,5	>4 (s, 2H) , 4,20 až 3,98 (br, 2H) , 4,18	(dd,
J =	8,4,	3,6	Hz, 1H), 3,93	(dd, J = 9,3, 3,6 Hz, 1H) ,	3,80
až 3	, 56	(br,	1H), 3,66 (dd,	J = 9,3, 8,4, Hz, 1H), 3,	45 až
3,12	(m,	3H)	, 2,02 až 1,75	(m, 4H) , 1,57 až 1,39 (m,	2H) ,
1,38	až	1,20	(m, 2H) , 0,91	(t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 30 (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma • · ·

259

Do roztoku sloučeniny připravené v přikladu 29 (245 mg) v dichlormethanu (5 ml) se při -40 °C přidal IM roztok tribromboranu v dichlormethanu (1,4 ml) a vše se míchalo 3 h při -20 °C. Do reakční směsi se přidala voda a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vše se extrahovalo ethylacetátem. Extrakt se propláchl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 30:1) za vzniku sloučeniny podle vynálezu (173 mg) mající následující fyzikální data.

TLC:	Rf 0,29	(chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR	(CDC13) :	δ 7,42 až 7,27 (m, 5H), 6,26 až 6,15 (br, 1H),
5,16	(s, 2H)	, 4,26 až 4,00 (m, 2H) , 3,98 až 3,82 (m, 2H) ,
3,84	až 3,60	' (br, 1H), 3,43 až 3,13 (m, 4H), 2,80 až 2,68
(br,	1H), 2,	05 až 1,75 (m, 4H), 1,58 až 1,40 (m, 2H), 1,40
až 1	,20 (m,	2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 31 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ·· · · · *

01-2091-03-Ma

260

Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 30 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,21 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);

NMR (dg-DMSO) : δ 7,83 (brs, IH) , 5,10 až 4,90 (br, IH) , 3,88 až 3,78 (m, IH), 3,76 až 3,65 (m, IH), 3,58 až 3,48 (m,

IH) ,	3,28	až	3,18	(m,	IH) ,	3,	18 až	3,	04 (m,	, 3H) ,	2,88 až
2,75	(m,	2H) ,	1,94	až	1,83	(m	, IH) ,	1,	83 až	1,64	(m, 3H) ,
1,56	až	1,42	(m,	IH)	, i,	42	až 1,	20	(m,	3H) ,	0,88 (t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 32(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

261

CH₃

O \

OH

Stejným postupem jako v příkladu 10 za použití 4-fenyloxybenzaldehydu a sloučeniny připravené v příkladu 31 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,43 až 7,35 (m,

2H) , 7,22 až 7,14 (m, 1H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 až 7,00 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,03 až 3,90 (m, 3H), 3,79 až 3,66 (m, ÍH) , 3,65 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H) , 3,61 až 3,42 (m, 3H) , 3,30 až 3,18 (m, ÍH), 2,50 až 2,24 (m, 3H) , 2,24 až 2,12 (m, ÍH), 1,76 až 1,58 (m, ÍH), 1,54 až 1,26 (m,

3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 32(2) (35) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9- (3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

262

lil

OH

Stejným postupem jako v příkladu 10 za použití l-fenyl-3,5-dimethyl-4-formylpyrazolu a sloučeniny připravené v příkladu 31 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC:	Rf 0,47	(chloroform ku
NMR	(CD3OD) :	δ 7,61 až 7,46
3,92	(m, 3H)	, 3,83 až 3,7
2,4 :	Hz, 1H) ,	3,66 až 3,52
2,64	až 2,50	(m, 1H), 2,50
2,39	(s, 3H)	, 2,28 až 2,15
1,58	až 1,30	(m, 3H) , 0,96

methanolu = 10:1);

(m, 5H) , 4,32 (s, 2H) , 4,08 až

1 (m, 1H) , 3,66	(dd,	J = 10,5,
(m, 3H), 3,40 až	3,25	(m, 1H) ,
až 2,40 (m, 2H),	2,41	(s, 3H),
(m, 1H), 1,80 až	1,58	(m, 1H),

(t, J = 7,5 Hz, 3H).

Referenční příklad 11: příprava sloučeniny 7

OH

01-2091-03-Ma

263

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -> referenčním příkladu 4, za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a I7-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, n-butylaminu a 27-(terč. butyl oxy karbonyl)leucinu, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5, za použití 4-hydroxybenzaldehydu namísto 3,5-dimethyl-l-fenyl-4-formylpyrazolu se získala sloučenina 7.

Referenční příklad 12: příprava sloučeniny 8

Do suspenze sloučeniny připravené v referenčním příkladu 11 (60 mg) v dichlormethanu (2 ml) se přidal trifenylfosfin (80 mg), 1M roztok cyklopentanolu v dichlormethanu (0,302 ml) a diethylazodikarboxylát (0,137 ml). Reakční směs se míchala 18 h při teplotě místnosti. Reakční roztok se přefiltroval. Získaná pryskyřice se propláchla dichlormethanem (2 ml x 4), methanolem (2 ml x 3) a dichlormethanem (3 ml x 4) za vzniku sloučeniny 8.

01-2091-03-Ma

264

Příklad 33 l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-cyklopentyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

příkladu 6 —> příkladu 1 a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 12 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,41 (d,	J = 8,7 Hz,	2H), 6,98	(d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,83 (m,	1H)	, 4,25 (brs	, 2H), 4,00	(dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,86	až	3,65 (m, 2H)	, 3,53 až 3,	27 (m
4H) , 2,40 až 2,06 (m, 4H) ,	2,	02 až 1,43	(m, 13H) , 1,	43 až
1,24 (m, 2H), 1,01 až 0,90	(m,	9H) .

Příklad 33(1) až 33(6)

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 11, za použití odpovídající sloučeniny namísto n-butylaminu a N- (terč.butyloxykarbonyl)leucinu a stejnou metodou, jaká je popsaná v referenčním příkladu 12 ->

01-2091-03-Ma

265 příkladu 33, za použití odpovídající sloučeniny namísto cyklopentanolu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 33(1) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-diethylaminoethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu ku 28% roztoku

NH₄OH = 80:10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 5,1 Hz, 1H) , 3,84 až 3,67 (m, 2H) , 3,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,50 až 3,40 (m, 4H) , 3,40 až 3,31 (m, 4H) , 2,58 až 2,41 (m, 2H) , 2,23 až 2,04 (m, 2H) , 1,82 až 1,42 (m, 10H), 1,41 až 1,12 (m, 11H), 1,04 až 0,87 (m, 5H).

01-2091-03-Ma

266

Příklad 33(2)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-dimethylaminoethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

H₃C ³ \

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu ku 28% roztoku

NH₄OH = 80:10:1) ;

NMR	(CD3OD) : δ 7,57	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,13	(d,
J =	8,7 Hz, 2H), 4,39	(t, J = 4,8 Hz, 2H)	, 4,30	(s,	2H) ,
4,02	(dd, J = 7,5, 4,5	Hz, 1H), 3,84 až 3,	67 (m,	2H) ,	3,61
(t,	J = 4,8 Hz, 2H) , 3	,50 až 3,38 (m, 4H)	, 2,98	(s,	6H) ,

2,59 až 2,42 (m, 2H), 2,24 až 2,03 (m, 2H), 1,83 až 1,12 (m, 15H), 1,04 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 33(3) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-propyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

267

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,01 (d,

J = 8,7 Hz, 2H), 4,27 (brs, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,85 až 3,67 (m, 2H) , 3,53 až 3,33 (m, 4H), 2,45 až 2,27 (m, 2H), 2,26 až 2,07 (m, 2H), 1,86 až 1,14 (m, 17H) , 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,00 až 0,89 (m, 5H).

Příklad 33(4)

1-(Thiofen-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-cyklopropylmethyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCI

01-2091-03-Ma

268

TLC:	Rf 0,61	(chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD30D) :	δ 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (dd,	J = 5,4,
0,9	Hz, 1H),	7,06 až 6,97 (m, 3H) , 6,91 (dd,	J = 5,4,
3,6	Hz, 1H) ,	4,95 až 4,85 (m, 2H), 4,27 (brs, 2H),	4,14 (dd,
J =	7,5, 4,5	Hz, 1H) , 3,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H) ,	3,84 až
3,66	(m, 2H)	, 3,51 až 3,39 (m, 2H), 2,59 až 2,36	(m, 2H) ,
2,24	až 2,07	(m, 2H), 1,84 až 1,44 (m, 8H), 1,35 až 1,12 (m,
4H) ,	1,04 až	0,85 (m, 2H) , 0,66 až 0,57 (m, 2H) ,	0,38 až
0,31	(m, 2H).

Příklad 33(5)

1-But yl-2,5 -dioxo-3 -cyklohexy1methyl-9-(4-cyklopropy1methyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,61	(chloroform ku	methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 7,42 (d,	J = 8,4	Hz,	2H), 7,01	(d,
J =	8,4 Hz,	2H), 4,26 (brs,	2H), 4,03	(dd,	J = 7,8, 4,8	Hz,

1H) , 3,84 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,83 až 3,66 (m, 2H) , 3,51 až 3,33 (m, 4H), 2,44 až 2,26 (m, 2H), 2,25 až 2,06 (m, 2H),

01-2091-03-Ma

269

1,82 až 1,12 (m, 16H) , 1,04 až 0,86 (m, 5H) , 0,66 až 0,57 (m, 2H), 0,38 až 0,31 (m, 2H).

Příklad 33(6) l-Butyl-2., 5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (4-cyklopropylme thyl oxy fenyl methyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,01 (d,

J = 8,7 Hz, 2H), 4,26 (brs, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,84 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,84 až 3,66 (m, 2H), 3,50 až 3,33 (m, 4H), 2,43 až 2,26 (m, 2H), 2,26 až 2,08 (m, 2H), 1,89 až 1,43 (m, 5H), 1,43 až 1,17 (m, 3H), 1,00 až 0,88 (m, 9H), 0,66 až 0,58 (m, 2H), 0,38 až 0,31 (m, 2H).

Příklad 34 l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(dimethylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

Stejným postupem jako v příkladu 10 za použití 4-dimethylaminobenzaldehydu a sloučeniny připravené v příkladu 9(1) se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,26 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	δ 7,78	(d,	J = 8,	7 Hz,	2H), 7,59	(d,
J = 8	,7 Hz, 2	Η) , 4,39	(s, 2:	Η) , 4,03	(dd,	J = 7,5, 4,8,	Hz,
1H) ,	3,90 až	3,70 (m,	2H) ,	3,52 až	3,40	(m, 4H), 3,26	(s,
6H) ,	2,64 až	2,47 (m,	2H) ,	2,24 až	2,04	(m, 2H) , 1,82	až
1,12	(m, 15H)	, 1,04 až	0,88	(m, 5H).

Příklad 34(1) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(diethylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

Stejným postupem jako v příkladu 34 za použití 4-diethylaminobenzaldehydu namísto 4-dimethylaminobenzaldehydu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:1);

NMR (CD3OD): δ 7,94	až	7,78 (m,	2H) ,	7,72	až	7,52 (m,	2H) ,
4,43 (s, 2H), 4,03	(dd,	J = 7,5,	4,8,	Hz,	1H)	, 3,92 až	3,73
(m, 2H), 3,73 až 3	, 60	(m, 4H) ,	3,54	až 3	,40	(m, 4H),	2,63

až 2,45 (m, 2H), 2,25 až 2,05 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 21H), 1,04 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 35 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • ·

01-2091-03-Ma

272

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 —» referenčním příkladu 6 -» příkladu 1, za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu, n-butylaminu a N-(terc.~ butyloxykarbonyl)-L-leucinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,67 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,35	(w	1, 5H) , 6,50 (brs, 1H) ,	5,15	(s,	2H) ,
4,08	(m, 2H) ,	3,96	(m,	1H), 3,62 (brs, 1H), 3	,44 (brs,	1H) ,
3,26	(m, 2H) ,	1,95	až	1,76 (m, 4H), 1,61 až	1,45	(m,	5H) ,
1,31	(m, 2H),	0,96	(d,	J = 6,3 Hz, 3H), 0,93	(d, J	= 6	,3 Hz,
3H) ,	0,91 (t,	J = 7	,2	Hz, 3H).

Příklad 36 (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 35 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 4:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,02 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H) , 3,80 (dd,

J =	12,5,	4,0	Hz,	1H)	, 3,72	(dd,	J = 12	,5,	4,0	Hz,	1H) ,
3,39	(m,	4H) ,	2,34	až	2,09 (m,	, 4H)	, 1,88	až	1,50	(m,	5H) ,
1,37	(m,	2H) ,	0,96	(t,	J = 7,5	Hz,	3H), 0,	95	(d, J	= 6	,5 Hz,
3H) ,	0,94	(d,	J = 6	;,5	Hz, 3H).

Příklad 37 (1) až 37 (88)

Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 36 a odpovídajících derivátů aldehydu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 37(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(3-methyl-4-chlorfenyl)-1-(4-methylfenylmethyl)pyrazol-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

274

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu

20:1);

(CD3OD)	: δ	7,42	(d	/	J = 8,1 Hz, 1H) , 7	,28	(d,
1,5 Hz,	1H) ,	7,19	(dd,	J	=8,1, 1,5 Hz, 1H),	7,1	1 (d,
8,1 Hz,	2H) ,	6,92	(d,	J	= 8,1 Hz, 2H) , 6,65	(s,	1H) ,
(s, 2H)	, 4,·	40 (s,	2H) ,	4,	,02 (dd, J = 7,5, 4,5	Hz,	1H) ,
až 3,76	(m,	2H) , 3	,64	až	3,52 (m, 2H), 3,46 až 3,	35 (m

2H), 2,56 až 2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,30 až 2,10 (m, 2H), 1,91 až 1,46 (m, 5H), 1,46 až 1,30 (m, 2H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 6H).

Příklad 37(2) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-dimethylaminofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

275

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,58

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 1H), 3,82 (m, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,26 (s, 6H), 2,56 (m, 2,18 (m, 2H) , 1,88 až 1,30 (m, 7H) , 0,95 (t, J = 7,2 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) (d, Hz, 2H) , Hz,

Příklad 3 7(3) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-diethylaminofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

276

NMR	(CD3OD) : δ	7,96 až 7,82 (m, 2H),	7,74 až 7,55 (m, 2H) ,
4,40	(s, 2H) ,	4,00 (dd, J = 7,5, 4,5	Hz, 1H), 3,93 až 3,60
(m,	6H), 3,55	až 3,40 (m, 4H), 2,65	až 2,48 (m, 2H), 2,25
až 2	,06 (m, 2H), 1,89 až 1,26 (m, 7H)	, 1,15 (t, J = 7,2 Hz,
6H) ,	1,00 až 0	,87 (m, 9H).

Příklad 37(4) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,45 až 7,42 (m, 2H), 7,02 až 6,99 (m, 2H), 4,40 až 4,31 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 3,83 až 3,70 (m, 2H), 3,47 (brd, 2H), 3,42 až

3,35 (m, 2H), 2,43 až 2,32 (m, 2H), 2,24 až 2,11 (m, 2H), 2,00 až 1,93 (m, 2H) , 1,86 až 1,32 (m, 15H) , 0,97 až 0,92 (m, 9H) .

01-2091-03-Ma

277

Příklad 37(5) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 až 7,47 (m, 2H) , 7,22 až 7,19 (m, 2H) ,

7,04 až 7,00 (m, 2H), 6,94 až 6,90 (m, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 3,73 (m, 2H), 3,48 (brd, 2H), 3,42 až 3,34 (m, 2H), 2,45 až 2,33 (m, 5H), 2,25 až 2,12 (m, 2H), 1,85 až 1,48 (m, 5H), 1,41 až 1,31 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H).

Příklad 37(6) (35) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (4- (4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

278

TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu

NMR (CD₃OD) : δ 7,49 až 7,46 (m, 2H) ,

4,31 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 8,0, 4,5 (m, 5H), 3,48 (brd, 2H), 3,40 až 3,31 (m, 2H) , 2,25 až 2,12 (m, 2H) , 1,83 až 1,30 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H) = 10:1);

7,00 až 6,94 (m,

Hz, 1H), 3,84 až (m, 2H), 2,42 až až 1,48 (m, 5H),

6H) , 3,71 2,30 1,41

Příklad 37(7) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-butylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,

01-2091-03-Ma

279

IH), 3,	84 až 3,68 (m,	2H) , 3	,54	až 3,36 (m, 4H), 2,67	(t,
J = 7,8	Hz, 2H), 2,48	až 2,30	(m,	2H) , 2,26 až 2,08 (m,	2H)
1,90 až	1,28 (m, 11H)	, 0,96	(t,	J = 7,2 Hz, 3H), 0,95	(d,
J = 6,3	Hz, 3H), 0,	94 (d,	J	=6,3 Hz, 3H), 0,94	(t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 37(8) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-methylpropyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,47	(d, J = 6,9 Hz, 2H),7,30 (d, J	= 6,9	Hz,
2H) ,	4,33	(s, 2H),	4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, IH),	3,90	až
3,70	(m,	2H), 3,56	až 3,34 (m, 4H) , 2,53 (d, J =	7,2	Hz,
2H) ,	2,53	až 2,30	(m, 2H) , 2,24 až 2,08 (m, 2H) ,	1,96	až
1,26	(m,	8H) , 0,95	(t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J	- 6,6	Hz,
3H) ,	0,94	(d, J = 6	,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz,	6H) .

9999

01-2091-03-Ma

99 9 99

9 9 99 · 9 99 9

9 9 · · * 9 9

99 9 9 9 ···· 9 » 9 9 · 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99

280

Příklad 37(9) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,53	(d,	J = 8,4 Hz, 2H) ,	7,17	(d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,16	až 7,	04 (m, 4H) , 4,33 (s,	2H) ,	4,02
(dd, J = 7,8, 4,8 Hz,	1H) ,	3,88 až 3,68 (m, 2H)	, 3,	58 až
3,36 (m, 4H), 2,46 až	2,10	(m, 4H), 1,90 až 1,24	(m,	7H) ,

0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 37(10) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-hydroxy-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

281

TLC: Rf 0,20 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,03 až 6,94 (m, 3H) , 4,23 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,56 až 3,36 (m, 4H), 2,42 až 2,08 (m, 4H), 1,88 až 1,24 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37 (11) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,48 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);

NMR (CD₃OD) : 6 7,64 až 7,54 (m, 2H) , 7,37 až 7,27 (m, 2H) , 4,45 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,94 až 3,81

01-2091-03-Ma

282

(m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,38	(m, 2H), 2,19	(m,
2H)	, 1,82 až 1,	49 (m, 5H), 1,35 (m,	2H) ,	0,95	(t,
J =	7,5 Hz, 3H),	0,94 (d, J = 6,5 Hz,	3H) ,	0,93	(d,

J = 6,5 Hz,

3H) .

Příklad 37 (12) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(3-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,52 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,52 (dt, J = 8,3, 6,0 Hz, ÍH), 7,41 až 7,37 (m, 2H) , 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,01 (dd,

J = 7,5, 4,5 Hz, ÍH), 3,89 až 3,76 (m, 2H), 3,50 až 3,38 (m 4H) , 2,48 až 2,38 (m, 2H) , 2,25 až 2,12 (m, 2H) , 1,84 až 1,75 (m, ÍH) , 1,72 až 1,46 (m, 4H) , 1,42 až 1,28 (m, 2H) , 0,99 až 0,92 (m, 9H).

Příklad 37 (13) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fluorfenylmethyl) -1, 4, 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · * · ···· • ···· · ···· · • · ·· ···· ··· ·· ······· ·· · ·

283

TLC: Rf 0,33 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,60 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H) , 7,24 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 3,99 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,78 (m, 2H) , 3,49 až 3,35 (m, 4H) , 2,44 až 2,13 (m,

4H) , 1,84 až 1,46 (τη, 5H) , 1,37 (m, 2H) , 0,99 až 0,95 (m, 9H) .

Příklad 37 (14) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-chlorfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC:	: Rf 0,62	(hexan ku ethylacetátu	= 1:	1) ;
NMR	(CD3OD) :	δ 7,72 (d, J = 7,0 Hz,	1H) ,	7,60 (dd, J = 8,0,
1,5	Hz, 1H) ,	7,56 až 7,45 (m, 2H) ,	4,55	(s, 2H), 4,00 (dd,

01-2091-03-Ma

284

J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,94 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,42 až 3,32 (m, 2H) , 2,43 až 2,37 (m, 2H) , 2,26 až 2,13 (m, 2H) , 1,85 až 1,46 (m, 5H), 1,35 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H).

Příklad 37 (15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-chlorfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5, Hz,

1H) , 3,88 až 3,68 (m, 2H) , 3,51 až 3,34 (m, 4H) , 2,49 až

2,52 (m, 2H) , 2,26 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až 1,44 (m, 5H) ,

1,44 až 1,29 (m, 2H), 1,00 až 0,89 (m, 9H).

Příklad 37(16) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-chlorfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC:	Rf 0,55	(chloroform ku	methanolu	= 20:1)	/
NMR	(CD3OD) :	δ 7,68 až 7,64	(m, 1H) ,	7,56 až	7,45 (m,	3H) ,
4,37	(S, 2H)	, 4,00 (dd, J =	= 7,8, 4,5	Hz, 1H)	, 3,91 až	3,72
(m,	2H) , 3,54 až 3,32 (m,	4H), 2,53	až 2,34	(m, 2H) ,	2,27
až 2,08 (m,	2H), 1,90 až 1,	44 (m, 5H)	, 1,44 až 1,27 (m,	2H)
0,99	až 0,89	(m, 9H) .

Příklad 37 (17) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-methyl-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 20:1);

01-2091-03-Ma

286

NMR	(CD3OD) : δ 7,36	! až	7,30	(m, 2H) ,	6,99 (d	, J = 8	,1	Hz,
1H) ,	4,25 (s, 2H),	4,00	(dd,	J = 7,8,	4,5 Hz,	1H), 3,	85	(s,
3H) ,	3,85 až 3,65	(m,	2H) ,	3,52 až	3,33 (m,	4H) , 2	, 50	až
2,30	(m, 2H), 2,22	(s,	3H) ,	2,20 až	2,07 (m,	2H) , 1	,90	až
1,43	(m, 5H), 1,43	až 1	,28 (	m, 2H), 0	,99 až 0,	88 (m,	9H)

Příklad 37 (18) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(7-methoxy-1,3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CD3OD) : δ	6,	85	(d,	J	= 1,8 Hz,	1H) ,	6,74	(d,
J =	1,8 Hz, 1H) ,	5,	99	(s,	2H)	, 4,25 (s,	2H) ,	4,01	(dd,
J =	7,8, 4,5 Hz,	1H)	, 3,92	(s,	3H), 3,87	až 3,66	(m,	2H) ,

3,52	až 3,32	(m, 4H), 2,52 až 2,34 (m, 2H)	, 2,26 až	2,08	(m,
2H) ,	1,90 až	1,43 (m, 5H) , 1,43 až 1,29	(m, 2H) ,	0,99	v az
0,90	(m, 9H) .

01-2091-03-Ma

287

Příklad 37 (19) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenylthiofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu - 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,50 až 7,36 (m, 7H) , 7,30 (d, J = 8,7 Hz,

2H) , 4,31 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,68 (m, 2H), 3,53 až 3,32 (m, 4H), 2,50 až 2,30 (m, 2H), 2,26 až 2,06 (m, 2H), 1,90 až 1,42 (m, 5H), 1,42 až 1,27 (m 2H), 0,98 až 0,89 (m, 9H).

Příklad 37 (20) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (2-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

288

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 19:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,57 (d,	J = 7,8	Hz, 1H),	7,42 až 7,28	(m,
3H) ,	4,41 (s, 2H), 4,01	(dd, J =	7,8, 4,8	Hz, 1H), 3,89	(m,
2H) ,	3,53 (m, 2H), 3,42	(m, 2H),	2,48 (s,	3H), 2,48 (m,	2H)
2,16	(m, 2H), 1,90	až 1,42	(m, 5H)	, 1,36 (sextet,
J =	7,2 Hz, 2H), 0,94	(d, J	= 6,6 Hz,	3H), 0,94	(t,

J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 37 (21) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 19:1);

01-2091-03-Ma

289

NMR	(CD3OD): δ	7,41 až 7,29	(m, 4H),	4,	31	(s, 2H), 4,00	(dd,
J =	7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,79	(m, 2H) ,	3,	52	až 3,34 (m,	4H) ,
2,40	(m, 2H),	2,40 (s, 3H),	2,17 (m,	2H	:),	1,90 až 1,44
(m,	5H), 1,36	(sextet, J =	7,5 Hz, 2	Η) ,	0,	94 (t, J = 7,	5 Hz,
3H) ,	0,94 (d,	J = 6,6 Hz, 3	Η), 0,93	(d,	J	= 6,6 Hz, 3H)

Příklad 37 (22) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 19:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,31 (d,

J = 7,8 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,

1H), 3,78 (m, 2H), 3,52 až 3,35 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,37 (s, 3H) , 2,17 (m, 2H) , 1,88 až 1,44 (m, 5H) , 1,36 (sextet,

J = 7,5 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .

01-2091-03-Ma

290

Příklad 37 (23) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(1-methylethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,70 (m, 2H) , 3,54 až 3,36 (m, 4H) , 3,04 až

2,88 (m, 1H), 2,48 až 2,30 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H),

1,90 až l,28(m, 7H) , 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H) , 0,95 (t,

J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d,

J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 37 (24) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-fluor-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • *

01-2091-03-Ma

291

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,40	až 7,32 (m,	2H), 7,21	(m, 1H),	4,31 (S,
2H) ,	4,01 (dd, J =	7,5, 4,5 Hz,	1H), 3,92	(s, 3H)	, 3,86 až
3,64	(m, 2H), 3,58	až 3,36 (m,	4H), 2,56	až 2,32	(m, 2H) ,
2,28	až 2,08 (m,	2H), 1,90 a	ž 1,26 (m	, 7H) ,	0,96 (t,
J =	7,2 Hz, 3H),	0,95 (d, J	= 6,6 Hz,	3H) ,	0,94 (d,
J =	6,6 Hz, 3H).

Příklad 37(25) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-hydroxyethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

292

NMR	(CD3OD) : δ	7,48	(d,	J	= 8,7 Hz,	2H), 7,07	(d,
J = 8	,7 Hz,	2H) ,	4,29	(s,	2H) ,	4,09	(t,	J = 5,1 Hz,	2H) ,
4,01	(dd, J	= 7,	5, 4,5	Hz, 1H),	3,88	(t,	J = 5,1 Hz,	2H) ,
3,86	až 3,64	(m,	2H) , 3	,54 až 3,	36 (m,	4H)	, 2,50 až 2,	30 (m,

2H) , 2,26 až 2,08 (τη, 2H) , 1,90 až l,24(m, 7H) , 0,96 (t,

J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,94 (d,

J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 37 (26) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-hydroxy-3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

NMR

J = 1H) , 2,08

J =

J =

(CD3OD): δ	7,24 (d,	J =	7,7 Hz,	2H), 6,89	(t,
7,7 Hz, 1H) , 4	,36 (s, 2H), 4	,02 (dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
3,95 až 3,76	(m, 2H) ,	3,58	až 3,36	(m, 4H), 2,44	až
(m, 4H) , 2,89	(s, 3H),	1,90	až 1,24	(m, 7H) , 0,96	(t,
7,2 Hz, 3H),	0,95 (d,	J =	6,6 Hz,	3H), 0,94	(d,
6,6 Hz, 3H) .

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

293

Příklad 37 (27) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-trifluormethyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ	7,71	(d, J = 7,8 Hz,	2H), 7,42	(d,
J =	7,8 Hz, 2H),	4,41	(s, 2H) , 4,01 (dd,	J = 7,8, 4,8	Hz,
1H) ,	3,90 až 3,72 (m,	2H), 3,56 až 3,36	(m, 4H), 2,56	až
2,36	(m, 2H) , 2,	26 až	2,08 (m, 2H), 1,90	až 1,28 (m, 7H),
0,95	(t, J = 7,5	Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3	Hz, 3H), 0,94	(d,

J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37 (28) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-methyl-5-chlor-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · ·«

01-2091-03-Ma

294

TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,59 až 7,50 (m, 5H), 4,35 (s, 2H), 4,03 (dd,

J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,98 až 3,80 (m, 2H), 3,72 až 3,58 (m, 2H) , 3,46 až 3,38 (m, 2H), 2,58 až 2,38 (m, 2H) , 2,45 (s,

3H) , 2,36 až 2,18 (m, 2H) , 1,92 až 1,24 (m, 7H) , 0,97 (t,

J = 7,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d,

J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 37 (29) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenylpyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

• 2HCI

O

01-2091-03-Ma

295

TLC:	Rf 0,28	(chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 9,17 (s, IH) , 8,80 (m, IH) ,	8,39 (m,	IH) ,
8,03	až 7,97	(m, 2H), 7,73 až 7,65 (m, 3H) ,	4,65 (s,	2H) ,
4,03	(dd, J =	: 7,2, 4,2 Hz, IH), 4,02 až 3,82	(m, 2H) ,	3,64

až 3,42	(m, 2H),	3,78	až 3,56 (m, 2H), 2,30 až 2,08 (m,	2H) ,
1,88 až	1,24 (m,	7H)	, 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95	(t,
J = 7,2	Hz, 3H),	0,95	(d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37 (30) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) :	: δ	7,54 (d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,30	(d,
J = 9,0 Hz,	2H) ,	7,08	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,04	(d,
J = 9,0 Hz, :	2H) , 4	,34 (s,	2H) , 4,02 (dd,	J = 7,8, 4,5	Hz,
IH), 3,88 až	3,68	(m, 2H)	, 3,56 až 3,35 1	(m, 4H)	, 2,96	(s,
3H), 2,50 až	2,08	(m, 4H)	, 1,88 až 1,26 1	(m, 7H)	, 0,96	(t,
J = 6,9 Hz,	3H) ,	0,95	(d, J = 6,6 Hz,	3H) ,	0,94	(d,

J = 6,6 Hz, 3H).

• ·

01-2091-03-Ma

296

Příklad 37(31) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,49	(d, J =	8,7	Hz,	2H) , 7,43 (d,
J = 8	,7 Hz, 2	Ή), 4,33	(S, 2H) , 4	, 03	(dd,	J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) ,	3,96 až	3,76 (m,	2H), 3,66	až	3,58	(m, 2H) , 3,56 až
3,42	(m, 2H),	3,05 (s,	3H), 2,68	až :	2,46	(m, 2H), 2,44 (s,
3H) ,	2,41 (s,	3H), 2,3	2 až 2,10	(m,	2H) ,	1,90 až 1,28 (m,
7H) ,	0,97 (t	, J = 6,6	Hz, 3H) , '	0,96	(d,	J = 6,3 Hz, 3H) ,
0,95	(d, J =	6,3 Hz, 3H).

Příklad 37 (32) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(5-methylpyridin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

297

TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,12 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 (d,

J = 8	,4 Hz, 1H), 4	,40	(s,	2H) , 4,03	(dd,	J = 7,8, 4,8 :	Hz,
1H) ,	3,94 až 3,76	(m,	2H) ,	, 3,58 až	3,40	(m, 4H) , 2,56	v az
2,36	(m, 2H), 2,38	(s,	3H)	, 2,30 až	2,08	(m, 2H), 1,88	až
1,24	(m, 7H), 0,96	(t,	J =	7,8 Hz, 3H), 0,	96 (d, J = 6,6	Hz,

3H), 0,95 (d, J

6,6 Hz, 3H).

Příklad 37 (33) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);

• · · ·

01-2091-03-Ma ......... · .

• · ·· ···· ··· ·« ··· 0·»· ·· ··

298

NMR (CD₃OD) : δ 8,47 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,62 až 7,48 (m, 2H) , 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) ,

4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,92 až 3,72 (m, 2H) , 3,58 až 3,38 (m, 4H), 2,64 až 2,40 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,28 až 2,10 (m, 2H), 1,90 až 1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 37(34) (3£>)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1-(2-methylpropyl oxykarbonyl) indol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,23 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 8,16	(d,	J = 8,4
J = 1	,5 Hz, 1H), 7,78 (d,	J = 3,6
J = 8	,4, 1,5 Hz, 1H) ,	6,75	(d, J =
2H) ,	4,27 (d, J = 6,6	Hz, 2	Η), 4,01
1H) ,	3,82 až 3,74 (m,	2H) ,	3,58 až
2,30	(m, 2H), 2,26 až	2,08	(m, 3H) ,
1,09	(s, 3H) , 1,06 (s,	3H) ,	0,95 (t,

Hz, 1H), 7,82 (d,

Hz, 1H), 7,50 (dd, 3,6 Hz, 1H) , 4,46 (s, (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,

3,36 (m, 4H), 2,48 až

1,88 až 1,24 (m, 7H),

J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma t« «9 ··«· • 9*9 9 · · 9 ·« ·

999 9 · 9 · · ♦ · · 9 9 « < · · · • 9 · · 9 9 9 9

9·· ·· 999 ···· 99 ··

299

Příklad 37 (35) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf	0,32 (	chloroform ku methanolu	= 10:1)	/
NMR (CD3<	OD) : δ	8,05 až 8,02 (m, 2H) ,	7,52 až	7,5	0 (m,	3H) ,
4,35 (s,	2H) ,	4,02 (dd, J = 7,8, 4,5	Hz, 1H)	, 3,	98 až	3,80
(m, 2H),	3,70	až 3,58 (m, 2H), 3,44	až 3,38	(m,	2H) ,	2,53
(s, 3H),	2,53	až 2,36 (m, 2H), 2,34	až 2,14	(m,	2H) ,	1,90
až 1,26	(m,	7H), 0,96 (t, J = 7,	2 Hz, 2	IH) ,	0,95	(d,
J = 6,3	Hz, 3H	) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz,	3H) .

Příklad 37(36) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid •9 ····

01-2091-03-Ma • · · · · · ···· «··· · · · • * · · ···» • · · · · · »··· « • · » * ···· ··· ·· ··· ···· ·« ··

300

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,07 (d,

J = 8,4 Hz, 2H) , 4,64 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 4,01 (dd,

J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,98 až 3,91 (m, 2H), 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,64 až 3,56 (m, 2H) , 3,50 až 3,37 (m, 4H) , 2,50 až

2,30 (m, 2H) , 2,24 až 1,98 (m, 4H) , 1,88 až 1,26 (m, 9H) ,

0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37 (37) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

301

NMR (CD₃OD): δ 8,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,0,

2,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz,

2H) , 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,02 (dd,

J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,94 až 3,70 (m, 2H), 3,58 až 3,38 (m 4H) , 2,74 (s, 3H) , 2,60 až 2,42 (m, 2H) , 2,28 až 2,08 (m,

2H) , 1,90 až 1,26 (m, 7H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .

Příklad 37 (38) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf	0,58 (chloroform ku methanolu	= 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ 7,55 až	; 7	,46 (m, 2H)	, 7,36-7,25 (m,	2H) ,
4,30	(s	, 2H), 4,02 (dd,	J	= 7,8, 4,5	Hz, 1H), 3,95 až	3,73
(m,	2H)	, 3,66 až 3,55	(m,	2H), 3,52	až 3,40 (m, 2H),	2,63
až 2	,45	(m, 2H), 2,39	(s,	3H), 2,37	(s, 3H) , 2,30 až	2,10
(m,	2H)	, 1,90 až 1,43	(m,	5H), 1,43	až 1,30 (m, 2H),	0,99

až 0,91 (m, 9H).

01-2091-03-Ma

302

Příklad 37 (39) (3S)-l-Butyl-2 _z 5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,4,

7,2 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 7,2,

4,8 Hz, 1H) , 4,32 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) ,

3,96 až 3,73 (m, 2H), 3,67 až 3,55 (m, 2H), 3,54 až 3,40 (m,

2H), 2,69 (s, 3H), 2,70 až 2,48 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,28 až 2,08 (m, 2H), 1,92 až 1,43 (m, 5H), 1,43 až 1,26 (m, 2H), 0,99 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 37 (40) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

303

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu - 10:1);

NMR (CD₃OD) : Ó 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,95 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,

1H), 3,92 až 3,77 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (m, 2 H), 1,88 až

1,76 (m, 1H) , 1,73 až 1,32 (m, 6H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Příklad 37 (41) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-karboxyethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma • ···· · «··· · • ' · ·· ·«·· ··· ·· ······· · · ··

304

NMR	(CD3OD) : δ 7,47	(d,	J = 8,0 Hz,	2H) ,	7,37	(d,
J =	8,0 Hz, 2H), 4,31	(s,	2H)	, 4,00 (dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
ÍH) ,	3,86 až 3,73 (m,	2H)	. 3,	49 až 3,35	(m, 4H), 2,96	(t,
J =	7,5 Hz, 2H), 2,62	(t,	J =	7,5 Hz, 2H),	2,44 až 2,33	(m,
2H) ,	2,23 až 2,11 (m,	2H)	, 1,	84 až 1,32	(m, 7H), 0,94	(t,
J =	7,5 Hz, 3H), 0,94	(d,	J = 6,5 Hz,	3H) ,	0,93	(d,

J = 6,5 Hz, 3H).

Příklad 37 (42) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR	(CD3OD):	δ 7,96	(d	, J = 8,7	Hz,	2H), 7,77	(d,
J = 8	,7 Hz, 2	Η), 4,32	(s,	2H), 4,02	(dd	, J = 7,8, 4,8	Hz,
ÍH) ,	3,95 až	3,75 (m,	2H) ,	3,66 až 3	, 56	(m, 2H), 3,47	(m,
2H) ,	2,74 (s,	6H), 2,56 (m,	2H), 2,48	(s,	3H), 2,41 (s,	3H)
2,30	až 2,12	(m, 2H) ,	1,90	až 1,46 (	m,	5H), 1,38 (sextet,

J = 7,2 Hz, 2H), 0,98 až 0,93 (m, 9H).

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

305

Příklad 37(43) (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(5-methylpyridin-l-oxido-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR (CD	i3OD) :	δ 7,77 (brs,	1H) , 7,65 až 7	,59	(m, 2H) ,	7,56
(dd, J	= 9,3	, 2,4 Hz,	1H)	, 7,03 až 6,97	(m,	2H), 6,73	(d,
J = 9,3	Hz,	1H) , 4,33	(s,	2H) , 4,00 (dd,	J	= 7,8, 4,8	Hz,
1H), 3,	86 až	3,68 (m,	2H)	, 3,51 až 3,36	(m,	4H), 2,46	(m,
2H), 2,	25 až	2,07 (m,	2H)	, 2,18 (s, 3H),	1,	90 až 1,44	(m,

5H), 1,36 (sextet, J = 7,2 Hz, 2H), 0,97 až 0,91 (m, 9H).

Příklad 37(44) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-karboxy-1-ethenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

306

NMR	(CD:	3OD) :
J =	16,2	Hz,
J =	16,2	Hz,
1H) ,	3,9	2 až
2,32	(m,	2H)
0,96	(t,	J =

δ 7	,75	(d, J = 8,4 Hz,
1H) ,	7,61 (d, J = 8,4 Hz,
2H) , 4	,39	(s, 2H), 4,02 (dd,
3,74	(m,	2H), 3,58 až 3,36
2,30	až	2,10 (m, 2H), 1,90

7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3

2H) ,	7,70	(d,
2H) ,	6,58	(d,
J = 7,8, 4,5	Hz,

(m, 4H) , 2,50 až až 1,24 (m, 7H),

Hz, 3H), 0,94 (d,

J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37 (45) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-karboxy-l-ethenyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • ·

307

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,69 až 7,57 (m, 5H) , 7,14 (d, J = 8,4 Hz,

2H) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,42 (d, J = 15,9 Hz, 1H) ,

4,36 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,92 až 3,70 (m, 2H) , 3,56 až 3,35 (m, 4H) , 2,48 až 2,30 (m, 2H) , 2,30 až 2,12 (m, 2H), 1,88 až 1,25 (m, 7H), 0,98 až 0,88 (m, 9H)

Příklad 37 (46) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

308

NMR (CD3OD) :	δ 7,90	(d,	J = 8,7 Hz,	2H), 7,60	(d,
J = 8,7 Hz,	2H) , 7,15 (d,	J = 8,7 Hz,	2H) , 7,07	(d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,36	(s, 2H), 4,01 (dd,	J = 7,8, 4,5,	Hz,
1H) , 3,90 až	3,70 (m,	2H) ,	3,58 až 3,35	(m, 4H) , 2,54 až
2,36 (m, 2H),	2,30 až	2,10	(m, 2H) , 1,90	až 1,26 (m,	7H) ,
1,00 až 0,86	(m, 9H) .

Příklad 37 (47) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,90	(d,	J = 8,7 Hz,	2H), 7,	57	(d,
J = 8	,7 Hz,	2H) , 7,1	7 (d	, J = 8,7 Hz,	2H) , 7,	,13	(d,
J = 8	,7 Hz, 2	H) , 4,28	(brs,	2H), 4,01 (dd,	J = 7,8,	4,	5, Hz
1H) ,	3,83 až	3,60 (m,	2H) ,	3,49 až 3,34	(m, 4H) ,	2,	44 až
2,26	(m, 2H) ,	2,26 až	2,09	(m, 2H), 1,89	až 1,26	(m,	7H) ,
1,00	až 0,88	(m, 9H) .

01-2091-03-Ma

309

Příklad 37(48) (39)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-benzylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,41 až 7,33 (m, 3H), 7,21 až 7,19 (m, 2H) ,

5,45 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,89 až 3,73 (m, 2H) , 3,60 až 3,46 (m, 4H) , 2,61 (m, 2H) ,

2,48 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,23 až 2,11 (m, 2H) , 1,87 až 1,31 (m, 7H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Příklad 37 (49) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

310

TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,61 až 7,53 (m, 1H) , 7,33 až 7,26 (m, 1H) ,

7,23 až 7,16 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5,

4,5 Hz, 1H) , 3,92 až 3,76 (m, 2H) , 3,63 až 3,56 (m, 2H) ,

3,49 až 3,45 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s,

3H), 2,19 (m, 2H), 1,86 až 1,34 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Příklad 37(50) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,10 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma · · · · · · 0 0 0 0 · • · · · 0 · 0 «·» 00 0·· 00 00 0 0 00

311

NMR (CD₃OD) : δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,65 (d,

J = 8,4 Hz, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,00 (dd,

J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až 3,70 (m, 2H), 3,56 až 3,40 (m,

6H) , 3,25 až 3,12 (m,	2H), 2,68 až	2,48	(m, 2H) ,	2,28 až
1,95 (m, 6H), 1,88 až	1,42 (m, 5H),	1,42	až 1,30	(m, 2H) ,
0,98 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 37(51) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CD3OD) :	δ	7,95	(d	, J	= 8,7	Hz,	2H	) , 7	, 80	(d,
J = 8	,7 Hz, 2:	Η) ,	4,32	(s,	2H) ,	4,02	(dd,	J =	‘ 7,8,	4,	8 Hz,
1H) ,	3,95 až	3,72 (m,	2H) ,	3,7	6 až	3,67	(m,	4H) ,	3,	66 až
3,57	(m, 2H) ,	3,	56 až	3,42	(m,	2H) ,	3,08	až	2,95	(m,	4H) ,
2,70	až 2,50	(m,	2H) ,	2,50	(s,	3H) ,	2,42	(s,	3H) ,	2,	31 až
2,10	(m, 2H) ,	1,	90 až	1,44	(m,	5H) ,	1,44	až	1,30	(m,	2H) ,
1,00	až 0,91	(m,	9H) .

• Φ ··«♦ φ φ

01-2091-03-Ma

ΦΦΦ φ

φ φ

312

Příklad 37(52) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,21 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	δ 8,01 (d, J = 8,	4 Hz,	2H) , 7	,73	(d,
J = 8	,4 Hz, 2:	Η) , 4,34 (s, 2H) , 4,04	(dd,	J = 7,8,	4,8	Hz,
1H) ,	3,98 až	3,78 (m, 2H), 3,66 až	3,58	(m, 2H) ,	3,44	až
3,30	(τη, 2H) ,	2,59 (s, 3H), 2,54 až	2,38	(m, 2H),	2,47	(s,
3H) ,	2,40 (s,	3H), 2,36 až 2,16 (m,	2H) ,	1,90 až	1,26	(m,
7H) ,	0,97 (t,	J = 7,5 Hz, 3H), 0,96	(d, J	= 6,6 Hz,	6H) .

Příklad 37 (53) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid »0 *000

01-2091-03-Ma • · · 4 • 0 4 ••000 00

0

I · ř · • · · ·

313

TLC:	Rf 0,30	(chloroform ku methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 7,75 (d, J = 8,4	Hz,	2H)	, 7,66 (d,
J =	8,7 Hz,	2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz,	2H)	, 7,14 (d,
J =	8,7 Hz,	2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,02	(dd,	J =	7,8, 4,5 Hz,
1H) ,	3,94 až 3,72 (m, 2H), 3,58 až	3,36	(m,	4H) , 2,58 až
2,38	(m, 2H)	, 2,28 až 2,08 (m, 2H),	1,88	až 1	.,24 (m, 7H) ,
0,96	(t, J =	7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J	= 6,3	Hz,	3H), 0,94 (d,

J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37 (54) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(dimethylaminomethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu = 10:1);

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

314

NMR (CD₃OD) : δ 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,63 (d,

J = 8,1 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,00 (dd,

J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,90 až 3,72 (m, 2H), 3,50 až 3,42 (m,

4H) , 2,87 (s, 6H) , 2,65 až 2,50 (m, 2H) , 2,22 až 2,04 (m,

2H), 1,88 až 1,32 (m, 7H), 0,97-0,92 (m, 9H).

Příklad 37(55) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-dimethylaminoethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

H,C

3^\

NMR (CD3OD) :

(chloroform ku	methanolu = 10	:1) ;
δ 8,07 (d,	J = 8,7 Hz,	2H), 7,78	(d,
Η) , 4,31 (s, 2H) , 4,01 (dd,	J = 8,1,	5,1	Hz,
3,74 (m, 2H) ,	3,68 až 3,45	(m, 4H) ,	3,40	až
2,95 (s, 6H),	2,70 až 2,50	(m, 2H),	2,49	(s,
3H), 2,28 až	2,12 (m, 2H),	1,88 až	1,34	(m,

7H), 0,98 až 0,92 (m, 9H)

01-2091-03-Ma

315

Příklad 37 (56) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(4-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,53	(chloroform ku	methanolu =	10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 7,81 (s,	1H)	, 7,69 (d, J	= 7,5 Hz,	1H) ,	7,53
(d,	J = 9,0	Hz, 2H),	7,5!	5 až 7,48	(m, 1H) ,	7,45	(d,
J =	7,5 Hz,	1H), 6,87	(d,	J = 9,0 Hz,	2H), 4,40	(s,	2H) ,
4,00	(dd, J	= 7,5, 4,5	Hz,	1H), 3,94 až	3,73 (m, 2	Ή) ,	3,56-
3,44	(m, 2H)	, 3,44 až	3,30	(m, 2H), 2,	53 až 2,33	(m,	2H) ,

2,26 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až 1,40 (m, 5H), 1,43 až 1,25 (m 2H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,

0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37(57) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

316

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,28 (t,

J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,75 (ddd,

J = 8	,3,	2,3, 1,0 Hz, 1H) ,	6,60	až	6,57	(m, 2H), 4,33	(s,
2H) ,	4,01	(dd, J = 7,5, 4,5	Hz,	1H) ,	3,86	až 3,73 (m, 2H	) ,
3,77	(s,	3H), 3,51 až 3,34	(m,	4H) ,	2,41	(m, 2H), 2,42	až
2,12	(m,	2H) , 1,84 až 1,33	(m,	7H)	, 0,9	5 (t, J = 7,2	Hz,
3H) ,	0,94	(d, J = 6,5 Hz, 3H), 0	,93	(d, J	= 6,5 Hz, 3H).

Příklad 37(58) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(chinoxalin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

317

NMR	(CD3OD) :	δ 9,51 (s,	1H), 8,12	(d, J = 8,0 Hz,	1H),8,04
(d,	J = 8,0	Hz, 1H) , 7	,90	až 7,80	(m, 2H) ,	4,37	(s,	2H) ,
4,02	(dd, J	= 7,5, 4,5	Hz,	1H), 3,	96 až 3,81	(m,	2H) ,	3,63

(m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 2,47 ( s, 3H) , 2,47 (m,

2H) , 2,29 až 2,17 (m, 2H) , 1,86 až 1,33 (m, 7H) , 0,95 (t,

J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (d,

J = 6,5 Hz, 3H).

Příklad 37 (59) (3£?)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenylkarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,76 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) :	δ 7,88	(d, J	=8,4 Hz, 2H), 7,81 až	7,67	(m,
5H), 7,57 až	7,52 (m,	2H) ,	4,49 (s, 2H), 4,01 (dd,	J =	8,1,
4,8 Hz, 1H),	4,00 až	3,78	(m, 2H) , 3,59 až 3,48	(τη,	2H) ,
3,44 až 3,35	(m, 2H),	2,50	až 2,32 (m, 2H), 2,32 a	ž 2,1	.4 (m
2H), 1,88 až	1,24 (m,	7H) ,	1,02 až 0,88 (m, 9H).

01-2091-03-Ma

318

Příklad 37 (60) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,00

J = 8,7 Hz, 2H), 4,34

1H) , 3,98 až 3,76 (m, (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,76 (d, (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68

až 3,58	(m, 2H),	3,50 až 3,	38 (m	, 2H), 3	,20 (t, J	= 5,7 Hz,
2H) , 2,	88 (s, 3H)	, 2,58 až	2,38	(m, 2H),	2,48 (s,	3H), 2,41
(s, 3H)	, 2,36 až	2,16 (m,	2H) ,	1,90 až	1,24 (m,	7H), 0,97
(t, J =	= 6,9 Hz,	3H) , 0,96	(d,	J = 6,3	Hz, 3H) ,	0,95 (d,

J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37(61) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

319

TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,31 až 7,23 (	m, 3H), 7,10	(d, J =	6,6 Hz,
2H) ,	4,44 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,21 (s,	2H), 4,	03 (dd,
J =	7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,82 až	3,60 (m, 2H),	, 3,58 až	3,32 (m
4H) ,	3,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H)	, 2,72 až 2,	52 (m, 2H), 2,50
(s,	3H) , 2,24 až 2,04 (m, 2H)	, 1,99 (s, 3	Η), 1,90	až 1,36
(m,	7H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz,	3H) , 0,96 (d,	, J = 6,6	Hz, 3H)
0,95	(d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 37 (62) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

• · · «

01-2091-03-Ma

320

NMR	(CD3OD) : δ	4,28 (s, 2H)	, 4,00 (dd, J =	7,8, 4,8	Hz, 1H)
3,87	(s, 3H),	3,87 až 3,69	(m, 2H), 3,60	až 3,43	(m, 4H) ,
2,69	až 2,50	(m, 2H), 2,46	(s, 3H) , 2,44	(s, 3H) ,	2,26 až
2,08	(m, 2H),	1,90 až 1,28	(m, 7H), 0,98 až 0,85 (m	, 9H) .

Příklad 37 (63) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(morfolin-4-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu

10:1) ;

NMR	(CD3OD)	: δ 7,74 (d, J = 8,4 Hz,	2H) , 7	, 66	(d,
J = 8	,4 Hz,	2H) , 4,40 (s, 4H) , 4,00 (dd,	J = 7,5,	4,	5 Hz,
1H) ,	4,10 až	; 3,70 (m, 6H), 3,54 až 3,42	(m, 4H) ,	3,	40 až
3,16	(m, 4H)	, 2,65 až 2,46 (m, 2H) , 2,24	až 2,03	(m,	2H) ,
1,88	až 1,28	(m, 7H), 1,02 až 0,88 (m, 9H)

Příklad 37 (64) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

321

TLC: Rf 0,64 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,45 (m, 4H) , 4,55 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, IH), 3,88 až 3,56 (m, 10H), 3,53 až 3,43 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,59 až 2,47 (m, 2H), 2,22 až 2,09 (m, 2H), 1,85 až 1,33 (m, 7H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Příklad 37 (65) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,70 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);

01-2091-03-Ma

322

NMR (CD₃OD) : δ 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,02 až 7,96 (m, 2H) , 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,70 až 7,55 (τη, 3H) , 4,43

2H) , 3,99 (dd, J	= 7,8	, 4,8	Hz,	1H) ,	3,91 až 3,72 (m,
3,48 až 3,34 (m,	4H) ,	2,48	až	2,32	(m, 2H), 2,23 až
(m, 2H), 1,88	až	1,43	(m,	5H)	, 1,34 (sextet,
7,2 Hz, 2H), 0,96	až 0,	90 (m,	9H)

Příklad 37 (66) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,28 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);

NMR (CD3OD) : δ 4,35 až 4,20 (m, 3H) , 4,01 (dd, J = 7,8,

4,8 :	Hz,	1H) ,	3,90 až	3,68	(m,	2H) ,	3,58	až	3,41	(m, 4H) ,
2,60	až	2,46	(m, 2H) ,	2,45	(s,	3H) ,	2,40	(s	, 3H)	, 2,26 až
2,08	(m,	2H) ,	1,98 až	1,26	(m,	17H) ,	0,98	až	0,91	(m, 9H) .

01-2091-03-Ma

323

Příklad 37 (67) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,11 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,83 (ddd,	J = 7,8, 1,5, 0,9 Hz, 1H)	, 7,61
(dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H) ,	, 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H)	, 7,51
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29	(ddd, J = 7,8, 2,4, 0,9 Hz	, 1H) ,
7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H),	4,35 (s, 2H), 4,01 (dd, J	= 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 3,90 až 3,72	(m, 2H) , 3,57 až 3,36 (m	, 4H) ,
2,50 až 2,34 (m, 2H), 2,28	až 2,09 (m, 2H), 1,89 až 1	,44 (m,
5H), 1,36 (sextet, J = 7,2	Hz, 2H), 0,98 až 0,91 (m,	9H) .

Příklad 37 (68) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(piperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

324

TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,65 (d,

J = 8,4 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,91 až 3,71 (m, 2H), 3,54 až 3,41 (m 6H) , 3,05 až 2,91 (m, 2H) , 2,67 až 2,49 (m, 2H) , 2,25 až 2,05 (m, 2H), 2,00 až 1,28 (m, 13H), 0,98 až 0,91 (m, 9H).

Příklad 3 7 (69) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);

01-2091-03-Ma

				325	« « · · «			• a	« ·
NMR	(CD3OD) : δ 8	,01	(d	, J = 8,7	Hz,	2H)	, 7	,76	(d,
J = 8	,7 Hz, 2H), 4,	32	(s,	2H), 4,02	(dd,	J =	7,8,	4,	8 Hz,
ÍH) ,	3,95 až 3,74	(m,	2H) ,	3,66 až	3,55	(m,	2H) ,	3,	50 až
3,40	(m, 2H), 3,34	až	3,24	(m, 4H) ,	2,62	r- az z	,47	(m,	2H) ,
2,48	(s, 3H), 2,40	(s,	3H)	, 2,30 až	2,11	(m,	2H) ,	1,	90 až
1,45	(m, 9H) , 1,38	(sextet	, J = 7,2	Hz,	2H) ,	1,00	až	0,90

(τη, 9H) .

Příklad 37 (70) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,56 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,40 (brs,	ÍH) ,	7,26	(dd,	J = 8,1, 1,	8 Hz,
ÍH) ,	6,80 (d, J = 8,1 Hz,	ÍH) ,	4,59	(t,	J = 8,7 Hz,	2H) ,
4,26	(s, 2H), 4,00 (dd, J	= 7,8	, 4,8	Hz,	ÍH), 3,84 až	3,66
(m,	2H) , 3,52 až 3,36 (m,	4H) ,	3,24	(t,	J = 8,7 Hz,	2H) ,
2,49	až 2,35 (m, 2H), 2,25	až 2,	08 (m	, 2H)	, 1,89 až 1,	43 (m

5H), 1,36 (sextet, J = 7,2 Hz, 2H), 0,98 až 0,91 (m, 9H).

• «

01-2091-03-Ma

326

Příklad 37(71) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,72 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,95 až 3,73 (m, 2H) , 3,67 až 3,57 (m, 2H) , 3,56 (t,

J = 5,7 Hz, 2H), 3,51 až 3,40 (m, 2H), 3,01 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,63 až 2,42 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,32 až 2,12 (m, 2H) , 1,92 až 1,44 (m, 5H) , 1,44 až 1,30 (m, 2H) , 1,00 až 0,91 (m, 9H).

Příklad 37 (72) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(karboxymethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

327

TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,04 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,88 až 3,67 (m, 2H), 3,53 až 3,33 (m 4H) , 2,46 až 2,28 (m, 2H) , 2,26 až 2,08 (m, 2H) , 1,90 až 1,27 (m, 7H), 0,99 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 37 (73) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(1-fenyl-l-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,23 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

328

NMR (CD₃OD) : δ 7,62 až 7,18 (m, 9H) , 5,82 (s, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,88 až 3,68 (m, 2H), 3,56 až 3,36 (m, 4H) , 2,48 až 2,28 (m, 2H) , 2,24 až 2,06 (m, 2H) , 1,88 až 1,24 (m, 7H) , 0,95 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37(74) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR

(CD3OD) : δ

7,73

(d,

J =

7,8

Hz,

2H) ,

7,69

v az

7,61

(m,

2H) ,

4,42

(s,

2H) ,

4,40

až

4,34

(m,

2H) ,

4,11

až

4,05

(m,

1H) ,

4,00

(dd,

J =

7,5,

4,5

Hz,

1H) ,

3,93

až 3

,72

(m,

2H) ,

3,55	až 3,38	(m, 4H),	3,16	až 3,00 (m, 1H), 2,60 až 2,38	(m,
2H) ,	2,26 až	2,06 (m,	, 3H)	, 2,00 až 1,88 (m, 2H), 1,88	až
1,43	(m, 9H),	1,43 až	1,14	(m, 2H), 0,98 až 0,90 (m, 9H).

01-2091-03-Ma

329

Příklad 37(75) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-karboxyfenylmethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC

Rf 0,58 methanolu (chloroform ku

5:1) ;

), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), ) (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,47

J = 8,7 Hz, 2H) , 5,22 (s, = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 4H) , 2,42 až 2,08 (m, 4H) , (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95

J = 6,3 Hz, 3H).

NMR (CD₃OD) : δ 8,10 (s, 1H) (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,50

J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 (d,

4,29 (s, 2H), 4,01 (dd, J (m, 2H) , 3,54 až 3,32 (m, až 1,28 (m, 7H), 0,95

J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, C

7.68 (d,

2H) ,

3.68 1,90 (d,

Příklad 37 (76) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(bis(methylsulfonyl)amino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

330

TLC: Rf 0,64 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD3OD) :	: δ	7,72	(d,	J = 8,4 Hz,	2H) ,	7,61	(d,
J = 8,4 Hz, :	2H) ,	4,44	(S, 2H)	, 4,03 (dd,	J = 7,	5, 4,5	Hz,
IH) , 3,96 až	3,78	(m,	2H), 3,	58 až 3,36	(m, 4H)	, 3,47	(s,
6H) , 2,50 až	2,12	(m,	4H), 1,	92 až 1,28	(m, 7H)	, 0,96	(t,
J = 6,9 Hz,	3H) ,	0,95 (d,	J = 6,3 Hz,	3H) ,	0,94	(d,

J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37 (77) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(1,4-benzodioxan-6-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl

O

01-2091-03-Ma

331

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : 8 7,49 J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), až 3,70 (m, 2H), 3,56 1,92 až 1,24 (m, 7H) , J = 6,6 Hz, 3H), 0,94	' (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,02 (d, (m, IH) , 6,55 až 6,51 (m, 2H) , 4,33 4,02 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, IH), 3,88 až 3,32 (m, 4H), 2,42 až 2,10 (m, 4H) 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 37 (78) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,19 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,83	(s,	IH) ,	7,74	(m	, IH), 7,59 až	7,51	(m,
2H) ,	7,28 (m, IH),	7,16	až 7	,09 (	m,	2H), 6,81 (m,	IH) , 4	,44
(s,	2H) , 4,01 (dd,	J =	7,8,	4,5	Hz,	IH), 3,94 až	3,76	(m,
2H) ,	3,58 až 3,32	(m,	4H) ,	2,50	až	2,32 (m, 2H),	, 2,28	až
2,08	(m, 2H) , 1,88	v az	1,26	(m,	7H)	, 0,95 (t, J	= 7,2	Hz,

3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

332

Příklad 37 (79) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(methylsulfonylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,88 až 3,72 (m, 2H) , 3,52 až 3,14 (m, 4H) , 3,01 (s,

3H) , 2,46 až 2,30 (m, 2H) , 2,28 až 2,10 (m, 2H) , 1,88 až

1,10 (m, 7H), 0,98 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 37 (80) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

333

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR	(CD3OD) : 8	8,30	(m, 1H) ,	8,05 (m,	1H) ,	7,:	10 až	6,86 (m,
5H) ,	4,39 (s,	2H) ,	4,01 (dd,	J = 7,8	, 4,8	Hz,	. 1H) ,	3,90 až
3,74	(m, 2H) ,	3,81	(s, 3H),	3,54 až	3,32	(m,	4H) ,	2,54 až
2,32	(m, 2H) ,	2,28	až 2,05	(m, 2H) ,	1,88	az	1,26	(m, 7H) ,

0,98 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 37 (81) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

334

NMR	(CD3OD) :	δ	8,39	(brd, J = 4,5 Hz,	1H), 7,84	(d,
J =	9,0 Hz,	2H)	, 7,59 (d, J = 9,0 Hz,	2H), 7,15	(d,
J =	9,0 Hz, 2H) ,	7,07	(d, J = 9,0 Hz, 2H)	, 4,35 (s,	2H) ,
4,01	(m, 1H) ,	3,	, 86 až	3,73 (m, 2H), 3,53	až 3,41 (m,	4H) ,
2,91	(d, J -	4,	5 Hz,	3H) , 2,55 až 2,30 (	m, 2H), 2,30 až
2,10	(m, 2H)	, 1	, 90 až	: 1,30 (m, 7H) , 0,95	(t, J = 6,9	Hz,
3H) ,	0,94 (d,	J	= 6,6	Hz, 3H), 0,93 (d, J =	= 6,6 Hz, 3H)

Příklad 37 (82) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) J = 9,0 Hz, δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,38 (d,

2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d,

J = 9,0 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,90 až 3,70 (m, 2H), 3,60 až 3,30 (m, 4H), 2,50 až 2,10 (m, 4H), 1,90 až 1,30 (m, 7H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (d,

J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

335

Příklad 37 (83) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(4-karboxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR	(CD3C	O) : δ	8,13 (d,	J =	: 9,0	Hz, 2H), 7,93 (s,	1H) ,	7,84
(m,	1H) ,	7,81	(d, J =	9,0	Hz,	2H) , 7,66 až 7,56	(m,	2H) ,
4,46	(s,	2H) ,	4,02 (dd	, J	= 7,í	5, 4,8 Hz, 1H), 3,9	'6 až	3,74
(m,	2H) ,	3,58	až 3,36	(m,	4H) ,	2,48 až 2,08 (m,	4H) ,	1,88
az	1,24	(m,	7H), 0,	95	(t,	J = 6,9 Hz, 3H),	0,95	(d,

J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37(84) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(fenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

336

TLC: Rf 0,27 (chloroform ku methanolu

10:1

NMR	(CD3OD) : δ 8,07 (d, J =	8,4	Hz,	2H) ,	7,74	(d,
J =	8,4 Hz, 2H), 7,72 až 7,67 (m,	2H) ,	7,38	(t, J	= 7,5 Hz,
2H) ,	7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ,	4,47	(s,	2H) ,	4,02	(dd,
J =	7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,96 až 3,76	i (m,	2H) ,	3,58	až 3,36 (m

4H) , 2,54 až 2,36 (m, 2H) , 2,28 až 2,12 (m, 2H) , 1,24 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

1,90 až = 6,3 Hz,

Příklad 37(85) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl

O

9 9999

01-2091-03-Ma · · » • · * • e · · » · » • ···· ·«

337

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 7,53	(d, J = 8,7 Hz,	2H), 7,33	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) , 7,07 (d, J = 8,7 Hz,	2H), 7,00	(d,
J =	8,7 Hz, 2H), 4,34	(s, 2H) , 4,02 (dd,	J = 7,8, 4,5	Hz,
1H) ,	3,88 až	3,68 (m,	2H), 3,56 až 3,36	(m, 4H), 2,48	(s,
3H) ,	2,48 až	2,32 (m,	2H), 2,28 až 2,08	(m, 2H), 1,90	až
1,28	(m, 7H),	0,96 (t,	J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3	Hz
3H) ,	0,94 (d,	J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 37 (86) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,11 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,93 (d, J = 9 (d, J = E

J =	8,7 Hz,	2H) ,	7,:
J =	9,0 Hz, 2H) , 4	,36
1H) ,	3,88 až	3,70	(m,
6H) ,	2,62 až	2,44	(m,
1,30	(m, 7H) ,	0,98	v az

= 10	:1) ;
Hz,	2H) ,	7,64	(d,
Hz,	2H) ,	7,10	(d,
(dd,	J = 7,	8, 4,8	Hz,
,36	(m, 6H)	, 2,98	(s,

01-2091-03-Ma

338

Příklad 37(87) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-aminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,17 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ 7,98	(d, J = 8,7 Hz,	2H) , 7	,70	(d,
J = 8	,7 Hz,	2H), 4,43	(s, 2H) , 4,00 (dd,	J = 7,5,	4,	5 Hz,
1H) ,	3,92 až	: 3,74 (m,	2H), 3,52 až 3,36	(m, 4H) ,	2,	58 až
2,40	(m, 2H)	, 2,26 až	2,08 (m, 2H), 1,88	až 1,28	(m,	7H) ,
0,98	až 0,88	(m, 9H) .

Příklad 37 (88) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-dimethylaminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

339

TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3O	D) : δ	7,6:	8 (d, J	= 8,1 Hz, 2H), 7,54	(d,
J =	8,1 Hz	, 2H) ,	4,41	(s, 2H) ,	4,01 (dd, J = 7,8, 4,8	Hz,
1H) ,	3,92	až 3,82	(m,	2H), 3,54	až 3,36 (m, 4H), 3,11	(s,
3H) ,	2,99	(s, 3H)	, 2,	56 až 2,38	(m, 2H), 2,26 až 2,08	(m,
2H) ,	1,86	až 1,28	(m,	7H), 1,00	až 0,86 (m, 9H).

Příklad 38 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Stejným postupem jako v příkladu 35 a za použití N-(terc.butyloxykarbonyl)-L-cyklohexylalaninu namísto

01-2091-03-Ma

340

N- (terc.butyloxykarbonyl)-L-leucinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,35 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);

NMR (CDCls) : δ 7,39 až 7,31 (m, 5H) , 6,48 (brs, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 4,15 (brs, 2H) , 4,00 (ddd, J = 9,6, 4,8, 1,5 Hz,

1H) , 3,76 až 3,16 (m, 4H) , 2,02 až 1,12 (m, 19H) , 1,08 až

0,88 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 39 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-l,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 38 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 90:10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,05 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,46 až 3,34 (m, 4H) , 2,40 až 2,04 (m, 4H) , 1,83 až 1,46 (m, 10H) , 1,39 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,33 až

01-2091-03-Ma • · ·· ···· ··· ·· ······· · · ··

341

1,15 (m, 3H) , 1,05 až 0,86 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz,

3H) .

Příklad 40(1) až 40 (90)

Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 39 a odpovídajících derivátů aldehydu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 40(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,71	(ethylacetát);
NMR	(CD3OD)	: δ 7,50 (d,	J = 8,7 Hz,	2H)	, 7,	19		(d,
J =	8,7 Hz,	2H), 7,02 (d,	J = 8,7 Hz,	2H)	, 6 z	92		(d,
J =	8,7 Hz,	2H) , 4,32 (s, 2:	Η) , 4,04 (dd,	J =	7,5,	4,	5	Hz,
1H) ,	3,87 až 3,69 (m, 2H) ,	3,55 až 3,42	(m,	2H) ,	3,	42	až
3,34	(m, 2H)	, 2,49 až 2,30	(m, 2H), 2,33	(s,	3H) ,	2,	30	až

01-2091-03-Ma

342

2,08 (m, 2H) , 1,82 až 1,10 (m, 15H) , 1,05 až 0,85 (m, 2H) ,

0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 40(2) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,67 (ethylacetát);

NMR

6H) , 3,69 2,30 1,05 (CD₃OD) : 4,31 (s, (m, 2H) , (m, 2H), až 0,83

δ 7,49	(d,	J = 8,4 Hz,	2H) ,	7,02	až	6,92	(m,
2H) ,	4,03	(dd, J = 7,5	, 4,5	Hz,	1H)	, 3,86	sz az
3,79	(s,	3H), 3,54 až	3,30	(m,	4H)	, 2,50	až
2,28	až 2	,06 (m, 2H),	1,83	až 1,	10	(m, 15H),

(m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 40(3) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

343

TLC:	Rf	0,38	(hexan ku	ethylacetátu =	= 1:1)	7
NMR	(CD3'	OD) :	δ 7,70 až	7,53 (m, 2H),	7,38	až 7,23 (m,	2H) ,
4,44	(s,	2H)	, 4,03 (dd	, J = 7,5, 4,5	Hz,	1H), 3,95 až	3,77
(m,	2H) ,	3,6	0 až 3,45	(m, 2H), 3,45	až 3	, 30 (m, 2H) ,	2,53
až 2	,34	(m,	2H), 2,28	až 2,08 (m,	2H) ,	1,83 až 1,10	(m,

15H) , 1,05 až 0,82 (τη,

2H), 0,94 (t, J

7,2 Hz, 3H).

Příklad 40(4) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-fluorfenylmethyl) -1, 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,40 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);

01-2091-03-Ma

344

NMR	(CD3OD) : i	5 7,57 až	7,48 (m, IH), 7,44	až	7,37	(m, 2H),
7,30	až 7,21	(m, IH)	, 4,38 (s, 2H) , 4,	03	(dd,	J = 7,8,
4,8	Hz, IH),	3,90 až	3,72 (m, 2H), 3,55	až	3,33	(m, 4H) ,
2,56	až 2,37	(m, 2H),	2,25 až 2,04 (m, 2H)	, 1	, 82 až	1,08 (m
15H)	, 1,06 až	0,83 (m,	2H), 0,95 (t, J = 7	,2	Hz, 3H	:) ·

Příklad 40(5) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fluorfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf	0,27	(hexan ki	u ethylacetátu	= 1	:1)	t
NMR	(CD;	(OD) :	δ 7,62	(dd, J = 8,7,	5,1	Hz	, 2H) , 7,23 (dd,
J =	8,7,	8,7	Hz, 2H)	, 4,36 (s, 2H) ,	4,	03 (dd, J = 7,8,
4,8	Hz,	IH) ,	3,88 až	3,71 (m, 2H) ,	3,	53	až 3,33 (m, 4H),
2,53	až	2,35	(m, 2H),	2,27 až 2,04	(m,	2H)	, 1,82 až 1,10 (m

15H), 1,05 až 0,82 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

345

Příklad 40(6) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-chlorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,60 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,65	(m, 1H) , 7,55 až 7,49	(m,	3H) ,	4,37	(s,
2H) ,	4,04 (dd, J =	7,0, 4,5 Hz, 1H), 3,83	(m,	2H) ,	, 3,54	až
3,47	(m, 2H), 3,41	až 3,35 (m, 2H) , 2,38	(m,	2H) ,	2,18	(m,
2H) ,	1,78 až 1,47	(m, 9H), 1,42 až 1,17	(m,	6H) ,	0,95	(t,
J =	7,5 Hz, 3H), 0,	97 až 0,92 (m, 2H).

Příklad 40(7) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · « • · · · » · · · » · · · · ·«

01-2091-03-Ma

346

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,00 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (m, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,82 až 3,65 (m, 2H), 3,50 až 3,30 (m 4H) , 2,42 až 2,25 (m, 2H) , 2,25 až 2,06 (m, 2H) , 2,02 až 1,92 (m, 2H), 1,84 až 1,14 (m, 23H), 1,04 až 0,89 (m, 5H).

Příklad 40(8) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methoxy-3-hydroxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma • · ·

347

NMR	(CD3OD) : δ 7,01 (d, J =	7,8 Hz,	1H) ,	6,9	9 až	6,93 (m,
2H) ,	4,22 (s, 2H), 4,03 (dd,	J = 7,5,	, 4,8	Hz,	1H) ,	3,87 (s,
3H) ,	3,83 až 3,67 (m, 2H) ,	3,52 až	3,42	(m,	2H) ,	3,42 až
3,33	(m, 2H), 2,44 až 2,27	(m, 2H) ,	2,26	az	2,07	(m, 2H),
1,83	až 1,12 (m, 15H), 1,04	až 0,89	(m, 5H).

Příklad 40(9) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-chlorfenyl-

TLC: Rf 0,77 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR (CD₃OD) δ 7,69 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H) , 7,60 (dd,

J = 7,5	, 2,1	Hz, 1H),	7,51	(dt, J	= 2,1, 7,5	Hz, 1H), 7,47
(dt, J	= 2,1,	7,5 Hz,	1H) ,	4,52 (s	, 2H), 4,04	(dd, J = 7,8,
4,8 Hz,	1H) ,	4,00 až	3,82	(m, 2H)	, 3,60 až	3,48 (m, 2H) ,
3,43 až	3,34	(m, 2H),	2,48	až 2,29	(m, 2H), 2	,28 až 2,07 (m,
2H) , 1,	83 až	1,44 (m,	10H)	, 1,43	až 1,12 (m,	5H), 1,04 až

0,88 (m, 5H).

• · · · · · «

01-2091-03-Ma

348

Příklad 40 (10) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-methylfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,77	(chloroform ku	methanolu = 10	:1) ;
NMR	(CD3OD) :	δ 7,56 (d, J =	7,2 Hz, 1H),	7,41	až	7,3	0 (m,
3H) ,	4,41 (s	, 2H), 4,04 (dd	, J = 7,5, 4,5	Hz,	1H)	, 3,	98 až
3,79	(m, 2H)	, 3,57 až 3,48	(m, 2H), 3,44	až 3	,39	(m,	2H) ,
2,56	až 2,38	(m, 2H), 2,48	(s, 3H), 2,26 ,	až 2,	06	(m,	2 Η) ,
1,82	až 1,15	(m, 15H), 1,02	až 0,84 (m, 5H	) .

Příklad 40 (11) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · · · · « · ♦ · · • · · · · · ·

349

TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,40 až 7,28 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,84 až 3,70 (m, 2H), 3,52 až 3,46 (m, 4H) , 2,51 až 2,30 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,24 až 2,04 (m, 2H), 1,80 až 1,12 (m, 15H), 1,02 až 0,84 (m, 5H).

Příklad 40(12) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,

01-2091-03-Ma

350

1H) ,	3,88	až 3,70 (m, 2H), 3,52 až	3,36	(m,	4H) ,	2,48	\z az
2,30	(m,	2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 až	2,08	(m,	2H) ,	1,81	az
1,10	(m,	15H), 1,04 až 0,82 (m, 5H).

Příklad 40 (13) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fenylthiofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,74	(chloroform ku	methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD):	δ 7,50 až 7,37	(m, 7H) , 7,29 (d, J =	8,	4 Hz,
2H) ,	4,31 (s	, 2H), 4,03 (dd	, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H),	3,	84 až
3,70	(m, 2H)	, 3,50 až 3,32	(m, 4H) , 2,56 až 2,38	(m,	2H) ,
2,24	až 2,05	(m, 2H), 1,81	až 1,06 (m, 15H), 1,02	sz az	0,84
(m,	5H) .

Příklad 40(14) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(2-methylpropyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · ·

01-2091-03-Ma

351

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 19:1);

NMR	(CD3OD) : δ	7,47	(d, J	= 7,5	Hz, 2H), 7,29	(d,
J =	7,5 Hz, 2H),	4,32	(s, 2H) ,	4,03	(dd, J = 7,8, 4,8	Hz,
1H) ,	3,80 (m,	2H) ,	3,56 až	3,36	(m, 4H), 2,52	(d,
J =	7,2 Hz, 2H) ,	2,45	(m, 2H) ,	2,16	(m, 2H) , 1,96 až	1,14
(m,	16H), 0,97 až	0,89	(m, 11H) .

Příklad 40 (15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-butylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,3 7 (chloroform ku methanolu = 19:1) ;

• · • · • ·

01-2091-03-Ma

352

NMR	(CD3OD)		δ 7,46	(d, J	= 8,4 Hz,	2H), 7,32	(d,
J =	8,4 Hz,	2H)	, 4,31	(s, 2H) ,	4,03 (dd,	J = 7,2, 4,8	Hz,
IH) ,	3,79	(m,	2H) ,	3,56 až	3,36 (m	, 4H), 2,66	(t,
J =	7,5 Hz,	2H)	, 2,41	(m, 2H),	2,16 (m,	2H) , 1,82 až	1,20
(m,	19H), 1,	, 00	až 0,89	(m, 2H)	, 0,94 (t,	J = 7,2 Hz,	3H) ,

0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 40(16) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

H,C

--lil,

TLC:	Rf 0,63	(chloroform ku	methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 7,46	(d	, J = 8,4 Hz, 2H), 7	,37	(d,
J = 8	,4 Hz, 2	H) , 4,32	(s,	2H) , 4,03 (dd, J = 7,8,	4,	8 Hz,
IH) ,	3,88 až	3,74 (m,	2H) ,	3,52 až 3,43 (m, 2H) ,	3,	43 až
3,32	(m, 2H) ,	3,02 až	2,90	(m, IH), 2,45 až 2,25	(m,	2H) ,
2,25	až 2,08	(m, 2H) ,	1,80	až 1,12 (m, 21H), 1,04	až	0,88

(m, 5H).

01-2091-03-Ma

353

Příklad 4 0 (17) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methoxy-3-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,58 (chloroform ku	methanolu = 10:1)	Z
NMR	(CD3OD): δ 7,40 až 7,31	(m, 2H) , 7,22 až	7,17	(m,	ÍH) ,
4,30	(s, 2H), 4,03 (dd, J =	7,8, 4,8 Hz, ÍH) ,	3,90	(s,	3H) ,
3,86	až 3,70 (m, 2H), 3,50 i	až 3,38 (m, 4H), 2	,52 až	2,	32 (m
2H) ,	2,26 až 2,05 (m, 2H) ,	1,80 až 1,15 (m,	15H) ,	1,	01 až
0,88	(m, 5H) .

Příklad 40(18) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-hydroxyethoxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

354

TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ	7,47 (d,	J =	8,7 Hz, 2H)	, 7,06	(d,
J = 8	,7	Hz,	2H) ,	4,29	(s, 2H)	, 4,	08 až 4,00 1	(m, 3H) , 3	,89
až 3,	84	(m,	2H) ,	3,84	až 3,68	(m,	2H), 3,52 až	3,36 (m,	4H) ,
2,48	až	2,30	(m,	2H) ,	2,25 až	2,08	(m, 2H), 1,	80 až 1,10	(m,

H), 1,04 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 40 (19) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-hydroxy-3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,85 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

355

NMR (CD₃OD) : δ 7,30 až 7,21 (m, 2H) , 6,88 (t, J = 7,5 Hz,

1H) ,	4,36 (s,	2H), 4,03 (dd	, J	=7,8, 4,2 Hz, 1H)	, 3,94 až
3,78	(m, 2H) ,	3,	56 až	3,46	(m,	2H) , 3,42 až 3,32	(m, 2H) ,
2,50	až 2,30	(m,	2H) ,	2,28	(s,	3H), 2,28 až 2,06	(m, 2 H) ,
1,82	až 1,01	(m,	15H) ,	1,00	až	0,87 (m, 5H).

Příklad 40 (20) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-chlorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ch₃

TLC:	Rf 0,60	(chlorofo	rm ku	methanolu	= 20	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 7,57 (d	, J = 8,7	Hz,	2H), 7,51		(d,
J =	8,7 Hz,	2H) , 4,36	(s,	2H), 4,03	(dd,	J = 7,5, 4,	8	Hz,
1H) ,	3,89 až 3,71 (m,	2H) ,	3,53 až 3	, 33	(m, 4H) , 2,	52	až
2,32	(m, 2H)	, 2,26 až	2,07	(m, 2H), 1	, 83 . .	až 1,06 (m,	15	Ή) ,
1,04	až 0,84	(m, 2H),	0,95	(t, J = 6,9	Hz,	3H) .

01-2091-03-Ma

356

Příklad 40 (21) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(7-methoxy-l,3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,43	(chloroform ku	methanolu = 20:1)	t
NMR	(CD3OD) :	δ 6,85 (s, 1H)	, 6,74 (s, 1H) ,	5,99	(s, 2H) ,
4,25	(s, 2H) ,	4,03 (dd, J =	7,5, 4,5 Hz, 1H),	3,92	(s, 3H),
3,87	až 3,67	(m, 2H), 3,54 a	,ž 3,34 (m, 4H) , 2	, 53 až	2,30 (m
2H) ,	2,25 až	2,05 (m, 2H),	1,83 až 1,10 (m,	15H) ,	1,06 až
0,83	(m, 2H),	0,95 (t, J = 7	,2 Hz, 3H).

Příklad 40 (22) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-methyl-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 20:1) ;

NMR	(CD3OD) : δ 7,37 až	7,28	(m,	2H) ,	6,99 (d, J	= 8,1	Hz,
1H) ,	4,25 (s, 2H), 4,03	(dd,	J =	7,5,	4,5 Hz, 1H),	3,85	(s,
3H) ,	3,84 až 3,66 (m,	2H) ,	3,52	až	3,32 (m, 4H) ,	2,48	až
2,28	(m, 2H) , 2,22 (s,	3H) ,	2,22	až	2,05 (m, 2H),	1,83	až
1,10	(m, 15H), 1,06 až	0,83	(m,	2H) ,	0,94 (t, J	= 6,9	Hz,

3H) .

Příklad 40 (23) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid

• HCl • · · · · ·

01-2091-03-Ma

358

TLC:	Rf 0,53	(chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR	(CD3OD):	δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18	až 7,00	(m,
6H) ,	4,33 (s,	2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,	1H) , 3,87 až
3,69	(m, 2H) ,	3,55 až 3,32 (ra, 4H), 2,52 až 2	,32 (m,	2H) ,
2,28	až 2,08	(m, 2H) , 1,83 až 1,12 (m, 15H) ,	1,06 až	0,83
(m,	2H), 0,95	(t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 40 (24) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-trifluormethoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,72 až 7,69 (m, 2H) , 7,41 (d, J = 7,8 Hz,

2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,90 až 3,75 (m, 2H) , 3,52 až 3,38 (m, 4H) , 2,54 až 2,32 (m, 2H) , 2,28 až 2,10 (m, 2H), 1,80 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,88 (m, 5H).

01-2091-03-Ma

359

Příklad 40 (25) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-methyl-5-chlor-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,56 až	7,50	(m	, 5H) ,	4,33	(s,	2H), 4,05	(dd
J =	7,8, 4,5	Hz, 1H),	3,98	až	3,80	(m, 2H)	, 3	,70 až 3,59	(m
2H) ,	3,50 až	3,40 (m,	2H) ,	2,	60 až	2,38	(m,	2H), 2,45	(s,
3H) ,	2,32 až	2,14 (m,	2H) ,	1,	82 až	1,14	(m,	15H), 1,02	až
0,86	(m, 5H) .

Příklad 40 (26) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2,3-dimethyl-5-oxo-l-fenylpyrazolin-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC:	Rf	0,27 (	chl	.oroform ku methanolu	=	10 :1)	Ϊ
NMR	(CD:	30D) : Ó	7,	62 až 7,48 (m, 3H),	7,	44 až	7,38 (m,	2H) ,
4,13	(s	, 2H) ,	4,1	04 (dd, J = 7,5, 4,5	Hz	, IH)	, 3,88 až	3,72
(m,	2H)	, 3,64	až	3,52 (tn, 2H) , 3,50	až	3,38	(m, 2H) ,	3,35
(s,	3H)	, 2,60	v az	2,40 (m, 2H), 2,48	(s,	3H) ,	2,28 až	2,1 0
(m,	2H)	, 1,82	v az	1,10 (m, 15H) , 1,02	až	0,84	(m, 5H) .
Přík	;lad	40 (27)

(3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1-(2-methylpropyloxykarbonyl)indol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • · ·· ··*·

TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 8,26	(d,	J =	= 8,4 Hz, 1H),	7,82	(S, 1H), 7,76
(d,	J = 3,6	Hz, 1H)	, 7	,50	(dd, J = 8,4,	1,8	Hz, 1H), 6,74
(d,	J = 3,6	Hz, 1H)	, 4,	44	(s, 2H), 4,25	(d, J	= 6,6 Hz, 2H),
4,03	(dd, J	= 7,8,	4,8	Hz,	1H), 3,86 až	3,72	(m, 2H), 3,52

až 3,40 (m, 4H) , 2,52 až 2,36 (m, 2H) , 2,25 až 2,06 (m, 3H) , 1,80 až 1,10 (m, 15H) , 1,07 (d, J = 9,0 Hz, 6H) , 1,00 až 0,84 (m, 5H).

Příklad 40 (28) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(5-methyl-2fenyloxazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • ·>

01-2091-03-Ma

362

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ	8,	04 až	8,0	0 (m,	2H) ,	7,	51	až	7,49 (m,	3H) ,
4,34 (S,	2H) ,	4,04 (dd	, J	= 7,8	, 4,8	Hz	r	1H) ,	3,98 až	3,82
(m, 2H) ,	3,70	az	3,60	(m,	2H) ,	3,44	až	3	,38	(m, 2H) ,	2,52
(s, 3H) ,	2,50	až	2,36	(m,	2H) ,	2,28	až	2	,12	(m, 2H) ,	1,80
až 1,12	(m, 15	Η) ,	1,00	až	0,86	(m, 5H	:) .

Příklad 40 (29) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI » · · · · I

01-2091-03-Ma (chloroform ku methanolu

363

TLC: Rf 0,32

10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,47	(d, J =	9,	0 Hz,	2H) , 7	,41	(d,
J = £	),0 Hz, 2!	Η) , 4,32	(s, 2H) , 4	,04	(dd,	J = 7,8,	4,8	Hz,
1H) ,	3,92 až	3,76 (m,	2H) , 3,65	až	3,58	(m, 2H) ,	3,52	až
3,45	(m, 2H),	3,04 (s,	3H), 2,64	až	2,50	(m, 2H),	2,43	(s,
3H) ,	2,40 (s,	3H), 2,2	8 až 2,12	(m,	2H) ,	1,82 až	1,10	(m,
15H) ,	1,00 až	0,88 (m,	5H) .

Příklad 40 (30) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,08 až 7,00 (m, 4H), 4,33 (s, 2H) , 4,03

(dd,	J =	7,5, 4,8	Hz, 1H),	3,85 až	3,72	(m, 2H)	, 3,54	sz az
3,36	(m,	4H), 2,95	(s, 3H)	, 2,48 až	2,34	(m, 2H)	, 2,25	sz az
2,08	(m,	2H), 1,80	až 1,14	(m, 15H),	0,98	až 0,88	(m, 5H)

01-2091-03-Ma • · ·

364

Příklad 40(31) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid

H,C

•lil

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);

2,7 Hz, 1H), 8,17 (m, (d, J = 9,0 Hz, 2H) ,

2H) , 4,03 (dd, J = 7,5,

3,56 až 3,44

2,24

NMR	(CD3OD) : δ 8,58 (d,	, J =
(d,	J = 8,4 Hz, 1H) ,	7,75
J =	9,0 Hz, 2H), 4,39	(S,
1H) ,	3,88 až 3,72 (m,	2H) ,
3H) ,	2,68 až 2,50 (m,	2H) ,
1,14	(m, 15H), 1,02 až	0,88

1H), 7,90

7,30 (d,

4,8 Hz, (m, 4 Η), 2,76 (s, až 2,06 (m, 2H), 1,82 až (m, 5H).

Příklad 40 (32) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

365

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 8,	40 (m, 1H),	7,69 (d, J = 8,4	Hz,	2H), 7,69
(m,	1H), 7,54 (m	, 1H), 7,27	(d, J = 8,4 Hz,	2H) ,	4,39 (s,
2H) ,	4,04 (dd, J	= 7,5, 4,8	Hz, 1H), 3,88 až	3,72	(m, 2H) ,
3,58	až 3,39 (m,	4H), 2,59	(s, 3 H), 2,58 až	2,40	(m, 2H) ,
2,28	až 2,06 (m,	2H), 1,82	až 1,10 (m, 15H),	1,02 až 0,84

(m, 5H).

Příklad 40(33) (3£j-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(tetrahydropyran-4 -yloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCI

01-2091-03-Ma

366

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,05 (d,

J = 8,4 Hz, 2H) , 4,63 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 4,02 (dd,

J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,97 až 3,90 (m, 2H), 3,84 až 3,66 (m,

2H) ,	3,62 až 3,52 (m, 2H) ,	3,50 až	3,38	(m, 3H)	, 2,54 až
2,38	(m, 2H), 2,22 až 1,98	(m, 4H),	1,80	až 1,10	(m, 18H) ,
1,00	až 0,86 (m, 5H).

Příklad 40 (34) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-fenylpyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 9,14 (m, 1H) ,	8,75 (m,	1H) ,	8,36	(m,	1H) ,
8,02	až 7,99 (m, 2H), 7,68 až	7,62 (m,	3H) ,	4,63	(s,	2H) ,
4,05	(dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H)	, 4,02 až	3,94	(m,	2H) ,	3,64
až 3	,42 (m, 4H), 2,72 až 2,56	(m, 2H), 2	,25 a	Ž 2 , C	16 (m,	2H) ,
1,80	až 1,10 (m, 15H), 1,00 až	0,86 (m,	5H) .

01-2091-03-Ma

367

Příklad 40 (35) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,58 až	7,50 (m, 2H),	7,37 až 7,28 (m,	2H) ,
4,32 (s,	2H), 4,05 (dd	, J = 7,5, 4,5	Hz, 1H) , 3,94 až	3,73
(m, 2H) ,	3,67 až 3,55	(m, 2H), 3,53	až 3,42 (m, 2H),	2,70
až 2,48	(m, 2H), 2,43	(S, 3H) , 2,39	(s, 3H) , 2,30 až	2,08
(m, 2H),	1,84 až 1,10	(m, 15H), 1,08	až 0,93 (m, 2H),	0,95
(t, J =	7,2 Hz, 3H).

Příklad 40 (36) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · · · · 4

01-2091-03-Ma

368

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,53 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H) , 8,11 až 8,00 (m, 1H) , 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,49 až 7,41 (m, 1H) ,

4,32	(s,	2H) ,	4,05 (dd	, J	= 7,!
(m,	2H) ,	3,66	až 3,54	(m,	2H) ,
(s,	3H) ,	2,64	až 2,40	(m,	2H) ,
(m,	2H) ,	1,93	až 1,10	(m,	15H)
(t,	J =	7,2 Hz	, 3H) .

4,5	Hz, 1H),	3,95 až	3,74
3,50	až 3,37	(m, 2H) ,	2,68
2,43	(s, 3H) ,	2,30 až	2,08
1,08	až 0,92	(m, 2H),	0,95

Příklad 40(37) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl- 9-(3,5-dimethyl-1-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

01-2091-03-Ma

369

TLC:	: Rf	0,48 (chlorofo:	rm ku me	thanolu	= 10:1)	/
NMR	(C	D3OD) : δ 7,34	(d,	J = 9,0	Hz, 2H), 6,96	(d,
J =	9,0	Hz, 2H),4,35	(s, 2H) ,	4,05	(dd, J	= 7,5, 4,5	Hz,
1H) ,	3,	93 až 3,78 (m,	2H), 3,	64 až 3	,61 (m,	2H), 3,50	(t,
J =	8,0	Hz, 2H), 2,68	až 2,56	(m, 2H)	, 2,49	(S, 3H), 2	,3 9
(s,	3H)	, 2,25 až 2,12	(m, 2H),	, 1,81 až 1,19	(m, 15H) ,	0,95
(t,	J =	7,5 Hz, 3H) , 0	,99 až 0	,91 (m,	2H) .

Příklad 40 (38) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-karboxyethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,46	(d, J = 8,3 Hz,	2H)	, 7,38	(d,
J =	8,3 Hz, 2	Η), 4,32	(s,	2H) , 4,03 (dd,	J =	7,5, 4,5	Hz,
1H) ,	3,85 až	3,74 (m,	2H)	, 3,50 až 3,46	(m,	2H), 3,40	až
3,35	(m, 2H),	2,96 (t,	J =	7,2 Hz, 2H) , 2,	62 (	t, J = 7,2	Hz,
2H) ,	2,42 až	2,30 (m,	2H)	, 2,34 až 2,10	(m,	2H) , 1,78	až
1,18	(m, 15H)	, 0,94 (t,	J	=7,2 Hz, 3H), 0	,94	(m, 2H).

01-2091-03-Ma

370

Příklad 40 (39) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) :	δ 7,47	(d, J = 8,4 Hz,	2H), 6,97	(d,
J = 8,4 Hz,	2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz,	2H), 6,80	(d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,30	(s, 2H) , 4,03 (dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
1H), 3,83 až	3,72 (m,	2H), 3,49 až 3,34	(m, 4H), 2,38	(m,
2H), 2,23 až	2,10 (m,	2H), 1,78 až 1,16	(m, 15H), 1,02	až
0,92 (m, 2H),	0,95 (t,	J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 40 (40) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-karboxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

371

TLC:	Rf 0,25	(chloroform ku methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD) :	δ 8,19 (d, J = 8,4	Hz,	2H), 7,61	(d,
J =	8,4 Hz, 2	Ή) , 4,33 (s, 2H) , 4,06	(dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
ÍH) ,	3,93 až	3,80 (m, 2H), 3,61 (m,	2H) ,	3,43 až 3,38	(m,
2H) ,	2,44 (s,	3H) , 2,40 (m, 2H) , 2,39	(s,	3H), 2,21 (m,	2H)
1,75	až 1,18	(m, 15H) , 0,96 (m, 2H) ,	0,9i	6 (t, J = 7,2	Hz,

3H) .

Příklad 40 (41) (3 5) -1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

01-2091-03-Ma

372

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR	(CD3OD) : δ	7,96 (d	, J = 8,7 Hz, 2H)	, 7,78 (d,
J =	8,7 Hz, 2H),	4,31 (s,	2H) , 4,05 (dd, J =	7,8, 4,5 Hz,
1H) ,	3,94 až 3,74	(m, 2H) ,	3,66 až 3,56 (m, 2H), 3,48 (m,
2H) ,	2,74 (s, 6H)	, 2,59 (m,	2H), 2,49 (S, 3H),	2,41 (s, 3H),
2,29	až 2,10 (m,	2H), 1,84	až 1,16 (m, 13H),	1,06 až 0,86
(m,	5H) .

Příklad 40 (42) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(5-methylpyridin-l-oxido-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf	0,49	(chloroform ku	methanolu = 9:	1) ;
NMR	(CD3	OD) :	δ 7,77 (brs,	1H) , 7,61 (d,	J = 7,5	Hz,	2H) ,
7,56	(dd	ί, J =	= 9,3, 2,4 Hz,	1H) , 7,00 (d,	J = 7,5	Hz,	2H) ,
6,73	(d,	J =	9,3 Hz, 1H), 4	,34 (s, 2H), 4	, 03 (dd,	J =	7,8,
4,8 :	Hz,	1H) ,	3,86 až 3,69	(m, 2H) , 3,52	až 3,35	(m,	4H) ,
2,44	(m,	2H) ,	2,25 až 2,06	(m, 2H), 2,18	(s, 3H)	, 1,84 až
1,14	(m,	15H)	, 1,04 až 0,96	(m, 5H).

01-2091-03-Ma

373

Příklad 40 (43) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-karboxy-1-ethynyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,17	(chloroform ku methanolu = 10	:l) ;
NMR	(CD3OD):	δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz,	2H) ,	7,70	(d,
J =	15,9 Hz,	1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz,	2H) ,	6,57	(d,
J =	15,9 Hz,	1H), 4,39 (s, 2H), 4,04 (dd,	J = 7,:	2, 4,8	Hz,
1H) ,	3,90 až	3,72 (m, 2H), 3,58 až 3,36	(m, 4H)	, 2,50	až
2,32	(m, 2H),	2,28 až 2,08 (m, 2H) , 1,92	až 1,10	(m, 15	Ή) ,
0,96	(t, J =	7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).

Příklad 40 (44) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-((IE)-2-karboxy-l-ethynyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-tríazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

374

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,69 až 7,63 (m, 3H) , 7,57 (d, J = 8,7 Hz,

2H) ,	7,	14 (d, J = 8,	7 Hz,	2H) ,	7,05	(d,	J = 8,4	Hz, 2H),
6,42	(d	, J = 15,9 Hz,	1H) ,	4,36	(S, 2H)	, 4	,03 (dd,	J = 7,5,
4,5	Hz,	1H), 3,90 až	3,74	(m,	2H), 3,	55	až 3,36	(m, 4H) ,
2,50	až	2,30 (m, 2H),	2,30	až 2,	08 (m,	2H)	, 1,82 a	ž 1,10 (m
15H)	, 1	,02 až 0,88 (m	, 5H)

Příklad 40 (45) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl

01-2091-03-Ma

375

TLC:	Rf 0,41	(chloroform ku methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD) :	δ 7,90 (d, J = 9,0	Hz,	2H) ,	7,60 (d,
J =	9,0 Hz,	2H) , 7,15 (d, J = 9,0	Hz,	2H) ,	7,07 (d,
J =	9,0 Hz, 2	Ή) , 4,36 (s, 2H) , 4,04 (,	dd,	J = 7,5,	. 4,5, Hz,
1H) ,	3,90 až	3,72 (m, 2H), 3,56 až 3	,35	(m, 4H)	, 2,53 až
2,35	(m, 2H),	2,28 až 2,08 (m, 2H) , 1	,84	až 1,13	(rn, 15H),
1,06	až 0,86	(m, 5H) .

Příklad 40(46) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (dg-DMSO): δ 11,03 (brs, 1H) , 8,42 (brs, 1H) , 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (brs, 2H),

7,16	(d, J = 8,7 Hz,	4H) ,	4,38 až 4,23	(m, 2H) ,	3,91 (m,
1H) ,	3,61 až 3,23 (m,	6H)	, 2,58 až 2,30	(m, 2H)	, 2,18 až
1,91	(m, 2H) , 1,76 až	1,00	(m, 15H) , 0,98	až 0,71	(m, 5H) .

01-2091-03-Ma

376

Příklad 40(47) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-benzylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,40	(chloroform ku	met	hanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 7,41 až 7,33	(m,	3H), 7,22 až 7,20	(m,	2H)
5,46	(s, 2H) ,	4,31 (s, 2H),	4,0	4 (dd, J = 7,5, 4,5	Hz,	1H)
3,88	až 3,74	(m, 2H), 3,58	až	3,48 (m, 4H), 2,61	(m,	2H)
2,47	(s, 6H),	, 2,24 až 2,09	(m,	2H), 1,80 až 1,16	(m,	15H)
0,95	(t, J =	7,2 Hz, 3H), 0,	r 95	(m, 2H).

Příklad 40 (48) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · · · · <

01-2091-03-Ma

377

TLC:	Rf 0,48	(chloroform ku	methanolu = 10	:1)	/
NMR	(CD3OD) :	δ 7,58 až 7,51	(m, 1H), 7,33	až	7,25	(m,	1H) ,
7,22	až 7,1«	5 (m, 1H),4,31 (s, 2H) , 4,	05	(dd,	J =	7,5,
4,5	Hz, 1H),	3,91 až 3,78	(m, 2H), 3,59	(m,	2H) ,	3,44	(m,
2H) ,	2,49 (m,	2H), 2,38 (s,	3H), 2,28 (s,	3H)	, 2,27 až	2,15
(m,	2H), 1,8	1 až 1,16 (m,	15H) , 0,96 (t,	J	= 7,0	Hz,	3H) ,
0,96	(m, 2H).

Příklad 40 (49) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

01-2091-03-Ma

378

TLC:	Rf 0,14	(chloroform ku	methanolu = 10	:1) ;
NMR	(CD3OD):	: δ 7,74 (d,	, J = 8,4 Hz,	2H) , 7,65 (d,
J =	8,4 Hz,	2H) , 4,43 (S,	2H) , 4,40 (s,	2H) , 4,03 (dd,
J =	7,5, 4,5	Hz, IH), 3,90	až 3,70 (m, 2H)	, 3,56 až 3,38 (m
6H) ,	3,28 až	3,10 (m, 2H),	2,66 až 2,48	(m, 2H) , 2,26 až
1,92	(m, 6H)	, 1,83 až 1,10	(m, 15H), 1,06	až 0,83 (m, 2H) ,
0,94	(t, J =	7,2 Hz, 3H).

Příklad 40(50) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,46	(chloroform ku	methanolu = 20	:1) ;
NMR	(CD3OD) :	δ 7,95	(d,	J	= 8,7 Hz,	2H)	' , 7,	80	(d,
J = 8	,7 Hz, 2	H), 4,32	(s, 2H),	4,05 (dd,	J =	7,8,	4,	5 Hz,
IH) ,	3,94 až	3,74 (m,	2H) ,	3,7	6 až 3,67	(m,	4H) ,	3,	66 až
3,56	(m, 2H) ,	3,56 až	3,42	(m,	2H), 3,10	až	2,92 1	[m,	4H) ,
2,68	až 2,50	(m, 2H) ,	2,50	(s,	3H), 2,42	(s,	3H) ,	2,	30 až
2,08	(m, 2H),	1,84 až	1,08	(m,	15H), 1,08	až	0,83	(m,	2H) ,
0,95	(t, J =	7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

379

Příklad 40(51) (3S)-l-Butyl-2, 5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR

J =

J = 1H) , 2,36 0,96

(CD3OD)	: δ 7,75	(d, J = 9,3 Hz,	2H), 7,64		(d,
9,0 Hz,	2H), 7,2	2 (d, J = 9,0 Hz,	2H), 7,14		(d,
9,3 Hz,	2H), 4,40	(s, 2H) , 4,05 (dd,	J = 7,5, 4,	8	Hz,
3,92 až 3,74 (m,	2H), 3,58 až 3,36	(m, 4H) , 2,	52	až
(m, 2H)	, 2,32 až	2,08 (m, 2H) , 1,84	až 1,12 (m,	15	Ή) ,

(t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).

Příklad 40 (52) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N- (2-hydroxyethyl)-N-methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

380

TLC: Rf 0,68 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : Ó 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,06 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,86 až 3,76 (m, 2H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 až 3,60 (m, 2H), 3,58 až 3,42 (m, 2H), 3,20 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,72 až 2,58 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 až 2,06 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (m, 2H) .

Příklad 40 (53) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]un-dekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI » · · · · ·

01-2091-03-Ma

381

TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,28 až 7,23 (m,

4,40	(t, J =	6,6 Hz, 2H),	4,19
4,8	Hz, ÍH),	3,80 až 3,60	(m,
3,12	(t, J =	6,6 Hz, 2H) ,	2,64
3H) ,	2,26 až	2,04 (m, 2H)	, 1,9
15H)	, 0,97 (t	, J = 7,5 Hz,	3H) ,

3H), 7,10	až	7,07	(m,	2H) ,
(S, 2H), 4	, 06	(dd,	J =	7,2,
2H) , 3,58	až	3,36	(m,	4H) ,
až 2,45	(m,	2H) ,	2,45	(s,
5 (s, 3H),	1,84 až	1,14	(m,

0,97 (m, 2H).

Příklad 40(54) (3S) -1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(dimethylaminomethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,63 (d,

J = 8,1 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,03 (dd,

J = 7,8, 5,1 Hz, ÍH), 3,90 až 3,75 (m, 2H), 3,52 až 3,38 (m, 4H) , 2,87 (s, 6H) , 2,64 až 2,48 (m, 2H) , 2,22 až 2,04 (m, 2H) , 1,80 až 1,15 (m, 15H) , 1,00 až 0,86 (m, 5H) .

01-2091-03-Ma

382

Příklad 40 (55) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(4-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,58	(chlorofor	•m ku	methanolu =	10:1);
NMR	(CD3OD):	δ 7,81 (s,	1H) ,	7,69 (d, J	= 7,5 Hz,	1H) ,	7,54
(d,	J = 9,0	Hz, 2H) ,	7,5E	> až 7,48	(m, 1H) ,	7,45	(d,
J =	7,5 Hz,	1H) , 6,87	(d,	J = 9,0 Hz,	2H), 4,40	(s,	2H) ,
4,03	(dd, J	= 7,5, 4,5	Hz,	1H), 3,92 až	3,73 (m,	2H) ,	3,58

až 3,43 (m, 2H), 3,43 až 3,32 (m, 2H), 2,55 až 2,35 (m, 2H) 2,28 až 2,06 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,08 až 0,83 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 40(56) (3£j-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(chinoxalin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid » · · ·

01-2091-03-Ma

383

TLC: Rf 0,67 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 9,51 (s, IH)	, 8,13	(d, J	= 8,	0 Hz,	IH)	,8,05
(d,	J = 8,0 Hz, IH), 7,91	až 7,80	(m,	2H) ,	4,38	(s,	2H) ,
4,05	(dd, J = 7,5, 4,5 Hz,	IH), 3/	96 až	3,82	(m,	2H) ,	3,63
(m,	2H), 3,42 (m, 2H), 2,92	(s, 3H)	, 2,4	7 ( ε	s, 3H)	, 2,	47 (m
2H) ,	2,29 až 2,16 (m, 2H) ,	1,80 až	1,18	(m,	15H) ,	0,9	5 (t,

J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H).

Příklad 40(57) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(fenylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

CH, • HCl

N

lil

NH

• 0 • 000

01-2091-03-Ma • ·· 0 00 00 0 0 ···· 0 0 ·

0 0 · ··«· • 0 0 0 0 » 0 0 0 0 · • · 0 * 0*00 000 00 000 0000 00 00

384

TLC:	Rf 0,68 (	chloroform ku methanolu	= 10:1);
NMR	(CD3OD): 2	1 7,87 (d, J = 8,4 Hz,	2H) , 7,82 až	7,74 (m,
4H) ,	7,67 (t,	J =	8,4 Hz, 1H), 7,57	až 7,51 (m,	2H), 4,48
(s,	2H), 4,04	(dd,	J = 7,8, 4,8 Hz,	1H), 3,84 až	3,78 (m,
2H) ,	3,58 až	3,38	(m, 4H), 2,58 až	2,40 (m, 2H)	, 2,30 až
2,10	(m, 2H),	1,82	až 1,14 (m, 15H) ,	1,02 až 0,86	(m, 5H) .

Příklad 40 (58) (3 9)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

NMR	(CD3OD) : δ	8,01	(d, J = 8,7 Hz,	2H) , 7	,74	(d,
J =	8,7 Hz, 2H), 4	,33	(s, 2H) , 4,06 (dd,	J = 7,8,	4,5	Hz,
1H) ,	3,86 až 3,78	(m,	2H), 3,68 až 3,58	(m, 2H) ,	3,52	až
3,36	(m, 2H) , 2,59	(s,	3H) , 2,59 až 2,38	(m, 2H),	2,48	(s,
3H) ,	2,41 (s, 3H),	2,3	4 až 2,10 (m, 2H),	1,84 až	1,16	(m,
15H)	, 0,97 (t, J =	7,2	Hz, 3H), 0,97 (m,	2H) .

01-2091-03-Ma

385

Příklad 40 (59) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

NMR	(CD3OD) : δ	4,28 (s	, 2H)	, 4,	03 (dd, J =	7,	8, 4,5 Hz, 1H)
3,87	(s, 3H) ,	3,87 až	3,69	(m,	2H), 3,61	až	3,43 (m, 4H) ,
2,69	až 2,50	(m, 2H) ,	2,46	(s,	3H), 2,44	(s	, 3H), 2,25 až
2,06	(m, 2H),	1,83 až	1,12	(m,	15H), 1,05	až	0,86 (m , 5H).

Příklad 40(60) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(morfolin-4-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma ··· · ···· • ···· · · · · · · • · · · · · · · ··· ·· ······· ·· ··

386

TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ	7,74	(d,	J	= 8,4	Hz,	2H) , 7	, 66	(d,
J = 8	,4 Hz, 2	Η) ,	4,40	(s, 4	:H) ,	4,03	(dd,	J = 7,5,	4,	5 Hz,
1H) ,	4,00 až	3,7	'0 (m,	6H) ,	3,54 až	3,40	(m, 4H) ,	3,	35 až
3,18	(m, 4H) ,	2,	63 až	2,47	(m,	2H) ,	2,24	až 2,02	(m,	2H) ,
1,83	až 1,12	(m,	15H) ,	1,06	až 0	,85 (	m, 5H:	> .

Příklad 40 (61) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma ·· · · · ······ ··· · ·«·· • · · · · · ···· · • · ·· ···· • ·· ·· ······· « · ··

387

NMR	(CD3OD) : δ	7,53 (d,	J	= 8,7 Hz,	2H) ,	7,28	(t,
J = 8	,4 Hz, 1H) ,	, 7,07 (d,	J	= 8,7 Hz,	2H), 6,	,75	(ddd,
J = 8	,4, 2,4, 1,	0 Hz, 1H) ,	6,61 až 6,57	(m, 2H) ,	4,3	4 (s,
2H) ,	4,04 (dd, J	= 7,5, 4,5	Hz,	1H), 3,85	až 3,55	(m,	2H ) ,
3,77	(s, 3H) , 3,	53 až 3,47	(m,	2H), 3,40	(m, 2H)	, 2,	50 až
2,35	(m, 2H) , 2,	25 až 2,11	(m,	2H), 1,80	až 1,23	(m,	15H) ,
0,95	(t, J = 7,2	Hz, 3H), 0,	, 95	(m, 2H).

Příklad 40(62) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3 hydrochlorid

TLC: Rf 0,69 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,74 (s, 4H) ,	4,54 (s,	2H) ,	4,41 (s,	2H) ,
4,03	(dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H)	, 3,87 až	3,42	(m, 14H),	3,00
(s,	3H) , 2,61 až 2,46 (m, 2H)	, 2,21 až	2,07	(m, 2H) ,	1,79

až 1,15 (m, 15H), 1,02 až 0,92 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

388

Příklad 40 (63) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR	(CD3OD)	: δ 8,45	(t,	J = 1,8 Hz,	1H)	, 8,	37 (brd,
J = 6	,3 Hz,	1H) , 7,71	(dd,	J = 8,4, 6,3 Hz,	1H) ,	7,72 (d,
J = 8	,7 Hz,	2H), 7,59	(brdd	., J = 8,4, 1,8	Hz,	1H) ,	7,31 (d,
J - 8	,7 Hz,	2H) , 4,40	(s,	2H) , 4,04 (dd,	J =	= 7,8	Hz, 1H),
3,90	až 3,74	(m, 2H),	3,57	až 3,40 (m, 4H)	, 2	, 58 a	ž 2,40 (m
2H) ,	2,28 až 2,08 (m,	2H) ,	1,82 až 1,14	(m,	15H)	, 1,04 až
0,90	(m, 5H)

Příklad 40 (64) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4fenylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

389

TLC: Rf 0,77 (ethylacetát ku methanolu

9:1)

NMR	(CD3OD) : δ 8,08 (d, J	= 8,4 Hz,	2H) ,	8,02 až	7,96 (m,
2H) ,	7,80 (d, J = 8,4 Hz,	2H), 7,70	až 7	,55 (m,	3H), 4,43
(S,	2H) , 4,02 (dd, J = 7,8	, 4,8 Hz,	1H) ,	3,89 až	3,73 (m,
2H) ,	3,49 až 3,34 (m, 4H) ,	, 2,48 až	2,33	(m, 2H)	, 2,23 až
2,04	(m, 2H), 1,82 až 1,14	(m, 15H),	1,03	až 0,85	(m, 5H) .

Příklad 40(65) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,32 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);

01-2091-03-Ma

390

NMR (CD₃OD): δ 4,42 až 4,28 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,04 (dd,

J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,90 až 3,72 (m, 2H), 3,60 až 3,43 (m,

4H), 2,68 až 2,50 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,25 až 2,06 (m, 2H) , 2,04 až 1,15 (m, 25H) , 1,05 až 0,89 (m, 5H) .

Příklad 40 (66) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,16 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);

NMR	(CD	3OD) :	δ 7,83	(ddd,	J = 7,8,	1,5, 1,2	Hz,	1H) ,	7,60
(dd,	J	= 2,4	, 1,5 Hz,	, 1H)	, 7,57 (d	, J = 8,7	Hz,	2H) ,	7,51
(t,	J =	7,8 :	Hz, 1H),	7,29	(ddd, J =	7,8, 2,4	, 1,2	: Hz,	1H) ,
7,12	(d	, J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,35 (s,	2H), 4,04	(dd,	J =	7,5,
4,5	Hz,	1H) ,	3,90 až	3,74	(m, 2H) ,	3,58 až	3,35	(m,	4H) ,
2,49	az	2,34	(m, 2H),	2,28	až 2,09	(m, 2H), 1	,93 až 1,	10 (m

15H), 1,07 až 0,85 (m, 5H)

01-2091-03-Ma (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(piperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

391

Příklad 40(67)

TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,90 až 3,72 (m, 2H), 3,53 až 3,38 (m 6H) , 3,05 až 2,91 (m, 2H) , 2,66 až 2,49 (m, 2H) , 2,24 až 2,04 (m, 2H), 2,00 až 1,13 (m, 21H), 1,04 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 40(68) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · · · • · · · · • · · · · • · · · ·· · ·

01-2091-03-Ma

392

TLC: Rf 0,40 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,

1H) ,	3,94	až	3,75	(m,	2H) ,
3,41	(m,	2H) ,	3,32	až	3,25
2,48	(s,	3H) ,	2,40	(s,	3H)
1,14	(m,	19H)	, 1,05	až	0,87

3,66 až	3,56	(m, 2H) ,	3,49 až
(m, 4H) ,	2,60	až 2,46	(m, 2H) ,
2,30 až	2,11	(m, 2H),	1,83 až

(m, 5H).

Příklad 40(69) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid

• HCl

01-2091-03-Ma

393

TLC: Rf 0,61 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);

NMR (CD₃OD): 5 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,59 (t, J = 8,7 Hz,

2H) ,	4,26	(s, 2H),	4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H),	3,84	až
3,67	(m,	2H), 3,54	až 3,34 (m, 4H) , 3,25 (t, J =	8,7	Hz,
2H) ,	2,48	až 2,31	(m, 2H) , 2,26 až 2,07 (m, 2H) ,	1,83	až
1,14	(m,	15H), 1,04	až 0,87 (m, 5H).

Příklad 40 (70) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,55	(ethylacetát ku	methanolu = 9	:D ;
NMR	(CD3OD)	: δ 8,04 (d,	J = 8,7 Hz,	2H)	, 7,61		(d,
J =	8,7 Hz,	2H), 7,18 (d,	J = 8,7 Hz,	2H)	, 7,07		(d,
J =	8,7 Hz,	2H) , 4,38 (s, 2	Η) , 4,05 (dd,	J =	7,8, 4,	8	Hz,
1H) ,	3,91 až 3,74 (m, 2H) ,	3,57 až 3,35	(m,	4H), 2,	50	až
2,33	(m, 2H)	, 2,29 až 2,09	(m, 2H), 1,84	až 1,	14 (m,	15	Η) ,
1,05	až 0,86	(m, 5H) .

01-2091-03-Ma

394

Příklad 40(71) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,94 až 3,74 (m, 2H), 3,66 až 3,56 (m, 2H), 3,56 (t,

J = 5,7 Hz, 2H), 3,51 až 3,41 (m, 2H), 3,01 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,63 až 2,43 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,32 až 2,10 (m, 2H) , 1,93 až 1,10 (m, 15H) , 1,06 až 0,93 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 40 (72) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-dimethylaminoethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

395

TLC: Rf 0,13 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 8	,07	(d, J =	8,7 Hz,	2H) , 7	,79	(d,
J =	8,7 Hz, 2H), 4,	31	(s, 2H) , 4,04 (dd,	J = 7,5,	4,2	Hz,
1H) ,	3,82 až	3,76	(m,	2H), 3,68	až 3,48	(m, 4H) ,	3,34	až
3,24	(m, 4H) ,	2,95	(s,	6H), 2,76	až 2,52	(m, 2H),	2,50	(s,
3H) ,	2,43 (s,	3H) ,	2,25 až 2,08	(m, 2H) ,	1,82 až	1,14	(m,
15H)	, 1,02 až	0,88	(m,	5H) .

Příklad 40 (73) (3Sj -1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(1-hydroxy-1-fenylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid

CH, • HCl

N

'II

NH

01-2091-03-Ma

396

TLC:	Rf 0,30 (chloroform ku	methanolu = 10	:1) .
NMR	(CD3OD): δ 7,62 až 7,18	(m, 9H), 5,82	(s,	1H), 4,34 (S,
2H) ,	4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,88	až	3,72 (m, 2H),
3,58	až 3,30 (m, 4H), 2,42	až 2,04 (m, 4H)	, 1	,82 až 1,24 (m
15H)	, 0,94 (t, J = 7,2 Hz,	3H), 0,94 (m, 2	H) .

Příklad 40(74) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(karboxymethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,04 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,03 (dd,

J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 3,69 (m, 2H), 3,54 až 3,33 (m, 4H) , 2,44 až 2,28 (m, 2H) , 2,26 až 2,06 (m, 2H) , 1,83 až

1,12 (m, 15H), 1,04 až 0,85 (m, 5H).

01-2091-03-Ma • · · 4 • · · ·

397

Příklad 40 (75) (3S) -1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,17 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,70 až 7,61 (m,

2H) , 4,40 (s, 2H), 4,38 až 4,32 (m, 2H), 4,10 až 4,05 (m,

1H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,90 až 3,68 (m, 2H) ,

3,56 až 3,40 (m, 4H), 3,18 až 3,00 (m, 1H), 2,70 až 2,48 (m, 2H) , 2,23 až 1,82 (m, 5H) , 1,82 až 1,10 (m, 19H) , 1,06 až 0,83 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 4 0 (76) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-karboxyfenylmethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

398

TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD): δ 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,22 (s, 2H) , 4,28 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,52 až 3,32 (m, 4H) , 2,42 až 2,08 (m, 4H) , 1,82 až 1,16 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H).

Příklad 40 (77) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(1,4-benzodioxan-6-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

399

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,02 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 6,86 (m, IH) , 6,55 až 6,51 (m, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, IH), 3,86 až 3,70 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H), 2,42 až 2,08 (m, 4H) 1,82 až 1,12 (m, 15H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (m, 2H) .

Příklad 40 (78) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(3-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl ·· ··«·

01-2091-03-Ma

400

TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,81	(s,	1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 až	7,	50	(m,
2H) ,	7,28 (m, 1H),	7,15	až 7,08 (m, 2H), 6,82	(m,	1H)	, 4	,43
(s,	2H) , 4,04 (dd,	J =	7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86	až	3,	78	(m,
2H) ,	3,58 až 3,34	(m,	4H), 2,48 až 2,08 (m,	4H)	, i	,84	v· az
1,12	(m, 15H), 0,95	(t,	J = 7,2 Hz, 3H), 0,95	(m,	2H)

Příklad 40 (79) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(methylsulf onyl amino) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,53	(d, J = 8,4 Hz,	2H), 7,34	(d,
J = 8	,4 Hz, 2	:H) , 4,32	(s, 2H) , 4,03 (dd,	J = 7,8, 4,8	Hz,
1H) ,	3,86 až	3,72 (m,	2H), 3,52 až 3,34	(m, 4H), 3,01	(s,
3H) ,	2,50 až	2,32 (m,	2H) , 2,24 až 2,06	(m, 2H) , 1,82	až
1,10	(m, 15H)	, 1,02 až	0,86 (m, 5H).

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

401

Příklad 40 (80) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-(4-methoxyfenyl) pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,67 (chlor	oform ku methanolu = 10:	:1) ;
NMR	(CD3OD): δ 8,26	(m, 1H) , 8,02 (m, 1H) ,	7,08	až	6,84	(m,
5H) ,	4,38 (s, 2H) ,	4,04 (dd, J = 7,8, 4,8	Hz,	1H) ,	3,90	az
3,72	(m, 2H), 3,81	(s, 3H) , 3,56 až 3,44	(m,	2H) ,	3,42	az
3,32	(m, 2H), 2,50	až 2,30 (m, 2H), 2,30	až 2	, 08	(m, 2:	Η) ,
1,82	až 1,14 (m, 15	Η), 1,02 až 0,88 (m, 5H)

Příklad 40 (81) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

402

TLC:	Rf 0,46 (chloroform ku	methanolu = 10	:1)	Z
NMR	(CD3OD) : δ 8,39 (br	d, J = 4,5 Hz,	1H) ,	7,84	(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz,	2H) ,	7,15	(d,
J =	8,4 Hz, 2H) , 7,07 (d,	J = 9,0 Hz, 2H(	) ,	4,35	(S,	2H) ,
4,04	(m, 1H), 3,85 až 3,74	(m, 2H), 3,53	až	3,38	(m,	4H) ,
2,91	(d, J = 4,5 Hz, 3H) ,	2,55 až 2,30	(m,	2H) ,	2,30 až
2,10	(m, 2H), 1,80 až 1,10	(m, 15H), 1,10	sz az	0,90	(m,	2H) ,
0,95	(t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 40 (82) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

CH, • HCl

N

NH

01-2091-03-Ma

403

TLC	: Rf 0,76 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,38 (d,
J =	9,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d,
J =	9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,04 (m, ÍH) , 3,90 až 3,70
(m,	2H) , 3,60 až 3,30 (m, 4H) , 2,50 až 2,10 (m, 4H) , 1,90
až	1,10 (m, 15H), 1,10 až 0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz

3H) .

Příklad 40 (83) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-bis(methylsulfonyl)aminofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD3OD)	: δ	7,69	(d, J = 8,4 Hz,	2H) ,	7,60	(d,
J = 8,4 Hz,	2H) , 4	,41	(s, 2H) , 4,05 (dd,	J = 7,	8, 4,8	Hz,
1H), 3,92 až	3,70	(m,	2H), 3,56 až 3,36	(m, 4H)	, 3,47	(s,
6H), 2,46 až	2,08	(m,	4H), 1,84 až 1,16 (	(m, 15H)	, 0,96	(t,

J = 7,5 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).

01-2091-03-Ma

404

Příklad 40(84) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(4-karboxyfenyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 5:1)

NMR (CD3OD): δ 8,13 (d,	J = 9,0 Hz, 2H) , 7,95 (s, 1H) ,	7,84
(m, 1H) , 7,82 (d, J =	9,0 Hz, 2H) , 7,66 až 7,61 (m,	2H) ,
4,46 (s, 2H) , 4,04 (dd	, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,96 až	3,78
(m, 2H), 3,62 až 3,36	(m, 4H) , 2,54 až 2,32 (m, 2H) ,	2,28
až 2,08 (m, 2H), 1,82 až 1,08 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7	,2 Hz,

3H), 0,95 (m, 2H).

Příklad 40 (85) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(fenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD): δ 8,07	(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73-7,67	(m, 2H) ,
7,71 (d, J = 8,1 Hz	, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H),	7,17 (t,
J = 7,5 Hz, IH) , 4,	45 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,8,	4,8 Hz,
IH) , 3,92 až 3,72	(m, 2H) , 3,58 až 3,36 (m, 4H) ,	2,50 až
2,08 (m, 4H), 1,84	až 1,08 (m, 15H) , 0,96 (t, J =	7,8 Hz,
3H), 0,96 (m, 2H).

Příklad 40 (86) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid • · ·· ···· • · · ·

01-2091-03-Ma • · · · 4 • · · · ····· ·· ··

406

TLC: Rf	0,48	(chloroform	ku methanolu	= 10:1);
NMR (CD3OD)	: δ 7,54	(d, J = 8,7	Hz, 2H) ,	7,33	(d,
J = 8,7	Hz,	2H), 7,06	(d, J = 8,7	Hz, 2H) ,	7,00	(d,
J = 8,7	Hz,	2H), 4,34 (s	, 2H), 4,05	(dd, J = 7,	5, 4,5	Hz,

1H) ,	3,86 až	3,70	(m,	2H), 3,56 až	3,36 (m,	4H), 2,48 (s,
3H) ,	2,48 až	2,32	(m,	2H), 2,28 až	2,08 (m,	2H) , 1,82 až
1,14	(m, 15H)	, 0,96	(t	, J = 7,2 Hz,	3H), 0,96	(m, 2H).

Příklad 40 (87) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

/

N \

CH,

N

•ill,

NH

01-2091-03-Ma • « · · ···· • ···· · ···· · • · ·· · · · · ··· ·· ······· · · ··

407

TLC:	Rf 0,11 (chloroform ku methanolu = 10	:1) ;
NMR	(CD3OD) : δ 7,94	(d, J = 9,0 Hz,	2H), 7,64	(d,
J =	8,7 Hz, 2H) , 7,1!	5 (d, J = 8,7 Hz,	2H), 7,10	(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 4,36	(s, 2H) , 4,04 (dd,	J = 7,8, 4,8	Hz,
1H) ,	3,88 až 3,72 (m,	4H), 3,52 až 3,36	(m, 6H), 2,98	(s,
6H) ,	2,62 až 2,44 (m,	2H) , 2,24 až 2,08	(m, 2H), 1,80	až
1,10	(m, 15H), 1,00 až	0,88 (m, 5H).
Přík	:lad 40 (88)
(3Sj	-1-Butyl-2,5-dioxo-	-3 -cyklohexylmethyl-	9- (4-amino-

karbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,19	(chloroform ku	methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 7,98	(d	, J = 8,4	Hz,	2H), 7,68	(d,
J =	8,4 Hz,	2H), 4,43	(s,	2H), 4,03	(dd,	J = 7,5, 4,	8 Hz,
1H) ,	3,92 až	: 3,76 (m,	2H) ,	3,54 až 3	,28	(m, 4H) , 2,	52 až
2,36	(m, 2H)	, 2,24 až	2,08	(m, 2H), 1	, 82	až 1,10 (m,	15H) ,
1,02	až 0,88	(m, 5H).

• · · · «

01-2091-03-Ma

408

Příklad 40 (89) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(dimethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD30D) : δ	7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54	(d,
J = 8,1 Hz, 2H),	4,41 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 4,2	Hz,
1H), 3,92 až 3,76	(m, 2H), 3,54 až 3,32 (m, 4H) , 3,11	(s,
3H) , 2,99 (s, 3H)	, 2,52 až 2,32 (m, 2H), 2,26 až 2,08	(m,
2H), 1,82 až 1,10	(m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 40 (90) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cykloh.exylmeth.yl-9- (4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • · φ · φφφφ φ

01-2091-03-Ma • · ·

409

TLC: Rf 0,73 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CDC1₃) : δ 7,37 až 7,25 (m, 4H) , 7,10 (m, 1H) , 7,04 až

6.98 (m, 2H) , 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,81 (brs, 1H) ,

3.99 (m, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 3,52 až 3,32 (m, 2H) , 2,92 až

2,74 (m, 3H), 2,57 (dt, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 2,18 až 1,88 (m, 5H), 1,76 až 1,13 (m, 14H), 1,07 až 0,88 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 41

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 referenčním příkladu 4 a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, n-butylaminu a kyseliny (2R*,3R*) -N- (terč.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 —» referenčním příkladu 6 příkladu 1, za použití 1,4-benzodioxan-6-karboxyaldehydu se získala následující sloučenina z příkladu 41(1), respektive z příkladu 41(2).

01-2091-03-Ma

410

Příklad 41(1)

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

(Symbol * znamená směs syn formy a anti formy (syn ku anti = 2:3.)

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8,4,

2,1 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 0,6H), 4,08 (d, J = 1,2 Hz, 0,4H), 4,05 až 3,90 (m, 1H), 3,76 až 3,63 (m, 1H), 3,62 až

3,35 (m, 3,4H), 3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 0,6H), 3,20 až

3,10 (m, 1H) , 2,55 až 2,33 (m, 2H) , 2,30 až 1,95 (m, 3H) ,

1,80 až 1,60 (m, 1H), 1,55 až 1,25 (m, 3H), 1,05 až 0,89 (m, 9H) .

Příklad 41(2) (Z)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyliden)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • A ··»#

01-2091-03-Ma

411

TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8,4,

2,1 Hz,	1H) ,	6,93	(d,	J	=	8,4	Hz, 1H),	5,84	(d, J =	10,5	Hz,
1H) , 4,:	26 (s,	4H)	, 4,2	3	(s	, 2H), 3,72	až 3,	55 (m, 2H), 3	,53
až 3,35	(m, 4	Η) ,	2,80	až	2	, 60	(m, 1H),	2,43	až 2,26	(m,	2H) ,
2,25 až	2,15	(m,	2H) ,	1,	62	až	1,48 (m,	2H) ,	1,45 až	1,30	(m,
2H), 1,	04 (d,	J =	6,6	Hz	t	6H)	, 0,95 (t	, J =	7,5 Hz,	3H) .
Příklad	41(3)	az	41(5)

Stejným postupem jako v příkladu 41 a za použití odpovídající sloučeniny namísto kyseliny (2R*,3R*)-N-(terč.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové a odpovídající sloučeniny namísto 1,4-benzodioxan-6-karboxyaldehydu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 41(3) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxyethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

412

TLC:	Rf 0,3 9 (chloroform ku meth;	anolu = 10	:1)	Z
NMR	(CD3OD) : δ 7,54 (d, J = 8,7	Hz, 2H) ,	7,4	3 až	7,35	(m,
2H) ,	7,21 až 7,14 (m, 1H), 7,08	až 7,00	(m,	4H) ,	4,32	(S,
2H) ,	4,19 (dq, J = 1,5, 6,9 Hz,	1H), 4,10	az	3,97	(m,	1H) ,
3,78	(d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,72	až 3,51	(m,	2H) ,	3,5'	1 až
3,40	(m, 2H), 3,28 až 3,14 (m,	1H), 2,57	až	2,42	(m,	2H) ,
2,40	až 2,25 (m, 1H), 2,21 až 2,	10 (m, 1H)	, 1	,81 a	ž 1,6	10 (m,
1H) ,	1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,22	(d, J =	6,9	Hz,	3H) ,	0,95
(t,	J = 7,2 Hz, 3H) .

Příklad 41(4) (Z)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-ethyliden-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 20:1);

01-2091-03-Ma ·· · ·· ······ ··· · · · · · • · · · · · ··«· · • · · · ···· ··· ·· ······· · · ··

413

NMR (CD₃OD) : δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,43 až 7,35 (m,

2H) ,	7,18 (t, J	= 7,5 Hz,	IH) , 7,<	09 až 7,00 (m, 4H), 6,08
(q,	J = 7,5 Hz,	IH), 4,33	(s, 2H)	, 3,76 až 3,61 (m, 2H) ,
3,57	až 3,40 (m,	4H), 2,45	až 2,30	(m, 2H), 2,28 až 2,15 (m
2H) ,	1,77 (d, J	= 7,5Hz, 3H), 1,62	až 1,46 (m, 2H), 1,44 až
1,28	(m, 2H), 0,	96 (t, J =	7,5 Hz,	3H) .

Příklad 41(5) (Z)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyliden)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 20:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,51 (d	, J =	: 8,7 Hz, 2H) ,	7,43 až 7,35 (m,
2H) ,	7,18 (t, J = 7,5	Hz,	IH) , 7,06 (d,	J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,08	až 7,01 (m, 2H),	5,85	(d, J = 10,5	Hz, IH), 4,34 (s,
2H) ,	3,78 až 3,64 (m,	2H) ,	3,57 až 3,40	(m, 4H) , 2,78 až
2,62	(m, IH), 2,43 až	2,18	(m, 4H), 1,62	až 1,48 (m, 2H),
1,46	až 1,30 (m, 2H) ,	1,04	(d, J = 6,6	Hz, 6H) , 0,96 (t,

J = 7,5 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

414

Příklad 42 (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-benzyloxykarbonyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Stejným postupem jako v příkladu 35 a za použití kyseliny (2R*,3R*)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3hydroxy-4-methylpentanové namísto N-(terc.butyloxykarbonyl) -L-leucinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,3 9 až	7,30	(m, 5H), 5,13 (br, 2H), 4,12 (d,
J = 2,5 Hz, 1H), 4,10	až 4,	00 (m, 2H), 3,76 až 3,50 (m, 2H),
3,39 až 3,25 (m, 2H),	3,10	až 2,94 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) ,
2,08 až 1,83 (m, 4H) ,	1,70	až 1,56 (m, 1H), 1,45 až 1,15 (m,
3H), 1,01 až 0,89 (m,	9H) .

Příklad 43 (3R*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

415

Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 42 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 3,96 (dt, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H), 3,71 (dt, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H), 3,57 až 3,47 (m, 1H) , 3,40 až 3,34 (m, 2H) , 3,23 až 3,12 (m, 2H) , 2,47 až 2,30 (m, 2H), 2,25 až 1,98 (m, 3H) , 1,79 až 1,66 (m, 1H) , 1,52 až 1,28 (m, 3H), 1,07 až 0,94 (m, 9H).

Příklad 44(1) až 44(13)

Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 43 a odpovídajících derivátů aldehydu se získaly následující sloučeniny.

Příklad 44(1) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-l-hydroxy-2-methylpropyl)9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

416

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,44 až 7,35 (m,

2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,10 až 7,00 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,06 až 3,93 (m, 1H) , 3,80 až 3,67 (m, 1H) , 3,56 až 3,40 (m, 3H) , 3,19 (dd,

J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,20 až 3,10 (m, 1H), 2,53 až 2,35 (m, 2H) , 2,35 až 2,20 (m, 1H) , 2,19 až 2,08 (m, 1H) , 2,07 až 1,91 (m, 1H) , 1,80 až 1,70 (m, 1H) , 1,50 až 1,25 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 44(2) (3R*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

417

TLC: Rf 0,3 8 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,	60 až	7,45	(m,	5H) ,	4,30 (s,	2H) ,	4,15	(d,
J =	2,4 Hz, 1H),	4,05	(m,	1H) ,	3,79	(m, 1H) ,	3,62	až	3,48
(m,	3H), 3,29 až	3,16	(m,	2H) ,	2,60	až 2,45	(m, 2	Η) ,	2,44
až	2,30 (m, 7H),	2,17	(m,	1H) ,	2,01	(m, 1H) ,	1,70	(m,	1H) ,
1,5	1 až 1,31 (m,	3H) ,	1,03	až 0	,91 (m, 9H).

Příklad 44(3) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

418

NMR (CD₃OD): δ 8,39 (d, J = 2,1 Hz, IH), 8,16 (dd, J = 8,4,

2,1 Hz, IH), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz,

IH) ,	7,17 (d, J =	7,8 Hz,	2H) , 7,08	(d,	J =	8,4 Hz	, IH) ,
4,40	(s, 2H), 4,13	(d, J =	= 2,1 Hz ,	IH) ,	4,07	' až 3,	94 (m,
IH) ,	3,83 až 3,69	(m, IH)	, 3,60 až	3,42	(m,	3H) , 3	,29 až
3,22	(m, IH) , 3,19	(dd, J	= 9,6, 2,1	Hz,	IH) ,	2,62 a	.ž 2,32
(m,	3H), 2,18 až 2	,07 (m,	IH), 2,06	až 1	,94	(m, IH)	, 1,78
až 1	,60 (m, IH), 1,	50 až 1	,31 (m, 3H)	, 1,07 až	0,87 (	>, 9H)

Příklad 44(4) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu

10:1) ;

NMR	(CD3OD)	: δ	7,47	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,20	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	7,02	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	6,92	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,29 i	(S, 2H) , 4,14 (d,	J = 2,1 Hz,	IH) ,

3,97 (m, IH) , 3,72 (m, IH) , 3,56 až 3,39 (m, 2H), 3,25 až 3,09 (m, 3H) , 2,53 až 2,08 (m, 7H) , 2,01 (m, IH) , 1,70 (m, IH) , 1,48 až 1,28 (m, 3H), 1,05 až 0,88 (m, 9H) .

01-2091-03-Ma

419

Příklad 44(5) (3R*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,00 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (m, 1H) , 4,24 (brs, 2H) , 4,13 (d,

J = 2,1 Hz, 1H) , 3,94 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,52 až 3,34 (m, 2H) , 3,29 až 3,07 (m, 3H) , 2,52 až 1,92 (m, 7H) , 1,85 až 1,27 (m, 12H), 1,04 až 0,89 (m, 9H).

Příklad 44(6) (3R*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

420

TLC: Rf 0,20 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,67 až 4,59 (m, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,00 až 3,90 (m, 3H), 3,75 až 3,67 (m,

1H) ,	3,63 až 3,53	(m, 2H), 3,50 až 3,41 (m, 3H), 3,18	(dd,
J =	9,0, 2,0 Hz,	1H) , 3,18 (m, 1H) , 2,49 až 1,96 (m,	7H) ,
1,77	až 1,65 (m	, 3H) , 1,44 až 1,30 (m, 3H) , 0,98	(d,
J =	6,5 Hz, 3H),	0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94	(t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 44(7) (3R*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

ch₃ íPH

NH ch₃ • 2HCI

O

H₃C

01-2091-03-Ma • » · i

TLC: Rf 0,22 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

421

NMR (CD₃OD) : δ 8,76 (d, J = 2,5 Hz, ÍH) , 8,63 (d,

J = 6,0 Hz, ÍH) , 8,29 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, ÍH) , 8,08 (dd,

J = 9,0, 6,0 Hz, ÍH) , 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,35 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,0 Hz, ÍH) ,

4,00 (m, ÍH), 3,76 (m, ÍH), 3,61 až 3,47 (m, 3H), 3,20 (dd,

J = 9,5, 2,0 Hz, ÍH), 3,20 (m, ÍH), 2,62 (m, ÍH), 2,46 (m,

2H) , 2,10 (m, ÍH) , 2,05 až 1,95 (m, ÍH) , 1,69 (m, ÍH) , 1,41 až 1,35 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .

Příklad 44(8) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ	7,47 (d	, J	= 8,1 Hz, 2H)	, 7,37 (d,
J =	8,1 Hz,	2H) ,	4,31 (s,	2H) ,	4,13 (d, J =	2,1 Hz, ÍH) ,
4,05	až 3,91	(m,	ÍH), 3,80	až 3,	65 (m, ÍH) , 3,	57 až 3,38 (m,
3H) ,	3,26 až	3,13 (m, ÍH),	3,19	(dd, J = 9,3,	2,1 Hz, ÍH),
3,03	až 2,86	(m,	ÍH), 2,53	až 2,	38 (m, 2H), 2,	38 až 2,23 (m,

01-2091-03-Ma

422

1H) ,	2,16 až 2,05	(m,	1H) ,	2,06	až 1,92	(m,	1H) , 1,77 až
1,56	(m, 1H) , 1,49	až	1,26	(m,	3H), 1,25	(d,	, J = 6,9 Hz,
6H) ,	0,98 (d, J =	6,6	Hz,	3H) ,	0,97 (d,	J =	6,6 Hz, 3H) ,
0,94	(t, J = 7,2 Hz	, 3H) .

Příklad 44(9) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) :	δ 7,40 (s,	4H) ,	4,33 (s, 2H), 4,15	(d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,11 až 3,	97 (m,	1H), 3,86 až 3,72 (m,	1H) ,
3,64 až 3,50	(m, 3H) , 3,	39 až	3,30 (m, 1H) , 3,21	(dd,
J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 2,72	až 2,55 (m, 1H), 2,53 až 2,40 (m,
2H), 2,46 (s,	3H), 2,44 (s,	3H) ,	2,40 (s, 3H), 2,18 až	2,07
(m, 1H), 2,07	až 1,96 (m,	1H) , 1	,78 až 1,60 (m, 1H),	1,50
až 1,30 (m,	3H), 1,00	(d, J	= 6,6 Hz, 3H) , 0,98	(d,

J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

01-2091-03-Ma

423

Příklad 44 (10) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3-methyl-5-chloro-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,58 až 7,47 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 4,15 (d,

J = 2,1 Hz, 1H), 4,15 až 4,02 (m, 1H), 3,89 až 3,75 (m, 1H), 3,65 až 3,48 (m, 3H) , 3,30 až 3,20 (m, 1H) , 3,20 (dd,

J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,64 až 2,46 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) ,

2,44 až 2,32 (m, 1H), 2,21 až 2,10 (m, 1H), 2,08 až 1,93 (m, 1H) , 1,80 až 1,60 (m, 1H) , 1,52 až 1,30 (m, 3H) , 0,99 (d,

J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 44(11) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

424

TLC:	Rf 0,29	(chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H)	/	7,60	(d,
J =	8,7 Hz,	2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H)	1,	7,07	(d,
J =	9,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,14 (d, J =	2,	1 Hz,	1H) ,
4,10	až 3,94	(m, 1H) , 3,83 až 3,69 (m, 1H) , 3,	59	až 3 ,	40 (m,
3H) ,	3,25 až	3,12 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,3,	2,	1 Hz,	1H) ,
2,55	až 2,37	(m, 2H), 2,37 až 2,22 (m, 1H), 2,	19	až 2,	08 (m,
1H) ,	2,08 až	1,94 (m, 1H) , 1,79 až 1,60 (m,	1H	), 1,	52 až
1,26	(m, 3H),	0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (	d,	J = 6	,6 Hz,
3H) ,	0,95 (t,	J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 44 (12) (3R*)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · · ·

01-2091-03-Ma

425

TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ	8,53	(d,	J	= 5,1 Hz,	1H) , 8,05 (t,
J = 7,8 Hz, 1H) ,	7,81	(d,	J	= 7,8 Hz,	1H), 7,44 (dd,
J = 7,8, 5,1 Hz,	1H) ,	4,33	(s,	2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 4,06 (m, 1H)	, 3,78	(m,	1H)	, 3,62 až	3,44 (m, 3H), 3,26
(m, 1H), 3,21 (dd, J =	9,6,	2,1	Hz, 1H),	2,68 (s, 3H), 2,60
až 2,30 (m, 3H),	2,42	(s, 3H),	2,16 (m,	1H) , 2,02 (m, 1H) ,

1,72 (m, 1H) , 1,50 až 1,26 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 44 (13) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-karboxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

ch₃ • 2HCI

01-2091-03-Ma

426

TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:2:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,62 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,12 až 3,98 (m, 1H), 3,87 až 3,74 (m, 1H), 3,63 až 3,45 (m, 3H), 3,30 až 3,10 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H) ,

2,59 až 2,48 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,40 až 2,23 (m, 1H) ,

2,39 (s, 3H), 2,23 až 2,10 (m, 1H), 2,10 až 1,96 (m, 1H),

1,80 až 1,62 (m, 1H) , 1,52 až 1,24 (m, 3H) , 1,00 (d,

J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 45 (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Stejným postupem jako v příkladu 35 a za použití kyseliny (2R*,3R*)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové namísto N-(terč.butyloxykarbonyl)-L-leucinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

01-2091-03-Ma

427

TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,39 až 7,27 (m, 5H), 5,13 (m, 2H), 4,13 (d,

J = 2,5 Hz, 1H) , 4,06 až 4,02 (m, 2H) , 3,78 až 3,48 (m, 2H) , 3,36 až 3,29 (m, 2H), 3,02 (br, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,03 až 1,58 (m, 10H), 1,47 až 1,13 (m, 6H), 1,02 až 0,89 (m, 5H).

Příklad 46 (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 45 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:6:1);

NMR (CD3OD) : δ 4,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 3,48 až 3,22 (m, 5H) , 2,97 až 2,89 (m, 2H) , 2,12 až 1,65 (m, 10H), 1,56 až 1,16 (m, 7H), 1,03 až 0,85 (m, 5H).

01-2091-03-Ma

428

Příklad 47 (1) až 47(8)

Stejným postupem sloučeniny připravené aldehydových sloučenin podle vynálezu.

jako v příkladu 10 a za použití v příkladu 46 a odpovídajících se získaly následující sloučeniny

Příklad 47(1) (3R*)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) - 9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,55	až 7,51	(m, 2H), 7,42 až 7,36 (m,	2H) ,
7,18	(tt, J = 7,5,	1,0 Hz,	1H), 7,08 až 7,01 (m, 4H),	4,32
(s,	2H) , 4,15 (d,	J = 2,	0 Hz, 1H), 3,98 (dt, J =	3,5,
12,5	Hz, 1H), 3,73	(dt, J =	3,5, 12,5 Hz, 1H), 3,57 až	3,39
(m,	3H) , 3,26 (d,	J = 2,0	Hz, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 2,52 až
2,39	(m, 2H) , 2,30	(m, 1H) ,	2,12 (d, J = 15,5 Hz, 1H),	2,04
až 1	,92 (m, 2H), 1,80 až 1,	62 (m, 5H), 1,48 až 1,11 (m,	6H)
1,01	až 0,82 (m, 5	H) .

·♦ ··· · • ·

01-2091-03-Ma ·«·· ···· · * · ··· · ···« • · · · » · ··· · · • · ·· · · · · ·»» ·· ··· »··· ·· ··

429

Příklad 47(2) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	: δ 7,60 až	7,50	(m,	5H) ,	4,33 (s,	2H), 4,17 (d,
J =	2,5 Hz,	1H), 4,04	(m,	1H) ,	3,85	až 3,75	(m, 1H), 3,61
až	3,51 (m,	3H), 3,35	až 3	,27	(m, 2H) , 2,62	(m, 1H), 2,49
až	2,44 (m,	5H), 2,41	(s,	3H) ,	2,15	(m, 1H) ,	2,05 až 1,92
(m,	2H), 1,	77 až 1,65	(m,	5H) ,	1,44	až 1,15	(m, 6H), 1,01
sz az	0,85 (m,	5H) .

Příklad 47(3) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

430

TLC:	Rf 0,69	(chlor	oform	ku methanolu = 10:1)	ř
NMR	(CD3OD):δ	7,48	(d, J	= 8,4 Hz, 2H), 7,36	(d,	J	= 8,	4 Hz,
2H) ,	4,31 (s,	2H) ,	4,14	(d, J = 2,1 Hz, 1H),	3,	98	(m,	1H) ,
3,72	(m, 1H) ,	3,55	až 3,	,40 (m, 3H), 3,29 až	3,	16	(m,	2H) ,
2,95	(m, 1H) ,	2,52	až 2,	.24 (m, 3H), 2,15 až	1,	86	(m,	3H) ,
1,80	až 1,60	(m,	5H) ,	1,48 až 1,10 (m,	6H)	Z	1,25	(d,
J = (	5,9 Hz, 6]	Η) , 1,	02 až	0,82 (m, 5H).

Příklad 47(4) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

2HCI O • · · · *·

01-2091-03-Ma

431

TLC: Rf 0,51 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,59 (d, J = 2,7Hz, 1H) , 8,19 (dd, J = 9,0,

2,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,15 (d,

J = 2,0	Hz, 1H),	3,	99	(m, 1H) ,	3,73	(m , 1H), 3,61	až 3,46
(m, 3H),	3,37 až	3,	26	(m, 2H),	2,77	(s, 3H), 2,62	(m, 1H) ,
2,45 (m,	1H), 2,	13	až	1,92 (m,	3H) ,	1,73 (m, 4H),	1,40 až
1,14 (m,	8H), 1,	01	až	0,86 (m	, 2H)	, 0,95 (t, J =	7,0 Hz,

3H) .

Příklad 47(5) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,49 (	ethylacetát ku methanol	.u = 10:1)	Z
NMR	(CD3OD) : δ	7,57 (m, 2H), 7,37 až	7,31 (m,	2H) ,	4,32 (s,
2H) ,	4,16 (d,	J = 2,0 Hz, 1H), 4,08	až 4,00	(m,	1H), 3,79
(m,	1H), 3,63	až 3,52 (m, 3H), 3,37	až 3,27	(m,	2H), 2,65
(m,	1H), 2,48	(m, 1H) , 2,45 (s, 3H) ,	2,39 (s,	3H)	, 2,16 až

01-2091-03-Ma

432

1,92 (m, 3H) , 1,73 (m, 4H) , 1,42 až 1,15 (m, 8H) , 1,01 až

0,88 (τη, 2H) , 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .

Příklad 4 7(6) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,99 až 6,92 (m, 4H) , 4,30 (s, 2H) , 4,16

(d,	J = 2,1 Hz, 1H)	, 3,98 (m,	1H), 3,80	(s,	3H) ,	3,72 (m,
1H) ,	3,58 až 3,38	(m, 3H) , 3,	30 až 3,08	(m,	2H) ,	2,54 až
1,88	(m, 6H) , 1,82	až 1,60 (m,	, 5H), 1,50	az	1,10	(m, 6H) ,
0,96	(t, J = 7,5 Hz	, 3H), 0,96	(m, 2H).

Příklad 47(7) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid «· ·· ····

01-2091-03-Ma • · · · · · · · • ···* · ···· · • · ·· ···· ««· ·· ··· ···· ·· ··

433

TLC:	Rf 0,28	(chloroform	ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD)	: δ 7,51	(d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,13	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) , 7,10 až	7,04 (m, 4H) , 4,33 (s,	2H) ,	4,16
(d,	J = 2,1	Hz, IH), 4,0	0 (m, IH) , 3,72 (m, IH)	, 3,5	8 až
3,40	(m, 3H)	, 3,30 až 3,	08 (m, 2H) , 2,56 až 1,88	(m,	6H) ,
1,82	až 1,6	JO (m, 5H) ,	1,54 až 1,10 (m, 6H) ,	0,96	(t,
J =	7,2 Hz,	3H), 0,96 (m,	2H) .

Příklad 47(8) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylamínofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl

O

01-2091-03-Ma (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

434

TLC: Rf 0,52

NMR	(CD3OD) : δ	7,53	(d,	J = 8,1 Hz,	2H)	, 7,30 (d,
J = 9	,0 Hz, 2H),	, 7,08	(d,	J = 8,1 Hz,	2H)	, 7,04 (d,
J = 9	, 0 Hz, 2H) ,	4,34	(s, 2H) , 4,16 (d,	J =	2,1 Hz, 1H) ,
4,00	(m, 1H) , 3,	76 (m,	1H) ,	3,58 až 3,42	(m,	3H), 3,30 až
3,08	(m, 2H), 2,	96 (s,	3H) ,	2,54 až 1,88	(m,	6H), 1,82 až
1,62	(m, 5H) , 1,	50 až	1,14	(m, 6H) , 0,96	(t,	J = 7,2 Hz,
3H) ,	0,96 (m, 2H)	I .

Příklad 48 (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-allyloxykarbonyl-l,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 —» referenčním příkladu 6 —» příkladu 1, za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, 2-butynylaminu a kyseliny (2R*,3R*)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 15:1);

435

NMR	(CD3O:	D) : δ 6,04	až	5,91	(m,	1H) ,	5,35 až 5,27 (m, 1H),
5,23	až	5,19 (m,	1H) ,	4,60 až	4,5!	3 (m, 2H) , 4,27 (dq,
J =	17,5,	2,5 Hz,	1H) ,	4,19	(d,	J =	2,5 Hz, 1H), 4,07 až
4,01	(m,	2H), 3,89	(dq,	J =	17,5	, 2,5	Hz, 1H), 3,75 až 3,50
(m,	2H) ,	3,38 (dd,	J =	9,0,	2,5	Hz,	1H), 2,32 až 2,17 (m,
2H) ,	2,07	' až 1,70	(m,	11H) ,	1,3:	3 až	1,14 (m, 3H) , 1,00 až

0,85 (m, 2H).

Příklad 49 (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 4 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 48 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:6:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,28 (dq, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H) , 4,18 (d,

J = 2,5 Hz, 1H), 4,03 (dq, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 3,48 až

01-2091-03-Ma

436

3,29 (m, 3H) , 2,99 až 2,90 (m, 2H) , 2,26 až 1,73 (τη, 14H) , 1,32 až 1,18 (m, 3H), 1,01 až 0,91 (m, 2H).

Příklad 50(1) až 50(6)

Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 49 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 50(1) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,60 až	7,50	(m, 5H), 4,42	az	4,33 (m, 3H),
4,21	(d, J = 2,5 Hz,	1H) ,	4,08 až 3,99	(m,	2H), 3,85	až
3,75	(m, 1H), 3,65 až	3,57	(m, 2H), 3,32	(m,	1H), 2,79	(m,
1H) ,	2,48 až 2,43 (m,	5H) ,	2,40 (s, 3H)	, 2	,22 (m, 1	Η) ,

01-2091-03-Ma

437

2,05 až 1,93 (m, 2H), 1,80 až 1,64 (m, 7H), 1,39 až 1,11 (m

3H), 1,03 až 0,84 (m, 2H).

Příklad 50(2) (3R*) -1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,40 (s, 4H), 4,45 až 4,30 (m, 3H), 4,20 (m,

1H) , 4,16 až 3,98 (m, 2H) , 3,78 (m, 1H) , 3,68 až 3,56 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,56 až 2,42 (m, 8H), 2,39 (s, 3H) , 2,28 až 1,88 (m, 3H) , 1,80 až 1,60 (m, 7H) , 1,40 až 1,10 (m , 3H), 1,12 až 0,82 (m, 2H).

Příklad 50(3) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

438

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,36 (d,

J = 8,1 Hz, 2H) , 4,38 až 4,28 (m, 3H) , 4,17 (m, 1H) , 4,04 až 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,50 až 3,40 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,50 až 1,86 (m, 5H),

1,80 až 1,62 (m, 7H) , 1,36 až 1,04 (m, 3H) , 1,25 (d,

J = 7,2 Hz, 6H), 1,00 až 0,82 (m, 2H).

Příklad 50(4) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);

439

NMR (CD₃OD) : δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,42 až 7,37 (m,

2H) , 7,17 (t, J = 7,5 Hz, IH) , 7,06 až 7,02 (m, 4H) , 4,40 až 4,30 (m, 3H) , 4,18 (m, IH) , 4,04 až 3,90 (m, 2H) , 3,72 (m, IH), 3,30 až 3,20 (m, 2H), 3,28 (m, IH), 2,68 (m, IH),

2,52 až 1,86 (m, 5H), 1,80 až 1,60 (m, 7H), 1,38 až 1,10 (m, 3H), 1,02 až 0,82 (m, 2H).

Příklad 50(5) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

ku methanolu

TLC: Rf 0,45 (chloroform

10:1);

NMR	(C	D3OD)	: δ 7,50	(d, J = 8,4 Hz	, 2H) ,	7,20	(d,
J =	8,7	Hz,	2H) , 7,0.	1 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	6, 92	(d,
J =	8,4	Hz,	2Ή) , 4,40	až 4,28 (m, 3H),	4,18 (m	, IH) ,	4,04
až	3,88	(m,	2H), 3,74	(m, IH) , 3,52 až	3,40 (m	, 2H) ,	3,26
(m,	IH)	, 2,6	>4 (m, IH) ,	2,54 až 1,86 (m,	5H), 2,	33 (s,	3H) ,

1,80 až 1,62 (m, 7H), 1,38 až 1,10 (m, 3H), 1,02 až 0,82 (m, 2H) .

01-2091-03-Ma

440

Příklad 50(6) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,04 (s, 1H), 6,99 až 6,91 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,27 (s, 4H), 4,24 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,04 až 3,84 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,56 až 3,38 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,68 až 1,88 (m, 6H), 1,80 až 1,60 (m, 7H), 1,40 až 1,10 (m 3H), 1,02 až 0,80 (m, 2H).

Příklad 51 (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*) -1-hydroxy-2-methylpropyl)-1, 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · acetát

01-2091-03-Ma

441

Stejným postupem jako v příkladu 48 příkladu 49 a za použití kyseliny (2R*,3R*)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové namísto kyseliny (2R*,3R*)-N-(terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:6:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,36 (dq, J = 17,0, 2,5 Hz, ÍH) , 4,19 (d, J = 2,0 Hz, ÍH) , 3,95 až 3,79 (m, 2H) , 3,62 (dt, J = 3,5, 13,0 Hz, ÍH) , 3,34 až 3,26 (m, 2H) , 3,22 (dd, J = 9,5,

2,0 Hz, ÍH) , 2,54 až 2,43 (m, ÍH) , 2,37 (m, ÍH) , 2,20 až

1,98 (m, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,75 (t, J = 2,5 Hz, 3H), 1,01 až 0,97 (m, 6H).

Příklad 52(1) až 52(5)

Stejným postupem sloučeniny připravené aldehydových sloučenin podle vynálezu.

jako v příkladu 10 a za použití v příkladu 51 a odpovídajících se získaly následující sloučeniny

01-2091-03-Ma

442

Příklad 52(1) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ	7,38	(d,	, J	= 3,9 Hz,	2h:	1, 7,35	(d,
J =	3,9 Hz, 2H),	4,33	(s,	2H) ,	4,20 (d,	J =	2,1 Hz,	1H) ,
4,10	až 3,90	(m,	2H) ,	3,78	(m,	1H), 3,68	až	3,52 (m,	2H) ,
3,22	(dd, J =	9,3	, 2,1	Hz,	1H) ,	2,74 (m,	1H) ,	2,54 až	2,20
(m,	3H), 2,44	(s,	3H) ,	2,40	(s,	3H), 2,36	(s,	3H), 1,98	(m,
1H) ,	1,75 (t,	J	= 2,1	Hz,	3H) ,	1,01 (d,	J =	6,6 Hz,	3H) ,

0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 52(2) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

443

TLC

Rf 0,26 (chloroform ku methanolu

10:1) ;

NMR (CD3OD) : δ	7,49	(d, J =	: 9,0 Hz,	2H) ,
J = 8,4 Hz, 2H),	7,04 (d, J =	= 9,0 Hz,	2H) ,
J = 8,4 Hz, 2H) ,	4,40	(m, 1H),	4,34 (s	, 2H) ,
J = 2,1 Hz, 1H) ,	4,08	až 3,82 (m, 2H) , 3,	76 (m,
až 3,40 (m, 2H) ,	3,20	(dd, J =	9/6, 2,1	Hz, 1H)
2,42 (m, 2H), 2,35 (s,	3H), 2,35	až 2,18	(m, 2H),
1H) , 1,74 (t, J	= 2,1	Hz, 3H) ,	1,00 (d,	J = 6,6
0,98 (d, J = 6,6	Hz, 3H).

7,21 (d,

6,93 (d,

4,19 (d,

1H), 3,58 , 2,72 až

2,00 (m,

Hz, 3H),

Příklad 52(3) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

CH₃

• HCI

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);

444

NMR	(CD3OD) : δ	7,06	až 6,	92 (m,	3H), 4,38 (m, 1H), 4,28 (s,
4H) ,	4,25 (s,	2H) ,	4,19	(d, J	=2,1 Hz, 1H), 4,02 až 3,84
(m,	2H) , 3,70	(m,	1H) ,	3,52	až 3,36 (m, 2H) , 3,20 (dd,

J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,60 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,32 až 2,16 (m, 2H) , 2,00 (m, 1H) , 1,74 (t, J = 2,1 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 52(4) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ	7,47	(d,	J = 8,1 Hz, 2H) , 7,38 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) ,	4,40	(m,	1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,19 (d,
J = 2,1 Hz, 1H),	4,08 až 3,	84 (m, 2H) , 3,76 (m, 1H) , 3,52
až 3,40 (m, 2H),	3,20	(dd,	J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,96 (m,
1H), 2,62 (m, 1H)	, 2,48	(m,	1H) , 2,36 až 2,12 (m, 2H), 2,00

(m, 1H), 1,74 (t, J = 2,1 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

445

Příklad 52(5) (32?*) -1- (2-Butynyl) -2,5-dioxo-3- ((12?*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1) ;

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 až 7,03 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,

4,08 až 3,84 (m, 2H) , 3,78 (m, 1H), 3,58 až 3,42 (m, 2H) ,

3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,72 až 2,42 (m, 2H) , 2,38 až 2,18 (m, 2H) , 2,00 (m, 1H) , 1,74 (t, J = 2,1 Hz, 3H) ,

1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 53 (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-benzyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -> referenčním příkladu 6 -» příkladu 1 a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N-benzyl-4-piperidonu, n-butylaminu, kyseliny (2R*,3S*)-N-(terč.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,40 až 7,20 (m, 5H) , 4,04 (d, J = 1,5 Hz,

1H), 3,65 až 3,45 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,05 (m 1H), 2,86 až 2,77 (m, 3H), 2,30 až 2,00 (m, 4H), 1,90 až 1,60 (m, 6H) , 1,60 až 1,10 (m, 9H) , 1,10 až 0,90 (m, 2H) ,

0,95 (t, J = 7,2Hz, 3H).

Příklad 54 (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

447

Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 53 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 4,03 (m, 1H), 3,70 až 3,12 (m, 7H), 2,50 až 2,02 (m, 5H), 1,85 až 1,66 (m, 5H) 1,55 až 1,10 (m, 7H) , 1,10 až 0,85 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 55(1) až 55(3)

Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 54 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

• · · · » ·

01-2091-03-Ma

448

Příklad 55(1) (32?*)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid

TLC

Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3	OD) :	δ 7, !	50 (d	, J = 8,7 Hz,	2H), 7,39 (dd,	J =	8,7,
7,5 :	Hz,	2H) ,	7,17	(t,	J = 7,5 Hz, 1	H) , 7,09 až 7,00	(m,	4H)
4,30	(b:	rs, 2	!H) ,	4,08	(d, J = 1,2	Hz, 1H) , 4,04	(m,	1H) ,
3,74	až	3,36	(m,	5H) ,	3,16 (m, 1H)	, 2,55 až 2,33	(m,	2H) ,
2,32	sz az	2,09	(m,	2H) ,	2,04 (m, 1H)	, 1,84 až 1,61	(m,	5H) ,
1,53	sz az	1,12	(m,	7H) ,	1,04 až 0,86	(m, 5H) .

Příklad 55(2) (32?*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (1S*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

449

TLC:	Rf 0,41	(chlor	oform ku	methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD):	δ 7,04	(d, J =	2,1 Hz, 1H), 6,97	(dd,	J = 8,	Λ,
2,1 :	Hz, 1H) ,	6,92	(d, J =	8,1 Hz, 1H), 4,26	(s,	4H), 4,	,21
(s,	2H) , 4,C	>7 (d,	J = 1,2	Hz, 1H), 4,01 (m,	1H)	, 3,70	až
3,34	(m, 5H)	, 3,16	(m, 1H)	, 2,53 až 2,32 (m,	2H)	, 2,31	až
2,08	(m, 2Hj	, 2,03	(m, 1H)	, 1,84 až 1,60 (m,	5H)	, 1,52	až
1,12	(m, 7H)	, 1,04	až 0,85	(m, 5H).

Příklad 55(3) (32?*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

2HCI

01-2091-03-Ma

TLC:	Rf 0,31 (chloroform ku
NMR	(CD3OD): δ 7,61 až 7,44
4,06	(m, 2H) , 3,73 (m, 1H) ,
1H) ,	2,62 až 2,48 (m, 2H),
1H) ,	2,04 (m, 1H), 1,84 až
7H) ,	1,05 až 0,86 (m, 5H) .

	0 »· 99 · · • · ·	• · 0 00 0000 00 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0
	• · · · 0 • · ·· · · ·	0 0 0 0 0 0 0 0 «000 0000000 00 00
450
methanolu = 10	:1) ;
(m,	5H), 4,31	(S, 2H), 4,19	až
3,66	až 3,52	(m, 4H), 3,26	(m,
2,45	až 2,30	(m, 7H), 2,19	(m,
1,63	(m, 5H) ,	1,54 až 1,12	(m,

Příklad 56 (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((19)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Stejným postupem jako v příkladu 42 -> příkladu 43 a za použití kyseliny (29,39)-N-(terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové namísto kyseliny (2R*, 3R*)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 3,96 (dt, J = 13,0,

4,0 Hz, 1H) , 3,71 (dt, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H) , 3,57 až 3,47 (m, 1H) , 3,40 až 3,34 (m, 2H), 3,23 až 3,12 (m, 2H) , 2,47

01-2091-03-Ma • · · · · · · ···· · ···· · • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··

451 až 2,30 (m, 2H), 2,25 až 1,98 (m, 3H), 1,79 až 1,66 (m, 1H), 1,52 až 1,28 (m, 3H), 1,07 až 0,94 (m, 9H);

Optická otáčivost: [a]_D -13,8 (c 1,00, methanol).

Příklad 57(1) až 57 (4)

Stejným postupem jako v příkladu 10, za použití sloučeniny připravené v příkladu 56 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 57(1) (35) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,61 až 7,43 (m, 5H), 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d,

J = 2,1 Hz, 1H), 4,12 až 3,99 (m, 1H), 3,90 až 3,72 (m, 1H), 3,64 až 3,44 (m, 3H) , 3,30 až 3,12 (m, 1H) , 3,20 (dd,

J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 2,60 až 2,30 (m, 9H), 2,24 až 2,10 (m,

01-2091-03-Ma

452

1H) , 2,10 až 1,95 (m, 1H) , 1,78 až 1,60 (m, 1H) , 1,54 až 1,30 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 57(2) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,52 (d, J	=8,7 Hz, 2H), 7,43 až	7,36 (m,
2H) ,	7,21 až	7,14 (m, 1H),	7,10 až 7,00 (m, 4H),	4,33 (s,
2H) ,	4,14 (d	, J = 2,1 Hz,	1H) , 4,06 až 3,92 (m,	1H), 3,81

až	3,66	(m,	1H), 3,	,58 až	3,40	(m,	3H) ,	3,30	až 3,10 (m,	1H) ,
3,	19 (dd, J	= 9,6,	2,1 H	z, 1H)	, 2	, 53 a	ž 2,3	17 (m, 2H) , :	2,37
až	2,18	(m,	1H), 2,	, 18 až	2,08	(m,	1H) ,	2,06	až 1,95 (m,	1H) ,
1,	78 až	1,	60 (m,	1H) ,	1,50	až	1,26	(m,	3H), 0,99	(d,
J	= 6,6	Hz,	3H) ,	0,97	(d,	J =	6,6	Hz,	3H), 0,95	(t,
J	= 7,2	Hz,	3H) .

01-2091-03-Ma • · ·

453

Příklad 57(3) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((lfíj-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,06 (d, J = 2,1 Hz, IH) , 6,98 (dd, J = 8,1,

2,1 Hz, IH) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, IH) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,4 Hz, IH) , 4,02 až 3,87 (m, IH) ,

3,77 až 3,62 (m, IH), 3,57 až 3,35 (m, 3H), 3,28 až 3,08 (m,

IH) , 3,19 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, IH), 2,51 až 2,35 (m, 2H) ,

2,35 až 2,18 (m, IH), 2,17 až 2,05 (m, IH), 2,05 až 1,90 (m,

IH) , 1,80 až 1,58 (m, IH) , 1,50 až 1,26 (m, 3H) , 0,98 (d,

J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 57(4) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylamínofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

454

TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 7,10 až 7,00 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,06 až 3,92 (m, 1H), 3,81 až 3,66 (m,

1H) ,	3,	58 až	3,40 (m, 3H), 3,25	až 3,10 (	m, 1H), 3,19	(dd,
J =	9,6	, 2,1	Hz, 1H), 2,95 (S,	3H), 2,54	až 2,37 (m,	2H) ,
2,37	až	2,22	(m, 1H), 2,18 až 2,	08 (m, 1H)	, 2,08 až 1,	92 (m
1H) ,	1,	78 až	1,60 (m, 1H), 1,50	až 1,28	(m, 3H) , 0,9	9 (d,
J =	6,6	Hz,	3H) , 0,97 (d, J	= 6,6 Hz,	3H), 0,95	(t,

J = 7,5 Hz, 3H) .

Příklad 58 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ch₃

HN • HCI

01-2091-03-Ma

455

Stejným postupem jako v příkladu 42 —> příkladu 43 a za použití kyseliny (2R,3R)-N- (terč.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové namísto kyseliny (2R*,3R*)-N-(terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,96 (dt, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H) , 3,71 (dt, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H) , 3,57 až 3,47 (m, 1H) , 3,40 až 3,34 (m, 2H) , 3,23 až 3,12 (m, 2H) , 2,47 až 2,30 (m, 2H) , 2,25 až 1,98 (m, 3H) , 1,79 až 1,66 (m, 1H) , 1,52 až 1,28 (m, 3H), 1,07 až 0,94 (m, 9H) ;

Optická otáčivost: [a] _D +13,9 (c 1,00, methanol).

Příklad 59(1) až 59(4)

Stejným postupem jako v příkladu 10, za použití sloučeniny připravené v příkladu 58 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 59(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

456

• 2HCI O H₃C

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,61 až 7,43 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 4,16 (d,

J = 2,1 Hz, 1H) , 4,12 až 3,99 (m, 1H) , 3,90 až 3,72 (m, 1H) ,

3,64 až 3,44 (m, 3H) , 3,30 až 3,12 (m, 1H) , 3,20 (dd,

J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 2,60 až 2,30 (m, 9H), 2,24 až ,10 (m,

1H) , 2,10 až 1,95 (m, 1H) , 1,78 až 1,60 (m, 1H) , 1,54 až 1,30 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 59(2) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

2H) , 7,43 až 7,36 (m,

7.00 (m. 4H). 4,33 (s.

457

NMR (CD₃OD) : δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz,

2H) , 7,21 až 7,14 (m, 1H) , 7,10 až

2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,06 až 3,92 (m, 1H) , 3,81

až	3,66	(m,	1H), 3,	, 58 až	3,40	(m,	3H) ,	3,30	až 3,10 (m,	1H) ,
3,	19 (dd	, J	= 9,6,	2,1 H	z, 1H)	, 2	, 53 a	ž 2,2	17 (m, 2H) , :	2,37
až	2,18	(m,	1H), 2,	,18 až	2,08	(m,	1H) ,	2,06	až 1,95 (m,	1H) ,
1,	78 až	1,	60 (m,	1H) ,	1,50	až	1,26	(m,	3H) , 0,99	(d,
J	= 6,6	Hz,	3H) ,	0,97	(d,	J =	6,6	Hz,	3H), 0,95	(t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 59(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 8,1,

2,1 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,02 až 3,87 (m, 1H) ,

3,77 až 3,62 (m, 1H), 3,57 až 3,35 (m, 3H), 3,28 až 3,08 (m,

1H), 3,19 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H) , 2,51 až 2,35 (m, 2H), 2,35 až 2,18 (m, 1H), 2,17 až 2,05 (m, 1H), 2,05 až 1,90 (m,

01-2091-03-Ma

458

1H) , 1,80 až 1,58 (m, 1H) , 1,50 až 1,26 (m, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 59(4) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC

Rf 0,35 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 7,10 až 7,00 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,06 až 3,92 (m, 1H), 3,81 až 3,66 (m, 1H) , 3,58 až 3,40 (m, 3H), 3,25 až 3,10 (m, 1H) , 3,19 (dd,

J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 2,54 až 2,37 (m, 2H) , 2,37 až 2,22 (m, 1H), 2,18 až 2,08 (m, 1H), 2,08 až 1,92 (m,

1H) , 1,78 až 1,60 (m, 1H) , 1,50 až 1,28 (m, 3H) , 0,99 (d,

J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t,

J = 7,5 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

459

Příklad 60 (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (1S) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Stejným postupem jako v příkladu 53 -> příkladu 54 a za použití kyseliny (22?, 3S) -N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové namísto kyseliny (22?*, 3S*) -N- (terc.butyloxykarbonyl) -2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 4,02 (dt,

3,9	Hz,	1H)	, 3,70	až 3,00 (m,	6H), 2,50 až 2,10
1,80	až	1,	60 (m,	2H), 1,55	až 1,35 (m, 3H) ,
J =	6,6	Hz,	3H) ,	0,99 (t,	J = 6,6 Hz, 3H),
J =	6,6	Hz,	3H) ;

J = 12,6, (m, 4H) ,

1,02 (d,

0,93 (d,

Optická otáčivost: [a]_D +21,2 (c 1,00, methanol) .

01-2091-03-Ma

« · ·

460

Příklad 61(1) až 61(3)

Stejným postupem jako v příkladu 10, za použití sloučeniny připravené v příkladu 60 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 61(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

NMR (CD₃OD) : δ 7,64 až 7,46 (m, 5H) , 4,32 (s, 2H) , 4,19 až

4,06 (m, 1H) , 4,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,80 až 3,53 (m,

4H), 3,51 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 3,40 až 3,20 (m, 1H),

2,70 až 2,30 (m, 9H), 2,23 až 2,10 (m, 1H), 1,83 až 1,60 (m

2H) , 1,53 až 1,30 (m, 3H) , 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

461

Příklad 61(2) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 8,1,

2,1 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 4,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 4,08 až 3,96 (m, 1H) ,

3,72	až 3,35 (m,	4H), 3,49	(dd, J	= 10	,2, 1,5	Hz, 1H), 3,28
až 3,	,08 (m, 1H),	2,55 až 2,	,35 (m,	2H) ,	2,35 až	2,18 (m, 1H),
2,18	až 2,08 (m,	1H), 1,82	až 1,62	(m,	2H), 1,	52 až 1,25 (m,
3H) ,	1,01 (d, J	= 6,6 Hz,	3H) , 0	,95	(t, J =	7,2 Hz, 3H) ,
0,92	(d, J = 6,6	Hz, 3H) .

Příklad 61(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

462

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,53 (d,	J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,29	(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 7,07 (d,	J = 8,7 Hz, 2H),	7,03	(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H)	, 4,13 až 4,00 (m,	1H), 4,09

(d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,75 až 3,62 (m, 1H), 3,62 až 3,39 (m, 3H), 3,49 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 3,26 až 3,12 (m, 1H), 2,95 (s, 3H) , 2,56 až 2,37 (m, 2H) , 2,37 až 2,20 (m, 1H) ,

2,20 až 2,10 (m, 1H), 1,82 až 1,63 (m, 2H), 1,50 až 1,30 (m, 3H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,

0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 62 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ch₃

HN • HCI

01-2091-03-Ma

9 9 9 · 9 · «

99999 99 ·» • 99 9

9 9

463

Stejným postupem jako v příkladu 53 —» příkladu 54 a za použití kyseliny (25,3R)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové namísto kyseliny (2R*,35*)-N-(terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,08 (d, J = 1,5 Hz, IH) , 4,02 (dt, J = 12,6, 3,9 Hz, IH) , 3,70 až 3,00 (m, 6H) , 2,50 až 2,10 (m, 4H) ,

1,80 až 1,60 (m, 2H) ,	1,55	až 1,35 (m,	3H) , 1,02	(d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,99	(t,	J = 6,6 Hz,	3H), 0,93	(d,
J = 6,6 HZ, 3H);
Optická otáčivost: [a]D	-23,4	(c 1,00, methanol).
Příklad 63(1) až 63(3)
Stejným postupem	jako	v příkladu	10, za použití

sloučeniny připravené v příkladu 62 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 63(1) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · ·· ····

01-2091-03-Ma

464

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ	7,64	až 7,46 (m,	5H), 4,32 (s, 2H), 4,19 až
4,06	(m, ÍH) ,	4,10	(d, J = 1,5	Hz, ÍH) , 3,80 až 3,53 (m,
4H) ,	3,51 (dd,	J =	10,2, 1,5 Hz,	ÍH), 3,40 až 3,20 (m, 1H),

2,70 až 2,30 (m, 9H), 2,23 až 2,10 (m, ÍH), 1,83 až 1,60 (m, 2H) , 1,53 až 1,30 (m, 3H) , 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 63(2) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2	091-03-Ma		• · 0 0	0 · ► 00 0 0 · 0 «0	» 0· 0 · 0 • 0
			465
NMR	(CD3OD) : δ 7,	06 (d, J =	2,1 Hz, 1H), 6,98	(dd, J =	8,1,
2,1	Hz, 1H), 6,9	2 (d, J =	8,1 Hz, 1H), 4,26	(s, 4H) ,	4,23
(s,	2H) , 4,08 (d, J = 1,5	Hz, 1H), 4,08 až	3,96 (m,	1H) ,
3,72	až 3,35 (m,	4H), 3,49	(dd, J = 10,2, 1,5	Hz, 1H),	3,28
až 3	, 08 (m, 1H) ,	2,55 až 2,	35 (m, 2H), 2,35 a	ž 2,18 (m	, 1H)
2,18	až 2,08 (m,	1H), 1,82	až 1,62 (m, 2H), 1	,52 až 1,	25 (m
3H) ,	1,01 (d, J	= 6,6 Hz,	3H) , 0,95 (t, J	= 7,2 Hz,	3H) ,
0,92	(d, J = 6,6	Hz, 3H).

Příklad 63(3) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

			• HCI 0 H3C
TLC: Rf 0,42	(chloroform	ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD)	: δ	7,53	(d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,29 (d,
J = 9,0 Hz,	2H) ,	7,07	(d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,03 (d,
J = 9,0 Hz,	2H) ,	4,33 (S	, 2H), 4,13 až 4,00 (m,	1H), 4,09

(d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,75 až 3,62 (m, 1H), 3,62 až 3,39 (m, 3H), 3,49 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 3,26 až 3,12 (m, 1H),

2,95 (s, 3H) , 2,56 až 2,37 (m, 2H), 2,37 až 2,20 (m, 1H) ,

2,20 až 2,10 (m, 1H), 1,82 až 1,63 (m, 2H), 1,50 až 1,30 (m, • · · · • · · · · « · · ·

I · · · · · ·

01-2091-03-Ma • · ·

466

3H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,

0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 64 (3S)-2,5-Dioxo-3-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 9 -> referenčním příkladu 10 -» příkladu 1, za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu, 2,4,6-trimethoxybenzylaminu a N^a- (terč.butyloxykarbonyl) -N⁸- (benzyloxykarbonyl) -L-ornithinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (DMSO-d₆): δ 10,80 až 10,00 (m, 1H) , 8,65 až 8,45 (m,

1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,50 až 7,20 (m, 10H) , 5,01 (s, 2H) , 4,01 (m, 1H), 3,70 až 3,45 (m, 3H) , 3,45 až 3,20 (m, 3H) , 3,15 až 2,90 (m, 4H), 2,50 až 2,30 (m, 2H), 2,10 až 1,90 (m, 1H), 1,87 až 1,60 (m, 3H), 1,60 až 1,35 (m, 2H).

01-2091-03-Ma • · ·

467

Příklad 65 (3S)-l-Methyl-2,5-dioxo-3-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · acetát

Stejným postupem jako v příkladu 19 za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu, methylaminu a N^a-(terč.butyloxykarbonyl) -N⁸- (benzyloxykarbonyl) -L-ornithinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

MS (ESI, poz., 40 V): 493 (M + H)⁺;

HPLC podmínka: F;

HPLC retenční doba: 3,36 min.

Příklad 66 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-9-oxido-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 40(90) (104 mg) v acetonu (4 ml) se přidala voda (1 ml) , hydrogenuhličitan sodný (210 mg) a OXONE (615 mg) (obchodní označení) . Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs se naředila ethylacetátem, promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Zbytek se purifikoval preparativní chromatografií na tenké vrstvě (chloroform ku methanolu = 30:1, 20:1) za vzniku sloučeniny podle vynálezu (73 mg) mající následující fyzikální data.

TLC:	Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR	(CDC13) : δ 7,49 (dt, J = 8,7, 2,1 Hz, 2H) , 7,36 (ddt,
J =	8,7, 7,2, 2,1 Hz, 2H), 7,14 (tt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H),
7,04	(dq, J = 8,7, 1,2 Hz, 2H), 7,01 (dt, J = 8,7, 2,1 Hz,
2H) ,	5,82 (brs, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 4,07 až 3,85 (m, 3H) ,
3,55	až 3,46 (m, 2H), 3,19 až 2,97 (m, 4H), 2,02 až 1,49 (m,
11H)	, 1,48 až 1,12 (m, 6H), 1,08 až 0,90 (m, 2H), 0,90 (t,
J =	7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

469

Referenční příklad 13 (2R,3R)-2-(terc.Butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methyl-N-butyl-N-[4-benzylaminokarbonyl-1-benzylpiperidin-4-yl]pentanamid

Do roztoku kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové (10,5 g) v methanolu (340 ml) se přidal n-butylamin (4,2 ml), N-benzyl-4-piperidon (7,9 ml) a benzylisonitril (5,2 ml). Reakční směs se míchala přes noc při 55 °C. Reakční směs se zahustila. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 100:1 -» 75:1 50:1) a poskytl titulní sloučeninu (19,8 g) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ 7,38 až	7,15	(m,	10H) , 4,58 (d, J =	= 9,6 Hz,
1H) ,	4,39	(d, J = 15,0	Hz,	1H) ,	4,23 (d, J = 15,0	Hz, 1H),
3,70	až 3,	30 (m, 3H) ,	3,50	(s,	2H), 2,79 až 2,30	(πι, 6H) ,

2,08 až 1,88 (m, 2H), 1,88 až 1,70 (m, 3H), 1,50 až 1,28 (m,

2H) , 1,38 (s, 9H) , 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (d,

J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

470

Referenční příklad 14 (2R,3R)-2-Amino-3-hydroxy-4-methyl-N-butyl-N- [4-benzylaminokarbonyl-1-benzyl-piperidin-4-yl]pentanamid

Do roztoku sloučeniny (19,8 g) připraveného v referenčním příkladu 13 v dichlormethanu (65 ml) se v ledové lázni přidala kyselina trifluoroctové (50 ml). Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal dichlormethan, reakční směs se neutralizovala vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahovala. Extrakt se propláchl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým roztokem síranu sodného a zahustil, čímž se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data. Získaný zbytek se použil v další reakci bez dalšího čištění.

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1).

Příklad 67 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-propyl)-9-benzyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

01-2091-03-Ma

471

Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 14 v toluenu (200 ml) se přidala kyselina octová (15 ml). Reakční směs se míchala 45 min při 80 °C. Reakční směs se naředila ethylacetátem, neutralizovala vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahovala. Extrakt se propláchl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým roztokem síranu sodného a zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát ku methanolu =25:1) a poskytl titulní sloučeninu (12,9 g) mající následující fyzikální data.

TLC:	Rf 0,49 (chloroform ku	methanolu	= 10:1);
NMR	(CD3OD): δ 7,36 až 7,22	(m, 5H) ,	4,10 (d, J	= 2,7 Hz,
IH) ,	3,60 (s, 2H), 3,47 (m,	IH), 3,38	až 3,25 (m,	2H), 2,96
(m,	IH) , 2,87 až 2,73 (m, 3	IH) , 2,25	až 1,94 (m,	4H), 1,82
(m,	IH) , 1,64 (m, IH) , 1,	53 až 1,:	27 (m, 3H) ,	0,96 (d,
J =	6,6 Hz, 6H), 0,95 (t, J	= 7,5 Hz,	3H) .

Referenční příklad 15 (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

472

Pod argonovou atmosférou se do roztoku sloučeniny (12,67 g) připravené v příkladu 67 v methanolu (160 ml) přidal 20% roztok hydroxidu palladia na uhlíku (1,3 g). Pod vodíkovou atmosférou se reakční směs 12 h míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltrovala přes Celite (obchodní označení) a filtrát se zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku hexanu =3:1 -» chloroform ku methanolu =100:1 —> 50:1 —> 30:1 -> 20:1 —» 10:1). Do získané sloučeniny se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu a po zahuštění se získala titulní sloučenina (8,6 g) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);

NMR	(CD3OD): δ	4,15 (d, J = 2,1	Hz, i:	Η) ,	3,95	(m, 1H) ,	3,71
(m,	1H), 3,52	(m, 1H) , 3,42 až	3,31	(m,	2H) ,	3,21 (m,	1H) ,
3,21	(dd, J =	9,6, 2,1Hz, 1H),	2,48	až	2,32	(m, 2H) ,	2,23
(m,	1H) , 2,14	až 1,96 (m, 2H),	1,72	(m,	1H) ,	1,55 až	1,33
(m,	3H), 1,02	až 0,92 (m, 9H);

Optická otáčivost: [a]_D +13,9 (c 1,00, methanol, 28 °C) .

01-2091-03-Ma

473

Referenční příklad 15(1) až 15(9)

Stejným postupem jako v referenčním příkladu 13 —l· referenčním příkladu 14 -> příkladu 67 -» referenčním příkladu 15 a za použití odpovídající aminokyselinových derivátů namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové a za použití odpovídajících aminových derivátů namísto n-butylaminu se získaly následující sloučeniny.

Referenční příklad 15(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,18 (chloroform ku	methanolu	= 4	:1) ;
NMR	(CD3OD) : δ 4,02 (dd, J =	7,8, 4,6	Hz,	1H), 3,82 až	3,70
(m,	2H) , 3,39 (m, 4H) , 2,34	až 2,09	(m,	4H) , 1,88 až	1,50
(m,	5H) , 1,37 (m, 2H) , 0,97	(t, J =	7,5	Hz, 3H), 0,95	(d,
J =	6,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J	= 6,5 Hz,	3H)	t

Optická otáčivost: [a]_D -38,8 (c 1,04, methanol, 23 °C) .

01-2091-03-Ma

474

Referenční příklad 15(2) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 90:10:1);

NMR (CD₃OD): δ 4,05 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,46 až 3,34 (m, 4H) , 2,40 až 2,04 (m, 4H) , 1,83 až 1,46 (m, 10H) , 1,39 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,05 až

0,86 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H);

Optická otáčivost: [a]_D -37,5 (c 1,04, methanol, 18 °C).

Referenční příklad 15(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

475

TLC: Rf 0,32 (butanol ku kyselině octové ku vodě

4:2:1) ;

NMR (CD₃OD) : δ 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3,28 (m, 3,13 (m, 2H) , 2,46 až 1,93 (m, 6H), 1,80 až 1,48 až 1,15 (m, 6H), 1,02 až 0,87 (m, 5H);

(m, 1H), 3,70 1H), 3,22 až

1,64 (m, 5H) ,

Optická otáčivost: [a]_D +1,22 (c 1,04, methanol, 26 °C).

Referenční příklad 15(4) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl) methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ch₃ ^H\ • HCl

O

01-2091-03-Ma • ···· · · ·· « · · · · ··« ·· ♦ ·· ·*·· ·»

476

TLC: Rf 0,05 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ	4,13	(d,	J =	2,0	Hz,	1H) , 4	,01-3,91	(m, 3H),
3,70	(m, 1H) ,	3,59	až	3,32	(m,	6H)	, 3,20	(m, 1H) ,	2,47 až
2,19	(m, 3H) ,	2,11	až	1,69	(m,	5H)	, 1,47	až 1,17	(m, 5H) ,

0,70 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Referenční příklad 15(5) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklopentyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,04 (chloroform ku	met	hanolu = 10:1)	Z
NMR	(CD3OD) : δ 4,00 (d, J =	2,0	Hz, 1H), 3,95	(m,	1H) ,	3,70
(m,	1H), 3,53 (m, 1H), 3,40	až	3,34 (m, 3H),	3,21	(m,	1H) ,
2,46	až 2,19 (m, 4H), 2,08	(m,	1H), 1,92 až	1,83	(m,	2H) ,
1,70	až 1,50 (m, 6H) , 1,	45	až 1,26 (m,	5H) ,	0,97	(t,

J = 7,0 Hz, 3H).

Referenční příklad 15(6) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3,56 až 3,25 (m, 3H) , 3,20 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,51 až 1,95 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Referenční příklad 15(7) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);

01-2091-03-Ma »r * ·» »♦····

478

NMR	(CD3OD) : δ	4,16 (d, J = 2,1	Hz,	1H), 3,95	(m,	1H) ,	3,70
(m,	1H), 3,47	(m, 1H), 3,41 až	3,24	(m, 4H),	3,12	(m,	1H) ,
2,44	(m, 1H) ,	2,33 (m, 1H) , 2	,19	(m, 1H) ,	2,08	(m,	1H) ,
2,03	až 1,89	(m, 2H) , 1,84 až	1,62	(m, 4H) ,	1,50	(m,	1H) ,
1,40	až 1,10	(m, 3H), 1,05 ,	až 0	,80 (m,	2H) ,	0,95	(t,

J = 7,5 Hz, 3H) ;

Optická otáčivost: [a]_D -2,92 (c 1,06, methanol, 25 °C) .

Referenční příklad 15(8) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);

NMR	(CD3OD) : δ	4,15 (d, J = 2,1	Hz, 1	H) ,	3,95	(m, 1H),	3,71
(m,	1H), 3,52	(m, 1H) , 3,42 až	3,31	(m,	2H) ,	3,21 (m,	1H) ,
3,21	(dd, J =	9,6, 2,1 Hz, 1H),	2,48	az	2,32	(m, 2H),	2,23
(m,	1H), 2,14	až 1,96 (m, 2H),	1,72	(m,	1H) ,	1,55 až	1,33
(m,	3H), 1,02	až 0,92 (m, 9H);

Optická otáčivost: [a]_D -13,8 (c 1,00, methanol, 28 °C) • · « · «

01-2091-03-Ma

479

Referenční příklad 15(9) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,17 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);

NMR	(CD3OD) : δ	4,	16 (d,	J = 2,1	Hz,	ÍH), 3,95	(m,	ÍH) ,	3,70
(m,	ÍH), 3,52	(m	, ÍH) ,	3,42 až	3,25	(m, 3H),	3,17	(m,	ÍH) ,
2,49	až 2,38	(m,	2H) ,	2,21 (m,	ÍH) ,	2,14 až	1,90	(m,	3H) ,

1,84 až 1,61 (m, 5H), 1,55 až 1,13 (m, 6H), 1,04 až 0,81 (m,

2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H);

Optická otáčivost: [a] _D -1,29 (c 1,09, methanol, 26 °C) .

Příklad 68 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

Do roztoku sloučeniny připraveného v referenčním příkladu 15 (120 mg) v dimethyl formamidu (1 ml) se přidala kyselina octová (59 μΐ). Do reakční směsi se přidal triacetoxyborohydrid sodný (146 mg) a 3-formyl-6-fenyloxypyridin (89 mg) . Reakční směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal methanol a směs se zahustila. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát -» chloroform ku methanolu =25:1) a získaná sloučenina se převedla na hydrochloridovou sůl za použití konvenční metody, která poskytla titulní sloučeninu (118 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,12 (dd, J = 8,7,

2,1 Hz, 1H) , 7,49 až 7,40 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H) ,

7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,7, 1H) , 4,39 (s,

2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,07 až 3,93 (m, 1H) , 3,82 až 3,67 (m, 1H), 3,58 až 3,40 (m, 3H), 3,30 až 3,15(m, 1H),

3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,60 až 2,28 (m, 3H) , 2,18 až 2,05 (m, 1H), 2,05 až 1,90 (m, 1H), 1,80 až 1,55 (m, 1H),

1,50 až 1,25 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d,

J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ;

01-2091-03-Ma

481

Optická otáčivost: [a]_D +10,8° (c 1,05, methanol, 24 °C); HPLC podmínky

Kolona: CHIRALCEL OJ-R, 0,46xl5cm, DAICEL, OJROCD-JB026: Průtok: 0,7 ml/min;

Rozpouštědlo

Roztok A: O,1M vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, roztok B: acetonitril (A ku B = 76:24);

UV: 225 nm;

retenční doba: 11,53 min.

Příklad 68(1) až 68 (59)

Stejným postupem jako v příkladu 68 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získaly následující sloučeniny.

Příklad 68(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

482

NMR	(CD3OD) : δ	7,	45 (d,	J =	8,7	Hz,	2H) ,	7,00	až	6,96	(m,
6H) ,	4,27 (s,	2H)	, 4,14	(d,	J =	= 2,1	Hz,	1H) ,	3,94	až	3,69
(m,	2H), 3,79	(s,	3H) ,	3,60	sz az	3,05	(m,	5H) ,	2,50	az	1,95
(m,	5H), 1,70	(m,	1H) ,	1,50	sz az	1,30	(m,	3H) ,	1,00	v az	0,93
(m,	9H) .

Příklad 68(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	: δ	7,51	(d,	, J	= 8	,4 Hz, 2H), 7,28	(t,
J = 8	,4	Hz,	1H) ,	7,08	(d,	J =	9,0	Hz, 2H) , 6,75 (m,	1H) ,
6,61	až	6,57	(m,	2H) , 4	,32	(s,	2H) ,	4,14 (d J = 2,1 Hz,	1H)
3,99	sz az	3,73	(m,	2H) ,	3,77	(s,	3H)	, 3,60 až 3,10 (m,	5H) ,
2,55	az	1,95	(m,	5H) ,	1,70	(m,	1H)	, 1,50 až 1,30 (m,	3H) ,
1,00	az	0,93	(m,	9H) .

·· * · ····

01-2091-03-Ma

483

Příklad 68(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,17 až 7,03 (m,

6H) , 4,30 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,97 až 3,71 (m, 2H) , 3,60 až 3,10 (m, 5H) , 2,55 až 1,95 (m, 5H) , 1,70 (m, 1H), 1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,00 až 0,93 (m, 9H).

Příklad 68(4) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma ·»· · ···· • ···· · ···« · • · · · «··· ··· ·· ······· · · «·

484

TLC:	Rf	0,31	(ethylacetát ku methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ	7,53 (d, J	= 8,7	Hz,	2H) ,	7,38	(d,
J =	9,3	Hz,	2H) ,	7,09 (d, J	= 8,7	Hz,	2H) ,	7,02	(d,
J =	9,3	Hz,	2H) ,	4,32 (s, 2H) ,	4,14	(d, i	1=1,	8 Hz,	IH) ,
3,98	až	3,72	(m,	2H), 3,60 až 3,	10 (m,	5H) ,	2,55	až 2,	00 (m

5H) , 1,70 (m, IH) , 1,50 až 1,30 (m, 3H) , 1,00 až 0,93 (m,

9H) .

Příklad 68(5) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(fenylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma • · · · · · · «··· · ···· · • · · » · · ·

485

NMR (CD₃OD) : δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,83 až 7,72 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,59 až 7,48 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,14

(d, J =	2,1 Hz, 1H) ,	4,05 (m, 1H), 3,80	(m,	1H), 3,59 až
3,37 (m	, 3H), 3,20 (m,	1H), 3,19 (dd, J =	9,6	, 2,1 Hz, 1H),
2,60 až	2,28 (m, 3H),	2,14 (m, 1H), 2,00	(m,	1H) , 1,70 (m,
1H), 1,	52 až 1,23 (m,	3H) , 0,99 (d, J =	6,6	Hz, 3H), 0,97
(d, J =	6,6 Hz, 3H) , 0	,95 (t, J = 7,2 Hz,	3H)

Příklad 68(6) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,62 až 7,40 (m, 4H) , 7,40 až 7,18 (m, 5H) ,

5,81 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,55 až 3,38 (m, 3H), 3,13 (m, 1H),

3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,52 až 2,33 (m, 2H), 2,24 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 1,98 (τη, 1H) , 1,67 (m, 1H) , 1,50 až

1,25 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

486

Příklad 68(7) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ 7,59 (d,	J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,48	(d,
J = 8	,7 Hz, 2H), 7,14 (d	, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,10	(d,
J = 8	, 7 Hz, 2H) , 4,35 (s,	2H) , 4,14 (d,	J = 1,8	Hz,	1H) ,
3,99	(m, 1H), 3,85 až 3,35	(m, 12H), 3,23	(m, 1H),	3,19	(dd,
J = 9	,3, 1,8 Hz, 1H), 2,55	až 2,41 (m, 2H), 2,32	(m,	1H) ,
2,12	(m, 1H) , 2,01 (m, 1H) ,	1,68 (m, 1H),	1,50 až	1,25	(m,
3H) ,	0,99 (d, J = 6,6 Hz,	3H) , 0,97 (d,	J = 6,6	Hz,	3H) ,
0,95	(t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 68(8) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

487

TLC: Rf 0,19 methanolu

10:1);

(ethylacetát ku

NMR	(CD3OD) : δ 8,58 (d,	J = 2,7,	0,6 Hz, 1H),	8,17	(dd,
J =	9,0, 2,7 Hz, 1H) , 7,	89 (d, J	= 9,0 Hz, 1H) ,	7,74	(d,
J =	9,0 Hz, 2H) , 7,31 (d	, J = 9,0	Hz, 2H), 4,40	(s,	2H) ,
4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H),	4,02 (m,	1H) , 3,78 (m,	1H) ,	3,60
až	3,42 (m, 3H), 3,30 až	3,16 (m,	2H), 2,76 (s,	3H) ,	2,64
\z az	2,32 (m, 3H), 2,18 až	1,94 (m,	2H) , 1,70 (m,	1H) ,	1,48
až	1,26 (m, 3H), 1,00	(d, J =	6,3 Hz, 3H),	0,98	(d,
J =	6,3 Hz, 3H), 0,96 (t,	J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 68(9) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(pyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma « · ·· ···« ··· ·· ··«···· ·· · ♦

488

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD): δ 8,56 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,81 až 7,68 (m,

2H) , 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,

4,41 (s, 2H), 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) , 3,58 až 3,42 (m, 3H) , 3,28 až 3,16 (m, 2H) , 2,64 až 2,26 (m, 3H) , 2,20 až 1,92 (m, 2H) , 1,68 (m, 1H) , 1,52 až 1,28 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 68(10) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

ch₃

• 2HCI

01-2091-03-Ma

489

TLC: Rf 0,69 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);

NMR (CD3OD)	: δ 7,75	(d,	J =	8,4 Hz,	2H) , 7,67	(d,
J = 8,4 Hz,	2H) , 4,41	(s, 2H),	4,38 (s,	2H), 4,14	(d,
J = 2,1 Hz,	1H), 4,14 až 3,94	(m,	2H) , 3,78 (m, 1H) ,	3,58
až 3,40 (m,	4H) , 3,30 až	3,00	(rn,	4H) , 2,68	až 2,36 (m,	3H) ,
2,20 až 1,58 (m, 8H) ,	1,50	až	1,26 (m,	3H), 0,99	(d,
J = 6,6 Hz,	3H), 0,98	(d,	J =	6,6 Hz,	3H), 0,95	(t,

J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 68(11) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,65 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR	(CD3OD) : δ 4,32 (m	, 1H), 4,27 (s, 2H),	4,15	(d,
J =	2,1 Hz, 1H), 4,00 (m,	, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,	60 až	3,42
(m,	3H), 3,36 až 3,16 (m	, 2H), 2,64 až 2,42 (m,	3H) ,	2,49
(s,	3H) , 2,44 (s, 3H) ,	2,18 až 1,22 (m, 16H)	, 1,00	(d,
J =	6,6 Hz, 3H), 0,99	(d, J = 6,6 Hz, 3H) ,	0,95	(t,
J =	7,5 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

490

Příklad 68(12) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI ⁰ H₃C

TLC:	Rf 0,50 (	chloroform ku methanolu = 5:1) ;
NMR	(CD3OD): δ	4,27 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1	Hz,	IH) ,	4,00
(m,	IH) , 3,85	(s, 3H), 3,76 (m, IH), 3,60 až	3,44	(m,	3H) ,
3,28	až 3,16	(m, 2H) , 2,64 až 2,32 (m, 3H) ,	2,44	(s,	3H) ,
2,40	(S, 3H),	2,18 až 1,92 (m, 2H), 1,70 (m,	IH)	, i,	48 až
1,26	(m, 3H) ,	1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 0,99 (d, J	= 6,	6 Hz,
3H) ,	0,95 (t,	J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 68(13) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

491

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 5

NMR (CD₃OD) : δ 7,91

J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, (d, J = 8,7 Hz,

2H), 7,60

2H), 7,14 (d, (d,

J =	8,7 Hz,	2H), 4,35	(s, 2H) , 4,15 (d,	J =	· 2,4 Hz, 1H) ,
3,98	(m, 1H)	, 3,72 (m	, 1H), 3,58 až 3,38	(m,	3H), 3,28	až
3,18	(m, 2H)	, 2,56 až	1,92 (m, 5H), 1,70	(m,	1H), 1,54	až
1,28	(m, 3H)	, 1,00 (d,	J = 6,9 Hz, 3H), 0,	98	(d, J = 6,9	Hz,
3H) ,	0,96 (t	, J = 7,5	Hz, 3H).

Příklad 68(14) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

CH₃

• HCl

O • · · · · ·

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);

492

NMR	(CD3OD)	: δ	7,53	(d, J = 9,0 Hz,	2H) ,	7,32	(d,
J =	9,0 Hz,	2H) ,	7,05	(d, J = 9,0 Hz,	2H) ,	6,99	(d,
J =	9,0 Hz,	2H) ,	4,33	(s, 2H) , 4,14 (d,	J = 2,1 Hz,	1H) ,

3,98 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,58 až 3,40 (m, 3H) , 3,28 až 3,10 (m, 2H), 2,52 až 1,92 (m, 5H), 2,47 (s, 3H), 1,70 (m, 1H) , 1,50 až 1,28 (m, 3H) , 1,02 až 0,86 (m, 9H) .

Příklad 68(15) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ 7	, 95 (d, J = 9,0 Hz,	2H)	Z	7,63		(d,
J =	8,1 Hz,	2H) , 7,	24 až 7,18 (m, 4H), 4,	. 39	(s.	2H) ,	4	,14
(d,	J = 2,4	Hz, 1H)	, 4,02 (m, 1H), 3,78	(m,	1H)	, 3,	60	až
3,46	(m, 3H)	, 3,28	až 3,10 (m, 2H), 3,12	(s,	3H)	, 2,	54	V» az
1,94	(m, 5H)	, 1,70	(m, 1H), 1,50 až 1,30	(m,	3H)	, 1,	02	v az

0,86 (m, 9H).

01-2091-03-Ma

493

Příklad 68 (16) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,36 (chloroform ku	methanolu = 10	:1) ;
NMR	(CD3OD) : δ 7,73 (d,	J = 8,7 Hz,	2H), 7,64	(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 7,21 (d	J = 9,0 Hz,	2H), 7,14	(d,
J =	8,7 Hz, 2H) , 4,38 (s,	2H) , 4,14 (d,	J = 2,1 Hz,	1H) ,
4,02	(m, 1H) , 3,76 (m, 1H) ,	3,60 až 3,40	(m, 3H), 3,	28 až
3,14	(m, 2H), 2,54 až 2,26	(m, 3H), 2,20	až 1,90 (m,	2H) ,
1,66	(m, 1H), 1,50 až 1,28	(m, 3H), 1,02 až 0,84 (m, 9H).

Příklad 68(17) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(fenylthio)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

494

TLC:	Rf 0,36 (chloroform ku	methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ 7,50 až 7,34	(m, 7H) , 7,30 (d	f	J	= 8,	4 Hz
2H) ,	4,31 (s, 2H), 4,13 (d,	J = 2,1 Hz, 1H),	3,	98	(m,	1H)
3,72	(m, 1H) , 3,56 až 3,36	(m, 3H), 3,24 až	3,	08	(m,	2H)
2,50	až 2,18 (m, 3H), 2,18	až 1,94 (m, 2H),	1,	68	(m,	1H)
1,50	až 1,28 (m, 3H), 1,10 až 0,88 (m, 9H).

Příklad 68 (18) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 5:1);

01-2091-03-Ma

Φ φφ φ φφ φφφφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφ φ φφφφ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φφ φφφφφφφ φφ φφ

495

NMR	(CD3OD)	: δ 7,31 (d,	J = 8,7 Hz,	2H), 6,94	(d,
J = 8	,7 Hz,	2H), 4,32	(s,	2H) , 4,15 (d,	J = 2,1 Hz, 1	Η) ,
4,04	(m, 1H)	, 3,80 (m	, 1H) ,	, 3,64 až 3,48	(m, 3H), 3,38	až
3,18	(m, 2H)	, 2,70 až	2,30	(m, 3H), 2,44	(s, 3H), 2,36	(s,
3H) ,	2,20 až	1,94 (m,	2H) ,	1,68 (m, 1H) ,	1,50 až 1,26	(m,
3H) ,	1,02 až	0,84 (m,	9H) .

Příklad 68(19) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI ⁰ H₃C

TLC: Rf 0,72 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,47	(d, J = 9,0 Hz,	2H)	, 7,41 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,31	(s, 2H) , 4,15 (d,	J =	1,8 Hz, 1H) ,
4,02	(m, 1H) , 3,78 (m,	1H), 3,62 až 3,48	(m,	3H), 3,38 až
3,18	(m, 2H) , 3,04 (s,	3H), 2,68 až 2,36	(m,	3H), 2,41 (s,
3H) ,	2,39 (s, 3H), 2,20	až 1,96 (m, 2H), 1	, 68	(m, 1H), 1,50

až 1,30 (m, 3H), 1,02 až 0,88 (m, 9H).

01-2091-03-Ma

496

Příklad 68(20) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(Ν, N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3 hydrochlorid

TLC: Rf 0,12 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,62 až 3,48 (m, 3H) , 3,40 až

3,18 (m, 6H) , 2,95 (s, 6H) , 2,64 (m, 1H) , 2,49 (s, 3 Η) ,

2,42 až 2,36 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,18 až 1,96 (m, 2H),

1,68 (m, 1H), 1,50 až 1,32 (m, 3H), 1,08 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 68(21) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

497

• 2HCI θ H₃C

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ 8,01	(d, J =	8,7 Hz,	2H) , 7	,77	(d,
J = 8	/7 Hz,	2H), 4,31	(s, 2H) ,	4,15 (d,	J = 1,8	Hz, 1	Η) ,
4,04	(m, 1H)	, 3,78 (m,	1H), 3,62	až 3,48	(m, 3H) ,	3,40	až
3,18	(m, 6H)	, 2,66 (m,	1H), 2,54	až 2,38	(m, 2H),	2,49	(s,
3H) ,	2,42 (s	, 3H), 2,20 až 1,94	(m, 2H) ,	1,82 až	1,62	(m,

5H), 1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,02 až 0,88 (m, 9H).

Příklad 68(22) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

CH₃ • HCl

01-2091-03-Ma ··« * · · · · • · · · · · · * · · • · * · · « · ··· ·· ······· ·· ··

498

TLC:	Rf	0,26	(chloroform	ku methanolu =	10 :1)	7
NMR	(CD,	iOD) :	δ 8,58 (m,	1H) , 7,81-7,71	(m,	2H) ,	7,73	(d,
J =	8,4	Hz,	2H) , 7,30 (<	d, J = 8,4 Hz,	2H) ,	4,40	(s,	2H) ,
4,15	(d,	J =	: 2,1 Hz, 1H)	, 4,00 (m, 1H),	3,78	(m,	1H) ,	3,62
až 3	,40	(m,	3H), 3,30 až	3,16 (m, 2H) , 2	i, 66 a	ž 2,	38 (m,	3H)

2,66 (s, 3H) , 2,18 až 1,94 (m, 2H) , 1,70 (m, 1H) , 1,50 až 1,28 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 68 (23) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

• HCl ⁰ H₃C

TLC:	Rf 0,48	(ethylacetát ku	methanolu = 1	0:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 7,46 (d,	J = 8,7 Hz,	2H) , 6,97	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) , 6,88 (d,	J = 9,0 Hz,	2H), 6,80	(d,
J =	9,0 Hz,	2H) , 4,30 (s, 2	:H) , 4,13 (d,	J = 2,0 Hz,	1H) ,
3,98	(m, 1H)	, 3,72 (m, 1H),	3,53 až 3,42	(m, 3H), 3,	23 až
3,11	(m, 2H)	, 2,50 až 1,97	(m, 6H), 1,70	(m, 1H) , 1,	39 až
1,30	(m,. 3H)	, 0,98 (d, J = 6	,5 Hz, 3H), 0,	96 (d, J = 6	,5 Hz
3H) ,	0,95 (t	, J = 7,0 Hz, 3H	) ·

·· ···«

01-2091-03-Ma

499

Příklad 68(24) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,41 (m, ÍH) , 8,18 (m, 1H) , 7,13 až 6,99 (m, 5H) , 4,40 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,0 Hz, ÍH) , 4,00 (m, ÍH) ,

3,82 (s, 3H) , 3,75 (m, ÍH) , 3,53 až 3,45 (m, 3H) , 3,24 (m,

ÍH), 3,19 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, ÍH) , 2,59 až 2,39 (m, 3H) ,

2,15 až 1,95 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 až 1,31 (m, 3H),

0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 68(25) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ·· ···

01-2091-03-Ma

500

TLC: Rf 0,29 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR	(CD3OD): δ 8,00	(d,	J = 9,0 Hz,	2H), 7,73	(d,
J = £	1,0 Hz, 2H) , 4,32	(s,	2H) , 4,16 (d,	J = 2,0 Hz,	IH) ,
4,05	(m, IH) , 3,79 (m,	IH) ,	3,64 až 3,50	(m, 3H) , 3,2	9 až
3,19	(m, 2H) , 2,59 až 2	:, 35	(m, 3H) , 2,58	(s, 3H), 2,47	(s,
3H) ,	2,40 (S, 3H), 2,15	(m,	IH), 2,02 (m,	IH), 1,72 (m,	IH)
1,41	až 1,35 (m, 3H),	0,99	(d, J = 6,5	Hz, 3H), 0,98	(d,

J

6,5 Hz, 3H),

0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 68 (26) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N-methyl-N- (2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · • · · ·

TLC: Rf 0,21 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, J = 8,5 Hz,	2H) ,	7,75	(d,
J = 8,5 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d,	J = 2,	0 Hz,	1H) ,
4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,69 (t, J =	6,0 Hz,	2H) ,	3,61
až 3,51 (m, 3H) , 3,23 až 3,17 (m, 4H) , 2,	87 (s,	3H) ,	2,58
až 2,44 (m, 3H),2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,15 (m,	1H) ,
2,02 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,41 až 1,35	(m, 3H)	, 0,99	(d,
J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz,	3H) ,	0,95	(t,

J = 7,0 Hz, 3H) .

Příklad 68(27) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

502

TLC: Rf 0,20 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,63 až 3,51 (m, 3H), 3,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,34 až 3,29 (m, 1H) , 3,20 (dd, J = 9,5,

2,0 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 až 2,43 (m, 3H)

(s,	3H) , 2,40 (S, 3H) ,	2,	15 (m	, 1H) ,	2,02	(m, 1H) ,
(m,	1H) , 1,41 až 1,35	(m,	3H) ,	0,99	(d, J	= 6,5 Hz,
0,98	(d, J = 6,5 H z, 3	Η) ,	0,95	(t, J	= 7,2	Hz, 3H).

Příklad 68(28) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

503

TLC: Rf 0,35 (ethylacetát ku methanolu - 2:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,58 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H), 3,61 až 3,49 (m, 3H) , 3,34 až

3,29 (m, 1H) , 3,20 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H) , 3,13 ( s, 3H) ,

3,04 (s, 3H) , 2,55 až 2,34 (m, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,39 (s,

3H), 2,18 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,41 až 1,34 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,96 (t, J = 7 ,0 Hz , 3H).

Příklad 68 (29) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

01-2091-03-Ma • ·

504

2:1) ;

TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu

NMR	(CD3OD)	: δ	8,06 (d,	J = 8,7	Hz,	2H), 7,77	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,31 (s,	2H), 4,15	(d,	J = 2,0 Hz,	1H) ,
4,10	až 4,01	(m,	3H) , 3,88 až 3,76 (m	, 3H)	, 3,61 až 3,5	3 (m,
5H) ,	3,37 až	; 3,1!	9 (m, 8H) ,	2,59 až 2	,37	(m, 3H), 2,48	(s,
3H) ,	2,40 (s	, 3H)	, 2,15 (m,	1H), 2,02	(m,	1H) , 1,71 (m,	1H) ,
1,40	až 1,35 (m,	3H), 0,99	(d, J =	6,5 Hz, 3H) , 0,98	(d,
J =	6,5 Hz,	3H) ,	0,95 (t, J	= 7,0 Hz,	3H) .

Příklad 68 (30) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyDpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

O

CH₃

• 2HCI

O

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);

505

NMR (CD3OD) : δ 7,72	(d,	J =	= 8,7 Hz,	2H) ,	7,59	(d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,31	(s,	2H) ,	4,15 (d,	J = 2,1 Hz,	1H) ,
4,05 (m, 1H), 3,79 (m,	1H) ,	3,66	až 3,46	(m, 7H), 3,25	(m,
1H), 3,21 (dd, J = 9,6,	2,1	Hz,	1H), 2,65	až 2,35 (m,	3H) ,
2,43 (s, 3H), 2,40 (s,	3H) ,	2,16	(m, 1H) ,	2,09 až 1,87	(m,
5H), 1,70 (m, 1H),	1,53	až	1,30 (m,	3H) ,	1,00	(d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 J = 7,2 Hz, 3H).	, (d	, J	= 6,6 Hz,	3H) ,	0,95	(t,

Příklad 68(31) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ	7,74	(d, J = 8,7 Hz,	2H), 7,60	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	7,22	(d, J = 8,7 Hz,	2H), 7,17	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,37	(s, 2H) , 4,14 (d,	J = 2,4 Hz, 1H),
4,02	(m, 1H)	, 3,76 (m,	1H) , 3,58 až 3,42	(m, 3H), 3,25	sz az
3,14	(m, 2H)	, 2,80 (s,	3H), 2,55 až 2,38	(m, 2H), 2,29	(m,

01-2091-03-Ma

506

IH), 2,15 (m, 1H), 2,01 (m, IH), 1,70 (m, IH), 1,50 až 1,27 (m, 3H), 1,04 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 68 (32) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI ⁰ H₃C

TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,4 Hz, IH) ,

4,06	(m,	IH) ,	3,79	(m,	IH), 3,64 až 3,46	(m, 3H), 3,29	až
3,14	(m,	2H) ,	2,73	(s,	6H) , 2,59 až 2,44	(m, 2H), 2,47	(s,
3H) ,	2,39	(s,	3H) ,	2,35	(m, IH), 2,17 (m,	IH), 2,02 (m,	IH)
1,71	(m,	IH) ,	1,51	až 1	,26 (m, 3H), 1,05 až 0,89 (m, 9H)

01-2091-03-Ma

507

Příklad 68 (33) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI ^{0 H}s^c

TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	δ	7,95	(d	, J = 8,7 Hz,	2h:	), 7,78	(d,
J =	8,7 Hz, 2	H) ,	4,32	(s,	2H) , 4,15 (d,	J =	2,1 Hz,	1H) ,
4,06	(m, 1H) ,	3,	80 (m,	1H)	, 3,74 až 3,68	(m,	4H), 3,6	4 až
3,48	(m, 3H) ,	3,	2 8 až	3,14	(m, 2H), 3,05	až	2,98 (m,	4H) ,
2,59	až 2,44	(m,	2H) ,	2,47	(s, 3H), 2,39	(s,	3H), 2,35	(m,
1H) ,	2,17 (m,	1H)	' , 2,0:	2 (m,	1H), 1,71 (m,	1Η) ,	1,52 až	1,30
(m,	3H), 1,05	až	0,90	(m, 9	H) .

Příklad 68 (34) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

508

TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu

10:1) ;

NMR (CD3OD)	: δ 7,92	(d,	J	= 8,7 Hz,	2H), 7,62	(d,
J = 8,7 Hz,	2H), 7,16 (d,	J	= 8,7 Hz,	2H), 7,09	(d,
J = 8,7 Hz,	2H) , 4,37	(s, 2H) ,	4,15 (d,	J = 2,1 Hz,	1H) ,
4,00 (m, 1H)	, 3,78 (m,	1H) ,	3,60 až 3,38	(m, 3H), 3,28 až
3,10 (m, 2H)	, 2,60 až	2,26	(m,	3H), 2,20	až 1,88 (m,	2H) ,
1,68 (m, 1H)	, 1,54 až	1,22	(m,	3H), 1,00	(d, J = 6,6	Hz,
3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0	,96 (t, J --	= 7,5 Hz, 3H)

Příklad 68(35) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma ί ......

• · · · •·· ·· ···»···

509

NMR (CD₃OD) : δ 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,

J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H),

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,

7,62 (d,

7,08 (d,

4,00	(m,	1H)	, 3,76	(m,	1H) ,	3,56	v az	3,42	(m, 3H)	, 3,26	az
3,18	(m,	2H)	, 2,92	(s,	3H) ,	2,60	v az	2,28	(m, 3H)	, 2,18	až
1,94	(m,	2H)	, 1,70	(m,	1H) ,	1,50	až	1,30	(m, 3H),	1,00	(d,
J = 6	, 6	Hz,	3H) ,	0,98	(d,	J =	6,	6 Hz,	3H) ,	0,96	(t,

J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 68(36) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,41	(S, 4H), 4,3	í4 (s, 2H) , 4,15	(d,
J =	2,1 Hz, 1H), 4,04	(m, 1H) , 3,79	(m, 1H) , 3,65 až	3,50
(m,	3H), 3,34	(m, 1H) ,	3,21 (dd, J =	9,6, 2,1 Hz, 1H),	2,66
(m,	1H), 2,55	až 2,42	(m, 2H) , 2,47	(s, 3H), 2,45 (s,	3H) ,
2,40	(s, 3H) ,	2,14 (m	, 1H), 2,01 (	(m, 1H) , 1,69 (m,	1H) ,
1,52	až 1,30	(m, 3H) ,	1,00 (d, J =	6,6 Hz, 3H), 0,98	(d,

J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

♦ · · · C · · ♦

510

Příklad 68 (37) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR	(CD3OD):	δ 7,99	(d,	J	= 8,7 Hz,	2H)	, 7,72	(d,
J = 8	,7 Hz, 2	!H) , 4,32	(s,	2H) ,	4,16 (d,	J =	2,1 Hz,	1H) ,
4,06	(m, 1H) ,	3,80 (m,	1H) ,	3,6	3 až 3,48	(m,	3H), 3,3	2 až
3,17	(m, 2H) ,	, 3,29 (q,	J =	7,2	Hz, 4H),	2,54	až 2,13	(m,
4H) ,	2,45 (s,	3H), 2,39	(s,	3H) ,	2,02 (m,	1H) ,	1,72 (m,	1H)
1,52	až 1,33	(m, 3H) ,	1,15	(t,	J = 7,2 Hz, 6	Η) , 1,00	(d,
J = 6	,6 Hz,	3H) , 0,98	(d	, J	= 6,6 Hz,	3H)	, 0,96	(t,

J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 68(38) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)····

01-2091-03-Ma pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

511

TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu = 10:1) ;

NMR	(C	D3OD)	: 8	8,01 (d,	J = 8,7 Hz,	2H	) ,	7,82	(d,
J = 8	,7	Hz,	2H) ,	4,31 (s,	2H) , 4,15 (d,	J =	: 1,8	Hz,	1H) ,
4,11	až	3,94	(m,	3H), 3,80	(m, 1H), 3,65	až	3,48	(m,	5H) ,
3,34	az	3,18	(m,	4H), 2,91	(s, 3H), 2,86	v az	2,70	(m,	2H) ,
2,68	až	2,36	(m,	3H), 2,49	(S, 3H), 2,40	(s,	3H) ,	2,15	(m,
1H) ,	2,1	02 (m,	, 1H)	, 1,70 (m,	1H), 1,50 až 1	, 27	(m,	3H) ,	1,05

až 0,90 (m, 9H).

Příklad 68(39) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(5-chlor-3-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC

Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1) ;

NMR	(CD3OD) : δ 7,63 až	7,48	(m,	5H), 4,33 (s,	2H), 4,14 (d,
J =	1,8	Hz, 1H), 4,10	(m,	1H) ,	3,83 (m, 1H),	3,66 až	3,45
(rn,	3H) ,	3,29 až 3,16	(m,	2H) ,	2,62 až 2,32	(ra, 3H) ,	2,44
(s,	3H) ,	2,17 (m, 1H) ,	2,01 (m	, 1H) , 1,71 (m,	1H), 1,	52 až
1,11	(m,	3H), 1,05 až	0,88	(m,	9H) .

Příklad 68 (40) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

513

NMR (CD₃OD) : δ 7,66 až 7,57 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,88 až 3,39 (m, 12H), 3,25

(m,	1H), 3,20	(dd, J = 9,6, 2,1	Hz,	1H), 2,65	až 2,27	(m,
3H) ,	2,43 (s,	3H), 2,40 (s, 3H),	2,17	(m, 1H),	2,02 (m,	1H) ,
1,71	(m, 1H) ,	1,54 až 1,27 (m,	3H) ,	1,00 (d,	J = 6,6	Hz,

3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Příklad 68(41) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD3OD)	: δ	8,02	i (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,61	(d,
J = 8,7 Hz,	2H) ,	4,32	(s, 2H) , 4,16 (d, J = 1,	, 8 Hz,	1H) ,
4,04 (m, 1H)	, 3,	80 (m,	1H) , 3,74 (t, J = 5,7 Hz	, 2H) ,	3,64
až 3,48 (m,	3H) ,	3,54	(t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,30	až 3,16	: (m,
2H), 2,64 až	2,34 (m,	3H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (s	, 3H) ,	2,22
až 1,92 (m,	2H) ,	1,72	(m, 1H) , 1,52 až 1,26 (m	, 3H) ,	1,01
(d, J = 6,6	Hz,	3H) ,	0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H)	, 0,96	(t,
J = 7,2 Hz,	3H) .

01-2091-03-Ma (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9- (4- (4- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl aminokarbonyl) fenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

514

Příklad 68 (42)

TLC: Rf 0,19 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,18 až 7,08 (m, 4H) , 4,36 (s, 2H) , 4,14

(d,	J = 1,8 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) ,	3,80	až	3,70	(m, 3H) ,
3,54	až 3,42 (m, 3H) , 3,38 (t, J =	: 6,3	Hz,	2H) ,	3,26 až
3,18	(m, 2H) , 2,98 (s, 6H) , 2,60 až	2,30	(m,	3H) ,	2,18 až
1,96	(m, 2H) , 1,68 (m, 1H) , 1,50 až	1,30	(m,	3H) ,	1,00 až
0,90	(m, 9H) .

Příklad 68 (43) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)- 9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

515

TLC:	Rf 0,31	(chloroform ku	methanolu	= 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 8,74 (m, IH)	, 8,62 (d,	J = 5,4	Hz,	IH) ,	8,24
(m,	IH) , 8,1	4 (m, IH), 7,7	6 (d, J =	8,4 Hz,	2H) ,	7,3	4 (d,
J =	8,4 Hz,	2H) , 4,40 (s,	2H), 4,14	(d, J =	2,1	Hz,	IH) ,
4,00	(m, IH)	, 3,76 (m, IH)	, 3,60 až	3,44 (m,	3H)	, 3,	30 až
3,16	(m, 2H)	, 2,60 (m, IH)	, 2,50 až	2,40 (m,	2H)	, 2,	26 až
1,86	(m, 2H)	, 1,66 (m, IH)	, 1,50 až	1,30 (m,	3H)	, 1,	02 až
0,88	(m, 9H)	e

Příklad 68(44) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 5:1);

01-2091-03-Ma

516

NMR	(CD3OD)	: δ	8,04	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,59	(d,
J =	8,4 Hz,	2H) ,	7,18	(d, J = 8,4 Hz,	2H) ,	7,07	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,37	(s, 2H) , 4,15 (d,	J = 2,4 Hz,	1H) ,

4,02	(m,	1H), 3,76	(m	, 1H)	, 3,	60 až	3,44	(m, 3H), 3,24	\Z az
3,08	(m,	2H), 2,56	až	1,92	(m,	5H) ,	1,70	(m, 1H), 1,50	s/ az
1,26	(m,	3H), 1,08	sz az	0,90	(m,	9H) .

Příklad 68 (45) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

2H) , 7,20

2H), 6,92 (d, (d,

NMR (CD₃OD) : δ 7,49 (d, J = 9,0 Hz,

J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz,

J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,

3,98 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,58 až 3,36 (m, 3H) , 3,26 až

3,08 (m, 2H), 2,52 až 1,82 (m, 5H), 2,33 (s, 3H), 1,68 (m,

1H) , 1,50 až 1,28 (m, 3H) , 1,02 až 0,86 (m, 9H) .

• ·

01-2091-03-Ma

517 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

Příklad 68 (46)

TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,56 (m, 1H), 7,33 až 7,16 (m, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H), 3,62 až 3,44 (m, 3H), 3,28 až 3,16 (m, 2H), 2,62 až 1,84 (m,

5H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,54 až 1,28 (m, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H),

0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 68 (47) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • ·

01-2091-03-Ma

518

TLC:	Rf	0,28 (chlorofor	m ku	methanolu	= 10:1)	7
NMR	(CD	3OD) : δ 8,52 (m	, 1H)	, 8,01 (m, 1H) ,	7,81	(m,	1H) ,
7,41	(m	, 1H), 4,33 (s,	2H) ,	4,16 (d,	J = 1,8	Hz,	1H) ,	4,06
(m,	1H)	, 3,80 (m, 1H),	3,64	až 3,46	(m, 3H)	, 3,2i	5 až	3,12
(m,	2H)	, 2,68 (s, 3H),	2,58	až 2,24 (	'm, 3H) ,	2,41	(s,	3H) ,
2,18	(m	, 1H), 2,04 (m,	1H) ,	1,70 (m,	1H), 1,	54 až	1,26	; (m,
3H) ,	1,	00 (d, J = 6,6	Hz,	3H) , 0,99	(d, J	= 6,6	Hz,	3H) ,
0,96	(t	, J = 7,5 Hz, 3H	0 .

Příklad 68 (48) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

O

01-2091-03-Ma

519

TLC:	Rf 0,18	(chloroform ku methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 7,99	(d, J = 8,7	Hz,	2H)	, 7,61	(d,
J = 8	,7 Hz,	2H) , 4,31	(s, 2H), 4,15	(d,	J =	2,1 Hz, 1	Η) ,
4,04	(m, ÍH)	, 3,79 (m,	ÍH), 3,64 až	3,49	(m,	3H), 3,30	až
3,17	(m, 2H)	, 2,94 (s,	3H), 2,59 (m,	ÍH) ,	2,5:	1 až 2,36	(m,
2H) ,	2,44 (s	, 3H), 2,41	(S, 3H), 2,15	(m,	ÍH) ,	2,02 (m,	ÍH) ,
1,70	(m, ÍH)	, 1,52 až 1	,27 (m, 3H), 1	, 05 a	Ž 0,	91 (m, 9H)

Příklad 68 (49) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD)	: δ	7,44	(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,01	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,38	(m, ÍH) , 4,27 (s,	2H), 4,14	(d,
J =	2,1 Hz,	ÍH) ,	3,96	(m, ÍH) , 3,70 (m, ÍH)	, 3,58 až	3,36
(m,	3H), 3,26 až	3,08	(m, 2H), 2,54 až 1,26	(m, 19H) ,	0,99
(d, J =	J = 6,6 7,5 Hz,	Hz, 3H) .	3H) ,	0,98 (d, J = 6,6 Hz,	3H) , 0,96	(t,

01-2091-03-Ma (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

520

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ	7,47	(d, J =	8,7 Hz,	2H) ,	7,07	(d,
J = 8,7 Hz, 2H) ,	4,64	(m, 1H),	4,29 (s,	2H) ,	4,14	(d,
J = 2,4 Hz, 1H),	4,04 až	3,86 (m,	3H), 3,80	až 3,	36 (m,	6H) ,
3,26 až 3,08 (m,	2H) , 2,	52 až 1,90	(m, 7H) ,	1,80	až 1,58	(m,

3H) , 1,50 až 1,26 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 68 (51) (32?)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

521

TLC:	Rf 0,37	(chl	oroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD)	: δ	7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H),	7,67	(d,
J =	8,4 Hz,	2H) ,	7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H),	6,88	(d,
J =	8,4 Hz,	2H) ,	4,52 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H)	, 4,14	(d,
J =	2,1 Hz,	1H) ,	4,04 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,	77 (m,	1H) ,
3,58	až 3,40	(m,	3H) , 3,26 až 3,10 (m, 2H) , 2,54	: až 2,2	2 (m
3H) ,	2,20 až	1,9'	0 (m, 2H) , 1,66 (m, 1H) , 1,50	až 1,26	(m,
3H) ,	0,99 (d, J	= 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6	,6 Hz,	3H) ,
0,95	(t, J =	7,5	Hz, 3H) .

Příklad 68(52) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

522

TLC: Rf 0,44 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR	(CD3OD) :	δ	7,91	(d,	J = 8,3 Hz,	2H), 7,66	(d,
J =	8,3 Hz, 2H) , ‘	4,42	(s,	2H) , 4,13 (d,	J = 2,0 Hz,	1H) ,
4,03	(m 1H),	3,90	až 3	,72	(m, 2H) , 3,56	až 3,43 (m,	3H) ,
3,25	(m, 1H) ,	3,18	(dd,	J =	9,6, 2,0 Hz,	1H), 2,53 až	2,4 0
(m,	2H), 2,30	(m,	1H) ,	2,14	(m, 1H) , 2,06 až 1,67 (m,	8H) ,
1,50	až 1,33	(m,	7H) ,	0,98	(d, J = 6,6	Hz, 3H) , 0,96 (d,

J = 6,6 Hz, 3H) , 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .

Příklad 68 (53) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · · · • · · ·

523

TLC	: Rf 0,34 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR	(CD3OD) : δ 7,61 až 7,57 (m, 4H), 7,14 (d, J	= 8,7	Hz,
2H)	, 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) ,	4,14	(d,
J =	2,0 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,74 (m, 1H) , 3,62 až	3,45
(m,	7H), 3,24 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz,	1H) ,	2,56
az	2,29 (m, 3H), 2,15 až 1,89 (m, 6H), 1,70 (m,	1H) ,	1,40
až J =	1,33 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).	0,97	(d,

Příklad 68 (54) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,37 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

• · · ·

01-2091-03-Ma	• · · ♦ · · • · · · • · · · · · • · · • · · · · · · 524	• · • • · • • · · · ·	• · • · • · • · • ·
NMR (CD3OD) : δ	7,56 až 7,51 (m, 2H) , 7,35 až 7,28	(m,	2H) ,
4,31 (s, 2H),	4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,03 (m,	1H) ,	3,78
(m, 1H) , 3,61	až 3,49 (m, 3H) , 3,34 (m, 1H) ,	3,20	(dd,
J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 2,68 až 2,42 (m, 6H), 2,38	(s,	3H) ,
2,17 (m, 1H),	2,02 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,50 až	1,35	(m,
3H) , 0,99 (d,	J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6	Hz,	3H) ,
0,95 (t, J až	7,2 Hz, 3H).

Příklad 68(55) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-fenylethyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,13 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,32 až 7,20 (m, 3H), 7,11 až 7,08

4,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 4,16 (d, J 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,70 až 3,48 (m, 3H) , 3,42 až 2H) , 3,21 (m, 1H) , 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,76 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,20 až 1,88 (m, 2H), 1,97 1,74 (m, 1H) , 1,56 až 1,34 (m, 3H) , 1,01 (d, J = 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, (m, 2H) , = 1,8 Hz, 3,30 (m, až 2,38 (s, 3H), : 6,6 Hz,

3H) .

• » · ·

01-2091-03-Ma

525 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9- (3,5-dimethyl-l- (l-benzyloxykarbonylpiperidixi-4-yl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

Příklad 68(56)

O

TLC: Rf 0,13 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,44 až 7,24 (m, 5H) , 5,16 (s,	2H), 4,54	(m,
IH), 4,	40	až 4,20	(m, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 4,15	(d,
J = 2,1	Hz,	IH), 4,00	(m, IH), 3,82 až 3,42	(m, 5H), 3	,30
až 2,88	(m,	3H), 2,64	až 2,30 (m, 3H), 2,47	(s, 3H) , 2	,37
(S, 3H),	2,	20 až 1,84	(m, 6H) , 1,70 (m, IH) ,	1,52 až 1	,26
(m, 3H),	1,	00 (d, J =	6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J	= 6,6 Hz,	3H)
0,95 (t,	J	= 7,5 Hz, 3H).

Příklad 68(57) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid ·* · ·· *

01-2091-03-Ma

526

TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d,

J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, IH) ,

4,00 (m, IH), 3,78 (m, IH), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,603,40 (m, 3H) , 3,51 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,30 až 3,12 (m,

2H) , 2,60 až 2,24 (m, 3H) , 2,22 až 1,92 (m, 2H) , 1,70 (m,

IH) , 1,56 až 1,24 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 68 (58) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

ch₃

• 2HCI

O ·* ···*

01-2091-03-Ma	»· « · * • · · » 9 · · • · ··· «· · 527	• · • e · • • ····	• 1 · • · · 9 β * • · · · ·· ··
TLC: Rf 0,41	(chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) :	δ 4,44 (m, 1H), 4,25 (s, 2H),	4,15	(d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 4,06 až 3,64 (m, 4H) , 3,60 až 3,44 (m,	3H) ,
3,28 až 3,16	(m, 2H), 3,06 až 2,92 (m, 2H), 2,90	(s,	3H) ,
2,64 až 1,90	(m, 9H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (s, 3H),	1,68	(m,
1H), 1,50 až	1,24 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz,	3H) ,	0,99

(d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 68 (59) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5]undekan

NMR (CD3OD) : δ	7,36 (d, J	= 8	,4 Hz,	2H) ,	7,35	(d,
J = 8,4 Hz, 2H) ,	6,97 (d, J =	8,4	Hz, 4H)	, 4,58	(s,	2H) ,
4,12 (d, J = 2,4 :	Hz, 1H), 3,73	(s,	2H), 3,	47 (m,	1H) ,	3,30
až 2,90 (m, 6H),	2,31 až 1,83	(m,	5H), 1,	64 (m,	1H) ,	1,55
až 1,23 (m, 3H)	, 0,97 (d,	J =	6,6 Hz,	6H) ,	0, 95	(t,

J = 7,5 Hz, 3H).

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

528

Příklad 69 (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 68 a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(8) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 se získala titulní sloučenina (110 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,49 až 7,40 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,7, 1H) , 4,39 (s, 2H), 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,07 až 3,93 (m, 1H), 3,82 až 3,67 (m, 1H), 3,58 až 3,40 (m, 3H), 3,30 až 3,15(m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,60 až 2,28 (m, 3H) , 2,18 až 2,05 (m, 1H) , 2,05 až 1,90 (m, 1H), 1,80 až 1,55 (m, 1H) , 1,50 až 1,25 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d,

J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H);

Optická otáčivost: [a]_D -10,1 (c 1,04, methanol, 25 °C);

HPLC podmínky

01-2091-03-Ma ··· · · · · · • ···· · ···· · • · » · · · · · * ·> β «· ······· · · ··

529

Kolona: CHIRALCEL OJ-R, 0,46xl5cm, DAICEL, OJROCD-JB026; Průtok: 0,7 ml/min;

Rozpouštědlo

Roztok A: 0, IM vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, roztok B: acetonitril (A ku B = 76:24);

UV: 225 nm;

Retenční doba: 8,65 min.

Příklad 70 (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

Stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 68 a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(1) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N,N-dimethylkarboxamidu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 5:1);

01-2091-03-Ma

530

NMR (CD₃OD) : δ 7,65 až 7,52 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,03 (dd,

J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,96 až 3,72 (m, 2H), 3,64 až 3,54 (m, 2H), 3,50 až 3,36 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,60 až 2,42 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,36 až 2,10 (m, 2H) , 1,90 až 1,24 (m, 7H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,

0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 70 (1) až 70 (43)

Stejným postupem jako v příkladu 70 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N, N-dimethylkarboxamidu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.

Příklad 70(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 5:1);

* ·

01-2091-03-Ma	531	« · · • · · • * • · · • t · · ·	• · * ♦ · · • « · 4 « · * • · · * · • · · · · « · * · · · · ·	• · · • « • • • ·
NMR (CD3OD) : Ó 7,73	(d, J =	8,7 Hz,	2H) , 7,60	(d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,33	(s, 2H) , 4	, 03 (dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
1H) , 3,96 až 3,74 (m,	2H), 3,66	až 3,36	(m, 8H), 2,58	až
2,40 (m, 2H), 2,44 (s,	3H), 2,41	(s, 3H),	2,34 až 2,12	(m,
2H), 2,06 až 1,26 (m,	11H), 0,97	(t, J =	7,2 Hz, 3H), 0	, 96
(d, J = 6,3 Hz, 3H), 0	,95 (d, J =	6,3 Hz,	3H) .

Příklad 70(2) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

O

TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : 6 7,64 (d, J = 9,0	Hz, 2H), 7,60	(d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,03	(dd, J = 7,5, 4,5	Hz,
1H), 3,98 až 3,36 (m, 14H), 2,58 až 7	>,36 (m, 2H) , 2,44	(s,
3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,32 až 2,14 (m,	2H), 1,90 až 1,24	(m,
7H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96	(d, J = 6,3 Hz,	3H) ,
0,95 (d, J - 6,3 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

532

Příklad 70(3)

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 8,09	(d, J = 8,4 Hz,	2H) , 7,85	(d,
J = 8	,4 Hz, 2H), 4,48	(s, 2H) , 4,02 (dd,	J = 7,8, 4,5	Hz,
1H) ,	3,92 až 3,70 (m,	2H), 3,56 až 3,36	(m, 4H), 3,16	(s,
3H) ,	2,48 až 2,30 (m,	2H), 2,28 až 2,06	(m, 2H) , 1,90	až
1,24	(m, 7H), 0,96 (t,	J = 7,2 Hz, 3H), 0,	,95 (d, J = 6,3	Hz,
3H) ,	0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 70(4) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • · · 4

01-2091-03-Ma • · · · • · · · · k · · · · k · · · · · ·

533

TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR	(CD3OD):	δ	7,96	(d, J = 8,7 Hz,	2H) , 7,66	(d,
J = 8	,7 Hz,	2H) ,	7,23 (d, J = 8,7 Hz,	2H), 7,21	(d,
J = 8	,7 Hz, z	!H) , 4	:,40	(s, 2H) , 4,02 (dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
1H) ,	3,94 až	3,72	(m,	2H), 3,58 až 3,36	(m, 4H) , 3,12	(s,
3H) ,	2,54 až	2,36	(m,	2H), 2,18 až 2,08	(m, 2H), 1,88	až
1,26	(m, 7H),	0,96	(t,	J = 6,9 Hz, 3H), 0,	95 (d, J = 6,3	Hz
3H) ,	0,94 (d,	J =	6,3 Hz, 3H).

Příklad 70(5) (3Sj-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

ch₃

• 3HCI

O

01-2091-03-Ma • *

534

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H), 4,16 až 3,98 (m, 3H), 3,94 až 3,76 (m, 4H), 3,64 až 3,40 (m, 6H), 3,38 až 3,18 (m, 6H) 2,62 až 2,44 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,36 až 2,12 (m, 2H) , 1,90 až 1,24 (m, 7H) , 0,97 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 70(6) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4 -ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR	(CD3OD): δ	8,02	(d	, J = 9,	0 Hz,	2H), 7,83	(d,
J = S	),0 HZ, 2H) , 4	,32	(s,	2H), 4,03	(dd,	J = 7,8, 4,5	Hz,
1H) ,	4,03 až 3,76	(m,	4H) ,	3,68 až	3,56	(m, 4H) , 3,54	až
3,42	(m, 2H), 3,30	sx az	3,20	(m, 2H),	2,92	(s, 3H), 2,86	až
2,72	(m, 2H), 2,64	v az	2,48	(m, 2H),	2,51	(S, 3H), 2,42	(s,
3H) ,	2,32 až 2,12	(m,	2H) ,	1,90 až	1,26	(m, 7H), 0,97	(t,

01-2091-03-Ma

535

J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d,

J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 70(7) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (4- (4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,75	(d, J	= 9,0	Hz,	2H) ,	7,62	(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 7,23	(d, J	= 9,0	Hz,	2H) ,	7,18	(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 4,38	(s, 2H),	4,02	(dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,

1H) ,	3,92	az	3,72	(m,	2H), 3,58 až 3,36	(m,	4H) ,	2,81	(s,
3H) ,	2,52	až	2,36	(m,	2H), 2,30 až 2,10	(m,	2H) ,	1,90	až
1,26	(m,	7H) ,	0,96	(t,	J = 7,2 Hz, 3H), 0,	,95	(d, J	= 6,3	Hz
3H) ,	0,94	(d,	J = (	5,3	Hz, 3H).

Příklad 70(8) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,66 (s, 1H) , 8,53 až 8,52 (m, 1H) , 7,88 až

7,78 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz,

2H) , 4,41 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až

3,70 (m, 2H), 3,66 až 3,40 (m, 4H), 2,66 až 2,48 (m, 2H) ,

2,26 až 2,08 (m, 2H) , 1,90 až 1,26 (m, Η) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d,

J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 70(9) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

O

01-2091-03-Ma • · · ·

TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 5:1) ;

537

NMR	(CD3OD): δ 8,03	(d, J =	8,4 Hz, 2H), 7,62 (d,
J =	8,4 Hz, 2H), 4,33	(s, 2H) , 4	,03 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) ,	3,98 až 3,76 (m,	2H), 3,74	(t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68
až 3	,58 (m, 2H), 3,54 1	(t, J = 5,7	Hz, 2H), 3,54 až 3,40 (m,

2H), 2,64 až 2,48 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,32 až 2,10 (m, 2H), 1,90 až 1,30 (m, 7H), 0,97 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 70(10) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,61 (d, J = 8,7 Hz,

J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,02 (dd,

1H) ,	3,90 až 3,36 (m, 14H) ,	2,58	sz az	2
2,08	(m,	2H) , 1,88 až 1,28	(m,	7H)	Z
3H) ,	0,95	(d, J = 6,3 Hz, 3H)	, 0,	94	(d,

2H) ,	7,49	(d,
2H) ,	7,11	(d,
J = 7,8, 4,8	Hz,

(m, 2H), 2,28 až (t, J = 7,2 Hz, : 6,3 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

538

Příklad 70 (11) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR	(CD3OD) : δ 8	, 00	(d, J = 8,4	Hz,	2H), 7,73	(d,
J = 8	,4 Hz, 2H), 4,	34	(s, 2H), 4,04	(dd,	J = 7,8, 4,	5 Hz,
1H) ,	3,96 až 3,76	(m,	2H) , 3,68 až	3,56	(m, 2H) , 3,	48 až
3,38	(m, 2H), 3,36	až	3,22 (m, 4H),	2,52	až 2,38 (m,	2H) ,
2,46	(s, 3H), 2,40	(s,	3H), 2,36 až	2,14	(m, 2H) , 1,	90 až

1,28 (m, 7H), 1,20 až 1,08 (m,6H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 70 (12) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · φ φ φ

01-2091-03-Ma φ φ * • · 4 • · Β «

Β * · ·

539

• HCI

H-jC

CH,

TLC: Rf 0,36	(chloroform	ku methanolu = 10	:1) ;
NMR (CD3OD) :	δ 7,88	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,60	(d,
J = 8,4 Hz,	2H), 7,15	(d, J = 8,4 Hz,	2H) ,	7,07	(d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,

1H) , 3,90 až 3,76 (m, 2H) , 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,56 až 3,36 (m, 4H), 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52 až 2,38 (m, 2H) , 2,24 až 2,08 (m, 2H) , 1,88 až 1,16 (m, 7H) , 1,02 až

0,88 (m, 9H).

Příklad 70(13) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,22 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

540

NMR	(CD3OD)	: δ 7,59 (d, J	= 8,4	Hz,	2H) ,	7,58	(d,
J =	8,4 Hz,	2H), 7,16 (d, J	= 8,4	Hz,	2H) ,	7,09	(d,
J =	8,4 Hz,	2H) , 4,38 (S, 2H) ,	4,02	(dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,

ÍH) ,	3,92	až 3,72	(m,	2H) , 3,64 až	3,36 (m,	8H) ,	2,48 až
2,10	(m,	4H), 2,04	až	1,26 (m, 11H)	, 0,96 (t	, J =	6,9 Hz,
3H) ,	0,95	(d, J = 6	,3	Hz, 3H), 0,94	(d, J = 6,	3 Hz,	3H) .

Příklad 70(14) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ	8,02	(d, J =	8,4 Hz,	2H) , 7	,70	(d,
J = 8	,4 Hz, 2í	Η) , 4	,31	(s, 2H) , 4	,05 (dd,	J = 7,8,	4,8	Hz,
ÍH) ,	3,92 až	3,72	(m,	2H) , 3,68	až 3,58	(m, 2H) ,	3,56	až
3,44	(m, 2H),	3,06	(m,	ÍH), 2,68	až 2,50	(m, 2H) ,	2,47	(s,
3H) ,	2,41 (s,	3H) ,	2,3	8 až 2,08	(m, 2H) ,	1,82 až	1,06	(m,
25H) ,	1,02 až	0,86	(m,	5H) .

01-2091-03-Ma

541

Příklad 70(15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ch₃o.

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 8	,01	(d	, J = 8,7 Hz,	2H), 7,73	(d,
J =	8,7 Hz, 2H), 4,	31	(s,	2H) , 4,02 (dd,	J = 7,8, 4,	8 Hz,
1H) ,	3,94 až 3,72	(m,	2H) ,	3,68 až 3,58	(m, 2H) , 3,	56 až
3,46	(m, 2H) , 3,39	(t,	J -	6,0 Hz, 2H), 3,	26 (s, 3H),	2 ,98
(t,	J = 6,9 Hz, 2H)	, 2	,72	až 2,58 (m, 2H) , 2,48 (s,	3H) ,
2,42	(s, 3H), 2,26	až	2,10	(m, 2H), 1,90	až 1,28 (m,	9H) ,

0,98 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 70 (16) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · · · · · · ···· · ···· · • · · · · · ·

542

TLC: Rf 0,13 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,81 (d,

J = 8	,7 Hz, 2H), 4,47	(s,	2H) , 4,02 (dd, J =	=7,8, 4,8 Hz,
1H) ,	3,96 až 3,74 (m,	2H)	, 3,56 až 3,36 (m,	4H), 2,83 (s,
3H) ,	2,52 až 2,34 (m,	2H)	, 2,28 až 2,08 (m,	2H), 1,90 až
1,26	(m, 7H), 0,95 (t,	J =	7,2 Hz, 3H), 0,95	(d, J = 6,3 Hz,
3H) ,	0,94 (d, J = 6,3	Hz,	3H) .

Příklad 70(17) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 5:1);

• ♦ · · 4

01-2091-03-Ma

543

NMR (CD3OD) :	δ 4,26	(s, 2H),	4,10	(t, J =	7,2	Hz,	2H) , 4	, 02
(dd, J = 7,5	, 4,5	Hz, IH) ,	3,90	až 3,68	(m,	2H)	, 3,58	až
3,36 (m, 4H)	, 2,58	až 2,38	(m, 2H), 2,44	(s,	3H) ,	2,38	(s,
3H), 2,30 až	2,10	(m, 2H) ,	1,92	až 1,24	(m,	9H) ,	0,96	(t,
J = 7,2 Hz,	6H) ,	0,96 (d	, J ;	= 6,6 Hz,	3H) ,	0,95	(d,

J = 6,6 Hz, 3H)

Příklad 70(18) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

H-jC'

H,C /N _zCH₃

• 2HCI

TLC:	Rf 0,58	(chloroform ku	methanolu = 10	:1)	Z
NMR	(CD3OD) :	δ 4,34 až 4,24 (m, 4H) , 4,	01	(dd,	J = 7,8,
4,5 :	Hz, IH) ,	3,92 až 3,68	(m, 2H), 3,62	až	3,46	(m, 4H) ,
2,74	až 2,60	(m, 2H), 2,53	(s, 3H), 2,50	(s	, 3H)	, 2,24 až
2,06	(τη, 2H) ,	1,88 až 1,26	(m, 10H), 1,02	až	0,86	(m, 9H) .

• · · ·

01-2091-03-Ma (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid

544

Příklad 70 (19)

TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 5,00 až 4,82 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až 3,70 (m, 2H), 3,62 až 3,46 (m, 4H), 2,78 až 2,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,32 až 2,04 (m, 4H) , 2,04 až 1,26 (m, 13H) , 0,98 až 0,84 (m, 9H) .

Příklad 70 (20) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5 J undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

545

10:1);

TLC: Rf 0,15 (ethylacetát ku methanolu

NMR	(CD3OD): č	i 4,	23 (s, 2H),	4,02 (d<	i, J = 7,5, 4,5	Hz,	IH)
3,90	až 3,68	(m,	2H), 3,58	až 3,36	(m, 4H), 2,56	(s,	3H) ,
2,56	až 2,38	(m,	2H), 2,32	(s, 3H) ,	2,32 až 2,10	(m,	2H) ,
1,88	až 1,26	(m,	7H), 1,67	(s, 9H)	, 0,96 (t, J =	7,2	Hz,
3H) ,	0,96 (d,	J -	= 6,3 Hz, 3H), 0,95	(d, J = 6,3 Hz,	3H)

Příklad 70(21) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,17 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

546

NMR (CD₃OD) : δ 7,42 až 7,26 (m, 5H) , 5,15 (s, 2H) , 4,48 až 4,22 (m, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,88 až 3,68 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H), 3,12 až 2,90 (m, 2H) , 2,50 až 1,28 (m, 15H) , 2,42 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) ,

0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 70 (22) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu

9:1) ;

NMR	(CD3OD) :	δ	7,95 (d,	J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,67	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	7,27 (d	, J = 8,7 Hz,	2H) ,	6,87	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,51 (s,	2H) , 4,42 (s,	2H) ,	4,00	(dd,
J =	7,5, 4,8	Hz,	1H), 3,91	až 3,72 (m, 2H)	, 3,7	6 (s,	3H) ,
3,53	až 3,35	(m,	4H), 2,50 až 2,35 (m, 2H),	2,26	až 2,	08 (m
2H) ,	1,87 až	1,2·	8 (m, 7H),	0,94 (t, J = 7,	5 Hz,	3H) ,	0,94

(d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

547

Příklad 70(23)

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,67 (d,

J = 8	,4 Hz, 2H), 4,43	(s,	2H) , 4,00 (dd, J	= 7,8, 4,5 Hz,
1H) ,	3,92 až 3,75 (m,	2H)	, 3,53 až 3,35 (m,	8H), 3,34 (s,
3H) ,	2,50 až 2,35 (m,	2H)	, 2,27 až 2,10 (m	, 2H) , 1,92 až
1,28	(m, 9H), 0,94 (t,	J =	7,2 Hz, 3H), 0,94	(d, J = 6,6 Hz,
3H) ,	0,93 (d, J = 6,6	Hz,	3H) .

Příklad 70(24) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · · · « ·

548

TLC: Rf 0,29 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,63 (d,

J =	9,0 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H),	4,03	(m,	1H) ,	3,94	(s, 3H),
3,95	až 3,30 (m, 6H), 2,50 až	2,15	(m,	4H) ,	2,44	(s, 3H) ,
2,39	(s, 3H), 1,90 až 1,30 (m,	7H) ,0	,96	(t, J	= 7,	2 Hz, 3H)
0,95	(d, J = 6,6 Hz, 3H) 0,94	(d, J	= 6,	6 Hz,	3H) .

Příklad 70(25) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,31 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma • · · · « · • · ♦ · · · · · · · • » · · · · · ··· ·· «·* ···· ·· ··

549

NMR (CD₃OD) : δ 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,00 až 3,30 (m, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 2,65 až 2,15 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 1,90 až 1,30 (m, 7H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 70(26) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

TLC: Rf 0,18 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);

NMR	(C	D3OD)	: δ	8,02	(d, J	= 8,7 Hz	, 2H) ,	7,74		(d,
J =	8,7	Hz,	2H) ,	4,31	(s, 2H) ,	4,10 až	4,00	(m,	3H) ,	4	, 00
až	3,00	(m,	16H) ,	2,70	až 2,10	(m, 4H),	2,48	(s,	3H) ,	2	,40
(s,	3H)	, 2,10 až	1,90	(m, 2H) ,	1,90 až	1,30	(m,	7H) ,	0	,96
(t,	J =	7,2	Hz,	3H) ,	0,95 (d,	J = 6,6	Hz,	3H) ,	0,94	(d,

J = 6,6 Hz, 3H) .

·· ···· i · <·

01-2091-03-Ma b ·· ·· · ·

550

Příklad 70(27) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,71 až 7,59 (m, 4H) , 4,41 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,83 až 3,72 (m, 2H) , 3,60 (t,

J = 6,9 Hz, 2H), 3,55 až 3,32 (m, 4H), 3,45 (t, J = 6,9 Hz,

2H) , 2,57 až 2,37 (m, 2H) , 2,27-2,08 (m, 2H) , 2,05 až 1,44 (m, 9H) , 1,44 až 1,27 (m, 2H), 0,99 až 0,90 (m, 9H) .

Příklad 70 (28) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(piperidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

551

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,50 (d,

J = 8,4 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,93 až 3,72 (m, 4H) , 3,55 až 3,30 (m, 6H) , 2,57 až 2,39 (m, 2H), 2,26 až 2,07 (m, 2H), 1,90 až 1,44 (m, 11H),

1,44 až 1,26 (m, 2H) , 0,98 až 0,90 (m, 9H) .

Příklad 70 (29) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma • · ·

		• 552	* · · ·		• ·	• ·
NMR	(CD3OD) :	δ 7,69 (d, J = 8,1	Hz,	2H) , 7	,55	(d,
J = 8	,1 Hz, 2	Η) , 4,41 (S, 2H) , 4,01	(dd,	J = 7,8,	4,	5 Hz,
1H) ,	3,93 až	3,55 (m, 8H), 3,55 až	3,34	(m, 6H) ,	2,	55 až
2,36	(m, 2H) ,	2,27 až 2,08 (m, 2H),	1,88	až 1,44	(m,	5H) ,
1,44	až 1,28	(m, 2H), 0,98 až 0,90 (m	, 9H)

Příklad 70 (30) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(N-methyl-N- (2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 8,80	(d, J =	= 6,0 Hz,	1H) ,	8,58	(m,	1H) , 8	,10
(d,	J = 8,4 Hz, 1H)	, 7,98	(m, 1H), 7	,70	(d, J	= 7,	8 Hz,	2H)
7,41	(d, J = 7,8 H:	z, 2H) ,	4,39 (s,	2H) ,	4,0	5 až	3,95	(m,
3H) ,	3,94 až 3,69	(m, 2H)	, 3,60 až	3,37	(m,	6H) ,	3,08	(s,
3H) ,	2,70 až 2,43	(m, 2H)	, 2,26 až	2,0!	5 (m,	2H)	, 1,90	až
1,44	(m, 5H) , 1,44	až 1,26	(m, 2H),	0,99	až 0	, 90 (	[m, 9H)

01-2091-03-Ma

553

Příklad 70(31) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,69 (d,

J = 8,1 Hz, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,96 až 3,70 (m, 2H) , 3,58 až 3,36 (m, 4H) , 2,58 až 2,38 (m, 2H), 2,28 až 2,06 (m, 2H), 2,04 až 1,12 (m, 18H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .

Příklad 70 (32) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(N, N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

554

TLC: Rf 0,44 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	δ 7,91	(d, J = 8,7 Hz,	2H) , 7,86	(d,
J = 8	, 7 Hz, 2	Η), 4,49	(s, 2H) , 4,02 (dd,	J = 7,5, 4,8	Hz,
1H) ,	3,96 až	3,76 (m,	2H), 3,56 až 3,38	(m, 4H), 2,72	(s,
6H) ,	2,60 až	2,40 (m,	2H), 2,28 až 2,06	(m, 2H) , 1,90	až
1,28	(m, 7H),	0,95 (t,	J = 7,2 Hz, 3H), 0,	,95 (d, J = 6,3	Hz

3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 70(33) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

555

NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 9,0 Hz,	2H) , 7,63	(d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz,	2H), 7,08	(d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,02 (dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,88 až 3,72 (m, 2H) ,	3,58 až 3,36	(m,
4H) , 2,58 až 2,38 (m, 2H), 2,30 až 2,08	(m, 2H), 1,90	až
1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,	95 (d, J = 6,3	Hz,
3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 70 (34) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,56 (m, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 4,01 (dd,

J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,86 až 3,42 (m, 8H), 3,30 až 3,20 (m, 2H) , 2,93 (s, 3H) , 2,64 až 2,48 (m, 2H) , 2,44 až 2,28 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,22 až 2,06 (m, 4H), 1,86 až 1,28 (m, 7H), 0,98 až 0,88 (m, 9H).

01-2091-03-Ma

556

Příklad 70(35) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,46 (m, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,92 až 3,68 (m, 4H), 3,60 až 3,42 (m 4H), 3,04 až 2,90 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,62 až 2,46 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,24 až 1,98 (m, 6H), 1,90 až 1,28 (m, 7H), 0,98 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 70 (36) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(N,N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

557 h₃c

TLC: Rf 0,22

(chloroform ku methanolu ku

8 % vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,

7,74 (d,

J =	8,7 H	z, 2	H), 4,30	(s,	2H) ,	4,02	(dd, J =	7,8	, 4,5 Hz,
1H) ,	3,84	až	3,73 (m,	2H)	, 3,	66 až	3,56 (m,	2H)	, 3,55 až
3,44	(m,	2H) ,	3,27 až	3,18	(m,	2H) ,	3,02 (t,	J =	6,3 Hz, 2
H) ,	2,89	(s,	6H), 2,70	až	2,52	(m, 2	H), 2,48	(s,	3H), 2,40
(s,	3H) ,	2,28	až 2,11	(m,	2H) ,	2,00	až 1,28	(m,	9H), 1,00

až 0,90 (m, 9H).

Příklad 70(37) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(Ν,Ν-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · «

558

TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,68 až 7,60 (m, 4H) , 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,00 (dd,

J = 7,8, 4,8 Hz, ÍH), 3,89 až 3,77 (m, 2H), 3,54 až 3,40 (m, 4H) , 3,28 (s, 6H) , 2,62 až 2,44 (m, 2H) , 2,26 až 2,07 (m,

2H), 1,90 až 1,26 (m, 7H), 1,00 až 0,90 (m, 9H).

Příklad 70 (38) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N-methyl-N- (2-(Ν', N'-dimethylamino)ethyl)aminosulfonylf enyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

• 3HCI

O

01-2091-03-Ma • * · ·

559

TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,

1H) ,	3,95 až	3,73 (m, 2H) ,	3,66 až 3,54 (m, 2H)	, 3,54 až
3,43	(m, 2H) ,	3,42 (s, 4H)	, 3,01 (S, 6H) , 2,85	(s, 3H) ,
2,68	až 2,52	(m, 2H), 2,50	(s, 3H), 2,41 (s, 3H)	, 2,29 až
2,10	(m, 2H),	1,90 až 1,28 (	;m, 7H), 1,00 až 0,90	(m, 9H) .

Příklad 70(39) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-((N,N-dimethylamino) methyl) fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,18 až 7,10 (m, 4H) , 4,35 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,68 (m, 2H) , 3,54 až 3,38 (m, 4H) , 2,86 (s, 6H) , 2,59 až 2,42 (m, « ···<>

01-2091-03-Ma ·· ·

560

999 9 9 9 · · *

9 999 9999

2H) , 2,26 až 2,07 (τη, 2H) , 1,88 až 1,25 (τη, 7Η) , 1,02 až

0,89 (πτ, 9Η) .

Příklad 70 (40) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,25	(chloroform	ku methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 8,03	(d, J = 8,7	Hz,	2H), 7,58	(d,
J =	8,7 Hz,	2H), 7,16	(d, J = 8,7	' Hz,	2H), 7,05	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) , 4,32 (s	, 2H), 4,01	(dd,	J = 7,8, 4,	5 Hz,
1H) ,	3,84 až 3,64 (τη, 2H) , 3,52 až	3,35	(m, 4H) , 2,	48 až
2,32	(m, 2H)	, 2,27 až 2,	10 (m, 2H) ,	1,90	až 1,44 (m,	5H) ,
1,44	až 1,26	(m, 2H), 0,S	»9 až 0,90 (m	, 9H)

Příklad 70(41) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

561

O

TLC: Rf 0,35 chloroform ku methanolu

10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,96 až 3,74 (m, 2H), 3,70 až 3,42 (m, 4H) , 2,96 (s, 3H), 2,74 až 2,54 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 až 2,10 (m, 2H), 1,92 až 1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .

Příklad 70 (42) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-((methoxy karbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan

CH₃O

O

01-2091-03-Ma

NMR (CDC1₃) : δ 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,42 (d,

J = 8,1 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,40 (brs, 1H),

4,26 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,96 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 3,50 až 3,28 (m, 2H) , 3,00 až 2,48 (m, 8H) , 2,26 až 1,20 (m, 7H), 0,99 až 0,94 (m, 9H).

562

Příklad 70(43) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-yl)-2E-propenyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

NMR	(CDCI3) :	δ	7,56	až	7,32	(m,	5H) , 6,54 (m, 1H) , 6,38
(brs	, 1H), 5,	96	(m,	1H)	, 4,00	(m,	1H), 3,76 až 2,90 (m, 8H),
2,38	(s, 3H) ,	2	,34	(s,	3H) , 2	,14	až 1,22 (m, 11H), 1,00 až

0,86 (m, 9H).

Příklad 71 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • ···· · »··♦ · • · · * ···· «·· ·· ······· «· ··

563

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 70(42) (106 mg) v methanolu (3 ml) se přidal 5N vodný roztok hydroxidu sodného (0,1 ml). Reakční směs se míchala 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila a zbytek se rozpustil v dioxanu. Do roztoku se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Reakční směs se zahustila a do získaného zbytku se přidal dioxan a zbytek se přefiltroval. Filtrát se zahustil a získaný zbytek se propláchl diethyletherem, vysušil a poskytl titulní sloučeninu (62 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,28 (butanol ku kyselině octové ku vodě = 4:2:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,02 (dd,

J = 7,5, 4,8 Hz, 1H),	3,94	až 3,74 (m,	2H)	, 3,56 až 3,36	(m,
4H) ,	2,48 až 2,32 (m,	2H)	, 2,28 až 2	, 08	(m,	2H), 1,88	az
1,30	(m, 7H), 0,96 (t,	J =	7,2 Hz, 3H)	, 0,	95	(d, J = 6,3	Hz,
3H) ,	0,94 (d, J = 6,3	Hz,	3H) .

• · · ·

01-2091-03-Ma

564

Příklad 72 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-yl)propyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 70(43) (85 mg) v methanolu (10 ml) se přidal roztok 5% palladia na uhlíku (10 mg) . Reakční směs se 22 h míchala pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltroval skrze Celíte (obchodní označení) a filtrát se zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát ku methanolu = 15:1) . Do získaného roztoku sloučeniny v methanolu se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Reakční směs se zahustila a získaný zbytek se propláchl diethyletherem a vysušil, čímž se získala titulní sloučenina (23 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,70	až 7,	50	(m, 5H) , 4,03	(dd	J =	7,2,
4,2 :	Hz, 1H),	3,86 až	3,68	(m,	2H) , 3,66 až	3,40	(m,	4H) ,
3,30	až 3,16	(m, 2H) ,	2,74	\z az	2,48 (m, 4H),	2,46	(s,	3H) ,
2,35	(S, 3H),	2,28 až	1,98	(m,	4H) , 1,90 až	1,24	(m,	7H) ,

01-2091-03-Ma

565

0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 73 (3Sj -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (3,5-dimethyl-1- (4- (N,N-dimethylaminokarbonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

O

Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(2) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N, N-dimethylkarboxamidu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,62	(d, J =	9,0 Hz,	2H) , 7,58	(d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,32	(s, 2H) , 4	,05 (dd,	J = 7,8, 4,5	Hz,
1H) , 3,96 až 3,78 (m,	2H) , 3,66	až 3,58	(m, 2H) , 3,46	až
3,34 (m, 2H), 3,13 (s,	3H), 3,04	(s, 3H) ,	2,52 až 2,38	(m,

01-2091-03-Ma

566

2H), 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 až 2,14 (m, 2H), 1,82 až 1,16 (m, 15H), 1,02 až 0,88 (m, 5H).

Příklad 73 (1) až 73 (41)

Stejným postupem jako v příkladu 73 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N, N-dimethylkarboxamidu se získaly následující sloučeniny.

Příklad 73(1) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

O

TLC:	Rf 0,53 (chloroform ku methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD) : δ 7,72	(d, J = 8,7	Hz,	2H), 7,58	(d,
J =	8,7 Hz, 2H), 4,33	(s, 2H), 4,05	(dd,	J = 7,5, 4,	5 Hz,
IH) ,	3,98 až 3,78 (m,	2H) , 3,64 až	3,56	(m, 4H) , 3,	56 až
3,44	(m, 2H) , 3,44 až	3,32 (m, 2H) ,	2,50	až 2,10 (m,	4H) ,

01-2091-03-Ma • · · · ·

567

2,4 2 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,10 až 1,88 (m, 4H), 1,88 až

1,10 (m, 15H), 1,10 až 0,90 (m, 5H).

Příklad 73(2) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,65 až 7,56 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 4,05 (dd,

J = 7,5, 4,5 Hz, IH), 3,96 až 3,30 (m, 14H), 2,54 až 2,32 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 až 2,12 (m, 2H), 1,84 až 1,10 (m, 15H) , 1,02 až 0,86 (m, 5H) .

Příklad 73(3) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(Ν, N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

01-2091-03-Ma • ·

568

NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,64 (d,

J = 8,1 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H) , 3,94 až 3,76 (m, 2H) , 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,66 až 3,54 (m, 2H), 3,54 až 3,36 (m, 2H), 3,41 (t, J = 6. 0 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,66 až 2,48 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,28 až 2,10 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 73(4) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

569

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,22 až 7,09 (m, 4H) , 4,36 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,88 až 3,34 (m, 14H) , 2,52 až 2,34 (m, 2H) , 2,28 až 2,08 (m, 2H) , 1,81 až 1,10 (m, 15H) , 1,04 až 0,84 (m, 5H).

Příklad 73(5) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid h₃c ch₃ o

TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma • ·

570

NMR	(CD3OD) :	δ 8,08	(d, J = 8,4 Hz,	2H) , 7,87	(d,
J = 8	,4 Hz, 2H), 4,50	(s, 2H) , 4,03 (dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
1H) ,	3,94 až	3,76 (m,	2H), 3,52 až 3,36	(m, 4H) , 3,15	(s,
3H) ,	2,56 až	2,38 (m,	2H), 2,26 až 2,08	(m, 2H), 1,80	až
1,10	(m, 15H)	, 1,02 až	0,86 (m, 5H).

Příklad 73(6) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,25 až 7,18 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,90 až 3,76 (m, 2H) , 3,58 až 3,34 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,50 až 2,36 (m, 2H), 2,30 až

2,10 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,88 (m, 5H).

01-2091-03-Ma (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

571

Příklad 73(7)

(chloroform

TLC: Rf 0,43 ku methanolu

10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,57 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,12 až 4,01 (m, 3H) , 3,92 až 3,76 (m, 4H), 3,65 až 3,40 (m, 6H), 3,40 až 3,16 (m, 6H), 2,64 až 2,44 (m, 2H), 2,48 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,28 až 2,12 (m, 2H), 1,84 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 73(8) (39)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

572

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,83 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,08 až 3,95 (m, 3H) , 3,95 až 3,74 (m, 2H), 3,68 až 3,46 (m, 6H), 3,28 až 3,20 (m, 2H),

2,91	(s, 3H),	2,88	až	2,72	(m,	2H) ,	2,70 až	2,52	(m, 2H) ,
2,51	(S, 3H),	2,42	(s,	3H) ,	2,	26 až	2,08 (m,	2H) ,	1,82 až
1,10	(m, 15H) ,	1,02	až	0,86	(m,	5H) .

Příklad 73(9) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

573

TLC: Rf 0,53 chloroform ku methanolu = 10:1) ;

NMR (CD₃OD) : δ 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,25 až 7,14 (m, 4H) , 4,37 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,72 (m, 2H) , 3,54 až 3,36 (m, 4H) , 2,80 (s, 3H) , 2,52 až 2,36 (m, 2H) , 2,26 až

2,10 (m, 2H), 1,80 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 73 (10) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid

HO

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

574

NMR	(CD3OD): δ 8,01	(d, J =	8,7 Hz,	2H) , 7	, 60	(d,
J = 8	,7 Hz, 2H), 4,30	(s, 2H) , 4	,05 (dd,	J = 7,5,	4,2	Hz,
1H) ,	3,92 až 3,68 (m,	4H), 3,66	až 3,42	(m, 6H) ,	2,70	v az
2,50	(m, 2H), 2,45 (s,	3H), 2,40	(s, 3H),	2,28 až	2,08	(m,
2H) ,	1,82 až 1,10 (m, 1	-5H) , 1,02	až 0,84	(m, 5H).

Příklad 73(11) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD)	: δ	7,89	(d,	J	= 9,0 Hz,	2H), 7,58	(d,
J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,16	(d,	J	= 8,7 Hz,	2H), 7,08	(d,
J = 9,0 Hz,	2H) , 4	,37 (s	, 2H)	/	4,04 (dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
1H), 3,90 až	; 3,70	(m, 2H)	, 3,	70	(t, J = 6,	0 Hz, 2H) , 3	, 58
až 3,46 (m,	2H) , 3	,50 (t,	J =	6,	0 Hz, 2H),	3,42 až 3,34	(m,

2H) , 2,44 až 2,30 (m, 2H) , 2,30 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až

1,12 (m, 15H), 1,02 až 0,84 (m, 5H).

• · · «

01-2091-03-Ma (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

575

Příklad 73(12)

TLC: Rf 0,25 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) : δ	7,59	(d,	J = 8,7 Hz,	2H)	, 7,59		(d,
J = 8,7 Hz, 2H),	7,16 (d,	J = 8,7 Hz,	2H)	, 7,10		(d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4	,37	(s, 2H) , 4,05 (dd,	J =	7,5, 4,	8	Hz,
1H) , 3,90 až 3,74	(m,	2H) ,	3,62 až 3,36	(m,	8H), 2,	48	až
2,08 (m, 4H), 2,04	až	1,08	(m, 19H), 0,96	(t,	J = 7,	2	Hz,
3H), 1,04 až 0,84	(m, 2H).

Příklad 73(13) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) :	δ 8,03	(d, J =	8,7	' Hz,	2H) , 7	,70	(d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,31	(s, 2H), 4,05	(dd,	J = 7,8,	4,8	Hz,
1H), 3,92 až	3,72 (m,	2H), 3,68	v az	3,58	(m, 2H) ,	3,56	až
3,44 (m, 2H),	3,06 (m,	1H), 2,68	až	2,50	(m, 2H),	2,47	(s,
3H) , 2,41 (s,	3H), 2,38 až 2,08	(m,	2H) ,	1,82 až	1,06	(m,
25H), 1,02 až	0,86 (m,	5H) .

Příklad 73(14) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ch₃o

• 2HCI

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);

577

NMR	(CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,4 Hz,	2H), 7,74	(d,
J =	8,4 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,05 (dd,	J = 7,8, 4,	8 Hz,
1H) ,	3,92 až 3,72 (m, 2H), 3,68 až 3,58	(m, 2H), 3,	56 až
3,46	(m, 4H), 3,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3	,26 (s, 3H) ,	2 ,98
(t,	J = 6,9 Hz, 2H) , 2,72 až 2,56 (m, 2H) , 2,48 (s,	3H) ,
2,43	(s, 3H) , 2,26 až 2,08 (m, 2H) , 1,82	až 1,10 (m,	15H) ,

1,02 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 73(15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

H₃C—s //

CH,

Y //

Γ~\) j v lil,

HCI

TLC: Rf 0,15 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,85	(d, J = 8,7 Hz,	2H) , 7	,81	(d,
J = 8	,7 Hz, 2:	Η), 4,47	(s, 2H) , 4,05 (dd,	J = 7,2,	4,8	Hz,
1H) ,	3,94 až	3,76 (m,	2H), 3,58 až 3,36	(m, 4H),	2,83	(s,
3H) ,	2,54 až	2,34 (m,	2H), 2,18 až 2,06	(m, 2H) ,	1,82	až
1,10	(m, 15H)	, 0,96 (t	, J = 7,5 Hz, 3H),	1,06 až	0,86	(m,

2H) .

01-2091-03-Ma • a · · · · * ((3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ·* ····

578

Příklad 73(16)

TLC:	Rf 0,61 (chlorofo	>rm ku
NMR	(CD3OD): δ 4,28 (s	, 2H) ,
(dd,	J = 7,5, 4,5 Hz,	1H) ,
3,38	(m, 4H), 2,62 až	2,32
3H) ,	2,28 až 2,08 (m,	2H) ,
J =	7,2 Hz, 6H), 1,06	až 0,

methanolu = 10:1);

4,13 (t, J =	7,2 Hz,	2H) , 4	, 05
3,88 až 3,72	(m, 2H)	, 3,60	v az
(m, 2H), 2,46	(s, 3H),	2,42	(s,
1,94 až 1,08	(m, 17H),	0,96	(t,

(m, 2H).

Příklad 73(17) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · ·· ····

TLC:	Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 4,34 až 4,20 (m, 4H) , 4,	04	(dd,	J = 7,8,
4,8 :	Hz, ÍH),	3,88 až 3,70	(m, 2H), 3,62	až	3,46	(m, 4H) ,
2,72	až 2,54	(m, 2H), 2,52	(s, 3H), 2,48	(s	, 3H)	, 2,24 až
2,06	(m, 2H),	1,82 až 1,08	(m, 18H), 1,02	až	0,86	(m, 5H).

Příklad 73(18) (3 5)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

580

NMR (CD₃OD): δ 5,02 až 4,82 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,90 až 3,70 (m, 2H), 3,64 až 3,48 (m, 4H), 2,80 až 2,60 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,36 až 1,08 (m, 25H), 1,04 až 0,84 (m, 5H).

Příklad 73 (19) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

N.

TLC: Rf 0,20 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);

NMR (CD3OD):δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,10 až 4,00 (m, 3H) , 4,00 až 3,00 (m, 16H) , 2,65 až 2,10 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) ,

2,05 až 1,95 (m, 2H), 1,85 až 1,15 (m, 15H), 1,10 až 0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma • · · (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

581

Příklad 73 (20)

TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD) :	δ	7,90	(d, J	= 8,4 Hz, 2H) ,	7,84	(d,
J = 8,4 Hz,	2H) ,	4,48	(s,	2H), 4,04	(dd,	J =	7,5,
4,5 Hz,1H), 3	,94	až 3,76 (m,	2H), 3,56 až	3,36	(m,	4H) ,
2,71 (s, 6H),	2,56 až 2,	36 (m,	2H), 2,28 až	2,06	(m,	2H) ,
1,83 až 1,10	(m,	15H) ,	1,08	až 0,85 (m,	2H) ,	0,95	(t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 73(21) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · ·

582

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,92 až 3,73 (m, 2H), 3,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,55 až 3,34 (m, 4H), 3,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 až 2,36 (m, 2H) , 2,27 až 2,07 (m, 2H) , 2,06 až 1,84 (m, 4H) , 1,83 až 1,10 (m, 15H) , 1,06 až 0,83 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Příklad 73(22) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(N, N-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);

583

(CD3OD) : δ 7,70 až 7,62 (m, 4H) ,	7,22	(d, J = 9,0 Hz,
7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,36	(s,	2H) , 4,03 (dd,
7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 3,70 (m,	2H) ,	3,52 až 3,40 (m,

4H) , 3,30 (s, 6H) , 2,62 až 2,44 (m, 2H) , 2,24 až 2,06 (m, 2H), 1,80 až 1,14 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 73 (23) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,91	(d, J = 8,1 Hz,	2H)	, 7	, 68	(d,
J = 8	,1 Hz, 2H), 4,42	(s, 2H) , 4,03 (dd,	J =	7,5,	4,	5 Hz,
1H) ,	3,90 až 3,72 (m,	3H), 3,52 až 3,36	(m,	4H) ,	2,	56 až
2,38	(m, 2H), 2,24 až	2,06 (m, 2H), 2,00	SZ 1 az 1,	,10 (	m,	25H) ,
1,04	až 0,86 (m, 5H).

01-2091-03-Ma

584

Příklad 73(24) (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,64 (d,

J = 8	,7	Hz,	2H) ,	4,31	(S, 2H),	4,05	(m, 1H), 3,94	(s, 3H),
3,94	až	3,45	' (m,	6H) ,	2,70	v az	2,50	(m, 2H), 2,46	(s, 3H),
2,41	(s,	3H)	, 2,	30 až	2,10	(m,	2H) ,	1,85 až 1,10	(m, 15H) ,
1,10	až	0,90	(m,	2H) ,	0,95	(t,	J = 6	,9 Hz, 3H).

Příklad 73(25) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

585

TLC: Rf 0,18 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, IH) , 3,92 až 3,74 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 10H) , 3,35 (s,

3H) , 2,54 až 2,36 (m, 2H) , 2,28 až 2,06 (m, 2H) , 1,94 až 1,08 (m, 15H) , 1,04 až 0,84 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .

Příklad 73 (26) (35) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4- (TY-methyl-N- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) aminokarbonyl) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

586

TLC: Rf 0,27 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : Ó	8,81	(m,	IH) ,	8,	59 (m,	IH) ,	8,16	až	7,94	(m,
2H) ,	7,71 (d,	J =	7,8	Hz,	2H)	, 7,42	(d,	J = 7	,8	Hz,	2H) ,
4,40	(S, 2H),	4,06	až	3,70	(m,	5H) ,	3,60	až 3,	36	(m,	6H) ,
3,09	(s, 3H),	2,72	až	2,42	(m,	2H) ,	2,26	až 2,	02	(m,	2H) ,
1,84	až 1,14	(m,	15H)	. 1,	, 06	až 0,	84 (m	., 2H)	Z	0,95	(t,

J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 73 (27) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((4-methoxyfenyl ) methylaminokarbonyl ) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

587

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu

10:1) ;

NMR (CD3OD)	: δ	7,96 (d,	J = 9,0 Hz,	2H) ,	7,69	(d,
J = 9,0 Hz,	2H) ,	7,28 (d	, J = 9,0 Hz,	2H) ,	6,88	(d,
J = 9,0 Hz,	2H) ,	4,52 (s,	2H) , 4,43 (s,	2H) ,	4,04	(dd,
J = 7,5, 4,5	Hz,	1H) , 3,92	až 3,78 (m, 2H), 3,77 (s,	3H) ,
3,56 až 3,36	(m,	4H), 2,52 až 2,34 (m, 2H)	, 2,26	až 2,	06 (m
2H), 1,82 až	1,10 (m, 15H),	1,06 až 0,84	(m, 2H)	, 0,95 (t,
J = 7,2 Hz,	3H) .

Příklad 73 (28) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

588

TLC:	Rf 0,54 (chloroform ku meth,	anolu	= 10:	:1) ;
NMR	(CD3OD) : δ 8,04 (d, J	= 9,0	Hz,	2H)	, 7,63		(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J	= 9,0 Hz,	2H)	, 7,08		(d,
J =	9,0 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) ,	4,05	(dd,	J =	7,5, 4,	5	Hz,
1H) ,	3,90 (s, 3H), 3,88 až 3,72	(m,	2H) ,	3,58	až 3,3	8	(m,
4H) ,	2,58 až 2,38 (m, 2H), 2,28 až	2,08	(m,	2H), 1,	84	až
1,08	(m, 15H) , 1,06 až 0,86 (m,	2H) ,	0,96	• (t,	J = 7,	2	Hz,
3H) .

Příklad 73 (29) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

01-2091-03-Ma

589

TLC: Rf 0,40 (chloroform ku	methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD)	: δ 7,42	(d	, J = 9,0	Hz,	2H), 7,12	(d,
J = 9,0 Hz,	2H), 4,33	(s,	2H), 4,06	(dd,	J = 7,5, 4,5	Hz,
1H), 3,96 až	; 3,76 (m,	2H) ,	3,88 (s,	3H) ,	3,68 až 3,40	(m,

4H), 2,68 až 2,48 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,32 až 2,08 (m, 2H) , 1,84 až 1,12 (m, 15H) , 1,06 až 0,84 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 73 (30) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,58 (m, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 3,42 (m, 8H), 3,32 až 3,20 (m 2H) , 2,93 (s, 3H) , 2,70 až 2,50 (m, 2H), 2,50 až 2,26 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 až 2,04 (m, 4H), 1,82 až 1,06 (m, 15H) , 1,02 až 0,86 (m, 5H).

• · · ·

01-2091-03-Ma

590

Příklad 73 (31) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,44 (m, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,92 až 3,68 (m, 4H), 3,60 až 3,40 (m 4H), 3,02 až 2,90 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 2,60 až 2,40 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,26 až 1,96 (m, 6H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 73(32) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(N, N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

591

TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu ku

28% vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 8,02	(d,	J = 8,7 Hz,	2H) , 7,74 (d,
J = 8	,7 Hz, 2H), 4,30	(s, 2H) , 4,04 (dd,	J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) ,	3,94 až 3,73 (m,	2H) ,	3,66 až 3,56	(m, 2H) , 3,54 až
3,43	(m, 2H), 3,27 až	3,18	(m, 2H), 3,05	až 2,97 (m, 2H) ,
2,89	(s, 6H), 2,68 až	2,51	(m, 2H) , 2,48	(s, 3H), 2,40 (s,
3H) ,	2,28 až 2,08 (m,	2H) ,	2,00 až 1,88	(m, 2H) , 1,84 až
1,10	(m, 15H) , 1,04 až	0,88	(m, 5H) .

Příklad 73 (33) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N-methyl-N- (2-(Ν',N'-dimethylamino)ethyl)aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

592

TLC:	Rf 0,32	(chloroform	ku methanolu	ku 2 8%	vodnému
roztoku amoniaku = 100:10:1)	Z
NMR	(CD3OD) :	δ 8,04 (d,	J = 8,7 Hz,	2H) , 7	,82 (d,
J = 8	,7 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,04 (dd,	J = 7,5,	4,5 Hz,
1H) ,	3,94 až	3,74 (m, 2H) ,	3,67 až 3,56	(m, 2H) ,	3,55 až
3,45	(m, 2H) ,	3,42 (s, 4H)	, 3,01 (s, 6H)	, 2,85	(s, 3H) ,
2,72	až 2,53	(m, 2H), 2,50	(s, 3H), 2,41	(s, 3H),	2,27 až
2,08	(m, 2H),	1,84 až 1,11 (	m, 15H), 1,06 až 0,84 (	m, 5H).

Příklad 73 (34) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(piperidin1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · · · · · I

01-2091-03-Ma

593

TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);

2H) , 7,50 (d,

J = 7,5, 4,8 Hz, (m, 6H) , 2,57 až až 1,10 (m, 21H) ,

3H) .

(CD₃OD) : δ 7,68 (d, J = 8,1 Hz,

8,1 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,04 (dd, 3,92 až 3,65 (m, 4H), 3,56 až 3,30 (m, 2H), 2,26 až 2,07 (m, 2H), 1,83 až 0,83 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz,

NMR

J = 1H) , 2,36 1,06

Příklad 73 (35) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

594

NMR	(CD3OD):	δ 7,69 (d, J = 8,1 Hz,	2H) , 7	, 55	(d,
J = 8	,1 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,04 (dd,	J = 7,5,	4,	5 Hz,
1H) ,	3,91 až	3,55 (m, 8H), 3,55 až 3,30	(m, 6H) ,	2,	57 až
2,37	(m, 2H),	2,27 až 2,05 (m, 2H), 1,83	až 1,08 (	m,	15H) ,
1,06	až 0,83	(m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz	, 3H) .

Příklad 73(36) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-((N,N-dimethylamino)methyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

CH₃ / ³

TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,16 až 7,10 (m, 4H), 4,35 (s, 2H) , 4,31

(s, 2H) , 4,04 (dd,	J	=7,5, 4,5 Hz, 1H),	3,86 až	3,70	(m,
2H), 3,	52 až 3,38	(m,	4H), 2,86	(s, 6H) ,	2,62 až	2,46	(m,
2H), 2,	26 až 2,06	(m,	2H), 1,82	až 1,12	(m, 15H),	1,06 až

0,88 (m, 5H).

01-2091-03-Ma

595

Příklad 73 (37) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,13 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	δ	8,00	(d, J =	8,7 Hz, 2H), 7,61	(d,
J = 8	,7 Hz, 2:	Η) , 4	,33	(s, 2H) , 4	:, 06	(dd, J = 7,8, 4,8	Hz,
1H) ,	3,94 až	3,76	(m,	2H), 3,66	až	3,56 (m, 2H), 3,52	až
3,40	(m, 2H),	2,95	(s,	3H), 2,62	až	2,38 (m, 2H), 2,50	(s,
3H) ,	2,42 (s,	3H) ,	2,3	2 až 2,10	(m,	2H), 1,84 až 1,18	(m,
15H) ,	1,06 až	0,84	(m,	2H) , 0,97	(t,	J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 73 (38) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · · ·

01-2091-03-Ma

596

TLC: Rf 0,38 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR (CD₃OD): δ 4,25 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, IH), 3,88 až 3,73 (m, 2H), 3,59 až 3,50 (m, 2H), 3,47 až 3,42 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,57 až 2,45 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,23 až 2,10 (m, 2H) , 1,80 až 1,15 (m, 24H) , 1,02 až 0,92 (m,

5H) .

Příklad 73 (39) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

01-2091-03-Ma

597

NMR	(cd3	OD) :	δ 7,39 až	7,29	(m,	5H) ,	5,14 (S,	2H), 4,52	(m,
1H) ,	4,3	3 až	4,29 (m,	2H) , ‘	1,25	(s,	2H), 4,04	(dd, J =	7,8,
4,8	Hz,	1H) ,	3,87 až	3,72	(m,	2H) ,	3,55 až	3,42 (m,	4H) ,
3,10	až	2,98	(m, 2H),	2,60	sz az	2,43	(m, 5H) ,	2,36 (s,	3H) ,
2,23	až	1,95	(m, 6H) ,	1,80	až	1,15	(m, 15H)	, 1,02 až	0,92

(m, 5H).

Příklad 73 (40) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR	(CD3OD)	: δ	7,34	(d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,31	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	6,95	(d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	6,94	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,57	(s, 2H) , 4,00 (dd,	J =	7,5,
4,5	Hz,1H),	3,55	(s, 2H)	, 3,47 až 3,38 (m, 2H) ,	, 2,93 až
2,74	(m, 4H)	, 2,24 až 2,	04 (m, 2H), 2,00 až 1,83	(m,	2H) ,
1,83	až 1,08 (m,	15H) ,	1,05 až 0,84 (m, 2H) ,	0,95	(t,

J = 7,5 Hz, 3H) .

01-2091-03-Ma • · · · (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((methoxykarbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan

598

Příklad 73 (41)

NMR (CDC1₃) : δ 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,43 (d,

J = 8,1 Hz, 2H) , 6,71 (t, J = 4,8 Hz, ÍH) , 6,32 (brs, ÍH) , 4,26 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,00 (m, ÍH) , 3,81 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 3,54 až 3,28 (m, 2H), 3,06 až 2,72 (m, 8H) , 2,26 až 1,10 (m, 15H), 1,06 až 0,82 (m, 2H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz,

3H) .

Příklad 74 (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma * 4 • ·

4 4 4 • 4 4 • e « 4 • 4 4

4 « 4

4

4 4 4 4

599

Stejným postupem jako v příkladu 71 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 73(41) namísto sloučeniny připravené v příkladu 70(42) se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,36 (butanol ku kyselině octové ku vodě = 4:2:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,70 (d,

J = 8,1 Hz, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,2, 4,5 Hz, 1H), 3,94 až 3,74 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m 4H) , 2,56 až 2,34 (m, 2H) , 2,30 až 2,06 (m, 2H) , 1,84 až 1,16 (m, 15H) , 1,06 až 0,86 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Příklad 75 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid •A AAAA

01-2091-03-Ma • AA A AA •AA A AAA A »

AAA A A A

A AAAA A AAA

A A · · A

AAA AA AAAAAAA

600

Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(3) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-fenyloxybenzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,46 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : 5 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 až 7,37 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,07 až 7,01 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3,60 až

3,05 (m, 5H) , 2,55 až 1,90 (m, 6H) , 1,90 až 1,60 (m, 5H) , 1,60 až 1,10 (m, 6H) , 1,10 až 0,90 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(1) až 75(71)

Stejným postupem jako v příkladu 75 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-fenyloxybenzaldehydu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

601

Příklad 75(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,4 Hz,

1H) , 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,

4,38 (s, 2H), 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,77 (m, 1H) , 3,60 až 3,05 (m, 5H) , 2,55 až 1,90 (m, 6H) , 1,90 až 1,60 (m, 5H), 1,60 až 1,10 (m, 6H), 1,10 až 0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

602

TLC:	: Rf	0,48	(chloroform ku me	thanolu	= 9:1) ;
NMR	(CD	i3OD) :	δ 7,54 až 7,	48	(m, 2H)	, 7,14	(dd, J =	9,6,
8,1	Hz,	2H) ,	7,09 až 7,02	(m,	4H) , 4	,33 (s.	2H), 4,15	(d,
J =	2,1	Hz,	1H), 4,00 (m,	1H)	, 3,73	(m, 1H) ,	3,57 až	3,40
(m,	3H)	, 3,3	13 až 3,08 (m,	2H)	, 2,54	až 1,88	(m, 6H) ,	1,82

až 1,63 (m, 5H) , 1,48 až 1,12 (m, 6H), 1,03 až 0,85 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(3) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl • · • · · • · • ·

01-2091-03-Ma

603

TLC:	Rf	0,50	(chloroform ku	methanolu =	= 9:1) ;
NMR	(CD	3OD) :	δ 7,58 až 7,5!	1 (m, 2H) ,	7,38 (d	, J = 9,3 Hz,
2H) ,	7,	09 (fc	»rd, J = 8,4 Hz,	2H), 7,02	(d, J =	9,3 Hz, 2H) ,
4,34	(s	, 2H)	, 4,15 (d, J =	2,1 Hz, 1H)	, 3,99	(m, 1H), 3,73
(m,	1H)	, 3,5	>8 až 3,40 (m,	3H), 3,32 a	ž 3,09	(m, 2H), 2,53
až 1	,89	(m,	6H) , 1,81 až 1,	62 (m, 5H) ,	1,48 až	1,13 (m, 6H)
1,03	až	0,82	(m, 2H), 0,95	(t, J = 7,2	Hz, 3H)

Příklad 75(4) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 9:1) ;

NMR	(CD3OD) : δ 7,74	(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,64 až	7,58	(m,
2H) ,	7,21 (d, J =	8,4	Hz,	2H) , 7,13 (d, J =	9,0	Hz,	2H) ,
4,38	(s, 2H), 4,16	(d,	J =	2,1 Hz, 1H), 4,02	(m,	1H) ,	3,77
(m,	1H) , 3,57 až 3,	43	(m,	3H), 3,33 až 3,08	(m,	2H) ,	2,54

až 1,90 (m, 6H), 1,80 až 1,63 (m, 5H), 1,48 až 1,13 (m, 6H), 1,03 až 0,82 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

• · · · · ·

01-2091-03-Ma

604

Příklad 75(5) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR	(CD3OD)	: δ	7,53	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,29	(d,
J = 8	,7	Hz,	2H)	, 7,06	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,03	(d,
J = 8	,7	Hz,	2H) ,	4,33	(s, 2H), 4,15 (d,	J = 1,8	Hz,	1H) ,
3,98	(m,	1H)	, 3,	73 (m,	1H), 3,58 až 3,40	(m, 3H)	. 3,	32 až
3,03	(m,	2H)	, 2,	95 (s,	3H), 2,52 až 2,24	(m, 3H)	, 2,	17 až
1,88	(m,	3H)	, i,	80 až :	1,62 (m, 5H), 1,48	až 1,08	(m,	6H) ,
1,03	až	0,82	(m,	2H) , 0	,95 (t, J = 7,2 Hz,	3H) .

Příklad 75(6) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · • ·

01-2091-03-Ma

605

TLC: Rf 0,21 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 8,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,08	(m, 1H) ,	7,82
(d,	J = 9,0	Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 9,0 Hz,	2H) , 7,28	(d,
J =	9,0 Hz,	2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,10 (d, J :	= 2,1 Hz,	1H) ,
4,01	(m, 1H)	, 3,75 (m, 1H), 3,60 až 3,20 (m,	5H), 2,73	(s,
3H) ,	2,70 až 2,35 (m, 3H) , 2,20 až 1,90 (m,	3H) , 1,90 až
1,60	(m, 5H)	, 1,50 až 1,15 (m, 6H) , 1,10 až	0,90 (m,	2H) ,
0,95	(t, J =	7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(7) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(1-methylethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

• HCl

01-2091-03-Ma

606

TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, IH) , 3,98 (m, IH) , 3,72 (m, IH) , 3,60 až 3,05 (m, 5H) , 2,95

(kvint,	J = 6,9 Hz, IH) , 2,50 až	1,90	(m,	6H) ,	1,85 až 1,60
(m, 5H)	, 1,50 až 1,10 (m, 6H) ,	1,25	(d,	J =	6,9 Hz, 6H) ,
1,10 až	0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J	= 6,9	Hz,	3H)

Příklad 75(8) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf	0,32	(chloroform ku methanolu	= 9:	1) ;
NMR (CD3OD)	: δ	7,74 (d, J = 9,0	Hz,	2H)	, 7,61	(d,
J = 9,0	Hz,	2H) ,	7,22 (d, J = 9,0	Hz,	2H)	, 7,17	(d,
J = 9,0	Hz,	2H) ,	4,36 (s, 2H), 4,16	(d,	J =	2,1 Hz,	IH) ,

4,00	(dt,	J =	3,6,	12,6 Hz,	IH) ,	3,75 (dt,	, J	=3,6, 12,6	Hz,
IH) ,	3,58	až	3,42	(m, 3H) ,	3,32	až 3,13	(m,	2H), 2,80	(s,
3H) ,	2,54	v az	2,25	(m, 3H) ,	2,17	až 1,88	(m,	3H), 1,80	až

01-2091-03-Ma • ·

607

1,63 (m, 5H) , 1,49 až 1,13 (m, 6H) , 1,02 až 0,82 (m, 2H) ,

0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(9) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,43 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR	(CD3OD) : δ	7,45	(d,	J =	9,0 Hz, 2H) ,	7,06	(d,
J =	9,0 Hz,	2H) ,	4,63	(m,	1H) ,	4,28 (s, 2H),	4,15	(d,
J =	2,0 Hz,	1H) ,	4,01	až 3,	90 (m,	3H) , 3,72 (m,	1H) ,	3,63
až	3,53 (m,	2H)	, 3,50 až	3,41	(m, 3H) , 3,27	(m,	1H) ,
3,15( m, 1H)	, 2,	50 až	1,91	(m, 8H), 1,68 až 1,65	(m,	7H) ,

1,39 až 1,15 (m, 6H), 1,01 až 0,87 (m, 5H).

Příklad 75(10) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-fenylkarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

608

TLC: Rf 0,75 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,81 až 7,72 (m,

4H) ,	7,67 (t,	J = 7,5	Hz,	1H) ,	, 7,54 (t, J =	7,5 Hz,	2H) ,
4,48	(s, 2H) ,	4,16 (d,	J =	= 2,0	Hz, 1H), 4,07	(m, 1H) ,	3,81
(m,	1H) , 3,53	až 3,47	(m,	3H) ,	3,33 až 3,17	(m, 2H),	2,51

až 2,31 (m, 3H), 2,17 až 1,92 (m, 3H), 1,76 až 1,70 (m, 5H) 1,40 až 1,15 (m, 6H), 1,01 až 0,87 (m, 5H).

Příklad 75(11) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCI

01-2091-03-Ma

609

TLC:	Rf 0,57	(ethylacetát ku metha	nolu = 4:1);
NMR	(CD3OD) :	δ 7,53 (d, J =	8,0 Hz, 2H) ,	7,48	(d,
J =	8,0 Hz, 2	Η) , 7,39 až 7,20 (m,	5H) , 5,81 (s,	1H) ,	4,33
(s,	2H), 4,14	(d, J = 2,0 Hz, 1H)	, 4,00 (m, 1H)	, 3,74	(m,
1H) ,	3,45 až	3,41 (m, 3H) , 3,26	(m, 1H) , 3,10	(m, 1	Η) ,
2,48	až 1,91	( m, 6H) , 1,80 až 1,	60 (m, 5H), 1,	44 až	1,14

(m, 6H), 1,00 až 0,86 (m, 5H).

Příklad 75(12) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,49	(chloroform ku	methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ	7,95 (d,	J	= 8,7	Hz,	2H) ,	7,79	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,31 (s,	2H) ,	4,17	(d,	J = 2,1	Hz,	1H) ,
4,04	(m, 1H)	, 3,	79 (m, 1H),	3,	75 až	3,67	(m, 4H)	, 3,	64 až
3,49	(m, 3H)	, 3,	35 až 3,18	(m,	2H) ,	3,05	až 2,97	(m,	4H) ,
2,66	až 2,34	(m,	3H), 2,49	(s,	3H) ,	2,40	(s, 3H)	, 2,	20 až

01-2091-03-Ma • · ·

I · · · ·

610

1,87 (m, 3H) , 1,84 až 1,60 (m, 5H) , 1,52 až 1,10 (m, 6H) ,

1,05 až 0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(13) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,63 až 3,53 (m, 3H), 3,34 až

3,23 (m, 2H) , 2,59 až 2,34 (m, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 2,46 (s,

3H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,05 až 1,93 (m, 2H), 1,77 až 1,66 (m, 5H), 1,45 až 1,17 (m, 6H), 1,01 až 0,88 (m, 5H)

Přiklad 75(14) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N-methyl-N-(2-hydroxy01-2091-03-Ma • · · • ·

611 ethyl)aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ	7,98	(d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,75	(d,
J =	8,7 Hz, 2H) ,	4,31	(s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,0	Hz,	1H) ,
4,04	(m, 1H), 3,78 (m,	1H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz,	2H) ,	3,64
až 3	,50 (m, 3H),	3,38 až 3,24 (m, 2H), 3,19 (t, J	= 5,	7 Hz,
2H) ,	2,87 (s, 3H)	, 2,60	až 2,34 (m, 3H), 2,47 (s,	3H) ,	2,40
(s,	3H), 2,20 až	1,88	(m, 3H), 1,82 až 1,60 (m,	5H) ,	1,50

až 1,12 (m, 6H), 1,04 až 0,82 (m, 5H).

Příklad 75 (15) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl )- 1 , 4 , 9 -triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

99·9

612

TLC: Rf 0,40 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR	(CD3OD): δ 8,51 (d, J = 4,5 Hz, IH),	8,01 (m, IH),	7,80
(d,	J = 8,0Hz, IH) , 7,41 (m, IH) , 4,32	(s, 2H), 4,16	(d,
J =	2,0 Hz, IH) , 4,05 (m, IH) , 3,80 (m,	IH), 3,60 až	3,49
(m,	3H), 3,33 až 3,10 (m, 2H), 2,67 (s,	3H ), 2,53 až	2,35
(m,	3H), 2,41 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2,	05 až 1,93 (m,	2H) ,

1,80 až 1,65 (m, 5H), 1,50 až 1,15 (m, 6H), 1,01 až 0,88 (m 5H).

Příklad 75 (16) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI ····

01-2091-03-Ma • · ·

TLC: Rf 0,34 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

613

NMR (CD3OD) : δ	4,32	(m,	1H) ,	4,27 (s, 2H), 4,15	(d,
J = 2,0 Hz, 1H),	4,00	(m,	1H) ,	3,73 (m, 1H) , 3,60 až	3,50
(m, 3H), 3,37 až	3,20	(m,	2H) ,	2,58 až 2,40 (m, 9H),	2,13
až 1,70 (m, 15H)	, 1,58	až	1,15	(m, 9H) , 1,01 až 0,88	(m,

5H)

Příklad 75(17) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf	0,28	(chloroform ku	methanolu	=	10	:1) ;
NMR	(CD3OD):	δ 4,27 (s, 2H),	4,15 (d,	J	=	2,1	Hz,	1H), 3,98
(m,	1H) ,	3,85 (s, 3H), 3,73	(m, 1H) ,	3,	62	až	3,56	(m, 3H),
3,40	až	3,20	(m, 2H), 2,60	(m, 1H) ,	2,	50	až	2,36	(m, 2H) ,
2,45	(s,	3H)	, 2,41 (s, 3H),	2,16 až	1,	88	(m,	3H)	, 1,84 až
1,60	(m,	5H)	, 1,50 až 1,10	(m, 6H) ,	1,	04	sz az	0,80	(m, 2H),
0,95	(t,	J =	7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(Ν, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

614

Příklad 75(18)

TLC: Rf 0,19 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,62	(d	, J =	9,0	Hz,	2H)	Z	7,58	(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 4,32	(s,	2H) , 4	,17	(d,	J =	2,0	Hz,	1H) ,
4,05	(m, 1H) , 3,80 (m,	1H)	, 3,60	až	3,53	(m,	3H)	, 3,33 až
3,27	(m, 2H), 3,13 (s,	3H) ,	3,04 (	s,	3H) ,	2,53	v az	2,35	( m,
3H) ,	2,42 (s, 3H), 2,39	(s,	3H) , 2	,17	(m,	1H) ,	2,05 až	1,92
(m,	2H), 1,77 až 1,65	(m,	5H) , 1,	39	až 1	,15	(m,	6H) ,	1,01
až 0	,88 (m, 5H).

Příklad 75 (19) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N, N-bismethylsulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

615

TLC: Rf 0,47 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,69	(d,	J =	; 8,4	Hz,	2H) , 7,60 (d,
J =	8,4 Hz, 2H) , 4,42	(s,	2H) ,	4,16	(d,	J = 2,1 Hz, 1H),
4,06	(m, 1H) , 3,80 (m,	1H) ,	3,60	až :	3,10	(m, 5H), 3,46 (s,
6H) ,	2,55 až 1,90 (m,	6H) ,	1,90	až	1,60	(m, 5H) , 1,50 až
1,10	(m, 6H) , 1,10 až	0,90	(m,	2H) ,	0,9	5 (t, J = 6,9 Hz,

3H) .

Příklad 75(20) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • ·

01-2091-03-Ma

616

TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR	(CD3OD) : δ	7,	48 až	7,38 (m,	4H) ,	4,30	(s,	2H) ,	4,17	(d,
J =	2,1 Hz, 1H),	4,03	(m, 1H) ,	3,78	(m,	1H) ,	3,62	až	3,49
(m,	3H), 3,37	až	3,21	(m, 2H) ,	3,04	(s,	3H) ,	2,62	až	2,35
(m,	3H), 2,40	(s	, 3H) ,	2,38 (s,	3H) ,	2,18 až	1,90	(m,	3H) ,

1,83 až 1,63 (m, 5H), 1,48 až 1,13 (m, 6H), 1,03 až 0,82 (m,

2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75 (21) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(Ν, N-dimethylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

617

TLC:	Rf 0,36	(chloroform ku	methanolu = 9:	1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 7,96 (d,	J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,77	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) , 4,32 (s,	2H) , 4,17 (d,	J = 2,1	Hz, ÍH),
4,05	(m, ÍH)	, 3,79 (m, ÍH),	3,63 až 3,48	(m, 3H)	, 3,34	až
3,15	(m, 2H)	, 2,74 (s, 6H),	2,58 až 2,32	(m, 3H),	2,47	(s,
3H) ,	2,40 (s	, 3H) , 2,21 až	1,90 (m, 3H),	1,82 až	1,62	(m,
5H) ,	1,48 až	1,13 (m, 6H),	1,03 až 0,82	(m, 2H) ,	0,96	(t,

J = 7,2 Hz, 3H)

Příklad 75(22) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

618

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,59 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,65 až 3,47 (m, 3H), 3,62 (t,

J = 6,6 Hz, 2H) , 3,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,33 až 3,18 (m, 2H), 2,60 až 2,32 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,20 až 1,87 (m, 7H) , 1,82 až 1,62 (m, 5H) , 1,48 až 1,13 (m, 6H) , 1,03 až 0,82 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75 (23) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

619

O

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR	(CD;	(OD) :	: δ 7,	65 až	7,5’	7 (m, 4H), 4,31 (s,	2H)	, 4,17 (d,
J =	2,4	Hz,	1H) ,	4,04	(m,	1H), 3,85 až 3,46	(m,	12H), 3,34
až	3,17	(m,	2H) ,	2,60	až	2,32 (m, 3H), 2,43	(s,	3H), 2,39
(s,	3H)	, 2,	20 až	1,90	(m,	3H), 1,82 až 1,62	(m,	5H), 1,48
až	1,13	(m,	6H) ,	1,03	až 0	,82 (m, 2H), 0,96	(t, J	’ = 7,2 Hz,

3H) .

Příklad 75 (24) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-aminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,40 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);

620

NMR	(CD3OD)	: δ	7,99	(d	, J = 8,4	Hz,	2H) , 7,70 (d,
J = 8	,4 Hz,	2H) ,	4,44	(s,	2H), 4,16	(d,	J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,04	(m, 1H)	, 3,	78 (m,	1H)	, 3,60 až	3,38	(m, 3H), 3,30 až
3,08	(m, 2H)	, 2,	60 až :	2,24	(m, 3H) ,	2,20	až 1,86 (m, 3H),
1,82	až 1,58	(tn,	5H) , 1	,50	až 1,06 (m	, 6H)	, 1,04 až 0,80 (m

2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(25) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD)	: δ 7,90	(d, J = 8,7 Hz,	2H) , 7,57	(d,
J =	8,7 Hz,	2H), 7,16	(d, J = 8,7	Hz,	2H) , 7,07	(d,
J =	8,7 Hz,	2H), 4,36	(s, 2H) , 4,15	(d,	J = 2,1 Hz,	1H) ,
4,02	(tn, 1H)	, 3,76 (m,	1H), 3,56 až 3	,42	(m, 3H), 3,	33 až
2,99	(m, 2H)	, 2,54 až :	1,88 (m, 6H) , 1	,81	až 1,60 (m,	5H) ,
1,48	až 1,12	(m, 6H), 1	,04 až 0,81 (m,	5H)

01-2091-03-Ma • · · 9 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

621

Příklad 75 (26)

TLC:	Rf 0,28	(chloroform ku methanolu = 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	δ 7,89	(d, J = 8,7 Hz,	2H)	, 7,61	(d,
J = 8	,7 Hz,	2H), 7,17	(d, J = 8,7 Hz,	2H)	, 7,13	(d,
J = 8	/7 Hz,	2H), 4,36	(s, 2H), 4,15 (d,	J =	2,1 Hz, 1	Η) ,
4,01	(m, 1H)	, 3,75 (m,	1H) , 3,58 až 3,42	(m,	3H), 3,32	až
3,14	(m, 2H)	, 2,55 až 2	,40 (m, 2H), 2,32	(m, 1H), 2,13	(m,
1H) ,	2,07 až 1,89 (m,	2H), 1,82 až 1,60	(m,	5H), 1,50	až
1,12	(m, 6H)	, 1,06 až 0	,80 (m, 5H).

Příklad 75 (27) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(6-methylpyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

622

TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,51 (s, 1H) , .7,80 až 7,56 (m, 2H) , 7,72 (d,

J = 8,7	Hz,	2H) ,	7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,39 (s,	2H) ,
4,16 (d	, J	= 2,1	Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,78 (m, 1H),	3,62
až 3,40	(m,	3H) ,	3,36 až 3,18 (m, 2H), 2,64 až 2,30 (m,	3H) ,

2,63 (s, 3H) , 2,20 až 1,86 (m, 3H) , 1,84 až 1,58 (m, 5H) , 1,52 až 1,08 (m, 6H) , 1,04 až 0,82 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75 (28) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma «·· · ···· • · · · · · · · · · • · · · · · · • · · ·· ······· · · ··

623

TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD3OD)	: δ	7,46	(d, J = 9,0	Hz,	2H) , 6,97 (d,
J = 9,0 Hz,	2H)	, 6,88	(d, J = 9,0	Hz,	2H), 6,80 (d,
J = 9,0 Hz,	2H) ,	4,30	(s, 2H) , 4,15	(d,	J = 2,1 Hz, 1H) ,
3,98 (m, 1H)	, 3,	72 (m,	1H), 3,67 až 3	,39	(m, 3H), 3,27 (m,

1H), 3,15 (m, 1H), 2,53 až 2,35 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,18 až 1,87 (m, 3H), 1,84 až 1,60 (m, 5H), 1,51 až 1,05 (m, 6H) , 1,04 až 0,80 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(29) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI ⁰

01-2091-03-Ma (chloroform ku methanolu

624

TLC: Rf 0,25

10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,34	(d, J = 8,7	Hz,	2H)	, 6,96	(d,
J =	8,7 Hz, 2H), 4,34	(S, 2H) , 4,16	(d,	, J =	2,1 Hz,	1H) ,
4,04	(m, 1H) ,	3,79 (m,	1H), 3,65 až 3	,,50	(m,	3H), 3,32	(m,
1H) ,	3,29 (m,	1H), 2,64	(m, 1H) , 2,55	až	2,42	(m, 2H),	2,48
(s,	3H), 2,38	(s, 3H),	2,20 až 1,88	(m,	3H) ,	1,83 až	1,60
(m,	5H), 1,52	až 1,05	(m, 6H), 1,04	až	0,81	(m, 2H) ,	0,96
(t,	J = 6,9 Hz	, 3H) .

Příklad 75(30) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 8,03	(d, J = 8,7 Hz,	2H)	Z	7,71	(d,
J = 8	,7 Hz, 2H), 4,32	(s, 2H) , 4,17 (d,	J =	2,1	Hz,	1H) ,
4,06	(m, 1H) , 3,80 (m,	1H), 3,62 až 3,48	(m,	5H)	3 3 Z J z J	8 až
3,18	(m, 2H) , 3,01 (t,	J = 5,7 Hz, 2H) ,	2,58	až	2,30	(m,
3H) ,	2,46 (s , 3H) , 2,	.39 (S, 3H) , 2,20	až 1	, 88	(m,	3H) ,

• ·

01-2091-03-Ma

625

1,82 až 1,62 (m, 5H), 1,50 až 1,10 (m, 6H), 1,02 až 0,82 (m, 5H) .

Příklad 75 (31) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,75 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz, IH) ,

4,06 (m, IH) , 3,80 (m, IH) , 3,62 až 3,48 (m, 3H) , 3,38 až

3,18 (m, 6H) , 2,60 až 2,30 (m, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,39 (s,

3H) , 2,20 až 1,88 (m, 3H) , 1,82 až 1,60 (m, 9H) , 1,50 až

1,10 (m, 6H), 1,02 až 0,82 (m, 5H).

• 9 • · · ·

01-2091-03-Ma (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(5-chloro-3-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

626

Příklad 75(32)

TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD	3OD): δ	7,62 až	7,46 (m,	5H) ,	4,34 (s, 2H)	, 4,17		(d,
J =	1,8	Hz, 1H	:), 4,10	(m, 1H) ,	3,83	(m, 1H), 3,	66 až	3	,47
(m,	3H)	, 3,39	až 3,13	(m, 2H) ,	2,60	až 2,28 (m,	3H) ,	2	,44
(s,	3H)	, 2,18	(m, 1H) ,	2,09 až	1,88	(m, 2H), 1,	85 až	1	, 62
(m,	5H)	, 1,54	až 1,13	(m, 6H) ,	1,03	až 0,81 (m,	2H) ,	0	,97

(t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75 (33) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

9 • · 0 * # ···· » » · · * « · 0 V 9

9 9·9 9999 9 9

01-2091-03-Ma

627

TLC

Rf 0,50 (chloroform ku methanolu

10:1) ;

NMR (CD₃OD) : δ 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,98 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 7,02 až 6,92 (m, 4H) , 4,30 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,72 (m,

1H) ,	3,58 až	3,38	(m, 3H) ,
2,40	(m, 2H)	, 2,32	(m, 1H)
1,60	(m, 5H)	, 1,50	až 1,10
0,95	(t, J =	7,2 Hz	, 3H) .

3,30 až	3,13	(m,	2H) ,	2,55 az
2,16 až	1,86	(m,	3H) ,	1,81 až
(m, 6H) ,	1,03	až 0,80	(m, 2H) ,

Příklad 75 (34) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · · ·

628

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1(

NMR (CD₃OD): δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (m, IH), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,75 (ddd, J = 8,7, 2,1, 1,2 Hz, IH), 6,63 až 6,56 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, IH), 3,98 (m, IH), 3,77 (s, 3H), 3,75 (m, IH), 3,58 až 3,40 (m, 3H) , 3,30 až 3,11 (m, 2H) , 2,55 až 2,23 (m, 3H) , 2,17 až 1,88 (m, 3H), 1,81 až 1,59 (m, 5H), 1,50 až 1,06 (m, 6H), 1,03 až 0,80 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75 (35) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • «

629

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	δ 7,66	(d, J =	8,4 Hz,	2H), 7,55	(d,
J = 8	,4 Hz, 2	Η) , 4,41	(s, 2H) ,	4,15 (d,	J = 1,8 Hz, 1	Η) ,
4,04	(m, 1H) ,	3,78 (m,	1H), 3,59	až 3,42	(m, 3H), 3,30	až
3,10	(m, 2H),	3,11 (s,	3H), 2,99	(s, 3H),	2,53 až 2,20	(m,
3H) ,	2,14 (m,	1H), 2,0	8 až 1,88	(m, 2H) ,	1,83 až 1,60	(m,
5H) ,	1,52 až	1,10 (m,	6H), 1,06	až 0,80	(m, 2H), 0,95	(t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(36) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

01-2091-03-Ma • ·

630

TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 7,63 až 7,43 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 4,17 (d,

J = 2,1 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H), 3,64 až 3,49 (m, 3H) , 3,30 až 3,20 (m, 2H) , 2,70 až 2,30 (m, 9H) , 2,20 až 1,88 (m, 3H), 1,83 až 1,58 (m, 5H), 1,52 až 1,06 (m, 6H), 1,06 až 0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75 (37) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,48	(chloroform ku	methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD)	: δ 7,37	(d,	J = 8,7 Hz, 2H)	, 7,34 (d,
J =	8,7 Hz,	2H), 4,30	(s,	2H) , 4,17 (d, J =	2,1 Hz, 1H),
4,04	(m, 1H)	, 3,79 (m,	1H) ,	3,63 až 3,47 (m,	3H) , 3,35 až
3,06	(m, 2H)	, 2,63 až 2	,26	(m, 3H), 2,43 (s,	3H), 2,38 (s,
3H) ,	2,35 (s	, 3H), 2,16	(m,	1H), 2,09 až 1,88	(m, 2H), 1,83

až 1,60 (m, 5H), 1,55 až 1,10 (m, 6H), 1,08 až 0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

631

Příklad 75(38)

TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,50 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 2H) , 7,30 (dd,

J = 8,4, 8,4 Hz, 2H) ,	4,30 (s,	2H) ,	4,	17 (d, J = 2,	1 Hz,
1H), 4,04 (m, 1H), 3,78	(m, 1H)	, 3,63	až	3,45 (m, 3H),	3,30
až 3,12 (m, 2H), 2,61	až 2,30	(m, 3H) ,	2,37 (s, 3H),	2,36
(s, 3H), 2,16 (m, 1H) ,	2,08 až	1,88	(m,	2H), 1,82 až	1,60
(m, 5H) , 1,52 až 1,07	(m, 6H) ,	1,04	až	0,80 (m, 2H),	0,96
(t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(39) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • ·

01-2091-03-Ma

632

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 8,	36	(m, 1H)	, 8,12 (m,	1H) , 7,12 až 6,98 (m,
5H) ,	4,39 (s	, 2H	) ,	4,15 (d.	, J = 2,1	Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) ,
3,81	(S, 3H)	, 3,	74	(m, 1H)	, 3,60 až	3,42 (m, 3H), 3,30 až
3,16	(m, 2H)	, 2,	58	až 2,30	(m, 3H) ,	2,16 až 1,86 (m, 3H),
1,80	až 1,62	(m,	5H	), 1,50	až 1,10 (m, 6H), 1,02 až 0,80 (m

5H) .

Příklad 75 (40) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl

O

01-2091-03-Ma

633

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,65 (d,

J = 8,4 Hz, 2H) , 7,25 až 7,16 (m, 4H) , 4,38 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,4 Hz, ÍH) , 4,02 (m, ÍH) , 3,76 (m, ÍH) , 3,60 až 3,44 (m, 3H) , 3,30 až 3,10 (m, 2H), 3,11 (s, 3H) , 2,54 až 2,26 (m, 3H) , 2,18 až 1,88 (m, 3H), 1,82 až 1,62 (m, 5H) , 1,50 až 1,10 (m, 6H), 1,02 až 0,82 (m, 5H).

Příklad 75(41) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(2- (27,27-dimethylamino) ethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD3OD) : δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,62 (d,

J = 8,4 Hz, 2H) , 7,20 až 7,08 (m, 4H) , 3,98 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, ÍH) , 3,98 (m, ÍH) , 3,75 (m, ÍH) , 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,58 až 3,42 (m, 3H), 3,38 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,30 až 3,18 (m, 2H) , 2,98 (s, 6H) , 2,56 až 2,28 (m,

01-2091-03-Ma • ·

634

3H) , 2,18 až 1,88 (m, 3H) , 1,82 až 1,62 (m, 5H) , 1,46 až 1,14 (m, 6H), 1,02 až 0,84 (m, 5H).

Příklad 75(42) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

O

TLC: Rf 0,46	(chloroform ku methanolu	= 10:1);
NMR (CD3OD)	: δ 8,01	(d, J = 8,7	Hz,	2H)	, 7,60	(d,
J = 8,7 Hz,	2H), 4,31	(S, 2H) , 4,17	(d,	J =	2,4 Hz,	1H) ,
4,04 (m, 1H)	, 3,80 (m,	1H), 3,73 (t,	J =	6,0 Hz, 2H),	3,72
až 3,48 (m,	5H), 3,30	až 3,16 (m, 2H),	2,60	až 2,30	(m ,
3H), 2,43 (s	, 3H), 2,39	(s, 3H), 2,22	až	1,88	(m, 3H),	1,80
až 1,62 (m,	5H), 1,50 až 1,12 (m, 6H)	, 1,	06 až	0,82 (m,	5H)

Příklad 75(43) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(N,N-dimethylamino)01-2091-03-Ma

635 ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3 hydrochlorid

TLC: Rf 0,14 (chloroform ku methanolu ku

8 % vodnému roztoku amoniaku = 200:20:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H), 3,79 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,78 (m, 1H), 3,63 až 3,49 (m, 3H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,32 až 3,20 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,63 až 2,35 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 2,20 až 1,90 (m, 3H) , 1,82 až 1,63 (m, 5H) , 1,48 až 1,13 (m, 6H), 1,03 až 0,82 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Příklad 75 (44) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · · « * «

636

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR	(CD3OD):	: δ 8,07 (d	, J	= 9,0 Hz,	2H) , 7,77 (d,
J =	9,0 Hz,	2H) , 4,30 (s,	2H) ,	4,17 (d,	J = 2,4 Hz, 1H),
4,12	až 3,96	(m, 3H), 3,90	až 3,	70 (m, 4H)	, 3,62 až 3,48 (m
6H) ,	3,20 až	3,16 (m, 6H) ,	2,70	až 2,30	(m, 3H) , 2,49 (s,
3H) ,	2,41 (S	, 3H), 2,20 až	1,88	(m, 3H) ,	1,82 až 1,62 (m,
5H) ,	1,50 až	1,10 (m, 6H),	1,04	až 0,84 (m, 5H).

Příklad 75 (45) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl) -1, 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

• HCl

O

01-2091-03-Ma

				« · * · · * 637
TLC:	Rf	0,31	(chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(c	d3od)	: δ	7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,	7,48 (d,
J =	8,7	Hz,	2H) ,	7,18 až 7,06 (m, 4H), 4,36 (s,	2H), 4,16
(d,	J =	2,4	Hz,	1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,82 až 3,40	(m, 12H) ,
3,38	až	3,12	(m,	2H), 2,52 až 2,24 (m, 3H), 2,18	až 1,86 (m

3H) , 1,82 až 1,62 (m, 5H) , 1,50 až 1,10 (m, 6H) , 1,02 až

0,82 (m, 5H).

Příklad 75(46) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD):	δ 7,05 (d, J	= 2,1 Hz, 1H) ,	7,00	až	6,90 (m,
2H) ,	4,26 (s	, 4H), 4,23 (s	, 2H), 4,15 (d,	J =	1,8	Hz, 1H),
3,94	(m, 1H)	, 3,68 (m, 1H)	, 3,58 až 3,34	(m,	3H) ,	3,30 až
3,08	(m, 2H)	, 2,50 až 1,86	(m, 6H), 1,80	až 1,	62 (	: m, 5H) ,
1,50	až 1,04	(m, 6H), 1,02	až 0,82 (m, 5H)

· * « · β ·

01-2091-03-Ma (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

638

Příklad 75(47)

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,99	(d,	J = 9,0 Hz,	2H), 7,73	(d,
J = 9	,0 Hz, 2H), 4,31	(S,	2H) , 4,17 (d,	J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,06	(m, 1H) ,	3,78 (m,	1H) ,	3,62 až 3,48	(m, 3H) , 3,34	až
3,14	(m, 6H) ,	2,60 až	2,30	(m, 3H) , 2,45	(s, 3H), 2,39	(s,
3H) ,	2,20 až	1,88 (m,	3H) ,	1,82 až 1,62	(m, 5H) , 1,50	až
1,08	(m, 6H) ,	1,15 (t	, J =	7,5 Hz, 6H) ,	1,02 až 0,82	(m,
5H) .

Příklad 75 (48) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(pyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · ·

639

TLC: Rf 0,10 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,48 až 8,37 (m, 2H) , 7,73 (d, J = 9,0 Hz,

2H) ,	7,	73 až	7,60	(m,	2H) , 7,31 (d, J = 9,0	Hz,	2H), 4,39
(s,	2H)	, 4,15	(d,	J =	2,1 Hz, 1H), 4,01 (m,	1H) ,	3,76 (m,
1H) ,	3,	60 až	3,20	(m,	5H) , 2,70 až 2,40 (m,	3H)	, 2,20 až
1,90	(m	, 3H) ,	1,90	až	1,60 (m, 5H) , 1,60 až	1,10	(m, 6H) ,
1,10	až	0,80	(m, 2H),	0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H:	> .

Příklad 75 (49) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

01-2091-03-Ma • ·

640

TLC:	Rf 0,34	(chloroform ku	methanolu	= 10	:1) ;
NMR	(CD3OD):	: δ	8,01	(d,	J = 8,7	Hz,	2H)	, 7	,85 (d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,31	(s,	2H), 4,17	(d,	J =	2,4	Hz, 1H) ,
4,10	až 3,94	(m,	3H) ,	3,78	(m, 1H) ,	3,66	az 3	, 56	(m, 5H) ,
3,40	až 3,20	(m,	4H) ,	2,91	(s, 3H) ,	2,88	až 2	,72	(m, 2H) ,
2,70	až 2,40	(m,	3H) ,	2,50	(s, 3H),	2,40	(s,	3H) ,	2,20 až
1,88	(m, 3H)	, 1,	84 až	1,60	(m, 5H) ,	1,56	až 1	,10	(m, 6H) ,

1,04 až 0,82 (m, 5H).

Příklad 75(50) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9 - (4- (4-methyl aminokarbonyl fenyloxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

641

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR	(CD3OD)	δ 7,84	(d, J = 9,0 Hz,	2H) ,	7,59	(d,
J = 8	,7 Hz,	2H), 7,15	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,07	(d,
J = 9	,0 Hz,	2H), 4,36 1	;S, 2H) , 4,16 (d,	J = 2,1	Hz,	1H) ,
4,00	(m, 1H)	, 3,74 (m,	1H), 3,60 až 3,44	(m, 3H)	, 3,	28 až
3,16	(m, 2H)	, 2,91 (s,	3H), 2,52 až 2,26	(m, 3H)	, 2,	18 až
1,88	(m, 3H)	, 1,82 až 1	,62 (m, 5H), 1,50	až 1,10	(m,	6H) ,
1,02	až 0,82	(m, 5H).

Příklad 75 (51) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

• 2HCI • ·

01-2091-03-Ma

642

TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,56 (m, 1H) , 7,33 až 7,16 (m, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,64 až 3,46 (m, 3H), 3,30 až 3,16 (m, 2H), 2,62 až 1,88 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,84 až 1,60 (m, 5H), 1,52 až 1,10 (m, 6H), 1,06 až 0,82 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .

Příklad 75(52) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3 hydrochlorid

TLC: Rf 0,21 (chloroform ku methanolu ku

8 % vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 8,07	(d, J =	8,7 Hz,	2H) ,	7,78	(d
J =	8,7 Hz, 2H), 4,31	(s, 2H),	4,17 (d,	J = 2,1	Hz, 1	H)
4,04	(m, 1H) , 3,80 (m,	1H), 3,64	až 3,50	(m, 3H)	, 3,40	a:
3,22	(m, 6H) , 2,96 (s,	6H), 2,74	až 2,38	(m, 3H) ,	2,49	(s
3H) ,	2,41 (s, 3H), 2,22	: až 1,88	(m, 3H) ,	1,84 až	1,60	(m

01-2091-03-Ma • * · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··

643

5H) , 1,52 až 1,10 (τη, 6H) , 1,06 až 0,82 (m, 2H) , 0,96 (t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(53) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

O

TLC:	Rf 0,21	(chloroform ku methanolu = 10:1) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 7,98	(d, J = 8,7 Hz, 2H)	, 7,60 (d,
J =	8,7 Hz,	2H), 4,31	(s, 2H) , 4,16 (d, J =	2,1 Hz, 1H) ,
4,04	(m, 1H)	, 3,79 (m,	1H), 3,64 až 3,49 (m,	3H), 3,37 až
3,20	(τη, 2H)	, 2,94 (s,	3H), 2,63 až 2,33 (m,	3H), 2,43 (s,
3H) ,	2,40 (s	, 3H), 2,16	(m, 1H), 2,09 až 1,90	(m, 2H), 1,83

až 1,62 (m, 5H) , 1,50 až 1,12 (m, 6H), 1,04 až 0,82 (m, 5H)

01-2091-03-Ma (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • · · · ·· ······ •· · · ···· · · · ··· · · · · · • · · · · · ···· · • · · · ··«· ··· ·· ··· ···· ·· ··

644

Příklad 75(54)

TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,08 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, IH) ,

4,02	(m,	IH) ,	3,78	(m, IH), 3,60 až	3,40 (m, 3H), 3,30 až
3,10	(m,	2H) ,	2,56	až 1,86 (m, 6H),	1,82 až 1,60 (m, 5H),
1,52	až	1,16	(m,	6H) , 1,06 až 0,	82 (m, 2H), 0,97 (t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(55) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4- {(4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · • · · · • · · ·

01-2091-03-Ma

645

TLC:	Rf	0,33	(chloroform	ku methanolu = 10	:1) ;
NMR	(CD3OD)	: Ó	7,96	(d, J = 8,4 Hz,	2H) ,	7,66	(d,
J =	8,4	Hz,	2H) ,	7,28	(d, J = 8,4 Hz,	2H) ,	6,88	(d,
J =	8,4	Hz,	2H) ,	4,52	(s, 2H), 4,43 (s	, 2H)	, 4,15	(d,
J =	2,1	Hz,	1H) ,	4,02 (m	t, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,	77 (m,	1H) ,
3,58	až	3,38	(m,	3H), 3,30 až 3,10 (m, 2H)	, 2,54	: až 2,22 (m

3H) , 2,18 až 1,86 (m, 3H) , 1,82 až 1,60 (m, 5H) , 1,50 až 1,08 (m, 6H), 1,04 až 0,80 (τη, 2H) , 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .

Příklad 75(56) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

646

TLC:	Rf 0,27 (chloroform ku	methanolu = 10	:1)	Z
NMR	(CD3OD) : δ 7,93 (d,	J = 8,1 Hz,	2H) ,	7,68	(d,
J =	8,1 Hz, 2H) , 4,43 (s,	2H) , 4,16 (d,	J	= 1,8	Hz, 1H) ,
4,04	(m, 1H) , 3,78 (m, 1H),	3,60 až 3,40	(m,	7H) ,	3,35	(s,
3H) ,	3,30 až 3,10 (m, 2H) ,	2,58 až 1,60	(m,	13H)	, 1,52	až
1,08	(m, 6H) , 1,06 až 0,80	(m, 2H), 0,96 (	t, J	= 7,2	Hz,
3H) .

Příklad 75 (57) (3R) - 1-Butyl -2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N-methyl-N- (2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • ·

01-2091-03-Ma

647

TLC:	Rf 0,22	(chloroform ku methanolu	= 10:1)	Z
NMR	(CD3OD) :	δ 8,	80 (m, 1H) , 8,57 (m, 1H) ,	8,08	(m,	1H) ,
7,96	(m, 1H) ,	7,6!	0 (d, J = 8,4 Hz, 2H	), 7,43	(d, J	= 8,	,4 Hz
2H) ,	4,40 (s,	2H)	, 4,16 (d, J = 2,1	Hz, 1H)	, 4,06	až	3,90
(m,	3H), 3,80	(m,	1H) , 3,62 až 3,38	(m, 5H)	, 3,30	v az	3,10
(m,	2H), 3,08	(s,	3H) , 2,64 až 2,30	(m, 3H)	, 2,18	až	1,84
(m,	3H), 1,82	až	1,60 (m, 5H), 1,50	až 1,06	(m, 6	Η) ,	1,04
až 0	,80 (m, 2]	Η) , 1	0,96 (t, J = 7,2 Hz,	3H) .

Příklad 75(58) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · ·

01-2091-03-Ma • · ·

648

TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,59 až 7,56 (m, 4H) , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,15 (d,

J = 2,0 Hz, 1H) , 4,01 (m, 1H), 3,75 (m, 1H) , 3,60 až 3,46 (m, 7H) , 3,30 až 3,13 (m, 2H) , 2,51 až 2,11 (m, 4H) , 2,04 až 1,89 (m, 6H), 1,80 až 1,65 (m, 5H), 1,50 až 1,15 (m, 6H), 1,00 až 0,87 (m, 5H).

Příklad 75(59) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

Cl

• 2HCI

O

01-2091-03-Ma (chloroform ku methanolu

10:1);

649

TLC: Rf 0,51

NMR	(CD3OD):	δ 7,58	(d,	J = 9,0 Hz,	2H)	, 7,49	(d,
J = S	1,0 Hz, 2:	H) , 4,31	(s,	2H) , 4,17 (d,	J =	2,1 Hz, 1	H) ,
4,04	(m, 1H) ,	3,78 (m,	1H) ,	3,62 až 3,48	(m,	3H), 3,30	až
3,16	(m, 2H),	2,62 až	2,32	(m, 3H), 2,40	(s,	3H), 2,39	(s,
3H) ,	2,22 až	1,86 (m,	3H) ,	1,84 až 1,60	(m,	5H), 1,54	až
1,10	(m, 6H) ,	1,06 až	0,82	(m, 2H) , 0,9'	7 (t	, J = 7,2	Hz,
3H) .

Příklad 75 (60) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

NMR (CD₃OD) : δ 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,73 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,

4,04 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,64 až 3,46 (m, 3H) , 3,30 až

3,16 (m, 2H), 2,62 až 2,28 (m, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,40 (s,

3H) , 2,24 až 1,88 (m, 3H) , 1,84 až 1,60 (m, 5H) , 1,56 až • · 9 · · ·

01-2091-03-Ma ·· ·

994 9 9 • «* • · 4 ·

650

1,06 (m, 6H) , 1,06 až 0,82 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz,

3H) .

Příklad 75(61) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(cd3o:	D) :	δ 7,40	(d,	J =	= 8,7 Hz,	2H) , 7	,11	(d,
J = 8	,7 Hz	Z 2	Η) , 4,32	(s,	2H) ,	4,18 (d,	J = 2,4	Hz,	IH) ,
4,04	(m, 1	Η) ,	3,88 (s,	3H) ,	3,80	(m, IH) ,	3,66 až	3,48	(m,
3H) ,	3,30	až	3,18 (m,	2H) ,	2,64	až 2,30	(m, 3H),	2,42	(s,
3H) ,	2,36	(s,	3H), 2,2	2 až	1,88	(m, 3H) ,	1,84 až	1,60	(m,
5H) ,	1,54	až	1,10 (m,	6H) ,	1,06	až 0,82	(m, 2H) ,	0,97	(t,

J

7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

651

Příklad 75 (62)

TLC: Rf 0,27 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ	4,28	(s, 2H),	4,23 (q, J =	7,2 Hz,	2H), 4,17
(d,	J =	2,4	Hz	, 1H)	, 4,00	(m, 1H), 3,78	(m, 1H)	, 3,64 až
3,44	(m,	3H)	/	3,30	až 3,18	(m, 2H), 2,70	až 2,34	(m, 3H) ,
2,48	(s,	3H)	z	2,43	(s, 3H),	2,22 až 1,86	(m, 3H)	, 1,84 až
1,60	(m,	5H)	z	1,52	až 1,08	(m, 6H) , 1,4:	3 (t, J	= 7,2 Hz,

3H), 1,06 až 0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(63) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

652

TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR	(CD3OD): δ 4,28	(s,	2H), 4,16 (d,	. J =	2,4	Hz,	1H), 4,15
(t,	J =	7,2 Hz, 2H)	, 4	,00 (m, 1H) ,	3,76	(m,	1H) ,	, 3,62 až
3,46	(m,	3H), 3,30	až	3,18 (m, 2H),	2,66	v az	2,36	(m, 3H) ,
2,47	(s,	3H), 2,43	(s,	3H), 2,20 až	1,60	(m,	10H)	, 1,52 až
1,10	(m,	6H), 1,18	(t,	J = 7,2 Hz,	3H) ,	1,0	6 až	0,80 (m,
2H) ,	0,9	6 (t, J = 7	,2 Hz, 3H).

Příklad 75(64) (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI

01-2091-03-Ma • ·

653

TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 4,26 (s, 2H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, ÍH), 4,02

(m,	ÍH) ,	3,78	(m, ÍH) ,	3	,62 až 3,46	(m,	3H)	, 3	,30	až	3,22
(m,	2H) ,	2,64	až 2,40	(ra,	, 3H), 2,63	(s,	3H) ,	2,	42	(s,	3H) ,
2,20	až	1,86	(m, 3H),	1,	84 až 1,62	(m,	5H) ,	1,	72	(s,	9H) ,
1,54	až	1,16	(m, 6H)	/	1,04 až 0,	82	(m,	2H)	, o	,96	(t,

J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 75 (65) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC:	Rf 0,33 (	chloroform ku methanolu	= 10:1);
NMR	(CD3OD): δ	4,27 (s, 2H), 4,16 (d,	J = 2,1 Hz, ÍH),	4,00
(m,	ÍH), 3,78	(m, ÍH) , 3,64 až 3,44	(m, 4H), 3,30	sz az	3,20
(m,	2H), 2,66	až 2,36 (m, 3H), 2,47	(s, 3H), 2,42	(s,	3H) ,
2,28	až 1,60	(m, 16H), 1,58 až 1,10	(m, 6H), 1,08	až	0,82
(m,	2H) , 0,96	(t, J = 6,9 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · « « • ·

654

Příklad 75(66)

TLC:	Rf 0,25 (chloroform ku meth	anolu	—	10:1)	Z
NMR	(CD3OD): δ 7,36 až 7,18 (m,	3H) ,	7,	16 až	7,00 (m,	2H) ,
4,39	(t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,18 (	S, 2H	) ,	4,17	(d, J = 2,	4 Hz
1H) ,	3,88 (m, 1H) , 3,72 až 3,46	(m,	2H	) , 3,.	42 až 3,22	(m,
4H) ,	3,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H),	2,66	až	2,34	(m, 3H) ,	2,44
(s,	3H) , 2,18 až 1,86 (m, 3H) ,	1,92	(s	, 3H)	, 1,84 až	1,62
(m,	5H) , 1,54 až 1,10 (m, 6H) ,	1,06	až	0,82	(m, 2H),	0,97
(t,	J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 75(67) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(1-benzyl-oxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD): δ 7,42 až	7,25	(m,	5H) ,	5,14 (s, 2H)	, 4,56	(m,
1H) ,	4,36 až 4,25	(m,	2H) ,	4,25	(s, 2H),	4,15	(d,
J =	2,1 Hz, 1H), 3,98	(m,	1H) ,	3,73	(m, 1H) , 3,	62 až 3	,45
(m,	3H), 3,40 až 3,20	(m,	2H) ,	3,18	až 2,94 (m,	2H) , 2	,67

až 2,30 (m, 9H), 2,20 až 1,85 (m, 7H), 1,83 až 1,58 (m, 5H) 1,50 až 1,08 (m, 6H) , 1,05 až 0,80 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 75(68) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

656

TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8

2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,02 (m,

3,92 až 3,69 (m, 2H), 3,60 až 3,39 (m, 3H), 3,30 až 3, 2H) , 2,56 až 2,26 (m, 3H), 2,17 až 1,58 (m, 14H) , 1,

1,08 (m, 10H) , 1,06 až 0,80 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 6,

3H) .

Hz, 1H) , (m, 51 až 9 Hz,

Příklad 75 (69) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexyl methyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(1-methylsulfonylpiperidin-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,26 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ	4,48 (m, 1H),	4,25 (s, 2H), 4,15	(d,
J = 2	,1 Hz, 1H),	4,05 až 3,83 (m	, 3H) , 3,74 (m, 1H) ,	3,60
až 3,	46 (m, 3H),	3,40 až 3,20 (m,	2H), 3,05 až 2,92 (m,	2H)
2,90	(s, 3H) , 2,	60 (m, 1H) , 2,52	až 2,40 (m, 2H), 2,49	(s,
3H) ,	2,39 (s, 3H), 2,26 až 1,88	(m, 7H) , 1,84 až 1,60	(m,
5H) ,	1,50 až 1,10 (m, 6H), 1,05	až 0,80 (m, 2H), 0,95	(t,

J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 75(70) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · ·

01-2091-03-Ma

658

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR (CD3OD)	: Ó	7,89 (d, J = 9,0	Hz,	2H), 7,60	(d,
J = 9,0 Hz,	2H)	, 7,16 (d, J = 9,0	Hz,	2H), 7,09	(d,
J = 9,0 Hz,	2H) ,	4,37 (s, 2H) , 4,17	(d,	J = 2,1 Hz,	1H) ,
4,02 (m, 1H)	, 3,	78 (m, 1H), 3,71 (t,	J =	5,7 Hz, 2H),	3,60
až 3,40 (m,	3H) ,	3,51 (t, J = 5,7 Hz,	2H)	, 3,30 až 3,10	(m,

2H) ,	2,58 až 1,84 (m,	6H) ,	1,82 až 1,56 <	(m, 5H) ,	1,54	sz az
1,06	(m, 6H) , 1,04 až	0,80	(m, 2H), 0,96	(t, J =	6,9	Hz,

3H) .

Příklad 75(71) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • · • · · ·

01-2091-03-Ma

659

TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu

10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ	7,34 (d, J = 8,7 Hz,	4H) ,	6,97 (d,
J = 8	,7 Hz,	2H) ,	6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H)	, 4,57	(s, 2H) ,
4,13	(d, J =	2,1	Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,	47 (m,	1H), 3,35
(dd,	J = 9,0	, 2,	1 Hz, 1H), 3,30 až 2,88	(m, 5H)	, 2,31 až
1,81	(m, 6H)	, i,	81 až 1,58 (m, 5H), 1,55	až 1,05	(m, 6H) ,
1,05	až 0,83	(m,	2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz,	3H) .

Příklad 76 (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl

O • ·

01-2091-03-Ma

660

Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(9) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,54 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR	(CD3OD)	: δ	7,54 (d,	J = 8,4 Hz,	2H) , 7,29 (d,
J =	8,7 Hz,	2H)	, 7,06 (d,	j = 8,4 Hz,	2H), 7,03 (d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,32 (s, 2H) , 4,15 (d,	J = 2,0 Hz, 1H) ,
3,98	(m, 1H)	, 3,	73 (m, 1H) ,	3,55 až 3,43	(m, 3H), 3,30 až
3,16	(m, 2H)	, 2,	95 (s, 3H) ,	2,52 až 2,28	(m, 3H), 2,14 až
1,91	(m, 3H)	, 1,	76 až 1,65	(m, 5H), 1,50	až 1,15 (m, 6H),
1,00	až 0,86	(m,	5H) .

Příklad 77 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI * 0 • ♦ · · · ·

01-2091-03-Ma • · • · • · · · • »

661

Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(4) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-formyl-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazolu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,31 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,	67 až	7,56	(m,	5H) ,	4,3	7 (s,	2H)	, 4,	13 (d,
J =	2,0	Hz, 1H),	4,06	(m,	1H) ,	3,98	až	3,91	(m,	2H)	, 3,80
(m,	1H)	, 3,64 až	3,53	(m,	4H) ,	3,46	az	3,37	(m,	3H)	, 2,80
až	2,52	(m, 5H) ,	2,45	(s,	3H) ,	2,16	v az	2,01	(m,	2H)	, 1,91
az	1,82	(m, 2H) ,	1,71	(m,	1H) ,	1,50	v* az	1,17	(m,	6H)	, 0,95

(t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 77 (1) až 77(5)

Stejným postupem jako v příkladu 77 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-formyl-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazolu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.

Příklad 77(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • ·· · A AAAA • · · · · A ·

A A A · » • A A A A · • ♦ A A » · •AAAA·· ·· «·

662

TLC: Rf 0,28 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

NMR (CD3OD) :	: δ	7,84	(d,	J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,59	(d,
J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,15 (d	, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,07	(d,
J = 8,7 HZ,	2H) ,	4,36	(s,	2H) , 4,12 (d,	J = 2	,0 Hz,	1H) ,
4,06 až 3,90	(m,	3H) ,	3,75	(m, 1H), 3,56	až 3,	34 (m,	5H) ,
3,30 až 3,20	(m,	2H) ,	2,91	(s, 3H), 2,51	až 2,	28 (m,	3H) ,
2,16 až 1,69 (ra,	, 5H)	, 1,	50 až 1,15 (m	, 5H)	, 0,95	(t,

J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 77(2) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

663

TLC: Rf	0,36	(eth	ylacetát ku methanolu	= 4:1);
NMR (C	d3od)	: δ	7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ,	7,66	(d,
J = 8,3	Hz,	2H) ,	7,27 (d, J = 8,8	Hz, 2H),	6,87	(d,
J = 8,8	Hz,	2H) ,	4,51 (s, 2H) , 4,42	(s, 2H),	4,11	(d,
J = 2,0	Hz,	1H) ,	4,04 až 3,91 (m, 3H)	, 3,76 (m,	1H) ,	3,76
(s, 3H)	, 3,56 až	3,37 (m, 5H), 3,30 a	ž 3,13 (m,	2H) ,	2,50
až 1,70	(m,	8H) ,	1,39 až 1,15 (m, 5H) ,	0,95 (t, J	= 7,0	Hz,

3H) .

Příklad 77(3) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(Ν, N-dimethylaminokarbonyl)fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · · · · · « ···· · ··· · · • · · · · · ·

TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 4:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,

4,06	(m,	1H) ,	4,00 až	3,91 (m,	2H), 3,7S	1 (m,	1H), 3,63	až
3,52	(m,	4H) ,	3,46 až	3,34 (m,	3H), 3,13	(s,	3H) , 3,04 (	S,
3H) ,	2,62	až 2	,37 (m,	2H), 2,44	(s, 3H),	2,41	(s, 3H), 2,	15
(m,	1H) ,	2,03	(m, 1H)	, 1,90 až	1,70 (m,	3H) ,	1,50 až 1,	15
(m,	6H) ,	0,96	(t, J =	7,0 Hz, 3H).

Příklad 77(4) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

665

TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 4:1);

NMR	(C	D3OD)	: Ó	8,04 (d, J = 9,0 Hz,	2H) ,	7,60	(d,
J = 8	,5	Hz,	2H) ,	7,18 (d, J = 8,5 Hz,	2H) ,	7,07	(d,
J = 9	,0	Hz,	2H) ,	4,37 (s, 2H) , 4,12 (d,	J = 2,	0 Hz,	IH) ,
4,08	až	3,93	(m,	3H) , 3,75 (m, IH) , 3,57	až 3,3	4 (m,	5H) ,
3,30	až	3,15	(m,	2H) , 2,52 až 1,69 (m, 8H)	, 1,50	až 1,	18 (m
5H) ,	0,	96 (t	, J =	7,2 Hz, 3H).

Příklad 77(5) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCI

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,35 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

666

NMR	(c:	D3OD)	: δ	7,53 (d, J
J = 8	,7	Hz,	2H) ,	7,06 (d, J
J = 8	,7	Hz,	2H) ,	4,33 (s, 2H) ,
4,04	až	3,92	(m,	3H), 3,72 (m,
3,30	až	3,13	(m,	2H) , 2,95 (s,
2,16	až	2,00	(m,	2H), 1,89 až 1,
5H) ,	0,:	95 (t	, J =	: 7,0 Hz, 3H).

= 8,7	Hz,	2H) , 7,29	(d
= 8,7	' Hz,	2H), 7,03	(d
4,12	(d,	J = 2,0 Hz,	1H)
1H) ,	3,54	až 3,38 (m,	5H)
3H) ,	2,51	až 2,26 (m,	3H)
70 (m	, 3H)	, 1,50 až 1,	15 (

Příklad 78 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(5) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-formyl-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazolu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,45 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);

01-2091-03-Ma

667

NMR	(CD3O]	D) : 8	7,64 až	7,51	(m,	5H) ,	4,34 (s, 2H),	4,05 (m,
1H) ,	4,01	(d,	J = 2,0	Hz, 1	Η) ,	3,79	(m, 1H) , 3,6!	3 až 3,52
(m,	3H) ,	3,39	(dd, J =	9,9,	2,0	Hz,	1H), 3,30. (m,	1H), 2,64
(m,	1H) ,	2,48	(m, 1H),	2,47	(s,	3H) ,	, 2,42 (s, 3H)	, 2,37 až
2,12	(m,	2H) ,	1,90 až	1,82	(m,	2H) ,	1,74 až 1,15	(m, 11H) ,
0,96	(t,	J = 7	,5 Hz, 3!	H) ·

Příklad 78 (1) až 78(3)

Stejným postupem jako v příkladu 78 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-formyl-3,5-dimethyl-1-fenylpyrazolu se získaly následující sloučeniny

Příklad 78(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl) - 9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1, 4, 9-triazaspiro [5 .5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

668

NMR (CD₃OD) : δ 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,66 (d,

J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d,

J = 8,7 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,02 (m, 1H),

4,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,77 (m, 1H) , 3,60 až 3,02 (m, 5H) , 2,58 až 2,04 (m, 5H) , 2,00 až 1,06 (m,

12H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 78(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(c:	D3OD)	: δ	7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,60	(d,
J =	8,7	Hz,	2H) ,	7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H),	7,08	(d,
J =	8,7	Hz,	2H) ,	4,37 (s, 2H) , 4,02 (m, 1H) ,	4,01	(d,
J =	2,1	Hz,	1H) ,	3,78 (m, 1H), 3,40 až 3,12 (m,	5H) , :	2,92

(s, 3H) , 2,60 až 2,06 (m, 5H), 2,00 až 1,08 (m, 12H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

669

Příklad 78(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR	(CD3OD)	: δ	8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,61	(d,
J =	8,7	Hz,	2H) ,	7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H),	7,08	(d,
J =	8,7	Hz,	2H) ,	4,38 (s, 2H) , 4,02 (m, 1H) ,	4,01	(d,
J =	1,8	Hz,	1H) ,	3,78 (m, 1H), 3,62 až 3,08 (m,	5H) ,	2,60

až 2,06 (m, 5H), 2,00 až 1,08 (m, 12H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .

Příklad 79 (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

670

Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(6) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC:	Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10	:1) ;
NMR	(CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz,	2H) , 7	,61	(d,
J = 8	,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz,	2H) , 7	,07	(d,
J = 9	,0 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,14 (d,	J = 1,8 :	Hz,	1H) ,
3,99	(m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,55 až 3,40	(m, 3H) ,	3,20	(m,
1H) ,	3,19 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H) , 2,91	(s, 3H),	2,5	9 až
2,29	(m, 3H) , 2,12 (m, 1H) , 2,00 (m, 1H	), 1,74	(m,	1H) ,
1,46	(m, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,	97 (d, J	= 6,	6 Hz,
3H) ,	0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 79(1) a 79(2)

Stejným postupem jako v příkladu 79 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)benzaldehydu se získaly následující sloučeniny.

01-2091-03-Ma

671

Příklad 79(1) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

• 2HCI ⁰ H₃C

TLC:	Rf 0,39	(chloroform ku methanolu = 10:1),	r
NMR	(CD3OD) :	δ 4,40 (m, 1H), 4,30 (s, 2	Η) , 4,14	(d,
J =	2,1 Hz, 1	Η) , 4,00 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) ,	3,59 až	3,43
(m,	3H), 3,22	(m, 1H), 3,20 (dd, J = 9,6, 2,1	Hz, 1H),	2,66
(m,	1H), 2,53	(s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,50 až	2,38 (m,	2H) ,
2,15	až 1,10	(m, 14H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz,	3H), 0,98	(d,

J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 79(2) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid • ·

01-2091-03-Ma

672

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,69	(d,
J =	8,7 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	6,87	(d,
J =	8,7 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) ,	4,13	(d,
J =	2,1 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,76	(s,	3H) ,
3,54	až 3,39 (m, 3H) , 3,19 (m, 1H) , 3,18 (dd,	J =	9,6,
2,1	Hz, 1H) , 2,58 až 2,26 (m, 3H) , 2,10 (m, 1H) ,	1,99	(m,
1H) , 0,96	1,72 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,6 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H)	Hz,	3H) ,

Příklad 80 (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(7) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD)	: δ 7,84	(d, J = 9,0	Hz,	2H)	, 7,60	(d,
J = 9	,0 Hz,	2H) , 7,15 (d, J = 9, C	1 Hz,	2H)	, 7,07	(d,
J = 9	,0 Hz,	2H) , 4,36	(s, 2H) , 4,15	(d,	J =	2,1 Hz, 1H) ,
3,99	(m, 1H)	, 3,75 (m,	1H), 3,54 až	3,39	(m,	3H), 3,30	až
3,10	(m, 2H)	, 2,91 (s,	3H), 2,56 až	2,27	(m,	3H), 2,18	až
1,88	(m, 3H)	, 1,83 až	1,60 (m, 5H),	1,46	(m,	1H), 1,37	až
1,11 3H) .	(m, 3H)	, 1,04 až	0,80 (m, 2H) ,	0,93	(t,	J = 7,5	Hz,

Příklad 80(1) až 80(5)

Stejným postupem jako v příkladu 80 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-(4-methylaminokarbonyl fenyloxy) benzaldehydu se získaly následující sloučeniny.

01-2091-03-Ma (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

674

Příklad 80(1)

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD) : δ	4,39	(m, 1H)	, 4,29	(S, 2H), 4,15	(d,
J =	2,1 Hz, 1H),	4,00	(m, 1H) ,	3,76	(m, 1H), 3,60 až	3,42
(m,	3H), 3,40 až	3,20	(m, 2H),	2,65 (	m, 1H), 2,53 (s,	3H) ,
2,49	(s, 3H), 2,	53 až	2,35 (m,	2H) , 2	,15 až 1,05 (m,	22H) ,
1,05	až 0,80 (m,	2H) ,	0,93 (t,	J = 7,2	! Hz, 3H) .

Příklad 80(2) (3R) -l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1, 4, 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

675

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: 8	7,94	(d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,68	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	7,27	(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,51	(s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,14	(d,
J =	1,8 Hz,	1H) ,	4,01 (m	, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,76 (s,	3H) ,
3,54	až 3,38	(m,	3H), 3,	27 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H),	3,18

(m, 1H) , 2,57 až 2,26 (m, 3H) , 2,16 až 1,86 (m, 3H) , 1,82 až 1,60 (τη, 5H) , 1,54 až 1,05 (m, 4H) , 1,03 až 0,80 (m, 2H) 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 80(3) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(Ν, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,63	(s,	4H), 4,32 (s,	2H) ,	4,16	(d,
J =	2,1 Hz, IH), 4,04	(m,	IH) , 3,79 (m, IH)	, 3,64 až	3,43
(m,	3H), 3,34	až 3,20	(m,	2H), 3,13 (s, 3H),	, 3,04	(s,	3H) ,
2,62	(m, IH) ,	2,53 až	2,39	(m, 2H) , 2,45 (s,	, 3H) ,	2,44	(s,
3H) ,	2,19 až	1,88 (m,	3H) ,	1,83 až 1,60 (m,	5H) ,	1,46	(m,
IH) ,	1,38 až	1,10 (m,	3H) ,	1,05 až 0,80 (m,	2H) ,	0,95	(t,

J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 80(4) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

677

TLC: Rf 0,21 octové = 20:2:1 (chloroform ku methanolu ku kyselině

NMR

J =

J =

4,01 3,09 1,83 2H) ,

(CD3OD)	: δ 8,04 (d, J = 9,0	Hz,	2H) , 7,62 (d,
8,4 Hz,	2H) , 7,17 (d, J = 8,4	; HZ,	2H), 7,07 (d,
9,0 Hz,	2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,15	(d,	J = 2,1 Hz, ÍH) ,
(m, ÍH)	, 3,75 (m, ÍH), 3,55 až	3,38	(m, 3H), 3,30 až
(m, 2H)	, 2,55 až 2,26 (m, 3H),	2,18	až 1,88 (m, 3H),
až 1,60	(m, 5H) , 1,57 až 1,10 (m	, 4H)	, 1,04 až 0,80 (m
0,93 (t	, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 80(5) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · 0 * · · · » • •0 ·· ··· ···· ·· ··

678

TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ	8,03	(d,	J = 8,7 Hz,	2H) , 7,62	(d,
J = 8	,7 Hz,	2H) ,	7,17	(d	, J = 8,7 Hz,	2H), 7,07	(d,
J = 8	,7 Hz,	2H) ,	4,37	(s,	2H) , 4,15 (d,	J = 2,1 Hz,	1H) ,
4,00	(m, 1H)	, 3,88 (s,	3H) ,	3,75 (m, 1H),	3,54 až 3,41 (m,
3H) ,	3,30 až	; 3,10	(m,	2H) ,	2,58 až 2,27	(m, 3H) , 2,	18 až
1,87	(m, 3H)	, 1,84 až	1,61	(m, 5H), 1,56	až 1,08 (m,	4H) ,
1,04	až 0,80	(m, 2H), 0	,94	(t, J = 7,2 Hz,	3H) .

Příklad 81 (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(1-cyklohexylmethyliden)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCl

O

01-2091-03-Ma • · ·

679

Stejným postupem jako v příkladu 71 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 80(5) namísto sloučeniny připravené v příkladu 70(42) se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,62 (d,

J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d,

J = 8,7 Hz, 2H) , 5,87 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 3,78 až 3,62 (m, 2H), 3,58 až 3,38 (m, 4H), 2,54 až 2,36 (m, 3H) , 2,27 až 2,15 (m, 2H) , 1,80 až 1,51 (m, 7H) , 1,50 až 1,08 (m, 5H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 82 (35)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 13 -> referenčním příkladu 14 -> příkladu 67 -» referenčním příkladu 15 -» příkladu 68, za použití odpovídajícího aminokyselinového derivátu namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methyl01-2091-03-Ma

680 pentanové, za použití odpovídajícího aminového derivátu namísto n-butylaminu a za použití odpovídajícího aldehydového derivátu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 4,39 až 4,27 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,01 (dd,

J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až 3,68 (m, 2H), 3,61 až 3,50 (m,

2H), 3,47	až	3,38	(m, 2H) ,	2,68	až 2,50	(m, 2H) ,	2,49	(s,
3H), 2,45	(s,	3H) ,	2,25 až	2,05	(m, 2H) ,	2,03 až	1,20	(m,
15H), 0,98	až	0,89	(m, 9H) .

Příklad 82(1) až 82(6)

Stejným postupem jako v příkladu 82 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 1-cyklohexyl-4-formyl-3,5-dimethylpyrazolu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.

Příklad 82(1) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · ·

681

TLC:	Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:	i) ;
NMR	(CD3OD) : δ 7,53	(d, J = 8,7 Hz,	2H), 7,29	(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 7,07	’ (d, J = 8,7 Hz,	2H), 7,03	(d,
J =	9,0 Hz, 2H), 4,34	(s, 2H) , 4,01 (dd,	J = 7,8, 4,8	Hz,
IH) ,	3,90 až 3,69 (m,	2H) , 3,55 až 3,43	(m, 2H), 3,39	až
3,30	(m, 2H) , 2,95 (s,	3H), 2,48 až 2,29	(m, 2H), 2,28	až
2,09	(m, 2H) , 1,90 až	1,44 (m, 5H) , 0,94	(d, J = 6,6	Hz,
3H) ,	0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J =	= 7,5 Hz, 3H) .

Příklad 82(2) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(N, N- dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid

O

CH₃ • 3HCI

H,C

01-2091-03-Ma

682

TLC: Rf 0,09 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:5:1);

NMR	(CD3OD) : δ 8	,07	(d,	J = 9,0	Hz,	2H)	, 7,	78	(d,
J = £	), 0 Hz, 2H) , 4,	31	(s, 2	Η) , 4,02	(dd,	J =	7,8,	4,5	Hz,
1H) ,	3,95 až 3,73	(m,	2H) ,	3,66 až	3,56	(m,	2H) ,	3,50	\z az
3,40	(m, 2H), 3,35	až	3,20	(m, 4H),	2,95	(s,	6H) ,	2,72	sz az
2,53	(m, 2H), 2,49	(s,	3H) ,	2,41 (s,	3H) ,	2,30 až	2,08	(m,

2H), 1,92 až 1,45 (m, 5H), 0,99 až 0,89 (m, 9H).

Příklad 82(3) (3S) -l-Propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 4,43 až 4,25 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až 3,70 (m, 2H), 3,60 až 3,50 (m,

2H) ,	3,48	sz az	3,38	(m,	2H) ,	2,70	až 2,50	(m, 2H) ,	2,51	(s,
3H) ,	2,47	(s,	3H) ,	2,	25 až	2,03	(m, 2H) ,	2,03 až	1,40	(m,
19H) ,	, 1,40	sz az	1,08	(m	, 4H) ,	1,05	až 0,83	(m, 2H),	0,93	(t,

=7,5 Hz, 3H).

J

01-2091-03-Ma (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

683

Příklad 82(4)

TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD)	: δ 7,53	(d,	J = 9,0 Hz,	2H) , 7,29 (d,
J =	9,0 Hz,	2H), 7,07	(d	, J = 9,0 Hz,	2H), 7,03 (d,
J =	9,0 Hz,	2H), 4,33	(s, 2H) , 4,04 (dd,	J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) ,	3,89 až	; 3,69 (m,	2H) ,	3,54 až 3,43	(m, 2H), 3,39 až
3,30	(m, 2H)	, 2,95 (s,	3H) ,	2,50 až 2,30	(m, 2H), 2,28 až
2,06	(m, 2H)	, 1,83 až 1	,40	(m, 10H) , 1,40	až 1,10 (m, 3H),
1,05	až 0,85	(m, 2H), 0	, 93 l	(t, J = 7,5 Hz,	3H) .

Příklad 82(5)

1-Butyl-2,5-dioxo-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

684

TLC	: Rf 0,48 (chloroform	ku methanolu = 10:1);
NMR	(CD3OD)	: 5	7,54		(d, J = 8,7 Hz, 2H)	, 7,29	(d,
J =	8,7	Hz,	2H) ,	7,06	(d, J = 8,7 Hz, 2H)	, 7,03	(d,
J =	8,7	Hz,	2H) ,	4,32	(s	, 2H) , 3,97 (s, 2H) ,	3,77 až	3,62
(m,	2H)	, 3,55 až	3,35	(m	, 4H), 2,95 (s, 3H),	2,48 až	2,33
(m,	2H)	, 2,33 až	2,22	(m	, 2H), 1,60 až 1,46 1	(m, 2H) ,	1,43
az	1,26	(m,	2H) ,	0,95	(t,	J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 82(6) l-Butyl-2,5-dioxo-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

685

NMR (CD₃OD) : δ 4,34 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 3,97 (s, 2H) ,

3,78 až 3,65 (m, 2H), 3,62 až 3,47 (m, 4H), 2,65 až 2,50 (m,

2H), 2,50 (S, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,31 až 2,20 (m, 2H), 2,04 až 1,70 (m, 6H) , 1,65 až 1,42 (m, 4H) , 1,42 až 1,20 (m, 4H) ,

0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 83 (3R)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 13 -> referenčním příkladu 14 -> příkladu 67 a za použití kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové,

2-butynylaminu namísto n-butylaminu, N-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-yl)methyl-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-piperidonu a n-butylisonitrilu namísto benzylisonitrilu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);

• * · · · · · • · · · · · · «V · « e « · · · · ·

01-2091-03-Ma

686

NMR (CD3OD) :	δ 7,60 až 7,45	(m,	5H), 4,44 až 4,28	(m,	3H) ,
4,21 (d, J =	= 2,1 Hz, 1H),	4,10	až 3,94 (m, 2H) ,	3,79	(m,
1H), 3,66 až	3,54 (m, 2H) ,	3,32	(m, 1H), 2,74 (m,	1H) ,	2,56
až 2,34 (m,	8H) , 2,24 (m,	1H) ,	2,08 až 1,90 (m,	2H) ,	1,84
až 1,62 (m,	7H), 1,44 až 1,	12 (m	, 3H), 1,05 až 0,82 (m,	2H)

Příklad 83(1) (3S)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IS)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid

Stejným postupem jako v příkladu 83 a za použití kyseliny (2S, 3S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino) -3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,60 až 7,45 (m, 5H) , 4,44 až 4,28 (m, 3H) ,

4,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,10 až 3,94 (m, 2H) , 3,79 (m, 1H), 3,66 až 3,54 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,56

01-2091-03-Ma

687 až 2,34 (m, 8H) , 2,24 (m, 1H) , 2,08 až 1,90 (m, 2H) , 1,84 až 1,62 (m, 7H), 1,44 až 1,12 (m, 3H), 1,05 až 0,82 (m, 2H).

Příklad 84 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Do PS-TsCl-HL pryskyřice (obchodní označení společnosti Argonaut Technologies, katalogové číslo 800366) (305 mg) se přidal roztok 2-(4-fenyloxyfenyl)ethylalkoholu (112 mg) v dichlormethanu (2 ml) a pyridin (2 ml). Reakční směs se míchala 5 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se třikrát propláchla dichlormethanem, pětkrát dimethylformamidem, pětkrát směsí dimethylformamidu a vody (3:1), třikrát tetrahydrofuranem, třikrát dichlormethanem a na závěr třikrát acetonitrilem. Do získané pryskyřice se přidal roztok sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(2) (116 mg) v acetonitrilu (5 ml) a diisopropylethylaminu (0,3 66 ml) . Reakční směs se míchala 18 h při 70 °C. Po ochlazeni se pryskyřice propláchla acetonitrilem a získané průplachy se zahustily. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu

01-2091-03-Ma

688 (ethylacetát ku methanolu =20:1) a získaná sloučenina se ošetřila kyselinou chlorovodíkovou za vzniku titulní sloučeniny (82 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,54 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) :	δ 7,37 až	7,29 (m, 4H) , 7,11 (t	J	= 7,2 Hz,
1H) ,	6,97 až	6,95 (m,	4H) , 4,06 (d, J = 7,5,	4,5	Hz, 1H) ,
3,88	až 3,77	(m, 2H),	3,65 (m, 2H), 3,46 až	3,36	(m, 4H) ,
3,13	až 3,07	' (m, 2H)	, 2,48 (m, 2H) , 2,28	až	2,14 (m,
2H)	,1,80 až	1,21 (m,	15H), 0,98 (t, J = 7,0	Hz,	3H), 0,99

až 0,91 (m, 2H).

Příklad 84(1) a 84(2)

Stejným postupem jako v příkladu 84, za použití odpovídajících alkoholových derivátů namísto 2-(4-fenyloxyfenyl)ethylalkoholu a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(1) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(2) se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.

Příklad 84(1) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

689

TLC:	Rf	0,37	(ethylacetát ku	met]	hanol	u = 10:1)	f
NMR	(CD;	jOD) :	δ 7,37 až	7,29	(m,	4H) ,	7,11 (t	, J	= 7,5 Hz,
1H) ,	6,:	98 až	6,95 (m,	4H) ,	4,03	(d,	J = 7,5,	4,5	Hz, 1H),
3,89	až	3,77	(m, 2H),	3,64	(m,	2H) ,	3,42 až	3,32	(m, 4H) ,
3,12	az	3,07	(m, 2H),	2,45	(m,	2H) ,	2,29 až	2,16	(m, 2H),
1,88	až	1,36	(m, 7H) ,	0,98	(t,	J =	7,0 Hz,	3H) ,	0,95 (d,
J =	6,3	Hz, 3	Ή) , 0,94	(d, J	= 6,	3 Hz,	3H) .

Příklad 84(2) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-methoxyfenyl) ethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,37 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

01-2091-03-Ma

690

NMR	(CD3OD) : δ	7,22	(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,90	(d,
J =	9,0 Hz, 2H) ,	4,01	(d, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,87	až
3,77	(m, 2H) , 3,77	' (S,	3H), 3,63 (m, 2H), 3,43 až 3,32	(m,
4H) ,	3,03 (m, 2H),	2,44	(m, 2H), 2,28 až 2,15 (m, 2H), 1	, 85
až	l,36(m, 7H),	0,97	(t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95	(d,

J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

Příklad 85 (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-ethoxykarbonylfenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(2) (186 mg) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se přidal ethyl-4-fluorbenzoát (164 mg) a uhličitan draselný (141 mg) . Reakční směs se míchala 24 h při 140 °C. Do reakční směsi se přidala voda a terč.butylmethýlether a provedla se extrakce. Extrakt se propláchnul nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan ku ethylacetátu =4:1 -> 3:1) a získaná sloučenina se ošetřila 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku

01-2091-03-Ma

691 titulní sloučeniny (67 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,27 (hexan ku ethylacetátu = 2:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,59 (d,

J = 8,7 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,31 až 4,15 (m, 2H) , 4,07 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,85 až 3,75 (m, 2H) , 3,47 až 3,38 (m, 2H), 2,67 až 2,50 (m, 2H), 2,30 až 2,12 (m, 2H), 1,85 až 1,46 (m, 10H), 1,44 až 1,19 (m, 5H), 1,38 (t,

J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 až 0,88 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Referenční příklad 16 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 13 —» referenčním příkladu 14 -> příkladu 67, za použití kyseliny (3S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexylpropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino) -3-hydroxy-4-methylpentanové a N-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-piperidonu se

01-2091-03-Ma

692 získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,35 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,39 až 7,31 (m, 5H) , 6,48 (brs, IH) , 5,16 (s, 2H) , 4,15 (brs, 2H) , 4,00 (ddd, J = 9,6, 4,8, 1,5 Hz, IH) , 3,76 až 3,16 (m, 4H) , 2,02 až 1,12 (m, 19H) , 1,08 až 0,88 (m, 2H) , 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Referenční příklad 17 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan

Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 16 (lg) v dimethyl formamidu (20 ml) se v ledové lázni přidal 60% roztok hydridu sodného (164 mg). Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se v ledové lázni přidal methyljodid (0,3 ml). Reakční směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidala ledová voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a

01-2091-03-Ma • · * · · » • · · · · · · · · · • · · · · · · •· ··«·*·· ·· ··

693 zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan ku ethylacetátu = 2:1) a poskytl titulní sloučeninu (lg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,34 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,40 až 7,32 (m, 5H) , 5,16 (s, 2H) , 4,12

(brs, 2H) , 3,91 (t, J = 5,7	Hz, 1H),	3,88	(brs,	1H), 3,49
(m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,92	(s, 3H),	2,90	(m, 1H)	, 2,04 až
1,10 (m, 19H), 1,04 až 0,82	(m, 2H) ,	0,92	(t, J	= 7,2 Hz,

3H) .

Referenční příklad 18 (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 17 (lg) v methanolu (20 ml) se přidal 10% roztok palladia na uhlíku (60 mg) . Pod vodíkovou atmosférou se reakční směs míchala 8 h při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltrovala přes Celíte (obchodní označení) a k filtrátu se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu,

01-2091-03-Ma

694 načež se vše zahustilo za vzniku titulní sloučeniny (799 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,2 8 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 90:10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,05 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, ÍH) , 4,01 (dt,

J = 4,2, 12,9 Hz, ÍH) , 3,59 (dt, J = 3,3, 12,9 Hz, 1H) ,

3,51 (m, ÍH), 3,40 (brd, J = 5,4 Hz, ÍH), 3,36 (brd, J = 5,4 Hz, ÍH) , 3,25 (m, ÍH) , 2,93 (s, 3H) , 2,37 (dt, J = 5,4, 14,4 Hz, ÍH) , 2,32 (dt, J = 5,4, 14,4 Hz, ÍH) ,

2,11 (brd, J = 14,4 Hz, ÍH) , 1,99 (brd, J = 14,4 Hz, ÍH) ,

1,86 až 1,14 (m, 15H) , 1,07 až 0,87 (m, 2H) , 0,97 (t,

J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 86 (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Stejným postupem jako v příkladu 68 a za sloučeniny připravené v referenčním příkladu 18 použití namísto

01-2091-03-Ma

695 sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,32 (ethylacetát);

NMR (CD₃OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7,

7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 až 7,01 (m, 4H) , 4,34 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 7,2, 3,9 Hz, 1H),

3,68	až 3,43	(m, 4H), 3,	27 (m,	1H) ,	2,93 (s, 3H),	2,48	(dd,
J =	14,4, 5,4	: Hz, 1H) ,	2,39	(dd,	J = 14,4, 5,4	Hz,	1H) ,
2,16	(brd, J	= 14,4 Hz,	1H) ,	2,03	(brd, J = 14,4	Hz,	1H) ,
1,86	až 1,58	(m, 8H), 1,	53 až	1,14	(m, 7H), 1,07a	iž 0,	86 (m,
2H) ,	0,95 (t,	J = 7,5 Hz	, 3H) .

Příklad 87 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-methylpropanoylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(3) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za

01-2091-03-Ma

696 použití 4-(2-methylpropanoylamino)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (ds-DMSO) : δ 10,6 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,66 až 3,12 (m, 6H) , 2,68 až 2,20 (m, 4H) , 2,02 až 1,42 (m, 8H) , 1,40 až 1,00 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,98 až 0,64 (m, 2H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 87 (1) až 87(6)

Stejným postupem jako v příkladu 87 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-(2-methylpropanoylamino)benzaldehydu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.

Příklad 87 (1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-methoxyacetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

697

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (dg-DMSO) : δ 10,5 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,02 (S, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,80 až 3,10 (m, 7H), 3,38 (s, 3H) , 2,60 až 2,18 (m, 4H) , 2,02 až 1,44 (m, 8H) , 1,40 až 1,00 (m, 6H), 0,98 až 0,64 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .

Příklad 87(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-fenylacetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

• HCI

01-2091-03-Ma • · · «

698

TLC:	Rf 0,27 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR	(dg-DMSO): δ 10,6 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H) , 8,01 (m, 1H) ,
7,67	(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40	až
7,18	(m, 5H), 4,24 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,84 až 3,10	(m,
8H) ,	2,62 až 2,18 (m, 4H) , 2,04 až 1,42 (m, 8H) , 1,40	až
1,00	(m, 6H) , 0,98 až 0,64 (m, 2H) , 0,88 (t, J = 7,2	Hz,
3H) .

Příklad 87(3) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-(4-fluorfenyl)acetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,26 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (dg-DMSO): δ 10,8	(s, 1H) ,	10,4 (s, 1H), 8,01 (m,	1H) ,
7,66 (d, J = 8,4 Hz,	2H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,	7,37
(dd, J = 8,4, 5,4 Hz,	2H), 7,	14 (t, J = 8,4 Hz, 2H) ,	4,34
až 3,10 (m, 8H), 4,24	(s, 2H)	, 3,96 (s, 1H), 2,66 až	2,18
(m, 4H) , 2,02 až 1,42	(m, 8H)	, 1,40 až 1,00 (m, 6H) ,	0,98
až 0,64 (m, 2H), 0,88	(t, J =	6,9 Hz, 3H).

01-2091-03-Ma

699

Příklad 87(4) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

NMR (d₆-DMSO) : δ 10,90 (br.s, IH) , 10,70 (s, IH) , 8,05 (m,

IH) , 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,97 (s, 4H) , 7,83 (d,

J = 8,4 Hz, 2H) , 5,24 (m, IH), 4,43 (s, 2H) , 3,97 (m, IH) , 3,90 až 3,06 (m, 7H) , 3,84 (s, 3H), 2,62 až 2,20 (m, 3H) , 2,06 až 1,42 (m, 8H), 1,40 až 1,02 (m, 6H), 0,98 až 0,66 (m, 2H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 87(5) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethyloxykarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • A A · · ·

01-2091-03-Ma

700

TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (dg-DMSO) : δ 10,6 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,

8,02	(m,	1H), 7,78	(d,	J =	8,7 Hz, 2!	Η) , 7,42 (d, J	= 8,7 Hz
2H) ,	6,96	(d, J = 8	,7	Hz,	2H), 5,30	(S, 2H), 5,24	(m, 1H) ,
4,42	(s,	2H), 3,96	(m,	1H)	, 3,86 až	3,10 (m, 7H),	3,76 (s,
3H) ,	2,64	: až 2,20	(m,	3H)	, 2,02 až	1,42 (m, 8H) ,	1,40 až
1,00	(m,	6H) , 0,96	až	0,68 (m, 2H)	, 0,88 (t, J =	= 6,3 Hz,

3H) .

Příklad 87(6) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(2-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)pyridin-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

701

TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 9:1);

NMR (CD₃OD): δ 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,5,

2,5 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,57 až 3,45 (m, 3H), 3,30 až 3,22 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,50 až 2,39 (m, 2H) , 2,14 až 1,91 (m, 3H) , 1,80 až 1,60 (m 5H) , 1,50 až 1,10 (m, 6H) , 1,00 až 0,87 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 88 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma

702

Stejným postupem jako v přikladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(9) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-karboxyfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 5:1);

NMR	(d6	-DMSO): δ	10,4	(s,	1H) ,	8,05	(m	, 1H) ,	7,	,97	(d,
J =	8,7	Hz, 2H) ,	7,69	(d,	J =	8,7	Hz,	2H) ,	7,	19	(d,
J =	8,7	Hz, 2H) ,	7,09	(d,	J =	8,7	Hz,	2H) ,	5,	28	(d,
J =	6,9	Hz, 1H) 4,:	35 (s,	2H) ,	3,97	(m,	1H)	, 3,88	až	3,12	(m
7H) ,	2,	64 až 2,20	(m, 3H) ,	2,06 až 1	,42	(m, 8h;	1 ,	1,40	až
1,00	(m	, 6H), 0,89	(t, J	= 6,	9 Hz,	3H)	, o,	80 (m,	2H)

Příklad 89 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-3-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

703

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 13 —> referenčním příkladu 14 —> příkladu 67, za použití N-terc.butoxykarbonyl-3-pyridyl-L-alaninu namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové a za použití N-benzyl-4-piperidon-2-morfolinoethylisonitrilu namísto N-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-4-piperidonu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,82 až 8,76 (m, 2H) , 8,55 (d, J = 8,4 Hz,

IH) , 8,06 (dd, J = 7,8, 5,7 Hz, IH) , 7,84 (d, J = 9,0 Hz,

2H) , 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15 až 7,02 (m, 4H) , 4,55 (t, J = 5,4 Hz, IH) , 4,33 (s, 2H) , 3,80 (m, IH) , 3,68 až

3,28 (m, 7H), 2,91 (s, 3H), 2,56 až 2,40 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,70 (m, IH), 1,50 až 1,20 (m, 4H), 0,92 (t,

J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 89(1) až 89(5)

Stejným postupem jako v příkladu 8 9 a za použití odpovídajících aminokyselinových derivátů namísto N-terc.• · · ·

01-2091-03-Ma

704 butoxykarbonyl-3-pyridyl-L-alaninu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.

Příklad 89(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové =20:2:1);

NMR (CD3OD) : δ	7,84	(d, J	= 9,0 Hz, 2H)	, 7,56	(d,
J = 9,0 Hz, 2H),	7,30	až 7,04 (	m, 9H), 4,36	(dd, J =	4,5,
3,6 Hz, ÍH), 4,25	(s,	2H), 3,78	(m, ÍH) , 3,5C	1 až 3,02	(m,
6H) , 3,00 až 2,84	(m, 4H), 2,38	(m, ÍH), 2,02	(m, ÍH),	1,86
(m, 1H) , 1,60 až	1,24	(m, 4H) ,	0,93 (t, J =	6,9 Hz,	3H) ,
0,04 (m, ÍH).

Příklad 89(2) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · ·

01-2091-03-Ma

705

TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:2:1);

NMR (CD₃OD) : δ 8,78 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H) , 8,57 (td,

J = 7,8, 1,5	Hz, 1H) , 8,06	(d,	J = 8,4 Hz, 1H) ,	8,00 (m,
1H) , 7,84 (d,	r J = 8,2 Hz,	2H) ,	7,64 (d, J = 6,6	Hz, 2H) ,
7,16 až 7,04	(m, 4H), 4,68	(dd,	J = 6,9, 5,7 Hz,	1H), 4,38
(s, 2H), 3,84	(m, 1H), 3,70	až	3,32 (m, 7H), 2,91	(s, 3H),
2,64 až 2,44	(m, 2H), 2,16	(m,	1H) , 2,06 (m, 1H)	, 1,50 až
1,22 (m, 4H),	0,91 (t, J = '	5,9 Hz, 3H).

Příklad 89(3) (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylf enyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

• HCl • · • · · ·

01-2091-03-Ma (chloroform ku methanolu ku kyselině

706

TLC: Rf 0,28 octové = 20:2:1);

NMR	(C	d3od)	: δ	7,84	(d, J = 9,0	Hz, 2H) ,	7,61	(d,
J =	8,7	Hz,	2H) ,	7,14 (d, J = 8,7	Hz, 2H) ,	7,07	(d,
J =	9,0	Hz,	2H) ,	4,36	(s, 2H), 4,02 ;	až 3,88 (m	, 3H) ,	3,80
až 3	,44	(m,	5H) ,	3,30	(m, 1H), 2,91	(s, 3H), 2	,60 až	2,36
(m,	3H)	, 2,1	8 (m,	1H) ,	1,64 (m, 1H),	1,50 až 1,	26 (m,	3H) ,
1,02	až	0,90	(m,	3H) .

Příklad 89(4) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-1-oxido-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC:	Rf 0,86 (chloroform	ku	methanolu	ku	kyselině
octové = 10:2:1);
NMR	(CD3OD) : δ 8,70 (dd, J =	5,4	, 1,0 Hz,	1H) ,	8,05 (td,
J =	6,6, 1,2 Hz, 1H), 7,92	až	7,72 (m,	4H) ,	7,64 (d,
J =	9,0 Hz, 2H), 7,20 až 7,06	(m,	4H), 4,67	(d, J	= 6,3 Hz,

1H), 4,36 (s, 2H), 3,86 až 3,18 (m, 8H), 2,91 (s, 3H), 2,70 • * · · · ·

01-2091-03-Ma . ··· · ·.

..’ ... ........

707 až 2,26 (m, 2H), 2,34 až 2,06 (m, 2H), 1,60 až 1,44 (m, 2H), 1,44 až 1,24 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 89(5) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-3-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

_N ⁺=/ /

O

TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);

NMR	(CD3OD) : δ 8,74 až	8,60 (m, 2H) , 8,06 (d, J	= 7,8	Hz,
1H) ,	7,88 (m, 1H) , 7,	84 (d, J = 8,7 Hz, 2H),	7,62	(d,
J =	8,7 Hz, 2H), 7,12	(d, J = 8,7 Hz, 2H),	7,06	(d,
J =	8,7 Hz, 2H) , 4,52	(t, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,33	(s,	2H) ,
4,00	(m, 1H), 3,78 (m,	1H), 3,60 (m, 1H), 3,56 až	3,18	(m,
5H) ,	2,91 (s, 3H), 2,56	až 2,18 (m, 2H), 2,20 (m,	1H) ,	1,66

(m, 1H), 1,52 až 1,22 (m, 4H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

· ·»·»

01-2091-03-Ma • · · · • 4 · • 4 · • · · · • · 4 · ¹

4 4 » »44 44 « *

708

Příklad 90 (3R)-1-(4-Methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 13 referenčním příkladu 14 —> příkladu 67, za použití kyseliny (2R,3R)-2 -(terc.butoxykarbonylamino)-3 -cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové, za použití 4-methoxybenzylaminu namísto n-butylaminu, za použití N-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-piperidonu a za použití 2-morfolinoethylisonitrilu namísto benzylisonitrilu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD)	: δ	7,84	(d,	J = 8,7	Hz,	2H) ,	7,56	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	7,18	(d,	J = 8,7	Hz,	2H) ,	7,13	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	7,07	(d,	J = 8,7	Hz,	2H) ,	6,85	(d,

01-2091-03-Ma » ··· · • · • · · · ·

709

J =	8,7 Hz, 2H) , 4,48 (m, 1H) ,	4,	,33	(s, 4H),	3,96 (m, 1H),
3,75	(m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,	58	až	3,18 (m,	3H), 2,92 (s,
3H) ,	2,66 až 2,28 (m, 3H), 2,	16	až	1,58 (m,	7H) , 1,40 až
0,82	(m, 5H) .

Příklad 90(1) až 90(4)

Stejným postupem jako v příkladu 90 a za použití odpovídajících aminů namísto 4-methoxybenzylaminu se získaly titulní sloučeniny.

Příklad 90(1) (3R)-1-Fenylmethyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 až 7,02 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,33 (s, 4H),

01-2091-03-Ma

710

3,96	(m,	1H), 3,76	(m,	1H), 3,54	v* az	3,18	(m,	3H), 2,92 (s,
3H) ,	2,64	: až 2,28	(m,	3H), 2,14	až	1,58	(m,	7H), 1,40 až
0,80	(m,	5H) .

Příklad 90(2) (32?) -1- (2-Methoxyethyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid

TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR	(CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,57	(d,
J =	8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,07	(d,
J =	8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,18 (d,	J = 2,1 Hz,	1H) ,
3,98 3H) ,	(m, 1H), 3,86 až 3,18 (m, 8H), 3,31 2,60 až 1,58 (m, 10H), 1,42 až 0,80	(s, 3H), 2,91 (m, 5H) .	(s,

Příklad 90(3) (32?) -1- (Pyridin-2-ylmethyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyl01-2091-03-Ma

711 oxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

TLC: Rf 0,83 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);

NMR	(CD3OD): δ 8,76	(dd, J	= 6,6, 1,8 Hz,	1H) ,	8,54	(td,
J =	8,4, 1,8 Hz, 1H) ,	8,12	(d, J = 8,4 Hz,	1H) ,	7,93	(dd,
J =	8,4, 6,6 Hz, 1H) ,	. 7,83	(d, J = 9,0 Hz,	2H) ,	7,65	(d,
J =	8,7 Hz, 2H), 7,14	až 7,0	2 (m, 4H), 5,34	až 5,	20 (m,	2H) ,

4,38	(s, 2H),	4,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,96	(m,	1H), 3,78
(m,	1H), 3,52	až 3,38 (m, 2H), 3,32 (m, 1H),	2,90	(s, 3H),
2,72	až 2,54	(m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,06 (m,	1H) ,	1,88 (m,
1H) ,	1,82 až	1,50 (m, 4H) , 1,28 až 1,06 (m,	3H)	, 1,06 až

0,80 (m, 2H).

Příklad 90(4) (3R)-1-(Pyridin-3-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

712

TLC	: Rf	0,58 (chlorofo	rm ku	met ha:	nolu	ku kyši	elině
OCti	ové =	10:2:1);
NMR	(CD3OD) : δ 8,89 (s, 1H)	8,73	(d, J =	= 5,7	Hz, 1H),	8,64
(d,	J =	8,1 Hz, 1H), 8,03	(dd, J	= 8,1,	5,7	Hz, 1H),	7,83
(d,	J =	8,7 Hz, 2H), 7,65	(d, J =	8,4 Hz	, 2H)	, 7,18 až	7,02
(m,	4H) ,	5,19 (d, J = 18,	0 Hz, 1H) , 5,11 (d,	, J = 18,	0 Hz,
1H)	, 4,4	0 až 4,26 (m, 3H) ,	3,90 (m	>, 1H) ,	3,78	(m, 1H) ,	3,50
až	3,3 8.	(m, 2H), 3,30 (m,	1H), 2,	90 (S,	3H) ,	2,74 až	2,42
(m,	3H) ,	2,20 až 1,88 (m,	3H), 1,	82 až	1,56	(m, 4H) ,	1,32
sz az	1,06	(m, 3H), 1,02 až 0	,80 (m,	2H) .

Referenční příklad 19 (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • · ·

713

Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 13 -» referenčním příkladu 14 -> příkladu 67 —>

referenčním příkladu 15 a za použití N-terč.butoxykarbonyl-D-cyklohexylalaninu namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,59 (n-butanol ku kyselině octové ku H₂O = 4:2:1);

NMR (CD₃OD) : δ 4,05 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,83 až 3,69 (m, 2H) , 3,42 až 3,37 (m, 4H), 2,39 až 2,07 (m, 4H) , 1,80 až 1,49 (m, 10H) , 1,45 až 1,19 (m, 5H) , 1,03 až 0,91 (m,

5H) ;

Optická otáčivost: [a] _D +35,5 (c 1,05, methanol, 21 °C) .

Příklad 91 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · ·

Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 19 namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-karboxyfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (dg-DMSO) : δ 10,92 (brs, 1H) , 8,41 (brs, 1H) , 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,17 (d,

J = 8	,7	Hz,	2H) , 7	,07 (d,	J =	8,7 Hz, 2H) ,	4,32	(s, 2H) ,
3,91	(m,	1H)	, 3,59	až 3,35	(m,	, 6H), 2,56 až	2,35	(m, 2H),
2,10	(m,	1H)	, 1,98	(m, 1H),	1,	72 až 1,35 (m,	10H) ,	, 1,32 až
1,14	(m,	5H)	, 0,90	až 0,78	(m,	5H) .
Příkl	ad	92

(3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 9-oxid

01-2091-03-Ma

715

Do roztoku volné formy sloučeniny připravené v příkladu 89(2) (117 mg) v chloroformu (10 ml) se po kapkách přidal roztok (4 ml) kyseliny 3-chlorperbenzoové (114 mg). Po celonočním míchání reakční směsi při teplotě místnosti se odpařilo rozpouštědlo. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (Fuji Silysia Chemical Ltd., NH-DM 1020, chloroform) za vzniku titulní sloučeniny (100 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,23 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové =20:2:1);

NMR	(CDC13) : δ 8,81 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H) ,
7,77	(d, J = 8,7 Hz, 2H) ,	7,52 až 7,46	(m,	3H) , 7,32 až
7,22	(m, 2H), 7,16 až 6,98	(m, 4H), 6,32	(m,	1H), 4,40 až
4,24	(m, 4H), 3,87 (dd, J =	11,0, 5,1 Hz,	1H) ,	3,66 až 3,34
(m,	4H) , 3,16 až 2,86 (m,	4H) , 3,01 (d,	J =	4,5 Hz, 3H) ,
1,84	až 1,20 (m, 6H), 0,90	(t, J = 7,2 Hz,	3H)

Referenční příklad 20

1-Butyl-2,5-dioxo-3-(morfolin-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

716

Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 13 -> referenčním příkladu 14 -> příkladu 67 ->

referenčním příkladu 15 a za použití kyseliny 2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-(morfolin-4-yl)propanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,07 (chloroform ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD): δ 4,76 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, IH), 4,05 až 3,82 (m, 6H) , 3,71 až 3,40 (m, 10H) , 2,41 (m, IH) , 2,31 až 2,21 (m, 3H) , 1,98 až 1,54 (m, 2H) , 1,46 až 1,36 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 93 l-Butyl-2,5-dioxo-3-(morfolin-4-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid

01-2091-03-Ma

717

Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 20 namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-methylaminokarbonyl)fenyloxybenzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC:	Rf 0,41	(chloroform ku methanolu	= 10	:l) ;
NMR	(CD3OD)	: δ 7,84 (d, J = 9,0	Hz,	2H) ,	7,63	(d,
J =	8,5 Hz,	2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz,	2H) ,	7,07	(d,
J =	9,0 Hz,	2H) , 4,73 (dd, J = 8,1,	5,1 H	:z, ih),	4,37	(s,
2H) ,	4,10 až	: 3,85 (m, 5H), 3,76 až	3,43	(m, 9H)	, 3,40	až
3,20	(m, 2H)	, 2,91 (s, 3H), 2,63 až	2,43	(m, 2H)	, 2,33	až
2,24	(m, 2H)	, 1,65 až 1,50 (m, 2H),	1,44	až 1,34	(m, 2	Η) ,
0,96	(t, J =	7,0 Hz, 3H).

Příklad 94 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(N-hydroxykarbamoyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

01-2091-03-Ma • ·

718

Do suspenze sloučeniny připravené v příkladu 75(54) (120 mg) a (1-methoxyisopropyl)oxyaminu (31 mg) v dimethylformamidu (1,6 ml) se přidal diisopropylethylamin (68 μΐ) , l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimid·hydrochlorid (56 mg) a 1-hydroxybenztriazol (40 mg) . Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal IN roztok kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a vše se 15 min míchalo při teplotě místnosti. Reakční směs se naředila vodou a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchnul vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a získaný zbytek se sušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Do roztoku získaného zbytku v methanolu se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu a vše se zahustilo. Získaný zbytek se propláchnul ethylacetátem a poskytl titulní sloučeninu (116 mg) mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,43 octové = 20:4:1) (chloroform ku methanolu ku kyselině

NMR	(CD3OD)	: δ	7,79	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,60	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	7,14	(d, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,06	(d,
J =	8,7 Hz,	2H) ,	4,36	(S, 2H) , 4,15 (d,	J = 2,	1 Hz,	1H) ,

4,00 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H), 3,60 až 3,40 (m, 3H) , 3,30 až • · • · · ·

01-2091-03-Ma

719

3,11	(m, 2H) ,	2,58 až 2,27 (m, 3H)	, 2,19	až 1,96 (m, 3H),
1,93	až 1,60	(m, 5H), 1,50 až 1,09	(m, 6H)	, 1,05 až 0,80 (m,
2H) ,	0,94 (t,	J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 95 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylkarbonyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan

Do roztoku kyseliny 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) benzoové (53,8 mg) v dimethylformamidu (4 ml) se přidal 1-hydroxybenztriazol (34,9 mg) a l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimid·hydrochlorid (49,5 mg). Reakční směs se míchala 40 min při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidala sloučenina připravená v příkladu 69(3) (100 mg) a směs se 19 h míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se naředila dichlormethanem, přidala se voda a provedla se extrakce dichlormethanem.

Extrakt se citrónové a propláchnul 10% vodným roztokem kyseliny nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát ku methanolu =10:1) a propláchl • ·

01-2091-03-Ma diethyletherem za vzniku titulní sloučeniny mající následující fyzikální data.

720 (56,1 mg)

TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);

NMR (CD₃OD) : δ 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,49 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 až 7,06 (m, 4H) , 3,70 (m, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 4,12 až 2,98 (m, 6H) , 2,91 (s, 3H) , 2,42 až 0,80 (m, 19H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Příklad 96 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid

Stejným postupem, jaký je popsán v referenčním příkladu 13 —> referenčním příkladu 14 -> příkladu 67, za použití kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové, za použití N-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenyl)-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-piperidonu a za použití 2-morfolinoethylisonitrilu namísto benzylisonitrilu • · · ·

01-2091-03-Ma se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.

TLC: Rf 0,40 (ethylacetát);

721

NMR (CD3OD) : δ	7,87	(d, J = 9,0 Hz, 2H) ,	7,78	(d,
J = 9,0 Hz, 2H),	7,25	(d, J = 9,0 Hz, 2H) ,	7,10	(d,
J = 9,0 Hz, 2H) ,	4,65	(m, 1H) , 4,39 (m, 1H) ,	4,20	(d,
J = 1,8 Hz, 1H) ,	3,73	až 3,65 (m, 3H) , 3,43 až	3,27	(m,
2H), 2,91 (s, 3H)	, 2,90	až 2,52 (m, 3H), 2,25 (m,	1H) ,	2,10
až 1,90 (m, 2H) ,	1,85	až 1,60 (m, 5H) , 1,60 až	1,10	(m,

6H) , 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00 až 0,82 (m, 2H).

Příklad 97

Inhibiční účinky na HIV-1 infekci u lidské PBMC

Lidská PBMC (jednojaderná buňka periferní krve) se izolovala z těla HlV-negativních zdravých osob pomocí Ficol-Hipaqueho hustotního gradientového odstřeďování a 3 dny inkubovala v přítomnosti 10 pg/ml PHA (fytohemaglutinin). Pomocí PHA stimulovaná PBMC se suspendovala v RPMI 1640 obsahujícím 10% sérum do koncentrace 1 x 10⁵ buněk/ml a nalila do 96jamkové mikroplotny. Dále se různé HIV-1 buněčné linie 50 TCID₅₀ (jakými jsou například HIV-Ilm, HIV-1NL4-3, HIV-l_BaI„ HIV-1_jrfl, HIV-1₈₉,₆, HIV-1 HIV-lERsi04pre, HIV-Ijsl, HIV-Imm, HIV-Itm ^a HIV-Imokw) vystavily působení samotné testované sloučeniny aplikované v různých koncentracích nebo se vystavily působení testované sloučeniny v přítomnosti dalšího anti-HIV inhibitoru (jakým je například AZT (zidovudin) nebo AMD 3100) . Po sedmidenní inkubaci se pomocí EIA metody a za použití Lumipulse F

01-2091-03-Ma

722 (Fuji Rebio) změřilo množství HIV-lp24 antigenu v inkubačním supernatantu.

Inhibiční účinek na HIV-1 infekci u lidské PBMC se hodnotil kombinovaným použitím sloučeniny z příkladu 2(1) a inhibitoru AMD 3100. Sloučenina z příkladu 2(1), v různých koncentracích, a AMD 3100 se přidaly buď samostatně, nebo v kombinaci a provedl se test. Výsledky vlivů sloučeniny z příkladu 2(1) na HIV-1₈₉₍₆ a na kombinaci virů HIV-l_BaL a HIV-l_NL4-3 jsou shrnuty v tabulkách 1 a 2. Inhibiční účinky obou sloučenin při množství p24, pokud se sloučeniny nepřidají, jsou definovány jako 100% ve smyslu % kontroly.

Tabulka 1: Inhibiční účinky kombinace sloučeniny z příkladu 2(1) a inhibitoru AMD 3100 na HIV-1₈₉₍₆

(μΜ)	Sloučenina z příkladu 2(1)
0	0,1	1
AMD 3100	0	100	72,0	64,5
0,01	58,3	38,0	15,1
0,1	6,9	6,0	0,7

% kontrola

Tabulka 2: Inhibiční účinky kombinace sloučeniny z příkladu 2 (1) a inhibitoru AMD 3100 na směs virů HIV-l_BaL a HIV-l_NL4-₃ (1:1)

(μΜ)	Sloučenina z příkladu 2(1)
0	0,1	1
AMD 3100	0	100	63,8	52,4
0,01	59,1	32,1	10,5
0,1	44,2	17,8	1,5

% kontrola • ·

01-2091-03-Ma . ··· • · • · · » »

723
Stanovil	se	inhibiční	účinek sloučeniny z
příkladu 2(1)	na lidskou PBMC	infikovanou virem HIV-1
standardního	typu	(HIV-1mokw) a	virem HIV-1 (HIV-1JSL a
HIV-Imm) vícenásobně	rezistentním	proti inhibitoru reverzní

transkriptázy a inhibitoru proteázy. Inhibiční účinek (IC₅₀ hodnoty) sloučeniny z příkladu 2(1) na různé druhy virů je patrný z tabulky 3.

Tabulka 3: Inhibiční účinky na infikaci lidské PBMC HIV-1 kmeny (HIV-1_JSL a HIV-1_Mm) vícenásobně rezistentními proti inhibitoru reverzní transkriptázy a inhibitoru proteázy

	IC50 (μΜ)
HIV standardního typu HIV- Imokw	vícenásobně rezistentní HIV-1
HIV-1jsl	HIV-Imm
Sloučenina z příkladu 2(1)	0,040 ± 0,029	0,064 ± 0,011	0,048 ± 0,062

Určil se inhibiční účinek na lidskou PBMC infikovanou HIV-lHIV-l_BaL společným použitím sloučeniny z příkladu 2(1) a anti-HIV inhibitoru Saquinavir (SQV). Účinky sloučeniny z příkladu 2(1) a inhibitoru Saquinavir (SQV), použitých bud' samostatně nebo v kombinaci, jsou shrnuty v tabulce 4. Inhibiční účinky obou sloučenin při množství p24 bez přídavku sloučenin jsou definovány jako 100% ve smyslu % kontroly.

01-2091-03-Ma • ·

Tabulka 4: Inhibiční účinky kombinace sloučeniny z příkladu 2(1) s inhibitorem Saquinavir na HIV-l_BaL infikovanou. lidskou PBMC

724

(μΜ)	Sloučenina z příkladu 2(1)
0	0,1
Saquinavir	0	100	75,4
0,01	53,8	44,3

% kontrola

Určil se inhibiční účinek na lidskou PBMC infikovanou HIV-lHIV-l_BaL za společného použití sloučeniny z příkladu 75(54) a anti-HIV inhibitoru Saquinavir (SQV). Účinky sloučeniny z příkladu 75(54) a Saquinavir (SQV), použitých bud' samostatně nebo v kombinaci, jsou shrnuty v tabulce 5. Inhibiční účinky obou sloučenin při množství p24 bez přídavku sloučenin jsou definovány jako 100% ve smyslu % kontroly.

Tabulka 5: Inhibiční účinky kombinace sloučeniny z příkladu 75(54) s inhibitorem Saquinavir na HIV-l_BaL infikovanou lidskou PBMC

(nM)	Sloučenina z příkladu 75(54)
0	0,2	1	5
Saquinavir	0	100	64,2	34,2	10,6
1	78,1	66,0	32,8	10,8
5	67,7	52,0	29,3	6,1
25	5,9	5,7	3,8	1,6

kontrola

• · ·

01-2091-03-Ma a · ·

725

Příklad formulace 1

Následující složky se smísily konvenčním způsobem a slisovaly do 100 tablet, z nichž každá obsahovala 50 mg účinné složky.

• 9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-l-butyl-3-cyklohexylmethyl-2,5-dioxo-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan·hydrochlorid 5,0 g • kalciumkarboxymethylcelulóza (dezintegrační činidlo) 0,2 g • stearát hořečnatý (lubrikant) 0,1 g • mikrokrystalická celulóza 4,7 g

Příklad formulace 2

Následující složky se smísily konvenčním způsobem. Roztok se sterilizoval konvenční technikou, naplnil do 5ml ampulí, vysušil konvenční lyofilizací a poskytl 100 ampulí, z nichž každá obsahovala 20 mg účinné složky.

•9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1-butyl-3-cyklohexylmethyl -2 ,5-dioxo-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan·hydrochlorid 2,0 g • mannitol 20 g • destilovaná voda

500 ml • · • · « · • · · « • · « • « · β • « « • · · · Φ r 9

01-2091-03-Ma

Claims (8)

726 PATENTOVÉ NÁROKY
1. 01-2091-03-Ma

   740 se tím, že obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho JV-oxidu nebo jeho netoxické soli s alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.

   01-2091-03-Ma

   739 váný obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvartérní amoniovou sůl, jeho N-oxid nebo jeho netoxickou sůl.

   01-2091-03-Ma

   738 (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,

   Cyc4 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc4 může být případně substituován 1 až 5 R¹⁴⁴ a R¹⁴⁴ má stejný význam jako R⁵¹,

   R^{2 3} a R⁴ brané společně znamenají

   R¹⁹⁰ kde R¹⁹⁰ a R¹⁹¹ mají každý nezávisle stejný význam jako R³ nebo R⁴,

   R⁵ znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) Cyc5 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc5, kde Cyc5 má stejný význam jako Cycl a Cyc5 může být případně substituován 1 až 5 R¹⁶⁰,

   R¹⁵⁰ má stejný význam jako R⁵¹, jeho kvartérní amoniovou sůl, jeho 27-oxid nebo jeho netoxickou sůl.

   01-2091-03-Ma

   737 (4) -(C2-6 alkylen)-NR²⁰²-(C2-6 alkylen)-, kde R²⁰² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,

   R¹³¹, R¹³³, R¹³⁵, R¹³⁹ a R¹⁴⁷ znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc4 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atomem halogenu, -OR¹⁴⁸, -SR¹⁴⁹, -COOR¹⁵⁰ nebo -NHCOR¹⁴¹,

   R¹⁴⁰ znamená atom vodíku, -COOR¹⁴² nebo -SO₂R¹⁴³,

   R¹⁴¹ až R¹⁴³ znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc4 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,

   R¹⁴⁸ až R¹⁵⁰ znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc4 nebo

   01-2091-03-Ma

   736 (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -COOR¹²⁰, (6) -CONR¹²¹R¹²², (7) Cyc4 nebo (8) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) nitrilu, (c) Cyc4, (d) -COOR¹²⁰, (e) -CONR¹²¹R¹²², (f) -OR¹²³, (g) -SR¹²⁴, (h)

   -NR¹²⁵R¹²⁶, (i) -NR¹²⁷COR¹²⁸, (j) -SO₂NR¹²⁹R¹³⁰, (k) -OCOR¹³¹, (1)

   -NR¹³²SO₂R¹³³, (m) -NR¹³⁴COOR¹³⁵, (n) -NR¹³⁶CONR¹³⁷R¹³⁸, (o)

   -S-SR¹³⁹, (p) -NHC (=NH)NHR¹⁴⁰, (q) ketoskupiny, (r) -NR¹⁴⁵CONR¹⁴⁶COR¹⁴⁷ a (s) -N (SO2R¹³³) 2,

   R¹²⁰ až R¹³⁰, R¹³², R¹³⁴, R¹³⁶ až R¹³⁸, R¹⁴⁵ a R¹⁴⁶ znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc4 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atomem halogenu, -OR¹⁴⁸, -SR¹⁴⁹, -COOR¹⁵⁰ nebo -NHCOR¹⁴¹,

   R¹²¹ a R¹²², R¹²⁹ a R¹³⁰ nebo R¹³⁷ a R¹³⁸ brané společně znamenaj i (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo

   01-2091-03-Ma

   735 (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc3 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3,

   R⁹⁵ a R⁹⁶, R⁹⁹ a R¹⁰⁰ nebo R¹⁰⁷ a R¹⁰⁸ brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) - (C2-6 alkylen) -NR²⁰¹- (C2-6 alkylen)-,

   R²⁰¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,

   R¹⁰¹, R¹⁰³ a R¹⁰⁵ znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo (4) Cyc3 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3,

   Cyc3 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc3 může být případně substituován 1 až 5 R¹⁰⁹,

   R¹⁰⁹ má stejný význam jako R⁵¹,

   R³ a R⁴ znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku,

   01-2091-03-Ma

   734

   R¹⁸¹ až R¹⁸⁷ znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) fenylovou skupinu nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,

   R¹⁸² a R¹⁸³ nebo R¹⁸⁶ a R¹⁸⁷ brané společně znamenají (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR²⁰⁰-(C2-6 alkylen)-, kde R²⁰⁰ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,

   R² znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -OR⁹⁰, (6) Cyc3 nebo (7) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR⁹⁰, (c) -SR⁹¹, (d) -NR⁹²R⁹³, (e) -COOR⁹⁴, (f) -CONR⁹⁵R⁹⁶, (g) -NR⁹⁷COR⁹⁸, (h) -SO2NR⁹⁹R¹⁰⁰, (i) -OCOR¹⁰¹, (j) -NR¹⁰²SO2R¹⁰³, (k) -NR¹⁰⁴COOR¹⁰⁵, (1) -NR¹⁰⁶CONR¹⁰⁷R¹⁰⁸, (m) Cyc3, (n) ketoskupiny a (o) -N (SO₂R¹⁰³) ₂,

   R⁹⁰ až R¹⁰⁰, R¹⁰², R¹⁰⁴ a R¹⁰⁶ až R¹⁰⁸ znamenají každý nezávisle

   01-2091-03-Ma

   733 (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) Cyc6 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc6,

   R¹⁷⁸ a R¹⁷⁹ brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen) -NR¹⁹⁹- (C2-6 alkylen)-, kde R¹⁹⁹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,

   Cyc6 znamená monokarbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku nebo monocyklický heterokruh se 3 až 8 atomy uhlíku obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry, kde Cyc6 může být případně substituován 1 až 5 R¹⁸⁰,

   R¹⁸⁰ znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) atomu halogenu, (3) nitroskupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) trifluormethoxyskupinu, (6) nitrilovou skupinu, (7) -OR¹⁸¹, (8) -NR¹⁸²R¹⁸³, (9) -COOR¹⁸⁴, (10) -SR¹⁸⁵ nebo (11) -CONR¹⁸⁶R¹⁸⁷,

   01-2091-03-Ma

   732

   (g) ketoskupiny, , (h) Cyc6, (i) -nr¹⁶¹cor¹⁶², (j) -so₂nr¹⁶³r¹⁶⁴, (k) -OCOR¹⁶⁵, (1) nr¹⁶⁶so₂r¹⁶⁷, (m) -nr¹⁶⁸coor¹⁶⁹, (n) -NR¹⁷°CONR¹⁷¹R¹⁷², (o) -so₂r¹⁷³, (p) - N(SO₂R¹⁶⁷)₂ a (q) -S (O)R¹⁷³, R⁷⁸ až R⁸⁴, R¹⁶¹ až R¹⁶⁴ , R¹⁶⁶, R¹⁶⁸ a R¹⁷⁰ sz az 7 2 · R znamenagi

   každý nezávisle, (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (c) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (e) Cyc6, (f) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc6, -OR¹⁷⁴, -COOR¹⁷⁵, -NR^17SR¹⁷⁷ nebo -CONR¹⁷⁸R¹⁷⁹,

   R⁸³ a R⁸⁴, R¹⁶³ a R¹⁶⁴ nebo R¹⁷¹ a R¹⁷² brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR¹⁹⁸-(02 -6 alkylen)-, kde R¹⁹⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,

   R¹⁶⁵, R¹⁵⁷, R¹⁶⁹ a R¹⁷³ znamenají každý nezávisle (a) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (b) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (c) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) Cyc6 nebo (e) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc6, -OR¹⁷⁴, -COOR¹⁷⁵, -NR¹⁷⁶R¹⁷⁷ nebo

   -CONR¹⁷⁸R¹⁷⁹,

   R¹⁷⁴ až R¹⁷⁷ znamenají každý nezávisle

   01-2091-03-Ma

   731

   Cyc2 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc2 může být případně substituován 1 až 5 R⁷⁷,

   R⁷⁷ znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) atomu halogenu, (3) nitroskupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) trifluormethoxyskupinu, (6) nitrilovou skupinu, (7) -OR⁷⁸, (8) -NR⁷⁹R⁸⁰, (9) -COOR⁸¹, (10) -SR⁸², (11) -CONR⁸³R⁸⁴, (12) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (13) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (14) ketoskupinu, (15) Cyc6, (16) -NR¹⁶¹COR¹⁶², (17) -SO₂NR¹⁶³R¹⁶⁴, (18) -OCOR¹⁶⁵, (19) -NR¹⁶⁶SO₂R¹⁶⁷, (2 0) -NR¹⁶⁸COOR¹⁶⁹, (21) -NR¹⁷⁰CONR¹⁷¹R¹⁷², (22) -SO₂R¹⁷³, (23) -N(SO₂R¹⁶⁷)₂, (24) -S(O)R¹⁷³ nebo (25) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR⁷⁸, (c) -NR⁷⁹R⁸⁰, (d) -COOR⁸¹, (e) -SR⁸², (f) -CONR⁸³R⁸⁴,

   01-2091-03-Ma

   730 (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc2 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR⁷³, -COOR⁷⁴ nebo -NR⁷⁵R⁷⁶,

   R⁵⁷ a R⁵⁸, R⁶¹ a R⁶² nebo R⁶⁹ a R⁷⁰ brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) - (C2-6 alkylen)-NR¹⁹⁷-(C2-6 alkylen)-, kde R¹⁹⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,

   R⁶³, R⁶⁵, R⁶⁷ a R⁷² znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc2 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR⁷³, -COOR⁷⁴ nebo -NR⁷⁵R⁷⁶,

   R⁷³ až R⁷⁶ znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cyc2 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc2,

   01-2091-03-Ma

   729 (4) atomu halogenu, (5) nitroskupinu, (6) trifluormethylovou skupinu, (7) trifluormethoxyskupinu, (8) nitrilovou skupinu, (9) ketoskupinu, (10) Cyc2, (11) -OR⁵², (12) -SR⁵³, (13) -NR⁵⁴R⁵⁵, (14) -COOR⁵⁶, (15) -CONR⁵⁷R⁵⁸, (16) -NR⁵⁹COR⁶°, (17) -SO₂NR⁶¹R⁶², (18) -OCOR⁶³, (19) -NR⁶⁴SO₂R⁶⁵, (2 0) -NR⁶⁶COOR⁶⁷, (21) -NR⁶⁸CONR⁶⁹R⁷⁰, (22) -B(OR⁷¹)₂, (23) -SO₂R⁷², (24) -N(SO₂R⁷²)₂, (25) -S(O)R⁷² nebo (26) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) Cyc2,

   (o) -OR⁵², (d) -SR⁵³, (e) -NR⁵⁴R⁵⁵, (f) -COOR⁵⁶, (g) -CONR⁵⁷R⁵⁸, (h) -NR⁵⁹COR⁶⁰, (i) -SO₂NR⁶¹R⁶², (j) -OCOR⁶³, (k) -nr⁶⁴so₂r⁶⁵, (1) -NR⁶⁶COOR⁶⁷, (m) -nr⁶⁸conr⁶⁹ R⁷⁰, (n) -B(OR⁷¹)₂, (o) -SO₂R⁷², (p) -N(SO₂R⁷²)₂, , (q) -S(O)R⁷² a (r) ketoskupiny, R⁵² až R⁶⁶ a R⁶⁸ až R⁷¹ znamenaj i každý nezávisle

   01-2091-03-Ma

   (1) -NR²⁷CONR²⁸R²⁹, (m) Cycl, (n) ketoskupiny a (o) -N(SO₂R²⁴)₂, R^s až R⁹, R¹¹ až R²¹, R²³, R²⁵ a R²⁷ až R²⁹ znamenaj í každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

   01-2091-03-Ma

   727

   1. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I kde R¹ znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, (5) -COR⁶, (6) -CONR⁷R⁸, (7) -COOR⁹, (8) -SO₂R¹⁰, (9) -COCOOR¹¹, (10) -CONR¹²COR¹³, (11) Cycl nebo (12) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR⁷R⁸, (c) -COOR⁹, (d) -OR¹⁴, (e) -SR¹⁵, (f) -NR¹⁶R¹⁷, (g) -NR¹⁸COR¹⁹, (h) -SO2NR²°R²¹, (i) -OCOR²², (j) -NR²³SO2R²⁴, (k) -NR²⁵COOR²⁶,
2. 2. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu

   AIDS, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro[5.5]undekanu reprezento-

   2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 případně zvolenými z (a) Cycl, (b) (c) -OR³⁰, (d) -SR³¹, (e) -NR³²R³³,

   -CONR³⁵R³⁶, (h) -NR³⁷COR³⁸, (i) -NR³⁹SO₂R⁴⁰ a

   728 až 5 substituenty atomu halogenu, (f) -COOR³⁴, (g) (j) -N(SO2R⁴⁰)2,

   R³⁰ až R³⁷ a R³⁹ znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl,

   R³⁵ a R³⁶ brané společně znamenají (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) - (C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR¹⁹⁶-(C2-6 alkylen)-, kde R¹⁹⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,

   R³⁸ a R⁴⁰ znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl,

   Cycl znamená mono-, bi- nebo tri(kondenzovaný nebo spiro) karbocyklický kruh se 3 až 15 atomy uhlíku nebo tříčlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tri(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry, přičemž Cycl může být případně substituován 1 až 5 R⁵¹,

   R⁵¹ znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,

   (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR¹⁹⁵-(C2-6 alkylen)-, kde R¹⁹⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou, _Ri°, _r22, _r24 _{a r}26 _znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cycl nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se
3. 3. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce nabývající multidrogové rezistence, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvartérní amoniovou sůl, jeho N-oxid nebo jeho netoxickou sůl.

   (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cycl nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty

   případně zvolenými z ( Cycl, (b) atomu halogenu, (c) -OR³⁰ , (d) -SR³¹, (e) -NR³²R³³, (f) -COOR³⁴, (g) -CONR³⁵R³⁶, (h) -NR³⁷COR³⁸, (i) -NR³⁹SO2R^{2 3 4 5 *}° a (j) -N(SO2R⁴⁰)₂, R⁷ a R⁸, R²⁰ a R²¹ nebo R²⁸ a R²⁹ brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
4. 4. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvartérní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli s alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.
5. 5. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu AIDS, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvartérní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli s alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.
6. 6. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce nabývající multidrogové rezistence, vyznačující ·* · ···
7. 7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 4, 5 a 6, vyznačující se tím, že dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce je inhibitor proteázy, inhibitor reverzní transkriptázy, fúzní inhibitor a/nebo regulátor chemokinu.
8. 8. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce mající silnější léčebný účinek než jednoduchý preparát, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli s léčivem, které neinhibuje HIV infekci.