ES2836881T3 - Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales - Google Patents

Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales Download PDF

Info

Publication number
ES2836881T3
ES2836881T3 ES18164850T ES18164850T ES2836881T3 ES 2836881 T3 ES2836881 T3 ES 2836881T3 ES 18164850 T ES18164850 T ES 18164850T ES 18164850 T ES18164850 T ES 18164850T ES 2836881 T3 ES2836881 T3 ES 2836881T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
halogen
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18164850T
Other languages
English (en)
Inventor
Gowan David Mc
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Sciences Ireland ULC
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland ULC filed Critical Janssen Sciences Ireland ULC
Application granted granted Critical
Publication of ES2836881T3 publication Critical patent/ES2836881T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero(s), forma estereoisomérica, solvato o polimorfo del mismo, para su uso en el tratamiento de infecciones virales, en el que R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CH3 o -CF3, R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, ariloxi, halógeno, hidroxilo, alquilamino, dialquilamino, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrilo, sulfonamida, sulfamida, acilsulfonamida, o R3 es un alquilarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, ariloxi, halógeno, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrilo, sulfonamida, sulfamida o acilsulfonamida.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tieno[3,2-a]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales
Esta invención se refiere a derivados de tieno[3,2-a]pirimidina previstos para su uso en el tratamiento de infecciones virales. En particular, la presente invención se refiere al uso de derivados de tieno[3,2-a]pirimidina en el tratamiento de infecciones virales, en las que está implicada la modulación, o el agonismo, de receptores de tipo toll (TLR). Los receptores de tipo toll son proteínas transmembrana primarias caracterizadas por un dominio rico en leucina extracelular y una extensión citoplásmica que contiene una región conservada. El sistema inmune innato puede reconocer patrones moleculares asociados a patógenos a través de estos TLR expresados en la superficie celular de ciertos tipos de células inmunitarias. El reconocimiento de patógenos foráneos activa la producción de citocinas y la regulación por incremento de moléculas coestimuladoras en fagocitos. Esto conduce a la modulación del comportamiento de células T.
Se ha estimado que la mayoría de las especies de mamífero tienen entre diez y quince tipos de receptores de tipo toll. Se han identificado trece TLR (denominados TLR1 a TLR13) en seres humanos y ratones conjuntamente, y se han encontrado formas equivalentes de muchos de estos en otras especies de mamífero. Sin embargo, los equivalentes de ciertos TLR encontrados en seres humanos no están presentes en todos los mamíferos. Por ejemplo, un gen que codifica para una proteína análoga a TLR10 en seres humanos está presente en ratones, pero parece que se ha dañado en algún momento en el pasado mediante un retrovirus. Por otro lado, los ratones expresan los TLR 11, 12 y 13, ninguno de los cuales están representados en seres humanos. Otros mamíferos pueden expresar TLR que no se encuentran en seres humanos. Otras especies no de mamífero pueden tener TLR distintos de los de mamíferos, tal como se demuestra mediante TLR14, que se encuentra en el pez globo Takifugu. Esto puede complicar el proceso de usar animales experimentales como modelos de inmunidad innata humana.
Para revisiones sobre TLR véanse los siguientes artículos de revistas. Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., y Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004.
Compuestos que indican actividad sobre receptores de tipo toll se han descrito previamente, tal como derivados de purina en el documento WO 2006/117670, derivados de adenina en los documentos WO 98/01448 y WO 99/28321, y pirimidinas en el documento WO 2009/067081.
Sin embargo, existe una gran necesidad de moduladores de receptores de tipo toll novedosos que tengan una selectividad preferida, una mayor potencia y un perfil de seguridad mejorado en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
En vista del propósito médico según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
que
R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CH3 o -CF3 ,
R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6,
R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, ariloxi, halógeno, hidroxilo, alquilamino, dialquilamino, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrilo, sulfonamida, sulfamida, acilsulfonamida, o
R3 es un alquilarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, ariloxi, halógeno, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrilo, sulfonamida, sulfamida o acilsulfonamida.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tautómero(s), formas estereoisoméricas, solvato o polimorfo del mismo tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de receptores de tipo toll 7 y 8 (especialmente TLR 8).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de infecciones virales que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, forma estereoisomérica, solvato o polimorfo del mismo junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Además un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, forma estereoisomérica o polimorfo del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, forma estereoisomérica o polimorfo del mismo puede usarse como medicamento.
Otro aspecto es que un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, forma estereoisomérica o polimorfo del mismo, o dicha composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, tautómero, forma estereoisomérica o polimorfo del mismo puede usarse por consiguiente en el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de TLR7 y/o TLR8, preferiblemente TLR8.
El término “alquilo (C1-8)” y “alquilo (C1-6)” se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono.
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “alquilarilo” se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono sustituidos con un arilo, estando definido “arilo” tal como más adelante. El término “alquenilo” se refiere a un alquilo tal como se definió anteriormente que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término “cicloalquilo” se refiere a un anillo carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono. El término “alcoxi” se refiere a un grupo alquilo (cadena de carbono e hidrógeno) singular unido a oxígeno como, por ejemplo, un grupo metoxi o grupo etoxi.
El término “arilo” significa una estructura de anillo aromático que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados N, O y S, en particular de N y O. Dicha estructura de anillo aromático puede tener 5, 6 o 7 átomos de anillo. En particular, dicha estructura de anillo aromático puede tener 5 o 6 átomos de anillo.
El término “ariloxi” se refiere a una estructura de anillo aromático. Dicho grupo aromático está unido de manera singular a oxígeno.
Tal como se usa en el presente documento, cualquier fórmula química con enlaces mostrados solo como líneas continuas y no como enlaces con forma de cuña continua o con forma de cuña discontinua, o indicados de otro modo como que tienen una configuración particular (por ejemplo, R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada estereoisómero posible, o mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los términos “estereoisómeros”, “formas estereoisoméricas” o “formas estereoquímicamente isoméricas” anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento se usan de manera intercambiable.
La fórmula (I) incluye todos los estereoisómeros ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o la Z. Si un compuesto contiene un grupo cíclico no aromático al menos disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.
Por tanto, la fórmula (I) incluye enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea químicamente posible. El significado de todos esos términos, es decir enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos los conoce el experto en la técnica.
La configuración absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica o bien mediante R o bien mediante S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse mediante (+) o (-) dependiendo del sentido en el que hagan rotar la luz polarizada plana. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse mediante (+) o (-) dependiendo del sentido el que hagan rotar la luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente libre, es decir asociado con menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1%, de los otros estereoisómeros. Por tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y de base de los mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término “solvato” se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término “polimorfo” se refiere a la capacidad del compuesto de fórmula (I) de existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización o secado evaporativo. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos. Generalmente, se administrarán como formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “excipiente” se usa en el presente documento para describir cualquier componente distinto del/de los compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente depende en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse en diversas formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos de manera sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo se combina en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están de manera deseable en una forma de dosificación unitaria adecuada, por ejemplo, para la administración oral, rectal o percutánea. Por ejemplo, a la hora de preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que pueden convertirse, poco antes de su uso, en formas líquidas. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que potencia la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, como unción puntual, como pomada. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse a través de inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para la administración a través de esta manera. Por tanto, en general los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse a los pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma de dosificación unitaria para la facilidad de administración y la uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad efectiva a partir de los resultados de prueba presentados a continuación en el presente documento. En general, se contempla que una cantidad diaria efectiva sería desde 0,01 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde 0,1 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de principio activo por forma de dosificación unitaria.
La dosificación y la frecuencia de administración exactas dependen del compuesto de fórmula (I) particular usado, el estado particular que esté tratándose, la gravedad del estado que esté tratándose, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular así como otra medicación que pueda estar tomando el individuo, tal como conocen ampliamente los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad efectiva puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Por tanto, los intervalos de cantidad efectiva mencionados anteriormente son solo directrices y no pretenden limitar el alcance o uso de la invención en ninguna medida.
Preparación de compuestos de fórmula (I)
Esquema global.
Figure imgf000005_0001
La preparación de compuestos de tipo I se describe en la bibliografía (Synthetic Communications, 9(8), p731-4, 1979; Synthetic Communications, 32(16), 2565-2568; 2002). Se mezclan 2-carboxilatos de 3-aminotiofeno con cianamida en un disolvente polar (por ejemplo, etanol) que contiene ácido (por ejemplo, HCl) para formar productos intermedios II con calor tal como se describe en la bibliografía (Synthesis, (9), p1428, 2010). El producto intermedio II en un disolvente aprótico, polar, puede mezclarse con BOP o PyBOP en combinación con una base (por ejemplo, DBU) y la amina para conducir a la formación de los productos finales (III) a temperatura ambiente. Alternativamente, el alcohol en los productos intermedios de tipo II puede convertirse en cloro usando métodos y agentes de cloración descritos, tales como POCl3, a menudo con calor y en presencia de disolvente, y opcionalmente con base. Tras el aislamiento, el producto intermedio de 4-cloro puede usarse entonces para formar productos de tipo III mediante calentamiento con la amina en base y disolvente polar (por ejemplo, acetonitrilo).
Preparación de 1
Figure imgf000005_0002
En un vial de vidrio de 50 ml se colocaron B (500 mg, 2,76 mmol), DMF anhidro (5 ml), DBU (1,26 g, 8,28 mmol), nbutilamina (605 mg, 8,3 mmol) y BOP (1,46 g, 3,31 mmol). El vial se selló y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La LC-MS mostró la conversión al producto. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC preparatoria (RP SunFire Prep C18 OBD-10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil carbonato de amonio ac. al 0,25%, a acetonitrilo). Las mejores fracciones se agruparon y se eliminaron los disolventes a presión reducida para dar un sólido blanco, 1. LC-MS m/z = 237 (M+H).
Tabla 1. Compuestos de fórmula (I) y datos analíticos correspondientes. Los compuestos se prepararon según los
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Métodos analíticos
Información general: la medición de LC se realizó usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55°C), un detector de red de diodos (DAD) y una columna tal como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo desde la columna se dividió a un espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electrospray. Se obtuvieron espectros de masa barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. El voltaje de aguja capilar era de 3,5 kV y la temperatura de fuente se mantuvo a 140°C. Se usó nitrógeno como gas nebulizador.
Métodos de LC-MS.
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Actividad biológica de los compuestos de fórmula (I)
Descripción de los ensayos biológicos
Evaluación de la actividad de TLR7 y TLR8
Se evaluó la capacidad de los compuestos para activar el TLR7 y/o TLR8 humanos en un ensayo de indicador celular usando células HEK293 transfectadas de manera transitoria con un vector de expresión de TLR7 o TLR8 y constructo indicador de NFkB-Iuc.
Brevemente, las células HEK293 se hicieron crecer en medio de cultivo (DMEM suplementado con FCS al 10% y glutamina 2 mM). Para la transfección de las células en placas de 15 cm, se separaron las células con tripsina-EDTA, se transfectaron con una mezcla de plásmido CMV-TLR7 o TLR8 (1700 ng), plásmido NFkB-Iuc (850 ng) y un reactivo de transfección y se incubaron durante 48 h a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. Entonces se lavaron las células transfectadas en PBS, se separaron con tripsina-EDTA y se resuspendieron en un medio hasta una densidad de 1,25 x 105 células/ml. Entonces se dispensaron cuarenta microlitros de células a cada pocilio en placas de 384 pocilios, en los que ya estaban presentes 200 ni de compuesto en DMSO al 100%. Tras 6 horas de incubación a 37°C, CO2 al 5%, se determinó la actividad luciferasa añadiendo 15 pl de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocilio y se realizó una lectura en un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Se generaron curvas de dosis-respuesta a partir de mediciones realizadas por cuadruplicado. Se determinaron los valores de concentraciones mínimas efectivas (CME), definidos como la concentración que induce un efecto que está al menos dos veces por encima de la desviación estándar del ensayo, para cada compuesto.
Se determinó en paralelo la toxicidad del compuesto usando una serie de dilución similar del compuesto con 40 pl por pocilio de células transfectadas con el constructo CMV-TLR7 solo (1,25 x 105 células/ml), en placas de 384 pocilios. Se midió la viabilidad celular tras 6 horas de incubación a 37°C, CO2 al 5%, añadiendo 15 pl de ATP lite (Perkin Elmer) por pocilio y realizando una lectura en un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos se notificaron como CC50.
En paralelo, se usó una serie de dilución similar del compuesto (200 ni de compuesto en DMSO al 100%) con 40 pl por pocilio de células transfectadas con constructo indicador NFkB-Iuc solo (1,25 x 105 células/ml). Seis horas tras la incubación a 37°C, CO2 al 5%, se determinó la actividad luciferasa añadiendo 15 pl de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) a cada pocilio y se realizó una lectura en un generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Los datos de cribado inverso se notifican como CME.
Activación de elementos promotores de ISRE
También se evaluó el potencial de los compuestos para inducir IFN-I midiendo la activación de elementos de respuesta estimulados por interferón (ISRE) mediante medios acondicionados a partir de PBMC. El elemento ISRE de secuencia GAAACTGAAACT es muy sensible al factor de transcripción STAT1-STAT2-IRF9, activado tras la unión de IFN-I a su receptor IFNAR (Clontech, PT3372-5W). El plásmido pISRE-Luc de Clontech (ref. 631913) contiene 5 copias de este elemento ISRE, seguidas del ORF de luciferasa de luciérnaga. Se estableció una línea celular HEK293 transfectada de manera estable con pISRE-Luc (HEK-ISREluc) para perfilar los medios de cultivo de células PBMC acondicionados.
Brevemente, las PBMC se prepararon a partir de capas leucocíticas de al menos dos donantes usando un protocolo de centrifugación Ficoll estándar. Las PBMC aisladas se resuspendieron en medio RPMI suplementado con suero AB humano al 10% y se dispensaron 2 x 105 células/pocillo a placas de 384 pocilios que contienen compuestos (volumen total de 70 pl). Tras la incubación durante la noche, se transfirieron 10 pl de sobrenadante a placas de 384 pocilios que contienen 5 x 103 células HEK-ISREluc/pocillo en 30 pl (sembrado en placa el día anterior). Tras 24 horas de incubación se midió la activación de los elementos ISRE sometiendo a ensayo la actividad luciferasa usando 40 pl/pocillo de sustrato Steady Lite Plus (Perkin Elmer) y se midió con el generador de imágenes de microplacas ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). La actividad estimulante de cada compuesto sobre las células HEK-ISREluc se notificó como valor de CME, definido como la concentración de compuesto aplicada a las PBMC que da como resultado una actividad luciferasa al menos dos veces por encima de la desviación estándar del ensayo. La CME indica a su vez el grado de activación de ISRE cuando se transfiere una cantidad definida de medio de cultivo de PBMC. Se usó interferón a-2a recombinante (Roferon-A) como compuesto de control estándar.
Tabla 2 Actividad bioló ica de los com uestos de fórmula I.
Figure imgf000011_0001
Ninguno de los compuestos mostró actividad (CME >25 gM) en el ensayo de cribado inverso de HEK 293 NF-kB descrito anteriormente.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000012_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero(s), forma estereoisomérica, solvato o polimorfo del mismo, para su uso en el tratamiento de infecciones virales, en el que
    R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, -CH3 o -CF3 ,
    R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6,
    R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, ariloxi, halógeno, hidroxilo, alquilamino, dialquilamino, alquenilo C1-6 , alcoxi C1-6 , ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrilo, sulfonamida, sulfamida, acilsulfonamida, o
    R3 es un alquilarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, ariloxi, halógeno, alquilamino, dialquilamino, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, nitrilo, sulfonamida, sulfamida o acilsulfonamida.
  2. 2.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, forma estereoisomérica, solvato o polimorfo para el uso según l r i in i i n 1 l i n l m n 1 -2
    Figure imgf000012_0002
    Figure imgf000013_0001
    Figure imgf000014_0001
    Figure imgf000015_0002
  3. 3. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómerc, forma estereciscmérica, sclvatc c pclimcrfc para el usc según la reivindicación 1, en el que Ri y R2 scn ambos hidrógeno y en el que R3 es alquile C1-8 sustituido ccn hidroxilo.
  4. 4. - El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, forma estereoisomérica, solvato o polimorfo para el uso según la reivindicación 3, que tiene la estructura:
    Figure imgf000015_0001
  5. 5.- El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, forma estereoisomérica, solvato o polimorfo para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, forma estereoisomérica, solvato o polimorfo se administra en combinación con uno o más fármacos.
ES18164850T 2013-07-30 2014-07-29 Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales Active ES2836881T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13178534 2013-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2836881T3 true ES2836881T3 (es) 2021-06-28

Family

ID=48874951

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18164850T Active ES2836881T3 (es) 2013-07-30 2014-07-29 Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales
ES14744834T Active ES2701239T3 (es) 2013-07-30 2014-07-29 Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14744834T Active ES2701239T3 (es) 2013-07-30 2014-07-29 Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales

Country Status (21)

Country Link
US (3) US9556199B2 (es)
EP (2) EP3027624B1 (es)
JP (1) JP6401788B2 (es)
KR (1) KR102322425B1 (es)
CN (2) CN105492446B (es)
AU (2) AU2014298540B2 (es)
BR (1) BR112016001570B1 (es)
CA (1) CA2913691C (es)
CL (1) CL2015003767A1 (es)
DK (2) DK3404031T3 (es)
EA (1) EA036162B1 (es)
ES (2) ES2836881T3 (es)
HK (1) HK1217707A1 (es)
IL (2) IL242872B (es)
MX (1) MX368625B (es)
MY (1) MY179503A (es)
PH (1) PH12015502797B1 (es)
SG (2) SG11201510736PA (es)
UA (1) UA117253C2 (es)
WO (1) WO2015014815A1 (es)
ZA (1) ZA201600655B (es)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3330257T1 (sl) 2011-04-08 2020-07-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Derivati pirimidina za zdravljenje virusnih okužb
ES2690082T3 (es) 2011-11-09 2018-11-19 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de purina para el tratamiento de infecciones virales
MX360718B (es) 2012-07-13 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Purinas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas.
US9499549B2 (en) 2012-10-10 2016-11-22 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
JP6297055B2 (ja) 2012-11-16 2018-03-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症の治療のための複素環置換２−アミノ−キナゾリン誘導体
KR102300861B1 (ko) 2013-02-21 2021-09-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
JP6336036B2 (ja) 2013-03-29 2018-06-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン
SG11201509520QA (en) 2013-05-24 2015-12-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
WO2014207082A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Janssen R&D Ireland Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
MY179503A (en) * 2013-07-30 2020-11-09 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
EP3097102B1 (en) * 2015-03-04 2017-10-18 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
JP7171444B2 (ja) 2016-07-01 2022-11-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CN109790154B (zh) 2016-09-29 2023-06-23 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的嘧啶前药
KR102305215B1 (ko) 2016-10-14 2021-09-28 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
EP3724222A1 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
TW202415645A (zh) 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
JP7326319B2 (ja) * 2018-04-03 2023-08-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｓｔｉｎｇアゴニストとしてのベンゾチオフェン類及び関連する化合物
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CA3111784A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
JP7287708B2 (ja) 2019-02-08 2023-06-06 プロジェニア インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体７または８アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
AU2020231115A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CN114341185A (zh) 2019-06-19 2022-04-12 希沃尔拜克治疗公司 抗间皮素抗体及其免疫缀合物
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN114269753B (zh) * 2019-09-29 2024-03-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种含氮并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
AU2020358726A1 (en) 2019-10-01 2022-04-07 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
CA3183993A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Peter R. Baum Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
EP4194010A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof
EP4194006A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
JP2023536945A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 動力学的に作用するアジュバントアンサンブル
US20240209080A1 (en) 2021-04-10 2024-06-27 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CN117203238A (zh) 2021-04-23 2023-12-08 普方生物制药美国公司 Cd70结合剂、其偶联物及其使用方法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2610889B2 (ja) 1987-09-03 1997-05-14 日本臓器製薬株式会社 新規架橋アデニン誘導体
AU698419B2 (en) 1996-07-03 1998-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A novel purine derivative
HUP9903965A3 (en) 1996-08-28 2002-02-28 Pfizer Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
AU733316B2 (en) 1996-10-04 2001-05-10 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for preparing the same
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6339089B2 (en) * 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
WO1999028321A1 (fr) 1997-11-28 1999-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux composes heterocycliques
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP4315300B2 (ja) 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JP4342007B2 (ja) 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
US6458798B1 (en) 1998-08-27 2002-10-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Bicyclic pyrimidine compounds and therapeutic use thereof
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
AU2002364211A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
JPWO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2005-10-06 協和醗酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
MXPA05003193A (es) 2002-09-27 2005-06-08 Sumitomo Pharma Compuesto de adenina novedoso y uso del mismo.
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
JP2007524615A (ja) 2003-06-20 2007-08-30 コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー 低分子トール様レセプター（ｔｌｒ）アンタゴニスト
ATE465742T1 (de) 2003-09-05 2010-05-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c
US20070225303A1 (en) 2004-03-26 2007-09-27 Haruhisa Ogita 8-Oxoadenine Compound
BRPI0509258A8 (pt) 2004-03-26 2019-01-22 Astrazeneca Ab composto de 8-oxoadenina 9-substituída
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
EP1797050B1 (en) 2004-08-10 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Hiv inhibiting 1.2.4-triazin-6-one derivates
KR100915481B1 (ko) 2004-11-09 2009-09-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노퀴나졸린 화합물
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
CN101203519A (zh) 2005-05-04 2008-06-18 辉瑞有限公司 用于治疗癌症和病毒感染如丙型肝炎的用作Toll样受体调节剂的2－酰氨基－6－氨基－8－氧代嘌呤衍生物
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
US7994360B2 (en) 2005-05-16 2011-08-09 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Benzofuran compounds
EP1924564B1 (en) 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
WO2007056208A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Cytovia, Inc. N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1970373A1 (en) 2005-12-02 2008-09-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic heterocyclic compound
KR20080085232A (ko) 2006-02-17 2008-09-23 화이자 리미티드 Ｔｌｒ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체
WO2008009077A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
KR101507182B1 (ko) 2006-12-07 2015-03-30 제넨테크, 인크. 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
CA2672250C (en) 2006-12-20 2013-04-30 Ian Stansfield Antiviral indoles
CN101790380B (zh) 2007-02-07 2013-07-10 加利福尼亚大学董事会 合成tlr激动剂的缀合物及其应用
JP2008222557A (ja) 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
ES2457316T3 (es) 2007-03-19 2014-04-25 Astrazeneca Ab Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
WO2008147697A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone chymase inhibitors
CA2691444C (en) 2007-06-29 2016-06-14 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
JP2010535773A (ja) 2007-08-10 2010-11-25 グラクソスミスクライン エルエルシー ウイルス感染を治療するための窒素含有二環式化学物質
JP2010538004A (ja) 2007-08-28 2010-12-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー キナーゼ阻害剤としての２−ビフェニルアミノ−４−アミノピリミジン誘導体
WO2009030998A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
EP2238142B1 (en) 2007-12-24 2012-07-04 Janssen R&D Ireland Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors
WO2009099650A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Carson Dennis A Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
PT2268618E (pt) * 2008-03-03 2015-10-12 Novartis Ag Compostos e composições moduladores da actividade tlr
JP2011518882A (ja) 2008-04-28 2011-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
EA201101650A1 (ru) 2009-05-21 2012-07-30 Астразенека Аб Новые производные пиримидина и их применение в лечении злокачественных новообразований и последующих заболеваний
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US20120232062A1 (en) 2009-10-20 2012-09-13 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Azaindazoles to treat flaviviridae virus infection
ES2644286T3 (es) 2009-10-22 2017-11-28 Gilead Sciences, Inc. Derivados de purina o deazapurina útiles para el tratamiento de (entre otros) infecciones víricas
KR101094446B1 (ko) * 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2014515740A (ja) * 2011-03-30 2014-07-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗凝固薬の解毒剤
SI3330257T1 (sl) 2011-04-08 2020-07-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Derivati pirimidina za zdravljenje virusnih okužb
BR112013029537B1 (pt) 2011-05-18 2020-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de quinazolina, seu uso no tratamento de infecções virais e outras doenças e composição farmacêutica que os compreende
ES2690082T3 (es) 2011-11-09 2018-11-19 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de purina para el tratamiento de infecciones virales
MX357296B (es) 2012-02-08 2018-07-03 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados piperidinopirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas.
NZ700928A (en) 2012-04-24 2017-06-30 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
MX360718B (es) 2012-07-13 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Purinas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas.
ES2707885T3 (es) 2012-08-10 2019-04-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
EP2712866A1 (en) 2012-10-01 2014-04-02 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
ES2701098T7 (es) 2012-10-05 2021-02-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de acilaminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
US9499549B2 (en) 2012-10-10 2016-11-22 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
JP6297055B2 (ja) 2012-11-16 2018-03-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症の治療のための複素環置換２−アミノ−キナゾリン誘導体
KR102300861B1 (ko) 2013-02-21 2021-09-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
JP6336036B2 (ja) 2013-03-29 2018-06-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン
MY179503A (en) * 2013-07-30 2020-11-09 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
US9701661B2 (en) 2014-07-11 2017-07-11 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase

Also Published As

Publication number Publication date
EA036162B1 (ru) 2020-10-08
EA201690303A1 (ru) 2016-06-30
AU2014298540A1 (en) 2015-12-17
EP3027624A1 (en) 2016-06-08
CN105492446B (zh) 2018-08-03
EP3027624B1 (en) 2018-09-12
IL266897B (en) 2020-11-30
IL266897A (en) 2019-07-31
DK3027624T3 (en) 2019-01-07
PH12015502797A1 (en) 2016-03-14
IL242872B (en) 2019-06-30
US10822347B2 (en) 2020-11-03
PH12015502797B1 (en) 2016-03-14
US10316043B2 (en) 2019-06-11
EP3404031B1 (en) 2020-09-23
EP3404031A1 (en) 2018-11-21
KR20160035583A (ko) 2016-03-31
CN108912137A (zh) 2018-11-30
BR112016001570B1 (pt) 2020-12-15
DK3404031T3 (da) 2020-12-14
CA2913691C (en) 2022-01-25
CN105492446A (zh) 2016-04-13
HK1217707A1 (zh) 2017-01-20
SG11201510736PA (en) 2016-02-26
ES2701239T3 (es) 2019-02-21
AU2018256591A1 (en) 2018-11-22
JP6401788B2 (ja) 2018-10-10
US20170298079A1 (en) 2017-10-19
AU2014298540B2 (en) 2018-08-09
CL2015003767A1 (es) 2016-07-08
KR102322425B1 (ko) 2021-11-05
MY179503A (en) 2020-11-09
MX2016001464A (es) 2016-06-02
AU2018256591B2 (en) 2020-03-19
US20190330227A1 (en) 2019-10-31
ZA201600655B (en) 2022-03-30
CN108912137B (zh) 2021-04-09
MX368625B (es) 2019-10-08
SG10201804306VA (en) 2018-06-28
US20160168164A1 (en) 2016-06-16
IL242872A0 (en) 2016-02-01
WO2015014815A1 (en) 2015-02-05
CA2913691A1 (en) 2015-02-05
UA117253C2 (uk) 2018-07-10
NZ714519A (en) 2021-07-30
US9556199B2 (en) 2017-01-31
JP2016525148A (ja) 2016-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2836881T3 (es) Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales
ES2733361T3 (es) Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
ES2655843T3 (es) Derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos para el tratamiento de infecciones víricas
ES2716811T3 (es) Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas
ES2707885T3 (es) Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
ES2645950T3 (es) Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
ES2670513T3 (es) Derivados pirrolo[3,2-d]pirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
BR112015007310B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, uso de um composto de fórmula (i) e uso de uma composição farmacêutica
ES2657283T3 (es) Derivados de piridona para el tratamiento de infecciones virales y enfermedades adicionales
NZ709769B2 (en) 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections