JP2014515740A - 抗凝固薬の解毒剤 - Google Patents
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Abstract
Description
抗凝固薬は、血液凝固を防止する物質である;すなわち、抗凝固薬は、血液が凝固するのを妨げる。抗凝固薬は、血栓性障害のための薬物療法としてのヒトの治療、例えば易罹患者における深部静脈血栓、肺塞栓、心筋梗塞及び脳卒中の一次予防並びに二次予防に広く使用されている。
一態様では、本発明は、抗凝固薬の活性を中和できる抗体分子に関する。
一態様では、本発明は、抗凝固薬の活性を中和できる抗体分子に関する。
を有するダビガトラン(CAS211914−51−1、N−[2−(4−アミジノフェニルアミノメチル)−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルカルボニル]−N−(2−ピリジル)−β−アラニン)である。
のプロドラッグとして適用される。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gin、his、lys、arg;
(5)鎖の配向に影響を与える残基:gly、pro;及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
(a)患者の中に存在するダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドの量を測定する工程;
(b)患者において測定されたダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドの活性をリバース又は低下させるのに有効な量の薬剤を投与する工程;及び
(c)患者のトロンビン凝固時間をモニタリングして、ダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドの活性のリバース又は低下が達成されたことを確認する工程
を含む方法に関する。
(a)発現コントロール配列と機能的に結合した前記抗体分子をコードする1つ以上の核酸を含むホスト細胞を提供すること、
(b)前記ホスト細胞を培養すること、及び
(c)細胞培養物から抗体分子を回収すること
を含む方法に関する。
I.ポリクローナル抗ダビガトラン抗体の製造
ポリクローナル抗ダビガトラン抗体の製造のために、2種の異なるハプテン及び異なるモル投入量比のハプテンと担体タンパク質(BSA)を用いて、3種の異なる免疫原を製造した。
試験化合物(ダビガトラン)
ハプテン(ハプテン1及びハプテン2)を以下のように合成した:
ハプテン1 2−[(4−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−メチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸[2−(4−アミノ−ブチルカルバモイル)−エチル]−フェニル−アミド
収率:99%
C18H19N3O5(357.36)
TLC(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール19:1):Rf=0.48
収率:99%
C18H21N3O3(327.38)
TLC(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール9:1):Rf=0.23
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=328
収率:97%
C27H27N5O4(485.54)
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=486
収率:58%
C27H25N5O3(467.52)
TLC(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール9:1):Rf=0.71
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=468
収率:88%
C26H23N5O3(453.49)
TLC(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール9:1):Rf=0.33
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=454
収率:92%
C35H41N7O4(623.75)
TLC(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール9:1):Rf=0.51
収率:90%
C30H36N8O2(540.67)
TLC(逆相RP−8;メタノール/5%NaCl水溶液9:1):Rf=0.79
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=541
[M+Cl]−=575/7
収率:78%
C25H22N6O3(454.48)
収率:61%
C32H36N8O4(596.68)
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=597
[M+H]−=595
収率:27%
C27H31N9O2(513.61)
質量スペクトル(ESI):[M+Cl]−=548/50
[M+HCl+Cl]−=584/6
[M+H]+=514
2.1 試薬合成用の化学物質
Elgastat Maxima-HPLC超純水処理システムからの水を使用して、緩衝溶液を調製した。
ウサギの免疫系を刺激してダビガトランに対するポリクローナル抗体を産生させるために、カップリング試薬として1,4−ベンゾキノン又は1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)を使用して、ハプテン(ハプテン1及びハプテン2)を担体タンパク質(ウシ血清アルブミン(BSA))にカップリングさせることによって、3種の免疫原(ロット番号GL256、GL258、及びGL262)を合成した。
0.75μMolのBSAを8.5mLの0.1M KH2PO4緩衝液(pH=4.5)に溶解させた溶液に、0.416mMolの1,4−ベンゾキノン(エタノール1.5mL中)を添加し、室温、暗中で1.5時間インキュベーションした。その後、0.15M NaClで平衡化したセファデックスG25カラムにこの溶液を通して、過剰の1,4−ベンゾキノン(最終体積12.5mL)を除去した。
158μMolのハプテン2を6.3mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させた溶液を室温で調製した。158μMolの1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)を添加し、まず10℃で4時間インキュベーションし、その後に室温で30分間インキュベーションした。薄層クロマトグラフィーで化学反応をチェックしたところ、約20〜25%であった。次に、0.75μMolのBSAを2mLの0.13M NaHCO3に溶解させ、1mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を撹拌しながら滴下した。pHを約8.3に調整した。その後、ハプテン溶液(6.3mL)及び4mLの0.13M NaHCO3をBSA溶液に撹拌しながら滴下し、pHを8.4に調整した。免疫原GL258について、ハプテンと担体タンパク質のモル投入量比は、210:1であった。
225μMolのハプテン2を8.75mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させた溶液を室温で調製した。225μMolの1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)を添加し、10℃で4時間インキュベーションした。薄層クロマトグラフィーで化学反応をチェックしたところ、約20〜25%であった。
4.1 GL261の合成
37.4μMolのハプテン2を1.5mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解させた溶液を室温で調製した。37.5μMolの1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)を添加し、まず10℃で4時間インキュベーションし、その後に室温で30分間インキュベーションした。薄層クロマトグラフィーで化学反応をチェックしたところ、約20〜25%であった。
5.1 ウサギの免疫処置
100μgの免疫原GL256、GL258及びGL262を0.5mLの0.9%NaCl溶液及び0.5mLのフロイント完全アジュバント(CFA)のエマルションで、12匹の雌チンチラウサギ(3月齢)を免疫処置した。続いて翌月に、追加免疫処置を何回か行った。3回目の免疫処置については、0.5mLのフロイント不完全アジュバント(IFA)を使用した。4箇所の皮下部位及び4箇所の筋肉内部位に各免疫処置を行った。
ウサギ1 #50
ウサギ2 #51
ウサギ3 #52
ウサギ4 #53
ウサギ5 #54
ウサギ6 #55
ウサギ7 #56
ウサギ8 #57
ウサギ9 #46
ウサギ10 #47
ウサギ11 #48
ウサギ12 #49
ウサギの凝固血液を遠心分離することによって、血清を調製した。硫酸アンモニウム沈殿、及びセファデックスG25カラムを通して脱塩することによって、タンパク質画分を得た。
最後の3個の欄:値はダビガトランに関するものである。
ウサギ番号5(#54)、採血番号2及びウサギ番号2、3及び5、採血番号3(最後の採血)の抗血清を硫酸アンモニウムで沈殿させた。沈殿物を4500U/分、10℃で30分間遠心分離し、溶液から分離し、トリス緩衝液中に再溶解させた。この手順を繰り返した。プロテインAセファロースFFのアフィニティークロマトグラフィーによって、さらなる精製を行った。カラム緩衝液は0.01Mトリス(pH=7.5)であり、0.1Mグリシン(pH=3.0)を溶離に使用した。ウサギIgGを含有する画分を合わせた。タンパク質濃度は、280nmでのUV分光法によって測定した。
2系列の実験を行って、ダビガトラン抗凝固活性に対する抗体の作用をin vitroで示した。4種のポリクローナル抗体を実験室で受け取り、ヒト血漿でさらに試験した。これを機能的アッセイ(トロンビン凝固時間)で試験した。
簡潔に言えば、ヒト血漿は、全血を3.13%クエン酸ナトリウムに入れることによって得る。次に、これを遠心分離して無血小板血漿を得て、別個のチューブに移し、アッセイの日に必要とされるまで凍結する。アッセイの日に血漿を37℃で解凍する。
1.モノクローナル抗ダビガトラン抗体及びFabの製造
ヘモシアニンなどの担体タンパク質にコンジュゲーションしたハプテン1(実施例1.1を参照されたい)でマウスを免疫処置し、標準的な手順により免疫グロブリン及びハイブリドーマを作成した。培養上清から精製したモノクローナル抗体は、ダビガトラン−タンパク質コンジュゲートに結合し、この結合は溶液中のダビガトランで競合することができ、半最大阻害濃度は1〜10nMの範囲であった。モノクローナル抗体をパパインで切断し、続いてプロテインAによりFcドメインを除去することによって、Fabを作成した。
9種のモノクローナル抗体クローンDBG22(クローン22)、35E6、45B9、48E1、49F8、6A7F1、2F1E5、3B4E7、1F6G8、2D2E3及び27A9の可変ドメイン配列を表1に示す。配列番号67、68、69、92、93、94、99、100及び101は、最適化及び/又はヒト化した配列を表す。Fab化合物VH5C/VK18は、重鎖としてHCVH5C(配列番号99)及び軽鎖としてLCVK18(配列番号100)を含む。Fab化合物VH5C/VK21は、重鎖としてHCVH5C(配列番号99)及び軽鎖としてLCVK21(配列番号101)を含む。従って、VH5C/VK18及びVH5C/VK21は両方とも、配列番号67のCDR1、配列番号68のCDR2及び配列番号9のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号64のCDR1、配列番号65のCDR2及び配列番号69のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む。両Fabは、配列番号92(VH5C)の重鎖可変領域が共通している。VH5C/VK18は、配列番号93(VK18)の軽鎖可変領域を含み、VH5C/VK21は、配列番号94(VK21)の軽鎖可変領域を含む。
簡潔に言えば、ヒト血漿は、全血を3.13%クエン酸ナトリウムに入れることによって得る。次に、これを遠心分離して無血小板血漿を得て、別個のチューブに移し、アッセイの日に必要とされるまで凍結する。アッセイの日に血漿を37℃で解凍する。
Fab及びマウス−ヒトキメラ抗体の親和性は、Kinexa(登録商標)技術を用いて測定した。一定濃度のFab又はキメラ抗体を、様々な濃度のダビガトランと一緒に、平衡に到達するまでインキュベーションした。このインキュベーションの後に、ビオチン標識ダビガトランアナログとカップリングしたニュートラアビジンビーズ上に抗体を捕捉することによって、遊離抗体の濃度を測定した。捕捉したFabを、FITCでラベルした抗ヒトIgG(Fab特異的)F(ab’)2フラグメントを用いて検出した。捕捉したキメラ抗体を、Cy5標識抗ヒトIgGを用いて検出した。解離定数(KD)は、1:1結合モデルを用いて計算した。
Fabを10mg/mlに濃縮し、2モルを超えるダビガトランと混合し、4℃で1時間インキュベーションした。複合体及び結晶化溶液を1:1で混合した。複合体は、25%PEG1500、0.1M SPG緩衝液(pH7)中で結晶化する。
すべての結晶のデータセットは、Paul Scherrer InstitutのSwiss light Source beamline PXI - X06SAで収集した。すべてのデータセットは、autoPROC package (Vonrhein, C., Flensburg, C., Keller, P., Sharff, A., Smart, O., Paciorek, W., Womack, T. & Bricogne, G. (2011). Data processing and analysis with the autoPROC toolbox. Acta Cryst. D67, 293-302.)で処理した。
各原子及び各残基の空間的凝集傾向(SAP)は、残基の疎水性パラメーターを(2)から取り入れた以外は、(1)に記載したように計算した。Fv SAPは、抗体の可変ドメインにおける正電荷残基の全SAP値の合計として計算する。CDR SAPは、抗体の相補性決定領域における正電荷残基の全SAP値の合計として計算する。タンパク質データバンク(PDB)からの850個の異なる抗体構造についてFv SAP及びCDR SAPを計算して、両特性について平均(μFv及びμCDR)及び標準偏差(σFv及びσCDR)の値を出した。
Z−スコア(Fv SAP)=(Fv SAP−μFv)/σFv及び
Z−スコア(CDR SAP)=(CDR SAP−μCDR)/σCDR
に従って、抗体のFv SAP及びCDR SAPについてのZ−スコアを計算した。
結果(図11):
ヒト化Fab 18/15:
Z−スコア(Fv SAP)=1.06
Z−スコア(CDR SAP)=1.00
ヒト化Fab VH5C/VK18:
Z−スコア(Fv SAP)=−0.61
Z−スコア(CDR SAP)=−0.84
ヒト化Fab VH5C/VK21:
Z−スコア(Fv SAP)=−0.61
Z−スコア(CDR SAP)=−0.78
(2)Cowan and Whittaker, Pept Res; 1990, 3(2), pg 75-80
CHO DG44細胞に一過的にトランスフェクションすることによってFabを製造し、続いて、安定的な細胞プールを選択及び作成した。図13は、Fab 18/15(国際公開公報第2011089183号を参照されたい)、Fab VH5c/Vk18及びFab VH5c/Vk21を用いたフェドバッチランの力価を示す。驚くべきことに、Fabs VH5c/Vk18及びVH5c/Vk21は、Fab 18/15と比較して5〜10倍高い力価を示している。
Claims (48)
- ダビガトランに対する抗体分子であって、配列番号1、7、13、19、25、31、37、43、49、55、61、及び67からなる群より選択されるCDR1、配列番号2、8、14、20、26、32、38、44、50、56、62、及び68からなる群より選択されるCDR2、並びに配列番号3、9、15、21、27、33、39、45、51、57、及び63からなる群より選択されるCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号4、10、16、22、28、34、40、46、52、58、及び64からなる群より選択されるCDR1、配列番号5、11、17、23、29、35、41、47、53、59、及び65からなる群より選択されるCDR2、並びに配列番号6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、及び69からなる群より選択されるCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、抗体分子。
- 配列番号1のCDR1、配列番号2のCDR2及び配列番号3のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号4のCDR1、配列番号5のCDR2及び配列番号6のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号7のCDR1、配列番号8のCDR2及び配列番号9のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号10のCDR1、配列番号11のCDR2及び配列番号12のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号13のCDR1、配列番号14のCDR2及び配列番号15のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号16のCDR1、配列番号17のCDR2及び配列番号18のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号19のCDR1、配列番号20のCDR2及び配列番号21のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号22のCDR1、配列番号23のCDR2及び配列番号24のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号25のCDR1、配列番号26のCDR2及び配列番号27のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号28のCDR1、配列番号29のCDR2及び配列番号30のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号31のCDR1、配列番号32のCDR2及び配列番号33のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号34のCDR1、配列番号35のCDR2及び配列番号36のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号37のCDR1、配列番号38のCDR2及び配列番号39のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号40のCDR1、配列番号41のCDR2及び配列番号42のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号43のCDR1、配列番号44のCDR2及び配列番号45のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号46のCDR1、配列番号47のCDR2及び配列番号48のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号49のCDR1、配列番号50のCDR2及び配列番号51のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号52のCDR1、配列番号53のCDR2及び配列番号54のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号55のCDR1、配列番号56のCDR2及び配列番号57のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号58のCDR1、配列番号59のCDR2及び配列番号60のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号61のCDR1、配列番号62のCDR2及び配列番号63のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号64のCDR1、配列番号65のCDR2及び配列番号66のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号67のCDR1、配列番号68のCDR2及び配列番号9のCDR3を有する重鎖可変ドメインと、配列番号64のCDR1、配列番号65のCDR2及び配列番号69のCDR3を有する軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号70の重鎖可変ドメインと、配列番号71の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号72の重鎖可変ドメインと、配列番号73の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号74の重鎖可変ドメインと、配列番号75の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号76の重鎖可変ドメインと、配列番号77の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号78の重鎖可変ドメインと、配列番号79の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号80の重鎖可変ドメインと、配列番号81の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号82の重鎖可変ドメインと、配列番号83の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号84の重鎖可変ドメインと、配列番号85の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号86の重鎖可変ドメインと、配列番号87の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号88の重鎖可変ドメインと、配列番号89の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号90の重鎖可変ドメインと、配列番号91の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号92の重鎖可変ドメインと、配列番号93の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号92の重鎖可変ドメインと、配列番号94の軽鎖可変ドメインとを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 軽鎖可変ドメインが配列番号97の定常ドメインに融合されている、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 重鎖可変ドメインが配列番号98の定常ドメインに融合されている、請求項1〜25のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 配列番号95の重鎖と、配列番号96の軽鎖とを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号99の重鎖と、配列番号100の軽鎖とを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- 配列番号99の重鎖と、配列番号101の軽鎖とを含む、請求項1に記載の抗体分子。
- ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、抗体のフラグメント、特にFab、Fab’、若しくはF(ab’)2フラグメント、一本鎖抗体、特に一本鎖可変フラグメント(scFv)、小モジュール免疫薬(SMIP)、ドメイン抗体、ナノボディ、ダイアボディ、又は設計されたアンキリンリピートタンパク質(DARPin)である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 医薬に使用するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 抗凝固治療の副作用の治療若しくは予防に使用するための、及び/又は抗凝固薬の過剰投与をリバースするための、請求項1〜33のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 副作用が出血事象である、請求項34に記載の抗体分子。
- 抗凝固治療の副作用、又は抗凝固治療での過剰投与事象を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に請求項1〜35のいずれか一項に記載の抗体分子の有効量を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の抗体分子を製造する方法であって、
(a)発現コントロール配列と機能的に結合した前記抗体分子をコードする1つ以上の核酸を含むホスト細胞を提供すること、
(b)前記ホスト細胞を培養すること、及び
(c)細胞培養物から抗体分子を回収すること
を含む、方法。 - 請求項1〜32のいずれか一項に記載の抗体又はその医薬組成物を含む、キット。
- (a)請求項1〜32のいずれか一項に記載の抗体又はその医薬組成物;
(b)容器;及び
(c)ラベル
を含む、キット。 - 請求項1〜32のいずれか一項に記載の抗体、及びダビガトラン、ダビガトランエテキシラート、ダビガトランのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容しうる塩を含む、キット。
- ダビガトラン、ダビガトランエテキシラート、ダビガトランのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容しうる塩で処置されている患者におけるダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドを中和又は部分的に中和するための方法であって、請求項1〜32のいずれか一項に記載の抗体又はその医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 患者におけるダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドを中和又は部分的に中和するための方法であって:
(a)患者がダビガトラン、ダビガトランエテキシラート、ダビガトランのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容しうる塩で処置されていたこと、及び患者によって取り込まれた量を確認すること;
(b)凝固若しくは血液凝固の試験又はアッセイを行う前に、請求項1〜32のいずれか一項に記載の抗体でダビガトラン又は1−O−アシルグルクロニドを中和すること、ここでダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドは試験又はアッセイの結果の正確な読み出しを妨害するであろう;
(c)患者から採取されたサンプルで凝固若しくは血液凝固の試験又はアッセイを行って、ダビガトランもダビガトランの1−O−アシルグルクロニドも存在しない場合の血餅形成レベルを測定すること;並びに
(d)患者における血餅形成と分解との間の適切なバランスを達成するために、患者に投与されるダビガトラン、ダビガトランエテキシラート、ダビガトランのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容しうる塩の量を調整すること
を含む、方法。 - ダビガトラン、ダビガトランエテキシラート、ダビガトランのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容しうる塩で処置されている患者の血漿中のダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドの濃度を低下させるための方法であって、患者におけるダビガトラン又は1−O−アシルグルクロニドの活性を中和するリバース剤を投与する工程を含む、方法。
- ダビガトラン、ダビガトランエテキシラート、ダビガトランのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容しうる塩で処置されている患者におけるダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドの抗凝固作用をリバースする方法であって、患者におけるダビガトラン又は1−O−アシルグルクロニドの活性を中和するリバース剤を投与する工程を含み、ここで患者が致死的と考えられる大量出血をしているか、若しくは血行動態の悪化に向かっているか、又は患者が緊急の医療措置を必要としている、方法。
- 凝固能力障害又は外傷により出血を経験しているか、又は出血のリスクがある患者におけるダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドの活性をリバース又は低下させるための方法であって、
(a)患者の中に存在するダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドの量を測定する工程;
(b)患者において測定されたダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドの活性をリバース又は低下させるのに有効な量の薬剤を投与する工程;及び
(c)患者のトロンビン凝固時間をモニタリングして、ダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドの活性のリバース又は低下が達成されたことを確認する工程
を含む、方法。 - リバース剤がダビガトランに対する抗体分子である、請求項43〜45のいずれか一項に記載の方法。
- ダビガトラン、ダビガトランエテキシラート、ダビガトランのプロドラッグ又はそれらの薬学的に許容しうる塩で処置されている患者において使用するための、ダビガトラン又はダビガトランの1−O−アシルグルクロニドの活性を中和するリバース剤であって、患者が致死的と考えられる大量出血をしているか、若しくは血行動態の悪化に向かっているか、又は患者が緊急の医療措置を必要としている、リバース剤。
- ダビガトランに対する抗体分子である、請求項47に記載のリバース剤。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011023653A1 (en) * | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO1988001649A1 (en) | 1986-09-02 | 1988-03-10 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
ES2052027T5 (es) | 1988-11-11 | 2005-04-16 | Medical Research Council | Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina. |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
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US6440417B1 (en) | 1998-11-06 | 2002-08-27 | Conjuchem, Inc. | Antibodies to argatroban derivatives and their use in therapeutic and diagnostic treatments |
US6624141B1 (en) | 1999-03-17 | 2003-09-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Protamine fragment compositions and methods of use |
AU2001266557A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
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US20040097547A1 (en) | 2001-04-16 | 2004-05-20 | Taveras Arthur G. | 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands |
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