EA040263B1 - ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ В ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, В КОТОРЫЕ ВОВЛЕЧЕНА МОДУЛЯЦИЯ ТОЛЛ-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ TLR7 И/ИЛИ TLR8, И ДЛЯ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИНТЕРФЕРОНА - Google Patents

ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ В ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, В КОТОРЫЕ ВОВЛЕЧЕНА МОДУЛЯЦИЯ ТОЛЛ-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ TLR7 И/ИЛИ TLR8, И ДЛЯ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИНТЕРФЕРОНА Download PDF

Info

Publication number
EA040263B1
EA040263B1 EA202090662 EA040263B1 EA 040263 B1 EA040263 B1 EA 040263B1 EA 202090662 EA202090662 EA 202090662 EA 040263 B1 EA040263 B1 EA 040263B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mhz
nmr
ppm
dmso
aryl
Prior art date
Application number
EA202090662
Other languages
English (en)
Inventor
Гоуен Дэвид Крейг Мак
Стефан Жюльен Ласт
Серж Мария Алоисиус Питерс
Вернер Эмбрехтс
Тим Хьюго Мария Йонкерс
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA040263B1 publication Critical patent/EA040263B1/ru

Links

Description

Настоящее изобретение относится к производным пирроло[3,2-d]пиримидина, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в лечении и/или терапии заболеваний.
Настоящее изобретение относится к применению производных пирроло-пиримидина, более конкретно к применению производных пирроло[3,2-d]пиримидина в лечении вирусных инфекций, иммунных или воспалительных нарушений, в которые вовлечена модуляция или агонизм толл-подобных рецепторов (TLR). Толл-подобные рецепторы представляют собой первичные трансмембранные белки, характеризующиеся внеклеточным лейцин-богатым доменом и цитоплазматическим расширением, которое содержит консервативную область. Врожденная иммунная система может распознавать патогенассоциированные молекулярные паттерны посредством данных TLR, экспрессируемых на клеточной поверхности определенных типов иммунных клеток. При распознавании чужеродных патогенов активируется выработка цитокинов и повышается экспрессия костимулирующих молекул на фагоцитах. Это приводит к модуляции поведения Т-клеток.
Большинство видов млекопитающих имеют от десяти до пятнадцати типов толл-подобных рецепторов. В общей сложности у людей и мышей было идентифицировано тринадцать TLR (называемых просто TLR1-TLR13), и эквивалентные формы многих из них были обнаружены у других видов млекопитающих. Тем не менее, эквиваленты определенных TLR, обнаруженных у человека, не присутствуют у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный TLR10 человека, присутствует у мышей, но, по-видимому, в некоторый момент в прошлом он был поврежден ретровирусом. С другой стороны, у мышей экспрессируются TLR 11, 12 и 13, ни один из которых не представлен у человека. У других млекопитающих могут экспрессироваться TLR, которые не обнаружены у человека. Другие виды, не являющиеся млекопитающими, могут иметь TLR, отличные от таковых у млекопитающих, доказательством этому служит TLR14, обнаруженный у рыбы фугу. Это может осложнить процедуру использования экспериментальных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека.
Для обзора толл-подобных рецепторов см. следующие публикации в журналах: Hoffmann, J.A., Nature, 426, p. 33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., and Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p. 335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p. 512-520, 2004.
Ранее были описаны соединения, проявляющие активность в отношении толл-подобных рецепторов, такие как гетероциклические производные в WO 2000006577, производные аденина в WO 98/01448 и WO 99/28321, а также пиримидины в WO 2009/067081.
При лечении определенных вирусных инфекций могут использоваться постоянные инъекции интерферона (IFN-альфа), как в случае с вирусом гепатита C (HCV), (Fried et al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). Низкомолекулярные индукторы IFN, доступные для перорального применения, предлагают потенциальные преимущества в виде сниженной иммуногенности и удобства введения. Таким образом, новые индукторы IFN представляют собой потенциально эффективный новый класс лекарственных средств для лечения вирусных инфекций. Пример низкомолекулярного индуктора IFN, обладающего противовирусным эффектом, см. в литературном источнике De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
Интерферон альфа также вводят пациентам в комбинации с другими лекарственными средствами при лечении определенных типов рака (Eur. J. Cancer (46) p. 2849-57 и Cancer Res. 1992 (52) p. 1056). Агонисты TLR7/8 также представляют интерес как вакцинные адъюванты благодаря своей способности индуцировать ярко выраженный Th1-ответ (Hum.Vaccines, 2009(5), 381-394).
Тем не менее, существует острая потребность в новых модуляторах толл-подобных рецепторов, обладающих предпочтительной селективностью, а также улучшенным профилем безопасности по сравнению с соединениями из известного уровня техники.
В соответствии с настоящим изобретением представлено применение соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли в лечении вирусных инфекций, в которые вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов TLR7 и/или TLR8, где
R1 представляет собой H, фтор или метил;
R2 представляет собой H, галоген или C1-3алкил;
R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный арилом, где указанный арил необязательно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей арилокси, галоген, арил, C1-6алкил, CO2H, сложный эфир карбоновой кислоты, -CONH2, -CN и C1-6алкокси; или
R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный C2-6алкенилом, C3-7циклоαлкилом или C3-7гетероциклоалкилом; или
R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6алкокси, где указанный алкокси необязательно дополнительно замещен арилом; и
- 1 040263
R4 представляет собой C1.8алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, C1-6алкокси, C1-6алкила, C2-6алкенила, арила и С3_7циклоалкила, где указанные арил и C3-7циклоалкил необязательно замещены C1-6αлкилом;
где арил означает ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5, 6 или 7 кольцевых атомов, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, O и S, где указанная ароматическая кольцевая структура может быть конденсирована с другим арильным кольцом с образованием бициклической структуры;
а также при условии, что исключен 2-амино-4-(N-бутиламино)-5-(альфаметилбензил)пирроло[3,2d]пиримидин.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где R3 представляет собой метильную группу, необязательно замещенную арилом, R1, R2 и R4 являются такими, как описано выше.
Во втором варианте осуществления представлены соединения формулы (I), где R3 и R4 представляют собой C1-3алкил, замещенный необязательно замещенным арилом, как описано выше.
В дополнительных вариантах осуществления представлены те соединения формулы (I), где R1 представляет собой фтор и R2 представляет собой водород a R3 и R4 являются такими, как описано выше.
Другими предпочтительными вариантами осуществления являются те соединения формулы (I), где
R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный арилом, который необязательно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей арилокси, галоген, арил, C1-6αлкил, -CN и C1-6алкокси; или
R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный C2-6алкенилом, C3-7циkлоалкилом или C3-7гетероциклоалкилом; или
R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6алкокси, который необязательно дополнительно замещен арилом.
Соединения, перечисленные в табл. 1 и 2, имеющие следующие номера: 89, 94, 101, 144, 154, 156, 175, 192, 209, 213 и 215, представляют особый интерес в связи с их свойствами согласно настоящему изобретению, раскрываемому в данном документе.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемая соль обладают активностью как фармацевтические препараты, в частности, как модуляторы активности толл-подобного рецептора (в особенности, TLR7 и/или TLR8).
Кроме того, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно применять в качестве лекарственного препарата.
Другой аспект настоящего изобретения состоит в том, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль либо указанную фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, можно, соответственно, применять в лечении какого-либо нарушения, в которое вовлечена модуляция TLR7 и/или TLR8.
Термин алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин алкенил относится к алкилу, определяемому выше и содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.
Термин циклоалкил относится к карбоциклическому кольцу, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин алкокси относится к алкильной группе (цепи из атомов углерода и водорода), связанной одинарной связью с кислородом, как, например, метоксигруппа или этоксигруппа.
Термин арил означает ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, O и S, в частности, из N и O. Указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5, 6 или 7 кольцевых атомов. В частности, указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5 или 6 кольцевых атомов. Указанная ароматическая кольцевая структура также может быть конденсирована с другим арильным кольцом с образованием бициклической структуры (примеры включают без ограничения хинолин, изохинолин, хиназолин, бензоксазол).
Термин арилокси относится к ароматической кольцевой структуре. Указанная ароматическая группа связана одинарной связью с кислородом (например, фенокси).
Термин алкен относится к ненасыщенной углеводородной цепи, содержащей определенное количество атомов углерода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.
Термин гетероцикл относится к молекулам, которые являются насыщенными или частично насыщенными и включают тетрагидрофуран, диоксан или другие циклические простые эфиры. Гетероциклы, содержащие азот, включают, например, азетидин, морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин и т.п. Другие гетероциклы включают, например, тиоморфолин, диоксолинил и циклические сульфоны.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые обра- 2 040263 зуют нетоксичные соли. Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердой прессованной массы, порошков или пленок посредством таких способов, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, сушка распылением или сушка выпариванием. Их можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Как правило, их будут вводить в виде состава в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин наполнитель используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения (соединений) по настоящему изобретению. Выбор наполнителя в большей степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
Соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции предпочтительно представлены в виде единичной лекарственной формы, подходящей, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единиц дозирования, в случае которых, разумеется, применяют твердые фармацевтические носители. Также включены препараты в твердой форме, которые могут быть преобразованы непосредственно перед применением в препараты в жидких формах. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить посредством ингаляции или инсуффляции с помощью способов и составов, применяемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в основном соединения по настоящему изобретению можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, используемая в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п., а также их отдельные множества.
Специалисты в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество, исходя из результатов тестов, представленных далее в данном документе. В целом предполагается, что эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение суток. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может получать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции
- 3 040263 подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Таким образом, вышеупомянутые диапазоны эффективного количества являются только рекомендациями и не предназначены для ограничения в той или иной мере объема или применения настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Схема 1. Общая схема реакции
АВС
D 1
Соединения типа A на схеме 1 могут быть алкилированы с помощью бромистых бензилов с использованием полярного апротонного растворителя, например, DMF. Для реакции галоидных алкилов с промежуточным соединением A требуется более сильное основание (например, карбонат цезия) и, вероятно, более длительное время реакции и/или более высокая температура. Для замещения хлора амином в промежуточном соединении B с образованием соединений типа C может потребоваться дополнительное нагревание или увеличение времени реакции, как наблюдается с аминоспиртами (получение аминоспиртов см. в WO 2009067081 и WO 2008147697). Замещение хлора амином в промежуточном соединении В также может осуществляться при комнатной температуре в полярном растворителе (например, DMF или ацетонитриле). Для обеспечения реакции получения C из B можно использовать ряд оснований, включая без ограничений следующие: триэтиламин, диизопропиламин, карбонат цезия, карбонат калия или гидрид натрия. Восстановление азидогруппы в соединениях, представленных промежуточным соединением D выше, может также осуществляться над Pd/C в атмосфере водорода. Промежуточные соединения B, C и D, содержащие фтор, могут быть замещены в соответствии с теми же протоколами, что и незамещенные аналоги, таким образом, описанные схемы реакций применимы к обоим типам соединений.
Получение промежуточного соединения B.
А В
В 50-мл сосуд помещали 2,4-дихлор-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин [CAS 63200-54-4] (1 г, 5,319 ммоль), DMF (10 мл), DIPEA (2,75 мл, 16 ммоль) и бромистый бензил (0,7 мл, 5,85 ммоль). Сосуд герметично закрывали и встряхивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением B.
LC-MS (M+H) масса/заряд=278.
Получение промежуточного соединения B2.
70°С, 2 ч.
В 50-мл сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали A (50 мг, 0,27 ммоль), безводный DMF (1 мл), карбонат цезия (0,259 г, 0,8 ммоль), а затем 2-бромэтилметиловый эфир (0,03 мл, 0,29 ммоль). Колбу герметизировали и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при 70°C в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной
- 4 040263 хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением B2.
LC-MS (M+H) масса/заряд=246.
Получение промежуточного соединения C.
в с
В 50-мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, помещали B (1,4 г, 5,03 ммоль), н-бутиламин (0,59 мл, 6,04 ммоль) и 1,4-диоксан (5 мл). Колбу оснащали обратным холодильником и обеспечивали нагревание с перемешиванием при 100°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением C.
LC-MS (M+H) масса/заряд=315.
Получение промежуточного соединения D.
с о
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали C (1 г, 3,18 ммоль), азид натрия (0,62 г, 9,53 ммоль) и NMP:вода (9:1, 4 мл). Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь нагревали до 170°C с перемешиванием в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (5x15 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением D.
LC-MS (M+H) масса/заряд=322.
Получение 1.
о
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали D (100 мг, 0,311 ммоль), 1,4диоксан (4 мл), воду (1 мл) и трифенилфосфин (245 мг, 0,93 ммоль). Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь нагревали до 120°C с перемешиванием в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан/10% метанола в дихлорметане. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением 1.
LC-MS (M+H) масса/заряд=296.
Получение 86.
86
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали 1 (110 мг, 0,372 ммоль), нитрометан (1,5 мл) и Selectfluor (198 мг, 0,56 ммоль).
- 5 040263
Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением 86.
Получение промежуточного соединения E.
к. т., 48 ч.
Е
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали A (600 мг, 3,19 ммоль), нитрометан (10 мл) и Selectfluor (5,67 г, 16 ммоль). Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. NaHCO3 (насыщ. водн., 10 мл) добавляли и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного E, используемого без дополнительной очистки на следующей стадии.
LC-MS (M+H) масса/заряд=206.
Получение промежуточного соединения G.
F G
Этап 1.
Промежуточное соединение F получали в соответствии со способом, используемым для получения соединения 9 на схеме 3 на с. 44 в WO 2010006025. За исключением того, что использовали ацетильную группу вместо триметилацетильной группы.
Этап 2. Получение промежуточного соединения G.
В 50-мл стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали F (200 мг, 0,97 ммоль), безводный DMF (5 мл), DBU (0,435 мл, 2,91 ммоль) и BOP (536 мг, 1,2 ммоль). Реакционная смесь становилась раствором после перемешивания в течение нескольких минут, затем добавляли н-бутиламин (0,48 мл, 4,85 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии.
LC-MS (M+H) масса/заряд=262.
Схема 2. Общая схема реакции
Общая процедура. Соединения типа X на схеме 2 могут быть функционализированы с помощью спиртов с использованием условий реакции Мицунобу в полярном апротонном растворителе, например, THF. Расщепление метилкарбамата осуществляли при основных условиях в 1,4-диоксане с образованием промежуточного соединения Z. Осуществляли замещение хлора амином и основанием в промежуточном соединении Z (например, NaH) в полярном растворителе (например, NMP) с образованием соединений формулы (I).
Получение промежуточного соединения X.
Разделяли 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола гидрохлорид (25,8 г, 135,3 ммоль) между дихлорметаном и насыщ. NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в метаноле (500 мл) вместе с 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевиной (32,1 г, 156 ммоль) и уксусной кислотой (39 мл, 677 ммоль) и перемешивали 1 ч при комнатной температуре.
- 6 040263
Появлялся осадок и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли метилат натрия (73,1 г, 1353 ммоль). Наблюдали экзотермический эффект и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Доводили pH реакционной смеси до 5 посредством добавления уксусной кислоты и осадок отфильтровывали, растирали с водой (2x350 мл), ацетонитрилом (1x350 мл) и диизопропиловым эфиром (1x350 мл). Полученный метил-N-(4-гидрокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)карбамат сушили в печи.
Метил-N-(4-гидрокси-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)карбамат (25 г, 120 ммоль) вносили в ацетонитрил (350 мл) в 500-мл колбе с несколькими горлышками при комнатной температуре. Добавляли POCl3 (22,1 мл, 238,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°C при перемешивании верхнеприводной механической мешалкой (300 rpm). С помощью шприцевого насоса добавляли по каплям основание Хунига (41,4 мл, 240,2 ммоль) при скорости потока 0,2 мл/мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешанный раствор ацетата натрия (78,8 г, 961 ммоль) в воде (500 мл) при 45°C. Органические вещества выпаривали и оставшуюся жидкость перемешивали и охлаждали в ледяной бане. Образовавшееся твердое вещество выделяли посредством фильтрации, промывали ацетонитрилом и растирали с диизопропиловым эфиром с получением промежуточного соединения X в виде твердого вещества, которое сушили в вакууме. Получение промежуточного соединения Y.
К суспензии промежуточного соединения X (5 г, 22 ммоль), 2-пиридинметанола (2,6 мл, 26,5 ммоль) и трифенилфосфина, связанного с полистиролом, (18,4 г, 55,2 ммоль) в безводном THF (153 мл) добавляли DIAD (6,9 мл, 33 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан:метанол с градиентом от 100:0 до 90:10. Фракции продукта собирали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт перекристаллизовывали в ацетонитриле, выделяли посредством фильтрации и сушили в вакууме с получением Y в виде белого твердого вещества.
Получение промежуточного соединения Z.
Y (4,5 г, 14,2 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (68 мл) в 100-мл круглодонной колбе и добавляли 1н. NaOH (34 мл). Смесь нагревали до 60°C в течение 5 ч. Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой и осадок выделяли посредством фильтрации и сушили с получением Z. Продукт использовали как таковой в следующем этапе.
Z (175 мг, 0,67 ммоль), изоксазол-3-ил-метиламина гидрохлорид (136 мг, 1,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (173 мг, 1,3 ммоль) растворяли в NMP (2,4 мл) в 7 мл стеклянном сосуде. Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч, затем охлаждали и концентрировали in vacuo. Ее очищали с помощью препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP Vydac Denali C18 - 10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% раствор NH4OAc в воде, метанол), желательные фракции собирали и концентрировали in vacuo. Продукт растирали в ацетонитриле, выделяли посредством фильтрации и сушили в вакууме с получением 155 в виде белого твердого вещества.
- 7 040263
Таблица 1
Соединения формулы (I) и соответствующие данные анализа (соединения получали в соответствии со способами, описанными в экспериментальной части. *R означает чистый энантиомер с неизвестной конфигурацией, изображенный в R-конфигурации. *R означает чистый энантиомер с неизвестной конфигу__________рацией, изображенный в S-конфигурации) _______
№ Структура 1НЯМР Способ LC, Rt (минуты) Полученное с помощью LC-MS значение массы
1 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,77 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 0,98 -1,11 (m,2 Η), 1,33 (dt, J=14,5, 7,2 Гц, 2 Η), 3,25-3,30 (m, 2 Η), 5,23 (s, 2 Η), 5,48 (s, 6 2 Η), 5,75 (t, J=5,5 Гц, 1 Η), 5,98 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 6,97 (d, J=7,0 Гц, 2 Η), 7,197,35 (m, 4 Η) В, 0,88 296
2 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,76 (t, J=7,2 Гц, 3 Η), 1,07 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 Η), 1,231,35 (m, 2 Η), 3,31 (td, J=6,8, 5,6 Гц, 2 Η), 4,90 (t, J=4,9 Гц, 1 Η), 5,12 (br. s., 2 Η), 5,31 (s, 2 Η), 6,21 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 6,71 -6,79 (m, 1 Η), 6,86-6,94 (m, ЗН), 6,97-7,05 (m, 2 Η), 7,06-7,14 (m, 1 Η), 7,20-7,27 (m, 1 Η), 7,27-7,36 (m, 2 Η) А, 2,82 388
- 8 040263
3 Aф—N 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,75 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 0,96 -1,09 (m, 2 Η), 1,281,41 (m, 2 Η), 3,253,33 (m, 2 Η), 5,55 (s, 4 Η), 5,85 (dd, J=9,7, 2,6 Гц, 1 Η), 5,98 (t, J=5,0 Гц, 1 Η), 6,08 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 7,11 (td, J=8,5, 3,1 Гц, 1 Η), 7,30 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 7,70 (dd, J=8,8, 5,3 Гц, 1 Η) A, 2,49 393
4 1Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с/) δ ppm 0,91 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 1,30-1,44 (m, 2 Η), 1,49-1,61 (m, 2 Η), 3,34 (s, 3 Η), 3,43 (td, J=7,1, 5,3 Гц, 2 Η), 3,69-3,77 (m, 2 Η), 4,20-4,29 (m, 2 Η), 5,73 (br. s., 1 Η), 6,20 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 6,86 (d, J=3,2 Гц, 1 Η), 7,11 (br. s., 1 H) A, 1,95 264
5 Аф- 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,90- 1,07 (m, 2 H), 1,11 -1,17 (m, 2 H), 3,18-3,28 (m, 2 H), 4,40 (br. s., 1 H), 4,94 (br. s., 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,23 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,70 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 6,79 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 6,94-7,03 (m, 2 H), 7,30 (td, J=8,0, 5,8 Гц, 1 H) A, 2,29 314
- 9 040263
6 9/A 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,72 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 0,88- 1,03 (m, 2 Η), 1,14-1,27 (m, 2 Η), 3,24 (td, J=6,7, 5,3 Гц, 2 Η), 4,29 (br. s., 1 Η), 4,89 (br. s., 2 H), 5,33 (s, 2 H), 6,24 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,46 6,53 (m, 1 H), 6,99 (d, Л=3,0Гц, 1 H), 7,107,22 (m, 2 H), 7,557,60 (m, 1 H) A, 2,47 375
7 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 0,86-1,01 (m, 2 H), 1,06-1,18 (m, 2 H), 3,12-3,22 (m, 2 H), 4,31 (t, J=5,0 Гц, 1 H), 5,18 (br. s., 2 H), 5,19-5,24 (m, 2H), 6,20 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,71 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 6,96 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,21 -7,47 (m, 8H) A 2,78 372
8 1НЯМР(300МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,84 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 0,93 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,06 -1,27 (m,2H), 1,27 1,44 (m, 2 H), 1,501,66 (m, 4 H), 3,443,54 (m, 2 H), 4,28 (t, J=6,9 Гц, 2 H), 5,99 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,17 (br. s., 2 H), 6,79 (br. s., 1 H), 7,28 (d, J=2,9 ГЦ, 1 H) A, 2,28 262
- 10 040263
9 1Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,86 (t, J=7,4 Гц, 3 Η), 0,91 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 1,36 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2 Η), 1,52 1,65 (m, 2 Η), 1,76 (sxt, J=7,3 Гц, 2 Η), 3,52 (td, J=7,1, 5,6 Гц, 2 Η), 4,07 (t, J=7,1 Гц, 2 Η), 5,17-5,30 (m, 1 Η), 5,52 (br. s., 2 H), 6,09 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,88 (d, J=3,0 Гц, 1 H) A, 2,06 248
10 0-¾% 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3H), 1,38 (dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2 H), 1,561,68 (m, 2 H), 3,49 (td, J=7,1, 5,1 Гц, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,78 (br. s., 2 H), 6,18 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,06 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,25-7,32 (m, 1 H), 7,34 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,74 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1 H), 8,48 (d, J=4,4 Гц, 1 H), 8,58 (br. s., 1 H) A, 2,14 297
11 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,39 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2 H), 1,63 (quin, J=7,3 Гц, 2H), 2,90 (t, J=7,1 Гц, 2 H), 3,46-3,55 (m, 2 H), 4,55 (t, J=7,1 Гц, 2 H), 5,94 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,33 (br. s.,2 H), 6,97 (br. s., 1 H), 7,02-7,12 (m, 3 H), 7,16-7,29 (m, 3 H) A, 2,42 310
- 11 040263
12 0-¾% 1Η ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,90 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 1,34 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 Η), 1,57 (quin, J=7,3 Гц, 2 Η), 1,91 (quin, J=7,5 Гц, 2 Η), 2,41 2,48 (m, 2 Η), 3,41 3,49 (m, 2 Η), 4,29 (t, J=7,0 Гц, 2 Η), 5,57 (s, 2 Η), 5,94 (d, J=2,9 Гц, 1 Η), 6,32 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 7,10-7,22 (m, 4 Η), 7,22-7,31 (m, 2 Η) A, 2,6 324
13 1Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,81 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 1,06 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 H), 1,22 1,35 (m, 2 H), 3,32 (td, J=6,7, 5,4 Гц, 2 H), 4,20 (br. s., 1 H), 4,51 (br. s., 2 H), 5,44 (s, 2 H), 6,31 (d, J=3,2 Гц, 1 H), 6,63 (d, J=7,4 Гц, 1 H), 7,07 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,16-7,25 (m, 1 H), 7,29-7,34 (m, 1 H), 7,47 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1 H) A, 2,47 330
14 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) ppm 0,89 (t, J=6,9 Гц, 3 H), 1,20-1,27 (m, 1 H), 1,28-1,41 (m, 4H), 1,64 (q, J=7,0 Гц, 2 H), 3,61 (dd, J=11,2, 6,9 Гц, 1 H), 3,77 (dd, J=11,0, 2,8 Гц, 1 H), 4,24 (td, J=6,9, 2,8 Гц, 1 H), 4,57 (br. s., 2 H), 5,48-5,68 (m, 2H), 6,21 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,74 (d, J=6,8 Гц, 1 H), 7,10 (d, и=3,0Гц, 1 H), 7,35 (dd, J=8,5, 1,3 Гц, 1 H), 7,51 (dd, J=8,4, 4,9 Гц, 1 H), 9,16 (dd, J=5,0, 1,3 Гц, 1 H) B, 0,63 342
- 12 040263
15 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-^) δ ppm 0,88 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 1,13-1,32 (m, ЗН), 1,46-1,69 (m, ЗН), 2,39 (t, J=6,8 Гц, 1 Η), 3,61 (d, J=5,5 Гц, 2 4 Η), 4,31 (dd, J=8,8, 5,0 Гц, 1 Η), 5,62-5,87 (m, 2 Η), 6,13 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 7,39 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 7,46 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1 Η), 7,70 (dd, J=8,5, 5,0 Гц, 1 Η), 9,14 (dd, J=4,9, 1,6 Гц, 1 Η) B, 0,55 328
16 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,77 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 1,02 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 Η), 1,151,29 (m, 2 Η), 3,25 (td, J=6,8, 5,4 Гц, 2 Η), 4,08-4,22 (m, 1 Η), 4,42 (br. s., 2 Η), 5,23 (s, 2 Η), 6,20 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 6,83 (ddd, J=8,5, 4,3, 2,2 Гц, 1 Η), 6,95 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 7,04-7,12 (m, 2 Η) A, 2,5 348
17 1H ЯМР (400 МГц, DMSO- d6) δ ppm 0,69 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 0,80 -0,93 (m, 2 Η), 1,051,17 (m, 1 Η), 1,341,45 (m, 1 Η), 3,24 (br. s., 2 H), 4,06-4,16 6 (m, 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), 5,03 (d, J=8,6 Гц, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 5,405,57 (m, 2 H), 5,99 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,98 (d, J=7,0 Гц, 2 H), 7,22 7,35 (m, 3H), 7,36 (d, J=2,9 Гц, 1 H) B, 0,79 326
- 13 040263
18 1Η ЯМР (300 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,89 (t, J=7,4 Гц, 3 Η), 1,18 -1,39 (m, 2 Η), 1,451,63 (m, 2 Η), 2,50 (s, ЗН), 3,36-3,46 (m, 2 Η), 5,33 (s, 2 Η), 5,41 (s, 2 Η), 5,96 (d, J=2,9 Гц, 1 Η), 7,03 (d, J=7,6 Гц, 1 Η), 7,23 (d, J=7,7 Гц, 1 Η), 7,28 (t, J=5,2 Гц, 1 Η), 7,40 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 7,71 (t, J=7,7 ГЦ, 1 Η) A, 1,68 311
19 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,99 (t, J=7,4 Гц, 3 Η), 1,26 -1,43 (m, 2 Η), 1,45 (d, J=6,3 Гц, 6 Η), 1,67 (quin, J=7,3 Гц, 2 Η), 3,54-3,63 (m, 2 Η), 4,95 (dt, J=12,9, 6,4 Гц, 1 Η), 6,18 (d, J=3,2 Гц, 1 Η), 6,73 (br. s., 2 H), 7,29 (br. s., 1 H), 7,57 (d, J=3,2 Гц, 1 H) A, 1,51 248
20 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,89 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,27 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2 H), 1,51 (quin, J=7,2 Гц, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 3,26-3,44 (m, 2H), 5,33 (s, 2 H), 5,51 (s, 2 H), 5,83-5,87 (m, 1 H), 5,97 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,11 (t, J=5,3Rv 1 H), 7,29 (d, J=3,0 Гц, 1 H) A, 1,45 301
- 14 040263
21 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,70 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,82 -0,98 (m,2H), 1,17 1,36 (m, 2 H), 1,371,48 (m, 1 H), 1,51 1,63 (m, 1 H), 3,21 -6 3,31 (m, 2 H), 4,174,29 (m, 1 H), 4,49 (br. s., 1 H), 5,24 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 5,41 -5,58 (m, 2 H), 6,00 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,20-7,27 (m, 1 H), 7,27-7,34 (m, 2 H), 7,36 (d, J=3,0 Гц, 1 H) B, 0,83 340
22 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/β) δ ppm 0,87 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,15 -1,32 (m,2H), 1,451,59 (m, 1 H), 1,64 (td, 4=8,0, 5,0 Гц, 1 H), 3,50-3,54 (m, 2H), 3,72-3,79 (m, 1 H), 4,35 (td, 4=8,5, 4,8 Гц, 1 H), 5,45-5,64 (m, 2 H), 6,14 (d, 4=3,0 Гц, 1 H), 6,77 (br. s., 2 H), 7,43 (ddd, J=7,7, 4,9, 1,0 Гц, 1 H), 7,51 (d, 4=7,8 Гц, 1 H), 7,63 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,91 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,42 (d, 4=7,8 Гц, 1 H), 8,50-8,58 (m, 1 H) B, 0,69 327
23 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,67 (t, J=7,4 Гц, 3H), 1,25 (sxt, J=7,3 Гц, 2 H), 3,24 (td, 4=7,0, 5,4 Гц, 2 H), 4,65 (br. s., 1 H), 5,16 (br. s., 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,30 (d, 4=3,0 Гц, 1 H), 7,03-7,13 (m, 3 H), 7,32-7,47 (m, 3 H) A, 2,15 282
- 15 040263
24 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,82 (t, J=7,40 Гц, 3 H) 1,13 -1,24 (m,2H)1,431,54 (m, 2 H) 1,55 1,76 (m, 2 H) 3,38 3,46 (m, 2 H) 4,28 4,37 (m, 1 H)4,47 (br. s., 1 H) 5,35 (s, 2H) 5,43-5,51 (m, 2 H) 5,97 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 6,88 (d, J=8,28 Гц, 1 H) 7,26 (d, J=7,78 Гц, 1 H) 7,37 (ddd, J=7,53, 5,02, 1,00 Гц, 1 H) 7,43 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,84 (td, J=7,65, 1,76 Гц, 1 H) 8,53 (dt, J=4,00, 0,80 ГЦ, 1 H) B, 0,71 341
25 h 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,74 -0,85 (m, 3 H) 1,091,18 (m, 2 H) 1,181,30 (m, 2 H) 1,401,56 (m, 2 H) 1,561,65 (m, 1 H) 1,65 1,76 (m, 1 H) 3,34 3,45 (m, 2 H) 4,24 4,34 (m, 1 H)4,47 (br. s., 1 H) 5,22 (s, 2 H) 5,39-5,53 (m,2H) 5,96 (d, J=2,76 Гц, 1 H) 6,75 (d, J=8,28 Гц, 1 H) 7,23 (d, J=7,78 Гц, 1 H) 7,37 (ddd, J=7,53, 4,89, 1,13 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,83 (td, J=7,72, 1,88 Гц, 1 H) 8,50-8,55 (m, 1 H) B, 0,8 355
- 16 040263
26 ож f· 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,73 (t, J=7,4 Гц, 3 Η), 0,77 -0,93 (m, 2 Η), 1,01 1,19 (m, ЗН), 1,381,51 (m, 1 Η), 3,233,30 (m, 2 Η), 4,04-6 4,17 (m, 1 Η), 4,66 (br. s., 1 H), 5,12 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 5,40-5,60 (m, 2H), 6,01 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,22-7,35 (m, 3H), 7,38 (d, J=3,0 Гц, 1 H) B, 0,86 340
27 ζ A 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,74 (d, J=6,52 Гц, 3 H) 0,82 (d, J=6,78 Гц, 3 H) 0,92 (t, J=7,28 Гц, 3 H) 1,30-1,46 (m, 2 H) 1,50-1,69 (m, 2 H) 1,87-2,01 (m, 1 H) 3,43-3,58 (m, 2 H) 3,88 (dd, J=14,68, 8,16 Гц, 1 H) 4,12 (dd, J=14,56, 6,53 Гц, 1 H) 4,28 (m, J=8,40, 3,90 Гц, 1 H) 4,79 (br. s., 1 H) 5,22 (s, 2 H)5,41 (d, J=8,53 Гц, 1 H) 5,89 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,15 (d, J=3,01 Гц, 1 H) B, 0,76 292
- 17040263
28 1 I —N 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,69 (d, J=6,9 Гц, 3 H), 0,79 (d, J=6,9 Гц, 3 H), 0,82 -0,91 (m, 3 H), 1,201,39 (m, 4 H), 1,491,65 (m, 2 H), 1,66-6 1,79 (m, 2 H), 1,831,97 (m, 1 H), 3,433,58 (m, 2 H), 3,86 (dd, J=14,5, 8,5 Гц, 1 H), 4,12 (dd, J=14,5, 6,5 Гц, 1 H), 4,27 4,44 (m, 1 H), 4,71 (br. s., 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,75 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,87 (d, J=2,8 Гц, 1 H), 7,12 (d, J=3,2 Гц, 1 H) B, 0,89 320
29 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,75 -0,85 (m, 3 H), 1,02 (d, J=7,0 Гц, 2 H), 1,11 -1,26 (m,2H), 1,34 (d, 4=7,6 Гц, 2 H), 3,28 (s, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 5,49 (s, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 5,98 (d, 4=3,0 Гц, 1 H), 6,97 (d, 4=6,7 Гц, 2 H), 7,17-7,35 (m, 4H) A, 2,47 310
30 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,76 (dd, J=11,42, 6,65 Гц, 6 H) 0,90 (t, J=7,28 Гц, 3H) 1,26- 1,37 (m, 2 H) 1,53-1,63 (m, 1 H) 1,63-1,73 (m, 1 H) 1,74-1,90 (m, 3H) 3,49-3,62 (m, 2 H) 4,11 -4,22 (m, 2 H) 4,55 (m, J=6,50 Гц, 1 H) 4,79 (t, J=4,52 Гц, 1 H)6,16(d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,24 (d, J=8,28 Гц, 1 H) 7,33 (br. s., 2 H) 7,44 (d, J=2,76 Гц, 1 H) 12,35 (br. s., 1 H) B, 0,82 306
- 18 040263
31 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,64 -0,75 (m, 3 Η), 0,77 0,97 (m, 2 Η), 1,021,21 (m, 1 Η), 1,301,50 (m, 1 Η), 3,33 (d, 7=4,3 Гц, 2 Η), 4,15 (dd, J=9,2, 4,5 Гц, 1 Η), 4,69 (br. s., 1 Η), 5,34 (d, 7=8,5 Гц, 1 Η), 5,42-5,64 (m, 2 Η), 5,71 (br. s., 2 H), 6,06 (d, 7=3,0 Гц, 1 H), 6,99 (d, 7=6,6 Гц, 2 H), 7,17 -7,37 (m, 3 H), 7,44 (d, 7=3,0 Гц, 1 H) A, 2,07 326
32 Офу. 4 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,57 (d, 7=6,6 Гц, 6H), 1,19 (s, 2 H), 1,33-1,52 (m, 1 H), 3,05 (dd, 7=6,8, 5,6 Гц, 2 H), 4,61 -4,78 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,25 (d, 7=3,0 Гц, 1 H), 6,97 -7,06 (m, 3 H), 7,267,39 (m, 3H) A, 2,25 296
33 θ^φ- 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74 - 0,82 (m, 3 H), 0,86 (d, 7=6,5 Гц, 3 H), 0,93- 1,28 (m, 4 H), 4,01 -4,22 (m, 1 H), 4,39 (d, 7=7,8 Гц, 1 H), 5,05 (br. s., 2 H), 5,37 (s, 2 H), 6,29 (d, 7=3,0 Гц, 1 H), 7,02 7,13 (m, 3H), 7,327,47 (m, 3 H) A, 2,4 310
- 19 040263
34 у—N /0^ 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,24 (s, 3 Η), 3,35-3,44 (m, 2 Η), 3,57 (q, J=5,6 Гц, 2 Η), 5,55 (s, 2 Η), 5,97 (br. s., 2 Η), 6,09 (d, J=2,9 Гц, 1 Η), 6,30 (br. s., 1 H), 7,057,14 (m, 2 H), 7,257,41 (m, 3 H), 7,46 (d, J=3,0 Гц, 1 H) A, 1,81 298
35 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,98 (t, J=7/ Гц, 3 H), 3,23 -3,44 (m, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 5,49 (s, 2 H), 5,96-6,07 (m, 2 H), 7,02 (d, J=6,7 Гц, 2 H), 7,17-7,38 (m, 4H) A 1,96 268
36 Оф-. (/ / 1НЯМР(300МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,56 (quin, J=6,4 Гц, 2 H), A 1,61 298
3,24-3,44 (m, 4H), 4,45-4,58 (m, 1 H), 5,49 (s, 2 H), 5,61 (br. s., 2 H), 6,03 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,19 (t, J=5,0 Гц, 1 H), 6,96-7,04 (m, 2 H), 7,19-7,34 (m, 3 H), 7,37 (d, J=3,0 Гц, 1 H)
37 OJ^ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,74 B, 0,92 354
ь (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,80 -0,95(m,2H), 1,021,17 (m, 2 H), 1,191,48 (m, 3H), 1,51 1,64 (m, 1 H), 3,21 -6 3,27 (m, 2 H), 4,20 (tt, J=8,5, 4,0 Гц, 1 H), 4,49 (br. s., 1 H), 5,18 - 5,32 (m, 3 H), 5,405,59 (m, 2 H), 6,00 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,96 (d, J=7,3 Гц, 2 H), 7,197,39 (m,4H)
- 20 040263
38 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,62 (d, J=4,0 Гц, 3 H), 0,65 (d, J=6,8 Гц, 3 H), 0,95 -1,04(m, 1 H), 1,351,47 (m, 1 H), 1,89 (s, 3H), 3,35-3,46 6 (m, 2 H), 3,98-4,07 (m, 1 H), 5,06 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 5,42-5,60 (m, 4 H), 6,01 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,94-6,98 (m, 2 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,29-7,35 (m, 2 H), 7,38 (d, J=3,1 Гц, 1 H) B, 0,84 340
39 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6 ) δ ppm 0,63 -0,73 (m, 3 H), 0,750,95 (m, 2 H), 1,181,36 (m, 2 H), 1,48 (dd, J=8,9, 4,7 Гц, 1 H), 1,53-1,64 (m, 1 H), 3,20 6-3,28 (m, 2 H), 4,13-4,29 (m, 1 H), 4,50 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,37 (d, J=8,6 Гц, 1 H), 5,47 -5,69 (m, 2 H), 6,04 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,81 (d, J=5,9 Гц, 2 H), 7,36 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 8,40 -8,50 (m, 2 H) B, 0,57 341
40 /·' 8 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,76 - 0,82 (m, 3 H), 0,87- 1,00 (m, 2 H), 1,02- 1,22 (m, 5 H), 1,28-1,41 (m, 1 H), 1,72- 1,85 (m, 1 H), 3,34 (td, J=11,6, 2,4 Гц, 1 H), 3,44 3,55 (m, 1 H), 4,124,27 (m, 2 H), 4,58 (br. s., 2 H), 5,26-5,45 (m, 2 H), 6,27 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,89-6,97 (m, 2 H), 7,06 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 8,55-8,62 (m, 2 H) B, 0,64 355
- 21 040263
41 ’Ό-φ,. 1Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,65 - 0,80 (m, 3 Η) 0,89- 1,07 (m, 2 Η) 1,11 -1,22 (m, 2 Η) 3,14-3,28 (m,2H) 3,73 (s, 3 Η) 4,76 (br. s., 1 H) 5,08-5,24 (m, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 6,18 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 6,84 (d, 7=8,66 Гц, 2 H) 6,94 (d, 7=8,66 Гц, 2 H) 7,00 (d, 7=3,02 ГЦ, 1 H) A, 2,26 326
42 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,70 -0,87 (m, 3 H) 0,97 1,14 (m, 2 H) 1,31 1,46 (m, 2 H)3,363,40 (m, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 5,62 (s, 2 H) 6,05 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 6,11 (s, 1 H) 6,90 7,09 (m, 2 H) 7,09 7,24 (m, 2 H) 7,39 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) A, 2,23 314
43 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,67 - 0,85 (m, 3 H) 0,94-1,13 (m, 2 H) 1,16-1,33 (m,2H) 3,16-3,43 (m, 2H) 4,33 (br. s., 1 H) 4,54 (br. s., 2 H) 5,32 (s, 2 H) 6,21 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 6,67 (t, 7=7,35 Гц, 1 H) 6,99 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 7,00-7,13 (m, 2 H) 7,22-7,32 (m, 1 H) A, 2,27 314
- 22 040263
44 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm -0,07 - 0,07 (m, 2 Η) 0,21 -0,43 (m, ЗН) 0,66-0,75 (m, ЗН) 0,76-0,95 (m, 1 Η) 3,22-3,51 (m, 2 Η) 4,86 (br. s., 1 Η) 5,15 (br. s., 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,33 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,07 (br. s., 1 H) 7,10 (s, 2 H) 7,35 7,47 (m, 3 H) A, 2,46 322
45 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 4,21 (d, J=4,95 Гц, 2 H) 4,48 (br. s., 1 H) 4,70 (br. s., 2 H) 5,18-5,30 (m, 2H) 5,97 (s, 1 H) 6,22 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,90 (dd, J=6,53, 2,13 Гц, 2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,02 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,20-7,29 (m, 4H) A, 2,09 320
46 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сО δ ppm -0,12 - 0,09 (m, 2 H) 0,24-0,46 (m, 2 H) 0,89 (d, J=5,64 Гц, 3 H) 2,84-3,06 (m, 1 H) 3,08-3,25 (m, 1 H) 4,51 (br. s., 1 H) 4,63 (br. s., 2 H) 5,34 (s, 2 H) 6,23 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,03 (d, J=2,75 Гц, 2 H) 7,06 (br. s., 1 H) 7,27-7,40 (m, 3H) A, 2,26 308
47 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,42 (s, 3 H) 1,58 (s, 3H) 3,66-3,80 (m, 2 H) 4,42 (br. s., 1 H) 4,71 -4,88 (m, 1 H) 5,02 (br. s.,2H)5,28 (s, 2 H) 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,96-7,01 (m, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,24-7,41 (m, 3 H) A, 2,32 308
- 23 040263
48 °Y 1Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2,28 (s, 3 Η) 4,46 (d, 7=5,22 Гц, 2 Η) 4,65 (br. s., 2 Η) 4,92 (br. s., 1 H) 5,30 (s, 2 H)5,54(s, 1 H) 6,22 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 6,89-7,01 (m, 2 H) 7,03 (d, 7=3,16 Гц, 1 H) 7,21 -7,27 (m, 3 H) A, 1,97 335
49 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 3,79 (s, 3 H) 4,44 (d, 7=4,67 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,60 (br. s., 1 H) 5,84 (d, 7=2,06 Гц, 1 H) 6,28 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 6,43 (br. s., 2 H) 6,96 (dd, 7=6,53, 2,82 Гц, 2 H) 7,02 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 7,18 (d, 7=2,20 Гц, 1 H) 7,21 -7,28 (m, 3 H) A, 1,83 334
50 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,83 - 0,91 (m, 3 H) 1,30-1,41 (m, 2 H) 1,57-1,67 (m,2H) 3,44-3,60 (m, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,22 (br. s, 2 H) 6,21 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 7,05 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 7,55 7,65 (m, 2 H)7,70 (t, 7=7,49 Гц, 1 H) 7,76 7,86 (m, 1 H)7,95(d, 7=8,11 Гц, 1 H) 8,23 (br. s., 1 H) 9,12 (s, 1 H) A, 2,52 347
- 24 040263
51 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,71 (d, 4=6,32 Гц, 6 H) 0,74-0,86 (m, 1 H) 0,93-1,05 (m, 2 H) 3,15-3,28 (m, 2 H) 4,59 (br. s., 1 H) 5,29 (s, 2 1-1)6,18 (br. s., 2 H) 6,27 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) 6,97 7,01 (m, 2 H)7,02 (br. s., 1 H) 7,26-7,42 (m, 3 H) A, 2,45 310
52 II I Я—N 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,89 - 0,95 (m, 1 H) 0,92 (t, 4=7,35 Гц, 3 H) 1,00- 1,26 (m, 4H) 1,31 -1,44 (m,2H) 1,47-1,75 (m, 8H) 3,43-3,59 (m,2H) 3,83 (d, 4=7,29 Гц, 2 H) 4,73 (br. s., 1 H) 4,93 (br. s.,2H)6,08 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) 6,81 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) A, 2,68 302
53 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,19 - 0,35 (m, 2 H) 0,50-0,65 (m, 2 H) 0,69-0,86 (m, 1 H) 0,91 (t, 4=7,29 Гц, 3 H) 1,33-1,45 (m,2H) 1,49-1,65 (m,2H) 3,50 (td, 4=7,11, 5,57 Гц, 2 H) 4,00 (d, 4=6,05 Гц, 2 H) 4,68 (br. s., 2 H) 4,80 (br. s., 1 H) 6,10 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) 6,93 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) A, 2,19 260
- 25 040263
54 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,69 - 0,74 (m, 3 Η) 0,89-0,97 (m, 2 Η) 1,07 -1,13 (m, 2 Η) 2,21 (s, 3 Η) 3,143,27 (m, 2 Η) 4,66 (br. s., 1 H) 5,24 (s, 2H) 6,40 (br. s.,2H)6,786,86 (m, 1 H) 6,92 7,05 (m, 2 H) 7,26 7,41 (m, 3 H) A, 2,46 310
55 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,96 (t, 7=7,29 Гц, ЗН) 1,38- 1,57 (m, 2 H) 1,58- 1,75 (m, 2H) 3,54-3,64 (m,2H) 4,29-4,42 (m, 2 H) 4,56 (t, 7=4,88 Гц, 2 H) 4,59 (br. s., 2 H) 5,96 (br. s., 1 H) 6,26 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 6,79 6,91 (m, 2 H)6,99(d, 7=3,02 Гц, 1 H) 7,00 7,08 (m, 1 H) 7,28 7,34 (m, 2 H) A, 2,47 326
56 сл^ь 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,93 (t, 7=7,35 Гц, ЗН) 1,36-1,52 (m, 2 H) 1,52-1,71 (m, 2H) 3,46-3,65 (m, 2H) 5,35 (s, 2 H) 6,06 (br. s., 2 H) 6,22 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 7,13 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 7,31 (t, 7=5,02 Гц, 1 H) 8,02 (br. s., 1 H) 8,71 (d, 7=5,09 Гц, 2 H) C, 4,68 298
- 26 040263
57 Q=\ 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сО δ ppm 0,79 (t, 7=7,29 Гц, ЗН) 1,22 (dd, 7=15,19, 7,49 Гц, 2 Н) 1,391,56 (m, 2 Н) 3,29 3,45 (т, 2 Н) 4,63 (br. s.,2H) 5,44 (s, 2 Η) 6,17 (d, 7=3,02 Гц, 1 Η) 7,00 (br. s., 1 H) 7,09 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) 7,18-7,28 (m, 1 H) 7,42-7,57 (m, 1 H) 7,62-7,83 (m, 2 H) 7,97 (d, 7=8,39 Гц, 1 H)8,10(d, 7=8,39 Гц, 1 H) A, 2,49 347
58 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,69 - 0,74 (m, 3 H) 0,89-0,97 (m, 2 H) 1,07 -1,13 (m, 2 H) 2,21 (s, 3H)3,143,27 (m, 2 H) 4,66 (br. s., 1 H) 5,24 (s, 2H) 6,40 (br. s.,2H)6,786,86 (m, 1 H) 6,92 7,05 (m, 2 H) 7,26 7,41 (m, 3 H) A, 2,56 310
59 Г Λ—Ν 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,89 (t, 7=7,22 Гц, ЗН) 1,26-1,40 (m, 2 H) 1,41 -1,57 (m, 2 H) 1,70- 1,77 (m,6H) 3,32-3,51 (m, 2 H) 4,47 (br. s., 2 H) 4,66 (d, 7=5,64 Гц, 2 H) 4,98 (br. s., 1 H) 5,28 5,41 (m, 1 H)6,06(d, 7=3,02 Гц, 1 H) 6,84 (d, 7=3,02 Гц, 1 H) A, 2,37 274
- 27 040263
60 Офу 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 4,47 (br. s., 2 Η) 4,74 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,15 (t, J=5,16 Гц, 1 Η) 5,32 (s, 2 Η) 6,22 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 6,94-7,01 (m, 2 Η) 7,03 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 7,14 (d, J=3,30 Гц, 1 Η) 7,17-7,27 (m, 3 Η) 7,58 (d, J=3,30 Гц, 1 Η) A, 1,86 337
61 сифу 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 4,38 (d, J=5,36 Гц, 2 Η) 4,49 (br. s., 2 Η) 4,54-4,66 (m, 1 Η) 5,26 (s, 2 Η) 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 6,84 6,92 (m, 2 Η) 7,007,08 (m, 2 Η) 7,087,14(m, 1 Η) 7,147,23 (m, 3 Η) 8,158,23 (m, 1 Η) 8,368,44 (m, 1 Η) A, 1,28 331
62 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,35 Гц, 3 Η) 1,37 (dq, J=14,90, 7,31 Гц, 2 Η) 1,52 1,63 (m, 2 Η) 1,651,78 (m, 2 Η) 1,781,90 (m, 2 Η) 1,91 2,05 (m, 2 Η) 2,47 2,83 (m, 2 Η) 3,41 3,54 (m, 1 Η) 4,05 (d, J=7,01 Гц, 2 Η) 4,73 (br. s., 1 Η) 4,89 (br. s., 2 H) 6,09 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,85 (d, J=3,02 Гц, 1 H) A, 2,33 274
- 28 040263
63 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO- с/6) δ ppm 0,75 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 0,98 -1,06 (m, 2 Η), 1,32 (quin, J=7,2 Гц, 2 Η), 2,27 (s, 3 Η), 3,24 3,28 (m, 2 Η), 5,25 (br. s., 6 2 Η), 5,44 (s, 2 Η), 5,75 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 5,87 (s, 1 Η), 6,87 (d, J=7,0 Гц, 2 Η), 7,19 -7,25(m, 1 Η), 7,257,32 (m, 2 Η) B, 0,97 310
64 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,75 (t, J=7,30 Гц, 3 Η) 0,89- 1,06 (m, 2 Η) 1,11 -1,29 (m, 2 Η) 3,24-3,34 (m,2H) 5,16 (br. s., 1 H) 5,47 (s, 2 H) 5,96 (br. s., 2 H) 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,00 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,18-7,26 (m, 2 H) 8,33-8,42 (m, 1 H) 8,49-8,59 (m, 1 H) C, 4,21 297
65 rN \7 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-с/) δ ppm 0,95 (t, J=7,29 Гц, 3H) 1,30-1,54 (m, 2 H) 1,70 (quin, J=7,32 Гц, 2 H) 3,50 (td, J=7,11, 5,02 Гц, 2 H) 4,76 (br. s., 2 H) 5,77 (s, 2 H)6,14(d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,17-7,21 (m, 1 H) 7,62-7,73 (m, 3H) 7,80-7,87 (m, 1 H) 8,25-8,34 (m, 1 H) 8,37 (d, J=5,77 Гц, 1 H) 8,59 (br. s., 1 H) A, 2,61 347
- 29 040263
66 л A 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,90 (t, J=7,22 Гц, 3H) 1,25-1,40 (m, 2 H) 1,43-1,54 (m, 2H) 3,29 (td, J=7,11, 5,57 Гц, 2 H) 3,87 (br. s., 1 H) 4,07-4,22 (m, 2H) 4,23-4,31 (m, 2 H) 4,61 (br. s., 2 H)6,06 (t, J=2,06 Гц, 2 H) 6,14 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,29 (t, J=2,06 Гц, 2 H) 6,70 (d, J=3,02 Гц, 1 H) A, 2,15 299
67 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,29 Гц, 3H) 1,26-1,47 (m, 2 H) 1,49- 1,67 (m, 2 H) 2,34-2,46 (m, 4H) 2,72-2,81 (m, 2 H) 3,52 (td, J=7,22, 5,77 Гц, 2 H) 3,57-3,64 (m, 4 H) 4,17-4,24 (m, 2 H) 5,75-6,08 (m, 2 H) 6,19 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,87 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,19 (br. s., 1 H) A, 1,16 319
68 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,90 (t, J=7,29 Гц, 3H) 1,30-1,46 (m, 2 H) 1,58- 1,73 (m, 2H) 3,53 (td, J=7,01, 5,22 Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,78-6,11 (m, 2 H) 6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,78-6,84 (m, 1 H) 7,01 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,18-7,24 (m, 2 H) 7,46 (d, J=9,07 Гц, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 8,06 (d, J=6,74 Гц, 1 H) 8,92-9,11 (m, 0 H) A, 1,76 336
- 30 040263
69 9/A 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,74 (t, J=7,30 Гц, 3 Η) 0,90-1,12 (m, 2 Η) 1,14-1,27 (m, 2 Η) 3,20-3,28 (m,2H) 3,85 (s, 3 Η) 4,55 (br. s.,3H) 5,22-5,27 (m, 2H)6,18(d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,62 (d, J=7,01 Гц, 1 H) 6,82 (t, J=7,56 Гц, 1 H) 6,87 (d, J=8,25 Гц, 1 H) 6,98 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,20-7,27 (m, 1 H) A, 2,44 326
70 Ο-φ 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,74 (t, J=7,40 Гц, ЗН) 0,88- 1,09 (m, 2 H) 1,10-1,25 (m, 2 H) 3,18-3,28 (m, 2H) 4,21 (br. s., 1 H) 4,66 (br. s., 2 H) 5,23 (s, 2 H) 6,22 (d, J=3,16 Гц, 2 H) 6,89 (d, J=5,77 Гц, 1 H) 6,96 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,51 8,59 (m, 2 H) A, 1,14 297
71 J. Я—N Д Vn 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,91 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,27 - 1,45 (m, 2 H) 1,49-1,67 (m, 3 H) 1,85 (d, J=7,01 Гц, 1 H) 1,91 -2,12 (m, 2 H) 3,39-3,49 (m, 2H) 3,72 (t, J=6,67 Гц, 2 H) 4,02 (dd, J=15,81, 4,54 Гц, 1 H) 4,12-4,23 (m, 1 H)4,42 (dd, J=15,74, 1,72 Гц, 1 H) 5,76 - 6,13 (m, 2 H) 6,23 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,82 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,61 -7,79 (m, 1 H) A 2,17 290
- 31 040263
72 1Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,78 (t, J=7,30 Гц, 3 Η) 1,00-1,15 (m, 2 Η) 1,16-1,29 (m, 2 Η) 3,19-3,31 (m, 2 Η) 4,46 (br. s., 1 Η) 4,59 (br. s., 2 H) 5,27 (s, 2 H)6,17 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,82 (dd, J=4,95, 1,10 Гц, 1 H) 6,91 6,95 (m, 1 H) 6,97 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,34 (dd, J=4,95, 2,89 Гц, 1 H) A, 2,27 302
73 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,79 (t, J=7,20 Гц, 3H) 1,02- 1,33 (m, 4 H) 1,90-2,08 (m, 2 H) 3,27 (td, J=6,80, 5,36 Гц, 2 H) 4,58 (br. s., 2 H) 5,41 (s, 2 H)6,19 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,67-6,84 (m, 1 H) 6,93 (dd, J=5,02, 3,51 Гц, 1 H) 6,98 (d, J=3,16 Гц, 1 H) 7,26 (dd, J=5,09, 0,96 Гц, 1 H) A, 2,28 302
74 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,73 (t, J=7,20 Гц, 3 H) 0,89 (d, J=6,46 Гц, 3H) 0,93-1,07 (m, 2 H) 1,07-1,29 (m, 2 H) 4,05-4,20 (m, 1 H)4,43(d, J=7,84 Гц, 1 H)5,165,29 (m, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 6,25 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,68 (t, J=7,49 Гц, 1 H) 7,02-7,13 (m, 3 H) 7,23-7,34 (m, 1 H) A, 2,53 328
- 32 040263
75 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,72 (t, J=7,00 Гц, 3 H) 0,83 (d, J=6,46 Гц, 3H) 0,86-1,07 (m, 2 H) 1,08-1,22 (m, 2 H) 3,74 (s, 3H) 4,07 (s, 1 H) 4,57 4,62 (m, 1 H) 5,23 (s, 2 H) 5,30-5,55 (m, 2 H) 6,24 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,82-6,89 (m, 2 H) 6,90-6,97 (m, 2 H) 7,02 (d, J=3,02 Гц, 1 H) A, 2,58 340
76 ' г 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,68 (t, J=7,20 Гц, 1 H) 0,81 -0,95 (m, 2 H) 0,96 1,14 (m, 2 H) 1,161,36 (m, 2 H) 1,361,62 (m, 2 H)3,21 3,28 (m, 2 H) 4,09 4,25 (m, 1 H) 4,39 4,48 (m, 1 1-1)5,155,26 (m, 2 H) 5,32 5,39 (m, 1 H) 5,40 5,50 (m, 1 H) 5,55 5,65 (m, 1 H) 5,96 (d, J=2,90 Гц, 1 H) 6,34 6,44 (m, 1 H) 6,97 7,05 (m, 1 H)7,107,30 (m, 3H) A, 2,34 372
77 r 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,73 (t, J=7,20 Гц, 3H) 0,80- 1,00 (m, 4 H) 1,00- 1,33 (m, 2 H) 1,47 -1,83 (m, 3 H) 3,15-3,26 (m, 1 H) 3,32-3,43 (m, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 4,01 4,14 (m, 1 H)4,22 (d, J=8,25 Гц, 1 H) 4,40 (br. s., 2 H) 5,16-5,29 (m, 2 H)6,18(d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,80 6,95 (m, 4 H) 7,03 (d, J=3,02 Гц, 1 H) A, 2,34 384
- 33 040263
78 η. J. /7—N 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,31 (t, J = А, 2,42 384
-0 г 7,9 Гц, 1H), 7,12 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 6,95 (d, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 6,89 (d, 7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,63 (d, 7 = 6,9 Гц, 1Н), 6,29 (d, 7 = 3,0 Гц, 1Н), 5,33 (d, 7 = 6,0 Гц, 2Н), 5,02 (s, 2Н), 4,60 (s, 1Н), 4,20 (s, 1Н), 3,92 (s, ЗН), 3,50-3,35 (m, 1Н), 3,24 (td, 7= 11,6, 2,7 Гц, 1Н), 1,86-1,69 (т, 2Н), 1,44-1,29 (т, 1Н), 1,29-0,92 (т, 6Н), 0,81 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН).
79 Ли )—N 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,34 (t, 7 = 7,8 Гц, 1Н), 7,10 (d, 7 = 3,0 Гц, 1Н), 6,97 (d, 7 = 8,5 Гц, 1Н), 6,91 (d, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 6,65 (d, 7 = 7,4 Гц, 1Н), 6,31 (d, 7 = 3,0 Гц, 1Н), 5,33 (s, 2Н), 4,76 (d, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (dt, 7 = 14,2, 6,9 Гц, 1Н), 3,93 (s, ЗН), 1,24-0,95 (т, 6Н), 0,91 (d, 7 = 6,5 Гц, ЗН), 0,79 (t, 7 = 7,0 Гц, ЗН). А, 2,60 340
- 34 040263
80 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,24 (t, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,05 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 6,88 (d, J= 8,3 Гц, 1Н), 6,83 (t, J= 7,8 Гц, 1Н), 6,56 (d, J= 7,3 Гц, 1 Η), 6,21 (d, J= 3,0 Гц, 1H), 5,26 (2d, 4 = 6,0 Гц, 2Н), 4,90 (s, 2Н), 4,52 (d, 4 = 8,3 Гц, 1Н), 4,17 (dd, 4 = 9,1, 6,4 Гц, 1Н), 3,86 (s, ЗН), 3,36 (ddd, 4 = 11,8, 5,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,17 (td, 4= 11,5, 2,7 Гц, 1Н), 1,77-1,60 (m, 1Н), 1,37-1,13 (т, 2Н), 1,09-0,75 (т, 4Н), 0,71 (t, 4 = 7,0 Гц, ЗН). А, 2,25 370
81 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,27 (dd, 4 = 13,6, 6,2 Гц, 1Н), 7,09 (d, 4= 10,1 Гц, 1Н), 7,05 (d, 4 = 3,1 Гц, 1Н), 7,02 (d, 4 = 7,7 Гц, 1Н), 6,63 (t, 4 = 7,2 Гц, 1Н), 6,24 (d, 4 = 3,0 Гц, 1Н), 5,425,25 (т, 2Н), 4,78 (s, 2Н), 4,43 (s, 1Н), 4,20 (s, 1Н), 3,48-3,36 (т, 1Н), 3,25 (td, 4= 11,6, 2,5 Гц, 1Н), 1,821,65 (т, 2Н), 1,390,86 (т, 5Н), 0,71 (t, J = 7,1 Гц, ЗН). А, 2,19 358
- 35 040263
82 s γγ z 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 6,92 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 6,16 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,60 -4,39 (m, 1H), 4,244,04 (m, 2H), 3,81 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 2,71 (dt, J = 14,9, 7,5 Гц, 1H), 2,15-1,32 (m, 13H), 0,97 (t, J= 7,3 Гц, ЗН). A, 2,22 318
83 N—/ Yj 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,44 - 7,28 (m, 5H), 6,93 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 6,17 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,78 (d, J= 5,2 Гц, 2H), 4,03 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,85-1,59 (m, 2H), 1,35-1,10 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,3 Гц, ЗН). A, 2,55 296
84 η О-» —0 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 6,94 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 6,17 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 5,08 (s, 2Н), 4,46 (s, 1Н), 4,27 -3,99 (m, 2Н), 3,72 (d, J = 6,9 Гц, 2H), 8,12--0,50 (m, 60Н), 2,71 (dd, J = 14,9, 7,4 Гц, 1 Η), 2,13-1,31 (m, 16H), 0,92 (t, J = 6,8 Гц, ЗН). A, 2,65 332
85 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,75 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,19 (s, J = 1,9 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 3,0 Гц, 2H), 6,19 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,224,88 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,48 (dd, J = 23,1, 14,8 Гц, ЗН), 2,031,83 (m, 2H), 1,81 1,05 (m, 5H), 0,82 (dt, J = 19,4, 7,1 Гц, ЗН). A, 1,35 347
- 36 040263
86 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,48 - 7,28 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 5,72 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 12,0, 6,8 Гц, 2H), 1,18 (dd, J = 14,4, 7,1 Гц, 2H), 1,03 (dd, J = 15,0, 7,1 Гц, 2H), 0,79 (t, J = 7,1 Гц, 3H). A, 2,58 314
87 QA 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 6,88 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 6,13 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,57 -4,45 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 15,0, 6,2 Гц, 1H), 3,89-3,69 (m, 3H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,85-1,06 (m, 16H), 0,95 (dd, J = 15,9, 8,6 Гц, 3H). A, 1,89 346
88 A \ 0 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,79 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,25 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 6,22 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 5,43 (d, J = 1,3 Гц, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,34 (ddd, J = 11,0, 5,5, 2,9 Гц, 1H), 3,57 (dd, J = 11,8, 2,6 Гц, 1H), 3,44 (td, J = 11,7, 2,4 Гц, 2H), 2,03 -1,87 (m, 2H), 1,701,45 (m, 2H), 1,41 1,18 (m, 4H), 0,87 (t, J = 6,5 Гц, 3H). A, 1,51 361
-37040263
89 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 9,55 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,5 Гц, A, 1,25 336
N=( V 1H), 7,70 (td, 7 = 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,30 (d, 7 = 7,8 Гц, 1H), 7,23 (dd, 7 = 7,0, 5,1 Гц, 1H), 7,04 (d, 7 = 3,0 Гц, 1H), 6,21 (d, 7 = 3,0 Гц, 1H), 5,92 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 4,75 (d, 7 = 5,5 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H).
90 N=( / \ 0.7 1НЯМР(300МГц, CDCI3) δ 9,39 (s, 1H), 7,63 (t, 7 = 7,7 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (d, 7 = 5,5 Гц, 1H), 7,10 (d, 7 = 3,2 Гц, 1H), 6,24 (d, 7 = 3,0 Гц, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,83 (d, 7 = 5,6 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). A, 1,37 350
91 1НЯМР(300МГц, CDCI3) δ 6,90 (d, 7 = 3,0 Гц, 1H), 6,26 (d, 7 = 3,0 Гц, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,34 (d, 7 = 23,9 Гц, 2H), 4,55-4,31 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,09 (dd, 7= 15,8, 4,2 Гц, 1H), 3,85-3,49 (m, 4H), 2,15-1,81 (m, 6H), 1,75-1,54 (m, 4H), 1,54-1,30 (m, 3H), 0,89 (dd, 7 = 14,3, 7,3 Гц, ЗН). A, 2,22 348
- 38 040263
92 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 6,70 (d, J = 2,9 Гц, 1Н), 6,06 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 5,43 (s, 1Н), 5,31 (s, 2Н), 4,26 (t, 4= 12,8 Гц, 2Н), 4,03 (s, 1Н), 3,89 (dd, 4= 15,8, 4,3 Гц, 1Н), 3,69-3,24 (m, 4Н), 2,09-1,61 (т, 4Н), 1,60-1,33 (т, 4Н), 1,31 -1,09 (т, ЗН), 0,74 (t, 4 = 7,2 Гц, ЗН). А, 2,00 334
93 Ri 0 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,37 (t, 4 = 7,4 Гц, ЗН), 7,08 (d, 4 = 6,6 Гц, 2Н), 6,90 (d, 4 = 2,7 Гц, 1Н), 5,25 (s, 2Н), 4,53 (s, 2Н), 4,35 (s, 1Н), 3,25 (dd, 4= 12,1,6,8 Гц, 2Н), 1,32-1,13 (т, 2Н), 1,04 (dq, 4= 13,9, 7,1 Гц, 2Н), 0,79 (t, 4 = 7,2 Гц, ЗН). А, 2,40 314
94 / 7 ........ z—/ % ό 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,38 (q, 4 = 6,2 Гц, ЗН), 7,07 (d, 4 = 6,5 Гц, 2Н), 6,97 (d, 4 = 2,7 Гц, 1Н), 5,26 (d, 4 = 2,4 Гц, 2Н), 4,52 (s, 2Н), 4,20 (d, 4 = 11,6 Гц, 1Н), 3,42 (d, 4= 11,7 Гц, 1Н), 3,22 (td, 4= 11,7, 2,4 Гц, 2Н), 1,85-1,66 (т, 2Н), 1,24 (d, 4 = 7,1 Гц, 2Н), 0,95 (ddd, 4 = 24,8, 13,8, 9,0 Гц, ЗН), 0,75 (t, 4 = 6,8 Гц, ЗН). А, 2,24 358
- 39 040263
95 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,46 - 7,31 А, 2,44 372
(m, 3H), 7,07 (d, J =
YN ЧЭ 6,5 Гц, 2H), 6,97 (d, J
г = 2,7 Гц, 1H), 5,26 (d, 7 = 3,3 Гц, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,32-4,02 (m, 1H), 3,53-3,33 (m, 1H), 3,22 (td, 7 = 11,7, 2,5 Гц, 2H), 1,74 (ddd, 7= 14,3, 8,6, 4,1 Гц, 2H), 1,38-1,08 (m, 3H), 0,93 (ddd, 7 = 13,8, 11,7, 4,3 Гц, 4H), 0,80 (t, 7 = 7,2 Гц, 3H).
96 % 0 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,49 - 7,30 (m, 3H), 7,08 (d, 7 = 6,3 Гц, 2H), 6,91 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,28 -3,96 (m, 1H), 1,08 (dddd, 7= 18,0, 16,8, 13,6, 10,8 Гц, 7H), 0,85 (d, 7 = 6,4 Гц, 3H), 0,77 (dd, 7 = 9,4, 4,5 Гц, 3H). А, 2,55 328
97 /°^NH 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,94 (t, 7=7,4 Гц, 3 Η), 1,29 -1,47 (m, 2 Η), 1,61 (t, 7=7,1 Гц, 2 Η), 3,46 (q, 7=6,7 Гц, 2 Η), 3,80 (s, 6 Η), 5,17 (s, 2 Η), 5,31 (s, 2 Η), 5,80 (d, 7=2,9 Гц, 1 Η), 6,33 (t, 7=5,4 Гц, 1 Η), 6,66 6,83 (m, ЗН), 7,38 (t, 7=8,5 Гц, 1 Η) А, 2,79 356
- 40 040263
98 /° )—ΝΗ 1Η ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,91 (t, J=7,29 Гц, 3 Η) 1,14 -1,43 (m, 5 Η) 1,461,72 (m, 2 Η) 3,79 (s, 6 Η) 4,41 -4,60 (m, 1 Η) 5,32-5,49 (m, 2 Η) 6,02 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 6,72 -6,88 (m, 5 Η) 6,92 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 7,40 (t, J=8,39 Гц, 1 Η) A, 2,97 370
99 /° ΝΗ Ν /г~\ \ он 1Η ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,79 -0,93 (m, 3 Η) 1,181,39 (m, 4 Η) 1,491,86 (m, 4 Η) 3,41 3,54 (m, 2 Η) 3,78 (s, 6 Η) 4,30-4,48 (m, 1 Η) 4,56-4,70 (m, 1 Η) 5,10-5,24 (m, 2 Η) 5,32 (s, 2 Η) 5,78 5,83 (m, 1 Η) 5,855,93 (m, 1 Η) 6,76 (s, 3 Η) 7,30-7,44 (m, 1 Η) A, 2,70 414
100 Υγ /° S^NH 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,74 -1,01 (m, 3 Η) 1,19 1,44 (m, 2 Η) 1,461,74 (m, 2 Η) 3,45 3,58 (m, 2 Η) 3,80 (s, 6 Η) 4,24-4,43 (m, 1 Η) 4,75-4,88 (m, 1 Η) 5,11 -5,22 (m, 2 Η) 5,23-5,36 (m,2H) 5,74-5,81 (m, 1 Η) 5,81 -5,85 (m, 1 Η) 6,78 (s, 3 Η) 7,29 7,44 (m, 1 Η) A, 2,49 386
- 41 040263
101 /° Ny 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,75 -0,93 (m, 3 Η) 1,191,40 (m, 4 Η) 1,451,61 (m, 1 Η) 1,61 1,78 (m, 1 Η) 3,44 3,63 (m, 2 Η) 3,80 (s, 6 Η) 4,31 (d, J=4,95 Гц, 1 Η) 4,81 (br. s., 1 Η) 5,17 (s, 2 Η) 5,30 (s, 2 Η) 5,78 (d, J=8,52 Гц, 1 Η) 5,83 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 6,69-6,82 (m, 1 Η) 6,69-6,82 (m, 2 Η) 7,37 (t, J=8,39 Гц, 1 Η) A, 2,69 400
102 QCQ^ /0 /δ 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,89 (t, J=7,40 Гц, 3 Η) 1,20 -1,42 (m, 2 Η) 1,441,85 (m, 4 Η) 3,423,54 (m, 2 Η) 3,78 (s, 6 Η) 4,32-4,51 (m, 1 Η) 4,56-4,69 (m, 1 Η) 5,12-5,23 (m, 2 Η) 5,32 (s, 2 Η) 5,81 (d, J=2,90 Гц, 1 Η) 5,85 5,93 (m, 1 Η) 6,71 6,79 (m, 3 Η) 7,31 7,44 (m, 1 Η) A, 2,57 400
103 /-7 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,17 (s, 3 Η) 3,31 -3,42 (m, 3 Η) 3,45-3,56 (m, 3 Η) 3,86 (s, 3 Η) 5,11 (br. s., 2 H) 5,35 (s, 2 H) 5,62 (t, J=5,05 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=2,83 Гц, 1 H) 6,60-6,69 (m, 1 H) 6,84 (td, J=7,47, 0,81 Гц, 1 H) 7,05 (d, J=8,07 Гц, 1 H)7,18 (d, J=3,23 Гц, 1 H) 7,22-7,33 (m, 1 H) D, 0,74 328
- 42 040263
104 Ль Λξνη о 1Η ЯМР (300 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 1,56 (d, J=6,87 Гц, 3 Η) 4,01 (s, 3 Η) 5,26 (s, 2 Η) 5,49 (t, J=7,01 Гц, 1 Η) 5,89 (d, J=2,89 Гц, 1 Η) 6,67 (d, J=7,42 Гц, 1 Η) 7,14 (d, J=2,89 Гц, 1 Η) 7,28 (dd, J=7,01, 5,22 Гц, 1 Η) 7,50 (d, J=7,84 Гц, 1 Η) 7,78 (td, J=7,70, 1,65 Гц, 1 Η) 8,56 (d, J=4,67 Гц, 1 Η) A, 1,23 269
105 с' νη2 Ν \ 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,53 (d, J=6,87 Гц, 3 Η) 3,24 (s, 3 Η) 3,68 (t, J=4,81 Гц, 2 Η) 4,42 (t, J=4,81 Гц, 2 Η) 5,24 (s, 2 Η) 5,47 (t, J=7,01 Гц, 1 Η) 5,94 (d, J=2,89 Гц, 1 Η) 6,93 (d, J=7,42 Гц, 1 Η) 7,20 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 7,26 (dd, J=7,22, 5,02 Гц, 1 Η) 7,47 (d, J=7,84 Гц, 1 Η) 7,75 (td, J=7,63, 1,37 Гц, 1 Η) 8,55 (d, J=4,81 Гц, 1 Η) A, 1,45 313
106 ЛЛь /θ/—ΝΗ 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,95 (t, J=7,37 Гц, 3 Η) 1,37 -1,46 (m, 2 Η) 1,64 (quin, J=7,26 Гц, 2 Η) 3,42 (td, J=6,93, 5,28 Гц, 2 Η) 3,90 (s, 3 Η) 5,18 (s, 2 Η) 5,38 (s, 2 Η) 5,89 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,21 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,42 (dd, J=8,47, 4,73 Гц, 1 Η) 7,54-7,60 (m, 2 Η) 8,11 (dd, J=4,73, 1,21 ГЦ, 1 Η) D, 0,90 327
- 43 040263
107 y^NH 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,20 (s, 3 Η) 3,36 (t, J=6,05 Гц, 2 Η) 3,47 - 3,54 (m, 2 Η) 3,71 (s, ЗН) 5,29 (s, 2 Η) 5,42 (s, 2 Η) 5,88 (t, J=5,50 Гц, 1 Η) 6,00 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,61 (d, J=7,48 Гц, 1 Η) 6,63-6,66 (m, 1 Η) 6,83 (dd, J=8,14, 2,20 Гц, 1 Η) 7,23 (t, J=7,92 Гц, 1 Η) 7,35 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) D, 0,71 328
108 г 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,21 (d, J=7,04 Гц, 6 Η) 3,02 (m, J=6,60, 6,60, 6,60, 6,60, 6,60, 6,60 Гц, 0 Η) 4,64 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,35 (s, 2 Η) 5,56 (s, 2 Η) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,01 (d, J=0,66 Гц, 1 Η) 7,24 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,32 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,40 (d, J=1,98 Гц, 1 Η) 9,03 (d, J=1,76 Гц, 1 Η) D, 0,77 370
- 44 040263
109 1Η ЯМР (400 МГц, DMS0-c/6) δ ppm 0,70 (t, J=7,04 Гц, 3 Η) 0,84 -0,95 (m,2H)1,171,35 (m, 2 H) 1,381,46 (m, 1 H) 1,531,62 (m, 1 H) 3,23 3,34 (m, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 4,22 (dt, J=8,53, 4,43 Гц, 1 H) 4,49 (t, J=5,50 Гц, 1 H) 5,14 (d, J=8,58 Гц, 1 H) 5,23 (s, 2 H) 5,45 (q, J=16,95 Гц, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,48 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 6,56-6,58 (m, 1 H) 6,82 (dd, J=8,14, 2,20 Гц, 1 H) 7,21 (t, J=7,92 Гц, 1 H) 7,34 (d, J=3,08 Гц, 1 H) D, 0,8 370
110 О ΝΗ2 Ν V _Ν. ο 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,55 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H)5,41 (s, 2 H)5,71 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,44 (dd, J=7,59, 1,43 Гц, 1 H) 6,50 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 6,80 (td, J=7,43, 0,99 Гц, 1 H) 7,01 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 7,21 7,27 (m, 2 H) D, 0,79 365
111 αΧΜΚ θ y—NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,59 -1,70 (m, 4 H) 2,28 2,39 (m, 4 H) 3,18 (s, 3 H) 3,32 (t, J=6,46 Гц, 2 H) 3,44-3,50 (m, 4H) 5,26 (s, 2 H) 5,43 (s, 2 H) 5,86 (t, J=4,84 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=2,83 Гц, 1 H) 6,84-6,90 (m, 0 H) 7,03 (s, 1 H)7,15 (m, J=7,67 Гц, 1 H) 7,22 (t, J=7,30 Гц, 1 H) 7,32 (d, J=3,23 Гц, 1 H) E, 1,18 381
- 45 040263
112 N=Z~ Y 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,29 (s, 3 Η) 4,55 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,55 (s, 1 Η) 5,61 (s, 2 Η) 5,68 (br. s., 2 H) 6,11 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,83 (d, J=5,64 Гц, 2 H) 6,92 (t, J=5,43 Гц, 1 H) 7,43 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,44 (d, J=5,77 Гц, 2 H) A, 0,994 336
113 ΝΗ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,60 (s, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 3,52 (t, J=5,70 Гц, 2 H) 3,72 (q, J=5,58 Гц, 2 1-1)5,71 (br. s., 2 H) 6,26 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,21 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 7,34-7,58 (m, 3 H) 7,72 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,94 (t, J=7,70 Гц, 1 H) 8,81 -8,97 (m, 1 H) 12,60 (br. s., 1 H) E, 1,28 313
114 у-NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (t, J=7,37 Гц, 3 H) 1,18 -1,32 (m,2H)1,50 (quin, J=7,21 Гц, 2 H) 3,33-3,38 (m,2H) 5,27 (s, 2 H) 5,79 (s, 2 H) 5,99 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,47 (t, J=5,28 Гц, 1 H) 7,35 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,67 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,77 (d, J=3,30 Гц, 1 H) E, 1,6 303
-46040263
115 0-¾¼ /° /—NH /0-/ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,30 (s, 3 Η) 3,52-3,57 (m, 2 Η) 3,57-3,64 (m, 2 Η) 3,90 (s, 3 Η) 5,23 (s, 2 Η) 5,37 (s, 2 Η) 5,90 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,21 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,41 (dd, J=8,36, 4,62 Гц, 1 Η) 7,54 (dd, J=8,58, 1,10 Гц, 1 Η) 7,80 (t, J=4,95 Гц, 1 Η) 8,12 (dd, J=4,73, 1,21 Гц, 1 Η) D, 0,68 329
116 сГУ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,78 (t, J=7,30 Гц, 3 Η) 1,01 -1,11 (m, 2 Η) 1,33 (quin, J=7,26 Гц, 2 Η) 1,62 -1,68 (m, 4 Η) 2,31 -2,37 (m, 4 Η) 3,25-3,29 (m,2H) 3,48 (s, 2 Η) 5,21 (s, 2 Η) 5,47 (s, 2 Η) 5,69 (t, J=5,39 Гц, 1 Η) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,79 (d, J=7,48 Гц, 1 Η) 7,01 (s, 1 Η) 7,15 (d, J=7,70 Гц, 1 Η) 7,21 (t, J=7,59 Гц, 1 Η) 7,31 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) D, 0,73 379
-47040263
117 Л, %ΝΗ2 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,15 (s, 3 H) 3,35 (t, J=5,83 Гц, 2 H) 3,50 (q, J=5,65 Гц, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,56 (t, J=5,39 Гц, 1 H) 7,17 (d, J=8,36 Гц, 1 H) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,21 (dd, J=8,36, 1,98 Гц, 1 H) 8,91 -8,94 (m, 1 H) D, 0,77 367
118 у-НН 1НЯМР(300МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,15 (s, 3 H) 3,25-3,31 (m, 2 H) 3,47 (d, J=5,77 Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,53 (s, 2 H) 5,97 (s, 1 H)6,03 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,91 (d, J=5,91 Гц, 2 H) 7,36 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,47 (d, J=5,91 Гц, 2 H) A, 0,83 299
119 /—NH /0__/ 1НЯМР(300МГц, DMSO-c/6) δ ppm 3,26 (s, 3H) 3,44-3,52 (m, 2 H) 3,52-3,62 (m, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,96 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,29 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,33 7,45 (m, 1 H) 7,33 7,45 (m, 2 H) 7,83 (td, J=7,70, 1,65 Гц, 1 H) 8,56 (d, J=4,26 Гц, 1 H) A, 0,83 299
- 48 040263
120 СТ /0_z-NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 3,25 -3,29 (m, 3 Η) 3,47 3,54 (m, 2 Η) 3,543,61 (m, 2 Η) 3,81 (s, 3 Η) 5,25 (s, 2 Η) 5,33 (s, 2 Η) 5,94 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,95 (dd, J=5,72, 2,64 Гц, 1 Η) 6,98 (d, J=2,42 Гц, 1 Η) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,74 (t, J=5,06 Гц, 1 Η) 8,37 (d, J=5,72 Гц, 1 Η) D, 0,65 329
121 /° o__/-NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 3,18 (s, 3 Η) 3,38 (t, J=5,70 Гц, 2 Η) 3,51 (q, J=5,65 Гц, 2 Η) 3,91 (s, 3 Η) 5,31 (s, 2 Η) 5,40 (s, 2 Η) 5,95 6,00 (m, 2 Η) 7,08 (d, J=5,72 Гц, 1 Η) 7,21 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,65 (s, 1 Η) 8,38 (d, J=5,72 Гц, 1 Η) D, 0,52 329
122 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,28 (s, 3 Η) 4,56 (d, J=5,94 Гц, 2 Η) 5,38 (s, 2 Η) 5,68 (s, 2 Η) 5,76 (d, J=0,88 Гц, 1 Η) 6,05 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,04 (d, J=8,36 Гц, 1 Η) 7,08 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 8,16 (dd, J=8,36, 1,98 Гц, 1 Η) 8,82 8,85 (m, 1 Η) D, 0,80 404
- 49 040263
123 0 jfr n 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,82 (s, 1 H) 6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,70 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,05 (d, J=5,72 Гц, 1 H) 7,22 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,50 Гц, 1 H) D, 0,58 366
124 NH2 X N V .N. 0 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 4,60 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,32 5,37 (m, 4 H) 5,86 (s, 1 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,55 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 6,83 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,19 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,34 (d, J=2,86 Гц, 1 H) D, 0,70 396
125 if 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 4,63 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,58 (d, J=1,76 Гц, 2 H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,06 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 7,26 (dd, J=3,08, 0,88 Гц, 1 H) 7,44-7,49 (m, 1 H) 7,62 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,78 (ddd, J=9,90, 8,47, 1,21 Гц, 1 H) 8,21 -8,24 (m, 1 H) D, 0,67 354
- 50 040263
126 0-¾¼ /—NH „О 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,76 -0,83 (m,2H)0,991,04 (m, 2 H) 2,06 (tt, J=8,47, 4,95 Гц, 1 H) 4,59 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,48 (s, 2 H) 5,90 (s, 1 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,14-7,17 (m, 1 H) 7,31 -7,35 (m, 1 H) 7,40 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,74 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,76-7,82 (m, 1 H) 8,40-8,43 (m, 1 H) D, 0,74 362
127 0¾. /—NH N=\ t\O 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, J=7,04 Гц, 6 H) 2,94-3,08 (m, 1 H) 4,63 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,49 (s, 2 H) 5,93 (s, 1 H) 5,99 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,15 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,32 (dd, J=7,04, 5,06 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,74 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,78 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H)8,40 (d, J=4,18 Гц, 1 H) D, 0,79 364
128 \ у z 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (d, J=0,66 Гц, 3 H) 3,15 (s, 3H) 3,55 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,36 (t, J=4,95 Гц, 2 H) 4,62 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,31 (s, 2 H) 5,92 (d, J=3,08 Гц, 1 1-1)6,18 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 6,84 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,17 (d, J=3,08 Гц, 1 H) E, 1,09 303
-51 040263
129 ζΥνΥνη ' A. 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,38 (t, J=6,9 Гц, 3 Η), 3,15 (s, 3 Η), 3,27-3,33 (m, 2 Η), 3,47 (q, J=5,6 Гц, 2 Η), 4,10 (q, J=7,0 Гц, 2 Η), 5,29 (s, 2 6 Η), 5,37 (s, 2 Η), 5,72 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 5,97 (d, J=2,9 Гц, 1 Η), 6,59 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1 Η), 6,79-6,85 (m, 1 Η), 7,02 (d, J=7,7 Гц, 1 Η), 7,20-7,27 (m, 2 Η) Ε,1,52 342
130 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,71 -0,78 (m, 3 Η), 0,961,08 (m, 2 Η), 1,281,38 (m, 2 Η), 3,223,29 (m, 2 Η), 5,28 (s, 2 Η), 5,59 (s, 2 Η), 5,77 6 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 6,03 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 6,35 (d, J=7,7 Гц, 1 Η), 7,19-7,25 (m, 1 Η), 7,28 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 7,35-7,40 (m, 2 Η) SLAST_1343_1,1.esp Ε, 1,84 380
131 гуу NH2 l Ж Ό 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,29 -2,33(m, 3 Η) 3,71 (s, 3 Η) 4,59 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,36 (s, 2 Η) 5,44 (s, 2 Η) 5,82 5,85 (m, 1 Η) 6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,50 (d, J=7,26 Гц, 1 Η) 6,70 (d, J=8,14 Гц, 1 Η) 6,90 (t, J=5,72 Гц, 1 Η) 7,36 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,62 (dd, J=8,25, 7,37 Гц, 1 Η) D, 0,74 366
- 52 040263
132 /—NH /0-_/ 1Η ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 3,30 (s, 3 Η) 3,47 3,60 (m, 2 Η) 3,68 (m, J=5,10, 5,10, 5,10 Гц, 2 Η) 5,37 (s, 2 Η) 5,77 (br. s., 2 H) 6,20 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,02 (d, J=3,16 Гц, 1 H) 7,23-7,31 (m, 1 H) 7,85 (br. s., 1 H) 8,78 (d, J=1,79 Гц, 1 H) A, 1,61 305
133 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,79 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,09 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2 H), 1,30- 1,35 (m, 2 H), 1,38 (t, ΰ=6,9Γμ, 3 H), 3,24-3,29 (m, 2 6 H), 4,10 (q, ΰ=6,9Γμ, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 5,50 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,96 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,48 (dd, J=7,5, 1,3 Гц, 1 H), 6,77-6,84 (m, 1 H), 7,03 (d, J=7,9 Гц, 1 H), 7,20-7,26 (m, 2H) D, 1,0 340
134 . Π 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,29 -1,39 (m,2H), 1,541,65 (m, 2 H), 1,841,94 (m, 1 H), 2,172,30 (m, 1 H), 3,37-6 3,44 (m, 2 H), 3,703,79 (m, 2 H), 3,82 (s, 3H), 3,83-3,90 (m, 2 H), 4,97-5,04 (m, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,93 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,40 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,47 (t, J=5,1 Гц, 1 H), 8,10 (s, 1 H) D, 0,82 413
-53 040263
135 /~~NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,29 -1,39 (m,2H), 1,541,65 (m, 2 H), 1,841,94 (m, 1 H), 2,172,30 (m, 1 H), 3,37-6 3,44 (m, 2 H), 3,703,79 (m, 2 H), 3,82 (s, 3H), 3,83-3,90 (m, 2 H), 4,97-5,04 (m, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,93 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,40 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,47 (t, J=5,1 Гц, 1 H), 8,10 (s, 1 H) D, 0,64 415
136 O-Oy. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 4,94 (d, J=5,9 Гц, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,53 (s, 2 H), 6,01 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,15 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,31 (ddd, J=7,7, 6 4,8, 1,1 Гц, 1 H), 7,43 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,52 (d, J=3,3 Гц, 1 H), 7,71 (d, J=3,3 Гц, 1 H), 7,78 (td, J=7,7, 2,0 Гц, 1 H), 8,10 (t, J=5,8Rv 1 H), 8,42-8,46 (m, 1 H) D, 0,60 338
137 NH 4 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,05 (d, J=6,2 Гц, 6 H), 3,46 -3,59 (m, 5 H), 5,27 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,17-7,25 (m,2H), 6 7,31 -7,39 (m, 2H), 7,77-7,85 (m, 1 H), 8,51 -8,59 (m, 1 H) D, 0,73 327
-54040263
138 0-¾^. NH ci \ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,78 (quin, J=6,6 Гц, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,28 3,32 (m, 2 H), 3,373,44 (m, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 5,96 (d, 6 J=2,9 Гц, 1 H), 7,01 (t, J=5,2 Гц, 1 H), 7,16 (d, и=7,9Гц, 1 H), 7,32-7,39 (m, 2 H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,53-8,56 (m, 1 H) D, 0,63 313
139 0¼ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,47 -1,58(m, 1 H), 1,72 1,88 (m, 3H), 3,393,54 (m, 2 H), 3,583,66 (m, 1 H), 3,703,78 (m, 1 H), 4,00 (quin, 6 J=6,2 Гц, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 5,38 5,50 (m, 2 H), 5,96 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,24 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,30 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 7,35 (ddd, J=7,6, 5,0, 1,1 Гц, 1 H), 7,39 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,82 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,55 (ddd, J=4,8, 1,5, 0,9 Гц, 1 H) D, 0,65 325
140 0-¾¼ г 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3 H), 3,43 (q, J=7,0 Гц, 2 H), 3,48 -3,59 (m, 4 H), 5,27 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 6 H), 7,23-7,31 (m, 2 H), 7,35 (ddd, J=7,6, 5,0, 1,1 Гц, 1 H), 7,38 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,53-8,57 (m, 1 H) D,0,66 313
- 55 040263
141 Z-NH ' OH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,87 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,21 -1,33(m, 1 H), 1,331,45 (m, 1 H), 3,263,33 (m, 1 H), 3,45 (dt, J=13,1, 5,4 Гц, 1 H), 6 3,50-3,60 (m, 1 H), 4,81 (br. s., 1 H), 5,27 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,17-7,26 (m, 2 H), 7,34 (ddd, J=7,7, 4,8, 1,1 Гц, 1 H), 7,38 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,52-8,56 (m, 1 H) D,0,58 313
142 N=^~ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 4,79 (d, J=5,7 Гц, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 5,99 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,14 (d, J=0,7 Гц, 1 H), 7,28-7,36 (m, 2 6H), 7,42 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 7,99 (d, J=0,9 Гц, 1 H), 8,06 (t, J=5,6 Гц, 1 H), 8,40-8,45 (m, 1 H) D,0,57 322
143 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,23 -2,32 (m, 3 H) 4,53 (d, J=5,94 Гц, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,67-5,71 (m, 3 H) 6,07 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,90 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 6,96 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 8,01 (t, J=7,92 Гц, 1 H) E,1,43 404
- 56 040263
144 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 -2,35 (m, 3 Η) 4,59 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,36 (s, 2 Η) 5,52 (s, 2 Η) 5,89 (d, J=0,88 Гц, 1 Η) 6,00 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,11 (dd, J=8,69, 4,51 Гц, 1 Η) 7,28 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,70 (td, J=8,80, 2,86 Гц, 1 Η) 8,42 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) E,1,49 354
145 F /-“г χ 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 (d, J=0,66 Гц, 3 Η) 4,59 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,38 (s, 2 Η) 5,64 (s, 2 Η) 5,84 (d, J=0,66 Гц, 1 Η) 6,02 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,29 (t, J=5,72 Гц, 1 Η) 7,42 7,45 (m, 2 Η) 7,69 7,72 (m, 1 Η) 8,71 (d, J=5,06 Гц, 1 Η) D,0,79 404
146 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,93 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 1,37 (dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2 Η), 1,56-1,66 (m, 2 Η), 2,21 (s, 3 Η), 2,33 (s, 3 Η), 3,36-3,42 (m, 6 3 Η), 3,72 (s, 3 Η), 5,21 (s, 2 Η), 5,44 (s, 2 Η), 5,92 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 7,30 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 7,85 (t, J=5,1 Гц, 1 Η), 8,21 (s, 1 Η) SLAST_1354_1,1.esp M07(s) E,1,83 355
- 57 040263
147 /—NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,21 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 3,50 3,60 (m, 4 H), 3,72 (s, 3 H), 5,25 (s, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 5,92 (d, J=3,1 6 Гц, 1 H), 7,31 (d, и=2,9Гц, 1 H), 8,14 (t, J=4,7 Гц, 1 H), 8,22 (s, 1 H) SLAST_1354_2,1.esp M04(m) E,1,45 357
148 NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,93 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,38 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2 H), 1,47- 1,67 (m, 4 H), 1,69-1,84 (m, 1 H), 1,85- 1,99 (m, 1 H), 6 3,34 - 3,42 (m, 2 H), 3,56-3,74 (m, 2 H), 4,01 -4,11 (m, 1 H), 4,17 (dd, J=15,2, 6,2 Гц, 1 H), 4,37 (dd, J=15,2, 2,9 Гц, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 5,91 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,51 (t, J=5,2 Гц, 1 H), 7,14 (d, J=2,9 Гц, 1 H) D,0,81 290
149 w N,y=N nh2 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,83 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,17 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2 H), 1,42 (quin, J=7,3 Гц, 2 H), 3,21 (t, J=8,7 Гц, 2 H), 3,29-3,35 6 (m, 2 H), 4,60 (t, J=8,7 Гц, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,71 (t, J=5,3 Гц, 1 H), 5,95 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,46 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 6,72 (t, J=7,6 Гц, 1 H), 7,14 (d, J=6,6 Гц, 1 H), 7,23 (d, J=3,1 Гц, 1 H) E,1,72 338
- 58 040263
150 S г NHy X nh2 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 3,16 -3,24 (m, 5 Η), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2 H), 3,52 (q, J=5,6 Гц, 2 H), 4,60 (t, J=8,7 Гц, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 6 H), 5,92 (t, J=5,5 Гц, 1 H), 5,95 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,58 (d, J=7,5 Гц, 1 H), 6,73 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 7,14 (d, J=6,6 Гц, 1 H), 7,22 (d, J=2,9 Гц, 1 H) E,1,4 340
151 /О \H NH£ N \ 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-с/) δ ppm 1,58 (d, J=6,8 Гц, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,70 3,79 (m, 2 H), 4,324,41 (m, 2 H), 4,50 (br. s.,2H), 5,49 (t, J=6,8 Гц, 1 H), 6,17 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,91 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,14 (ddd, J=7,5, 4,8, 1,1 Гц, 2 H), 7,33 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,61 (td, J=7,6, 1,8 Гц, 1 H), 8,50-8,60 (m, 1 H) E,1,2 313
152 c NH2 N \ Z*sX Λ 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-с/) δ ppm 1,59 (d, J=6,8 Гц, 3H), 3,31 (s, 3 H), 3,71 3,82 (m, 2 H), 4,39 (d, J=5,1 Гц, 2 H), 4,42 (br. s., 2 H), 5,50 (t, и=6,7Гц, 1 H), 6,18 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,93 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,107,20 (m, 2 H), 7,35 (d, J=7,9 Гц, 1 H), 7,63 (td, J=7,6, 1,8 Гц, 1 H), 8,53-8,60 (m, 1 H) E,1,44 313
-59040263
153 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,63 (dt, J=6,66, 3,16 Гц, 4 Η) 2,27 (s, 3 Η) 2,28 2,34 (m, 4 Η) 3,44 (s, 2 Η) 4,54 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,32 (s, 2 Η) 5,48 (s, 2 Η) 5,56 (d, J=0,88 Гц, 1 Η) 6,01 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,61 (t, J=5,94 Гц, 1 Η) 6,76 (d, J=7,26 Гц, 1 Η) 6,98 (s, 1 Η) 7,12 7,20 (m, 2 Η) 7,35 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) E,1,07 418
154 --- \ У-МН2 2=ν /—ΝΗ Ν=< ‘7 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (s, 3 Η) 4,62 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,34 (s, 2 Η) 5,55 (s, 2 Η) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,02 (s, 1 Η) 7,28 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,32 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,40 (d, J=1,98 Гц, 1 Η) 9,04 (d, J=1,98 Гц, 1 Η) E,1,14 342
155 0-%¼ /—ΝΗ & 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 4,70 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,37 (s, 2 Η) 5,48 (s, 2 Η) 5,98 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,38 (d, J=1,76 Гц, 1 Η) 7,20 (d, J=7,70 Гц, 1 Η) 7,32 (ddd, J=7,54, 5,01, 1,10 Гц, 1 Η) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,79 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 Η) 7,87 (t, J=5,61 Гц, 1 Η) 8,39-8,42 (m, 1 Η) 8,77 (d, J=1,76 Гц, 1 Η) E,1,34 322
-60040263
156 Cl N=( V 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (d, J=0,66 Гц, 3 H) 4,62 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,62 (s, 2 H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,03 (d, J=0,66 Гц, 1 H) 7,29 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,42 (dd, J=8,14, 4,84 Гц, 1 H) 7,68 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 8,00 (dd, J=8,14, 1,54 Гц, 1 H) 8,32 (dd, J=4,73, 1,43 ГЦ, 1 H) D,0,74 370
157 A 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 4,68 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,48 (s, 2 H) 5,94 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,01 (s, 1 H) 6,89 (td, J=6,77, 1,21 Гц, 1 H) 7,26 (ddd, J=9,08, 6,66, 1,21 Гц, 1 H) 7,35-7,38 (m,2H) 7,79 (s, 1 H) 8,30 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 8,51 (dt, J=6,82, 1,10 Гц, 1 H) D,0,65 375
- 61 040263
158 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 4,60 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 5,89 (s, 1 H)6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,18-7,22 (m, 1 H) 7,39-7,50 (m, 3H) 8,41 (d, J=5,50 Гц, 1 H) E,1,35 370
159 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 D,0,73 370
(s, 3 H) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 5,56 (s, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 6,05 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,68 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 6,99 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,38 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,78 (t, J=7,81 Гц, 1 H)
160 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,46 D,0,58 292
0 R « \ _ /-^2 /—NH -1,70 (m,2H), 1,70-
/0^ 1,83 (m, 1 H), 1,871,99 (m, 1 H), 3,29 (s, 3H), 3,48-3,56 (m, 3 H), 3,56-3,65 (m, 2 H), 6 3,68-3,77 (m, 1 H), 4,05 (qd, J=6,7, 2,8 Гц, 1 H), 4,14 (dd, J=15,1, 6,5 Гц, 1 H), 4,35 (dd, J=15,1, 2,8 Гц, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 5,92 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,61 (t, J=4,8 Гц, 1 H), 7,15 (d, J=3,1 Гц, 1 H)
- 62 040263
161 9°¼ 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,76 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 1,05 (dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2 Η), 1,30- 1,40 (m, 2 Η), 3,24-3,30 (m, 2 Η), 5,26 (s, 2 Η), 5,51 (s, 6 2 Η), 5,70 (t, J=5,5 Гц, 1 Η), 6,00 (d, J=2,9 Гц, 1 Η), 6,36 6,41 (m, 1 Η), 7,067,12 (m, 1 Η), 7,207,25 (m, 2 Η), 7,29 (t, J=73,8 Гц, 1 Η), 7,30 7,36 (m, 1 Η) D,0,94 362
162 ΡχΖ0 Г- ΝΗ Ύ/ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,13 (s, ЗН), 3,32-3,35 (m, 2 Η), 3,46 (q, J=5,6 Гц, 2 Η), 5,32 (s, 2 Η), 5,48 (s, 2 Η), 5,80 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 6,01 (d, 6 J=3,1 Гц, 1 Η), 6,51 (dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1 Η), 7,08-7,14 (m, 1 Η), 7,20-7,25 (m, 2 Η), 7,28 (t, J=73,8 Гц, 1 Η), 7,31 -7,36 (m, 1 Η) D,0,78 364
163 Ά' 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,80 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 1,12 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2 Η), 1,34-1,44 (m, 2 Η), 3,26-3,31 (m, 2 Η), 4,23-4,30 (m, 2 Η), 6 4,30-4,37 (m, 2 Η), 5,24 (s, 2 Η), 5,38 (s, 2 Η), 5,59 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 6,02 (dd, J=7,6, 1,4 Гц, 1 Η), 6,68 (t, J=7,8 Гц, 1 Η), 6,77 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1 Η), 7,20 (d, J=2,9 Гц, 1 Η) D,0,9 354
- 63 040263
164 \__/ 0— / 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,16 (s, 3 Η), 3,35-3,40 (m, 2 Η), 3,51 (q, J=5,6 Гц, 2 Η), 4,24-4,31 (m, 2 Η), 4,31 -4,37 (m, 2 Η), 5,35 (s, 2 Η), 6 5,37 (br. s., 2 Η), 5,78 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 5,97 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 6,16 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1 Η), 6,70 (t, J=7,8 Гц, 1 Η), 6,76-6,81 (m, 1 Η), 7,22 (d, J=2,9 Гц, 1 Η) D,0,74 356
165 y~NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,16 (s, 3 Η), 3,35-3,40 (m, 2 Η), 3,51 (q, J=5,6 Гц, 2 Η), 4,24-4,31 (m, 2 Η), 4,31 -4,37 (m, 2 Η), 5,35 (s, 2 Η), 6 5,37 (br. s., 2 Η), 5,78 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 5,97 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 6,16 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1 Η), 6,70 (t, J=7,8 Гц, 1 Η), 6,76-6,81 (m, 1 Η), 7,22 (d, J=2,9 Гц, 1 Η) D,0,6 277
166 ΤΛν 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3 Η), 1,37 (dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2 Η), 1,51 -1,62 (m, 2 Η), 2,63 (d, J=4,6 Гц, 3 Η), 3,33-3,41 (m, 2 6 Η), 4,74 (s, 2 Η), 5,40 (br. s., 2 Η), 5,94 (d, J=2,9 Гц, 1 Η), 6,93 (t, J=5,2 Гц, 1 Η), 7,11 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 8,31 (d, J=4,4 Гц, 1 Η) D,0,42 293
- 64 040263
167 n^q/ Г NH£ n 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 4,63 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,33-5,39 (m, 4H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 6,90 (d, J=2,42 Гц, 1 H) 6,93 (dd, J=5,72, 2,42 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,16 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 8,22 (d, J=5,94 Гц, 1 H) D,0,7 366
168 z ^y^z 4¾ О 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,66 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,94 (d, J=2,86 Гц, 1 H)6,18(s, 1 H) 7,14 (d, J=5,72 Гц, 1 H) 7,23 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,00 (d, J=5,50 Гц, 1 H) 8,50 (t, J=5,50 Гц, 1 H) E,1,62 396
169 (У NH2 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,17 (s, 3 1-1)2,31 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 4,63 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,94 (d, J=3,08 Гц, 1 H)6,10(s, 1 H) 7,33 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,49 (t, J=5,50 Гц, 1 H) E,1,76 394
- 65 040263
170 Ό Λ ΝΗ2 Ν V Ν χο 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,35 (s, 3 Η) 3,88 (s, 3 Η) 4,66 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,33 (s, 2 Η) 5,40 (s, 2 Η) 5,93 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,13 (s, 1 Η) 7,23 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,38 (dd, J=8,36, 4,62 Гц, 1 Η) 7,52 (d, J=7,92 Гц, 1 Η) 7,92 (dd, J=4,62, 1,10 Гц, 1 Η) 8,19 (t, J=5,50 Гц, 1 Η) E,1,59 366
171 \ο Ο & 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,33 (s, 3 Η) 3,79 (s, 3 Η) 4,63 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,34 (s, 2 Η) 5,40 (s, 2 Η) 5,96 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 5,98 (d, J=0,88 Гц, 1 Η) 7,20 (d, J=8,58 Гц, 1 Η) 7,37-7,41 (m, 2 Η) 7,79 (t, J=5,72 Гц, 1 Η) 8,09 (d, J=2,64 Гц, 1 Η) E,1,53 366
- 66 040263
172 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 2,27 (s, 3 Η) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,35 (s, 2 Η) 5,59-5,64 (m, ЗН) 6,04 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,84 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,03 (dd, J=6,05, 2,75 Гц, 1 Η) 7,45 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,65 (br. s., 1 Η) 7,80 (br. s., 1 H) 7,86-7,92 (m, 2 H) E,1,1 379
173 ζν-%-, y~NH Ν=( / \ °γΝ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,55 (s, 3 H) 4,76 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,31 7,36 (m, 2 H) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,06 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 8,44-8,47 (m, 1 H) E,1,34 337
174 ΝΗ Ύ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,63 (s, 3 H) 4,67 (d, J=5,28 Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,49 (s, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,23 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,33 (dd, J=6,93, 5,17 Гц, 1 H) 7,40 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,75-7,83 (m, 2 H) 8,43 (d, J=4,40 Гц, 1 H) D,0,66 352
175 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 4,62 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 5,96-5,99 (m, 2 H) 7,12 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,39 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,60 (dd, J=8,03, 2,09 Гц, 1 H) 7,84 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 8,22-8,25 (m, 1 H) D,0,72 350
- 67 040263
176 О 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,22 (s, 3 Η) 4,67 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,35 (s, 2 Η) 5,63 (s, 2 Η) 5,98 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,07 6,09 (m, 1 Η) 7,07 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,34 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,46-7,51 (m, 1 Η) 7,55-7,61 (m, 2 Η) 7,79-7,84 (m,2H) 8,57 (s, 1 Η) E,1,35 402
177 Ο-φχ ΝΗ Ϋ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,25 (s, 3 Η) 2,32 (s, 3 Η) 4,37 (d, J=5,06 Гц, 2 Η) 5,26 (s, 2 Η) 5,40 (s, 2 Η) 5,95 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,31 -7,37 (m, 2 Η) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,77 7,82 (m, 2 Η) 8,45 8,48 (m, 1 Η) E,1,23 350
178 Λφχ f 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,30 (s, 3 Η) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,38 (s, 2 Η) 5,54 (s, 2 Η) 5,75 5,80 (m, 1 Η) 6,04 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,66 (dd, J=7,37, 2,31 Гц, 1 Η) 6,87 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,06 (dd, J=8,14, 2,20 Гц, 1 Η) 7,36 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,85 7,92 (m, 1 Η) F,4 354
- 68 040263
179 у- NH2 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 2,30 (s, 3 Η) 3,90 (s, 3 Η) 4,53 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,38 (s, 2 Η) 5,42 (s, 2 Η) 5,72 (s, 1 Η) 6,03 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,60-6,65 (m, 2 Η) 6,84 (dd, J=7,26, 5,06 Гц, 1 Η) 7,27 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 8,05 (dd, J=4,95, 1,65 Гц, 1 Η) E,1,27 366
180 1 у % z 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/β) δ ppm 2,31 (s, 3 Η) 3,69 (s, 6 Η) 4,58 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,33 (s, 2 Η) 5,43 (s, 2 Η) 5,92 (s, 1 Η) 5,99 (d, J=2,64 Гц, 1 Η) 6,11 (s, 1 Η) 6,80 (t, J=5,61 Гц, 1 Η) 7,27 (d, J=2,64 Гц, 1 Η) E,1,34 397
181 /—NH N=\ V 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,30 (s, 3 Η) 2,34 (s, 3 Η) 4,61 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,38 (s, 2 Η) 5,52 (s, 2 Η) 5,83 (s, 1 Η) 6,00 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,04 (s, 1 Η) 6,85 (t, J=5,72 Гц, 1 Η) 7,29 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) E,1,17 340
182 wVTy к/ 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,20 (s, 3 Η) 4,63 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,34 (s, 2 Η) 5,64 (s, 2 Η) 5,82 (s, 1 Η) 6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,45 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,58 (s, 1 Η) 7,66-7,70 (m, 1 Η) 7,75-7,80 (m,2H) 7,85-7,89 (m, 1 H) 8,13 (d, J=8,14 Гц, 1 H)9,20 (s, 1 H) E,1,47 386
-69040263
183 x ci? d?1 к 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,07 (s, 1 Η) 2,14 (s, 3 Η) 4,57 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,35 (s, 1 Η) 5,77 5,82 (m, 3 Η) 6,06 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,18 (d, J=8,36 Гц, 1 Η) 7,51 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,56 (t, J=5,72 Гц, 1 Η) 7,64 (dd, J=8,14, 4,18 Гц, 1 Η) 8,45 (d, J=8,36 Гц, 2 Η) 9,09 (dd, J=4,07, 1,65 Гц, 1 Η) E,1,03 387
184 CUh. У' 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,16 (s, 3 Η) 4,71 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,37 (s, 2 Η) 5,50 (s, 2 Η) 5,95 (s, 1 Η) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,18 (d, J=7,70 Гц, 1 Η) 7,35 (dd, J=6,82, 5,06 Гц, 1 Η) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,81 (td, J=7,65, 1,65 Гц, 1 Η) 7,88 (t, J=5,50 Гц, 1 Η) 8,47 (d, J=4,40 Гц, 1 Η) E,1,11 336
185 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (s, 3 Η) 2,42 (s, 3 Η) 4,63 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,34 (s, 2 Η) 5,49 (s, 2 Η) 5,95 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,07 (s, 1 Η) 7,27 (dd, J=7,70, 4,84 Гц, 1 Η) 7,32 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,66 (d, J=7,48 Гц, 1 Η) 8,17 (dd, J=4,73, 0,99 Гц, 1 Η) 8,35 (t, J=5,61 ГЦ, 1 Η) E,1,35 350
- 70 040263
186 0--%¼ Z~NH N=( 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 -2,36 (m, 3 H) 4,58 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,62 (s, 2 H) 5,93 (d, J=0,66 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,13 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,30 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,43 (t, J=4,95 Гц, 1 H) 8,72 (d, J=5,06 Гц, 2 H) E,0,98 337
187 (My, γ-' 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 3,65 (s, 3 H) 4,46 (d, J=5,28 Гц, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,76 (s, 1 H) 5,96 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,20 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,30-7,34 (m, 1 H) 7,38 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,51 (t, J=5,28 Гц, 1 H) 7,78 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,39 (d, J=4,18 Гц, 1 H) E,1,16 349
188 / ^—NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,57 (s, 3 H) 4,45 (d, J=5,06 Гц, 2 H) 5,34 (br. s., 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,76 (s, 1 H) 7,24 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,33 (dd, J=7,04, 5,28 Гц, 1 H) 7,39 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,64 (t, J=4,84 Гц, 1 H) 7,77 -7,83(m, 1 H) 8,43 (d, J=4,40 Гц, 1 Η) E,0,92 335
- 71 040263
189 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,25 (s, 3 Η) 4,67 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,26 (s, 2 Η) 5,54 (s, 2 Η) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,97 (d, J=7,92 Гц, 1 Η) 7,13 (d, J=7,92 Гц, 1 Η) 7,32 (ddd, J=6,93, 5,61, 0,88 Гц, 1 Η) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,43 (dd, J=8,14, 1,98 Гц, 1 Η) 7,62 (t, J=5,61 Гц, 1 Η) 7,79 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 Η) 8,30-8,32 (m, 1 Η) 8,43 (dd, J=4,95, 0,77 ГЦ, 1 Η) E,1,27 346
190 Оууь )—NH О 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,52 (d, J=6,82 Гц, 3 Η) 5,21 (s, 2 Η) 5,43 (quin, J=6,82 Гц, 1 Η) 5,48-5,60 (m,2H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,18-7,25 (m, 1 H) 7,27-7,39 (m, 3H) 7,44 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,63-7,69 (m, 1 H) 7,76 (d, J=7,26 Гц, 1 H) 7,80-7,88 (m, 1 H) 8,46-8,52 (m, 2 H) E,1,31 346
- 72 040263
191 /—NH 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,23 (d, J=1,10 Гц, 3 Η) 4,72 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,31 (s, 2 Η) 5,47 (s, 2 Η) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,73 (d, J=1,10 Гц, 1 Η) 7,28 7,36 (m, 2 Η) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,81 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 Η) 7,99 (t, J=5,50 Гц, 1 Η) 8,40-8,44 (m, 1 Η) E,1,11 336
192 ф 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (d, J=0,7 Гц, 3 Η), 2,53 (s, 3 Η), 4,64 (d, J=5,7 Гц, 2 Η), 5,35 (s, 2 Η), 5,41 (s, 2 Η), 5,95 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 6 6,08 (d, J=0,7 Гц, 1 Η), 7,27 (s, 1 Η), 7,31 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 7,57 (t, J=5,7 ГЦ, 1 Η) D,0,7 356
193 ζυφ. /—NH Ν—/ Ο ϊ 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,98 (s, 3 Η) 4,62 (d, J=5,28 Гц, 2 Η) 5,36 (s, 2 Η) 5,44 (s, 2 Η) 5,96 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,25 (d, J=7,70 Гц, 1 Η) 7,31 -7,35 (m, 1 Η) 7,38 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,77 -7,83 (m, 2 Η) 7,89 (t, J=5,39 Гц, 1 Η) 8,41 (dd, J=4,84, 0,66 Гц, 1 Η) E,0,93 336
- 73 040263
194 *^·ΝΗ О 1H ЯМР (400 МГц, DMS0-c/6) δ ppm 1,52 (d, J=7,04 Гц, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 5,43 (quin, J=7,04 Гц, 1 H) 5,47-5,58 (m, 2 H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,19-7,23 (m, 1 H) 7,28-7,38 (m, 3 H) 7,44 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,66 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 7,76 (d, J=7,26 Гц, 1 H) 7,84 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,47-8,51 (m, 2 H). E,1,27 346
195 CM 1Д cX 1H ЯМР (400 МГц, DMS0-c/6) δ ppm 1,52 (d, J=6,82 Гц, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 5,42 (quin, J=6,99 Гц, 1 H) 5,47-5,58 (m,2H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,19-7,23 (m, 1 H) 7,28-7,38 (m, 3 H) 7,44 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,66 (td, J=7,65, 1,65 Гц, 1 H) 7,77 (d, J=7,26 Гц, 1 H) 7,84 (td, J=7,59, 1,32 Гц, 1 H) 8,47-8,51 (m, 2 H) E,1,27 346
196 X- NH! ' \v N—0 1H ЯМР (400 МГц, DMS0-c/6) δ ppm 2,56 (s, 3 H) 3,90 (s, 3 H) 4,81 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,93 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,25 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,40 (dd, J=8,36, 4,84 Гц, 1 H) 7,52-7,56 (m, 1 H) 7,98 (dd, J=4,84, 1,10 Гц, 1 H) 8,41 (t, J=5,50 ГЦ, 1 H) E,1,24 367
- 74 040263
197 С nh2 N 1/¾ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,55 (d, J=7,0 Гц, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 5,41 -5,49 (m, 1 H), 5,46 (d, J=6,8 Гц, 2 H), 5,94 (d, J=3,1 Гц, 1 6 H), 7,23 (ddd, J=7,5, 4,8, 0,9 Гц, 1 H), 7,34 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,47 (d, J=7,5 Гц, 1 H), 7,69 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,47-8,54 (m, 1 H) E,1,37 366
198 NH OH^ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,15 (s, 6 H) 1,69-1,74 (m, 2 H) 3,57-3,64 (m, 2 H) 5,62 (s, 2 H) 6,22 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,34-7,48 (m, 4H) 7,67 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,91 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,56 8,59 (m, 1 H) 8,79 (t, J=4,80 Гц, 1 H) 12,51 (br. s., 1 H) E,1,09 327
199 γ·' NH2 N \ .N. Ό 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,21 (d, J=7,04 Гц, 6 H) 2,97-3,10 (m, 1 H) 3,14-3,18(m, 3H) 3,56 (t, J=4,95 Гц, 2 H) 4,37 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,65 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,93 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,18 (s, 1 H) 6,86 (t, J=5,61 Гц, 1 1-1)7,17 (d, J=3,08 Гц, 1 H) D,0,74 331
-75040263
200 z 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,78 -0,90 (m, 2 H) 0,94 1,06 (m, 2 H) 2,03 2,17 (m, 1 H) 3,11 3,18 (m, 3 H) 3,55 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,36 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,61 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,92 (d, J=3,08 Гц, 1 1-1)6,15 (s, 1 H) 6,84 (t, J=5,72 Гц, 1 1-1)7,17 (d, J=3,08 Гц, 1 H) D,0,69 329
201 NH2 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,54 (d, J=7,04 Гц, 3 H) 3,20 (s, 3 H) 3,63 (dt, J=5,94, 3,19 Гц, 2 H) 4,32-4,50 (m, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 5,42 (t, J=7,04 Гц, 1 H) 5,92 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,68 (d, J=7,04 Гц, 1 H) 7,18 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,34 (ddd, J=7,87, 4,68, 0,66 Гц, 1 H) 7,84 (dt, J=7,92, 1,76 Гц, 1 H) 8,42 (dd, J=4,62, 1,54 Гц, 1 H) 8,68 (d, J=2,20 Гц, 1 H) D,0,6 313
- 76 040263
202 NH2 N \ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,27 (s, ЗН) 3,17-3,19 (m, 3 H) 3,61 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,40 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,70 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 5,92 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,96 (t, J=5,61 Гц, 1 H)7,17 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,27 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,55 (dd, J=8,03, 1,65 Гц, 1 H) 8,26-8,42 (m, 1 H) D,0,64 313
203 /—NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,54 (s, 3 H) 4,72 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,59 (s, 2 H) 5,98 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,30 7,35 (m, 2 H) 7,45 (t, J=4,95 Гц, 1 H) 8,75 (d, J=4,84 Гц, 2 H) D,0,48 338
204 0-¾.. /— NH ¥ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,54 (s, 3 H)4,71 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 6,02 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,22 7,30 (m, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,52 (dd, J=2,42, 1,54 Гц, 1 H) 8,56 (d, J=2,42 Гц, 1 H) E,0,92 338
205 О jfic ' ’¥У 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,85 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,56 (s, 2 H) 6,24 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,84-6,90 (m,2H) 7,03 (d, J=8,14 Гц, 1 H) 7,28-7,34 (m, 1 H) 7,40 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,49 (br. s., 2 H) 8,22-8,28 (m, 1 H) 12,89 (br. s., 1 H) E,1,31 366
- 77 040263
206 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (d, J=6,6 Гц, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,32-3,35 (m, 1 H), 3,47 (dd, J=9,2, 5,1 Гц, 1 H), 4,35-4,55 (m, 6 1 H), 5,25 (s, 2 H), 5,36 (d, J=4,8 Гц, 2 H), 5,92 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,76 (d, J=7,5 Гц, 1 H), 7,30 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,40 (s, 1 H) E,1,33 333
207 /—NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,37 (s, 3 H) 4,97 (d, J=5,06 Гц, 2 H) 5,81 (s, 2 H) 6,31 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,37 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,47 -7,52 (m, 1 H) 7,57 (br. s., 1 H) 7,75 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,97 (t, J=7,70 Гц, 1 H) 8,53 (d, J=4,62 Гц, 1 H) 9,50 (br. s., 1 H) 12,88 (br. s., 1 H) E,1,21 352
208 ζΜΚ у 1 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,37 (s, 3 H) 4,72 (s, 2 H) 4,82 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 5,96-6,00 (m, 1 H) 7,29-7,37 (m, 2 H) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (td, J=8,00, 1,50 Гц, 1 H) 8,12 (t, J=6,16 Гц, 1 H) 8,45 8,50 (m, 1 H) E,1,15 367
209 Ζ J. ζ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,49 (s, 3 H) 3,71 (s, 6 H) 4,70 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,27 (s, 2 H)5,41 (s, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,11 (s, 1 H) 6,79 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,28 (d, J=2,86 Гц, 1 H) E,1,23 398
- 78 040263
210 «Ц_</ с ЧУ 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,19 (d, J=1,10 Гц, ЗН) 3,68 (s, 6 Η) 4,77 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,68 (s, 2 Η) 6,12 (s, 1 Η) 6,28 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,70 (d, J=1,32 Гц, 1 Η) 7,45 (br. s., 1 Η) 7,59 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 8,12 (t, J=5,50 Гц, 1 Η) 12,59- 12,72 (m, 1 Η) E,1,27 397
211 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3 Η) 3,23-3,30 (m, 4 Η) 3,43 (dd, J=9,02, 5,06 Гц, 1 Η) 4,36-4,44 (m, 1 Η) 5,27 (br. s., 2 Η) 5,36-5,47 (m, 2 Η) 5,95 (d, J=2,64 Гц, 1 Η) 7,19 (d, J=7,04 Гц, 1 Η) 7,33-7,43 (m, 3 Η) 7,85 (t, J=7,37 Гц, 1 Η) 8,55 (d, J=3,96 Гц, 1 Η) E,1,21 313
212 % nh2 N \ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3 Η) 3,25 (s, 3 Η) 3,29 (s, 3 Η) 3,32-3,35 (m, 1 Η) 3,45 (dd, J=9,35, 5,17 Гц, 1 Η) 3,61 (t, J=4,73 Гц, 2 Η) 4,28-4,39 (m, 2 Η) 4,44 (dt, J=12,71, 6,30 Гц, 1 Η) 5,32 (br. s., 2 Η) 5,93 (br. s., 1 H) 6,24 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,16 (s, 1 H) E,1,21 280
- 79 040263
213 Q nh2 N \ 0 V 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,25 (d, J=1,10 Гц, 3 Η) 3,89 (s, 3 Η) 4,76 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,29 (s, 2 Η) 5,40 (s, 2 Η) 5,93 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,76 (d, J=1,10 Гц, 1 Η) 7,25 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,39 (dd, J=8,36, 4,62 Гц, 1 Η) 7,53 (dd, J=8,36, 1,10 Гц, 1 Η) 7,94 (dd, J=4,73, 1,21 Гц, 1 Η) 8,36 (t, J=5,61 Гц, 1 Η) E,1,29 366
214 О-Аь /—NH /Υ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,05 (d, J=1,32 Гц, ЗН) 4,73 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,31 (s, 2 Η) 5,47 (s, 2 Η) 5,98 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,29-7,35 (m, 2 Η) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,67 (d, J=1,10 Гц, 1 Η) 7,81 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 Η) 7,99 (t, J=5,61 Гц, 1 Η) 8,41 -8,45 (m, 1 Η) E,1,17 336
215 >$Υ νη2 ν V 5 ν' 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 (s, 3 Η) 3,80 (s, 3 Η) 4,77 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,34 (s, 2 Η) 5,43 (s, 2 Η) 6,01 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,46-6,50 (m, 1 Η) 6,80 (t, J=7,26 Гц, 1 Η) 6,90 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,00 (d, J=8,14 Гц, 1 Η) 7,20 7,27 (m, 2 Η) 7,31 (d, J=1,10 Гц, 1 Η) E,1,42 381
- 80 040263
216 АГ 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,43 (s, 3 Η) 4,85 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,33 (s, 2 Η) 5,49 (s, 2 Η) 5,99 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,24 (d, J=7,70 Гц, 1 Η) 7,34 (ddd, J=7,54, 4,90, 0,99 Гц, 1 Η) 7,43 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,80 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 Η) 8,03 (t, J=5,61 Гц, 1 Η) 8,44 8,47 (m, 1 Η) Ε,0,98 337
Аналитические способы.
Характеристики всех соединений были получены с помощью LC-MS в соответствии со следующими способами LC-MS.
Способ A. Использовали колонку Phenomenex Kinetex (XB-C18, 50x4,6 мм, внутренний диаметр 2,6 мкм), поддерживаемую при 35°C. MS-определение: API-ES в режиме положительной ионизации, диапазон масс 100-1200. PDA-определение (λ=190-400 нм). Использовали следующий градиент с вводимым объемом 2 мкл.
Растворитель А Н2О + 0,1% муравьиная кислота
Растворитель В Ацетонитрил
Время (мин.) %А %В Поток (мл/мин.)
0,0 95 5 3,0
4,2 5 95 3,0
4,9 5 95 3,0
5,0 95 5 3,0
Способ B. Обращенно-фазовую UPLC (сверхпроизводительную жидкостную хроматографию) проводили на колонке C18 с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (BEH) (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетата аммония в H2O/ацетонитриле 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 мин при удерживании в течение 0,7 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,75 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 B для режима положительной ионизации и 30 B для режима отрицательной ионизации.
Способ C. Анализ выполняли на колонке Waters XTerra C18 (100x4,6 мм, внутренний диаметр частиц 3,5 мкм) при 40°C, со скоростью потока 1,6 мл/мин. Элюирование с градиентом выполняли следующим образом: 100% раствор ацетата аммония (25 мМ) в вода/ацетонитрил 90:10 - смесь ацетонитрил/метанол 50:50 за 7,5 мин; полученная в результате композиция - 100% ацетонитрил за 1,0 мин; 100% ацетонитрил за 1,5 мин; 100% ацетонитрил - 100% раствор ацетата аммония (25 мМ) в вода/ацетонитрил 90:10 (25 мМ) за 3,0 мин. Стандартный объем вводимой пробы составлял 3 мкл. Диапазоны определения устанавливали на 200-400 нм для УФ.
Способ D. Измерения с помощью LC осуществляли с использованием системы Acquity UPLC (Waters), содержащей насос для двухкомпонентных смесей, камеру для образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°C), диодно-матричный детектор (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,18 с, используя время выдержки 0,02 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°C. В качестве газа-распылителя использовали азот. Обращенно-фазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке C18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (BEH) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетата аммония в H2O/ацетонитриле 95/5; подвижная фаза B:
- 81 040263 ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 мин при удерживании в течение 0,3 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 B для режима положительной ионизации и 20 B для режима отрицательной ионизации.
Способ E.
Прибор Колонка Подвижная фаза Г радиент Поток Температура колон ки Время анализа
Waters: Acquity® UPL- OAD и SQD Waters: HSST3 (1,8 мкм, 2,1*100 мм) А: 10 мМ CH3COONH4 в 95% Н2О + 5% CH3CN В: CH3CN От 100% Адо 5% Аза 2,10 мин., до 0% Аза 0,90 мин., до 5% А за 0,5 мин. 0,8 55 3,5
Способ F.
Прибор Колонка Подвижная фаза Градиент Поток Температура колонки Время анализа
Waters: Alliance®- DAD - ZQ и ELSD 2000 Waters: Xterra MS C18 (3,5 MKM, 4,6*100 A: 25 мМ CH3COONH4 в 95% H2O + 5% CH3CN, В: CH3CN, C: CH3OH, D: (40% От 100% Адо 1% А, 49% В и 50% С за 6,5 мин., до 1% А и 99% В за 0,5 мин., до 100% D 1,6 40 11
Alltech mm) CH3CN, и 40% СНЗОН, и 20% H2O с 0,25% СНЗСООН за 1 мин. с поддержанием в течение 1,0 мин. до 100% А за 0,5 мин. и поддержанием в течение 1,5 мин.
Биологическая активность соединений формулы (I).
Описание анализов биологической активности.
Оценка активности TLR7 и TLR8.
Способность соединений активировать TLR7 и TLR8 человека оценивали в анализе репортерного гена с использованием клеток HEK293, временно трансфицированных вектором экспрессии TLR7 или TLR8 и репортерной конструкцией NFkB-luc.
Вкратце, клетки HEK293 выращивали в культуральной среде (DMEM, дополненной 10% FCS и 2 мМ глутамина). Для трансфекции клеток в 10-см чашках клетки отслаивали трипсином-EDTA, трансфицировали смесью CMV-TLR7 или плазмиды TLR8 (750 нг), плазмиды NFB-люцифераза (375 нг) и трансфекционного реагента и инкубировали 24 ч при 37°C в увлажненной атмосфере 5% CO2. Трансфицированные клетки затем отделяли трипсином-EDTA, промывали в PBS и ресуспендировали в среде до плотности 1,67х105 клеток/мл. Тридцать микролитров клеток затем распределяли в каждую лунку в 384луночных планшетах, где уже содержалось 10 мкл соединения в 4% DMSO. После 6 ч инкубации при 37°C, 5% CO2, определяли люциферазную активность путем добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) в каждую лунку и считывали показания, полученные на устройстве для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Кривые зависимости доза-эффект были построены на основе измерений, выполненных в четырех повторах. Для каждого соединения определяли значения наиболее низких эффективных концентраций (LEC), определяемых как концентрация, которая вызывает эффект, который по меньшей мере в два раза превышает допустимое отклонение анализа.
Токсичность соединений определяли параллельно с использованием одинаковых серий разведений соединения с 30 мкл на лунку с клетками, трансфицированными только конструкцией CMV-TLR7 (1,67х105 клеток/мл), в 384-луночных планшетах. Жизнеспособность клеток измеряли после 6 ч инкубирования при 37°C, 5% CO2 путем добавления 15 мкл ATP lite (Perkin Elmer) на лунку и считывания показаний устройством для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные указыва
- 82 040263 ли как CC50,
Параллельно использовали подобные серии разведений соединения (10 мкл соединения в 4% DMSO) с 30 мкл на лунку клеток, трансфицированных только репортерной конструкцией NFkB-luc (1,67x105 клеток/мл). Через 6 ч после инкубации при 37°C, 5% CO2, определяли люциферазную активность путем добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) в каждую лунку и считывали показания, полученные на устройстве для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные обратного скрининга регистрировали как LEC.
Активация промоторных элементов ISRE.
Способность соединений индуцировать IFN-I также оценивали посредством определения активации интерферон-зависимых регуляторных элементов (ISRE) при использовании сред, кондиционированных PBMC (мононуклеарные клетки периферической крови). Элемент ISRE последовательности GAAACTGAAACT высокочувствителен к фактору транскрипции STAT1-STAT2-IRF9, активированному при связывании IFN-I с его рецептором IFNAR (Clontech, PT3372-5W). Плазмида pISRE-Luc от Clontech (образец 631913) содержит 5 копий данного элемента ISRE, за которыми следует ORF люциферазы светлячка. Получали устойчивую клеточную линию HEK293, стабильно трансфицированную pISRE-Luc (HEK-ISREluc) для выращивания в средах, кондиционированных культурой клеток PBMC.
Вкратце, PBMC получали из лейкоцитарных пленок от по меньшей мере двух доноров с использованием стандартного протокола центрифугирования с фиколлом. Выделенные PBMC ресуспендировали в среде RPMI, дополненной 10% сывороткой AB человека, и 2x105 клеток/на лунку распределяли в 384луночных планшетах, содержащих соединения (общий объем 70 мкл). После инкубации в течение ночи 10 мкл надосадочной жидкости переносили в 384-луночные планшеты, содержащие 5x103 HEK-ISREluc клеток/лунка в 30 мкл (высеянных за день до этого). После 24 ч инкубации активацию элементов ISRE определяли посредством проведения анализа люциферазной активности с использованием 40 мкл/лунка субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) и определяли с помощью устройства для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Стимулирующую активность каждого соединения в отношении клеток HEK-ISREluc отмечали в виде величины LEC, определенной как концентрация соединения, используемого в отношении PBMC, которая обуславливает люциферазную активность, превышающую по меньшей мере в два раза допустимое отклонение анализа. LEC в свою очередь указывает степень активации ISRE при переносе определенного количества культуральной среды PBMC. Рекомбинантный интерферон @-2a (Roferon-A) использовали в качестве стандартного контрольного соединения.
Таблица 2 Активность соединений формулы (I). Все соединения показали отсутствие активности (LEC >25 мкМ) в анализе обратного скрининга на HEK293 NF-kB, описанном выше
№ Структура LEG TLR7 (мкМ) LEC TLR8 (мкМ) LEG PBMC (мкМ)
1 % Ζ 0,20 >25 0,20
2 Ζ % 0,50 >25 0,60
3 γΓ Ζ 2,6 >25 1,2
- 83 040263
4 у 0,60 13,5 0,4
5 0,30 >25 0,2
6 1,3 >25 0,7
7 Ok 0,61 >25 0,8
8 у 0,49 1,7 0,15
9 у 0,53 2,1 0,22
10 Х^у- 0,15 >25 0,06
11 (У 1,5 3,5 0,56
- 84 040263
12 уN 0,14 0,7 0,05
13 XX у—N 0,80 >25 0,89
14 0-¾% 0,52 6,57 0,01
15 QyX 5,84 >25 0,1
16 %% 0,89 >25 0,6
17 9x 0,07 12,5 0,01
- 85 040263
18 0,07 >25 0,01
19 7¼ / у—Ν 2,5 7,06 0,62
20 U> 0,14 1,3 0,02
21 ΆΎ 0,009 7,4 0,0007
22 ΥΎ у*/ 0,48 9,2 0,02
- 86 040263
23 z A s 0,83 >25 0,27
24 _ / N 0,02 6,47 0,0007
25 O-0 0,01 2,84 0,001
26 0¾¼ ί 0,03 1,95 0,002
27 о γγ z 0,15 0,85 0,17
- 87 040263
28 0,11 1,1 0,03
29 Р 0,15 >25 0,04
30 V j Z 0,16 0,67 0,05
31 XX- 0,22 >25 0,16
32 4 0,91 >25 0,52
- 88 040263
33 z A 0,03 >25 0,04
34 0,91 >25 0,54
35 ΟΥλ/-N 1,49 >25 0,70
36 1,06 >25 0,59
37 ? z 0,005 >25 0,007
38 0,54 >25 0,63
39 YY 0,17 >25 0,009
40 \—0 0,12 24,61 0,004
41 0,09 >25 0,11
42 XKX0_N 0,28 >25 0,16
- 89 040263
43 0,11 >25 0,17
44 ζ 1,51 >25 2,45
45 ζ 19,9 >25 0,74
46 ζ 0,83 >25 0,17
47 8 17,5 >25 1,79
48 Ζ 8^ 0,05 >25 0,03
49 Ο-^μ Ν=\ 22,43 >25 2,34
50 QyJV \=Ν 1,01 >25 0,13
51 5,14 >25 0,59
52 0,12 >25 0,09
- 90 040263
53 u z 0,38 2,78 0,07
54 1,68 >25 0,90
55 u z 0,08 0,81 0,06
56 0¾¼. 0,99 17,5 0,07
57 00 A i 0,33 >25 0,28
58 z 0,24 >25 0,90
59 0,37 >25 0,22
60 Οφχ N=^ 0,39 >25 0,33
61 1,01 >25 1,95
62 ϊ\ 0,06 0,993 4 0,06
- 91 040263
63 у—·/ 0,67 >25 0,18
64 Z 1,36 >25 0,26
65 CrVN 8 7 0,1687 >25 0,08
66 u γγ z 2,57 3,96 0,91
67 A о 0,056 6,71 0,04
68 ayyry 0,19 >25 0,04
69 у—N 0,004 0,71 0,002
70 1,53 >25 0,75
71 ouQ~v λ у—N 0,32 4,68 0,24
72 0,13 >25 0,04
- 92 040263
73 0% 0,28 >25 0,13
74 0,10 >25 0,04
75 0,04 >25 0,04
76 z 1 о Cr 0,01 4,09 0,007
77 ~~^~° 0,008 2,62 0,002
78 г 0,0004 0,557 7 <0,000 4
79 ХХ/° )—N 0,004 0,94 0,001
80 <0,000 6 0,689 <0,000 4
81 0,01 22,02 0,002
82 Z 0,07 0,57 0,01
- 93 040263
83 \ 9 1,57 >25 2,3
84 \—0 0,04 1,14 0,01
85 Ху Z 0,03 10,14 0,002
86 Xl ЗОч Л- у—N 1,63 >25 0,47
87 XX- 0,01 >25 0,008
- 94 040263
88 ему, \ '—0 0,01 2,46 0,0006
89 Z Jo 0,04 >25 0,006
90 -WX /~N N=< V 0,03 >25 0,01
91 % 0,05 2,17 0,02
92 %x 0,10 4,46 0,02
- 95 040263
93 F N. ,N4___/ w 0,26 >25 0,12
94 9 К >......\ z / о 0,01 >25 0,01
95 Xxi> 0,01 3,26 0,007
96 9 фф z 0,05 >25 0,04
97 <0,01 0,23 0,001
- 96 040263
98 /° R%nh <0,01 0,22 0,001
99 ζ <0,01 0,1 <0,001
100 <0,01 0,04 <0,001
101 ЛЪ> 5 <0,01 0,08 <0,001
102 I /° <0,01 0,14 <0,001
103 QAb /° /—NH / 0,032 >25 0,018
104 ЛNH О 11,960 >25 1,980
105 % NH2 N \ 0,827 >25 0,194
106 w y-NH 0,008 0,59 0,005
107 У'7' 2,030 >25 2,130
- 97 040263
108 A 0,126 >25 0,070
109 >*ΝΗ 0,005 7,17 0,003
110 Α Α 0,002 >25 0,001
111 ουΟ-φ. /^ΝΗ /0^/ 0,637 >25 0,293
112 /—ΝΗ Ν=ί / \ 0,741 >25 0,209
- 98 040263
113 y~NH 1,320 >25 0,807
114 Г-Х' y~NH 0,186 2,27 0,133
115 XX /° /—NH 0,241 7,93 0,079
116 CM Λ / о 0,049 >25 0,022
117 Z—NH /°__/ 2,950 >22,7 1,430
118 y~NH 1,650 >25 3,010
119 __у—NH 1,810 >25 2,180
120 CT 3,220 >25 2,160
121 XX/° _^~NH 0,172 >25 0,046
122 XhX 0,050 >25 0,030
- 99 040263
123 О kX-NH NHz^ ncq 0,026 >25 0,002
124 У к NHf N \ 0,003 >22 0,001
125 0-¾¼ F Ζ—NH N=( ? 0,086 >25 0,009
126 0,054 >25 0,008
127 0-¾¼ 0,337 >25 0,019
- 100 040263
128 0,342 >25 0,062
129 ΝΗί Ν V 0— 0,670 >25 0,122
130 ΥΥ Vz0 /—ΝΗ 1,940 >25 0,804
131 ЛЛ-/ ΝΗ^ γ 0,004 24,6 0,001
132 /—ΝΗ / 5,99 >25 0,879
- 101 040263
133 /~NH 0,07 >25 0,023
134 ^/^NH 1,20 >25 0,104
135 Z-NH /-7 12,5 >25 4,050
136 N=y~ 3,04 >25 0,559
137 ζΧ^Η. NH 4 13,8 >25 2,030
- 102 040263
138 о-Аь NH 4,45 >25 0,502
139 NH 1,41 >25 0,588
140 NH 1,24 >25 0,513
141 /—NH ' OH 0,43 >25 0,048
142 /—NH N=\ 0,52 >25 0,134
- 103 040263
143 φφχ Г /—ΝΗ Ν=ί / \ 0,10 >25 0,016
144 0,07 >25 0,009
145 φ 0,05 >25 0,021
146 -W' У»—-ΝΗ 0,20 >25 0,139
147 /-7^ 4,49 >25 2,020
- 104 040263
148 0,16 3,93 0,056
149 ΝΗ νη2 0,02 >25 0,006
150 \ <Ο~Α A ΥΥ νη2 0,25 >25 0,054
151 V νθ см ζ 12,8 >25 2,580
152 Μ __ ν' \ 0,73 >25 0,142
- 105 040263
153 у 0,05 >25 0,002
154 /—NH Ν=ί о 0,08 >25 0,017
155 0¾.. /—NH б 0,90 >25 0,415
156 см 0,05 >25 0,040
157 OV* схиу 0,03 >25 0,003
- 106 040263
158 Cl фн 0,05 >25 0,020
159 z—NH N=< / \ 0,05 >25 0,019
160 /—NH /0-_/ 8,07 >25 1,810
161 фф- 0,02 >25 0,009
162 ΟΛν. F^/° Z-NH Ύ / 0,32 >25 0,128
- 107 040263
163 γγγΝΗ2 \=/ ^ΝΗ \ 1 <0,01 0,75 0,001
164 ΥΥ )=/ ^ΝΗ θ' 0 J \__/ 0^ / 0,04 15,93 0,025
165 /~~ΝΗ 4,94 >25 0,957
166 __/~ΝΗ 4,88 ΝΑ ΝΑ
167 / у % ζ 0,09 >25 0,008
- 108 040263
168 О У ζ 0,09 >25 0,011
169 Ύ5 А У У ζ 0,04 >25 0,011
170 о кх nh2 n \ N. 0 0,01 >25 0,002
171 О \L NH2 n 0,02 >25 NA
172 z X /°^z 4== “41 ( -хДЭ X M 1,40 >25 0,017
- 109 040263
173 <~NH Ν=ί Υ 0,53 >25 0,066
174 /—NH 6,13 >25 2,200
175 /—NH N=( 7 0,02 >25 0,009
176 Q 0,04 >25 0,009
177 Ο-Αμ ^r-NH °γΝ 8,67 >25 3,930
- 110 040263
178 y~NH Ν=ί / \ 0,15 >25 0,014
179 ζ 1 CC Ά 1 χ.—' 1 ζ ζ V1 ζ 0,02 >25 0,003
180 Ν^”9 ΝΗ2 ν 0,01 >25 0,004
181 9' 0,06 20,2 0,015
182 CM ζ ζ\ ΟΛίΥ ί 11 и 0,05 >25 0,018
- 111 040263
183 см X 0,59 >25 0,009
184 χΝΗ 0,49 >25 0,131
185 ЬХ у—NH N=< / \ 0,07 >25 0,018
186 Οφχ /—NH 0,14 >25 0,035
187 Οφχ /—NH N=\ 4,78 >25 0,520
- 112 040263
188 ^~NH 7,62 >25 0,047
189 Л' 0,40 >25 0,074
190 О 0,26 >25 0,038
191 Αί™ 0,06 >24 0,006
192 yNH N=( / \ 0,07 >25 0,030
- 113 040263
193 /—NH О I 11,3 >25 0,447
194 см z ό4® 2,38 >25 0,507
195 *Sz-NH О 0,16 >25 0,024
196 Q c- NH2 N \ N 4 Y N—0 0,01 12,6 0,002
197 z Λ z 0,39 >25 0,040
- 114 040263
198 Χ-Τμ f онД 8,76 >25 0,617
199 ζ 0,60 23,5 0,032
200 с NH£ Ν 3¼¼ 0,17 11,4 0,035
201 ζ δ- 7,30 >25 0,978
202 \ к X, ζ 1,61 >25 0,580
- 115 040263
203 СЬ^х /— NH N=\ °γΝ 1,04 >25 0,138
204 O^y. Z-NH N=< Y 1,78 >25 0,188
205 w л34Ay N—0 <0,01 7,7 0,001
206 /0.ΛΝΗ N 0,74 15 0,129
207 Z-NH 0,06 23 0,009
- 116 040263
208 ζκφ. ГТΝ Τ I 5,14 >25 0,402
209 λφ/ X Ν—0 0,04 >25 0,008
210 /у/ A ΝΗ2 Ν \ ° ЧУ Ν—у 0,02 >25 0,003
211 Άα S/-NH /0_У 6,94 22 0,470
212 φί νη2 ν ο·__ 7,60 >25 2,090
213 Ο - Чу <0,01 >25 0,001
214 Ζ~NH Ν=\ 1,16 >25 0,151
215 Ο 'A ϊ .! <0,01 >25 0,001
216 φφζ— ΝΗ 1,24 >25 0,091
- 117 -

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы (I)
    /NH R3 R4 (I), или его фармацевтически приемлемой соли в лечении вирусных инфекций, в которые вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов TLR7 и/или TLR8, где
    R1 представляет собой H, фтор или метил;
    R2 представляет собой H, галоген или С1-3алкил;
    R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный арилом, где указанный арил необязательно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей арилокси, галоген, арил, С1-6алкил, CO2H, сложный эфир карбоновой кислоты, -CONH2, -CN и C1-6алкокси; или
    R3 представляет собой C1-6αлкил, необязательно замещенный C2-6алкенилом, C3-7циклоалкилом или C3-7гетероциклоалкилом, или
    R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный C1-6αлкокси, где указанный алкокси необязательно дополнительно замещен арилом; и
    R4 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, C1-6алкокси, C1-6алкила, C2-6алкенила, арила и С3-7циклоалкила, где указанные арил и С3-7циклоалкил необязательно замещены С1-6алкилом;
    где арил означает ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5, 6 или 7 кольцевых атомов, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, O и S, где указанная ароматическая кольцевая структура может быть конденсирована с другим арильным кольцом с образованием бициклической структуры;
    а также при условии, что исключен 2-амино-4-(N-бутиламино)-5-(альфаметилбензил)пирроло[3,2б]пиримидин.
  2. 2. Применение по п.1, где R3 представляет собой метильную группу, необязательно замещенную арилом.
  3. 3. Применение по п.1, где R3 и R4 представляют собой С1-3алкил, замещенный необязательно заме щенным арилом.
  4. 4. Применение по п.1, где R1 представляет собой фтор и R2 представляет собой водород.
  5. 5. Применение по п.1, где
    R3 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный арилом, где указанный арил необязательно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей арилокси, галоген, арил, С1-6алкил, -CN и С1-6алкокси; или
    R3 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный С2-6алкенилом, С3-7циклоалкилом или С3-7гетероциклоалкилом; или
    R3 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный С1-6алкокси, где указанный алкокси необязательно дополнительно замещен арилом.
  6. 6. Применение по п.1, где R4 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С1-6алкокси, С1-6алкила, С2-6алкенила, арила и С3-7циклоалкила, где указанные арил и С3-7циклоалкил необязательно замещены С1-6алкилом.
  7. 7. Применение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
    - 118 040263
  8. 8. Применение соединения для лечения вирусных инфекций, в которые вовлечена модуляция толлподобных рецепторов TLR7 и/или TLR8, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
    - 119 040263
    - 120 040263
    - 121 040263
    - 122 040263
    - 123 040263
    - 124 040263
    - 125 040263
    - 126 040263
    - 127 040263
    - 128 040263
    - 129 040263
  9. 9. Применение соединения, определенного в любом из пн. 1-8, для индуцирования интерферона.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
    - 130-
EA202090662 2012-10-10 2013-10-09 ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ В ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, В КОТОРЫЕ ВОВЛЕЧЕНА МОДУЛЯЦИЯ ТОЛЛ-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ TLR7 И/ИЛИ TLR8, И ДЛЯ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИНТЕРФЕРОНА EA040263B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12187994.4 2012-10-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA040263B1 true EA040263B1 (ru) 2022-05-16

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11220504B2 (en) Pyrrolo[3,2-d] pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
DK2812331T3 (en) PIPERIDINOPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
DK2882721T3 (en) ALKYLPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND ADDITIONAL DISEASES
CA2913028C (en) Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
DK2694484T3 (en) PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
AU2013326579A1 (en) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections.
AU2014270418B2 (en) Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
EA040263B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ В ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, В КОТОРЫЕ ВОВЛЕЧЕНА МОДУЛЯЦИЯ ТОЛЛ-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ TLR7 И/ИЛИ TLR8, И ДЛЯ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИНТЕРФЕРОНА
EA040150B1 (ru) Способ получения производных пирроло[3,2-d]пиримидина
NZ714267B2 (en) Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
NZ754320B2 (en) Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases