EA035327B1 - Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний - Google Patents

Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA035327B1
EA035327B1 EA201590663A EA201590663A EA035327B1 EA 035327 B1 EA035327 B1 EA 035327B1 EA 201590663 A EA201590663 A EA 201590663A EA 201590663 A EA201590663 A EA 201590663A EA 035327 B1 EA035327 B1 EA 035327B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mhz
ppm
nmr
dmso
compound
Prior art date
Application number
EA201590663A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590663A1 (ru
Inventor
Дэвид Крейг Мак Гоуен
Стефан Жюльен Ласт
Серж Мария Алоисиус Питерс
Вернер Эмбрехтс
Тим Хьюго Мария Йонкерс
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201590663A1 publication Critical patent/EA201590663A1/ru
Publication of EA035327B1 publication Critical patent/EA035327B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I)и его фармацевтически приемлемой соли, где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов TLR7 и/или толл-подобных рецепторов TLR8, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями, также является объектом изобретения. Раскрытые соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственного препарата для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов TLR7 и/или толл-подобных рецепторов TLR8.

Description

Изобретение относится к производным пирроло[3,2-б]пиримидина, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в лечении и/или терапии заболеваний.
Изобретение относится к применению производных пирроло-пиримидина, более конкретно к применению производных пирроло[3,2-б]пиримидина в лечении вирусных инфекций, иммунных или воспалительных нарушений, в которые вовлечена модуляция или агонизм толл-подобных рецепторов (TLR). Толл-подобные рецепторы представляют собой первичные трансмембранные белки, характеризующиеся внеклеточным лейцин-богатым доменом и цитоплазматическим расширением, которое содержит консервативную область. Врожденная иммунная система может распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны посредством данных TLR, экспрессируемых на клеточной поверхности определенных типов иммунных клеток. При распознавании чужеродных патогенов активируется выработка цитокинов и повышается экспрессия ко-стимулирующих молекул на фагоцитах. Это приводит к модуляции поведения Т-клеток.
Большинство видов млекопитающих имеют от десяти до пятнадцати типов толл-подобных рецепторов. В общей сложности у людей и мышей было идентифицировано тринадцать TLR (называемых просто TLR1-TLR13), и эквивалентные формы многих из них были обнаружены у других видов млекопитающих. Тем не менее, эквиваленты определенных TLR, обнаруженных у человека, не присутствуют у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный TLR10 человека, присутствует у мышей, но, по-видимому, в некоторый момент в прошлом он был поврежден ретровирусом. С другой стороны, у мышей экспрессируются TLR 11, 12 и 13, ни один из которых не представлен у человека. У других млекопитающих могут экспрессироваться TLR, которые не обнаружены у человека. Другие виды, не являющиеся млекопитающими, могут иметь TLR, отличные от таковых у млекопитающих, доказательством этому служит TLR14, обнаруженный у рыбы фугу. Это может осложнить процедуру использования экспериментальных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека.
Для обзора толл-подобных рецепторов см. следующие публикации в журналах: Hoffmann J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira S., Takeda K. and Kaisho Т., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch R.J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004.
Ранее были описаны соединения, проявляющие активность в отношении толл-подобных рецепторов, такие как гетероциклические производные в WO 2000006577, производные аденина в WO 98/01448 и WO 99/28321, а также пиримидины в WO 2009/067081.
При лечении определенных вирусных инфекций могут использоваться постоянные инъекции интерферона (IFN-альфа), как в случае с вирусом гепатита С (HCV), (Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection, N. Engl. J. Med. 2002; 347: 975-82). Низкомолекулярные индукторы IFN, доступные для перорального применения, предлагают потенциальные преимущества в виде сниженной иммуногенности и удобства введения. Таким образом, новые индукторы IFN представляют собой потенциально эффективный новый класс лекарственных средств для лечения вирусных инфекций. Пример низкомолекулярного индуктора IFN, обладающего противовирусным эффектом, см. в литературном источнике De Clercq E.; Descamps J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565.
Интерферон альфа также вводят пациентам в комбинации с другими лекарственными средствами при лечении определенных типов рака (Eur. J. Cancer (46) р. 2849-57 и Cancer Res. 1992 (52) p. 1056). Агонисты TLR7/8 также представляют интерес как вакцинные адъюванты благодаря своей способности индуцировать ярко выраженный TM-ответ (Hum.Vaccines, 2009 (5), 381-394).
Тем не менее, существует острая потребность в новых модуляторах толл-подобных рецепторов, обладающих предпочтительной селективностью, а также улучшенным профилем безопасности по сравнению с соединениями из известного уровня техники.
В соответствии с настоящим изобретением представлено соединение формулы (I)
^NH R3 R4 (I), и его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой Н, фтор или метил;
R2 представляет собой Н, галоген или ^^алкил;
R3 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный арилом, который необязательно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арилокси, галогена, арила, ^^алкила, нитрила или ^^алкокси; или
R3 представляет собой Cv^rhh, необязательно замещенный С2-6алкенилом, C3-7циклоалкилом или C3-7гетероциклоалкилом; или
R3 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный C1-6алкокси, который необязательно дополнительно замещен арилом;
R4 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителя- 1 035327 ми, независимо выбранными из гидроксила, С1.6алкокси, С1.6алкила, Сз.7циклоалкила, С2.6алкенила, арила, который необязательно дополнительно замещен С1-6алкилом, и С3-7циклоалкила, который необязательно дополнительно замещен С1-6алкилом; при условии, что 2-амино-4-(Ы-бутиламино)-5-(альфаметилбензил)пирроло[3,2-й]пиримидин исключен, причем арил означает ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5, 6 или 7 кольцевых атомов необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, О и S.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение представлено соединением формулы (I), в котором R3 представляет собой метильную группу, замещенную необязательно замещенным арилом.
В более предпочтительном варианте изобретение представлено соединением формулы (I), в котором, где R3 и R4 представляют собой С1-3алкил, замещенный необязательно замещенным арилом.
В еще более предпочтительном варианте настоящее изобретение представлено соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой фтор и R2 представляет собой водород.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов TLR7 и/или толл-подобных рецепторов TLR8, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве лекарственного препарата для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов TLR7 и/или толл-подобных рецепторов TLR8.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции в качестве лекарственного препарата для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов TLR7 и/или толл-подобных рецепторов TLR8.
Изобретение также относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из
CU^N н 7— Η F /— Η
>ΝλΝΗ2 _/-Ν Η / '/η Ζ^Ν /—Ζ Η
/^Ν /^7 Η /^7 Η
2' Η /—' Η ___/'Ν /7 Η
9-¾% .__Ζ~~Ν Η ΗΝ ρ,Η
Η CLn^n Ηορ.ΜΝΗ2 / ·Ν /^7 Η
VV ί τχ Η %%... _Ζ~Ν / 7 Η ClQn Η°^Ζ^ΝΗ2
- 2 035327
_ Xn^nh2 ho^n^n CJX^nC^'N >n^NH2 H^ ^Χψ
O...X>n N ΧΛνη2 HN ^~OH C^^nCIX'N >n^NH2 HN DH -4 >N^~NH2 H0'yNH N
>?~NH2 HN ^X~OH Ox^nO^N ΚλνΗ2 HN zX^nXn H°^yRNH2
5=M NH2 ho\..nGn C^L/nO^N >n^NH2 HN C^^nO^N vXnh2 H
C^^nCTX~n /~ХМНг 7 H XX^nCT^N zXSNH2 ho^ H
C^^nO^n >n^NH2 HN ^^он C^^nC^~N >N^NH2 Hop^.N(7N a%
- 3 035327
α4-. HN XViCNn XNH> / 7 H __ / N /^7 H
44- Ц7 Η °-j,, /\_U~ N H θ-Υτ... Z~~N o H О
/~XNH2 H ClQn \^XNH! S-7 h м Z~~N ,N=f H °\Z
^4--. m / N ,N=< H — I^4nQ-n J4 /— H 44-. /^7 H
_ ZN /^7 H U'· / 7 H θ-Τν. ___Z^N /— H
/ 7 H Uy, _ Z^N /^7 H oxy.„ ___Z^N /^ H
Oudy. XNH^ / 7 H uu _ Z~~N H 4b-·-. M / N ,N=f H 4xs
- 4 035327
Old-, /==% Η _ / N /~~^ h ¢^¾^. _ Z~~N /^-7 H
A A\ N^K/N^N %% / 7 H /—7 H GN >Λνη2 /N /^ H
oO / 7 H __ /Ή /^ H 9¾%.. / N /^7 H
C%%. V- /^7 H °-9% •°-7%. .__ Z^N /^ H
^¾%. /—^H /5%. /^7 H ЧЭ-... / N / ' H
9-¾%. HN ^^OH °°-9.?-... HN ^-OH 9-¾% HN \--oh
5¾¾% ._/N /^ H 9-¾% HN 9-¾% HN
- 5 035327
NH2 '^^nQ-n ,-χΝΗ2 /=< Η w °Xj, ΗΝ ^^он
2 OYQ~n Z-XNH2 / ' H 2Υχ
‘XQy „X”· ρ-ο„ κι /^ N ,N=< H χχ... Jf’
ΗΝ (Χζ>Ν H°~yXNH2 F Η2Νχ^Ν^Χ Η IX NyV ^ΝΗ чэ
F H2N^N^J η Υχ Νγ^Ν -/·νΝΗ X) он Η2ΝγΝ^Υ Nx^N -^vnh ЧЭ ΥΞ он F ΝγΑ/
- 6 035327
Пм .__ZN / Η _/^Ν /—7 Η ΗΝ ^~^~он
Ηορ^-ΝΗ ΗΝ ^ΟΗ ΗΝ %-Ζ^ΟΗ /s
Ζ°^ί| ζγ> Ο _ / N /=< Η
QLCb J >Λνη* _ / N Η -AMj. <х<., μ /^Ν ,Ν=< Η
н°^ХМНг Q-Qt η _>νΑνΗ2 ,Ν=Λη °ν^ f<Qb. О хо^й
η\ < ,Ν=ί н O^J Аьу>-., /О-^й Ζ^Λ ΝΗ2 Η
- 7 035327
W”· XLQ-n \_/ H
/°-^Н Z°~^N o'
CCQ-. W ' n/I о J ~N 2
1 м /N ,N=( H V cvAt t j./-»· ,N=f~H °v^ / N ri H vAn
CbO- ,N=< H ,N=f H °v^ /О^й
ClQn V >ΝλΗ; fV-Л .XUQ-- M N ,N=< H K% >nAnH2 /О^й
- 8 035327
- 9 035327
,Ν=η Η °ν^%. / 'Ν Η -¼¾% /О^й
^-¾%. __/ N Η (9-¾%. _ Ζ~~Ν / Η <9-b%. /О^й
,Ν / ΝΗ NV___/ η·Μ„ ‘b %(; - °ν^
ζλ,ψ „Vх ,Ν=\ Η ο 9 V-bu / 'N Л» Η V ς%% I, . / ’ ,N=b~H °ν=^
4%¾. ν=/~η ο b CI 9-¾%. μ Ζ~~Ν ,Ν:=< Η °ν^ =XKb?.,n, ,N=f~H
- 10 035327
- 11 035327
- 12 035327
- 13 035327
или их фармацевтически приемлемым солям.
Термин алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин алкенил относится к алкилу, определяемому выше и содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.
Термин циклоалкил относится к карбоциклическому кольцу, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин алкокси относится к алкильной группе (цепи из атомов углерода и водорода), связанной одинарной связью с кислородом, как, например, метоксигруппа или этоксигруппа.
Термин арил означает ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, в частности из N и О. Указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5, 6 или 7 кольцевых атомов. В частности, указанная ароматическая кольцевая структура может содержать 5 или 6 кольцевых атомов. Указанная ароматическая кольцевая структура также может быть конденсирована с другим арильным кольцом с образованием бициклической структуры (примеры включают без ограничения хинолин, изохинолин, хиназолин, бензоксазол).
Термин арилокси относится к ароматической кольцевой структуре. Указанная ароматическая группа связана одинарной связью с кислородом (например, фенокси).
Термин алкен относится к ненасыщенной углеводородной цепи, содержащей определенное количество атомов углерода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.
Термин гетероцикл относится к молекулам, которые являются насыщенными или частично насыщенными и включают тетрагидрофуран, диоксан или другие циклические простые эфиры. Г етероциклы, содержащие азот, включают, например, азетидин, морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин и
- 14 035327
т.п. Другие гетероциклы включают, например, тиоморфолин, диоксолинил и циклические сульфоны.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли.
Соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции предпочтительно представлены в виде единичной лекарственной формы, подходящей, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Благодаря простоте их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единиц дозирования, в случае которых, разумеется, применяют твердые фармацевтические носители. Также включены препараты в твердой форме, которые могут быть преобразованы непосредственно перед применением в препараты в жидких формах. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соединения по изобретению можно также вводить посредством ингаляции или инсуффляции с помощью способов и составов, применяемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в основном соединения по настоящему изобретению можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, используемая в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п., а также их отдельные множества.
Специалисты в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество, исходя из результатов тестов, представленных далее в данном документе. В целом, предполагается, что эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение суток. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может получать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Таким образом, вышеупомянутые диапазоны эффективного количества являются только рекомендациями и не предназначены для ограничения в той или иной мере объема или применения настоящего изобретения.
- 15 035327
Экспериментальная часть.
Схема 1. Общая схема реакции
АВС
D 1
Соединения типа А на схеме 1 могут быть алкилированы с помощью бромистых бензилов с использованием полярного апротонного растворителя, например DMF. Для реакции галоидных алкилов с промежуточным соединением A требуется более сильное основание (например, карбонат цезия) и, вероятно, более длительное время реакции и/или более высокая температура. Для замещения хлора амином в промежуточном соединении B с образованием соединений типа C может потребоваться дополнительное нагревание или увеличение времени реакции, как наблюдается с аминоспиртами (получение аминоспиртов см. в WO 2009067081 и WO 2008147697). Замещение хлора амином в промежуточном соединении B также может осуществляться при комнатной температуре в полярном растворителе (например, DMF или ацетонитриле). Для обеспечения реакции получения C из B можно использовать ряд оснований, включая без ограничений следующие: триэтиламин, диизопропиламин, карбонат цезия, карбонат калия или гидрид натрия. Восстановление азидогруппы в соединениях, представленных промежуточным соединением D выше, может также осуществляться над Pd/C в атмосфере водорода. Промежуточные соединения B, C и D, содержащие фтор, могут быть замещены в соответствии с теми же протоколами, что и незамещенные аналоги, таким образом, описанные схемы реакций применимы к обоим типам соединений.
Получение промежуточного соединения B
А В
В 50 мл сосуд помещали 2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,2^]пиримидин [CAS 63200-54-4] (1 г, 5,319 ммоля), DMF (10 мл), DIPEA (2,75 мл, 16 ммоль) и бромистый бензил (0,7 мл, 5,85 ммоль). Сосуд герметично закрывали и встряхивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением B.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 278.
Получение промежуточного соединения B2
оезводныи ымг 70°С, 2 ч.
В 50 мл сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали A (50 мг, 0,27 ммоля), безводный DMF (1 мл), карбонат цезия (0,259 г, 0,8 ммоль), а затем 2-бромэтилметиловый эфир (0,03 мл, 0,29 ммоль).
- 16 035327
Колбу герметизировали и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при 70°C в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением B2.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 246.
Получение промежуточного соединения C
Г1
В С
В 50 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, помещали B (1,4 г, 5,03 ммоль), нбутиламин (0,59 мл, 6,04 ммоль) и 1,4-диоксан (5 мл). Колбу оснащали обратным холодильником и обеспечивали нагревание с перемешиванием при 100°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением C.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 315.
Получение промежуточного соединения D
С D
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали С (1 г, 3,18 ммоль), азид натрия (0,62 г, 9,53 ммоль) и NMP:вода (9:1, 4 мл). Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь нагревали до 170°C с перемешиванием в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (5x15 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента гептан/этилацетат. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением D.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 322.
Получение 1
D
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали D (100 мг, 0,311 ммоля), 1,4диоксан (4 мл), воду (1 мл) и трифенилфосфин (245 мг, 0,93 ммоль). Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь нагревали до 120°C с перемешиванием в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан/10% метанола в дихлорметане. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением 1.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 296.
- 17 035327
Получение 86
86
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали 1 (110 мг, 0,372 ммоль), нитрометан (1,5 мл) и Selectfluor (198 мг, 0,56 ммоль). Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии. Наиболее подходящие фракции объединяли и растворители удаляли при пониженном давлении с получением 86.
Получение промежуточного соединения E
Selectfluor
CH3NO2
к. т., 48 ч.
CI
Е
В стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали A (600 мг, 3,19 ммоль), нитрометан (10 мл) и Selectfluor (5,67 г, 16 ммоль). Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. NaHCO3 (насыщ. водн., 10 мл) добавляли и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного E, используемого без дополнительной очистки на следующей стадии.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 206.
Получение промежуточного соединения G.
Этап 1
F G
Промежуточное соединение F получали в соответствии со способом, используемым для получения соединения 9 на схеме 3 на стр. 44 в WO 2010006025. За исключением того, что использовали ацетильную группу вместо триметилацетильной группы.
Этап 2. Получение промежуточного соединения G.
В 50 мл стеклянный сосуд, оснащенный магнитной мешалкой, помещали F (200 мг, 0,97 ммоль), безводный DMF (5 мл), DBU (0,435 мл, 2,91 ммоль) и BOP (536 мг, 1,2 ммоль). Реакционная смесь становилась раствором после перемешивания в течение нескольких минут, затем добавляли н-бутиламин (0,48 мл, 4,85 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии.
LC-MS (М+Н) масса/заряд = 262.
Схема 2. Общая схема реакции
HO R
PS-PPh3,
DIAD. THF к. т1 ч.
н. NaOH
1,4-диоксан 60°С, 5 ч.
X Y z
Общая процедура.
Соединения типа X на схеме 2 могут быть функционализированы с помощью спиртов с использованием условий реакции Мицунобу в полярном апротонном растворителе, например THF. Расщепление
- 18 035327 метилкарбамата осуществляли при основных условиях в 1,4-диоксане с образованием промежуточного соединения Z. Осуществляли замещение хлора амином и основанием в промежуточном соединении Z (например, NaH) в полярном растворителе (например, NMP) с образованием соединений формулы (I).
Получение промежуточного соединения X s—
N=( О
θνη2
НО Ас
NaOCH3, СН3ОН к. т., 16 ч.
но
РОС13
DIPEA
CH3CN 70°С α
Разделяли 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола гидрохлорид (25,8 г,
X
135,3 ммоль) между дихлорметаном и насыщ. NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток растворяли в метаноле (500 мл) вместе с 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевиной (32,1 г, 156 ммоль) и уксусной кислотой (39 мл, 677 ммоль) и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Появлялся осадок и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли метилат натрия (73,1 г, 1353 ммоль). Наблюдали экзотермический эффект и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Доводили рН реакционной смеси до 5 посредством добавления уксусной кислоты и осадок отфильтровывали, растирали с водой (2x350 мл), ацетонитрилом (1x350 мл) и диизопропиловым эфиром (1x350 мл). Полученный метил-У-(4-гидрокси-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2-ил)карбамат сушили в печи.
Метил-№(4-гидрокси-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2-ил)карбамат (25 г, 120 ммоль) вносили в ацетонитрил (350 мл) в 500 мл колбе с несколькими горлышками при комнатной температуре. Добавляли POCl3 (22,1 мл, 238,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°C при перемешивании верхнеприводной механической мешалкой (300 rpm). С помощью шприцевого насоса добавляли по каплям основание Хунига (41,4 мл, 240,2 ммоль) при скорости потока 0,2 мл/мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в перемешанный раствор ацетата натрия (78,8 г, 961 ммоль) в воде (500 мл) при 45°C. Органические вещества выпаривали и оставшуюся жидкость перемешивали и охлаждали в ледяной бане. Образовавшееся твердое вещество выделяли посредством фильтрации, промывали ацетонитрилом и растирали с диизопропиловым эфиром с получением промежуточного соединения X в виде твердого вещества, которое сушили в вакууме. Получение промежуточного соединения Y
CI
PS-PPh3
DIAD
THF
к. т., 30 мин.
К суспензии промежуточного соединения X (5 г, 22 ммоль), 2-пиридинметанола (2,6 мл, 26,5 ммоль) и трифенилфосфина, связанного с полистиролом, (18,4 г, 55,2 ммоль) в безводном THF (153 мл) добавляли DIAD (6,9 мл, 33 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметан:метанол с градиентом от 100:0 до 90:10. Фракции продукта собирали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт перекристаллизовывали в ацетонитриле, выделяли посредством фильтрации и сушили в вакууме с получением Y в виде белого твердого вещества.
Получение промежуточного соединения Z
Y (4,5 г, 14,2 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (68 мл) в 100 мл круглодонной колбе и добавляли 1н. NaOH (34 мл). Смесь нагревали до 60°C в течение 5 ч. Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой и осадок выделяли посредством фильтрации и сушили с получением Z. Продукт использовали как таковой в следующем этапе:
- 19 035327
Z (175 мг, 0,67 ммоль), изоксазол-3-ил-метиламина гидрохлорид (136 мг, 1,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (173 мг, 1,3 ммоль) растворяли в NMP (2,4 мл) в 7 мл стеклянном сосуде. Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч, затем охлаждали и концентрировали in vacuo. Ее очищали с помощью препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP Vydac Denali C18 - 10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% раствор NH4OAc в воде, метанол), желательные фракции собирали и концентрировали in vacuo. Продукт растирали в ацетонитриле, выделяли посредством фильтрации и сушили в вакууме с получением 155 в виде белого твердого вещества.
Таблица 1. Соединения формулы (I) и соответствующие данные анализа
№ Структура 1НЯМР Способ LC, Rt (минуты ) Получ енное с помощ ью LCMS значен ие массы
1 Оф. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,77 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 0,98 -1,11 (m, 2 Η), 1,33 (dt, J=14,5, 7,2 Гц, 2 Η), 3,25-3,30 (m, 2 Η), 5,23 (s, 2 Η), 5,48 (s, 6 2 Η), 5,75 (t, J=5,5 Гц, 1 Η), 5,98 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 6,97 (d, J=7,0 Гц, 2 Η), 7,19 7,35 (m, 4 Η) В, 0,88 296
- 20 035327
2 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,76 (t, 4=7,2 Гц, ЗН), 1,07 (dq, 4=14,9, 7,3 Гц, 2 Η), 1,231,35 (m, 2 Η), 3,31 (td, 4=6,8, 5,6 Гц, 2 Η), 4,90 (t, 4=4,9 Гц, 1 Η), 5,12 (br. s., 2 H), 5,31 (s, 2 H), 6,21 (d, 4=3,0 Гц, 1 H), 6,71 -6,79 (m, 1 H), 6,86-6,94 (m, 3H), 6,97-7,05 (m, 2 H), 7,06-7,14 (m, 1 H), 7,20-7,27 (m, 1 H), 7,27-7,36 (m, 2 H) A, 2,82 388
3 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,75 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,96 -1,09(m,2H), 1,28 1,41 (m, 2 H), 3,253,33 (m, 2 H), 5,55 (s, 4 H), 5,85 (dd, J=9,7, 2,6 Гц, 1 H), 5,98 (t, J=5,0 Гц, 1 H), 6,08 (d, и=3,0Гц, 1 H), 7,11 (td, J=8,5, 3,1 Гц, 1 H), 7,30 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,70 (dd, J=8,8, 5,3 Гц, 1 H) A, 2,49 393
4 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,91 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 1,30-1,44 (m, 2 H), 1,49-1,61 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,43 (td, J=7,1, 5,3 Гц, 2 H), 3,69-3,77 (m, 2 H), 4,20-4,29 (m,2H), 5,73 (br. s., 1 H), 6,20 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,86 (d, J=3,2 Гц, 1 H), 7,11 (br. s., 1 H) A, 1,95 264
- 21 035327
5 1H ЯМР (300 МГц, A, 2,29 314
ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74 (t, 7=7,2 Гц, ЗН), 0,90- 1,07 (m, 2 Η), 1,11 -1,17 (m, 2 Η), 3,18-3,28 (m, 2 Η), 4,40 (br. s., 1 Η), 4,94 (br. s.,2H), 5,30 (s, 2 H), 6,23 (d, 7=3,0 Гц, 1 H), 6,70 (d, 7=8,8 Гц, 1 H), 6,79 (d, 7=7,7 Гц, 1 H), 6,94-7,03 (m, 2 H), 7,30 (td, 7=8,0, 5,8 Гц, 1 H)
6 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,72 (t, 7=7,2 Гц, 3H), 0,88- 1,03 (m, 2 H), 1,14-1,27 (m, 2 H), 3,24 (td, 7=6,7, 5,3 Гц, 2H), 4,29 (br. s., 1 H), 4,89 (br. s., 2 H), 5,33 (s, 2 H), 6,24 (d, 7=3,0 Гц, 1 H), 6,46 6,53 (m, 1 H), 6,99 (d, 7=3,0 Гц, 1 H), 7,10 7,22 (m, 2 H), 7,557,60 (m, 1 H) A, 2,47 375
7 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,74 (t, 7=7,2 Гц, ЗН), 0,86-1,01 (m, 2 H), 1,06 -1,18 (m, 2 Η), 3,12-3,22 (m, 2 Η), 4,31 (t, 7=5,0 Гц, 1 Η), 5,18 (br. s., 2 Η), 5,19-5,24 (m,2H), 6.20 (d, 7=3,0 Гц, 1 Η), 6,71 (d, 7=7,7 Гц, 1 Η), 6,96 (d, 7=3,0 Гц, 1 Η), 7.21 -7,47 (m, 8 Η) A, 2,78 372
- 22 035327
8 1Η ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (t, J=7,4 Гц, 3 Η), 0,93 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 1,06 -1,27 (m, 2 Η), 1,27 1,44 (m, 2 Η), 1,50 1,66 (m,4H), 3,443,54 (m, 2 H), 4,28 (t, J=6,9 Гц, 2 H), 5,99 (d, ΰ=2,9Γμ, 1 H), 6,17 (br. s., 2 H), 6,79 (br. s., 1 H), 7,28 (d, J=2,9 ГЦ, 1 H) A, 2,28 262
9 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,86 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 0,91 (t, J=7,3 Гц, 3H), 1,36 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2 H), 1,52 1,65 (m, 2 H), 1,76 (sxt, J=7,3 Гц, 2 H), 3,52 (td, J=7,1,5,6 Гц, 2 H), 4,07 (t, J=7,1 Гц, 2 H), 5,17-5,30 (m, 1 H), 5,52 (br. s., 2 H), 6,09 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,88 (d, J=3,0 Гц, 1 H) A, 2,06 248
10 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3H), 1,38 (dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2 H), 1,56 1,68 (m, 2 H), 3,49 (td, J=7,1, 5,1 Гц, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,78 (br. s., 2 H), 6,18 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,06 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,25-7,32 (m, 1 H), 7,34 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,74 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1 H), 8,48 (d, J=4,4 Гц, 1 H), 8,58 (br. s., 1 H) A, 2,14 297
- 23 035327
11 1Н ЯМР (300 МГц, A, 2,42 310
crf> DMSO-c/6) δ ppm 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,39 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2 H), 1,63 (quin, J=7,3 Гц, 2 H), 2,90 (t, J=7,1 Гц, 2 H), 3,46-3,55 (m, 2 H), 4,55 (t, J=7,1 Гц, 2 H), 5,94 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,33 (br. s.,2 H), 6,97 (br. s., 1 H), 7,02 - 7,12 (m, 3H), 7,16-7,29 (m, 3 H)
12 1НЯМР(300 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,90 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,34 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 H), 1,57 (quin, J=7,3 Гц, 2 H), 1,91 (quin, J=7,5 Гц, 2 H), 2,41 - 2.48 (m, 2 H), 3,41 - 3.49 (m, 2 H), 4,29 (t, J=7,0 Гц, 2 H), 5,57 (s, 2 H), 5,94 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,32 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 7,10-7,22 (m, 4 H), 7,22-7,31 (m, 2 H) A, 2,6 324
13 1НЯМР(300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,81 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 1,06 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 H), 1,22 1,35 (m, 2 H), 3,32 (td, J=6,7, 5,4 Гц, 2 H), 4,20 (br. s., 1 H), 4,51 (br. s., 2 H), 5,44 (s, 2 H), 6,31 (d, J=3,2 Гц, 1 H), 6,63 (d, J=7,4 Гц, 1 H), 7,07 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,16-7,25 (m, 1 H), 7,29-7,34 (m, 1 H), 7,47 (dd, J=8,0, 1,2 ГЦ, 1 H) A, 2,47 330
- 24 035327
14 г 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) ppm 0,89 (t, J=6,9 Гц, 3 Η), 1,20-1,27 (m, 1 Η), 1,28-1,41 (m,4H), 1,64 (q, J=7,0 Гц, 2 H), 3,61 (dd, J=11,2, 6,9 Гц, 1 H), 3,77 (dd, J=11,0, 2,8 Гц, 1 H), 4,24 (td, J=6,9, 2,8 Гц, 1 H), 4,57 (br. s., 2 H), 5,48-5,68 (m,2H), 6,21 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,74 (d, J=6,8 Гц, 1 H), 7,10 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,35 (dd, J=8,5, 1,3 Гц, 1 H), 7,51 (dd, J=8,4, 4,9 Гц, 1 H), 9,16 (dd, J=5,0, 1,3 Гц, 1 H) В, 0,63 342
15 1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНOJl-c/4) δ ppm 0,88 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 1,13-1,32 (m, ЗН), 1,46-1,69 (m, ЗН), 2,39 (t, J=6,8 Гц, 1 Η), 3,61 (d, J=5,5 Гц, 2 4 Η), 4,31 (dd, J=8,8, 5,0 Гц, 1 Η), 5,62-5,87 (m, 2 Η), 6,13 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 7,39 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 7,46 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1 Η), 7,70 (dd, J=8,5, 5,0 Гц, 1 Η), 9,14 (dd, J=4,9, 1,6 Гц, 1 Η) В, 0,55 328
- 25 035327
16 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,77 (t, J=7,2 Гц, 3 Η), 1,02 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2 Η), 1,151,29 (m, 2 Η), 3,25 (td, J=6,8, 5,4 Гц, 2 Η), 4,08-4,22 (m, 1 Η), 4,42 (br. s., 2 Η), 5,23 (s, 2 Η), 6,20 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 6,83 (ddd, J=8,5, 4,3, 2,2 Гц, 1 Η), 6,95 (d, J=3,0 Гц, 1 Η), 7,04-7,12 (m, 2 Η) A, 2,5 348
17 1H ЯМР (400 МГц, DMSO- с/е) δ ppm 0,69 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 0,80 -0,93 (m,2H), 1,05 1,17 (m, 1 H), 1,341,45 (m, 1 H), 3,24 (br. s., 2 H), 4,06-4,16 6 (m, 1 H), 4,63 (br. s., 1 H), 5,03 (d, J=8,6 Гц, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 5,40 5,57 (m, 2 H), 5,99 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,98 (d, J=7,0 Гц, 2 H), 7,22 7,35 (m, 3H), 7,36 (d, J=2,9 Гц, 1 H) B, 0,79 326
18 ХкХ^. 1НЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,18 -1,39 (m,2H), 1,45 1,63 (m, 2 H), 2,50 (s, 3H), 3,36-3,46 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,96 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,03 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 7,23 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,28 (t, J=5,2 Гц, 1 H), 7,40 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 7,71 (t, J=7,7 Гц, 1 H) A, 1,68 311
- 26 035327
19 4>· 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,99 (t, J=7,4 Гц, 3 Η), 1,26 -1,43 (m, 2 Η), 1,45 (d, J=6,3 Гц, 6 Η), 1,67 (quin, J=7,3 Гц, 2 Η), 3,54-3,63 (m, 2 Η), 4,95 (dt, J=12,9, 6,4 Гц, 1 H), 6,18 (d, J=3,2 Гц, 1 H), 6,73 (br. s., 2 H), 7,29 (br. s., 1 H), 7,57 (d, J=3,2 Гц, 1 H) A, 1,51 248
20 1НЯМР(300МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,89 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,27 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2 H), 1,51 (quin, J=7,2 Гц, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 3,26-3,44 (m,2H), 5,33 (s, 2 H), 5,51 (s, 2 H), 5,83-5,87 (m, 1 H), 5,97 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,11 (t, J=5,3 Гц, 1 H), 7,29 (d, J=3,0 Гц, 1 H) A, 1,45 301
21 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,70 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,82 -0,98 (m, 2 H), 1,17 1,36 (m, 2 H), 1,37 1,48 (m, 1 H), 1,51 1,63 (m, 1 H), 3,21 -6 3,31 (m, 2 H), 4,17 4,29 (m, 1 H), 4,49 (br. s., 1 H), 5,24 (d, J=8,5 Гц, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 5,41 -5,58 (m,2H), 6,00 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,20-7,27 (m, 1 H), 7,27-7,34 (m, 2 H), 7,36 (d, J=3,0 Гц, 1 H) B, 0,83 340
- 27 035327
22 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 0,87 (t, 2=7,3 Гц, 3 Η), 1,15 -1,32 (m, 2 Η), 1,45 1,59 (m, 1 H), 1,64 (td, 2=8,0, 5,0 Гц, 1 H), 3.50- 3,54 (m,2H), 3,72-3,79 (m, 1 H), 4,35 (td, 2=8,5, 4,8 Гц, 1 H), 5,45-5,64 (m, 2 H), 6,14 (d, 2=3,0 Гц, 1 H), 6,77 (br. s., 2 H), 7,43 (ddd, 2=7,7, 4,9, 1,0 Гц, 1 H), 7,51 (d, 2=7,8 Гц, 1 H), 7,63 (d, 2=3,0 Гц, 1 H), 7,91 (td, 2=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,42 (d, 2=7,8 Гц, 1 H), 8.50- 8,58 (m, 1 H) B, 0,69 327
23 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,67 (t, 2=7,4 Гц, 3 H), 1,25 (sxt, 2=7,3 Гц, 2 H), 3,24 (td, 2=7,0, 5,4 Гц, 2 H), 4,65 (br. s., 1 H), 5,16 (br. s., 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,30 (d, 2=3,0 Гц, 1 H), 7,03-7,13 (m, 3 H), 7,32-7,47 (m, 3 H) A, 2,15 282
- 28 035327
24 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 0,82 (t, J=7,40 Гц, 3 Η) 1,13 -1,24 (m, 2 Η) 1,431,54 (m, 2 Η) 1,55 1,76 (m, 2 Η) 3,383,46 (m, 2 Η) 4,284,37 (m, 1 Η) 4,47 (br. s., 1 Η) 5,35 (s, 2 Η) 5,43-5,51 (m, 2 Η) 5,97 (d, J=3,01 Гц, 1 Η) 6,88 (d, J=8,28 Гц, 1 Η) 7,26 (d, J=7,78 Гц, 1 Η) 7,37 (ddd, J=7,53, 5,02, 1,00 Гц, 1 Η) 7,43 (d, J=3,01 Гц, 1 Η) 7,84 (td, J=7,65, 1,76 Гц, 1 Η) 8,53 (dt, J=4,00, 0,80 ГЦ, 1 Η) B, 0,71 341
25 Г 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,74 -0,85(m, 3 Η) 1,091,18 (m, 2 Η) 1,18 1,30 (m, 2 Η) 1,40 1,56 (m, 2 Η) 1,561,65 (m, 1 Η) 1,651,76 (m, 1 Η) 3,343,45 (m, 2 Η) 4,244,34 (m, 1 Η) 4,47 (br. s., 1 Η) 5,22 (s, 2 Η) 5,39-5,53 (m, 2 Η) 5,96 (d, J=2,76 Гц, 1 H) 6,75 (d, J=8,28 Гц, 1 H) 7,23 (d, J=7,78 Гц, 1 H) 7,37 (ddd, J=7,53, 4,89, 1,13 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,83 (td, J=7,72, 1,88 Гц, 1 H) 8,50-8,55 (m, 1 H) B, 0,8 355
- 29 035327
26 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,73 B, 0,86 340
Г (t, J=7,4 Гц, 3 Η), 0,77 -0,93(m, 2 Η), 1,01 1,19 (m, 3 Η), 1,381,51 (m, 1 Η), 3,233,30 (m, 2 Η), 4,04-6 4,17 (m, 1 Η), 4,66 (br. s., 1 Η), 5,12 (d, J=8,5 Гц, 1 Η), 5,35 (s, 2 Η), 5,40-5,60 (m, 2 Η), 6,01 (d, J=3,0 Гц, 1 H), 6,95-7,03 (m,2H), 7,22-7,35 (m, 3H), 7,38 (d, J=3,0 Гц, 1 H)
27 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,74 (d, J=6,52 Гц, 3 H) 0,82 (d, J=6,78 Гц, 3 H) 0,92 (t, J=7,28 Гц, 3 H) 1,30-1,46 (m, 2H) 1,50-1,69 (m,2H) 1,87-2,01 (m, 1 H) 3,43-3,58 (m,2H) 3.88 (dd, J=14,68, 8,16 Гц, 1 H) 4,12 (dd, J=14,56, 6,53 Гц, 1 H) 4,28 (m, J=8,40, 3,90 Гц, 1 H) 4,79 (br. s., 1 H) 5,22 (s, 2 1-1)5,41 (d, J=8,53 Гц, 1 H) 5.89 (d, J=3,01 Гц, 1 H) 7,15 (d, J=3,01 Гц, 1 H) B, 0,76 292
- 30 035327
28 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 0,69 B, 0,89 320
г (d, J=6,9 Гц, 3 Η), 0,79 (d, J=6,9 Гц, 3 Η), 0,82 -0,91 (m, 3 Η), 1,201,39 (m, 4 Η), 1,491,65 (m, 2 Η), 1,66-6 1,79 (m, 2 Η), 1,83 1,97 (m, 1 Η), 3,433,58 (m, 2 Η), 3,86 (dd, J=14,5, 8,5 Гц, 1 Η), 4,12 (dd, J=14,5, 6,5 Гц, 1 Η), 4,27 4,44 (m, 1 Η), 4,71 (br. s., 1 Η), 5,21 (s, 2 Η), 5,75 (d, J=8,5 Гц, 1 Η), 5,87 (d, J=2,8 Гц, 1 Η), 7,12 (d, J=3,2 Гц, 1 Η)
29 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 0,75 -0,85 (m, 3 Η), 1,02 (d, J=7,0 Гц, 2 Η), 1,11 -1,26 (m,2H), 1,34 (d, J=7,6 Гц, 2 Η), 3,28 (s, 2 Η), 5,22 (s, 2 Η), 5,49 (s, 2 Η), 5,76 (s, 1 Η), 5,98 (d, 7=3,0 Гц, 1 Η), 6,97 (d, J=6,7 Гц, 2 Η), 7,17-7,35 (m, 4 Η) A, 2,47 310
30 \ у__ у—N 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 0,76 (dd, J=11,42, 6,65 Гц, 6 Η) 0,90 (t, J=7,28 Гц, 3 Η) 1,26- 1,37 (m, 2 Η) 1,53-1,63 (m, 1 Η) 1,63-1,73 (m, 1 Η) 1,74-1,90 (m, ЗН) 3,49-3,62 (m, 2 Η) 4,11 -4,22 (m, 2 Η) 4,55 (m, J=6,50 Гц, 1 Η) 4,79 (t, J=4,52 Гц, 1 Η) 6,16 (d, J=3,01 Гц, 1 Η) 7,24 (d, J=8,28 Гц, 1 Η) 7,33 (br. s., 2 H) 7,44 (d, J=2,76 Гц, 1 H) 12,35 (br. s., 1 H) B, 0,82 306
- 31 035327
31 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,64 -0,75 (m, 3 H), 0,77 0,97 (m, 2 H), 1,021,21 (m, 1 H), 1,301,50 (m, 1 H), 3,33 (d, 4=4,3 Гц, 2 H), 4,15 (dd, 4=9,2, 4,5 Гц, 1 H), 4,69 (br. s., 1 H), 5,34 (d, 4=8,5 Гц, 1 H), 5,42-5,64 (m, 2 H), 5,71 (br. s., 2 H), 6,06 (d, 4=3,0 Гц, 1 H), 6,99 (d, 4=6,6 Гц, 2 H), 7,17 -7,37 (m, 3 H), 7,44 (d, 4=3,0 Гц, 1 H) A, 2,07 326
32 Λ 1НЯМР(300МГц, A, 2,25 296
ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,57 (d, 4=6,6 Гц, 6H), 1,19 (s, 2 H), 1,33-1,52 (m, 1 H), 3,05 (dd, 4=6,8, 5,6 Гц, 2 H), 4,61 -4,78 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 6,25 (d, 4=3,0 Гц, 1 H), 6,97 -7,06 (m, 3 H), 7,267,39 (m, 3H)
33 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74 - 0,82 (m, 3 H), 0,86 (d, 4=6,5 Гц, 3 H), 0,93- 1,28 (m, 4 H), 4,01 -4,22 (m, 1 H), 4,39 (d, 4=7,8 Гц, 1 H), 5,05 (br. s., 2 H), 5,37 (s, 2 H), 6,29 (d, 4=3,0 Гц, 1 H), 7,02 7,13 (m, 3H), 7,327,47 (m, 3 H) A, 2,4 310
- 32 035327
34 /°~^N 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,24 (s, 3 Η), 3,35-3,44 (m, 2 Η), 3,57 (q, 7=5,6 Гц, 2 Η), 5,55 (s, 2 Η), 5,97 (br. s., 2 Η), 6,09 (d, 7=2,9 Гц, 1 Η), 6,30 (br. s., 1 Η), 7,057,14 (m, 2 Η), 7,257,41 (m, 3 Η), 7,46 (d, 7=3,0 Гц, 1 Η) A, 1,81 298
35 1Η ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,98 (t, 7=7,1 Гц, 3 Η), 3,23 -3,44 (m, 2 Η), 5,43 (s, 2 Η), 5,49 (s, 2 Η), 5,96-6,07 (m, 2 Η), 7,02 (d, 7=6,7 Гц, 2 Η), 7,17-7,38 (m, 4 Η) A, 1,96 268
36 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,56 (quin, 7=6,4 Гц, 2 Η), 3,24-3,44 (m, 4 Η), 4,45-4,58 (m, 1 Η), 5,49 (s, 2 Η), 5,61 (br. s., 2 H), 6,03 (d, 7=2,9 Гц, 1 H), 6,19 (t, 7=5,0 Гц, 1 H), 6,96-7,04 (m, 2 H), 7,19-7,34 (m, 3 H), 7,37 (d, 7=3,0 Гц, 1 H) A, 1,61 298
37 CU^l·· b 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,74 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,80 -0,95 (m,2H), 1,02 1,17 (m, 2 H), 1,191,48 (m, 3 H), 1,51 1,64 (m, 1 H), 3,21 -6 3,27 (m, 2 H), 4,20 (tt, J=8,5, 4,0 Гц, 1 H), 4,49 (br. s., 1 H), 5,18 -5,32 (m, 3H), 5,405,59 (m, 2 H), 6,00 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,96 (d, J=7,3 Гц, 2 H), 7,19 7,39 (m, 4 H) B, 0,92 354
- 33 035327
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 0,62 (d, J=4,0 Гц, 3 Η), 0,65 (d, J=6,8 Гц, 3 Η), 0,95 -1,04(m, 1 Η), 1,35 1,47 (m, 1 Η), 1,89 (s, ЗН), 3,35-3,46 6 (m, 2 Η), 3,98-4,07 (m, 1 Η), 5,06 (d, J=8,8 Гц, 1 Η), 5,42-5,60 (m, 4 Η), 6,01 (d, J=2,9 Гц, 1 Η), 6,94-6,98 (m, 2 Η), 7,23-7,28 (m, 1 Η), 7,29-7,35 (m, 2 Η), 7,38 (d, J=3,1 Гц, 1 Η) 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e ) δ ppm 0,63 -0,73 (m, ЗН), 0,750,95 (m, 2 Η), 1,18 1,36 (m, 2 Η), 1,48 (dd, J=8,9, 4,7 Гц, 1 Η), 1,53-1,64 (m, 1 Η), 3,20 6-3,28 (m, 2 Η), 4,13-4,29 (m, 1 Η), 4,50 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 5,28 (s, 2 Η), 5,37 (d, J=8,6 Гц, 1 Η), 5,47 -5,69 (m, 2 Η), 6,04 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,81 (d, J=5,9 Гц, 2 H), 7,36 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 8,40 -8,50 (m, 2 H)
340
341
- 34 035327
40 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,76 - 0,82 (m, 3 H), 0,87- 1,00 (m, 2 H), 1,02- 1,22 (m, 5 H), 1,28-1,41 (m, 1 H), 1,72- 1,85 (m, 1 H), 3,34 (td, J=11,6, 2,4 Гц, 1 H), 3,44 3,55 (m, 1 H), 4,124,27 (m, 2 H), 4,58 (br. s., 2 H), 5,26-5,45 (m, 2 H), 6,27 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,89-6,97 (m, 2 H), 7,06 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 8,55-8,62 (m, 2 H) B, 0,64 355
41 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,65 - 0,80 (m, 3 H) 0,89- 1,07 (m, 2 H) 1,11 -1,22 (m,2H) 3,14-3,28 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 4,76 (br. s., 1 H) 5,08-5,24 (m, 2 H) 5,27 (s, 2 1-1)6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,84 (d, J=8,66 Гц, 2 H) 6,94 (d, J=8,66 Гц, 2 H) 7,00 (d, J=3,02 ГЦ, 1 H) A, 2,26 326
42 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,70 -0,87 (m, 3 H) 0,97 1,14 (m, 2 H) 1,31 1,46 (m, 2 H)3,363,40 (m, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 5,62 (s, 2 H) 6,05 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,11 (s, 1 H) 6,907,09 (m, 2 H) 7,097,24 (m, 2 H) 7,39 (d, J=3,02 Гц, 1 H) A, 2,23 314
- 35 035327
43 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ A, 2,27 314
ppm 0,67 - 0,85 (m, 3 Η) 0,94 -1,13 (m, 2 Η) 1.16- 1,33 (m, 2 Η) 3.16- 3,43 (m, 2 Η) 4,33 (br. s., 1 H) 4,54 (br. s., 2 H) 5,32 (s, 2 H) 6,21 (d, 2=3,02 Гц, 1 H) 6,67 (t, 2=7,35 Гц, 1 H) 6,99 (d, 2=3,02 Гц, 1 H) 7,00-7,13 (m, 2 H) 7,22-7,32 (m, 1 H)
44 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm -0,07 - 0,07 (m, 2 1-1)0,21 -0,43 (m, 3 H) 0,66-0,75 (m, 3H) 0,76-0,95 (m, 1 H) 3,22-3,51 (m, 2 H) 4,86 (br. s., 1 H) 5,15 (br. s., 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,33 (d, 2=3,02 Гц, 1 H) 7,07 (br. s., 1 H) 7,10 (s, 2 H) 7,357,47 (m, 3 H) A, 2,46 322
45 Оф. 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 4,21 (d, 2=4,95 Гц, 2 H) 4,48 (br. s., 1 H) 4,70 (br. s., 2 H) 5,18-5,30 (m,2H) 5,97 (s, 1 H) 6,22 (d, 2=3,02 Гц, 1 H) 6,90 (dd, 2=6,53, 2,13 Гц, 2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,02 (d, 2=3,02 Гц, 1 H) 7,20-7,29 (m, 4H) A, 2,09 320
- 36 035327
46 1Η ЯМР (300 МГц, A, 2,26 308
ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm -0,12 - 0,09 (m, 2 Η) 0,24-0,46 (m, 2 Η) 0,89 (d, J=5,64 Гц, 3 Η) 2,84-3,06 (m, 1 Η) 3,08-3,25 (m, 1 Η) 4,51 (br. s., 1 Η) 4,63 (br. s., 2 H) 5,34 (s, 2 H) 6,23 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,03 (d, J=2,75 Гц, 2 H) 7,06 (br. s., 1 H) 7,27- 7,40 (m, 3 H)
47 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 1,42 (s, 3 H) 1,58 (s, 3 H) 3,66-3,80 (m, 2 H) 4,42 (br. s., 1 H) 4,71 -4,88 (m, 1 H) 5,02 (br. s., 2 H) 5,28 (s, 2 1-1)6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,96-7,01 (m, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,24-7,41 (m, 3 H) A, 2,32 308
48 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ A, 1,97 335
ppm 2,28 (s, 3 H) 4,46 (d, J=5,22 Гц, 2 H) 4,65 (br. s., 2 H) 4,92 (br. s., 1 H) 5,30 (s, 2 H) 5,54 (s, 1 H) 6,22 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,89-7,01 (m, 2 H) 7,03 (d, J=3,16 Гц, 1 1-1)7,21 -7,27 (m, 3 H)
- 37 035327
49 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) δ ppm 3,79 (s, 3 H) 4,44 A, 1,83 334
(d, 4=4,67 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,60 (br. s., 1 H) 5,84 (d, 4=2,06 Гц, 1 H) 6,28 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) 6,43 (br. s., 2 H) 6,96 (dd, 4=6,53, 2,82 Гц, 2 H) 7,02 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) 7,18 (d, 4=2,20 Гц, 1 1-1)7,21 -7,28 (m, 3 H)
50 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-4) δ ppm 0,83 - 0,91 (m, 3 H) 1,30- 1,41 (m, 2 H) 1,57-1,67 (m,2H) 3,44-3,60 (m, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,22 (br. s, 2 H) 6,21 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) 7,05 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) 7,55 7,65 (m, 2 H) 7,70 (t, 4=7,49 Гц, 1 H) 7,76 7,86 (m, 1 H) 7,95 (d, 4=8,11 Гц, 1 H) 8,23 (br. s., 1 H) 9,12 (s, 1 H) A, 2,52 347
51 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-4) δ ppm 0,71 (d, 4=6,32 Гц, 6 Η) 0,74-0,86 (m, 1 Η) 0,93-1,05 (m, 2 Η) 3,15-3,28 (m, 2 Η) 4,59 (br. s., 1 H) 5,29 (s, 2 1-1)6,18 (br. s., 2 H) 6,27 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) 6,97 7,01 (m, 2 H) 7,02 (br. s., 1 H) 7,26-7,42 (m, 3 H) A, 2,45 310
- 38 035327
52 1Η ЯМР (300 МГц, A, 2,68 302
ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,89 - 0,95 (m, 1 Η) 0,92 (t, 4=7,35 Гц, 3 Η) 1,00- 1,26 (m, 4 Η) 1,31 -1,44 (m, 2 Η) 1,47 -1,75 (m, 8 Η) 3,43-3,59 (m, 2 Η) 3,83 (d, 4=7,29 Гц, 2 Η) 4,73 (br. s., 1 H) 4,93 (br. s.,2H)6,08 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) 6,81 (d, 4=3,02 Гц, 1 H)
53 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,19 - 0,35 (m, 2 H) 0,50-0,65 (m, 2 H) 0,69-0,86 (m, 1 H) 0,91 (t, 4=7,29 Гц, 3 H) 1,33-1,45 (m,2H) 1,49-1,65 (m,2H) 3,50 (td, 4=7,11, 5,57 Гц, 2 H) 4,00 (d, 4=6,05 Гц, 2 H) 4,68 (br. s., 2 H) 4,80 (br. s., 1 H)6,10(d, 4=3,02 Гц, 1 H) 6,93 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) A, 2,19 260
54 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,69 - 0,74 (m, 3 H) 0,89-0,97 (m, 2 H) 1,07 -1,13 (m, 2 H) 2,21 (s, 3 14)3,143,27 (m, 2 H) 4,66 (br. s., 1 H) 5,24 (s, 2 H) 6.40 (br. s., 2 H) 6,786,86 (m, 1 H) 6,927,05 (m, 2 H) 7,26- 7.41 (m, 3 H) A, 2,46 310
- 39 035327
55 ацу. 1Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,96 (t, J=7,29 Гц, A, 2,47 326
3 Η) 1,38- 1,57 (m, 2 Η) 1,58- 1,75 (m, 2 Η) 3,54-3,64 (m, 2 Η) 4,29-4,42 (m, 2 Η) 4,56 (t, J=4,88 Гц, 2 Η) 4,59 (br. s., 2 H) 5,96 (br. s., 1 H) 6,26 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,79 6,91 (m, 2 H)6,99(d, 43,02 Гц, 1 H) 7,00 7,08 (m, 1 H) 7,287,34 (m, 2 H)
56 1НЯМР(300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,93 (t, 47,35 Гц, ЗН) 1,36-1,52 (m, 2 H) 1,52-1,71 (m, 2 H) 3,46-3,65 (m,2H) 5,35 (s, 2 H) 6,06 (br. s., 2 H) 6,22 (d, 43,02 Гц, 1 H)7,13 (d, 43,02 Гц, 1 H) 7,31 (t, 45,02 Гц, 1 H) 8,02 (br. s., 1 H) 8,71 (d, 45,09 Гц, 2 H) C, 4,68 298
57 О=\ А 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,79 (t, J=7,29 Гц, 3 H) 1,22 (dd, J=15,19, 7,49 Гц, 2 H) 1,39 1,56 (m, 2 H) 3,293,45 (m, 2 H) 4,63 (br. s., 2 H) 5,44 (s, 2 H) 6,17 (d, 43,02 Гц, 1 H) 7,00 (br. s., 1 H) 7,09 (d, 43,02 Гц, 1 H) 7,18-7,28 (m, 1 H) 7,42-7,57 (m, 1 H) 7,62-7,83 (m,2H) 7,97 (d, 48,39 Гц, 1 H) 8,10 (d, 48,39 Гц, 1 H) A, 2,49 347
- 40 035327
58 Ο-J^y» 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,69 - 0,74 (m, 3 Η) 0,89-0,97 (m, 2 Η) 1,07 -1,13 (m, 2 Η) 2,21 (s, 3 Η) 3,143,27 (m, 2 Η) 4,66 (br. s., 1 Η) 5,24 (s, 2 Η) 6.40 (br. s., 2 Η) 6,786,86 (m, 1 H) 6,927,05 (m, 2 H) 7,26- 7.41 (m, 3 H) A, 2,56 310
59 1 Λ—N >У'· 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,89 (t, 4=7,22 Гц, ЗН) 1,26-1,40 (m, 2 H) 1,41 -1,57 (m, 2 H) 1,70-1,77 (m, 6H) 3,32-3,51 (m,2H) 4,47 (br. s., 2 H) 4,66 (d, 4=5,64 Гц, 2 H) 4,98 (br. s., 1 H) 5,285,41 (m, 1 H)6,06(d, 4=3,02 Гц, 1 H) 6,84 (d, 4=3,02 Гц, 1 H) A, 2,37 274
60 Офу» 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 4,47 (br. s., 2 H) 4,74 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,15 (t, J=5,16 Гц, 1 H) 5,32 (s, 2 H) 6,22 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,94-7,01 (m, 2 H) 7,03 (d, J=3,02 Гц, 1 H)7,14(d, J=3,30 Гц, 1 H) 7,17-7,27 (m, 3 H) 7,58 (d, J=3,30 Гц, 1 H) A, 1,86 337
- 41 035327
61 Λ N 1H ЯМР (300 МГц, A, 1,28 331
СХф-. хлороформ-с/) δ ppm 4,38 (d, J=5,36 Гц, 2 Η) 4,49 (br. s., 2 Η) 4,54-4,66 (m, 1 Η) 5,26 (s, 2 Η) 6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 6,84 - 6,92 (m, 2 Η) 7,007,08 (m, 2 Η) 7,087,14(m, 1 Η) 7,14- 7,23 (m, 3 Η) 8,15- 8,23 (m, 1 Η) 8,36- 8,44 (m, 1 Η)
62 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,92 (t, J=7,35 Гц, 3 Η) 1,37 (dq, J=14,90, 7,31 Гц, 2 Η) 1,52 1,63 (m, 2 Η) 1,651,78 (m, 2 Η) 1,781,90 (m, 2 Η) 1,91 2,05 (m, 2 Η) 2,47 2,83 (m, 2 Η) 3,41 3,54 (m, 1 Η) 4,05 (d, J=7,01 Гц, 2 Η) 4,73 (br. s., 1 Η) 4,89 (br. s., 2 Η) 6,09 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,85 (d, J=3,02 Гц, 1 H) A, 2,33 274
63 ζκΥ0_Ν 1H ЯМР (400 МГц, DMSO- d6) δ ppm 0,75 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 0,98 -1,06 (m, 2 H), 1,32 (quin, J=7,2 Гц, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 3,24 - 3.28 (m, 2 H), 5,25 (br. s., 6 2 H), 5,44 (s, 2 H), 5,75 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 6,87 (d, J=7,0 Гц, 2 H), 7,19 -7,25(m, 1 H), 7,257,32 (m, 2 H) B, 0,97 310
- 42 035327
64 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,75 (t, J=7,30 Гц, 3 Η) 0,89- 1,06 (m, 2 Η) 1,11 -1,29 (m, 2 Η) 3,24-3,34 (m,2H) 5,16 (br. s., 1 H) 5,47 (s, 2 H) 5,96 (br. s., 2 1-1)6,21 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,00 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,18-7,26 (m, 2 H) 8,33-8,42 (m, 1 H) 8,49-8,59 (m, 1 H) C, 4,21 297
65 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,95 (t, J=7,29 Гц, ЗН) 1,30- 1,54 (m, 2 H) 1,70 (quin, J=7,32 Гц, 2 H) 3,50 (td, J=7,11, 5,02 Гц, 2 H) 4,76 (br. s., 2 H) 5,77 (s, 2 H)6,14 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,17-7,21 (m, 1 H) 7,62-7,73 (m, 3H) 7,80-7,87 (m, 1 H) 8,25-8,34 (m, 1 H) 8,37 (d, J=5,77 Гц, 1 H) 8,59 (br. s., 1 H) A, 2,61 347
66 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,90 (t, J=7,22 Гц, ЗН) 1,25- 1,40 (m, 2 H) 1,43-1,54 (m, 2H) 3.29 (td, J=7,11, 5,57 Гц, 2 H) 3,87 (br. s., 1 H) 4,07-4,22 (m, 2 H) 4,23-4,31 (m, 2 H) 4,61 (br. s., 2 H)6,06 (t, J=2,06 Гц, 2 H) 6,14 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6.29 (t, J=2,06 Гц, 2 H) 6,70 (d, J=3,02 Гц, 1 H) A, 2,15 299
- 43 035327
67 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ A, 1,16 319
ppm 0,92 (t, J=7,29 Гц, 3 Η) 1,26-1,47 (m, 2 Η) 1,49- 1,67 (m, 2 Η) 2,34-2,46 (m, 4 Η) 2,72-2,81 (m, 2 Η) 3,52 (td, J=7,22, 5,77 Гц, 2 Η) 3,57 - 3,64 (m, 4 Η) 4,17-4,24 (m, 2 Η) 5,75-6,08 (m, 2 Η) 6,19 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 6,87 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 8,19 (br. s., 1 H)
68 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,90 (t, J=7,29 Гц, ЗН) 1,30-1,46 (m, 2 H) 1,58- 1,73 (m, 2 H) 3,53 (td, J=7,01, 5,22 Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,78-6,11 (m, 2 H) 6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,78-6,84 (m, 1 H) 7,01 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,18-7,24 (m, 2H) 7,46 (d, J=9,07 Гц, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 8,06 (d, J=6,74 Гц, 1 H) 8,92-9,11 (m, 0 H) A, 1,76 336
69 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,74 (t, J=7,30 Гц, 3 H) 0,90-1,12 (m, 2 H) 1,14-1,27 (m, 2 H) 3,20-3,28 (m,2H) 3,85 (s, 3 H) 4,55 (br. s., 3 H) 5,22-5,27 (m, 2H)6,18(d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,62 (d, J=7,01 Гц, 1 H) 6,82 (t, J=7,56 Гц, 1 H) 6,87 (d, J=8,25 Гц, 1 H) 6,98 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,20-7,27 (m, 1 H) A, 2,44 326
- 44 035327
70 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,74 (t, J=7,40 Гц, 3 Η) 0,88 - 1,09 (m, 2 Η) 1,10-1,25 (m, 2 Η) 3,18-3,28 (m, 2 Η) 4,21 (br. s., 1 Η) 4,66 (br. s., 2 H) 5,23 (s, 2 H) 6,22 (d, J=3,16 Гц, 2 H) 6,89 (d, J=5,77 Гц, 1 H) 6,96 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,51 - 8,59 (m, 2 H) A, 1,14 297
71 1НЯМР(300 МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,91 (t, J=7,29 Гц, ЗН) 1,27- 1,45 (m, 2 H) 1,49-1,67 (m, 3 H) 1,85 (d, J=7,01 Гц, 1 H) 1,91 -2,12 (m, 2 H) 3,39-3,49 (m,2H) 3,72 (t, J=6,67 Гц, 2 H) 4,02 (dd, J=15,81, 4,54 Гц, 1 H) 4,12 -4,23 (m, 1 H) 4,42 (dd, J=15,74, 1,72 Гц, 1 H) 5,76 - 6,13 (m, 2 H) 6,23 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,82 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,61 -7,79 (m, 1 H) A, 2,17 290
72 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-сУ) δ ppm 0,78 (t, J=7,30 Гц, 3 H) 1,00-1,15 (m, 2 H) 1,16-1,29 (m, 2 H) 3,19-3,31 (m, 2 H) 4,46 (br. s., 1 H) 4,59 (br. s., 2 H) 5,27 (s, 2 H)6,17 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,82 (dd, J=4,95, 1,10 Гц, 1 H) 6,91 6,95 (m, 1 H) 6,97 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,34 (dd, J=4,95, 2,89 Гц, 1 H) A, 2,27 302
- 45 035327
73 1H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,79 (t, J=7,20 Гц, 3 Η) 1,02 - 1,33 (m, 4 Η) 1,90-2,08 (m, 2 Η) 3,27 (td, J=6,80, 5,36 Гц, 2 Η) 4,58 (br. s., 2 1-1)5,41 (s, 2 1-1)6,19 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,67-6,84 (m, 1 H) 6,93 (dd, J=5,02, 3,51 Гц, 1 H) 6,98 (d, J=3,16 Гц, 1 H) 7,26 (dd, J=5,09, 0,96 Гц, 1 H) A, 2,28 302
74 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,73 (t, J=7,20 Гц, 3 H) 0,89 (d, J=6,46 Гц, 3H) 0,93-1,07 (m, 2 H) 1,07-1,29 (m, 2 H) 4,05-4,20 (m, 1 H)4,43(d, J=7,84 Гц, 1 1-1)5,165,29 (m, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 6,25 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,68 (t, J=7,49 Гц, 1 H) 7,02-7,13 (m, 3 H) 7,23-7,34 (m, 1 H) A, 2,53 328
75 1НЯМР(300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,72 (t, J=7,00 Гц, 3 H) 0,83 (d, J=6,46 Гц, 3H) 0,86-1,07 (m, 2 H) 1,08-1,22 (m, 2 H) 3,74 (s, 3H) 4,07 (s, 1 H) 4,57 4,62 (m, 1 H) 5,23 (s, 2 H) 5,30-5,55 (m, 2 H) 6,24 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 6,82-6,89 (m, 2 H) 6,90-6,97 (m, 2 H) 7,02 (d, J=3,02 Гц, 1 H) A, 2,58 340
- 46 035327
76 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,68 (t, J=7,20 Гц, 1 Η) 0,81 -0,95 (m, 2 Η) 0,961,14 (m, 2 Η) 1,161,36 (m, 2 Η) 1,36 1,62 (m, 2 Η) 3,21 3,28 (m, 2 Η) 4,094,25 (m, 1 Η) 4,394,48 (m, 1 Η) 5,15 5,26 (m, 2 Η) 5,32 5,39 (m, 1 Η) 5,405,50 (m, 1 Η) 5,555,65 (m, 1 Η) 5,96 (d, J=2,90 Гц, 1 Η) 6,34 6,44 (m, 1 Η) 6,977,05 (m, 1 Η) 7,10 7,30 (m, ЗН) A, 2,34 372
77 h 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,73 (t, J=7,20 Гц, 3 Η) 0,80- 1,00 (m, 4 Η) 1,00- 1,33 (m, 2 Η) 1,47 -1,83 (m, 3 Η) 3,15-3,26 (m, 1 Η) 3,32-3,43 (m, 1 Η) 3,72 (s, 3 Η) 4,01 4,14 (m, 1 Η) 4,22 (d, J=8,25 Гц, 1 Η) 4,40 (br. s., 2 Η) 5,16-5,29 (m, 2 Η) 6,18 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 6,80 6,95 (m, 4 Η) 7,03 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) A, 2,34 384
- 47 035327
78 \—0 1Η ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,31 (t, J = 7,9 Гц, 1Η), 7,12 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 6,95 (d, 4 = 8,5 Гц, 1Н), 6,89 (d, 4= 7,6 Гц, 1Н), 6,63 (d, 4 = 6,9 Гц, 1Н), 6,29 (d, 4 = 3,0 Гц, 1Н), 5,33 (d, 4 = 6,0 Гц, 2Н), 5,02 (s, 2Н), 4,60 (s, 1Н), 4,20 (s, 1Н), 3,92 (s, ЗН), 3,50-3,35 (m, 1Н), 3,24 (td, 4= 11,6, 2,7 Гц, 1Н), 1,86-1,69 (т, 2Н), 1,44-1,29 (т, 1Н), 1,29-0,92 (т, 6Н), 0,81 (t, 4= 7,2 Гц, ЗН). А, 2,42 384
79 Ζ° )—Ν 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,34 (t, 4 = 7.8 Гц, 1Н), 7,10 (d, 4 = 3,0 Гц, 1Н), 6,97 (d, 4 = 8,5 Гц, 1Н), 6,91 (d, 4 = 7,4 Гц, 1Н), 6,65 (d, 4 = 7,4 Гц, 1Н), 6,31 (d, 4 = 3,0 Гц, 1Н), 5,33 (s, 2Н), 4,76 (d, 4 = 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (dt, 4= 14,2, 6.9 Гц, 1Н), 3,93 (s, ЗН), 1,24-0,95 (т, 6Н), 0,91 (d, 4 = 6,5 Гц, ЗН), 0,79 (t, 4 = 7,0 Гц, ЗН). А, 2,60 340
- 48 035327
1Н ЯМР (300 МГц.
CDCI3) δ 7,24 t, J =
7,8 Гц, 1Н , 7,05 d, J = 3,0 Гц, 1Н , 6,88 d, = 8,3 Гц, 1Н , 6,83 I = 7,8 Гц, 1Н), 6,56 d, 4 = 7,3 Гц, 1Н .
6,21 d, 4 = 3,0 Гц,
1Н , 5,26 2d, 4 = 6,0
Гц, 2Н , 4,90 s, 2Н).
4,52 d, 4 = 8,3 Гц,
1Н), 4,17 dd, 4 = 9,1.
6,4 Гц, 1Н , 3,86 s,
ЗН), 3,36 ddd, 4 =
11,8, 5,0, 2,7 Гц, 1Н),
3,17 td, 4 = 11,5, 2,7
Гц, 1Н), 1,77-1,60 m, 1Н), 1,37-1,13 т, 2Н , 1,09-0,75 т, 4Н , 0,71 t, 4= 7,0
Гц, ЗН).
Ή ЯМР 300 МГц,
CDCI3 6 7,27 dd, 4 =
13,6, 6,2 Гц, 1Н , 7,09 d, 4 = 10,1 Гц, 1Н),
7,05 d, 4 = 3,1 Гц
1Н , 7,02 d, 4 = 7,7
Гц, 1Н), 6,63 t, 4 = 7,2
Гц, 1Н), 6,24 d, 4 =
3,0 Гц, 1Н , 5,425,25 (т, 2Н , 4,78 (S.
2Н , 4,43 s, 1Н , 4,20 s, 1Н), 3,48-3,36 (т.
1Н , 3,25 td, 4= 11,6,
2,5 Гц, 1Н , 1,82 —
1,65 т, 2Н , 1,390,86 т, 5Н , 0,71 t, 4 = 7,1 Гц, ЗН .
- 49 035327
82 1Η ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 6,92 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 6,16 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 5,85 (s, 1Н), 5,51 (s, 2Н), 4,60 -4,39 (m, 1Н), 4,244,04 (т, 2Н), 3,81 (d, J = 6,6 Гц, 2Н), 2,71 (dt, 4= 14,9, 7,5 Гц, 1Н), 2,15-1,32 (т, 13Н), 0,97 (t, 4 = 7,3 Гц, ЗН). А, 2,22 318
83 Ν—/ / Ν 4J 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,44 - 7,28 (т, 5Н), 6,93 (d, 4 = 3,0 Гц, 1Н), 6,17 (d, 4 = 3,0 Гц, 1Н), 4,95 (s, 1Н), 4,83 (s, 2Н), 4,78 (d, 4 = 5,2 Гц, 2Н), 4,03 (t, 4 = 7,2 Гц, 2Н), 1,85-1,59 (т, 2Н), 1,35- 1,10 (т, 2Н), 0,84 (t, 4 = 7,3 Гц, ЗН). А, 2,55 296
84 °Α% \—0 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 6,94 (d, 4 = 3,0 Гц, 1Н), 6,17 (d, 4 = 3,0 Гц, 1Н), 5,08 (s, 2Н), 4,46 (s, 1Н), 4,27 -3,99 (т, 2Н), 3,72 (d, 4 = 6,9 Гц, 2Н), 8,12--0,50 (т, 60Н), 2,71 (dd, 4= 14,9, 7,4 Гц, 1Н), 2,13-1,31 (т, 16Н), 0,92 (t, 4 = 6,8 Гц, ЗН). А, 2,65 332
85 ОЖ. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,75 (d, 4 = 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (s, 4 = 1,9 Гц, 1Н), 7,02 (d, 4 = 3,0 Гц, 2Н), 6,19 (d, 4 = 3,0 Гц, 1Н), 5,36 (s, 2Н), 5,22 4,88 (т, 2Н), 4,37 (s, 2Н), 3,48 (dd, 4 = 23,1, 14,8 Гц, ЗН), 2,031,83 (т, 2Н), 1,81 1,05 (т, 5Н), 0,82 (dt, 4= 19,4, 7,1 Гц, ЗН). А, 1,35 347
- 50 035327
86 obtj. f у—N 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 7,48 - 7,28 (m, 3H), 7,15 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 5,72 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 12,0, 6,8 Гц, 2H), 1,18 (dd, J= 14,4, 7,1 Гц, 2H), 1,03 (dd, J= 15,0, 7,1 Гц, 2H), 0,79 (t, J = 7,1 Гц, ЗН). A, 2,58 314
87 АЯг 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 6,88 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 6,13 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,57 -4,45 (m, 1H), 4,00 (dd, J= 15,0, 6,2 Гц, 1H), 3,89-3,69 (m, ЗН), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,85-1,06 (m, 16H), 0,95 (dd, J = 15,9, 8,6 Гц, ЗН). A, 1,89 346
88 \ N —0 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 8,79 (d, J = I, 9 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,25 (d, J =8,1 Гц, 1 Η), 6,22 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 5,43 (d, J = 1,3 Гц, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,34 (ddd, J = II, 0, 5,5, 2,9 Гц, 1H), 3,57 (dd, J = 11,8, 2,6 Гц, 1H), 3,44 (td, J = 11,7, 2,4 Гц, 2H), 2,03 -1,87 (m,2H), 1,70 1,45 (m, 2H), 1,41 1,18 (m, 4H), 0,87 (t, J = 6,5 Гц, ЗН). A, 1,51 361
- 51 035327
336
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 9,55 (s, 1Н), 8,34 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 7,70 (td, J = 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,30 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J= 7,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,04 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 6,21 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 5,92 (s, ЗН), 5,25 (s, 2Н), 4,75 (d, J = 5,5 Гц, 2Н), 2,32 (s, ЗН).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 9,39 (s, 1Н), 7,63 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 7,14 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,10 (d, 2 = 3,2 Гц, 1Н), 6,24 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 6,01 (s, 1Н), 5,33 (s, 2Н), 5,27 (s, 2Н), 4,83 (d, J = 5,6 Гц, 2Н), 2,39 (s, ЗН), 2,38 (s, ЗН).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 6,90 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 6,26 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 5,49 (s, 1Н), 5,34 (d, J = 23,9 Гц, 2Н), 4,55-4,31 (m, 2Н), 4,23 (s, 1Н), 4,09 (dd, J= 15,8, 4,2 Гц, 1Н), 3,85-3,49 (т, 4Н), 2,15-1,81 (т, 6Н), 1,75-1,54 (т, 4Н), 1,54-1,30 (т, ЗН), 0,89 (dd, J = 14,3, 7,3 Гц, ЗН).
А, 1,37
350
348
- 52 035327
92 XX 1H ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ 6,70 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 6,06 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 5,43 (s, 1Н), 5,31 (s, 2Н), 4,26 (t, J= 12,8 Гц, 2H), 4,03 (s, 1Н), 3,89 (dd, 4= 15,8, 4,3 Гц, 1Н), 3,69-3,24 (m, 4Н), 2,09-1,61 (m, 4Н), 1,60-1,33 (m, 4Н), 1,31 -1,09 (m, ЗН), 0,74 (t, 4 = 7,2 Гц, ЗН). А, 2,00 334
93 F 1Н ЯМР (300 МГц, А, 2,40 314
ΝγΝνΛ CDCI3) δ 7,37 (t, 4 =
nX~n 7,4 Гц, ЗН), 7,08 (d, 4
Л XX = 6,6 Гц, 2Н), 6,90 (d,
| Vz 4 = 2,7 Гц, 1Н), 5,25 (s, 2Н), 4,53 (s, 2Н), 4,35 (s, 1Н), 3,25 (dd, 4= 12,1,6,8 Гц, 2Н), 1,32- 1,13 (m, 2Н), 1,04 (dq, 4= 13,9, 7,1 Гц, 2Н), 0,79 (t, 4 = 7,2 Гц, ЗН).
94 F 1Н ЯМР (300 МГц, А, 2,24 358
ΎΝτ$ CDCI3) δ 7,38 (q, 4 =
Νγ4 6,2 Гц, ЗН), 7,07 (d, 4
^γΝ = 6,5 Гц, 2Н), 6,97 (d,
4 = 2,7 Гц, 1Н), 5,26
о (d, 4 = 2,4 Гц, 2Н), 4,52 (s, 2Н), 4,20 (d, 4 = 11,6 Гц, 1Н), 3,42 (d, 4= 11,7 Гц, 1Н), 3,22 (td, 4= 11,7, 2,4 Гц, 2Н), 1,85-1,66 (т, 2Н), 1,24 (d, 4 = 7,1 Гц, 2Н), 0,95 (ddd, 4 = 24,8, 13,8, 9,0 Гц, ЗН), 0,75 (t, 4 = 6,8 Гц, ЗН).
- 53 035327
95 F 1Н ЯМР (300 МГц, А, 2,44 372
Υϊ CDCI3) δ 7,46 - 7,31
(m, ЗН), 7,07 (d, J =
6,5 Гц, 2Н), 6,97 (d, J
= 2,7 Гц, 1Н), 5,26 (d, 4 = 3,3 Гц, 2Н), 4,55 (s, 2Н), 4,32-4,02 (т, 1Н), 3,53-3,33 (т, 1Н), 3,22 (td, 4= 11,7, 2,5 Гц, 2Н), 1,74 (ddd, 4= 14,3, 8,6, 4,1 Гц, 2Н), 1,38-1,08 (т, ЗН), 0,93 (ddd, 4 = 13,8, 11,7, 4,3 Гц, 4Н), 0,80 (t, 4=7,2 Гц, ЗН).
96 F 1Н ЯМР (300 МГц, А, 2,55 328
VyA. CDCI3) δ 7,49 - 7,30
(т, ЗН), 7,08 (d, 4 =
ку 6,3 Гц, 2Н), 6,91 (d, 4 = 2,7 Гц, 1Н), 5,24 (s, 2Н), 4,51 (s, 2Н), 4,28 -3,96 (т, 1Н), 1,08 (dddd, 4= 18,0, 16,8, 13,6, 10,8 Гц, 7Н), 0,85 (d, 4 = 6,4 Гц, ЗН), 0,77 (dd, 4 = 9,4, 4,5 Гц, ЗН).
97 ςφ > 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 0,94 (t, 4=7,4 Гц, 3 Η), 1,29 -1,47 (т, 2 Η), 1,61 (t, 4=7,1 Гц, 2 Η), 3,46 (q, 4=6,7 Гц, 2 Η), 3,80 (s, 6 Η), 5,17 (s, 2 Η), 5,31 (s, 2 Η), 5,80 (d, 4=2,9 Гц, 1 Η), 6,33 (t, 4=5,4 Гц, 1 Η), 6,66 6,83 (т, 3 Η), 7,38 (t, 4=8,5 Гц, 1 Η) А, 2,79 356
- 54 035327
98 /° >-ΝΗ 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,91 (t, J=7,29 Гц, ЗН) 1,14 -1,43 (m, 5 Η) 1,46- 1,72 (m, 2 Η) 3,79 (s, 6 Η) 4,41 -4,60 (m, 1 Η) 5,32-5,49 (m, 2 Η) 6,02 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 6,72-6,88 (m, 5 Η) 6,92 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 7,40 (t, J=8,39 Гц, 1 Η) A, 2,97 370
99 QC·^. /° NH /s~\ \ '—OH 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,79 -0,93 (m, 3 Η) 1,181,39 (m, 4 Η) 1,49 1,86 (m, 4 Η) 3,41 3,54 (m, 2 Η) 3,78 (s, 6 Η) 4,30-4,48 (m, 1 Η) 4,56-4,70 (m, 1 Η) 5,10-5,24 (m, 2 Η) 5,32 (s, 2 Η) 5,78 5,83 (m, 1 Η) 5,855,93 (m, 1 Η) 6,76 (s, 3 Η) 7,30-7,44 (m, 1 Η) A, 2,70 414
100 /° у-ын 1Η ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,74 -1,01 (m, 3 Η) 1,19 - 1.44 (m, 2 H) 1,461,74 (m, 2 H) 3,453,58 (m, 2 H) 3,80 (s, 6 H) 4,24-4,43 (m, 1 H) 4,75-4,88 (m, 1 H) 5,11 -5,22 (m, 2 H) 5,23-5,36 (m, 2H) 5,74-5,81 (m, 1 H) 5,81 -5,85 (m, 1 H) 6,78 (s, 3 H) 7,29 - 7.44 (m, 1 H) A, 2,49 386
- 55 035327
101 1Η ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,75 A, 2,69 400
/° г Хон -0,93(m, 3 Η) 1,19- 1,40 (m, 4 Η) 1,45 1,61 (m, 1 Η) 1,61 1,78 (m, 1 Η) 3,443,63 (m, 2 Η) 3,80 (s, 6 Η) 4,31 (d, J=4,95 Гц, 1 Η) 4,81 (br. s., 1 Η) 5,17 (s, 2 Η) 5,30 (s, 2 Η) 5,78 (d, J=8,52 Гц, 1 Η) 5,83 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 6,69-6,82 (m, 1 Η) 6,69-6,82 (m, 2 Η) 7,37 (t, J=8,39 ГЦ, 1 Η)
102 й /s' > /~0Н 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,89 (t, J=7,40 Гц, 3 Η) 1,20 -1,42 (m, 2 Η) 1,44 1,85 (m, 4 Η) 3,423,54 (m, 2 Η) 3,78 (s, 6 Η) 4,32-4,51 (m, 1 Η) 4,56-4,69 (m, 1 Η) 5,12-5,23 (m, 2 Η) 5,32 (s, 2 Η) 5,81 (d, J=2,90 Гц, 1 Η) 5,85 5,93 (m, 1 Η) 6,71 6,79 (m, 3 Η) 7,31 7,44 (m, 1 Η) A, 2,57 400
103 /° /~й /0_z- —Ν J- 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,17 (s, 3 Η) 3,31 -3,42 (m, 3 Η) 3,45-3,56 (m, 3 Η) 3,86 (s, 3 Η) 5,11 (br. s., 2 H) 5,35 (s, 2 H) 5,62 (t, J=5,05 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=2,83 Гц, 1 H) 6,60-6,69 (m, 1 H) 6,84 (td, J=7,47, 0,81 Гц, 1 H) 7,05 (d, J=8,07 Гц, 1 H) 7,18 (d, J=3,23 Гц, 1 H) 7,22-7,33 (m, 1 H) D, 0,74 328
- 56 035327
104 1H ЯМР (300 МГц, A, 1,23 269
Λ?-·. DMSO-c/б) δ ppm 1,56 (d, J=6,87 Гц, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 5,49 (t, J=7,01 Гц, 1 H) 5,89 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,67 (d, J=7,42 Гц, 1 H) 7,14 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 7,28 (dd, J=7,01, 5,22 Гц, 1 H) 7,50 (d, J=7,84 Гц, 1 H) 7,78 (td, J=7,70, 1,65 Гц, 1 H) 8,56 (d, J=4,67 Гц, 1 H)
105 X NH£ N V 1НЯМР(300МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,53 (d, J=6,87 Гц, 3 H) 3,24 (s, 3 H) 3,68 (t, J=4,81 Гц, 2 H) 4,42 (t, J=4,81 Гц, 2 H) 5,24 (s, 2 H) 5,47 (t, J=7,01 Гц, 1 H) 5,94 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,93 (d, J=7,42 Гц, 1 H) 7,20 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 7,26 (dd, J=7,22, 5,02 Гц, 1 H) 7,47 (d, J=7,84 Гц, 1 H) 7,75 (td, J=7,63, 1,37 Гц, 1 H) 8,55 (d, J=4,81 Гц, 1 H) A, 1,45 313
106 УХь /Oy—/~NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,95 (t, J=7,37 Гц, 3 H) 1,37 -1,46 (m, 2 H) 1,64 (quin, J=7,26 Гц, 2 H) 3,42 (td, J=6,93, 5,28 Гц, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 5,18 (s, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,89 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,21 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,42 (dd, j=8,47, 4,73 Гц, 1 H) 7,54-7,60 (m, 2 H) 8,11 (dd, J=4,73, 1,21 ГЦ, 1 H) D, 0,90 327
- 57 035327
107
н2
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 3,20 (s, 3 Η) 3,36 (t, J=6,05 Гц, 2 Η) 3,47 - 3,54 (m, 2 Η) 3,71 (s, ЗН) 5,29 (s, 2 Η) 5,42 (s, 2 Η) 5,88 (t, J=5,50 Гц, 1 Η) 6,00 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,61 (d, J=7,48 Гц, 1 Η) 6,63-6,66 (m, 1 Η) 6,83 (dd, J=8,14, 2,20 Гц, 1 Η) 7,23 (t, J=7,92 Гц, 1 Η) 7,35 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,21 (d, J=7,04 Гц, 6 Η) 3,02 (m, J=6,60, 6,60, 6,60, 6,60, 6,60, 6,60 Гц, 0 Η) 4,64 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,35 (s, 2 Η) 5,56 (s, 2 Η) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,01 (d, J=0,66 Гц, 1 Η) 7,24 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,32 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,40 (d, J=1,98 Гц, 1 Η) 9,03 (d, J=1,76 Гц, 1 Η)
328
370
- 58 035327
109 ><NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 0,70 (t, J=7,04 Гц, 3 H) 0,84 -0,95 (m,214)1,171,35 (m, 2 H) 1,381,46 (m, 1 H) 1,53 1,62 (m, 1 H) 3,233,34 (m, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 4,22 (dt, J=8,53, 4,43 Гц, 1 H) 4,49 (t, J=5,50 Гц, 1 H) 5,14 (d, J=8,58 Гц, 1 H) 5,23 (s, 2 H) 5,45 (q, J=16,95 Гц, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,48 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 6,56-6,58 (m, 1 H) 6,82 (dd, J=8,14, 2,20 Гц, 1 H) 7,21 (t, J=7,92 Гц, 1 H) 7,34 (d, J=3,08 Гц, 1 H) D, 0,8 370
110 О NH£ N V N 40 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,55 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 1-1)5,41 (s, 2 1-1)5,71 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,44 (dd, J=7,59, 1,43 Гц, 1 H) 6,50 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 6,80 (td, J=7,43, 0,99 Гц, 1 H) 7,01 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 7,21 7,27 (m, 2 H) D, 0,79 365
- 59 035327
111 oXMYy., 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/6) δ ppm 1,59 -1,70 (m, 4 H) 2,28- 2,39 (m, 4 H)3,18(s, 3 H) 3,32 (t, J=6,46 Гц, 2 H) 3,44-3,50 (m, 4H) 5,26 (s, 2 H) 5,43 (s, 2 H) 5,86 (t, J=4,84 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=2,83 Гц, 1 H) 6,84-6,90 (m, 0 H) 7,03 (s, 1 1-1)7,15 (m, J=7,67 Гц, 1 H) 7,22 (t, J=7,30 Гц, 1 H) 7,32 (d, J=3,23 Гц, 1 H) E, 1,18 381
112 Ν^ΪΙ I^V-N 1НЯМР(300МГц, A, 0,994 336
Цм/^Н2 DMSO-d6) δ ppm 2,29
z—nh~~N N=( (s, 3 H) 4,55 (d, J=5,50
/ \ Гц, 2 H) 5,55 (s, 1 H) 5,61 (s, 2 H) 5,68 (br. s., 2 H) 6,11 (d, J=2,89 Гц, 1 H) 6,83 (d, J=5,64 Гц, 2 H) 6,92 (t, J=5,43 Гц, 1 H) 7,43 (d, J=3,02 Гц, 1 H) 8,44 (d, J=5,77 Гц, 2 H)
113 z— NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,60 (s, 3 H) 3,22 (s, 3 H) E, 1,28 313
/0-Z 3,52 (t, J=5,70 Гц, 2 H) 3,72 (q, J=5,58 Гц, 2 H) 5,71 (br. s., 2 H) 6,26 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,21 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 7,34-7,58 (m, 3 H) 7,72 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,94 (t, J=7,70 Гц, 1 H) 8,81 -8,97 (m, 1 H) 12,60 (br. s., 1 H)
- 60 035327
114 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,87 (t, J=7,37 Гц, 3 H) 1,18 E, 1,6 303
S y-NH -1,32 (m, 2 H) 1,50 (quin, J=7,21 Гц, 2 H) 3,33-3,38 (m,2H) 5,27 (s, 2 H) 5,79 (s, 2 H) 5,99 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,47 (t, J=5,28 Гц, 1 H) 7,35 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,67 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,77 (d, J=3,30 Гц, 1 H)
115 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,30 (s, ЗН) 3,52-3,57 (m, D, 0,68 329
/-7 2 H) 3,57-3,64 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 5,23 (s, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,90 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,21 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,41 (dd, J=8,36, 4,62 Гц, 1 H) 7,54 (dd, J=8,58, 1,10 Гц, 1 H) 7,80 (t, J=4,95 Гц, 1 H) 8,12 (dd, J=4,73, 1,21 ГЦ, 1 H)
116 y—NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,78 (t, J=7,30 Гц, 3 H) 1,01 -1,11 (m,2H)1,33 (quin, J=7,26 Гц, 2 H) 1,62-1,68 (m, 4H) 2.31 -2,37 (m,4H) 3,25-3,29 (m,2H) 3,48 (s, 2 H) 5,21 (s, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 5,69 (t, J=5,39 Гц, 1 H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,79 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 7,01 (s, 1 H)7,15 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,21 (t, J=7,59 Гц, 1 H) 7.31 (d, J=2,86 Гц, 1 H) D, 0,73 379
- 61 035327
117 /°^NH 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 3,15 (s, 3 Η) 3,35 (t, J=5,83 Гц, 2 Η) 3,50 (q, J=5,65 Гц, 2 Η) 5,30 (s, 2 Η) 5,63 (s, 2 Η) 6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,56 (t, J=5,39 Гц, 1 Η) 7,17 (d, J=8,36 Гц, 1 Η) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 8,21 (dd, J=8,36, 1,98 Гц, 1 Η) 8,91 -8,94 (m, 1 Η) D, 0,77 367
118 1Η ЯМР (300 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 3,15 (s, 3 Η) 3,25-3,31 (m, A, 0,83 299
/°-s 2 Η) 3,47 (d, J=5,77 Гц, 2 Η) 5,32 (s, 2 Η) 5,53 (s, 2 Η) 5,97 (s, 1 Η) 6,03 (d, J=2,89 Гц, 1 Η) 6,91 (d, J=5,91 Гц, 2 Η) 7,36 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 8,47 (d, J=5,91 Гц, 2 Η)
119 0-¾^ /—NH 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 3,26 (s, 3 Η) 3,44-3,52 (m, A, 0,83 299
Λ-7 2 Η) 3,52-3,62 (m, 2 Η) 5,30 (s, 2 Η) 5,44 (s, 2 Η) 5,96 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 7,29 (d, J=7,70 Гц, 1 Η) 7,33 7,45 (m, 1 Η) 7,337,45 (m, 2 Η) 7,83 (td, J=7,70, 1,65 Гц, 1 Η) 8,56 (d, J=4,26 Гц, 1 Η)
- 62 035327
1Н ЯМР (400 МГц,
DMSO-c/б) δ ppm 3,25
-3,29 (m, 3 Η 3,47 3,54 (m, 2 Η)3,543,61 (m, 2 Η 3,81 s, 3
Η)5,25 s, 2 Η)5,33 s, 2 Η 5,94 d, J=3,08
Гц, 1 Η 6,95 dd,
J=5,72, 2,64 Гц, 1 Η
6,98 d, J=2,42 Гц, 1
Η 7,39 d, J=3,08 Гц,
Η 7,74 t, J=5,06 Гц,
Η 8,37 d, J=5,72
DMSO-c/б) δ ppm 3,18 s, 3 Η 3,38 t, J=5,70
Гц, 2 Η 3,51 (q.
J=5,65 Гц, 2 Η 3,91 s, 3 Η 5,31 s, 2 Η
5,40 s, 2 Η 5,95 6,00 (m, 2 Η 7,08 d,
J=5,72 Гц, 1 Η 7,21 d, J=3,08 Гц, 1 Η
7,65 s, 1 Η 8,38 d.
J=5,72 Гц, 1 Η
Ή ЯМР 400 МГц,
DMSO-c/б) δ ppm 2,28 is, 3 H 4,56 d, J=5,94
Гц, 2 H 5,38 s, 2 H
5,68 s, 2 H 5,76 d,
J=0,88 Гц, 1 H 6,05 d, J=3,08 Гц, 1 H
7,04 d, J=8,36 Гц, 1
H 7,08 t, J=5,83 Гц, 1
H 7,41 d, J=3,08 Гц.
H 8,16 dd, J=8,36
1,98 Гц, 1 H 8,82 8,85 m, 1 H 1H ЯМР (400 МГц,
- 63 035327
123 /=м w 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 D, 0,58 366
NH2 N V N. о (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,82 (s, 1 H) 6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,70 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,05 (d, J=5,72 Гц, 1 H) 7,22 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,50 Гц, 1 H)
124 Jo 0-\ & NH£ n V N xo 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 (s, 3 1-1)3,71 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 4,60 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,32 5,37 (m, 4 H) 5,86 (s, 1 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,55 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 6,83 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,19 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,34 (d, J=2,86 Гц, 1 H) D, 0,70 396
125 Hl· 'J 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 4,63 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,58 (d, J=1,76 Гц, 2 H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,06 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 7,26 (dd, J=3,08, 0,88 Гц, 1 H) 7,44-7,49 (m, 1 H) 7,62 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,78 (ddd, J=9,90, 8,47, 1,21 Гц, 1 H) 8,21 -8,24 (m, 1 H) D, 0,67 354
- 64 035327
126 0-¾¼ /—NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,76 -0,83 (m, 2 Η) 0,991,04 (m, 2 H) 2,06 (tt, J=8,47, 4,95 Гц, 1 H) 4,59 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,48 (s, 2 H) 5,90 (s, 1 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,14-7,17 (m, 1 H) 7,31 -7,35 (m, 1 H) 7,40 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,74 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,76-7,82 (m, 1 H) 8,40-8,43 (m, 1 H) D, 0,74 362
127 0-¾¼ к 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,19 (d, J=7,04 Гц, 6 H) 2,94-3,08 (m, 1 H) 4,63 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,49 (s, 2 H) 5,93 (s, 1 H) 5,99 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,15 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,32 (dd, J=7,04, 5,06 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,74 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,78 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,40 (d, J=4,18 Гц, 1 H) D, 0,79 364
128 X NH2 X N V N. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,35 (d, J=0,66 Гц, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 3,55 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,36 (t, J=4,95 Гц, 2 H) 4,62 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,31 (s, 2 H) 5,92 (d, J=3,08 Гц, 1 H)6,18 (d, J=0,88 Гц, 1 H) 6,84 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,17 (d, J=3,08 Гц, 1 H) E, 1,09 303
- 65 035327
129 о Л < νηΆ. 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,38 (t, J=6,9 Гц, 3 Η), 3,15 (s, 3 Η), 3,27-3,33 (m, 2 Η), 3,47 (q, J=5,6 Гц, 2 Η), 4,10 (q, J=7,0 Гц, 2 Η), 5,29 (s, 2 6 Η), 5,37 (s, 2 Η), 5,72 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 5,97 (d, J=2,9 Гц, 1 Η), 6,59 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1 Η), 6,79-6,85 (m, 1 Η), 7,02 (d, J=7,7 Гц, 1 Η), 7,20-7,27 (m, 2 Η) Ε, 1,52 342
130 00¾¼ Χ-Υ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,71 -0,78(m, 3 Η), 0,961,08 (m, 2 Η), 1,28 1,38 (m, 2 Η), 3,223,29 (m, 2 Η), 5,28 (s, 2 Η), 5,59 (s, 2 Η), 5,77 6 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 6,03 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 6,35 (d, J=7,7 Гц, 1 Η), 7,19-7,25 (m, 1 Η), 7,28 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 7,35-7,40 (m, 2 Η) SLAST_1343_1,1.esp Ε, 1,84 380
131 <fVo/ Λ NHj Ν In ΧΟ 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ ppm 2,29 -2,33(m, 3 Η) 3,71 (s, 3 Η) 4,59 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,36 (s, 2 Η) 5,44 (s, 2 Η) 5,82 5,85 (m, 1 Η) 6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,50 (d, J=7,26 Гц, 1 Η) 6,70 (d, J=8,14 Гц, 1 Η) 6,90 (t, J=5,72 Гц, 1 Η) 7,36 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,62 (dd, J=8,25, 7,37 Гц, 1 Η) D, 0,74 366
- 66 035327
132 ζ—NH /-7 1Η ЯМР (300 МГц, хлороформ-с/) δ ppm 3,30 (s, 3 Η) 3,47 3,60 (m, 2 Η) 3,68 (m, J=5,10, 5,10, 5,10 Гц, 2 Η) 5,37 (s, 2 Η) 5,77 (br. s., 2 Η) 6,20 (d, J=3,02 Гц, 1 Η) 7,02 (d, J=3,16 Гц, 1 Η) 7,23-7,31 (m, 1 Η) 7,85 (br. s., 1 H) 8,78 (d, J=1,79 Гц, 1 H) A, 1,61 305
133 ЬЛь rb-^” 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,79 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,09 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2 H), 1,30- 1,35 (m, 2 H), 1,38 (t, и=6,9Гц, 3 H), 3,24-3,29 (m, 2 6 H), 4,10 (q, J=6,9Tq, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 5,50 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,96 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,48 (dd, J=7,5, 1,3 Гц, 1 H), 6,77-6,84 (m, 1 H), 7,03 (d, J=7,9 Гц, 1 H), 7,20-7,26 (m,2H) D, 1,0 340
134 ΧΜΛμ y~~^ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,29 -1,39 (m, 2 H), 1,54 1,65 (m, 2 H), 1,84 1,94 (m, 1 H), 2,17 2,30 (m, 1 H), 3,37-6 3,44 (m, 2 H), 3,703,79 (m, 2 H), 3,82 (s, 3H), 3,83-3,90 (m, 2 H), 4,97-5,04 (m, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,93 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,40 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,47 (t, J=5,1 Гц, 1 H), 8,10 (s, 1 H) D, 0,82 413
- 67 035327
135 z—NH μ. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,29 -1,39 (m, 2 H), 1,54 1,65 (m, 2 H), 1,841,94 (m, 1 H), 2,17 2,30 (m, 1 H), 3,37-6 3,44 (m, 2 H), 3,703,79 (m, 2 H), 3,82 (s, 3H), 3,83-3,90 (m, 2 H), 4,97-5,04 (m, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 5,93 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,40 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,47 (t, J=5,1 Гц, 1 H), 8,10 (s, 1 H) D, 0,64 415
136 Z-NH N=\ NH2 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 4,94 (d, J=5,9 Гц, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 5,53 (s, 2 H), 6,01 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,15 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,31 (ddd, J=7,7, 6 4,8, 1,1 Гц, 1 H), 7,43 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,52 (d, J=3,3 Гц, 1 H), 7,71 (d, J=3,3 Гц, 1 H), 7,78 (td, J=7,7, 2,0 Гц, 1 H), 8,10 (t, J=5,8 Гц, 1 H), 8,42-8,46 (m, 1 H) D, 0,60 338
137 0-.¾ ^H2 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,05 (d, J=6,2 Гц, 6 H), 3,46 -3,59 (m, 5 H), 5,27 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,17-7,25 (m,2H), 6 7,31 -7,39 (m, 2 H), 7,77 -7,85 (m, 1 H), 8,51 -8,59 (m, 1 H) D, 0,73 327
- 68 035327
138 0-¾¼ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,78 (quin, J=6,6 Гц, 2 H), D, 0,63 313
NH 3,20 (s, 3 H), 3,28 - 3,32 (m, 2 H), 3,37- 3,44 (m, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 5,96 (d, 6 J=2,9 Гц, 1 H), 7,01 (t, J=5,2 Гц, 1 H), 7,16 (d, ΰ=7,9Γμ, 1 H), 7,32-7,39 (m, 2 H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,53-8,56 (m, 1 H)
139 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,47 -1,58(m, 1 H), 1,72 1,88 (m, 3H), 3,393,54 (m, 2 H), 3,583,66 (m, 1 H), 3,703,78 (m, 1 H), 4,00 (quin, 6 J=6,2 Гц, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 5,38 5,50 (m, 2 H), 5,96 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,24 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,30 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 7,35 (ddd, J=7,6, 5,0, 1,1 Гц, 1 H), 7,39 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,82 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,55 (ddd, J=4,8, 1,5, 0,9 Гц, 1 H) D, 0,65 325
140 0-¾¼ NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3 H), 3,43 (q, J=7,0 Гц, 2 H), 3,48 -3,59 (m, 4 H), 5,27 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 6 H), 7,23-7,31 (m, 2 H), 7,35 (ddd, J=7,6, 5,0, 1,1 Гц, 1 H), 7,38 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,53-8,57 (m, 1 H) D,0,66 313
- 69 035327
141 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,87 D,0,58 313
Ν Ζ-ΝΗ (t, J=7,4 Гц, 3 Η), 1,21
ОН -1,33(m, 1 Η), 1,33 1,45 (m, 1 Η), 3,263,33 (m, 1 Η), 3,45 (dt, J=13,1, 5,4 Гц, 1 Η), 6 3,50-3,60 (m, 1 Η), 4,81 (br. s., 1 H), 5,27 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,17-7,26 (m, 2 H), 7,34 (ddd, J=7,7, 4,8, 1,1 Гц, 1 H), 7,38 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 8,52-8,56 (m, 1 H)
142 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 4,79 D,0,57 322
η (d, J=5,7 Гц, 2 H), 5,31
Ν=\ (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 5,99 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,14 (d, J=0,7 Гц, 1 H), 7,28-7,36 (m, 2 6H), 7,42 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 7,81 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 H), 7,99 (d, J=0,9 Гц, 1 H), 8,06 (t, J=5,6 Гц, 1 H), 8,40-8,45 (m, 1 H)
143 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,23 -2,32 (m, 3 H) 4,53 (d, J=5,94 Гц, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,67-5,71 (m, 3 H) 6,07 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,90 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 6,96 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 8,01 (t, J=7,92 Гц, 1 H) E,1,43 404
- 70 035327
144 ’ΧνΑμ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 -2,35 (m, 3 H) 4,59 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 5,89 (d, J=0,88 Гц, 1 H)6,00 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,11 (dd, J=8,69, 4,51 Гц, 1 H) 7,28 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,70 (td, J=8,80, 2,86 Гц, 1 H) 8,42 (d, J=2,86 Гц, 1 H) E,1,49 354
145 /—NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 (d, J=0,66 Гц, 3 H) 4,59 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,64 (s, 2 H) 5,84 (d, J=0,66 Гц, 1 H) 6,02 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,29 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,42 7,45 (m, 2 H) 7,697,72 (m, 1 H)8,71 (d, J=5,06 Гц, 1 H) D,0,79 404
146 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,93 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,37 (dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2 H), 1,56-1,66 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,36-3,42 (m, 6 3 H), 3,72 (s, 3 H), 5,21 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 5,92 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,30 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,85 (t, J=5,1 Гц, 1 H), 8,21 (s, 1 H) SLAST_1354_1,1.esp M07(s) E,1,83 355
- 71 035327
Ή ЯМР 400 МГц,
DMSO-c/б) δ ppm 2,21 s, 3 H , 2,34 s, 3 H ,
3,28 s, 3 H , 3,50 3,60 (m, 4 H , 3,72 s.
H , 5,25 s, 2 H ,
5,42 s, 2 H , 5,92 d,
J=3,1 6 Гц, 1 H , 7,31 d, J=2,9 Гц, 1 H , 8,14 t, J=4,7 Гц, 1 H , 8,22
SLAST 1354 2,1.esp
M04 m 1H ЯМР (400 МГц,
DMSO-c/б) δ ppm 0,93 t, J=7,4 Гц, 3 H , 1,38 dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2
H , 1,47- 1,67 (m, 4
H , 1,69-1,84 (m, 1
H , 1,85- 1,99 (m, 1
H , 6 3,34-3,42 (m, 2
H , 3,56-3,74 (m, 2
H , 4,01 -4,11 (m, 1
H , 4,17 dd, J=15,2
6,2 Гц, 1 H , 4,37 dd,
J=15,2, 2,9 Гц, 1 H ,
5,26 s, 2 H , 5,91 d,
J=3,1 Гц, 1 H , 6,51 t.
J=5,2 Гц, 1 H , 7,14 d.
J=2,9 Гц, 1 H 1H ЯМР (400 МГц,
DMSO-c/б) δ ppm 0,83 t, J=7,4 Гц, 3 H , 1,17 dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2
H , 1,42 quin, J=7,3
Гц, 2 H , 3,21 t, J=8,7
Гц, 2 H , 3,29-3,35 6 m, 2 H , 4,60 t, J=8,7
Гц, 2 H , 5,23 s, 2 H ,
5,34 S, 2 H , 5,71 t.
J=5,3 Гц, 1 H , 5,95 d,
J=2,9 Гц, 1 H , 6,46 d,
J=7,7 Гц, 1 H , 6,72 t,
J=7,6 Гц, 1 H , 7,14 d,
J=6,6 Гц, 1 H , 7,23 d,
J=3,1 Гц, 1 H
- 72 035327
150 \ Ол s ς Νχ^Ν nh2 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,16 -3,24 (m, 5 H), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2 H), 3,52 (q, J=5,6 Гц, 2 H), 4,60 (t, J=8,7 Гц, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 6 H), 5,92 (t, J=5,5 Гц, 1 H), 5,95 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,58 (d, J=7,5 Гц, 1 H), 6,73 (t, J=7,5 Гц, 1 H), 7,14 (d, J=6,6 Гц, 1 H), 7,22 (d, J=2,9 Гц, 1 H) E,1,4 340
151 z Ch <5! v 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-с/) δ ppm 1,58 (d, J=6,8 Гц, 3 H), 3,29 (s, 3 H), 3,70 3,79 (m, 2 H), 4,324,41 (m, 2 H), 4,50 (br. s., 2 H), 5,49 (t, J=6,8 Гц, 1 H), 6,17 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,91 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,14 (ddd, J=7,5, 4,8, 1,1 Гц, 2 H), 7,33 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,61 (td, J=7,6, 1,8 Гц, 1 H), 8,50 - 8,60 (m, 1 H) E,1,2 313
152 C NH£ N \ 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-с/) δ ppm 1,59 (d, J=6,8 Гц, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,71 3,82 (m, 2 H), 4,39 (d, J=5,1 Гц, 2 H), 4,42 (br. s., 2 H), 5,50 (t, 3=6,7Гц, 1 H), 6,18 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,93 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,10 7,20 (m, 2 H), 7,35 (d, J=7,9 Гц, 1 H), 7,63 (td, J=7,6, 1,8 Гц, 1 H), 8,53-8,60 (m, 1 H) E,1,44 313
- 73 035327
153 if 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,63 (dt, J=6,66, 3,16 Гц, 4 H) 2,27 (s, 3 H) 2,282,34 (m, 4 H) 3,44 (s, 2 H) 4,54 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,48 (s, 2 H) 5,56 (d, J=0,88 Гц, 1 1-1)6,01 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,61 (t, J=5,94 Гц, 1 H) 6,76 (d, J=7,26 Гц, 1 H) 6,98 (s, 1 1-1)7,127,20 (m, 2 H) 7,35 (d, J=2,86 Гц, 1 H) E,1,07 418
154 /—NH Ν=< 1 \ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 4,62 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,55 (s, 2 H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,02 (s, 1 H) 7,28 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,32 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,40 (d, J=1,98 Гц, 1 H) 9,04 (d, J=1,98 Гц, 1 H) E,1,14 342
155 Ol O~\\ ЧА-'р}-; Z-NH Q 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 4,70 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,48 (s, 2 H) 5,98 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,38 (d, J=1,76 Гц, 1 H) 7,20 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,32 (ddd, J=7,54, 5,01, 1,10 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,79 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 7,87 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 8,39-8,42 (m, 1 H) 8,77 (d, J=1,76 Гц, 1 H) E,1,34 322
- 74 035327
156 ы <~NH Ν=ί I \ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (d, J=0,66 Гц, 3 H) 4,62 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,62 (s, 2 H) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,03 (d, J=0,66 Гц, 1 H) 7,29 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,42 (dd, J=8,14, 4,84 Гц, 1 H) 7,68 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 8,00 (dd, J=8,14, 1,54 Гц, 1 H) 8,32 (dd, J=4,73, 1,43 Гц, 1 H) D,0,74 370
157 0-уи. ar r 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 4,68 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,48 (s, 2 H) 5,94 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,01 (s, 1 H) 6,89 (td, J=6,77, 1,21 Гц, 1 H) 7,26 (ddd, J=9,08, 6,66, 1,21 Гц, 1 H) 7,35-7,38 (m,2H) 7,79 (s, 1 H) 8,30 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 8,51 (dt, J=6,82, 1,10 Гц, 1 H) D,0,65 375
- 75 035327
158 / 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 4,60 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 5,89 (s, 1 1-1)6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,18-7,22 (m, 1 H) 7,39-7,50 (m, 3 H) 8,41 (d, J=5,50 Гц, 1 H) E,1,35 370
159 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 5,56 (s, 2 H) 5,75 (s, 1 H) 6,05 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,68 (d, J=7,48 Гц, 1 H) 6,99 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,38 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,78 (t, J=7,81 Гц, 1 H) D,0,73 370
160 /—NH /-7 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,46 -1,70 (m,2H), 1,70 1,83 (m, 1 H), 1,87 1,99 (m, 1 H), 3,29 (s, 3H), 3,48-3,56 (m, 3 H), 3,56-3,65 (m, 2 H), 6 3,68-3,77 (m, 1 H), 4,05 (qd, J=6,7, 2,8 Гц, 1 H), 4,14 (dd, J=15,1, 6,5 Гц, 1 H), 4,35 (dd, J=15,1, 2,8 Гц, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 5,92 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,61 (t, J=4,8 Гц, 1 H), 7,15 (d, J=3,1 Гц, 1 H) D,0,58 292
- 76 035327
161 ςνχ 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 0,76 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 1,05 (dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2 Η), 1,30-1,40 (m, 2 Η), 3,24-3,30 (m, 2 Η), 5,26 (s, 2 Η), 5,51 (s, 6 2 Η), 5,70 (t, J=5,5 Гц, 1 Η), 6,00 (d, J=2,9 Гц, 1 Η), 6,36 6,41 (m, 1 Η), 7,067,12 (m, 1 Η), 7,207,25 (m, 2 Η), 7,29 (t, J=73,8 Гц, 1 Η), 7,30 7,36 (m, 1 Η) D,0,94 362
162 163 ХЪ-- 4/° Ζ--NH Ύ/-7 «? 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 3,13 (s, 3 Η), 3,32-3,35 (m, 2 Η), 3,46 (q, J=5,6 Гц, 2 Η), 5,32 (s, 2 Η), 5,48 (s, 2 Η), 5,80 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 6,01 (d, 6 J=3,1 Гц, 1 Η), 6,51 (dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1 Η), 7,08-7,14 (m, 1 Η), 7,20-7,25 (m, 2 Η), 7,28 (t, J=73,8 Гц, 1 Η), 7,31 -7,36 (m, 1 Η) 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,80 (t, J=7,3 Гц, 3 Η), 1,12 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2 Η), 1,34-1,44 (m, 2 Η), 3,26-3,31 (m, 2 Η), 4,23-4,30 (m, 2 Η), 6 4,30-4,37 (m, 2 Η), 5,24 (s, 2 Η), 5,38 (s, 2 Η), 5,59 (t, J=5,4 Гц, 1 Η), 5,96 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 6,02 (dd, J=7,6, 1,4 Гц, 1 Η), 6,68 (t, J=7,8 Гц, 1 Η), 6,77 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1 Η), 7,20 (d, J=2,9 Гц, 1 Η) D,0,78 D,0,9 364 354
- 77 035327
164 Л 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,16 (s, 3 Η), 3,35-3,40 D,0,74 356
\___/ о-**7 / (m, 2 Η), 3,51 (q, J=5,6 Гц, 2 Η), 4,24-4,31 (m, 2 Η), 4,31 -4,37 (m, 2 Η), 5,35 (s, 2 Η), 6 5,37 (br. s., 2 H), 5,78 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,97 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,16 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1 H), 6,70 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 6,76-6,81 (m, 1 H), 7,22 (d, J=2,9 Гц, 1 H)
165 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,16 (s, 3 H), 3,35-3,40 D,0,6 277
(m, 2 H), 3,51 (q, J=5,6 Гц, 2 H), 4,24-4,31 (m, 2 H), 4,31 -4,37 (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 6 5,37 (br. s., 2 H), 5,78 (t, J=5,4 Гц, 1 H), 5,97 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6,16 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1 H), 6,70 (t, J=7,8 Гц, 1 H), 6,76-6,81 (m, 1 H), 7,22 (d, J=2,9 Гц, 1 H)
166 /—NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3 H), 1,37 D,0,42 293
(dq, J=15,0, 7,3 Гц, 2 H), 1,51 -1,62 (m, 2 H), 2,63 (d, J=4,6 Гц, 3 H), 3,33-3,41 (m, 2 6 H), 4,74 (s, 2 H), 5,40 (br. s., 2 H), 5,94 (d, J=2,9 Гц, 1 H), 6,93 (t, J=5,2 Гц, 1 H), 7,11 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 8,31 (d, J=4,4 Гц, 1 H)
- 78 035327
1Н ЯМР (400 МГц, D,0,7 DMSO-d6) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H)
4,63 (d, J=5,50 Гц, 2
H) 5,33-5,39 (m, 4H)
5,97 (d, J=3,08 Гц, 1
H) 6,02 (s, 1 H) 6,90 (d, J=2,42 Гц, 1 H)
6.93 (dd, J=5,72, 2,42
Гц, 1 H) 7,41 (d,
J=3,08 Гц, 1 H) 8,16 (t,
J=5,61 Гц, 1 H) 8,22 (d, J=5,94 Гц, 1 H) 1H ЯМР (400 МГц, E,1,62
DMSO-c/б) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H)
3,88 (s, 3 H) 4,66 (d,
J=5,50 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,36 (s, 2 H)
5.94 (d, J=2,86 Гц, 1
H)6,18(s, 1 1-1)7,14 (d, J=5,72 Гц, 1 H)
7,23 (d, J=3,08 Гц, 1
H) 8,00 (d, J=5,50 Гц,
H) 8,50 (t, J=5,50 Гц,
H) 1H ЯМР (400 МГц, E,1,76
DMSO-c/б) δ ppm 2,17 (s, 3 1-1)2,31 (s, 3 H)
2,35 (s, 3 H) 3,71 (s, 3
H) 4,63 (d, J=5,50 Гц,
H) 5,32 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,94 (d, J=3,08
Гц, 1 H)6,10(s, 1 H)
366
396
394
7,33 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,49 (t,
J=5,50 Гц, 1 H)
- 79 035327
170 О nh2 n 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,35 (s, 3 Η) 3,88 (s, 3 Η) 4,66 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,33 (s, 2 Η) 5,40 (s, 2 Η) 5,93 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,13 (s, 1 Η) 7,23 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,38 (dd, J=8,36, 4,62 Гц, 1 Η) 7,52 (d, J=7,92 Гц, 1 Η) 7,92 (dd, J=4,62, 1,10 Гц, 1 Η) 8,19 (t, J=5,50 Гц, 1 Η) E,1,59 366
171 χ NHf Ν 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,33 (s, 3 Η) 3,79 (s, 3 Η) 4,63 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,34 (s, 2 Η) 5,40 (s, 2 Η) 5,96 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 5,98 (d, J=0,88 Гц, 1 Η) 7,20 (d, J=8,58 Гц, 1 Η) 7,37-7,41 (m, 2 Η) 7,79 (t, J=5,72 Гц, 1 Η) 8,09 (d, J=2,64 Гц, 1 Η) E,1,53 366
- 80 035327
172 ^-ΝΗ2 V' 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 2,27 (s, 3 Η) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,35 (s, 2 Η) 5,59-5,64 (m, ЗН) 6,04 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,84 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,03 (dd, J=6,05, 2,75 Гц, 1 Η) 7,45 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,65 (br. s., 1 Η) 7,80 (br. s., 1 H) 7,86-7,92 (m, 2 H) E,1,1 379
173 0-¾¼ yr-NH Ν=\ °γΝ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,55 (s, 3 H) 4,76 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,31 7,36 (m, 2 H) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,06 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 8,44-8,47 (m, 1 H) E,1,34 337
174 ОД>, / ^Γ-ΝΗ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,63 (s, 3 H) 4,67 (d, J=5,28 Гц, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,49 (s, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,23 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,33 (dd, J=6,93, 5,17 Гц, 1 H) 7,40 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,75-7,83 (m, 2 H) 8,43 (d, J=4,40 Гц, 1 H) D,0,66 352
- 81 035327
175 if 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 2,34 (s, 3H) 4,62 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 5,96-5,99 (m, 2 H) 7,12 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,39 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,60 (dd, J=8,03, 2,09 Гц, 1 H) 7,84 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 8,22-8,25 (m, 1 H) D,0,72 350
176 n 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,22 (s, 3 H) 4,67 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,35 (s, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 5,98 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,07 6,09 (m, 1 H) 7,07 (t, J=5,83 Гц, 1 H) 7,34 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,46-7,51 (m, 1 H) 7,55-7,61 (m, 2 H) 7,79-7,84 (m,2H) 8,57 (s, 1 H) E,1,35 402
177 0%0y2 ^r-NH °γΝ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 4,37 (d, J=5,06 Гц, 2 H) 5,26 (s, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,95 (d, J=3,08 Гц, 1 1-1)7,31 -7,37 (m, 2 H) 7,39 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,77 7,82 (m, 2 H) 8,458,48 (m, 1 H) E,1,23 350
- 82 035327
178 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 2,30 (s, 3 Η) 4,56 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,38 (s, 2 Η) 5,54 (s, 2 Η) 5,75 5,80 (m, 1 Η) 6,04 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,66 (dd, J=7,37, 2,31 Гц, 1 Η) 6,87 (t, J=5,83 Гц, 1 Η) 7,06 (dd, J=8,14, 2,20 Гц, 1 Η) 7,36 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,85 7,92 (m, 1 Η) F,4 354
179 ο πΧνη ΝΗ2^ν 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,30 (s, 3 Η) 3,90 (s, 3 Η) 4,53 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,38 (s, 2 Η) 5,42 (s, 2 Η) 5,72 (s, 1 Η) 6,03 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,60-6,65 (m, 2 Η) 6,84 (dd, J=7,26, 5,06 Гц, 1 Η) 7,27 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 8,05 (dd, J=4,95, 1,65 Гц, 1 Η) Ε,1,27 366
180 Αν Β А/ ΝΗ ΝΗ2 ^ό° 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 (s, 3 Η) 3,69 (s, 6 Η) 4,58 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,33 (s, 2 Η) 5,43 (s, 2 Η) 5,92 (s, 1 Η) 5,99 (d, J=2,64 Гц, 1 Η) 6,11 (s, 1 Η) 6,80 (t, J=5,61 Гц, 1 Η) 7,27 (d, J=2,64 Гц, 1 Η) E,1,34 397
- 83 035327
181 4¾¼ /—NH N=< V 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 4,61 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 5,83 (s, 1 H) 6,00 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,04 (s, 1 H) 6,85 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,29 (d, J=3,08 Гц, 1 H) E,1,17 340
182 WA_< f \=N ^NH N-#\ 4 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,20 (s, 3 H) 4,63 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 5,64 (s, 2 H) 5,82 (s, 1 1-1)6,01 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,45 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,66-7,70 (m, 1 H) 7,75-7,80 (m, 2 H) 7,85-7,89 (m, 1 H) 8,13 (d, J=8,14 Гц, 1 H) 9,20 (s, 1 H) E,1,47 386
183 Чэ A 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,07 (s, 1 1-1)2,14 (s, 3 H) 4,57 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,35 (s, 1 H) 5,775,82 (m, 3 H)6,06 (d, J=2,86 Гц, 1 1-1)7,18 (d, J=8,36 Гц, 1 H) 7,51 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,56 (t, J=5,72 Гц, 1 H) 7,64 (dd, J=8,14, 4,18 Гц, 1 H) 8,45 (d, J=8,36 Гц, 2 H) 9,09 (dd, J=4,07, 1,65 Гц, 1 H) E,1,03 387
- 84 035327
184 Οφχ Z-NH 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,16 (s, 3 Η) 4,71 (d, J=5,50 Гц, 2 Η) 5,37 (s, 2 Η) 5,50 (s, 2 Η) 5,95 (s, 1 Η) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,18 (d, J=7,70 Гц, 1 Η) 7,35 (dd, J=6,82, 5,06 Гц, 1 Η) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,81 (td, J=7,65, 1,65 Гц, 1 Η) 7,88 (t, J=5,50 Гц, 1 Η) 8,47 (d, J=4,40 Гц, 1 Η) E,1,11 336
185 186 Ζ~NH Ν=< Ο-Υμ. 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (s, 3 Η) 2,42 (s, 3 Η) 4,63 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,34 (s, 2 Η) 5,49 (s, 2 Η) 5,95 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6,07 (s, 1 Η) 7,27 (dd, J=7,70, 4,84 Гц, 1 Η) 7,32 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,66 (d, J=7,48 Гц, 1 Η) 8,17 (dd, J=4,73, 0,99 Гц, 1 Η) 8,35 (t, J=5,61 Гц, 1 Η) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,31 -2,36 (m, 3 Η) 4,58 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,34 (s, 2 Η) 5,62 (s, 2 Η) 5,93 (d, J=0,66 Гц, 1 Η) 5,97 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,13 (t, J=5,61 Гц, 1 Η) 7,30 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,43 (t, J=4,95 Гц, 1 Η) 8,72 (d, J=5,06 Гц, 2 Η) Ε,1,35 Ε,0,98 350 337
- 85 035327
187 0-¾^ Z~ NH Y 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,17 (s, 3 H) 3,65 (s, 3 H) 4,46 (d, J=5,28 Гц, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,76 (s, 1 H) 5,96 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,20 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,30-7,34 (m, 1 H) 7,38 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,51 (t, J=5,28 Гц, 1 H) 7,78 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,39 (d, J=4,18 Гц, 1 H) E,1,16 349
188 0-%. r~C~^ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,57 (s, 3 H) 4,45 (d, J=5,06 Гц, 2 H) 5,34 (br. s., 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,76 (s, 1 H) 7,24 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,33 (dd, J=7,04, 5,28 Гц, 1 H) 7,39 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,64 (t, J=4,84 Гц, 1 H) 7,77 -7,83(m, 1 H) 8,43 (d, J=4,40 Гц, 1 H) E,0,92 335
189 0-¾¼ Z-NH 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,25 (s, 3 H) 4,67 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,26 (s, 2 H) 5,54 (s, 2 H) 5,99 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,97 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,13 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,32 (ddd, J=6,93, 5,61, 0,88 Гц, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,43 (dd, J=8,14, 1,98 Гц, 1 H) 7,62 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,79 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,30-8,32 (m, 1 H) 8,43 (dd, J=4,95, 0,77 ГЦ, 1 H) E,1,27 346
- 86 035327
190 >—NH О 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,52 (d, J=6,82 Гц, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 5,43 (quin, J=6,82 Гц, 1 H) 5,48-5,60 (m,2H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,18-7,25 (m, 1 H) 7,27-7,39 (m, 3H) 7,44 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,63-7,69 (m, 1 H) 7,76 (d, J=7,26 Гц, 1 H) 7,80-7,88 (m, 1 H) 8,46-8,52 (m, 2 H) E,1,31 346
191 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,23 (d, J=1,10 Гц, 3 H) 4,72 (d, J=5,50 Гц, 2 1-1)5,31 (s, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,73 (d, J=1,10 Гц, 1 H) 7,287,36 (m, 2 H) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 7,99 (t, J=5,50 Гц, 1 H) 8,40-8,44 (m, 1 H) E,1,11 336
192 /3/99¼ G 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,34 (d, J=0,7 Гц, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 4,64 (d, J=5,7 Гц, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,95 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 6 6,08 (d, J=0,7 Гц, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,31 (d, J=3,1 Гц, 1 H), 7,57 (t, J=5,7 ГЦ, 1 H) D,0,7 356
- 87 035327
193 /— NH N—/ О Nr I 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,98 (s, 3 H) 4,62 (d, J=5,28 Гц, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 5,96 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,25 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,31 -7,35 (m, 1 H) 7,38 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,77-7,83 (m, 2 H) 7,89 (t, J=5,39 Гц, 1 H) 8,41 (dd, J=4,84, 0,66 ГЦ, 1 H) E,0,93 336
194 qu^^„2 _ y-NH О 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,52 (d, J=7,04 Гц, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 5,43 (quin, J=7,04 Гц, 1 H) 5,47-5,58 (m, 2 H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,19-7,23 (m, 1 H) 7,28-7,38 (m, 3 H) 7,44 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,66 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 7,76 (d, J=7,26 Гц, 1 H) 7,84 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 H) 8,47-8,51 (m, 2 H). E,1,27 346
195 *S/--NH О 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,52 (d, J=6,82 Гц, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 5,42 (quin, J=6,99 Гц, 1 H) 5,47-5,58 (m,2H) 5,97 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,19-7,23 (m, 1 H) 7,28-7,38 (m, 3H) 7,44 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,66 (td, J=7,65, 1,65 Гц, 1 H) 7,77 (d, J=7,26 Гц, 1 H) 7,84 (td, J=7,59, 1,32 Гц, 1 H) 8,47-8,51 (m, 2 H) E,1,27 346
- 88 035327
367
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,56 (s, 3 Η) 3,90 (s, 3 Η) 4,81 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,27 (s, 2 Η) 5,40 (s, 2 Η) 5,93 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,25 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,40 (dd, J=8,36, 4,84 Гц, 1 Η) 7,52-7,56 (m, 1 Η) 7,98 (dd, J=4,84, 1,10 Гц, 1 Η) 8,41 (t, J=5,50 Гц, 1 Η) 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,55 (d, J=7,0 Гц, 3 Η), 2,58 (s, 3 Η), 5,22 (s, 2 Η), 5,41 -5,49 (m, 1 Η), 5,46 (d, J=6,8 Гц, 2 Η), 5,94 (d, J=3,1 Гц, 1 6 Η), 7,23 (ddd, J=7,5, 4,8, 0,9 Гц, 1 Η), 7,34 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 1 Η), 7,40 (s, 1 Η), 7,47 (d, J=7,5 Гц, 1 Η), 7,69 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 8,47-8,54 (m, 1 Η) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,15 (s, 6 Η) 1,69-1,74 (m, 2 Η) 3,57-3,64 (m, 2 Η) 5,62 (s, 2 Η) 6,22 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,34-7,48 (m, 4 Η) 7,67 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,91 (td, J=7,70, 1,76 Гц, 1 Η) 8,568,59 (m, 1 Η) 8,79 (t, J=4,80 Гц, 1 Η) 12,51 (br. s., 1 Η)
366
327
- 89 035327
199 Ι^Ν^θ/ 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,21 D,0,74 331
νη2 ζ ν V Μ ο (d, J=7,04 Гц, 6 Η) 2,97-3,10 (m, 1 Η) 3,14 - 3,18 (m, ЗН) 3,56 (t, J=4,95 Гц, 2 Η) 4,37 (t, J=5,06 Гц, 2 Η) 4,65 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,37 (s, 2 Η) 5,93 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,18 (s, 1 Η) 6,86 (t, J=5,61 Гц, 1 Η) 7,17 (d, J=3,08 Гц, 1 Η)
200 ΝΗ£ Ν \ 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 0,78 -0,90 (m, 2 Η) 0,941,06 (m, 2 Η) 2,032,17 (m, 1 Η) 3,11 3,18 (m, 3 Η) 3,55 (t, J=5,06 Гц, 2 Η) 4,36 (t, J=5,06 Гц, 2 Η) 4,61 (d, J=5,72 Гц, 2 Η) 5,36 (s, 2 Η) 5,92 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 6,15 (s, 1 Η) 6,84 (t, J=5,72 Гц, 1 Η) 7,17 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) D,0,69 329
201 C ΝΗ^ Ν \/^Ν 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,54 (d, J=7,04 Гц, 3 Η) 3,20 (s, 3 Η) 3,63 (dt, J=5,94, 3,19 Гц, 2 Η) 4,32-4,50 (m,2H) 5,23 (s, 2 Η) 5,42 (t, J=7,04 Гц, 1 Η) 5,92 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 6.68 (d, J=7,04 Гц, 1 Η) 7,18 (d, J=3,08 Гц, 1 Η) 7,34 (ddd, J=7,87, 4,68, 0,66 Гц, 1 Η) 7,84 (dt, J=7,92, 1,76 Гц, 1 Η) 8,42 (dd, J=4,62, 1,54 Гц, 1 Η) 8.68 (d, J=2,20 Гц, 1 Η) D,0,6 313
- 90 035327
202 1H ЯМР (400 МГц, D,0,64 313
& NH2 n \ vX DMSO-de) δ ppm 2,27 (s, 3H) 3,17-3,19 (m, 3 H) 3,61 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,40 (t, J=5,06 Гц, 2 H) 4,70 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 5,92 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,96 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,17 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,27 (d, J=7,92 Гц, 1 H) 7,55 (dd, J=8,03, 1,65 Гц, 1 H) 8,26-8,42 (m, 1 H)
203 0--¼. Z-NH N=\ °γΝ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,54 (s, 3 H) 4,72 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 5,59 (s, 2 H) 5,98 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,30 7,35 (m, 2 H) 7,45 (t, J=4,95 Гц, 1 H) 8,75 (d, J=4,84 Гц, 2 H) D,0,48 338
204 /-NH N=\ °γΝ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,54 (s, 3 H)4,71 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 6,02 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,22 7,30 (m, 1 H) 7,41 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,52 (dd, J=2,42, 1,54 Гц, 1 H) 8,56 (d, J=2,42 Гц, 1 H) E,0,92 338
205 g xg H! 4Y N—0 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,57 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,85 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,56 (s, 2 H) 6,24 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,84-6,90 (m,2H) 7,03 (d, J=8,14 Гц, 1 H) 7,28-7,34 (m, 1 H) 7,40 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 7,49 (br. s., 2 H) 8,22-8,28 (m, 1 H) 12,89 (br. s., 1 H) E,1,31 366
- 91 035327
206 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ ppm 1,21 (d, J=6,6 Гц, 3 Η), 2,65 (s, 3 Η), 3,27 (s, 3 Η), 3,32-3,35 (m, 1 Η), 3,47 (dd, J=9,2, 5,1 Гц, 1 Η), 4,35-4,55 (m, 6 1 Η), 5,25 (s, 2 Η), 5,36 (d, J=4,8 Гц, 2 Η), 5,92 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 6,76 (d, J=7,5 Гц, 1 Η), 7,30 (d, J=3,1 Гц, 1 Η), 7,40 (s, 1 Η) E,1,33 333
207 0¾¼ /~ NH -А> 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,37 (s, 3 Η) 4,97 (d, J=5,06 Гц, 2 Η) 5,81 (s, 2 Η) 6,31 (d, J=2,86 Гц, 1 Η) 7,37 (d, J=7,70 Гц, 1 Η) 7,43 (s, 1 Η) 7,47 -7,52(m, 1 Η) 7,57 (br. s., 1 H) 7,75 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,97 (t, J=7,70 Гц, 1 H) 8,53 (d, J=4,62 Гц, 1 H) 9,50 (br. s., 1 H) 12,88 (br. s., 1 H) E,1,21 352
- 92 035327
208 /-NH cf <r I 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 3,37 (s, 3 H) 4,72 (s, 2 H) 4,82 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 5,96-6,00 (m, 1 H) 7,29-7,37 (m, 2 H) 7,42 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,81 (td, J=8,00, 1.50 Гц, 1 H) 8,12 (t, J=6,16 Гц, 1 H) 8,45- 8.50 (m, 1 H) E,1,15 367
209 c 4V N—0 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,49 (s, 3 1-1)3,71 (s, 6 H) 4,70 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,27 (s, 2 1-1)5,41 (s, 2 H) 5,98 (d, J=2,86 Гц, 1 H) 6,11 (s, 1 H) 6,79 (t, J=5,61 Гц, 1 H) 7,28 (d, J=2,86 Гц, 1 H) E,1,23 398
210 % к 1/ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,19 (d, J=1,10 Гц, ЗН) 3,68 (s, 6 H) 4,77 (d, J=5,72 Гц, 2 H) 5,68 (s, 2 H)6,12 (s, 1 H) 6,28 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,70 (d, J=1,32 Гц, 1 H) 7,45 (br. s., 1 H) 7,59 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 8,12 (t, J=5,50 Гц, 1 H) 12,59- 12,72 (m, 1 H) E,1,27 397
- 93 035327
211 S/-NH 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,17 (d, J=6,60 Гц, 3 Η) 3,23-3,30 (m, 4 Η) 3,43 (dd, J=9,02, 5,06 Гц, 1 Η) 4,36-4,44 (m, 1 Η) 5,27 (br. s., 2 H) 5,36-5,47 (m, 2 H) 5,95 (d, J=2,64 Гц, 1 H) 7,19 (d, J=7,04 Гц, 1 H) 7,33-7,43 (m, 3 H) 7,85 (t, J=7,37 Гц, 1 H) 8,55 (d, J=3,96 Гц, 1 H) E,1,21 313
212 с' ΝΗ2 Ν V 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 1,18 (d, J=6,60 Гц, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,29 (s, 3 H) 3,32-3,35 (m, 1 H) 3,45 (dd, J=9,35, 5,17 Гц, 1 H) 3,61 (t, J=4,73 Гц, 2 H) 4,28-4,39 (m, 2 H) 4,44 (dt, J=12,71, 6,30 Гц, 1 H) 5,32 (br. s., 2 H) 5,93 (br. s., 1 H) 6,24 (d, J=7,70 Гц, 1 H) 7,16 (s, 1 H) E,1,21 280
213 Q Eg ΝΗ£ Ν \ 0 1Κ 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-c/б) δ ppm 2,25 (d, J=1,10 Гц, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,76 (d, J=5,50 Гц, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 5,93 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 6,76 (d, J=1,10 Гц, 1 H) 7,25 (d, J=3,08 Гц, 1 H) 7,39 (dd, J=8,36, 4,62 Гц, 1 H) 7,53 (dd, J=8,36, 1,10 Гц, 1 H) 7,94 (dd, J=4,73, 1,21 Гц, 1 H) 8,36 (t, J=5,61 Гц, 1 H) E,1,29 366
- 94 035327
1Н ЯМР (400 МГц, d, J=1,32 Гц, 3 H
4,73 d, J=5,72 Гц, 2
H) 5,31 (s, 2 H) 5,47 s, 2 H 5,98 d, J=3,08
Гц, 1 H 7,29-7,35 m, 2 H 7,42 d.
J=3,08 Гц, 1 H 7,67 d, J=1,10 Гц, 1 H
7,81 td, J=7,70, 1,76
Гц, 1 H 7,99 t, J=5,61
Гц, 1 H) 8,41 -8,45 m, 1 H 1H ЯМР (400 МГц,
DMSO-c/б δ ppm 2,31 s, 3 H 3,80 s, 3 H
4,77 d, J=5,72 Гц, 2
H 5,34 S, 2 H 5,43 s, 2 H 6,01 d, J=2,86
Гц, 1 H 6,46-6,50 m, 1 H)6,80 t, J=7,26
Гц, 1 H )6,90 t, J=5,83
Гц, 1 H 7,00 d,
J=8,14 Гц, 1 H 7,207,27 (m, 2 H 7,31 d,
J=1,10 Гц, 1 H
Ή ЯМР 400 МГц,
DMSO-c/б δ ppm 2,43 s, 3 Η) 4,85 (d, J=5,72
Гц, 2 Η 5,33 s, 2 Η
5,49 s, 2 Η 5,99 d,
J=3,08 Гц, 1 Η 7,24 d, J=7,70 Гц, 1 Η
7,34 ddd, J=7,54.
4,90, 0,99 Гц, 1 Η
7,43 d, J=3,08 Гц, 1
H)7,80 td, J=7,70,
1,76 Гц, 1 Η 8,03 t,
J=5,61 Гц, 1 Η 8,44 8,47 (m, 1 Η
DMSO-c/б) δ ppm 2,05
Соединения получали в соответствии со способами, описанными в экспериментальной части. *R означает чистый энантиомер с неизвестной конфигурацией, изображенный в R-конфигурации. *R означает чистый энантиомер с неизвестной конфигурацией, изображенный в S-конфигурации.
Аналитические способы.
Характеристики всех соединений были получены с помощью LC-MS в соответствии со следующими способами LC-MS.
Способ A. Использовали колонку Phenomenex Kinetex (XB-C18, 50x4,6 мм, внутренний диаметр 2,6 мкм), поддерживаемую при 35°C. MS-определение: API-ES в режиме положительной ионизации, диапазон масс 100-1200. PDA-определение (λ=190-400 нм). Использовали следующий градиент с вводимым объемом 2 мкл.
- 95 035327
Растворитель А Н2О + 0,1% муравьиная кислота
Растворитель В Ацетонитрил
Время (мин.) %А %В Поток (мл/мин.)
0,0 95 5 3,0
4,2 5 95 3,0
4,9 5 95 3,0
5,0 95 5 3,0
Способ B. Обращенно-фазовую UPLC (сверхпроизводительную жидкостную хроматографию) проводили на колонке C18 с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (BEH) (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетата аммония в Н2О/ацетонитриле 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 мин при удерживании в течение 0,7 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,75 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 B для режима положительной ионизации и 30 B для режима отрицательной ионизации.
Способ C. Анализ выполняли на колонке Waters XTerra C18 (100x4,6 мм, внутренний диаметр частиц 3,5 мкм) при 40°C, со скоростью потока 1,6 мл/мин. Элюирование с градиентом выполняли следующим образом: 100% раствор ацетата аммония (25 мМ) в вода/ацетонитрил 90:10 - смесь ацетонитрил/метанол 50:50 за 7,5 мин; полученная в результате композиция - 100% ацетонитрил за 1,0 мин; 100% ацетонитрил за 1,5 мин; 100% ацетонитрил - 100% раствор ацетата аммония (25 мМ) в вода/ацетонитрил 90:10 (25 мМ) за 3,0 мин. Стандартный объем вводимой пробы составлял 3 мкл. Диапазоны определения устанавливали на 200-400 нм для УФ.
Способ D. Измерения с помощью LC осуществляли с использованием системы Acquity UPLC (Waters), содержащей насос для двухкомпонентных смесей, камеру для образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°C), диодно-матричный детектор (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS-детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,18 с с использованием времени выдержки 0,02 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°C. В качестве газа-распылителя использовали азот. Обращеннофазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x 50 мм; Waters Acquity) с мостиковым гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (BEH) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетата аммония в Н2О/ацетонитриле 95/5; подвижная фаза B: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 95% A и 5% B до 5% A и 95% B за 1,3 мин при удерживании в течение 0,3 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 B для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ E
Прибор Колонка Подвижная фаза Г радиент Пото к Темп ерату ра коло нки Врем я анал иза
Waters: Acquity® UPL- OAD и SQD Waters: HSST3 (1,8 мкм, 2,1*100 мм) А: 10 мМ CH3COONH4 в 95% Н2О + 5% CH3CN В: CH3CN От 100% Адо 5% Аза 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин., до 5% А за 0,5 мин. 0,8 55 3,5
- 96 035327
Способ F
Прибор Колонка Подвижная фаза Градиент Пото к Темп ерату ра коло нки Врем я анал иза
Waters: Alliance®- DAD- ZQ и ELSD 2000 Waters: Xterra MS C18 (3,5 MKM, 4,6*100 A: 25 мМ CH3COONH4B 95% H2O + 5% CH3CN, B: CH3CN, C: CH3OH, D: (40% От 100% Адо 1% А, 49% В и 50% С за 6,5 мин., до 1% А и 99% В за 0,5 мин., до 100% D 1,6 40 11
Alltech mm) CH3CN, и 40% СНЗОН, и 20% H2O с 0,25% СНЗСООН за 1 мин. с поддержанием в течение 1,0 мин. до 100% А за 0,5 мин. и поддержанием в течение 1,5 мин.
Биологическая активность соединений формулы (I).
Описание анализов биологической активности.
Оценка активности TLR7 и TLR8.
Способность соединений активировать TLR7 и TLR8 человека оценивали в анализе репортерного гена с использованием клеток HEK293, временно трансфицированных вектором экспрессии TLR7 или TLR8 и репортерной конструкцией NFkB-Iuc.
Вкратце, клетки HEK293 выращивали в культуральной среде (DMEM, дополненной 10% FCS и 2 мМ глутамина). Для трансфекции клеток в 10-см чашках клетки отслаивали трипсином-EDTA, трансфицировали смесью CMV-TLR7 или плазмиды TLR8 (750 нг), плазмиды NFB-люцифераза (375 нг) и трансфекционного реагента и инкубировали 24 ч при 37°C в увлажненной атмосфере 5% CO2. Трансфицированные клетки затем отделяли трипсином-EDTA, промывали в PBS и ресуспендировали в среде до плотности 1,67х105 клеток/мл. Тридцать микролитров клеток затем распределяли в каждую лунку в 384луночных планшетах, где уже содержалось 10 мкл соединения в 4% DMSO. После 6 ч инкубации при 37°C, 5% СО2, определяли люциферазную активность путем добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) в каждую лунку и считывали показания, полученные на устройстве для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Кривые зависимости доза-эффект были построены на основе измерений, выполненных в четырех повторах. Для каждого соединения определяли значения наиболее низких эффективных концентраций (LEC), определяемых как концентрация, которая вызывает эффект, который по меньшей мере в два раза превышает допустимое отклонение анализа.
Токсичность соединений определяли параллельно с использованием одинаковых серий разведений соединения с 30 мкл на лунку с клетками, трансфицированными только конструкцией CMV-TLR7 (1,67х105 клеток/мл), в 384-луночных планшетах. Жизнеспособность клеток измеряли после 6 ч инкубирования при 37°C, 5% СО2 путем добавления 15 мкл ATP lite (Perkin Elmer) на лунку и считывания показаний устройством для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные указывали как CC50.
Параллельно использовали подобные серии разведений соединения (10 мкл соединения в 4% DMSO) с 30 мкл на лунку клеток, трансфицированных только репортерной конструкцией NFkB-Iuc (1,67х 105 клеток/мл). Через шесть часов после инкубации при 37°C, 5% СО2, определяли люциферазную активность путем добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) в каждую лунку и считывали показания, полученные на устройстве для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные обратного скрининга регистрировали как LEC.
Активация промоторных элементов ISRE.
Способность соединений индуцировать IFN-I также оценивали посредством определения активации интерферон-зависимых регуляторных элементов (ISRE) при использовании сред, кондиционированных РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови). Элемент ISRE последовательности GAAACTGAAACT высокочувствителен к фактору транскрипции STAT1-STAT2-IRF9, активированному
- 97 035327 при связывании IFN-I с его рецептором IFNAR (Clontech, PT3372-5W). Плазмида pISRE-Luc от Clontech (образец 631913) содержит 5 копий данного элемента ISRE, за которыми следует ORF люциферазы светлячка. Получали устойчивую клеточную линию HEK293, стабильно трансфицированную pISRE-Luc (HEK-ISREluc) для выращивания в средах, кондиционированных культурой клеток РВМС.
Вкратце, РВМС получали из лейкоцитарных пленок от по меньшей мере двух доноров с использованием стандартного протокола центрифугирования с фиколлом. Выделенные РВМС ресуспендировали в среде RPMI, дополненной 10% сывороткой АВ человека, и 2х105 клеток/на лунку распределяли в 384луночных планшетах, содержащих соединения (общий объем 70 мкл). После инкубации в течение ночи 10 мкл надосадочной жидкости переносили в 384-луночные планшеты, содержащие 5х103 HEK-ISREluc клеток/лунка в 30 мкл (высеянных за день до этого). После 24 ч инкубации активацию элементов ISRE определяли посредством проведения анализа люциферазной активности с использованием 40 мкл/лунка субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) и определяли с помощью устройства для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Стимулирующую активность каждого соединения в отношении клеток HEK-ISREluc отмечали в виде величины LEC, определенной как концентрация соединения, используемого в отношении РВМС, которая обуславливает люциферазную активность, превышающую по меньшей мере в два раза допустимое отклонение анализа. LEC в свою очередь указывает степень активации ISRE при переносе определенного количества культуральной среды РВМС. Рекомбинантный интерферон а-2а (Roferon-A) использовали в качестве стандартного контрольного соединения.
Таблица 2. Активность соединений формулы (I). Все соединения показали отсутствие активности (LEC >25 мкМ) в анализе обратного скрининга на HEK293 NF-kB, описанном выше
№ Структура LEC TLR7 (мкМ) LEC TLR8 (мкМ ) LEC РВМС (мкМ)
1 0,20 >25 0,20
2 и 0,50 >25 0,60
3 /~~N 2,6 >25 1,2
4 улт- 0,60 13,5 0,4
5 0,30 >25 0,2
- 98 035327
6 1,3 >25 0,7
7 0,61 >25 0,8
8 -τ>· 0,49 1,7 0,15
9 А 0,53 2,1 0,22
10 o/j. 0,15 >25 0,06
11 1,5 3,5 0,56
- 99 035327
12 0,14 0,7 0,05
13 у—Ν 0,80 >25 0,89
14 0,52 6,57 0,01
15 QJjy. 5,84 >25 0,1
16 0,89 >25 0,6
17 0,07 12,5 0,01
- 100 035327
18 0,07 >25 0,01
19 YU у—N 2,5 7,06 0,62
20 Χςχ. 0,14 1,3 0,02
21 YY- 0,009 7,4 0,0007
22 QyY 0,48 9,2 0,02
23 Yl· 0,83 >25 0,27
24 YY- 0,02 6,47 0,0007
25 x> \—0 0,01 2,84 0,001
26 o-Y г 0,03 1,95 0,002
27 γγ 0,15 0,85 0,17
- 101 035327
28 h 0,11 1,1 0,03
29 O-G 0,15 >25 0,04
30 // 0,16 0,67 0,05
31 QAy. )-·ιΐΝ 0,22 >25 0,16
32 CL··1/. 4 0,91 >25 0,52
33 у/ 0,03 >25 0,04
34 0,91 >25 0,54
35 1,49 >25 0,70
36 OU^y 1,06 >25 0,59
37 O/y. 0,005 >25 0,007
- 102 035327
38 0,54 >25 0,63
39 2¾¾ 0,17 >25 0,009
40 \—0 0,12 24,61 0,004
41 0,09 >25 0,11
42 0,28 >25 0,16
43 0,11 >25 0,17
44 tX-^μ 1,51 >25 2,45
45 αηζμ г( ХУ 19,9 >25 0,74
46 0,83 >25 0,17
47 ΟΟ^μ 17,5 >25 1,79
- 103 035327
48 0,05 >25 0,03
49 N=f I \ 22,43 >25 2,34
50 1,01 >25 0,13
51 5,14 >25 0,59
52 0,12 >25 0,09
53 0,38 2,78 0,07
54 1,68 >25 0,90
55 O^Zb 0,08 0,81 0,06
56 0,99 17,5 0,07
57 V 0,33 >25 0,28
- 104 035327
58 °у. 0,24 >25 0,90
59 0,37 >25 0,22
60 0,39 >25 0,33
61 ouj. 1,01 >25 1,95
62 o^. 0,06 0,993 4 0,06
63 0,67 >25 0,18
64 Οβρ. 1,36 >25 0,26
65 8 7 0,1687 >25 0,08
66 crfb- 2,57 3,96 0,91
67 ryU- f y—H 0,056 6,71 0,04
- 105 035327
68 0,19 >25 0,04
69 у—N 0,004 0,71 0,002
70 у-* 1,53 >25 0,75
71 0,32 4,68 0,24
72 0,13 >25 0,04
73 Ο/μ 0,28 >25 0,13
74 0,10 >25 0,04
75 'OAfy. 0,04 >25 0,04
76 —0 0,01 4,09 0,007
77 z 0,008 2,62 0,002
- 106 035327
- 107 035327
88 Оф \—0 0,01 2,46 0,0006
89 ajy, N=f V 0,04 >25 0,006
90 XOJ. и 0,03 >25 0,01
91 офу. \—0 0,05 2,17 0,02
92 0,10 4,46 0,02
- 108 035327
93 F N. ^N. 7 YY> γ4 0,26 >25 0,12
94 χ o' 0,01 >25 0,01
95 χ C) 0,01 3,26 0,007
96 F N. .N. J Tn чА/ ^~O 0,05 >25 0,04
97 X X°y~NH <0,01 0,23 0,001
- 109 035327
98 ρΧ <0,01 0,22 0,001
99 /° /Г\ \ '“ОН <0,01 0,1 <0,001
100 <0,01 0,04 <0,001
101 Μη <0,01 0,08 <0,001
102 9¼. /° Νϊ ζ-οη <0,01 0,14 <0,001
103 yp /—ΝΗ to 0,032 >25 0,018
104 /0)¼ Ο 11,960 >25 1,980
105 X ΝΗ2 Ν \ ΖΝ—. 0,827 >25 0,194
106 9-¾¼ /°,/-N4 0,008 0,59 0,005
107 Ζ-ΝΗ 2,030 >25 2,130
- 110 035327
108 Z-NH N=\ 0,126 >25 0,070
109 К f*NH 0,005 7,17 0,003
110 д Cs NH2 N V N XO 0,002 >25 0,001
111 /-NH 0,637 >25 0,293
112 O-%H2 z—NH N=< / \ 0,741 >25 0,209
113 /-NH /°~/ 1,320 >25 0,807
114 0¼... 0,186 2,27 0,133
115 AYl·-. /° o__/~NH 0,241 7,93 0,079
116 0,049 >25 0,022
117 /—NH /-7 2,950 >22,7 1,430
- 111 035327
118 0-¾¼ /— NH Η 1,650 >25 3,010
119 0¼¾¼ /—NH 1,810 >25 2,180
120 6-¾¼ /0-V~NH 3,220 >25 2,160
121 W /° у—NH 0,172 >25 0,046
122 ^¼^¾¼ ? 0,050 >25 0,030
123 ρΛ- Cs nh2 z n V N 0 0,026 >25 0,002
124 Cr \ νί nh2 n 0,003 >22 0,001
125 F Z—NH N=< / \ 0,086 >25 0,009
126 0-¼ /— NH 0,054 >25 0,008
127 0%¾¼ /-NH N=< О 0,337 >25 0,019
- 112 035327
128 γ' νη2 Ν 0,342 >25 0,062
129 Υ ΝΗί Ν V 0,670 >25 0,122
130 γγ F“U°f Υ~ΝΗ 1,940 >25 0,804
131 γ 0,004 24,6 0,001
132 χγ ζ—ΝΗ /О-Ж 5,99 >25 0,879
133 ΟυΟ>, Γ° 0,07 >25 0,023
134 ^^Λ-ΝΗ 1,20 >25 0,104
135 Υγ- Ζ—ΝΗ /θ'7 12,5 >25 4,050
136 Ζ-ΝΗ Ν=\ 3,04 >25 0,559
137 OXy, 4' 13,8 >25 2,030
- 113 035327
- 114 035327
148 Шфн, f y-NH 0,16 3,93 0,056
149 фр V nh2 0,02 >25 0,006
150 \ 0 \-_z V nh2 0,25 >25 0,054
151 c nh£ N V км 12,8 >25 2,580
152 c NH2 N V KM 0,73 >25 0,142
153 /—NH N=\ 0,05 >25 0,002
154 οφ-μ, /—NH J 0,08 >25 0,017
155 ζΚφμ. /—NH 6 0,90 >25 0,415
156 ОЛь Cl /-NH N=< ? 0,05 >25 0,040
157 <ГУНг Офг ц 0,03 >25 0,003
- 115 035327
158 0,05 >25 0,020
159 Ζ—NH A 0,05 >25 0,019
160 z—NH /0-Z 8,07 >25 1,810
161 __/-NH 0,02 >25 0,009
162 F> /—NH Ύ/ 0,32 >25 0,128
163 )=/ ^NH cf___Si 1 <0,01 0,75 0,001
164 гП )=/ ^NH o' 0 J \__/ / 0,04 15,93 0,025
165 4,94 >25 0,957
166 Z—NH /-7 4,88 NA NA
167 G^q/ NH2 0,09 >25 0,008
- 116 035327
168 βΖ NH2 0,09 >25 0,011
169 Nd-o/ NH2 VAo 0,04 >25 0,011
170 Q 0,01 >25 0,002
171 0,02 >25 ΝΑ
172 N=( ? 1,40 >25 0,017
173 CbQy, Z~NH N=( Y 0,53 >25 0,066
174 0иЪ.Н2 / ^Z-NH Ϋ 6,13 >25 2,200
175 Ζ-ΝΗ Ν=( ? 0,02 >25 0,009
176 Q 0,04 >25 0,009
177 tX-q^, ΝΗ °γΝ 8,67 >25 3,930
- 117 035327
178 Хм/ /' 0,15 >25 0,014
179 Ά ΝΗί Ν V Ν 0,02 >25 0,003
180 νη£ ν V Ν 0,01 >25 0,004
181 b-Qy* /— ΝΗ 0,06 20,2 0,015
182 λα CrVH2 \j%/y \=ΝΖ --ΝΗ q 0,05 >25 0,018
183 5¾... 0,59 >25 0,009
184 CL·/., /' 0,49 >25 0,131
185 /¾% /—NH N=( ? 0,07 >25 0,018
186 /—NH у 0,14 >25 0,035
187 О/Уи y-NH2 /==N /—NH / 4,78 >25 0,520
- 118 035327
188 ! NH ДД 7,62 >25 0,047
189 ΟΥ. α' 0,40 >25 0,074
190 ΟΧ Χ-ΝΗ Ο 0,26 >25 0,038
191 CM сХ 0,06 >24 0,006
192 Ζ~ΝΗ I 0,07 >25 0,030
193 0Χ%Χ /-ΝΗ Ν—/ Ο ϊ 11,3 >25 0,447
194 ΟΥ-· ο 2,38 >25 0,507
195 αχ *S)~NH Ο 0,16 >25 0,024
196 ο 0 ΝΗ2 Ν \ N ΊΥ Ν—0 0,01 12,6 0,002
197 Λ Β-Β νη2 ν \ Ν^ 0,39 >25 0,040
- 119 035327
198 ОАь NH 8,76 >25 0,617
199 & NH2 V x о 0,60 23,5 0,032
200 0,17 11,4 0,035
201 А NH2 7,30 >25 0,978
202 у NH£ N V N;^ vX 1,61 >25 0,580
203 /— NH N=\ °yN 1,04 >25 0,138
204 y—NH N=< Y 1,78 >25 0,188
205 w Sy NH2 X N V N 4 Y N—0 <0,01 7,7 0,001
206 A N 0,74 15 0,129
207 0Yb.H2 yT-NH 0,06 23 0,009
- 120 035327
208 т I 5,14 >25 0,402
209 ·\ν 0,04 >25 0,008
210 к 0,02 >25 0,003
211 ¢4¾¼ S/—NH /О_Х 6,94 22 0,470
212 NH2 N \ 7,60 >25 2,090
213 lf' Yr <0,01 >25 0,001
214 ¢1¾¼ Z-NH N=\ 1,16 >25 0,151
215 w -a Ί- <0,01 >25 0,001
216 ¢1¾¼ Z~NH -V 1,24 >25 0,091
- 121 -

Claims (8)

1. Соединение формулы (I)
и его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой Н, фтор или метил;
R2 представляет собой Н, галоген или С1-3алкил;
R3 представляет собой СьбЗлкил, необязательно замещенный арилом, который необязательно дополнительно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из арилокси, галогена, арила, С1-балкила, нитрила или С1-балкокси; или
R3 представляет собой С1-балкил, необязательно замещенный С2-балкенилом, С3-7циклоалкилом или С3-7гетероциклоалкилом; или
R3 представляет собой С1-балкил, необязательно замещенный С1-балкокси, который необязательно дополнительно замещен арилом;
R4 представляет собой С1-8алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С1-балкокси, С1-балкила, С3.7циклоалкила, С2-балкенила, арила, который необязательно дополнительно замещен С1-балкилом, и С3-7циклоалкила, который необязательно дополнительно замещен С1-балкилом;
при условии, что 2-амино-4-(Ы-бутиламино)-5-(альфаметилбензил)пирроло[3,2-0]пиримидин исключен, причем арил означает ароматическую кольцевую структуру, содержащую 5, б или 7 кольцевых атомов, необязательно содержащую один или два гетероатома, выбранных из N, О и S.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 представляет собой метильную группу, замещенную необязательно замещенным арилом.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 и R4 представляют собой С1-3алкил, замещенный необязательно замещенным арилом.
4. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой фтор и R2 представляет собой водород.
5. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толлподобных рецепторов TLR7 и/или толл-подобных рецепторов TLR8, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
6. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в качестве лекарственного препарата для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов TLR7 и/или толл-подобных рецепторов TLR8.
7. Применение фармацевтической композиции по п.5 в качестве лекарственного препарата для лечения нарушения, в которое вовлечена модуляция толл-подобных рецепторов TLR7 и/или толлподобных рецепторов TLR8.
8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
- 122 035327
iXC>N ΑΧ- /^7 Η σχΜ- / 7 Η Oz^Q-n ΚΛΝΗ> Ζ^Ν Η XX- .__/ 'Ν S'-7 н ΗΝ pH -¼¼. Ηορ^ΝΧ Ζ^Ν Η ΗΟ γ-ΝΗ -0-¾... / ‘Ν / ' Η ΥΓΧ. .__/ 'Ν η CLn^n HpJXNH2 Ρ5-· ζζ ΗΝ ? -ρΜΝΗ2 ΗΝ θ-ζ, pH XCx ΗΟ^Χ ΝΗζ ΗΝ Мэн °ζ.% HhJ ZnQ~n η°—yX NH2
- 123 035327
°ρ,χ. Η°^ ..ΝΗ Ν JHN Ζ^ η Ρχ /~~Ν 7 Η W- ΗΟ^ Η θΡχ. ΗΝ ^^~ΟΗ θχρ. ηο-^.νΧν ηΧΝΗ2 bb-bj, _ / Ν Ζ^ Η ρρ. / 7 Η ___Ζ~~Ν Η Cl% η CXQi >νΑνη* /‘Ν π Η 0 ι/. Η ρρ.. А-7 η θ-ρ, μ /~~Ν Ν=< Η °Ζ θΡ-.. ,Ν=Μη —NM Vyu __ Μ~Ν Ζ^7 Η Ζ^7 Η CCrSfN Μ'· /^7 Η ^/Ν^Ζν V” ΝΗ· /^7 Η /^7 Η
- 124 035327
^XNH2 /—7 H ¢-2.5, /N H __ Z^N H ^XNH2 / 7 H V-2.5, _ Z~~N S'7 H °-2.5, m ^^N /N=\ H 4/s ОаОл J-x™· /=< H ^-2.5, .__/ N H ω2?, _ X~N S'7 H CUCh J- ' /^7 H <2.5, /--/ H NH; H oO >Λνη> /^7 H S^ H 9-2/--. _ H ¢-2.5, _ / N H fx2j. °-2.5, _ S~N /—7 H CVnO^n >ΛΝΗ2 / 'N /— H 9-2.5, _Z*N /^-7 H ^2.5-. H «, HN HN рь% / hXnH2 f-OH
- 125 035327
- 126 035327
J / N У^ Η НУ. y~N Η НУ- ΗΝ 'ΗΟρ^ΝΗ УУ ΗΝ ^Ун УН™. ΗΝ ΗΗ^ΟΗ /s НН- У~й \ \=κΑνΗ2 сГ НУ Η φΝ Уу4 /—у Η УН' Ук м Ζ^Ν ,Ν=Λ Η ΟχΗ Η°~φ^ΝΗ· НН· м Η~Ν ,Ν=< Η °ν^ yiK Ο Ζ°-^Β ΝΗ ί^=\ УУ. .Η ,Ν=< Η ο J /О^й cvy ΧΝΗ^ Η ОУУ J >Ун />у УА-. Ух.
- 127 035327
—Г z°^ Ο zv >nAnh* /О^й Z-. K, Z~~N ,N=< H V V 1 )+¾.. № QLQ-n Ϊ W~“H· N=f~H 0¾ +¾. z-X/Ύ H F-V n-Z'-'N N ,N=f H 0¾ >n>~nh2 ,N=\ H °v^ 1¾% /О^й ZNZ. гЛ ,__Z~~N F F/--- H ν=Λη °\Z ^¾¾. n .__/ N H °Z«y7„, _/ N /—y H ¢+¾¼ /О^й
- 128 035327
м Ζ~~Ν Ν=\ Η Vs +χ„. ΗΝ \ Οχ-, ζ-Χ- Γ \ Η До ΗΝ (° ζλχ. Ζ-Χ· / \ Η он °Х.„, μ Ζ~Ν Ν=Υ Η V ακ Μ / Ν ,ΝΧ η c\J >Х ,N=f н °д F ζΧ,Ο-Ν „ χγ ,Ν=ί Η °Α X, .__/ Ν /^7 Η αχ /^7 Η XX- _/ Ν Η η - JVYV Η2ν4№< ΝΗ jCXy Η2ν4νΚ ΝΗ Ζ χ; - °φ
- 129 035327
>An ,N=f н оу Z~~N rt H <0.N αχ» I, хЛ· ,n=Ch °A оу Cl Ух-. J- ,N=< H oy „XX XN °A ζΟΧί U ρ-7 h уЛх /—' H 0 FA 'N4n>N h >/~nh2 / 'N /H 0 ΓΛ XX- rs Z~~N /° H :U »4Qy 1 J >κλΝΗ; ,N<fl °A X:1·- ,N=( H oy ОСЦг ,1 Xr· ,N=4h °A Χ/νχ. Y· °A H,Xl,«rJNni m / N ,N=< H °\4 ZJx. m / N ,N=< H °yN ZJx 7 N /=1 H SyN
- 130 035327
А·/.. Ан ΟΥ Q XX γΛΜί Ν< Η ο J ^Υ \ / Ν Γ=\ Η °yN Μ Υ ,Ν=\ Η ΟΥ Ύ' Νγ Η οΥ Γ Ν X X Ν ? ΥΥ ,ν=λ η °γ Υγ μ Ζ~~Ν ,Ν=< Η ΟΥ π ΌΥ JY ,νΥη οΥ Q ρ=\ Uy-Ji Υ 1 ,Ν=\ Η °γ π / Ν ΡΎ Η ν Υ ζγ. μ / Ν ,Ν==< Η °γ Υ μ / Ν ,Νγ Η °Υ Υ μ / Ν ,Ν=< Η —nJ ζνχ Υν /=< Η -ν^Ν Υ-. ζΝΥη Υ ΥΥ ._/~Ν /γ Η γΝ Ζγ a / Ν /°Υ Η -Ύν 4Υχ. μ / Ν ,Νγ Η °Υ
- 131 035327
А-· Η Ν. > N 1 CcQ-ΐ /V Η νΝ ^-¾% ΗΝ N Ύ η Α-ν /А Η VN ΗΟ^ .Ζ’··· Ν=ί Η ο b ,N=f H °v χ>~ /=< Η V /> /=< Η m /~~N ,N=< H ΟγΝ ,l\k CnAn9>n Ζ ΓΝΒ· ,Ν=< Η °yN Μ / N Ν=ί Η °γ>Ν VA. jX /° Η ζνχ s Ζ-Χ· /V Η —VN A W Λν Αν^ν^ν ΟγΝ 0) 1 1 >Ν ΝΗ2 Μ Ζ~~Ν ,Ν=( Η °yN 1 Αν ΝΗ2 μ /~~Ν /Ν=\ Η у ΑΑ /ОЭ-Й >Α! ССОу А /Л н у θΥχ. .. / N Ν=< Η -Vo N=f Η у ΡΎ н Α-ν
или их фармацевтически приемлемых солей.
EA201590663A 2012-10-10 2013-10-09 Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний EA035327B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12187994 2012-10-10
PCT/EP2013/070990 WO2014056953A1 (en) 2012-10-10 2013-10-09 Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590663A1 EA201590663A1 (ru) 2015-07-30
EA035327B1 true EA035327B1 (ru) 2020-05-28

Family

ID=47073301

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202090662A EA202090662A3 (ru) 2012-10-10 2013-10-09 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
EA201590663A EA035327B1 (ru) 2012-10-10 2013-10-09 Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202090662A EA202090662A3 (ru) 2012-10-10 2013-10-09 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Country Status (32)

Country Link
US (3) US9499549B2 (ru)
EP (1) EP2906563B1 (ru)
JP (1) JP6293765B2 (ru)
KR (2) KR102280595B1 (ru)
CN (1) CN104837840B (ru)
AU (1) AU2013328732B2 (ru)
BR (1) BR112015007586B1 (ru)
CA (1) CA2884478C (ru)
CL (1) CL2015000898A1 (ru)
CY (1) CY1120885T1 (ru)
DK (1) DK2906563T3 (ru)
EA (2) EA202090662A3 (ru)
ES (1) ES2670513T3 (ru)
HK (1) HK1209412A1 (ru)
HR (1) HRP20180771T1 (ru)
HU (1) HUE037064T2 (ru)
IL (1) IL237761B (ru)
LT (1) LT2906563T (ru)
MX (1) MX365114B (ru)
MY (1) MY179392A (ru)
NO (1) NO2906563T3 (ru)
NZ (1) NZ705589A (ru)
PH (1) PH12015500758B1 (ru)
PL (1) PL2906563T3 (ru)
PT (1) PT2906563T (ru)
RS (1) RS57225B1 (ru)
SG (1) SG11201502622VA (ru)
SI (1) SI2906563T1 (ru)
TR (1) TR201807076T4 (ru)
UA (1) UA115677C2 (ru)
WO (1) WO2014056953A1 (ru)
ZA (1) ZA201502383B (ru)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2694484B1 (en) 2011-04-08 2018-07-18 Janssen Sciences Ireland UC Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
SI2776439T1 (sl) 2011-11-09 2018-11-30 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati purina za zdravljenje virusnih okužb
US10280180B2 (en) 2012-07-13 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
RS57225B1 (sr) * 2012-10-10 2018-07-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati pirolo[3,2-d]pirimidina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti
CA2886635C (en) 2012-11-16 2021-01-05 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
US9598378B2 (en) 2013-02-21 2017-03-21 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
SG11201508078XA (en) 2013-03-29 2015-11-27 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
BR112015028890B1 (pt) 2013-05-24 2022-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de piridona, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
CA2913028C (en) * 2013-06-27 2022-03-08 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
US9556199B2 (en) 2013-07-30 2017-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
ES2908150T3 (es) * 2014-05-01 2022-04-27 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor de tipo Toll 7
CN106232603B (zh) * 2014-05-01 2019-07-05 诺华股份有限公司 作为toll-样受体7激动剂的化合物和组合物
DK3190113T3 (da) 2014-08-15 2021-06-07 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Pyrrolopyrimidinforbindelser anvendt som tlr7-agonist
CN107207465B (zh) 2014-09-22 2021-09-10 财团法人卫生研究院 杂环化合物及其用途
CN105732635A (zh) * 2014-12-29 2016-07-06 南京明德新药研发股份有限公司 一类Toll样受体7激动剂
ES2656225T3 (es) 2015-03-04 2018-02-26 Gilead Sciences, Inc. Receptor de tipo toll que modula compuestos de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina
WO2017004133A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
JP2018525412A (ja) 2015-08-26 2018-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 重水素化トール様受容体調節因子
CA2997955A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
US10239935B2 (en) 2015-12-15 2019-03-26 Gilead Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies
CN107043380A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途
CN107043379A (zh) 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途
CN107043378A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
CN107043377A (zh) * 2016-02-05 2017-08-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
KR102202984B1 (ko) 2016-05-27 2021-01-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ns5a, ns5b 또는 ns3 억제제를 사용하여 b형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법
SG11201811448RA (en) 2016-07-01 2019-01-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
MX2019002797A (es) 2016-09-09 2019-05-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de los receptores endosomales tipo peaje.
CN109790154B (zh) 2016-09-29 2023-06-23 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的嘧啶前药
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
CN106727768A (zh) * 2017-02-06 2017-05-31 灞卞嘲 一种治疗子宫内膜炎的药物组合物
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
AR112412A1 (es) * 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
CN111051305A (zh) 2017-08-22 2020-04-21 吉利德科学公司 治疗性杂环化合物
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
JP2021506827A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 肝炎の治療用の抗体コンストラクト−薬物コンジュゲート
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
KR102492115B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
IL300572A (en) 2018-02-13 2023-04-01 Gilead Sciences Inc PD–1/PD–L1 inhibitors
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
EP3752496B1 (en) 2018-02-16 2023-07-05 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
AU2019247905B2 (en) 2018-04-06 2023-10-05 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
EP4257600A3 (en) 2018-07-03 2024-01-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
US11098027B2 (en) 2018-07-06 2021-08-24 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN112384283B (zh) 2018-07-06 2023-08-15 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
WO2020018459A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
SG11202101980VA (en) 2018-09-12 2021-03-30 Silverback Therapeutics Inc Methods and composition for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CA3141085A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Brenda Stevens Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof
JP7295283B2 (ja) 2019-06-25 2023-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｌｔ３ｌ－ｆｃ融合タンパク質及び使用方法
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
JP7454645B2 (ja) 2019-07-16 2024-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖワクチン並びにその作製方法及び使用方法
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CR20220129A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
CN114555123B (zh) 2019-10-18 2024-04-02 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
WO2021087064A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
WO2021130638A1 (en) 2019-12-24 2021-07-01 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
JP2023512207A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
KR20220132594A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
JP2023512204A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
US20230118688A1 (en) 2020-01-27 2023-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
US20230348468A1 (en) 2020-01-27 2023-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
US20230127326A1 (en) 2020-01-27 2023-04-27 Bristol-Myers Squibb Company C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
WO2021154663A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
EP4097105A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
WO2021154669A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
US11692038B2 (en) 2020-02-14 2023-07-04 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8)
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021222522A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 inhibiting 2,4-dioxopyrimidine compounds
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
KR20230027275A (ko) 2020-06-25 2023-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 치료용 캡시드 저해제
KR20230047361A (ko) 2020-07-01 2023-04-07 아르스 파마슈티컬스 인크. 항-asgr1 항체 접합체 및 이의 용도
CR20230071A (es) 2020-08-07 2023-04-11 Gilead Sciences Inc Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonamida y su uso farmacéutico
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
KR20230107288A (ko) 2020-11-11 2023-07-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 gp120 CD4 결합 부위-지향 항체를 이용한 요법에 감수성인 HIV 환자를 식별하는 방법
EP4319820A1 (en) 2021-04-10 2024-02-14 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN117203238A (zh) 2021-04-23 2023-12-08 普方生物制药美国公司 Cd70结合剂、其偶联物及其使用方法
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CR20230585A (es) 2021-06-23 2024-02-19 Gilead Sciences Inc Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa.
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
US20230183216A1 (en) 2021-10-28 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
US11919869B2 (en) 2021-10-29 2024-03-05 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
US20230203071A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202342447A (zh) 2021-12-03 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
US11787825B2 (en) 2021-12-03 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for HIV virus infection
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
US20230373950A1 (en) 2022-03-17 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1970373A1 (en) * 2005-12-02 2008-09-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic heterocyclic compound
WO2009067081A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for the treatment of asthma, copd, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, cancer, hepatitis b, hepatitis c, hiv, hpv, bacterial infections and dermatosis
EP2133353A1 (en) * 2007-03-20 2009-12-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2610889B2 (ja) 1987-09-03 1997-05-14 日本臓器製薬株式会社 新規架橋アデニン誘導体
WO1993002122A1 (en) 1991-07-25 1993-02-04 Hoechst Celanese Corporation Copolyesters for high modulus fibers
ATE283855T1 (de) 1996-07-03 2004-12-15 Sumitomo Pharma Neue purinderivate
WO1998008847A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
WO1998014448A1 (fr) 1996-10-04 1998-04-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrazolopyridylpyridazinone et procede de preparation des ces derniers
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
KR100613634B1 (ko) 1997-11-28 2006-08-18 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 복소환 화합물
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
DE69909756D1 (de) 1998-02-17 2003-08-28 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP4315300B2 (ja) 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JP4342007B2 (ja) 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
EP1110951B1 (en) 1998-08-27 2004-05-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyrimidine derivatives
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
CA2323008C (en) 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
AU2002364211A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
EP1552842A1 (en) 2002-06-07 2005-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
WO2004029054A1 (ja) 2002-09-27 2004-04-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 新規アデニン化合物及びその用途
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
WO2005007672A2 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
GEP20084545B (en) 2003-09-05 2008-11-25 Anadys Pharmaceuticals Inc Introducing tlr7 ligands and prodrugs thereof for the treatment of hepatitis c viral infection
JPWO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2008-02-14 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソアデニン化合物
TWI414525B (zh) 2004-03-26 2013-11-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
JP5031564B2 (ja) 2004-08-10 2012-09-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体
AU2005304040B2 (en) 2004-11-09 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoquinazolines compounds
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
KR20080006004A (ko) 2005-05-04 2008-01-15 화이자 리미티드 암 및 ｃ형 간염과 같은 바이러스 감염의 치료를 위한톨-유사 수용체 조절제인 2-아미도-6-아미노-8-옥소퓨린유도체
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
EP1924564B1 (en) 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
JPWO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
US20070099941A1 (en) 2005-11-02 2007-05-03 Cytovia, Inc. N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
ATE532784T1 (de) 2006-02-17 2011-11-15 Pfizer Ltd 3-deazapurinderivate als tlr7-modulatoren
US8673929B2 (en) 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
RU2470936C2 (ru) 2006-12-07 2012-12-27 Дженентек, Инк. Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
CN103224506A (zh) 2006-12-20 2013-07-31 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 抗病毒的吲哚
JP5425642B2 (ja) 2007-02-07 2014-02-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 合成ｔｌｒアゴニストの結合体およびそのための使用
JP2008222557A (ja) 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
US8067413B2 (en) 2007-03-19 2011-11-29 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (TLR7 ) modulators
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
CA2687821C (en) 2007-05-22 2015-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone chymase inhibitors
NZ582090A (en) 2007-06-29 2012-05-25 Gilead Sciences Inc Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
MX2010001650A (es) 2007-08-10 2010-08-02 Glaxosmithkline Llc Entidades quimicas biciclicas que contienen nitrogeno para el tratamiento de infecciones virales.
AU2008296545B2 (en) 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2009030998A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
BRPI0821836A2 (pt) 2007-12-24 2015-06-16 Tibotec Pharm Ltd Indóis macrocíclicos como inibidores do vírus da hepatite c
AU2009210655B2 (en) 2008-02-07 2013-08-15 Telormedix Sa Treatment of bladder diseases with a TLR7 activator
WO2009134624A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
AU2010250923A1 (en) 2009-05-21 2011-11-17 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
WO2011049988A2 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Indazoles to treat flaviviridae virus infection
US8962652B2 (en) 2009-10-22 2015-02-24 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
EP2694484B1 (en) 2011-04-08 2018-07-18 Janssen Sciences Ireland UC Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
MX347966B (es) 2011-05-18 2017-05-18 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de quinazolina para el tratamiento de infecciones viricas y otras enfermedades.
SI2776439T1 (sl) 2011-11-09 2018-11-30 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati purina za zdravljenje virusnih okužb
EP2812331B1 (en) 2012-02-08 2019-01-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
HUE054031T2 (hu) 2012-04-24 2021-08-30 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
US10280180B2 (en) 2012-07-13 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
MX369417B (es) 2012-08-10 2019-11-07 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de alquilpirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades.
EP2712866A1 (en) 2012-10-01 2014-04-02 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
SG11201502589YA (en) 2012-10-05 2015-04-29 Janssen Sciences Ireland Uc Acylaminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
RS57225B1 (sr) * 2012-10-10 2018-07-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati pirolo[3,2-d]pirimidina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti
CA2886635C (en) 2012-11-16 2021-01-05 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
US9598378B2 (en) 2013-02-21 2017-03-21 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
SG11201508078XA (en) 2013-03-29 2015-11-27 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
US9556199B2 (en) 2013-07-30 2017-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
EP3166938A4 (en) 2014-07-11 2018-01-17 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1970373A1 (en) * 2005-12-02 2008-09-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic heterocyclic compound
EP2133353A1 (en) * 2007-03-20 2009-12-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine compound
WO2009067081A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for the treatment of asthma, copd, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, cancer, hepatitis b, hepatitis c, hiv, hpv, bacterial infections and dermatosis

Also Published As

Publication number Publication date
EA202090662A2 (ru) 2020-06-30
CY1120885T1 (el) 2019-12-11
RS57225B1 (sr) 2018-07-31
MX365114B (es) 2019-05-23
TR201807076T4 (tr) 2018-06-21
EA202090662A3 (ru) 2020-08-31
HRP20180771T1 (hr) 2018-06-15
NZ705589A (en) 2019-05-31
US11220504B2 (en) 2022-01-11
SG11201502622VA (en) 2015-05-28
BR112015007586A2 (pt) 2017-07-04
IL237761B (en) 2018-12-31
CL2015000898A1 (es) 2015-08-28
CN104837840A (zh) 2015-08-12
BR112015007586B1 (pt) 2021-02-09
US20190330217A1 (en) 2019-10-31
AU2013328732B2 (en) 2017-08-31
EA201590663A1 (ru) 2015-07-30
MX2015004517A (es) 2015-07-14
CN104837840B (zh) 2017-08-08
KR20210019593A (ko) 2021-02-22
CA2884478C (en) 2021-02-16
AU2013328732A1 (en) 2015-03-19
NO2906563T3 (ru) 2018-07-28
US20170044169A1 (en) 2017-02-16
SI2906563T1 (en) 2018-06-29
MY179392A (en) 2020-11-05
KR20150064053A (ko) 2015-06-10
JP6293765B2 (ja) 2018-03-14
ZA201502383B (en) 2021-05-26
HK1209412A1 (en) 2016-04-01
JP2015533135A (ja) 2015-11-19
PL2906563T3 (pl) 2018-10-31
KR102217111B1 (ko) 2021-02-18
ES2670513T3 (es) 2018-05-30
US20150239892A1 (en) 2015-08-27
PT2906563T (pt) 2018-05-23
KR102280595B1 (ko) 2021-07-22
EP2906563A1 (en) 2015-08-19
WO2014056953A1 (en) 2014-04-17
UA115677C2 (uk) 2017-12-11
EP2906563B1 (en) 2018-02-28
CA2884478A1 (en) 2014-04-17
PH12015500758A1 (en) 2015-06-08
HUE037064T2 (hu) 2018-08-28
US9499549B2 (en) 2016-11-22
US10259814B2 (en) 2019-04-16
DK2906563T3 (en) 2018-06-06
LT2906563T (lt) 2018-06-11
PH12015500758B1 (en) 2015-06-08
AU2013328732A8 (en) 2015-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA035327B1 (ru) Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний
AU2018236703B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
DK2812331T3 (en) PIPERIDINOPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
CA2913028C (en) Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
AU2012258220A1 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
AU2013326579A1 (en) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections.
CA2912338A1 (en) Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
EA040263B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ В ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, В КОТОРЫЕ ВОВЛЕЧЕНА МОДУЛЯЦИЯ ТОЛЛ-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ TLR7 И/ИЛИ TLR8, И ДЛЯ ИНДУЦИРОВАНИЯ ИНТЕРФЕРОНА