KR102280595B1 - 바이러스 감염 및 다른 질환 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체, 그 제조방법, 그 약제학적 조성물 및 질병 치료 및/또는 요법에서의 사용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체, 그 제조방법, 그 약제학적 조성물 및 질병 치료 및/요법에서의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 톨-유사 수용체(TLRs)의 조절 또는 작용이 관여하는 바이러스 감염, 면역 또는 염증 질환의 치료에서의 피롤로-피리미딘 유도체의 사용, 특히 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체의 사용에 관한 것이다.
톨-유사 수용체는 세포외 루이신 풍부 도메인 및 보존 영역을 포함하는 세포질 확장을 특징으로 하는 1차 경막 단백질이다. 선천성 면역시스템은 특정 타입의 면역 세포의 세포 표면상에 발현된 이들 톨-유사 수용체들을 통해 병원체-관련 분자 패턴을 인식할 수 있다. 외래 병원체의 인식은 사이토킨의 생성 및 식세포상의 공-자극 분자의 상향 조절을 활성화한다. 이는 T 세포 행동의 조절을 이끈다.
대부분의 포유류 종은 10 내지 15개 타입의 톨-유사 수용체를 갖는다. 13개의 TLR들(간단히, TLR1 내지 TLR13로 명명)이 인간 및 마우스에서 확인되었으며, 이들 다수의 등가 형태가 다른 포유류 종에서 발견되었다. 그러나 인간에서 발견된 특정 TLR의 등가물들이 모든 포유류에 존재하는 것은 아니다. 예를 들면, 인간에서 TLR10에 유사한 단백질을 코딩하는 유전자는 마우스에 존재하지만, 레트로바이러스에 의해 과거 어떤 시점에서 손상된 것으로 보인다. 한편, 마우스는 TLR 11, 12 및 13을 발현하나, 이들 중 어떤 것도 인간에서는 나타나지 않는다. 다른 포유류는 인간에서 발견되지 않는 TLR들을 발현할 수 있다. 다른 비-포유류 종은, 타키푸구 복어에서 발견되는 TLR14에 의해 입증되는 바와 같이, 포유류와 다른 TLR들을 가질 수 있다. 이는 인간의 선천성 면역의 모델로서 실험 동물을 사용하는 과정을 복잡하게 할 수 있다.
톨-유사 수용체에 관한 리뷰는 하기 학술지 논문을 참조. Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., and Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004.
WO 2000006577에서의 헤테로사이클 유도체, WO 98/01448 및 WO 99/28321에서의 아데닌 유도체 및 WO 2009/067081에서 피리미딘들과 같은 톨-유사 수용체에 활성을 나타내는 화합물이 이전에 기술된 바 있다.
특정 바이러스 감염의 치료에서 인터페론(IFN-알파)의 정기적인 주사가 투여될 수 있으며, C형 바이러스 간염(HCV)의 경우에도 그러하다(Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82). 경구 투여가능한 소분자 IFN 유도제는 면역원성의 감소 및 투여편의의 잠재적 이점을 제공한다. 따라서 신규한 IFN 유도제는 바이러스 감염 치료를 위한 잠재적으로 효과적인 신규 클래스 의약품이다. 항바이러스 효과를 갖는 소분자 IFN 유도제의 예는 De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565 참조.
인터페론α는 또한 특정 타입의 암 치료에서 다른 약물과 조합하여 투여된다(Eur. J. Cancer (46) p 2849-57, and Cancer Res. 1992 (52) p.1056). TLR 7/8 작용제는 또한 현저한 Th1 반응을 유도하는 능력 때문에 백신 애쥬번트로서 관심의 대상이 되고 있다(Hum.Vaccines, 2009 (5), 381-394).
그러나, 선행기술의 화합물에 비해 바람직한 선택성 및 개선된 안전성 프로파일을 갖는 신규한 톨-유사 수용체 조절제에 대한 강한 요구가 존재한다.
본 발명에 따라 화학식 (I)의 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 전구약물, 입체이성체 또는 다형이 제공된다:
식에서,
R1은 H, 불소 또는 메틸이고;
R2는 H, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고;
R3은 선택적으로 아릴옥시, 할로겐, 아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로사이클로알킬, C1-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, 카복실산, 카복실 에스테르, 카복실 아미드, 니트릴, 또는 C1-6 알콕시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 더 치환되는 아릴에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고; 또는
R3은 선택적으로 C1-6 알켄, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되는 C1-6 알킬이거나; 또는
R3은 선택적으로 아릴에 의해 더 치환되는 C1-6 알콕시에 의해 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
R4는 선택적으로 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-6 알케닐, 아릴, 선택적으로 C1-6 알킬에 의해 더 치환되는 헤테로아릴 및 선택적으로 C1-6 알킬에 의해 더 치환되는 C3-7 사이클로알킬에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 C1-8 알킬이고;
단, 2-아미노-4-(N-부틸아미노)-5-(알파메틸벤질)피롤로[3,2-d]피리미딘은 제외된다.
바람직한 화합물은 R3이 아릴(치환 또는 비치환)로 치환되는 C1-3 알킬기이고, R1, R2, 및 R4 는 위에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
제 2 실시형태는 R3 및 R4 가 선택적으로 전술한 바와 같이 더 치환되는 아릴에 의해 치환되는 C1-3 알킬인 화학식 (I)의 화합물들이다.
추가적 실시형태는 R1이 수소, R2가 불소, R3 및 R4가 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
다른 바람직한 실시형태는 R1이 불소, R2가 수소, R3 및 R4가 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다.
표 1 및 5에 기재된 바와 같은 하기 번호 # 89, 94, 101, 144, 154, 156, 175, 192, 209, 213 및 215 화합물은 여기 개시된 본 발명에 따른 화합물 성질로 인해 특히 주목되는 화합물이다.
화학식 (I) 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 다형은 의약품, 특히 톨-유사 수용체(특히 TLR7 및/또는TLR8) 활성 조절제로서의 활성을 갖는다.
추가 측면에서 본 발명은 화학식 (I) 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명에 따른 화학식 (I) 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형 또는 상기 화학식 (I) 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형을 포함하는 약제학적 조성물은 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 (I) 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형 또는 상기 화학식 (I) 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형을 포함하는 약제학적 조성물을 TLR7 및/또는 TLR8의 조절이 관여되는 임의의 질병의 치료에 사용될 수 있다는 것이다.
용어 "알킬"은 특정 수의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 적어도 두 개의 탄소원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 알킬을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 특정 수의 탄소원자를 함유하는 카보사이클릭 고리를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 메톡시기 또는 에톡시기와 같이 산소에 단일결합된 알킬(탄소 및 수소쇄) 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 선택적으로 N, O 및 S, 특히 N 및 O에서 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리 구조를 의미한다. 상기 방향족 고리 구조는 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 특히, 상기 방향족 고리 구조는 5 또는 6개의 고리 원자를 가질 수 있다. 상기 방향족 고리 구조는 다른 아릴 고리와 융합하여 바이사이클릭 구조를 만들 수 있다(비제한적인 예로서, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 벤족사졸).
용어 "아릴옥시"는 방향족 고리구조를 지칭한다. 방향족기는 산소에 단일결합된다(예, 페녹시).
용어 "알켄"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 특정수의 탄소원자를 포함하는 불포화 탄화수소쇄를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클"은 포화 또는 부분 포화된 분자를 지칭하며, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 다른 사이클릭 에테르를 포함한다. 질소를 포함하는 헤테로사이클은, 예컨대, 아제티딘, 모폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘 등을 포함한다. 다른 헤테로사이클은, 예컨대, 티오모폴린, 디옥솔리닐, 및 사이클릭 설폰을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이들의 산부가염 및 염기염을 포함한다. 적당한 산부가염은 비-독성염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적당한 염기염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 사용된다.
용어 "다형"은 둘 이상의 형태 또는 결정 구조로 존재하는 본 발명의 화합물의 능력을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 결정형 또는 무정형 산물로 투여될 수 있다. 이들은 예를 들면 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예컨대 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로 이들은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제제로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본 발명에서 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 기술하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 주로 특정 투여 모드, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 제형의 성질과 같은 인자에 의존한다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 임의의 하위그룹은 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 조성물로서 전신 투여 약물에 통상적으로 채용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 유효량의 특정 화합물, 선택적으로 염 형태를 활성성분으로서 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합에 의해 합하고, 이때 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다.
이들 약제학적 조성물은 바람직하게 예를 들면, 경구, 직장 또는 경피 투여에 적합한 단일 제형으로 존재한다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조하는데 임의의 통상적인 약제학적 매질이 채용될 수 있으며, 현탁액, 시럽, 엘릭실, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 분말, 필, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 슈가, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 채용할 수 있다. 투여의 편의성 때문에, 정제 및 캡슐제는 가장 유용한 경구 복용 단위 형태를 대표하며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 채용된다. 또한 사용 직전 액체 형태로 전환될 수 있는 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서 담체는 선택적으로 투과 증강제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하며, 선택적으로 피부에 유의한 유해효과를 일으키지 않는 적합한 임의의 성질의 첨가제를 부차적 비율로 조합할 수 있다. 상기 첨가제는 피부 투여를 촉진하며/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예컨대 경피 패치, 스폿-온, 연고로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입 또는 통기를 통해 이러한 방식으로 투여하기 위해 당업계에 사용되는 방법 및 제형으로 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있다.
투여 편의성 및 용량 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 발명에서 단위 제형은 요구되는 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료학적 효과를 산출하도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 단위로, 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위들을 지칭한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(분할선이 있는 정제 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 필, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등 및 이들의 분리된 배수들이다.
감염 질환의 치료분야의 당업자는 후술하는 검사 결과로부터 유효량을 결정할 수 있다. 일반적으로 유효 일일량은 0.01 mg/체중 kg 내지 50 mg/체중 kg, 더 바람직하게 0.1 mg/체중 kg 내지 10 mg/체중 kg으로 사료된다. 요구되는 용량을 하루에 걸쳐 적합한 간격으로 둘, 셋, 넷 이상의 하위-용량으로 투여하는 것이 적합할 수 있다. 상기 하위-용량은 예컨대 단위 제형당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg의 활성성분을 포함하는 단위 제형으로서 제형화될 수 있다.
정확한 용량과 투여빈도는 당업자에 알려져 있는 바와 같이, 사용되는 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 심각도, 특정 환자의 나이, 체중 및 일반적인 신체적 상태 및 각자가 복용하고 있는 다른 약물에 좌우된다. 나아가, 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 의존하여 유효량이 감소되거나 증가될 수 있음은 명백하다. 전술한 유효량 범위는 단지 가이드라인이며 본 발명의 범위나 사용을 임의의 정도로 제한하지 않는다.
실험 섹션
반응도 1. 전체 반응도
반응도 1에서 타입 A의 화합물은, DMF와 같은 극성 비양자성 용매를 사용하여 벤질 브로마이드로 알킬화될 수 있다. 알킬 할라이드와 중간체 A의 반응은 더욱 강한 염기(예, 세슘 카보네이트), 가능한 더 긴 반응 시간 및/또는 증가된 온도를 요구한다. 중간체 B에서 염소를 아민으로 바꾸어 타입 C 화합물을 형성하기 위해서는 아미노알콜에서 관찰된 바와 같이 부가적인 가열 또는 연장된 반응시간을 요구할 수 있다(아미노 알콜 제조를 위해 WO2009067081 및 WO2008147697 참조). 중간체 B에서 염소를 아민으로 대체하는 것은 극성 용매(예, DMF 또는 아세토니트릴)에서 실온에서 진행될 수 있다. 하기 비제한적인 예의 다양한 염기가 B에서 C 로의 반응을 보조하기 위해 사용될 수 있다: 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 세슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 또는 소듐 하이드라이드. 위에서 중간체 D로 나타낸 화합물 내 아지도기의 환원은 수소 공기하 Pd/C 상에서 진행될 수 있다. 불소 함유 중간체 B, C, 및 D 는 비치환된 아날로그와 동일한 프로토콜 하에서 치환될 수 있으며, 따라서 기재된 반응도는 양 타입의 화합물 모두에 적용된다.
중간체 B의 제조
50 mL 바이알에 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘[CAS 63200-54-4] (1 g, 5.319 mmol), DMF(10 mL), DIPEA(2.75 mL, 16 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.7 mL, 5.85 mmol)를 넣었다. 바이알을 밀봉하고 실온에서 16 시간 진탕하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 헵탄에서 에틸아세테이트 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 최상 분획을 수집하고 용매를 감압 하에 제거하여 B를 수득하였다.
LC-MS (M+H) m/z = 278
중간체 B2 의 제조
자기 교반 막대를 구비한 50 mL 바이알에 A(50 mg, 0.27 mmol), 무수 DMF(1 mL), 세슘 카보네이트(0.259 g, 0.8 mmol), 이후 2-브로모에틸메틸 에테르(0.03 mL, 0.29 mmol)를 넣었다. 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 70℃에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 헵탄에서 에틸아세테이트 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 최상 분획을 수집하고 용매를 감압 하에 제거하여 B2를 수득하였다.
LC-MS (M+H) m/z = 246
중간체 C의 제조
자기 교반 막대를 구비한 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 B(1.4 g, 5.03 mmol), n-부틸 아민(0.59 mL, 6.04 mmol), 및 1,4-디옥산(5 mL)을 넣었다. 플라스크는 환류 응축기를 구비하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 헵탄에서 에틸아세테이트 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 최상 분획을 수집하고 용매를 감압 하에 제거하여 C를 수득하였다.
LC-MS (M+H) m/z = 315
중간체 D의 제조
자기 교반 막대를 구비한 유리 바이알에 C(1 g, 3.18 mmol), 소듐 아지드 (0.62 g, 9.53 mmol), 및 NMP:물(9:1, 4 mL)을 넣었다. 유리 바이알을 밀봉하고 혼합물을 교반하면서 170℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다(5 x 15 mL). 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액의 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 헵탄에서 에틸아세테이트 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 최상 분획을 수집하고 용매를 감압 하에 제거하여 D를 수득하였다.
LC-MS (M+H) m/z = 322
1의 제조
자기 교반 막대를 구비한 유리 바이알에 D(100 mg, 0.311 mmol), 1,4-디옥산(4 mL), 물 (1 mL), 및 트리페닐포스핀(245 mg, 0.93 mmol)을 넣었다. 유리 바이알을 밀봉하고 혼합물을 교반하면서 120℃까지 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 디클로로메탄에서 디클로로메탄 내 10% 메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 최상 분획을 수집하고 용매를 감압 하에 제거하여 1을 수득하였다.
LC-MS (M+H) m/z = 296
86의 제조
자기 교반 막대를 구비한 유리 바이알에 1(110 mg, 0.372 mmol), 니트로 메탄 (1.5 mL), 및 실렉트 플루오르(198 mg, 0.56 mmol)를 넣었다. 유리 바이알을 밀봉하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 역상 크로마토그라피로 정제하였다. 최상 분획을 수집하고 용매를 감압 하에 제거하여 86을 수득하였다.
중간체 E의 제조
자기 교반 막대를 구비한 유리 바이알에 A(600 mg, 3.19 mmol), 니트로 메탄(10 mL), 및 실렉트 플루오르(5.67 g, 16 mmol)를 넣었다. 유리 바이알을 밀봉하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. NaHCO3(sat. aq., 10 mL)를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 15 mL). 유기층을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하고 여액의 용매를 감압 하에 제거하여, 조산물 E를 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS (M+H) m/z = 206
중간체 G의 제조
단계 1.
중간체 F는 WO2010006025의 44면의 반응도 3에서 화합물 9를 제조하기 위해 사용되는 방법대로 제조하였다. 다만 아세틸기를 트리메틸아세틸기 대신 사용하였다.
단계 2. 중간체 G의 제조
자기 교반 막대를 구비한 50 mL 유리 바이알에 F(200 mg, 0.97 mmol), 무수 DMF(5 mL), DBU(0.435 mL, 2.91 mmol), 및 BOP(536 mg, 1.2 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 몇 분간 교반하여 용액이 되게 한 후, n-부틸아민(0.48 mL, 4.85 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조산물을 역상 크로마토그라피로 정제하였다.
LC-MS (M+H) m/z = 262
반응도 2. 전체 반응도
일반 순서. 반응도 2에서 타입 X 화합물은 THF와 같은 극성 비양자성 용매 내에서 미쯔노부 조건하에서 알코올로 기능화될 수 있다. 메틸 카바메이트를 1,4-디옥산 내 염기 조건하에서 분리하여 중간체 Z를 형성하였다. 중간체 Z의 염소를 극성 용매(예, NMP) 내에서 아민과 염기(예, NaH)로 대치하여 식 (I) 화합물을 형성하였다.
중간체 X의 제조
3-아미노-2-에톡시카보닐피롤 하이드로클로라이드(25.8 g, 135.3 mmol)를 디클로로메탄과 포화 NaHCO3에 분배하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 증발 건조하였다. 잔여물을 1,3-비스(메톡시카보닐)-2-메틸-2-티오슈도유레아(32.1 g, 156 mmol) 및 아세트산(39 mL, 677 mmol)과 함께 메탄올 (500 mL)에 녹이고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전이 생겼으며, 밤새 계속 교반하였다. 소듐 메톡사이드(73.1 g, 1353 mmol)를 가하였다. 발열이 관찰되었고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산을 가하여 pH를 5로 하고, 침전을 여과하고, 물(2 x 350 mL), 아세토니트릴(1 x 350 mL) 및 디이소프로필에테르(1 x 350 mL)로 습제하였다. 수득된 메틸 N-(4-하이드록시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)카바메이트를 오븐 내에서 건조하였다.
500 mL 다구 플라스크 내 아세토니트릴 (350 mL)에 메틸 N-(4-하이드록시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)카바메이트(25 g, 120 mmol)를 실온에서 넣었다. POCl3(22.1 mL, 238.2 mmol)를 가하고, 오버헤드 기계 교반자(300 rpm)로 교반하면서, 반응 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 허니그 염기(41.4 mL, 240.2 mmol)를 시린저 펌프로 0.2 mL/min의 유속으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 45℃에서 물(500 mL) 내 소듐 아세테이트 (78.8 g, 961 mmol) 교반용액에 부었다. 유기물을 증발시키고 남은 액체를 교반하고 아이스 배스에서 냉각하였다. 형성된 고체를 여과로 분리하고, 아세토니트릴로 세척하고, 디이소프로필에테르로 습제하여, 중간체 X를 고체로 얻고, 이를 진공 건조하였다.
중간체 Y의 제조
무수 THF(153 mL) 내 중간체 X(5 g, 22 mmol), 2-피리딘메탄올(2.6 mL, 26.5 mmol) 및 폴리스티렌-결합 트리페닐포스핀(18.4 g, 55.2 mmol) 현탁액에 DIAD(6.9 mL, 33 mmol)를 실온에 가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반후 감압 하에 농축하였다. 산물을 디클로로메탄:메탄올 100:0에서 90:10로의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 산물 분획을 모아 감압 하에 농축하였다. 산물을 아세토니트릴 내에서 재결정하고, 여과로 분리하고 진공하 건조하여 Y를 백색 고체로 수득하였다.
중간체 Z의 제조
100 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 Y(4.5 g, 14.2 mmol)를 1,4-디옥산(68 mL)에 녹이고, 1 N NaOH(34 mL)를 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 감압 농축하였다. 잔여물을 물로 처리하고, 침전을 여과로 분리하고 건조하여 Z를 수득하였다. 산물을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
7 mL 유리 바이알 내에서 Z(175 mg, 0.67 mmol), 이속사졸-3-일-메틸아민 하이드로클로라이드(136 mg, 1.0 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(173 mg, 1.3 mmol)을 NMP(2.4 mL)에 녹였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반한 후 냉각하고 진공 농축하였다. 제조용 HPLC(고정상: RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm, 이동상: 물 내 0.25% NH4OAc 용액, 메탄올)로 정제하고, 원하는 분획을 수집하고 진공 농축하였다. 산물을 아세토니트릴내에서 습제하고, 여과로 분리하고 진공 건조하여 155 를 백색 고체로 수득하였다.
분석 방법
모든 화합물은 하기 LC-MS 방법을 사용하여 LC-MS로 특성화하였다.
방법 A. 35℃로 유지된 Phenomenex Kinetex 컬럼 사용(XB-C18, 50 x 4.6 mm I.D. 2.6μm). MS 검출: API-ES 포지티브 이온화 모드, 질량 범위 100-1200. PDA 검출 (λ=190-400 nm). 하기 구배가 2 μL 주입과 함께 사용되었다:
용매 A | H2O + 0.1% 포름산 | ||
용매 B | 아세토니트릴 | ||
시간 (min) | %A | %B | 유속 (mL/min) |
0.0 | 95 | 5 | 3.0 |
4.2 | 5 | 95 | 3.0 |
4.9 | 5 | 95 | 3.0 |
5.0 | 95 | 5 | 3.0 |
방법 B. 역상 UPLC(초고성능액체크로마토그라피)를 브리지된 에틸실록산 /실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7 μm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/min의 유속으로 수행하였다. 두 개의 이동상(H2O 내 10 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 95% A 및 5% B에서 1.3분에 5% A 및 95% B로 구배 조건을 주고 0.7분 동안 유지하였다. 주입 용적은 0.75 μL로 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드를 위해 30 V로 네거티브 이온화 모드를 위해 30 V 로 하였다.
방법 C. 분석은 Waters XTerra C18 컬럼 (100 x 4.6 mm I.D. 3.5 μm 입자)을 사용하여 40℃에서, 1.6 mL/min의 유속으로 실시하였다. 구배 용출은 하기와 같이 수행하였다: 물 내 암모늄 아세테이트(25 mM)/아세토니트릴 90:10 용액 100%에서 7.5분에 아세토니트릴/메탄올 50:50 혼합물로; 생성 조성물에서 1.0분에 100% 아세토니트릴로; 1.5분 동안 100% 아세토니트릴; 100% 아세토니트릴에서 3.0분에 물 내 암모늄 아세테이트(25 mM) /아세토니트릴 90:10 (25mM) 용액 100%로. 표준 주입 용적은 3 μL이었다. UV에 대한 획득 범위는 200-400 nm로 세팅하였다.
방법 D. LC 측정은 바이너리 펌프, 샘플 오가니저, 컬럼 히터(55℃로 세팅), 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 하기 각 방법에 특정된 바와 같은 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC(Waters) 시스템을 사용하여 수행하였다. 컬럼에서의 흐름을 MS 분광계로 나누었다. MS 검출기는 일렉트로스프레이 이온화 공급원으로 구성하였다. 질량 스펙트럼은 0.18초내 100 내지 1000으로 스캐닝하여 수득하였고, 드웰 타임은 0.02초로 하였다. 모세관 바늘 전압은 3.5 kV이고 공급원 온도는 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이져 가스로 사용하였다. 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그라피)를 브리지된 에틸실록산 /실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7 μm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/min의 유속으로 수행하였다. 두개의 이동상(H2O 내 10 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 95% A 및 5% B에서 1.3분에 5% A 및 95% B로 구배 조건을 주고 0.3분 유지하였다. 주사 용적은 0.5 mL로 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드를 위해 10 V로 네거티브 이온화 모드를 위해 20 V 로 하였다.
방법 E
기기 | 컬럼 | 이동상 | 구배 | 유속 -----칼럼 온도 |
런 타임 |
Waters: Acquity®-UPLC®-DAD 및 SQD | Waters : HSS T3 (1.8 μm, 2.1*100 mm) | A: 10mM CH3COONH4 in 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN |
100% A에서 2.10분에 5% A로, 0.90분에 0% A로, 0.5분에 5% A로 | 0.8 ----- 55 |
3.5 |
방법 F
기기 | 컬럼 | 이동상 | 구배 | 유속 ----- 칼럼 온도 |
런 타임 |
Waters: Alliance®-DAD-ZQ 및 ELSD 2000 Alltech | Waters : Xterra MS C18 (3.5μm, 4.6*100mm) | A: 95% H2O 내 25mM CH3COONH4 + 5% CH3CN, B: CH3CN, C: CH3OH, D: (40% CH3CN 및 40% CH3OH 및 20% H2O(0.25% CH3COOH과 함께) | 100% A에서 6.5분에1% A, 49% B 및 50% C 로, 0.5분에 1% A 및 99% B로, 1분에 100% D로 1.0분간 유지, 0.5분에 100% A로 1.5분간 유지. | 1.6 --- 40 |
11 |
화학식 (I) 화합물의 생물학적 활성
생물학적 어세이의 기술
TLR7 및 TLR8 활성 평가
화합물의 인간 TLR7 및/또는 TLR8을 활성화시키는 능력을 TLR7 또는 TLR8 발현 벡터 및 NFκВ-luc리포터 구축체로 일시적으로 트랜스펙션된 HEK293 세포를 사용하여 세포 리포터 어세이에서 평가하였다.
간략하게, HEK293 세포를 배양 매질(10% FCS 및 2 mM 글루타민으로 보충한 DMEM)에서 성장시켰다. 10 cm 접시에서 세포를 트랜스펙션하기 위해, 세포를 트립신-EDTA로 분리시키고, CMV-TLR7 또는 TLR8 플라즈미드(750 ng), NFκВ-luc 플라즈미드(375 ng) 및 트랜스펙션 시약의 믹스로 트랜스펙션하고, 습윤한 5% CO2 대기에서 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 이후 트랜스펙션된 세포를 트립신-EDTA로 분리시키고, PBS에서 세척하고 매질 내 1.67 x 105 세포 /mL의 밀도로 재현탁하였다. 이후 4% DMSO 내 화합물 10 μL가 이미 존재하는 384-웰 플레이트의 각 웰에 30 마이크로리터의 세포를 분배하였다. 그 후 37℃, 5% CO2에서 6시간 인큐베이션하고, 15 μL의 스테디 라이트 플러스 기질(Perkin Elmer)을 각 웰에 가하고 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 이마저(Perkin Elmer) 상에서 판독하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 사중으로 수행된 측정으로부터 용량 반응 곡선을 생성하였다. 각 화합물에 대해 최저효과농도(LEC)값을 결정하였으며, LEC는 시험 표준편차의 적어도 두 배 위의 효과를 유발하는 농도로 정의된다.
병행하여, 화합물 독성은 384-웰 플레이트에서 유사한 일련의 화합물 희석액을 웰당 30μL의 CMV-TLR7 구조체 단독(1.67 x 105 세포/mL)으로 트랜스팩션된 세포와 함께 사용하여 측정하였다. 세포 생육성은 웰당 15 μL의 ATP 라이트(Perkin Elmer)를 추가하고, 37℃, 5% CO2에서 6시간 인큐베이션한 후 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 이마저로 판독하여 측정하였다. 데이터는 CC50로 나타내었다.
병행하여, 유사한 일련의 화합물 희석액(4% DMSO 내 10 μL의 화합물)을 웰당 30 μL의 NFκ -luc 리포터 구조체 단독(1.67 x 105 cells/mL)으로 트랜스팩션된 세포와 함께 사용하였다. 37℃, 5% CO2에서 6 시간 인큐베이션후, 15 μl의 Steady Lite Plus 기질(Perkin Elmer)을 각 웰에 가하여 루시퍼라제 활성을 측정하고, 판독은 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 이마저(Perkin Elmer)상에서 수행하였다. 카운터스크린 데이터를 LEC로서 보고하였다.
ISRE 프로모터 요소의 활성화
화합물의 IFN-I 유도 잠재성도 평가되었으며, 이는 PBMC로부터의 조절된 매질에 의해 인터페론-자극 반응성 요소(ISRE)의 활성화를 측정하여 평가되었다. ISRE 요소의 서열 GAAACTGAAACT는 IFN-I 가 그 수용체 IFNAR (Clontech, PT3372-5W)에 결합시 활성화된 STAT1-STAT2-IRF9 전사 인자에 매우 반응성이 높다. 플라즈미드 pISRE-Luc(Clontech사 (ref. 631913))는 ISRE 요소 5 카피, 이어 개똥벌레 루시퍼라제 ORF를 함유한다. pISRE-Luc(HEK-ISREluc)가 안정하게 트랜스펙션된 HEK293 세포주는 조절된 PBMC 세포 배양 매질의 프로파일을 수립하였다.
간략하게, 표준 피콜 원심분리 프로토콜을 사용하여 적어도 두 공여자의 버피코트로부터 PBMC를 제조하였다. 분리된 PBMC를 10% 인간 AB 혈청으로 보충된 RPMI 배지에 재현탁하고, 2 x 105 세포/웰을 화합물(70 μL 총부피)을 함유하는 384-웰 플레이트에 배분하였다. 밤새 인큐베이션 후, 30 μL내 5 x 103 HEK-ISR Eluc 세포/웰을 함유하는 384-웰 플레이트(하루전 플레이트됨)에 상등액 10 μL를 이송하였다. 이어서 24 시간 동안 인큐베이션하고, 40 μL/웰 Steady Lite Plus 기질(Perkin Elmer)을 사용하여 루시퍼라제 활성을 어세이함으로써 ISRE 요소의 활성화를 측정하고, ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 이마저(Perkin Elmer)로 측정하였다. 각 화합물의 HEK-ISREluc 세포에 대한 자극 활성을 LEC값으로 나타내었다. LEC값은 시험 표준 편차의 적어도 두 배 위의 루시퍼라제 활성을 나타내는 PBMC에 적용된 화합물 농도로 정의된다. 차례로 LEC는 일정량의 PBMC 배양 배지의 이송에 ISRE 활성화 정도를 가리킨다. 재조합 인터페론 α-2a (Roferon-A)를 표준 대조 화합물로 사용하였다.
표 5는 화학식 (I) 화합물의 활성을 나타낸다. 모든 화합물은 전술한 HEK 293 NF-kB 카운터스크린 어세이에서 아무런 활성을 나타내지 않았다(LEC >25 μM).
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JP2018525412A (ja) | 2015-08-26 | 2018-09-06 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 重水素化トール様受容体調節因子 |
CA2997955A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
US10239935B2 (en) | 2015-12-15 | 2019-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies |
CN107043380A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
CN107043379A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途 |
CN107043378A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
CN107043377A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途 |
BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
KR102202984B1 (ko) | 2016-05-27 | 2021-01-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Ns5a, ns5b 또는 ns3 억제제를 사용하여 b형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법 |
SG11201811448RA (en) | 2016-07-01 | 2019-01-30 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
KR102268448B1 (ko) | 2016-09-02 | 2021-06-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 톨 유사 수용체 조정제 화합물 |
WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
MX2019002797A (es) | 2016-09-09 | 2019-05-09 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de los receptores endosomales tipo peaje. |
CN109790154B (zh) | 2016-09-29 | 2023-06-23 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染和另外的疾病的嘧啶前药 |
KR20230010826A (ko) | 2016-10-14 | 2023-01-19 | 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 | B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제 |
TWI820984B (zh) | 2017-01-31 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
CN106727768A (zh) * | 2017-02-06 | 2017-05-31 | 灞卞嘲 | 一种治疗子宫内膜炎的药物组合物 |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
AR112412A1 (es) * | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
AR112413A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih |
CN111051305A (zh) | 2017-08-22 | 2020-04-21 | 吉利德科学公司 | 治疗性杂环化合物 |
WO2019084060A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Silverback Therapeutics, Inc. | CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS |
JP2021506827A (ja) | 2017-12-15 | 2021-02-22 | シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド | 肝炎の治療用の抗体コンストラクト−薬物コンジュゲート |
WO2019123340A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
KR102492115B1 (ko) | 2017-12-20 | 2023-01-27 | 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. | Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드 |
IL300572A (en) | 2018-02-13 | 2023-04-01 | Gilead Sciences Inc | PD–1/PD–L1 inhibitors |
JP7083398B2 (ja) | 2018-02-15 | 2022-06-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ピリジン誘導体およびhiv感染を処置するためのその使用 |
EP3752496B1 (en) | 2018-02-16 | 2023-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection |
CN111788204B (zh) | 2018-02-26 | 2023-05-05 | 吉利德科学公司 | 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物 |
TW201945003A (zh) | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
EP3774883A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-02-17 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
AU2019247905B2 (en) | 2018-04-06 | 2023-10-05 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides |
US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
JP7242702B2 (ja) | 2018-04-19 | 2023-03-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
WO2019209811A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’-環二核苷酸 |
EP4257600A3 (en) | 2018-07-03 | 2024-01-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies that target hiv gp120 and methods of use |
US11098027B2 (en) | 2018-07-06 | 2021-08-24 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
CN112384283B (zh) | 2018-07-06 | 2023-08-15 | 吉利德科学公司 | 治疗性的杂环化合物 |
PT3820572T (pt) | 2018-07-13 | 2023-11-10 | Gilead Sciences Inc | Inibidores pd-1/pd-l1 |
WO2020018459A1 (en) | 2018-07-16 | 2020-01-23 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
SG11202101980VA (en) | 2018-09-12 | 2021-03-30 | Silverback Therapeutics Inc | Methods and composition for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates |
EP3860717A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Imidozopyrimidine derivatives |
AU2019366355B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
JP7460644B2 (ja) | 2018-10-31 | 2024-04-02 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hpk1阻害剤としての置換6-アザベンゾイミダゾール化合物 |
EP3873608A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
WO2020176505A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
WO2020176510A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
KR20210137518A (ko) | 2019-03-07 | 2021-11-17 | 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. | 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭 |
CN113543851A (zh) | 2019-03-07 | 2021-10-22 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 2’3’-环二核苷酸及其前药 |
US11766447B2 (en) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202231277A (zh) | 2019-05-21 | 2022-08-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 |
TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
US20220305115A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-09-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
CA3141085A1 (en) | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Brenda Stevens | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof |
JP7295283B2 (ja) | 2019-06-25 | 2023-06-20 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Flt3l-fc融合タンパク質及び使用方法 |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
JP7454645B2 (ja) | 2019-07-16 | 2024-03-22 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivワクチン並びにその作製方法及び使用方法 |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
EP4017476A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
CR20220129A (es) | 2019-09-30 | 2022-05-06 | Gilead Sciences Inc | Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb |
CA3151322A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
CN114555123B (zh) | 2019-10-18 | 2024-04-02 | 四十七公司 | 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法 |
WO2021087064A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Forty Seven, Inc. | Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer |
TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
JP2023502530A (ja) | 2019-11-26 | 2023-01-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hiv予防のためのカプシド阻害剤 |
US20230031465A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-02-02 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
WO2021130638A1 (en) | 2019-12-24 | 2021-07-01 | Carna Biosciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
JP2023512207A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
KR20220132594A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
JP2023512204A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
US20230118688A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230348468A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230127326A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
WO2021154663A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
EP4097105A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
WO2021154669A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US11692038B2 (en) | 2020-02-14 | 2023-07-04 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies that bind chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8) |
EP4106819A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
WO2021188959A1 (en) | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
WO2021222522A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 inhibiting 2,4-dioxopyrimidine compounds |
EP4153181A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising bictegravir |
KR20230027275A (ko) | 2020-06-25 | 2023-02-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv 치료용 캡시드 저해제 |
KR20230047361A (ko) | 2020-07-01 | 2023-04-07 | 아르스 파마슈티컬스 인크. | 항-asgr1 항체 접합체 및 이의 용도 |
CR20230071A (es) | 2020-08-07 | 2023-04-11 | Gilead Sciences Inc | Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonamida y su uso farmacéutico |
TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
KR20230107288A (ko) | 2020-11-11 | 2023-07-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | gp120 CD4 결합 부위-지향 항체를 이용한 요법에 감수성인 HIV 환자를 식별하는 방법 |
EP4319820A1 (en) | 2021-04-10 | 2024-02-14 | Profoundbio Us Co. | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | CD47/SIRPα結合及NEDD8活化酶E1調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
CN117203238A (zh) | 2021-04-23 | 2023-12-08 | 普方生物制药美国公司 | Cd70结合剂、其偶联物及其使用方法 |
WO2022241134A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS |
US20220389394A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS |
AU2022299051A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
CR20230585A (es) | 2021-06-23 | 2024-02-19 | Gilead Sciences Inc | Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa. |
AU2022298639A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
US20230183216A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-06-15 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridizin-3(2h)-one derivatives |
US11919869B2 (en) | 2021-10-29 | 2024-03-05 | Gilead Sciences, Inc. | CD73 compounds |
US20230203071A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-29 | Zhimin Du | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
TW202342447A (zh) | 2021-12-03 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於hiv病毒感染之治療性化合物 |
US11787825B2 (en) | 2021-12-03 | 2023-10-17 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for HIV virus infection |
US20230203202A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-29 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4 |
WO2023107954A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting 5t4 and uses thereof |
WO2023122581A2 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
WO2023122615A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Parp7抑制劑 |
US20230373950A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
US20230355796A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-11-09 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
TW202400172A (zh) | 2022-04-06 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
TW202400138A (zh) | 2022-04-21 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Kras g12d調節化合物 |
WO2024006929A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
US20240034724A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection |
WO2024015741A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
WO2024044477A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
US20240091351A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
WO2024076915A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1970373A1 (en) | 2005-12-02 | 2008-09-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic heterocyclic compound |
WO2009067081A1 (en) | 2007-11-22 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives for the treatment of asthma, copd, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, cancer, hepatitis b, hepatitis c, hiv, hpv, bacterial infections and dermatosis |
EP2133353A1 (en) | 2007-03-20 | 2009-12-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel adenine compound |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2610889B2 (ja) | 1987-09-03 | 1997-05-14 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規架橋アデニン誘導体 |
WO1993002122A1 (en) | 1991-07-25 | 1993-02-04 | Hoechst Celanese Corporation | Copolyesters for high modulus fibers |
ATE283855T1 (de) | 1996-07-03 | 2004-12-15 | Sumitomo Pharma | Neue purinderivate |
WO1998008847A1 (en) | 1996-08-28 | 1998-03-05 | Pfizer Inc. | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
WO1998014448A1 (fr) | 1996-10-04 | 1998-04-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyrazolopyridylpyridazinone et procede de preparation des ces derniers |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
US6339089B2 (en) | 1997-08-13 | 2002-01-15 | Fujirebio Inc. | Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same |
KR100613634B1 (ko) | 1997-11-28 | 2006-08-18 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규한 복소환 화합물 |
TW572758B (en) | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
DE69909756D1 (de) | 1998-02-17 | 2003-08-28 | Tularik Inc | Antivirale pyrimidinderivate |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
JP4315300B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-08-19 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なキナゾリン誘導体 |
JP4342007B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-10-14 | 大日本住友製薬株式会社 | キナゾリン誘導体 |
EP1110951B1 (en) | 1998-08-27 | 2004-05-19 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyrimidine derivatives |
US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
CA2323008C (en) | 1999-10-11 | 2005-07-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
AU2002364211A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
TW200407143A (en) | 2002-05-21 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases |
US7091232B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
EP1552842A1 (en) | 2002-06-07 | 2005-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives |
WO2004029054A1 (ja) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | 新規アデニン化合物及びその用途 |
US8455458B2 (en) | 2002-10-16 | 2013-06-04 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Composition and method for treating connective tissue damage |
WO2005007672A2 (en) | 2003-06-20 | 2005-01-27 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists |
GEP20084545B (en) | 2003-09-05 | 2008-11-25 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Introducing tlr7 ligands and prodrugs thereof for the treatment of hepatitis c viral infection |
JPWO2005092892A1 (ja) | 2004-03-26 | 2008-02-14 | 大日本住友製薬株式会社 | 8−オキソアデニン化合物 |
TWI414525B (zh) | 2004-03-26 | 2013-11-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 9-取代-8-氧基腺嘌呤化合物 |
WO2007084413A2 (en) | 2004-07-14 | 2007-07-26 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
JP5031564B2 (ja) | 2004-08-10 | 2012-09-19 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv抑制1,2,4−トリアジン−6−オン誘導体 |
AU2005304040B2 (en) | 2004-11-09 | 2009-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminoquinazolines compounds |
US7498409B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-03-03 | Schering Corporation | Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists |
KR20080006004A (ko) | 2005-05-04 | 2008-01-15 | 화이자 리미티드 | 암 및 c형 간염과 같은 바이러스 감염의 치료를 위한톨-유사 수용체 조절제인 2-아미도-6-아미노-8-옥소퓨린유도체 |
TW200716631A (en) | 2005-05-12 | 2007-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof |
EP1924564B1 (en) | 2005-09-01 | 2016-11-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators |
JPWO2007034881A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
US20070099941A1 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Cytovia, Inc. | N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
ATE532784T1 (de) | 2006-02-17 | 2011-11-15 | Pfizer Ltd | 3-deazapurinderivate als tlr7-modulatoren |
US8673929B2 (en) | 2006-07-20 | 2014-03-18 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections |
US9259426B2 (en) | 2006-07-20 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
RU2470936C2 (ru) | 2006-12-07 | 2012-12-27 | Дженентек, Инк. | Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения |
CN103224506A (zh) | 2006-12-20 | 2013-07-31 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | 抗病毒的吲哚 |
JP5425642B2 (ja) | 2007-02-07 | 2014-02-26 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 合成tlrアゴニストの結合体およびそのための使用 |
JP2008222557A (ja) | 2007-03-08 | 2008-09-25 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピロロ[3,2−d]ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
US8067413B2 (en) | 2007-03-19 | 2011-11-29 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (TLR7 ) modulators |
JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
CA2687821C (en) | 2007-05-22 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone chymase inhibitors |
NZ582090A (en) | 2007-06-29 | 2012-05-25 | Gilead Sciences Inc | Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7 |
MX2010001650A (es) | 2007-08-10 | 2010-08-02 | Glaxosmithkline Llc | Entidades quimicas biciclicas que contienen nitrogeno para el tratamiento de infecciones virales. |
AU2008296545B2 (en) | 2007-08-28 | 2011-09-29 | Irm Llc | 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
WO2009030998A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists |
BRPI0821836A2 (pt) | 2007-12-24 | 2015-06-16 | Tibotec Pharm Ltd | Indóis macrocíclicos como inibidores do vírus da hepatite c |
AU2009210655B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-08-15 | Telormedix Sa | Treatment of bladder diseases with a TLR7 activator |
WO2009134624A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8946239B2 (en) | 2008-07-10 | 2015-02-03 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
AU2010250923A1 (en) | 2009-05-21 | 2011-11-17 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases |
TWI468402B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β-類澱粉生成之化合物 |
US8637525B2 (en) | 2009-07-31 | 2014-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
WO2011049988A2 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Indazoles to treat flaviviridae virus infection |
US8962652B2 (en) | 2009-10-22 | 2015-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections |
KR101094446B1 (ko) | 2009-11-19 | 2011-12-15 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물 |
JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
EP2694484B1 (en) | 2011-04-08 | 2018-07-18 | Janssen Sciences Ireland UC | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
MX347966B (es) | 2011-05-18 | 2017-05-18 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de quinazolina para el tratamiento de infecciones viricas y otras enfermedades. |
SI2776439T1 (sl) | 2011-11-09 | 2018-11-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivati purina za zdravljenje virusnih okužb |
EP2812331B1 (en) | 2012-02-08 | 2019-01-02 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
HUE054031T2 (hu) | 2012-04-24 | 2021-08-30 | Vertex Pharma | DNS-PK inhibitorok |
US10280180B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-05-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic purines for the treatment of viral infections |
MX369417B (es) | 2012-08-10 | 2019-11-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de alquilpirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades. |
EP2712866A1 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-02 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections |
SG11201502589YA (en) | 2012-10-05 | 2015-04-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Acylaminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
RS57225B1 (sr) * | 2012-10-10 | 2018-07-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivati pirolo[3,2-d]pirimidina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti |
CA2886635C (en) | 2012-11-16 | 2021-01-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections |
US9598378B2 (en) | 2013-02-21 | 2017-03-21 | Janssen Sciences Ireland Uc | 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
SG11201508078XA (en) | 2013-03-29 | 2015-11-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
US9556199B2 (en) | 2013-07-30 | 2017-01-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections |
EP3166938A4 (en) | 2014-07-11 | 2018-01-17 | Northwestern University | 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase |
-
2013
- 2013-10-09 RS RS20180577A patent/RS57225B1/sr unknown
- 2013-10-09 KR KR1020217004222A patent/KR102280595B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-09 SG SG11201502622VA patent/SG11201502622VA/en unknown
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- 2013-10-09 NO NO13779766A patent/NO2906563T3/no unknown
- 2013-10-09 DK DK13779766.8T patent/DK2906563T3/en active
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- 2013-10-09 WO PCT/EP2013/070990 patent/WO2014056953A1/en active Application Filing
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-
2015
- 2015-03-16 IL IL237761A patent/IL237761B/en active IP Right Grant
- 2015-04-06 PH PH12015500758A patent/PH12015500758B1/en unknown
- 2015-04-09 ZA ZA2015/02383A patent/ZA201502383B/en unknown
- 2015-04-09 CL CL2015000898A patent/CL2015000898A1/es unknown
- 2015-10-13 HK HK15109952.0A patent/HK1209412A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-10-25 US US15/333,947 patent/US10259814B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-16 HR HRP20180771TT patent/HRP20180771T1/hr unknown
- 2018-05-18 CY CY181100510T patent/CY1120885T1/el unknown
-
2019
- 2019-04-12 US US16/382,727 patent/US11220504B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1970373A1 (en) | 2005-12-02 | 2008-09-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic heterocyclic compound |
EP2133353A1 (en) | 2007-03-20 | 2009-12-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel adenine compound |
WO2009067081A1 (en) | 2007-11-22 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives for the treatment of asthma, copd, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, cancer, hepatitis b, hepatitis c, hiv, hpv, bacterial infections and dermatosis |
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---|---|---|
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AU2018274911B2 (en) | Pyrrolo[3,2-c]Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases | |
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GRNT | Written decision to grant |