CN107207465B - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于式(I)的杂环化合物，另揭露包含该杂环化合物的药物组合物以及使用该杂环化合物驱使造血干细胞(HSC)及内皮前驱细胞(EPC)进入周边血液循环的方法。本发明更提供一种使用该杂环化合物治疗组织损伤、癌症、发炎性疾病、或自体免疫性疾病的方法。

Description

杂环化合物及其用途
发明背景
趋化激素调控各种类型的单核细胞的运输(trafficking)，根据趋化激素N端的保留性半胱胺酸残基位置分为四种次家族：CC、CXC、CX3C及C。
基质细胞衍生因子-1(SDF-1)为一种CXC趋化激素，在造血干细胞(HS C)、内皮前驱细胞(EPC)、及造血前驱细胞(HPC)中扮演引导(homing)和移动(mobilization)的关键角色。SDF-1的生理功能受到第4型CXC趋化激素受体(CXCR4)介导影响。
CXCR4和SDF-1之间的交互作用有助于一些病症，例如HIV、类风湿性关节炎、哮喘及肿瘤转移。例如，活化肿瘤中的CXCR4/SDF-1路径，引发血管内皮生长因子(VEGF)正调控。另一方面，利用CXCR4抑制剂干扰CXCR4和SDF-1之间的交互作用，进而阻止VEGF依赖型肿瘤的血管新生和生长。能够干扰CXCR4和SDF-1之间作用的化合物可用于治疗多种疾病，包含组织损伤、癌症、发炎性疾病、及自体免疫性疾病。
目前亟需研发一种能够有效干扰CXCR4和SDF-1之间作用的新化合物。
发明内容
本发明由无预期地研究发现特定杂环化合物能够有效键结至CXCR4并干扰CXCR4和SDF-1之间作用。
本发明的一目的在于提供一种式(I)的杂环化合物：
Figure GDA0001325019600000011
在式(I)中，R1和R2各自独立为氢(H)、卤素、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基；或R1和R2与两个碳原子键结而为C5-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、或杂芳基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、C5-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、及杂芳基各自选择性地具有卤素、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基或C(O)ORa取代基，其中Ra为氢(H)、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、或杂芳基；以及R3和R4各自独立为NRbRc、
Figure GDA0001325019600000021
其中，Rb和Rc各自独立为氢(H)或C1-6烷基；R5为氢(H)、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、或杂芳基，C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、及杂芳基各自选择性地具有卤素、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基取代基；R6为氢(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基；L1为杂芳基、C1-10杂环烷基、NH或NRd，其中Rd为C(O)(CH2)2CHNH2CO2Re，Re为氢(H)、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、或杂芳基；R7为氢(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、及杂芳基各自选择性地具有羟基、羟基C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、胺基、胺基C1-6烷基、胺基C3-10环烷基、胺基C1-10杂环烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基取代基；m为1-6；n为1-6；R8及R9各自独立为氢(H)、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、或杂芳基，C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、及杂芳基各自选择性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf为氢(H)、C1-10烷基、C3-20环烷基、C3-20杂环烷基、芳基、或杂芳基；或R8及R9与复数氮原子键结而为C3-10杂环烷基；L2为C1-6烷基；或L2与R8或R9及氮原子键结而为C4-10杂环烷基或杂芳基；以及R10为氢(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C(O)ORg、C(S)NRhRi、C(O)NRjRk、或C(O)Rp，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基各自选择性地具有羟基、卤素、硝基、氰基、胺基、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代基，其中R11及R12各自独立为氢(H)或C1-6烷基；或R10与R9及氮原子键结而为C4-10杂环烷基或杂芳基；Rg、Rh、Ri、Rj、及Rk各自独立为氢(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基；且Rp为氢(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、或
Figure GDA0001325019600000031
其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基各自选择性地具有卤素、P(O)(OH)2、或P(O)(O-C1-6烷基)2取代基，o为0-2；D1为OH或NR14R15，R14及R15各自独立为氢(H)、C(O)CH(NH2)CH2OH、或C(NH)NH2；D2为氧(O)或NR16，R16为氢(H)、C1-6烷基、S(O)2Rq、NHRr或CH2CO2Rs，其中Rq及Rr各自独立为选择性地具有卤素或烷氧基取代基的芳基，以及Rs为氢(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基；R13为氢(H)、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、或杂芳基，C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、及杂芳基各自选择性地具有羟基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、P(O)(OH)2、P(O)(O-C1-6烷基)2、羟基、或C(O)ORt所取代基，其中Rt为氢(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基，且
Figure GDA0001325019600000034
X为＝O或-芳基。
上述杂环化合物的一实施方案中，R1和R2各自独立为氢(H)、胺基、或C1-10杂环烷基(例如吗啉、哌啶、或哌嗪)，其选择性地具有C1-6烷基或C(O)ORa取代基，其中Ra为氢(H)或C1-10烷基。
本发明的杂环化合物的另一实施方案中，R1和R2与两个碳原子键结而为C5-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、或杂芳基。杂芳基的范例包括
Figure GDA0001325019600000032
Ri、Rii、Riii、Riv、及Rv各自独立为氢(H)、卤素、C1-10烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基或杂芳基。
本发明的杂环化合物的再一实施方案中，R3和R4各自独立为
Figure GDA0001325019600000033
R5较佳为氢(H)、含有氰基的芳烷基(例如
Figure GDA0001325019600000041
)、或无取代基的杂芳烷基(例如
Figure GDA0001325019600000042
)；R6较佳为氢(H)、芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶)；L1较佳为NH、
Figure GDA0001325019600000043
或-NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7较佳为氢(H)、CH2OH、
Figure GDA0001325019600000044
Figure GDA0001325019600000045
Figure GDA0001325019600000046
R8及R9各自独立为氢(H)或C1-6烷基，其选择性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf为氢(H)或C1-10烷基，或者R8及R9与复数氮原子键结而较佳为
Figure GDA0001325019600000047
L2与R8或R9及氮原子键结而较佳为C4-10杂环烷基(即
Figure GDA00013250196000000410
Figure GDA0001325019600000049
)；R10较佳为氢(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C(O)ORg、C(S)NRhRi或C(O)NRjRk，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基各自选择性地具有羟基、卤素、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代基；或者R10与R9及氮原子键结而较佳为C4-10杂环烷基或杂芳基；或者R10较佳为C(O)Rp，Rp为C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或
Figure GDA0001325019600000051
其中C1-6烷氧基、C3-10环烷基、芳基、及杂芳基选择性地具有卤素或P(O)(OH)2取代基。
于此，“烷基”一词表示饱和、直链或支链烃基，例如-CH3或支链-C3H7。“环烷基”一词指非芳香性、单环、双环、三环或四环烃基，例如环己基、环己烯-3-基、或金刚烷基。“烷氧基”一词指-O-烷基残基。烷氧基的范例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。“杂环烷基”一词指具有一个以上环杂原子(例如氮、氧、或硫)的非芳香性、单环、双环、三环或四环基团，例如4-四氢吡喃或4-吡喃。“芳基”一词指具有一个以上芳香环的烃基。芳基的范例包含：苯基(Ph)、亚苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基、和菲基。“杂芳基”一词指具有一个以上的含至少一个杂原子(例如氮、氧、或硫)的芳香环的基团。杂芳基的范例包含：呋喃基、亚呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)和吲哚基。“芳烷基”一词指包含至少一芳基取代的烷基。芳烷基的范例包含苯甲基(Bn)及1-萘基甲基。“杂芳烷基”一词指包含至少一杂芳基取代的烷基。杂芳烷基的范例包括：2-呋喃-甲基及2-噻吩甲基。“胺烷基”一词指包含至少一胺基取代基的烷基。胺烷基的范例包含胺基甲基和2-胺基乙基。“胺基环烷基”一词指包含至少一胺基取代的环烷基。胺基环烷基的范例包含胺基环丙基及胺基环戊基。“羟基烷基”一词指包含至少一羟基取代的烷基。羟基烷基的范例包含羟基甲基和羟基乙基。
除非额外具体说明，于此提到的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、及杂芳烷基包含有取代和未有取代基的基团。在环烷基、杂环烷基、芳基、及杂芳基上可能的取代基包括：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、C1-20杂环烷基、C1-20杂环烯基、C1-10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、胺基、C1-10烷胺基、C1-20二烷胺基、芳胺基、二芳胺基、羟基、卤素基、硫基、C1-10烷硫基、芳硫基、C1-10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基胺基(acyl胺基)、胺基酰基(胺基acyl)、氨基硫酰基(胺基thioacyl)、脒基(amidino)、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、氰基、硝基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯。另一方面，在烷基上可能的取代基包含除了C1-10烷基、C2-10烯基、及C2-10炔基以外的所有上述取代基。环烷基、杂环烷基、芳基、及杂芳基亦可互相稠合。
上述杂环化合物包含化合物本身以及其可适用的盐类、前趋药物及溶剂化物。盐类，例如于阴离子和杂环化合物上带正电荷的基团(例如胺基)之间所形成的盐类。合适的阴离子包含氯、溴、碘、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐(tosylate)、酒石酸盐(tartrate)、富马酸盐(fumurate)、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、和马来酸盐。相同地，亦可为阳离子和杂环化合物上带负电荷的基团(例如羧酸酯)之间所形成的盐类。合适的阳离子包括：钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、和铵阳离子(如四甲基铵离子)。杂环化合物亦包括：含四级氮原子的盐类。前趋药物的范例包含酯类和其他药学上可接受的衍生物，注入一受体能够提供活性杂环化合物。溶剂化物指形成于活性杂环化合物和药学上可接受的溶剂之间的复合物。药学上可接受的溶剂包含水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
杂环化合物可包含非芳香族双键，其可引发顺向(cis-)或反向(trans-)异构物类型。可预期此种异构物类型。
本发明另一目的关于一种使造血干细胞(HSC)及内皮前驱细胞(EPC)进入周边血液循环的方法，该方法包括：使用一种或多种如上述式(I)所述的杂环化合物，在有效剂量之下，引导造血干细胞(HSC)及内皮前驱细胞(EPC)。
本发明另一目的关于一种治疗组织损伤、癌症、发炎性疾病、或自体免疫性疾病的方法，该方法包括将有效剂量的一种或多种如上述式(I)所述的杂环化合物注入一有需要的受体。组织损伤包括神经退化性疾病、视网膜色素上皮细胞机能障碍、心脏和心肌梗塞、缺血性疾病(例如缺血性脑中风或肢体缺血)、创伤、骨折、胰损伤、肾损伤、肠损伤、及肺损伤。癌症的范例包括急性骨髓性白血病、非小细胞肺癌、多发性骨髓癌、及胰脏癌。发炎性疾病的范例包括发炎性肠病、过敏性哮喘、及眼葡萄膜炎。自体免疫性疾病的范例为类风湿性关节炎。
在一具体实施例中，该方法是用于治疗肾损伤(例如急性肾损伤)。该方法包括将有效剂量的一种或多种的上述杂环化合物注入一患有肾损伤的受体。
本发明的范围同时包括一种药物组合物，其包含一种或多种的上述式(1)的杂环化合物。该药物组合物可用于治疗组织损伤(例如急性肾损伤)、癌症、发炎性疾病、及自体免疫性疾病。
本发明的另一特征在于使用一种或多种的上述式(I)的杂环化合物用于制造治疗组织损伤(例如急性肾损伤)、癌症、发炎性疾病、及自体免疫性疾病的药物。
“治疗”一词指将一种或多种杂环化合物注入一受体，该受体具有上述疾病、其中一种疾病的症状、或其中一种疾病的倾向，为了得到疗效的目的，例如治疗、减轻、改变、影响、改善或预防上述疾病、其症状或其倾向。“有效剂量”一词表示：获得疗效所需的活性化合物使用剂量。本技术领域中具有通常知识者根据治疗疾病的类型、投药路径、赋形剂的使用及与其他医药治疗并用的可能性，进而判断有效剂量是否需要调整。
实际进行本发明的方法，具有一种或多种上述杂环化合物的组合物可经由肠道外、口、鼻、直肠、身体表面或脸颊给药。“肠道外”一词是指皮下、皮内、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、或颅内注射，以及任何适合的输注技术。
无菌注射组合物可为无毒的肠道可接受稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇。在可接受的载剂或溶剂中，可采用甘露糖醇、水，林格氏溶液(Ringer’ssolution)和等渗透压的氯化钠溶液。此外，习知使用的定性油可作为溶剂或悬浮媒介(例如合成单或双甘油酯)。脂肪酸，例如十八烯酸(oleic acid)及其甘油酯衍生物可应用在制备可注射剂，例如自然药学上可接受的油类，像是橄榄油和蓖麻油，尤其是聚氧乙烯化的型式。这些油状液体或悬浮液液可包含长链醇类稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素、或相似的分散剂。其他常用的表面活性剂，例如Tweens和Spans，以及常用于制造药学上可接受的固体、液体、或其他剂型的其他相似的乳化剂、或生物可利用性增强剂，皆可用于制剂的目的。
用于口服给药的组合物可为任何口腔可接受的剂型，包含胶囊、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散液、及溶液。在片剂的情况下，常用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。一般来说，也可添加润滑剂，如硬脂酸镁。至于以胶囊的方性口服给药，常用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当水性悬浮液或乳化剂经口给药，活性成分可被悬浮或溶解于结合乳化剂或悬浮剂的油相中。若有需要，可添加甜味剂、调味剂或着色剂。
鼻式喷雾剂或吸入剂组合物可由药物制剂技术领域中已知的技术所制备。例如，此类组合物可被制备为食盐水中溶液、应用苯甲醇或其他本技领域中已知的适当防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、及/或其他增溶剂或分散剂。
具有一种或多种的上述杂环化合物的组合物液可使用栓剂的型式以直肠投药的方式给药。
药物组合物中的载剂必须为“可接受的”型式，表示其与组合物中的活性成分兼容(且较佳为能够稳定活性成分)且不会对待治疗的受体有害。一种或多种的增溶剂用作为医药赋形剂，用于输送活性1,5-二苯基-戊-1,4-二烯-3-酮化合物。其他载剂的范例包含胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠、及D&C黄色10号(D&C Yellow#10)。
本发明的一个或多个实施例详述如下，透过下述内容及申请专利范可显而亦知本发明的其他特征、目的、及优点。
发明详述
本发明揭露式(I)的杂环化合物：
Figure GDA0001325019600000081
根据此式，较佳的两种杂环化合物包括：(i)化合物中，R1和R2各自独立为氢(H)、胺基、或C1-10杂环烷基，其选择性地具有C1-6烷基或C(O)ORa取代基，其中Ra为氢(H)或C1-10烷基；R5为氢(H)、芳烷基、或杂芳烷基，芳烷基及杂芳烷基各自选择性地具有氰基取代基；R6为氢(H)、芳基或杂芳基；L1为NH、
Figure GDA0001325019600000082
或-NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7为氢(H)、CH2OH、
Figure GDA0001325019600000083
Figure GDA0001325019600000084
Figure GDA0001325019600000091
R8及R9各自独立为氢(H)或C1-6烷基，其选择性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf为氢(H)或C1-10烷基，或者R8及R9与复数氮原子键结而为
Figure GDA0001325019600000092
以及L2与R8或R9及氮原子键结而为C4-10杂环烷基；R10为氢(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C(O)ORg、C(S)NRhRi或C(O)NRjRk，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基各自选择性地具有羟基、卤素、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代基；或者R10与R9及氮原子键结而较佳为C4-10杂环烷基或杂芳基；以及(ii)化合物中，R1和R2与两个碳原子键结而为C5-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、或杂芳基；R5为氢(H)、芳烷基、或杂芳烷基，芳烷基及杂芳烷基各自选择性地具有氰基取代基；R6为氢(H)、芳基或杂芳基；L1为NH、
Figure GDA0001325019600000093
或-NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7为氢(H)、CH2OH、
Figure GDA0001325019600000094
Figure GDA0001325019600000095
Figure GDA0001325019600000096
R8及R9各自独立为氢(H)或C1-6烷基，其选择性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf为氢(H)或C1-10烷基，或者R8及R9与复数氮原子键结而为
Figure GDA0001325019600000097
以及L2与R8或R9及氮原子键结而为C4-10杂环烷基；R10为氢(H)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、C(O)ORg、C(S)NRhRi或C(O)NRjRk，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基各自选择性地具有羟基、卤素、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代基；或者R10与R9及氮原子键结而较佳为C4-10杂环烷基或杂芳基。
再回头参照式(I)，两种以上较佳的化合物包括：(i)R1和R2各自独立为氢(H)、胺基、或C1-10杂环烷基，其选择性地具有C1-6烷基或C(O)ORa取代基，其中Ra为氢(H)或C1-10烷基；R5为氢(H)、芳烷基、或杂芳烷基，芳烷基及杂芳烷基各自选择性地具有氰基取代基；R6为氢(H)、芳基或杂芳基；L1为NH、
Figure GDA0001325019600000101
或-NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7为氢(H)、CH2OH、
Figure GDA0001325019600000102
R8及R9各自独立为氢(H)或C1-6烷基，其选择性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf为氢(H)或C1-10烷基，或者R8及R9与复数氮原子键结而为
Figure GDA0001325019600000103
以及L2与R8或R9及氮原子键结而为C4-10杂环烷基；R10为C(O)Rp，Rp为C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或
Figure GDA0001325019600000104
其中C1-6烷氧基、C3-10环烷基、芳基、及杂芳C1-6烷氧基选择性地具有卤素或P(O)(OH)2取代基；且
Figure GDA0001325019600000105
X为＝O或-芳基；以及(ii)化合物中，R1和R2与两个碳原子键结而为C5-10环烷基、C3-10杂环烷基、芳基、或杂芳基；R5为氢(H)、芳烷基、或杂芳烷基，芳烷基及杂芳烷基各自选择性地具有氰基取代基；R6为氢(H)、芳基或杂芳基；L1为NH、
Figure GDA0001325019600000111
或-NC(O)(CH2)2CHNH2CO2H；R7为氢(H)、CH2OH、
Figure GDA0001325019600000112
R8及R9各自独立为氢(H)或C1-6烷基，其选择性地具有C(O)ORf取代基，其中Rf为氢(H)或C1-10烷基，或者R8及R9与复数氮原子键结而为
Figure GDA0001325019600000113
以及L2与R8或R9及氮原子键结而为C4-10杂环烷基；R10为C(O)Rp，Rp为C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、杂芳基或
Figure GDA0001325019600000114
其中C1-6烷基、C3-10环烷基、芳基、及杂芳基选择性地具有卤素或P(O)(OH)2取代基；且
Figure GDA0001325019600000115
X为＝O或-芳基。
本发明的范围亦涵盖一种药物组合物，其包含一种或多种的式(I)的杂环化合物，用于治疗组织损伤(例如急性肾损伤)、癌症、发炎性疾病、及自体免疫性疾病。
本发明的范围更涵盖一种治疗组织损伤(例如急性肾损伤)、癌症、发炎性疾病、及自体免疫性疾病的方法，该方法包括将有效剂量的式(I)的化合物注入一有需要的受体。
上述式(I)的杂环化合物可根据本技术领域中已知的方法制造。下方揭露由以下起始材料和侧链化合物制备化合物1-273的实际范例。
起始材料：2,4-二氯杂环衍生物
Figure GDA0001325019600000121
侧链化合物：S-I、S-II、S-III、及S-IV
Figure GDA0001325019600000122
以下叙述用于合成特定式(I)化合物的典型合成路径。将含两个卤素基团的化合物A和胺基化合物R4-H反应得到化合物B，其再与胺基化合物R3-H(可与R4-H相同)反应得到化合物C，即为式(I)的化合物。
Figure GDA0001325019600000123
如此合成的化合物可藉由如管柱层析、高压液相层析法、或再结晶法等方法所纯化。
上述合成过程中使用的中间物可为市售品或可由本技术领域中习知方法所制造。该些方法亦可包含额外的步骤，于此具体描述的步骤之前或之后，若有需要可添加或移除适当的保护基团以促进化合物的合成。此外，为了得到所需的化合物，各种合成步骤可以交替顺序或次序来执行。
用于合成式(I)化合物的合成化学转化及保护基团方法(保护和去保护)为本技术领域中的习知技术。请参照下列范例：R.Larock,综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations,第2版,VCH出版,1999)；P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene’s有机合成中的保护基团(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wileyand Sons 2007)；L.Fieser和M.Fieser,用于有机合成的Fieser和Fieser’s试剂(Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons 1994)；L.Paquette,ed.,有机合成用试剂大全(Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis,第2版,John Wiley and Sons 2009)；以及G.J.Yu et al.,J.Med.Chem.2008,51,6044-6054。
于此提到的化合物可能包含非芳香族双键和一个以上的不对称中心。因此，他们可以是外消旋体或外消旋混合物、单一对掌异构物(single enantiomers)、独立非镜像异构物(individual diastereomers)、非镜像异构物混合物、或顺向或反向异构物形式。所有此类的异构物形式皆可预期。
由此制备的式(I)化合物可利用体外(in vitro)试验进行初步检视，例如以下实施例2所述的放射性配体结合试验，可用来检视化合物对于SDF-1键结至CXCR4的抑制能力。化合物可接着利用体内(in vivo)试验进行评估，例如细胞群落形成分析，可用来评估化合物在哺乳动物内增强造血干细胞移动的效果。挑选出的化合物可进一步测试，确认其治疗组织损伤(例如急性肾损伤和缺血性脑中风)、癌症、发炎性疾病、及自体免疫性疾病的效果。例如，可将化合物注入具有缺血性急性肾损伤的动物体(例如小鼠)，然后测试其疗效。基于这些结果，可判定合适的剂量范围及投药路径。
无需进一步阐述，确信本技术领域中具有通常知识者可基于上述内容利用本发明的最大范围。因此，以下的具体实施例仅用于说明，而非限制揭露内容以外的任何方式。在此揭露的所有著作皆合并作参考用。
以下显示式(I)的273个示范化合物的结构。用于制备这些化合物的方法、以及针对制备出化合物的分析数据皆列于下方实施例1。测试这些化合物的过程亦于下方实施例2-4中描述之。
Figure GDA0001325019600000131
Figure GDA0001325019600000141
Figure GDA0001325019600000151
Figure GDA0001325019600000161
Figure GDA0001325019600000171
Figure GDA0001325019600000181
Figure GDA0001325019600000191
Figure GDA0001325019600000201
Figure GDA0001325019600000211
Figure GDA0001325019600000221
Figure GDA0001325019600000231
Figure GDA0001325019600000241
Figure GDA0001325019600000251
Figure GDA0001325019600000261
Figure GDA0001325019600000271
Figure GDA0001325019600000281
Figure GDA0001325019600000291
Figure GDA0001325019600000301
Figure GDA0001325019600000311
Figure GDA0001325019600000321
Figure GDA0001325019600000331
Figure GDA0001325019600000341
Figure GDA0001325019600000351
Figure GDA0001325019600000361
Figure GDA0001325019600000371
Figure GDA0001325019600000381
用于合成273种示范化合物的四种侧链(即S-I、S-II、S-III及S-IV)的制备过程是如下方所述。请注意：侧链S-II、S-III及S-IV的制备方法相似于侧链S-I的制备方法。
所有的化学物和溶剂皆由供应厂商购入并直接使用。所有的反应皆在干燥氮气的环境下进行。利用Merck 60F254硅胶玻璃背板(5×10cm)，透过TLC监控反应；并且在紫外光照射下(254nm)、或者喷洒磷钼酸试剂(Aldrich)然后在80℃下加热目视观察区域。所有快速管柱层析皆利用Merck Kieselgel 60,No.9385,230-400网孔，以ASTM硅胶作为固定相而进行。利用Varian Mercury-300或Varian Mercury-400光谱仪测量质子(1H)核磁共振光谱。记录在δ级相对于溶剂波锋共振上每百万分之一(ppm)的化学位移。以下缩写是用于描述偶合态(coupling)：s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；quin＝五重峰；br＝宽峰；及m＝多重峰。LCMS data是于Agilent MSD-1100ESI-MS/MS、Agilent 1200series LC/MSD VL、及Waters Acquity UPLC-ESI-MS/MS系统测量。
制备S-1
根据下列流程制备侧链化合物S-I
Figure GDA0001325019600000391
取丙-2-炔基胺(1.97g,35.82mmole)和碳酸钾(K2CO3；10.11g,73.26mmole)添加至四氢呋喃和水的混合液(THF/H2O；20mL/40mL)中，制备出一溶液，再于5-10℃、氮气环境下将氯甲酸苯酯(6.07g,35.47mmole)添加至该溶液中。将所得的混合物回温至室温搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(100mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水相层。将有机萃取物集中并以水和卤水清洗，利用无水硫酸钠干燥，过滤后再于减压下浓缩，得到粗萃物。使用正己烷/二氯甲烷的混合溶液，于-20℃使该粗萃物结晶化，得到产物S-I-I(6.42g,产率:95％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,5H),5.13(s,2H),3.99(m,2H),2.24(dd,J＝2.8,2.4Hz,1H)；ESMS m/z:190.1(M+1)。
于氮气环境下，取S-I-I(6.42g,33.97mmole)及2-迭氮基-乙醇(3.56g,40.88mmole)添加至乙醇(EtOH；150mL)中，制备出一第一溶液，另外取硫酸铜(CuSO4；0.83g,5.18mmole)、(+)L-抗坏血酸钠(1.65g,8.34mmole)及K2CO3(3.40g,24.64mmole)添加至水(36mL)中，制备一第二溶液；将该第二溶液添加至该第一溶液中。将该混合物于25℃下搅拌15小时，然后在减压下浓缩，移除EtOH得到剩余物。将该剩余物以二氯甲烷(CH2Cl2；3x100mL)萃取，将萃取物集中，以卤水清洗、以无水硫酸钠(Na2SO4)干燥、然后过滤，在减压下浓缩以得到粗萃物。利用溶剂系统以正己烷将该粗萃物结晶化，得到产物S-I-II(7.79g,产率:83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(br s,1H),7.38-7.31(m,5H),5.09(s,2H),4.46-4.42(m,4H),4.03(m,2H)；ESMS m/z:277.1(M+1)。
取S-I-II(7.79g,28.18mmole)及TEA(7.92g,78.43mmole)添加至二氯甲烷(180mL)中，制得一溶液，再取MsCl(3.40g,29.72mmole)于5-10℃下逐滴添加至该溶液中。将所得的混合物回温至室温搅拌15小时，然后以NH4Cl水溶液终止反应。使用CH2Cl2水溶液萃取水相层。将有机萃取物集中并以NaHCO3(aq)和卤水清洗，利用无水硫酸钠干燥，过滤后再于减压下浓缩，得到粗萃物S-I-III(7.75g,产率:78％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(brs,1H),7.40-7.324(m,5H),5.09(s,2H),4.68-4.61(m,4H),4.46(m,2H),2.91(s,3H)；ESMSm/z:355.1(M+1)。
取S-I-III(7.75g,21.89mmole)和乙烷-1,2-二胺(9.30g,154.77mmole)添加至THF(160mL)，制得一溶液，于65℃加热15小时。反应完成后，在减压下浓缩该混合物，移除THF后得到剩余物。将该剩余物以CH2Cl2(2x150mL)萃取，集中萃取物，利用卤水清洗、无水Na2SO4干燥，过滤后再于减压下浓缩，得到浅黄色固体的粗产物S-I-IV(5.69g,产率:82％)。取S-I-IV(5.69g,17.86mmole)和环己酮(1.68g,17.17mmole)添加至MeOH(210mL)中，制得一溶液，于60℃下加热15小时，然后冷却至5-10℃。取NaBH4(0.56g,14.85mmole)缓慢添加至该混合物中，搅拌1小时，然后以NH4Cl水溶液(50mL,2M)终止反应。于减压下浓缩，移除MeOH得到剩余物。将剩余物以CH2Cl2(2x150mL)萃取，集中萃取物，以卤水清洗、经无水Na2SO4干燥，经过滤后得到产物S-I-V的滤液。将产物S-I-V的滤液于磁性搅拌下加入一剂Boc2O酸酐(7.09g,32.52mmole)。在室温下搅拌该混合物15小时，然后在减压下浓缩，移除CH2Cl2得到粗萃物，以快速色层分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)纯化，得到产物S-I-VI(6.49g,产率61％经过2步骤)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(br s,1H),7.32-7.28(m,5H),5.10(s,2H),4.50(m,2H),4.43(d,J＝6.0Hz,1H),3.56(m,2H),3.16-2.94(m,4H),1.72(m,2H),1.64-1.58(m,3H),1.45-1.21(m,23H),1.02(m,1H)；ESMS m/z:601.4(M+1)。
取S-I-VI(6.49g,10.81mmole)和Pd/C(0.65g)添加至甲醇(65mL)中，制得一溶液，于25℃、H2(g)下搅拌6小时。反应完成后，过滤所得混合物，将滤液于减压下浓缩，得到黏稠油状的产物S-I(4.5g,产率89％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(br s,1H),4.50(m,2H),3.88-3.63(m,4H),3.21-2.96(m,4H),1.73(m,2H),1.64-1.59(m,3H),1.47-1.21(m,23H),1.04(m,1H)；ESMS m/z:467.3(M+1)。
制备S-II
从丙-2-炔基胺((1.97g,35.82mmole))开始，得到黏稠油状的S-II(4.22g,产率25％经过6步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(br s,1H),4.51(m,2H),3.95(br s,2H),3.61(m,2H),3.15-2.91(m,4H),1.73(m,2H),1.65-1.59(m,5H),1.46-1.22(m,23H),1.03(m,1H)；ESMS m/z:481.3(M+1)。
制备S-III
从丙-2-炔基胺((1.97g,35.82mmole))开始，得到黏稠油状的S-III(4.16g,产率24％经过6步骤)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(br s,1H),4.33(t,J＝6.9Hz,2H),3.97(s,2H),3.38-3.06(m,6H),2.14(m,2H),1.78-1.59(m,5H),1.47-1.22(m,23H),1.03(m,1H)；ESMS m/z:481.3(M+1)。
制备S-IV
从丙-2-炔基胺((1.97g,35.82mmole))开始，得到黏稠油状的S-IV(3.91g,产率22％经过6步骤)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(br s,1H),4.35(t,J＝6.8Hz,2H),4.10(s,2H),3.35-3.00(m,6H),2.15(m,2H),1.76-1.59(m,7H),1.48-1.23(m,23H),1.05(m,1H)；ESMS m/z:495.3(M+1)。
实施例1
如下所示，藉由调整起始材料和侧链化合物，合成化合物1-273。
制备化合物1
下方显示透过中间物1-I和1-II合成化合物1的流程图。
Figure GDA0001325019600000421
取2,4-二氯-喹唑啉(1.01g)添加至四氢呋喃(THF；30mL)中，制得一溶液，在氮气环境下，取4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(930mg)和三乙胺(TEA；1.01g)添加至该溶液中。将所得的反应溶液于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)于硅胶柱纯化，得到固体化合物1-I(1.31g,产率71％)。
取化合物1-I(800mg)和中间物S-I(1.32g)添加至1-戊醇(1.4mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于120℃加热15分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/32)于硅胶柱纯化，得到固体化合物1-II(960mg,产率55％)。
取化合物1-II(400mg)添加至二氯甲烷(16mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(8mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，浓缩后得到化合物1的盐酸盐(280mg,产率87％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.15(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.25(m,1H),4.90(m,2H),4.85(s,2H),4.38(m,1H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.61-3.44(m,5H),3.24-3.16(m,3H),2.19(m,2H),2.07(m,2H),1.94(m,2H),1.83(m,2H),1.66(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:493.3(M+1)。
制备化合物2
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物2。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.32(m,1H),4.86(s,2H),4.84(m,2H),4.42(m,1H),3.70(t,J＝6.0Hz,2H),3.57(m,2H),3.26-3.12(m,6H),2.22-2.04(m,6H),1.92(m,2H),1.83(m,2H),1.66(m,1H),1.41-1.17(m,6H)；EI-MS:507.3(M+1)。
制备化合物3
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物3。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.36-7.2(m,2H),4.83(s,2H),4.57(t,J＝6.8Hz,2H),4.36(m,1H),3.57(m,2H),3.44-3.41(m,4H),3.22-3.16(m,4H),2.38(m,2H),1.98-2.04(m,4H),1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.66(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:507.3(M+1)。
制备化合物4
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物4。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),4.84(s,2H),4.55(t,J＝6.8Hz,2H),4.40(m,1H),3.56(m,2H),3.20-3.14(m,8H),2.34(m,2H),2.20-2.02(m,6H),1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.66(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:521.3(M+1)。
制备化合物5
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物5。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),4.82(s,2H),4.47(t,J＝6.8Hz,2H),4.33(m,1H),3.57(m,2H),3.20-3.04(m,8H),2.15-1.96(m,8H),1.84(m,2H),1.78(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.39-1.17(m,6H)；EI-MS:535.4(M+1)。
制备化合物6
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物6。EI-MS:493.3(M+1)。
制备化合物7
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物7。EI-MS:523.3(M+1)。
制备化合物8
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物8。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.15(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),6.74(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.53(d,J＝2.1Hz,1H),4.90(m,2H),4.62(s,2H),4.38(m,1H),3.83(s,3H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.62-3.45(m,5H),3.24-3.16(m,3H),2.18(m,2H),2.06(m,2H),1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.63(m,1H),1.38-1.17(m,6H)；EI-MS:523.3(M+1)。
制备化合物9
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物9。1H NMR(300MHz,D2O)δ8.13(s,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.75(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.54(d,J＝2.1Hz,1H),4.83(s,2H),4.59(t,J＝6.8Hz,2H),4.35(m,1H),3.82(s,3H),3.60(m,2H),3.44-3.41(m,4H),3.22-3.17(m,4H),2.37(m,2H),2.20-2.04(m,4H),1.90(m,2H),1.82(m,2H),1.66(m,1H),1.38-1.19(m,6H)；EI-MS:537.3(M+1)。
制备化合物10
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物10。EI-MS:565.4(M+1)。
制备化合物11
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物11。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.80(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.84(s,2H),4.57(t,J＝6.9Hz,2H),4.36(m,1H),3.84(s,3H),3.57(m,2H),3.23-3.08(m,8H),2.34(m,2H),2.20-2.02(m,6H),1.92(m,2H),1.84(m,2H),1.65(m,1H),1.40-1.18(m,6H)；EI-MS:551.4(M+1)。
制备化合物12
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物12。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),7.27(s,1H),6.61(s,1H),4.83(s,2H),4.56(t,J＝6.8Hz,2H),4.38(m,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.57(m,2H),3.23-3.08(m,8H),2.34(m,2H),2.18-2.00(m,6H),1.94(m,2H),1.82(m,2H),1.64(m,1H),1.38-1.18(m,6H)；EI-MS:581.4(M+1)。
制备化合物13
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物13。EI-MS:535.4(M+1)。
制备化合物14
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物14。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(s,2H),4.57(t,J＝6.8Hz,2H),4.35(m,1H),3.57(m,2H),3.22-3.08(m,8H),2.35(m,2H),2.21-2.01(m,6H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),1.61(m,1H),1.36-1.18(m,6H)；EI-MS:555.3(M+1)。
制备化合物15
下方显示透过中间物15-I和15-II合成化合物15的流程图。
Figure GDA0001325019600000451
取2,4-二氯-喹唑啉(1.0g)添加至THF(30mL)中，制得一溶液，在氮气环境下，取1-乙基-哌嗪(750mg)和三乙胺(TEA；1.01g)添加至该溶液中。将所得的反应溶液于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)于硅胶柱纯化，得到固体化合物15-I(1.1g,产率78％)。
取化合物15-I(0.5g)和S-IV(0.8g)添加至1-戊醇(1.4mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于120℃加热15分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/32)纯化，得到化合物15-II(860mg,产率65％)。
取化合物15-II(300mg)添加至二氯甲烷(12mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(6mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，浓缩后得到化合物15的盐酸盐(224mg,产率81％)。EI-MS:535.4(M+1)。
制备化合物16
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物16。EI-MS:595.4(M+1)。
制备化合物17
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物17。EI-MS:589.4(M+1)。
制备化合物18
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物18。EI-MS:584.4(M+1)。
制备化合物19
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物19。EI-MS:585.4(M+1)。
制备化合物20
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物20。EI-MS:651.3(M+1)。
制备化合物21
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物21。EI-MS:577.4(M+1)。
制备化合物22
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物22。EI-MS:523.4(M+1)。
制备化合物23
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物23。EI-MS:535.4(M+1)。
制备化合物24
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物24。EI-MS:565.4(M+1)。
制备化合物25
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物25。EI-MS:546.3(M+1)。
制备化合物26
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物26。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.26(s,1H),8.13(d,1H),7.82(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.83(s,2H),4.61(t,2H),3.22-3.07(m,8H),2.38(m,2H),2.21-2.08(m,4H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.44-1.18(m,6H)；EI-MS:438.3(M+1)。
制备化合物27
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物27。EI-MS:535.4(M+1)。
制备化合物28
利用与制备化合物15的相似的方式制备化合物28。EI-MS:549.4(M+1)。
制备化合物29
下方显示从化合物1-I经过中间物29-I合成化合物29的流程图。
Figure GDA0001325019600000461
取1-I(800mg)及[3-(4-胺甲基-[1,2,3]三唑-1-yl)-丙基]-(2-咯啶-1-基-乙基)-胺甲酸叔丁基酯(1.0g)添加至1-戊醇(3mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于120℃加热15分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/32)于硅胶柱纯化，得到化合物29-I(1.0g,产率67％)。
取化合物29-I(200mg)添加至二氯甲烷(8mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(4mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，浓缩后得到化合物29的盐酸盐(160mg,产率87％)。EI-MS:479.3(M+1)。
制备化合物30
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物30。EI-MS:509.3(M+1)。
制备化合物31
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物31。EI-MS:507.3(M+1)。
制备化合物32
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物32。EI-MS:490.3(M+1)。
制备化合物33
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物33。EI-MS:450.3(M+1)。
制备化合物34
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物30。EI-MS:464.2(M+1)。
制备化合物35
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物35。EI-MS:533.4(M+1)。
制备化合物36
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物36。EI-MS:595.2(M+1)。
制备化合物37
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物37。EI-MS:528.3(M+1)。
制备化合物38
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物38。EI-MS:539.3(M+1)。
制备化合物39
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物39。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.03(d,1H),7.81(t,1H),7.48-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.52(t,2H),4.45(m,1H),3.98(m,1H),3.57(m,2H),3.45-2.96(m,8H),2.59(m,2H),2.31-1.80(m,14H),1.68(m,1H),1.41-1.16(m,6H)；EI-MS:650.4(M+1)。
制备化合物40
下方显示从化合物1-I经过中间物40-I合成化合物40的流程图。
Figure GDA0001325019600000481
取化合物S-IV(494mg)和4-甲酰基-苯甲腈(157mg)添加至MeOH(8mL)中，制得一溶液，于60℃下加热6小时，然后冷却至室温。取NaBH4(60mg)缓慢添加至该反应混合物中，搅拌1小时，然后以NH4Cl水溶液(5mL,2M)终止反应，并浓缩。将剩余物以二氯甲烷(3x100mL)萃取，集中萃取物，以卤水清洗、经无水Na2SO4干燥并过滤。然后浓缩滤液。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:1)于硅胶柱纯化，得到浅黄色固体化合物S-V(487mg,产率80％)。
取化合物1-I(625mg)和S-V(1.3g)添加至1-戊醇(2mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于130℃加热10分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/32)于硅胶柱纯化，得到化合物40-I(806mg,产率50％)。
取化合物40-I(806mg)添加至二氯甲烷(32mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(16mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，浓缩后得到化合物40的盐酸盐(589mg,产率:88％)。EI-MS:636.4(M+1)。
制备化合物41
下方显示透过中间物41-I和41-II合成化合物41的流程图。
Figure GDA0001325019600000491
取2,4-二氯-喹唑啉(1.02g)添加至四氢呋喃(THF；30mL)中，制得一溶液，在氮气环境下，取1-(4-胺基-哌啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮的盐酸盐(1.01g)和三乙胺(TEA；1.02g)添加至该溶液中。将所得的反应溶液于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)于硅胶柱纯化，得到固体化合物41-I(1.37g,产率75％)。
取化合物41-I(1.17g)和S-IV(1.32g)添加至1-戊醇(3mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于120℃加热15分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:32)于硅胶柱纯化，得到化合物41-II(1.43g,产率54％)。
取化合物41-II(500mg)添加至二氯甲烷(20mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(10mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，浓缩后得到化合物41的盐酸盐(402mg,产率:86％)。EI-MS:617.3(M+1)。
制备化合物42
利用与制备化合物41的相似的方式制备化合物42。EI-MS:603.3(M+1)。
制备化合物43
下方显示从化合物41-II经过中间物43-I和43-II合成化合物43的流程图。
Figure GDA0001325019600000501
取化合物41-II(6.5g)添加至MeOH/THF(58mL/58mL)，于氮气环境下以磁性搅拌制得一第一溶液，另外取KOH(1.3g)添加至H2O(13mL)中，制得一第二溶液；将该第二溶液添加至该第一溶液中。将该混合物于25℃下搅拌15小时然后浓缩，将该剩余物以二氯甲烷(3x650mL)萃取。将萃取物集中，以无水硫酸钠(Na2SO4)干燥后过滤。将滤液浓缩后得到浅黄色固体的粗萃物43-I(5.5g,产率96％)。
取化合物43-I(300mg)、砒啶-2-羧甲醛(67mg)、钠三乙酰氧基硼氢化物(390mg)、及HOAc(10mg)添加至二氯甲烷(30mL)中，制得一溶液，于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。以二氯甲烷(3x50mL)萃取，集中萃取物，以卤水清洗、经无水Na2SO4干燥，并过滤。然后浓缩滤液。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:4)于硅胶柱纯化，得到化合物43-II(281mg,产率83％)。
取化合物43-II(281mg)添加至二氯甲烷(11.2mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(5.6mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时，浓缩后得到化合物43的盐酸盐(225mg,产率86％)。EI-MS:612.4(M+1)。
制备化合物44
利用与制备化合物43的相似的方式制备化合物44。EI-MS:591.4(M+1)。
制备化合物45
下方显示为透过中间物45-I合成化合物45的流程图。
Figure GDA0001325019600000511
取2,4-二氯-喹唑啉(1.4g)添加至THF(42mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将2,2,2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙酮的盐酸盐(2.8g)添加至该溶液中。将所得的反应溶液于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；75mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x150mL)萃取所得溶液。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用乙酸乙酯/正己烷(1:1)于硅胶柱纯化，得到化合物45-I(1.8g,产率74％)。
取化合物45-I(1.8g)和S-IV(2.0g)添加至1-戊醇(3mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于120℃加热10分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/32)于硅胶柱纯化，得到化合物45-II(2.0g,产率48％)。
取化合物45-II(1.4g)添加至EtOH(50mL)，于氮气环境下以磁性搅拌制得一第一溶液，另外取KOH(0.28g)添加至H2O(2.8mL)中，制得一第二溶液；将该第二溶液添加至该第一溶液中。将该混合物于25℃下搅拌15小时然后浓缩，将该剩余物以乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将萃取物集中，浓缩后得到固体化合物45-III(901mg,产率73％)。
取化合物45-III(195mg)添加至二氯甲烷(10mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将侧链3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(80mg)和TEA(100mg)添加至该溶液中。将所得的混合物于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；75mL,2M)终止反应。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取该反应溶液。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:4)于硅胶柱纯化，得到固体化合物45-IV(183mg,产率78％)。
取化合物45-IV(183mg)添加至二氯甲烷(4mL)中，制备一溶液，另取1N HCl/二乙基醚(2mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时，浓缩后得到化合物45的盐酸盐(135mg,产率81％)。EI-MS:650.4(M+1)。
制备化合物46
利用与制备化合物45的相似的方式制备化合物46。EI-MS:621.4(M+1)。
制备化合物47
下方显示从化合物45-III经过中间物47-I合成化合物47的流程图。
Figure GDA0001325019600000521
取化合物45-III(200mg)添加至二氯甲烷(10mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，再将异氰酸基-苯(47mg)和TEA(100mg)添加至该溶液中。将所得的混合物于25℃下搅拌3小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取该反应溶液。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:32)于硅胶柱纯化，得到固体产物47-I(185mg,产率80％)。
取化合物47-I(185mg)添加至二氯甲烷(8mL)中，制得一溶液，再将另一溶液1NHCl/二乙基醚(4mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物47的盐酸盐(134mg,产率81％)。EI-MS:626.4(M+1)。
制备化合物48
利用与制备化合物47的相似的方式制备化合物48。EI-MS:594.3(M+1)。
制备化合物49
下方显示从化合物45-III经过中间物49-I合成化合物49的流程图。
Figure GDA0001325019600000531
取化合物45-III(150mg)添加至二氯甲烷(5mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌得到一溶液，将环己烷羰基氯(35mg)及TEA(70mg)添加至该溶液中。将反应混合物于25℃搅拌3小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以卤水清洗萃取物，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:32)于硅胶柱纯化，得到固体化合物49-I(120mg,产率70％)。
取化合物49-I(120mg)添加至二氯甲烷(4mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1NHCl/二乙基醚(2mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后经浓缩得到化合物49的盐酸盐(91mg,产率85％)。EI-MS:617.4(M+1)。
制备化合物50
利用与制备化合物49的相似的方式制备化合物50。EI-MS:577.4(M+1)。
制备化合物51
利用与制备化合物49的相似的方式制备化合物51。EI-MS:611.4(M+1)。
制备化合物52
利用与制备化合物49的相似的方式制备化合物52。EI-MS:612.4(M+1)。
制备化合物53
利用与制备化合物49的相似的方式制备化合物53。EI-MS:617.3(M+1)。
制备化合物54
利用与制备化合物49的相似的方式制备化合物54。EI-MS:621.4(M+1)。
制备化合物55
下方显示从化合物45-III经过中间物55-I合成化合物55的流程图。
Figure GDA0001325019600000541
取化合物45-III(268mg)添加至THF(8mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将氯甲酸乙酯(65mg)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌8小时，经浓缩后，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:32)于硅胶柱纯化，得到固体化合物55-I(237mg,产率80％)。
取化合物55-I(237mg)添加至二氯甲烷(10mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1NHCl/二乙基醚(5mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后经浓缩得到化合物55的盐酸盐(175mg,产率84％)。EI-MS:579.4(M+1)。
制备化合物56
下方显示从化合物45-III经过中间物56-I合成化合物56的流程图。
Figure GDA0001325019600000542
取化合物45-III(203mg)添加至二氯甲烷(8mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将三甲基乙酸酐(83mg)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌2小时，经浓缩后，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:32)于硅胶柱纯化，得到固体化合物56-I(170mg,产率75％)。
取化合物56-I(170mg)添加至二氯甲烷(6mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1NHCl/二乙基醚(3mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后经浓缩得到化合物56的盐酸盐(126mg,产率84％)。EI-MS:591.4(M+1)。
制备化合物57
下方显示从化合物45-III经过中间物57-I合成化合物57的流程图。
Figure GDA0001325019600000551
取化合物45-III(350mg)添加至MeOH(10mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将二乙基乙烯膦酸酯(224mg)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，经浓缩后，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:32)于硅胶柱纯化，得到固体化合物57-I(320mg,产率74％)。
取化合物57-I(320mg)添加至二氯甲烷(10mL)中，制得一溶液，取TMSBr(1mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，经浓缩后得到化合物57的氢溴酸盐类(240mg,产率76％)。EI-MS:615.3(M+1)。
制备化合物58
利用与制备化合物57的相似的方式制备化合物58。EI-MS:628.3(M+1)。
制备化合物59
下方显示从化合物45-III经过中间物59-I和59-II合成化合物59的流程图。
Figure GDA0001325019600000561
取化合物45-III(200mg)添加至MeOH(10mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将甲基丙烯酸酯(37mg)和TEA(100mg)添加至该溶液中，将该反应混合物于25℃搅拌15小时，经浓缩后，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:9)于硅胶柱纯化，得到固体化合物59-I(147mg,产率66％)。
取化合物59-I(147mg)添加至THF(5mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌得到一溶液，将LiOH水溶液(0.5M,5mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，利用1NHCl水溶液(12mL)使其酸化。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取该反应溶液，集中萃取物后浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:3)于硅胶柱纯化，得到固体产物59-II(109mg,产率72％)。
取化合物59-II(109mg)添加至二氯甲烷(4mL)中制得一溶液，再将另一溶液1NHCl/二乙基醚(2mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物59的盐酸盐(74mg,产率77％)。EI-MS:579.4(M+1)。
制备化合物60
下方显示从化合物43-I经过中间物60-I合成化合物60的流程图。
Figure GDA0001325019600000571
取(二乙氧基-磷酰基)-醋酸(410mg)添加至二氯甲烷(20mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，取EDCI(680mg)和HOBt(589mg)于25℃下添加至该溶液中。将该得到的混合物于25℃搅拌1小时后，将取化合物43-I(985mg)添加至二氯甲烷(10mL)中所制得一溶液一次添加至该混合物中。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取该反应混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/32)于硅胶柱纯化，得到固体化合物60-I(740mg,产率60％)。
取化合物60-I(740mg)添加至二氯甲烷(15mL)中，制得一溶液，取TMSBr(1.5mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，经浓缩后得到化合物60的氢溴酸盐类(580mg,产率80％)。EI-MS:643.3(M+1)。
制备化合物61
下方显示从化合物43-I经过中间物61-I合成化合物61的流程图。
Figure GDA0001325019600000572
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸芐酯(0.8g)添加至二氯甲烷(40mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于25℃下添加EDCI(450mg)及HOBt(400mg)。将该得到的混合物于25℃搅拌1小时后，将取化合物43-I(1.0g)添加至DCM(10mL)所制得一溶液一次添加至该混合物中。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取该反应混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/19)于硅胶柱纯化，得到固体化合物61-I(1.12g,产率78％)。
取化合物60-I(500mg)添加至二氯甲烷(20mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1NHCl/二乙基醚(10mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物61的盐酸盐(365mg,产率86％)。EI-MS:740.4(M+1)。
制备化合物62
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物62。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.95(d,1H),7.78(t,1H),7.50-7.22(m,7H),5.29(m,2H),4.88(s,2H),4.58(t,2H),4.40-4.28(m,3H),3.70(m,1H),3.22-3.12(m,8H),3.00(m,1H),2.75-2.55(m,3H),2.37(m,2H),2.30(m,2H),2.18-2.00(m,5H),1.90-1.80(m,3H),1.68(m,2H),1.50-1.18(m,7H)；EI-MS:740.4(M+1)。
制备化合物63
下方显示从化合物43-I经过中间物63-I合成化合物63流程图。
Figure GDA0001325019600000581
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(300mg)添加至二氯甲烷(20mL)，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于25℃下添加EDCI(200mg)和HOBt(200mg)。将该得到的混合物于25℃搅拌1小时后，将取化合物43-I(400mg)添加至二氯甲烷(10mL)所制得一溶液一次添加至该混合物中，将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取该反应混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/19)于硅胶柱纯化，得到固体化合物63-I(401mg,产率72％)。
取化合物63-I(401mg)添加至二氯甲烷(8mL)及1,4-二恶烷(8mL)中，制得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二恶烷(4mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物63的盐酸盐(301mg,产率88％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.97(d,1H),7.79(t,1H),7.44-7.38(m,2H),4.88(s,2H),4.60(t,2H),4.48(m,1H),4.38(m,1H),4.14(m,1H),4.02(m,1H),3.30(m,1H),3.22-3.12(m,6H),2.85-2.75(m,3H),2.37(m,2H),2.30(m,2H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:650.4(M+1)。
制备化合物64
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物64。EI-MS:664.4(M+1)。
制备化合物65
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物65。EI-MS:746.5(M+1)。
制备化合物66
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物66。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.87(d,1H),7.53-7.24(m,5H),6.99(m,1H),6.81(m,1H),5.31(m,2H),4.88(s,2H),4.58(m,2H),4.43-4.19(m,3H),3.94(s,3H),3.68(m,1H),3.22-2.96(m,7H),2.78-2.53(m,3H),2.41-2.20(m,4H),2.18-2.02(m,6H),1.94-1.80(m,4H),1.68(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:770.5(M+1)。
制备化合物67
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物67。EI-MS:718.5(M+1)。
制备化合物68
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物68。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.93(d,1H),7.53-7.24(m,8H),5.32(m,2H),4.88(s,2H),4.59(m,2H),4.43-4.22(m,3H),3.71(m,1H),3.22-2.96(m,7H),2.78-2.53(m,3H),2.41-2.20(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.94-1.78(m,5H),1.69(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:774.4(M+1)。
制备化合物69
下方显示从化合物43-I经过中间物69-I合成化合物69的流程图。
Figure GDA0001325019600000601
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸单芐酯(0.8g)添加至二氯甲烷(40mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于25℃下添加EDCI(450mg)及HOBt(400mg)。将该得到的混合物于25℃搅拌1小时后，将取化合物43-I(1.0g)添加至DCM(10mL)所制得一溶液一次添加至该混合物中。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取该反应混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩。所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/19)于硅胶柱纯化，得到固体化合物69-I(1.06g,产率74％)。
取化合物69-I(500mg)添加至二氯甲烷(20mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1NHCl/二乙基醚(10mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物69的盐酸盐(343mg,产率81％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),8.01(m,2H),7.83(t,1H),7.47(m,2H),7.40-7.20(m,5H),4.87(s,2H),4.62-4.57(m,3H),4.42-4.26(m,3H),4.12(m,1H),3.78(m,1H),3.20-3.05(m,7H),2.78(m,1H),2.48(m,2H),2.35(m,2H),2.30-2.00(m,7H),1.96-1.80(m,4H),1.68(m,1H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:739.5(M+1)。
制备化合物70
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物70。EI-MS:774.4(M+1)。
制备化合物71
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物71。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.02(m,2H),7.83(t,1H),7.47-7.22(m,7H),4.88(s,2H),4.62(m,1H),4.60-4.57(m,3H),4.48-4.30(m,3H),3.73(m,1H),3.53(m,1H),3.35(m,1H),3.25-3.05(m,7H),2.78(m,1H),2.58(m,2H),2.40-2.20(m,4H),2.18-1.80(m,8H),1.78-1.58(m,5H),1.42-1.18(m,8H),0.95(t,3H)；EI-MS:795.5(M+1)。
制备化合物72
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物72。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.02(m,2H),7.83(t,1H),7.47-7.42(m,2H),4.88(s,2H),4.65(m,1H),4.60-4.57(m,3H),4.48-4.43(m,2H),4.33(m,1H),4.03(m,1H),3.93(s,3H),3.30(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.85-2.75(m,3H),2.40-2.20(m,4H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:751.4(M+1)。
制备化合物73
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物73。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),7.93(d,1H),7.76(t,1H),7.42-7.33(m,2H),5.08(m,1H),4.86(s,2H),4.57(t,2H),4.52-4.30(m,3H),4.28(m,1H),4.12-4.00(m,3H),3.30(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.82(m,1H),2.72(t,2H),2.38(m,2H),2.30-1.81(m,10H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,12H)；EI-MS:779.5(M+1)。
制备化合物74
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物74。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06-8.03(m,2H),7.83(m,1H),7.49-7.44(m,2H),4.86(s,2H),4.62-4.38(m,5H),4.30-4.13(m,5H),4.03(m,1H),3.30(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.87(m,1H),2.76(m,2H),2.57(m,2H),2.40-1.81(m,14H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,12H)；EI-MS:835.5(M+1)。
制备化合物75
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物75。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.86(s,1H),8.66(m,1H),8.17(br s,1H),8.16-7.98(m,3H),7.83(m,1H),7.49-7.44(m,2H),5.80-5.64(m,2H),4.86(s,2H),4.62(t,2H),4.52-4.38(m,3H),4.03(m,1H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.87-2.70(m,3H),2.46-2.32(m,4H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:741.4(M+1)。
制备化合物76
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物76。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.04(d,1H),7.92(d,2H),7.85(t,1H),7.49-7.44(m,2H),7.09-7.03(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.42-4.34(m,2H),4.03(m,1H),3.80(s,3H),3.64(m,1H),3.20-3.12(m,7H),2.81(m,1H),2.42-2.36(m,4H),2.34-1.81(m,10H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:819.4(M+1)。
制备化合物77
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物77。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.00(d,1H),7.81(t,1H),7.46-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.52-4.38(m,2H),4.24(m,1H),4.12-3.98(m,3H),3.84-3.78(m,4H),3.30(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.91-2.70(m,3H),2.42-2.20(m,4H),2.20-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:751.4(M+1)。
制备化合物78
下方显示从化合物43-I经过中间物78-I合成化合物78的流程图。
Figure GDA0001325019600000621
取化合物43-I(180.5mg)添加至DCM(15mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将2-溴-噻唑-5-羧酸甲酯(68.8mg)和TEA(200mg)添加至该溶液中。将所得的混合物于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取该反应溶液。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/19)于硅胶柱纯化，得到固体化合物78-I(161.2mg,产率75％)。
取化合物78-I(161.2mg)添加至二氯甲烷(6.4mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(3.2mL)添加至该溶液中。该反应混合物搅拌15小时，浓缩后得到化合物78的盐酸盐(125mg,产率87％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.02(d,1H),7.97(s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.48(m,1H),4.06(m,2H),3.93(s,3H),3.52(m,2H),3.22-3.14(m,6H),2.37(m,2H),2.20-1.81(m,10H),1.68(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:662.3(M+1)。
制备化合物79
利用与制备化合物61的相似的方式制备化合物79。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02-7.90(m,2H),7.84-7.71(m,3H),7.70-7.38(m,10H),5.23(br s,1H),4.88(s,2H),4.56(m,2H),4.42-4.23(m,2H),4.07(m,1H),3.78(m,1H),3.32(m,1H),3.22-3.04(m,6H),2.83(m,1H),2.33(m,2H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:788.4(M+1)。
制备化合物80
利用与制备化合物61的相似的方式制备化合物80。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),8.00(d,1H),7.81(m,1H),7.46-7.40(m,2H),5.17(m,1H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.52-4.38(m,2H),4.20(m,1H),4.03(m,1H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.87-2.73(m,3H),2.40-2.22(m,4H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,12H)；EI-MS:692.4(M+1)。
制备化合物81
利用与制备化合物69的相似的方式制备化合物81。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),8.02(d,1H),7.83(t,1H),7.58-7.41(m,7H),5.59(s,1H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.51-4.40(m,2H),4.20(m,1H),4.08(m,1H),3.79(s,3H),3.34(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.91-2.78(m,3H),2.42-2.20(m,4H),2.20-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:797.5(M+1)。
制备化合物82
利用与制备化合物61的相似的方式制备化合物82。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(d,1H),8.03(s,1H),7.84(m,1H),7.50-7.44(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.52-4.38(m,4H),4.20(m,1H),4.03(m,1H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.87-2.73(m,3H),2.40-2.22(m,4H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,9H)；EI-MS:678.4(M+1)。
制备化合物83
利用与制备化合物69的相似的方式制备化合物83。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),8.02(d,1H),7.83(m,1H),7.49-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.50-4.40(m,2H),4.05-3.98(m,3H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.85(m,1H),2.64(m,2H),2.37(m,2H),2.22(m,2H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,12H)；EI-MS:691.5(M+1)。
制备化合物84
利用与制备化合物69的相似的方式制备化合物84。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.01(m,2H),7.83(t,1H),7.48-7.36(m,7H),4.88(s,2H),4.82(d,1H),4.58(t,2H),4.44-4.32(m,3H),4.22-4.12(m,3H),3.96-3.84(m,2H),3.51(d,1H),3.25-3.10(m,8H),2.81(m,1H),2.71(m,1H),2.35(m,2H),2.26(m,2H),2.22-2.05(m,5H),1.94-1.82(m,3H),1.68(m,2H),1.57(m,1H),1.42-1.17(m,9H)；EI-MS:825.5(M+1)。
制备化合物85
利用与制备化合物61的相似的方式制备化合物85。EI-MS:730.4(M+1)。
制备化合物86
利用与制备化合物69的相似的方式制备化合物86。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04-8.02(m,2H),7.83(t,1H),7.50-7.44(m,2H),4.88(s,2H),4.58(m,2H),4.52-4.42(m,2H),4.22-4.01(m,6H),3.51(m,2H),3.32(m,1H),3.22-3.04(m,6H),2.85(m,1H),2.68(t,2H),2.36(m,2H),2.30-2.20(m,4H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,12H)；EI-MS:813.5(M+1)。
制备化合物87
下方显示从化合物43-I经过中间物87-I合成化合物87的流程图。
Figure GDA0001325019600000651
取4-叔-丁氧基羰基胺基-4-[2-(二乙氧基-磷酰基)-乙基氨甲酰基]-丁酸(410mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，取EDCI(680mg)和HOBt(589mg)于25℃下添加至该溶液中。将该得到的混合物于25℃搅拌1小时后，将取化合物43-I(1000mg)添加至二氯甲烷(10mL)所制得一溶液一次添加至该混合物中，将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取该反应混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/19)于硅胶柱纯化，得到固体化合物87-I(850mg,产率67％)。
取化合物87-I(200mg)添加至二氯甲烷(15mL)中，制得一溶液，取TMSBr(0.6mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，经浓缩后得到化合物87的氢溴酸盐类(205mg,产率83％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.79(d,1H),7.83(t,1H),7.28-7.17(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.42(m,1H),4.24(m,1H),4.08(m,1H),3.98(s,1H),3.57(m,2H),3.26(m,1H),3.20-3.08(m,6H),2.81(m,1H),2.68(m,2H),2.36(m,2H),2.22-1.79(m,12H),1.70(m,2H),1.59(m,1H),1.39-1.18(m,6H)；EI-MS:757.4(M+1)。
制备化合物88
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物88。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08(s,1H),7.87(d,1H),7.74(t,1H),7.41-7.30(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.03(t,1H),3.66(t,2H),3.22-3.10(m,6H),2.37(m,2H),2.18-1.79(m,14H),1.68(m,1H),1.42-1.17(m,6H)；EI-MS:553.3(M+1)。
制备化合物89
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物89。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.10-8.00(m,3H),7.86(m,1H),7.52-7.41(m,3H),6.95(t,1H),4.87(s,2H),4.62-4.40(m,3H),4.40-4.26(m,2H),3.78(m,1H),3.20-3.10(m,7H),2.81-2.67(m,3H),2.40-2.26(m,4H),2.20-2.00(m,5H),1.96-1.80(m,4H),1.68(m,2H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:808.4(M+1)。
制备化合物90
利用与制备化合物87相似的方式制备化合物90。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04-8.02(m,2H),7.83(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.53-4.40(m,4H),4.24(t,1H),4.03(m,1H),3.28(m,1H),3.22-3.12(m,8H),2.84(m,1H),2.78(t,2H),2.35(t,2H),2.30(m,2H),2.19-1.78(m,8H),1.70(m,2H),1.55(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:758.4(M+1)。
制备化合物91
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物91。EI-MS:753.5(M+1)。
制备化合物92
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物92。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),8.01(m,1H),7.81(t,1H),7.47-7.24(m,7H),4.87(s,2H),4.62-4.57(m,3H),4.42-4.38(m,2H),4.24(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.20-3.05(m,7H),2.81(m,1H),2.52(m,2H),2.35(m,2H),2.26-1.80(m,11H),1.68(m,1H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:781.5(M+1)。
制备化合物93
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物93。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.76(d,1H),8.58(m,1H),8.06-7.97(m,4H),7.83(t,1H),7.50-7.43(m,2H),4.86(s,2H),4.82(m,2H),4.58(t,2H),4.50-4.42(m,2H),4.27(t,1H),3.98(t,1H),3.29(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.85(m,1H),2.72(m,2H),2.41-2.24(m,4H),2.18-2.04(m,5H),1.94-1.81(m,3H),1.70(m,2H),1.53(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:740.5(M+1)。
制备化合物94
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物94。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),8.01(d,1H),7.82(m,1H),7.49-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.50-4.40(m,2H),4.05-3.98(m,2H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.85(m,1H),2.71(m,1H),2.64(m,2H),2.35(m,2H),2.20(m,2H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H),0.84(d,2H),0.60(br s,2H)；EI-MS:689.5(M+1)。
制备化合物95
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物95。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.10(d,1H),8.05-8.01(m,2H),7.85(t,1H),7.50-7.44(m,2H),7.30-7.17(m,5H),4.88(s,2H),4.59-4.45(m,3H),4.38-4.24(m,3H),4.10(m,1H),3.82(d,1H),3.71(d,1H),3.47(m,1H),3.20-3.06(m,7H),2.98-2.64(m,3H),2.42-2.18(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.90-1.76(m,4H),1.68-1.60(m,2H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:820.4(M+1)。
制备化合物96
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物96。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.01(m,2H),7.84(m,1H),7.50-7.44(m,2H),7.36(m,1H),7.11(m,1H),6.97(m,1H),4.88(s,2H),4.60-4.36(m,6H),4.09(t,1H),3.69(m,1H),3.22-3.06(m,9H),2.78(m,1H),2.49(m,2H),2.35(m,2H),2.22-2.04(m,5H),1.94-1.81(m,4H),1.70(m,1H),1.54(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:745.4(M+1)。
制备化合物97
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物97。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.03(d,1H),7.94-7.80(m,2H),7.61-7.40(m,5H),4.90(s,2H),4.59-4.53(m,4H),4.38-4.28(m,2H),4.12(m,1H),3.78(s,3H),3.58(m,1H),3.20-3.00(m,9H),2.76(m,1H),2.44-2.04(m,9H),1.90-1.78(m,4H),1.67(m,1H),1.50(m,1H),1.40-1.19(m,6H)；EI-MS:797.5(M+1)。
制备化合物98
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物98。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08-8.04(m,2H),7.86(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.35(d,2H),7.21(d,2H),4.86(s,2H),4.65-4.53(m,4H),4.42-4.26(m,2H),4.18(m,1H),3.51(m,1H),3.22-3.03(m,9H),2.78(m,1H),2.48-2.22(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.93-1.81(m,3H),1.68(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:773.4(M+1)。
制备化合物99
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物99。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08(s,1H),7.97(d,1H),7.90-7.62(m,3H),7.58-7.38(m,4H),4.88(s,2H),4.64-4.56(m,3H),4.42-4.24(m,4H),3.78(d,1H),3.20-3.06(m,7H),2.90-2.64(m,3H),2.42-2.22(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.94-1.78(m,3H),1.76-1.42(m,3H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:779.5(M+1)。
制备化合物100
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物100。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.02(m,2H),7.82(m,1H),7.48-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.55(t,2H),4.48-4.43(m,2H),4.07(t,1H),4.00(m,1H),3.23(m,1H),3.20-3.06(m,8H),2.85(m,1H),2.69(t,2H),2.36(m,2H),2.24(m,2H),2.18-2.02(m,5H),1.98-1.83(m,3H),1.70(m,2H),1.67(m,1H),1.42-1.17(m,6H),1.06(m,1H),0.56(m,2H),0.27(m,2H)；EI-MS:703.5(M+1)。
制备化合物101
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物101。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.72(s,1H),8.07-8.03(m,2H),7.84(m,1H),7.50-7.44(m,3H),4.86(s,2H),4.65-4.56(m,4H),4.50-4.41(m,2H),4.15(t,1H),3.98(m,1H),3.29(m,1H),3.22-3.12(m,6H),2.84(m,1H),2.67(m,2H),2.36(m,2H),2.24(m,2H),2.18-2.04(m,5H),1.94-1.81(m,3H),1.70(m,2H),1.54(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:729.4(M+1)。
制备化合物102
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物102。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.03(m,2H),7.84(m,1H),7.50-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.52-4.41(m,2H),4.08(t,1H),3.98(m,1H),3.31-3.29(m,2H),3.22-3.11(m,6H),3.03(m,1H),2.84(m,1H),2.65(t,2H),2.37(m,2H),2.24(m,2H),2.18-2.02(m,5H),1.93-1.84(m,3H),1.78-1.50(m,10H),1.42-1.17(m,8H),0.98(m,2H)；EI-MS:745.5(M+1)。
制备化合物103
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物103。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00-7.94(m,2H),7.80(t,1H),7.50-7.36(m,7H),5.32(m,2H),4.47(t,2H),4.41(m,1H),4.29(m,1H),4.05-4.03(m,2H),3.87(m,2H),3.22-3.01(m,10H),2.78(m,1H),2.62(m,1H),2.38-2.20(m,4H),2.18-1.82(m,9H),1.68(m,1H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:754.5(M+1)。
制备化合物104
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物104。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.03(m,3H),7.86(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.82(m,2H),4.74(d,1H),4.58(t,2H),4.46-4.38(m,3H),4.20-4.11(m,3H),3.80(m,1H),3.22-3.12(m,7H),2.81(m,1H),2.54(t,2H),2.35(t,2H),2.32-2.02(m,7H),1.98-1.78(m,4H),1.68(m,1H),1.55(m,1H),1.42-1.18(m,6H),1.17(t,3H)；EI-MS:816.5(M+1)。
制备化合物105
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物105。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.03(m,2H),7.83(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.51-4.40(m,2H),4.09(t,1H),4.01(m,1H),3.40(m,2H),3.30(m,1H),3.20-3.06(m,8H),2.85(m,1H),2.68(t,2H),2.35(t,2H),2.22(m,2H),2.18-1.80(m,15H),1.78-1.52(m,4H),1.42-1.18(m,12H)；EI-MS:788.5(M+1)。
制备化合物106
利用与制备化合物1和57相似的方式制备化合物106。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.09(s,1H),7.92(m,1H),7.77(t,1H),7.43-7.37(m,2H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.01(t,1H),3.63(m,2H),3.50-3.30(m,4H),3.20-3.10(m,6H),2.38(m,2H),2.18-1.62(m,11H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:660.3(M+1)。
制备化合物107
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物107。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.09-8.00(m,2H),7.83(t,1H),7.50-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.52-4.41(m,2H),4.02(t,1H),3.62-3,56(m,5H),3.32-3.08(m,7H),2.84(m,1H),2.65(t,2H),2.34(m,2H),2.24-1.50(m,19H),1.42-1.17(m,6H)；EI-MS:717.5(M+1)。
制备化合物108
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物108。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.03(m,2H),7.85(m,1H),7.58-7.46(m,6H),4.86(s,2H),4.56(m,2H),4.42-4.10(m,5H),3.53(m,1H),3.20-3.03(m,9H),2.75(m,1H),2.50-2.22(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.93-1.81(m,3H),1.68(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:807.4(M+1)。
制备化合物109
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物109。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02-7.97(m,3H),7.83(t,1H),7.49-7.43(m,2H),4.93(s,2H),4.86(s,2H),4.57-4.56(m,4H),3.26-3.07(m,12H),2.43-2.28(m,4H),2.21-2.02(m,8H),1.93-1.80(m,4H),1.74-1.63(m,2H),1.44-1.18(m,12H)；EI-MS:701.5(M+1)。
制备化合物110
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物110。EI-MS:636.4(M+1)。
制备化合物111
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物111。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),7.41-7.34(m,2H),7.31(d,1H),4.86(s,2H),4.57(t,2H),4.48(m,1H),4.35(m,1H),4.09(m,1H),4.03(m,1H),3.90(s,6H),3.26(m,1H),3.20-3.10(m,6H),2.81(m,1H),2.75(m,2H),2.35(m,2H),2.25(m,2H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:694.4(M+1)。
制备化合物112
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物112。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),7.41-7.30(m,3H),4.86(s,2H),4.57(t,2H),4.47(m,1H),4.40(m,1H),4.09(m,1H),4.03(m,1H),3.90(s,3H),3.25(m,1H),3.20-3.10(m,6H),2.81(m,1H),2.76(m,2H),2.35(m,2H),2.26(m,2H),2.18-1.81(m,8H),1.68(m,2H),1.52(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:680.4(M+1)。
制备化合物113
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物113。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),8.00(m,1H),7.82(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.28-7.22(m,2H),6.83-6.73(m,2H),4.86(s,2H),4.82(m,1H),4.57(t,2H),4.41-4.24(m,2H),4.18-4.04(m,2H),3.56(m,1H),3.22-3.01(m,9H),2.78(m,1H),2.48-2.18(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.93-1.80(m,4H),1.68(m,1H),1.50(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:755.5(M+1)。
制备化合物114
利用与制备化合物87相似的方式制备化合物114。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.03(m,3H),7.82(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.70(d,1H),4.62-4.56(m,4H),4.46-4.40(m,3H),4.11(t,1H),3.80(m,1H),3.22-3.12(m,7H),2.81(m,1H),2.54(t,2H),2.36(t,2H),2.32-2.02(m,8H),1.98-1.78(m,5H),1.68(m,1H),1.55(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:838.4(M+1)。
制备化合物115
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物115。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.97(d,1H),7.93(s,1H),7.78(t,1H),7.44-7.37(m,2H),4.54-4.42(m,4H),4.14(t,1H),4.08(m,1H),3.87(m,2H),3.31(m,1H),3.22-3.01(m,9H),2.92(m,1H),2.77(m,1H),2.36-2.20(m,4H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.61(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:664.4(M+1)。
制备化合物116
利用与制备化合物69相似的方式制备化合物116。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07-8.04(m,2H),7.86(t,1H),7.54-7.48(m,2H),7.38-7.35(m,2H),6.88-6.80(m,2H),4.86(s,2H),4.80-4.76(m,3H),4.22-4.06(m,2H),3.51(m,1H),3.22-3.00(m,9H),2.78(m,1H),2.48-2.22(m,4H),2.18-2.02(m,5H),1.93-1.81(m,3H),1.68(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:769.5(M+1)。
制备化合物117
利用与制备化合物和1和57相似的方式制备化合物117。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),8.26-8.22(m,2H),7.79(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.91(s,2H),4.68-4.61(m,4H),4.07(t,1H),3.73(m,2H),3.24-3.10(m,8H),2.45-2.37(m,4H),2.25-1.78(m,10H),1.68(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:741.4(M+1)。
制备化合物118
利用与制备化合物1和57相似的方式制备化合物118。EI-MS:646.3(M+1)。
制备化合物119
利用与制备化合物87相似的方式制备化合物119。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03-8.00(m,2H),7.82(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.46-4.43(m,2H),4.14(t,1H),4.01(m,1H),3.53(m,2H),3.23(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.84(m,1H),2.70(t,2H),2.36(t,2H),2.23(m,2H),2.19-2.02(m,4H),1.99-1.81(m,4H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:743.4(M+1)。
制备化合物120
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物120。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),8.01(d,1H),7.82(t,1H),7.68-7.41(m,8H),4.86(s,2H),4.55(t,2H),4.49(t,2H),4.42(m,1H),3.69(m,1H),3.59(m,1H),3.22-3.04(m,8H),2.40-2.26(m,4H),2.20-1.80(m,12H),1.71(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS:750.4(M+1)。
制备化合物121
下方显示透过中间物121-I和121-II合成化合物121的流程图。
Figure GDA0001325019600000721
取2,4-二氯-吡啶[2,3-d]嘧啶(450mg)添加至THF(30mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(470mg)和TEA(500mg)添加至该溶液中。将所得的混合物于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用再结晶法使用正己烷/乙酸乙酯纯化，得到浅黄色固体化合物121-I(610mg,产率75％)。
取化合物121-I(610mg)和S-IV(860mg)添加至1-戊醇(3mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于120℃加热2分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:9)于硅胶柱纯化，得到化合物121-II(825mg,产率60％)。
取化合物121-II(400mg)添加至二氯甲烷(16mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(8mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，浓缩后得到化合物121的盐酸盐(348mg,产率93％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.72(d,1H),8.58(d,1H),8.05(s,1H),7.51(dd,1H),4.91(s,2H),4.57(t,2H),4.51(m,1H),3.56(m,2H),3.22-3.08(m,8H),2.36(m,2H),2.22-2.04(m,6H),1.98-1.82(m,4H),1.68(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:522.3(M+1)。
制备化合物122
利用与制备化合物121和45相似的方式制备化合物122。EI-MS:618.3(M+1)。
制备化合物123
利用与制备化合物121和63相似的方式制备化合物123。EI-MS:651.4(M+1)。
制备化合物124
下方显示从化合物121-II经过中间物124-I合成化合物124的流程图。
Figure GDA0001325019600000731
取化合物121-II(400mg)和PtO2(40mg)添加至甲醇中(8mL)，制得一溶液，在H2(1atm)、25℃下搅拌15小时。将反应混合物浓缩后，得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:4)纯化，得到化合物124-I(310mg,产率77％)。
取化合物124-I(310mg)添加至二氯甲烷(12mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(6mL)添加至该溶液中。将该混合物于25℃下搅拌15小时然后浓缩，得到化合物124的盐酸盐(223mg,产率88％)。EI-MS:526.4(M+1)。
制备化合物125
利用与制备化合物122和124的相似的方式制备化合物125。EI-MS:622.4(M+1)。
制备化合物126
利用与制备化合物63和124的相似的方式制备化合物126。EI-MS:655.4(M+1)。
制备化合物127
下方显示透过中间物127-I至127-III合成化合物127的流程图。
Figure GDA0001325019600000741
取2,6-二氯嘌呤(10g)添加至乙酸乙酯(100mL)中，以磁性搅拌制得一溶液，将对甲苯磺酸单水合物(0.08g)添加至该溶液中。将该反应混合物在氮气环境下加热至50℃，经过2小时后添加3,4-二氢-2H-吡喃(7.5mL)。将所得的反应溶液于25℃下搅拌15小时，过滤后得到粗萃物，使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)清洗粗萃物，得到无色固体化合物127-I(14.4g,产率100％)。
取化合物127-I(1.01g)添加至THF(30mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将1-甲基-哌嗪(500mg)和TEA(1.01g)添加至该溶液中。将该混合物加热至50℃，经15小时后以氯化铵水溶液(50mL,2M)终止反应。以二氯甲烷(3x50mL)萃取，集中萃取物，以卤水清洗、经无水Na2SO4干燥并过滤。然后，浓缩滤液。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:9)于硅胶柱纯化，得到固体化合物127-II(0.93g,产率76％)。
取化合物127-II(800mg)和S-IV(1.32g)添加至1-戊醇(3mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于150℃加热180分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/9)于硅胶柱纯化，得到化合物127-III(322mg,产率17％)。
取化合物127-III(322mg)添加至二氯甲烷(16mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(8mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，浓缩后得到化合物121的盐酸盐127(248mg,产率89％)。EI-MS:511.3(M+1)。
制备化合物128
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物128。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.60(d,1H),7.40(d,1H),4.84(s,2H),4.65(t,2H),4.37(m,4H),3.47(m,4H),3.28-3.08(m,6H),2.44(m,2H),2.20-2.13(m,4H),2.02(m,2H),1.71(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS:513.3(M+1)。
制备化合物129
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物129。EI-MS:471.3(M+1)。
制备化合物130
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物130。EI-MS:457.3(M+1)。
制备化合物131
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物131。EI-MS:499.4(M+1)。
制备化合物132
下方显示从2,4-二氯嘧啶经过中间物132-I至132-IV合成化合物132的流程图。
Figure GDA0001325019600000751
取2,4-二氯-嘧啶(4.01g)添加至THF(120mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.42g)和TEA(4.01g)添加至该溶液中。将所得的混合物于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；200mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x400mL)萃取该混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)于硅胶柱纯化，得到固体化合物132-I(4.4g,产率63％)。
取化合物132-I(4.4g)添加至二氯甲烷(112mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(56mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，浓缩后得到化合物132-II的盐酸盐(2.8g,产率88％)。
取化合物132-II的盐酸盐(2.8g)添加至二氯甲烷(42mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于5-10℃将三氟醋酸酐(2.8g)和TEA(2.8g)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌2小时，将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:3)于硅胶柱纯化，得到化合物132-III(1.9g,产率55％)。
取化合物132-III(1.2g)和S-IV(2.0g)添加至1-戊醇(3mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于120℃加热10分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/32)于硅胶柱纯化，得到化合物132-IV(1.8g,产率60％)。
取化合物132-IV(256mg)添加至二氯甲烷(6.6mL)中，制得一溶液，再取1N HCl/二乙醚(3.3mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，浓缩后得到化合物132的盐酸盐(203mg,产率90％)。EI-MS:567.3(M+1)。
制备化合物133
利用与制备化合物40相似的方式制备化合物133。EI-MS:586.4(M+1)。
制备化合物134
利用与制备化合物40的相似的方式制备化合物134。EI-MS:551.4(M+1)。
制备化合物135
下方显示从化合物132-IV经过中间物135-I和135-II合成化合物135的流程图。
Figure GDA0001325019600000761
取化合物132-IV(320mg)添加至EtOH(2mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌制得一第一溶液，另外取KOH(64mg)添加至H2O(0.64mL)中，制得一第二溶液；将该第二溶液添加至该第一溶液中。将该混合物于25℃下搅拌15小时然后浓缩，将该剩余物以乙酸乙酯(3x50mL)萃取。集中萃取物并浓缩以得到固体化合物135-I(250mg,产率89％)。
取化合物135-I(250mg)添加至THF(8mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将咪唑-1-基-(1-甲基-环己基)-甲酮(100mg)添加至该溶液中。将该反应混合物于60℃下搅拌15小时，然后浓缩。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:32)于硅胶柱纯化，得到固体化合物135-II(231mg,产率78％)。
取化合物135-II(231mg)添加至二氯甲烷(9.2mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(4.6mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时，浓缩后得到化合物135的盐酸盐(168mg,产率82％)。EI-MS:595.4(M+1)。
制备化合物136
利用与制备化合物56和135的相似的方式制备化合物136。EI-MS:555.4(M+1)。
制备化合物137
利用与制备化合物56和135的相似的方式制备化合物137。EI-MS:569.4(M+1)。
制备化合物138
利用与制备化合物55和135的相似的方式制备化合物138。EI-MS:543.4(M+1)。
制备化合物139
利用与制备化合物61和135的相似的方式制备化合物139。EI-MS:690.4(M+1)。
制备化合物140
利用与制备化合物61和135的相似的方式制备化合物140。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(s,1H),7.53(d,1H),7.47-7.38(m,5H),6.16(d,1H),5.38(d,1H),5.24(d,1H),4.75(s,2H),4.53(t,2H),4.28(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.57(m,1H),3.37(m,1H),3.22-3.05(m,7H),2.82(t,1H),2.52(m,2H),2.37-2.06(m,11H),1.90-1.55(m,5H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS:704.4(M+1)。
制备化合物141
利用与制备化合物61和135的相似的方式制备化合物141。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(s,1H),7.55(d,1H),6.09(d,1H),4.83(s,2H),4.58(t,2H),4.36-4.02(m,5H),3.92(m,1H),3.28(m,1H),3.22-3.06(m,6H),2.92(m,1H),2,74(m,2H),2.40-2.22(m,4H),2.18-1.80(m,10H),1.77-1.45(m,9H),1.42-1.18(m,10H)；EI-MS:696.5(M+1)。
制备化合物142
下方显示为透过中间物142-I和142-II合成化合物142的流程图。
Figure GDA0001325019600000781
取2,6-二氯-嘧啶-4-基胺(0.51g)和化合物S-IV(1.46g)添加至1-戊醇(2mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于120℃加热15分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/32)于硅胶柱纯化，得到化合物142-I(0.98g,产率51％)。
取化合物142-I(0.98g)添加至1-戊醇(4mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，添加哌嗪(2g)至该溶液中。将该混合物于150℃下搅拌4小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:1)于硅胶柱纯化，得到固体化合物142-II(0.77g,产率73％)。
取化合物142-II(304mg)添加至二氯甲烷中(12mL)，制得一溶液，再取另一溶液1NHCl/二乙醚(6mL)添加至该溶液中。将该混合物于25℃下搅拌15小时然后浓缩，得到化合物142的盐酸盐(256mg,产率86％)。EI-MS:472.3(M+1)。
制备化合物143
利用与制备化合物142的相似的方式制备化合物143。EI-MS:458.3(M+1)。
制备化合物144
利用与制备化合物142的相似的方式制备化合物144。EI-MS:458.3(M+1)。
制备化合物145
下方显示透过中间物145-I至145-III合成化合物145的流程图。
Figure GDA0001325019600000791
取2,4,6-三氯-嘧啶(1.02g)添加至THF(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将4-胺基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.01g)和TEA(1.01g)添加至该溶液中。将所得的混合物于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取该反应溶液。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用正己烷/乙酸乙酯(1:1)于硅胶柱纯化，得到固体化合物145-I(1.27g,产率66％)。
取化合物145-I(1.27g)和S-III(1.76g)添加至1-戊醇(4mL)中，制得一溶液，利用微波辐射于120℃加热15分钟。将所得的混合物浓缩，再将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:9)于硅胶柱纯化，得到固体化合物145-II(1.48g,产率51％)。
取化合物145-II(0.96g)添加至1-戊醇(4mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将哌嗪(2g)添加至该溶液中。将该混合物于150℃下搅拌4小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:1)于硅胶柱纯化，得到化合物145-III(0.72g,产率70％)。
取化合物145-III(360mg)添加至二氯甲烷(16mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙醚(8mL)添加至该溶液中。将该混合物于25℃下搅拌15小时然后浓缩，得到化合物145的盐酸盐(267mg,产率86％)。EI-MS:541.4(M+1)。
制备化合物146
利用与制备化合物145的相似的方式制备化合物146。EI-MS:542.4(M+1)。
制备化合物147
利用与制备化合物145的相似的方式制备化合物147。EI-MS:540.4(M+1)。
制备化合物148
利用与制备化合物145的相似的方式制备化合物148。EI-MS:599.4(M+1)。
制备化合物149
利用与制备化合物145的相似的方式制备化合物149。EI-MS:541.4(M+1)。
制备化合物150
利用与制备化合物61的相似的方式制备化合物150。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),7.44-7.41(m,3H),7.33(t,2H),7.25(t,1H),5.29(s,2H),4.73(s,2H),4.58(t,2H),4.31(t,1H),3.50(m,4H),3.30-3.10(m,10H),2.58(m,2H),2.42-2.22(m,4H),2.18-2.02(m,4H),1.87(m,2H),1.68(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:691.4(M+1)。
制备化合物151
下方显示从化合物127-I经过中间物151-I及151-II合成化合物151的流程图。
Figure GDA0001325019600000811
取化合物127-I(1.3g)添加至乙酸乙酯(35mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将化合物S-II(2.3g)和TEA(1.5g)添加至该溶液中。将该混合物加热至50℃，4小时后冷却至25℃，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:9)于硅胶柱纯化，得到浅黄色固体化合物151-I(2.1g,产率62％)。
取化合物151-I(2.1g)和哌嗪(2g)，添加至1-戊醇(6mL)中，制得一溶液，将该溶液于100℃下加热15小时。浓缩该反应混合物，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:1)于硅胶柱纯化，得到化合物151-II(1.2g,产率53％)。
取化合物151-II(240mg)添加至二氯甲烷(9.6mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙醚(4.8mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时然后浓缩，得到化合物151的盐酸盐(186mg,产率89％)。EI-MS:483.3(M+1)。
制备化合物152
利用与制备化合物151的相似的方式制备化合物152。EI-MS:497.3(M+1)。
制备化合物153
下方显示从化合物151-II经过中间物153-I合成化合物153的流程图。
Figure GDA0001325019600000821
取化合物151-II(350mg)添加至MeOH(10mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌得到一溶液，将二乙基乙烯膦酸酯(224mg)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，经浓缩后，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/9)于硅胶柱纯化，得到固体化合物153-I(320mg,产率75％)。
取化合物153-I(320mg)添加至二氯甲烷(10mL)中，制得一溶液，取TMSBr(1mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时，经浓缩后得到化合物153的氢溴酸盐类(220mg,产率92％)。EI-MS:591.3(M+1)。
制备化合物154
下方显示从化合物127-I经过中间物154-I至154-III合成化合物154的流程图。
Figure GDA0001325019600000822
取化合物127-I(1.0g)添加至乙酸乙酯(35mL)中，以磁性搅拌制得一溶液，将化合物S-IV(2.0g)和TEA(1.2g)添加至该溶液中。将该混合物加热至50℃，4小时后冷却至25℃，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:9)于硅胶柱纯化，得到浅黄色固体化合物154-I(1.7g,产率64％)。
取化合物154-I(1.7g)和哌嗪(2g)添加至1-戊醇(6mL)中，制得一溶液，将该溶液于100℃下加热15小时。浓缩该反应混合物，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:1)于硅胶柱纯化，得到化合物154-II(1.2g,产率66％)。
取3-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸单-叔丁基酯(150mg)添加至二氯甲烷(30mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于25℃下添加EDCI(100mg)和HOBt(100mg)。待该混合物在25℃搅拌1小时后，加入一剂化合物154-II(200mg)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/9)于硅胶柱纯化，得到固体化合物154-III(185mg,产率67％)。
取化合物154-III(185mg)添加至二氯甲烷(4mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1NHCl/二乙基醚(2mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物154的盐酸盐(113mg,产率89％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.21(s,1H),8.05(s,1H),4.95(s,2H),4.57(t,2H),4.11(m,1H),3.90(m,4H),3.78(m,4H),3.22-3.10(m,6H),2.76(m,2H),2.35(m,2H),2.28(m,2H),2.20-2.02(m,4H),1.86(m,2H),1.67(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:626.4(M+1)。
制备化合物155
下方显示从化合物154-II经过中间物155-I合成化合物155的流程图。
Figure GDA0001325019600000841
取3-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸单苄酯(0.4g)添加至二氯甲烷(30mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于25℃下取EDCI(225mg)和HOBt(200mg)添加至该溶液中。待该混合物于25℃下搅拌1小时，添加一剂化合物154-II(0.5g)溶于二氯甲烷的溶液。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/9)于硅胶柱纯化，得到固体化合物155-I(570mg,产率81％)。
取化合物155-I(190mg)添加至二氯甲烷(8mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1NHCl/二乙基醚(4mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物155的盐酸盐(135mg,产率87％)。EI-MS:716.4(M+1)。
制备化合物156
下方显示透过中间物156-I至156-III合成化合物156的流程图。
Figure GDA0001325019600000851
取2,6-二氯嘌呤(0.5g)添加至t-BuOH(30mL)，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，取化合物S-IV(1.51g)和TEA(0.5g)添加至该溶液中。将该混合物加热至50℃，4小时后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取该混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:9)于硅胶柱纯化，得到固体化合物156-I(1.52g,产率89％)。
取化合物156-I(300mg)、MeI(300mg)、及K2CO3(72mg)添加至DMF(6mL)中，制得一溶液，将该溶液于25℃下搅拌3小时，然后将该反应混合物倒入水中。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得溶液。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:9)于硅胶柱纯化，得到化合物156-II(297mg,产率97％)。
取化合物156-II(210mg)和哌嗪(87mg)添加至乙二醇单甲基醚(6mL)中，形成一反应混合物，将该反应混合物于120℃下搅拌15小时，然后将该反应混合物倒入水中。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得溶液。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:1)纯化，得到化合物156-III(156mg,产率69％)。
取化合物156-III(156mg)溶于二氯甲烷(6mL)中，制得一溶液，再取另一溶液1NHCl/二乙基醚(3mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，浓缩后得到化合物156的盐酸盐(132mg,产率87％)。EI-MS:511.3(M+1)。
制备化合物157
下方显示透过中间物157-I和157-II合成化合物157的流程图。
Figure GDA0001325019600000861
取2,4-二氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(0.5g)添加至THF(60mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将化合物S-IV(1.2g)及TEA(0.5g)添加至该溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取所得溶液。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用EtOAc/己烷(9:1)于硅胶柱纯化，得到浅黄色固体化合物157-I(1.15g,产率82％)。
取化合物157-I(1.15g)及哌嗪(0.6g)添加至1-戊醇(6mL)中，制得一溶液，将该溶液于100℃下搅拌15小时。浓缩所得混合物，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:3)纯化，得到化合物157-II(0.82g,产率67％)。
取化合物157-II(250mg)添加至二氯甲烷(9.6mL)中，制成一溶液，再取另一溶液1N HCl/二乙基醚(4.8mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后浓缩，得到化合物157的盐酸盐(210mg,产率90％)。EI-MS:567.4(M+1)。
制备化合物158
利用与制备化合物157和57的相似的方式制备化合物158。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.27-8.24(m,2H),7.82(t,1H),7.50-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.73-4.60(m,3H),3.77(m,2H),3.53-3.41(m,4H),3.23-3.06(m,8H),2.43-2.06(m,10H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS:675.4(M+1)。
制备化合物159
利用与制备化合物157的相似的方式制备化合物159。EI-MS:513.3(M+1)。
制备化合物160
利用与制备化合物157的相似的方式制备化合物160。EI-MS:508.3(M+1)。
制备化合物161
利用与制备化合物157的相似的方式制备化合物161。EI-MS:471.3(M+1)。
制备化合物162
利用与制备化合物145的相似的方式制备化合物162。EI-MS:541.4(M+1)。
制备化合物163
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物163。EI-MS:664.4(M+1)。
制备化合物164
利用与制备化合物87的相似的方式制备化合物164。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),8.00(s,1H),4.68-4.55(m,7H),4.43(d,1H),3.97(t,1H),3.76-3.61(m,6H),3.36-3.06(m,8H),2.64(t,2H),2.42-2.30(m,4H),2.32-2.12(m,6H),1.92-1.81(m,2H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:789.4(M+1)。
制备化合物165
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物165。EI-MS:664.4(M+1)。
制备化合物166
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物166。EI-MS:664.4(M+1)。
制备化合物167
利用与制备化合物142的相似的方式制备化合物163。EI-MS:351.1(M+1)。
制备化合物168
利用与制备化合物142的相似的方式制备化合物168。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),4.68(s,2H),4.55(t,2H),3.96(m,4H),3.53(m,2H),3.30(m,4H),3.16(m,2H),2.95(m,2H),2.41(m,2H),2.00-1.78(m,5H),1.50(m,1H)；EI-MS:401.3(M+1)。
制备化合物169
利用与制备化合物142的相似的方式制备化合物169。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),6.22(s,1H),4.71(s,2H),4.56(t,2H),3.08(m,2H),2.31(m,2H),2.09(m,2H),1.85(m,2H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:365.2(M+1)
制备化合物170
利用与制备化合物142的相似的方式制备化合物170。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),4.73(s,2H),4.60(t,2H),3.96(m,4H),3.35(m,4H),3.07(m,2H),2.34(m,2H),2.03(m,2H),1.85(m,2H),1.69(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:415.3(M+1)。
制备化合物171
利用与制备化合物29的相似的方式制备化合物171。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(d,1H),8.14(s,1H),7.82(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.62(m,1H),4.56(t,2H),3.52(m,2H),3.24(m,2H),3.07(m,2H),2.31(m,2H),2.22-1.98(m,6H),1.85(m,2H),1.68(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:464.3(M+1)。
制备化合物172
利用与制备化合物87的相似的方式制备化合物172。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03(s,1H),4.71(s,2H),4.58(m,2H),4.13(t,1H),3.80-3.50(m,9H),3.22-3.10(m,7H),2.68(t,2H),2.38(m,2H),2.19-2.04(m,4H),1.87(m,2H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:694.4(M+1)。
制备化合物173
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物173。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.27(s,1H),7.23-7.16(m,2H),4.84(s,2H),4.57(t,J＝6.8Hz,2H),4.38(m,1H),3.81(s,3H),3.57(m,2H),3.23-3.09(m,8H),2.33(m,2H),2.20-2.02(m,6H),1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.65(m,1H),1.38-1.16(m,6H)；EI-MS:551.4(M+1)。
制备化合物174
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物174。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.26(d,1H),8.14(br s,1H),7.79(t,1H),7.49-7.42(m,2H),4.87(s,2H),4.61-4.40(m,4H),4.15-4.02(m,2H),3.38-2.88(m,8H),2.58(m,2H),2.36-1.84(m,17H),1.67(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:692.4(M+1)。
制备化合物175
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物175。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,1H),8.08(br s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.60-4.44(m,5H),4.02(m,1H),3.31-3.06(m,7H),2.78(m,1H),2.55(m,2H),2.36(m,2H),2.23-1.80(m,13H),1.67(m,2H),1.56(m,1H),1.43-1.19(m,6H)；EI-MS:692.4(M+1)。
制备化合物176
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物176。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),7.20(s,1H),6.51(s,1H),4.88(t,J＝6.0Hz,2H),4.83(s,2H),4.38(m,1H),3.78(s,6H),3.76(m,2H),3.61-3.43(m,5H),3.24-3.15(m,3H),2.20(m,2H),2.06(m,2H),1.94(m,2H),1.83(m,2H),1.67(m,1H),1.41-1.19(m,6H)；EI-MS:553.3(M+1)。
制备化合物177
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物177。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),4.83(s,2H),4.57(t,J＝6.8Hz,2H),4.38(m,1H),3.57(m,2H),3.22-3.08(m,8H),2.34(m,2H),2.21-2.01(m,6H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),1.61(m,1H),1.36-1.18(m,6H)；EI-MS:589.3(M+1)。
制备化合物178
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物178。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(d,1H),8.11(br s,1H),7.80(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.65-4.51(m,4H),4.13-4.02(m,2H),3.63(m,1H),3.40(t,2H),3.06(m,2H),2.98(m,2H),2.81-2.75(m,3H),2.56(m,2H),2.34(m,2H),2.21-2.03(m,8H),1.91-1.18(m,12H)；EI-MS:692.4(M+1)。
制备化合物179
利用与制备化合物57的相似的方式制备化合物179。EI-MS:580.3(M+1)。
制备化合物180
利用与制备化合物60的相似的方式制备化合物180。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),4.69(s,2H),4.62(m,2H),3.80-3.62(m,8H),3.26-3.10(m,8H),2.39(m,2H),2.19-2.10(m,4H),1.87(m,2H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:594.3(M+1)。
制备化合物181
下方显示从化合物43-I经过中间物181-I至181-III合成化合物181的流程图。
Figure GDA0001325019600000901
取化合物43-I(362mg)添加至乙腈(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，将2-(2-溴-乙基)-异吲哚-1,3-二酮(254mg)及K2CO3(100mg)添加至该溶液中。将该反应混合物于60℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(50mL,2M)终止反应。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以卤水清洗萃取物、经无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM＝1/19于硅胶柱纯化，得到固体化合物181-I(301mg,产率67％)。
取化合物181-I(280mg)溶于甲醇(2.8mL)，搅拌制得一溶液，取85％NH2NH2·H2O(200mg)逐滴添加至该溶液中。将该所得混合物于25℃搅拌15小时，于减压下浓缩该混合物，移除乙醇以得剩余物，将该剩余物以CH2Cl2(3x50mL)及10％K2CO3(50mL)萃取，集中萃取物，以水清洗，在减压下浓缩以得剩余物。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM＝1/19于硅胶柱纯化，得到固体化合物181-II(220mg,产率92％)。
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(125mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，取EDCI(100mg)和HOBt(80mg)于25℃添加至该溶液中，将该混合物搅拌1小时，添加一剂化合物181-II(210mg)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并然后浓缩。所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM＝1/19于硅胶柱纯化，得到固体化合物181-III(206mg,产率70％)。
取化合物181-III(196mg)添加至二氯甲烷(3.6mL)及1,4-二恶烷(3.6mL)，制成一溶液，再取另一溶液4N HCl/二恶烷(1.8mL)添加至该溶液中。该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物181的盐酸盐(145mg,产率92％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,1H),8.14(s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.60-4.59(m,3H),4.10(t,1H),3.82(m,2H),3.40-3.34(m,4H),3.20-3.08(m,8H),2.58(m,2H),2.36(m,2H),2.30-2.12(m,10H),1.88(m,2H),1.70(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:693.4(M+1)。
制备化合物182
下方显示从化合物43-I经过中间物182-I至182-III合成化合物182的流程图。
Figure GDA0001325019600000921
取3-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(160mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于25℃将EDCI(153mg)及HOBt(190mg)添加至该溶液中。待该混合物于25℃搅拌1小时，添加一剂化合物43-I(362mg)溶于二氯甲烷中(10mL)的溶液。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM＝1/19于硅胶柱纯化，得到固体化合物182-II(320mg,产率69％)。
取化合物182-II(300mg)添加至甲醇(3mL)中，搅拌制得一溶液，取85％NH2NH2·H2O(200mg)逐滴加入该溶液中，于25℃下搅拌15小时。在减压下浓缩该混合物，移除乙醇得到剩余物，利用CH2Cl2(3x50mL)和10％K2CO3(50mL)萃取剩余物。集中萃取物，以H2O清洗，并在减压下浓缩以得到剩余物。所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM＝1/19于硅胶柱纯化，得到浅黄色固体化合物182-II(210mg,产率81％)。
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(115mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于25℃取EDCI(100mg)和HOBt(80mg)添加至该溶液中。将该混合物于25℃下搅拌1小时，加入一剂化合物182-II(200mg)溶于二氯甲烷(10mL)中的溶液。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥、过滤、并浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/19)于硅胶柱纯化，得到固体化合物182-III(202mg,产率74％)。
取化合物182-III(190mg)添加至二氯甲烷(3.6mL)及1,4-二恶烷(3.6mL)中，制得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二恶烷(1.8mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物182的盐酸盐(130mg,产率89％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),8.10(br s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.61-4.48(m,4H),4.06-4.02(m,2H),3.47(t,2H),3.29(m,1H),3.20-3.11(m,6H),2.81(m,1H),2.67(t,2H),2.49(t,2H),2.36(m,2H),2.23-2.03(m,7H),1.92-1.82(m,3H),1.73(m,2H),1.55(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:721.5(M+1)。
制备化合物183
利用与制备化合物60相似的方式制备化合物183。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50-8.43(m,2H),4.82-4.70(m,4H),3.98-3.50(m,8H),3.26-3.10(m,8H),2.45(m,2H),2.22-2.06(m,4H),1.96-1.80(m,4H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:608.3(M+1)。
制备化合物184
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物184。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),4.68(s,2H),4.59(m,2H),4.07(t,1H),3.83-3,55(m,6H),3.20-3.03(m,8H),2.74(t,2H),2.41-2.03(m,8H),1.88(m,2H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:601.4(M+1)。
制备化合物185
利用与制备化合物60相似的方式制备化合物185。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),4.86(s,2H),4.76-4.58(m,4H),3.26-3.10(m,10H),2.90(d,2H),2.38(m,2H),2.22-2.10(m,4H),1.96-1.67(m,6H),1.42-1.18(m,8H)；EI-MS:622.3(M+1)。
制备化合物186
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物186。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),4.66(s,2H),4.59(t,2H),4.04(t,1H),3.85(d,1H),3.81(t,1H),3.20-2.83(m,10H),2.51(t,2H),2.35(m,2H),2.24-2.10(m,7H),1.96-1.64(m,6H),1.42-1.18(m,7H)；EI-MS:629.4(M+1)。
制备化合物187
利用与制备化合物60相似的方式制备化合物187。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),4.70(s,2H),4.65(t,2H),3.26-3.06(m,12H),2.88(m,2H),2.40(m,2H),2.22-2.10(m,4H),1.94-1.67(m,6H),1.42-1.18(m,8H)；EI-MS:622.3(M+1)。
制备化合物188
利用与制备化合物60相似的方式制备化合物188。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37-8.33(m,2H),4.72(s,2H),4.68(m,2H),3.97(m,1H),3.26-3.06(m,10H),2.87(d,2H),2.42(m,2H),2.22-2.10(m,4H),1.96-1.80(m,4H),1.71(m,1H),1.42-1.18(m,8H)；EI-MS:608.3(M+1)
制备化合物189
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物189。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),4.66(s,2H),4.60(t,2H),4.05(t,1H),3.71-3.55(m,4H),3.20-3.04(m,10H),2.69(m,1H),2.57(m,1H),2.37(m,2H),2.24-2.06(m,6H),1.89-1.83(m,4H),1.73(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:615.4(M+1)。
制备化合物190
利用与制备化合物60相似的方式制备化合物190。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,1H),8.17(s,1H),7.49(br s,1H),7.43(d,1H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.53(m,1H),4.47(m,1H),4.13(m,1H),3.34(m,1H),3.22-3.07(m,8H),2.83(m,1H),2.38(m,2H),2.21-2.11(m,4H),2.00-1.67(m,6H),1.60(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:677.3(M+1)。
制备化合物191
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物191。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),7.45-7.32(m,4H),7.25(m,1H),4.76(s,2H),4.62(d,1H),4.56(t,2H),4.29(d,1H),4.12(t,1H),3.68-3.56(m,4H),3.38-3.10(m,10H),2.42(t,2H),2.36(m,2H),2.30-2.04(m,6H),1.93-1.83(m,2H),1.70(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:690.4(M+1)。
制备化合物192
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物192。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.99(s,1H),6.18(s,1H),4.82(s,2H),4.57(t,2H),4.30(m,1H),4.18-4.03(m,2H),3.94(m,1H),3.27(m,1H),3.22-3.12(m,6H),2.89(m,1H),2.73(m,2H),2.35(m,2H),2.30-2.21(m,5H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:614.4(M+1)。
制备化合物193
利用与制备化合物87相似的方式制备化合物193。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),8.17(s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.64-4.48(m,4H),4.03(m,1H),3.87(m,2H),3.65(m,1H),3.48(m,2H),3.38-3.06(m,7H),2.85(m,1H),2.72(m,2H),2.41(m,2H),2.24-1.81(m,14H),1.78-1.60(m,3H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:865.4(M+1)。
制备化合物194
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物194。EI-MS:629.4(M+1)。
制备化合物195
下方显示从化合物142-I经过中间物195-I和195-II合成化合物195的流程图。
Figure GDA0001325019600000951
取化合物142-I(311mg)添加至1-戊醇(2mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，取哌啶-4-羧酸(129mg)添加至该溶液中。将该混合物于150℃下搅拌4小时，然后以氯化铵水溶液(50mL,2M)终止反应。以乙酸乙酯(3x100mL)萃取所得溶液。集中萃取物，以卤水清洗、经无水无水硫酸钠干燥并过滤。然后，浓缩滤液。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:1)于硅胶柱纯化，得到固体化合物195-I(260mg,产率73％)。
取化合物195-I(240mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于25℃下取EDCI(100mg)和HOBt(80mg)添加至该溶液中，将该混合物于25℃下搅拌1小时，再添加一剂5-胺基-2-叔-丁氧基羰基胺基-戊酸叔丁基酯(140mg)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液至该混合物。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤。并浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/19)于硅胶柱纯化，得到固体化合物195-II(230mg,产率70％)。
取化合物195-II(220mg)添加至二氯甲烷(4.4mL)及1,4-二恶烷(4.4mL)中，制得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二恶烷(2.2mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物195的盐酸盐(149mg,产率90％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(br s,1H),4.88(s,2H),4.75-4.58(m,4H),4.06(m,1H),3.30-3.06(m,10H),2.58(m,1H),2.37(m,2H),2.22-2.06(m,4H),2.04-1.56(m,11H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:629.4(M+1)。
制备化合物196
利用与制备化合物63和142相似的方式制备化合物194。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),4.88(s,2H),4.70(d,1H),4.67(d,1H),4.60(t,2H),4.06(m,1H),3.75(m,1H),3.30-3.06(m,8H),2.50(m,2H),2.38(m,2H),2.18-1.80(m,11H),1.69-1.61(m,2H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:615.4(M+1)。
制备化合物197
利用与制备化合物60相似的方式制备化合物194。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),8.17(s,1H),7.80(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.62(t,2H),4.60-4.44(m,2H),4.13(m,1H),3.30(m,1H),3.22-3.06(m,8H),2.84(m,1H),2.39(m,2H),2.20-2.10(m,4H),2.02-1.82(m,4H),1.71(m,2H),1.61(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:643.3(M+1)。
制备化合物198
利用与制备化合物87和182相似的方式制备化合物198。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),8.17(s,1H),7.80(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.68-4.51(m,5H),4.18(m,1H),3.89(m,1H),3.65(m,2H),3.54(m,2H),3.38(m,1H),3.22-3.08(m,6H),2.85(m,1H),2.60(t,2H),2.41-2.30(m,4H),2.21-1.81(m,14H),1.78-1.60(m,3H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:854.5(M+1)。
制备化合物199
利用与制备化合物63和182相似的方式制备化合物199。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,1H),8.11(s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.61-4.52(m,5H),4.16(m,1H),4.06(m,1H),3.38(m,1H),3.20-3.07(m,8H),2.88(m,1H),2.68(m,2H),2.41-2.22(m,4H),2.21-1.82(m,12H),1.78-1.60(m,3H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:747.4(M+1)。
制备化合物200
利用与制备化合物182相似的方式制备化合物200。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.24(m,2H),7.81(t,1H),7.48-7.32(m,2H),4.86(s,2H),4.68-4.57(m,4H),4.08(m,1H),3.24-3.04(m,7H),2.95(m,2H),2.83(m,1H),2.51(m,2H),2.40(m,2H),2.20-1.80(m,8H),1.78-1.43(m,7H),1.42-1.18(m,8H)；EI-MS:634.4(M+1)。
制备化合物201
利用与制备化合物61相似的方式制备化合物201。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.47-7.32(m,5H),6.03(s,1H),5.30(m,2H),4.79(s,2H),4.63(t,2H),4.33(m,1H),4.21-4.06(m,2H),3.76(m,1H),3.22-3.12(m,9H),2.89(m,1H),2.61(m,2H),2.39(m,2H),2.29(s,3H),2.30-1.80(m,11H),1.68(m,1H),1.56-1.18(m,7H)；EI-MS:704.4(M+1)。
制备化合物202
下方显示从化合物43-I经过中间物202-I合成化合物202的流程图。
Figure GDA0001325019600000971
取(乙氧基羰基甲基-胺基)-醋酸(161mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于25℃取EDCI(153mg)及HOBt(190mg)添加至该溶液中，将该混合物于25℃搅拌1小时，添加一剂化合物43-I(362mg)溶于二氯甲烷(10mL)中的溶液。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/19)于硅胶柱纯化，得到固体化合物202-I(312mg,产率64％)。
取化合物202-I(150mg)添加至二氯甲烷(3.6mL)及1,4-二恶烷(3.6mL)中，制得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二恶烷(1.8mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时，浓缩后得到化合物202的盐酸盐(110mg,产率87％)。EI-MS:664.4(M+1)。
制备化合物203
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物203。EI-MS:629.4(M+1)。
制备化合物204
利用与制备化合物182的相似的方式制备化合物204。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04-8.01(m,2H),7.83(t,1H),7.48-7.43(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.45-4.41(m,2H),4.10(m,1H),4.07(m,1H),3.29-3.12(m,9H),2.81(m,1H),2.57-2.48(m,4H),2.35(m,2H),2.24(m,2H),2.19-1.82(m,8H),1.75-1.55(m,9H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:763.5(M+1)。
制备化合物205
下方显示为从化合物43-I经过中间物205-I至205-III合成化合物205的流程图。
Figure GDA0001325019600000981
取化合物43-I(362mg)添加至DCM(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，取5-溴-戊酸甲酯(194mg)及TEA(200mg)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(50mL,2M)终止反应。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液，以卤水清洗萃取物、经无水硫酸钠干燥并过滤。然后浓缩滤液。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM＝1/19于硅胶柱纯化，得到固体化合物205-I(300mg,产率71％)。
取化合物205-I(280mg)添加至THF(5mL)中，在氮气搅拌下以磁性搅拌制得一溶液，取LiOH水溶液(0.5M,5mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，利用1N HCl水溶液(12mL)使其酸化。使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得混合物，集中萃取物后浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:3)于硅胶柱纯化，得到固体化合物205-II(235mg,产率87％)。
取化合物205-II(220mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，于25℃取EDCI(100mg)及HOBt(80mg)添加至该溶液中。将该混合物于25℃搅拌1小时，添加一剂(2-胺基-乙基)膦酸二乙酯(115mg)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1/19)于硅胶柱纯化，得到固体化合物205-III(230mg,产率76％)。
取化合物205-III(220mg)添加至二氯甲烷(15mL)中，制得一溶液，取TMSBr(1mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，经浓缩后得到化合物205的氢溴酸盐类(186mg,产率86％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.03(m,2H),7.84(t,1H),7.49-7.45(m,2H),4.89(s,2H),4.59(t,2H),4.56(m,1H),3.76(m,2H),3.47(m,2H),3.23-3.12(m,10H),2.41-2.35(m,4H),2.30-2.02(m,7H),1.98-1.63(m,10H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:728.5(M+1)。
制备化合物206
下方显示从化合物202-I经过中间物206-I合成化合物206的流程图。
Figure GDA0001325019600001001
取化合物202-I(150mg)添加至THF(5mL)，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，再取LiOH水溶液(0.5M,5mL)添加至该溶液中。将该反应混合物于25℃下搅拌15小时，利用1N HCl水溶液(12mL)使其酸化。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物，集中萃取物后浓缩，所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM(1:3)于硅胶柱纯化，得到固体化合物206-I(110mg,产率76％)。
取化合物206-I(150mg)添加至二氯甲烷(2.6mL)及1,4-二恶烷(2.6mL)中，制得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二恶烷(1.3mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时，浓缩后得到化合物206的盐酸盐(83mg,产率88％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04-8.01(m,2H),7.82(t,1H),7.47-7.42(m,2H),4.83(s,2H),4.58(t,2H),4.46-4.42(m,2H),4.33(d,1H),4.31(d,1H),4.04(m,2H),3.81(m,1H),3.30(m,1H),3.19-3.12(m,6H),2.93(m,1H),2.36(m,2H),2.19-1.83(m,8H),1.71(m,2H),1.61(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:636.4(M+1)。
制备化合物207
利用与制备化合物182和205的相似的方式制备化合物207。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),8.02(d,1H),7.83(t,1H),7.46-7.42(m,2H),4.84(s,2H),4.59(t,2H),4.46-4.42(m,2H),4.10(m,1H),4.03(m,1H),3.58-3.50(m,4H),3.29(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.83(m,1H),2.76(m,2H),2.46(t,2H),2.36(m,2H),2.22(m,2H),2.19-1.96(m,5H),1.90-1.86(m,3H),1.69(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:814.4(M+1)。
制备化合物208
利用与制备化合物87的相似的方式制备化合物208。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(s,1H),4.78(s,2H),4.59(t,2H),4.29(m,1H),4.13(t,1H),4.07(m,1H),3.79(m,1H),3.61(m,2H),3.28-3.12(m,7H),2.91(m,1H),2.67(t,2H),2.36(t,2H),2.27(s,3H),2.22-1.81(m,10H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:707.4(M+1)。
制备化合物209
利用与制备化合物181及87的相似的方式制备化合物209。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06-8.04(m,2H),7.85(t,1H),7.51-7.44(m,2H),4.87(s,2H),4.59(t,2H),4.54(m,1H),4.04(t,1H),3.80(m,2H),3.70(t,2H),3.47(m,2H),3.41(m,2H),3.26-3.12(m,8H),2.50(t,2H),2.36(m,2H),2.28-2.22(m,4H),2.19-2.01(m,6H),1.93(t,2H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:800.4(M+1)。
制备化合物210
利用与制备化合物87的相似的方式制备化合物210。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),7.99(d,1H),7.83(t,1H),7.46-7.42(m,2H),4.82(s,2H),4.59(t,2H),4.48-4.41(m,2H),4.36(d,1H),4.33(d,1H),4.07(s,2H),3.78(m,1H),3.61(d,1H),3.54(d,1H),3.33(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.94(m,1H),2.36(m,2H),2.17-1.80(m,8H),1.72(m,2H),1.62(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:729.4(M+1)。
制备化合物211
利用与制备化合物202的相似的方式制备化合物211。EI-MS:678.4(M+1)。
制备化合物212
利用与制备化合物195的相似的方式制备化合物212。EI-MS:551.3(M+1)。
制备化合物213
利用与制备化合物206的相似的方式制备化合物213。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H).8.01(d,1H),7.82(t,1H),7.46-7.42(m,2H),4.89(s,2H),4.59(t,2H),4.48-4.42(m,2H),4.01(m,1H),3.95(s,2H),3.46(t,2H),3.30(m,1H),3.20-3.11(m,6H),3.03(t,2H),2.86(m,1H),2.36(m,2H),2.18-2.10(m,6H),1.87(m,2H),1.71(m,2H),1.58(m,1H),1.41-1.19(m,6H)；EI-MS:650.4(M+1)。
制备化合物214
利用与制备化合物59的相似的方式制备化合物214。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07-8.04(m,2H),7.84(t,1H),7.52-7.44(m,2H),4.89(s,2H),4.60-4.42(m,3H),3.78(m,2H),3.51(t,2H),3.22-3.08(m,8H),2.89(t,2H),2.38(m,2H),2.26(m,2H),2.20-2.09(m,4H),2.00(m,2H),1.88(m,2H),1.71(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS:593.4(M+1)。
制备化合物215
利用与制备化合物195的相似的方式制备化合物215。EI-MS:714.4(M+1)。
制备化合物216
下方显示从化合物43-I经过中间物216-I至216-III合成化合物216的流程图。
Figure GDA0001325019600001021
取化合物43-I(362mg)添加至乙醇(50mL)中，于氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，取2-环氧乙烷基甲基-异吲哚基-1,3-二酮(203mg)添加至该溶液中。将该反应混合物于80℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(50mL,2M)终止反应。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以卤水清洗萃取物、经无水硫酸钠干燥并过滤。然后浓缩滤液。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM＝1/19于硅胶柱纯化，得到固体化合物216-I(311mg,产率67％)。
取化合物216-I(300mg)添加至甲醇(2.8mL)中，搅拌制得一溶液，取85％NH2NH2·H2O(200mg)逐滴加入该溶液中。将该反应混合物于25℃搅拌15小时，于减压下浓缩该混合物，移除乙醇以得剩余物，将该剩余物以CH2Cl2(3x50mL)及10％K2CO3(50mL)萃取，集中萃取物，以水清洗，在减压下浓缩以得剩余物。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM＝1/19于硅胶柱纯化，得到固体化合物216-II(220mg,产率86％)。
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(120mg)添加至二氯甲烷(50mL)中，在氮气环境下以磁性搅拌制得一溶液，取EDCI(100mg)及HOBt(80mg)于25℃添加至该溶液中。待该混合物于25℃下搅拌1小时，加入一剂化合物216-II(218mg)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液。将该反应混合物再搅拌6小时，然后倒入水中。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取所得混合物。集中萃取物后，以卤水清洗，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM＝1/19于硅胶柱纯化，得到固体化合物216-III(202mg,产率68％)。
取化合物216-III(198mg)添加至二氯甲烷(3.6mL)及1,4-二恶烷(3.6mL)中，制得一溶液，再取另一溶液4N HCl/二恶烷(1.8mL)添加至该溶液中。该反应混合物搅拌15小时后，浓缩得到化合物216的盐酸盐(145mg,产率91％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07-8.04(m,2H),7.85(t,1H),7.51-7.46(m,2H),4.89(s,2H),4.57(t,2H),4.30(m,1H),3.96(m,1H),3.80(m,1H),3.56-3.10(m,14H),2.55(m,2H),2.36(m,2H),2.30-2.00(m,10H),1.88(m,2H),1.70(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:723.4(M+1)。
制备化合物217
利用与制备化合物202相似的方式制备化合物207。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(s,1H),4.76(s,2H),4.58(t,2H),4.36(q,2H),4.10(s,2H),3.80-3.62(m,8H),3.46(t,2H),3.21-3.11(m,6H),3.02(t,2H),2.36(m,2H),2.20-1.98(m,4H),1.88(m,2H),1.67(m,1H),1.41-1.18(m,9H)；EI-MS:629.4(M+1)。
制备化合物218
利用与制备化合物216和87相似的方式制备化合物218。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07-8.01(m,2H),7.83(t,1H),7.49-7.43(m,2H),4.88(s,2H),4.57(t,2H),4.28(m,1H),4.05(m,1H),3.78(m,1H),3.56-3.08(m,16H),2.50(m,2H),2.35(m,2H),2.30-1.90(m,12H),1.86(m,2H),1.69(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:830.4(M+1)。
制备化合物219
利用与制备化合物206相似的方式制备化合物219。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),4.73(s,2H),4.58(t,2H),3.94(s,2H),3.80-3.66(m,8H),3.46(t,2H),3.23-3.12(m,6H),3.01(t,2H),2.36(m,2H),2.20-2.05(m,4H),1.88(m,2H),1.71(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:601.4(M+1)。
制备化合物220
利用与制备化合物195相似的方式制备化合物220。EI-MS:665.4(M+1)。
制备化合物221
利用与制备化合物182相似的方式制备化合物221。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),8.00(d,1H),7.79(t,1H),7.44-7.38(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.48-4.39(m,2H),4.08(m,1H),3.38-3.12(m,11H),2.82(m,1H),2.54(t,2H),2.37(m,2H),2.20-2.00(m,6H),1.97-1.62(m,8H),1.60-1.18(m,11H)；EI-MS:742.4(M+1)。
制备化合物222
利用与制备化合物182相似的方式制备化合物222。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.01(d,1H),7.80(t,1H),7.44-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.48-4.39(m,2H),4.07(m,1H),3.45(m,4H),3.34-3.26(m,3H),3.20-3.12(m,6H),2.82(m,1H),2.55(t,2H),2.36(m,2H),2.20-2.00(m,10H),1.92-1.78(m,4H),1.77-1.64(m,4H),1.58-1.42(m,3H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:850.4(M+1)。
制备化合物223
利用与制备化合物182相似的方式制备化合物223。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),7.98(d,1H),7.80(t,1H),7.46-7.38(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.48-4.37(m,2H),3.98(m,1H),3.41-3.23(m,5H),3.20-3.12(m,6H),2.99(t,2H),2.82(m,1H),2.36(m,2H),2.17-1.98(m,7H),1.97-1.80(m,3H),1.69(m,2H),1.56(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:700.4(M+1)。
制备化合物224
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物224。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.00(d,1H),7.82(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.87(s,2H),4.60(t,2H),4.48-4.38(m,2H),4.30(m,1H),4.13(m,1H),4.05(m,1H),3.38-3.12(m,7H),2.85(m,1H),2.77(m,2H),2.40(m,2H),2.29(m,2H),2.18-1.83(m,6H),1.71(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:666.4(M+1)。
制备化合物225
利用与制备化合物182和60相似的方式制备化合物225。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.01(d,1H),7.81(t,1H),7.46-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.48-4.36(m,2H),4.07(m,1H),3.33-3.15(m,9H),2.85-2.81(m,3H),2.53(t,2H),2.37(m,2H),2.17-1.80(m,8H),1.76-1.52(m,7H),1.41-1.18(m,8H)；EI-MS:756.4(M+1)。
制备化合物226
利用与制备化合物216相似的方式制备化合物226。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.03(m,2H),7.83(t,1H),7.51-7.42(m,2H),4.88(s,2H),4.57(t,2H),4.07(m,1H),3.95(m,1H),3.74(m,2H),3.38(m,1H),3.30-3.06(m,6H),2.93(m,1H),2.47(m,2H),2.34(m,2H),2.20-2.00(m,6H),1.84(m,2H),1.67(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:640.4(M+1)。
制备化合物227
利用与制备化合物182相似的方式制备化合物227。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.03(d,1H),7.87(t,1H),7.50-7.43(m,2H),4.88(s,2H),4.60(t,2H),4.51-4.43(m,2H),4.07-3.83(m,3H),3.41(m,1H),3.22-3.13(m,8H),2.96(m,1H),2.71(m,2H),2.37(m,2H),2.26(m,2H),2.18-1.81(m,8H),1.71(m,2H),1.61(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:737.4(M+1)。
制备化合物228
利用与制备化合物202相似的方式制备化合物228。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H).8.01(d,1H),7.84(t,1H),7.49-7.41(m,2H),4.86(s,2H),4.61(t,2H),4.50-4.30(m,5H),4.12(s,2H),4.03(m,1H),3.50(t,2H),3.36-3.13(m,7H),3.05(t,2H),2.87(m,1H),2.42(m,2H),2.20-2.02(m,3H),1.99-1.83(m,3H),1.74(m,2H),1.60(m,1H),1.41-1.19(m,9H)；EI-MS:694.4(M+1)。
制备化合物229
利用与制备化合物182相似的方式制备化合物229。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),8.03(d,1H),7.83(t,1H),7.50-7.41(m,2H),4.88(s,2H),4.60(t,2H),4.51-4.44(m,2H),4.19-4.16(m,2H),4.07-3.78(m,4H),3.43(m,1H),3.22-3.11(m,6H),2.96(m,1H),2.73-2.65(m,4H),2.40-2.21(m,6H),2.18-1.80(m,8H),1.71(m,2H),1.62(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:866.5(M+1)。
制备化合物230
利用与制备化合物202相似的方式制备化合物230。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(s,1H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.38(q,2H),4.29(m,1H),4.18(m,1H),4.11(s,2H),3.91(m,1H),3.49(t,2H),3.30(m,1H),3.24-3.13(m,6H),3.05-2.92(m,3H),2.38(m,2H),2.29(s,3H),2.20-2.08(m,5H),1.99-1.83(m,4H),1.74(m,1H),1.60(m,1H),1.41-1.19(m,9H)；EI-MS:642.4(M+1)。
制备化合物231
利用与制备化合物63相似的方式制备化合物231。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.97(d,1H),7.79(t,1H),7.44-7.38(m,2H),4.88(s,2H),4.60(t,2H),4.48(m,1H),4.38(m,1H),4.14(m,1H),4.02(m,1H),3.30(m,1H),3.22-3.12(m,6H),2.85-2.75(m,3H),2.37(m,2H),2.30(m,2H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.58(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:650.4(M+1)。
制备化合物232
利用与制备化合物206相似的方式制备化合物232。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H).8.02(d,1H),7.84(t,1H),7.49-7.42(m,2H),4.91(s,2H),4.61(t,2H),4.53-4.43(m,2H),4.32(m,1H),4.00(m,1H),3.95(s,2H),3.47(t,2H),3.37-3.08(m,7H),3.04(t,2H),2.88(m,1H),2.41(m,2H),2.20-2.02(m,3H),1.96-1.84(m,3H),1.73(m,2H),1.58(m,1H),1.41-1.19(m,6H)；EI-MS:666.4(M+1)。
制备化合物233
利用与制备化合物206相似的方式制备化合物233。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(s,1H),5.94(s,1H),4.86(s,2H),4.60(t,2H),4.30(m,1H),4.17(m,1H),3.99(s,2H),3.91(m,1H),3.46(t,2H),3.30(m,1H),3.23-3.12(m,6H),3.01(t,2H),2.94(m,1H),2.36(m,2H),2.28(s,3H),2.20-2.08(m,5H),1.99-1.81(m,4H),1.73(m,1H),1.57(m,1H),1.41-1.19(m,6H)；EI-MS:614.4(M+1)。
制备化合物234
利用与制备化合物15相似的方式制备化合物234。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00(d,1H),7.93-7.89(m,2H),7.83(t,1H),7.50-7.42(m,2H),4.93(s,2H),4.66-4.50(m,6H),3.23-3.12(m,6H),2.37(m,2H),2.28(m,2H),2.20-2.06(m,4H),1.90-1.80(m,2H),1.71(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS:627.3(M+1)。
制备化合物235
利用与制备化合物151和202相似的方式制备化合物235。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),8.07(s,1H),4.99(s,2H),4.60(t,2H),4.36(q,2H),4.12(s,2H),3.94-3.90(m,4H),3.81-3.77(m,4H),3.50(t,2H),3.21-3.15(m,6H),3.06(t,2H),2.38(m,2H),2.18-2.06(m,4H),1.89(m,2H),1.72(m,1H),1.41-1.19(m,9H)；EI-MS:654.4(M+1)。
制备化合物236
利用与制备化合物182和57相似的方式制备化合物236。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(s,1H),5.92(s,1H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.28(m,1H),4.19(m,1H),3.88(m,1H),3.41-3.30(m,5H),3.22-3.17(m,6H),2.98(t,2H),2.90(m,1H),2.37(m,2H),2.27(s,3H),2.19-2.02(m,7H),1.97-1.78(m,3H),1.69(m,2H),1.56(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:664.4(M+1)。
制备化合物237
利用与制备化合物151及206相似的方式制备化合物237。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),8.07(s,1H),4.98(s,2H),4.60(t,2H),3.96(s,2H),3.95-3.90(m,4H),3.79-3.75(m,4H),3.49(t,2H),3.23-3.12(m,6H),3.04(t,2H),2.39(m,2H),2.19-2.09(m,4H),1.88(m,2H),1.73(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:626.4(M+1)。
制备化合物238
利用与制备化合物182相似的方式制备化合物238。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.01(d,1H),7.83(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.43-4.41(m,2H),4.15(m,1H),4.02(m,1H),3.82(m,1H),3.54(m,2H),3.30(m,1H),3.20-3.12(m,8H),2.82-2.70(m,2H),2.62(m,1H),2.40-2.24(m,4H),2.18-1.80(m,9H),1.68(m,2H),1.55(m,1H),1.40-1.15(m,12H)；EI-MS:834.5。
制备化合物239
利用与制备化合物182相似的方式制备化合物239。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),8.01(d,1H),7.83(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),4.46-4.42(m,2H),4.15(m,1H),4.05-4.01(m,2H),3.82(m,1H),3.56(m,2H),3.30(m,1H),3.22-3.12(m,8H),2.85-2.75(m,2H),2.62(m,1H),2.40(m,2H),2.24(m,2H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.55(m,1H),1.40-1.15(m,6H)；EI-MS:778.5(M+1)。
制备化合物240
利用与制备化合物202相似的方式制备化合物240。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H).7.94(d,1H),7.77(t,1H),7.42-7.33(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.45(m,1H),4.42(m,1H),4.05(m,1H),3.27(m,1H),3.22-3.10(m,9H),2.80(m,1H),2.56(t,2H),2.50(t,2H),2.35(m,2H),2.18-2.08(m,4H),2.02-1.82(m,6H),1.69(m,2H),1.56(m,1H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:649.4(M+1)。
制备化合物241
利用与制备化合物206相似的方式制备化合物241。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04(s,1H),7.93(d,1H),7.76(t,1H),7.42-7.33(m,2H),4.88(s,2H),4.59(t,2H),4.45(m,1H),4.38(m,1H),4.06(m,1H),3.27(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.80(m,1H),2.56(t,2H),2.50(t,2H),2.36(m,2H),2.18-2.04(m,6H),1.92(t,2H),1.84(m,2H),1.68(m,2H),1.56(m,1H),1.41-1.19(m,6H)；EI-MS:635.4(M+1)。
制备化合物242
利用与制备化合物182相似的方式制备化合物242。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),7.97(d,1H),7.79(t,1H),7.46-7.38(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.48-4.37(m,2H),4.01(m,1H),3.50(m,1H),3.36-3.12(m,12H),2.84(m,1H),2.36(m,2H),2.19-1.80(m,8H),1.69(m,2H),1.58(m,1H),1.41-1.18(m,6H)；EI-MS:686.4(M+1)。
制备化合物243
利用与制备化合物241相似的方式制备化合物243。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H).7.93(d,1H),7.76(t,1H),7.42-7.33(m,2H),4.88(s,2H),4.59(t,2H),4.45(m,1H),4.38(m,1H),4.06(m,1H),3.27(m,1H),3.22-3.14(m,6H),2.80(m,1H),2.50(t,2H),2.36-2.34(m,4H),2.18-2.04(m,6H),1.92(m,2H),1.84(m,2H),1.68(m,2H),1.56(m,3H),1.41-1.19(m,14H)；EI-MS:705.5(M+1)。
制备化合物244
利用与制备化合物240相似的方式制备化合物244。EI-MS:719.5(M+1)。
制备化合物245
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物245。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.96(d,1H),7.81(t,1H),7.49-7.41(m,2H),4.87(s,2H),4.60(t,2H),3.57(m,2H),3.47(m,2H),3.22-3.10(m,6H),2.92(t,2H),2.37(m,2H),2.18-1.82(m,9H),1.70(m,1H),1.58-1.18(m,8H)；EI-MS:535.4(M+1)。
制备化合物246
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物246。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(s,1H),7.97(d,1H),7.81(t,1H),7.51-7.43(m,2H),4.86(s,2H),4.59(t,2H),3.71(m,2H),3.51(m,2H),3.22-3.12(m,7H),2.37(m,2H),2.26(m,2H),2.18-2.04(m,5H),1.91-1.68(m,4H),1.42-1.18(m,6H)；EI-MS:521.4(M+1)。
制备化合物247
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物247。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.11(d,1H),8.05(s,1H),7.81(t,1H),7.50-7.40(m,2H),4.86(s,2H),4.82(m,1H),4.57(t,2H),3.61(m,2H),3.44(t,3H),3.22-3.10(m,8H),2.36(m,2H),2.20-2.00(m,8H),1.88(m,2H),1.70(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:499.4(M+1)。
制备化合物248
利用与制备化合物195和214相似的方式制备化合物248。EI-MS:707.5(M+1)。
制备化合物249
利用与制备化合物202相似的方式制备化合物249。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06-8.03(m,2H),7.83(t,1H),7.50-7.44(m,2H),4.88(s,2H),4.61-4.47(m,5H),4.02(m,1H),3.41(m,1H),3.22-3.12(m,6H),3.00(m,1H),2.75(d,3H),2.36(m,2H),2.18-1.60(m,14H),1.42-1.18(m,6H),1.10-0.98(m,6H)；EI-MS:648.4(M+1)。
制备化合物250
利用与制备化合物202相似的方式制备化合物250。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03(s,1H),6.17(s,1H),4.80(s,2H),4.63-4.52(m,4H),4.36(q,2H),4.10(s,2H),4.00(m,1H),3.47(t,2H),3.24-3.11(m,7H),3.00(t,2H),2.98(s,3H),2.72(m,1H),2.42-2.34(m,5H),2.18-2.06(m,5H),1.94-1.80(m,3H),1.71(m,2H),1.57(m,1H),1.42-1.18(m,9H)；EI-MS:656.4(M+1)。
制备化合物251
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物251。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-7.94(m,3H),7.84(t,1H),7.51-7.43(m,2H),5.40(s,2H),4.93(s,2H),4.52(t,2H),4.14(t,2H),3.22-3.13(m,8H),2.35(m,2H),2.18-2.06(m,4H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.45(m,2H),1.42-1.18(m,6H),1.10-0.98(m,4H),0.63(t,3H)；EI-MS:647.4(M+1)。
制备化合物252
利用与制备化合物202相似的方式制备化合物252。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(d,1H),7.97(s,1H),7.83(t,1H),7.57(d,1H),7.48(t,1H),4.86(s,2H),4.62(m,1H),4.59(t,2H),4.52(s,2H),3.62(m,2H),3.36-3.10(m,10H),2.79(m,1H),2.42-2.36(m,4H),2.18-1.97(m,8H),1.88-1.70(m,5H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:632.4(M+1)。
制备化合物253
利用与制备化合物202相似的方式制备化合物253。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05-8.00(m,2H),7.83(t,1H),7.49-7.43(m,2H),4.87(s,2H),4.59(t,2H),4.48-4.42(m,2H),4.29(m,2H),4.18(m,1H),3.92(s,3H),3.78(m,1H),3.31(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.93(m,1H),2.36(m,2H),2.16-2.06(m,6H),2.00-1.82(m,5H),1.71(m,2H),1.56(m,1H),1.41-1.18(m,6H),1.02(d,6H)；EI-MS:706.5(M+1)。
制备化合物254
利用与制备化合物206相似的方式制备化合物254。EI-MS:628.4(M+1)。
制备化合物255
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物255。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,1H),8.05(s,1H),7.83(t,1H),7.51-7.44(m,2H),4.91(s,2H),4.52(m,1H),4.47(s,2H),3.56(m,2H),3.26-3.10(m,6H),3.05(s,2H),2.26-1.82(m,10H),1.70(m,1H),1.42-1.19(m,6H),1.13(s,6H)；EI-MS:549.4(M+1)。
制备化合物256
利用与制备化合物202相似的方式制备化合物256。EI-MS:692.4(M+1)。
制备化合物257
利用与制备化合物206相似的方式制备化合物257。EI-MS:692.4(M+1)。
制备化合物258
利用与制备化合物78和59相似的方式制备化合物258。EI-MS:621.4(M+1)。
制备化合物259
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物259。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.99(s,1H),6.19(s,1H),4.86(s,2H),4.82(m,1H),4.55(t,2H),3.58(m,2H),3.22-3.10(m,8H),3.01(s,3H),2.36-2.30(m,5H),2.20-1.80(m,10H),1.70(m,1H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:499.4(M+1)。
制备化合物260
利用与制备化合物1相似的方式制备化合物260。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.29(d,1H),7.99(s,1H),7.81(t,1H),7.48-7.42(m,2H),4.58(m,2H),4.40(m,1H),4.10(m,2H),3.62(m,2H),3.30(m,2H),3.20-3.04(m,4H),3.04(m,2H),2.98(m,2H),2.62(t,2H),2.38(m,2H),2.20-1.82(m,10H),1.77-1.63(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS:535.4(M+1)
制备化合物261
利用与制备化合物142相似的方式制备化合物261。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.01(s,1H),4.69(s,2H),4.57(t,2H),3.22-3.04(m,10H),2.79(m,1H),2.35(m,2H),2.18-2.02(m,4H),1.98(m,2H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.56(m,2H),1.42-1.19(m,6H)；EI-MS:515.3(M+1)。
制备化合物262
下方显示从化合物43-I经过中间物262-I至262-IV合成化合物262的流程图。
Figure GDA0001325019600001121
取2-叔-丁氧基羰基胺基-戊二酸1-叔丁基酯(909mg)添加至DMF(8mL)中，制成一溶液，在氮气环境下，取EtI(936mg)和K2CO3(100mg)添加至该溶液中。将得到的反应混合物于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(50mL,2M)终止反应。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以卤水清洗萃取物、经无水硫酸钠干燥并过滤。然后浓缩滤液，得到粗萃物262-I(712mg,产率72％)。
取化合物262-I(710mg)添加至DCM中，制成一溶液，取Boc2O(710mg)、TEA(420mg)、及DMAP(122mg)添加至该溶液中。在60℃下搅拌该混合物15小时，然后在减压下浓缩，移除CH2Cl2得到粗萃物，以快速色层分析法使用正己烷/乙酸乙酯(30:1)纯化，得到产物262-II(670mg,产率72％)。
于-78℃下，取DIBAL(1M,2mL)添加至一化合物262-II(650mg)溶于二乙基醚(20mL)的溶液中。将该反应混合物于-78℃搅拌2小时，然后以氯化铵水溶液(50mL,2M)终止反应。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以卤水清洗萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。然后浓缩滤液。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用正己醇/乙酸乙酯＝19/1于硅胶柱纯化，得到化合物262-III(347mg,产率59％)。
取化合物43-I(363mg)添加至DCM(20mL)中，制得一溶液，取化合物262-III(130mg)、钠三乙酰氧基硼氢化物(150mg)、及HOAc(60mg)添加至该溶液中。于25℃下搅拌15小时，然后以氯化铵水溶液(NH4Cl；50mL,2M)终止反应。以二氯甲烷(3x50mL)萃取所得溶液。以卤水清洗萃取物，经无水硫酸钠干燥并过滤。然后浓缩滤液。将得到的剩余物利用快速色层分析法使用MeOH/DCM＝1/19于硅胶柱纯化，得到化合物262-IV(311mg,产率62％)。
取化合物262-IV(196mg)添加至二氯甲烷(3.6mL)及1,4-二恶烷(3.6mL)中，制得一溶液，取另一溶液4N HCl/二恶烷(1.8mL)添加至该溶液中。将该反应混合物搅拌15小时，浓缩后得到化合物262的盐酸盐(135mg,产率87％)。EI-MS:636.4(M+1)。
制备化合物263
利用与制备化合物241的相似的方式制备化合物263。EI-MS:599.4(M+1)。
制备化合物264
利用与制备化合物1的相似的方式制备化合物264。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.10-8.05(m,2H),7.86(t,1H),7.65(d,1H),7.51(t,1H),5.15(s,2H),4.60-4.50(m,3H),3.57(m,2H),3.38(s 3H),3.22-3.15(m,8H),2.38(m,2H),2.26(m,2H),2.20-2.05(m,4H),2.00-1.82(m,4H),1.71(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS:535.4(M+1)。
制备化合物265
利用与制备化合物195的相似的方式制备化合物265。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03-7.93(m,3H),7.84(t,1H),7.48(d,2H),5.24(s,2H),4.96(s,2H),4.52(m,2H),3.95(m,1H),3.30(m,2H),3.22-3.08(m,8H),2.34(m,2H),2.18-1.61(m,11H),1.43-1.18(m,6H)；EI-MS:691.4(M+1)。
制备化合物266
利用与制备化合物262的相似的方式制备化合物266。EI-MS:600.4(M+1)。
制备化合物267
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物267。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),7.84(d,1H),6.92(dd,1H),6.75(s,1H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.45(m,1H),4.32(m,1H),4.15(m,1H),4.02(m,1H),3.26(m,1H),3.20-3.12(m,6H),2.82(m,1H),2.77(t,2H),2.35(m,2H),2.27(m,2H),2.18-1.80(m,8H),1.68(m,2H),1.55(m,1H),1.40-1.17(m,6H)；EI-MS:680.4(M+1)。
制备化合物268
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物268。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08(s,1H),7.87(d,1H),7.36-7.24(m,2H),4.86(s,2H),4.46(t,2H),4.46(m,1H),4.38(m,1H),4.17(m,1H),4.04(m,1H),3.30(m,1H),3.20-3.06(m,6H),2.81(m,1H),2.78(t,2H),2.36(m,2H),2.26(m,2H),2.16-1.80(m,8H),1.67(m,2H),1.58(m,1H),1.40-1.13(m,6H)；684.3(M+1)。
制备化合物269
利用与制备化合物260和63的相似的方式制备化合物269。EI-MS:664.4(M+1)。
制备化合物270
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物270。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.04-8.01(m,2H),7.83(m,1H),7.46-7.42(m,2H),4.86(s,2H),4.58(t,2H),4.44-4.41(m,2H),4.30(m,1H),4.03(m,1H),3.40-3.12(m,9H),2.83(m,1H),2.35(m,2H),2.21-1.80(m,8H),1.70(m,2H),1.58(m,1H),1.43-1.18(m,6H)；636.4(M+1)。
制备化合物271
利用与制备化合物63的相似的方式制备化合物271。EI-MS:664.4(M+1)。
制备化合物272
利用与制备化合物258的相似的方式制备化合物272。EI-MS:585.4(M+1)。
制备化合物273
利用与制备化合物181和63的相似的方式制备化合物273。EI-MS:693.4(M+1)。
实施例2
利用人类CXCR4-转染HEK293细胞制备的生物薄膜进行放射配体结合测定
利用下述放射配体结合试验测量式(I)化合物和人类SDF-1之间的结合竞争。
试验盘(Costar Corning,Cambridge,MA)中，由人类CXCR4-转染HEK293细胞制备生物薄膜(2-4μg)，置于40μL试验缓冲液(50μM HEPES-NaOH,pH 7.4,100μM NaCl,5μMMgCl2,1μM CaCl2,0.5％牛血清蛋白)，加入20μL放射标记的125I-SDF-1(0.16nM)以及20μL待测化合物一同作用。于30℃下作用60分钟后，将反应混合物转移到96孔滤盘(MilliporeCorp.,Billerica,MA)并且经由分歧管过滤以终止作用。使用100μL冰冷的清洗缓冲液(50μM HEPES-NaOH,pH 7.4,100μM NaCl)清洗滤盘四次。然后利用Topcount同位素测定仪(PerkinElmer Inc.,Waltham,MA)侦测结合至滤膜的放射活性。
由测量结果无预期地观察到：测试的化合物中，有42个化合物抑制50％的125I-SDF-1结合至CXCR4所需的浓度(IC50)低于25nM，97个化合物的IC50为25-100nM，以及104个化合物的IC50为100-1000nM。
实验结果指出该些式(I)的化合物对CXCR4具有高结合亲合力。
利用人类CXCR4-转染HEK293细胞进行钙离子移动试验
利用下述钙离子移动试验测量式(I)化合物结合至CXCR4的效力：
取一试验盘，人类CXCR4-转染HEK293细胞(每孔植入2×104细胞)与50μL Fluo-4的Fluo-4染剂(2X)(DIRECTTM钙离子试验套组,Molecular Probes；Invitrogen,Breda,TheNetherlands)一同培养培养于40μL培养液(Dulbecco’s modified Eagle’s medium添加10％胎牛血清)中。于37℃下培养60分钟后，于室温下加入10μL待测化合物及25μL的SDF-1(1nM)。
由测量结果无预期地观察到：测试的化合物中，有5个化合物抑制50％的SDF-1结合至CXCR4所需的浓度(EC50)低于100nM，有40个化合物显示EC50为100-1000nM。
实验结果指出该些式(I)的化合物牢固地结合至CXCR4。
利用淋巴母细胞性白血病(CCRF-CEM)细胞进行趋化性试验
利用下述趋化性试验评估癌细胞对式(I)化合物的反应
T细胞急性淋巴母细胞性白血病(CCRF-CEM)细胞培养于RPMI 1640培养液(Roswell Park Memorial Institute medium)添加10％胎牛血清，与250μL待测化合物一同培养，利用Millicell悬挂式细胞培养皿(孔径5μm；24孔盘；Millipore,Bedford,MA,USA)进行试验。在37℃下培养10分钟后，培养皿上室每孔植入250μL的2.5×105细胞与待测化合物进行前处理，培养品下室每孔植入300μL含SDF-1(10nM)的培养液及待测化合物。在37℃下培养2.5小时后，利用流式细胞仪(Guava Technologies,Hayward,CA,USA)测量培养皿两室中的细胞。
由测量结果无预期地观察到：测试的化合物中，有33个化合物抑制50％的趋化性所需的浓度(EC50)低于100nM，有20个化合物显示EC50为100-1000nM。
实验结果指出该些式(I)的化合物具有高度抑制特定癌细胞的趋化性的效果。
实施例3
利用细胞群落形成试验评估小鼠干细胞的移动性
测试31种式(I)化合物，评估他们促进干细胞/前趋细胞移动力的效果：
将31个化合物各自溶解于食盐水中，形成溶液。将该溶液以皮下注射的方式注入C57BL/6雄性小鼠(实验动物中心,台北,台湾)，另注入食盐水的小鼠作为控制组。皮下注射后2小时，取集全血，然后标记下列抗体：(i)APC-共轭抗-CXCR4(菌株2B11；eBioscience)、(ii)FITC-共轭抗-CD34(菌株RAM34；eBioscience)、(iii)PE-共轭抗-CD133(菌株13A4；eBioscience)、(iv)抗-c-套组(菌株2B8；eBioscience)、(v)抗-Sca-1(菌株D7；eBioscience)、(vi)抗-linage(小鼠造血系统生物素板,eBioscience)、以及(vii)链亲合素PE-Cy7(eBioscience)。利用抗体表面染色和周流式细胞仪(Guava Technologies,Hayward,CA,USA)进行造血干细胞(CD34+)及内皮前趋细胞(CD133+)的定量。
由测量结果无预期地观察到：相较于食盐水控制组，测试的化合物显著提升CD34+造血干细胞进入周边血液的移动性(高至7.8倍)以及CD133+内皮前趋细胞进入周边血液的移动性(高至5.8倍)。此外，发现该些测试化合物合并G-CSF能够无预期地驱动造血干细胞，与显著增加的CFU-GM数量具有加乘性。
实验结果指出该些式(I)的化合物具有提升干细胞/前趋细胞移动性的效果。
实施例4
治疗大鼠缺血性-再灌流损伤
利用三种模式：急性肾损伤模式、缺血性脑中风模式、或肢体缺血模式，评估某些式(I)化合物治疗缺血性-再灌流损伤的效果。
急性肾损伤模式
五个化合物各自溶解于食盐水中，形成溶液。将该溶液以皮下注射的方式注入Sprague-Dawley雄性大鼠(实验动物中心,台北,台湾)，注入剂量为6mg/Kg。皮下注射后40分钟，夹住两侧肾静脉和动脉1小时，引发AKI，然后放松血管夹，开始24小时再灌流。AKI引发后24小时，取集全血。肾损伤时两种生物标志：血尿素氮(BUN)和血清肌酸酐(SCR)会上升，利用FUJI DRI-CHEM 3500s分析仪(Fujifilm,Tokyo,Japan)进行分析。另有给予食盐水的Non-AKI大鼠和AKI大鼠作为控制组。
由测量结果无预期地观察到：给予待测化合物的AKI大鼠，BUN和SCR值以给予食盐水的AKI大鼠为基准分别为20～71％以及20-76％。
实验结果指出该些式(I)的化合物对于肾损伤具有高度治疗效果。
缺血性脑中风模式
Sprague-Dawley雄性成年大鼠(250-300g)使用水合氯醛(400mg/kg i.p.)进行麻醉，使右中脑动脉阻塞(MCAo)，将两侧总颈动脉(CCAs)夹住60分钟，在右大脑皮质形成局部缺血，核心体温维持在37℃。
将化合物62、63及载剂分别注入大鼠，连续5天，剂量为1mg/kg/d(i.p.)。MCAo后90分钟施予第一剂。MCAo后第2天，将动物各自放在42×42×31cm的活动监测箱内1小时。监测箱内包含16个水平和8个垂直的红外线传感器，互相间隔2.5cm。利用红外线光束被动物破坏的次数计算自发活动力。
MCAo后第5天，进行TTC染色，确认梗塞尺寸(如同前述Brain Research,volume1116,issue 1,2006,pages 159–165)。简言之，将大鼠头部摘除，移出脑部，切割成2.0-mm厚的切片。将脑部切片于室温下置于2％TTC溶液(Sigma-Aldrich)中15分钟，然后转移至4％多聚甲醛溶液中，用以固定。利用数字扫描机和影像工具软件(University of TexasHealth Sciences Center)测量各切片中梗塞的面积。每一动物中的梗塞体积是由平均切片厚度(2mm)乘以所有实验脑部切片中梗塞面积的总合所计算出来。
由测量结果无预期地观察到：相较于载剂处理的动物，接受化合物62或63处理的大鼠在水平移动数目上展现显著性的提升。相同地，两种化合物也显著增加垂直移动数目。经待测化合物处理的动物，其梗塞的体积相较于载剂组显著减少。
实验结果指出化合物62及63对于脑中风动物皆发挥保护效果。
肢体缺血模式
取ICR小鼠，藉由捆绑并切除右股动脉，形成单侧后肢缺血。简言之，以腹腔注射木卡因(Xylocaine,剂量为2mg/kg of body weight)和舒泰(Zoletil,剂量为5mg/kg ofbody weight)，舒泰即为解离吸附的麻醉剂，1:1的Tiletamine/Zolazepam。股动脉的近端部分和远程部分利用针线捆绑，除去血管的0.2公分截面。在手术前后利用雷射都卜勒灌流影像系统(Moor Instruments Limited,Devon,UK)测量下肢血液灌流，然后持续每周实验排程。动物经手术后，以皮下注射溶于食盐水的化合物4(6mg/kg/d,一周两次)。为了避免环境光线及温度的影响，实验结果以右肢体(缺血)对左肢体(非缺血性)的灌流比例表示。
由测量结果无预期地观察到：相较于载剂控制组，化合物4对于患有缺血性肢体的缺血性-再灌流损伤的小鼠提升20-25％血流。
实验结果指出化合物4对于肢体缺血的治疗有效。
其他实施例
本说明书中揭露的所有特征可用任何组合方式结合，本说明书中揭露的每一特征可由相同、等质、或相似目的的替代特征取代，因此，除非另有明确规定，揭露的每一个特征仅为等质或相似特征类型中的一范例。
透过上述说明，本发明中具有通常知识者可轻易了解本发明的必要特征，在不背离本发明的精神及范围下，本发明可以进行各种变化及修饰以应用至各种用途或条件。因此，其他实施例同样含括于本发明的权利要求中。

Claims (27)

1.一种化合物，如式(I)所示：
Figure FDF0000012052620000011
其中，
R1和R2各自独立为H、卤素、氨基、C1-6烷基、吗啉基、哌啶基、或哌嗪基；或R1和R2与它们所键合的两个碳原子一起为
Figure FDF0000012052620000012
苯基、吡啶基、
Figure FDF0000012052620000013
C1-6烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、
Figure FDF0000012052620000014
苯基、吡啶基、
Figure FDF0000012052620000015
及
Figure FDF0000012052620000016
各自任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C(O)ORa取代，其中Ra为H或C1-10烷基；以及
R3和R4各自独立为NRbRc、
Figure FDF0000012052620000017
R3和R4中的至少一个为
Figure FDF0000012052620000018
其中，Rb和Rc各自独立为H或C1-6烷基；
R5为H；
R6为H；
L1为NH；
R7为
Figure FDF0000012052620000021
Figure FDF0000012052620000022
m为1-6；
n为1-6；
R8及R9各自独立为H或C1-6烷基；或R8及R9与它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000023
L2为C1-6烷基；或L2与R8或R9及它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000024
以及
R10为H；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-10环烷基；苯基；吡啶基；噻唑基；嘧啶基；C(O)ORg；C(S)NRhRi；C(O)NRjRk；或C(O)Rp；C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基各自任选地被羟基、卤素、氨基、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代，其中R11及R12各自独立为H或C1-6烷基；或R10与R9及它们所键合的氮原子一起为咪唑基；Rg、Rh、Ri、Rj及Rk各自独立为H、C1-6烷基、或苯基；且Rp为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、苯基、吡啶基或
Figure FDF0000012052620000025
其中C1-6烷基、C3-10环烷基和吡啶基各自任选地被卤素、P(O)(OH)2、或P(O)(O-C1-6烷基)2取代，o为0-2；D1为NR14R15，其中R14为H，R15为H、C(O)CH(NH2)CH2OH、或C(NH)NH2；D2为O或NR16，R16为H、C1-6烷基、S(O)2Rq、NHRr或CH2CO2Rs，其中Rq及Rr各自独立为任选地被卤素或烷氧基取代的苯基，以及Rs为H或C1-6烷基；R13为H、C1-6烷基、C3-10环烷基或苄基，C1-6烷基、C3-10环烷基和苄基各自任选地被羟基、C3-10环烷基、P(O)(OH)2、P(O)(O-C1-6烷基)2、或C(O)ORt取代，其中Rt为H或C1-6烷基，且
Figure FDF0000012052620000026
X为
Figure FDF0000012052620000027
O。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自独立为H、NH2、吗啉基、哌啶基、或哌嗪基，其被C1-6烷基或C(O)ORa取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与它们所键合的两个碳原子一起为
Figure FDF0000012052620000031
苯基、吡啶基、
Figure FDF0000012052620000032
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1和R2与它们所键合的两个碳原子一起为
Figure FDF0000012052620000033
Ri、Rii、Riii、Riv、及Rv各自独立为H、卤素、C1-10烷基、或C1-6烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4各自独立为
Figure FDF0000012052620000034
6.如权利要求5所述的化合物，其中R7为
Figure FDF0000012052620000035
Figure FDF0000012052620000036
7.如权利要求5所述的化合物，其中R8及R9各自独立为H或C1-6烷基。
8.如权利要求5所述的化合物，其中R8及R9与它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000037
9.如权利要求5所述的化合物，其中L2与R8或R9以及它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000041
10.如权利要求9所述的化合物，其中L2与R9及它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000042
11.如权利要求5所述的化合物，其中R10为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、C(O)ORg、C(S)NRhRi或C(O)NRjRk，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、苯基、噻唑基和嘧啶基各自任选地被羟基、卤素、C(O)OR11、或P(O)(OR12)2取代；或R10与R9及它们所键合的氮原子一起为咪唑基。
12.如权利要求5所述的化合物，其中R10为C(O)Rp，Rp为C1-6烷基、C3-10环烷基、苯基、吡啶基或
Figure FDF0000012052620000043
其中C1-6烷基、C3-10环烷基、苯基、及吡啶基各自任选地被卤素或P(O)(OH)2取代。
13.如权利要求11所述的化合物，其中R1和R2各自独立为H、氨基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其任选地被C1-6烷基或C(O)ORa取代，其中Ra为H或C1-10烷基；R7为
Figure FDF0000012052620000044
Figure FDF0000012052620000045
R8及R9各自独立为H或C1-6烷基，或R8及R9与它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000046
以及L2与R8或R9及它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000047
14.如权利要求12所述的化合物，其中R1和R2各自独立为H、氨基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其任选地被C1-6烷基或C(O)ORa取代，其中Ra为H或C1-10烷基；R7为
Figure FDF0000012052620000051
Figure FDF0000012052620000052
R8及R9各自独立为H或C1-6烷基，或R8及R9与它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000053
以及L2与R8或R9及它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000054
15.如权利要求11所述的化合物，其中R1和R2与它们所键合的两个碳原子一起为
Figure FDF0000012052620000055
苯基、吡啶基、
Figure FDF0000012052620000056
R7为
Figure FDF0000012052620000057
R8及R9各自独立为H或C1-6烷基，或R8及R9与它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000058
以及L2与R8或R9及它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000059
Figure FDF00000120526200000510
16.如权利要求12所述的化合物，其中R1和R2与它们所键合的两个碳原子一起为
Figure FDF00000120526200000511
苯基、吡啶基、
Figure FDF00000120526200000512
R7为
Figure FDF0000012052620000061
R8及R9各自独立为H或C1-6烷基，或R8及R9与它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000062
以及L2与R8或R9及它们所键合的氮原子一起为
Figure FDF0000012052620000063
Figure FDF0000012052620000064
17.一种化合物，其具有以下结构中的一种：
Figure FDF0000012052620000065
Figure FDF0000012052620000071
Figure FDF0000012052620000081
Figure FDF0000012052620000091
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18.如权利要求17所述的化合物，其中该化合物为以下化合物中的一种：
Figure FDF0000012052620000312
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19.有效量的权利要求1的化合物在制备用于使造血干细胞(HSC)及内皮前驱细胞(EPC)进入周边血液循环的药物中的用途。
20.有效量的权利要求1的化合物在制备用于治疗组织损伤、癌症、发炎性疾病、或自体免疫性疾病的药物中的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述药物用于治疗组织损伤，该组织损伤为神经退化性疾病、视网膜色素上皮细胞机能障碍、心脏和心肌梗塞、缺血性疾病、创伤、骨折、胰损伤、肾损伤、肠损伤、或肺损伤。
22.如权利要求20所述的用途，其中所述药物用于治疗癌症，该癌症为急性骨髓性白血病、非小细胞肺癌、多发性骨髓癌、或胰脏癌。
23.如权利要求20所述的用途，其中所述药物用于治疗发炎性疾病，该发炎性疾病为发炎性肠病、过敏性哮喘、或眼葡萄膜炎。
24.如权利要求20所述的用途，其中所述药物用于治疗自体免疫性疾病，该自体免疫性疾病为类风湿性关节炎。
25.如权利要求21所述的用途，其中所述组织损伤为肾损伤。
26.如权利要求21所述的用途，其中所述组织损伤为缺血性疾病，该缺血性疾病为缺血性脑中风或肢体缺血。
27.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
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