CN106232603B - 作为toll-样受体7激动剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物、免疫原性组合物和包含所述化合物的药物组合物，及使用所述化合物治疗与Toll‑样受体7活性相关的疾病或障碍的方法。

Description

作为TOLL-样受体7激动剂的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2014年5月1日提交的美国临时专利编号61,987,321的优先权，将其以其全部引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及作为Toll-样受体7(TLR7)激动剂的化合物，包含此类化合物的组合物和使用此类化合物的方法。
发明背景
借助模式识别受体(PRR)的帮助，通过先天免疫系统实现特定种类的病原体的早期检测。被检测的病原体包括病毒、细菌、原生动物和真菌，并且每一个都组成性地表达一系列被称为病原相关的分子模式(PAMP)的种类特异性的突变抗性分子。这些分子标记物可以由蛋白质、碳水化合物、脂类、核酸或其组合组成，并且可以位于内部或外部。PAMP的实例包括细菌的碳水化合物(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(细菌或病毒的DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(来自革兰氏阳性菌)、N-甲酰基甲硫氨酸、脂蛋白和真菌葡聚糖。
模式识别受体已经发展成利用三种PAMP特性。第一，组成型表达允许宿主检测出在任何生命周期阶段的病原体。第二，PAMP是种类特异性的，这使宿主辨别出不同病原体从而确定其应答。第三，突变抗性使宿主识别任何特定株系的病原体。
模式识别受体不仅仅涉及通过其PAMP识别病原体。一旦结合，模式识别受体趋向于聚集，募集其它胞外和胞内的蛋白质到复合体内，并且引发最终影响转录的信号级联。此外，模式识别受体涉及应答于病原体检测的补体激活、聚沉、吞噬、炎症和凋亡功能。
模式识别受体(PRR)可以被分为胞吞PRR或信号PRR。信号PRR包括一大族的膜结合Toll-样受体(TLR)和胞质NOD-样受体，而胞吞PRR通过吞噬细胞促进对微生物的附着、吞食和破坏，但不传递胞内信号，在所有吞噬细胞上都发现了胞吞PRR，并且其介导凋亡细胞的清除。此外，胞吞PRR识别碳水化合物，并且包括巨噬细胞的甘露糖受体、在所有吞噬细胞上存在的葡聚糖受体和识别带电的配体的清道夫受体。
发明概述
本文提供了作为toll-样受体7(TLR7)的激动剂的化合物及其药物组合物。所述TLR7激动剂为免疫增强剂。本文还提供了包含所述TLR7激动剂的免疫原性组合物。
在一个方面，所述化合物具有式(I)的结构，以及其可药用盐、单个异构体和异构体的混合物
其中:
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
R4是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
其中，当R3是H时，R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
或当R4是H时，R3是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)未被取代的四唑基；
b)被-L1C(＝O)OH取代的四唑基；
或
c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被-C(＝O)OH取代；
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)或式(Ib)的化合物:
在一些式(I)的化合物的实施方案中，
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是H、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
R4是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH或四唑基；
其中，当R3是H时，R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH或四唑
基；
或当R4是H时，R3是-OL2C(＝O)OH或四唑基；
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；甲基
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)未被取代的四唑基；
b)被-L1C(＝O)OH取代的四唑基；
或
c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被-C(＝O)OH取代；
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
在一些式(Ia)或式(Ib)的化合物的实施方案中，
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH、l；
R4是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH、
其中，当R3是H时，R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH、
或当R4是H时，R3是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH、
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)
b)
或
c)
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是H、-OL2C(＝O)OH、l；
R4是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、
其中，当R3是H时，R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、
或当R4是H时，R3是-OL2C(＝O)OH、
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)
b)
或
c)
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，L1是-CH2-；L2是-CH2-或-CH2CH2-；L7＝-(CH2)2(CHR11CH2)2-；R6是-C4烷基或-C5烷基；R7是甲基、乙基或丙基，且R11是OH。
在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，R1是-NHR6；R3是H；R4是-L2R12；L2是-(CH2)m-；R6是-C3-C6烷基；
R12是
a)未被取代的四唑基；
b)被-L1C(＝O)OH取代的四唑基；
或
c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被-C(＝O)OH取代,
且
m各自独立地选自1、2、3和4。
在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，R1是-NHR6；R3是H；R4是-L2R12；L2是-CH2-或-CH2CH2-；R6是-C5烷基；且
R12是
a)
b)
或
c)
在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，R1是-NHR6；R3是H；R4是-L2R12；L2是-CH2-或-CH2CH2-；R6是-C5烷基；且
R12是
a)
或
b)
在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，R1是-NHR6；R3是H；R4是-L2C(＝O)OH；L2是-CH2-或-CH2CH2-；且R6是-C5烷基。
在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，化合物选自:
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇；
(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)戊-1-醇；
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-己基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-((2-氨基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇；
2-(5-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苄基)-2H-四唑-2-基)乙酸；
5-(2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-((5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇；
5-(5-(二氟(1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸；
(3R,5R)-7-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-3,5-二羟基庚酸；
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
(S)-2-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸；
(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸；
(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸单甲酯；
(E)-3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙烯酸；
3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸；
(S)-3-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸；
(S)-1-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸，和
2-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸。
在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，化合物选自:
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸；
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-1-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸，和
(R)-1-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸。
本文的另一个方面提供了使用式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的方法，包含所述式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的药物组合物。
本文的另一个方面提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物和可药用载体。在一些所述药物组合物的实施方案中，配制所述药物组合物用于静脉内施用、玻璃体内施用、肌内施用、口服施用、直肠施用、吸入、鼻施用、局部施用、眼部施用或耳施用。在其它实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊剂、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液剂、栓剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂。在其它实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种另外治疗剂。
本文提供的另一个方面是用于治疗罹患与TLR7受体活性相关的疾病或障碍的患者的药物，且所述药物包含治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物。
本文提供的另一个方面是式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与TLR7活性相关的疾病或障碍。在一些该用途的实施方案中，所述疾病是感染性疾病、病毒感染性疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖性疾病或癌症。在一些该用途的实施方案中，所述疾病是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、膀胱癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV、肝炎、丙型肝炎或狼疮。在一些该用途的实施方案中，所述疾病是乙型肝炎、丙型肝炎、结肠直肠癌或肝细胞癌。
本文提供的另一个方面是活化TLR7受体的方法，其中所述方法包括向系统或有需要的个体施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐或药物组合物，从而活化TLR受体。在一些所述方法的实施方案中，该方法包括向细胞或组织系统或向人或动物个体施用化合物。
本文提供的另一个方面是治疗与TLR7活性相关的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向需要此类治疗的系统或个体施用有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐，从而治疗所述疾病或障碍。在一些所述方法的实施方案中，该方法包括向细胞或组织系统或向人或动物个体施用化合物。在一些所述方法的实施方案中，所述疾病或病症是感染性疾病、病毒感染性疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖性疾病或癌症。在一些所述方法的实施方案中，所述疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、膀胱癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV、肝炎、丙型肝炎或狼疮。在一些所述方法的实施方案中，所述疾病是乙型肝炎、丙型肝炎、结肠直肠癌或肝细胞癌。
本文提供的另一个方面是治疗细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的系统或个体施用有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐；其中所述细胞增殖性疾病是膀胱癌、淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、或者乳腺、肾、前列腺、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫的肿瘤或胃肠道肿瘤。在一些所述方法的实施方案中，所述细胞增殖性疾病是结肠直肠癌或肝细胞癌。在一些所述方法的实施方案中，所述细胞增殖性疾病是结肠直肠癌。在一些所述方法的实施方案中，所述细胞增殖性疾病是肝细胞癌。
本文提供的另一个方面是用于医药治疗的方法的化合物，其中所述医药治疗的方法用于治疗与TLR7受体活性相关的疾病，其中所述疾病选自感染性疾病、病毒感染性疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖性疾病或癌症，且其中所述化合物是式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物。在一些所述方法的实施方案中，所述疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、膀胱癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV、肝炎、丙型肝炎或狼疮。在一些所述方法的实施方案中，所述疾病是乙型肝炎、丙型肝炎、结肠直肠癌或肝细胞癌。
发明详述
定义
本文所用的术语“烷基”是指饱和的支链或直链烃。在一些实施方案中，此类烷基任选被取代。本文所用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”是指分别含有至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。除非另有说明，否则烷基通常是C1-C6烷基。本文所用的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本文所用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
本文所用的术语“杂环烷基”是指饱和的3-6元的单环烃环结构、饱和的5-6元的单环烃环结构、饱和的6-9元的稠合的二环烃环结构或饱和的10-14元的稠合的三环烃环结构，其中烃环结构的1至4个环碳被1至4个选自-O-、-NR-或-S-的基团所替代，其中R是氢、C1-C4烷基或氨基保护基团。
本文中所用的杂环烷基的非限制性实例包括吖丙啶基、吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丙啶-3-基、环氧乙烷基、环氧乙烷-2-基、环氧乙烷-3-基、硫杂丙环基、硫杂丙环-2-基、硫杂丙环-3-基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-4-基、硫杂环丁烷基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-4-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基、吡咯烷-5-基、四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-5-基、四氢噻吩基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-4-基、四氢噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氢吡喃基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-5-基、四氢吡喃-6-基、四氢噻喃基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-5-基、四氢噻喃-6-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、哌嗪-5-基、哌嗪-6-基、吗啉基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-5-基、吗啉-6-基、硫吗啉基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、硫吗啉-5-基、硫吗啉-6-基、氧硫杂环己烷基、氧硫杂环己烷-2-基、氧硫杂环己烷-3-基、氧硫杂环己烷-5-基、氧硫杂环己烷-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氮杂环庚烷-5-基、氮杂环庚烷-6-基、氮杂环庚烷-7-基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基、氧杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷-5-基、氧杂环庚烷-6-基、氧杂环庚烷-7-基、硫杂环庚烷基、硫杂环庚烷-2-基、硫杂环庚烷-3-基、硫杂环庚烷-4-基、硫杂环庚烷-5-基、硫杂环庚烷-6-基、硫杂环庚烷-7-基、二氧戊环基、二氧戊环-2-基、二氧戊环-4-基、二氧戊环-5-基、氧硫杂环己烷基、氧硫杂环己烷-2-基、氧硫杂环己烷-3-基、氧硫杂环己烷-4-基、氧硫杂环己烷-5-基、二硫戊环基、二硫戊环-2-基、二硫戊环-4-基、二硫戊环-5-基、吡咯啉基、吡咯啉-1-基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吡咯啉-4-基、吡咯啉-5-基、咪唑啉基、咪唑啉-1-基、咪唑啉-3-基、咪唑啉-4-基、咪唑啉-5-基、咪唑烷基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基、咪唑烷-4-基、咪唑烷-4-基、吡唑啉基、吡唑啉-1-基、吡唑啉-3-基、吡唑啉-4-基、吡唑啉-5-基、吡唑烷基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、六氢-1,4-二氮杂基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、吡咯烷基-2-酮、哌啶基-3-酮哌啶基-2-酮、哌啶基-4-酮和2H-吡咯基。
本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对接受治疗的个体的一般健康没有持续的有害作用。
术语化合物的“施用”是指向需要治疗的个体提供式(I)化合物或其可药用盐。
本文所用的术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖的细胞的异常生长和在某些情况下转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于实体瘤(例如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤)的实体瘤或血液肿瘤(例如白血病)。
本文所用的术语“载体”是指促进本文所述的化合物进入细胞或组织的化学化合物或试剂。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等指的是包括给单个患者施用选择的治疗剂并且旨在包括其中试剂不需要以相同的施用途径或同时进行施用的治疗方案。
本文所用的术语“皮肤障碍”是指皮肤的障碍。此类皮肤障碍包括但不限于皮肤的增殖性或炎性障碍，例如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原性疾病、接触性皮炎湿疹、川崎病、酒渣鼻、舍-拉综合征、光化性角化病、基底细胞癌和荨麻疹。
本文所用的术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释本文所述的化合物的化学化合物。稀释剂也可以用于稳定本文所述的化合物。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的本文所述的化合物的足够的量，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可以是疾病的体征、症状或病因的减少和/或缓解或者任何其它想要的生物系统的变化。例如，用于治疗的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著降低所需的包含本文所公开的化合物的组合物的量。在任何单个情况下，可以应用技术(例如剂量按比例增加的研究)确定适合的“有效”量。
本文所用的术语“增强”是指在效能或持续时间方面增加或延长预期的作用。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效能或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。本文所用的“增强有效量”是指足以增强另外的治疗剂在需要的系统中的作用的量。
术语“赋形剂”是指在最终剂型中可以存在的任何必需附属的物质。例如，术语“赋形剂”包括介质、粘合剂、崩解剂、填充剂(稀释剂)、润滑剂、助悬剂/分散剂等。
本文所用的术语“纤维化”或“纤维化障碍”是指在急性或慢性炎症后并且与细胞和/或胶原的异常聚集有关的病症，并且其包括但不限于单个器官或组织(例如心脏、肾、关节、肺或皮肤)的纤维化，并且包括障碍例如特发性肺纤维化和隐原性纤维化肺泡炎。
本文所用的术语“医源性的”是指由医学或手术治疗产生或加重的病症、障碍或疾病。
本文所用的术语“免疫学有效量”是指给个体以单剂量或作为系列的部分施用足以有效治疗或预防免疫性疾病或障碍的量。该量取决于所治疗的个体的健康和身体状况、年龄、所治疗的个体的分类群(例如非人灵长类动物、灵长类动物等)、个体的免疫系统合成抗体的能力、需要的保护程度、主治医生对医疗情况的评估和其它相关因素而不同。可以预见该量将落在能够通过常规试验确定的相对宽的范围内。
本文所用的对抗原或组合物的“免疫学应答”或“免疫应答”是指在个体中产生对抗原或组合物的体液和/或细胞免疫应答。
免疫应答包括先天和适应性免疫应答。先天免疫应答是为免疫系统提供最初防御的速效应答。相反，适应性免疫应用选择和克隆扩增具有体细胞重排的受体基因(例如，T-和B-细胞受体)的免疫细胞，其识别给定的病原体或障碍(例如肿瘤)的抗原，从而提供特异性和免疫学记忆。在它们很多作用中先天免疫应答导致炎性细胞因子的快速爆发和抗原呈递细胞(APCs)的活化，例如巨噬细胞和树突细胞。为了区分病原体和自身组分，先天免疫系统应用多种相对不变的受体，其检测来自病原体的标志，称为病原体相关的分子模式或PAMP。已经报道该增强免疫应答的机制涉及模式识别受体(PRR)，其差别地表达在多种免疫细胞上，包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞、天然杀伤细胞、B细胞和某些未免疫的细胞，例如上皮细胞和内皮细胞。PRR的接合导致这些细胞中的一些活化和细胞因子和趋化因子的分泌，以及其它细胞的成熟和迁移。在串联中，这产生炎性环境，其导致适应性免疫应答的建立。PRR包括非吞噬细胞受体，例如Toll-样受体(TLR)和结合核苷酸的寡聚域(NOD)蛋白，以及诱导吞噬作用的受体，例如清道夫受体、甘露糖受体和β-葡聚糖受体。树突细胞被认为是某些最重要的细胞类型，用于引起天然CD4+辅助性T(TH)细胞的启动和用于诱导CD8+T细胞分化为杀伤细胞。已经报道TLR信号传导在决定这些辅助性T细胞应答的质量中发挥重要作用，例如，TLR信号的性质决定观察到的特异类型的TH应答(例如TH1和TH2应答)。产生的抗体(体液)和细胞免疫的组合作为TH1-型应答的部分，而TH2-型应答主要是抗体应答。
“体液免疫应答”是指由抗体分子介导的免疫应答，而“细胞免疫应答”是指由T-淋巴细胞和/或其它白血细胞介导的免疫应答。细胞免疫的一个重要方面涉及溶细胞的T-细胞(“CTL”)的抗原特异性应答。CTL具有对与主要组织相容性复合物(MHC)编码的蛋白质相关呈递的并且在细胞表面表达的肽抗原的特异性。CTL辅助诱导和促进胞内微生物的胞内破坏，或此类微生物感染的细胞的裂解。细胞免疫的另一个方面涉及辅助性T-细胞的抗原特异性应答。辅助性T-细胞发挥辅助刺激功能，并且集中于非特异效应细胞对抗在它们表面表现与MHC分子相关的肽抗原的细胞的活性。“细胞免疫应答”还指细胞因子、趋化因子和其它此类分子通过活化的T-细胞和/或其它白血细胞的产生，包括由CD4+和CD8+T-细胞衍生的那些。
本文所用的术语“炎性障碍”是指以疼痛(因产生有害物质和神经刺激而引起的疼痛)、发热(因血管扩张而引起的灼热)、发红(因血管扩张和血流增加而引起的发红)、肿胀(因液体的过量的流入或受限的流出而引起的肿块(tumor))和功能丧失(可以是部分的或完全的、临时的或永久的功能丧失)中的一种或多种体征为特征的那些疾病或病症。炎症有多种形式并且包括但不限于以下一种或多种的炎症：急性的、粘连性的、萎缩性的、卡他性的、慢性的、硬变性的、扩散性的、弥散性的、渗出性的、纤维蛋白性的、纤维性的、局部的、肉芽肿的、增生的、肥大的、间质性的、转移性的、坏死的、闭塞的、实质的、塑性的、产生性的、增殖的、假膜的、化脓性的、致硬化的、浆液纤维蛋白性的、血清的、单纯的、特异的、亚急性的、化脓性的、中毒性的、创伤性的和/或溃疡性的。炎性障碍进一步包括但不限于那些影响血管的障碍(多动脉炎、暂时性关节炎)；影响关节的障碍(关节炎：结晶性、骨性、银屑病性、反应性、类风湿性、赖特尔性(Reiter’s))；影响胃肠道的障碍(疾病)；影响皮肤的障碍(皮炎)；或影响多种器官和组织的障碍(全身性红斑狼疮)。
本文所用的术语“眼部疾病”或“眼科疾病”是指影响单眼或双眼并且有可能影响其外围组织的疾病。眼部疾病或眼科疾病包括但不限于结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、眼色素层炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、乳头性结膜炎和巨细胞病毒(CMV)视网膜炎。
本文所用的术语“可药用的”是指没有消除本文所述的化合物的生物活性或性质的材料，例如载体或稀释剂。给个体施用该材料而不会导致不希望的生物作用或不以有害的方式与其所在的组合物的任何组分发生相互作用。
本文所用的术语“可药用盐”是指对施用的器官不引起显著刺激并且没有消除本文所述的化合物的生物活性或性质的化合物的形成物(formulation)。
本文所用的术语“组合”或“药物组合”是指通过混合或组合多于1种活性成分而产生的产品并且包括活性成分的固定和非固定的组合。术语“固定组合”是指将活性成分(仅以实例的方式为式(I)化合物)和另外的治疗剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指将活性成分(仅以实例的方式为式(I)化合物)和另外的治疗剂以分开的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中该施用提供患者体内的治疗有效水平的2种化合物。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
本文所用的术语“组合物”或“药物组合物”是指式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐与至少一种和任选多于一种的其它可药用化学组分(例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。
本文所用的术语“呼吸系统疾病”是指影响涉及呼吸的器官(例如鼻、咽、喉、气管、支气管和肺)的疾病。呼吸系统疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童期发病的哮喘、成人发病的哮喘、咳嗽变异的哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。
本文所用的术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人、黑猩猩、猿猴、牛、马、绵羊、山羊、猪；兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。个体通常是人，并且可以是已经被诊断为需要对本文所公开的疾病或病症进行治疗的人。
本文所用的术语“TLR7激动剂”是指活化TLR7受体的化合物。
本文所用的术语“TLR7疾病”或“与TLR7活性相关的疾病或障碍”是指与toll-样受体相关的任何疾病状态。此类疾病或障碍包括但不限于感染性疾病、病毒感染性疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖性疾病和癌症，诸如(仅以示例的方式)哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、膀胱癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌、神经元癌症(neuronal cancer)、肺癌、子宫癌、胃肠道癌症、HIV、肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、肝细胞癌或狼疮。
本文所用的术语“治疗有效量”是指与没有接受该量的相应的个体相比改善了疾病、病症或副作用的治疗、痊愈、预防或改善或者降低了疾病或障碍的进展速率的化合物的任何量。在其范围内，该术语也包括有效增强正常生理功能的量。
本文所用的术语“治疗”是指缓解、减轻或改善疾病或病症症状、预防其它的症状、改善或预防症状的潜在代谢原因、抑制疾病或病症、阻止疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、导致疾病或病症的消退、缓解因疾病或病症引起的状况或者预防性地和/或治疗性地阻止疾病或病症的症状的方法。
化合物名称是使用ChemDraw Ultra 10.0或JChemversion 5.2.2(ChemAxon)获得的。
优选的实施方案的描述
本文提供了作为toll-样受体-7(TLR7)的激动剂的化合物及其药物组合物。还提供了用于治疗与TLR7活性相关的疾病和/或障碍的化合物、药物组合物和方法。
本发明的TLR7激动剂是具有式(I)的结构的化合物及其可药用盐、单个异构体和异构体的混合物:
其中:
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
R4是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
其中，当R3是H时，R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
或当R4是H时，R3是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)未被取代的四唑基；
b)被-L1C(＝O)OH取代的四唑基；
或
c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被-C(＝O)OH取代；
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
在一些实施方案中，本发明的的TLR7激动剂是具有式(Ia)或式(Ib)的结构的化合物:
其中R1、R3和R4如本文所定义。
本文提供的式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物及其可药用盐还包括此类化合物和可药用盐的所有适合的同位素变体。化合物或其可药用盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数、但原子质量与通常天然发现的原子质量不同的原子代替。可以引入化合物及其可药用盐的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。化合物及其可药用盐的某些同位素变体(例如其中掺入放射性同位素，例如3H或14C的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。在特别的实例中，3H和14C同位素因其易于制备和检测而可以被应用。在其它实例中，具有同位素例如2H的代替物可以提供某些由更好的代谢稳定性(例如体内半衰期增加或剂量需求减少)带来的治疗优势。通过应用适合的试剂的适合的同位素变体的常规方法制备化合物及其可药用盐和异构体的同位素变体。
制备式(I)化合物的方法
制备式(I)及其亚式的化合物的一般方法描述于以下实施例中。在所述的反应中，可以将在最终产物中所需要的反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基)保护起来从而避免其参与不需要的反应。根据标准操作可以应用常规的保护基(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”John Wiley and Sons，1991)。
在一些实施方案中，通过将游离碱形式的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物与可药用有机酸或无机酸反应而将式(I)及其亚式的化合物制备成可药用酸加成盐。在其它实施方案中，通过将游离酸形式的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物与可药用有机碱或无机碱反应而制备式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物的可药用碱加成盐。可选择的是，应用起始原料或中间体的盐制备式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物的盐形式。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物是其它盐的形式，包括但不限于草酸盐和三氟乙酸盐。在一些实施方案中，形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
此类式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物的可药用酸加成盐包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐(besylatye)、碳酸氢盐/碳酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、己酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、环己基氨基磺酸盐(cyclamate)、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、鞣酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
用于形成式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物的某些可药用酸加成盐的有机酸或无机酸包括但不限于氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸(例如2-萘磺酸)或己酸。
此类式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物的可药用碱加成盐包括但不限于铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。
在一些实施方案中，分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备式(I)化合物的游离酸或游离碱形式。例如，通过用适合的碱(仅以实例的方式为氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物转化成相应的游离碱。例如，通过用适合的酸(仅以实例的方式为盐酸)处理将碱加成盐形式的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物转化成相应的游离酸。
在一些实施方案中，应用本领域的普通技术人员已知的方法将式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物制备为保护的衍生物。可用于产生保护基，并将其除去的技术的详细描述可见T.W.Greene,“Protecting Groups in Organic Chemistry”,第3版,John Wiley andSons,Inc.,1999。
在一些实施方案中，将式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物制备为其单个的立体异构体。在其它实施方案中，通过化合物的外消旋混合物与旋光活性的拆分试剂反应从而形成非对映异构化合物对、分离非对映异构体并且回收旋光纯的对映异构体，将本文提供的式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物制备为其单个的立体异构体。在一些实施方案中，应用式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的共价的非对映异构体衍生物或者通过应用可离解的复合体(例如晶体非对映异构体盐)来拆分对映异构体。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且利用这些不同点容易被分离。在一些实施方案中，通过色谱法或者通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。然后通过任何不会导致外消旋化的实用的方法回收旋光纯的对映异构体和拆分试剂。可应用于从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions(对映异构体、外消旋体和拆分)”John Wiley And Sons,Inc.,1981。
在以下反应流程(I)中阐述了用于制备式(I)的化合物的合成流程的非限制性实例。
流程(I)
流程(I)阐述了式(I)的吡咯并嘧啶类化合物的合成，其使用两-步骤流程，从商购获得的4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺起始。在N-5位通过苄基溴(或苄基氯)类似物烷基化，得到相应的5-苄基衍生物，其中R3和R4如本文所定义。随后通过烷基胺衍生物进行氯基的SNAr取代，得到相应的4,5-二取代的吡咯并嘧啶，其中R是R6或-CHR6R9，且R6和R9如本文所定义。
药理学和用途
当外来抗原激发免疫系统时，其通过启动保护应答来做出反应，其特征在于先天的和后天的免疫系统的协调的相互作用。这2个相互依赖的系统满足2个互相排他性的要求：速度(由先天的系统推动)和特异性(由适应性系统推动)。
先天免疫系统作为防御侵入的病原体的第一道防线，在适应性应答成熟的同时保持对病原体的检验。在感染的几分钟之内就以抗原非依赖性的形式激发，广泛地对病原体内的保守模型作出应答(但其不是非特异性的，并且能够辨别出自身和病原体)。重要地，其也产生炎性和共刺激环境(有时是指危险信号)，其增强适应性免疫系统并且控制(或者使其极化)指向最适合与传染源对抗的细胞或体液应答。用于先天免疫的治疗靶点的TLR调节剂的进展已经有综述(参见Nature Medicine,2007,13,552-559；Drug Discovery Today： Therapeutic Stategies,2006,3,343-352和Journal of Immunology,2005,174,1259-1268)。
历经几天或几周适应性应答变得有效，但是最终提供完全消除病原体和产生免疫记忆所需的良好的抗原特异性。其主要由已经经历胚系基因重排并且以特异性和持久记忆为特征的T和B细胞介导。然而，其也涉及先天免疫系统的元件的募集，包括吞噬细菌和甚至相对大的原生动物寄生虫的专门的吞噬细胞(巨噬细胞、嗜中性粒细胞等)和粒细胞(嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等)。一旦适应性免疫应答已经成熟，由于已经产生了在以后接触其同源抗原就会迅速被活化的高度特异性的记忆细胞，以后再接触病原体就可导致其迅速的清除。
自身免疫性疾病被定义为：(i)对自身抗原的体液或自身抗体应答(仅以实例的方式为具有对TSH受体的抗体的格雷夫斯原发性甲状腺机能亢进)，或(ii)细胞应答，其中免疫细胞破坏产生自身抗原的非免疫细胞(仅以实例的方式为甲状腺细胞(桥本甲状腺炎)或胰岛β细胞(1型糖尿病))。许多自身免疫性疾病是两种现象的组合，例如桥本病和1型糖尿病也具有自身抗体，抗甲状腺过氧化物酶(TPO)或抗谷氨酸脱羧酶(GAD)/胰岛细胞。自身免疫性疾病通常具有炎性组分，其包括但不限于粘附分子的增加(仅以实例的方式为血管细胞粘附分子-1(VCAM-1))和白细胞对脉管系统的粘附的改变(仅以实例的方式为结肠炎、系统性狼疮、系统性硬化和糖尿病的血管并发症)。
Toll样受体(TLR)是I型跨膜蛋白，其特征在于细胞外的N-末端富亮氨酸的重复(LRR)域、随后是富半胱氨酸区、TM域和含有名为Toll/IL-1受体(TIR)域的保守区的细胞内的(胞质)尾。TLR是主要表达在免疫细胞上的模式识别受体(PRR)，所述的免疫细胞包括但不限于树突细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞和天然杀伤细胞。LLR域对于配体结合和相关信号传导是重要的并且是PRR的共同特征。TIR域对于蛋白质-蛋白质相互作用是重要的并且其与先天免疫有关。TIR域也结合由3个亚组组成的较大的IL-1R/TLR超家族。第一组的成员在其胞外区具有免疫球蛋白域并且包括IL-1和IL-18受体以及辅助蛋白和ST2。第二组包括TLR。第三组包括对于信号传导很重要的胞内的衔接蛋白。
TLR是一组模式识别受体，其结合到来源于细菌、真菌、原生动物和病毒的病原体相关分子模式(PAMP)上，并且用作防御侵入的病原体的第一道防线。TLR本质上诱导参与炎性应答的基因表达，并且TLR和先天免疫系统是抗原特异性的后天免疫发育的关键步骤。
适应性(体液的或细胞介导的)免疫与先天免疫的TLR信号机制有关。先天免疫是保护性免疫细胞应答，其迅速发挥功能以对抗环境损害，所述环境损害包括但不限于细菌或病毒物质。适应性免疫是较慢的应答，其涉及原始T淋巴细胞的分化和活化为T辅助细胞1(Th1)或T辅助细胞2(Th2)型。Th1细胞主要促进细胞免疫，而Th2细胞主要促进体液免疫。尽管是主要的宿主保护系统，但由TLR途径发出的先天免疫信号的病理表达参与启动自身免疫性-炎性疾病。
全部TLR都以同源二聚体或异源二聚体发挥作用，其识别在病原生物上存在的特异性的或一套特异性的分子决定簇，包括细菌细胞表面脂多糖、脂蛋白、细菌鞭毛蛋白、来自细菌和病毒的DNA和病毒RNA。对TLR活化的细胞应答涉及一个或多个转录因子的活化，其导致细胞因子和共刺激分子(例如有助于杀死和清除病原侵入的干扰素、TNF-、白介素、MIP-1和MCP-1)的产生和分泌。
TLR的空间表达符合宿主的环境界面。虽然只有少数其它的Toll-样蛋白已经在果蝇属(Drosophila)中克隆，但人TLR家族由至少11个成员组成，TLR1到TLR11，因其细胞表达和其开启的信号传导途径不同而导致不同生物应答的重叠。每一种TLR表达在不同亚组的白细胞上，并且每一种TLR的表达模式和PAMP敏感度都是特异性的，并且鉴别病原体的不同亚型从而通过免疫系统来实现预警。
Toll-样受体7(TLR7)
TLR7定位于人染色体Xp22并且TLR7序列编码具有121kDa的计算分子量的、含有27个N-末端LRR的1049(aa)蛋白质。TLR7与TLR8和TLR9最接近，分别有3％和36％的总的(aa)序列同一性。
在体内，TLR7-mRNA在肺、胎盘、脾、淋巴结和扁桃体中表达。TLR7mRNA表达在单核细胞、B细胞和浆细胞样树突细胞中最高。在体外，当发生PMA诱导的分化时，在THP-1细胞中上调TLR7mRNA表达。暴露于IL-6使TLR7被高度地上调，暴露于自分泌IFN-γ、IL-1β使TLR7被较轻微地上调。在暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之后，在THP-1细胞中的TLR7mRNA表达被提高。在先体外后体内，在暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之后，在单核细胞中TLR7的表达被提高并且在粒细胞中被更大程度地提高。TLR7在内体中表达。作为应答病毒侵入的方法，TLR7的作用是在细胞内检测“外来的”单链RNA的存在。TLR7是结构上高度保守的蛋白质，其识别来自病毒(例如人免疫缺陷病毒、水泡性口膜炎病毒和流感病毒)的富鸟嘌呤或尿嘧啶的单链RNA(ssRNA)。因此，通过激活树突细胞和其他的抗原呈递细胞，预期TLR7的参与和作为结果的细胞因子的产生可激活不同的先天和后天的免疫应答机制，导致病原体、受感染细胞或肿瘤细胞的破坏。
式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物及其可药用盐和异构体、药物组合物和/或组合是具有toll-样受体7活性的激动剂，用于治疗与所述TLR7受体相关的疾病和/或障碍。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物、及其可药用盐和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗呼吸系统疾病和/或障碍，其包括但不限于哮喘、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、运动诱导的哮喘、药物诱导的哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱导的)和粉尘诱导的哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎(包括感染性和嗜酸性支气管炎)；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关的疾病；过敏性肺炎；肺纤维化(包括隐原性纤维化肺泡炎)、特发性间质性肺炎、抗瘤治疗并发的纤维化和慢性感染(包括结核病和曲霉病和其它真菌感染；肺移植的并发症；肺脉管系统的脉管炎和血栓障碍以及肺动脉高压；镇咳活性(包括治疗与气道的炎性和分泌情况相关的慢性咳嗽)和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎(包括药物性鼻炎)和血管舒缩性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎(包括神经性鼻炎(花粉热)；鼻息肉病；急性病毒感染(包括普通感冒)和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物、及其可药用盐和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗皮肤障碍，包括但不限于银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎以及迟发型超敏反应；植物和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、基底细胞癌、光化性角化病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大庖性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征、韦伯-克里斯迁综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎(感染性的和非感染性的)；脂膜炎；皮肤淋巴细胞瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱导的障碍(包括固定性药疹)。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物、及其可药用盐和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗眼部疾病和/或障碍，其包括但不限于睑炎；结膜炎(包括常年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自身免疫的、变性的或炎性的障碍；眼炎(包括交感性眼炎)；结节病；感染(包括病毒的、真菌的和细菌的感染)。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物、及其可药用盐和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗其它自身免疫和变应性障碍，其包括但不限于类风湿性关节炎、肠易激惹综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、桥本甲状腺炎、克罗恩病、炎性肠病(IBD)、格雷夫斯病、艾迪生病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和Sazary综合征。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物及其可药用盐和异构体和药物组合物用于治疗癌症，其包括但不限于膀胱、前列腺、乳腺、结肠直肠、肝、肝细胞癌、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑的肿瘤以及影响骨髓(包括白血病)和淋巴组织增殖系统的恶性肿瘤(例如霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及副肿瘤综合征。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物及其可药用盐和异构体和药物组合物可用作Toll-样受体活性的调节剂，并且其用于治疗瘤形成，包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑素瘤、癌、肉瘤、白血病、肾细胞癌、卡波西肉瘤、髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物、及其可药用盐和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗感染性疾病，其包括但不限于病毒感染性疾病，例如生殖器疣、寻常疣、足跖疣、呼吸道合胞病毒(RSV)、乙型肝炎、丙型肝炎、登革热病毒、单纯疱疹病毒(仅以实例的方式为HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、触染性软疣、牛痘、天花、慢病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、肠病毒、腺病毒、冠状病毒(例如SARS)、流感、副流感、腮腺炎病毒、麻疹病毒、乳多泡病毒、肝炎DNA病毒、黄病毒属、逆转录病毒、沙粒病毒(仅以实例的方式为LCM、胡宁病毒、马丘坡病毒、瓜纳瑞托病毒和拉沙热)和纤丝病毒(仅以实例的方式为埃博拉病毒或马尔堡病毒)。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物、及其可药用盐和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗细菌的、真菌的和原生动物的感染，其包括但不限于结核和鸟分枝杆菌、麻风；卡氏肺囊虫病、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染、利什曼病，由埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链球菌属(Streptococcus)和衣原体属(Chlamydia)引起的感染，和真菌感染(例如念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、隐球菌脑膜炎)。
施用和药物组合物
为了式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物或其可药用盐和异构体的治疗用途，此类化合物以治疗有效量单独或作为药物组合物的部分施用。因此，所述药物组合物包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。此外，此类化合物和组合物单独地或者与一种或多种其它的治疗剂组合施用。此类化合物和组合物的施用方法包括但不限于口服施用、直肠施用、胃肠外、静脉内施用、玻璃体内施用、肌内施用、吸入、鼻内施用、局部施用、眼部施用或耳施用。
治疗有效量取决于指示的疾病、疾病的严重性、个体的年龄和相对健康、所施用的化合物的效力、施用方式和所需要的治疗而不同。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物的每日剂量，全身施用获得满意结果的每日剂量为约0.03至2.5mg/kg每体重。在一些实施方案中，吸入施用的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物的每日剂量范围为0.05微克每千克体重(μg/kg)至100微克每千克体重(μg/kg)。在一些实施方案中，每剂量吸入施用的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物的量范围为10ng至500ng。在其它实施方案中，口服施用的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物的每日剂量范围为0.01微克每千克体重(μg/kg)至100毫克每千克体重(mg/kg)。在较大的哺乳动物(例如人)中指示的每日剂量范围为约0.5mg至约100mg的式(I)化合物，例如以每日至多四次的分剂量或以控制释放的形式方便地施用。在某个实施方案中，口服施用的单位剂量形式包含约1至50mg的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物。
本文提供的其它方面是制备包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物的方法。在一些实施方案中，此类方法包括将式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。在一些实施方案中，通过混合、制粒和/或包衣方法制备药物组合物，所述的药物组合物包含游离形式的或可药用盐形式的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。在其它实施方案中，此类组合物任选含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施方案中，此类组合物是已灭菌的。
口服剂型
在一些实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物以离散的剂型口服施用，其中此类剂型包括但不限于胶囊剂、明胶胶囊剂、胶囊型片剂、片剂、咀嚼片、散剂、颗粒剂、糖浆剂、矫味糖浆剂、水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、可食的泡沫剂或棒和水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
通过应用常规的药物配制技术将式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐与至少一种赋形剂混合在一起来制备用于式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的口服施用的胶囊剂、明胶胶囊剂、胶囊型片剂、片剂、咀嚼片、散剂或颗粒剂。用于本文所述的口服剂型的赋形剂的非限制性实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和甜味剂。
此类粘合剂的非限制性实例包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉或其它淀粉、糖、明胶、天然或合成的树胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、西黄蓍胶、瓜尔胶)、纤维素及其衍生物(仅以实例的方式为乙基纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素)、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
此类填充剂的非限制性实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在一些实施方案中，药物组合物中的粘合剂或填充剂占药物组合物或剂型的约50至约99重量百分比。
此类崩解剂的非限制性实例包括但不限于琼脂、海藻酸、海藻酸钠、碳酸钙、碳酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶及其组合。在一些实施方案中，药物组合物中所用的崩解剂的量为约0.5至约15重量百分比的崩解剂，而在其它实施方案中，该量为约1至约5重量百分比的崩解剂。
此类润滑剂的非限制性实例包括但不限于硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(仅以实例的方式为花生油、棉子油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、二氧化硅、syloid硅胶(由Baltimore,MD.的W.R.Grace Co.生产的AEROSIL 200)、合成二氧化硅的凝结的气溶胶(由Plano,Tex.的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由Boston,Mass.的Cabot Co.销售的焦化的二氧化硅产品)及其组合。在一些实施方案中，药物组合物中所用的润滑剂的量低于药物组合物或剂型的约1重量百分比。
此类稀释剂的非限制性的实例包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸或其组合。
在一些实施方案中，通过将式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐与液体载体、细分的固体载体或两者均匀地混合、然后如果需要的话将产品成形为需要的规格来制备片剂和胶囊剂。在一些实施方案中，通过压片制备片剂。在其它实施方案中，通过模塑制备片剂。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐以控制释放剂型口服施用。此类剂型用于提供式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的缓慢或控制的释放。应用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合来实现控制释放。在一些实施方案中，控制释放剂型用于延长式(I)化合物的活性、降低给药频率和增加患者顺应性。
以单位剂型制备以口服液(例如溶液剂、糖浆剂和酏剂)施用的式(I)化合物，使给定量的溶液剂、糖浆剂或酏剂含有预定量的式(I)化合物。通过将化合物溶解于适当矫味的水溶液中来制备糖浆剂，而通过应用无毒的醇溶媒来制备酏剂。通过将化合物分散于无毒的溶媒中来配制混悬剂。用于口服施用的口服液中所用的赋形剂的非限制性实例包括但不限于增溶剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂和着色剂。增溶剂和乳化剂的非限制性实例包括但不限于水、二醇、油、醇、乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚。防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯甲酸钠。矫味剂的非限制性实例包括但不限于薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂。
胃肠外剂型
在一些实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物通过多种途径进行胃肠外施用，所述的途径包括但不限于皮下、静脉内(包括快速推注)、肌内和动脉内。
此类胃肠外剂型以无菌或灭菌注射溶液、混悬液、易于溶解或混悬于可药用注射用溶媒中的干燥和/或冻干产品(可重构的粉末)和乳液的形式施用。用于此类剂型的溶媒包括但不限于美国药典级注射用水；水性溶媒(例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸盐林格注射液)；与水互溶的溶媒(例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇)；和非水溶媒(例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯)。
经皮剂型
在一些实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物进行经皮施用。此类经皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，将其应用于皮肤并且在特定的时期内应用从而允许透过需要量的式(I)化合物。仅以实例的方式，此类经皮装置是绷带的形式，其包含背衬膜、含化合物和任选载体的储库、任选速率控制屏障以便以可控和预定的速率历经延长的时间将化合物递送至宿主的皮肤，以及使递送至皮肤的装置牢固的工具。在其它实施方案中，应用基质经皮制剂。
式(I)化合物的经皮递送的制剂包括有效量的式(I)化合物、载体和任选的稀释剂。载体包括但不限于可吸收的药理学可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤，例如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。
在一些实施方案中，此类经皮递送系统包括渗透增强剂从而有助于将一种或多种式(I)化合物递送到组织。此类渗透增强剂包括但不限于丙酮；多种醇，例如乙醇、油醇和四氢糠醇(tetrahydrofuryl)；烷基亚砜(例如二甲亚砜)；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(聚维酮)；尿素；和多种水溶性或水不溶性糖酯(例如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
在其它实施方案中，调整该经皮药物组合物或剂型的pH或者药物组合物或剂型所应用的组织的pH从而改善一种或多种式(I)化合物的递送。在其它实施方案中，调整溶剂载体的极性、其离子强度或张力从而改善递送。在其它实施方案中，加入化合物(例如硬脂酸盐)从而有利地改变一种或多种式(I)化合物的亲水性或亲脂性以便改善递送。在一些实施方案中，此类硬脂酸盐用作制剂的脂类溶媒、作为乳化剂或表面活性剂和作为递送增强剂或渗透增强剂。在其它实施方案中，式(I)化合物的不同的盐、水合物用于进一步调整所得的组合物的性质。
局部剂型
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐通过局部应用洗剂、凝胶剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或乳膏剂形式的含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物来施用。用于向皮肤局部应用的适合的制剂是水溶液剂、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂，而用于眼部施用的制剂是水溶液剂。此类制剂任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
此类局部制剂包含至少一种载体和任选至少一种稀释剂。此类载体和稀释剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。
在一些实施方案中，此类局部制剂包含渗透增强剂从而有助于将一种或多种式(I)化合物递送到组织。此类渗透增强剂包括但不限于丙酮；多种醇(例如乙醇、油醇和四氢糠醇)；烷基亚砜(例如二甲亚砜)；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮)；Kollidon级(聚维酮)；尿素；和多种水溶性或水不溶性糖酯(例如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
在一些实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物通过吸入施用。将用于吸入施用的剂型配制成气雾剂或干粉。用于吸入施用的气雾剂包括在可药用水性或非水性溶剂中的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的溶液剂或微细的混悬剂。此外，此类药物组合物任选包含粉末基质，例如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，和任选的性能改良剂(例如L-亮氨酸或其它氨基酸和/或硬脂酸的金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)。
在一些实施方案中，应用定量吸入器(“MDI”)或干粉吸入器(DPI)装置通过吸入直接向肺部施用式(I)化合物，所述的定量吸入器利用含有适合的低沸点抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体)的金属罐，所述的干粉吸入器装置利用气体爆发从而在容器内产生干粉云，该干粉云然后被患者吸入。在一些实施方案中，配制用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊剂或药筒，其含有式(I)化合物的粉末混合物和粉末基质例如乳糖或淀粉。在一些实施方案中，应用液体喷雾装置将式(I)化合物递送到肺部，其中此类装置应用极小的喷嘴孔从而使液体药物制剂气雾化，然后能够将其直接吸入到肺部。在其它实施方案中，应用喷雾器装置将式(I)化合物递送到肺部，其中喷雾器提供应用超声能来产生液体药物制剂的气溶胶从而形成能够容易被吸入的细颗粒。在其它实施方案中，应用电流体动力(“EHD”)气雾剂装置将式(I)化合物递送到肺部，其中该EHD气雾剂装置应用电能使液体的药物溶液或混悬剂气雾化。
在一些实施方案中，含有本文所述的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物也含有一种或多种吸收增强剂。在一些实施方案中，此类吸收增强剂包括但不限于甘氨胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-麦芽吡喃糖苷、EDTA和混合胶束。
在一些实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物鼻施用。将用于鼻施用的剂型配制成气雾剂、溶液剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
在一些实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物以栓剂、灌肠剂、软膏剂、乳膏剂、直肠泡沫剂或直肠凝胶剂的形式直肠施用。在一些实施方案中，由脂肪乳剂或混悬剂、可可脂或其它甘油酯制备此类栓剂。
在一些实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物作为滴眼剂眼部施用。此类制剂是任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂的水溶液剂。
在一些实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物作为滴耳剂进行耳施用。此类制剂是任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂的水溶液剂。
在一些实施方案中，将含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物配制成贮库制剂。此类制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。在一些实施方案中，此类制剂包含聚合的或疏水的材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或略溶的衍生物(例如略溶的盐)。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于口服施用，用于治疗与TLR7活性相关的病毒性感染疾病和/或障碍。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于肌肉内施用，用于治疗与TLR7相关的病毒性感染疾病和/或障碍。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于口服施用，用于治疗与TLR7相关的感染性疾病和/或障碍。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于口服施用，用于治疗与TLR7相关的细菌性疾病和/或障碍。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于口服施用，用于治疗与TLR7相关的真菌性疾病和/或障碍。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于口服施用，用于治疗与TLR7相关的癌症。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于静脉内施用，用于治疗与TLR7相关的癌症。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于作为滴眼剂施用，用于治疗与TLR7相关的眼科疾病和/或障碍。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于局部施用，用于治疗与TLR7相关的皮肤疾病和/或障碍。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于局部施用，用于治疗光化性角化病。在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于作为乳膏剂局部施用，用于治疗光化性角化病。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于局部施用，用于治疗基底细胞癌。在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于作为乳膏剂局部施用，用于治疗基底细胞癌。
在另一个实施方案中，含有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物适合于吸入施用，用于治疗与TLR7相关的呼吸系统疾病和/或障碍。在一些实施方案中，所述呼吸系统疾病是变应性哮喘。
本文提供了用于活化TLR7活性的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物及其可药用盐和含式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐和/或其可药用盐的药物组合物，并且其因此用于预防或治疗与TLR7活性相关的疾病和/或障碍。此类式(I)的化合物及其可药用盐和药物组合物是TLR7的激动剂。
本文也提供了治疗患有与TLR7活性相关的疾病和/或障碍的个体的方法，其中该方法包括给个体施用有效量的单独的或作为如本文所述的药物组合物的部分的式(I)化合物或其可药用盐。
本文提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗与TLR7活性相关的疾病或障碍的药物中的用途。
组合治疗
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其可药用盐或包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物单独施用(没有另外的治疗剂)用于治疗一种或多种与本文所述的TLR7活性相关的疾病和/或障碍。
在其它实施方案中，式(I)的化合物或其可药用盐或包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂组合施用用于治疗一种或多种与本文所述的TLR7活性相关的疾病和/或障碍。
在其它实施方案中，式(I)的化合物或其可药用盐或包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂组合配制并且施用用于治疗一种或多种与本文所述的TLR7活性相关的疾病和/或障碍。
在其它实施方案中，式(I)的化合物或其可药用盐或包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂依次施用用于治疗一种或多种与本文所述的TLR7活性相关的疾病和/或障碍。
在其它实施方案中，组合治疗包括在一种或多种另外的治疗剂施用之前施用式(I)的化合物或其可药用盐或包含式(I)的化合物的药物组合物，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR7活性相关的疾病和/或障碍。
在其它实施方案中，组合治疗包括在一种或多种另外的治疗剂的施用之后施用式(I)的化合物或其可药用盐或包含式(I)的化合物的药物组合物，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR7活性相关的疾病和/或障碍。
在一些实施方案中，组合治疗包括与一种或多种另外的治疗剂同时施用式(I)的化合物或其可药用盐或包含式(I)的化合物的药物组合物，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR7活性相关的疾病和/或障碍。
在一些实施方案中，组合治疗包括施用与一种或多种另外的治疗剂配制的式(I)的化合物或其可药用盐或包含式(I)的化合物的药物组合物，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR7活性相关的疾病和/或障碍。
在本文所述的组合治疗的一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐和另外的治疗剂累加地发挥作用。在本文所述的组合治疗的一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐和另外的治疗剂协同地发挥作用。
在其它实施方案中，将式(I)的化合物或其可药用盐或包含式(I)的化合物的药物组合物施用于先前未曾经历过或当前没有经历用另外的治疗剂治疗的患者。
用于与式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐组合的另外的治疗剂包括但不限于抗生素或抗菌剂、止吐剂、抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂、病毒酶抑制剂或抗癌剂。
在一些实施方案中，包含式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的药物组合物是免疫原性组合物。
在其它实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐是免疫增强剂，并且与不含式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐的制剂相比，其在施用后表现出免疫刺激作用。
免疫刺激作用在本文常指免疫原性组合物的作用的增强。在一些实施方案中，所述免疫原性组合物的效力，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，增强了至少10％。在一些实施方案中，所述免疫原性组合物的效力，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，增强了至少20％。一些实施方案中，所述免疫原性组合物的效力，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，增强了至少30％。在一些实施方案中，所述免疫原性组合物的效力，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，增强了至少40％。在一些实施方案中，所述免疫原性组合物的效力，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，增强了至少50％。在一些实施方案中，所述免疫原性组合物的效力，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，增强了至少60％。在一些实施方案中，所述免疫原性组合物的效力，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，增强了至少70％。在一些实施方案中，所述免疫原性组合物的效力，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，增强了至少80％。在一些实施方案中，所述免疫原性组合物的效力，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，增强了至少90％。在一些实施方案中，所述免疫原性组合物的效力，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，增强了至少100％。
本文所公开的免疫原性组合物可以用在提高或增强哺乳动物的免疫应答的方法中，其包括施用有效量的如本文所公开的免疫原性组合物的步骤。免疫应答优选是预防性的并且优选涉及抗体和/或细胞介导的免疫。
在一些实施方案中，本文所公开的免疫原性组合物可以用作药物，例如用于提高或增强哺乳动物的免疫应答。
在一些实施方案中，本文所公开的免疫原性组合物可以用于制备提高哺乳动物的免疫应答的药物。所述哺乳动物优选人，但可能是例如牛、猪、鸡、猫或狗。
核查治疗性处理的效力的一种方法包括在本文所公开的免疫原性组合物施用后监测病原体感染。核查预防性处理的效力的一种方法包括在免疫原性组合物(和抗原，如果分别施用的话)施用后全身地监测(例如监测IgG1和IgG2a产生的水平)和/或从粘膜上监测(例如监测IgA产生的水平)对抗原的免疫应答，所述抗原包含在本文所公开的免疫原性组合物中或与本文所公开的免疫原性组合物联合施用。通常，在免疫接种之后、但在激发之前测定抗原特异性血清抗体应答，而在免疫接种之后和在激发之后测定抗原特异性粘膜抗体应答。
当抗原是蛋白质时，评价本文所公开的免疫原性组合物的免疫原性的另一种方法是以重组方式表达蛋白，从而通过免疫印迹和/或微阵列筛选患者血清或粘膜分泌物。蛋白质和患者样本之间的阳性反应表明患者已经对该蛋白质产生了免疫应答。该方法也可以用于鉴别蛋白抗原内的免疫显性抗原和/或表位。
在体内通过激发目的感染的病原体的适合动物模型也能够测定免疫原性组合物的效力。
通常将本文所公开的免疫原性组合物给个体直接施用。直接递送可以通过胃肠外注射(例如皮下、腹膜内、静脉内、肌内或向组织间质间隙)或粘膜施用(例如通过直肠、口服(例如片剂、喷雾剂)、阴道、局部、透皮或经皮、鼻内、眼、耳、肺或其它粘膜施用)来完成。
所述免疫原性组合物可以用于引发全身的和/或粘膜的免疫，优选引发增强的全身和/或粘膜的免疫。
增强的全身和/或粘膜的免疫优选地反映在增强的TH1和/或TH2免疫应答上。优选地，增强的免疫应答包括IgG1和/或IgG2a和/或IgA的产生的增加。
在以下例举的实施方案的列表中提供了本发明的某些方面和实施例。应当知晓的是，在每一实施方案中指明的特征可以与其它指明的特征组合以提供本发明的另一些实施方案。
1.具有式(I)的结构的化合物及其可药用盐、单个异构体和异构体的混合物:
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
R4是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
其中，当R3是H时，R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
或当R4是H时，R3是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)未被取代的四唑基；
b)被-L1C(＝O)OH取代的四唑基；
或
c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被-C(＝O)OH取代；
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
2.在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)或式(Ib)的化合物:
3.在一些式(I)的化合物的实施方案中，
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是H、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
R4是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH或四唑基；
其中，当R3是H时，R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH或四唑基；
或当R4是H时，R3是-OL2C(＝O)OH或四唑基；
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；甲基
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)未被取代的四唑基；
b)被-L1C(＝O)OH取代的四唑基；
或
c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被-C(＝O)OH取代；
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
4.在式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物的一些实施方案中,
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH、l；
R4是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH、
其中，当R3是H时，R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH、
或当R4是H时，R3是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH、
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
5.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是H、-OL2C(＝O)OH、l；
R4是H、-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、
其中，当R3是H时，R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、
或当R4是H时，R3是-OL2C(＝O)OH、
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
6.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，L1是-CH2-；L2是-CH2-或-CH2CH2-；L7＝-(CH2)2(CHR11CH2)2-；R6是-C4烷基或-C5烷基；R7是甲基、乙基或丙基，且R11是OH。
7.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，R1是-NHR6；R3是H；R4是-L2R12；L2是-(CH2)m-；R6是-C3-C6烷基；
R12是
a)未被取代的四唑基；
b)被-L1C(＝O)OH取代的四唑基；
或
c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被-C(＝O)OH取代,
且
m各自独立地选自1、2、3和4。
8.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，R1是-NHR6；R3是H；R4是-L2R12；L2是-CH2-或-CH2CH2-；R6是-C5烷基；且
R12是
9.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，R1是-NHR6；R3是H；R4是-L2R12；L2是-CH2-或-CH2CH2-；R6是-C5烷基；且
R12是
10.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，R1是-NHR6；R3是H；R4是-L2R12；L2是-CH2-或-CH2CH2-；R6是-C5烷基；且
R12是
11.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，R1是-NHR6；R3是H；R4是-L2R12；L2是-CH2-或-CH2CH2-；R6是-C5烷基；且
R12是
12.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，R1是-NHR6；R3是H；R4是-L2C(＝O)OH；L2是-CH2-或-CH2CH2-；且R6是-C5烷基。
13.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，
R12是
14.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，
R12是
15.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，化合物选自:
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇；
(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)戊-1-醇；
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-己基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-((2-氨基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇；
2-(5-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苄基)-2H-四唑-2-基)乙酸；
5-(2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-((5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇；
5-(5-(二氟(1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸；
(3R,5R)-7-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-3,5-二羟基庚酸；
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
(S)-2-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸；
(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸；
(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸单甲酯；
(E)-3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙烯酸；
3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸；
(S)-3-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸；
(S)-1-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸，和
2-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸。
16.在一些式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的实施方案中，化合物选自:
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸；
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-1-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸，和
(R)-1-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸。
17.另一个实施方案是使用式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物和包含所述式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的药物组合物的方法。
18.另一个实施方案是包含治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物和可药用载体的药物组合物。在一些所述药物组合物的实施方案中，配制所述药物组合物用于静脉内施用、玻璃体内施用、肌内施用、口服施用、直肠施用、吸入、鼻施用、局部施用、眼部施用或耳施用。在其它实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊剂、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液剂、栓剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂。在其它实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种另外治疗剂。
19.另一个实施方案是用于治疗罹患与TLR7受体活性相关的疾病或障碍的患者的药物，且所述药物包含治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物。
20.另一个实施方案是式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与TLR7活性相关的疾病或障碍。
21.在式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物在制备药物中的用途的一些实施方案中，所述疾病是感染性疾病、病毒感染性疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖性疾病或癌症。
22.在式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物在制备药物中的所述用途的一些实施方案中，所述疾病是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、膀胱癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV、肝炎、丙型肝炎或狼疮。
23.在式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物在制备药物中的所述用途的一些实施方案中，所述疾病是乙型肝炎、丙型肝炎、结肠直肠癌或肝细胞癌。
24.另一个实施方案是活化TLR7受体的方法，其中所述方法包括向系统或有需要的个体施用治疗有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐或药物组合物，从而活化TLR受体。
25.在活化TLR7受体的所述方法的一些实施方案中，该方法包括向细胞或组织系统或向人或动物个体施用化合物。
26.另一个实施方案是治疗与TLR7活性相关的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向需要此类治疗的系统或个体施用有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐，从而治疗所述疾病或障碍。
27.在治疗与TLR7活性相关的疾病或障碍的所述方法的一些实施方案中，该方法包括向细胞或组织系统或向人或动物个体施用化合物。
28.在治疗与TLR7活性相关的疾病或障碍的所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症是感染性疾病、病毒感染性疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖性疾病或癌症。
29.在治疗与TLR7活性相关的疾病或障碍的所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、膀胱癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV、肝炎、丙型肝炎或狼疮。
30.在治疗与TLR7活性相关的疾病或障碍的所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症是乙型肝炎、丙型肝炎、结肠直肠癌或肝细胞癌。
31.另一个实施方案是治疗细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的系统或个体施用有效量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其可药用盐；其中所述细胞增殖性疾病是膀胱癌、淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤或乳腺、肾、前列腺、结直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫的肿瘤或胃肠道肿瘤。
32.在一些所述治疗细胞增殖性疾病的方法的实施方案中，细胞增殖性疾病是结肠直肠癌或肝细胞癌。
33.另一个实施方案是用于医药治疗的方法的化合物，其中所述医药治疗的方法是用于治疗与TLR7受体活性相关的疾病，其中所述疾病选自感染性疾病、病毒感染性疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤疾病、自身免疫性疾病、细胞增殖性疾病或癌症，且其中所述化合物是式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物。
34.在医药治疗方法中的所述用途的一些实施方案中，所述疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、膀胱癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳腺癌、HIV、肝炎、丙型肝炎或狼疮。
35.在医药治疗方法中的所述用途的一些实施方案中，所述疾病是乙型肝炎、丙型肝炎、结肠直肠癌或肝细胞癌。
实施例
以下实施例阐述某些示例性的式(I)的化合物的制备。表1给出使用这些示例性化合物得到的人TLR7EC50(nM)值。
示例性化合物的合成
实施例1
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧 啶-2,4-二胺
步骤1:4-甲氧基-3-甲基苯酚(2)的制备
向含在CH2Cl2(0.3M)中的4-甲氧基-3-甲基苯甲醛(1当量)的圆底烧瓶中加入在CH2Cl2(0.2M)中的m-CPBA(1.2当量)。将该反应混合液在室温搅拌16小时，用过量的饱和的硫代硫酸钠(水溶液)淬灭，并用过量的2N NaOH(水溶液)处理。在室温搅拌16小时后，用NaHCO3将pH调节至7，并将水层用CH2Cl2萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将标题化合物(2)未经处理地用于下一个步骤。
步骤2:2-(4-甲氧基-3-甲基苯氧基)乙腈(3)的制备
向含来自上一步骤的4-甲氧基-3-甲基苯酚(2，1当量)、Cs2CO3(2.5当量)和DMF(0.25M)的圆底烧瓶中加入溴乙腈(2当量)。将该反应混合液在室温搅拌16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化，得到腈产物3。
步骤3:2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯氧基)乙腈(4)的制备
向含来自上一步骤的2-(4-甲氧基-3-甲基苯氧基)乙腈(3，1当量)、(PhCO2)2(0.01当量)和CCl4(0.25M)的圆底烧瓶中加入NBS(1当量)。将该反应混合液在75℃搅拌1小时，减压浓缩，并经硅胶色谱纯化，得到溴化物4。
步骤4:2-(3-((2-氨基-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯氧 基)乙腈(6)的制备
向含商购获得的4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺5(1当量)、DMF(0.25M)和Cs2CO3(1.2当量)的圆底烧瓶中加入来自上一步骤的2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯氧基)乙腈(4，1当量)。将该反应混合液在室温搅拌16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将标题化合物(6)直接未经处理地用于下一个步骤中。
步骤5:2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲 氧基苯氧基)乙腈(7)的制备
向含来自上一步骤的2-(3-((2-氨基-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯氧基)乙腈(6，1当量)、Cs2CO3(2当量)和DMF(0.25M)的圆底烧瓶中加入戊胺(2当量)。将该反应混合液在90℃搅拌16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化，得到标题产物7。
步骤6:5-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-2,4-二胺(8)的制备
向含来自上一步骤的2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯氧基)乙腈(7，1当量)、Bu2SnO(2当量)和NMP(0.25M)的圆底烧瓶中加入TMSN3(10当量)。将该反应混合液在125℃搅拌16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到四唑产物8。1H NMR(d-DMSO):δ7.39(d,1H),7.05(d,1H),6.97(d,1H),6.22(s,1H),6.17(d,1H),5.48(s,2H),4.95(s,2H),3.77(s,3H),3.47-3.42(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.26-1.21(m,2H),1.15-1.09(m,2H),0.82(t,3H)。LRMS[M+H]＝438.2。
实施例2
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶- 2,4-二胺
步骤1:2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(10)的制备
向含2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈9(1当量)、AIBN(0.07当量)和CCl4(0.25M)的圆底烧瓶中加入NBS(1.1当量)。将该反应混合液在75℃搅拌1小时，减压浓缩，并经硅胶色谱纯化，得到产物10。
步骤2:2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲 氧基苯基)乙腈(12)的制备
向商购获得的2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶11(1当量)、Cs2CO3(4当量)在DMF(0.3M)中的溶液中加入来自之前步骤的2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(10)(1.1当量)。将该反应混合液在室温搅拌5小时，然后用戊胺(3当量)处理。将该反应混合液加热至100℃达16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到产物12。
步骤3:5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2- d]嘧啶-2,4-二胺(13)的制备
向含来自之前步骤的2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(12)(1当量)、Bu2SnO(2当量)和NMP(0.25M)的圆底烧瓶中加入TMSN3(10当量)。将该反应混合液在125℃搅拌16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经反相HPLC纯化，得到四唑产物13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.25(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(br s,1H),6.62(br s,2H),6.04(d,J＝3.2Hz,1H),5.42(s,2H),3.91(s,2H),3.78(s,3H),3.42-3.36(m,2H),1.45-1.41(m,2H),1.29-1.20(m,2H),1.17-1.09(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；LRMS[M+H]＝422.3。
实施例3
2-(5-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-2-基)乙酸
2-(5-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧 基苄基)-2H-四唑-2-基)乙酸的制备
向5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(13)(实施例2)在DMSO(0.15M)中的溶液中加入2-溴乙酸乙酯(0.95当量)和K2CO3(4.0当量)。将该混悬液在室温搅拌90分钟，然后用反相HPLC纯化，得到白色固体。
向以上白色固体在EtOH/THF(1:1，v/v 0.02M)中的溶液中加入2.0N NaOH(2.0当量)。将该溶液在室温搅拌1小时，然后经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物。TFA盐＝1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38-7.37(m,3H),7.27(t,J＝5.6Hz,1H),7.22(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),6.19(d,J＝3.2Hz,1H),5.53(s,2H),5.50(s,2H),4.06(s,2H),3.80(s,3H),3.44-3.39(m,2H),1.46-1.38(m,2H),1.26-1.16(m,2H),1.09-1.02(m,2H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LRMS[M+H]＝480.2。
实施例4
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯 基)乙酸
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯 基)乙酸的制备
将2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(12)(实施例2，步骤2)混悬于EtOH:4N NaOH(v/v＝1:2，0.1M)中。将该反应混合液在80℃搅拌过夜。用1N HCl中和后，通过过滤收集标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(d-DMSO):δ7.38(d,1H),7.25(br s,2H),7.19(d,1H),7.01(d,1H),6.64(s,1H),6.56(s,1H),6.17(d,1H),5.50(s,2H),3.81(s,3H),3.52-3.42(m,2H),3.38(s,2H),1.50-1.43(m,2H),1.29-1.20(m,2H),1.16-1.07(m,2H),0.82(t,3H)。LRMS[M+H]＝398.2。
实施例5
(S)-2-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基) 甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸
(S)-2-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基) 甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸的制备
使用与实施例4相同的方案来制备(S)-2-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸。使用(S)-2-氨基己-1-醇代替戊胺。1H NMR(d-DMSO):δ12.23(s,1H),7.51(d,1H),7.36(br,2H),7.21(d,1H),7.04(d,1H),6.57(s,1H),6.23(d,1H),6.21(d,1H),5.61(d,1H),5.45(d,1H),4.32-4.24(m,1H),3.83(s,3H),3.38(s,2H),3.38-3.33(m,2H),1.52-1.43(m,1H),1.24-1.08(m,3H),1.00-0.85(m,2H),0.76(t,3H)。LRMS[M+H]＝428.2。
实施例6
(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2- d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇
(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2- d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇的制备
根据与实施例2相似的方案来制备(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇。使用(S)-2-氨基己-1-醇代替N-戊基胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.14(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),6.34(br s,2H),6.07(d,J＝2.8Hz,1H),5.63(d,J＝8.4Hz,1H),5.46(d,J＝16.8Hz,1H),5.34(d,J＝16.8Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),3.88(d,J＝15.2Hz,1H),3.83(d,J＝15.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.42-3.31(m,2H),1.52-1.41(m,1H),1.27-1.12(m,3H),1.05-0.95(m,2H),0.78(t,J＝7.6Hz,3H)；LRMS[M+H]＝452.3。
实施例7
(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2- d]嘧啶-4-基)氨基)戊-1-醇
(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2- d]嘧啶-4-基)氨基)戊-1-醇的制备
根据与实施例2相似的方案来制备(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)戊-1-醇。使用(S)-2-氨基戊-1-醇代替戊胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.21(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.34(br s,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.18(d,J＝3.2Hz,1H),6.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.55(d,J＝16.8Hz,1H),5.41(d,J＝16.8Hz,1H),4.32-4.24(m,1H),3.99(s,2H),3.81(s,3H),3.41-3.34(m,2H),1.44-1.36(m,1H),1.23-1.13(m,1H),1.01-0.89(m,2H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)；LRMS[M+H]＝438.2。
实施例8
5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二 胺
5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二 胺的制备
根据与实施例2、步骤2-3相似的方案来制备5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺。使用3-(氯甲基)-4-甲氧基苄腈(McKillop,A.等人Tetrahedron Lett.,1983,24,1933-36)代替步骤2中的2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(10)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝3.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),5.98(d,J＝2.8Hz,1H),5.61(br s,1H),5.48(br s,2H),5.42(s,2H),3.88(s,3H),3.30-3.26(m,2H),1.42-1.34(m,2H),1.24-1.15(m,2H),1.11-1.04(m,2H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)；LRMS[M+H]＝408.2。
实施例9
N4-己基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二 胺
N4-己基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二 胺的制备
根据与实施例2、步骤2-3相似的方案来制备N4-己基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺。在步骤2中使用3-(氯甲基)-4-甲氧基苄腈(McKillop,A.等人Tetrahedron Lett.,1983,24,1933-36)代替2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(10)，并使用N-己胺代替N-戊基胺。TFA盐＝1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.3(brs,1H),7.98(d,1H),7.51(d,1H),7.40(br s,2H),7.35(s,1H),7.3(dd,2H),6.27(d,1H),5.65(s,2H),3.93(s,3H),3.51-3.40(m,2H),1.42-1.31(m,2H),1.10-0.94(m,6H),0.74(t,3H)；LRMS[M+H]＝422.3。
实施例10
(S)-2-((2-氨基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧 啶-4-基)氨基)己-1-醇
(S)-2-((2-氨基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧 啶-4-基)氨基)己-1-醇的制备
根据与实施例2、步骤2-3相似的方案来制备(S)-2-((2-氨基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇。在步骤2中使用3-(氯甲基)-4-甲氧基苄腈(McKillop,A.等人Tetrahedron Lett.,1983,24,1933-36)代替2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(10)，并使用(S)-2-氨基己-1-醇代替N-戊基胺。LRMS[M+H]＝438.2。
实施例11
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3，2-d] 嘧啶-2，4-二胺
步骤1：甲磺酸5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苄基酯(15)的制备
向2-(3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(14，1当量)(Shetty，R.；Moffett，K.K.Tetrahedron Lett.2006，47，8021)在CH2Cl2中的0℃溶液中加入Et3N(3当量)和MsCl(1.2当量)。将该反应混合液搅拌2小时，用水淬灭，并用CH2Cl2萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物以粗品形式用于下一个反应中。
步骤2-3：5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯 并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺(16)的制备
使用与实施例2、步骤2-3相似的方案来制备标题化合物。使用来自之前步骤的甲磺酸5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苄基酯(15)代替2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(10)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.22(d，J＝2.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.01(br s，1H)，6.96(br s，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.03(d，J＝3.2Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.77(s，3H)，3.43-3.36(m，2H)，1.56(s，6H)，1.48-1.41(m，2H)，1.28-1.18(m，2H)，1.13-1.06(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)；LRMS[M+H]＝450.3。
实施例12
(S)-2-((5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并 [3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇
(S)-2-((5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并 [3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇的制备
根据与实施例11相似的方案来制备(S)-2-((5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇。使用(S)-2-氨基己-1-醇代替N-戊基胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.37(d,1H),7.16(dd,1H),7.12(br s,2H),7.01(d,1H),6.25(d,1H),6.15(d,1H),6.07(d,1H),5.56(d,1H),5.44(d,1H),4.26-4.16(m,1H),3.81(s,3H),3.35(d,2H),1.58(s,3H),1.53(s,3H),1.39-1.24(m,1H),1.24-1.08(m,3H),1.00-0.84(m,2H),0.75(t,3H)；LRMS[M+H]＝480.3。
实施例13
3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲 酸
步骤1:3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧 基苯甲酸甲酯(17)的制备
根据与实施例2、步骤2-3相同的方案来制备3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(17)。使用3-(氯甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯代替2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(10)。
步骤2:3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧 基苯甲酸(18)的制备
向3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(17，来自上一步骤，1当量)在EtOH(0.1M)中的溶液中加入2N NaOH(2当量)。将该反应混合液在80℃搅拌过夜，并将整个反应混合液经反相HPLC纯化，得到产物。TFA盐＝1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90(d,1H),7.50(d,1H),7.41(s,2H),7.37(t,1H),7.15(d,1H),7.13(d,1H),6.24(d,1H),5.60(s,2H),3.91(s,3H),3.44(q,2H),1.46-1.38(m,2H),1.20-1.10(m,2H),1.03-0.95(m,2H),0.76(t,3H)。LRMS[M+H]＝384.2。
实施例14
5-(2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二 胺
步骤1:4-((2-氯-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基 苄腈(19)的制备
向商购获得的2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1当量)、Cs2CO3(4当量)在DMF(0.3M)中的溶液中加入商购获得的4-(溴甲基)-3-甲氧基苄腈(1.1当量)。将该反应混合液在室温搅拌5小时，然后用戊胺(3当量)处理。将该反应混合液加热至100℃达16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到产物19。
步骤2:2-叠氮基-5-(2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)苄基)-N-戊基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺(20)的制备
将来自之前步骤的4-((2-氯-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄腈(19)(1当量)、ZnCl2(10当量)和NaN3(15当量)在NMP(0.3M)中的浆体加热至150℃达4小时，然后冷却至室温，并用水稀释，随后沉淀出产物20。将产物20通过真空过滤分离，并以粗品形式用于下一个步骤中。
步骤3:5-(2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶- 2,4-二胺(21)的制备
将粗制的2-叠氮基-5-(2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)苄基)-N-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(20，来自之前的步骤，1当量)和Zn粉(30当量)在AcOH(0.3M)中的浆体加热至80℃达15小时，然后冷却至室温，用10％MeOH/CH2Cl2稀释，并经Celite垫过滤。将滤液在真空下浓缩，并经反相HPLC纯化，得到产物21。TFA盐＝1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.4(br s,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.45(br s,2H),7.35(t,J＝6.0Hz,1H),6.62(d,J＝5.6Hz,1H),6.26(d,J＝2.8Hz,1H),5.66(s,2H),3.96(s,3H),3.43(q,J＝6.4Hz,2H),1.45-1.37(m,2H),1.17-1.08(m,2H),1.02-0.95(m,2H),0.67(t,J＝7.2Hz,3H)；LRMS[M+H]＝408.2。
实施例15
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧 啶-2,4-二胺
步骤1-3:5-(5-碘-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺 (23)的制备
在0℃向5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯22(1当量)在THF(0.3M)中的溶液中加入DIBAL(2.1当量)。使该反应混合液温至室温达1小时，然后冷却至0℃，并用饱和的Na2SO4(水溶液)淬灭直至形成细碎的白色固体。加入过量的固体Na2SO4，并将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙醚洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到白色固体。将该白色固体溶于CH2Cl2(0.3M)中，冷却至0℃，并用Et3N(2当量)和MsCl(1.2当量)处理。将该反应混合液搅拌3小时，用水淬灭，并用CH2Cl2萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物以粗品形式用于下一个反应中。
向商购获得的2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1当量)、Cs2CO3(4当量)在DMF(0.3M)中的溶液中加入来自上步骤的残余物(1.1当量)。将该反应混合液在室温搅拌5小时，然后用戊胺(3当量)处理。将该反应混合液加热至100℃达16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到产物23。
步骤4-6:5-(5-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并 [3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(24)的制备
向来自之前步骤的5-(5-碘-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(23)在DMF(1.0M)中的溶液中加入醋酸钯(0.3当量)、三乙胺(1.3当量)和丙烯腈(1.0当量)。将该反应混合液用微波在100℃加热40分钟。将其冷却至室温，并经反相HPLC纯化，得到用于下一个反应的产物。
向以上的产物在MeOH(0.1M)中的溶液中加入钯碳(10％wt.，0.3当量)，并将该混悬液在氢气下在室温搅拌1小时。将催化剂过滤掉，并将滤液浓缩用于硅胶柱色谱，得到产物。向以上的产物在NMP(0.1M)中的溶液中加入氯化锌(7.0当量)和叠氮化钠(7.0当量)。将该混悬液加热至150℃达20小时，并冷却用于反相HPLC纯化，得到5-(5-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(24)。TFA盐＝1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.16,(s,1H),7.36(s,2H),7.31(d,J＝2.8,1H),7.28(t,J＝5.6Hz,1H),7.17(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝1.6Hz,1H),6.19(d,J＝2.8Hz,1H),5.47(s,2H),3.78(s,3H),3.48-3.43(m,2H),3.04(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),1.50-1.43(m,2H),1.26-1.19(m,2H),1.13-1.07(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)；LRMS[M+H]＝436.3。
实施例16
5-(5-(二氟(1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d] 嘧啶-2,4-二胺
步骤1:2,2-二氟-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(26)的制备
向4-碘-1-甲氧基-2-甲基苯(1当量)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2当量)在DMF(0.3M)中的溶液中加入Cu粉(3当量)。将该反应浆体加热至80℃达1.5天，用饱和的NaH2PO4(水溶液)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到产物26。
步骤2-4:2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4- 甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酰胺(27)
将来自之前步骤的2,2-二氟-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(26)用7N在甲醇中的氨(5当量)处理。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后减压浓缩，得到白色固体。将该白色固体溶于CCl4(0.3M)中，并用AIBN(0.08当量)和NBS(1.2当量)处理。将该反应浆体在70℃搅拌15小时。通过真空过滤除去固体。将滤液在真空下浓缩，并将残余物以粗品形式用于下一个反应中。
向商购获得的2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1当量)、Cs2CO3(4当量)在DMF(0.3M)中的溶液中加入来自上个步骤的残余物(1.1当量)。将该反应混合液在室温搅拌5小时，然后用戊胺(3当量)处理。将该反应混合液加热至100℃达16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到产物27。
步骤5-6:5-(5-(二氟(1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并 [3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(28)的制备
在0℃向在CH2Cl2(0.1M)中的来自之前步骤的2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酰胺(27)中加入吡啶(10当量)，随后加入三氟乙酸酐(1.3当量)。3小时后，加入另外的三氟乙酸酐(1.3当量)。将该反应混合液再搅拌3小时，用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物溶于NMP(0.3M)中，并用NaN3(7当量)和ZnCl2(7当量)处理。将该反应混合液加热至100℃达16小时。将该反应混合液经反相HPLC纯化，得到5-(5-(二氟(1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(28)。TFA盐＝1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.22(s,1H),7.53(dd,1H),7.44(d,1H),7.42-7.35(m,3H),7.20(d,1H),6.76(d,1H),6.22(d,1H),5.59(s,2H),3.88(s,3H),3.45-3.35(m,2H),1.44-1.31(m,2H),1.24-1.11(m,2H),1.08-0.93(m,2H),0.77(t,3H)；LRMS[M+H]＝458.2。
实施例17
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯 基)-2,2-二氟乙酸
步骤1-2:2-(3-((2-氨基-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯 基)-2,2-二氟乙酸乙酯(29)的制备
将2,2-二氟-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(26)(来自实施例16，步骤1)溶于CCl4(0.3M)中。加入NBS(1.0当量)和AIBN(0.05当量)，并将该反应混合液在80℃搅拌2小时。将其冷却至室温，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物。
向商购可得的4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(1.0当量)和Cs2CO3(1.3当量)在DMF中的溶液中加入之前的油状物(1.0当量)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将其用水淬灭，并用10％MeOH/DCM(v/v)萃取。将合并的有机萃取物浓缩，并经硅胶柱色谱纯化，得到化合物(29)，为白色固体。
步骤3-4:2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4- 甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(30)的制备
向来自之前步骤的2-(3-((2-氨基-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(29)在水/MeOH(1:1v/v,0.3M)中的溶液中加入LiOH(1.4当量)，并将其在室温搅拌10分钟。将其用1N HCl(1.0当量)淬灭。将该溶液浓缩，并将残余物以粗品形式用于下一个反应。
向以上的残余物在NMP(0.1M)中的溶液中加入戊胺(3.0当量)。将该溶液在100℃加热2小时，并冷却至室温用于反相HPLC纯化，得到2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(30)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.47-7.44(m,3H),7.41(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),6.10(d,J＝3.2Hz,1H),5.54(s,2H),3.85(s,3H),3.47-3.41(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.27-1.20(m,2H),1.15-1.10(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；LRMS[M+H]＝434.1。
实施例18
(3R,5R)-7-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4- 甲氧基苯基)-3,5-二羟基庚酸
步骤1-3:3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯甲醛(32)的制备
向商购获得的3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(31)(1当量)的DMF(0.3M)溶液中加入Et3N(3当量)和TBSCl(1.4当量)。将该反应混合液在室温搅拌15小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物溶于THF(0.3M)中，并加入LAH(1当量)的THF的0℃的浆体(0.3M)中。使该反应混合液温至室温达1小时，冷却至0℃，并用饱和的Na2SO4(水溶液)淬灭直至形成细的白色固体。加入过量的固体Na2SO4，并将该反应混合液经Celite垫过滤，并用醚洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到澄清的油状物。将该澄清的油状物溶于1,4-二噁烷(0.6M)中，并用MnO2(2.1当量)处理。将该反应混合液回流1h，用乙酸乙酯稀释，并经Celite垫过滤。将滤液浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到醛产物32。
步骤4:2-((4R,6S)-6-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯乙烯 基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(34)的制备
向来自之前步骤的醛32(1当量)和商购获得的砜33(1.3当量)的-78℃的THF(0.3M)溶液中加入LHMDS(2.6当量)。将该反应混合液在-78℃搅拌1小时，用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到烯产物34。
步骤5-7:2-((4R,6S)-6-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5- 基)甲基)-4-甲氧基苯乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(35)的制备
向来自之前步骤的烯34(1当量)的THF(0.3M)溶液中加入1M TBAF/THF(1.5当量)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(0.3M)中，冷却至0℃，并用Et3N(2当量)和MsCl(1.2当量)处理。将该反应混合液搅拌3小时，用水淬灭，并用CH2Cl2萃取。将有机物经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物以粗品形式用于下一个反应中。
向商购获得的2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1当量)、Cs2CO3(4当量)在DMF(0.3M)中的溶液中加入来自上个步骤的残余物(1.1当量)。将该反应混合液在室温搅拌5小时，然后用戊胺(3当量)处理。将该反应混合液加热至100℃达16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到产物35。
步骤8-10:(3R,5R)-7-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5- 基)甲基)-4-甲氧基苯基)-3,5-二羟基庚酸(36)的制备
通过用氢气球鼓泡15分钟将来自之前步骤的2-((4R,6S)-6-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(35)(1当量)和10％钯碳(1当量)的乙酸乙酯(0.3M)浆体净化。将该反应混合液在氢气气氛下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，并经Celite垫过滤。将滤液浓缩，将残余物溶于MeCN(0.03M)中，并用0.1M HCl(3当量)处理。将该反应混合液在室温搅拌15小时，并用1M NaOH(11当量)处理。将该反应混合液搅拌15小时，将pH调节至7-8，并将整个反应混合液经反相HPLC纯化，得到产物36。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.41(d,1H),7.17(dd,1H),6.99(d,1H),6.45(d,1H),6.24(d,1H),5.54-5.45(m,2H),4.05-3.96(m,1H),3.90(s,3H),3.66-3.58(m,1H),3.55-3.42(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.33-2.22(m,2H),1.62-1.40(m,6H),1.33-1.21(m,2H),1.15-1.05(m,2H),0.87(t,3H)；LRMS[M+H]＝500.3。
实施例19
(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯 基)膦酸
和
实施例20
(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯 基)膦酸单甲酯
步骤1:(4-甲氧基-3-甲基苯基)膦酸二甲酯(38)的制备
将4-碘-1-甲氧基-2-甲基苯37(1当量，商购可得)、亚磷酸三甲酯(1.1当量)和醋酸钯(0.1当量)在微波管中加入乙腈(0.4M)中，并在搅拌下在160℃辐照1小时。ISCO纯化(二氧化硅柱)，得到标题产物38，为无色油状物。
步骤2-3:(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲 氧基苯基)膦酸二甲酯(39)的制备
根据与实施例2、步骤1-2相同的方案、使用(4-甲氧基-3-甲基苯基)膦酸二甲酯(38)代替步骤1中的2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈(9)来制备(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸二甲酯(39)。
(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯 基)膦酸(40a)和(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧 基苯基)膦酸单甲酯(40b)的制备
将来自之前步骤的(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯基)膦酸二甲酯(39)用TMSI处理，得到(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸(40a)LRMS[M+H]＝420.2和(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸单甲酯(40b)1H NMR(DMSO-d6):δ12.38(s,1H),7.62(dd,1H),7.46(d,1H),7.44(s,2H),7.39(t,1H),7.18(dd,1H),6.83(d,1H),6.23(d,1H),5.60(s,2H),3.87(s,3H),3.43(q,2H),3.35(d,3H),1.48-1.38(m,2H),1.24-1.16(m,2H),1.10-1.01(m,2H),0.80(t,3H)。LRMS[M+H]＝434.2
实施例21
3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯 基)丙酸
步骤1:4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯(41)的制备
将4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(可商购获得，1.0当量)溶于氯仿(0.1M)中，并用N-溴琥珀酰亚胺(1.1当量)和偶氮二异丁腈(AIBN，催化剂量)处理。将该反应混合液在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应混合液经ISCO纯化(硅胶柱，EtOAc/己烷)，得到4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯，为白色固体(41)。
步骤2:5-(5-溴-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(42) 的制备
将4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(可商购获得，1当量)溶于NMP(0.1M)中，并在室温在N2下搅拌。加入碳酸钾(1当量)，随后加入4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯41(来自上一步骤，1当量)，得到混悬液。将该反应混合液在室温搅拌18小时，且LCMS显示完全转化。加入N-戊基胺(2当量)，随后加入碳酸钾(1当量)。将该反应混合液在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应混合液在真空下浓缩，并经ISCO色谱纯化(0-100％在己烷中的EtOAc)，得到产物5-(5-溴-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺42，为白色固体。
步骤3:(E)-3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)- 4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(43)的制备
将5-(5-溴-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺42(来自上一步骤，1当量)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丙烯酸乙酯(1.5当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(Sphos，0.2当量)和K3PO4(2当量)溶于4:1的正丁醇:水(0.1M)中。用N2脱气后，将容器密封，并在100℃加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合液用等体积的饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗品经反相制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(43)，为白色固体。
步骤4:3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲 氧基苯基)丙酸乙酯(44)的制备
将(E)-3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(43)(来自上一步骤，1当量)和10％钯碳(0.1当量)混悬于乙醇(0.1M)中。将该混合液在H2气氛下搅拌过夜。将溶剂在真空下除去，并将粗品经ISCO纯化(DCM-EtOAc，硅胶)，得到产物(44)，为白色固体。
步骤5:3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲 氧基苯基)丙酸(45)的制备
将3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-丙酸乙酯(44)(来自上一步骤，1当量)溶于EtOH中，并加入2N NaOH(2当量)。将该反应混合液在80℃搅拌过夜。将全部反应混合液经反相HPLC纯化，得到产物45。1H NMR(MeOD)δ7.37(d,1H),7.22(1H),7.01(d,1H),6.67(s,1H),6.22(d,1H),5.49(s,2H),3.89(s,3H),3.53(t,2H),2.76(t,2H),2.46(t,2H),1.52-1.45(m,2H),1.36-1.24(m,2H),1.18-1.10(m,2H),0.88(t,J＝7.3,3H)。LRMS[M+H]＝412.2
实施例22
(E)-3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧 基苯基)丙烯酸
(E)-3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧 基苯基)丙烯酸的制备
使用与实施例21、步骤5相似的方案来制备(E)-3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙烯酸。使用(E)-3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(43，来自实施例20，步骤3)代替3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(44)。1H NMR(MeOD):δ7.61(d,1H),7.51(d,1H),7.40(d,1H),7.13(d,1H),6.95(s,1H),6.26(d,1H),6.18(d,1H),5.56(s,2H),3.94(s,3H),3.55(t,2H),1.52-1.44(m,2H),1.30-1.21(m,2H),1.14-1.07(m,2H),0.84(t,J＝7.3,3H)。LRMS[M+H]＝410.2
实施例23
(S)-3-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基) 甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸
(S)-3-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基) 甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸的制备
使用与实施例21相似的方案来制备(S)-3-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸。使用(S)-2-氨基己-1-醇代替步骤2中的N-戊基胺。1H NMR(d-DMSO):δ7.31(d,1H),7.14(d,1H),6.99(d,1H),6.45(s,1H),6.01(d,1H),5.70(br,2H),5.47(d,1H),5.29(d,1H),5.15(d,1H),4.18-4.12(m,1H),3.82(s,3H),3.36-3.25(m,2H),2.60(t,2H),2.32(t,2H),1.49-1.40(m,1H),1.17-1.08(m,3H),0.95-0.88(m,2H),0.75(t,3H)。LRMS[M+H]＝442.2。
实施例24
(R)-1-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧 基苄基)吡咯烷-2-甲酸
步骤1:(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧 基苯基)甲醇(46)的制备
在0℃向3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(来自实施例13，步骤1)在THF(0.1M)中的溶液中加入DIBAL(4当量)。使该反应混合液温至室温达1小时，冷却至0℃，并用饱和的Na2SO4(水溶液)淬灭直至形成细的白色固体。加入过量的固体Na2SO4，并将该反应混合液经Celite垫过滤。将滤液在真空下浓缩，并经ISCO纯化(硅胶柱，MeOH/DCM)，得到白色固体。
步骤2:5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二 胺(47)的制备
在0℃向(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇(46)(来自之前步骤，1当量)在氯仿(0.1M)中的溶液中加入SOCl2(6当量)。使该反应混合液温至室温，并在室温搅拌过夜。然后冷却至0℃，用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物未经纯化地用于下一个步骤。
步骤3:(R)-1-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)- 4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(48)的制备
在室温向5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(47，来自之前的步骤，1当量)在DCM(0.1M)中的溶液中加入(R)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(4当量)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩。将粗品经反相制备型-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。
步骤4:(R)-1-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)- 4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸(49)的制备
在室温向(R)-1-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(48，来自上一步骤，1当量)在DCM(0.5M)中的溶液中加入TFA(10当量)。将该反应混合液在室温搅拌6小时。将该反应混合液减压浓缩后，将粗品经反相制备型-HPLC纯化，得到标题化合物49，为白色固体。1H NMR(d-DMSO):δ12.58(s,1H),7.48(br,2H),7.47(d,1H),7.36(t,1H),7.32(d,1H),7.16(d,1H),6.77(s,1H),6.21(d,1H),5.54(s,2H),4.19-4.13(m,2H),3.84(s,3H),3.46-3.41(m,2H),3.31-3.25(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.41-2.32(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.88-1.75(m,1H),1.50-1.42(m,2H),1.29-1.20(m,2H),1.15-1.07(m,2H),0.81(t,3H)。LRMS[M+H]＝467.3
实施例25
(S)-1-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧 基苄基)吡咯烷-2-甲酸
(S)-1-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧 基苄基)吡咯烷-2-甲酸的制备
使用与实施例13和24相似的方案来制备(S)-1-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸。使用4-(氯甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯代替实施例13、步骤1中的3-(氯甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯。使用(S)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯代替实施例24、步骤3中的(R)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯。1H NMR(d-DMSO):δ12.76(s,1H),7.54(br,2H),7.40-7.36(m,2H),7.22(s,1H),6.97(d,1H),6.58(d,1H),6.20(d,1H),5.56(s,2H),4.14-4.37(m,2H),3.86(s,3H),3.47-3.42(m,2H),3.36-3.30(m,2H),3.14-3.08(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.87-1.80(m,1H),1.49-1.41(m,2H),1.26-1.18(m,2H),1.12-1.05(m,2H),0.81(t,3H)。LRMS[M+H]＝467.3。
实施例26
2-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯 氧基)乙酸
步骤1:2-(4-(羟基甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(50)的制备
将2-(4-(羟基甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸(可商购获得，1当量)在甲醇(0.5M)在0℃搅拌。滴加三甲基硅烷化重氮甲烷(1.2当量)。使该反应混合液温至室温，并在室温搅拌1小时，冷却至0℃,用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物未经纯化地用于下一个步骤。
步骤2:2-(3-甲氧基-4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(51)的制备
在0℃将来自之前步骤的2-(4-(羟基甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(50，1当量)在二氯甲烷(1M)中搅拌。以滴加方式加入三乙胺(2.4当量)和甲磺酰氯(1.2当量)。将该反应混合液在0℃再搅拌1小时，随后将其用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗制的产物直接用于下个步骤。
步骤3:2-(4-((2-氯-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧 基苯氧基)乙酸甲酯(52)的制备
根据与实施例14、步骤1相同的方案、使用2-(3-甲氧基-4-(((甲磺酰基)氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(51，来自上一步骤)代替4-(溴甲基)-3-甲氧基苄腈来制备2-(4-((2-氯-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(52)。
步骤4:2-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲 氧基苯氧基)乙酸(53)的制备
向在微波管中2-(4-((2-氯-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(52，1当量，来自之前步骤)在NMP(1M)中的溶液中加入NH4OH(与NMP等体积)，随后加入氧化铜(I)(0.1当量)。将管加盖，并将该混悬液在110℃加热过夜。冷却至室温后，将该反应混合液经反相制备型-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3-CD3OD):δ7.22(s,1H),6.73(d,1H),6.65(d,1H),6.45(d,1H),6.16(d,1H),5.34(s,2H),4.55(s,2H),3.88(s,3H),3.46(t,2H),1.50-1.43(m,2H),1.31-1.24(m,2H),1.19-1.13(m,2H),0.86(t,3H)。LRMS[M+H]＝414.2。
试验
对式(I)的化合物进行试验以测定它们作为toll-样受体7激动剂的能力。
人外周血单核细胞试验
根据由公共审查委员会(institutional review committee)批准的准则、应用独立的正常人供体组、在人外周血试验(人PBMC)中测试式(I)的化合物的生物活性。用Ficoll密度梯度(GE医疗17-1440-03)从新鲜的外周血分离出人PBMC。30-35mL人外周血在15mLFicoll上在50mL圆锥管中分层，然后在室温下以1800rpm(在管上具有生物有害盖子的Eppendorf Centrifuge 5810R)离心30分钟，无加速和制动。然后收集棕黄色层并且将其移至新的50mL圆锥管上并且在完全培养基中洗涤2次，所述的完全培养基由补充了10％热灭活的胎牛血清(Gibco 10099-141)、1％Pen-Strep(Gibco#15140-122)、1mM非必需氨基酸(Gibco#11140-050)、1mM丙酮酸钠(Gibco#11360-070)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco#25030-081)和1mM HEPES(Gibco#15630-080)的RPMI 1640(11875085，来自InvitrogenCorporation,Carlsbad,California)组成。然后用台盼蓝染色法、在96孔平底板(BectonDickinson#353070)中，以每孔2×105个细胞、在总体积200μL的完全培养基中计数活细胞。然后将化合物加入到10个点的剂量响应模式中，起始浓度100μM，3倍稀释。阴性对照孔加入相等浓度的DMSO。在37℃、5％CO2温育18-24小时之后，收集培养基上清液，在-20℃贮藏直到进一步应用。
用Luminex试剂盒(Biorad)测定培养基上清液中的IL-6水平。用来自GraphPad(San Diego,CA)的Prism软件进行数据分析。为每个化合物绘制剂量响应曲线，并且EC50值被确定为得到最大信号的50％处的浓度。
报告基因试验
用人TLR2和NF-kB驱动的荧光素酶的报告载体(pNifty-荧光素酶)稳定转染人胚肾293(HEK 293)细胞。作为对照试验，应用用pNifty-Luc转染的正常的Hek293。在补充了2mM L-谷氨酰胺、10％热灭活的FBS、1％青霉素和链霉素、2μg/mL嘌呤霉素(InvivoGen#ant-pr-5)和5μg/mL杀稻瘟素(Invitrogen#46-1120)的DMEM中培养细胞。由Promega#E263B和#E264B(分别是试验底物和缓冲液)提供Bright-GloTM荧光素酶试验缓冲液和底物。由Greiner bio-one(#789163-G)提供384孔透明底板并且其是惯用的条编码的板子。
在50μL的终体积的培养基中，细胞以25,000个细胞/孔置于384-孔板中。在37℃和5％CO2下培养过夜(18小时)之后，细胞附着于板上。然后将系列稀释的测试化合物和阳性对照化合物分配到每个孔中并且在37℃和5％CO2下温育7小时。仅用DMSO刺激的细胞也用作阴性对照。在温育之后，根据制造商的说明书将30μL预混合试验缓冲液和底物缓冲液加入到每个孔中。在CLIPR仪上每板20秒的积分时间读取荧光信号。
为每个化合物绘制剂量响应曲线，并且将EC50值确定为得到最大信号的50％的浓度。
一些测定结果
游离形式或药学可接受的盐形式的各种式(I)的化合物显示药理学特性，例如，正如通过在本申请中所述的体外试验所示的。将那些实验中的EC50值定为引起基线与最大应答之间的中间应答的所述测试化合物的浓度。在其他实施例中，式(I)的化合物具有1nM至2μM的范围的EC50值。在其他实施例中，式(I)的化合物具有1nM至1μM的范围的EC50值。在其他实施例中，式(I)的化合物具有1nM至500nM的范围的EC50值。在其他实施例中，式(I)的化合物具有1nM至250nM的范围的EC50值。在其他实施例中，式(I)的化合物具有1nM至100nM的范围的EC50值。在其他实施例中，式(I)的化合物具有1nM至50nM的范围的EC50值。在其他实施例中，式(I)的化合物具有1nM至25nM的范围的EC50值。在其他实施例中，式(I)的化合物具有1nM至10nM的范围的EC50值。所述EC50值相对于设定为100％的瑞喹莫德的活性得到。
仅作为实例，一些式(I)化合物的TLR-7刺激的EC50如表1中所列。
表1
可以理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅是用于举例说明的目的，并且关于其多种修饰或变化将给本领域的技术人员建议并且包括在本申请的精神和范围以及所附的权利要求的范围之内。本文所引用的全部公开物、专利和专利申请均引入作为参考，用于所有目的。

Claims (16)

1.具有式(I)的结构的化合物或其可药用盐:
其中式(I)的化合物是式(Ia)或式(Ib)的化合物:
且其中:
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH或四唑基；
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)未被取代的四唑基；
b)被-L1C(＝O)OH取代的四唑基；
或
c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被-C(＝O)OH取代；
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中:
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是-OL2C(＝O)OH或四唑基；
R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH或四唑基；
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)未被取代的四唑基；
b)被-L1C(＝O)OH取代的四唑基；
或
c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被-C(＝O)OH取代；
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中:
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH、
R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、-OL2C(＝O)OH、
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)
b)
或
c)
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中:
R1是-NHR6或-NHCHR6R9；
R3是-OL2C(＝O)OH、
R4是-L2R12、-OL2R12、-C(CH3)2R12、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)OH(OR7)、-CF2R12、-CF2C(＝O)OH、-CH＝CHC(＝O)OH、-C(＝O)OH、-L2C(＝O)OH、-L7C(＝O)OH、
L1是-(CH2)m-；
L2是-(CH2)m-；
L7＝-(CH2)m(CHR11CH2)m(CH2)n-；
R6是-C3-C6烷基；
R7是-C1-C3烷基；
R9是L1OH；
R11各自独立地选自-OH；
R12是
a)
b)
或
c)
m各自独立地选自1、2、3和4,
且
n各自独立地选自0、1、2、3和4。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中:
L1是-CH2-；
L2是-CH2-或-CH2CH2-；
L7＝-(CH2)2(CHR11CH2)2-；
R6是-C4烷基或-C5烷基；
R7是甲基、乙基或丙基,
且
R11是OH。
6.权利要求1的式(Ib)的化合物或其可药用盐，其中:
R1是-NHR6；
R4是-L2R12；
L2是-(CH2)m-；
R6是-C3-C6烷基；
R12是
a)未被取代的四唑基；
b)被-L1C(＝O)OH取代的四唑基；
或
c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被-C(＝O)OH取代,
且
m各自独立地选自1、2、3和4。
7.权利要求1的式(Ib)的化合物或其可药用盐，其中:
R1是-NHR6；
R4是-L2R12；
L2是-CH2-或-CH2CH2-；
R6是-C5烷基；
且
R12是
a)
b)
或
c)
8.权利要求1的式(Ib)的化合物或其可药用盐，其中:
R1是-NHR6；
R4是-L2R12；
L2是-CH2-或-CH2CH2-；
R6是-C5烷基；
且
R12是
a)或
b)
9.权利要求1的式(Ib)的化合物或其可药用盐，其中:
R1是-NHR6；
R4是-L2C(＝O)OH；
L2是-CH2-或-CH2CH2-；
且
R6是-C5烷基。
10.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自:
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇；
(S)-2-((5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)戊-1-醇；
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-己基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-((2-氨基-5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇；
2-(5-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苄基)-2H-四唑-2-基)乙酸；
5-(2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-2-((5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苄基)-2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己-1-醇；
5-(5-(二氟(1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸；
(3R,5R)-7-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-3,5-二羟基庚酸；
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
(S)-2-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸；
(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸；
(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸单甲酯；
(E)-3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙烯酸；
3-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸；
(S)-3-(3-((2-氨基-4-((1-羟基己-2-基)氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸；
(S)-1-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸和
2-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙酸。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自:
2-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸；
3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸；
5-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-甲氧基苄基)-N4-戊基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-1-(4-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸，和
(R)-1-(3-((2-氨基-4-(戊基氨基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
13.权利要求1-11中任意一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与TLR7活性相关的疾病或障碍。
14.权利要求13的用途，其中所述疾病是感染性疾病、炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤疾病、自身免疫性疾病、或细胞增殖性疾病。
15.权利要求13的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、光化性角化病、基底细胞癌、膀胱癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、乳腺癌、HIV、乙型肝炎、丙型肝炎或狼疮。
16.权利要求13的用途，其中所述疾病或障碍是乙型肝炎、丙型肝炎、结肠直肠癌或肝细胞癌。
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