ES2908150T3 - Compuestos y composiciones como agonistas del receptor de tipo Toll 7 - Google Patents

Compuestos y composiciones como agonistas del receptor de tipo Toll 7 Download PDF

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Xiaoyue Zhang
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I), una o sal farmacéuticamente aceptable de este: **(Ver fórmula)** donde: R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9; R3 es H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, - L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, - L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, - OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12; cuando R4 es H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, - L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, - L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, - OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12; donde cuando R4 es H, entonces R3 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, - L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, - L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, - CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, - OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12; o cuando R3 es H, entonces R4 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, - L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, - L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, - CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, - OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12; L1 es -(CH2)m-; L2 es -(CH2)m-; L3 es -(CH2)m-; L4 es -(CH2)m-; L5 es -(CH2)m-; L6 es -(CH2)mO(CH2)m-; R6 es -alquilo C4-C6; R7 es -alquilo C1-C3; R9 es L1OH; cada R11 se selecciona independientemente entre H o -alquilo C1-C3; R12 es a) -N(R11)2; b) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O; c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con =O; d) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con alquilo C1-C3 o -C(=O)OR7; o e) un fenilo no sustituido; y cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4; o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de metilo; 3-((2-amino-4-(pentilamino)- H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de metilo; 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- -il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetato de metilo; -(5-amino-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina; o como una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones como agonistas del receptor de tipo Toll 7
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos que son agonistas del receptor de tipo Toll 7 (TLR7, por sus siglas en inglés) ,composiciones que contienen tales compuestos y tales compuestos para su uso en un tratamiento como se describe en la presente.
Antecedentes de la invención
La detección temprana de clases específicas de patógenos se logra mediante el sistema inmunitario innato con la ayuda de receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés). Los patógenos detectados incluyen virus, bacterias, protozoos y hongos, y cada uno expresa de manera constitutiva un conjunto de moléculas resistentes a mutaciones, específicas de la clase denominadas patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés). Estos marcadores moleculares pueden estar compuestos por proteínas, carbohidratos, lípidos, ácidos nucleicos o combinaciones de estos, y pueden ubicarse interna o externamente. Los ejemplos de PAMP incluyen carbohidratos bacterianos (lipopolisacáridos o LPS, manosa), ácidos nucleicos (ADN o ARN bacteriano o vírico), peptidoglucanos y ácidos lipotecoicos (para bacterias grampositivas), W-formilmetionina, lipoproteínas y glucanos fúngicos.
Los receptores de reconocimiento de patrones han evolucionado para aprovechar las tres cualidades de PAMP. En primer lugar, la expresión constitutiva permite al hospedador detectar el patógeno independientemente de su etapa del ciclo vital. En segundo lugar, los PAMP son específicos de la clase, lo que permite al hospedador distinguir entre patógenos y de esta manera adaptar su respuesta. En tercer lugar, la resistencia a las mutaciones permite al hospedador reconocer el patógeno independientemente de su cepa particular.
Los receptores de reconocimiento de patrones participan en más que el simple reconocimiento de los patógenos mediante sus PAMP. Una vez unidos, los receptores de reconocimiento de patrones tienden a agruparse, reclutan otras proteínas extracelulares e intracelulares al complejo e inician cascadas de señalización que en última instancia afectan a la transcripción. Además, los receptores de reconocimiento de patrones participan en las funciones de activación del complemento, coagulación, fagocitosis, inflamación y apoptosis en respuesta a la detección de patógenos.
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) se pueden dividir en PRR endocíticos o PRR de señalización. Los PRR de señalización incluyen las familias grandes de receptores de tipo Toll (TLR) unidos a la membrana y receptores de tipo NOD citoplasmáticos, mientras que los PRR endocíticos promueven la adhesión, atrapamiento y destrucción de microorganismos por fagocitos sin transmitir una señal intracelular, se encuentran en todos los fagocitos y median la eliminación de las células apoptóticas. Además, los PRR endocíticos reconocen carbohidratos e incluyen receptores de manosa de macrófagos, receptores de glucanos presentes en todos los fagocitos y receptores depuradores que reconocen ligandos cargados.
Compendio de la invención
En la presente se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas de estos, que son agonistas del receptor de tipo Toll 7 (TLR7). Tales agonistas de TLR7 son potenciadores inmunitarios. También se proporcionan en la presente composiciones inmunógenas que contienen tales agonistas de TLR7.
En un aspecto, tales compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
donde:
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7 , -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
R4 es H, -L2C(=O)OR7 , -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OLsOH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7 , -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
donde cuando R4 es H, entonces R3 es -L2C(=O)OR7 , -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7 , -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
o cuando R3 es H, entonces R4 es -L2C(=O)OR7 , -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7 , -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L3 es -(CH2)m-;
L4 es -(CH2)m-;
L5 es -(CH2)m-;
L6 es -(CH2)mO(CH2)m-;
R6 es -alquilo C4-C6 ;
R7 es alquilo C1-C3 ;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre H o -alquilo C1-C3 ;
R12 es
a) -N(R11)2 ;
b) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con =O;
d) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con alquilo C1-C3 o -C(=O)OR7 ;
o
e) un fenilo no sustituido;
y
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones, de los compuestos de Fórmula (I)
donde:
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2C(=O)OR7 , -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7 , -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
R 4 es H, -L2C(=O)OR7 , -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12,
L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12,
L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7 , -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R 12 OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
donde cuando R4 es H, entonces R3 es -L2C(=O)OR7 , -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7 , -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
o cuando R3 es H, entonces R4 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OLaR12, -C(=O)OI_2 R12, -l_2C(=O)OI_2R12, -l_4C(=O)OI_5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OLaR12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
L1 es -(CH2)m-; L2 es -(CH2)m-; L3 es -(CH2)m-; L4 es -(CH2)m-; L5 es -(CH2)m-; La es -(CH2)mO(CH2)m-; ; R6 C4-C6 ; R7 es -alquilo C1-C3 ; R9 es L1OH; cada R11 se selecciona independientemente entre H o -alquilo C1-C3 ;
R12 es
a) -N(R11)2 ;
b) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con =O;
d) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con alquilo C1-C3 o -C(=O)OR7;
o
e) un fenilo no sustituido;
y cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (la) o Fórmula (Ib):
Figure imgf000004_0001
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib):
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
R4 es H, -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
donde cuando R4 es H, entonces R3 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2 R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
o cuando R3 es H, entonces R4 es -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
L1 es -CH2-; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; L3 es -CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; L4 es -CH2-, L5 es -CH2CH2-, L6 es -(CH2)2O(CH2)2-; R6 es -alquilo C4 o -alquilo C5 ; R7 es metilo, etilo o propilo; R9 es L1OH; cada R11 se selecciona independientemente entre -alquilo C1-C3;
R12 es
a) -N(R11)2 ;
b) un piperazinilo no sustituido o un morfolinilo no sustituido;
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con =O;
d) un piperazinilo sustituido con alquilo C1-C3 o -C(=O)OR7;
o
e) un fenilo no sustituido;
y cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4.
Se divulgan además los compuestos de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OI_2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2 o -L2C(=O)OL3R12;
R4 es -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -N(R11)2 o -L2C(=O)OL3R12;
L1 es -CH2-; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; L3 es -CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; L4 es -CH2-, L5 es -CH2CH2-, L6 es -(CH2)2O(CH2)2-; L9 es -CH2CH2CH2CH2-; R6 es -alquilo C4 o -alquilo C5 ; R7 es metilo, etilo o propilo; R9 es L1OH; cada
R11 se selecciona independientemente entre -alquilo C1-C3 ;
R12 es
a) -N(R11)2 ;
b) un piperazinilo no sustituido o un morfolinilo no sustituido;
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con =O;
d) un piperazinilo sustituido con alquilo C1-C3 o -C(=O)OR7;
o
e) un fenilo no sustituido;
y
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
Se divulgan además los compuestos de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
R4 es -CF2C(=O)R7, -L4R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
L1 es -CH2-; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; L3 es -CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; L4 es -CH2-, L5 e (CH2)2O(CH2)2-; L9 es -CH2CH2CH2CH2-; R6 es -alquilo C4 o -alquilo C5 ; R7 es metilo, etilo o propilo; R9 es L1OH; cada
R11 se selecciona independientemente entre -alquilo C1-C3 ;
R12 es
a) -N(R11)2 ;
b) un piperazinilo no sustituido o un morfolinilo no sustituido;
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con =O;
d) un piperazinilo sustituido con alquilo C1-C3 o -C(=O)OR7;
o
e) un fenilo no sustituido;
y cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6;
R3 es -L2C(=O)OL4C(=O)R12 y R4 es H;
o R3 es H y R4 es -L2C(=O)OL4C(=O)R12;
R6 es -alquilo C4-C6;
L2 es -(CH2)m-;
L4 es -(CH2)m-;
R12 es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
y
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6;
R3 es -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12 y R4 es H;
o R3 es H y R4 es -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12;
R6 es -alquilo C4-C6 ; L2 es -(CH2)m-; L4 es -(CH2)m-;
R12 es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
y cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
Se divulgan además los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6;
R3 es -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12 y R4 es H;
o R3 es H y R4 es -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12;
R6 es -alquilo C5 ; L2 es -CH2- o -CH2CH2-; L4 es -CH2-,
y R12 es un piperazinilo no sustituido o un morfolinilo no sustituido.
Se divulgan además los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6;
R3 es -L2C(=O)OL4C(=O)R12 y R4 es H;
o R3 es H y R4 es -L2C(=O)OL4C(=O)R12;
R6 es -alquilo C5;
L2 es -CH2- o -CH2CH2-;
L4 es -CH2-,
y
R12 es un piperazinilo no sustituido o un morfolinilo no sustituido.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H y R4 es -L4R12;
o R3 es -L4R12 y R4 es H;
L1 es -(CH2)m-; L4 es -(CH2)m-; R6 es -alquilo C4-C6 ; R9 es L1OH;
R12 es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
y cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib),
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H y R4 es -L4R12;
o R3 es -L4R12 y R4 es H;
L1 es -(CH2)-; L4 es -(CH2)-; R6 es -alquilo C4 o -alquilo C5 ; R9 es L1OH,
y R12 es un piperazinilo no sustituido.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) el compuesto se selecciona entre:
4-((2-ammo-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de 2-(dimetilamino)etilo; 4-((2-ammo-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de 2-(2-(dimetilamino)etoxi)etilo;
2- (3-((2-ammo-4-(pentilammo)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifeml)acetato de metilo;
3- (3-((2-ammo-4-(pentilammo)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifeml)propanoat de etilo;
2-(3-((2-ammo-4-(pentilammo)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifeml)-2,2-difluoroacetato de metilo;
2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo;
2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo;
2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo;
3- (4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)propanoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo;
(S)-3-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo;
(S)-2-(4-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo;
(S)-2-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifeml)acetato de 2- morfolino-2-oxoetilo;
(S)-3-(4-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo;
(2£)-3-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenil)prop-2-enoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo;
3- (3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenil)propanoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo;
2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo;
2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(dipropilcarbamoil)metilo;
2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo;
2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo;
2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-hidroxietilo;
2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo;
2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(morfolin-4-il)etilo;
2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(piperazin-1-il)etilo;
2-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(dimetilamino)etilo;
2-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(piperazin-1-il)etilo;
2-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(morfolin-4-il)etilo;
2-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo;
(S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol;
5- (2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
(S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol, y 5-(5-amino-2-metoxibencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) el compuesto se selecciona entre:
2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo;
2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo;
2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo, y
3- (4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)propanoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo.
En ciertas realizaciones de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) el compuesto se selecciona entre:
(S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol; 5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
(S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol, y 5-(5-amino-2-metoxibencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina.
Otro aspecto proporcionado en la presente son compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) para su uso en un tratamiento como se describe en la presente, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib).
Otro aspecto proporcionado en la presente son composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones de tales composiciones farmacéuticas, la composición farmacéutica se formula para la administración intravenosa, administración intravítrea, administración intramuscular, administración oral, administración rectal, inhalación, administración nasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas están en forma de un comprimido, una pastilla, una cápsula, un líquido, un medicamento inhalatorio, una solución de aerosol nasal, un supositorio, una solución, una emulsión, una pomada, colirio o gotas óticas. En otras realizaciones, tales composiciones farmacéuticas incluyen además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Otro aspecto proporcionado en la presente son compuestos o composiciones para su uso como medicamento para tratar a un paciente con una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor TLR7 y tales medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib).
Otro aspecto proporcionado en la presente es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad es una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular o cáncer. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepatitis, hepatitis C o lupus. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad es hepatitis B, hepatitis C, cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas de este para su uso en la activación de un receptor TLR7, donde se incluye que una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas de este, se administra a un sistema o un sujeto que lo necesita, para activar de esta manera el receptor TLR. En ciertos aspectos, se proporcionan en la presente compuestos de este tipo para dicho uso, se incluye que el compuesto se administra a un sistema tisular o celular o a un sujeto animal o humano.
Otra aspecto proporcionado en la presente es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7, donde se incluye que una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este, se administra a un sistema o sujeto que necesita un tratamiento de este tipo para tratar de esta manera la enfermedad o trastorno. En cierto aspecto de tales compuestos para su uso, se incluye que el compuesto se administra a un sistema tisular o celular o a un sujeto animal o humano. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad o afección es una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular o cáncer. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad o afección es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepatitis, hepatitis C o lupus. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad es hepatitis B, hepatitis C, cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
Otro aspecto proporcionado en la presente es un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este, para uso en el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular, que comprende administrar a un sistema o sujeto que necesita un tratamiento de este tipo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este; donde la enfermedad de proliferación celular es cáncer de vejiga, linfoma, osteosarcoma, melanoma o un tumor de mama, renal, de próstata, colorrectal, de tiroides, de ovario, pancreático, neuronal, de pulmón, uterino o gastrointestinal. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad de proliferación celular es cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad de proliferación celular es cáncer colorrectal. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad de proliferación celular es carcinoma hepatocelular.
Otro aspecto proporcionado en la presente son compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) para su uso en un método de tratamiento médico, donde el método de tratamiento médico es para tratar una enfermedad asociada con la actividad del receptor TLR7, donde la enfermedad se selecciona entre una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular o cáncer. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad o afección es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepatitis, hepatitis C o lupus. En ciertas realizaciones de tales compuestos para su uso, la enfermedad es hepatitis B, hepatitis C, cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
El término «alquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturado. En ciertas realizaciones, tales grupos alquilo están sustituidos opcionalmente. Tal como se utilizan en la presente, los términos «alquilo C1-C3», «alquilo C1-C4», «alquilo C1-C5», «alquilo C1-C6», «alquilo C1-C7» y «alquilo C1-C8» se refieren a un grupo alquilo que contiene al menos 1, y como máximo 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, respectivamente. Si no se especifica lo contrario, un grupo alquilo es generalmente un alquilo C1-C6. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo, tal como se utilizan en la presente, incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.
El término «heteroátomo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S).
El término «heterocicloalquilo», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura anular hidrocarbonada monocíclica de 3-6 miembros saturada, una estructura anular hidrocarbonada monocíclica de 5-6 miembros saturada, una estructura anular hidrocarbonada bicíclica condensada de 6-9 miembros saturada o una estructura anular hidrocarbonada tricíclica condensada de 10-14 miembros saturada, donde de uno a cuatro de los carbonos anulares de la estructura anular hidrocarbonada son reemplazados por de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre -O-, -NR- o -S-, donde R es hidrógeno, alquilo C1-C4 o un grupo protector de amino.
Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo, como se utilizan en la presente, incluyen aziridinilo, aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, aziridin-3-ilo, oxiranilo, oxiran-2-ilo, oxiran-3-ilo, tiiranilo, tiiran-2-ilo, tiiran-3-ilo, azetadinilo, azetadin-1-ilo, azetadin-2-ilo, azetadin-3-ilo, oxetanilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, oxetan-4-ilo, tietanilo, tietan-2-ilo, tietan-3-ilo, tietan-4-ilo, pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-4-ilo, pirrolidin-5-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-4-ilo, tetrahidrofuran-5-ilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidrotien-4-ilo, tetrahidrotien-5-ilo, piperidinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-5-ilo, piperidin-6-ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-5-ilo, tetrahidropiran-6-ilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-5-ilo, tetrahidrotiopiran-6-ilo, piperazinilo, piperazin-1ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, piperazin-4-ilo, piperazin-5-ilo, piperazin-6-ilo, morfolinilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-5-ilo, morfolin-6-ilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-5-ilo, tiomorfolin-6-ilo, oxatianilo, oxatian-2-ilo, oxatian-3-ilo, oxatian-5-ilo, oxatian-6-ilo, ditianilo, ditian-2-ilo, ditian-3-ilo, ditian-5-ilo, ditian-6-ilo, azepanilo, azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, azepan-5-ilo, azepan-6-ilo, azepan-7-ilo, oxepanilo, oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo, oxepan-4-ilo, oxepan-5-ilo, oxepan-6-ilo, oxepan-7-ilo, tiepanilo, tiepan-2-ilo, tiepan-3-ilo, tiepan-4-ilo, tiepan-5-ilo, tiepan-6-ilo, tiepan-7-ilo, dioxolanilo, dioxolan-2-ilo, dioxolan-4-ilo, dioxolan-5-ilo, tioxanilo, tioxan-2-ilo, tioxan-3-ilo, tioxan-4-ilo, tioxan-5-ilo, ditiolanilo, ditiolan-2-ilo, ditiolan-4-ilo, ditiolan-5-ilo, pirrolinilo, pirrolin-1-ilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, pirrolin-4-ilo, pirrolin-5-ilo, imidazolinilo, imidazolin-1 -ilo, imidazolin-3-ilo, imidazolin-4-ilo, imidazolin-5-ilo, imidazolidinilo, imidazolidin-1 -ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-3-ilo, imidazolidin-4-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirazolinilo, pirazolin-1-ilo, pirazolin-3-ilo, pirazolin-4-ilo, pirazolin-5-ilo, pirazolidinilo, pirazolidin-1 -ilo, pirazolidin-2-ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin-4-ilo, pirazolidin-5-ilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, dihidrofuranildihidropiranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, pirrolidinil-2-ona, piperidinil-3-ona piperidinil-2-ona, piperidinil-4-ona y 2H-pirrolilo.
El término «aceptable» con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal como se utiliza en la presente, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado. El término «administrar» o «administración» del compuesto en cuestión significa proporcionar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este a un sujeto que necesita tratamiento.
El término «cáncer», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un crecimiento anómalo de células que tienden a proliferar de una manera incontrolada y, en algunos casos, a generar metástasis (propagarse). Los tipos de cáncer incluyen, sin carácter limitante, tumores sólidos (tales como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma) o tumores hematológicos (tales como las leucemias).
El término «portador», tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos o agentes químicos que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en la presente a células o tejidos.
Los términos «coadministración» o «administración combinada» o similares, tal como se utilizan en la presente, se pretende que abarquen la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y se pretende que incluyan pautas de tratamiento en las que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o a la vez.
La expresión «trastorno dermatológico», tal como se utiliza en la presente, se refiere un trastorno de la piel. Tales trastornos dermatológicos incluyen, sin carácter limitante, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel tales como la dermatitis atópica, trastornos ampollosos, enfermedades del tejido conjuntivo, eccema/dermatitis de contacto, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, queratosis actínica, carcinoma basocelular y urticaria.
El término «diluyente», tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en la presente antes de suministrarlo. También se pueden utilizar diluyentes para estabilizar compuestos descritos en la presente.
Las expresiones «cantidad eficaz» o «cantidad terapéuticamente eficaz», tal como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en la presente que se está administrando que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o mitigación de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una «cantidad eficaz» para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como los divulgados en la presente requerida para proporcionar una disminución significativa desde un punto de vista clínico de síntomas de la enfermedad. Una cantidad «eficaz» apropiada en cualquier caso individual se puede determinar utilizando técnicas, tales como un estudio de aumento escalonado de la dosis.
Los términos «potenciar» o «potenciación», tal como se utilizan en la presente, significan incrementar o prolongar ya sea en potencia o duración un efecto deseado. Por tanto, en lo que respecta a la potenciación del efecto de agentes terapéuticos, el término «potenciación» se refiere a la capacidad de incrementar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una «cantidad eficaz para potenciar», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
El término «excipiente» se refiere a cualquier sustancia accesoria esencial que puede estar presente en la forma farmacéutica acabada. Por ejemplo, el término «excipiente» incluye vehículos, aglutinantes, desintegrantes, rellenos (diluyentes), lubricantes, agentes de suspensión/dispersión y similares.
Los términos «fibrosis» o «trastorno fibrótico», tal como se utilizan en la presente, se refieren a afecciones que cursan tras la inflamación aguda o crónica y están asociadas con la acumulación anómala de células y/o colágeno, e incluyen, sin carácter limitante, la fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como el corazón, riñón, articulaciones, pulmón o piel, e incluye trastornos tales como la fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis fibrosante criptogénica.
El término «yatrógeno», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una afección, trastorno o enfermedad creada o empeorada por tratamiento médico o quirúrgico.
La expresión «cantidad eficaz desde un punto de vista inmunológico», tal como se utiliza en la presente, se refiere a la administración de una cantidad suficiente a un individuo, ya sea en una dosis única o como parte de una serie, que es eficaz para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno inmunológico. Esta cantidad varía dependiendo del estado físico y salud del individuo que se va a tratar, edad, el grupo taxonómico del individuo que se va a tratar (por ejemplo, primate no humano, primate, etc.), la capacidad del sistema inmunitario del individuo de sintetizar anticuerpos, el grado de protección deseado, la evaluación del médico a cargo del tratamiento de la situación médica y otros factores relevantes. Cabe esperar que la cantidad entre dentro de un intervalo relativamente amplio que se puede determinar a través de ensayos rutinarios.
Una «respuesta inmunológica» o «respuesta inmunitaria» a un antígeno o composición, tal como se utiliza en la presente, se refiere al desarrollo en un sujeto de una respuesta inmunitaria humoral y/o celular al antígeno o composición.
Las respuestas inmunitarias incluyen las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Las respuestas inmunitarias innatas son respuestas de acción rápida que proporcionan una primera línea de defensa para el sistema inmunitario. Por el contrario, la inmunidad adaptativa utiliza la selección y expansión clonal de células inmunitarias que tienen genes de receptores reordenados somáticamente (por ejemplo, receptores de linfocitos T y B) que reconocen antígenos de un trastorno o patógeno concreto (por ejemplo, un tumor), para proporcionar de esta manera especificidad y memoria inmunológica. Las respuestas inmunitarias innatas, entre sus muchos efectos, dan lugar a una rápida aparición de citocinas inflamatorias y activación de células presentadoras de antígenos (APC, por sus siglas en inglés) tales como macrófagos y células dendríticas. Para distinguir los patógenos de los componentes propios, el sistema inmunitario innato utiliza diversos receptores relativamente invariables que detectan características específicas de los patógenos, que se conocen como patrones moleculares asociados al patógeno o PAMP. Se ha publicado que en el mecanismo detrás de esta potenciación de las respuestas inmunitarias participan los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que se expresan de manera diferencial en diversas células inmunitarias, incluidos neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos citolíticos naturales, linfocitos B y algunas células no inmunitarias tales como células epiteliales y endoteliales. La participación de los PRR da lugar a la activación de algunas de estas células y su secreción de citocinas y quimiocinas, así como también la maduración y migración de otras células. En tándem, esto crea un entorno inflamatorio que da lugar al establecimiento de la respuesta inmunitaria adaptativa. Los PRR incluyen receptores no fagocíticos, tales como receptores de tipo Toll (TLR) y proteínas con dominios de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) y receptores que inducen la fagocitosis, tales como receptores depuradores, receptores de mañosa y receptores de p-glucano. Las células dendríticas son consideradas algunos de los tipos celulares más importantes para iniciar el acondicionamiento de los linfocitos T auxiliares (Th ) CD4+ vírgenes y para inducir la diferenciación de los linfocitos T CD8+ en células citolíticas. Se ha publicado que la señalización por TLR desempeña una función importante para determinar la calidad de estas respuestas de linfocitos T auxiliares, por ejemplo, donde la naturaleza de la señal de TLR determina el tipo específico de respuesta de T h que se observa (por ejemplo, respuesta Th 1 frente a Th 2). Se produce una combinación de inmunidad de anticuerpos (humoral) y celular como parte de la respuesta de tipo Th 1, mientras que una respuesta de tipo Th 2 es predominantemente una respuesta de anticuerpos.
Una «respuesta inmunitaria humoral» se refiere a una respuesta inmunitaria mediada por moléculas de anticuerpo, mientras que una «respuesta inmunitaria celular» se refiere a una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T y/u otros glóbulos blancos sanguíneos. Un aspecto importante de la inmunidad celular involucra una respuesta específica para el antígeno por parte de los linfocitos T citolíticos («CTL», por sus siglas en inglés). Los CTL presentan especificidad por los antígenos peptídicos que se presentan asociados con proteínas codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés) y se expresan en la superficie de las células Los c Tl ayudan a inducir y promover la destrucción intracelular de microbios intracelulares o la lisis de células infectadas con tales microbios. Otro aspecto de la inmunidad celular involucra una respuesta específica para el antígeno por parte de los linfocitos T auxiliares. Los linfocitos T auxiliares ayudan a estimular la función, y centran la actividad, de las células efectoras no específicas contra células presentadoras de antígenos peptídicos en asociación con moléculas del MHC en su superficie Una «respuesta inmunitaria celular» también se refiere a la producción de citocinas, quimiocinas y otras moléculas de este tipo producidas por linfocitos T activados y/u otros glóbulos blancos sanguíneos, incluidas aquellas derivadas de linfocitos T CD4+ y c D8+.
La expresión «trastornos inflamatorios», tal como se utiliza en la presente, se refiere a aquellas enfermedades o afecciones que se caracterizan por uno o más de los signos de dolor (dolor, de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de nervios), calor (calor, de la vasodilatación), eritema (rubor, de la vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo), hinchazón (tumor, de la entrada excesiva o salida restringida de líquido) y pérdida de función (functio laesa, que puede ser parcial o total, temporal o permanente). La inflamación adopta muchas formas e incluye, sin carácter limitante, inflamación que es una o más de las siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterante, parenquimatosa, plásica, productiva, proliferante, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática y/o ulcerativa. Los trastornos inflamatorios incluyen además, sin carácter limitante, los que afectan a los vasos sanguíneos (poliarteritis, artritis temporal); articulaciones (artritis: cristalina, osteo-, psoriásica, reactiva, reumatoide, de Reiter); tubo gastrointestinal (enfermedad,); piel (dermatitis); o múltiples órganos y tejidos (lupus eritematoso sistémico).
Las expresiones «enfermedad ocular» o «enfermedad oftálmica», tal como se utilizan en la presente, se refieren a enfermedades que afectan al ojo o los ojos y potencialmente también los tejidos circundantes. Las enfermedades oculares u oftálmicas incluyen, sin carácter limitante, conjuntivitis, retinitis, escleritis, uveítis, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, conjuntivitis papilar y retinitis por citomegalovirus (CMV).
La expresión «farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no anula las propiedades o actividad biológicas de los compuestos descritos en la presente. Tales materiales se administran a un individuo sin provocar efectos biológicos no deseables ni interaccionar de un modo perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenido.
La expresión «sal farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación de un compuesto que no provoca irritación significativa a un organismo al cual se administra y no anula ni las propiedades ni la actividad biológicas de los compuestos descritos en la presente.
Los términos «combinación» o «combinación farmacéutica», tal como se utilizan en la presente, se refieren a un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. La expresión «combinación fija» significa que los principios activos, a modo de ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente de forma simultánea en forma de una única entidad o dosificación. La expresión «combinación no fija» significa que los principios activos, a modo de ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y un agente terapéutico adicional, se administran ambos a un paciente como entidades separadas ya sea de forma simultánea, coincidente o secuencial sin límites de tiempo específicos, donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la politerapia, por ejemplo, la administración de 3 o más principios activos.
Los términos «composición» o «composición farmacéutica», tal como se utilizan en la presente, se refieren a una mezcla de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con al menos un y opcionalmente más de un componente químico farmacéuticamente aceptable diferente, tal como portadores, estabilizantes, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes.
La expresión «enfermedad respiratoria», tal como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades que afectan a los órganos que participan en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, tráquea, bronquios y pulmones. Las enfermedades respiratorias incluyen, sin carácter limitante, asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto y asma alérgica (extrínseca), asma no alérgica (intrínseca), asma aguda grave, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma inducida por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma de esfuerzo, hiperventilación isocápnica, asma infantil, asma de adulto, variante tusígena del asma, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que incluye la bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.
El término «sujeto» o «paciente», tal como se utiliza en la presente, abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, sin carácter limitante, seres humanos, chimpancés, primates de la familia Hominoidea, monos, ganado bovino, caballos, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones, conejillos de Indias y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, sin carácter limitante, pájaros, peces y similares. Con frecuencia, el sujeto es un ser humano y puede ser un ser humano al que se la ha diagnosticado que necesita tratamiento para una enfermedad o trastorno divulgado en la presente.
La expresión «agonista de TLR7», tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que activa un receptor TLR7.
La expresión «enfermedad por TLR7» o «enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7», tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier estado patológico asociado con un receptor de tipo Toll. Tales enfermedades o trastornos incluyen, sin carácter limitante, una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular y cáncer, tal como, a modo de ejemplo únicamente, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, linfoma, osteosarcoma, melanoma, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer neuronal, de pulmón, cáncer uterino, cáncer gastrointestinal, VIH, hepatitis, hepatitis B, hepatitis C, carcinoma hepatocelular o lupus.
La expresión «cantidad terapéuticamente eficaz», tal como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier cantidad de un compuesto que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Los términos «tratar», «que trata» o «tratamiento», tal como se utilizan en la presente, se refieren a métodos para mitigar, moderar o mejorar síntomas de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección provocada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección ya sea profiláctica y/o terapéuticamente.
Los nombres de los compuestos se obtuvieron utilizando ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft®) o JChem, versión 5.2.2 (ChemAxon).
Descripción de las realizaciones preferidas
En la presente se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas de estos, que son agonistas del receptor-7 de tipo Toll (TLR7). También son compuestos, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7.
Los agonistas de TLR7 de la invención son compuestos que tiene la estructura de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables estos:
Figure imgf000013_0001
donde:
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
R4 es H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
donde cuando R4 es H, entonces R3 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4 R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
o cuando R3 es H, entonces R4 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2 R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L3 es -(CH2)m-;
L4 es -(CH2)m-;
L5 es -(CH2)m-;
La es -(CH2)mO(CH2)m-;
R6 es -alquilo C4-Ca;
R7 es alquilo C1-C3 ;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre H o -alquilo C1-C3 ;
R12 es
a) -N(R11)2 ;
b) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con =O;
d) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con alquilo C1-C3 o -C(=O)OR7;
o
e) un fenilo no sustituido;
y
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
En ciertas realizaciones, los agonistas de TLR7 de la invención son compuestos que tienen la estructura de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib):
Figure imgf000014_0001
donde R1, R3 y R4 son como se definen en la presente.
Los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib) proporcionados en la presente, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, también incluyen todas las variaciones isotópicas adecuadas de tales compuestos y sales farmacéuticamente aceptables. Una variación isotópica de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este se define como una en que al menos un átomo se reemplaza con un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que suele encontrarse en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos incluyen, sin carácter limitante, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl y 123I. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radioactivo tal como 3H o 14C, son útiles en los estudios de distribución tisular del sustrato y/o fármaco. En ejemplos particulares, se pueden utilizar los isótopos 3H y 14C por su facilidad de preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos tales como 2H puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultado de una mayor estabilidad metabólica, tal como una mayor semivida in vivo o menores requisitos posológicos. Las variaciones isotópicas de los compuestos e isómeros y sales farmacéuticamente aceptables
de estos se preparan mediante procedimientos convencionales utilizando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Procesos para preparar compuestos de Fórmula (I)
En los Ejemplos, más adelante, se describen procedimientos generales para preparar compuestos de Fórmula (I) y subfórmulas de esta. En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en el lugar que se quiere que se encuentren en el producto final, se pueden proteger para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts in «Protective Groups in Organic Chemistry», John Wiley and Sons, 1991).
En ciertos aspectos, los compuestos de Fórmula (I), y subfórmulas de esta, se preparan como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib) con un ácido orgánico o ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) se prepara haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) con una base orgánica o base inorgánica farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, las formas salinas de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) se preparan utilizando sales de los materiales de partida o intermedios. En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) están en forma de otras sales que incluyen, sin carácter limitante, oxalatos y trifluoroacetatos. En ciertas realizaciones, se forman hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Tales sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) incluyen, sin carácter limitante, una sal de tipo bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, succinato, maleato, formiato, acetato, adipato, besilato, bicarbonato/carbonato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato), hexanoato, sales de bisulfato/sulfato, borato, camsilato, ciclamato, edisilato, esilato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, tanato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Los ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos utilizados para formar ciertas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) incluyen, sin carácter limitante, ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico, tal como 2-naftalenosulfónico, o hexanoico.
Tales sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) incluyen, sin carácter limitante, sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
En ciertas realizaciones, las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de Fórmula (I) se preparan a partir de la forma de sal de adición de base o sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) en una forma de sal de adición de ácido se convierte en la base libre correspondiente tratándolo con una base adecuada (a modo de ejemplo únicamente, una solución de hidróxido de amonio, un hidróxido de sodio y similares). Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) en una forma de sal de adición de base se convierte en el ácido libre correspondiente tratándolo con un ácido adecuado (a modo de ejemplo únicamente, ácido clorhídrico).
En ciertas realizaciones, se preparan compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) como derivados protegidos utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, «Protecting Groups in Organic Chemistry», 3.a edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
En ciertas realizaciones, se preparan compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) como sus estereoisómeros individuales. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución con actividad óptica para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En ciertas realizaciones, la resolución de enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib), o utilizando complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.) diferentes y se separan fácilmente aprovechando estas diferencias. En ciertas realizaciones, los diastereómeros se separan por cromatografía o por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. Posteriormente, se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no provoque racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables para la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, «Enantiomers, Racemates and Resolutions», John Wiley And Sons, Inc., 1981.
En el siguiente esquema de reacción (I) se ilustra un ejemplo no limitante de un esquema sintético utilizado para preparar compuestos de Fórmula (I).
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El esquema (I) ilustra la síntesis de pirrolopirimidinas de Fórmula (I) utilizando un esquema de dos pasos que comienza con 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina comercializada. La alquilación en la posición N-5 con un análogo de bromuro de bencilo (o cloruro de bencilo) proporciona los correspondientes derivados 5-bencílicos, donde R3 y R4 son como se definen en la presente. La sustitución SNAr posterior del grupo cloro por un derivado de alquilamina produce la correspondiente pirrolipirimidina disustituida en 4 y 5, donde R es R6 o -CHR6R9 y R6 y R9 son como se definen en la presente.
Farmacología y utilidad
Cuando un antígeno exógeno entra en contacto con el sistema inmunitario, este responde lanzando una respuesta protectora que se caracteriza por la interacción coordinada de los sistemas de inmunidad innata y adquirida. Estos dos sistemas interdependientes satisfacen dos requisitos mutuamente excluyentes: velocidad (proporcionada por el sistema innato) y especificidad (proporcionada por el sistema adaptativo).
El sistema inmunitario innato actúa como primera línea de defensa contra los patógenos invasores y controla el patógeno mientras maduran las respuestas adaptativas. Se desencadena en los minutos posteriores a la infección de una manera independiente del antígeno y responde a patrones conservados ampliamente en los patógenos (aunque no es no específico y puede distinguir entre los patógenos y moléculas propias). De manera crucial, también genera los medios inflamatorios y coestimuladores (a veces denominados la señal de peligro) que potencian el sistema inmunitario adaptativo y lo conducen (o lo polarizan) hacia las respuestas celular o humoral más apropiada para combatir el agente infeccioso. El desarrollo de moduladores de TLR para actuar con fines terapéuticos sobre la inmunidad innata ha sido objeto de revisión (véanse Nature Medicine, 2007, 13, 552-559; Drug Discovery Today: Therapeutic Stategies, 2006, 3, 343-352 y Journal of Immunology, 2005, 174, 1259-1268).
La respuesta adaptativa se vuelve eficaz en días o semanas, pero en última instancia proporciona la especificidad antigénica fina requerida para la eliminación total del patógeno y la generación de la memoria inmunológica. Está mediada principalmente por linfocitos T y B que han experimentado reordenamiento génico de la línea germinal y se caracterizan por su especificidad y memoria duradera. Sin embargo, también abarca el reclutamiento de elementos del sistema inmunitario innato, incluidos fagocitos profesionales (macrófagos, neutrófilos, etc.) y granulocitos (basófilos, eosinófilos, etc.) que atrapan bacterias e incluso parásitos protozoarios relativamente grandes. Una vez que ha madurado la respuesta inmunitaria adaptativa, la exposición posterior al patógeno da como resultado su eliminación rápida debido a que se han generado células de memoria sumamente específicas que se activan rápidamente tras la exposición posterior a su antígeno analógo.
Las enfermedades autoinmunitarias están definidas por (i) respuesta humoral o de anticuerpos a un antígeno propio (a modo de ejemplo únicamente, hipertiroidismo primario de Graves con anticuerpos contra el receptor de TSH) o (ii) respuesta celular donde las células inmunitarias destruyen células no inmunitarias de las que se deriva el antígeno propio (a modo de ejemplo únicamente, el tirocito (tiroiditis de Hashimoto) o célula de los □-islotes pancreáticos (diabetes de Tipo 1). Muchas enfermedades autoinmunitarias son una combinación de ambos fenómenos, por ejemplo, la enfermedad de Hashimoto y diabetes de Tipo 1 también tienen autoanticuerpos, contra la peroxidasa tiroidea (TPO, por sus siglas en inglés) o contra la ácido glutámico-descarboxilasa (GDA, por sus siglas en inglés)/célula de los islotes. Las enfermedades autoinmunitarias a menudo tienen un componente inflamatorio que incluye, sin carácter limitante, aumentos de las moléculas de adhesión (a modo de ejemplo únicamente, molécula 1 de adhesión celular vascular (VCAM-1, por sus siglas en inglés) y alteración de la adhesión de los leucocitos a la vasculatura tal como, a modo de ejemplo únicamente, colitis, lupus sistémico, esclerosis sistémica y las complicaciones vasculares de la diabetes.
Los receptores de tipo Toll (TLR) son proteínas transmembrana de tipo I caracterizadas por un dominio con repeticiones ricas en leucina (LRR, por sus siglas en inglés) N-terminal extracelular seguido de una región rica en cisteína, un dominio TM y una cola intracelular (citoplasmática) que contiene una región conservada denominada el dominio del receptor Toll/de IL-1 (TIR, por sus siglas en inglés). Los TLR son receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que se expresan predominantemente en las células inmunitarias incluidas, sin carácter limitante, células dendríticas, linfocitos T, macrófagos, monocitos y linfocitos citolíticos naturales. El dominio LLR es importante para la unión al ligando y señalización asociada y es una característica común de los PRR. El dominio TIR resulta importante en las interacciones proteína-proteína y está asociado con la inmunidad innata. El dominio TIR también une una superfamilia de IL-1 R/TLR más grande que está compuesta por tres subgrupos. Los miembros del primer grupo poseen dominios de inmunoglobulina en sus regiones extracelulares e incluyen receptores de IL-1 e IL-18 y proteínas accesorias así como también ST2. El segundo grupo abarca los TLR. El tercer grupo incluye proteínas adaptadoras intracelulares importantes para la señalización.
Los TLR son un grupo de receptores de reconocimiento de patrones que se unen a patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP) de bacterias, hongos, protozoos y virus y actúan como una primera línea de defensa contra los patógenos invasores. Los TLR son esenciales para inducir la expresión de genes implicados en las respuestas inflamatorias y los TLR y el sistema inmunitario innato suponen un paso crucial en el desarrollo de la inmunidad adquirida específica para el antígeno.
La inmunidad adaptativa (humoral o mediada por células) está asociada con el mecanismo de señales de TLR de la inmunidad innata. La inmunidad innata es una respuesta de células inmunitarias protectoras que actua rápidamente para luchar contra agresiones del entorno incluidos, sin carácter limitante, agentes bacterianos o víricos. La inmunidad adaptativa es una respuesta más lenta que conlleva la diferenciación y activación de linfocitos T vírgenes en los tipos de linfocitos T auxiliares 1 (Th1) y T auxiliares 2 (Th2). Los linfocitos Th1 promueven principalmente la inmunidad celular mientras que los linfocitos Th2 promueven principalmente la inmunidad humoral. A través principalmente de un sistema protector del hospedador, la expresión patológica de las señales de inmunidad innata que proceden de la vía de TLR está implicada en el inicio de las enfermedades autoinmunitarias-inflamatorias.
Parece que todos los TLR actúan como un homodímero o heterodímero en el reconocimiento de un determinante molecular específico o conjunto de determinantes moleculares específicos presentes en organismos patógenos incluidos lipopolisacáridos de la superficie celular bacteriana, lipoproteínas, flagelos bacterianos, ADN de bacterias y virus y ARN vírico. La respuesta celular a la activación de TLR conlleva la activación de uno o más factores de transcripción, que da lugar a la producción y secreción de citocinas y moléculas coestimuladoras tales como interferones, t Nf , interleucinas, MIP-1 y MCP-1, que contribuyen a la destrucción y eliminación de la invasión patógena.
La expresión espacial de TLR coincide con la interfaz del entorno del hospedador. Aunque solo se han clonado otras pocas proteínas de tipo Toll en Drosophila, la familia de TLR humanos está compuesta por al menos 11 miembros, de TLR1 a TLR11, que suscitan respuestas biológicas distintas pero que se superponen debido a diferencias en la expresión celular y vías de señalización que inician. Cada uno de los TLR se expresa en un subconjunto diferente de leucocitos y cada uno de los TLR tiene patrones de expresión y sensibilidad a PAMP específicos y detecta diferentes subconjuntos de patógenos lo que permite la supervisión vigilante por parte del sistema inmunitario.
Receptor de tipo Toll 7 (TLR7)
TLR7 se ubica en el cromosoma Xp22 humano y la secuencia de TLR7 codifica una proteína de 1049 (aa) que contiene 27 LRR N-terminales con un peso molecular calculado de 121 kDa. TLR7 tiene la relación más estrecha con TLR8 y TLR9 con un 43 % y un 36 % de identidad secuencial (aa) global, respectivamente.
In vivo, el ARNm de TLR7 se expresa en el pulmón, placenta, bazo, ganglios linfáticos y amígdalas. La expresión del ARNm de TLR7 es máxima en monocitos, linfocitos B y células dendríticas plasmocitoides. In vitro, la expresión de ARNm de TLR7 presenta un aumento regulado en las células THP-1 tras la diferenciación inducida por PMA. TLR7 presenta un gran aumento regulado por exposición a IL-6 y y en un grado un poco menor por IL-1 p, IFN-y autocrinos. La expresión de ARNm de TLR7 en células THP-1 se eleva después de la exposición tanto a bacterias grampositivas como gramnegativas. Ex vivo, la expresión de TLR7 se eleva después de la exposición tanto a bacterias grampositivas como gramnegativas en monocitos y en mayor grado en granulocitos. TLR7 se expresa en el endosoma. La función de TLR7 es detectar la presencia de ARN monocatenario «exógeno» dentro de una célula, como un medio para responder a la invasión vírica. TLR7 es una proteína sumamente conservada desde un punto de vista estructural que reconoce ARN monocatenario (ARNmc) rico en guanosina o uridina de virus tales como el virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la estomatitis vesicular y virus de la gripe. Por lo tanto, mediante la activación de las células dendríticas y otras células presentadoras de antígenos, se espera que la participación de TLR7 y producción de citocinas resultante active diversos mecanismos de respuesta inmunitaria innata y adquirida que dan lugar a la destrucción de patógenos, células infectadas o células tumorales.
Los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib), o isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones son agonistas de la actividad del receptor de tipo Toll 7 y se utilizan en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con tales receptores TLR7.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos respiratorios que incluyen, sin carácter limitante, asma, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de esfuerzo, asma yatrógena (que incluye la inducida por la aspirina y AINE) y asma inducida por el polvo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, que incluye la bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; alveolitis alérgica; fibrosis pulmonar, que incluye la alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis intercurrente con la terapia antineoplásica e infección crónica, que incluye la tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de un trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos yatrógena; rinitis aguda y crónica que incluye la rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda que incluye el resfriado común y la infección debida al virus sincicial respiratorio, gripe, coronavirus (que incluye SARS) y adenovirus.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de trastornos dermatológicos que incluyen, sin carácter limitante, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardada; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroatrófico, piodermia gangrenosa, sarcoidosis cutánea, carcinoma basocelular, queratosis actínica, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie androgénica masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infectiva como no infectiva; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel que no es melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos yatrógenos que incluyen erupciones fijas por fármacos.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos oculares que incluyen, sin carácter limitante, blefaritis; conjuntivitis, que incluye la conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunitarios, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis que incluye la oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones que incluyen víricas, fúngicas y bacterianas.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de otros trastornos autoinmunitarios y alérgicos que incluyen, sin carácter limitante, la artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico y síndrome de Sazary.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos y composiciones farmacéuticas se utilizan en el tratamiento del cáncer que incluye, sin carácter limitante, tumores de vejiga, próstata, mama, colorrectales, de hígado, carcinoma hepatocelular, de pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y cerebro, y neoplasias malignas que afectan a la médula ósea (incluidas las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como el linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano; que incluye la prevención y el tratamiento de enfermedades metastásicas y recidivas tumorales, y síndromes paraneoplásicos. En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos, y composiciones farmacéuticas son útiles como moduladores de la actividad del receptor de tipo Toll y se utilizan en el tratamiento de neoplasias que incluyen, sin carácter limitante, carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular, queratosis actínica, melanoma, carcinomas, sarcomas, leucemias, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, leucemia mielógena, leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen, sin carácter limitante, enfermedades infecciosas víricas tales como condiloma acuminado, verrugas comunes, verrugas plantares, virus respiratorio sincicial (VRS), hepatitis B, hepatitis C, virus del dengue, virus del herpes simple (a modo de ejemplo únicamente, VHS-I, VHS-II, CMV o VVZ), molusco contagioso, vaccinia, viruela, lentivirus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del papiloma humano (VPH), citomegalovirus (CMV), virus de varicela zóster (VVZ), rinovirus, enterovirus, adenovirus, coronavirus (por ejemplo, SARS), gripe, paragripe, virus de las paperas, virus del sarampión, papovavirus, hepadnavirus, flavivirus, retrovirus, arenavirus (a modo de ejemplo únicamente, CML (siglas de coriomeningitis linfocítica), virus Junín, virus Machupo, virus Guanarito y fiebre de Lassa) y filovirus (a modo de ejemplo únicamente, virus del ébola o virus de Marburgo).
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones se utilizan en el tratamiento de infecciones bacterianas, fúngicas y protozoarias que incluyen, sin carácter limitante, tuberculosis y Mycobacterium avium, lepra; Pneumocystis carnii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosomas, leishmaniasis, infecciones provocadas por bacterias de los géneros Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus y Chlamydia, e infecciones fúngicas tales como candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis, meningitis criptocócica.
Administración y composiciones farmacéuticas
Para los usos terapéuticos de compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) y Fórmula (Ib), o isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos, tales compuestos se administran en cantidades terapéuticamente eficaces ya sea solos o como parte de una composición farmacéutica. En consecuencia, tales composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, tales compuestos y composiciones se administran de forma individual o combinados con uno o más agentes terapéuticos adicionales. El método de administración de tales compuestos y composiciones incluye, sin carácter limitante, administración oral, administración rectal, administración parenteral, administración intravenosa, administración intravítrea, administración intramuscular, inhalación, administración intranasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica.
La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de, entre otros factores, la enfermedad indicada, la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto administrado, el modo de administración y el tratamiento deseado. En ciertas realizaciones, la dosificación diaria de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), se indica que se obtendrán resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5mg/kg de peso corporal. En ciertas realizaciones, la dosificación diaria de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), administrada por inhalación, está en el intervalo de 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg). En ciertas realizaciones, la cantidad de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) por dosis administrada por inhalación, está en el intervalo de 10 ng a 500 ng. En otras realizaciones, la dosificación diaria de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), administrada por vía oral, está en el intervalo de 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg). Una dosificación diaria indicada en los mamíferos más grandes, por ejemplo, seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de Fórmula (I), administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma de liberación controlada. En cierta realización, las formas farmacéuticas unitarias para la administración oral comprenden aproximadamente de 1 a 50 mg de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib).
Otros aspectos proporcionados en la presente son procesos para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas realizaciones, tales procesos incluyen mezclar un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) en forma libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, asociado con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable se fabrican mediante métodos de mezcla, granulación y/o recubrimiento. En otras realizaciones, tales composiciones contienen opcionalmente excipientes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. En otras realizaciones, tales composiciones están esterilizadas.
Formas farmacéuticas orales
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran por vía oral como formas farmacéuticas discretas, donde tales formas farmacéuticas incluyen, sin carácter limitante, cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos oblongos, comprimidos, comprimidos masticables, polvos, gránulos, jarabes, jarabes de sabores, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas comestibles o batidos, y emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Las cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos oblongos, comprimidos, comprimidos masticables, polvos o gránulos, utilizados para la administración oral de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se preparan mezclando un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con al menos un excipiente utilizando técnicas de formulación farmacéutica convencionales. Los ejemplos no limitantes de excipientes utilizados en formas farmacéuticas orales descritas en la presente incluyen, sin carácter limitante, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, absorbentes, colorantes, sabores, conservantes y edulcorantes.
Los ejemplos no limitantes de tales aglutinantes incluyen, sin carácter limitante, almidón de maíz, almidón de patata, pasta de almidón, almidón pregelatinizado u otros almidones, azúcares, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto, goma guar, celulosa y sus derivados (a modo de ejemplo únicamente, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y celulosa microcristalina), silicato de magnesio y aluminio, polivinilpirrolidona y combinaciones de estos.
Los ejemplos no limitantes de tales rellenos incluyen, sin carácter limitante, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de estos. En ciertas realizaciones, el aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas están presentes en de aproximadamente un 50 a aproximadamente un 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma farmacéutica.
Los ejemplos no limitantes de tales desintegrantes incluyen, sin carácter limitante, agar-agar, ácido algínico, alginato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y combinaciones de estos. En ciertas realizaciones, la cantidad de desintegrante utilizado en las composiciones farmacéuticas es de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 15 por ciento en peso de desintegrante, mientras que en otras realizaciones, la cantidad es de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 5 por ciento en peso de desintegrante.
Los ejemplos no limitantes de tales lubricantes incluyen, sin carácter limitante, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de vaselina, aceite de vaselina fluido, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (a modo de ejemplo únicamente, aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de sodio, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, sílice, un gel de sílice Syloid (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, Md.), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, Tex.), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.) y combinaciones de estos. En ciertas realizaciones, la cantidad de lubricantes utilizados en las composiciones farmacéuticas es una cantidad de menos de aproximadamente un 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas.
Los ejemplos no limitantes de tales diluyentes incluyen, sin carácter limitante, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina o combinaciones de estos.
En ciertas realizaciones, se preparan comprimidos y cápsulas mezclando uniformemente un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después conformando el producto en la presentación deseada en caso necesario. En determinadas realizaciones, se preparan comprimidos mediante compresión. En otras realizaciones, se preparan comprimidos mediante moldeado.
En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral como una forma farmacéutica de liberación controlada. Tales formas farmacéuticas se utilizan para proporcionar la liberación lenta o controlada de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), una sal farmacéuticamente aceptable de este. La liberación controlada se obtiene utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de estos. En ciertas realizaciones, se utilizan formas farmacéuticas de liberación controlada para prolongar la actividad del compuesto de Fórmula (I), reducir la frecuencia de dosificación e incrementar el cumplimiento terapéutico por parte del paciente. La administración de compuestos de Fórmula (I) como líquidos orales tales como solución, jarabes y elixires se preparan en formas farmacéuticas unitarias de modo que una cantidad dada de solución, jarabes o elixires contenga una cantidad predeterminada de un compuesto de Fórmula (I). Los jarabes se preparan disolviendo el compuesto en una solución acuosa de sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehículo alcohólico atóxico. Las suspensiones se formulan dispersando el compuesto en un vehículo atóxico. Los ejemplos no limitantes de excipientes utilizados como líquidos orales para la administración oral incluyen, sin carácter limitante, solubilizantes, emulsionantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos no limitantes de solubilizantes y emulsionantes incluyen, sin carácter limitante, agua, glicoles, aceites, alcoholes, alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres polioxietilenados de sorbitol. Los ejemplos no limitantes de conservantes incluyen, sin carácter limitante, benzoato de sodio. Los ejemplos no limitantes de agentes saborizantes incluyen, sin carácter limitante, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales.
Formas farmacéuticas parenterales
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran por vía parenteral por diversas vías que incluyen, sin carácter limitante, la subcutánea, intravenosa (que incluye la inyección en bolo), intramuscular e intraarterial.
Tales formas farmacéuticas parenterales se administran en forma de soluciones inyectables, suspensiones, productos liofilizados y/o secos listos para disolver o suspender en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección (polvos reconstituibles) y emulsiones estériles o esterilizables. Los vehículos utilizados en tales formas farmacéuticas incluyen, sin carácter limitante, agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, sin carácter limitante, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, e inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles con el agua tales como, sin carácter limitante, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, sin carácter limitante, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Formas farmacéuticas transdérmicas
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administran por vía transdérmica. Tales formas farmacéuticas transdérmicas incluyen parches «de tipo depósito» o «de tipo matricial», que se aplican a la piel y se llevan durante un periodo específico de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de un compuesto de Fórmula (I). A modo de ejemplo únicamente, tales dispositivos transdérmicos están en forma de un apósito que comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para sujetar el dispositivo sobre la piel. En otras realizaciones, se utilizan formulaciones transdérmicas matriciales.
Las formulaciones para el suministro transdérmico de un compuesto de Fórmula (I) incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un portador y un diluyente opcional. Un portador incluye, sin carácter limitante, disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para facilitar el paso a través de la piel del hospedador, tales como agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite de vaselina y combinaciones de estos.
En ciertas realizaciones, tales sistemas de suministro transdérmico incluyen potenciadores de la penetración para facilitar el suministro de uno o más compuestos de Fórmula (I) al tejido. Tales potenciadores de la penetración incluyen, sin carácter limitante, acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleílo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; clases de Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diversos ésteres de azúcar insolubles o solubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
En otras realizaciones, el pH de una composición farmacéutica o forma farmacéutica transdérmica de este tipo, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma farmacéutica se ajusta para mejorar el suministro de uno o más compuestos de Fórmula (I). En otras realizaciones, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad se ajustan para mejorar el suministro. En otras realizaciones, se añaden compuestos tales como estearatos para alterar ventajosamente la hidrofilia o lipofilia de uno o más compuestos de Fórmula (I) para mejorar así el suministro. En ciertas realizaciones, tales estearatos actúan como vehículo lipídi
emulsionante o surfactante, y como agente potenciador del suministro o potenciador de la penetración. En otras realizaciones, se utilizan diferentes sales o hidratos de los compuestos de Fórmula (I) para ajustar aún más las propiedades de la composición resultante.
Formas farmacéuticas tópicas
En ciertas realizaciones, se administra un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, mediante aplicación tópica de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en forma de lociones, geles, soluciones pomadas, emulsiones, suspensiones o cremas. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica a la piel son soluciones acuosas, pomadas, cremas o geles, mientras que las formulaciones para la administración oftálmica son soluciones acuosas. Tales formulaciones contienen opcionalmente agentes solubilizantes, estabilizantes, potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Tales formulaciones tópicas incluyen al menos un portador y opcionalmente al menos un diluyente. Tales portadores y diluyentes incluyen, sin carácter limitante, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite de vaselina y combinaciones de estos.
En ciertas realizaciones, tales formulaciones tópicas incluyen potenciadores de la penetración para facilitar el suministro de uno o más compuestos de Fórmula (I) al tejido. Tales potenciadores de la penetración incluyen, sin carácter limitante, acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleílo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; clases de Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y diversos ésteres de azúcar insolubles o solubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administran por inhalación. Las formas farmacéuticas para administración inhalada se formulan como aerosoles o polvos secos. Las formulaciones de aerosol para la administración por inhalación comprenden una solución o suspensión fina de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Además, tales composiciones farmacéuticas comprenden opcionalmente una base de polvo tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol o almidón, y opcionalmente un modificador del rendimiento tal como L-leucina u otro aminoácido, y/o sales metálicas del ácido esteárico tales como estearato de magnesio o calcio.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se administrarán directamente al pulmón mediante inhalación utilizando un inhalador dosificador («MDI», por sus siglas en inglés), que utiliza cartuchos que contienen un propulsor de bajo punto de ebullición adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado, o un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) que utiliza una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, que es inhalada a continuación por el paciente. En ciertas realizaciones, se formulan cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de Fórmula (I) y una base de polvo tal como lactosa o almidón. En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se suministran al pulmón utilizando un dispositivo atomizador de líquidos, donde los dispositivos de este tipo utilizan orificios de boquilla extremadamente pequeños para convertir en aerosol formulaciones de fármaco líquidas que entonces se pueden inhalar directamente al pulmón. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se suministran al pulmón utilizando un dispositivo nebulizador, donde un nebulizador crea un aerosol de formulaciones de fármaco líquidas utilizando energía ultrasónica para formar partículas finas que se pueden inhalar fácilmente. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se suministran al pulmón utilizando un dispositivo atomizador electrohidrodinámico («EHD», por sus siglas en inglés) donde tales dispositivos atomizadores EHD utilizan energía eléctrica para convertir en aerosol soluciones o suspensiones de fármaco líquidas.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables de este, descritos en la presente, también contiene uno o más potenciadores de la absorción. En ciertas realizaciones, tales potenciadores de la absorción incluyen, sin carácter limitante, glicocolato de sodio, caprato de sodio, W-lauril-p-D-maltopiranósido, EDTA y micelas mixtas.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía nasal. Las formas farmacéuticas para la administración nasal se formulan como aerosoles, soluciones, gotas, geles o polvos secos.
En ciertas realizaciones, se administra la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, por vía rectal en forma de supositorios, enemas, pomadas, cremas espuma rectales o geles rectales. En ciertas realizaciones, tales supositorios se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas, manteca de cacao u otros glicéridos.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oftálmica como gotas oculares. Tales formulaciones son soluciones acuosas que contienen opcionalmente agentes solubilizantes, estabilizantes, potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía ótica como gotas óticas. Tales formulaciones son soluciones acuosas que contienen opcionalmente agentes solubilizantes, estabilizantes, potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se formula como un preparado de liberación prolongada. Tales formulaciones se administran mediante implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. En ciertas realizaciones, tales formulaciones incluyen materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, una sal moderadamente soluble.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos infecciosos víricos asociados con la actividad de TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración intramuscular para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos infecciosos víricos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos infecciosos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos bacterianos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración oral para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos fúngicos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración oral para el tratamiento de cáncer asociado con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración intravenosa para el tratamiento de cáncer asociado con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración como gotas oculares para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos oftálmicos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración tópica para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos dermatológicos asociados con TLR7.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración tópica para el tratamiento de queratosis actínica. En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración tópica como una crema para el tratamiento de queratosis actínica.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración tópica para el tratamiento del carcinoma basocelular. En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración tópica como una crema para el tratamiento del carcinoma basocelular.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se adaptan para la administración por inhalación para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos respiratorios asociados con TLR7. En ciertas realizaciones, la enfermedad respiratoria es asma alérgica.
En la presente se proporcionan compuestos de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), y sales farmacéuticamente aceptables de estos, y la composición farmacéutica que contiene un compuesto de de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y/o sales farmacéuticamente aceptables de este, para su uso en la activación de la actividad de TLR7, y de esta manera se utilizan en la prevención o tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7. Tales compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de estos y composiciones farmacéuticas son agonistas de TLR7.
También es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad y/o trastorno asociados con la actividad de TLR7, donde se incluye que una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica como se describe en la presente, se administre al sujeto.
En la presente se proporciona el un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de TLR7.
Tratamiento combinado
En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra solo (sin un agente terapéutico adicional) para el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se formula combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y se administra para el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En otras realizaciones, los tratamientos combinados incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En otras realizaciones, los tratamientos combinados incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En ciertas realizaciones, los tratamientos combinados incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), al mismo tiempo que uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En ciertas realizaciones, los tratamientos combinados incluyen la administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), formulado con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de uno o más de la enfermedad y/o trastornos asociados con la actividad de TLR7 descritos en la presente.
En ciertas realizaciones de las terapias combinadas descritas en la presente, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, y el (los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) actúan de manera aditiva. En ciertas realizaciones de las terapias combinadas descritas en la presente, los compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, y el(los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) actúan de forma sinérgica.
En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (lb) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra a un paciente que no ha recibido previamente o no está recibiendo en la actualidad tratamiento con otro agente terapéutico.
Los agentes terapéuticos adicionales utilizados combinados con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, incluyen, sin carácter limitante, antibióticos o agentes antibacterianos, agentes antieméticos, agentes antifúngicos, agentes antiinflamatorios, agentes antivíricos, inhibidores de enzimas víricas o agentes anticancerosos.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, son composiciones inmunógenas.
En otras realizaciones, el (los) compuesto(s) de Fórmula (I), Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este (estos), son potenciadores inmunitarios y confieren un efecto inmunoestimulador tras la administración en comparación con formulaciones que no contienen un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (la) o Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
El efecto inmunoestimulador al que se hace referencia en la presente es a menudo una potenciación del efecto de la composición inmunógena. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 10 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 20 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 30 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 40 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 50 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 60 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 70 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 80 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 90 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario. En ciertas realizaciones la potenciación de la eficacia de la composición inmunógena es de al menos un 100 % respecto al efecto de la composición inmunógena en ausencia del potenciador inmunitario.
Las composiciones inmunógenas como se divulgan en la presente pueden ser composiciones inmunógenas para su uso en un método para suscitar o potenciar una respuesta inmunitaria en un mamífero que comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición inmunógena como se divulga en la presente. La respuesta inmunitaria es preferentemente protectora y preferentemente involucra anticuerpos y/o inmunidad mediada por células.
En ciertas realizacionesrealizaciones, las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente pueden ser composiciones inmunógenas para su uso como un medicamento, por ejemplo, para su uso para suscitar o potenciar una respuesta inmunitaria en un mamífero.
En ciertas realizaciones, las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente pueden ser composiciones inmunógenas para su uso para suscitar una respuesta inmunitaria en un mamífero. El mamífero es preferentemente un ser humano pero puede ser, por ejemplo, una vaca, un cerdo, un pollo, un gato o un perro.
Una manera de comprobar la eficacia del tratamiento terapéutico conlleva monitorizar la infección patógena después de la administración de las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente. Una manera de comprobar la eficacia del tratamiento profiláctico conlleva monitorizar las respuestas inmunitarias, sistémicamente (tal como la monitorización del nivel de la producción de IgG1 e IgG2a) y/o en las mucosas (tal como monitorizar el nivel de producción de IgA), contra los antígenos incluidos en o administrados junto con las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente después de la administración de la composición inmunógena (y el antígeno si se administran por separado). Típicamente, las respuestas de anticuerpos séricos específicos del antígeno se determinan después de la inmunización pero antes de la exposición mientras que las respuestas de anticuerpos en las mucosas específicos del antígeno se determinan después de la inmunización y después de la exposición.
Otra manera de evaluar la inmunogenicidad de las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente donde el antígeno es una proteína consiste en expresar las proteínas de manera recombinante para cribar secreciones mucosas o sueros del paciente mediante inmunoelectrotransferencia y/o micromatrices. Una reacción positiva entre la proteína y la muestra del paciente indica que el paciente ha generado una respuesta inmunitaria a la proteína en cuestión. Este método también se puede utilizar para identificar antígenos inmunodominantes y/o epítopos dentro de antígenos proteicos.
La eficacia de las composiciones inmunógenas también se puede determinar in vivo mediante la exposición del modelo en animales apropiado al patógeno de la infección de interés.
Las composiciones inmunógenas divulgadas en la presente se administrarán por lo general directamente al sujeto. El suministro directo se puede conseguir mediante inyección parenteral (por ejemplo, por vía subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular o al espacio intersticial de un tejido) o aplicación a la mucosa, tal como administración rectal, oral (por ejemplo, comprimido, aerosol), vaginal, tópica, transdérmica o transcutánea, intranasal, ocular, aural, pulmonar u otra administración a las mucosas.
Las composiciones inmunógenas pueden ser composiciones inmunógenas utilizadas para suscitar inmunidad sistémica y/o en las mucosas, preferentemente para suscitar una inmunidad sistémica y/o en las mucosas potenciada.
Preferentemente, la inmunidad sistémica y/o en las mucosas potenciada se refleja en una respuesta inmunitaria de TH1 y/o TH2 potenciada. Preferentemente, la respuesta inmunitaria potenciada incluye un aumento en la producción de IgG1 y/o IgG2a y/o IgA.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de Fórmula (I) ejemplares. La Tabla 1 proporciona los valores de CE50 para TLR7 humano (nM) obtenidos utilizando estos compuestos ejemplares.
Síntesis de compuestos ejemplares
Ejemplo 1
Síntesis de 4-((2-amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de metilo
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Paso 1: Preparación de 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo
Se disolvió 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo (comercializado, 1,0 equiv.) en cloroformo (0,1 M), y se trató con N-bromosuccinimida (1,1 equiv.) y azobisisobutironitrilo (AIBN, cantidad catalítica). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice, EtOAc/hexanos) para producir 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo como un sólido blanco.
Paso 2: Preparación de 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de metilo Se disolvió 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina (comercializada, 1 equiv.) en NMP (0,1 M) y se agitó a temperatura ambiente en N2. Se añadió carbonato de potasio (1 equiv.), seguido de la adición de 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo (del paso anterior, 1 equiv.) para obtener una suspensión. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y LCMS mostró una conversión total en 4-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de metilo. Se añadió N-pentilamina (2 equiv.) seguida de carbonato de potasio (1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatua ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía ISCO (0 - 100 % en hexanos) para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6): 57,53 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,40 (s a, 2H), 7,34 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (c, 2H), 1,41-1,32 (m, 2H), 1,17-1,07 (m, 2H), 0,97-0,87 (m, 2H), 0,73 (t, 3H). LRMS [M+H] = 398,2.
Ejemplo 2
4-((2-Am¡no-4-(Dent¡lam¡no)-5H-D¡rrolo[3.2-dlD¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡benzoato de 2-(dimetilamino)etilo
Figure imgf000026_0002
Paso 1: Preparación de ácido 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoico Se suspendió 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de metilo (1 equiv., Ejemplo 1) en THF-metanol (5:1, 1 M), y se trató con NaoH 2 N (10 equiv.). La reacción se calentó a 65 °C durante 1 hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó para producir el compuesto del título como un polvo blanco. 1H RMN (CDCl3-CD3OD): 57,68 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,24-1,20 (m, 2H), 1,05-1,00 (m, 2H), 0,82 (t, 3H). LRMS [M+H] = 384,2.
Paso 2: Preparación de 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de 2-(dimetilamino)etilo
Se disolvió ácido 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoico (del paso anterior.
1 equiv.) en DMF (0.2 M). y se trató con 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (EDC, 2 equiv.) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 2 equiv.). Después de 5 minutos. se añadió alcohol 2-(dimetilamino)etílico (5 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente. el contenido se vertió sobre un volumen igual de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con un 30 % de isopropanol en cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron. se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante HPLC prep. en fase inversa para producir un compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD): 57,71 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,64 (s. 2H). 4.67 (t. 2H). 4.00 (s. 3H). 3.60 (t. 2H). 3.52 (t. 2H). 2.99 (s. 6H). 1.49-1.45 (m. 2H). 1.26-1.22 (m. 2H). 1.10­ 1.06 (m. 2H). 0.84 (t. 3H). LRMS [M+H] = 455.3.
Ejemplo 3
4-((2-Am¡no-4-(Dent¡lam¡no)-5H-D¡rrolo[3.2-dlD¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡benzoato de 2-(2-(dimetilamino)etoxi)etilo
Figure imgf000027_0001
Preparación de 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de 2-(2-(dimetilamino)etoxi)etilo
Se preparó 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de 2-(2-(dimetilamino)etoxi)etilo a partir de ácido 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoico (Ejemplo 2. Paso 1) y 2-(2-(dimetilamino)etoxi)etanol siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo 2. Paso 2. 1H RMN (CD3OD): 57,67 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,51 (t. 2H). 4.00 (s. 3H). 3.90-3.84 (m. 4H). 3.62 (t. 2H). 3.52 (t. 2H). 2.89 (s. 6H). 1.48-1.44 (m. 2H). 1.29-1.20 (m. 2H).
1.09-1.01 (m. 2H). 0.82 (t. 3H). LRMS [M+H] = 499.3.
Ejemplo 4
3-((2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirroloí3.2-dlDirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de metilo
Figure imgf000027_0002
Paso 1: Preparación de 3-(bromometil)-4-metoxibenzoato de metilo
Se preparó 3-(bromometil)-4-metoxibenzoato de metilo siguiendo el mismo protocolo que para 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo (Ejemplo 1. Paso 1). utilizando 4-metoxi-3-metilbenzoato de metilo en lugar de 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo.
Paso 2: Preparación de 3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de metilo
Se preparó 3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de metilo siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo 1. Paso 2. utilizando 3-(bromometil)-4-metoxibenzoato de metilo (del paso anterior) en lugar de 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 57.90 (dd. 1H). 7.30 (d. 1H).
7.18 (d. 1H). 7.14 (d. 1H). 6.04 (d. 1H). 5.96 (s. 1H). 5.66 (s. 2H). 5.48 (s. 2H). 3.94 (s. 3H). 3.72 (s. 3H). 3.32 (m. 2H).
1.46-1.38 (m. 2H). 1.20-1.10 (m. 2H). 1.03-0.95 (m. 2H). 0.77 (t. 3H). LRMS [M+H] = 398.2.
Ejemplo 5
2-(3-((2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3.2-dlDirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de metilo
Figure imgf000028_0001
Paso 1: Preparación de 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenil)acetonitrilo
Se disolvió 2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetonitrilo (comercializado, 1,0 equiv.) en tetracloruro de carbono (0,1 M), y se trató con N-bromosuccinimida (1,1 equiv.) y peróxido de benzoílo (cantidad catalítica). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche con irradiación de una luminaria de 200 W. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice, EtOAc/hexanos) para producir 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenil)acetonitrilo como un sólido blanco.
Paso 2: Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetonitrilo Se preparó 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetonitrilo siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo 1, Paso 2, utilizando 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (del paso anterior) en lugar de 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo. LRMS [M+H] = 379,2.
Paso 3: Preparación de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético Se suspendió 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (del paso anterior) en EtOH: NaOH 4 N (v/v=1:2, 0,1 M). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. Después de neutralizar con HCl 1 N, se recogió el ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético por filtración como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (d-DMSO): 57,38 (d, 1H), 7,25 (s a, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,52-3,42 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,29-1,20 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,82 (t, 3H). LRMS [M+H] = 398,2. Paso 4: Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de metilo
A una suspensión de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético (1 equiv., del paso anterior) en tolueno y metanol (9:1 v/v, 1 M) se añadió trimetilsilildiazometano (solución 2 N en éter dietílico, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación, se concentró a sequedad. El crudo se purificó mediante ISCO (columna de gel de sílice) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCls): 57,23 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,38-3,33 (m, 2H), 1,38-1,29 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 2H), 1,11­ 1,05 (m, 2H), 0,85 (t, 3H). LRMS [M+H] = 412,2.
Ejemplo 6
3-(3-((2-Amino-4-(pentilamino )-5H-pirrolo[3,2-dlDirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)DroDanoato de etilo
Figure imgf000029_0001
Paso 1: Preparación de 4-bromo-2-(bromometil)-1-metoxibenceno
Se preparó 4-bromo-2-(bromometil)-1-metoxibenceno siguiendo el mismo protocolo que para 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo (Ejemplo 1, Paso 1), utilizando 4-bromo-1-metoxi-2-metilbenceno (comercializado) en lugar de 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo.
Paso 2: Preparación de 5-(5-bromo-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidino-2,4-diamina
Se preparó 5-(5-bromo-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo 1, Paso 2, utilizando 4-bromo-2-(bromometil)-1-metoxibenceno (del paso anterior) en lugar de 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo.
Paso 3: Preparación de (£)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrilato de etilo
Se disolvieron 5-(5-bromo-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina (del paso anterior, 1 equiv.), (£)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de etilo (1,5 equiv.), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,1 equiv.), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (Sphos, 0,2 equiv.) y K3PO4 (2 equiv.) en n-butanol:agua 4:1 (0,1 M). Después de desgasificar con N2 , se selló el recipiente y se calentó a 100 °C durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se desactivó con un volumen igual de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
Paso 4: Preparación de 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de etilo
Se suspendieron (£)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrilato de etilo (del paso anterior, 1 equiv.) y paladio sobre carbón al 10 % (0,1 equiv.) en etanol (0,1 M). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante toda la noche con agitación. Los disolventes se eliminaron al vacío y el crudo se purificó mediante ISCO (DCM-EtOAc, gel de sílice) para producir el producto como un sólido blanco. 1H RMN (CDCb): 57,19 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,36(d, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,05 (c, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,39-1,32 (m, 2H), 1,28-1,18(m, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,12-1,06 (m, 2H), 0,86 (t, 3H). LRMS [M+H] = 440,3
Ejemplo 7
2-(3-((2-Amino-4-(pentilamino )-5H-pirrolo[3,2-dlDirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2.2-difluoroacetato de metilo
Figure imgf000030_0001
Paso 1: Preparación de 2,2-difluoro-2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetato de etilo
A una solución de 4-yodo-1-metoxi-2-metilbenceno (comercializado, 1 equiv.) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (2 equiv.) en DMF (0,3 M) se añadió Cu en polvo (3 equiv.). La suspensión espesa de reacción se calentó hasta 80 °C durante 1,5 días, se desactivó con NaH2PO4 saturado (ac.) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el producto del título.
Paso 2: Preparación de 2-(3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetato de etilo
Se disolvió 2,2-difluoro-2-(4-metoxi-3-metilfenil)acetato de etilo (del paso anterior) en CCl4 (0,3 M). Se añadieron NBS (1,0 equiv.) y AIBN (0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice para producir un aceite incoloro. A una solución de 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina comercializada (1,0 equiv.) y Cs2CO3 (1,3 equiv.) en DMF se añadió el aceite anterior (1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se desactivó con agua y se extrajo con un 10 % de MeOH/DCM (v/v). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice para producir el compuesto como un sólido blanco.
Paso 3: Preparación de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacético
A una solución de 2-(3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetato de etilo (del paso anterior) en agua/MeOH (1:1 v/v, 0,3 M) se añadió LiOH (1,4 equiv.) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se desactivó con HCl 1 N (1,0 equiv.). La solución se concentró y el residuo se utilizó crudo para la siguiente reacción. A una solución del residuo anterior en NMP (0,1 M) se añadió pentilamina (3,0 equiv.). La solución se calentó a 100 °C durante 2 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente para la purificación por HPLC de fase inversa para producir ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacético como un sólido blanco.
Paso 4: Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetato de metilo
Se preparó 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetato de metilo a partir de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacético (del paso anterior) y metanol siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo 2, Paso 2. 1H RMN (CDsOD-CDCls): 57,53 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 2H), 1,06-0,98 (m, 2H), 0,77 (t, 3H). LRMS [M+H] = 448,2.
Ejemplo 8
2-(3-((2-Amino-4-(pentilamino )-5H-pirrolo[3,2-dlDirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo
Figure imgf000031_0001
Paso 1: Preparación de 4-metoxi-3-metilfenol
Se disolvió 4-metoxi-3-metilbenzaldehído (comercializado, 1 equiv.) en DCM (0,4 M) y se añadió lentamente m-CPBA (2,4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h y se controló mediante análisis por LCMS. Se añadió una cantidad excesiva de solución acuosa de tiosulfato de sodio. Después de la adición de un volumen igual de NaOH 2 N y metanol 1:1, la mezcla se agitó durante 30 minutos y se neutralizó hasta pH 7-8 con HCl 1N y NaHCO3 acuoso, a continuación se extrajo con DCM y se concentró. El crudo se purificó mediante ISCO (acetato de etilo/hexano, gel de sílice) para producir el producto del titulo.
Paso 2: Preparación de 2-(4-metoxi-3-metilfenoxi)acetonitrilo
Se disolvió 4-metoxi-3-metilfenol (del paso anterior, 1 equiv.) en DMF (0,5 M), se añadió carbonato de cesio (2,5 equiv.) y se agitó a TA durante 30 min. A continuación, se añadió bromoacetonitrilo (4 equiv.), la mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche y se controló mediante análisis por LCMS. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice. Después de evaporar el disolvente orgánico, el residuo se purificó en ISCO (acetato de etilo/hexano, gel de sílice) para producir el compuesto del título.
Paso 3: Preparación de 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo
Se preparó 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo siguiendo el mismo protocolo que para 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo (Ejemplo 1, Paso 1), utilizando 2-(4-metoxi-3-metilfenoxi)acetonitrilo (del paso anterior) en lugar de 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo.
Paso 4: Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo Se preparó 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo siguiendo el mismo protocolo que para el Ejemplo 1, Paso 2, utilizando 2-(3-(bromometil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo en lugar de 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo.
Paso 5: Preparación de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acético
Se preparó ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acético siguiendo el mismo protocolo que para el ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético (Ejemplo 5, Paso 3, utilizando 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetonitrilo (del paso anterior) en lugar de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetonitrilo.
Paso 6: Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo
Se preparó 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino 2-oxoetilo a partir de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acético (del paso anterior) y 2-hidroxi-1-morfolinoetanona en lugar de alcohol 2-(dimetilamino)etílico siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo 2, Paso 2. 1H RMN (CD3OD): 57,35 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,69-3,64 (m, 4H), 3,55 (t, 2H), 3,48-3,44 (m, 4H), 1,50­ 1,43 (m, 2H), 1,33 - 1,24 (m, 2H), 1,17-1,10 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 541,3.
Ejemplo 9
2-(3-((2-Amino-4-(pentilamino)-5H-pirroloí3,2-dlpirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo
Figure imgf000032_0001
Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirroloí3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo
Se preparó 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo a partir de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético (Ejemplo 5, Paso 3) y 2-hidroxi-1-morfolinoetanona siguiendo el mismo protocolo para 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de 2-(dimetilamino)etilo (Ejemplo 2, Paso 2). 1H RMN (CD3OD): 5 7,28 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (t, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 1,43-1,36 (m, 2H), 1,30-1,22(m, 2H), 1,14-1,06 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 525,3.
Ejemplo 10
2-(4-((2-Amino-4-(pentilamino)-5H-pirroloí3,2-dlpirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo
Figure imgf000032_0002
Paso 1: Preparación de 4-bromo-1-(bromometil)-2-metoxibenceno
Se preparó 4-bromo-1-(bromometil)-2-metoxibenceno siguiendo el mismo protocolo que para 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo (Ejemplo 1, Paso 1), utilizando 4-bromo-2-metoxi-1-metilbenceno (comercializado) en lugar de 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo.
Paso 2: Preparación de 5-(4-bromo-2-metoxibencil)-M4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina
Se preparó 5-(4-bromo-2-metoxibencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo 1, Paso 2, utilizando 4-bromo-1-(bromometil)-2-metoxibenceno (del paso anterior) en lugar de 4(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo.
Paso 3: Preparación de 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino')-5H-pirrolof3.2-dlpirimidin-5-il')metil')-3-metoxifenil')acetonitrilo Se añadieron 5-(4-bromo-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2.4-diamina (del paso anterior. 1 equiv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (1.2 equiv.), PdCl2(dppf) (0.1 equiv.), KF (solución 1 N. 3 equiv.) a DMSO (0.2 M). El recipiente se selló y se calentó a 130 °C durante toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente. la mezcla de reacción se filtró y a continuación se purificó mediante HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarronado.
Paso 4: Preparación de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-dlpirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acético Se preparó ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acético siguiendo el mismo protocolo que para el ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acético (Ejemplo 5. Paso 3) utilizando 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetonitrilo (del paso anterior) en lugar de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetonitrilo.
Paso 5: Preparación de 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxetilo
Se preparó 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo a partir de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acético (paso anterior) y 2-hidroxi-1-morfolinoetanona siguiendo el mismo protocolo que en el Ejemplo 2. Paso 2. 1H RMN (CD3OD): 57,25 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s. 2H). 3,65 (t. 4H). 3,55 (t. 2H). 3,43 (t. 2H). 3,37 (t. 2H). 1,45-1,38 (m. 2H). 1,30-1,23(m, 2H). 1,17-1,09 (m.
2H). 0,87 (t. 3H). LRMS [M+H] = 525,3
Ejemplo 11
3-(4-{[2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3.2-dlDirimidin-5-illmetil)-3-metoxifenil)DroDanoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
Figure imgf000033_0001
Paso 1: Preparación de (£)-3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acrilato de etilo
Se preparó (£)-3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acrilato de etilo a partir de 5-(4-bromo-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina (Ejemplo 10. Paso 2) siguiendo el mismo protocolo que para (E)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrilato de etilo (Ejemplo 6. Paso 3).
Paso 2: Preparación de 3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenN)propanoato de etilo
Se preparó 3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)propanoato de etilo a partir de (£)-3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-J]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acrilato de etilo (paso anterior) siguiendo el mismo protocolo que para (£)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrilato de etilo (Ejemplo 6. Paso 4).
Paso 3: Preparación de ácido 3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolof3,2-cflpirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)propanoico
Se preparó ácido 3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)propanoico a partir de 3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)propanoato de etilo (paso anterior) siguiendo el mismo protocolo que para el ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acético (Ejemplo 8. Paso 5).
Paso 4: Preparación de 3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenN)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Se preparó 3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo a partir de ácido 3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)propanoico (paso anterior) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8. Paso 6). 1H RMN (CD3OD): 57,36 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3.65 (t. 4H). 3.56-3.41 (m. 6H). 2.97 (t. 2H). 2.76 (t. 2H). 1.52-1.45 (m. 2H). 1.34-1.25(m. 2H). 1.20-1.11 (m. 2H). 0.88 (t. 3H). LRMS [M+H] = 539.3
Ejemplo 12
(S)-3-(3-((2-Amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)DroDanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Figure imgf000034_0001
Paso 1: Preparación de (S)-2-((2-amino-5-(5-bromo-2-metoxibencil)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol
Se preparó (S)-2-((2-amino-5-(5-bromo-2-metoxibencil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol siguiendo el mismo protocolo que para 4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de metilo (Ejemplo 1). utilizando (S)-2-aminohexan-1-ol (comercializado) en lugar de N-pentilamina. y 4-bromo-1-(bromometil)-2-metoxibenceno (Ejemplo 10. Paso 1) en lugar de 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo.
Paso 2: Preparación de (S)-3-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Se preparó (S)-3-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo siguiendo el mismo protocolo que para (£)-3-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acrilato de etilo (Ejemplo 11. Pasos 1 -4). utilizando (S)-2-((2-amino-5-(5-bromo-2-metoxibencil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (del paso anterior) en lugar de 5-(4-bromo-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidino-2.4-diamina. 1H RMN (CDCb): 57.12 (d. 1H). 7.05 (d. 1H). 6.82 (d. 1H). 6.50 (s. 1H). 6.20 (d. 1H). 5.49 (d. 1H). 5.33 (dd. 2H). 4.56 (s. 2H). 4.20 (m. 1H). 3.82 (s. 3H).
3.64-3.60 (m. 4H). 3.54-3.29 (m. 6H). 2.85-2.71 (m. 2H). 2.62-2.50 (m. 2H). 1.40-0.85 (m. 6H). 0.75 (m. 3H). LRMS [M+H] = 569.3
Ejemplo 13
(S)-2-(4-((2-am¡no-4-((1-h¡drox¡hexan-2-¡l)am¡no)-5H-D¡rrolo[3.2-dlD¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡fen¡l)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Figure imgf000035_0001
(S)-2-(4-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Se preparó (S)-2-(4-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 10), utilizando (S)-2-aminohexan-1-ol (comercializado) en lugar de N-pentilamina. 1H RMN (CD3OD) 57,50 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 4,86(s, 2H), 4,42-4,36 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (t, 4H), 3,55 (t, 2H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,44 (t, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,29-1,14(m, 2H), 1,05-0,91 (m, 2H), 0,82 (t, 3H). LRMS [M+H] = 555,3
Ejemplo 14
(S)-2-(3-((2-am¡no-4-((1-h¡drox¡hexan-2-¡l)am¡no)-5H-D¡rrolo[3,2-dlp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Figure imgf000035_0002
(S)-2-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Se preparó (S)-2-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 9), utilizando (S)-2-aminohexan-1-ol (comercializado) en lugar de N-pentilamina. 1H RMN (CDCb): 57,20 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6 , 8 5 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,89 (d, 1H), 4,56 (c, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,62­ 3,58 (m, 4H), 3,54-3,49 (m, 4H), 3,30-3,24 (m, 2H), 1,35-0,95 (m, 6H), 0,76 (t, 3H). LRMS [M+H] = 555,3
Ejemplo 15
(S)-3-(4-((2-Am¡no-4-((1-h¡drox¡hexan-2-¡l)am¡no)-5H-D¡rrolo[3,2-dlD¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡fen¡l)DroDanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Figure imgf000035_0003
(S)-3-(4-((2-Amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Se preparó (S)-3-(4-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo siguiendo el mismo protocolo que para 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 17), utilizando (S)-2-aminohexan-1-ol (comercializado) en lugar de N-pentilamina. 1H RMN (CD3OD): 57,34 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,28-4,22 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,66 (t, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,46-3,43 (m, 4H), 2,96 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,25-1,09(m, 2H), 1,02-0,90 (m, 2H), 0,82 (t, 3H). LRMS [M+H] = 569,3.
Ejemplo 16
(2E)-3-(3-{[2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-5-illmetil)-4-metoxifenil)DroD-2-enoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
Figure imgf000036_0001
Paso 1: Preparación
Figure imgf000036_0002
metoxifenil)acrílico
Se preparó ácido (E)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrílico a partir de (E)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrilato de etilo (Ejemplo 6, Paso 3) siguiendo el mismo protocolo que para el ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acético (Ejemplo 8, Paso 5).
Paso 2: Preparación de (E)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrilato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Se preparó (E)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrilato de 2-morfolino-2-oxoetilo a partir de ácido (E)-3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acrílico (paso anterior) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8, Paso 6). 1H RMN (CD3OD): 57,61 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,58 - 3,48 (m, 6H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,29 - 1,21 (m, 2H), 1,14 - 1,08 (m, 2H), 0,84(t, 3H). LRMS [M+H] = 537,3.
Ejemplo 17
3-(3-{í2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirroloí3.2-dlDirimidin-5-illmetil)-4-metoxifenil)DroDanoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
Figure imgf000036_0003
Paso 1: Preparación
Figure imgf000036_0004
metoxifenil)propanoico
Se preparó ácido 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoico a partir de 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de etilo (Ejemplo 6) siguiendo el mismo protocolo que para el ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acético (Ejemplo 8, Paso 5).
Paso 2: Preparación de 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo
Se preparó 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo a partir de ácido 3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoico (paso anterior) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8, Paso 6). 1H RMN (CDCls): 57,38 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,67-3,64 (m, 4H), 3,58 - 3,49 (m, 4H), 3,43 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 2H), 1,35 - 1,24 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 2H), 0,88 (t, 3H). LRMS [M+H] = 539,3.
Ejemplo 18
2-(4-{[2-Amino-4-(pentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-5-illmetil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo
Figure imgf000037_0001
Preparación de 2-(2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetoxi)acetato de bencilo
Se preparó 2-(2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetoxi)acetato de bencilo a partir de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acético (Ejemplo 10, Paso 4) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8, Paso 6), utilizando 2-hidroxiacetato de bencilo (comercializado) en lugar de 2-hidroxi-1-morfolinoetanona. 1H RMN (CD3OD): 5 7,73 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,36-7,32 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 1,52-1,42 (m, 2H), 1,31-1,24(m, 2H), 1,20-1,11 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 546,3.
Ejemplo 19
2-(4-{[2-Amino-4-(pentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-5-illmetil)-3-metoxifenil)acetato__________ de__________2-(dioroDilcarbamoil)meiilo
Figure imgf000037_0002
Preparación de 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(dipropilamino)-2-oxoetilo
Se preparó 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(dipropilamino)-2-oxoetilo a partir de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acético (Ejemplo 10, Paso 4) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8, Paso 6), utilizando 2-hidroxi-N,N-dipropilacetamida (comercializada) en lugar de 2-hidroxi-1-morfolinoetanona. 1H RMN (CD3OD): 5 7,38 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,27(t, 2H), 3,22 (t, 2H), 1,69-1,46 (m, 6H), 1,35-1,25(m, 2H), 1,20-1,12 (m, 2H), 0,94 (t, 3H), 0,88 (t, 6H). LRMS [M+H] = 539,3
Ejemplo 20
2-(4-((2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3.2-dlDirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Figure imgf000037_0003
Preparación de 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo
Se preparó 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo a partir de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3metoxifenil)acético (Ejemplo 10, Paso 4) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8, Paso 6), utilizando 2-hidroxi-N,N-dimetilacetamida (comercializada) en lugar de 2-hidroxi-1-morfolinoetanona. 1H RMN (CD3OD): 57,28 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,41 (t, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,32-1,23(m, 2H), 1,19-1,10 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 483,3.
Ejemplo 21
2-(4-{[2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-5-inmetil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(4-metilpiperazin-1-iDetilo
Figure imgf000038_0001
Preparación de 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo
Se preparó 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo a partir de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acético (Ejemplo 10, Paso 4) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8, Paso 6), utilizando 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (comercializado) en lugar de 2-hidroxi-1-morfolinoetanona. 1H RMN (CD3OD): 57,31 (d, iH), 7,02 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,55-2,33 (m, 8H), 2,25 (s, 3H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,31-1,24(m, 2H), 1,18-1,09 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 524,3.
Ejemplo 22
2-(4-{í2-Amino-4-(pentilamino)-5H-pirroloí3.2-dlpirimidin-5-illmetil)-3-metoxifenil)acetato de 2-hidroxietilo
Figure imgf000038_0002
Preparación de 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-hidroxietilo
Se preparó 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-hidroxietilo a partir de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acético (Ejemplo 10, Paso 4) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8, Paso 6), utilizando etano-1,2-diol (comercializado) en lugar de 2-hidroxi-1 -morfolinoetanona. 1H RMN (CD3OD) 57,25 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,39 (t, 2H), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,30-1,23(m, 2H), 1,16-1,09 (m, 2H), 0,86 (t, 3H). LRMS [M+H] = 442,2.
Ejemplo 23
2-(4-{[2-Amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-5-illmetil}-3-metoxifenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo Preparación de 2-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rroloí3.2-dlp¡rim¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡fen¡l)acetato de 4-(dimetilam¡no)but¡lo
Se preparó 2-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3.2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡fen¡l)acetato de 4-(dimetilamino)butilo a partir de ácido 2-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3.2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metoxifenil)acético (Ejemplo 10. Paso 4) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilam¡no)-5H-pirrolo[3,2-c/]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8. Paso 6). utilizando 4-(dimetilamino)butan-l-ol (comercializado) en lugar de 2-hidroxi-1-morfolinoetanona. 1H RMN (CD3OD): 57,26 (d, 1H), 7,02 (s. 1H). 6,81 (d. 1H). 6,60 (d. 1H). 6,13 (d. 1H). 5,43 (s. 2H). 4,10 (t. 2H). 3,93 (s. 3H). 3,64 (s. 2H). 3,39 (t. 2H).
2,32 (t. 2H). 2,21 (s. 6H). 1,65-1,59 (m. 2H). 1,53-1,38 (m. 4H). 1,31-1,23 (m. 2H). 1,17-1,11 (m. 2H). 0,87 (t. 3H). LRMS [M+H] = 497,3
Ejemplo 24
2-(4-{[2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidin-5-illmetil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000039_0001
Preparación de 2-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3.2-d1p¡rim¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡fen¡l)acetato de 2-morfolinoetilo
Se preparó 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolinoetilo a partir de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acético (Ejemplo 10. Paso 4) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8. Paso 6). utilizando 2-morfolinoetanol (comercializado) en lugar de 2-hidroxi-1-morfolinoetanona. 1H RMN (CD3OD): 57,34 (d, 1H), 7,04 (s, 1H). 6,85 (d. 1H). 6,68 (d. 1H). 6,20 (d. 1H). 5,48 (s. 2H). 4,23 (t. 2H). 3,92 (s. 3H). 3,67 (s. 2H). 3,59 (t. 4H). 3,49 (t.
2H). 2,60 (t. 2H). 2,42 (t. 4H). 1,52-1,45 (m. 2H). 1,33-1,25(m, 2H). 1,20-1,12 (m. 2H). 0,88 (t. 3H). LRMS [M+H] = 511,3
Ejemplo 25
2-(4-{[2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3,2-dlDirímidin-5-illmetil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(Diperazin-1-il)etilo
Figure imgf000039_0002
Paso 1: Preparación de 4-(2-(2-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3.2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡ r )met¡l)-3-metox¡fen¡l)acetoxi)et¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de tert-butilo
Se preparó 4-(2-(2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetoxi)etil)piperazino-1-carboxilato de terf-butilo a partir de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acético (Ejemplo 10. Paso 4) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8. Paso 6). utilizando 4-(2-hidroxietil)piperazino-1-carboxilato de tert-butilo (comercializado) en lugar de 2-hidroxi-1 -morfolinoetanona.
Paso 2: Preparación de 2-(4-((2-am¡no-4-(pent¡lam¡no)-5H-p¡rrolo[3■2-d1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡fen¡l)acetato de 2-(p¡perazin-1-¡l)et¡lo
Se disolvió 4-(2-(2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetoxi)etil)piperazino-1-carboxilato de tert-butilo (1 equiv., del paso anterior) en DCM (0.033M), y se trató con TFA (40 equiv.) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se eliminó el DCM al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (ACN/agua) para producir el producto como un polvo blanco. 1H RMN (CD3OD) 57,36 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,27 (t, 4H), 2,97 (t, 4H), 2,93 (t, 2H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,32-1,25(m, 2H), 1,19-1,12 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 510,3
Ejemplo 26
2-(3-{[2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3.2-dlDirimidin-5-¡nmetil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(dimetilamino)etilo
Figure imgf000040_0001
Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(dimetilamino)etilo
Se preparó 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(dimetilamino)etilo a partir de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acético (Ejemplo 8, Paso 5) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8, Paso 6), utilizando 2-(dimetilamino)etanol (comercializado) en lugar de 2-hidroxi-1-morfolinoetanona. 1H RMN (CD3OD): 57,36(d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,60 (s, 6H), 1,51-1,44 (m, 2H), 1,32 - 1,24 (m, 2H), 1,18-1,10 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 485,3 Ejemplo 27
2-(3-{[2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3.2-dlDirímidin-5-illmetil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(Diperazin-1-il)etilo
Figure imgf000040_0002
Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(piperazin-1-il)etilo
Se preparó 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(piperazin-1- il)etilo siguiendo el mismo protocolo que para 2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(piperazin-1-il)etilo (Ejemplo 25), utilizando ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acético (Ejemplo 8, Paso 5) en lugar de ácido 2-(4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acético en el paso 1. 1H RMN (CD3OD): 57,40(d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,25 (t, 4H), 2,88 (t, 4H), 2,85 (t, 2H), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,4 - 1,25 (m, 2H), 1,18-1,10 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 526,3.
Ejemplo 28
2- (3-{[2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3.2-dlDirimidin-5-illmetil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000040_0003
Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolinoetilo
Se preparó 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolinoetilo a partir de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4metoxifenoxi)acético (Ejemplo 8, Paso 5) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8, Paso 6), utilizando 2-morfolinoetanol (comercializado) en lugar de 2-hidroxi-1-morfolinoetanona. 1H RMN (CD3OD): 57,40(d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,51 (t, 2H), 3,95 - 3,83 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 4H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,32 - 1,25 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 527,3
Ejemplo 29
2-(3-{[2-Amino-4-(Dentilamino)-5H-Dirrolo[3.2-dlDirimidin-5-¡nmetil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(4-metilpiperazin-1-iDetilo
Figure imgf000041_0001
Preparación de 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo
Se preparó 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(4-metillpiperazin-1-il)etilo a partir de ácido 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acético (Ejemplo 8, Paso 5) siguiendo el mismo protocolo que para 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo (Ejemplo 8, Paso 6), utilizando 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (comercializado) en lugar de 2-hidroxi-1-morfolinoetanona. 1H RMN (CD3OD) 57,40 (d, 1 H), 7,02 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,18 - 3,00 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 2,60 - 2,35 (m, 4H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, 2H), 1,18-1,10 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS [M+H] = 540,3
Ejemplo 30
(S)-2-((2-Amino-5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol
Figure imgf000041_0002
Paso 1: Preparación de 3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de etilo (3)
En un matraz de fondo redondo se introdujeron 4-cloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina (1, comercializada, 1 equiv.), 3-(bromometil)-4-metoxibenzoato de etilo (2 , comercializado, 1 equiv.), carbonato de cesio (1 equiv.) y DMF (1 M). Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 18 horas. En este momento, el disolvente se eliminó al vacío. A la mezcla resultante se añadió EtOAc y el disolvente se eliminó al vacío. A esta mezcla se añadió DCM y el disolvente se eliminó al vacío. A continuación, la mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía ISCO (gradiente de un 0 - 10 % de MeOH:DCM) para producir 3-((2-amino-4-cloro-5Hpirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de etilo (3) como un sólido.
Paso 2: (3-((2-Amino-4-cloro-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)metanol (4)
Se preparó una suspensión espesa de LAH (1 equiv., polvo) en THF (0.3 M) en un matraz de fondo redondo. se enfrió hasta 0 °C y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. A esta mezcla se añadió 3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de etilo (3.1 equiv. del paso anterior) en porciones. En este momento. se retiró el baño de hielo y se permitió que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 4 horas (si la reacción no hubo finalizado en este tiempo se añadió más LAH y se siguió agitando hasta que la reacción hubo finalizado). A continuación. la mezcla de reacción se transfirió a un matraz Erlenmeyer. haciendo la transferencia con Et2O. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se agitó vigorosamente. A continuación. la reacción se desactivó mediante la adición lenta de ~5 mL de una solución saturada de sulfato de sodio. A continuación. se observó un precipitado blanco y la mezcla se filtró a través de un fritado que contenía Celite y se lavó con THF y Et2O. Los componentes volátiles se eliminaron a continuación al vacío y el material se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Paso 3: 4-(3-((2-Amino-4-cloro-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)piperazino-1-carboxilato de tert-butilo (5)
Se añadió cloruro de tionilo (10 equiv.) a un matraz de fondo redondo que contenía (3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)metanol (4. 1 equiv. del paso anterior) en DCM (0.1 M) a 0 °C. A continuación. se retiró el baño de hielo y se permitió que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación. la mezcla de reacción se enfrió de nuevo hasta 0 °C y se desactivó lentamente mediante la adición de NaOH (1 M. 40 equiv.) y NaHCO3 (ac.) saturado. El material se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con DCM 3x. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. se filtraron y los componentes volátiles se eliminaron al vacío. A continuación. el producto crudo resultante se disolvió en DMF (0.1 M) en un matraz de fondo redondo y se utilizó sin una purificación adicional. A este material se añadió piperazino-1-carboxilato de tert-butilo (1 equiv.) y base de Huenig (1.2 equiv.) y se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante 18 horas. En este momento. la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con NaCl (ac.) saturado 2x y agua 2x. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio. se filtraron y los componentes volátiles se eliminaron al vacío. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía ISCO (gradiente de un 0 - 10 % de MeOH:DCM) para producir 4-(3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)piperazino-1-carboxilato de tert-butilo (5) como un sólido.
Paso_________ 4 _________ (S)-4-(3-((2-Amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenc¡l)p¡peraz¡no-1-carbox¡lato de tert-butilo (6)
En un matraz de fondo redondo se introdujeron 4-(3-((2-amino-4-cloro-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)piperazino-1-carboxilato de tert-butilo (5. 1 equiv. del paso anterior). (S)-2-aminohexan-1-ol (3 equiv.) comercializado. base de Huenig (5 equiv.) y DMSO (0.5 M). La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C y se permitió que se agitara durante 18 horas. En este momento. se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente y se añadió agua. A continuación. esta mezcla se congeló y se eliminó la mayor parte de los componentes volátiles por liofilización. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía ISCO (gradiente de un 0 - 10 % de MeOH (el MeOH contuvo NH3 0.7 N):DCM) para producir (S)-4-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)piperazino-1-carboxilato de tert-butilo (6) como un sólido.
Paso 5: Ejemplo 1- (S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (30)
Se añadió HCl en dioxano (4 M. 20 equiv.) a una solución de (S)-4-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibencil)piperazino-1-carboxilato de tert-butilo (6.1 equiv. del paso anterior) en DCM (0.1 M) en un matraz de fondo redondo a 0 °C. A continuación. se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. En este momento. se añadió NH3 en MeOH (0.7 N) a la mezcla de reacción y los componentes volátiles se eliminaron al vacío. La adición de NH3 en MeOH (0.7 N) y la eliminación de componentes volátiles al vacío se repitieron dos veces más. A continuación. la mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía ISCO (gradiente de un 0 - 20 % de MeOH (el MeOH contuvo NH3 0.7 N):Dc M) para proporcionar (S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (30) como un sólido: 1H RMN (CD3OD): ó 7.50 (d. 1H). 7.29 (d. 1H). 7.09 (d. 1H). 6.54 (s. 1H). 6.29 (d. 1H). 5.69 (d.
1H). 5.40 (d. 1H). 4.37-4.31 (m. 1H). 3.95 (s. 3H). 3.52-3.49 (m. 2H). 3.42 (s. 2H). 3.1-2.3 (m. 8H). 1.52-1.16 (m. 4H).
1.05-0.88 (m. 2H). 0.83 (s. 3H). LRMS [M+H] = 468.3.
Ejemplo 31
5-(2-Metoxi-5-(DÍDerazin-1-ilmetil)bencil)-N4-Dentil-5H-Dirrolo[3,2-dlDirimidino-2,4-diamina
Figure imgf000043_0001
Se preparó 5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina de acuerdo con el esquema que se muestra para el Ejemplo 30. Se utilizó N-pentilamina comercializada en lugar de (S)-2-aminohexan-1-ol en el Paso 4. 1H RMN (CD3OD): 57,42 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,18-3,10 (m, 4H), 2,63-2,58 (m, 4H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,37-1,24 (m, 2H), 1,17-1,09 (m, 2H), 0,88 (t, 3H). LRMS [M+H] = 438,3.
Ejemplo 32
5-(2-Metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d1pirimidino-2,4-diamina
Figure imgf000043_0002
Se preparó 5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina de acuerdo con el esquema que se muestra para el Ejemplo 30. Se utilizó 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo comercializado en lugar de 3-(bromometil)-4-metoxibenzoato de etilo en el Paso 1, y se utilizó N-pentilamina comercializada en lugar de (S)-2-aminohexan-1-ol en el Paso 4. 1H RMN (CD3OD): 57,37 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (d, 1H) 6,75 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,93 (s, 3H) 3,61 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,24-3,22 (m, 4H), 2,69-2,68 (m, 4H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 2H), 1,21-1,14 (m, 2H), 0,89 (s, 3H). LRMS [M+H] = 438,3.
Ejemplo 33
(S)-2-((2-Amino-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol
Figure imgf000043_0003
Se preparó (S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1 -ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1 -ol de acuerdo con el esquema que se muestra para el Ejemplo 30. Se utilizó 4-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo comercializado en lugar de 3-(bromometil)-4-metoxibenzoato de etilo en el Paso 1. 1H RMN (CD3OD): 57,49 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,55­ 3,49 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,25-2,80 (m, 8H), 1,56-1,18 (m, 4H), 1,12-1,00 (m, 2H), 0,85 (t, 3H). LRMS [M+H] = 468,4.
Ejemplo 34
5-(5-Amino-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina
Figure imgf000044_0001
Paso 1: Preparación de 5-(2-metoxi-5-nitrobencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina
Figure imgf000044_0002
Se preparó 5-(2-metoxi-5-nitrobencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina siguiendo el procedimiento descrito en el paso 1 del Ejemplo 1, utilizando 2-(bromometil)-1-metoxi-4-nitrobenceno (comercializado) en lugar de 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo.
Paso 2: Preparación de 5-(5-amino-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina
Se disolvió 5-(2-metoxi-5-nitrobencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-djpirimidino-2,4-diamina (1 eq.) del paso 1 en etanol (0,1 M). Se añadió paladio sobre carbón (al 10 % en peso, húmedo) (0,1 eq.). La reacción se agitó en una atmósfera de H2 durante 2 h. Después de separar los sólidos por filtración y eliminar los componentes volátiles en el rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, 0-10 % de metanol en DMC) para producir 5-(5-amino-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-djpirimidino-2,4-diamina como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCl3): d 7,06 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 4H), 1,15-1,09 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). LRMS[M+1] = 355,2.
Ensayos
Los compuestos de Fórmula (I) se sometieron a ensayos para medir su capacidad como agonistas del receptor de tipo Toll 7.
Ensayo con células mononucleares de sangre periférica humana
La bioactividad de los compuestos de Fórmula (I) se estudió en un ensayo con sangre periférica humana (PBMC, por sus siglas en inglés, humana) utilizando un grupo de donantes humanos normales independientes de acuerdo con las directrices aprobadas por el comité de revisión institucional. Las PBMC humanas se aislaron de sangre periférica fresca utilizando un gradiente de densidad de Ficoll (GE healthcare 17-1440-03). Se aplicó una capa de 30-35 mL de sangre humana periférica sobre 15 mL de Ficoll en tubos cónicos de 50 mL y después se centrifugó a 1800 rpm (Centrífuga Eppendorf 5810R con tapas de riesgo biológico sobre las cubetas de los tubos) a temperatura ambiente durante 30 minutos sin aceleración y sin freno. Se recogieron a continuación las capas leucoplaquetarias y se transfirieron a tubos cónicos de 50 mL nuevos y se lavaron dos veces en medio completo constituido por RPMI 1640 (11875085 de Invitrogen Corporation, Carlsbad, California) suplementado con un 10 % de suero bovino fetal inactivado térmicamente (Gibco 10099-141), 1 % de penicilina-estreptomicina (Gibco, n.° 15140-122), aminoácidos no esenciales 1 mM (Gibco, n.° 11140-050), piruvato de sodio 1 mM (Gibco, n.° 11360-070), L-glutamina 2 mM (Gibco, n.° 25030­ 081) y HEPES 1 mM (Gibco, n.° 15630-080). Las células viables se contaron a continuación utilizando tinción con azul tripano, se colocaron en placas de fondo plano de 96 pocillos (Becton Dickinson, n.° 353070) en una cantidad de 2 x 105 células por pocillo en un volumen total de medio completo de 200 □L. A continuación, se añadieron los compuestos en un formato de respuesta a la dosis de 10 puntos comenzando con 100 gM, dilución por un factor de 3. Los pocillos de los controles negativos recibieron una concentración igual de DMSO. Se recogieron los sobrenadantes de los cultivos después de 18-24 horas de incubación a 37 °C, 5 % de CO2 y se almacenaron a -20 °C hasta su uso posterior.
Se midieron los niveles de IL-6 en los sobrenadantes del cultivo utilizando un kit Luminex (Biorad). El análisis de los datos se realiza utilizando el software Prism de GraphPad (San Diego, CA). Se generan las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto y se determinan los valores de CE50 como la concentración que proporciona un 50 % de la señal máxima.
Ensayo de genes indicadores
Se transfectaron de manera estable células de riñón embrionario humano 293 (HEK 293) con TLR7 humano y un vector indicador de luciferasa impulsado por NF-kB (pNifty-Luciferasa). Como ensayo de control, se utilizaron HEK293 normales transfectadas con pNifty-Luc. Las células se cultivaron en DMEM suplementado con L-glutamina 2 mM, 10 % de FBS inactivado térmicamente, 1 % de penicilina y estreptomicina, 2 pg/mL de puromicina (InvivoGen, n.° antpr-5) y 5 pg/mL de blasticidina (Invitrogen, n.° 46-1120). El tampón y sustrato del ensayo de Luciferasa Bright-Glo™ fueron suministrados por Promega, n.° E263B y n.° E264B (sustrato y tampón del ensayo, respectivamente). Greiner bio-one (n.° 789163-G) suministró placas de fondo transparente de 384 pocillos y fueron placas con códigos de barras personalizadas.
Las células se colocaron en placas de 384 pocillos en una cantidad de 25 000 células/pocillo en un volumen final de 50 pL de medio. Se permitió que las células se adhirieran a las placas después de un cultivo durante toda la noche (18 horas) a 37°C y un 5 % de CO2. Los compuestos de control positivo y experimentales diluidos en serie se dispensaron a continuación a cada uno de los pocillos y se incubaron durante 7 horas a 37 °C y un 5 % de CO2. Las células estimuladas con DMSO solo también sirven como controles negativos. Después de la incubación, se añadieron 30 pL de la premezcla de tampón de ensayo y tampón sustrato a cada pocillo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La señal luminiscente se leyó en un aparato CLIPR con un tiempo de integración de 20 segundos por pocillo.
Se generan las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto y se determinan los valores de CE50 como la concentración que proporciona un 50 % de la señal máxima.
Ciertos resultados de los ensayos
Varios compuestos de Fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas, por ejemplo, como las indicadas por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. El valor de CE50 en esos experimentos se proporciona como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que provoca una respuesta a medio camino entre las respuestas de referencia y máxima. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 2 pM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 1 pM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 500 nM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 250 nM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 100 nM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 50 nM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 25 nM. En otros ejemplos, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 en el intervalo de 1 nM a 10 nM. Tales valores de CE50 se obtienen respecto a la actividad de resiquimod fijada a un 100 %.
A modo de ejemplo solamente, en la Tabla 1 se enumera la CE50 para la estimulación de TLR-7 por ciertos compuestos de Fórmula (I).
Tabla 1
Figure imgf000045_0001

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I), una o sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000046_0001
donde:
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2 R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
cuando R4 es H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
donde cuando R4 es H, entonces R3 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
o cuando R3 es H, entonces R4 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-; L3 es -(CH2)m-;
L4 es -(CH2)m-; L5 es -(CH2)m-;
L6 es -(CH2)mO(CH2)m-;
R6 es -alquilo C4-C6 ;
R7 es -alquilo C1-C3;
R9 es L1OH;
cada R11 se selecciona independientemente entre H o -alquilo C1-C3 ;
R12 es
a) -N(R11)2 ;
b) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con =O;
d) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con alquilo C1-C3 o -C(=O)OR7;
o
e) un fenilo no sustituido;
y
cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4;
o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
4- ((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-cf]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de metilo; 3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de metilo; 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-cf]pirimidin-5- il)metil)-4-metoxifenil)-2,2-difluoroacetato de metilo;
5-(5-amino-2-metoxibencil)-N4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina; o como una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. El compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, una o sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000047_0001
Fórmula (I)
donde:
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9 ;
R3 es H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OLaOH, -L4 R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2 R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2 R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OLs R12;
R4 is H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OLaOH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2 R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2 R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OLs R12;
donde cuando R4 es H, entonces R3 es -L2C(=O)OR7 , -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2 R12, -L2C(=O)OL2R12,
-L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6 R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OLs R12;
o cuando R3 es H, entonces R4 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OLaOH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6 R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12, -CF2C(=O)R7, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OLs R12;
L1 es -(CH2)m-;
L2 es -(CH2)m-;
L3 es -(CH2)m-;
L4 es -(CH2)m-;
L5 es -(CH2)m-;
L6 es -(CH2)mO(CH2)m-;
R6 es -alquilo C4-C6 ;
R7 es -alquilo C1-C3 ;
R9 es L1OH; cada R11 se selecciona independientemente entre H o -alquilo C1-C3 ;
R12 es
f) -N(R11)2 ;
g) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
h) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con =O;
i) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con alquilo C1-C3 o -C(=O)OR7; o
j) un fenilo no sustituido; y cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4.
3. El compuesto de la realización 1 o la realización 2, donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib):
Figure imgf000048_0001
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, donde,
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H, -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12,-C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2 R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -L4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
R4 es H, -CF2C(=O)R7, -L4 R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
donde cuando R4 es H, entonces R3 es -L2C(=O)OR7, -C(=O)OL6R12, -C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL2R12, -L4C(=O)OL5OH, -L4R12, -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12, -L2C(=O)OL6R12, -
L2C(=O)OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OL4C(=O)R12, -
L4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
o cuando R3 es H, entonces R4 es -CF2C(=O)R7, -L4 R12, -CH=CHC(=O)OL4C(=O)R12, -
OL2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2R12, -L2C(=O)OR7, -
L2C(=O)OL4C(=O)R12, -OL4C(=O)OL2C(=O)R12 o -L2C(=O)OL3R12;
L1 es -CH2-;
L2 es -CH2- o -CH2CH2-;
L3 es -CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-;
L4 es -CH2-,
L5 es -CH2CH2-,
L6 es -(CH2)2O(CH2)2-;
R6 es -alquilo C4 o alquilo -C5 ;
R7 es metilo, etilo o propilo;
R9 es L1OH; cada R11 se selecciona independientemente de -alquilo C1-C3 ;
R12 es
a) -N(R11)2 ;
b) un piperazinilo no sustituido o un morfolinilo no sustituido;
c) un heterocicloalquilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O sustituido con =O;
d) un piperazinilo sustituido con alquilo C1-C3 o -C(=O)OR7; o
e) un fenilo no sustituido; y cada m se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, donde
R1 es -NHR6;
R3 es -L2C(=O)OL4C(=O)R12 y R4 es H;
o R3 es H y R4 es -L2C(=O)OL4C(=O)R12;
R6 es -alquilo C4-C6 ;
L2 es -(cH 2)m-;
L4 es -(CH2)m-;
R12 es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
y
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, donde
R1 es -NHR6;
R3 es -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12 y R4 es H;
o R3 es H y R4 es -L2C(=O)OL4C(=O)L2R12;
R6 es -alquilo C4-C6;
L2 es -(CH2)m-;
L4 es -(CH2)m-;
R12 es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
y
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, donde
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9 *;
R3 es H y R4 es -L4R12;
o R3 es -L4R12 y R4 es H;
L1 es -(CH2)m-;
L4 es -(CH2)m-;
R6 es -alquilo C4-C6;
R9 es L1OH;
R12 es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N y O;
y
cada m se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, donde
R1 es -NHR6 o -NHCHR6R9;
R3 es H y R4 es -L4R12;
o R3 es -L4R12 y R4 es H;
L1 es -(CH2)-;
L4 es -(CH2)-;
R6 es -alquilo C4 o -alquilo C5 ;
R9 es L1OH,
y
R12 es un piperazinilo no sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre:
4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de 2-(dimetilamino)etilo;
4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxibenzoato de 2-(2-(dimetilamino)etoxi)etilo;
2- (3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de metilo;
3-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de etilo;
2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo; 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo;
2- (4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo; 3- (4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)propanoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo;
(S)-3-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo;
(S)-2-(4-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo;
(S)-2-(3-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo;
(S)-3-(4-((2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)propanoato de 2-morfolino-2-oxoetilo; (2£)-3-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenil)prop-2-enoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo;
3-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenil)propanoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo;
2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(benciloxi)-2-oxoetilo; 2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(dipropilcarbamoil)metilo;
2-(4-((2-amino-4-(pentiylamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo; 2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo; 2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-hidroxietilo;
2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 4-(dimetilamino)butilo; 2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 2-(4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)acetato de 2-(piperazin-1-il)etilo; 2-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(dimetilamino)etilo; 2-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(piperazin-1-il)etilo; 2-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 2-(3-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-4-metoxifenoxi)acetato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo; (S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol; 5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
y (S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre:
2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenoxi)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo; 2-(3-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo; 2- (4-((2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)metil)-3-metoxifenil)acetato de 2-morfolino-2-oxoetilo y 3- (4-{[2-amino-4-(pentilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il]metil}-3-metoxifenil)propanoato de 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre:
(S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol;
5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina;
5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina; y
(S)-2-((2-amino-5-(2-metoxi-5-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es 5-(2-metoxi-4-(piperazin-1-ilmetil)bencil)-W4-pentil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidino-2,4-diamina.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento médico, donde el método de tratamiento médico es para tratar una enfermedad asociada con la actividad del receptor TLR7, donde la enfermedad es una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad respiratoria, una enfermedad dermatológica, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad de proliferación celular o cáncer, y donde el compuesto es un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la enfermedad es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto (SDRAA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, queratosis actínica, carcinoma basocelular, cáncer de vejiga, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, VIH, hepatitis, hepatitis C o lupus.
16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la enfermedad o afección es hepatitis B, hepatitis C, cáncer colorrectal o carcinoma hepatocelular.
17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la enfermedad o afección es hepatitis B o hepatitis C.
18. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 14 a 17, donde el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, se administra combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
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