JP2013527142A - 感染症、炎症、呼吸器疾患などの処置に使用するｔｌｒ２アゴニストとしての化合物（システインベースのリポペプチド）および組成物 - Google Patents

感染症、炎症、呼吸器疾患などの処置に使用するｔｌｒ２アゴニストとしての化合物（システインベースのリポペプチド）および組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、化合物の新規群、かかる化合物を含む免疫原性組成物および医薬組成物およびトール様受容体２関連疾患または障害の処置または予防のためのかかる化合物の使用方法を提供する。一つの局面において、該化合物はワクチンの作用を増強するためのアジュバントとして有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年３月２３日出願の米国仮特許出願番号６１／３１６,５５１に対する優先権の利益を、３５ Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９(ｅ)の下に主張し、当該出願のその全体を全ての目的のために引用により明細書に包含させる。
政府の援助についての記載
本発明は、一部、国防総省により認定されたDTRA Grant No. HDTRA1-07-9-0001の下の政府支援の下に成した。政府は本発明に一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、トール様受容体(ＴＬＲ)のモジュレーターおよびかかる化合物の使用方法に関する。
発明の背景
特定の病原体群の早期検出は、パターン認識受容体(ＰＲＲ)の助けを借りて自然免疫系により達成される。検出される病原体はウイルス、細菌、原虫および真菌を含み、それぞれ病原体関連分子パターン(ＰＡＭＰ)と呼ばれる一連のクラス特異的、変異抵抗性分子を構成的に発現する。これらの分子マーカーはタンパク質、炭水化物、脂質、核酸またはそれらの組合せから構成され得て、内部的にまたは外部的に位置し得る。ＰＡＭＰの例は、細菌炭水化物(リポ多糖またはＬＰＳ、マンノース)、核酸(細菌またはウイルスＤＮＡまたはＲＮＡ)、ペプチドグリカンおよびリポテイコ酸類(グラム陽性細菌)、Ｎ−ホルミルメチオニン、リポタンパク質および真菌グルカン類を含む。
パターン認識受容体は、３つのＰＡＭＰの性質を利用して進化した。第一に、構成的発現により、宿主が病原体をその生活環ステージと無関係に検出することを可能とする。第二に、ＰＡＭＰはクラス特異的であり、それにより宿主が病原体を区別することができ、それによりその応答を調整できる。第三に、変異抵抗性により、宿主が病原体をその特定の株と無関係に認識することを可能とする。
パターン認識受容体は、単にそのＰＡＭＰを介する病原体の認識以上のことに関与する。一旦結合すると、パターン認識受容体は密集する傾向にあり、他の細胞外および細胞内タンパク質を集めて複合体化させ、シグナル伝達カスケードを開始させ、それが最終的に転写に影響する。さらに、パターン認識受容体は病原体検出に応答する補体、凝血、食作用、炎症およびアポトーシス機能活性化に関与する。
パターン認識受容体(ＰＲＲ)はエンドサイトーシスＰＲＲまたはシグナル伝達ＰＲＲに分け得る。シグナル伝達ＰＲＲは膜結合トール様受容体(ＴＬＲ)および細胞質ＮＯＤ様受容体の大ファミリーを含み、一方エンドサイトーシスＰＲＲは細胞内シグナルを中継することなく貪食細胞による微生物の結合、貪食および破壊を促進し、全貪食細胞に見られ、アポトーシス細胞の除去を仲介する。加えて、エンドサイトーシスＰＲＲは炭水化物を認識し、マクロファージのマンノース受容体、全貪食細胞に存在するグルカン受容体および帯電リガンドを認識するスカベンジャー受容体を含む。
発明の概要
ここで提供するのは、トール様受容体２(ＴＬＲ２)のアゴニストである化合物およびその医薬組成物である。ある態様において、かかるＴＬＲ２アゴニストはアルミニウム含有アジュバント、例えば、あくまで例示であるが、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムに、結合する免疫増強剤である。それ故に、ここでは抗原およびアルミニウム含有アジュバントに結合するここで提供されるＴＬＲ２アゴニストを含む免疫原性組成物が提供される。かかる免疫原性組成物を、それを必要とする対象に投与したとき、かかるＴＬＲ２アゴニストは該免疫原性組成物に対する免疫応答を増強する。
ここで提供される一つの局面において、かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、式(Ｉ)：
Figure 2013527142
 〔式中：
Ｒ１はＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１８アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＣ７−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ３はＣ７−Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり；
Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり；
Ｒ４は−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｌ４Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｌ４Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ７、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１４環員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６環員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々非置換であるかまたはＲ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｌ３はＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは非置換であるかまたはＬ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは１〜４個のＲ６基で置換されているかまたはＬ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは同じ炭素原子を２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｌ４は−((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−または−(ＣＲ１１Ｒ１１)((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−であり、ここで、各Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ６は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜２個のヒドロキシル基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は−ＳＲ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２およびＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６環員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９はフェニルであり；
各Ｒ１０は独立してＨおよびハロから選択され；
各ｐは独立して１、２、３、４、５および６から選択され、
ｑは１、２、３または４である。〕
の構造式を有する。
かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、
Ｒ１はＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１０−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ２はＣ１０−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ３はＣ１０−Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−であり；
Ｌ２は−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−または−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ４は−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々場合により−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｌ３はＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは、場合により１〜４個のＲ６基で置換されていてよく、またはＬ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは、同じ炭素原子を２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｌ４は−((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−または−(ＣＲ１１Ｒ１１)((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−であり、ここで、各Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ６は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
各Ｒ７は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は−ＳＲ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９はフェニルであり；
各Ｒ１０は独立してＨおよびハロから選択され；
各ｐは独立して１、２、３、４、５および６から選択され、
ｑは１、２、３または４である。
かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｒ１はＨである。かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類の他の態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１５アルキルである。かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類の他の態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１０−Ｃ１８アルキルである。
かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、
Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であるか；
またはＬ１は−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であるか；
またはＬ１は−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であるか；
またはＬ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−である。
かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−である。かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類の他の態様において、Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２は−Ｏ−である。かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類の他の態様において、Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２は−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−である。かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類の他の態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−である。かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類の他の態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−であり、Ｌ２は−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−である。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｒ２はＣ１０−Ｃ１８アルキルである。前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｒ３はＣ１０−Ｃ１８アルキルである。前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｒ２は−Ｃ１１アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１１アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１６アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１１アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１２アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ７アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ７アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ９アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ９アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ８アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ８アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１３アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１３アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１１アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１２アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１０アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１５アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１５アルキルである。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｒ２は−Ｃ１１アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１１アルキルである。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｒ５は−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＨ、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＬ４Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＬ３Ｒ８である。前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｒ５は−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＨまたは−ＯＬ３Ｒ６である。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｒ５は−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＬ３Ｒ８である。一方、上記化合物およびその薬学的に許容される塩類の他の態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリルまたはモルホリニルであり、各々、場合により−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｒ８は−ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択る。前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｒ８は−ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｌ３はＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、場合により１〜４個のＲ６基で置換されていてよい。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、Ｌ４は−((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−であり、各Ｒ１０は独立してＨおよびＦから選択され；各ｐは独立して２、３および４から選択され、ｑは１、２、３または４である。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、各Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびフェニルから独立して選択される。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、各Ｒ６はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびフェニルから独立して選択される。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、各Ｒ７はＨ、メチルおよびエチルから独立して選択される。
前記化合物およびその薬学的に許容される塩類のある態様において、次のものから選択される：
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
(３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)プロピル)ホスホン酸；
((８Ｒ,１２Ｒ)−８−アミノ−１２−(ドデカノイルオキシ)−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコシル)ホスホン酸；
((１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１,１９−ジオキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル)ホスホン酸；
((１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−アミノ−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシル)ホスホン酸；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((２−(ピリジン−２−イル)エチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((５−アミノペンチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(２Ｒ,６Ｒ)−６,２０−ジアミノ−７−オキソ−１２,１７−ジオキサ−４−チア−８−アザイコサン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(２０Ｒ,２４Ｒ)−２,２０−ジアミノ−１−メルカプト−３,１９−ジオキソ−８,１１,１４−トリオキサ−２２−チア−４,１８−ジアザペンタコサン−２４,２５−ジイル；
(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−１０−アミノ−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸；
Ｎ−((Ｒ)−１−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−イル)ドデカンアミド；
Ｎ,Ｎ’−((Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル)ジドデカンアミド；
(５Ｓ,８Ｒ,１２Ｒ)−８−アミノ−１２−(ドデカノイルオキシ)−５−エチル−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコサン−１−オイック酸；
((６Ｓ,９Ｒ,１３Ｒ)−９−アミノ−１３−(ドデカノイルオキシ)−６−メチル−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシル)ホスホン酸；
(３−((１−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)シクロプロピル)メトキシ)プロピル)ホスホン酸；
(３−(４−(２−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)エチル)フェノキシ)プロピル)ホスホン酸；
６−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)ヘキサン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
(４−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)−１,１−ジフルオロブチル)ホスホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
((９Ｒ,１３Ｒ)−９−アミノ−１３−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシル)ホスホン酸；
((１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデシルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル)ホスホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(オクタノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザオクタコシル)ホスホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(デカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザトリアコンチル)ホスホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１３,２１−ジオキソ−１８−(テトラデカノイルオキシ)−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザテトラトリアコンチル)ホスホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１１−メチル−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１１−メチル−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−(ドデシルオキシ)−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸；
(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−ドデカンアミド−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
((１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−ドデカンアミド−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル)ホスホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−((デシルカルバモイル)オキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３,２３−ジアザトリトリアコンタン−１−オイック酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−((オクチルカルバモイル)オキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザトリアコンチル)ホスホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
ジドデカン酸(２０Ｒ,２４Ｒ)−１−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−３,１９−ジオキソ−２０−パルミトアミド−８,１１,１４−トリオキサ−２２−チア−４,１８−ジアザペンタコサン−２４,２５−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((４−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)フェネチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
１０−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)デカン酸；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((４−(イソペンチルオキシ)フェネチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−４−カルバモイル−７−エチル−６,９,１７−トリオキソ−１０−パルミトアミド−１４−(パルミトイルオキシ)−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸；
(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−１０−アミノ−４−カルバモイル−７−エチル−６,９,１７−トリオキソ−１４−(パルミトイルオキシ)−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((３−ヒドロキシフェネチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−((１−(４−ヒドロキシフェニル)エチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((４−ヒドロキシフェネチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((１−フェニルエチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−(フェネチルアミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(１１Ｒ,１５Ｒ)−１,１１−ジアミノ−１０−オキソ−３,６−ジオキサ−１３−チア−９−アザヘキサデカン−１５,１６−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((２−アミノエチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((６−アミノヘキシル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((４−アミノブチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((２−(ピリジン−４−イル)エチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((３−モルホリノプロピル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−３−((３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル)アミノ)−２−アミノ−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((３−アミノプロピル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((２−(ピリジン−３−イル)エチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−((１−メトキシブタン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(１６Ｒ,２０Ｒ)−１,１６−ジアミノ−１５−オキソ−４,７,１０−トリオキサ−１８−チア−１４−アザヘニコサン−２０,２１−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−(((１Ｒ,２Ｓ)−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((４−フェニルブタン−２−イル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−((１,２−ジフェニルエチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((４−フェノキシフェネチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−((５−(ジエチルアミノ)ペンタン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((６−ヒドロキシヘキシル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((５−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((２−フェニルプロピル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−((５−メチルヘキサン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−４−カルバモイル−１４−(ドデカノイルオキシ)−７−メチル−６,９,１７−トリオキソ−１０−パルミトアミド−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザオクタコサン−１−オイック酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ヘキサデシルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザヘキサトリアコンチル)ホスホン酸；
((１７Ｒ,２１Ｒ)−１７−アミノ−２１−(ドデカノイルオキシ)−１６,２４−ジオキソ−３,６,９,１２,２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル)ホスホン酸；
((１７Ｒ,２１Ｒ)−１７−アミノ−２１−(ドデシルオキシ)−１６−オキソ−３,６,９,１２,２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル)ホスホン酸；
((１７Ｒ,２１Ｒ)−１７−アミノ−２１−ドデカンアミド−１６−オキソ−３,６,９,１２,２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル)ホスホン酸；
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１１−(ヒドロキシメチル)−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−(ヒドロキシメチル)−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アセトアミド−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)プロパン−１−スルホン酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１４−ヘプタンアミド−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−(ドデカノイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸；
(１５Ｒ,１９Ｒ)−１９−(ドデカノイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−１５−パルミトアミド−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸；
(１５Ｓ,１８Ｒ,２２Ｒ)−１８−アミノ−２２−(ドデカノイルオキシ)−１５−(ヒドロキシメチル)−１４,１７,２５−トリオキソ−４,７,１０,２４−テトラオキサ−２０−チア−１３,１６−ジアザヘキサトリアコンタン−１−オイック酸；
(１５Ｓ,１８Ｒ,２２Ｒ)−２２−(ドデカノイルオキシ)−１５−(ヒドロキシメチル)−１４,１７,２５−トリオキソ−１８−パルミトアミド−４,７,１０,２４−テトラオキサ−２０−チア−１３,１６−ジアザヘキサトリアコンタン−１−オイック酸；
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−((ドデシルオキシ)メチル)−１３,２０−ジオキソ−３,６,９,１９−テトラオキサ−１６−チア−１２,２１−ジアザヘキサトリアコンチル)ホスホン酸；
ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((２−(２−(スルホオキシ)エトキシ)エチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイルおよび((１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１４−ヘキサンアミド−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸。
これらの化合物の各々は、個々にここに記載する化合物、組成物および方法の好ましい態様を構成する。
ここに提供する他の局面は治療有効量の前記化合物およびその薬学的に許容される塩のいずれか一つ類および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。かかる医薬組成物のある態様において、医薬組成物を静脈内投与、硝子体内(intravitrial)投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与用に製剤する。かかる医薬組成物の他の態様において、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液剤、坐剤、溶液剤、エマルジョン、軟膏剤、点眼剤または点耳剤の形である。
ここで提供する他の局面は、患者におけるＴＬＲ２受容体の調節が関与する疾患または障害の処置用医薬の製造における、上記式(Ｉ)の化合物の使用である。この局面のある態様において、かかる疾患または状態は感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫性疾患である。この局面のある態様において、疾患または状態は喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である。
ここで提供する他の局面は、ＴＬＲ２受容体の活性化方法であって、それを必要とする系または対象に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩類またはその医薬組成物を投与し、それによりＴＬＲ受容体を活性化する方法である。かかる方法において、式(Ｉ)の化合物はＴＬＲ２受容体アゴニストである。かかる方法のある態様において、方法は化合物を細胞または組織系にまたはヒトまたは動物対象に投与することを含む。
ここで提供する他の局面はＴＬＲ２受容体の調節が関与する疾患または障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする系または対象に有効量の上記式(Ｉ)の化合物を投与することを含み、ここで、式(Ｉ)の化合物がＴＬＲ２受容体アゴニストである、方法である。この局面のある態様において、かかる疾患または状態は感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫性疾患である。この局面のある態様において、疾患または状態は喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である。
ここで提供する他の局面はＴＬＲ２受容体活性と関連する疾患の処置に使用するための化合物であり、ここで、疾患は感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫性疾患である。この局面のある態様において、疾患または状態は喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である。
ここに提供する他の局面は、治療有効量の式(Ｉ)の化合物、アルミニウム含有アジュバント、抗原および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。かかる医薬組成物において、式(Ｉ)の化合物は投与したときに免疫刺激効果を生じるのに十分な量で存在する。かかる医薬組成物のある態様において、医薬組成物を静脈内投与、硝子体内(intravitrial)投与または筋肉内投与用に製剤する。かかる組成物において、アルミニウム含有アジュバントは水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムから選択される。かかる組成物のある態様において、アルミニウム含有アジュバントはオキシ水酸化アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである。
ここで提供する他の局面は、治療有効量のアルミニウム含有アジュバントに結合した式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。ある態様において、かかる組成物は乾固された固体である。ある態様において、かかる組成物は凍結乾燥固体である。かかる組成物において、アルミニウム含有アジュバントは水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムから選択される。かかる組成物のある態様において、アルミニウム含有アジュバントはオキシ水酸化アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである。
ここに提供する他の局面は、式(Ｉ)の化合物、アルミニウム含有アジュバントおよび抗原を含む免疫原性組成物である。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、該組成物を投与した対象において抗原に対する免疫応答を惹起、誘発または増強するのに有効な量で存在する。かかる免疫原性組成物において、式(Ｉ)の化合物は、投与したとき免疫刺激効果を生じるのに十分な量で存在する。かかる免疫原性組成物において、アルミニウム含有アジュバントは水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムから選択される。かかる免疫原性組成物のある態様において、アルミニウム含有アジュバントはオキシ水酸化アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである。かかる免疫原性組成物のある態様において、抗原は細菌抗原である。かかる免疫原性組成物の他の態様において、抗原はウイルス抗原または真菌抗原である。かかる免疫原性組成物のある態様において、抗原はポリペプチドである。かかる免疫原性組成物のある態様は、付加的アジュバントをさらに含む。ある態様において、かかる免疫原性組成物は乾固された固体である。ある態様において、かかる免疫原性組成物は凍結乾燥固体である。
ここで提供する他の局面は、免疫原性組成物の効果を増強する方法であって、免疫原性組成物はアルミニウム含有アジュバントを含む、方法は有効量の式(Ｉ)の化合物を免疫原性組成物に添加することを含む。かかる方法において、アルミニウム含有アジュバントは水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムから選択される。かかる方法のある態様において、アルミニウム含有アジュバントはオキシ水酸化アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである。
ここに提供する他の局面は、脊椎動物対象における免疫応答を惹起または誘発する方法であって、該脊椎動物対象に有効量の本発明の免疫原性組成物を投与することを含む、方法である。ある態様において、本発明は、脊椎動物対象において細胞毒性Ｔリンパ球(ＣＴＬ)応答を惹起または誘発する方法であって、該脊椎動物対象に有効量の本発明の免疫原性組成物を投与することを含む、方法である。他の態様において、本発明は脊椎動物対象に抗体仲介免疫応答を惹起または誘発する方法であって、該脊椎動物対象に有効量の本発明の免疫原性組成物を投与することを含む、方法を提供する。
ここに提供する他の局面は、ここに記載する免疫原性組成物の製造方法である。ここに提供する他の局面は、本発明の免疫原性組成物を含むワクチン組成物である。
ここに提供する他の局面は、ＴＬＲ２受容体活性と関連する疾患または障害を有する患者の処置用医薬であって、かかる医薬は治療有効量の式(Ｉ)の化合物を含み、ここで、式(Ｉ)の化合物はＴＬＲ２受容体アゴニストである。
ここで提供する他の局面は、細胞増殖性疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする系または対象に有効量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩類またはその医薬組成物を投与することを含む、方法を含む；ここで、細胞増殖性疾患はリンパ腫、骨肉腫、黒色腫または乳房腫瘍、腎臓腫瘍、前立腺腫瘍、結腸直腸腫瘍、甲状腺腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、神経細胞腫瘍、肺腫瘍、子宮腫瘍または消化器腫瘍である。
ここに提供する他の局面は、式(Ｉ)の化合物、抗原および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であり、ここで、かかる医薬組成物は免疫原性組成物であり、化合物は免疫賦活剤であり、該組成物を投与された対象において、抗原に対する免疫応答を増強するのに有効な量で存在する。ある態様において、かかる医薬組成物は、さらに１種以上の免疫調節剤を含む。ある態様において、１種以上の免疫調節剤は１種以上のアジュバントを含む。ある態様において、かかるアジュバントは、鉱物含有組成物、油エマルジョン、サポニン製剤、ビロソーム、ウイルス様粒子、細菌誘導体、微生物誘導体、ヒト免疫調節剤、生体接着剤、粘膜付着剤、微粒子、リポソーム、ポリオキシエチレンエーテル製剤、ポリオキシエチレンエステル製剤、ポリホスファゼン、ムラミルペプチドまたはイミダゾキノロン化合物であるアジュバントから選択される。ある態様において、アジュバントは油エマルジョンである。ある態様において、免疫原性組成物はワクチンとして有用であり、本化合物は投与により免疫刺激効果を生じるのに十分な量で存在する。
発明の詳細な記載
定義
ここで使用する用語“アルキル”は、飽和分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。ある態様において、かかるアルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用する用語“Ｃ１−Ｃ３アルキル”、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”、“Ｃ１−Ｃ５アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ７アルキル”および“Ｃ１−Ｃ８アルキル”は、それぞれ少なくとも１個および最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。特にことわらない限り、アルキル基は、一般的にＣ１−Ｃ６アルキルである。ここで使用するアルキル基の非限定的例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。
ここで使用する用語“アルキレン”は、アルキル基に由来する飽和分枝鎖または直鎖二価炭化水素基を意味する。ある態様において、かかるアルキレン基は場合により置換されていてよい。ここで使用する用語“Ｃ１−Ｃ３アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ４アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ５アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ６アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ７アルキレン”および“Ｃ１−Ｃ８アルキレン”は、それぞれ少なくとも１個および最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルキレン基を意味する。特にことわらない限り、アルキレン基は、一般的にＣ１−Ｃ６アルキレンである。ここで使用するアルキレン基の非限定的例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどを含む。
ここで使用する用語“アルコキシ”は基−ＯＲａ(式中、Ｒａはここで定義したアルキル基である)を意味する。アルコキシ基は場合により置換されていてよい。ここで使用する用語“Ｃ１−Ｃ３アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ４アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ５アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ７アルコキシ”および“Ｃ１−Ｃ８アルコキシ”は、アルキル部分が少なくとも１個および最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。ここで使用するアルコキシ基の非限定的例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどを含む。
ここで使用する用語“アリール”は、計５〜１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味し、ここで、該系の少なくとも１個の環は芳香族性であり、系の各環は３〜７環員を含む。ある態様において、かかるアリール基は場合により置換されていてよい。ここで使用するアリール基の非限定的例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどを含む。
ここで使用する用語“アリーレン”は、アリール基由来の二価基を意味する。ある態様において、かかるアリーレン基は場合により置換されていてよい。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、飽和のまたは一部不飽和の、単環式、縮合二環式、縮合三環式または架橋多環式環集合体を意味する。ここで使用する用語“Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”、“Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル”および“Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル”は、少なくとも３個および最大５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む飽和のまたは一部不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体であるシクロアルキル基を意味する。ある態様において、シクロアルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用するシクロアルキル基の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカヒドロナフタレニル、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルなどを含む。
ここで使用する用語“ハロゲン”は、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ)、臭素(Ｂｒ)またはヨウ素(Ｉ)を意味する。
ここで使用する用語“ハロ”は、ハロゲン基：フルオロ(−Ｆ)、クロロ(−Ｃｌ)、ブロモ(−Ｂｒ)およびヨード(−Ｉ)を意味する。
ここで使用する用語“ハロアルキル”または“ハロ置換アルキル”は、１個以上のハロゲン基で置換されているここで定義したアルキル基を意味し、ここで、ハロゲン基は同一でも異なってもよい。ハロアルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用するかかる分枝鎖または直鎖ハロアルキル基の非限定的例は、１個以上のハロゲン基で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを含み、ここで、ハロゲン基は同一でも異なってもよく、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、計５〜１４環員を含む単環式、二環式および三環式環系を意味し、ここで、系の少なくとも１個の環は芳香族性であり、系の環の少なくとも１個は１個以上の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み、系の各環は３〜７環員を含む。ある態様において、かかるヘテロアリール基は場合により置換されていてよい。ここで使用するヘテロアリール基の非限定的例は、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。
ここで使用する用語“ヘテロアリーレン”は、ヘテロアリール基由来の二価基を意味する。ある態様において、かかるヘテロアリーレン基は場合により置換されていてよい。
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄、窒素、リンまたは珪素の１種以上を意味する。
ここで使用する用語“ヘテロシクロアルキル”は、環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される基の１個以上で置き換えられている、上に定義したシクロアルキルであるが、ただし、該基の環は２個の隣接するＯまたはＳ原子を含まない。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用するヘテロシクロアルキル基の非限定的例は、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル−２−オン、ピペリジニル−３−オン、ピペリジニル−４−オン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１,３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,４−ジオキサニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、オキセパニル、チエパニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニルおよび３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニルを含む。
ここで使用する用語“ヒドロキシル”は、基−ＯＨを意味する。
ここで使用する用語“ヒドロキシアルキル”は、１個以上のヒドロキシル基で置換されているここで定義したアルキル基を意味する。ここで使用する分枝鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基の非限定的例は、１個以上のヒドロキシル基で置換されているメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびｎ−ブチル基を含む。
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、記載されている基がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキルおよびアミノ(一および二置換アミノ基ならびにその被保護誘導体を含む)から独立して選択される１個以上のさらなる基で置換されていなくても、置換されていてもよいことを意味する。場合により存在してよい置換基の非限定的例は、ハロ、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２、−ＳＲ−、−Ｓ(Ｏ)Ｒ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、−ＮＨＲ、−Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ、−ＮＲＣ(Ｏ)ＯＲ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＲ２、−ＮＲＳ(Ｏ)２ＮＲ２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ、−ＮＲＳ(Ｏ)２Ｒ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(ここで、各Ｒは独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選択される)を含む。かかる置換基の位置および数は、十分に理解されている各基の原子価による制限に従い、例えば＝Ｏはアルキル基には適する置換基であるが、アリール基には適さない。
ここで使用する用語“溶媒和物”は、溶質(一例として、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはその塩)および溶媒により形成された多様な化学量論の複合体を意味する。溶媒の非限定的例は水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸である。
ここで使用する製剤、組成物または成分と関連する用語“許容される”は、処置する対象の一般的健康に持続性の有害作用がないことを意味する。
対象化合物の“投与”または“投与する”なる用語は、式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物またはプロドラッグの処置を必要とする対象への提供を意味する。
用語“抗原”は、免疫学的応答を誘発する１種以上のエピトープ(例えば、直鎖状、高次構造的またはその両方)を含む分子を意味する。本用語は用語“免疫原”と同義的に使用し得る。“惹起”により、免疫応答または免疫反応の誘発、促進、亢進または調節を意味する。ある場合、免疫応答または免疫反応は液性および／または細胞性応答である。抗原は、インビトロで細胞でおよび／またはインビボで対象でおよび／またはエキソビボで対象の細胞または組織で免疫応答または免疫反応を誘発、促進、亢進または調節し得る。かかる免疫応答または反応は、対象における抗体の形成の誘発または抗原と反応性のリンパ球の特異的集団の産生を含み得るが、これらに限定されない。抗原は、典型的に宿主に対して異物である高分子(例えば、タンパク質、多糖類、ポリヌクレオチド類)である。
ここで使用する用語“抗原”はまたサブユニット抗原(すなわち、抗原が本来関係している臓器全体から離され、分離された抗原)、ならびに死滅、弱毒化または不活化された細菌、ウイルス、寄生虫または他の病原体または細胞表面受容体の細胞外ドメインおよびＴ細胞エピトープを含む細胞内部分を含む腫瘍細胞も意味する。抗イディオタイプ抗体またはそのフラグメントおよび抗原または抗原決定基を模倣できる合成ペプチドミモトープのような抗体も、ここで使用する抗原の定義内に含まれる。同様に、例えば遺伝子治療または核酸免疫化適用におけるような、インビボで免疫原性タンパク質、抗原または抗原決定基を発現するオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドもここでの抗原の定義に包含される。
用語“エピトープ”は、ある種(例えば、抗原性分子または抗原性複合体)の、その免疫学的特異性を決定する部分を意味する。エピトープは、抗原の本定義の範囲内である。一般に、エピトープは天然に存在する抗原ではポリペプチドまたは多糖である。人工抗原では、アルサニル酸誘導体のような低分子量物質であり得る。通常、Ｂ細胞エピトープは少なくとも約５個のアミノ酸を含むが、３〜４個のアミノ酸ほど小さくてもよい。Ｔ細胞エピトープ、例えばＣＴＬエピトープは、典型的に少なくとも約７〜９個のアミノ酸を含み、ヘルパーＴ細胞エピトープは典型的に少なくとも約１２〜２０個のアミノ酸を含む。
ここで使用する用語“癌”は、無制御な態様で増殖する性質があり、ある場合には転移(拡散)する細胞の異常増殖を意味する。癌のタイプは、固形腫瘍(例えば膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓または他の内分泌臓器(甲状腺)、前立腺、皮膚(黒色腫)のもの)または血液学的腫瘍(例えば白血病)を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“担体”は、ここに記載する化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化合物または添加物を含む。
ここで使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤の一患者への投与を意味し、複数医薬が必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与されない処置レジメンを包含することを意とする。
ここで使用する用語“皮膚障害”は、皮膚の障害を意味する。かかる皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、日光角化症、基底細胞癌および蕁麻疹のような皮膚の増殖性または炎症性障害を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“希釈剤”は、ここに記載する化合物を送達前に希釈するために使用する化合物を意味する。希釈剤はまたここに使用する化合物を安定化するためにも使用できる。
ここで使用する用語“有効量”または“治療有効量”は、処置する疾患または状態の症状の１種以上をある程度軽減するのに十分なここに記載する化合物の投与量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の軽減および／または改善または生体系の何らかの他の望ましい変化であり得る。例えば、治療使用のための“有効量”は、疾患症状の臨床的に有意な減退を提供するのに必要なここに開示する化合物を含む組成物の量である。個々の場合の適当な“有効”量は、用量漸増試験のような手段を使用して決定し得る。
ここで使用する用語“増強”または“増強する”は、所望の効果の強度または期間のいずれかの増強または延長を意味する。それ故に、治療剤の効果の増強に関して、用語“増強する”は、系における他の治療剤の効果を、強度または期間のいずれかで、増強または延長する能力を意味する。ここで使用する“増強有効量”は、所望の系における他の治療剤の効果を増強するのに適する量を意味する。
用語“添加物”は、最終投与形態に存在し得る任意の本質的に補助的な物質を意味する。例えば、用語“添加物”は、媒体、結合剤、崩壊剤、増量剤(希釈剤)、滑剤、懸濁／分散剤などを含む。
ここで使用する用語“線維症”または“線維化障害”は、急性または慢性炎症後の状態であって、細胞および／またはコラーゲンの異常蓄積に関係し、心臓、腎臓、関節、肺または皮膚のような個々の臓器または組織の線維化を含むがこれらに限定されず、特発性肺線維症および原因不明線維化肺胞炎のような障害を含む。
ここで使用する用語“医原性”は、内科的または外科的治療により起こったまたは悪化した状態、障害または疾患を意味する。
ここで使用する用語“免疫学的有効量”は、免疫学的疾患または障害の処置または予防に有効である、一回投与量または連続投与の一部としての、個体への投与の十分量を意味する。この量は、処置する個体の健康状態および身体状態、年齢、処置する個体の分類学的群(例えば非ヒト霊長類、霊長類など)、個体の免疫系の抗体合成能、所望の保護程度、ワクチン製剤、処置医による医学的状況の評価および他の関連因子によって変わる。この量は、慣用の治験によって決定できる比較的広い範囲に亘ると予測される。
ここで使用する抗原または組成物に対する“免疫学的応答”または“免疫応答”は、対象における該抗原または組成物に対する液性および／または細胞性免疫応答の発生を意味する。
免疫応答は自然免疫応答および適応免疫応答を含む。自然免疫応答は、免疫系に第一線の防御を提供する速効性の応答である。対照的に、適応免疫は、ある病原体または障害(例えば、腫瘍)からの抗原を認識する体細胞性に再配列された受容体遺伝子(例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞受容体)を有する免疫細胞の選択およびクローン増殖を使用し、それにより特異性および免疫学的記憶をもたらす。自然免疫応答は、特にその多くの効果の中で、炎症性サイトカイン類の急速産生と抗原提示細胞(ＡＰＣ)、例えばマクロファージおよび樹状細胞の活性化をもたらす。病原体を自己成分と区別するために、自然免疫系は、病原体関連分子パターンまたはＰＡＭＰとして既知の病原体からのシグナルを検出する多様な相対的に不変の受容体を利用する。実験中のワクチンへの微生物成分の添加は強力かつ恒久的適応免疫応答の発生をもたらすことが知られている。この免疫応答の機序は、好中球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞および数種の非免疫細胞、例えば上皮性および内皮細胞を含む多様な免疫細胞に差別的に発現されるパターン認識受容体(ＰＲＲ)を含むと報告されている。ＰＲＲの関与はこれらの細胞のいくつかの活性化およびそのサイトカイン類およびケモカイン類の分泌、ならびに他の細胞の成熟および移動を引き起こす。相前後して、これは、適応免疫応答の確立をもたらす炎症性環境を形成する。ＰＲＲは、非食作用受容体、例えばトール様受容体(ＴＬＲ)およびヌクレオチド結合オリゴマー化領域(ＮＯＤ)タンパク質および食作用を誘発する受容体、例えばスカベンジャー受容体、マンノース受容体およびβ−グルカン受容体を含む。樹状細胞はナイーブＣＤ４＋ヘルパーＴ(ＴＨ)細胞のプライミングの開始のためのおよびＣＤ８＋ Ｔ細胞のキラー細胞への分化誘発のための最も重要な細胞型の部類として認識されている。ＴＬＲシグナル伝達はこれらのヘルパーＴ細胞応答の質的決定に重要な役割を有することが報告されており、例えば、ＴＬＲシグナルの性質によって、観察される特定タイプのＴＨ応答が決定される(例えば、ＴＨ１対ＴＨ２応答)。抗体(液性)免疫と細胞性免疫の組合せはＴＨ１型応答の一部として生じ、一方ＴＨ２型応答は優勢に抗体応答である。
“液性免疫応答”は抗体分子が仲介する免疫応答を意味し、一方“細胞性免疫応答”はＴリンパ球および／または他の白血球細胞が仲介する免疫応答を意味する。細胞性免疫の一つの重要な局面は、細胞溶解性Ｔ細胞(“ＣＴＬ”)による抗原特異的応答を含む。ＣＴＬは主要組織適合複合体(ＭＨＣ)によりコードされるタンパク質に関連して提示されるペプチド抗原に特異性を有し、細胞表面に発現される。ＣＴＬは細胞内微生物の細胞内破壊またはかかる微生物に感染した細胞の溶解の誘発および促進を助ける。細胞性免疫の他の局面は、ヘルパーＴ細胞による抗原特異的応答を含む。ヘルパーＴ細胞は、表面にＭＨＣ分子と関連してペプチド抗原を示す細胞に対する非特異的エフェクター細胞の機能の刺激を助け、その活性の焦点を集めるのを助ける。“細胞性免疫応答”はまたサイトカイン類、ケモカイン類およびＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞に由来する細胞を含む活性化Ｔ細胞および／または他の白血球細胞により産生される他の分子の産生を意味する。
細胞性免疫応答を誘発する免疫原性組成物またはワクチンのような組成物は、それ故に、細胞表面でのＭＨＣ分子と関連した抗原を提示することにより脊椎動物対象の感作に作用し得る。細胞仲介免疫応答は、表面で抗原を提示する細胞またはその近辺に向けられる。加えて、抗原特異的Ｔリンパ球は、免疫化宿主のさらなる保護を可能にするために産生され得る。特定の抗原または組成物が細胞仲介免疫学的応答を刺激する能力は、当分野で既知の多くのアッセイ、例えばリンパ球増殖性(リンパ球活性化)アッセイ、ＣＴＬ細胞毒性細胞アッセイにより、感作対象における抗原に特異的なＴリンパ球のアッセイによりまたは抗原での刺激に応答したＴ細胞によるサイトカイン産生の測定により、決定し得る。かかるアッセイはまた当分野で既知である。例えば、Erickson et al. (1993) J. Immunol. 151: 4189-4199; Doe et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24: 2369-2376参照。それ故に、ここで使用する免疫学的応答は、ＣＴＬの産生および／またはヘルパーＴ細胞の産生または活性化を刺激するものであり得る。目的の抗原はまた抗体仲介免疫応答を誘発し得る。それ故に、免疫学的応答は、例えば、とりわけ次の作用の１個以上を含み得る：例えば、Ｂ細胞による抗体の産生；および／または目的の組成物またはワクチンに存在する１種以上の抗原を特異的に対象とするサプレッサーＴ細胞および／またはγδ Ｔ細胞の活性化。これらの応答は、免疫化宿主に保護を提供するために感染力を中和し、／または抗体−補体または抗体依存性細胞傷害(ＡＤＣＣ)を仲介する。かかる応答は、当分野で周知の標準免疫アッセイおよび中和アッセイを使用して決定できる。
本発明の免疫原性組成物は、異なる組成物における当量の抗原(例えば、抗原が可溶性タンパク質として投与される)により誘発される免疫応答よりも、免疫応答を誘発する能力が大きいとき、ある抗原に対して“強化された免疫原性”を示す。それ故に、例えば、該組成物が強い免疫応答を起こすため、またはそれを投与する対象における免疫応答の達成に必要な抗原が低用量であるかまたは少ない頻度の投与であるため、当該組成物は“強化された免疫原性”を示し得る。かかる強化された免疫原性は、例えば、本発明の組成物および抗原対照を動物に投与し、これら２つのアッセイ結果を比較することにより決定できる。
ここで使用する用語“炎症性障害”は、疼痛(苦痛、侵襲性物質の産生および神経刺激による)、発熱(昇温、血管拡張による)、発赤(赤化、血管拡張および血流増加による)、腫脹(腫瘍、体液の過流入または流出制限による)および機能逸失(機能喪失、部分的または全体であってよく、一過性または永続性であってよい)の徴候の１種以上により特徴付けられる疾患または状態である。炎症は多様な形態を取り、次のものの１種以上の炎症を含むが、これらに限定されない：急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、汎発性、散在性、滲出性、線維性、線維化、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大型、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液線維性、漿液性、単純性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、および／または潰瘍性。炎症性障害は、さらに血管(多発動脈炎、側頭関節炎)；関節(関節炎：結晶性、骨、乾癬性、反応性、リウマチ様、ライター)；胃腸管(疾患)；皮膚(皮膚炎)；または多臓器および組織(全身性エリテマトーデス)に影響するものを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“調節する”は、標的の活性を変えるために、一例として、標的の活性を強化するために、標的の活性を阻害するために、標的の活性を制限するためにまたは標的の活性を拡張するために標的と直接的または間接的に相互作用させることを意味する。
ここで使用する用語“モジュレーター”は、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を意味する。相互作用は、アゴニストまたはアンタゴニストの相互作用を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“眼内疾患”または“眼疾患”は、片眼または両眼および周囲組織に影響する疾患を意味する。眼内または眼疾患は、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、乳頭結膜炎およびサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)網膜炎を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“オリゴヌクレオチド”は、５〜１００ヌクレオチド、典型的に５〜３０ヌクレオチドサイズのポリヌクレオチドを意味する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、ここに使用する化合物の生物学的活性または特性を抑制しない担体または希釈剤のような物質に関する。かかる物質は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物に包含される何らかの成分と有害な態様で相互作用することなく個体に投与できることを意味する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、投与する生物に顕著な刺激を起こさず、ここに使用する化合物の生物学的活性および特性を抑制しない化合物の製剤を意味する。
ここで使用する用語“組合せ”または“組合せ剤”は、１種を超える活性成分の混合または組合せに由来し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、一例として、式(Ｉ)の化合物および付加的治療剤を、それぞれ患者に同時に一つの剤または薬物の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、一例として、式(Ｉ)の化合物および付加的治療剤が、それぞれ患者に別々の剤として同時に、一挙にまたは逐一、特定の時間制限なく投与されることを意味し、ここで、かかる投与は、患者の体内で２化合物の治療有効レベルをもたらす。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
ここで使用する用語“組成物”または“医薬組成物”は、少なくとも１種の化合物、例えばここに提供する式(Ｉ)の化合物と、少なくとも１種のおよび場合により１種を超える他の薬学的に許容される化学成分、例えば担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤、および／または添加物の混合物を意味する。
“生理学的ｐＨ”または“生理学的範囲のｐＨ”は、約７.２〜８.０(両端を含む)の範囲の、より典型的に約７.２〜７.６(両端を含む)の範囲のｐＨを意味する。
ここで使用する用語“プロドラッグ”は、インビボで親医薬に変化する薬物を意味する。ここに使用する化合物のプロドラッグの非限定的例は、エステルとして投与され、細胞に入ると代謝的に活性体であるカルボン酸に加水分解されるここに記載する化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した短ペプチドであり、ここで、ペプチドが代謝されて活性部分が露出する。
用語“ポリヌクレオチド”および“核酸”は同義的に使用し、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド塩基の一本鎖または二本鎖ポリマーを意味する。一本鎖ポリヌクレオチドは、コード鎖およびアンチセンス鎖を含む。ポリヌクレオチドはＲＮＡおよびＤＮＡを含み、天然源から単離されてよく、インビトロで合成されてよく、または天然および合成分子の組合せから製造されてよい。ポリヌクレオチドの例は、遺伝子、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、自己複製ＲＮＡ分子、自己複製ＤＮＡ分子、ゲノムＤＮＡ配列、ゲノムＲＮＡ配列、オリゴヌクレオチド類を含むが、これらに限定されない。自己複製ＲＮＡ分子および自己複製ＤＮＡ分子は宿主細胞に導入されたとき、自己複製できる。
ポリヌクレオチドは直鎖状でも非直鎖状(例えば、環状、分枝状などの要素を含む)でもよい。用語“ポリヌクレオチド”および“核酸”は修飾変異体(例えば、欠失、付加および／または置換を有する配列)。修飾変異体は、例えば部位特異的変異誘発を介するような意図的であっても、または、例えば自然突然変異を介する偶発的であっでもよい。
ポリヌクレオチドは、天然に存在するヌクレオチド類(例えばＤＮＡおよびＲＮＡ)または天然に存在するヌクレオチド類のアナログまたは両方の組合せであるモノマーから成り得る。修飾ヌクレオチド類は糖部分および／またはピリミジンまたはプリン塩基部分に改変を有し得る。糖修飾は、例えば、１個以上のヒドロキシル基のハロゲン類、アルキル基、アミン類およびアジド基での置換を含み、または糖類はエーテル類またはエステル類として官能化できる。さらに、全糖部分を立体的および電子的に類似の構造体、例えばアザ糖類および炭素環式糖アナログで置き換えてよい。塩基部分の修飾の例はアルキル化プリン類およびピリミジン類、アシル化プリン類またはピリミジン類または他の周知のヘテロ環式置換である。ポリヌクレオチドモノマーはホスホジエステル結合またはかかる結合のアナログにより連結できる。ホスホジエステル結合のアナログは、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノアート、ホスホロジセレノアート、ホスホロアニロチオエート、ホスホロアニリデート、ホスホロアミデートなどを含む。用語“ポリヌクレオチド”および“核酸”はまた、ポリアミド主鎖に結合した天然に存在するまたは修飾した核酸塩基を含むいわゆる“ペプチド核酸”も含む。
ここで使用する用語“ポリヌクレオチド含有種”は、少なくとも一部分がポリヌクレオチドである分子を意味する。
ここで使用する用語“ポリペプチド”、長さまたは翻訳後修飾(例えば、リン酸化またはグリコシル化)に関係なく、“タンパク質”および“ペプチド”は、少なくとも一部、共有結合により結合した複数アミノ酸により形成された任意のポリマーである(例えば、ここで使用する“タンパク質”は、ペプチド結合により結合したアミノ酸の直鎖状ポリマー(鎖)ならびに他の形態の分子内および分子間結合、例えば水素およびファンデルワールス結合をペプチド鎖内または鎖間に有してよい二次、三次または四次構造を示すタンパク質の両方を意味する)。ポリペプチドの例は、タンパク質、ペプチド、オリゴペプチド、二量体、多量体、変異体などを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ポリペプチドは、リン酸化およびグリコシル化のような修飾を欠く非修飾であり得る。ポリペプチドは一つの天然に存在するポリペプチドの一部または全てを含んでよく、または２種以上の天然に存在するポリペプチドからのアミノ酸配列を含む融合体またはキメラポリペプチドであってよい。
用語“ポリペプチド含有種”は、少なくとも一部がポリペプチドである分子を意味する。例は、ポリペプチド、糖タンパク質、メタロタンパク質、リポタンパク質、担体タンパク質と接合した糖類抗原などを含む。
ここで使用する用語“呼吸器疾患”は、呼吸に関与する臓器、例えば鼻、咽頭、喉頭、気管、気管支および肺に影響する疾患を意味する。呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症型喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、過呼吸(isocapnic)、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症および低酸素症を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“対象”または“患者”は哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、ヒト、チンパンジー、類人猿サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどを含むが、これらに限定されない。非哺乳動物の例は、鳥類、魚類などを含むが、これらに限定されない。しばしば対象はヒトであり、ここに開示する疾患または障害に対する処置を必要とすると診断されているヒトであり得る。
ここで使用する用語“ＴＬＲ２モジュレーター”は、ＴＬＲ２受容体を調節する化合物を意味する。
ここで使用する用語“ＴＬＲ２疾患”または“ＴＬＲ２活性と関連する疾患または障害”は、トール様受容体と関連する何らかの疾患を意味する。かかる疾患または障害は、感染症、炎症性疾患、呼吸器疾患および自己免疫性疾患、例えば、一例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼瘡を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“治療有効量”は、かかる量を受けていない対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防または回復をもたらすか、または疾患または障害の進行速度を減じる化合物の量を意味する。本用語はまた正常生理機能の亢進に有効な量もその範囲に含む。
ここで使用する用語“処置”、“処置する”または“処置し”は、疾患または状態の症状を回復、寛解または軽減する、別の症状を予防する、症状の根底の代謝原因を軽減または予防する、疾患または状態を阻止する、疾患または状態の発生を阻止する、疾患または状態を軽減する、疾患または状態の緩解をもたらす、疾患または状態により起こされる状態を軽減するまたは疾患または状態の症状を予防的および／または治療的に停止させる方法を意味する。
用語“ベクター構築物”は、一般的に目的の核酸配列(複数も可)または遺伝子(複数も可)の発現を指示できる任意の集合体を意味する。“ＤＮＡベクター構築物”は、目的の核酸配列(複数も可)または遺伝子(複数も可)の発現を指示できるＤＮＡ分子を意味する。ＤＮＡベクター構築物の一つの特定のタイプはプラスミドであり、それは、宿主細胞内で自律的複製が可能な環状エピソームＤＮＡ分子である。典型的に、プラスミドは環状二本鎖ＤＮＡループであり、その中に付加的ＤＮＡセグメントをライゲートできる。ｐＣＭＶは、当分野で既知の特定のプラスミドの一つである。ＲＮＡウイルスに基づく他のＤＮＡベクター構築物が既知である。これらのＤＮＡベクター構築物は、典型的に真核細胞内で機能するプロモーター、その転写産物がＲＮＡベクター構築物であるｃＤＮＡ配列の５’(例えば、アルファウイルスＲＮＡベクターレプリコン)および３’終止領域を含む。ベクター構築物の他の例は、ＲＮＡベクター構築物(例えば、アルファウイルスベクター構築物)などを含む。ここで使用する“ＲＮＡベクター構築物”、“ＲＮＡベクターレプリコン”および“レプリコン”は、インビボで、典型的に標的細胞内で、その自己増幅または自己複製を指示できるＲＮＡ分子を意味する。ＲＮＡベクター構築物を、直接、ＤＮＡを細胞内に導入し、転写が起こる核に輸送する必要なく使用できる。宿主細胞の細胞質への直接送達のためにＲＮＡベクターを使用して、異種核酸配列の自律的複製および翻訳が効率的に起こる。
ここに記載する化合物名は、ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft(登録商標))またはJChem version 5.0.3 (ChemAxon)を使用して得た。
ここに記載する方法、組成物および組合せの他の目的、特性および利点は、次の詳細な記載から明らかになる。しかしながら、詳細な記載および具体的実施例は、具体的態様を示すが、単なる説明の目的で記載することが理解されるべきである。
好ましい態様の記載
ここで提供されるのは、トール様受容体２(ＴＬＲ２)のアゴニストである化合物およびその医薬組成物である。ここでまた提供されるのは、ＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害処置のための化合物、医薬組成物および方法である。
ここで提供されるＴＬＲ２アゴニストは、式(Ｉ)の構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物である：
Figure 2013527142
 〔式中：
Ｒ１はＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１８アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＣ７−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ３はＣ７−Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり；
Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり；
Ｒ４は−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｌ４Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｌ４Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ７、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１４環員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６環員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々非置換であるかまたはＲ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｌ３はＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは非置換であるかまたはＬ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは１〜４個のＲ６基で置換されているかまたはＬ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、同じ炭素原子を２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｌ４は−((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−または−(ＣＲ１１Ｒ１１)((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−であり、ここで、各Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ６はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜２個のヒドロキシル基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから独立して選択され；
各Ｒ７はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は−ＳＲ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２およびＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６環員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９はフェニルであり；
各Ｒ１０はＨおよびハロから独立して選択され；
各ｐは１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
ｑは１、２、３または４である。〕。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は式(II)：
Figure 2013527142
 の構造を有する化合物である。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は式(III)：
Figure 2013527142
 の構造を有する化合物である。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は式(IV)：
Figure 2013527142
 の構造を有する化合物である。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ｖ)：
Figure 2013527142
 の構造を有する化合物である。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は式(VI)：
Figure 2013527142
 の構造を有する化合物である。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｒ１はＨである。式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物の他の態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１５アルキルである。式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物の他の態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１０−Ｃ１８アルキルである。
式(Ｉ)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であるか；またはＬ１は−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であるか；またはＬ１は−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であるか；またはＬ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−である。
式(Ｉ)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−である。式(Ｉ)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２は−Ｏ−である。式(Ｉ)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２は−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−である。式(Ｉ)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり、Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−である。式(Ｉ)の構造を有するかかる化合物の他の態様において、Ｌ１は−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−であり、Ｌ２は−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−である。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｒ２はＣ１０−Ｃ１８アルキルである。式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｒ３はＣ１０−Ｃ１８アルキルである。式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｒ２は−Ｃ１１アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１１アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１６アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１１アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１２アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ７アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ７アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ９アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ９アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ８アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ８アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１３アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１３アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１１アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１２アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１０アルキルであるか；またはＲ２は−Ｃ１５アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１５アルキルである。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｒ２は−Ｃ１１アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１１アルキルである。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｒ５は−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＨ、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＬ４Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＬ３Ｒ８である。一方、式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物の他の態様において、Ｒ５は−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＨおよび−ＯＬ３Ｒ６である。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｒ５は−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＬ４Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＬ３Ｒ８である。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｒ５は−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＬ３Ｒ８である。一方、式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物の他の態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリルまたはモルホリニルであり、各々、場合により−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)ＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｒ８は−ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される。式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｒ８は−ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｌ３はＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、場合により１〜４個のＲ６基で置換されていてよい。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、Ｌ４は−((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−であり、各Ｒ１０はＨおよびＦから独立して選択され；各ｐは２、３および４から独立して選択され、ｑは１、２、３または４である。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、各Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびフェニルから独立して選択される。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、各Ｒ６はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびフェニルから独立して選択される。
式(Ｉ)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有するかかる化合物のある態様において、各Ｒ７はＨ、メチルおよびエチルから独立して選択される。
式(II)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の構造を有する化合物のかかる態様において、
Ｒ１はＨまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１０−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ２はＣ１０−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ３はＣ１０−Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ４は−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々場合により−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｌ３はＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは、場合により１〜４個のＲ６基で置換されていてよく、またはＬ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは、同じ炭素原子を２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｌ４は−((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−または−(ＣＲ１１Ｒ１１)((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−であり、ここで、各Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
各Ｒ６はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから独立して選択され；
各Ｒ７はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は−ＳＲ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９はフェニルであり；
各Ｒ１０はＨおよびハロから独立して選択され；
各ｐは１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
ｑは１、２、３または４である。
式(Ｉ)〜(Ｖ)の化合物のある態様において、
Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−Ｘ＋)２または−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−)２Ｘ２＋であり；ここで、Ｘ＋およびＸ２＋は薬学的に許容されるカチオンである。ある態様において、かかる薬学的に許容されるカチオンはナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから選択される。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ５は−ＰＯ３ −Ｘ３＋であり；ここで、Ｘ３＋はＡｌ３＋である。
アルミニウム含有アジュバント、例えば水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムを、抗原を結合するためにワクチンで使用する。アルミニウム含有アジュバントおよびワクチンにおけるその使用の記載はExpert Rev. Vaccines, 46(5), 2007, 685-698 and Vaccines, 25, 2007, 6618-6624にあり、その開示をその全体を引用して本明細書に包含させる。
ある態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物は、アルミニウム含有アジュバント、例えば、一例として、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムに結合するＴＬＲ２アゴニストである。ある態様において、かかる式(Ｉ)の化合物はホスフェート、ホスホン酸、ホスホネート、フッ素化ホスホン酸またはフッ素化ホスホネート基を有する。一方他の態様において、かかる式(Ｉ)の化合物はホスフェート、ホスホン酸、ホスホネート、フッ素化ホスホン酸またはフッ素化ホスホネート基およびカルボン酸およびスルフェートから選択される１個以上のさらなるイオン化可能基を有する。
ある態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物は、抗原、アルミニウム含有アジュバントおよび場合により担体、薬学的に許容される添加物と組み合わせて、免疫原性組成物を提供する。他の態様において、かかる免疫原性組成物は式(Ｉ)の化合物および抗原を含み、ここで、該抗原は細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、腫瘍抗原またはＳＴＤ、アルツハイマー、呼吸器障害、自己免疫性障害、例えば、一例として、リウマチ性関節炎または狼瘡、小児科障害および肥満と関連する抗原であり、該化合物の量は、組成物を投与した対象における抗原に対する免疫応答の強化に有効な量である。かかる免疫原性組成物に使用するための適当な抗原をここに記載する。
ある態様において、かかる免疫原性組成物は、血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙおよび／またはＢのようなナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)株の細菌抗原である。これらの組成物で使用するための特定の抗原をここに記載する。他の態様において、かかる免疫原性組成物およびここに提供する他のものはワクチンとして使用される；組成物に包含される抗原と関連する障害の処置におけるそれらの使用をここに記載する。
ここに提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物はまた、かかる化合物およびその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物の全ての適当な同位体異形を含む。ここに提供される化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体異形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量が通常天然で見られる原子質量と異なる原子で置換されているものとして定義される。ここに提供される化合物およびその薬学的に許容される塩類に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含むが、これらに限定されない。ここに提供される化合物およびその薬学的に許容される塩類のある種の同位体異形、例えば、放射活性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。具体例として、３Ｈおよび１４Ｃ同位体をその製造の容易さおよび検出能により使用し得る。他の例として、２Ｈのような同位体での置換は、大きな代謝安定性に由来するある種の治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得る。ここに提供される化合物およびその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物の同位体異形は、適当な反応材の適当な同位体異形を使用して、慣用法により製造する。
式(Ｉ)の化合物の製造方法
式(Ｉ)の化合物の一般的製造方法を、下の実施例に記載する。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基は、これらが最終生成物において望まれるとき、反応への望ましくない参加を避けるために保護してよい。慣用の保護基を標準法に従い使用し得る(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry,” John Wiley and Sons, 1991参照)。
ある態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物は、遊離塩基形態の式(Ｉ)の化合物と薬学的に許容される有機酸または無機酸を反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として提供される。他の態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の式(Ｉ)の化合物と薬学的に許容される有機塩基または無機塩基の反応により製造する。あるいは、塩形態のここに提供する式(Ｉ)の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造する。ある態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物は、シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む他の塩の形である。ある態様において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される。
式(Ｉ)の化合物のかかる薬学的に許容される酸付加塩類は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、ビカーボネート／カーボネート、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば２−ナフタレンスルホン酸塩)、ヘキサン酸塩、ビスルフェート／スルフェート、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含むが、これらに限定されない。
式(Ｉ)の化合物のある種の薬学的に許容される酸付加塩類の形成に使用される有機酸または無機酸類は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば２−ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸を含むが、これらに限定されない。
式(Ｉ)の化合物のかかる薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、遊離酸または遊離塩基形態のここに提供する式(Ｉ)の化合物を、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造する。例えば酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物を、適当な塩基(一例として、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理して、対応する遊離塩基に変換する。例えば、塩基付加塩形態の式(Ｉ)の化合物を、適当な酸(一例として、塩酸)で処理して、対応する遊離酸に変換する。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドを、還元剤(一例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイドなど)で、適当な不活性有機溶媒(一例として、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など)中、０〜８０℃で処理することにより、酸化されていない形態の式(Ｉ)の化合物に変換する。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法を使用して製造する(例えば、さらなる詳細に関しては、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない式(Ｉ)の化合物と適当なカルバミル化剤(一例として、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造する。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物を、当業者に既知の方法を使用して被保護誘導体として製造する。保護基の形成およびその除去に適用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry” 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物を溶媒和物(例えば、水和物)として製造するか、または形成させる。ある態様において、式(Ｉ)の化合物の水和物を、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により製造する。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物をその個々の立体異性体として製造する。他の態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物を、化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させてジアステレオ異性化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分割し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造する。ある態様において、エナンチオマーの分割を、式(Ｉ)の化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を使用して、または解離可能な化合物(例えば、結晶性ジアステレオマー塩類)を使用して行う。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ある態様において、ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより、または溶解性の差異に基づく分離／分別技術により分割する。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない何らかの実際的な手段で、分割剤と別々に回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術についてのさらに詳細な記載はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
式(Ｉ)の化合物はここに記載し、実施例に説明する方法により製造する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は：
(ａ) 場合により式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ) 場合により塩形態の式(Ｉ)の化合物を非塩形態に変換し；
(ｄ) 場合により酸化されていない形態の式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ) 場合によりＮ−オキシド形態の式(Ｉ)の化合物をその酸化されていない形態に変換し；
(ｆ) 場合により異性体混合物から式(Ｉ)の化合物の個々の異性体を分割し；
(ｇ) 場合により誘導体化されていない式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ) 場合により式(Ｉ)の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換する
ことにより製造する。
ここに提供する式(Ｉ)の化合物の製造に使用する合成スキームの非限定的例を反応スキーム(Ｉ)〜(ＶII)で説明する。
スキーム(Ｉ)は、リポペプチドＩ−４を置換Ｎ−被保護−(Ｒ)−システイン(Ｉ−１)と種々のアミン類(Ｉ−２)をカップリング剤の存在下にカップリングさせることにより製造し、続いて脱保護することにより製造する、式(Ｉ)の化合物の合成を説明する。リポペプチドＩ−４の１級アミンのさらなる反応によりリポペプチドＩ−５に至る。置換基Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに定義したとおりである。“Ｐｒｏｔ.”はアミン保護基、例えば、一例として、Ｆｍｏｃ、ＢｏｃおよびＣｂｚを意味する。
Figure 2013527142
スキーム(II)は、Ｌ１が−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−であり、Ｌ２が−ＯＣ(Ｏ)−である式(Ｉ)の化合物の合成を説明する。ここで、(Ｎ−Ｆｍｏｃ−ＯｔＢｕ−Ｃｙｓ)２(II−１)の還元によりＮ−Ｆｍｏｃ−ＯｔＢｕ−システイン(II−２)を得て、Ｎ−Ｆｍｏｃ−ＯｔＢｕ−システイン(II−２)のチオールをエポキシドエステルでアルキル化して、Ｎ−Ｆｍｏｃ−ＯｔＢｕ−[２(Ｒ),３−ジヒドロキシルプロピル]−(Ｒ)−システイン(II−３)を得る。(II−３)のアシル化により(II−４)を得て、その後のｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解により置換Ｎ−Ｆｍｏｃ−(Ｒ)−システイン(II−５)を得る。リポペプチド(II−７)を置換Ｎ−Ｆｍｏｃ−(Ｒ)−システイン(II−５)と種々のアミン類(II−６)をカップリング剤存在下でカップリングさせることにより得る。次いで、Ｆｍｏｃ脱保護によりリポペプチド(II−８)を得て、リポペプチド(II−８)の１級アミンのさらなる反応によりリポペプチド(II−９)に至る。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに定義したとおりである。
Figure 2013527142
スキーム(III)は、Ｌ１が−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２が−Ｏ−である式(Ｉ)の化合物の合成を説明する。ここで、１,２−ジアルコキシｌ−グリセロール(III−１)のトリフリル化(triflation)によりトリフラート(III−２)を得て、それを(III−３)のチオールのアルキル化に使用して、(III−４)を得る。続くｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解により置換カルボン酸(III−５)を得る。リポペプチド(III−７)を置換カルボン酸(III−５)と種々のアミン類(III−６)をカップリング剤の存在下でカップリングさせることにより得る。次いで、Ｆｍｏｃ脱保護によりリポペプチド(III−８)を得て、リポペプチド(III−８)の１級アミンのさらなる反応によりリポペプチド(III−９)に至る。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに定義したとおりである。
Figure 2013527142
スキーム(IV)は、Ｌ１が−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２が−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−である式(Ｉ)の化合物の合成を説明する。ここで、３−アルコキシル−グリセロール(IV−１)の１級アルコールの選択的保護により(IV−２)を得る。グリセロール(IV−２)の２級アルコールのメシル化により(IV−３)を得て、続いてＮａＮ３で処理して、アジド(IV−４)を得る。(IV−４)のシリル基の脱保護と続く得られたアルコール(IV−５)のトリフリル化により、トリフリル化グリセロール(IV−６)を得る。(IV−７)のチオールをトリフラート(IV−６)でアルキル化して、アジド(IV−８)を得る。アジド(IV−８)を対応するアミンに還元して、それをアシル化して、アミド(IV−９)を得る。(IV−９)のｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解により、置換カルボン酸(IV−１０)を得る。置換カルボン酸(IV−１０)と種々のアミン類(IV−１１)を、カップリング剤存在下にカップリングさせることにより、リポペプチド(IV−１２)を得る。次いで、Ｆｍｏｃ脱保護によりリポペプチド(IV−１３)を得て、リポペプチド(IV−１３)の１級アミンのさらなる反応により、リポペプチド(IV−１４)を得る。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はここに定義したとおりである。
Figure 2013527142
スキーム(Ｖ)は、Ｌ１が−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−であり、Ｌ２が−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−である、式(Ｉ)の化合物の合成を説明する。ここで、ジスルフィド(Ｖ−２)の還元によりチオール(Ｖ−３)を得て、それをＲ−エポキシドエステルでアルキル化して、ジオール(Ｖ−４)を得る。ジオール(Ｖ−４)のメシル化により(Ｖ−５)を得て、それをＮａＮ３で処理して、ジアジド(Ｖ−６)を得る。ジアジド(Ｖ−６)をＰｄ(ＯＨ)２により還元してジアミン(Ｖ−７)を得て、次いでアシル化してジアミド(Ｖ−８)を得る。(Ｖ−８)のｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解により置換カルボン酸(Ｖ−９)を得る。置換カルボン酸(Ｖ−９)と種々のアミン類(Ｖ−１０)とを、カップリング剤存在下にカップリングさせることにより、リポペプチド(Ｖ−１１)を得る。次いで、Ｃｂｚ脱保護によりリポペプチド(Ｖ−１２)を得て、リポペプチド(Ｖ−１２)の１級アミンのさらなる反応により、リポペプチド(Ｖ−１３)を得る。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに定義したとおりである。
Figure 2013527142
スキーム(VI)は、Ｌ１が−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２が−ＯＣ(Ｏ)−である式(Ｉ)の化合物の合成を説明する。ここで、ジオール(VI−１)の環化によりエポキシド(VI−２)を得て、それをチオールでアルキル化して、アルコール(VI−３)を得る。アルコール(VI−３)のアシル化により、(VI−４)を得る。(VI−４)のｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解により置換カルボン酸(VI−５)に至る。置換カルボン酸(VI−５)と種々のアミン類(VI−６)とをカップリング剤存在下にカップリングさせることにより、リポペプチド(VI−７)を得る。次いで、リポペプチド(VI−７)の脱保護によりリポペプチド(VI−８)を得て、リポペプチド(VI−８)の１級アミンのさらなる反応によりリポペプチド(VI−９)を得る。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに定義したとおりである。
Figure 2013527142
スキーム(VII)は、Ｒ１が−Ｈ−であり、Ｌ１が−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−であり、Ｌ２が−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−である式(Ｉ)の化合物の合成を説明する。ここで、チオール(VII−１)のエポキシドによるアルキル化によりジオール(VII−２)を得て、それをイソシアネート(VII−３)でアシル化して、ビス−カルバメート(VII−４)を得る。(VII−４)のｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解により、置換カルボン酸(VII−５)を得る。置換カルボン酸(VII−５)と種々のアミン類(VII−６)とを、カップリング剤の存在下にカップリングさせることにより、リポペプチド(VII−７)を得る。次いで、リポペプチド(VII−７)の脱保護によりリポペプチド(VII−８)を得る。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに定義したとおりである。
Figure 2013527142
スキーム(VIII)は、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ８−Ｃ１８アルキル−であり、Ｌ１が−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−であり、Ｌ２が−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−である式(Ｉ)の化合物の合成を説明する。ここで、(VIII−１)の還元により遊離アミン(VIII−２)を得て、それをＲＸ１(VIII−３)と反応させて、(VIII−４)を得る。(VIII−４)のｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解により、置換カルボン酸(VIII−５)に至る。置換カルボン酸(VIII−５)と種々のアミン類(VIII−６)とを、カップリング剤存在下にカップリングさせることにより、リポペプチド(VIII−７)を得る。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はここに定義したとおりである。
Figure 2013527142
ここに提供する実施例は、ここに提供する式(Ｉ)の化合物およびかかる化合物の製造を、限定するためではなく、説明するために記載する。
薬理学および有用性
外来抗原が免疫系を攻撃したとき、それは自然免疫系および適応免疫系両方の協調した相互作用により特徴付けられる保護的応答を開始することにより応答する。これらの２種の相互依存系は、速度(自然系が寄与)および特異性(適応系が寄与)という２つの相互に排他的な要求を満たす。
自然免疫系は、侵入してきた病原体に対する防御の第一線として働き、病原体を抑制し、その間に適応応答が成熟する。それは感染から数分以内に抗原非依存的態様で開始され、病原体において広く保存されたパターンに対して応答する(しかし、それは非特異的ではなく、自己と病原体を識別できる)。重要なことに、それはまた炎症性および共刺激性環境(危険シグナルと呼ばれることもある)をも創出し、それが適応免疫系を増強し、感染因子の阻止に最も適切なものへと細胞性応答または液性応答を導く(または指向させる)。自然免疫の治療標的のためのＴＬＲモジュレーターの開発が概説されている(Nature Medicine, 2007, 13, 552-559; Drug Discovery Today: Therapeutic Stategies, 2006, 3, 343-352およびJournal of Immunology, 2005, 174, 1259-1268参照)。
適応応答は数日間または数週間かけて有効となるが、最終的に病原体の完全な排除および免疫記憶の作製に必要な精密な抗原特異性を提供する。それは主に生殖系列遺伝子再構成を受けているＴ細胞およびＢ細胞により仲介され、特異性および持続性記憶により特徴付けられる。しかしながら、それはまた細菌および相対的に大きな原生動物寄生虫でさえ貪食する、専門貪食細胞(マクロファージ、好中球など)および顆粒球(好塩基球、好酸球など)を含む自然免疫系の要素の動員も含む。適応免疫応答が成熟したら、その後のその病原体への暴露は、その同族抗原への後の暴露により急速に活性化する高度に特異性の記憶細胞が産生されているために、その急速な排除をもたらす。

自己免疫性疾患は、(ｉ)自己抗原への液性応答または自己抗体応答(一例として、ＴＳＨ受容体に対する抗体を有するグレーブス原発性甲状腺機能亢進症)または(ii)免疫細胞が、自己抗原が由来する非免疫細胞(一例として、甲状腺細胞(橋本甲状腺炎)または膵臓β島細胞(１型糖尿病)を破壊する細胞性応答により定義される。多くの自己免疫性疾患は両方の現象の組合せであり、例えば、橋本病および１型糖尿病はまた自己抗体である抗甲状腺ペルオキシダーゼ(ＴＰＯ)または抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ(ＧＡＤ)／島細胞も有する。自己免疫性疾患は、しばしば接着分子(一例として、血管細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１)増加および、一例として、大腸炎、全身性狼瘡、全身性硬化症および糖尿病の血管合併症のような脈管構造への白血球接着変更を含むが、これらに限定されない炎症性要素を有する。
トール様受容体(ＴＬＲ)は、細胞外Ｎ末端ロイシンに富む反復(ＬＲＲ)ドメイン、続くシステインに富む領域、ＴＭドメインおよびＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)ドメインと呼ばれる保存された領域を含む細胞内(細胞質)テイルにより特徴付けられる、Ｉ型膜貫通型タンパク質である。ＴＬＲは、樹状細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ、単球およびナチュラルキラー細胞を含むが、これらに限定されない免疫細胞に優勢に発現するパターン認識受容体(ＰＲＲ)である。ＬＬＲドメインはリガンド結合および付随するシグナル伝達に重要であり、ＰＲＲの共通特性である。ＴＩＲドメインはタンパク質−タンパク質相互作用に重要であり、自然免疫と関連する。ＴＩＲドメインはまた３個のサブグループから成る大きなＩＬ−１Ｒ／ＴＬＲスーパーファミリーも併せ持つ。第一群のメンバーは、その細胞外領域に免疫グロブリンドメインを有し、ＩＬ−１およびＩＬ−１８受容体およびアクセサリータンパク質ならびにＳＴ２を含む。第二群はＴＬＲを含む。第三群は、シグナル伝達に重要な細胞内アダプタータンパク質を含む。
ＴＬＲは、細菌、真菌、原虫およびウイルス由来の病原体関連分子パターン(ＰＡＭＰＳ)に結合し、侵入してきた病原体に対する防御の第一線として働くパターン認識受容体の群である。ＴＬＲは炎症性応答に関与する遺伝子の発現の誘発に必須であり、ＴＬＲおよび自然免疫系は抗原特異的適応免疫の発生における必須過程である。
適応(液性または細胞仲介)免疫は、自然免疫のＴＬＲシグナル機構と関与する。自然免疫は、細菌因子またはウイルス因子を含むが、これらに限定されない環境的侵襲と闘うために急速に機能する保護的免疫細胞応答である。適応免疫はナイーブＴリンパ球のＴヘルパー１(Ｔｈ１)またはＴヘルパー２(Ｔｈ２)細胞型への分化および活性化を含む、ゆっくりした応答である。Ｔｈ１細胞は主に細胞性免疫を亢進し、一方Ｔｈ２細胞は主に液性免疫を亢進する。主として宿主保護系ではあるが、ＴＬＲ経路から発する自然免疫シグナルの病理的発現が自己免疫性−炎症性疾患の開始に関与する。
全てのＴＬＲは、細菌細胞表面リポ多糖類、リポタンパク質、細菌フラゲリン、細菌およびウイルス両方のＤＮＡおよびウイルスＲＮＡを含む、病原性生物上に存在する一つの特異的、または一組の特異的分子決定基の認識において、ホモダイマーまたはヘテロダイマーとして機能するように見える。ＴＬＲ活性化に対する細胞性応答は、病原体侵襲の死滅および浄化に関与するサイトカイン類および共刺激性分子、例えばインターフェロン類、ＴＮＦ−、インターロイキン類、ＭＩＰ−１およびＭＣＰ−１の産生および分泌をもたらす、１種以上の転写因子の活性化を含む。
ＴＬＲ空間的発現は宿主の環境的界面に一致する。数種の他のトール様タンパク質がショウジョウバエでクローン化されているが、ヒトＴＬＲファミリーは少なくともＴＬＲ１〜ＴＬＲ１１の１１種から成り、これらは細胞性発現およびそれらが開始するシグナル伝達経路の差異により、重複しているがなお異なる生物学的応答を誘発する。ＴＬＲの各々は、異なる白血球分画に発現され、ＴＬＲの各々はその発現パターンおよびＰＡＭＰ感受性が特異的であり、病原体の異なるサブセットを検出し、免疫系による注意深い監視を可能にする。
ＴＬＲシグナル伝達経路
ＴＬＲは細胞の至る所に分布する。ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３およびＴＬＲ４は細胞表面上に発現され、一方、ＴＬＲ３、ＴＬＲ２、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９は細胞内区画、例えばエンドソームに発現される。リガンドのＴＬＲ３、ＴＬＲ２またはＴＬＲ９仲介認識は、エンドソーム成熟およびプロセシングを必要とする。マクロファージ、単球、樹状細胞または抗原提示細胞となる非免疫細胞が細菌を食作用により貪食したとき、細菌は分解され、ＣｐＧ ＤＮＡがファゴソーム−リソソームまたはエンドソーム−リソソームに放出され、そこで、それらはＣｐＧ ＤＮＡの非特異的取り込みにより小胞体から動員されているＴＬＲ９と相互作用できる。さらに、ウイルスが受容体仲介エンドサイトーシスにより細胞に侵入したとき、ウイルス内容物は、ウイルス膜とエンドソーム膜の融合により細胞質に暴露される。これは、ファゴソーム／リソソームまたはエンドソーム／リソソーム区画におけるＴＬＲリガンド、例えばｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡおよびＣｐＧ ＤＮＡのＴＬＲ９への暴露をもたらす。
ＴＩＲドメイン下流のシグナル伝達経路において、ＴＩＲドメイン含有アダプター、ＭｙＤ８８は、全てのＴＬＲを介する炎症性サイトカイン類、例えばＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２の誘発に必須である。ＴＩＲドメイン含有アダプター分子(ＭｙＤ８８)は全ＴＬＲに共通するが、個々のＴＬＲシグナル伝達経路は異なり、特異的ＴＬＲの活性化は、わずかに異なる遺伝子発現プロファイルパターンを生じる。一例として、ＴＬＲ３およびＴＬＲ４シグナル伝達経路の活性化はＩ型インターフェロン類(ＩＦＮ)を誘発し、一方ＴＬＲ２−およびＴＬＲ５−仲介経路の活性化は誘発しない。しかしながら、ＴＬＲ２、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９シグナル伝達経路の活性化はまたＩ型ＩＦＮの誘発ももたらすが、これは、ＴＬＲ３／４仲介誘発と異なる機構を介して起こる。
結合したら、ＴＬＲは、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子８８(ＭｙＤ８８)およびＩＬ−１受容体関連キナーゼ(ＩＲＡＫ)の動員を介して、ＮＦκＢの活性化に至るシグナル伝達カスケードを開始する。ＭｙＤ８８依存的経路はＩＬ−１受容体によるシグナル伝達に類似し、Ｃ末端ＴＩＲドメインおよびＮ末端細胞死ドメインを担持するＭｙＤ８８がＴＬＲのＴＩＲドメインに関与すると見なされる。刺激されると、ＭｙＤ８８は、両分子の細胞死ドメインの相互作用を介してＩＲＡＫ−４をＴＬＲに動員し、ＩＲＡＫ−１のＩＲＡＫ−４仲介リン酸化を促進する。次いで、ＩＲＡＫ−１のリン酸化がＴＮＦ受容体関連因子６(ＴＲＡＦ６)の動員をもたらし、二種のシグナル伝達経路の活性化を生じる。一方の経路はＭＡＰキナーゼの活性化を介するＡＰ−１転写因子の活性化を起こす。他方の経路はＴＡＫ１／ＴＡＢ複合体を活性化し、それはＩκＢキナーゼ(ＩＫＫ)複合体の活性を亢進する。活性化したら、ＩＫＫ複合体は、ＮＦκＢ阻害剤ＩκＢのリン酸化および続く分解を誘発し、それは転写因子ＮＦκＢの核移行およびプロモーターがＮＦκＢ結合部位を含む遺伝子、例えばサイトカイン類の転写の開始を起こす。ＭｙＤ８８依存的経路は全てのＴＬＲを介する炎症性サイトカイン産生に重要な役割を有し、必須である。
ＴＬＲ８発現細胞、例えばＰＢＭＣの刺激は高レベルのＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６および他の炎症性サイトカイン類の産生をもたらす。同様に、ＴＬＲ２発現細胞、例えば形質細胞様樹状細胞の刺激は、高レベルのインターフェロン−α(ＩＦＮα)および低レベルの炎症性サイトカイン類の産生をもたらす。それ故に、樹状細胞および他の抗原提示細胞の活性化を介して、ＴＬＲ２、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９結合およびサイトカイン産生が多様な自然および適応免疫応答機構を活性化し、病原体、感染細胞または腫瘍細胞の破壊に至ると予測される。
トール様受容体２(ＴＬＲ２)
ＴＬＲ２は樹状細胞の膜に高度に発現され、それは抗原提示のための最も強力な細胞型であると見なされる(Wetzler, L.M., “The role of Toll-like receptor 2 in microbial disease and immunity”, Vaccine 2003, 21, 55-60; Iwasaki, A., Medzhitov, R., “Toll-like receptor control of the adaptive immune Responses”, Nat. Immunol., 2004, 5, 987-995; Schmitt, A., Li, L., Giannopoulos, K., Greiner, J., Reinhardt, P., Wiesneth, M., Schmitt,M., “Quantitative expression of Toll-like receptor-2, -4, and -9 in dendriticcells generated fromblasts of patients with acutemyeloid leukemia”, Transfusion, 2008, 48, 861-870)。ＴＬＲ２は染色体４ｑ３１−３２に位置し、１９個のＮ末端ＬＬＲを有し、計算分子量８４kDaである推定７８４(ａａ)タンパク質をコードする。ＴＬＲ２はＴＬＲ６と最も密接に関係し、３１％の全体的(ａａ)配列同一性である。ＴＬＲ２ ｍＲＮＡ発現は脳、心臓、肺および脾臓組織で観察され、ＰＢＬ、特異的に骨髄単球性期限のＰＢＬで最高である。インビボで、ＴＬＲ２の２種のサイズの転写物が観察され、ｍＲＮＡが異なってスプライスされることが示唆される。インビトロで、ＴＬＲ２ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、単球性白血病性(ＴＨＰ−１)細胞においてＰＭＡ誘発分化により上方制御される。ＴＬＲ２は自己分泌ＩＬ−６およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１０により上方制御される。ＴＬＲ２ ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方への暴露後に上昇する。
ＴＬＲ２は、そのリガンドをＴＬＲ−１またはＴＬＲ−６のいずれかと組み合わさったヘテロダイマーとして認識する。ＴＬＲ２はヘテロ二量体をＴＬＲ１、ＴＬＲ６および恐らくＴＬＲ１０と形成し、各複合体は、ＴＬＲ関連ＰＡＭＰのサブセットに特に感受性である。両方のヘテロダイマータイプにおける主要な差は、ＴＬＲ−１／ＴＬＲ２がトリアシル化リポタンパク質の認識が可能なのに対し、ＴＬＲ２／ＴＬＲ−６がジアシル化リポタンパク質およびペプチドグリカンを認識する点にある(Wetzler, L.M., “The role of Toll-like receptor 2 in microbial disease and immunity”, Vaccine 2003, 21, 55-60)。
全てのＴＬＲの中で、ＴＬＲ２は、主として細菌由来の、多様な病原体由来の病原体関連分子パターン(ＰＡＭＰ)の最も広いレパートリーを認識する。これらは、リポアラビノマンナン(ＬＡＭ)、リポ多糖(ＬＰＳ)、リポテイコ酸(ＬＴＡ)、ペプチドグリカン(ＰＧＮ)および他の糖脂質、糖タンパク質およびリポタンパク質を含むが、これらに限定されない。ＴＬＲ２複合体はまた麻疹ウイルス(ＭＶ)、ヒトサイトメガロウイルス(ＨＣＭＶ)およびＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)を含むが、これらに限定されないウイルス、およびザイモサンを含むが、これに限定されない真菌ＰＡＭＰも検出できる。ＴＬＲ２は、一例として、グラム陽性細菌、マイコバクテリア、トリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)、真菌およびトレポネーマ属のような種々の病原体からの多様なリポタンパク質／リポペプチドを認識する。加えて、ＴＬＲ２は、一例として、レプトスピラ・インターロガンス(Leptospira interrogans)、ポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)およびヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)のような、非腸内細菌由来のＬＰＳ調製物を認識する。ＴＬＲ２複合体は、非自己パターンの検出および改変自己パターン、例えば壊死細胞により示されるものの検出の両方ができる。ＴＬＲ２はファゴソームに動員され、細胞による微生物産物の内在化に関与する。
ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、トール様受容体２活性のアゴニストであり、かかるＴＬＲ２受容体と関連する疾患および／または障害の処置に有用である。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤誘発性喘息(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染症に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染を含むが、これらに限定されない呼吸器疾患および／または障害の処置に使用する。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、基底細胞癌、日光角化症、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害を含むが、これらに限定されない皮膚障害の処置に使用する。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性の、網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染症を含むが、これらに限定されない眼疾患および／または障害の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)を含むが、これらに限定されない泌尿生殖器疾患および／または障害の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後の急性および慢性のものを含むが、これらに限定されない同種移植片拒絶反応；または慢性移植片対宿主病の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、クローン病、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー症候群を含むが、これらに限定されない他の自己免疫およびアレルギー性障害の処置に使用される。
ある態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は、転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含み、前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むが、これらに限定されない癌の処置に使用される。ある態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は、トール様受容体活性のモジュレーターとして有用であり、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、日光角化症、黒色腫、癌腫、肉腫、白血病、腎臓細胞癌、カポジ肉腫、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および多発性骨髄腫を含むが、これらに限定されない新生物の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、ウイルス疾患、例えば性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、呼吸器多核体ウイルス(ＲＳＶ)、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、デングウイルス、単純ヘルペスウイルス(一例として、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−II、ＣＭＶまたはＶＺＶ)、伝染性軟属腫、ワクシニア、痘瘡、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス(例えば、ＳＡＲＳ)、インフルエンザ、パラ−インフルエンザ、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス(一例として、ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルスおよびラッサ熱)およびフィロウイルス(一例として、エボラウイルスまたはマールブルグウイルス)を含むが、これらに限定されない感染症の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組合せは、結核およびマイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、ハンセン病；ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア症、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属およびクラミジア属細菌が原因の感染症および真菌感染症、例えばカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含むが、これらに限定されない、細菌、真菌および原生動物感染症の処置に使用される。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体は免疫増強剤として使用される。ある態様において、ここで提供される化合物は免疫原性組成物に含まれ、または免疫原性組成物と組合せて使用される。ある態様において、免疫原性組成物はワクチンとして有用であり、本化合物はワクチンまたは本化合物と混合した抗原に対する免疫応答の亢進に十分な量で存在する。ワクチンは、細菌抗原または癌関連抗原またはウイルス抗原であり得る少なくとも１種の抗原を含む。ある態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は治療用ワクチンに含まれ、または治療用ワクチンと組み合わせて使用される。ある態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は予防用ワクチンに含まれ、または予防用ワクチンと組み合わせて使用される。ある態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は治療用ウイルスワクチンに含まれ、または組み合わせて使用される。ある態様において、ここに提供される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は癌ワクチンに含まれ、または組み合わせて使用される。
他の態様において、ここに記載した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、損傷したまたは老化した皮膚、例えば瘢痕および皺の処置に有用である。
投与および医薬組成物
ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療使用のために、かかる化合物を、治療有効量で単独でまたは医薬組成物の一部として投与する。従って、ここで提供されるのは、少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類および／または溶媒和物および１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物である。加えて、かかる化合物および組成物を単独で、または１種以上の付加的治療剤と組み合わせて投与する。かかる化合物および組成物の投与方法は、経口投与、直腸投与、非経腸、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与を含むが、これらに限定されない。
治療有効量は、とりわけ、適応する疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与する化合物に効力、投与方式および望む処置によって変化する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物の１日量は、満足のいく結果が、約０.０３〜２.５mg／kg体重あたりの１日投与量により全身的に得られることが示される。ある態様において、吸入により投与する式(Ｉ)の化合物の１日量は０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲である。他の態様において、経口で投与する式(Ｉ)の化合物の１日投与量は、０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲である。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、約０.５mg〜約１００mgの式(Ｉ)の化合物の範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割投与でまたは制御放出形態で投与する。ある態様において、経口投与用単位投与形態は、約１〜５０mgの式(Ｉ)の化合物を含む。
ここで提供される他の局面は、少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類および／または溶媒和物を含む医薬組成物の製造方法である。ある態様において、かかる方法は、ここに提供する式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類および溶媒和物と１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物の混合を含む。ある態様において、遊離形または薬学的に許容される塩または溶媒和物形の式(Ｉ)の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物と共に含む医薬組成物は、混合、造粒および／またはコーティング方法により製造する。他の態様において、かかる組成物は、場合により添加物、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。他の態様において、かかる組成物は無菌である。
経口投与形態
ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を別々の投与形態として経口投与し、ここで、かかる投与形態は、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュワブル錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、風味付きシロップ、水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤、可食泡沫剤またはホイップ剤および水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物の経口投与に使用するカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュワブル錠剤、散剤または顆粒剤は、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物(活性成分)と、慣用の医薬製剤技術で使用する少なくとも１種の添加物の混合により製造する。ここに記載する経口投与形態で使用する添加物の非限定的例は、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑剤、吸収剤、着色剤、香味剤、防腐剤および甘味剤を含むが、これらに限定されない。
かかる結合剤の非限定的例は、コーンデンプン、ポテトデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプンまたは他のデンプン類、糖類、ゼラチン、天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(一例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロース)、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
かかる増量剤の非限定的例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供される医薬組成物中の結合剤または増量剤は、医薬組成物または投与形態の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
かかる崩壊剤の非限定的例は、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン類、クレイ類、他のアルギン類、他のセルロース類、ガムおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供される医薬組成物に使用する崩壊剤の量は約０.５〜約１５重量パーセントの崩壊剤であり、一方他の態様において量は約１〜約５重量パーセントの崩壊剤である。
かかる滑剤の非限定的例は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(一例として、ピーナツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シリカ、syloidシリカゲル(W.R. Grace Co. of Baltimore, Md.により製造されたAEROSIL 200)、合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa Co. of Plano, Tex.により販売)、CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, Mass.により販売の焼成二酸化ケイ素製品)およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供される医薬組成物に使用する滑剤の量は、医薬組成物または投与形態の約１重量パーセント未満の量である。
かかる希釈剤の非限定的例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、錠剤およびカプセル剤を、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物(活性成分)と液体担体、微粉化固体担体またはその両方と均一に混合し、必要であれば、その後製品を所望の見かけに成形することにより製造する。ある態様において、錠剤を圧縮により製造する。他の態様において、錠剤を鋳造により製造する。
ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を、制御放出投与形態として経口投与する。かかる投与形態は１種以上の式(Ｉ)の化合物の遅いまたは制御された放出を提供するために使用する。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して得る。ある態様において、制御放出投与形態を、式(Ｉ)の化合物の活性を延長し、投与頻度を減らし、患者コンプライアンスを高めるために使用する。
式(Ｉ)の化合物の経口液、例えば溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤としての投与は、溶液剤、シロップ剤またはエリキシル剤のある用量が予定した量の式(Ｉ)の化合物を含むように単位投与形態で提供する。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けした水溶液に溶解することにより製造し、一方エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を使用して製造する。懸濁液剤は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤する。経口投与用経口液に使用する添加物の非限定的例は、可溶化剤、乳化剤、風味剤、防腐剤および着色剤を含むが、これらに限定されない。可溶化剤および乳化剤の非限定的例は、水、グリコール類、油類、アルコール類、エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類を含むが、これらに限定されない。防腐剤の非限定的例は、安息香酸ナトリウムを含むが、これに限定されない。風味剤の非限定的例は、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤を含むが、これらに限定されない。
非経腸投与形態
ある態様において少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、非経腸的に、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内および動脈内を含むが、これらに限定されない種々の経路で投与する。
かかる非経腸投与形態は、滅菌または滅菌可能注射可能溶液、懸濁液、注射用の薬学的に許容される媒体に溶解または懸濁する準備がされた乾燥および／または凍結乾燥製品(再構成可能粉末)およびエマルジョンの形で投与される。かかる投与形態に使用する媒体は、米国薬局方記載注射用水；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射およびラクトリンゲル注射を含むが、これらに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない水混和性媒体；およびコーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルのような、しかしこれらに限定されない非水性媒体を含むが、これらに限定されない。
経皮投与形態
ある態様において少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を経皮的に投与する。かかる経皮投与形態は、“リザーバー型”または“マトリックス型”パッチを含み、これらを皮膚に適用し、所望量の式(Ｉ)の化合物が浸透されるまで一定期間貼り付ける。一例として、かかる経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御されかつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。他の態様において、マトリックス経皮製剤を使用する。
式(Ｉ)の化合物の経皮送達用製剤は、有効量の式(Ｉ)の化合物、担体および場合により希釈剤を含む。担体は、宿主の皮膚を通る通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒、例えば水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、かかる経皮送達系は、１種以上の式(Ｉ)の化合物の組織への浸透を助けるための浸透促進剤を含む。かかる浸透促進剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(Povidone, Polyvidone)；ウレア；および種々の水溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween 8(ポリソルベート８０)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、かかる経皮医薬組成物または投与形態または医薬組成物または投与形態を適用する組織のｐＨを、１種以上の式(Ｉ)の化合物の送達を改善するために調節する。他の態様において、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張性を、送達を改善するために調節する。他の態様において、ステアレートのような化合物を添加して、送達を改善するために１種以上の式(Ｉ)の化合物の親水性または親油性を有利に変える。ある態様において、かかるステアレートは製剤の脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤および送達促進剤としてまたは浸透促進剤として働く。他の態様において、式(Ｉ)の化合物の別の塩類、水和物または溶媒和物を使用して、得られた組成物の特性をさらに調節する。
局所投与形態
ある態様において少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を、ローション、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液またはクリームの形態の少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の局所適用により投与する。皮膚への局所適用に適当な製剤は水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり、眼投与用製剤は水溶液である。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含む。
かかる局所製剤は、少なくとも１種の担体および場合により少なくとも１種の希釈剤を含む。かかる担体および希釈剤は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、かかる局所製剤は、１種以上の式(Ｉ)の化合物の組織への送達を助けるための浸透促進剤を含む。かかる浸透促進剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(Povidone, Polyvidone)；ウレア；および種々の水溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween 80(ポリソルベート８０)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)を含むが、これらに限定されない。
ある態様において少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を吸入により投与する。吸入投与用投与形態は、エアロゾルまたは乾燥粉末として製剤する。吸入投与用エアロゾル製剤は、薬学的に許容される水性または非水性溶媒中の少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物の溶液または微懸濁液を含む。加えて、かかる医薬組成物は、場合により粉末基剤、例えばラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンおよび場合により性能調節剤、例えばＬ−ロイシンまたは他のアミノ酸、および／またはステアリン酸金属塩類、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含む。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物を、適当な低沸点噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含むキャニスターを使用する定量噴霧式吸入器(“ＭＤＩ”)またはコンテナ内でガスのバーストを使用して乾燥粉末の雲を作り、それを患者が吸入するドライパウダー吸入器(ＤＰＩ)デバイスを使用する吸入により肺に直接投与する。ある態様において、吸入器または吹き入れ器(insufflator)に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、式(Ｉ)の化合物および粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで製剤する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、肺に液体スプレーデバイスを使用して送達され、ここで、かかるデバイスは液体医薬製剤をエアロゾル化するための極微小のノズル孔を使用し、それが肺に直接吸入され得る。他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、ネブライザーデバイスを使用して肺に送達され、ここで、ネブライザーは、容易に吸入され得る微粒子を形成するために超音波エネルギーを使用することにより液体医薬製剤のエアロゾルを作る。他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、電気流体力学(“ＥＨＤ”)エアロゾルデバイスを使用して肺に送達され、ここで、かかるＥＨＤエアロゾルデバイスは、液体医薬溶液または懸濁液をエアロゾル化するために電気エネルギーを使用する。
ある態様において、ここで使用する少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物またはその薬学的に許容される塩類および溶媒和物はまた１種以上の吸収促進剤を含む。ある態様において、かかる吸収促進剤は、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡおよび混合ミセルを含むが、これらに限定されない。
ある態様において少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は経鼻的に投与される。経鼻投与用投与形態は、エアロゾル、溶液、液滴、ゲルまたは乾燥粉末として製剤される。
ある態様において少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、坐剤、浣腸剤、軟膏、クリーム、直腸泡状物または直腸ゲルの形態で直腸投与される。ある態様において、かかる坐剤は脂肪エマルジョンまたは懸濁液、カカオバターまたは他のグリセリド類から製造する。
ある態様において少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は点眼剤として眼に投与する。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい水溶液である。
ある態様において少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は点耳剤として耳に投与する。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい水溶液である。
ある態様において少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はデポ製剤として製造する。かかる製剤は、インプラント(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与する。ある態様において、かかる製剤は、重合性または疎水性物質(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂またはわずかに可溶性の誘導体、例えば、わずかに可溶性の塩として含む。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はウイルスＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ２と関連する感染症および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ２と関連する細菌性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ２と関連する真菌性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ２と関連する癌の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ２と関連する癌の処置のための静脈内投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ２と関連する同種移植片拒絶反応疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ２と関連する尿生殖器疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ２と関連する眼疾患および／または障害の処置のための点眼剤としての投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ２と関連する皮膚疾患および／または障害の処置のための局所投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は日光角化症の処置のための局所投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は日光角化症の処置のためのクリーム剤としての局所投与に適する。さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は基底細胞癌の処置のための局所投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は基底細胞癌の処置のためのクリーム剤としての局所投与に適する。さらなる態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ２と関連する呼吸器疾患および／または障害処置のための吸入による投与に適する。ある態様において、呼吸器疾患はアレルギー性喘息である。
ここに提供されるのは、ＴＬＲ２活性を活性化するために使用し、それによりＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害の予防または処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類および溶媒和物および少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物および／またはその薬学的に許容される塩類および溶媒和物である。かかる式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩類および溶媒和物および医薬組成物は、ＴＬＲ２のアゴニストである。
またここに提供されるのは、ＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害を有する対象の処置方法であり、該対象に有効量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物を、単独で、またはここに記載する医薬組成物の一部として投与することを含む、方法である。
ここで提供されるのは、ＴＬＲ２活性と関連する疾患または障害の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用である。
組合せ処置
ある態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、ここに記載するＴＬＲ活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために、単独で(付加的治療剤無しで)投与する。
他の態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために１種以上の付加的治療剤と組合せて投与する。
他の態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、１種以上の付加的治療剤と組み合わせて製剤し、ここに記載するＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために投与する。
ここに提供する式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために１種以上の付加的治療剤と逐次的に投与する。
他の態様において、ここに提供する組合せ処置は、ここに提供する式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために、１種以上の付加的治療剤の投与前に投与することを含む。
他の態様において、ここに提供する組合せ処置は、ここに提供する式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために、１種以上の付加的治療剤の投与に続いて投与することを含む。
ある態様において、ここに提供する組合せ処置は、ここに提供する式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために、１種以上の付加的治療剤と同時に投与することを含む。
ある態様において、ここに提供する組合せ処置は、１種以上の付加的治療剤と共に製剤されたここに提供する式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するＴＬＲ２活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために投与することを含む。
ここに記載する組合せ処置のある態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物はＴＬＲ２活性のアゴニストである。
ここに記載する組合せ治療のある態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物および付加的治療剤(複数も可)は相加的に働く。ここに記載する組合せ治療のある態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物および付加的治療剤(複数も可)は相乗的に働く。
他の態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類または溶媒和物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、他の治療剤での処置を以前受けていないまたは現在受けていない患者に投与する。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する付加的治療剤は、抗生物質または抗細菌剤、鎮吐剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、サイトカイン類、抗鬱剤、ホルモン類、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗侵襲剤、抗血管新生剤、増殖因子機能阻害剤、ウイルス複製阻害剤、ウイルス酵素阻害剤、抗癌剤、α−インターフェロン類、β−インターフェロン類、リバビリン、ホルモン類、サイトカイン類および他のトール様受容体モジュレーターを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗生物質または抗細菌剤は、塩酸バルガンシクロビル、メトロニダゾール、ベータ−ラクタム、マクロライド系(例えば、一例として、アジスロマイシン、トブラマイシン(TOBITM))、セファロスポリン系(例えば、一例として、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフィキシム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフロキシム、セフピラミド、セフプロジル、セフピロム、KEFLEXTM、VELOSEFTM、CEFTINTM、CEFZILTM、CECLORTM、SUPRAXTMおよびDURICEFTM)、クラリスロマイシン(例えば、一例として、クラリスロマイシンおよびBIAXINTM)、エリスロマイシン(例えば、一例として、エリスロマイシンおよびEMYCINTM)、シプロフロキサシン、CIPROTM、ノルフロキサシン(例えば、一例として、NOROXINTM)、アミノグリコシド抗生物質(例えば、一例として、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレナート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシンおよびスペクチノマイシン)、クロラムフェニコール関連抗生物質(amphenicol)(例えば、一例として、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコールおよびチアンフェニコール)、アンサマイシン抗生物質(例えば、一例として、リファミドミドおよびリファンピシン)、カルバセフェム系(例えば、一例として、ロラカルベフ)、カルバペネム系(例えば、一例として、ビアペネムおよびイミペネム)、セファマイシン系(例えば、一例として、セフブペラゾン、セフメタゾールおよびセフミノックス)、モノバクタム系(例えば、一例として、アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナム)、オキサセフェム系(例えば、一例として、フロモキセフおよびモキサラクタム)、ペニシリン系(例えば、一例として、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナムシリン(penamccillin)、ペネタメート・ヨウ化水素酸塩、ペニシリンｏ−ベネタミン、ペニシリン０、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ヒドラバミンペニシリンＧ、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、V-CILLIN KTMおよびPEN VEE KTM)、リンコサミド系(例えば、一例として、クリンダマイシンおよびリンコマイシン)、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、テトラサイクリン系(例えば、一例として、アピシクリン、クロロテトラサイクリン、クロモサイクリンおよびデメクロサイクリン)、２,４−ジアミノピリミジン類(例えば、一例として、ブロジモプリム)、ニトロフラン系(例えば、一例として、フラルタドンおよび塩化フラゾリウム)、キノロン類およびそのアナログ(例えば、一例として、フルオロキノロン、オフロキサシン、シノキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン(grepagloxacin)およびFLOXINTM)、スルホンアミド系(例えば、一例として、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、スルファクリソイジンおよびスルファシチン)、スルホン系(例えば、一例として、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウムおよびソラスルホン)、シクロセリン、ムピロシン、ツベリンおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する鎮吐剤は、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール類、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロンおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗真菌剤は、アンホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フォスフルコナゾール、イントラテカル、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ニスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、シクロピロックス、エコナゾール、ハロプログリン、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレナートおよびグリセオフルビンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤、例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナミン酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、ナブメトン(nabumetome)、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリド、ジロートン、金チオグルコース、チオマレイン酸ナトリウム金およびオーラノフィンを含むが、これらに限定されないロイコトリエンアンタゴニスト、二プロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone)、アムシノニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン(betamethasone)、安息香酸ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメサゾン、フルニソリド、フルコキシノリド、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリソン(medrysone)、メチルプレドニゾロン、酢酸メトプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、手ブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニドを含むが、これらに限定されないステロイド類、およびメトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイドまたはその誘導体、５−アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含むが、これらに限定されない他の抗炎症剤を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(ＮＲＴＩ)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(ＮＮＲＴＩ)、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニストおよびヌクレオシドアナログを含むが、これらに限定されない。抗ウイルス剤はホミビルセン、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ガングシクロビル、シドフォビル、ザナミビル、オセルタミビル(oseltamavir)、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン、ヴィラミジンおよびリバビリン、ならびにフォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α−インターフェロン類；β−インターフェロン類；アデフォビル、クレブジン、エンテカビル、プレコナリル、HCV-086、EMZ702、エムトリシタビン、セルゴシビル、バロピシタビン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えばBILN 2061、SCH-503034、ITMN-191またはVX-950、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、例えばNM107(およびそのプロドラッグNM283)、R1626、R7078、BILN1941、GSK625433、GILD9128またはHCV-796、エファビレンツ、HBY-097、ネビラピン、TMC-120(ダピビリン)、TMC-125、BX-471、エトラビリン、デラビルジン、DPC-083、DPC-961、カプラビリン、リルピビリン、５−{[３,５−ジエチル−１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]オキシ}イソフタロニトリル、GW-678248、GW-695634、MIV-150、カラノライド、TAK-779、SC-351125、アンクリビロック、ビクリビロック、マラヴィロック、PRO-140、アプラビロック４０、Ono-4128、AK-602)、ＡMD-887 CMPD-167、１−ｅｎｄｏ−{８−[(３Ｓ)−３−(アセチルアミノ)−３−(３−フルオロフェニル)プロピル]−８−アザビシクロ[３.−２.１]オクト−３−イル}−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−ｅｎｄｏ−{８−[(３Ｓ)−３−(アセトアミド)−３−(３−フルオロフェニル)プロピル]−８−アザビシクロ[３.２.−１]オクト−３−イル}−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−ｅｎｄｏ−{８−[(３Ｓ)−３−(アセチルアミノ)−３−(３−フルオロフェニル)プロピル]−８−アザビシクロ[３.−２.１]オクト−３−イル}−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸エチルおよびＮ−{(１Ｓ)−３−[３−ｅｎｄｏ−(５−イソブチリル−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,−５−ｃ]ピリジン−１−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−１−(３−フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、５−{(１Ｓ)−２−[(２Ｒ)−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−１−メチル−２−オキソ−エトキシ}−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−{(１Ｓ)−２−[(２Ｒ)−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−１−メチル−２−オキソ−エトキシ}−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、エンフュービルタイド(Ｔ−２０)、シフビルチドSP-01A、T1249、PRO 542、AMD-3100、可溶性ＣＤ４、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アトルバスタチン、３−Ｏ−(３’３’−ジメチルスクシニル)ベツリン酸(別名PA-457)およびαHGAを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する免疫調節剤は、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリン、メトトレキサート、レフルノミド、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ミコフェノール酸モフェチル、アスコマイシン、ラパマイシン(シロリムス)、FK-506、ミゾルビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナール(brequinar)、ミコフェノール酸、マロノニトリロアミンド系(例えば、一例として、レフルノミド(leflunamide))、Ｔ細胞受容体モジュレーターおよびサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチド模倣剤および抗体(例えば、一例として、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、ＦａｂまたはＦ(ａｂ)２フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント)、核酸分子(例えば、一例として、アンチセンス核酸分子および三重螺旋)、小分子、有機化合物および無機化合物を含むが、これらに限定されない。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例は、抗Ｔ細胞受容体抗体(例えば、一例として、抗ＣＤ４抗体(例えば、一例として、cM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1TM(ＩＤＥＣおよびＳＫＢ)、mAB 4162W94、オルソクローンおよびOKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗ＣＤ３抗体(例えば、一例として、Nuvion(Product Design Labs)、ＯＫＴ３(Johnson & Johnson)またはリツキサン(IDEC))、抗ＣＤ５抗体(例えば、一例として、抗ＣＤ５リシン結合免疫接合)、抗ＣＤ７抗体(例えば、一例として、CHH-380(Novartis))、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体(例えば、一例として、ＩＤＥＣ−１３１(ＩＤＥＣ))、抗ＣＤ５２抗体(例えば、一例として、CAMPATH 1H(Ilex))、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体(例えば、一例として、キサネリム(Genentech))、抗Ｂ７抗体(例えば、一例として、IDEC-114(IDEC))、ＣＴＬＡ４−免疫グロブリンおよび他のｔｏｌｌ受容体様(ＴＬＲ)モジュレーターを含むが、これらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例は、可溶性サイトカイン受容体(例えば、一例として、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、ＩＬ−１受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントおよびＩＬ−６受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント)、サイトカイン類またはそのフラグメント(例えば、一例として、インターロイキン(ＩＬ)−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン(ＩＦＮ)−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γおよびＧＭ−ＣＳＦ)、抗サイトカイン受容体抗体(例えば、一例として、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体(例えば、一例として、Zenapax(Protein Design Labs))、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体および抗ＩＬ−１２受容体抗体)、抗サイトカイン抗体(例えば、一例として、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体(例えば、一例として、ＡＢＸ−ＩＬ−８(Abgenix))および抗ＩＬ−１２抗体)を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するサイトカイン類またはサイトカイン機能のモジュレーターは、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インターロイキン−３(ＩＬ−３)、インターロイキン−４(ＩＬ−４)、インターロイキン−５(ＩＬ−５)、インターロイキン−６(ＩＬ−６)、インターロイキン−７(ＩＬ−７)、インターロイキン−９(ＩＬ−９)、インターロイキン−１０(ＩＬ−１０)、インターロイキン−１２(ＩＬ−１２)、インターロイキン１５(ＩＬ−１５)、インターロイキン１８(ＩＬ−１８)、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、エリスロポエチン(Ｅｐｏ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)、顆粒球マクロファージ刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)、マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)、プロラクチン、アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロン、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ(ロフェロン)、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロン類(一例として、ペグインターフェロンα−２ａおよびペグインターフェロンα−２ｂ)、イントロン、ペグ−イントロン、ペガシス、コンセンサスインターフェロン(インフェルゲン)、アルブミン−インターフェロンおよびアルブフェロンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗鬱剤は、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、ヨウ化エギノプシジン(echinopsidine)、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジン(metfendrazine)、ニアラミド、パージリン、オクタモキシン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、ｌ−デプレニル、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスダノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラフェキシン、ビロキサジンおよびジメルジンを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗鬱剤は、ベンモキシン、ヨウ化エキノプシジン、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジン、モクロバミド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、ｌ−デプレニル、トロキサトンおよびトラニルシプロミンを含むが、これらに限定されないＭＡＯ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するホルモン類は、黄体化ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)、成長ホルモン(ＧＨ)、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン類、バソプレシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子量ヘパリン類、ヘパリン類似物質、チモスチムリン、合成および天然オピオイド、甲状腺刺激ホルモン類およびエンドルフィン類を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するアルキル化剤は、窒素マスタード類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア、カルムスチン、ロムスチン、トリアゼン類、メルファラン、メクロレタミン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する代謝拮抗剤は、シタラビン、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、一例として、フルオロピリミジン類(一例として、５−フルオロウラシルおよびテガフール)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗腫瘍抗生物質は、アントラサイクリン系、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する有糸分裂阻害剤は、ビンカアルカロイド(一例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン)、タキソイド類(一例として、タキソール、パクリタキセルおよびタキソテール)およびポロキナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するトポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシン一例として、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する細胞増殖抑制剤は、抗エストロゲン類(例えば、一例として、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、一例として、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、一例として、ゴセレリン、ロイプロレリン、リュープロリドおよびブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えば、一例として、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、一例として、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５α−レダクターゼ阻害剤(例えば、一例として、フィナステリド)を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗侵襲剤は、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤(例えば、一例として、４−(６−クロロ−２,３−メチレンジオキシアニリノ)−７−[２−(４−メチルピペラジン−ｌ−イル)エトキシ]−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン(AZD0530)およびＮ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−{６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−ｌ−イル]−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ}チアゾール−５−カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825))およびメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えば、一例として、マリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤およびヘパラナーゼに対する抗体)を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗血管新生剤は、血管内皮細胞増殖因子を阻害する薬剤、例えば、一例として、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(AVASTINTM)およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−(４−ブロモ−２−フルオロアニリノ)−６−メトキシ−７−(ｌ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)、４−(４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ)−６−メトキシ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171)、バタラニブ(PTK787)およびSUl 1248(スニチニブ)、リノミド(linomide)およびインテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する増殖因子機能阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば、一例として、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツマブ(HERCEPTINTM)、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢｌ抗体セツキシマブ(Erbitux、Ｃ２２５)、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、一例として、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、一例として、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルフォリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ZDl 839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−４−アミン(CI 1033)、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、一例として、ラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、例えばイマチニブ、GLEEVECTM、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、一例として、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体(インシュリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZDl 152、PH739358、VX-680、MLν8054、R763、MP23５、MP529、VX-528およびAX39459)およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、血管傷害剤、例えば、一例として、コンブレタスタチンＡ４と組み合わせて使用される。
他の態様において、少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、アンチセンス治療、例えば、一例として、ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンスと組み合わせて使用される。
他の態様において、少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡｌまたはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチを含む遺伝子治療アプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高めるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療と組み合わせて使用される。
他の態様において、少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性エキソビボおよびインビボアプローチを含む免疫治療法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、形質移入免疫細胞、例えばサイトカイン−形質移入樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイン−形質移入腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチと組み合わせて使用される。
他の態様において、少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、手術および放射線療法(γ−照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン治療、密封小線源治療および全身放射活性同位体)を含むが、これらに限定されない多の処置方法と組み合わせて使用される。
ある態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類および溶媒和物を、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡおよび混合ミセルを含むが、これらに限定されない吸収促進剤と組み合わせて投与または製剤する。ある態様において、かかる吸収促進剤はリンパ系を標的とする。
ある態様において、ここに使用する組合せ治療で使用する付加的治療剤(複数も可)は、腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(一例として、レミケード、CDP-870およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(一例として、Enbrel))；非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２阻害剤(一例として、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(一例として、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤のような薬剤を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物B-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886およびBAYx1005の組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とフェノチアジン−３−ｌ類、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、SINGULAIRTM、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)およびBAYx7195から選択されるロイコトリエン類に対する受容体アンタゴニスト(LT B4、LTC4、LTD4およびLTE4)の組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；シロミラストまたはロフルミラストを含むが、これらに限定されないＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とアルファ−ｌ／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とムスカリン受容体(Ｍｌ、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１〜４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートおよびピルブテロールの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とインシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−Ｉ)模倣剤の組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とマトリックスメタロプロテアーゼ類(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ類およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−Ｉ)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−ＩＯ)およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−Ｉｌ)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲｌ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲｌ、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と免疫グロブリン(Ｉｇ)、ガンマグロブリン、Ｉｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(オマリズマブ)の組合せを含む。
免疫増強剤としての式(Ｉ)の化合物
ある態様において、少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は免疫原性組成物である。ある態様において、かかる免疫原性組成物はワクチンとして有用である。ある態様において、かかるワクチンは予防的(すなわち感染を予防する)であり、一方他の態様において、かかるワクチンは治療的(すなわち感染を処置する)である。
他の態様において、ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は免疫増強剤であり、式(Ｉ)の化合物を含まない免疫原性製剤と比べたとき、投与により免疫刺激効果を提供する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、１種以上の免疫調節剤を含む免疫原性組成物に含まれるとき、投与により免疫刺激効果を提供し、一方他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、他の免疫調節剤が存在せずとも免疫原性組成物に含まれるとき、投与により免疫刺激効果を提供する。
ここで言う免疫刺激効果は、しばしば、免疫原性組成物の効果の増強である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも１０％までである。ある態様において、免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも２０％までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも３０％までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも４０％までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも５０％までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも６０％までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも７０％までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも８０％までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも９０％までである。ある態様において免疫原性組成物の効果の増強は、免疫賦活剤非存在下の免疫原性組成物の効果と比較して、少なくとも１００％までである。
ある態様において、免疫原性組成物の作用の増強をその保護的作用を達成する免疫原性組成物の効果の増強により測定する。ある態様において、この増加した効果を、免疫原性組成物を受ける対象が、免疫原性組成物が保護的であると見なされる状態を経験する確率の増大、またはかかる状態が影響する期間または重症度の減少として測定する。他の態様において、この増加は、処置対象において免疫原性組成物により誘発された抗体の力価の増加として測定する。
１種以上のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と共に、かかる免疫原性組成物は有効量の１種以上の抗原および薬学的に許容される担体を含む。かかる担体は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、重合アミノ酸類、アミノ酸コポリマー類、スクロース、トレハロース、ラクトース、脂質集合体(例えば油滴またはリポソーム)および不活性ウイルス粒子を含むが、これらに限定されない。免疫原性組成物は、典型的にまた希釈剤、例えば水、食塩水およびグリセロールを含み、場合により他の添加物、例えば湿潤剤または乳化剤およびｐＨ緩衝物質を含んでよい。
ある態様において、免疫原性組成物は、場合により、１種以上の免疫調節剤を含んでよい。ある態様において、免疫調節剤の１種以上は、１種以上のアジュバントを含む。かかるアジュバントは、ＴＨ１アジュバントおよび／またはＴＨ２アジュバントを含み、これらに限定される、さらに下に記載する。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物で使用するアジュバントは：
Ａ. 鉱物含有組成物；
Ｂ. 油エマルジョン；
Ｃ. サポニン製剤；
Ｄ. ビロソーム類およびウイルス様粒子；
Ｅ. 細菌または微生物誘導体；
Ｆ. ヒト免疫調節剤；
Ｇ. 生体接着剤および粘膜付着剤；
Ｈ. 微粒子；
Ｉ. リポソーム；
Ｊ. ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤；
Ｋ. ポリホスファゼン(ＰＣＰＰ)；
Ｌ. ムラミルペプチドおよび
Ｍ. イミダゾキノロン化合物
を含むが、これらに限定されない。
アジュバントとして使用するのに適する鉱物含有組成物は、鉱物塩類、例えばアルミニウム塩類およびカルシウム塩類を含むが、これらに限定されない。一例として、かかる鉱物塩類は、ヒドロキシド類(例えば水酸化アルミニウム類およびオキシ水酸化アルミニウム類を含む、オキシヒドロキシド類)、ホスフェート類(例えばリン酸アルミニウム類、ヒドロキシリン酸アルミニウム類、オルトリン酸アルミニウム類およびリン酸カルシウムを含む、ヒドロキシホスフェート類およびオルトホスフェート類)、スルフェート類(例えば硫酸アルミニウム)または種々の鉱物化合物の混合物を含む。かかる鉱物塩類は任意の適当な形態、例えば、一例として、ゲル、結晶形態および非結晶形態である。ある態様において、かかる鉱物含有組成物は、金属塩の粒子として製造する。ある態様において、ここに記載する免疫原性組成物の成分をかかる鉱物塩類に吸着させる。ある態様において、水酸化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントをここに記載する免疫原性組成物に使用する。他の態様において、ここに記載する免疫原性組成物に使用する抗原をかかる水酸化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントに吸着さえる。ある態様において、リン酸カルシウムアジュバントをここに記載する免疫原性組成物に使用する。他の態様において、ここに記載する免疫原性組成物に使用する抗原をかかるリン酸カルシウムアジュバントに吸着させる。
ある態様において、リン酸アルミニウム類を、ここに記載する免疫原性組成物におけるアジュバントとして使用する。他の態様において、リン酸アルミニウム類をここに記載する免疫原性組成物のアジュバントとして使用し、ここで、かかる組成物はインフルエンザ菌糖類抗原を含む。ある態様において、アジュバントは、非結晶ヒドロキシリン酸アルミニウムと０.６mg Ａｌ３＋／mlで包含される０.８４〜０.９２のモル比のＰＯ４／Ａｌである。他の態様において、低用量のリン酸アルミニウムでの吸着を使用し、一例として、５０〜１００μg Ａｌ３＋／接合／投与量である。組成物に１個を超える接合が存在するとき、全ての接合が吸着されている必要はない。
アジュバントとして使用するのに適する油エマルジョンは、スクアレン−水エマルジョン(例えばＭＦ５９(マイクロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に製剤された５％スクアレン、０.５％Ｔｗｅｅｎ ８０および０.５％Ｓｐａｎ ８５)、フロイント完全アジュバント(ＣＦＡ)およびフロイント不完全アジュバント(ＩＦＡ)を含むが、これらに限定されない。
サポニン類は、ステロールグリコシド類およびトリテルペノイドグリコシド類の不均質群で、広範な植物種の樹皮、葉、幹、根および花にさえ見られる。アジュバントとして使用するのに適当なサポニン製剤は、シャボンノキ(Quillaia saponaria Molina)の樹皮、サルサパリラ(Smilax ornata)(sarsaparilla)、シュコンカスミソウ(Gypsophilla paniculata)(brides veiｌ)およびサボンソウ(Saponaria officianalis)(soap root)由来である。ある態様において、アジュバントとして使用するのに適当なサポニン類は、ＱＳ７、ＱＳ１７、ＱＳ１８、ＱＳ２１、ＱＨ−Ａ、ＱＨ−ＢおよびＱＨ−Ｃを含むが、これらに限定されない精製製品を含む。ＱＳ２１はSTIMULOMTMとして販売されている。他の態様において、サポニン製剤はステロール類、コレステロール類および脂質製剤、例えば免疫刺激複合体(ISCOM)と呼ばれるサポニン類とコレステロール類の組合せにより形成された独特な粒子を含む。ある態様において、ISCOMはまたリン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンを含む。いずれの既知サポニンもISCOMに使用できる。ある態様において、ISCOMは、１種以上のＱｕｉｌＡ、ＱＨＡおよびＱＨＣを含む。他の態様において、ISCOMは、場合によりさらなる界面活性剤を欠く。
アジュバントとして使用するのに適当なビロソーム類およびウイルス様粒子(ＶＬＰ)は、場合によりリン脂質と組合せてまたは製剤してよいウイルス由来の１種以上のタンパク質を含む。かかるビロソーム類およびＶＬＰは、一般的に非病原性、非複製であり、一般的にいかなる天然ウイルスゲノムも含まない。ある態様において、ウイルスタンパク質は組み換えにより産生し、一方他の態様においてウイルスタンパク質は全ウイルスから単離する。
ビロソーム類またはＶＬＰに使用するのに適当なウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス(例えばＨＡまたはＮＡ)、Ｂ型肝炎ウイルス(例えばコアまたはカプシドタンパク質)、Ｅ型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ＨＩＶ、ＲＮＡ−ファージ、Ｑβ−ファージ(例えばコートタンパク質)、ＧＡ−ファージ、ｆｒ−ファージ、ＡＰ２０５ファージおよびＴｙ(例えばレトロトランスポゾンＴｙタンパク質ｐ１)由来のタンパク質を含むが、これらに限定されない。
アジュバントとして使用するのに適当な細菌または微生物誘導体は、細菌または微生物誘導体、例えば腸内細菌リポ多糖(ＬＰＳ)の非毒性誘導体、リピドＡ誘導体、免疫刺激性オリゴヌクレオチド類およびＡＤＰ−リボシル化毒素およびその解毒誘導体を含むが、これらに限定されない。ＬＰＳのかかる非毒性誘導体は、モノホスホリルリピドＡ(ＭＰＬ)および３−Ｏ−デアシル化ＭＰＬ(３ｄＭＰＬ)を含むが、これらに限定されない。３ｄＭＰＬは４個、５個または６個アシル化鎖を有する３種のデ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡの混合物である。他の非毒性ＬＰＳ誘導体は、モノホスホリルリピドＡ模倣剤、例えばアミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体(例えばRC-529)を含む。リピドＡ誘導体は、大腸菌(E. coli)由来のリピドＡ誘導体(例えばOM-174)を含むが、これに限定されない。
アジュバントとして使用する免疫刺激性オリゴヌクレオチド類は、ＣｐＧモチーフ(グアノシンにリン酸結合により結合した非メチル化シトシンを含むジヌクレオチド配列)を含むヌクレオチド配列を含むが、これに限定されない。かかるＣｐＧ配列は、二本鎖でも一本鎖でもよい。ある態様において、かかるヌクレオチド配列は、パリンドロームまたはポリ(ｄＧ)配列を含む二本鎖ＲＮＡまたはオリゴヌクレオチド類である。他の態様において、ＣｐＧはヌクレオチド修飾／アナログ、例えばホスホロチオエート修飾を含む。
ある態様において、ＣｐＧ配列はＴＬＲ９に指向し、ある態様においてモチーフはＧＴＣＧＴＴまたはＴＴＣＧＴＴである。ある態様において、ＣｐＧ配列はＴｈ１免疫応答、例えば、一例として、CpG-A ODNの誘発に特異的であり、または他の態様においてＣｐＧ配列は、Ｂ細胞応答、例えば、一例として、CpG-B ODNの応答により特異的である。ある態様において、ＣｐＧはCpG-A ODNである。
ある態様において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端が受容体認識のために利用できるように構築する。他の態様において、２個のＣｐＧオリゴヌクレオチド配列を、場合によりその３’末端で結合して、“イムノマー”を形成する。
免疫刺激性オリゴヌクレオチド類を基礎とする特に有用なアジュバントはIC-31TMとして既知である。ある態様において、ここに記載する免疫原性組成物と使用するアジュバントは、(ｉ)少なくとも１個(そして好ましくは多数の)ＣｐＩモチーフ(例えば、一例として、ジヌクレオチドを形成するためにイノシンと結合したシトシン)を含むオリゴヌクレオチド(例えば、一例として、１５〜４０ヌクレオチド)および(ii)少なくとも１個(そして好ましくは複数の)Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓトリペプチド配列を含むポリカチオンポリマー、例えば、一例として、オリゴペプチド(例えば、一例として、５〜２０アミノ酸)の混合物を含む。ある態様において、オリゴヌクレオチドは、２６マー配列５’−(ＩＣ)１３−３’を含むデオキシヌクレオチドである。他の態様において、ポリカチオンポリマーは、１１マーアミノ酸配列ＫＬＫＬＬＬＬＬＫＬＫを含むペプチドである。
ある態様において、細菌ＡＤＰ−リボシル化毒素およびその解毒誘導体をここに記載する免疫原性組成物のアジュバントとして使用する。ある態様において、かかるタンパク質は大腸菌(大腸菌熱不安定性エンテロトキシン“ＬＴ”)、コレラ(“ＣＴ”)または百日咳(“ＰＴ”)由来である。他の態様において、トキシンまたはトキソイドは、ＡおよびＢサブユニットの両方を含むホロトキシンである。他の態様において、Ａサブユニットは、解毒変異を含む；一方、Ｂサブユニットは変異していない。他の態様において、アジュバントは解毒ＬＴ変異体、例えばＬＴ−Ｋ６３、ＬＴ−Ｒ７２およびＬＴ−Ｇ１９２である。
アジュバントとして使用するのに適当なヒト免疫調節剤は、サイトカイン類、例えば、一例として、インターロイキン類(ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２)、インターフェロン類(例えば、一例として、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子を含むが、これらに限定されない。
ここに記載する免疫原性組成物においてアジュバントとして使用する生体接着剤および粘膜付着剤は、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェアおよびポリ(アクリル酸)の架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類およびカルボキシメチルセルロースを含むが、これらに限定されない。ある態様において、キトサンおよびその誘導体は、アジュバントとしてここに記載するワクチン組成物に使用する。
アジュバントとして使用するのに適当な微粒子は、生分解性および非毒性(例えばポリ(.アルファ.−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど)である物質とポリ(ラクチド−コグリコリド)から形成された微粒子である。ある態様において、かかる微粒子は負に帯電した表面(例えばＳＤＳで)または性に帯電した表面(例えばカチオン性界面活性剤、例えばＣＴＡＢで)を有するように処理する。アジュバントとして使用するのに適当な微粒子は、約１００nm〜約１５０μmの直径の粒子径を有する。ある態様において、粒子径は約２００nm〜約３０μmであり、他の態様において粒子径は約５００nm〜１０μmである。
アジュバントとして使用するのに適当なポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤は、オクトキシノールおよびポリオキシエチレンアルキルエーテル類と組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤または少なくとも１種の付加的非イオン性界面活性剤、例えばオクトキシノールと組み合わせたエステル界面活性剤である。ある態様において、ポリオキシエチレンエーテル類は、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル(ラウレス９)、ポリオキシエチレン−９−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−８−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−３５−ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン−２３−ラウリルエーテルから選択する。
アジュバントとして使用するのに適当なムラミルペプチドは、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン(ｔｈｒ−ＭＤＰ)、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン(ｎｏｒ−ＭＤＰ)およびＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−(１’,２’−ジパルミトイル−ｓ−ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミンＭＴＰ−ＰＥ)を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、免疫賦活剤として使用される１種以上の式(Ｉ)の化合物は、上に記載したアジュバントの１種以上の組合せを有する組成物に含まれる。かかる組合せは、
(１)サポニンおよび水中油型エマルジョン；
(２)サポニン(例えばＱＳ２１)＋非毒性ＬＰＳ誘導体(例えば３ｄＭＰＬ)；
(３)サポニン(例えばＱＳ２１)＋非毒性ＬＰＳ誘導体(例えば３ｄＭＰＬ)＋コレステロール；
(４)サポニン(例えばＱＳ２１)＋３ｄＭＰＴＬ＋ＩＬ−１２(場合によりステロールを含む)；
(５)３ｄＭＰＬと、例えば、ＱＳ２１および／または水中油型エマルジョンの組合せ；
(６)サブミクロンエマルジョンに微流動化された、または大きさ粒子サイズのエマルジョンを作るためにボルテックス処理された、１０％スクアラン、０.４％Ｔｗｅｅｎ ８０.ＴＭ.、５％プルロニック−ブロックポリマーＬ１２１およびｔｈｒ−ＭＤＰを含むＳＡＦ；
(７)２％スクアレン、０.２％Ｔｗｅｅｎ ８０およびモノホスホリリピドＡ(ＭＰＬ)、トレハロースジミコレート(ＴＤＭ)および細胞壁骨格(ＣＷＳ)、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ(Detox.TM.)から成る群からの１種以上の細菌細胞壁成分を含むRIBITMアジュバント系(ＲＡＳ)(Ribi Immunochem)；および
(８)１種以上の鉱物塩類(例えばアルミニウム塩)＋ＬＰＳの非毒性誘導体(例えば３ｄＭＰＬ)
を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、ここに提供する免疫原性組合せに使用するアジュバント組合せは、Ｔｈ１およびＴｈ２アジュバントの組合せ、例えば、一例として、ＣｐＧおよびミョウバンまたはレシキモドおよびミョウバンを含む。
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、細胞仲介免疫応答ならびに液性免疫応答を提供する。他の態様において、免疫応答は持続性(例えば中和)抗体および感染因子への暴露により直ぐに応答する細胞仲介免疫を誘発する。
２種のＴ細胞、ＣＤ４およびＣＤ８細胞が、一般的に細胞仲介免疫および液性免疫の開始および／または増強に必須であると考えられる。ＣＤ８ Ｔ細胞は、ＣＤ８共受容体を発現でき、一般に細胞毒性Ｔリンパ球(ＣＴＬ)と呼ばれる。ＣＤ８ Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子上に提示される抗原を認識し、相互作用できる。
ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＣＤ４共受容体を発現し、一般にＴヘルパー細胞と呼ばれる。ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスII分子に結合した抗原性ペプチドを認識できる。ＭＨＣクラスII分子との相互作用により、ＣＤ４細胞はサイトカイン類のような因子を分泌できる。これらの分泌されたサイトカイン類はＢ細胞、細胞毒性Ｔ細胞、マクロファージおよび免疫応答に参加する他の細胞を活性化できる。ヘルパーＴ細胞またはＣＤ４＋細胞を、さらに、２種の機能的に異なる分画、ＴＨ１表現型およびＴＨ２表現型に分けることができ、これは、サイトカインおよびエフェクター機能が異なる。
活性化ＴＨ１細胞は細胞性免疫(抗原特異的ＣＴＬ産生の増加を含む)を亢進し、それ故、細胞内感染症の応答に特定の価値がある。活性化ＴＨ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−βの１種以上を分泌し得る。ＴＨ１免疫応答は、マクロファージ、ＮＫ(ナチュラルキラー)細胞およびＣＤ８細胞毒性Ｔ細胞(ＣＴＬ)の活性化により局所炎症性反応を起こし得る。ＴＨ１免疫応答は、ＩＬ−１２でのＢおよびＴ細胞増殖の刺激により免疫応答の拡張にも作用し得る。ＴＨ１刺激Ｂ細胞はＩｇＧ２ａを分泌し得る。
活性化ＴＨ２細胞は抗体産生を亢進し、それ故、細胞外感染症に対する応答に価値がある。活性化ＴＨ２細胞はＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６およびＩＬ−１０の１種以上を分泌し得る。ＴＨ２免疫応答は、さらなる保護のためのＩｇＧ１、ＩｇＥ、ＩｇＡおよび記憶Ｂ細胞の産生をもたらし得る。
亢進された免疫応答は、亢進されたＴＨ１免疫応答およびＴＨ２免疫応答の１種以上を含み得る。
ＴＨ１免疫応答は、ＣＴＬの１種以上の増加、ＴＨ１免疫応答と関連するサイトカイン類(例えばＩＬ−２、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−β)の１種以上の増加、活性化マクロファージの増加、ＮＫ活性増加またはＩｇＧ２ａ産生の増加を含む。好ましくは、亢進されたＴＨ１免疫応答は、ＩｇＧ２ａ産生増加を含む。
ＴＨ１アジュバントはＴＨ１免疫応答の誘発に使用できる。ＴＨ１アジュバントは、一般的にアジュバントなしの抗原の免疫化と比べて、増加したレベルのＩｇＧ２ａ産生を誘発できる。ここに提供する免疫原性組成物で使用するのに適当なＴＨ１アジュバントは、サポニン製剤、ビロソーム類およびウイルス様粒子、腸内細菌リポ多糖(ＬＰＳ)の非毒性誘導体、免疫刺激性オリゴヌクレオチド類を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物においてＴＨ１アジュバントとして使用する免疫刺激性オリゴヌクレオチド類は、ＣｐＧモチーフを含む。
ＴＨ２免疫応答は、１種以上のＴＨ２免疫応答に関連するサイトカイン類(例えばＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６およびＩＬ−１０)の１種以上の増加またはＩｇＧ１、ＩｇＥ、ＩｇＡおよび記憶Ｂ細胞の産生の増加を含み得る。好ましくは、亢進されたＴＨ２免疫応答はＩｇＧ１産生の増加を誘発する。
Ｔ
Ｈ２アジュバントはＴＨ２免疫応答の誘発に使用できる。ＴＨ２アジュバントは、一般的にアジュバント無しの抗原の免疫化に比べて、増加したレベルのＩｇＧ１産生を誘発する。ここに提供する免疫原性組成物に使用するのに適当なＴＨ２アジュバントは、鉱物含有組成物、油エマルジョンおよびＡＤＰ−リボシル化毒素およびその解毒誘導体を含む。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物においてＴＨ２アジュバントとして使用する鉱物含有組成物はアルミニウム塩類である。
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物はＴＨ１アジュバントおよびＴＨ２アジュバントを含む。他の態様において、かかる組成物は亢進されたＴＨ１および亢進されたＴＨ２応答、例えば、アジュバントなしの免疫化と比べて、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ産生の両方の産生を増加する。さらに別の態様において、ＴＨ１およびＴＨ２アジュバントの組合せを含むかかる組成物は、一方のアジュバント(すなわち、ＴＨ１アジュバント単独での免疫化またはＴＨ２アジュバント単独での免疫化)での免疫化と比べて、ＴＨ１の増加および／またはＴＨ２免疫応答増加を誘発する。
ある態様において、免疫応答はＴＨ１免疫応答およびＴＨ２応答の一方または両方である。他の態様において、免疫応答は、亢進されたＴＨ１応答および亢進されたＴＨ２応答の一方または両方を提供する。
ある態様において、亢進された免疫応答は全身および粘膜免疫応答の一方または両方である。他の態様において、免疫応答は亢進された全身および亢進された粘膜免疫応答の一方または両方を提供する。ある態様において、粘膜免疫応答はＴＨ２免疫応答である。ある態様において、粘膜免疫応答はＩｇＡ産生増加を含む。
ある態様において、ここに提供される免疫原性組成物をワクチンとして使用し、ここで、かかる組成物は免疫学的有効量の１種以上の抗原を含む。
ここに提供する免疫原性組成物に使用するための抗原は、有効量(例えば、治療、予防または診断方法に使用するための有効量)で提供され得る。例えば、本発明の免疫原性組成物を、下に挙げる病原体のいずれかが原因の感染症の処置または予防に使用し得る。
ここに提供される免疫原性組成物で使用する抗原は、典型的に宿主に対して異物である高分子(例えば、ポリペプチド、多糖類、ポリヌクレオチド類)であり、下に記載する抗原の１種以上または下に記載する病原体の１種以上に由来する抗原を含むが、これらに限定されない。
細菌抗原
ここに提供する免疫原性組成物で使用するのに適当な細菌抗原は、細菌から単離された、精製されたまたはそれに由来するタンパク質、多糖類、リポ多糖類、ポリヌクレオチド類および外膜小胞である。ある態様において、細菌抗原は、細菌ライセートおよび不活化細菌製剤を含む。ある態様において、細菌抗原を組み換え発現により産生する。ある態様において、細菌抗原は、その生活環の少なくとも一つの段階の間に細菌表面上に暴露されるエピトープである。細菌抗原は、好ましくは複数血清型で保存されている。ある態様において、細菌抗原は、下に記載する細菌ならびに下に記載する特異的抗原例の１種以上に由来する抗原である：
ナイセリア・メニンギティディス(ナイセリア・メニンギティディス)：髄膜炎菌抗原は、タンパク質、糖類(多糖、オリゴ糖、リポオリゴ糖またはリポ多糖を含む)またはナイセリア・メニンギティディス血清型、例えばＡ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、Ｘおよび／またはＢから精製されたまたは由来する外膜小胞である。ある態様において髄膜炎タンパク質抗原は接着物、自己トランスポーター、毒素、Ｆｅ獲得タンパク質および膜関連タンパク質(好ましくは完全外膜タンパク質)から選択される。
ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)：ストレプトコッカス・ニューモニエ抗原は、ストレプトコッカス・ニューモニエの糖類(多糖またはオリゴ糖を含む)および／またはタンパク質を含む。糖類は、細菌からの糖類の精製中にできるサイズを有する多糖であって、よく、またはそれはかかる多糖のフラグメンテーションにより達成されるオリゴ糖類であり得る。７価PREVNARTM製品において、例えば、糖類の６個は未変化多糖類として存在し、１個(１８Ｃ血清型)はオリゴ糖として存在する。ある態様において糖類抗原は、次の肺炎球菌血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および／または３３Ｆの１種以上から選択される。免疫原性組成物は、複数血清型、例えば２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、２１種、２２種、２３種またはそれ以上の血清型を示す。７価、９価、１０価、１１価および１３価接合組合せが、２３価非接合組合せのように既に当分野で既知である。例えば、１０価組合せは、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆからの糖類を含み得る。１１価組合せは、さらに糖血清型３の類を含み得る。１２価組合せは１０価混合物に：血清型６Ａおよび１９Ａ；６Ａおよび２２Ｆ；１９Ａおよび２２Ｆ；６Ａおよび１５Ｂ；１９Ａおよび１５Ｂ；ｒ２２Ｆおよび１５Ｂを添加し得て；１３価組合せは１１価混合物に：血清型１９Ａおよび２２Ｆ；８および１２Ｆ；８および１５Ｂ；８および１９Ａ；８および２２Ｆ；１２Ｆおよび１５Ｂ；１２Ｆおよび１９Ａ；１２Ｆおよび２２Ｆ；１５Ｂおよび１９Ａ；１５Ｂおよび２２Ｆを添加し得るなど。ある態様において、タンパク質抗原をＷＯ９８／１８９３１、ＷＯ９８／１８９３０、米国特許６,６９９,７０３、米国特許６,８００,７４４、ＷＯ９７／４３３０３、ＷＯ９７／３７０２６、ＷＯ０２／０７９２４１、ＷＯ０２／３４７７３、ＷＯ００／０６７３７、ＷＯ００／０６７３８、ＷＯ００／５８４７５、ＷＯ２００３／０８２１８３、ＷＯ００／３７１０５、ＷＯ０２／２２１６７、ＷＯ０２／２２１６８、ＷＯ２００３／１０４２７２、ＷＯ０２／０８４２６、ＷＯ０１／１２２１９、ＷＯ９９／５３９４０、ＷＯ０１／８１３８０、ＷＯ２００４／０９２２０９、ＷＯ００／７６５４０、ＷＯ２００７／１１６３２２、LeMieux et al., Infect. Imm. (2006) 74: 2453-2456, Hoskins et al., J. Bacteriol. (2001) 183: 5709-5717, Adamou et al., Infect. Immun. (2001) 69(2): 949-958, Briles et al., J. Infect. Dis. (2000) 182: 1694-1701, Talkington et al., Microb. Pathog. (1996) 21(1): 17-22, Bethe et al., FEMS Microbiol. Lett. (2001) 205(1): 99-104, Brown et al., Infect. Immun. (2001) 69: 6702-6706, Whalen et al., FEMS Immunol. Med. Microbiol. (2005) 43: 73-80, Jomaa et al., Vaccine (2006) 24(24): 5133-5139に同定されるタンパク質から選択し得る。他の態様において、ストレプトコッカス・ニューモニエタンパク質をポリヒスチジントライアドファミリー(ＰｈｔＸ)、コリン結合タンパク質ファミリー(ＣｂｐＸ)、ＣｂｐＸトランケート、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸトランケート、ＣｂｐＸトランケート−ＬｙｔＸトランケートキメラタンパク質、ニューモリシン(Ｐｌｙ)、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐｌ２８、ＳｐＩＯｌ、Ｓｐｌ３０、Ｓｐｌ２５、Ｓｐｌ３３、肺炎球菌線毛サブユニットから選択し得る。
ストレプトコッカス・ピオゲネス(ストレプトコッカス・ピオゲネス)(Ａ群ストレプトコッカス属)：Ａ群ストレプトコッカス属抗原は、ＷＯ０２／３４７７１またはＷＯ２００５／０３２５８２に同定されているタンパク質(ＧＡＳ４０を含む)、ＧＡＳＭタンパク質のフラグメントの融合体(ＷＯ０２／０９４８５１およびDale, Vaccine (1999) 17: 193-200, and Dale, Vaccine 14(10): 944-948に記載されているものを含む)、フィブロネクチン結合タンパク質(Ｓｆｂ１)、連鎖球菌ヘム結合タンパク質(Ｓｈｐ)およびストレプトリジンＳ(ＳａｇＡ)を含むが、これらに限定されない。
モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)：モラクセラ属抗原は、ＷＯ０２／１８５９５およびＷＯ９９／５８５６２に同定されている抗原、外膜タンパク質抗原(ＨＭＷ−ＯＭＰ)、Ｃ抗原、および／またはＬＰＳを含むが、これらに限定されない。
ボルデテラ・パータシス(Bordetella pertussis)：百日咳菌抗原は、ボルデテラ・パータシス由来の百日咳ホロトキシン(ＰＴ)および線維状赤血球凝集素(ＦＨＡ)を含み、場合によりまたパータクチンおよび／または凝集原２および３との組合せを含むが、これらに限定されない。
バークホルデリア属：バークホルデリア属抗原は、バークホルデリア・マレイ(Burkholderia mallei)、バークホルデリア・シュードマレイ(Burkholderia pseudomallei)およびバークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)を含むが、これらに限定されない。
スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)：スタフィロコッカス・アウレウス抗原は、スタフィロコッカス・アウレウスからの多糖および／またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。スタフィロコッカス・アウレウス多糖類は、場合により非毒性性組み換えシュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)エキソトキシンＡ、例えばStaphVAXTM、タイプ３３６多糖類(３３６ＰＳ)、多糖細胞間接着物(ＰＩＡ、別名ＰＮＡＧ)と接合していてよいタイプ５およびタイプ８莢膜多糖類(ＣＰ５およびＣＰ８)を含むが、これらに限定されない。スタフィロコッカス・アウレウスタンパク質は、表面タンパク質、インベイシン(ロイコシジン、キナーゼ類、ヒアルロニダーゼ)、食細胞貪食を阻止する表面因子(莢膜、タンパク質Ａ)、カロテノイド類、カタラーゼ産生、タンパク質Ａ、コアグラーゼ、凝固因子、および／または真核細胞膜を溶解する膜傷害性毒素(場合により解毒)(溶血素、ロイコトキシン、ロイコシジン)に由来する抗原を含む。ある態様において、スタフィロコッカス・アウレウス抗原は、ＷＯ０２／０９４８６８、ＷＯ２００８／０１９１６２、ＷＯ０２／０５９１４８、ＷＯ０２／１０２８２９、ＷＯ０３／０１１８９９、ＷＯ２００５／０７９３１５、ＷＯ０２／０７７１８３、ＷＯ９９／２７１０９、ＷＯ０１／７０９５５、ＷＯ００／１２６８９、ＷＯ００／１２１３１、ＷＯ２００６／０３２４７５、ＷＯ２００６／０３２４７２、ＷＯ２００６／０３２５００、ＷＯ２００７／１１３２２２、ＷＯ２００７／１１３２２３、ＷＯ２００７／１１３２２４に同定されているタンパク質から選択してよい。他の態様において、スタフィロコッカス・アウレウス抗原はＩｓｄＡ、ＩｓｄＢ、ＩｓｄＣ、ＳｄｒＣ、ＳｄｒＤ、ＳｄｒＥ、ＣｌｆＡ、ＣｌｆＢ、ＳａｓＦ、ＳａｓＤ、ＳａｓＨ(ＡｄｓＡ)、Ｓｐａ、ＥｓａＣ、ＥｓｘＡ、ＥｓｘＢ、Ｅｍｐ、ＨｌａＨ３５Ｌ、ＣＰ５、ＣＰ８、ＰＮＡＧ、３３６ＰＳから選択し得る。
スタフィロコッカス・エピデルミス(Staphylococcus epidermis)：スタフィロコッカス・エピデルミス抗原は、粘液関連抗原(ＳＡＡ)を含むが、これらに限定されない。
クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)(テタヌス)：テタヌス抗原は、テタヌストキソイド(ＴＴ)を含むが、これに限定されない。ある態様において、かかる抗原は、ここに提供する免疫原性組成物と組み合わせて／接合して担体タンパク質として使用する。
クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)：抗原は、クロストリジウム・パーフリンジェンスからのイプシロントキシンを含むが、これに限定されない。
クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinums)(ボツリヌス症)：ボツリヌス症抗原は、クロストリジウム・ボツリヌム由来のものを含むが、これに限定されない。
コリネバクテリウム・ジフテリエ(Cornynebacterium diphtheria)(ジフテリア)：ジフテリア抗原は、好ましくは解毒したジフテリアトキシン、例えばＣＲＭ１９７を含むが、これらに限定されない。さらに、ＡＤＰリボシル化を調節できる、阻害できるまたはこれと関連する抗原が、ここに提供する免疫原性組成物との組合せ／共投与／接合に意図される。ある態様において、ジフテリアトキソイドを担体タンパク質として使用する。
ヘモフィルス・インフルエンザエ(Haemophilus influenza)Ｂ(Ｈｉｂ)：Ｈｉｂ抗原は、Ｈｉｂ糖類抗原を含むが、これに限定されない。
シュードモナス・エルジノーサ：シュードモナス属抗原は、エンドトキシンＡ、Ｗｚｚタンパク質、シュードモナス・エルジノーサＬＰＳ、ＰＡＯ１から単離したＬＰＳ(Ｏ５血清型)、および／または外膜タンパク質Ｆ(ＯｐｒＦ)を含む外膜タンパク質を含むが、これらに限定されない。
レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)：レジオネラ・ニューモフィラ由来の細菌抗原。
コクシエラ・ブルネッティ(Coxiella burnetii)：コクシエラ・ブルネッティ由来の細菌抗原。
ブルセラ属：ブルセラ・アボルタス(B. abortus)、ブルセラ・カニス(B. canis)、ブルセラ・メリテンシス(B. melitensis)、ブルセラ・ネオトメ(B. neotomae)、ブルセラ・オビス(B. ovis)、ブルセラ・スイス(B. suis)およびブルセラ・ピニペディアエ(B. pinnipediae)を含むが、これらに限定されないブルセラ属由来の細菌抗原。
フランシセラ属：フランシセラ・ノビサイダ(F. novicida)、フランシセラ・フィロミラギア(F. philomiragia)およびフランシセラ・ツラレンシス(F. tularensis)を含むが、これらに限定されないフランシセラ属由来の細菌抗原。
ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)(Ｂ群ストレプトコッカス属)：Ｂ群ストレプトコッカス属抗原は、ＷＯ０２／３４７７１、ＷＯ０３／０９３３０６、ＷＯ０４／０４１１５７またはＷＯ２００５／００２６１９に同定されるタンパク質または糖類抗原(タンパク質GBS 80、GBS 104、GBS 276およびGBS 322を含み、血清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、II、III、IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIII由来の糖類抗原を含む)を含むが、これらに限定されない。
ナイセリア・ゴノレー(Neiserria gonorrhoeae)：ナイセリア・ゴノレー抗原は、Ｐｏｒ(またはポリン)タンパク質、例えばＰｏｒＢ(Zhu et al., Vaccine (2004) 22: 660 - 669)参照、トランスフェリン結合タンパク質、例えばＴｂｐＡおよびＴｂｐＢ(Price et al., Infection and Immunity (2004) 71(1): 277 - 283参照)、不透明タンパク質(例えばＯｐａ)、還元修飾可能タンパク質(Ｒｍｐ)および外膜小胞(ＯＭＶ)調製物(Plante et al, J Infectious Disease (2000) 182: 848 - 855参照)を含むが、これらに限定されず、また、例えば、ＷＯ９９／２４５７８、ＷＯ９９／３６５４４、ＷＯ９９／５７２８０、ＷＯ０２／０７９２４３)も参照。
クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)：クラミジア・トラコマチス抗原は、血清型Ａ、Ｂ、ＢａおよびＣ(トラコーマの原因菌、盲目の原因)、血清型Ｌ１、Ｌ２およびＬ３(鼠径リンパ肉芽腫症と関連)および血清型Ｄ−Ｋ由来の抗原を含むが、これらに限定されない。ある態様において、Chlamydia trachomatis抗原は、ＰｅｐＡ(ＣＴ０４５)、ＬｃｒＥ(ＣＴ０８９)、ＡｒｔＪ(ＣＴ３８１)、ＤｎａＫ(ＣＴ３９６)、ＣＴ３９８、ＯｍｐＨ様(ＣＴ２４２)、Ｌ７／Ｌ１２(ＣＴ３１６)、ＯｍｃＡ(ＣＴ４４４)、ＡｔｏｓＳ(ＣＴ４６７)、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ(ＣＴ５８７)、ＨｒｔＡ(ＣＴ８２３)およびＭｕｒＧ(ＣＴ７６１)を含む、ＷＯ００／３７４９４、ＷＯ０３／０４９７６２、ＷＯ０３／０６８８１１またはＷＯ０５／００２６１９で同定された抗原を含むが、これらに限定されない。
梅毒トレポネーマ(梅毒)：梅毒抗原は、ＴｍｐＡ抗原を含むが、これに限定されない。
ヘモフィルス・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)(軟性下疳の原因)：ヘモフィルス・デュクレイ抗原は、外膜タンパク質(ＤｓｒＡ)を含むが、これらに限定されない。
エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)またはエンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)：抗原は、三糖反復または他のエンテロコッカス属由来抗原を含むが、これらに限定されない。
ヘリコバクター・ピロリ：ヘリコバクター・ピロリ抗原は、Ｃａｇ、Ｖａｃ、Ｎａｐ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹおよび／またはウレアーゼ抗原を含むが、これらに限定されない。
スタフィロコッカス・サプロフィチカス(Staphylococcus saprophyticus)：抗原は、スタフィロコッカス・サプロフィチカス抗原の１６０kDa赤血球凝集素を含むが、これに限定されない。
エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)：抗原は、ＬＰＳを含むが、これに限定されない。
大腸菌：大腸菌抗原は、腸内毒素原性大腸菌(ＥＴＥＣ)、腸管凝集性大腸菌(ＥＡｇｇＥＣ)、拡散性に接着する大腸菌(ＤＡＥＣ)、腸管病原性大腸菌(ＥＰＥＣ)、腸外病原性大腸菌(ＥｘＰＥＣ)および／またはエンテロ出血性大腸菌(ＥＨＥＣ)に由来し得る。ＥｘＰＥＣ抗原は、アクセサリーコロニー形成因子(orf3526)、orf353、細菌Ｉｇ様ドメイン(グループ１)タンパク質(orf405)、orf1364、ＮｏｄＴ−ファミリー外膜−因子−リポタンパク質流出トランスポーター(orf1767)、ｇｓｐＫ(orf3515)、ｇｓｐＪ(orf3516)、ｔｏｎＢ−依存性シデロホア受容体(orf3597)、線毛タンパク質(orf3613)、upec-948、upec-1232、１型線毛タンパク質のＡ鎖前駆体(upec-1875)、ｙａｐＨホモログ(upec-2820)および溶血素Ａ(recp-3768)を含むが、これらに限定されない。
バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)(炭疽)：バチルス・アントラシス抗原は、保護的抗原(ＰＡ)として既知の共通Ｂ成分を共有できるＡ成分(致死因子(ＬＦ)および浮腫因子(ＥＦ))を含むが、これに限定できない。ある態様において、バチルス・アントラシス抗原は場合により解毒されていてよい。
エルシニア・ペスチス(Yersinia pestis)(ペスト)：ペスト菌抗原は、Ｆ１莢膜抗原、ＬＰＳ、エルシニア・ペスチスＶ抗原を含むが、これらに限定されない。
マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)：結核抗原は、リポタンパク質、ＬＰＳ、ＢＣＧ抗原、抗原８５Ｂの融合タンパク質(Ａｇ８５Ｂ)、場合によりカチオン性脂質小胞に製剤されていてよいＥＳＡＴ−６、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Ｍｔｂ)イソクエン酸デヒドロゲナーゼ関連抗原およびＭＰＴ５１抗原を含むが、これらに限定されない。
リケッチア属：抗原は、外膜タンパク質Ａおよび／またはＢ(ＯｍｐＢ)、ＬＰＳおよび表面タンパク質抗原(ＳＰＡ)を含む外膜タンパク質を含むが、これらに限定されない。
リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)：細菌抗原は、リステリア・モノサイトゲネス由来のものを含むが、これに限定されない。
クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumonia)：抗原は、ＷＯ０２／０２６０６に同定されているものを含むが、これに限定されない。
ビブリオ・コレラエ(Vibrio cholera)：抗原は、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ、特にビブリオ・コレラエIIのリポ多糖類、O1 Inaba O特異的多糖類、ビブリオ・コレラエＯ１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原および密着結合トキシン(Ｚｏｔ)を含むが、これらに限定されない。
サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)(腸チフス)：抗原は、莢膜多糖類、好ましくは接合(Ｖｉ、すなわちｖａｘ−ＴｙＶｉ)を含むが、これらに限定されない。
ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)(ライム病)：抗原は、リポタンパク質(例えばＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、ＯｓｐＣおよびＯｓｐＤ)、他の表面タンパク質、例えばＯｓｐＥ−関連タンパク質(Ｅｒｐｓ)、デコリン−結合タンパク質(例えばＤｂｐＡ)および抗原性変動性VIタンパク質、例えばＰ３９およびＰ１３関連抗原(完全膜タンパク質、ＶｌｓＥ抗原性変動タンパク質を含むが、これらに限定されない。
ポルフィロモナス・ジンジバリス：抗原は、ポルフィロモナス・ジンジバリス外膜タンパク質(ＯＭＰ)を含むが、これに限定されない。
クレブシエラ属：抗原は、ＯＭＰ Ａを含むＯＭＰまたは場合によりテタヌストキソイドに接合した多糖を含むが、これらに限定されない。
ここに提供する免疫原性組成物で使用する他の細菌抗原は、上のいずれかの莢膜抗原、多糖抗原、タンパク質抗原またはポリヌクレオチド抗原を含むが、これらに限定されない。ここに提供する免疫原性組成物に使用する他の細菌抗原は、外膜小胞(ＯＭＶ)蛛生物を含むが、これに限定されない。さらに、ここに提供する免疫原性組成物で使用する他の細菌抗原は、上記細菌のいずれかの生存、弱毒化、および／または精製物を含むが、これらにゲネ地されない。ある態様において、ここに提供される免疫原性組成物に使用する細菌抗原はグラム陰性細菌由来であり、一方他の態様においてそれらはグラム陽性細菌由来である。ある態様において、ここに提供される免疫原性組成物に使用する細菌抗原は、好気性細菌由来であり、一方他の態様においてそれらは嫌気性細菌由来である。
ある態様において、上記細菌由来糖類(多糖類、ＬＰＳ、ＬＯＳまたはオリゴ糖類)は、他の医薬または抗原、例えば担体タンパク質(例えばＣＲＭ１９７)と接合している。ある態様において、かかる接合は、糖類のカルボニル部分のタンパク質のアミノ基への還元的アミノ化により行われる直接接合である。他の態様において、糖類は、リンカー、例えば、スクシンアミドまたはBioconjugate Techniques, 1996 and CRC, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking, 1993に記載された他の結合を介して接合する。
ナイセリア属感染および関連する疾患および障害の処置または予防に有用なある態様において、ここに提供する免疫原性組成物における使用のためのナイセリア・メニンギティディス由来の組み換えタンパク質をＷＯ９９／２４５７８、ＷＯ９９／３６５４４、ＷＯ９９／５７２８０、ＷＯ００／２２４３０、ＷＯ９６／２９４１２、ＷＯ０１／６４９２０、ＷＯ０３／０２０７５６、ＷＯ２００４／０４８４０４およびＷＯ２００４／０３２９５８に見ることができる。かかる抗原は単独で使用しても、組合せで使用してもよい。複数精製タンパク質が組合されているならば、１０種またはそれ以下(例えば９種、８種、７種、６種、５種、４種、３種、２種)の精製抗原の混合物の使用に有用である。
ここに提供する免疫原性組成物に使用する抗原の特に有用な組合せは、Giuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29): 10834-9およびＷＯ２００４／０３２９５８に記載され、故に、免疫原性組成物は１種、２種、３種、４種または５種の：(１)‘ＮａｄＡ’タンパク質(別名GNA1994およびNMB1994)；(２)‘ｆＨＢＰ’タンパク質(別名‘７４１’、LP2086、GNA1870およびNMB1870)；(３)‘９３６’タンパク質(別名GNA2091およびNMB2091)；(４)‘９５３’タンパク質(別名GNA1030およびNMB1030)；および(５)‘２８７’タンパク質(別名GNA2132およびNMB2132)を含み得る。他の可能な抗原組合せは、トランスフェリン結合タンパク質(例えばＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ)およびＨｓｆ抗原を含み得る。ここに提供する免疫原性組成物に使用するための他の可能な精製抗原は、次のアミノ酸配列の一つのを含むタンパク質：ＷＯ９９／２４５７８の配列番号６５０；ＷＯ９９／２４５７８の配列番号８７８；ＷＯ９９／２４５７８の配列番号８８４；ＷＯ９９／３６５４４の配列番号４；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号５９８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号８１８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号８６４；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号８６６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号１１９６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号１２７２；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号１２７４；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号１６４０；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号１７８８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２２８８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２４６６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２５５４；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２５７６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２６０６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２６０８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２６１６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２６６８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２７８０；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２９３２；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２９５８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２９７０；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２９８８(前記アミノ酸配列の各々を、引用文献を参照することにより本明細書に包含させる)または(ａ)該配列に５０％以上の同一性(例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％以上の)を有する；および／または(ｂ)該配列の少なくともｎ連続アミノ酸のフラグメント(ここで、ｎは７以上(例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０以上)である)であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。(ｂ)の好ましいフラグメントは、関連配列からのエピトープを含む。１個を超える(例えば、２個、３個、４個、５個、６個の)これらのポリペプチドが免疫原性組成物に含まれ得る。
ｆＨＢＰ抗原は３種の異なる変異体に別れる(ＷＯ２００４／０４８４０４)。ここに開示する化合物の１個を利用するここに記載する免疫原性組成物に基づくナイセリア・メニンギティディス血清型ワクチンは、一つのｆＨＢＰ変異体を含んでよいが、有用には２種または全３種の変異体の各々由来のｆＨＢＰを含む。故に、免疫原性組成物は、(ａ)配列番号１に少なくともａ％配列同一性を有するアミノ酸配列および／または配列番号１の少なくともｘ連続アミノ酸のフラグメントから成るアミノ酸配列を含む第一タンパク質；(ｂ)配列番号２に少なくともｂ％配列同一性を有するアミノ酸配列および／または配列番号２の少なくともｙ連続アミノ酸のフラグメントから成るアミノ酸配列を含む第二タンパク質；および／または(ｃ)配列番号３に少なくともｃ％配列同一性を有するアミノ酸配列および／または配列番号３の少なくともｚ連続アミノ酸のフラグメントから成るアミノ酸配列を含む第三タンパク質から選択される、２種または３種の異なる精製ｆＨＢＰの組合せを含み得る。
配列番号１
Figure 2013527142
配列番号２
Figure 2013527142
配列番号３
Figure 2013527142
ａの値は少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９.５以上である。ｂの値は少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９.５以上である。ｃの値は少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９.５以上である。ａ、ｂおよびｃの値は互いに本質的に関連していない。
ｘの値は少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０)である。ｙの値は少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０)である。ｚの値は少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０)である。ｘ、ｙおよびｚの値は互いに本質的に関連していない。
ある態様において、ここに開示されている免疫原性組成物は、例えば、Ｎ末端システインで脂質付加されたｆＨＢＰタンパク質(複数も可)を含む。他の態様においてそれらは脂質付加されていない。
有用なここに開示する免疫原性組成物は、(ｉ)配列番号４のアミノ酸配列を有する第一ポリペプチド；(ii)配列番号５のアミノ酸配列を有する第二ポリペプチド；および(iii)配列番号６のアミノ酸配列を有する第三ポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質である。Giuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29): 10834-9およびＷＯ２００４／０３２９５８参照。有用なここに開示する免疫原性組成物は、(ｉ)配列番号４のアミノ酸配列に少なくともａ％配列同一性を有する第一ポリペプチド；(ii)配列番号５のアミノ酸配列に少なくともｂ％配列同一性を有する第二ポリペプチド；および(iii)配列番号６のアミノ酸配列に少なくともａ％配列同一性を有する第三ポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質である。
配列番号４
Figure 2013527142
配列番号５
Figure 2013527142
配列番号６
Figure 2013527142
細菌小胞抗原
ここに開示されている免疫原性組成物は外膜小胞を含み得る。かかる外膜小胞は、幅広い病原性細菌から得ることができ、ここに開示されている免疫原性組成物の抗原性成分として使用し得る。かかる免疫原性組成物の抗原性成分として使用する小胞は、外膜タンパク質成分を含む小胞を形成させるために細菌外膜を破壊することにより得たあらゆるプロテオリポソーム小胞を含む。それ故に、本用語はＯＭＶ(‘ブレブ’と呼ばれることもある)、微小胞(ＭＶ、例えば、ＷＯ０２／０９６４３参照)および‘天然ＯＭＶ’(‘ＮＯＭＶ’、例えば、Katial et al. (2002) Infect. Immun. 70: 702-707参照)。１種以上の病原性細菌からの小胞を含むここに開示する免疫原性組成物は、かかる病原性細菌の感染ならびに関連する疾患および障害の処置または予防に使用できる。
ＭＶおよびＮＯＭＶは、細菌増殖中に自然に形成され、培養培地に放出される天然に存在する膜小胞である。ＭＶは、ナイセリア属のような細菌をブロス培養培地で培養し、全細胞をブロス培養培地中の小さなＭＶから分離し(例えば、濾過によりまたは小さな小胞ではなく細胞のみをペレット化するための低速遠心分離により)、次いで、ＭＶを細胞枯渇培地から回収する(例えば、濾過により、示差的沈殿(differential precipitation)により、またはＭＶをペレット化するための高速遠心分離によるＭＶの凝集による)ことにより得ることができる。ＭＶの産生に使用する株は、一般的に培養中に産生されるＭＶの量に基づき産生される(例えば、高ＭＶ産生のナイセリア属を記載する米国特許６,１８０,１１１およびＷＯ０１／３４６４２参照)。
ＯＭＶは細菌から人工的に産生され、界面活性剤処理(例えば、デオキシコレート)または非界面活性剤手段(例えば、ＷＯ０４／０１９９７７参照)を使用して製造し得る。適当なＯＭＶ調製物を得る方法は当分野で既知である。ＯＭＶ形成方法は、細菌を、胆汁酸塩界面活性剤(例えば、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、ウルソコール酸などの塩類であって、デオキシコール酸ナトリウム(ＥＰ００１１２４３およびFredriksen et al. (1991) NIPH Ann. 14(2): 67-80)がナイセリア属の処置に好ましい)で、界面活性剤を沈殿させない十分に高いｐＨ(例えば、ＷＯ０１／９１７８８参照)で処理することを含む。他の方法は、実質的に界面活性剤非存在下で行ってよく(例えば、ＷＯ０４／０１９９７７参照)、超音波処理、均質化、微少溶液操作、キャビテーション、浸透圧ショック、粉砕、フレンチプレス、混合などのような技術を使用する。界面活性剤を全くまたはほとんど使用しない方法は、有用な抗原、例えばナイセリア属のＯＭＶにおけるＮｓｐＡを保持できる。それ故に、方法は、約０.５％以下、例えば、約０.２％、約０.１％、＜０.０５％のデオキシコレートを含む、またはそれを含まないＯＭＶ抽出緩衝液を使用し得る。
ＯＭＶ調製に有用な方法はＷＯ０５／００４９０８に記載されており、高速遠心分離ではなく、粗ＯＭＶの限外濾過を含む。本方法は、限外濾過を行った後の超遠心分離法を含み得る。
小胞は、本発明で使用するためにあらゆる病原性株、例えばナイセリア・メニンギティディス(Neisseria minigtidis)から製造できる。ナイセリア・メニンギティディス(Neisserial meningitides)血清型Ｂ由来の小胞は、あらゆる血清型(例えば、１、２ａ、２ｂ、４、１４、１５、１６など)、あらゆる血清亜型およびあらゆる免疫型(例えば、Ｌ１；Ｌ２；Ｌ３；Ｌ３,３,７；Ｌ１０；など)のものであり得る。髄膜炎菌は、高侵襲性および高病原性系統を含むあらゆる適当な系統、例えば、次の７種の高病原性系統のいずれかであり得る：サブグループＩ；サブグループIII；サブグループIV １；ＥＴ ５複合体；ＥＴ ３７複合体；Ａ４クラスター；系統３。これらの系統は、多座酵素電気泳動(ＭＬＥＥ)により定義されているが、多座配列タイピング(ＭＬＳＴ)も髄膜炎菌分類に使用されており、例えば、ＥＴ ３７複合体はＭＬＳＴではＳＴ １１複合体であり、ＥＴ ５複合体はＳＴ−３２(ＥＴ−５)であり、系統３はＳＴ ４１／４４であるなどがある。小胞は、次のサブタイプの一つを有する株から調製できる：Ｐ１.２；Ｐ１.２,５；Ｐ１.４；Ｐ１.５；Ｐ１.５,２；Ｐ１.５,ｃ；Ｐ１.５ｃ,１０；Ｐ１.７,１６；Ｐ１.７,１６ｂ；Ｐ１.７ｈ,４；Ｐ１.９；Ｐ１.１５；Ｐ１.９,１５；Ｐ１.１２,１３；Ｐ１.１３；Ｐ１.１４；Ｐ１.２１,１６；Ｐ１.２２,１４。
ここに開示する免疫原性組成物に包含される小胞は、野生型病原性株、例えばナイセリア・メニンギティディス株または変異体株から調製してよい。一例として、ＷＯ９８／５６９０１は、修飾ｆｕｒ遺伝子を有するナイセリア・メニンギティディスから得た小胞の調製を開示する。ＷＯ０２／０９７４６は、ｎｓｐＡ発現がｐｏｒＡおよびｃｐｓの同時ノックアウトにより上方制御されるはずであることを教示する。さらにＯＭＶ産生のためのナイセリア・メニンギティディスのノックアウト変異体がＷＯ０２／０９７４、ＷＯ０２／０６２３７８およびＷＯ０４／０１４４１７に開示されている。ＷＯ０６／０８１２５９は、ｆＨＢＰが上方制御されている小胞を記載する。Claassen et al. (1996) 14(10): 1001-8は、６種のＰｏｒＡサブタイプを発現するように修飾した株からの小胞の構築を開示する。ＬＰＳ生合成に関与する酵素のノックアウトにより達成した低エンドトキシンレベルの変異ナイセリア属も使用し得る(例えば、ＷＯ９９／１０４９７およびSteeghs et al. (2001) i20: 6937-6945参照)。これらまたは他の変異体を全て本発明で使用できる。
それ故に、ここに開示する免疫原性組成物に含まれるナイセリア・メニンギティディス血清型Ｂ株は、ある態様において１種を超えるＰｏｒＡサブタイプを発現し得る。６価および９価ＰｏｒＡ株が以前に構築されている。本株は、ＰｏｒＡサブタイプ：Ｐ１.７,１６；Ｐ１.５−１,２−２；Ｐ１.１９,１５−１；Ｐ１.５−２,１０；Ｐ１.１２ １,１３；Ｐ１.７−２,４；Ｐ１.２２,１４；Ｐ１.７−１,１および／またはＰ１.１８−１,３,６の２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種または９を発現し得る。他の態様において株はＰｏｒＡ発現について下方制御されていてよく、例えば、ＰｏｒＡの量は、野生型レベルに比べて(例えば、ＷＯ０３／１０５８９０に開示されている株Ｈ４４／７６と比べて)少なくとも２０％(例えば、＞３０％、＞４０％、＞５０％、＞６０％、＞７０％、＞８０％、＞９０％、＞９５％など)減少しており、またはノックアウトされされている。
ある態様においてナイセリア・メニンギティディス血清型Ｂ株はあるタンパク質を過発現し得る(対応する野生型株に比べて)。例えば、株はＮｓｐＡ、タンパク質２８７(ＷＯ０１／５２８８５ − ＮＭＢ２１３２およびＧＮＡ２１３２とも呼ぶ)、１種以上のｆＨＢＰ(ＷＯ０６／０８１２５９および米国特許公報２００８／０２４８０６５ − タンパク質７４１、ＮＭＢ１８７０およびＧＮＡ１８７０とも呼ぶ)、ＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ(ＷＯ００／２５８１１)、Ｃｕ,Ｚｎ−スーパーオキシドディスムターゼ(ＷＯ００／２５８１１)などを過発現し得る。
ある態様においてナイセリア・メニンギティディス血清型Ｂ株は、ノックアウトおよび／または過発現変異の１種以上を含み得る。下方制御および／またはノックアウトに好ましい遺伝子は：(ａ)Ｃｐｓ、ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＣ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＧａｌＥ、ＨｔｒＢ／ＭｓｂＢ、ＬｂｐＡ、ＬｂｐＢ、ＬｐｘＫ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ(ＷＯ０１／０９３５０)；(ｂ)ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＣ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＧａｌＥ、ＨｔｒＢ／ＭｓｂＢ、ＬｂｐＡ、ＬｂｐＢ、ＬｐｘＫ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｈｏＰ、ＰｉｌＣ、ＰｍｒＥ、ＰｍｒＦ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ(ＷＯ０２／０９７４６)；(ｃ)ＥｘｂＢ、ＥｘｂＤ、ｒｍｐＭ、ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＤ、ＧａｌＥ、ＬｂｐＡ、ＬｐｂＢ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ(ＷＯ０２／０６２３７８)；および(ｄ)ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＯｐＡ、ＯｐＣ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＤ、ＳｙｎＡ、ＳｙｎＢ、および／またはＳｙｎＣ(ＷＯ０４／０１４４１７)を含む。
変異体株を使用するとき、ある態様において、次の特徴の１種以上または全てを有し得る：(ｉ)髄膜炎菌性ＬＯＳをトランケートするために下方制御されたまたはノックアウトされたＬｇｔＢおよび／またはＧａｌＥ；(ii)上方制御されたＴｂｐＡ；(iii)上方制御されたＨｓｆ；(iv)上方制御されたＯｍｐ８５；(ｖ)上方制御されたＬｂｐＡ；(vi)上方制御されたＮｓｐＡ；(vii)ノックアウトされたＰｏｒＡ；(viii)下方制御されたまたはノックアウトされたＦｒｐＢ；(ix)下方制御されたまたはノックアウトされたＯｐａ；(ｘ)下方制御されたまたはノックアウトされたＯｐｃ；(xii)欠失したｃｐｓ遺伝子複合体。トランケートされたＬＯＳは、シアリル−ラクト−Ｎ−ネオテトラオースエピトープを含まないものであってよく、例えば、それはガラクトース欠損ＬＯＳである。ＬＯＳはα鎖を有さなくて良い。
ＬＯＳが小胞に存在するならば、そのＬＯＳおよびタンパク質成分を連結するように小胞を処置することが可能である(“ブレブ内”接合(ＷＯ０４／０１４４１７))。
ここに開示されている免疫原性組成物は、異なる株からの小胞の混合物を含み得る。一例として、ＷＯ０３／１０５８９０は、使用国で流行中の血清亜型の髄膜炎菌性株由来の第一小胞と、必ずしも使用国で流行していない血清亜型を有する株由来の第二小胞を含む、多価髄膜炎菌性小胞組成物を含むワクチンを開示する。ＷＯ０６／０２４９４６は、種々の小胞の有用な組合せを開示する。Ｌ２およびＬ３免疫型の各々の株からの小胞の組合せをある態様において使用し得る。
小胞ベースの抗原は、血清型Ｂ以外のナイセリア・メニンギティディス血清型から製造できる(例えば、ＷＯ０１／９１７８８は血清型Ａの方法を開示する)。ここに開示する免疫原性組成物は、従って、Ｂ以外の血清型(例えばＡ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹ)から、およびナイセリア属以外の細菌病原体から調製した小胞を含み得る。
ウイルス抗原
ここに提供する免疫原性組成物で使用するのに適当なウイルス抗原は、不活化(または死滅)ウイルス、弱毒化ウイルス、スプリットウイルス製剤、精製サブユニット製剤、ウイルスから単離され、精製されまたは由来してよいウイルスタンパク質、ウイルスから単離され、精製されまたは由来してよいまたは組み換え合成してよいウイルス様粒子(ＶＬＰ)およびポリヌクレオチド抗原を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ウイルス抗原は、細胞培養または他の基質上に繁殖させたウイルス由来である。他の態様において、ウイルス抗原を組み換えにより発現する。ある態様において、ウイルス抗原は、好ましくはその生活環の少なくとも一つの段階の間に細菌表面上に暴露されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは複数血清型または単離体で保存されている。ここに提供する免疫原性組成物に使用するのに適当なウイルス抗原は、下に記載する一連のウイルスならびに下に同定する特異性抗原例の１種以上に由来する抗原である。
オルトミクソウイルス：ウイルス抗原は、オルトミクソウイルス、例えばインフルエンザＡ、ＢおよびＣ由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、オルトミクソウイルス抗原は、赤血球凝集素(ＨＡ)、ノイラミニダーゼ(ＮＡ)、核タンパク質(ＮＰ)、マトリックスタンパク質(Ｍ１)、膜タンパク質(Ｍ２)、トランスクリプターゼ成分の１種以上(ＰＢ１、ＰＢ２およびＰＡ)を含むウイルスタンパク質の１種以上から選択される。ある態様において、ウイルス抗原はＨＡおよびＮＡを含む。ある態様において、インフルエンザ抗原は、大流行期(年一回)インフルエンザ株に由来し、一方他の態様において、インフルエンザ抗原は、世界的流行の発生の原因となる可能性のある株(すなわち、現在循環している株の赤血球凝集素と比較して新しい赤血球凝集素を有するインフルエンザ株またはトリ対象に病原性であり、ヒト集団に水平伝染する可能性のあるインフルエンザ株またはヒトに病原性であるインフルエンザ株)に由来する。
パラミクソウイルス科ウイルス：ウイルス抗原はパラミクソウイルス科ウイルス、例えばニューモウイルス(ＲＳＶ)、パラミクソウイルス(ＰＩＶ)、メタニューモウイルスおよびモルビリウイルス(麻疹)由来のものを含むが、これらに限定されない。
ニューモウイルス：ウイルス抗原は、ニューモウイルス、例えば呼吸器多核体ウイルス(ＲＳＶ)、ウシ呼吸器多核体ウイルス、マウスの肺炎ウイルスおよびシチメンチョウ鼻気管炎ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。好ましくは、ニューモウイルスはＲＳＶである。ある態様において、ニューモウイルス抗原は、表面タンパク質融合(Ｆ)、糖タンパク質(Ｇ)および小疎水性タンパク質(ＳＨ)、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬおよび非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２を含むタンパク質の１種以上から選択される。他の態様において、ニューモウイルス抗原は、Ｆ、ＧおよびＭを含む。ある態様において、ニューモウイルス抗原はまたキメラウイルス、例えば、一例として、ＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスに構築されまたはそれに由来する。
パラミクソウイルス：ウイルス抗原は、パラミクソウイルス、例えばパラインフルエンザウイルス１〜４型(ＰＩＶ)、ムンプス、センダイウイルス、サルウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス、ニパーウイルス、ヘニパウイルスおよびニューカッスル病ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、パラミクソウイルスはＰＩＶまたはムンプスである。ある態様において、パラミクソウイルス抗原次のタンパク質の１種以上から選択される：赤血球凝集素−ノイラミニダーゼ(ＨＮ)、融合タンパク質Ｆ１およびＦ２、核タンパク質(ＮＰ)、リン酸化タンパク質(Ｐ)、大タンパク質(Ｌ)およびマトリックスタンパク質(Ｍ)。他の態様において、パラミクソウイルスタンパク質はＨＮ、Ｆ１およびＦ２を含む。ある態様において、パラミクソウイルス抗原はまたキメラウイルス、例えば、一例として、ＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスに構築されまたはそれに由来する。販売されているムンプスワクチンは生存弱毒化ムンプスウイルスを、一価形態でまたは麻疹および風疹ワクチンと組み合わせて(ＭＭＲ)含む。他の態様において、パラミクソウイルスはニパーウイルスまたはヘニパウイルスであり、次のタンパク質の１種以上から選択される：融合(Ｆ)タンパク質、糖タンパク質(Ｇ)タンパク質、マトリックス(Ｍ)タンパク質、ヌクレオカプシド(Ｎ)タンパク質、大(Ｌ)タンパク質およびリン酸化タンパク質(Ｐ)。
ポックスウイルス科：ウイルス抗原は、オルソポックスウイルス、例えば、大痘瘡および小痘瘡を含むがこれらに限定されない真正痘瘡由来のものを含むが、これらに限定されない。
メタニューモウイルス：ウイルス抗原は、メタニューモウイルス、例えばヒトメタニューモウイルス(ｈＭＰＶ)およびトリメタニューモウイルス(ａＭＰＶ)由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、メタニューモウイルス抗原は、表面タンパク質融合(Ｆ)、糖タンパク質(Ｇ)および小疎水性タンパク質(ＳＨ)、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬを含むタンパク質の１種以上から選択される。他の態様において、メタニューモウイルス抗原はＦ、ＧおよびＭを含む。ある態様において、メタニューモウイルス抗原はまたキメラウイルスに構築されまたはそれに由来する。
モルビリウイルス：ウイルス抗原は、モルビリウイルス、例えば麻疹由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、モルビリウイルス抗原は、次のタンパク質の１種以上から選択される：赤血球凝集素(Ｈ)、糖タンパク質(Ｇ)、融合因子(Ｆ)、大タンパク質(Ｌ)、核タンパク質(ＮＰ)、ポリメラーゼリン酸化タンパク質(Ｐ)およびマトリックス(Ｍ)。販売されている麻疹ワクチンは弱毒化麻疹ウイルスを、典型的にムンプスおよび風疹との組合せ(ＭＭＲ)で含む。
ピコルナウイルス：ウイルス抗原は、ピコルナウイルス、例えばエンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパト(Heparna)ウイルス、カルジオウイルスおよびアフトウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原はエンテロウイルスに由来し、一方他の態様においてエンテロウイルスはポリオウイルスである。さらに別の態様において、抗原はライノウイルス由来である。ある態様において、抗原をウイルス様粒子(ＶＬＰ)に形成する。
エンテロウイルス：ウイルス抗原は、エンテロウイルス、例えばポリオウイルス１型、２型または３型、コクサッキーＡウイルス１〜２２型および２４型、コクサッキーＢウイルス１〜６型、エコーウイルス((ECHO)ウイルス)１〜９型、１１〜２７型および２９〜３４型およびエンテロウイルス６８〜７１型由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原はエンテロウイルス由来であり、一方他の態様においてエンテロウイルスはポリオウイルスである。ある態様において、エンテロウイルス抗原は、カプシドタンパク質ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３およびＶＰ４の１種以上から選択される。販売されているポリオワクチンは不活化ポリオワクチン(ＩＰＶ)および経口ポリオウイルスワクチン(ＯＰＶ)を含む。ある態様において、抗原をウイルス様粒子に形成する。
ブニヤウイルス：ウイルス抗原は、オルトブニヤウイルス、例えばカリフォルニア脳炎ウイルス、フレボウイルス、例えばリフトバレー熱ウイルスまたはナイロウイルス、例えばクリミア・コンゴ出血熱ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。
ライノウイルス：ウイルス抗原は、ライノウイルス由来のものを含むが、これに限定されない。ある態様において、ライノウイルス抗原は、カプシドタンパク質：ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ２およびＶＰ４の１種以上から選択される。ある態様において、抗原をウイルス様粒子(ＶＬＰ)に形成する。
ヘパト(Heparna)ウイルス：ウイルス抗原は、ヘパト(Heparna)ウイルス、例えば、一例として、Ａ型肝炎ウイルス(ＨＡＶ)由来のものを含むが、これらに限定されない。販売されているＨＡＶワクチンは不活化ＨＡＶワクチンを含む。
トガウイルス：ウイルス抗原は、トガウイルス、例えばルビウイルス、アルファウイルスまたはアルテリウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原はルビウイルス、例えば一例として、風疹ウイルス由来である。ある態様において、トガウイルス抗原はＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３またはＮＳＰ−４から選択される。ある態様において、トガウイルス抗原はＥ１、Ｅ２またはＥ３から選択される。販売されている風疹ワクチンは、生存低温適応ウイルスを、典型的にムンプスおよび麻疹ワクチンとの組合せ(ＭＭＲ)で含む。
フラビウイルス：ウイルス抗原は、フラビウイルス、例えばダニ媒介性脳炎(ＴＢＥ)ウイルス、デング(１型、２型、３型または４型)ウイルス、黄色熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、ウエストナイル脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、ポワッサン脳炎ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、フラビウイルス抗原はＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂおよびＮＳ５から選択される。ある態様において、フラビウイルス抗原はＰｒＭ、ＭおよびＥを含む。販売されているＴＢＥワクチンは不活化ウイルスワクチンを含む。ある態様において、抗原をウイルス様粒子(ＶＬＰ)に形成する。
ペスチウイルス：ウイルス抗原は、ペスチウイルス、例えばウシウイルス性下痢ウイルス(ＢＶＤＶ)、ブタコレラウイルス(ＣＳＦＶ)またはボーダー病ウイルス(ＢＤＶ)由来のものを含むが、これらに限定されない。
ヘパドナウイルス：ウイルス抗原は、ヘパドナウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ヘパドナウイルス抗原は表面抗原(Ｌ、ＭおよびＳ)、コア抗原(ＨＢｃ、ＨＢｅ)から選択される。販売されているＨＢＶワクチンは、表面抗原Ｓタンパク質を含むサブユニットワクチンを含む。
Ｃ型肝炎ウイルス：ウイルス抗原は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)由来のものを含むが、これに限定されない。ある態様において、ＨＣＶ抗原はＥ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ ３４５−コアポリタンパク質、コア、および／または非構造領域由来のペプチドから選択される１種以上を含む。ある態様において、Ｃ型肝炎ウイルス抗原は次の１種以上を含む：ＨＣＶ Ｅ１およびまたはＥ２タンパク質、Ｅ１／Ｅ２ヘテロダイマー複合体、コアタンパク質および非構造タンパク質またはこれらの抗原のフラグメントであって、該非構造タンパク質は場合により酵素活性を除くが、免疫原性を保持するように修飾されていてよい。ある態様において、抗原をウイルス様粒子(ＶＬＰ)に形成する。
ラブドウイルス：ウイルス抗原は、ラブドウイルス、例えばリッサウイルス(狂犬病ウイルス)およびベジクロウイルス(ＶＳＶ)由来のものを含むが、これらに限定されない。ラブドウイルス抗原は糖タンパク質(Ｇ)、核タンパク質(Ｎ)、大タンパク質(Ｌ)、非構造タンパク質(ＮＳ)から選択され得る。販売されている狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト二倍体細胞またはアカゲザル胎児肺細胞で増殖させた死滅ウイルスを含む。
カリシウイルス科；ウイルス抗原は、カリシウイルス科、例えばノーウォークウイルスおよびノーウォーク様ウイルス、例えばハワイウイルスおよびスノーマウンテンウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原をウイルス様粒子(ＶＬＰ)に形成する。
コロナウイルス：ウイルス抗原は、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、トリ感染性気管支炎(ＩＢＶ)、マウス肝炎ウイルス(ＭＨＶ)およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス(ＴＧＥＶ)由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、コロナウイルス抗原は、スパイク(Ｓ)、エンベロープ(Ｅ)、マトリックス(Ｍ)、ヌクレオカプシド(Ｎ)および赤血球凝集素−エステラーゼ糖タンパク質(ＨＥ)から選択される。ある態様において、コロナウイルス抗原はＳＡＲＳウイルスに由来する。ある態様において、コロナウイルスは、ＷＯ０４／９２３６０に記載のとおりＳＡＲＳウイルス抗原に由来する。
レトロウイルス：ウイルス抗原は、レトロウイルス、例えばオンコウイルス、レンチウイルスまたはスプーマウイルスに由来するものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、オンコウイルス抗原はＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２またはＨＴＬＶ−５に由来する。ある態様において、レンチウイルス抗原はＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に由来する。ある態様において、抗原は、ＨＩＶ−１サブタイプ(またはクレード)Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｏを含むが、これらに限定されないＨＩＶ−１サブタイプ(またはクレード)に由来する。他の態様において、抗原は、Ａ／Ｂ、Ａ／Ｅ、Ａ／Ｇ、Ａ／Ｇ／Ｉなどを含むが、これらに限定されないＨＩＶ−１循環組み換え形態(ＣＲＦ)に由来する。ある態様において、レトロウイルス抗原はｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕおよびｖｐｒから選択される。ある態様において、ＨＩＶ抗原はｇａｇ(ｐ２４ｇａｇおよびｐ５５ｇａｇ)、ｅｎｖ(ｇｐ１６０およびｇｐ４１)、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ ｖｐｕ、ミニタンパク質(好ましくはｐ５５ｇａｇおよびｇｐ１４０ｖ欠失)から選択される。ある態様において、ＨＩＶ抗原は、次の株の１種以上に由来する：ＨＩＶIIIｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４、ＨＩＶ−１ＳＦ１６２、ＨＩＶ−１ＴＶ１、ＨＩＶ−１ＭＪ４。ある態様において、抗原は、ＨＥＲＶ−Ｋ(“旧”ＨＥＲＶ−Ｋおよび“新”ＨＥＲＶ−Ｋ)を含むが、これに限定されない内在性ヒトレトロウイルスに由来する。
レオウイルス：ウイルス抗原は、レオウイルス、例えばオルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルスまたはコルティウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、レオウイルス抗原は構造タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２またはσ３または非構造タンパク質σＮＳ、μＮＳまたはσ１ｓから選択される。ある態様において、レオウイルス抗原はロタウイルス由来である。ある態様において、ロタウイルス抗原はＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４(または開裂産物ＶＰ５およびＶＰ８)、ＮＳＰ１、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４またはＮＳＰ５から選択される。ある態様において、ロタウイルス抗原はＶＰ４(または開裂産物ＶＰ５およびＶＰ８)およびＶＰ７を含む。
パルボウイルス：ウイルス抗原は、パルボウイルス、例えばパルボウイルスＢ１９由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、パルボウイルス抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１およびＮＳ−２から選択される。ある態様において、パルボウイルス抗原はカプシドタンパク質ＶＰ１またはＶＰ−２である。ある態様において、抗原をウイルス様粒子(ＶＬＰ)に形成する。
デルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)：ウイルス抗原は、ＨＤＶ由来のもの、特にＨＤＶ由来のδ抗原を含むが、これらに限定されない。
Ｅ型肝炎ウイルス(ＨＥＶ)：ウイルス抗原は、ＨＥＶ由来のものを含むが、これに限定されない。
Ｇ型肝炎ウイルス(ＨＧＶ)：ウイルス抗原はＨＧＶ由来のものを含むが、これに限定されない。
ヒトヘルペスウイルス：ウイルス抗原は、ヒトヘルペスウイルス、例えば、一例として、単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、ヒトヘルペスウイルス６(ＨＨＶ６)、ヒトヘルペスウイルス７(ＨＨＶ７)およびヒトヘルペスウイルス８(ＨＨＶ８)に由来するものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ヒトヘルペスウイルス抗原は、最初期タンパク質(α)、初期タンパク質(β)および後期タンパク質(γ)から選択される。ある態様において、ＨＳＶ抗原はＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２株に由来する。ある態様において、ＨＳＶ抗原は糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤおよびｇＨ、融合タンパク質(ｇＢ)または免疫回避タンパク質(ｇＣ、ｇＥまたはｇＩ)から選択される。ある態様において、ＶＺＶ抗原はコア、ヌクレオカプシド、テグメントまたはエンベロープタンパク質から選択される。生存弱毒化ＶＺＶワクチンは販売されている。ある態様において、ＥＢＶ抗原は初期抗原(ＥＡ)タンパク質、ウイルスカプシド抗原(ＶＣＡ)および膜抗原(ＭＡ)の糖タンパク質から選択される。ある態様において、ＣＭＶ抗原はカプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質(例えばｇＢおよびｇＨ)およびテグメントタンパク質から選択される。他の態様において、ＣＭＶ抗原は次のタンパク質の１種以上であり得る：ｐｐ６５、ＩＥ１、ｇＢ、ｇＤ、ｇＨ、ｇＬ、ｇＭ、ｇＮ、ｇＯ、ＵＬ１２８、ＵＬ１２９、ｇＵＬ１３０、ＵＬ１５０、ＵＬ１３１、ＵＬ３３、ＵＬ７８、ＵＳ２７、ＵＳ２８、ＲＬ５Ａ、ＲＬ６、ＲＬ１０、ＲＬ１１、ＲＬ１２、ＲＬ１３、ＵＬ１、ＵＬ２、ＵＬ４、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１０、ＵＬ１１、ＵＬ１４、ＵＬ１５Ａ、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ２２Ａ、ＵＬ３８、ＵＬ４０、ＵＬ４１Ａ、ＵＬ４２、ＵＬ１１６、ＵＬ１１９、ＵＬ１２０、ＵＬ１２１、ＵＬ１２４、ＵＬ１３２、ＵＬ１４７Ａ、ＵＬ１４８、ＵＬ１４２、ＵＬ１４４、ＵＬ１４１、ＵＬ１４０、ＵＬ１３５、ＵＬ１３６、ＵＬ１３８、ＵＬ１３９、ＵＬ１３３、ＵＬ１３５、ＵＬ１４８Ａ、ＵＬ１４８Ｂ、ＵＬ１４８Ｃ、ＵＬ１４８Ｄ、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＵＳ１３、ＵＳ１４、ＵＳ１５、ＵＳ１６、ＵＳ１７、ＵＳ１８、ＵＳ１９、ＵＳ２０、ＵＳ２１、ＵＳ２９、ＵＳ３０およびＵＳ３４Ａ。ＣＭＶ抗原はまた１種以上のＣＭＶタンパク質の融合体、例えば、一例として、ｐｐ６５／ＩＥ１(Reap et al., Vaccine (2007) 25: 7441-7449)であり得る。ある態様において、抗原をウイルス様粒子(ＶＬＰ)に形成する。
パポーバウイルス：抗原は、パポーバウイルス、例えば乳頭腫ウイルスおよびポリオーマウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、乳頭腫ウイルスはＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３および６５を含む。ある態様において、ＨＰＶ抗原は血清型６、１１、１６または１８に由来する。ある態様において、ＨＰＶ抗原はカプシドタンパク質(Ｌ１)および(Ｌ２)またはＥ１ − Ｅ７またはそれらの融合体に由来する。ある態様において、ＨＰＶ抗原をウイルス様粒子(ＶＬＰ)に形成する。ある態様において、ポリオーマウイルスは、ＢＫウイルスおよびＪＫウイルスを含む。ある態様において、ポリオーマウイルス抗原はＶＰ１、ＶＰ２またはＶＰ３由来である。
アデノウイルス：抗原はアデノウイルス由来のものを含む。ある態様において、アデノウイルス抗原はアデノウイルス血清型３６(Ａｄ−３６)由来である。ある態様において、抗原は、Ａｄ−３６コートタンパク質またはそのフラグメントをコードするタンパク質またはペプチド配列由来である(ＷＯ２００７／１２０３６２)。
さらに提供されるのは、Vaccines, 4th Edition (Plotkin and Orenstein ed. 2004); Medical Microbiology 4th Edition (Murray et al. ed. 2002); Virology, 3rd Edition (W.K. Joklik ed. 1988); Fundamental Virology, 2nd Edition (B.N. Fields and D.M. Knipe, eds. 1991)に包含される抗原、組成物、方法および微生物であり、これらはここに提供する免疫原性組成物と組み合わせることが意図される。
真菌抗原
ここに提供する免疫原性組成物に使用するための真菌抗原は、下に記載する真菌由来のものを含むが、これらに限定されない。
真菌抗原は有毛表皮糸状菌(Epidermophyton floccusum)、オーズアン小胞子菌(Microsporum audouini)、イヌ小胞子菌(Microsporum canis)、ミクロスポルム・ジストルツム(Microsporum distortum)、ミクロスポラム・エクイナム(Microsporum equinum)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypsum)、ミクロスポルム・ナヌム(Microsporum nanum)、渦状白癬菌(Trichophyton concentricum)、トリコフィトン・エクイヌム(Trichophyton equinum)、トリコフィトン・ガリネ(Trichophyton gallinae)、トリコフィトン・ジプセーム(Trichophyton gypseum)、トリコフィトン・メグニニ(Trichophyton megnini)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、ワインケ白癬菌(Trichophyton quinckeanum)、紅色菌(Trichophyton rubrum)、シェーンライン白癬菌(Trichophyton schoenleini)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン・ベルコーズム(Trichophyton verrucosum)、トリコフィトン・ベルコーズム・アルブム変種(T. verrucosum var. album)、トリコフィトン・ベルコーズム・ジスコイデス変種(var. discoides)、トリコフィトン・ベルコーズム・オクラセウム変種(var. ochraceum)、紫色白癬菌(Trichophyton violaceum)および/またはトリコフィトン・ファビフォｒメ(Trichophyton faviforme)を含む皮膚糸状菌に由来する；および
真菌病原体はアスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、クロコウジカビ(Aspergillus niger)、アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)、アスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)、アスペルギルス・シドウィ(Aspergillus sydowi)、黄色アスペルギルス(Aspergillus flavatus)、アルペルギルス・グラウカス(Aspergillus glaucus)、ブラストシゾミセス・カピタツス(Blastoschizomyces capitatus)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・エノラーゼ(Candida enolase)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)、カンジダ・パラプローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・ステラトイデア(Candida stellatoidea)、カンジダ・クルセイ(Candida kusei)、カンジダ・パアクエセイ(Candida parakwsei)、カンジダ・ルシタニアエ(Candida lusitaniae)、カンジダ・プソイドトロピカリス(Candida pseudotropicalis)、カンジダ‐ギリエルモンジィ(Candida guilliermondi)、クラドスポリウム・カリオニイ(Cladosporium carrionii)、コクシジオイデス‐イミチス(Coccidioides immitis)、ブラストミセス ダマティディス(Blastomyces dermatidis)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ゲオトリクム・クラバタム(Geotrichum clavatum)、ヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumonia)、微胞子虫、エンセファリトゾーン属、セプタータ・インテスティナリリス(Septata intestinalis)およびエンテロシトゾーン・ビエヌーシ(Enterocytozoon bieneusi)に由来する；あまり一般的ではないのはブラキオラ属(Brachiola spp.)、ミクロスポリジウム属、ノゼマ属、プレイストフォラ属、トラキプレイストフォラ属(Trachipleistophora spp.)、ヴィタフォルマ属、南アメリカ分芽菌(Paracoccidioides brasiliensis)、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)、ピシウムン・インシジオスム(Pythiumn insidiosum)、ピチロスポルム・オバール(Pityrosporum ovale)、出芽酵母(Sacharomyces cerevisae)、サッカロマイセス・ブラウディ(Saccharomyces boulardii)、サッカロマイセス・ポンベ(Saccharomyces pombe)、スケドスポリウム・アピオスペルムム(Scedosporium apiosperum)、スポロトリックス‐シェンキィ(Sporothrix schenckii)、バイゲル毛芽胞菌(Trichosporon beigelii)、トキソプラズマ・ゴンヂ(Toxoplasma gondii)、ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei)、マラセチア属、フォンセケア属、ワンギエラ属(Wangiella spp.)、スポロトリクス属、バシジオボラス属、コニディオボラス属、クモノスカビ属、ケカビ属、ユミケカビ属、モルチエレラ属、クスダマカビ属、サクセネア属(Saksenaea spp.)、アルテルナリア属、カーブラリア属、ヘルミントスポリウム属、フサリウム属、アスペルギルス属、アオカビ属、モノリニア属(Monolinia spp.)、リゾクトニア属、ペシロマイセス属、ピソマイセス属およびクラドスポリウム属である。
ある態様において、真菌抗原の製造工程は、可溶化フラクションを、細胞壁が実質的に除かれ、または少なくとも一部除かれている真菌細胞から得られる不溶性フラクションから抽出および分離する方法を含み、本工程が：生存真菌細胞を得る；細胞壁が実質的に除かれているまたは少なくとも除かれている真菌細胞を得る；細胞壁が実質的に除かれているまたは少なくとも除かれている真菌細胞を破裂させる；不溶性フラクションを得る；そして、不溶性フラクションから可溶化フラクションを抽出および分離する工程を含むことを特徴とする。
原虫抗原／病原体
ここに提供する免疫原性組成物に使用する原虫抗原／病原体は、次の原虫の１種以上に由来するものを含むが、これらに限定されない：赤痢アメーバ(Entamoeba histolytica)、ランブル鞭毛虫(Giardia lambli)、クリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum)、シクロスポラ・カイエタネンシス(Cyclospora cayatanensis)およびトキソプラズマ属(Toxoplasma)。
植物抗原／病原体
ここに提供する免疫原性組成物に使用する植物抗原／病原体は、トウゴマ(Ricinus communis)由来のものを含むが、これに限定されない。
ＳＴＤ抗原
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、性行為感染症(ＳＴＤ)由来の１種以上の抗原を含む。ある態様において、かかる抗原は、ＳＴＤ、例えばクラミジア、性器ヘルペス、肝炎(例えばＨＣＶ)、性器疣贅、淋病、梅毒および／または軟性下疳の予防のために提供する。他の態様において、かかる抗原は、ＳＴＤ、例えばクラミジア、性器ヘルペス、肝炎(例えばＨＣＶ)、性器疣贅、淋病、梅毒および／または軟性下疳の治療のために提供する。かかる抗原は、１種以上のウイルス性または細菌性ＳＴＤ由来である。ある態様において、ウイルス性ＳＴＤ抗原はＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２)、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)および肝炎(ＨＣＶ)由来である。ある態様において、細菌性ＳＴＤ抗原は、ナイセリア・ゴノレー、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、梅毒トレポネーマ、ヘモフィルス・デュクレイ、大腸菌およびストレプトコッカス・アガラクチア由来である。これらの病原体由来の特異的抗原の例は上に記載する。
呼吸器抗原
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、呼吸器疾患の原因となる病原体由来の１種以上の抗原を含む。一例として、かかる呼吸器抗原は呼吸器ウイルス、例えばオルトミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(ＲＳＶ)、パラミクソウイルス(ＰＩＶ)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、ＶＺＶおよびコロナウイルス(ＳＡＲＳ)由来である。ある態様において、呼吸器抗原は呼吸器疾患を起こす細菌、例えば、一例として、ストレプトコッカス・ニューモニエ、シュードモナス・エルジノーサ、ボルデテラ・パータシス、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumonia)、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumonia)、バチルス・アントラシスおよびモラクセラ・カタラーリス由来である。これらの病原体由来の特異的抗原の例は上に記載する。
小児科ワクチン抗原
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、小児対象に使用するのに適当な１種以上の抗原を含む。小児対象は、典型的に約３歳未満または約２歳未満または約１歳未満である。小児科抗原は、６ヶ月間、１年間、２年間または３年間かけて複数回投与する。小児科抗原は、小児集団を標的とし得るウイルスおよび／または小児集団が感染し易いウイルス由来である。小児科ウイルス抗原は、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(ＲＳＶ)、パラミクソウイルス(ＰＩＶおよびムンプス)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、ＨＢＶ、コロナウイルス(ＳＡＲＳ)および水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)の１種以上に由来する抗原を含むが、これらに限定されない。小児科細菌抗原は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ナイセリア・メニンギティディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Ａ群ストレプトコッカス属)、モラクセラ・カタラーリス、ボルデテラ・パータシス、スタフィロコッカス・アウレウス、クロストリジウム・テタニ(テタヌス)、コリネバクテリウム・ジフテリエ(ジフテリア)、ヘモフィルス・インフルエンザエ B(Ｈｉｂ)、シュードモナス・エルジノーサ、ストレプトコッカス・アガラクチア(Ｂ群ストレプトコッカス属)および大腸菌の１種以上に由来する抗原を含むが、これらに限定されない。これらの病原体由来の特異的抗原の例は上に記載する。
高齢者または免疫無防備状態個体に使用するのに適当な抗原
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、高齢者または免疫無防備状態個体に使用するのに適当な１種以上の抗原を含む。かかる個体は、標的抗原に対する免疫応答を改善するために、より高用量のまたはよりアジュバント付加された製剤で、より頻繁にワクチン接種することが必要であり得る。高齢者または免疫無防備状態個体に使用することを目的とした抗原は、次の病原体の１種以上に由来する抗原である：ナイセリア・メニンギティディス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Ａ群ストレプトコッカス属)、モラクセラ・カタラーリス、ボルデテラ・パータシス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミス、クロストリジウム・テタニ(テタヌス)、コリネバクテリウム・ジフテリエ(ジフテリア)、ヘモフィルス・インフルエンザエ B(Ｈｉｂ)、シュードモナス・エルジノーサ、レジオネラ・ニューモフィラ、ストレプトコッカス・アガラクチア(Ｂ群ストレプトコッカス属)、エンテロコッカス・フェカリス、ヘリコバクター・ピロリ、肺炎クラミジア、オルトミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(ＲＳＶ)、パラミクソウイルス(ＰＩＶおよびムンプス)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、ＨＢＶ、コロナウイルス(ＳＡＲＳ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)。これらの病原体由来の特異的抗原の例は上に記載する。
青年期ワクチンに使用するのに適当な抗原
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、青年期対象に使用するのに適当な１種以上の抗原を含む。青年期は、以前に投与した小児科抗原のブーストの必要がある。青年期に使用するのに適当な小児科抗原は上に記載する。加えて、青年期は、性行為を行い始める前に保護的または治療的免疫を確実にするために、ＳＴＤ病原体由来の抗原を投与する標的である。青年期に使用するのに適当なＳＴＤ抗原は上に記載する。
腫瘍抗原
ある態様において、腫瘍抗原または癌抗原をここに提供する免疫原性組成物と組み合わせて使用する。ある態様において、腫瘍抗原はペプチド含有腫瘍抗原、例えばポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原である。ある態様において、腫瘍抗原は糖含有腫瘍抗原、例えば糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原である。ある態様において、腫瘍抗原はポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原、例えば、ＲＮＡベクター構築物またはＤＮＡベクター構築物、例えばプラスミドＤＮＡである。
ここに提供する免疫原性組成物と共に使用するのに適当な腫瘍抗原は、広範な分子、例えば(ａ)ポリペプチド(例えば、８〜２０アミノ酸長範囲であり得るが、この範囲外の長さも一般的である)、リポポリペプチドおよび糖タンパク質を含むポリペプチド含有腫瘍抗原、(ｂ)多糖類、ムチン類、ガングリオシド類、糖脂質および糖タンパク質を含む糖含有腫瘍抗原および(ｃ)抗原性ポリペプチドを発現するポリヌクレオチド類を含む。
ある態様において、腫瘍抗原は、例えば、(ａ)癌細胞と関連する完全長分子、(ｂ)欠失、付加および／または置換部分を有する分子を含む、そのホモログおよび修飾形態および(ｃ)そのフラグメントである。ある態様において、腫瘍抗原は組み換え形態で提供される。ある態様において、腫瘍抗原は、例えば、ＣＤ８＋リンパ球により認識されるクラスＩ拘束性抗原またはＣＤ４＋リンパ球により認識されるクラスII拘束性抗原を含む。
ある態様において、腫瘍抗原は、(ａ)癌−精巣抗原、例えばＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１ならびにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥおよびＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６およびＭＡＧＥ−１２(例えば、黒色腫、肺、頭頚部、ＮＳＣＬＣ、乳、消化器および膀胱腫瘍に対して使用できる)、(ｂ)変異抗原、例えば、ｐ５３(種々の固形腫瘍、例えば、結腸直腸、肺、頭頚部癌と関連)、ｐ２１／Ｒａｓ(例えば、黒色腫、膵臓癌および結腸直腸癌と関連)、ＣＤＫ４(例えば、黒色腫と関連)、ＭＵＭ１(例えば、黒色腫と関連)、カスパーゼ−８(例えば、頭頚部癌と関連)、ＣＩＡ０２０５(例えば、膀胱癌と関連)、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、ベータカテニン(例えば、黒色腫と関連)、ＴＣＲ(例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫と関連)、ＢＣＲ−ａｂｌ(例えば、慢性骨髄性白血病と関連)、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ０２０５、ＣＤＣ−２７およびＬＤＬＲ−ＦＵＴ、(ｃ)過発現抗原、例えば、ガレクチン４(例えば、結腸直腸癌と関連)、ガレクチン９(例えば、ホジキン病と関連)、プロテイナーゼ３(例えば、慢性骨髄性白血病と関連)、ＷＴ１(例えば、種々の白血病と関連)、炭酸脱水酵素(例えば、腎臓癌と関連)、アルドラーゼＡ(例えば、肺癌と関連)、ＰＲＡＭＥ(例えば、黒色腫と関連)、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ(例えば、乳、結腸、肺および卵巣癌と関連)、アルファ−フェトプロテイン(例えば、肝細胞腫と関連)、ＫＳＡ(例えば、結腸直腸癌と関連)、ガストリン(例えば、膵臓および胃癌と関連)、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１(例えば、乳および卵巣癌と関連)、Ｇ−２５０(例えば、腎臓細胞癌と関連)、ｐ５３(例えば、乳、結腸癌と関連)および癌胎児性抗原(例えば、乳癌、肺癌および胃腸管の癌、例えば結腸直腸癌と関連)、(ｄ)共有抗原、例えば、黒色腫−メラニン形成細胞分化抗原、例えばＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラニン形成細胞−刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１およびチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２(例えば、黒色腫と関連)、(ｅ)前立腺関連抗原、例えばＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２(例えば、前立腺癌と関連)、(ｆ)免疫グロブリンイディオタイプ(例えば、骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫と関連)および(ｇ)他の腫瘍抗原、例えば(ｉ)糖タンパク質、例えばシアリルＴｎおよびシアリルＬｅｘ(例えば、乳および結腸直腸癌と関連)ならびに種々のムチン類；担体タンパク質に結合した糖タンパク質(例えば、ＫＬＨに結合したＭＵＣ−１)；(ii)リポポリペプチド(例えば、脂質部分に連結したＭＵＣ−１)；(iii)担体タンパク質(例えば、ＫＬＨに)に結合した多糖類(例えば、Ｇｌｏｂｏ Ｈ合成ヘキサ糖)、(iv)担体タンパク質(例えば、ＫＬＨ)にまた結合したガングリオシド類、例えばＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３(例えば、脳、肺癌、黒色腫と関連)を含むポリペプチドおよび糖含有抗原を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、腫瘍抗原は、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６およびＥ７を含むヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)抗原、Ｂ型肝炎およびＣウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７.１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、ベータ−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３(ＣＡ２７.２９／ＢＣＡＡ)、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３(ＥｐＣＡＭ)、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０(Ｍａｃ−２結合タンパク質／シクロフィリンＣ−関連タンパク質)、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなどを含むが、これらに限定されない。
ここに提供する免疫原性組成物と組み合わせて使用するポリヌクレオチド含有抗原は、例えば、上記のポリペプチド癌抗原をコードするポリヌクレオチド類を含む。ある態様において、ポリヌクレオチド含有抗原は、ポリペプチド癌抗原をインビボで発現できるＤＮＡまたはＲＮＡベクター構築物、例えばプラスミドベクター(例えば、ｐＣＭＶ)を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、腫瘍抗原は、変異または改変細胞性成分に由来する。改変後、細胞性成分はもはやその制御機能を実行できず、故に、細胞は未制御の増殖を経験し得る。改変細胞性成分の代表例はｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によりコードされる改変タンパク質、ユビキチン、ムチン、ＤＣＣ、ＡＰＣおよびＭＣＣ遺伝子によりコードされるタンパク質、ならびに受容体または受容体様構造、例えばｎｅｕ、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)受容体、インスリン受容体、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)受容体およびコロニー刺激因子(ＣＳＦ)受容体を含むが、これらに限定されない。
さらに、細菌およびウイルス抗原を、癌処置のためにここに提供する免疫原性組成物と組合せて使用する。ある態様において、担体タンパク質、例えばＣＲＭ１９７、テタヌストキソイドまたはSalmonella typhimurium抗原を、癌の処置のためにここで提供される化合物と組み合わせて／接合して使用する。癌抗原組合せ治療は、既存の治療と比較して、効果およびバイオアベイラビリティの上昇を示す。
ある態様において、免疫原性組成物含有少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物は、ナイセリア・メニンギティディスのＡ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹの少なくとも２種の血清型からの莢膜糖類を含む。他の態様において、かかるワクチンは、さらに、次の１種以上からの抗原を含む：(ａ)血清型Ｂ ナイセリア・メニンギティディス；(ｂ)ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型；および／または(ｃ)ストレプトコッカス・ニューモニエ。
ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型およびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型およびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型およびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型およびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹ。を含むある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。
キット
またここに提供されるのは、トール様受容体と関連する疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)の化合物を含む１個以上の容器を含む医薬パックまたはキットである。他の態様において、かかる医薬パックまたはキットは、トール様受容体と関連する疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)の化合物を含む１個以上の容器および、上記のものを含むが、それらに限定されない付加的治療剤を含む１個以上の容器を含む。ある態様において、かかる医薬パックまたはキットは、場合によりここに開示する式(Ｉ)の化合物の投与についての指示書を含む。かかるキットのある態様において、式(Ｉ)の化合物がここに記載するワクチン組成物の形で提供され、場合により対象にワクチン組成物を注射するためのシリンジを含む。
ワクチンでの処置、予防および投与方法
ここに開示されている免疫原性組成物を、ワクチンの免疫原性を改善するためにワクチンと組み合わせて使用してよく、または免疫原性組成物が１種以上の抗原を含むとき、該免疫原性組成物をワクチンとして使用してよい。それ故、ある態様において、ここに開示する免疫原性組成物を、有効量のここに開示する免疫原性組成物を投与する過程を含む、哺乳動物における免疫応答の惹起または亢進方法に使用してよい。免疫応答は、好ましくは保護的であり、好ましくは抗体および／または細胞仲介免疫を含む。本方法はブースター応答を惹起し得る。
ある態様において態様、ここに開示する免疫原性組成物を、例えば、哺乳動物における免疫応答の惹起または亢進に使用するための医薬として使用し得る。
ある態様において、ここに開示する免疫原性組成物を、哺乳動物における免疫応答を惹起するための医薬の製造において使用し得る。
本発明はまた、ここに開示する免疫原性組成物が予め充填された送達デバイスを提供する。
これらの使用および方法により哺乳動物で免疫応答を惹起することにより、哺乳動物は、免疫原性組成物に包含されたまたは免疫原性組成物と組み合わせて投与された抗原を含む病原体による感染が減り、または阻止される。哺乳動物は好ましくはヒトであるが、ここで包含される病原体が広範な動物種で問題となり得るため例えば、ウシ、ブタ、トリ、ネコまたはイヌでもよい。ワクチンを予防に使用するとき、ヒトは好ましくは小児(例えば、乳幼児)またはティーンエイジャーであり；ワクチンを治療的に使用するとき、ヒトは好ましくはティーンエイジャーまたは成人である。小児用を意図するワクチンを、例えば、安全性、投与量、免疫原性などを評価するために成人にも投与してよい。
治療的処置の有効性を確認する一つの方法は、ここに開示する免疫原性組成物投与後の病原体感染のモニタリングを含む。予防的処置の有効性を確認する一つの方法は、免疫原性組成物(および別に投与するのであれば抗原)の投与後に、ここに開示する免疫原性組成物に含まれる、または組み合わせて投与した抗原に対する全身性(例えばＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ産生レベルのモニタリング)および／または粘膜性(例えばＩｇＡ産生レベルのモニタリング)の免疫応答のモニタリングを含む。典型的に、抗原特異的血清抗体応答を攻撃前ではなく免疫化後に決定するが、抗原特異的粘膜抗体応答は免疫化後および攻撃後に決定する。
抗原がタンパク質であるとき、ここに開示する免疫原性組成物の免疫原性を評価する他の方法は、イムノブロットおよび／またはマイクロアレイによる患者血清または粘膜分泌物スクリーニングのための該タンパク質の組み換えによる発現である。タンパク質と患者サンプルの間の陽性反応は、患者が問題のタンパク質に対する免疫応答を備えていることを意味する。この方法はまたタンパク質抗原内の免疫優性抗原および／またはエピトープの同定にも使用し得る。
免疫原性組成物の効果はまたインビボで、目的の感染の病原体の適当な動物モデルを使用しても決定できる。
ここに開示する免疫原性組成物は、一般的に対象に直接投与する。直接送達は非経腸注射(例えば、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内または組織の間質性間隙に)または粘膜に、例えば直腸投与、経口投与(例えば、錠剤、スプレー)、膣投与、局所投与、経皮または経皮的投与、鼻腔内投与、眼投与、耳投与、肺投与または他の粘膜投与により達成し得る。
免疫原性組成物は全身および／または粘膜免疫を誘発するために、好ましくは亢進された全身および／または粘膜免疫を誘発するために使用し得る。
好ましくは亢進された全身および／または粘膜免疫は、亢進されたＴＨ１および／またはＴＨ２免疫応答により反映される。好ましくは、亢進された免疫応答はＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２ａおよび／またはＩｇＡ産生増加を含む。
投与は、１回投与スケジュールまたは複数投与スケジュールにより行い得る。複数投与は、最初の免疫化スケジュールおよび／またはブースター免疫化スケジュールで使用し得る。複数投与スケジュールにおいて、種々の投与量を同一のまたは異なる経路で、例えば、非経腸刺激および粘膜ブースト、粘膜刺激および非経腸ブーストなどで投与し得る。複数投与は、典型的に少なくとも１週間(例えば、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１６週間など)離れて投与する。
１種以上の抗原を含むかまたは１種以上の抗原と組み合わせて使用するここに開示する免疫原性組成物は小児および成人の両方の処置に使用し得る。それ故に、ヒト対象は１歳未満、１〜５歳、５〜１５歳、１５〜５５歳または少なくとも５５歳であり得る。かかる免疫原性組成物を受ける好ましい対象は、高齢者(例えば、＞５０歳、＞６０歳および好ましくは＞６５歳)、小児(例えば、＜５歳)、入院患者、医療従事者、軍部および軍関係者、妊婦、慢性の病気のまたは免疫不全患者である。免疫原性組成物は単にこのような集団に適当なだけでなく、全住民に一般的に使用し得る。
１種以上の抗原を含むかまたは１種以上の抗原と組み合わせて使用するここに開示する免疫原性組成物は、患者に他のワクチンと実質的に同時に(例えば、同じ医学的診察中にまたは医療専門家にまたは予防接種センター訪問時に)、例えば、麻疹ワクチン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、ＭＭＲワクチン、水痘ワクチン、ＭＭＲＶワクチン、ジフテリアワクチン、テタヌスワクチン、百日咳ワクチン、ＤＴＰワクチン、結合型ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型ワクチン、不活化ポリオウイルスワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスワクチン、髄膜炎菌性接合ワクチン(例えば４価Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙワクチン)、呼吸器多核体ウイルスワクチンなどと実質的に同時に投与してよい。
アルミニウム含有アジュバントと製剤された式(Ｉ)の化合物
ある態様において、少なくとも１種のここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、アルミニウム含有アジュバントおよび有効量の１種以上の抗原と組合せて、免疫原性組成物とする。かかる免疫原性組成物のある態様において式(Ｉ)の化合物をアルミニウム含有アジュバントに結合させる。かかる免疫原性組成物において、抗原はここに提供する任意の抗原である。かかる免疫原性組成物において、抗原およびＴＬＲ２アゴニストである式(Ｉ)の化合物を望む部位に共送達させる。
かかる免疫原性組成物のある態様において、式(Ｉ)の化合物のアルミニウム含有アジュバントへの結合は、抗原のアルミニウム含有アジュバントへの結合を妨害しない。
ある態様において、かかる免疫原性組成物はワクチンとして有用である。ある態様において、かかるワクチンは予防的(すなわち感染を阻止するため)であり、一方他の態様において、かかるワクチンは治療的(すなわち感染を処置するため)である。
ここに提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物はＴＬＲ２アゴニストであり、式(Ｉ)の化合物を含まない免疫原性製剤と比較して、投与により免疫刺激効果を与える免疫増強剤である。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、１種以上の免疫調節剤を有する免疫原性組成物に包含されたとき、投与により免疫刺激効果を与え、一方他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、免疫原性組成物に含まれるとき他の免疫調節剤が存在せずとも投与により免疫刺激効果を与える。
ある態様において、かかる免疫原性組成物は、注射部位への式(Ｉ)の化合物の保持を介して免疫応答を亢進する。
ある態様において、かかる免疫原性組成物は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、重合アミノ酸類、アミノ酸コポリマー、スクロース、トレハロース、ラクトース、脂質集合体(例えば油滴またはリポソーム類)および不活性ウイルス粒子のような、しかしこれらに限定されない薬学的に許容される担体を含む。免疫原性組成物は、典型的にまた希釈剤、例えば水、食塩水およびグリセロールを含み、場合により他の添加物、例えば湿潤剤または乳化剤およびｐＨ緩衝物質を含んでよい。ある態様において、かかる免疫原性組成物は、ここに提供する１種以上の付加的アジュバントを含む。
次の実施例は、ここに提供する式(Ｉ)の化合物およびかかる化合物の製造を、限定するためではなく、説明するために提供した。
化合物の合成
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６)の製造
Figure 2013527142
 工程１：２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−メルカプトプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(８)
(Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ−ＯｔＢｕ)２(７、１当量)、ＮＥｔ３(３当量)およびＤＴＥ(１,４−ジチオエリスリトール、２.５当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)を、完全に還元するまで室温で撹拌した(１.５時間)。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸で３回、水で２回および塩水で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。
工程２：２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１０)
(２Ｓ)−(＋)−グリシジル−４−ニトロ安息香酸(９、１.１当量)および１Ｍ ＮａＯＨ(１.１当量)のｔＢｕＯＨ(０.１Ｍ)溶液を、ニトロ安息香酸が完全に加水分解するまで室温で撹拌した(３０分間)。得られた混合物に、２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−メルカプトプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(８、１当量)のｔＢｕＯＨ(１Ｍ)溶液を入れた。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してｔＢｕＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を水で３回、そして塩水で１回洗浄した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。
工程３：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル(１１)
２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１０、１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液を氷浴で冷却した。ピリジン(３.７当量)、塩化ドデカノイル(３.７当量)を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。
工程４：(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６)
ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル(１１)の４０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液(０.３Ｍ)中の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル基が完全に脱保護するまで室温で撹拌した(２時間)。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｍ クエン酸(ｐＨ３に調節)で３回、そして１：２ １Ｎ ＨＣｌ／塩水で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた蝋状固体をさらに精製せずに使用した。
実施例化合物の合成
実施例１
ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルの合成
Figure 2013527142
 工程１：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)溶液にＤＩＥＡ(３.５当量)、(１−アミノシクロプロピル)メタノール塩酸塩(１.２当量)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロ−プロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルを得た。
工程２：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−(１−(ヒドロキシメチル)−シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル(１当量)の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られたゲルをＤＣＭで希釈し、３分間音波処理した。混合物をトルエンに添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルを灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.85 (br s, 1H), 5.11-5.18 (m, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.59 (q, 2H), 3.50 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.32 (q, 4H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.19-1.35 (m, 32H), 0.90-0.94 (m, 2H), 0.88 (t, 6H), 0.79-0.83 (m, 2H). LRMS [M+H] = 629.5。
実施例２
３−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)プロピルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：３−アジドプロピルホスホン酸ジエチル
３−ブロモプロピルホスホン酸ジエチル(１当量)のＥｔＯＨ(２Ｍ)溶液にナトリウムアジド(５当量)の水(４Ｍ)溶液を添加した。反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程２：３−アミノプロピルホスホン酸ジエチル
３−アジドプロピルホスホン酸ジエチル(１当量)をＥｔＯＨ(０.１Ｍ)に溶解した。Ｐｄ(ＯＨ)２(０.０２当量)を反応物に添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を３時間撹拌した。反応物をさらに２時間、室温で撹拌し、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液と０.５％ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程３：３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)プロピルホスホリルジエチルエステル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に３−アミノプロピルホスホン酸ジエチル(１.３当量)、ＤＩＥＡ(２.５当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た。
工程４：３−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)プロピルホスホリルジエチルエステル
３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)プロピルホスホリルジエチルエステル(１当量)溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、３分間音波処理した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を帯黄色油状物として得た。
工程５：３−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)プロピルホスホン酸
３−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)−プロパンアミド)プロピルホスホリルジエチルエステル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO d-6): δ 8.51 (t, 1H), 5.10-5.17 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.86 (t, 1H), 3.08-3.24 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.83 (dd, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.23-2.31(m, 4H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 6H), 1.13-1.32 (m, 32H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M+H] = 681.4。
実施例３
(８Ｒ,１２Ｒ)−８−アミノ−１２−(ドデカノイルオキシ)−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコシルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：２−(２−ブロモエトキシ)エチルホスホン酸ジエチル
１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(１.０当量)をリン酸トリエチル(１当量)と混合し、１６０℃で２０分間、マイクロ波で加熱した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程２：２−(２−アジドエトキシ)エチルホスホン酸ジエチル
２−(２−ブロモエトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＥｔＯＨ(０.３Ｍ)溶液にナトリウムアジド(５当量)の水(２Ｍ)溶液を添加した。反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程３：２−(２−アミノエトキシ)エチルホスホン酸ジエチル
２−(２−アジドエトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１当量)をＥｔＯＨ(０.１Ｍ)に溶解した。Ｐｄ(ＯＨ)２(０.０５当量)を反応物に添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を２時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭと２％ＮＨ３のメタノール溶液を使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程４：(８Ｒ,１２Ｒ)−８−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１２−(ドデカノイルオキシ)−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコシルホスホリルジエチルエステル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に２−(２−アミノエトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１.３当量)、ＤＩＥＡ(２.５当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た。
工程５：((８Ｒ,１２Ｒ)−８−アミノ−１２−(ドデカノイルオキシ)−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコシルホスホリルジエチルエステル
(８Ｒ,１２Ｒ)−８−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１２−(ドデカノイルオキシ)−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコシルホスホリルジエチルエステル(１当量の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、３分間音波処理した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を得た。
工程６：((８Ｒ,１２Ｒ)−８−アミノ−１２−(ドデカノイルオキシ)−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコシルホスホン酸
(８Ｒ,１２Ｒ)−８−アミノ−１２−(ドデカノイルオキシ)−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコシルホスホリルジエチルエステル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO d-6): δ 9.16 (br s, 1H), 5.09 (br, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.44-3.70 (m, 3H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.61-2.76 (m, 2H), 2.22-2.23 (m, 4H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.15-1.34 (m, 32H), 0.86 (t, 6H). LRMS [M+H] = 711.4。
実施例４
(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１,１９−ジオキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：１,１−ジフルオロ−３−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)プロピルホスホン酸ジエチル
ジイソプロピルアミン(１.６当量)のＴＨＦ(１.２８Ｍ)溶液にｎ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中１.５Ｍ、１.５当量)を０℃でゆっくり滴下した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ジフルオロメチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＨＭＰＡ(２.１Ｍ)溶液を、この溶液にゆっくり添加した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、得られた溶液に１,２−ビス(２−ヨードエトキシ)エタン(ＴＨＦ中１２.８Ｍ、４当量)の冷却溶液を急速に添加した。１.５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぐことにより反応停止させた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を黄色油状物として得た。
工程２：３−(２−(２−アジドエトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル
１,１−ジフルオロ−３−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)プロピルホスホン酸ジエチル(１当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液に、ナトリウムアジド(３当量)を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を帯黄色油状物として得た。
工程３：３−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩
３−(２−(２−アジドエトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル(１当量)のＥｔＯＨ(２Ｍ)溶液に水酸化パラジウム(０.０５当量)および２Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液(１.１当量)を添加した。反応混合物を水素(１気圧)下に一夜撹拌した。パラジウムを濾別し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をさらに精製せずに次反応に使用した。
工程４：(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１６−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１,１９−ジオキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸ジエチル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に３−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩(１.３当量)、ＤＩＥＡ(３.５当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た。
工程５：(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１,１９−ジオキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸ジエチル
(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１６−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１,１９−ジオキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸ジエチル(１当量)の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で、出発物質が消失するまで撹拌した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程６：(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１,１９−ジオキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸
(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１,１９−ジオキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１,１９−ジオキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸を得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.47 (br s, 1H), 5.10-5.23(m, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.68-3.86 (m, 2H), 3.44-3.68 (m, 6H), 3.20-3.36 (m, 1H), 2.96-3.16 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.21-2.38 (m, 4H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.52-1.65 (m, 4H), 1.36-1.15 (m, 32H), 0.87 (t, 6H). LRMS [M+H] = 805.5。
実施例５
(１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−アミノ−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホン酸
Figure 2013527142
 工程１：２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル
１,２−ビス(２−ヨードエトキシ)エタン(１.０当量)をリン酸トリエチル(１当量)と混合し、１６０℃で２０分間、マイクロ波で加熱した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで８５〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチルを無色油状物として得た。
工程２：２−(２−(２−アジドエトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル
２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＥｔＯＨ(０.２Ｍ)溶液にナトリウムアジド(５当量)の水(１.４Ｍ)溶液を添加した。反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、２−(２−(２−アジドエトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチルを無色油状物として得た。
工程３：２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル
２−(２−(２−アジドエトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１当量)をＥｔＯＨ(０.１Ｍ)に溶解した。Ｐｄ(ＯＨ)２(０.０５当量)を反応物に添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応物を２時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し、粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭと０.５％ＮＨ３を使用して精製して、２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチルを無色油状物として得た。
工程４：(１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１.３当量)、ＤＩＥＡ(２.５当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、(１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステルを得た。
工程５：(１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−アミノ−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステル
(１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステル(１当量)の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、３分間音波処理した。混合物にトルエンに添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥＡ、続いて、０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用して精製して、(１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−アミノ−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステルを得た。
工程６：(１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−アミノ−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホン酸
(１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−アミノ−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、(１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−アミノ−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホン酸を白色固体として得た1H NMR (DMSO d-6): δ 8.70 (br t, 1H), 5.05-5.14 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.20-3.69 (m, 8H), 3.04-3.13 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 4H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 4H), 1.15-1.32 (m, 32H), 0.84 (t, 6H). LRMS [M+H] = 755.5。
実施例６
ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−(２−(ピリジン−３−イル)エチルアミノ)プロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
Figure 2013527142
 工程１：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−オキソ−３−(２−ピリジン−３−イル)エチルアミノ)プロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)の溶液を乾燥ＤＣＭ(０.１Ｍ)中、室温で撹拌した。３−(２−アミノエチル)ピリジン(１.２当量)、ジイソプロピルエチルアミン(２.０当量)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％Ｈｅｘ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製して、ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−オキソ−３−(２−ピリジン−３−イル)エチルアミノ)プロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルを得た。
工程２：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−(２−(ピリジン−３−イル)エチルアミノ)プロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−オキソ−３−(２−ピリジン−３−イル)エチルアミノ)プロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルのアセトニトリル溶液(０.１Ｍ)を室温で撹拌した。ピペリジン(最終濃度２０％)を添加し、反応物を３０分間撹拌した。濃縮後、粗反応混合物をISCO COMBIFLASH(登録商標)系のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(ニンヒドリン染色でモニター)を使用して精製して、ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−(２−(ピリジン−３−イル)エチルアミノ)プロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルを得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.49 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.36-4.40 (dd, 1H), 4.11-4.19 (dd, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.29-2.38 (q, 4H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.21-1.34 (m, 32H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M+H] = 664.5。
実施例７
ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(５−アミノペンチルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
Figure 2013527142
 工程１：ジドデカン酸(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１１−ジオキソ−２−オキサ−１４−チア−４,１０−ジアザヘプタデカン−１６,１７−ジイル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)の溶液を、乾燥ＤＣＭ(０.１Ｍ)中、室温で撹拌した。Ｆｍｏｃ−１,５−ジアミノペンタン塩酸塩(１.２当量)、ジイソプロピルエチルアミン(２.０当量)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％Ｈｅｘ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製して、ジドデカン酸(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１１−ジオキソ−２−オキサ−１４−チア−４,１０−ジアザヘプタデカン−１６,１７−ジイルを得た。
工程２：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(５−アミノペンチルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
ジドデカン酸(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１１−ジオキソ−２−オキサ−１４−チア−４,１０−ジアザヘプタデカン−１６,１７−ジイルのアセトニトリル溶液(０.１Ｍ)を室温で撹拌した。ピペリジン(最終濃度２０％)を添加し、反応物を３０分間撹拌した。濃縮後、生成物をISCO COMBIFLASH(登録商標)系のフラッシュクロマトグラフィーで０〜２０％ＭｅＯＨ(１％ＮＨ３)／ＤＣＭ勾配を使用して精製して、ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(５−アミノペンチルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルを得た。1H NMR (DMSO d-6): δ 7.91 (t, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.26-4.32 (dd, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 8H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.74 (t, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.29-2.34 (q, 4H), 1.48-1.54 (m, 4H), 1.32-1.40 (m, 4H), 1.21-1.34 (m, 32H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M+H] = 645.1。
実施例８
(ジドデカン酸(２Ｒ,６Ｒ)−６,２０−ジアミノ−７−オキソ−１２,１７−ジオキサ−４−チア−８−アザイコサン−１,２−ジイル
Figure 2013527142
 工程１：ジドデカン酸(１９Ｒ,２３Ｒ)−１９−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１８−ジオキソ−２,８,１３−トリオキサ−２１−チア−４,１７−ジアザテトラコサン−２３,２４−ジイル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)の溶液を乾燥ＤＣＭ(０.１Ｍ)中、室温で撹拌した。１−(Ｆｍｏｃ−アミノ)−４,９−ジオキサ−１２−ドデカンアミン塩酸塩(１.２当量)、ジイソプロピルエチルアミン(２.０当量)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％Ｈｅｘ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製して、ジドデカン酸(１９Ｒ,２３Ｒ)−１９−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１８−ジオキソ−２,８,１３−トリオキサ−２１−チア−４,１７−ジアザテトラコサン−２３,２４−ジイルを得た。
工程２：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(５−アミノペンチルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
ジドデカン酸(１９Ｒ,２３Ｒ)−１９−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１８−ジオキソ−２,８,１３−トリオキサ−２１−チア−４,１７−ジアザテトラコサン−２３,２４−ジイルのアセトニトリル溶液(０.１Ｍ)を室温で撹拌した。ピペリジン(最終濃度２０％)を添加し、反応物を３０分間撹拌した。濃縮後、生成物を質量により引き金をひかれるＨＰＬＣで５０〜１００％ＭｅＣＮのＨ２Ｏ溶液(０.１％ＴＦＡ)勾配を使用して精製して、ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(５−アミノペンチルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル)を得た。1H NMR (DMSO d-6): δ 8.49 (t, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.26-4.32 (dd, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.32-3.41 (m, 7H), 3.20 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.82 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.29-2.34 (q, 4H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 8H), 1.21-1.34 (m, 32H), 1.18-1.21 (t, 2H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M+H] = 747.1。
実施例９
ジドデカン酸(２０Ｒ,２４Ｒ)−２,２０−ジアミノ−１−メルカプト−３,１９−ジオキソ−８,１１,１４−トリオキサ−２２−チア−４,１８−ジアザペンタコサン−２４,２５−ジイル
Figure 2013527142
 工程１：ジドデカン酸(２０Ｒ,２４Ｒ)−２０−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−２,２−ジメチル−４,１９−ジオキソ−３,９,１４−トリオキサ−２２−チア−５,１８−ジアザペンタコサン−２４,２５−ジイル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)の溶液を乾燥ＤＣＭ(０.１Ｍ)中、室温で撹拌した。Ｂｏｃ−１−アミノ−４,７,１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン(１.２当量)、ジイソプロピルエチルアミン(２.０当量)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％Ｈｅｘ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製して、ジドデカン酸(２０Ｒ,２４Ｒ)−２０−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−２,２−ジメチル−４,１９−ジオキソ−３,９,１４−トリオキサ−２２−チア−５,１８−ジアザペンタコサン−２４,２５−ジイルを得た。
工程２：ジドデカン酸(２Ｒ,６Ｒ)−６−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−２０−アミノ−７−オキソ−１２,１７−ジオキサ−４−チア−８−アザイコサン−１,２−ジイル
ジドデカン酸(２０Ｒ,２４Ｒ)−２０−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−２,２−ジメチル−４,１９−ジオキソ−３,９,１４−トリオキサ−２２−チア−５,１８−ジアザペンタコサン−２４,２５−ジイルを、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中、４時間、室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ クエン酸(ｐＨ３)で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジドデカン酸(２Ｒ,６Ｒ)−６−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−２０−アミノ−７−オキソ−１２,１７−ジオキサ−４−チア−８−アザイコサン−１,２−ジイルを得た。
工程３：ジドデカン酸(２３Ｒ,２７Ｒ)−２３−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,６,２２−トリオキソ−５−(トリチルチオメチル)−２,１１,１４,１７−テトラオキサ−２５−チア−４,７,２１−トリアザオクタコサン−２７,２８−ジイル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)の溶液を、乾燥ＤＣＭ(０.１Ｍ)中、室温で撹拌した。Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ(Ｔｒｔ)−ＯＨ(１.２当量)、ジイソプロピルエチルアミン(２.０当量)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％Ｈｅｘ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製して、ジドデカン酸(２３Ｒ,２７Ｒ)−２３−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,６,２２−トリオキソ−５−(トリチルチオメチル)−２,１１,１４,１７−テトラオキサ−２５−チア−４,７,２１−トリアザオクタコサン−２７,２８−ジイルを得た。
工程４：ジドデカン酸(２２Ｒ,２６Ｒ)−４,２２−ジアミノ−５,２１−ジオキソ−１,１,１−トリフェニル−１０,１３,１６−トリオキサ−２,２４−ジチア−６,２０−ジアザヘプタコサン−２６,２７−ジイル
ジドデカン酸(２３Ｒ,２７Ｒ)−２３−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,６,２２−トリオキソ−５−(トリチルチオメチル)−２,１１,１４,１７−テトラオキサ−２５−チア−４,７,２１−トリアザオクタコサン−２７,２８−ジイルのアセトニトリル溶液(０.１Ｍ)を室温で撹拌した。ピペリジン(最終濃度２０％)を添加し、反応物を３０分間撹拌した。濃縮後、生成物をISCO COMBIFLASH(登録商標)系のフラッシュクロマトグラフィーで最初は０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、ジドデカン酸(２２Ｒ,２６Ｒ)−４,２２−ジアミノ−５,２１−ジオキソ−１,１,１−トリフェニル−１０,１３,１６−トリオキサ−２,２４−ジチア−６,２０−ジアザヘプタコサン−２６,２７−ジイルを得た。
工程５：ジドデカン酸(２０Ｒ,２４Ｒ)−２,２０−ジアミノ−１−メルカプト−３,１９−ジオキソ−８,１１,１４−トリオキサ−２２−チア−４,１８−ジアザペンタコサン−２４,２５−ジイル
ジドデカン酸(２２Ｒ,２６Ｒ)−４,２２−ジアミノ−５,２１−ジオキソ−１,１,１−トリフェニル−１０,１３,１６−トリオキサ−２,２４−ジチア−６,２０−ジアザヘプタコサン−２６,２７−ジイルを、５％トリイソプロピルシラン含有ＴＦＡ(０.１Ｍ)中、室温で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ISCO COMBIFLASH(登録商標)系のフラッシュクロマトグラフィーで０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用して精製して、ジドデカン酸(２０Ｒ,２４Ｒ)−２,２０−ジアミノ−１−メルカプト−３,１９−ジオキソ−８,１１,１４−トリオキサ−２２−チア−４,１８−ジアザペンタコサン−２４,２５−ジイルを得た。1H NMR (DMSO d-6): δ 8.51 (t, 1H), 8.49 (t, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.26-4.32 (dd, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.86 (q, 2H), 3.46-3.52 (m, 8H), 3.40 (t, 4H), 3.35 (br s, 4H), 3.12-3.25 (m, 4H), 2.82-2.94 (m, 6H), 2.72-2.79 (dd, 1H), 2.29-2.34 (q, 4H), 1.68-1.72 (q, 4H), 1.49-1.52 (m, 4H), 1.21-1.34 (m, 32H), 0.86 (t, 6H). LRMS [M+H] = 866.3。
実施例１０
(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−１０−アミノ−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸
Figure 2013527142
 工程１：トリフルオロメタンスルホン酸(Ｒ)−２,３−ビス(ヘキサデシルオキシ)プロピル
(Ｓ)−２,３−ビス(ヘキサデシルオキシ)プロパン−１−オール(１当量)およびピリジン(４当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、０℃でＴｆ２Ｏ(２当量)を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止させた。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、トリフルオロメタンスルホン酸(Ｒ)−２,３−ビス(ヘキサデシルオキシ)プロピルを無色油状物として得た。
工程２：１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−９−(ヘキサデシルオキシ)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
トリフルオロメタンスルホン酸(Ｒ)−２,３−ビス(ヘキサデシルオキシ)プロピル(１当量)、２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−メルカプトプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(８、２当量)およびＫ２ＣＯ３(１当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)中の混合物を、３０分間、６０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−９−(ヘキサデシルオキシ)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
工程３：(５Ｒ,９Ｒ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−９−(ヘキサデシルオキシ)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸
１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−９−(ヘキサデシルオキシ)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルの４０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液(０.３Ｍ)中の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル基が完全に脱保護するまで室温で撹拌した(２時間)。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｍ クエン酸(ｐＨ３)で３回および１：２ ＨＣｌ(３Ｍ)／塩水で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた蝋状固体をさらに精製せずに次工程に使用した。
工程４：１０−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−ベンジル
(５Ｒ,９Ｒ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−９−(ヘキサデシルオキシ)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)の溶液を乾燥ＤＣＭ(０.１Ｍ)中、室温で撹拌した。５−アミノ−４−((Ｓ)−２−アミノブタンアミド)−５−オキソペンタン酸(Ｒ)−ベンジル塩酸塩(１.２当量)、ジイソプロピルエチルアミン(２.０当量)を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％Ｈｅｘ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製して、：１０−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−ベンジルを得た。
工程５：(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−１０−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸
１０−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−ベンジルおよびＰｄ(ＯＨ)２(１.２当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)中の混合物を、一夜、２５℃でＨ２(１気圧)中撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−１０−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸を白色固体として得た。
工程６：(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−１０−アミノ−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸
(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−１０−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸のアセトニトリル溶液(０.１Ｍ)を室温で撹拌した。ピペリジン(最終濃度２０％)を添加し、反応物を３０分間撹拌した。濃縮後、生成物をISCO COMBIFLASH(登録商標)系のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用して精製して、(４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−１０−アミノ−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸を得た。1H NMR (DMSO d-6): δ 12.12 (br, s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.14 (t, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.21-4.34 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 3H), 3.32-3.40 (m, 3H), 2.96 (dd, 1H), 2.66-2.78 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 48H), 0.83-0.89 (m, 9H). LRMS [M+H] = 857.7。
実施例１１
Ｎ−((Ｒ)−１−((Ｒ)−２−アミノ−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−イル)ドデカンアミド
Figure 2013527142
 工程１：(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−オール
(Ｒ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−１,２−ジオール(１当量)、ＴＢＤＭＳＣｌ(１.４当量)、ＮＥｔ３(１.４当量)およびＤＭＡＰ(０.０５当量)のＤＣＭ(０.５Ｍ)の溶液を２５℃で一夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−オールを無色油状物として得た。
工程２：メタンスルホン酸(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−イル
(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−オール(１当量)のピリジン(０.５Ｍ)溶液に、０℃でＭｓＣｌ(２当量)を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止させた。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、メタンスルホン酸(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−イルを無色油状物として得た。
工程３：(Ｒ)−(２−アジド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン
メタンスルホン酸(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−イル(１当量)およびＮａＮ３(５当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)中の混合物を１００℃で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、(Ｒ)−(２−アジド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシランを無色油状物として得た。
工程４：(Ｓ)−２−アジド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−１−オール
(Ｒ)−(２−アジド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(１当量)および１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(１.１当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液を２５℃で２０分間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、(Ｓ)−２−アジド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−１−オールを無色油状物として得た。
工程５：トリフルオロメタンスルホン酸(Ｒ)−２−アジド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロピル
(Ｓ)−２−アジド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−１−オール(１当量)およびピリジン(４当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、０℃でＴｆ２Ｏ(２当量)を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止させた。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、トリフルオロメタンスルホン酸(Ｒ)−２−アジド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロピルを得た。
工程６：９−アジド−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
トリフルオロメタンスルホン酸(Ｒ)−２−アジド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロピル(１当量)、２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−メルカプトプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(８、２当量)およびＫ２ＣＯ３(１当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)中の混合物を３０分間、６０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、９−アジド−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程７：９−ドデカンアミド−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
９−アジド−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１.０当量)、Ｐｄ(ＯＨ)２(０.５当量)、塩化ドデカノイル(２.４当量)およびＤＩＥＡ(４.８当量)のＥｔＯＡｃ(０.０１Ｍ)中の混合物を、Ｈ２(１気圧)下、２５℃で一夜撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、９−ドデカンアミド−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
工程８：(５Ｒ,９Ｒ)−９−ドデカンアミド−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸
９−ドデカンアミド−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルの４０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液(０.３Ｍ)を、ｔｅｒｔ−ブチル基が完全に脱保護するまで室温で撹拌した(２時間)。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｍ クエン酸(ｐＨ３)で３回および１：２ ＨＣｌ(３Ｍ)／塩水で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、(５Ｒ,９Ｒ)−９−ドデカンアミド−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸を得た。
工程９：(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−ドデカンアミド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロピルチオ)−１−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−ドデカンアミド−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘプタコサン−５−カルボン酸(１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)溶液にＤＩＥＡ(３.５当量)、(１−アミノシクロプロピル)メタノール塩酸塩(１.２当量)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−ドデカンアミド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロピルチオ)−１−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチルを得た。
工程１０：Ｎ−((Ｒ)−１−((Ｒ)−２−アミノ−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−イル)ドデカンアミド
(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−ドデカンアミド−３−(ヘキサデシルオキシ)プロピルチオ)−１−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル(１当量)の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られたゲルをＤＣＭで希釈し、３分間音波処理した。混合物をトルエンに添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、Ｎ−((Ｒ)−１−((Ｒ)−２−アミノ−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−イル)ドデカンアミドを得た。1H NMR (DMSO d-6): δ 8.13 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 4.68 (t, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 5H), 3.20-3.24 (m, 1H), 2.59-2.74 (m, 4H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.05 (t, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 40H), 0.85 (t, 6H), 0.67 (dd, 2H), 0.56 (dd, 2H). LRMS [M+H] = 670.6。
実施例１２
Ｎ,Ｎ’−((Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル)ジドデカンアミドの合成
Figure 2013527142
 工程１：(Ｎ−Ｃｂｚ−Ｃｙｓ−ＯｔＢｕ) ２
(Ｎ−Ｈ−Ｃｙｓ−ＯｔＢｕ)２(１当量)、ＣｂｚＣｌ(２.２当量)およびＤＩＥＡ(５当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配を使用して精製して、表題化合物を白色ガム状物として得た。
工程２：２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−メルカプトプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
(Ｎ−Ｃｂｚ−Ｃｙｓ−ＯｔＢｕ)２(１当量)、ＮＥｔ３(３当量)およびＤＴＥ(１,４−ジチオエリスリトール、２.５当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液を、完全に還元するまで室温で撹拌した(１.５時間)。反応混合物をｄｉｌｕｔｅｄのＤＣＭ、５％クエン酸で３回、水で２回および塩水で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配を使用して精製して、表題化合物を無色粘性油状物として得た。
工程３：２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
(２Ｒ)−(−)−グリシジル−４−ニトロ安息香酸(１.１当量)および１Ｍ ＮａＯＨ(１.１当量)のｔＢｕＯＨ(０.１Ｍ)の溶液を、ニトロ安息香酸が完全に加水分解するまで室温で撹拌した(３０分間)。得られた混合物に、２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−メルカプトプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)のｔＢｕＯＨ(１Ｍ)溶液を入れた。反応物を室温で１５時間撹拌し、真空で濃縮してｔＢｕＯＨを除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏで３回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配を使用して精製して、表題化合物を無色粘性油状物として得た。
工程４：２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｓ)−２,３−ビス(メチルスルホニルオキシ)プロピルチオ)−プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)溶液を、乾燥ＤＣＭ(０.１Ｍ)中、氷浴(０℃)でＮ２雰囲気下撹拌した。ピリジン(８.０当量)を注意深く０℃で添加した。メタンスルホニルクロライド(４.０当量)およびＤＭＡＰ(０.１当量)をゆっくり室温に温めながら反応物に添加し、一夜撹拌した。粗反応混合物を直接シリカカラムに充填し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％Ｈｅｘ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製して、表題化合物を油状物として得た。
工程５：２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジアジドプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｓ)−２,３−ビス(メチルスルホニルオキシ)プロピルチオ)−プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)を、ＤＭＦ(０.０５Ｍ)中、室温で４０mL バイアル中で撹拌した。ＮａＮ３(８.０当量)を注意深く添加した。反応容器を油浴に移し、５０℃で１６時間、大気に開放して撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。白色沈殿を濾別し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％Ｈｅｘ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。
工程６：２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジアミノプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジアジドプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)を、乾燥ＥｔＯＨ(０.０５Ｍ)中、窒素下に室温で撹拌した。Ｐｄ(ＯＨ)２(０.５当量)を一度に添加した。反応物を水素でパージし、水素雰囲気(１気圧)下、１６時間、室温で撹拌した。粗製物をセライトおよび綿で２回濾過した。有機物を濃縮し、さらに精製せずに次工程に使用した。
工程７：９−ドデカンアミド−３,１２−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−７−チア−４,１１−ジアザトリコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジアミノプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)を、乾燥ＤＣＭ(０.１Ｍ)中、氷浴(０℃)で撹拌した。ピリジン(３.７当量)、塩化ラウロイル(３.７当量)を添加した。反応物を０℃で５分間撹拌し、室温に温め、２時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％Ｈｅｘ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。
工程８：(５Ｒ,９Ｒ)−９−ドデカンアミド−３,１２−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−７−チア−４,１１−ジアザトリコサン−５−カルボン酸
９−ドデカンアミド−３,１２−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−７−チア−４,１１−ジアザトリコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルを３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ(０.０５Ｍ)溶液中、２時間、室温で撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで希釈した。有機相を１Ｍ クエン酸(ｐＨ３)で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を粘性油として得て、それをさらに精製せずに使用した。
工程９：(Ｒ)−３−((Ｒ)−２,３−ジドデカンアミドプロピルチオ)−１−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−ドデカンアミド−３,１２−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−７−チア−４,１１−ジアザトリコサン−５−カルボン酸(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、(１−アミノシクロプロピル)メタノール塩酸塩(１.３当量)、ＤＩＥＡ(２.５当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して溶出して、表題化合物を灰白色固体として得た。
工程１０：Ｎ,Ｎ’−((Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル)ジドデカンアミド
(Ｒ)−３−((Ｒ)−２,３−ジドデカンアミドプロピルチオ)−１−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル(１当量)を、乾燥ＥｔＯＨ(０.０５Ｍ)中、Ｎ２下、室温で撹拌した。Ｐｄ(ＯＨ)２(２.１当量)を一度に添加した。反応物を水素雰囲気(１気圧)下、完全に還元されるまで撹拌した。粗反応物をセライトおよび綿で２回濾過し、有機物を濃縮し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、Ｎ,Ｎ’−((Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル)ジドデカンアミドを油状物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.70 (t, 1H), 3.50-3.71 (m, 6H), 3.00-3.12 (m, 3H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.21 (t, 4H), 1.64 (t, 4H), 1.21-1.35 (m, 32H), 0.93 (m, 4H), 0.82 (t, 6H). LRMS [M+H] = 628.0。
実施例１３
(５Ｓ,８Ｒ,１２Ｒ)−８−アミノ−１２−(ドデカノイルオキシ)−５−エチル−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコサン−１−オイック酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：１−ヒドロキシブタン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル
(Ｓ)−２−アミノブタン−１−オール(１当量)のＴＨＦ(０.２６Ｍ)溶液に、０℃で炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)およびトリエチルアミン(１当量)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水(２×)、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。物質をさらに精製せずに次工程に使用した。
工程２：２−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブトキシ)酢酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル
１−ヒドロキシブタン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量、先の工程から)のＴＨＦ(０.２３Ｍ)溶液に、０℃で６０％ｗｔ ＮａＨ(２当量)を少しずつ添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)のＴＨＦ(０.１２Ｍ)溶液を滴下した。反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくり反応停止させ、エーテルで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜４０％酢酸エチルのヘキサン中の勾配を使用して精製して、生成物を油状物として得た。
工程３：２−(２−アミノブトキシ)酢酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル
２−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブトキシ)酢酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量、先の工程から)のＤＣＭ(０.４Ｍ)溶液に、室温で４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１０当量)を添加した。反応物を２時間撹拌し、その時点でさらに４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(３当量)を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、生成物を油状物として得た。物質をさらに精製せずに次工程に使用した。
工程４：ジドデカン酸(８Ｓ,１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−８−エチル−２,２−ジメチル−４,１０−ジオキソ−３,６−ジオキサ−１３−チア−９−アザヘキサデカン−１５,１６−ジイル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)および２−(２−アミノブトキシ)酢酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１.５当量、先の工程から)の２：１ ＴＨＦ／ＤＭＦ(０.１３Ｍ)溶液にＥＤＣＩ(１.３当量)、ＨＯＢＴ(１.３当量)およびＤＩＥＡ(５当量)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を２：１ 飽和水性ＮａＨＣＯ３／水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜４０％酢酸エチルのヘキサン中の勾配を使用して精製して、生成物を得た。
工程５：(５Ｓ,８Ｒ,１２Ｒ)−８−アミノ−１２−(ドデカノイルオキシ)−５−エチル−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコサン−１−オイック酸
ジドデカン酸(８Ｓ,１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−８−エチル−２,２−ジメチル−４,１０−ジオキソ−３,６−ジオキサ−１３−チア−９−アザヘキサデカン−１５,１６−ジイル(１当量、先の工程から)の５０％ＴＦＡのＤＣＭ(０.０５Ｍ)溶液を、空気に開放して４０℃で１.５時間撹拌した。混合物を空気の流れにより乾燥させ、高真空下に短時間蒸発させた。得られた油状物を２０％ピペリジンのＴＨＦ(０.１mL)溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％メタノールのＤＣＭ中の勾配を使用して精製して、生成物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.30 (d, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.37-3.48 (m, 2H), 2.71-2.95 (m, 4H), 2.25-2.28 (m, 4H), 1.23-1.62 (m, 41H), 0.83-0.88 (m, 6H). LRMS [M+H] = 689.4。
実施例１４
(６Ｓ,９Ｒ,１３Ｒ)−９−アミノ−１３−(ドデカノイルオキシ)−６−メチル−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル
(Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オール(１当量)のＴＨＦ(０.３Ｍ)の溶液に、室温で炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)およびトリエチルアミン(１当量)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水(２×)、１：１ 飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。物質をさらに精製せずに次工程に使用した。
工程２：１−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル
１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量、先の工程から)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、室温でＫＯＨ(５当量)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(０.１当量)および３−ブロモプロピルホスホン酸ジエチル(２当量)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ／水に溶解した。水性層をＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１００％酢酸エチル中の勾配、次いで１００％酢酸エチルを使用して精製して、生成物を油状物として得た。
工程３：(６Ｓ,９Ｒ,１３Ｒ)−９−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１３−(ドデカノイルオキシ)−６−メチル−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシルホスホン酸ジエチルエステル
１−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１.３当量、先の工程から)のＤＣＭ(０.２２Ｍ)溶液に、室温で４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２０当量)を添加した。反応物を１.５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、油状物を得て、それを高真空下に短時間蒸発させた。この残留物をＤＣＭ(０.１Ｍ)に溶解した。この溶液に(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)、ＨＢＴＵ(１.２当量)およびＤＩＥＡ(４当量)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１００％酢酸エチル中の勾配、次いで１００％酢酸エチルを使用して精製して、生成物を油状物として得た。
工程４：(６Ｓ,９Ｒ,１３Ｒ)−９−アミノ−１３−(ドデカノイルオキシ)−６−メチル−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシルホスホン酸ジエチルエステル
(６Ｓ,９Ｒ,１３Ｒ)−９−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１３−(ドデカノイルオキシ)−６−メチル−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシルホスホン酸ジエチルエステル(１当量、先の工程から)を２０％ピペリジンのＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に溶解し、温で２時間撹拌した。粘性反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を１：１ 飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／水(２×)、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５％メタノールのＤＣＭ中の勾配を使用して精製して、生成物を得た。
工程５：(６Ｓ,９Ｒ,１３Ｒ)−９−アミノ−１３−(ドデカノイルオキシ)−６−メチル−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシルホスホン酸
(６Ｓ,９Ｒ,１３Ｒ)−９−アミノ−１３−(ドデカノイルオキシ)−６−メチル−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシルホスホン酸ジエチルエステル(１当量、先の工程から)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、ＴＭＳＢｒ(１０当量)を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜８０％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、所望の生成物を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.97 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.20-3.43 (m, 5H), 2.59-2.85 (m, 4H), 2.24-2.27 (m, 4H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.23-1.51 (m, 38H), 1.14 (d, 3H), 0.83-0.88 (m, 6H). LRMS [M+H] = 739.4。
実施例１５
３−((１−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)シクロプロピル)メトキシ)プロピルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩(１当量)のＥｔＯＨ(０.３Ｍ)溶液に、室温で炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.５当量)、トリエチルアミン(２当量)およびＤＭＡＰ(０.０５当量)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を１：１ 飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。物質をＴＨＦ(０.３Ｍ)に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に２Ｍ ＬｉＢＨ４のＴＨＦ(４当量)を添加した。反応物を室温に温め、４時間撹拌し、その時点でさらに２Ｍ ＬｉＢＨ４(１.３当量)を添加し、一夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０分間かけてＭｅＯＨで、次いで水でゆっくり反応停止させた。溶液を１０分間撹拌し、沈殿が現れた。沈殿を濾過し、酢酸エチルで濯いだ。濾液を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜７５％酢酸エチルのヘキサン中の勾配を使用して精製して、生成物を得た。
工程２：１−((３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)メチル)シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１当量、先の工程から)のＴＨＦ(０.１Ｍ)溶液に、室温でＫＯＨ(５当量)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(０.１当量)および３−ブロモプロピルホスホン酸ジエチル(２当量)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ／水に溶解した。水性層をＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１００％酢酸エチル中の勾配、次いで１００％酢酸エチルを使用して精製して、生成物を油状物として得た。
工程３：３−((１−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)シクロプロピル)メトキシ)プロピルホスホン酸ジエチルエステル
実施例１４、工程３に記載の方法に従うが、１−((３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)メチル)シクロプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(先の工程から)を出発物質として使用して表題化合物を製造した。
工程４：３−((１−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)シクロプロピル)メトキシ)プロピルホスホン酸ジエチルエステル
実施例１４、工程４に記載の方法に従うが、３−((１−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)シクロプロピル)メトキシ)プロピルホスホン酸ジエチルエステル(先の工程から)を出発物質として使用して表題化合物を製造した。
工程５：３−((１−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)シクロプロピル)メトキシ)プロピルホスホン酸
実施例１４、工程５に記載の方法に従うが、３−((１−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)−プロパンアミド)シクロプロピル)メトキシ)プロピルホスホン酸ジエチルエステル(先の工程から)を出発物質として使用して表題化合物を製造した。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.61 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.14-3.61 (m, 5H), 2.59-2.81 (m, 4H), 2.24-2.27 (m, 4H), 1.23-1.69 (m, 40H), 0.83-0.86 (m, 6H), 0.62-0.63 (m, 4H). LRMS [M+H] = 751.4。
実施例１６
３−(４−(２−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)エチル)フェノキシ)プロピルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：４−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)のＤＭＦ(０.１７Ｍ)溶液に炭酸セシウム(５当量)を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、３−ブロモプロピルホスホン酸ジエチル(１.２当量)を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温でさらに４時間、４−ヒドロキシフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが消費されるまで撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸で３回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程２：３−(４−(２−アミノエチル)フェノキシ)プロピルホスホン酸ジエチル
４−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)のＤＣＭ(０.１４Ｍ)溶液に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(５０当量)を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を帯黄色油状物として得た。
工程３：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−(４−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)フェネチルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、３−(４−(２−アミノエチル)フェノキシ)プロピルホスホン酸ジエチル(１.１当量)、ＤＩＥＡ(２.５当量)およびＨＢＴＵ(１.１当量)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸で３回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た。
工程４：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(４−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)フェネチルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−(４−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)フェネチルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル(１当量)の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で、出発物質が消失するまで撹拌した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程５：３−(４−(２−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)エチル)フェノキシ)プロピルホスホン酸
ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(４−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)フェネチルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で５０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、生成物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.13 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.10-5.19 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.70-2.86 (m, 3H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 4H), 1.57-1.70 (m, 4H), 1.41-1.57 (m, 4H), 1.07-1.38 (m, 32H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M+H] = 801.5。
実施例１７
６−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)ヘキサン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：６−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸ベンジル
６−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸(１当量)のアセトン(０.２Ｍ)溶液に、炭酸カリウム(２当量)および(ブロモメチル)ベンゼン(２当量)のアセトン(２Ｍ)溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらにＤＭＦを反応混合物に添加して、炭酸カリウムの溶解を促進させた。反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た。
工程２：６−アミノヘキサン酸ベンジル塩酸塩
６−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸ベンジル(１当量)のＤＣＭ(０.１７Ｍ)溶液に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(３０当量)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。粗製物をＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させて、生成物を白色固体として得た。
工程３：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−(６−(ベンジルオキシ)−６−オキソヘキシルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)のＤＭＦ(０.２Ｍ)溶液にＤＩＥＡ(５当量)およびＥＤＣＩ(１.３当量)およびＨＯＢＴ(１.３当量)を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、６−アミノヘキサン酸ベンジル塩酸塩(１.２当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、表題生成物を得た。
工程４：ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(６−(ベンジルオキシ)−６−オキソヘキシルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−(６−(ベンジルオキシ)−６−オキソヘキシルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル(１当量)の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で、脱保護が完了するまで撹拌した。混合物に真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を得た。
工程５：６−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)ヘキサン酸
ジドデカン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(６−(ベンジルオキシ)−６−オキソヘキシルアミノ)−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルのＥｔＯＨ溶液(０.１Ｍ)に、パラジウム炭(２当量)を添加した。反応混合物を水素(１気圧)下に一夜撹拌した。パラジウムを濾別し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.33 (t, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.20-3.31 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.61-2.74 (m, 3H), 2.21-2.31 (m, 6H), 1.84-2.06 (m, 3H), 1.40-1.63 (m, 8H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.12-1.28 (m, 32H), 0.81 (t, 6H). LRMS [M+H] = 673.5。
実施例１８
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：１−ヨード−２−(２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン
１−クロロ−２−(２−(２−(２−クロロエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン(１当量)のアセトン(０.２５Ｍ)溶液に、ヨウ化ナトリウム(４当量)を添加した。混合物を８０℃でで、密閉バイアル中、一夜加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をＤＣＭに懸濁し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た。
工程２：２−(２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル
１−ヨード−２−(２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン(１当量)をリン酸トリエチル(１当量)と混合し、１６０℃で２０分間、マイクロ波で加熱した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を黄色油状物として得た。
工程３：２−(２−(２−(２−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル
２−(２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液にナトリウムアジド(３当量)を添加した。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。混合物を真空で濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程４：２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル
２−(２−(２−(２−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)溶液にＰｄ(ＯＨ)２(０.０５当量)を添加した。反応混合物を水素(１気圧)下、４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下に除去した。粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭと０.５％ＮＨ３を使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程５：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１.２当量)、ＤＩＥＡ(２.５当量)およびＨＢＴＵ(１.１当量)を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を得た。
工程６：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチル(１当量)の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で、脱保護が完了するまで撹拌した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程７：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.80 (br s, 1H), 5.13-5.24 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.45-3.88 (m, 15H), 3.31-3.45 (m, 2H), 3.03-3.17 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.30 (q, 4H), 1.78-2.00 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.17-1.37 (m, 32H), 0.86 (t, 6H). LRMS [M+H] =799.5。
実施例１９
４−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：１,１−ジフルオロ−４−ヨードブチルホスホン酸ジエチル
ジイソプロピルアミン(１.６当量)のＴＨＦ(１.２８Ｍ)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中１.５Ｍ、１.５当量)を０℃でゆっくり滴下した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ジフルオロメチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＨＭＰＡ(２.１Ｍ)を反応物にゆっくり添加した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、得られた溶液に１,３−ジヨードプロパン(ＴＨＦ中１２.８Ｍ、４当量)の冷却溶液を急速に添加した。１.５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぐことにより反応停止させた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を黄色油状物として得た。
工程２：４−アジド−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル
１,１−ジフルオロ−４−ヨードブチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＤＭＦ(０.２７Ｍ)溶液にナトリウムアジド(３当量)を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を帯黄色油状物として得た。
工程３：４−アミノ−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル塩酸塩
４−アジド−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＥｔＯＨ(２Ｍ)溶液に水酸化パラジウム(０.０５当量)および２Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液(１.１当量)を添加した。反応混合物を水素(１気圧)下、一夜撹拌した。パラジウムを濾別し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をさらに精製せずに次反応に使用した。
工程４：４−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に４−アミノ−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル塩酸塩(１.１当量)、ＤＩＥＡ(３.５当量)およびＨＢＴＵ(１.１当量)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た。
工程５：４−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル
(４−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル(１当量)溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で、脱保護が完了するまで撹拌した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程６：４−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸
４−((Ｒ)−２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピルチオ)プロパンアミド)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で３０〜８０％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.74 (br s, 1H), 5.07-5.17 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.25-3.51 (m, 4H), 2.66-2.98 (m, 4H), 2.23-2.36 (m, 4H), 1.05-1.84 (m, 2H), 1.60-1.84 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 4H), 1.17-1.34 (m, 32H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M+H] =731.4。
実施例２０
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：(Ｒ)−((２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロポキシ)メチル)ベンゼン
(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)プロパン−１,２−ジオール(１当量)のＴＨＦ(０.３Ｍ)溶液にｎ−テトラブチルアンモニウムブロマイド(０.２当量)、１−ブロモドデカン(４当量)および水酸化カリウム(５当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をエチルエーテルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た。
工程２：(Ｓ)−２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロパン−１−オール
(Ｒ)−((２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロポキシ)メチル)ベンゼン(１当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)溶液に水酸化パラジウム(１.１当量)を添加した。反応混合物を水素(１気圧)下に一夜撹拌した。パラジウムを濾別し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た。
工程３：トリフルオロメタンスルホン酸(Ｒ)−２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロピル
(Ｓ)−２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロパン−１−オール(１当量)のＤＣＭ(０.１２Ｍ)溶液にピリジン(４当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(２当量)を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和硫酸銅溶液、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た(シリカゲルをフラッシュクロマトグラフィー前にＭｅＯＨを使用して不活性化)。
工程４：９−(ドデシルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
トリフルオロメタンスルホン酸(Ｒ)−２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロピル(１当量)のエタノール(０.１５Ｍ)溶液に、２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−メルカプトプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(８、１.５当量)および炭酸カリウム(１当量)を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応物からの塩を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、生成物を得た。
工程５：(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸
９−(ドデシルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(５Ｒ,９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルの５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液(０.３Ｍ)中の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル基が完全に脱保護するまで室温で撹拌した(３０分間)。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｍ クエン酸(ｐＨ３に調節)で３回、そして１：２ １Ｎ ＨＣｌ／塩水で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた蝋状固体をさらに精製せずに次工程に使用した。
工程６：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１８−(ドデシルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチル
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１.３当量、実施例１８、工程４から)、ＤＩＥＡ(２.５当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を得た。
工程７：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチル
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１８−(ドデシルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチル(１当量)の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)のアセトニトリル溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で、脱保護が完了するまで撹拌した。混合物にトルエンを添加し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、生成物を無色油状物として得た。
工程８：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に臭化トリメチルシリル(２０当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で５０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.73 (br s, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.70-3.83 (m, 3H), 3.57-3.70 (m, 10H), 3.50-3.57 (m, 4H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H), 3.02-3.16 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 2H), 1.90 (dd, 2H), 1.47-1.61 (m, 4H), 1.16-1.36 (m, 36H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M+H] =771.5。
実施例２１
(９Ｒ,１３Ｒ)−９−アミノ−１３−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：３−(２−ブロモエトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル
ジイソプロピルアミン(２当量)の乾燥ＴＨＦ(１Ｍ)をアセトン−ドライアイス浴で冷却した。溶液にｎ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中１.５Ｍ、１.６当量)をシリンジを使用して滴下した。反応混合物を添加完了後氷浴中で温め、３０分間撹拌した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴で−７８℃に再冷却し、ジフルオロメチルホスホン酸ジエチル(１当量)のＨＭＰＡ(１：１ ｖ／ｖ)溶液でシリンジを介して処理した。反応物は直ぐに薄黄色から暗褐色に変わった。１時間撹拌した。上記反応混合物に、１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(３当量)のＴＨＦ(０.６Ｍ)中の冷却溶液をシリンジを使用して素早く添加し、反応物をさらに３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。反応混合物を室温に温め、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを＜４に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して、続いてＣ１８カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で、２０〜５０％ＭｅＣＮ(０.０３５％ＴＦＡ)のＨ２Ｏ(０.０５％ＴＦＡ)で溶出して精製して、生成物を薄黄色油状物として得た。
工程２〜３：３−(２−アミノエトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩
３−(２−ブロモエトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチルから、実施例４、工程２〜３の工程に従い表題生成物を製造した。
工程４〜６：(９Ｒ,１３Ｒ)−９−アミノ−１３−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシルホスホン酸
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(ドデカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸(６、１当量)および３−(２−アミノエトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩(１.２当量)から、実施例１９、工程４〜６の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (CDCl3): δ 8.08 (br s, 1H), 5.11-5.24 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 3.64-3.80 (m, 3H), 3.48-3.64 (m, 2H), 2.99-3.19 (m, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.23-2.37 (m, 6H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.16-1.36 (m, 32H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M+H]=761.4。
実施例２２
(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデシルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１〜３：３−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩
１,２−ビス(２−ヨードエトキシ)エタンから、実施例１９、工程１〜３の工程に従い生成物を製造した。
工程４〜６：(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデシルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸(１当量、実施例２０、工程５から)および３−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル塩酸塩(１.２当量)から、実施例１９、工程４〜６の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (CDCl3): δ 9.15 (br s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.48-3.77 (m, 9H), 3.34-3.48 (m, 4H), 3.07-3.17 (m, 2H), 2.93-3.07 (m, 2H), 2.67-2.82 (m, 2H), 2.25-2.41 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.04-1.35 (m, 36H), 0.87 (t, 6H). LRMS [M+H]=777.5。
実施例２３
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(オクタノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザオクタコシルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：ジオクタン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１０、１当量)およびオクタノイルクロライド(３.７当量)から、化合物１１について記載の方法に従い生成物を製造した。
工程２：(５Ｒ,９Ｒ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−９−(オクタノイルオキシ)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザノナデカン−５−カルボン酸
ジオクタン酸(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルから、化合物６について記載の方法に従い生成物を製造した。
工程３〜５：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(オクタノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザオクタコシルホスホン酸
(５Ｒ,９Ｒ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−９−(オクタノイルオキシ)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザノナデカン−５−カルボン酸(１当量)および２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１.３当量、実施例１８、工程４から)から、実施例２０、工程６〜８の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (t, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.46-3.56 (m, 8H), 3.38-3.56 (m, 4H), 3.27-3.36 (m,1H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.68 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.21-2.33 (m, 4H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 4H), 1.16-1.32 (m, 16H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M+H] =687.4。
実施例２４
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(デカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザトリアコンチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルビス(デカノエート)
２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１０、１当量)および塩化デカノイル(３.７当量)から、化合物１１について記載の方法に従い生成物を製造した。
工程２：(５Ｒ,９Ｒ)−９−(デカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘニコサン−５−カルボン酸
(Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルビス(デカノエート)から、化合物６について記載の方法に従い生成物を製造した。
工程３〜５：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(デカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザトリアコンチルホスホン酸
(５Ｒ,９Ｒ)−９−(デカノイルオキシ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザヘニコサン−５−カルボン酸(１当量)および２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１.３当量、実施例１８、工程４から)から、実施例２０、工程６〜８の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (CDCl3): δ 8.67 (br s, 1H), 5.07-5.16 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.40-3.73 (m, 13H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.18-2.29 (m, 4H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.10-1.31 (m, 24H), 0.81 (t, 6H). LRMS [M+H]=743.5。
実施例２５
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１３,２１−ジオキソ−１８−(テトラデカノイルオキシ)−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザテトラトリアコンチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：(ジテトラデカン酸Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイル
２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１０、１当量)および塩化テトラデカノイル(３.７当量)から、化合物１１について記載の方法に従い生成物を製造した。
工程２：(５Ｒ,９Ｒ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−９−(テトラデカノイルオキシ)−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザペンタコサン−５−カルボン酸
(ジテトラデカン酸Ｒ)−３−((Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルチオ)プロパン−１,２−ジイルから、化合物６について記載の方法に従い生成物を製造した。
工程３〜５：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１３,２１−ジオキソ−１８−(テトラデカノイルオキシ)−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザテトラトリアコンチルホスホン酸
(５Ｒ,９Ｒ)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３,１２−ジオキソ−９−(テトラデカノイルオキシ)−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザペンタコサン−５−カルボン酸(１当量)および２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１.３当量、実施例１８、工程４から)から、実施例２０、工程６〜８の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (CDCl3): δ 7.30 (br s, 1H), 5.13-5.23 (m, 2H), 4.30-4.43 (m, 2H), 4.07-4.20 (m, 2H), 3.44-3.87 (m, 11H), 2.92-3.13 (m, 3H), 2.68-2.92 (m, 4H), 2.22-2.38 (m, 4H), 1.69-2.17 (m, 8H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.10-1.36 (m, 32H), 0.88 (t, 6H). LRMS [M+H]=855.6。
実施例２６
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１〜８：(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２−ドデカンアミド−３−(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸
(Ｒ)−３−(ドデシルオキシ)プロパン−１,２−ジオールから、実施例１１、工程１〜８の工程に従い表題生成物を製造した。
工程９：((１４Ｒ,１８Ｒ)−１−(ジエトキシホスホリル)−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザトトリアコンタン−１４−イル)カルバミン酸(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２−ドデカンアミド−３−(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸(１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)溶液にＤＩＥＡ(３.５当量)、(２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ホスホン酸ジエチル(１.２当量、実施例１８、工程４から)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。
工程１０：((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸ジエチル
(((１４Ｒ,１８Ｒ)−１−(ジエトキシホスホリル)−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザトトリアコンタン−１４−イル)カルバミン酸(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル(１当量)の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)の４：１ ＴＨＦ／ＤＭＦ溶液を添加した。得られた溶液を１５分間、２５℃で撹拌し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。
工程１１：((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸ジエチル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を２５℃で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸を白色固体として凍結乾燥後に得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.84 (s, 2H), 6.54 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.49-3.70 (m, 12H), 3.31-3.36 (m, 4H), 3.00-3.02 (m, 4H), 2.72 (d, 4H), 2.15 (t, 2H), 1.43-1.55 (m, 6H), 1.16-1.22 (m, 32H), 0.80 (t, 6H). LRMS [M+H] = 784.5。
実施例２７
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：(Ｓ)−２−((ドデシルオキシ)メチル)オキシラン
(Ｓ)−３−(ドデシルオキシ)プロパン−１,２−ジオール(１当量)のＨＢｒ／ＡｃＯＨ(３３ｗｔ％、０.４Ｍ)を３５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加してｐＨ７にした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(０.５Ｍ)に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＯＨ(ＭｅＯＨ中３Ｎ、２.５当量)で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物をさらに精製せずに無色粘性油状物として得た。
工程２：２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−３−(ドデシルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル)チオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
(Ｓ)−２−((ドデシルオキシ)メチル)オキシラン(１.１当量)、２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−メルカプトプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(８、１当量)および１Ｍ Ｋ２ＣＯ３(１.１当量)のｔＢｕＯＨ(０.１Ｍ)を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してｔＢｕＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を水で３回、そして塩水で１回洗浄した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。
工程３：ドデカン酸(５Ｒ,９Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−９−イル
２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−３−(ドデシルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル)チオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液を氷浴で冷却した。ピリジン(３.０当量)、塩化ドデカノイル(３.０当量)を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。
工程４：(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２−(ドデカノイルオキシ)−３−(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸
ドデカン酸(５Ｒ,９Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)−３−オキソ−２,１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−９−イルの４０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液(０.３Ｍ)を、ｔｅｒｔ−ブチル基が完全に脱保護するまで室温で撹拌した(２時間)。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｍ クエン酸(ｐＨ３に調節)で３回、そして１：２ １Ｎ ＨＣｌ／塩水で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた蝋状固体をさらに精製せずに使用した。
工程５〜７：((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２−(ドデカノイルオキシ)−３−(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸から、実施例２６、工程９〜１１の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.82 (t, 2H), 7.11 (br s, 4H), 5.00-5.05 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.16-3.60 (m, 12H), 2.92 (dd, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.28 (t, 2H), 1.68-1.77 (m, 3H), 1.43-1.54 (m, 5H), 1.23-1.27 (m, 32H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M+H] = 785.5。
実施例２８
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：(１−(２−(２−(２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン−２−イル)カルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル
(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)カルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量、実施例１４、工程１から)、(２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エチル)ホスホン酸ジエチル(１.２当量、実施例５、工程１から)、ＫＯＨ(３当量)およびＢｕ４ＮＢｒ(０.１１当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)懸濁液を２５℃で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。
工程２：(２−(２−(２−(２−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ホスホン酸(Ｓ)−ジエチル
(１−(２−(２−(２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン−２−イル)カルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.４Ｍ)溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。
工程３：((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１−(ジエトキシホスホリル)−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザトトリアコンタン−１４−イル)カルバミン酸(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２−ドデカンアミド−３−(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸(１当量、実施例２６、工程８から)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)溶液にＤＩＥＡ(３.５当量)、(２−(２−(２−(２−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ホスホン酸(Ｓ)−ジエチル(１.２当量)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。
工程４〜５：((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１−(ジエトキシホスホリル)−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザトトリアコンタン−１４−イル)カルバミン酸(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチルから、実施例２６、工程１０〜１１の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (CDCl3): δ 8.63 (s, 2H), 6.59 (d, 2H), 4.04-4.13 (m, 4H), 3.45-3.72 (m, 11H), 3.43 (d, 2H), 3.32-3.36 (m, 4H), 3.00-3.13 (m, 4H), 2.72 (d, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.44-1.55 (m, 6H), 1.17-1.22 (m, 32H), 1.12 (d, 3H), 0.81 (t, 6H). LRMS [M+H] = 798.5。
実施例２９
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１１−メチル−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１〜３：((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１１−メチル−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸(１当量、実施例２０、工程５から)および(２−(２−(２−(２−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ホスホン酸(Ｓ)−ジエチル(１.２当量、実施例２８、工程２から)から、実施例２８、工程３〜５の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (br s, 1H), 4.10-4.16 (m, 3H), 3.36-3.82 (m, 18H), 3.06 (dd, 2H), 2.91 (dd, 2H), 2.02-2.06 (m, 4H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 8H), 1.13-1.23 (m, 32H), 1.17 (d, 3H), 0.81 (t, 6H). LRMS [M+H] = 785.5。
実施例３０
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１１−メチル−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：(１−((２−(２−(２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)カルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル
(Ｓ)−２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)溶液にＤＩＥＡ(３.５当量)、(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)ホスホン酸ジエチル(１.２当量、実施例５、工程３から)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。
工程２：(２−(２−(２−(２−アミノプロパンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)ホスホン酸(Ｓ)−ジエチル
(１−((２−(２−(２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)カルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(０.４Ｍ)溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。
工程３〜５：((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１−(ジエトキシホスホリル)−１８−(ドデシルオキシ)−１１−メチル−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザトトリアコンタン−１４−イル)カルバミン酸(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸(１当量、実施例２０、工程５から)および(２−(２−(２−(２−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ホスホン酸(Ｓ)−ジエチル(１.２当量)から、実施例２８、工程３〜５の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.28 (br s, 1H), 8.16 (t, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.08-3.65 (m, 16H), 2.93 (dd, 2H), 2.76 (dd, 2H), 2.59-2.67 (m, 4H), 2.32-2.34 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.43-1.48 (m, 4H), 1.21-1.29 (m, 35H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M+H] = 798.5。
実施例３１
((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１〜３：((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２−ドデカンアミド−３−(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸(１当量、実施例２６、工程８から)および(２−(２−(２−(２−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ホスホン酸(Ｓ)−ジエチル(１.２当量、実施例３０、工程２から)から、実施例２８、工程３〜５の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.38 (br s, 1H), 8.14 (t, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.06-3.67 (m, 15H), 2.92 (dd, 2H), 2.79 (dd, 2H), 2.59-2.73 (m, 4H), 2.07 (t, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 35H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M+H] = 811.5。
実施例３２
(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−(ドデシルオキシ)−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：１５−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１９−(ドデシルオキシ)−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸(１５Ｒ,１９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸(１当量、実施例２０、工程５から)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)にＤＩＥＡ(３.５当量)、３−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.２当量)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。
工程２：１５−アミノ−１９−(ドデシルオキシ)−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸(１５Ｒ,１９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
１５−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−１９−(ドデシルオキシ)−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸(１５Ｒ,１９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１当量)の溶液に２０％ピペリジン(５０当量)の４：１ ＴＨＦ／ＤＭＦ溶液を添加した。得られた溶液を１５分間、２５℃で撹拌し、真空で濃縮した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。
工程３：(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−(ドデシルオキシ)−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸
１５−アミノ−１９−(ドデシルオキシ)−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸(１５Ｒ,１９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルの１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、凍結乾燥後に表題生成物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.04 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.04 (d, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.19-3.50 (m, 20H), 2.77 (dd, 2H), 2.59 (dd, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.43-1.48 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 36H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M+H] = 735.6。
実施例３３
(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−ドデカンアミド−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸の合成
Figure 2013527142
 工程１〜３：(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−ドデカンアミド−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸
(Ｒ)−２−((((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−３−(((Ｒ)−２−ドデカンアミド−３−(ドデシルオキシ)プロピル)チオ)プロパン酸(１当量、実施例２６、工程８から)および３−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.２当量)から、実施例３２、工程１〜３の工程に従い表題生成物を製造した。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.06 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.05 (br s, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.19-3.50 (m, 15H), 2.77 (dd, 2H), 2.62 (dd, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.42-1.48 (m, 4H), 1.21-1.29 (m, 36H), 0.85 (t, 6H). LRMS [M+H] = 748.5。
実施例３４
((１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：ジドデカン酸(１４Ｒ,１８Ｒ)−１−(ジエトキシホスホリル)−１３−オキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９−トリオキサ−１６−チア−１２−アザノナデカン−１８,１９−ジイル
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル(１当量、実施例１８、工程６から)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液を氷浴で冷却した。ピリジン(１.２当量)、塩化パルミトイル(１.１当量)を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、表題生成物を白色固体として得た。
工程２：((１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸
ジドデカン酸(１４Ｒ,１８Ｒ)−１−(ジエトキシホスホリル)−１３−オキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９−トリオキサ−１６−チア−１２−アザノナデカン−１８,１９−ジイル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を２５℃で一夜撹拌し、濃縮した。粗製混合物をＣ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して精製して、表題生成物を白色固体として凍結乾燥後に得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (br s, 2H), 5.18 (d, 2H), 4.62-4.70 (m, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.13 (dd, 2H), 3.40-3.80 (m, 13H), 2.70-3.05 (m, 8H), 2.27-2.32 (m, 6H), 1.54-1.62 (m, 6H), 1.20-1.32 (m, 56H), 0.88 (t, 9H). LRMS [M+H] = 1037.7.。
実施例３５
(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−ドデカンアミド−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１６−ドデカンアミド−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル
(Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２−ドデカンアミド−３−(ドデシルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(１.０当量、実施例２６、工程８から)および３−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル(１.２当量、実施例２２、工程３から)から、実施例２６、工程９の工程に従い表題化合物を製造した。
工程２：((１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−ドデカンアミド−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル)ホスホン酸ジエチル
(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−１６−ドデカンアミド−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステルのアセトニトリル溶液(０.１Ｍ)を室温で撹拌した。ピペリジン(最終濃度２０％)を添加し、反応物を３０分間撹拌した。濃縮後、粗製物をCOMBIFLASHＴＭ系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。
工程３：(１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−ドデカンアミド−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチルホスホン酸
((１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−ドデカンアミド−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル)ホスホン酸ジエチル(１当量)使用して、実施例１４、工程５に記載の方法に従い表題化合物を製造した。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.20-3.50 (m, 14H), 2.76 (dd, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 3H), 1.49 (m, 4H), 1.21-1.42 (m, 34H), 0.82 (t, 6H). LRMS [M+H] = 790.5。
実施例３６
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(デシルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
出発化合物の製造：(Ｒ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオプロパン酸(１５)
Figure 2013527142
 工程１：２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１３)
(２Ｓ)−(＋)−グリシジル−４−ニトロ安息香酸(１.１当量)および１Ｍ ＮａＯＨ(１.１当量)のｔＢｕＯＨ(０.１Ｍ)溶液を、ニトロ安息香酸が完全に加水分解するまで室温で撹拌した(３０分間)。得られた混合物に、２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−メルカプトプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１２、１当量)のｔＢｕＯＨ(１Ｍ)溶液を入れ、反応室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してｔＢｕＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を水で３回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配を使用して精製して、表題生成物を無色粘性油状物として得た。
工程２：２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１４)
２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１３)の溶液を無水ベンゼン(０.１Ｍ)中、窒素下で室温で撹拌した。イソシアン酸デシル(２.０２当量)およびＤＭＡＰ(ジメチルアミノピリジン、２.０２当量)を添加し、得られた混合物を４０℃に加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮してベンゼンを除去し、ＤＣＭ中に再構成してCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)で０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配を使用して精製して、表題生成物を無色油状物として得た。
工程３：(Ｒ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(１５)
２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１４)の３０％ＴＦＡのＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液を室温でｔｅｒｔ−ブチル基が完全に脱保護されるまで撹拌した(４時間)。反応物をＤＣＭで希釈し、窒素流で濃縮した。残留物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｍ クエン酸(ｐＨ３に調節)で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、(Ｒ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(１５)を蝋状固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。
工程１：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−１８−(デシルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル
(Ｒ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(１５、１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)溶液にＤＩＥＡ(２.４当量)、２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１.２当量、実施例１８、工程４から)を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物を透明粘性油状物として得た。
工程２：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(デシルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチルホスホン酸
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−１８−(デシルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル(１当量)のＤＣＭ溶液(０.１Ｍ)に、０℃で臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を３２℃で一夜撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濃縮した。粗製物を高真空下で２時間乾燥させ、Ｃ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)の勾配で溶出して、(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(デシルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチルホスホン酸を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.49 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.0-3.6 (m, 18H), 2.88 (m, 4H), 2.52-2.81 (m, 5H), 1.54 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.12-1.24 (m, 28H), 0.81 (t, 6H). LRMS [M+H] = 801.5。
実施例３７
(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−(デシルカルバモイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３,２３−ジアザトリトリアコンタン−１−オイック酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：１５−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−１９−(デシルカルバモイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３,２３−ジアザトリトリアコンタン−１−オイック酸(１５Ｒ,１９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
(Ｒ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(１５、１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)溶液にＤＩＥＡ(２.４当量)、３−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.２当量)を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配を使用して精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。
工程２：１５−アミノ−１９−(デシルカルバモイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３,２３−ジアザトリトリアコンタン−１−オイック酸(１５Ｒ,１９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
１５−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−１９−(デシルカルバモイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３,２３−ジアザトリトリアコンタン−１−オイック酸(１５Ｒ,１９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルのＭｅＯＨ(０.１Ｍ)溶液を、窒素中、室温で撹拌した。小匙量(触媒)のＰｄ／Ｃを添加し、撹拌した。ギ酸アンモニウム(８当量)の９：１ＭｅＯＨ／水溶液を添加し、反応容器に窒素を通気し、４０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物をセライト、次いでＮａ２ＳＯ４で濾過し、濃縮して、表題化合物を明黄色油状物として得た。濃縮した物質をさらに精製せずに使用した。
工程３：(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−(デシルカルバモイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３,２３−ジアザトリトリアコンタン−１−オイック酸
１５−アミノ−１９−(デシルカルバモイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３,２３−ジアザトリトリアコンタン−１−オイック酸(１５Ｒ,１９Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡのＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液を室温でｔｅｒｔ−ブチル基が完全に脱保護されるまで撹拌した(４時間)。反応物をＤＣＭで希釈し、窒素流で濃縮し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭと０.５％ＡｃＯＨの勾配を使用して精製して、(１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−(デシルカルバモイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３,２３−ジアザトリトリアコンタン−１−オイック酸を透明油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 12.21 (br s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.18 (dd, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.30-3.54 (m, 12H), 3.37 (t, 2H), 2.90-3.08 (m, 4H), 2.60-2.82 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 1.32 (m, 4H), 1.22-1.28 (m, 28H), 0.79 (t, 6H). LRMS [M+H] = 765.5。
実施例３８
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(オクチルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザトリアコンチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(オクチルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１３)の溶液を無水ベンゼン(０.１Ｍ)中、窒素下で室温で撹拌した。イソシアン酸オクチル(２.０２当量)およびＤＭＡＰ(ジメチルアミノピリジン、２.０２当量)を添加し、得られた混合物を４０℃に加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮してベンゼンを除去し、ＤＣＭで再構成して、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配を使用して精製して、表題生成物を無色油状物として得た。
工程２：(Ｒ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(オクチルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸
２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(オクチルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡのＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液を室温でｔｅｒｔ−ブチル基が完全に脱保護されるまで撹拌した(４時間)。反応物をＤＣＭで希釈し、窒素流で濃縮した。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｍ クエン酸(ｐＨ３に調節)で１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた蝋状固体をさらに精製せずに使用した。
工程３：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−１８−(オクチルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル
(Ｒ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(１当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)溶液にＤＩＥＡ(２.４当量)、２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１.２当量、実施例１８、工程４から)を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物を不透明油状物として得た。
工程４：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(オクチルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザトリアコンチルホスホン酸
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−１８−(オクチルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加した。反応混合物を３２℃で一夜撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濃縮した。粗製物を高真空下で２時間乾燥させ、Ｃ４カラムの逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(９５：５)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)で溶出して精製して、(１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(オクチルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザトリアコンチルホスホン酸を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.01(m, 2H), 3.0-3.6 (m, 18H), 2.88 (m, 4H), 2.52-2.81 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 20H), 0.82 (t, 6H). LRMS [M+H] = 745.4。
実施例３９
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−(デシルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチルホスホン酸の合成
Figure 2013527142
 工程１：２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１４)のＭｅＯＨ(０.１Ｍ)溶液を、窒素下、室温で撹拌した。小匙量(触媒)のＰｄ／Ｃを添加し、撹拌した。ギ酸アンモニウム(８当量)の９：１ＭｅＯＨ／水溶液を添加し、反応容器に窒素を通期し、４０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物をセライト、次いでＮａ２ＳＯ４で濾過し、濃縮した。粗製物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配を使用して精製して、表題化合物を無色油状物として得た。
工程２：３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)−２−パルミトアミドプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル
２−アミノ−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)プロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルの乾燥ＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液に、０℃でＤＩＥＡ(１.２当量)および塩化パルミトイル(１.１当量)を添加した。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。粗反応物を濃縮し、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの勾配を使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。
工程３：(Ｒ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)−２−パルミトアミドプロパン酸
３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)−２−パルミトアミドプロパン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルの３０％ＴＦＡのＤＣＭ(０.３Ｍ)溶液を室温でｔｅｒｔ−ブチル基が完全に脱保護されるまで撹拌した(４時間)。反応物をＤＣＭで希釈し、窒素流で濃縮した。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｍ クエン酸(ｐＨ３に調節)で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた化合物をさらに精製せずに使用した。
工程４：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−(デシルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル
(Ｒ)−３−((Ｒ)−２,３−ビス(デシルカルバモイルオキシ)プロピルチオ)−２−パルミトアミドプロパン酸およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＣＭ(０.０６Ｍ)溶液に、ＤＩＥＡ(２.４当量)、２−(２−(２−(２−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸ジエチル(１.２当量、実施例１８、工程４から)を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。粗製混合物をCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物を灰白色油状物として得た。
工程４：(１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−(デシルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチルホスホン酸
(１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−(デシルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチルホスホン酸ジエチルエステル(１当量)のＤＣＭ(０.１Ｍ)溶液を０℃で撹拌した。臭化トリメチルシリル(１０当量)を添加し、室温に温めた。反応物を３２℃に加熱し、一夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、窒素流で乾燥させ、COMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭと０.５％ＡｃＯＨの勾配を使用して精製して、(１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−(デシルカルバモイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチルホスホン酸を無色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.32 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 5.63 (t, 1H), 5.24 (t, 1H), 5.16 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.46-3.78 (m, 15H), 3.17 (m, 4H), 2.75-2.95 (m, 4H), 2.15-2.35 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.20-1.45 (m, 52H), 0.87 (t, 9H). LRMS [M+H] = 1039.7。
表１において、対応する物理データおよびアッセイデータを示す式(Ｉ)の化合物を、適当な出発物質を使用して、上記実施例に記載する方法を繰り返して得た。
ここに提供する式(Ｉ)の化合物を、トール様受容体２を調節する能力についてアッセイした。
ヒト末梢血単核細胞アッセイ
ここに提供する式(Ｉ)の化合物の生物活性を、ヒト末梢血アッセイ(ヒトＰＢＭＣ)で、治験審査委員会により承認されたガイドラインに従い、独立した正常ヒトドナーの一段で試験した。ヒトＰＢＭＣを新鮮な末梢血からFicoll密度勾配(GE healthcare 17-1440-03)により単利した。３０〜３５mLのヒト末梢血を、５０ml円錐管で１５mLのFicollに重層し、１８００rmp(チューブバケット上にバイオハザードキャップをしたEppendorf Centrifuge 5810R)で、室温で３０分間加速もブレーキもなしに遠心分離した。バフィー層を集め、新しい５０ml円錐管に移し、１０％熱不活化ウシ胎児血清(Gibco 10099-141)、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ(Gibco#15140-122)、１mM 非必須アミノ酸類(Gibco#11140-050)、１mM ピルビン酸ナトリウム(Gibco#11360-070)、２mM Ｌ−グルタミン(Gibco#25030-081)および１mM ＨＥＰＥＳ(Gibco#15630-080)を添加したＲＰＭＩ １６４０(Invitrogen Corporation, Carlsbad, Californiaの1187508)から成る完全培地で２回洗浄した。生存細胞をトリパンブルー染色により係数し、９６ウェル平底プレート(Becton Dickinson #353070)に、総量２００μlの完全培地中２×１０５細胞／ウェルで播種した。化合物を１００μMから開始する、３倍希釈の１０点用量応答形式で添加した。負対照ウェルには当濃度のＤＭＳＯを入れた。３７℃、５％ＣＯ２で１８〜２４時間インキュベーション後培養上清を回収し、次に使用するまで−２０℃で貯蔵した。
培養上清中のＩＬ−６レベルをLuminexキット(Biorad)を使用して測定した。データ解析をGraphPadのPrismソフトウェア(San Diego, CA)を使用して行う。用量応答曲線を各化合物について作成し、ＥＣ５０値を、最大シグナルの５０％を提供する濃度として決定した。
レポーター遺伝子アッセイ
ヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ ２９３)細胞をヒトＴＬＲ２およびＮＦ−ｋＢ駆動ルシフェラーゼレポーターベクター(pNifty-Luciferase)と共に形質移入した。対照アッセイとして、ｐＮｉｆｔｙ−Ｌｕｃと形質移入した正常Ｈｅｋ２９３を使用した。細胞を２mM Ｌ−グルタミン、１０％熱不活化ＦＢＳ、１％ペニシリンおよびストレプトマイシン、２μg／ml ピューロマイシン(InvivoGen #ant-pr-5)および５μg／mlのブラストサイジン(Invitrogen #46-1120)を添加したＤＭＥＭで培養した。Bright-GloTM Luciferaseアッセイ緩衝液および基質をPromega #E263Bおよび#E264B(それぞれアッセイ基質および緩衝液)から得た。３８４ウェル透明底プレートをGreiner bio-one(#789163-G)から得て、それはカスタマイズされたバーコード付加プレートであった。
細胞を、最終容量５０μlの媒体中２５,０００細胞／ウェルで、３８４ウェルプレートに播種した。細胞を、一夜(１８時間)、３７℃で５％ＣＯ２で培養後プレートに付着させた。連続的に希釈した試験化合物および正対照化合物を各ウェルに分配し、７時間、３７℃で５％ＣＯ２でインキュベートした。ＤＭＳＯのみで刺激した細胞も負対照として働く。インキュベーション後、３０μlの予混合アッセイ緩衝液を製造者の指示に従い各ウェルに添加した。発光シグナルをＣＬＩＰＲ機器で、プレートあたり２０秒間の積分時間で読んだ。
用量応答曲線を各化合物について作成し、ＥＣ５０値を、最大シグナルの５０％を提供する濃度として決定した。ＥＣ５０値を１００％に設定したレシキモド活性の相対値として得る。式(Ｉ)の化合物によるＴＬＲ２刺激のＥＣ５０および効果％を表１に示す。
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
Figure 2013527142
 ＊ Ｐａｍ３ＣＳＫ４に対する％Ｅｆｆ。
ミョウバン結合％の評価
ｐＨ６.５でのアルミニウム含有アジュバントに対するある種の式(Ｉ)の化合物の結合を、上清における式(Ｉ)の化合物の存在をモニターするためにＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して評価した。
ｐＨ６.５での結合の評価
エンドトキシンフリー水中の化合物(４mg／mL)の混合物に１Ｍ ＮａＯＨ(２.１当量)を添加して、透明溶液とした。得られた溶液の混合物(０.５mL)、エンドトキシンフリー水(０.８６mL)、１００mM ヒスチジン緩衝液(０.２mL)および水酸化アルミニウムアジュバント(１３.７８mg／mL、０.４４mL)を２５℃で一夜撹拌して、１mg／mL製剤を得た。さらに１mg／mL製剤を、対照として、水酸化アルミニウム無しの１０mM ヒスチジン緩衝液中に調製した。
３等分した５０μLの各製剤(水酸化アルミニウム有りおよび無しのヒスチジン緩衝液中)を、１４,０００rmpで１０分間、４℃で遠心分離した。上清を希釈し、内部標準で処理し、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳで、Ｃ８(５０cm×２.１mm)Waters XBridgeカラムで弾道勾配(５０％ＣＨ３ＣＮ−１.０％ＮＨ４ＯＨから９５％ＣＨ３ＣＮ−１.０％ＮＨ４ＯＨを１.５分間)を使用して環境温度で分析した。各製剤で上清濃度を決定した。水酸化アルミニウム製剤中のミョウバンに結合したフラクションを次のとおり計算した：
Figure 2013527142
ここで提供されるホスホネート化合物の代表例のミョウバン結合％を表２に示す。
Figure 2013527142
ここに記載する実施例および態様は説明のみを目的とし、それに照らした種々の修飾または変化が当業者には示唆され、本明細書の精神および範囲内および添付する特許請求の範囲内に入ることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許公報は全ての目的のために引用によりここに包含する。

Claims (24)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2013527142
     〔式中、
    Ｒ１はＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ７−Ｃ１８アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２はＣ７−Ｃ１８アルキルであり；
    Ｒ３はＣ７−Ｃ１８アルキルであり；
    Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり；
    Ｌ２は−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり；
    Ｒ４は−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
    Ｒ５は−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｌ４Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｌ４Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＯＲ７、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１４環員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６環員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々非置換であるかまたはＲ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｌ３はＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは非置換であるかまたはＬ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは１〜４個のＲ６基で置換されているかまたはＬ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンは、同じ炭素原子を２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
    Ｌ４は−((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−または−(ＣＲ１１Ｒ１１)((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−であり、ここで、各Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
    各Ｒ６はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜２個のヒドロキシル基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから独立して選択され；
    各Ｒ７はＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ８は−ＳＲ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２およびＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６環員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ｒ９はフェニルであり；
    各Ｒ１０はＨおよびハロから独立して選択され；
    各ｐは１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
    ｑは１、２、３または４である。〕
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１がＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１０−Ｃ１８アルキルであり；
    Ｒ２がＣ１０−Ｃ１８アルキルであり；
    Ｒ３がＣ１０−Ｃ１８アルキルであり；
    Ｌ１が−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７−であり；
    Ｌ２が−Ｏ−、−ＯＣ(Ｏ)−または−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｒ４が−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
    Ｒ５が−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは各々場合により−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
    Ｌ３がＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは、場合により１〜４個のＲ６基で置換されていてよく、またはＬ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは、同じ炭素原子を２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されており、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
    Ｌ４が−((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−または−(ＣＲ１１Ｒ１１)((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−であり、ここで、各Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
    各Ｒ６がハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ(Ｒ７)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ７)２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから独立して選択され；
    各Ｒ７がＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ８が−ＳＲ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ｒ９がフェニルであり；
    各Ｒ１０がＨおよびハロから独立して選択され；
    各ｐが１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
    ｑが１、２、３または４である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＨであるである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１５アルキルである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｌ１が−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−であり、Ｌ２が−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であるか；
    またはＬ１が−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２が−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であるか；
    またはＬ１が−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−であり、Ｌ２が−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であるか；
    またはＬ１が−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−であり、Ｌ２が−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｏ−、ＮＲ７Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ７−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｌ１が−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)−であり、Ｌ２が−ＯＣ(Ｏ)−であるか；
    またはＬ１が−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２が−Ｏ−であるか；
    またはＬ１が−ＣＨ２Ｏ−であり、Ｌ２が−ＮＨＣ(Ｏ)−であるか；
    またはＬ１が−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−であり、Ｌ２が−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−である、
    請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ２が−Ｃ１１アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ１１アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ１６アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ１６アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ１６アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ１１アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ１２アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ７アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ７アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ９アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ９アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ８アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ１３アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ１３アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ１１アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ１２アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ１２アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ１０アルキルであるか；
    またはＲ２が−Ｃ１５アルキルであり、Ｒ３が−Ｃ１５アルキルである、
    請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ２が−Ｃ１１アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ１１アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ５が−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＬ４Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＬ３Ｒ８である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ５が−ＮＨ２、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｌ３Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、−ＯＳ(Ｏ)２ＯＨおよび−ＯＬ３Ｒ６である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
  11. Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジニル、イミダゾリルまたはモルホリニルであり、その各々は非置換であるかまたは−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６および−ＯＨから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ８が−ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｌ３がＣ１−Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ１０アルキレンが非置換であるか１〜４個のＲ６基で置換されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｌ４が−((ＣＲ７Ｒ７)ｐＯ)ｑ(ＣＲ１０Ｒ１０)ｐ−であり、各Ｒ１０がＨおよびＦから独立して選択され；
    各ｐが２、３および４から独立して選択され、
    ｑが１、２、３または４である、
    請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  15. 各Ｒ６がメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびフェニルから独立して選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  16. 各Ｒ７がＨ、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  17. 次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    (３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)プロピル)ホスホン酸；
    ((８Ｒ,１２Ｒ)−８−アミノ−１２−(ドデカノイルオキシ)−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコシル)ホスホン酸；
    ((１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１,１９−ジオキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１１Ｒ,１５Ｒ)−１１−アミノ−１５−(ドデカノイルオキシ)−１０,１８−ジオキソ−３,６,１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシル)ホスホン酸；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((２−(ピリジン−２−イル)エチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((５−アミノペンチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(２Ｒ,６Ｒ)−６,２０−ジアミノ−７−オキソ−１２,１７−ジオキサ−４−チア−８−アザイコサン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(２０Ｒ,２４Ｒ)−２,２０−ジアミノ−１−メルカプト−３,１９−ジオキソ−８,１１,１４−トリオキサ−２２−チア−４,１８−ジアザペンタコサン−２４,２５−ジイル；
    (４Ｒ,７Ｓ,１０Ｒ,１４Ｒ)−１０−アミノ−４−カルバモイル−７−エチル−１４−(ヘキサデシルオキシ)−６,９−ジオキソ−１６−オキサ−１２−チア−５,８−ジアザトトリアコンタン−１−オイック酸；
    Ｎ−((Ｒ)−１−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)−３−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−２−イル)ドデカンアミド；
    Ｎ,Ｎ’−((Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル)ジドデカンアミド；
    (５Ｓ,８Ｒ,１２Ｒ)−８−アミノ−１２−(ドデカノイルオキシ)−５−エチル−７,１５−ジオキソ−３,１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコサン−１−オイック酸；
    ((６Ｓ,９Ｒ,１３Ｒ)−９−アミノ−１３−(ドデカノイルオキシ)−６−メチル−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシル)ホスホン酸；
    (３−((１−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)シクロプロピル)メトキシ)プロピル)ホスホン酸；
    (３−(４−(２−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)エチル)フェノキシ)プロピル)ホスホン酸；
    ６−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)ヘキサン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    (４−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)−１,１−ジフルオロブチル)ホスホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((９Ｒ,１３Ｒ)−９−アミノ−１３−(ドデカノイルオキシ)−１,１−ジフルオロ−８,１６−ジオキソ−４,１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシル)ホスホン酸；
    ((１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−(ドデシルオキシ)−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(オクタノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザオクタコシル)ホスホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(デカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１３,２１−ジオキソ−１８−(テトラデカノイルオキシ)−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザテトラトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１１−メチル−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１１−メチル−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    (１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−(ドデシルオキシ)−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸；
    (１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−ドデカンアミド−１４−オキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−(ドデカノイルオキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１２Ｒ,１６Ｒ)−１２−アミノ−１６−ドデカンアミド−１,１−ジフルオロ−１１−オキソ−４,７,１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    (１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−((デシルカルバモイル)オキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３,２３−ジアザトリトリアコンタン−１−オイック酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−((オクチルカルバモイル)オキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１３,２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ジドデカン酸(２０Ｒ,２４Ｒ)−１−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−３,１９−ジオキソ−２０−パルミトアミド−８,１１,１４−トリオキサ−２２−チア−４,１８−ジアザペンタコサン−２４,２５−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((４−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)フェネチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    １０−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)デカン酸；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((４−(イソペンチルオキシ)フェネチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((３−ヒドロキシフェネチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−((１−(４−ヒドロキシフェニル)エチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((４−ヒドロキシフェネチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((１−フェニルエチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−(フェネチルアミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(１１Ｒ,１５Ｒ)−１,１１−ジアミノ−１０−オキソ−３,６−ジオキサ−１３−チア−９−アザヘキサデカン−１５,１６−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((２−アミノエチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((６−アミノヘキシル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((４−アミノブチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((２−(ピリジン−４−イル)エチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((３−モルホリノプロピル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−３−((３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル)アミノ)−２−アミノ−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((３−アミノプロピル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((２−(ピリジン−３−イル)エチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−((１−メトキシブタン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(１６Ｒ,２０Ｒ)−１,１６−ジアミノ−１５−オキソ−４,７,１０−トリオキサ−１８−チア−１４−アザヘニコサン−２０,２１−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−(((１Ｒ,２Ｓ)−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((４−フェニルブタン−２−イル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−((１,２−ジフェニルエチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((４−フェノキシフェネチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−((５−(ジエチルアミノ)ペンタン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((６−ヒドロキシヘキシル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((２−ヒドロキシエチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−((５−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((２−フェニルプロピル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ジドデカン酸(２Ｒ)−３−(((２Ｒ)−２−アミノ−３−((５−メチルヘキサン−２−イル)アミノ)−３−オキソプロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイル；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ヘキサデシルオキシ)−１３−オキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザヘキサトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１７Ｒ,２１Ｒ)−１７−アミノ−２１−(ドデカノイルオキシ)−１６,２４−ジオキソ−３,６,９,１２,２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１７Ｒ,２１Ｒ)−１７−アミノ−２１−(ドデシルオキシ)−１６−オキソ−３,６,９,１２,２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１７Ｒ,２１Ｒ)−１７−アミノ−２１−ドデカンアミド−１６−オキソ−３,６,９,１２,２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−(ドデシルオキシ)−１１−(ヒドロキシメチル)−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１１Ｓ,１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−(ヒドロキシメチル)−１０,１３−ジオキソ−３,６,２０−トリオキサ−１６−チア−９,１２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アセトアミド−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    ３−((Ｒ)−２−アミノ−３−(((Ｒ)−２,３−ビス(ドデカノイルオキシ)プロピル)チオ)プロパンアミド)プロパン−１−スルホン酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１４−ヘプタンアミド−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸；
    (１５Ｒ,１９Ｒ)−１５−アミノ−１９−(ドデカノイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸；
    (１５Ｒ,１９Ｒ)−１９−(ドデカノイルオキシ)−１４,２２−ジオキソ−１５−パルミトアミド−４,７,１０,２１−テトラオキサ−１７−チア−１３−アザトリトリアコンタン−１−オイック酸；
    (１５Ｓ,１８Ｒ,２２Ｒ)−１８−アミノ−２２−(ドデカノイルオキシ)−１５−(ヒドロキシメチル)−１４,１７,２５−トリオキソ−４,７,１０,２４−テトラオキサ−２０−チア−１３,１６−ジアザヘキサトリアコンタン−１−オイック酸；
    (１５Ｓ,１８Ｒ,２２Ｒ)−２２−(ドデカノイルオキシ)−１５−(ヒドロキシメチル)−１４,１７,２５−トリオキソ−１８−パルミトアミド−４,７,１０,２４−テトラオキサ−２０−チア−１３,１６−ジアザヘキサトリアコンタン−１−オイック酸；
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１４−アミノ−１８−((ドデシルオキシ)メチル)−１３,２０〜ジオキソ−３,６,９,１９−テトラオキサ−１６−チア−１２,２１−ジアザヘントリアコンチル)ホスホン酸；
    ジドデカン酸(Ｒ)−３−(((Ｒ)−２−アミノ−３−オキソ−３−((２−(２−(スルホオキシ)エトキシ)エチル)アミノ)プロピル)チオ)プロパン−１,２−ジイルおよび
    ((１４Ｒ,１８Ｒ)−１８−((デシルカルバモイル)オキシ)−１４−ヘキサンアミド−１３,２１−ジオキソ−３,６,９,２０−テトラオキサ−１６−チア−１２,２２−ジアザドトリアコンチル)ホスホン酸。
  18. 治療有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  19. 患者におけるＴＬＲ２受容体の調節が関与する疾患の処置用医薬の製造における請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用であって、該疾患が感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患および自己免疫性疾患から選択される、使用。
  20. 疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である、請求項１９に記載の化合物の使用。
  21. ＴＬＲ２受容体の調節が関与する疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする系または対象に有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含み、ここで、該式(Ｉ)の化合物がＴＬＲ２受容体アゴニストであり、該疾患が感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患および自己免疫性疾患から選択される、方法。
  22. 疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である、請求項２１に記載の方法。
  23. 感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫性疾患である、ＴＬＲ２受容体活性と関連する疾患の処置に使用するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  24. 疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である、請求項２３に記載の使用のための化合物。
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