CN102905703B - 作为tlr2激动剂用于治疗感染、炎症、呼吸疾病等的化合物(基于半胱氨酸的脂肽)和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类新的化合物，即通常的脂肽如Pam3CSK4、包含此类化合物的免疫原性组合物和药物组合物以及应用此类化合物治疗或预防与Toll‑样受体2相关的疾病或障碍的方法。一方面，该化合物用作佐剂，用于增强疫苗的功效。

Description

作为TLR2激动剂用于治疗感染、炎症、呼吸疾病等的化合物 (基于半胱氨酸的脂肽)和组合物
相关申请的交叉参考
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2010年3月23日提交的美国临时专利申请号61/316,551的优先权利益，将其公开内容整体引入本文作为参考并且用于所有目的。
政府支持的声明
本发明是在由国防部授予的DTRA基金号HDTRA1-07-9-0001下部分地受政府支持完成的。在本发明中，政府享有某些权利。
发明领域
本发明涉及Toll-样受体(TLRs)调节剂以及应用此类化合物的方法。
发明背景
借助模式识别受体(PRRs)的帮助，通过先天免疫系统实现特定种类的病原体的早期检测。被检测的病原体包括病毒、细菌、原生动物和真菌，并且每一个都组成性地表达一系列被称为病原相关的分子模式(PAMPs)的种类特异性的突变抗性分子。这些分子标记物可以由蛋白质、碳水化合物、脂类、核酸或其组合组成，并且可以位于内部或外部。PAMPs的实例包括细菌的碳水化合物(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(细菌或病毒的DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(来自革兰氏阳性菌)、N-甲酰基甲硫氨酸、脂蛋白和真菌葡聚糖。
模式识别受体已经发展成利用三种PAMP特性。第一，组成型表达允许宿主检测出在任何生命周期阶段的病原体。第二，PAMPs是种类特异性的，这使宿主辨别出不同病原体从而确定其应答。第三，突变抗性使宿主识别任何特定株系的病原体。
模式识别受体不仅仅涉及通过其PAMPs识别病原体。一旦结合，模式识别受体趋向于聚集，募集其它胞外和胞内的蛋白质到复合体内，并且引发最终影响转录的信号级联。此外，模式识别受体涉及应答于病原体检测的补体激活、聚沉、吞噬、炎症和凋亡功能。
模式识别受体(PRRs)可以被分为胞吞PRRs或信号PRRs。信号PRRs包括一大族的膜结合Toll-样受体(TLRs)和胞质NOD-样受体，而胞吞PRRs通过吞噬细胞促进对微生物的附着、吞食和破坏，但不传递胞内信号，在所有吞噬细胞上都发现了胞吞PRRs，并且其介导凋亡细胞的清除。此外，胞吞PRRs识别碳水化合物，并且包括巨噬细胞的甘露糖受体、在所有吞噬细胞上存在的葡聚糖受体和识别带电的配体的清道夫受体。
发明概述
本文提供了化合物及其药物组合物，其是Toll-样受体2(TLR2)激动剂。在某些实施方案中，此类TLR2激动剂是免疫增强剂，其结合含铝佐剂，仅以实例的方式例如氢氧化铝、氧基氢氧化铝(aluminum oxyhydroxide)和羟基磷酸铝。因此，本文还提供了免疫原性组合物，其包含抗原和本文提供的与含铝佐剂结合的TLR2激动剂。当此类免疫原性组合物施用于需要的个体时，此类TLR2激动剂增强对免疫原性组合物的免疫应答。
一方面，本文提供了具有式(I)结构的此类化合物及其可药用盐、可药用溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单个的异构体和异构体混合物：
式(I)
其中：
R1是H、-C(O)-C7-C18烷基或-C(O)-C1-C6烷基；
R2是C7-C18烷基；
R3是C7-C18烷基；
L1是-CH2OC(O)-、-CH2O-、-CH2NR7C(O)-或-CH2OC(O)NR7-；
L2是-OC(O)-、-O-、-NR7C(O)-或-OC(O)NR7-；
R4是-L3R5或-L4R5；
R5是-N(R7)2、-OR7、-P(O)(OR7)2、-C(O)OR7、-NR7C(O)L3R8、-NR7C(O)L4R8、-OL3R6、-C(O)NR7L3R8、-C(O)NR7L4R8、-S(O)2OR7、-OS(O)2OR7、C1-C6烷基、C6芳基、C10芳基、C14芳基、包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5至14环成员的杂芳基、C3-C8环烷基或包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5至6环成员的杂环烷基，其中R5的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自是未取代的或者R5的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自被1至3个独立地选自-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7和-C(O)OR7的取代基取代；
L3是C1-C10亚烷基，其中L3的C1-C10亚烷基是未取代的，或者L3的C1-C10亚烷基被1至4个R6基团取代，或者L3的C1-C10亚烷基被相同碳原子上的2个C1-C6烷基取代，其与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
L4是-((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-或-(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-，其中每个R11是C1-C6烷基，其与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
每个R6独立地选自卤素、C1-C6烷基、被1-2个羟基取代的C1-C6烷基、-OR7、-N(R7)2、-C(O)OH、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、C6芳基、C10芳基和C14芳基；
每个R7独立地选自H和C1-C6烷基；
R8选自-SR7、-C(O)OH、-P(O)(OR7)2和包含1至3个选自O和N的杂原子的5至6环成员的杂环烷基；
R9是苯基；
每个R10独立地选自H和卤素；
每个p独立地选自1、2、3、4、5和6，并且
q是1、2、3或4。
在此类化合物及其可药用盐的某些实施方案中，
R1是H、-C(O)-C10-C18烷基；
R2是C10-C18烷基；
R3是C10-C18烷基；
L1是-CH2O-、-CH2OC(O)-、-CH2NR7C(O)-或-C(O)NR7-；
L2是-O-、-OC(O)-或-NR7C(O)-；
R4是-L3R5或-L4R5；
R5是-N(R7)2、-OR7、-P(O)(OR7)2、-C(O)OR7、-NR7C(O)L3R8、-OL3R6、-C(O)NR7L3R8、C1-C6烷基、C6芳基、C10芳基、C14芳基、包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、C3-C8环烷基或包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5至6元杂环烷基，其中R5的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自任选被1至3个独立地选自-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7和-C(O)OR7的取代基取代；
L3是C1-C10亚烷基，其中L3的C1-C6亚烷基任选被1至4个R6基团取代，或者L3的C1-C6亚烷基被相同碳原子上的2个C1-C6烷基取代，其与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
L4是-((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-或-(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-、其中每个R11是C1-C6烷基，其与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
每个R6独立地选自卤素、C1-C6烷基、-OR7、-N(R7)2、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、C6芳基、C10芳基和C14芳基；
每个R7独立地选自H和C1-C6烷基；
R8选自-SR7、-C(O)OH和包含1至3个选自O和N的杂原子的5至6元杂环烷基；
R9是苯基；
每个R10独立地选自H和卤素；
每个p独立地选自1、2、3、4、5和6，并且
q是1、2、3或4。
在此类化合物及其可药用盐的某些实施方案中，R1是H。在此类化合物及其可药用盐的其它实施方案中，R1是-C(O)-C15烷基。在此类化合物及其可药用盐的其它实施方案中，R1是-C(O)-C10-C18烷基。
在此类化合物及其可药用盐的某些实施方案中，L1是-CH2OC(O)-并且L2是-OC(O)-、-O-、-NR7C(O)-或-OC(O)NR7-；
或者L1是-CH2O-并且L2是-OC(O)-、-O-、-NR7C(O)-或-OC(O)NR7-；
或者L1是-CH2NR7C(O)-并且L2是-OC(O)-、-O-、-NR7C(O)-或-OC(O)NR7-；
或者L1是-CH2OC(O)NR7-并且L2是-OC(O)-、-O-、NR7C(O)-或-OC(O)NR7。
在此类化合物及其可药用盐的某些实施方案中，L1是-CH2OC(O)-并且L2是-OC(O)-。在此类化合物及其可药用盐的其它实施方案中，L1是-CH2O-并且L2是-O-。在此类化合物及其可药用盐的其它实施方案中，L1是-CH2O-并且L2是-NR7C(O)-。在此类化合物及其可药用盐的其它实施方案中，L1是-CH2OC(O)NR7-并且L2是-OC(O)NR7-。在此类化合物及其可药用盐的其它实施方案中，L1是-CH2NR7C(O)-并且L2是-NR7C(O)-。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，R2是C10-C18烷基。在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，R3是C10-C18烷基。在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，R2是-C11烷基并且R3是-C11烷基；或者R2是-C16烷基并且R3是-C16烷基；或者R2是-C16烷基并且R3是-C11烷基；或者R2是-C12烷基并且R3是-C12烷基；或者R2是-C7烷基并且R3是-C7烷基；或者R2是-C9烷基并且R3是-C9烷基；或者R2是-C8烷基并且R3是-C8烷基；或者R2是-C13烷基并且R3是-C13烷基；或者R2是-C12烷基并且R3是-C11烷基；或者R2是-C12烷基并且R3是-C12烷基；或者R2是-C10烷基并且R3是-C10烷基；或者R2是-C15烷基并且R3是-C15烷基。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，R2是-C11烷基并且R3是-C11烷基。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，R5是-NH2、-N(CH2CH3)2、-OH、-OCH3、-P(O)(OH)2、-C(O)OH、-NHC(O)L3R8、-S(O)2OH、-OS(O)2OH、-OL3R6、-C(O)NHL4R8或-C(O)NHL3R8。在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，R5是-NH2、-N(CH2CH3)2、-OH、-OCH3、-P(O)(OH)2、-C(O)OH、-NHC(O)L3R8、-S(O)2OH、-OS(O)2OH和-OL3R6。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，R5是-NH2、-OH、-P(O)(OH)2、-C(O)OH、-NHC(O)L3R8、-OL3R6或-C(O)NHL3R8。而在前述化合物及其可药用盐的其它实施方案中，R5是C1-C6烷基、苯基、吡啶基、咪唑基或吗啉基，每个任选被1至3个独立地选自-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OH和-C(O)OH的取代基取代。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，R8选自-SH、-C(O)OH、-P(O)(OH)2和包含1至2个选自O的杂原子的5-6元杂环烷基。在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，R8选自-SH、-C(O)OH和包含1至2个选自O的杂原子的5-6元杂环烷基。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，L3是C1-C10亚烷基，其中L3的C1-C10亚烷基任选被1至4个R6基团取代。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，L4是-((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-，每个R10独立地选自H和F；每个p独立地选自2、3和4，并且q是1、2、3或4。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-P(O)(OH)2和苯基。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，每个R6独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、-CH2OH、-OH、-F、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-P(O)(OH)2和苯基。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，每个R7独立地选自H、甲基和乙基。
在前述化合物及其可药用盐的某些实施方案中，其选自：
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(3-((R)-2-氨基-3-(((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)丙基)膦酸；((8R，12R)-8-氨基-12-(月桂酰基氧基)-7，15-二氧代-3，14-二氧杂-10-硫杂-6-氮杂二十六基)膦酸；((12R，16R)-12-氨基-16-(月桂酰基氧基)-1，1-二氟-11，19-二氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基)膦酸；((11R，15R)-11-氨基-15-(月桂酰基氧基)-10，18-二氧代-3，6，17-三氧杂-13-硫杂-9-氮杂二十九基)膦酸；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((5-氨基戊基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(2R，6R)-6，20-二氨基-7-氧代-12，17-二氧杂-4-硫杂-8-氮杂二十-1，2-二基二月桂酸酯；(20R，24R)-2，20-二氨基-1-巯基-3，19-二氧代-8，11，14-三氧杂-22-硫杂-4，18-二氮杂二十五-24，25-二基二月桂酸酯；(4R，7S，10R，14R)-10-氨基-4-氨基甲酰基-7-乙基-14-(十六基氧基)-6，9-二氧代-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸；N-((R)-1-(((R)-2-氨基-3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)-3-(十六基氧基)丙-2-基)月桂酰胺；N，N’-((R)-3-(((R)-2-氨基-3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基)二月桂酰胺；(5S，8R，12R)-8-氨基-12-(月桂酰基氧基)-5-乙基-7，15-二氧代-3，14-二氧杂-10-硫杂-6-氮杂二十六-1-酸；((6S，9R，13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)-6-甲基-8，16-二氧代-4，15-二氧杂-11-硫杂-7-氮杂二十七基)膦酸；(3-((1-((R)-2-氨基-3-(((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)环丙基)甲氧基)丙基)膦酸；(3-(4-(2-((R)-2-氨基-3-(((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)乙基)苯氧基)丙基)膦酸；6-((R)-2-氨基-3-(((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)己酸；((14R，18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；(4-((R)-2-氨基-3-(((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)-1，1-二氟丁基)膦酸；((14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；((9R，13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)-1，1-二氟-8，16-二氧代-4，15-二氧杂-11-硫杂-7-氮杂二十七基)膦酸；((12R，16R)-12-氨基-16-(月桂基氧基)-1，1-二氟-11-氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基)膦酸；((14R，18R)-14-氨基-18-(辛酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂二十八基)膦酸；((14R，18R)-14-氨基-18-(癸酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十基)膦酸；((14R，18R)-14-氨基-13，21-二氧代-18-(十四酰基氧基)-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十四基)膦酸；((14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；((14R，18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；((11S，14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-甲基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；((11S，14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-甲基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；((11S，14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-甲基-10，13-二氧代-3，6，20-三氧杂-16-硫杂-9，12-二氮杂三十二基)膦酸；((11S，14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-甲基-10，13-二氧代-3，6，20-三氧杂-16-硫杂-9，12-二氮杂三十二基)膦酸；(15R，19R)-15-氨基-19-(月桂基氧基)-14-氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13-氮杂三十三-1-酸；(15R，19R)-15-氨基-19-月桂酰氨基-14-氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13-氮杂三十三-1-酸；((14R，18R)-18-(月桂酰基氧基)-13，21-二氧代-14-棕榈酰氨基-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；((12R，16R)-12-氨基-16-月桂酰氨基-1，1-二氟-11-氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基)膦酸；((14R，18R)-14-氨基-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基)膦酸；(15R，19R)-15-氨基-19-((癸基氨基甲酰基)氧基)-14，22-二氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13，23-二氮杂三十三-1-酸；((14R，18R)-14-氨基-18-((辛基氨基甲酰基)氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十基)膦酸；((14R，18R)-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-13，21-二氧代-14-棕榈酰氨基-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基)膦酸；(20R，24R)-1-(1，3-二氧戊环-2-基)-3，19-二氧代-20-棕榈酰氨基-8，11，14-三氧杂-22-硫杂-4，18-二氮杂二十-24，25-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；10-((R)-2-氨基-3-(((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)癸酸；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((4-(异戊基氧基)苯乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-(((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(4R，7S，10R，14R)-4-氨基甲酰基-7-乙基-6，9，17-三氧代-10-棕榈酰氨基-14-(棕榈酰基氧基)-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸；(4R，7S，10R，14R)-10-氨基-4-氨基甲酰基-7-乙基-6，9，17-三氧代-14-(棕榈酰基氧基)-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((3-羟基苯乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((1-(4-羟基苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((4-羟基苯乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-氧代-3-((1-苯基乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(11R，15R)-1，11-二氨基-10-氧代-3，6-二氧杂-13-硫杂-9-氮杂十六-15，16-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((6-氨基己基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((4-氨基丁基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((3-吗啉代丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-3-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)-2-氨基-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((3-氨基丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((1-甲氧基丁-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(16R，20R)-1，16-二氨基-15-氧代-4，7，10-三氧杂-18-硫杂-14-氮杂二十一-20，21-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-(((1R，2S)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-氧代-3-((4-苯基丁-2-基)氨基)丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((1，2-二苯基乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((4-苯氧基苯乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((5-(二乙基氨基)戊-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((6-羟基己基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((5-羟基-4，4-二甲基戊基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-苯基丙基)氨基)丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((5-甲基己-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯；(4R，7S，10R，14R)-4-氨基甲酰基-14-(月桂酰基氧基)-7-甲基-6，9，17-三氧代-10-棕榈酰氨基-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂二十八-1-酸；((14R，18R)-14-氨基-18-(十六基氧基)-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十六基)膦酸；((17R，21R)-17-氨基-21-(月桂酰基氧基)-16，24-二氧代-3，6，9，12，23-五氧杂-19-硫杂-15-氮杂三十五基)膦酸；((17R，21R)-17-氨基-21-(月桂基氧基)-16-氧代-3，6，9，12，23-五氧杂-19-硫杂-15-氮杂三十五基)膦酸；((17R，21R)-17-氨基-21-月桂酰氨基-16-氧代-3，6，9，12，23-五氧杂-19-硫杂-15-氮杂三十五基)膦酸；((11S，14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-(羟基甲基)-10，13-二氧代-3，6，20-三氧杂-16-硫杂-9，12-二氮杂三十二基)膦酸；((11S，14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-(羟基甲基)-10，13-二氧代-3，6，20-三氧杂-16-硫杂-9，12-二氮杂三十二基)膦酸；((14R，18R)-14-乙酰氨基-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基)膦酸；((14R，18R)-14-氨基-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基)膦酸；3-((R)-2-氨基-3-(((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)丙-1-磺酸；((14R，18R)-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-14-庚酰氨基-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基)膦酸；(15R，19R)-15-氨基-19-(月桂酰基氧基)-14，22-二氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13-氮杂三十三-1-酸；(15R，19R)-19-(月桂酰基氧基)-14，22-二氧代-15-棕榈酰氨基-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13-氮杂三十三-1-酸；(15S，18R，22R)-18-氨基-22-(月桂酰基氧基)-15-(羟基甲基)-14，17，25-三氧代-4，7，10，24-四氧杂-20-硫杂-13，16-二氮杂三十六-1-酸；(15S，18R，22R)-22-(月桂酰基氧基)-15-(羟基甲基)-14，17，25-三氧代-18-棕榈酰氨基-4，7，10，24-四氧杂-20-硫杂-13，16-二氮杂三十六-1-酸；((14R，18R)-14-氨基-18-((月桂基氧基)甲基)-13，20-二氧代-3，6，9，19-四氧杂-16-硫杂-12，21-二氮杂三十一基)膦酸；(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(2-(磺基氧基)乙氧基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1，2-二基二月桂酸酯，和((14R，18R)-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-14-己酰氨基-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基)膦酸。
这些化合物的每个独立地包括本文描述的化合物、组合物和方法的优选实施方案。
本文提供的另一个方面是药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的任何一种前述化合物及其可药用盐以及可药用载体。在此类药物组合物的某些实施方案中，配制药物组合物用于静脉内施用、玻璃体内施用、肌内施用、口服施用、直肠施用、吸入、鼻施用、局部施用、眼部施用或耳施用。在此类药物组合物的其它实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊剂、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液剂、栓剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂。
本文提供的另一个方面是权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗其中涉及调节TLR2受体的患者的疾病或障碍的药物中的用途。在该方面的某些实施方案中，疾病或病症是感染性疾病、炎性疾病、呼吸疾病、皮肤疾病或自身免疫疾病。在该方面的某些实施方案中，疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克隆病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳癌、HIV或狼疮。
本文提供的另一个方面包括活化TLR2受体的方法，其中该方法包括给需要的系统或个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或药物组合物，从而活化TLR受体。在此类方法中，式(I)化合物是TLR2受体激动剂。在此类方法的某些实施方案中，该方法包括给细胞或组织系统或人或动物个体施用化合物。
本文提供的另一个方面是治疗其中涉及调节TLR2受体的疾病或障碍的方法，其中该方法包括给需要此类治疗的系统或个体施用有效量的权利要求1的式(I)化合物，其中式(I)化合物是TLR2受体激动剂。在该方面的某些实施方案中，此类疾病或病症是感染性疾病、炎性疾病、呼吸疾病、皮肤疾病或自身免疫疾病。在该方面的某些实施方案中，疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克隆病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳癌、HIV或狼疮。
本文提供的另一个方面是用于治疗与TLR2受体活性相关的疾病的化合物，其中疾病是感染性疾病、炎性疾病、呼吸疾病、皮肤疾病或自身免疫疾病。在该方面的某些实施方案中，疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克隆病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、乳癌、HIV或狼疮。
本文提供的另一个方面是包含治疗有效量的式(I)化合物、含铝佐剂、抗原和可药用载体的药物组合物。在此类药物组合物中式(I)化合物以施用时足以产生免疫刺激作用的量存在。在此类药物组合物的某些实施方案中，配制药物组合物用于静脉内施用、玻璃体内施用或肌内施用。在此类组合物中，含铝佐剂选自氢氧化铝、氧基氢氧化铝和羟基磷酸铝。在此类组合物的某些实施方案中，含铝佐剂是氧基氢氧化铝或氢氧化铝。
本文提供的另一个方面是包含与含铝佐剂结合的治疗有效量的式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。在某些实施方案中，此类组合物是干燥的(dried down)固体。在某些实施方案中，此类组合物是冻干的固体。在此类组合物中，含铝佐剂选自氢氧化铝、氧基氢氧化铝和羟基磷酸铝。在此类组合物的某些实施方案中，含铝佐剂是氧基氢氧化铝或氢氧化铝。
本文提供的另一个方面是包含式(I)化合物、含铝佐剂和抗原的免疫原性组合物。在某些实施方案中，式(I)化合物以在组合物施用的个体中有效诱发、诱导或增强对抗原的免疫应答的量存在。在免疫原性组合物中，式(I)化合物以施用时足以产生免疫刺激作用的量存在。在此类免疫原性组合物中，含铝佐剂选自氢氧化铝、氧基氢氧化铝和羟基磷酸铝。在此类免疫原性组合物的某些实施方案中，含铝佐剂是氧基氢氧化铝或氢氧化铝。在此类免疫原性组合物的某些实施方案中，抗原是细菌性抗原。在此类免疫原性组合物的其它实施方案中，抗原是病毒性抗原或真菌性抗原。在此类免疫原性组合物的某些实施方案中，抗原是多肽。在此类免疫原性组合物的某些实施方案中，进一步包含其它佐剂。在某些实施方案中，此类免疫原性组合物是干燥的固体。在某些实施方案中，此类免疫原性组合物是冻干的固体。
本文提供的另一个方面是用于增强免疫原性组合物功效的方法，其中免疫原性组合物包含含铝佐剂，并且该方法包括在免疫原性组合物中加入有效量的式(I)化合物。在此类方法中，含铝佐剂选自氢氧化铝、氧基氢氧化铝和羟基磷酸铝。在此类方法的某些实施方案中，含铝佐剂是氧基氢氧化铝或氢氧化铝。
本文提供的另一个方面是用于在脊椎动物个体中诱发或诱导免疫应答的方法，该方法包括给脊椎动物个体施用有效量的本发明的免疫原性组合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于在脊椎动物个体中诱发或诱导细胞毒-T淋巴细胞(CTL)应答的方法，该方法包括给脊椎动物个体施用有效量的本发明的免疫原性组合物。在其它实施方案中，本发明提供了在脊椎动物个体中诱发或诱导抗体介导的免疫应答的方法，该方法包括给脊椎动物个体施用有效量的本发明的免疫原性组合物。
本文提供的另一个方面是制备本文描述的免疫原性组合物的方法。本文提供的另一个方面是包含本发明的免疫原性组合物的疫苗组合物。
本文提供的另一个方面是用于治疗患有与TLR2受体活性相关的疾病或障碍的患者的药物，并且此类药物包含治疗有效量的式(I)化合物，其中式(I)化合物是TLR2受体激动剂。
本文提供的另一个方面包括用于治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法包括该需要此类治疗的系统或个体施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或药物组合物；其中细胞增殖性疾病是淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤或者乳房、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫或胃肠道肿瘤。
本文提供的另一个方面是包含式(I)化合物、抗原或可药用载体的药物组合物，其中此类药物组合物是免疫原性组合物，并且化合物是免疫增强剂，并且以在接受组合物的个体中有效增强对抗原的免疫应答的量存在。在某些实施方案中，此类药物组合物进一步包含一种或多种免疫调节剂。在某些实施方案中，一种或多种免疫调节剂包括一种或多种佐剂。在某些实施方案中，此类佐剂选自含矿物质的组合物、油乳剂、皂苷制剂、病毒体、病毒样颗粒、细菌衍生物、微生物衍生物、人免疫调节剂、生物粘附剂、粘膜粘附剂、微粒、脂质体、聚氧乙烯醚制剂、聚氧乙烯酯制剂、聚磷腈、胞壁酰基肽或咪唑并喹诺酮化合物的佐剂。在某些实施方案中，佐剂是油乳剂。在某些实施方案中，免疫原性组合物用作疫苗，并且化合物以施用后足以产生免疫刺激作用的量存在。
发明详述
定义
本文所用的术语“烷基”是指饱和的支链或直链烃。在某些实施方案中，此类烷基任选被取代。本文所用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”是指分别含有至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基。除非另有说明，否则烷基通常是C1-C6烷基。本文所用的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指由烷基衍生而来的饱和的支链或直链二价烃基。在某些实施方案中，此类亚烷基任选被取代。本文所用的术语“C1-C3亚烷基”、“C1-C4亚烷基”、“C1-C5亚烷基”、“C1-C6亚烷基”、“C1-C7亚烷基”和“C1-C8亚烷基”是指分别含有至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基。除非另有说明，否则亚烷基通常是C1-C6亚烷基。本文所用的亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚己基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra是本文定义的烷基。烷氧基可以任选被取代。本文所用的术语“C1-C3烷氧基”、“C1-C4烷氧基”、“C1-C5烷氧基”、“C1-C6烷氧基”、“C1-C7烷氧基”和“C1-C8烷氧基”是指其中烷基部分含有至少1个和至多3、4、5、6、7或8个碳原子的烷氧基。本文所用的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚基氧、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。
本文所用的术语“芳基”是指总共具有5至14个环成员的单环、二环和三环环系，其中系统中的至少1个环是芳族的并且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。在某些实施方案中，此类芳基任选被取代。本文所用的芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等。
本文所用的术语“亚芳基”是指由芳基衍生而来的二价基因。在某些实施方案中，此类亚芳基任选被取代。
本文所用的术语“环烷基”是指饱和的或部分不饱和的单环、稠合的二环、稠合的三环或桥连的多环环集合。本文所用的术语“C3-C5环烷基”、“C3-C6环烷基”、“C3-C7环烷基”、“C3-C8环烷基”、“C3-C9环烷基”和“C3-C10环烷基”是指其中饱和的或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的多环集合含有至少3个和至多5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基。在某些实施方案中，环烷基任选被取代。本文所用的环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、十氢萘基、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基等。
本文所用的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本文所用的术语“卤代”是指卤素基团：氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)和碘代(-I)。
本文所用的术语“卤代烷基”或“卤素-取代的烷基”是指被一个或多个卤素基团取代的本文定义的烷基，其中卤素基团是相同的或不同的。卤代烷基可以任选被取代。本文所用的此类支链或直链卤代烷基的非限制性实例包括被一个或多个卤素基团取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基，其中卤素基团是相同的或不同的，包括但不限于三氟甲基、五氟乙基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指总共具有5至14个环成员的单环、二环和三环环系，其中系统中的至少1个环是芳族的，系统中的至少1个环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。在某些实施方案中，此类杂芳基任选被取代。本文所用的杂芳基的非限制性实例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异唑基、异噻唑基、1，8-萘啶基、唑基、氧杂吲哚基、二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基。
本文所用的术语“亚杂芳基”是由杂芳基衍生的二价基团。在某些实施方案中，此类亚杂芳基任选被取代。
本文所用的术语“杂原子”是指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅。
本文所用的术语“杂环烷基”是指其中的一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分代替的本文定义的环烷基，其中R是氢、C1-C4烷基或氮保护基团，条件是所述的基团的环不含有2个相邻的O或S原子。在某些实施方案中，杂环烷基任选被取代。本文所用的杂环烷基的非限制性实例包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基-2-酮、哌啶基-3-酮、哌啶基-4-酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，4-二烷基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、噻烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1，3-二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基和3-氮杂二环[4.1.0]庚基。
本文所用的术语“羟基”是指基团-OH。
本文所用的术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的本文定义的烷基。本文所用的支链或直链的“C1-C6羟基烷基”的非限制性实例包括被一个或多个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
本文所用的术语“任选被取代”是指涉及的基团可以被或者可以不被一个或多个另外的基团取代，所述的另外的基团分别地并且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基(mercaptyl)、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、异氰酸基、硫代氰酸基、异硫代氰酸基、硝基、全卤代烷基、全氟烷基和氨基(包括单-和二-取代的氨基)及其保护的衍生物。任选取代基的非限制性实例包括卤素、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR2、-SR-、-S(O)R、-S(O)2R、-NHR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O)2NHR、-S(O)2N(R)2、-NHS(O)2NR2、-NRS(O)2NR2、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素-取代的C1-C8烷基和卤素-取代的C1-C8烷氧基，其中每个R独立地选自H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素-取代的C1-C8烷基和卤素-取代的C1-C8烷氧基。此类取代基的位置和数量根据所公知的每个基团的化合价限制，例如＝O是烷基的适合的取代基、但却不是芳基的适合的取代基。
本文所用的术语“溶剂化物”是指由溶质(仅以实例的方式为本文所述的式(I)化合物或其盐)和溶剂形成的化学计量可变的复合物。溶剂的非限制性实例是水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。
本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对接受治疗的个体的一般健康没有持续的有害作用。
术语化合物的“施用”是指给需要治疗的个体提供式(I)化合物、其可药用盐、可药用溶剂化物或前药。
术语“抗原”是指包含诱发免疫应答的一个或多个表位(例如，线性、构象或两者)的分子。该术语可以与术语“免疫原”互换应用。“诱发”表示诱导、促进、增强或调节免疫应答或免疫反应。在某些情况下，免疫应答或免疫反应是体液和/或细胞应答。抗原可以诱导、促进、增强或调节体外细胞中和/或个体体内和/或个体细胞或组织离体中的免疫应答或免疫反应。此类免疫应答或反应可以包括但不限于诱发个体中抗体的形成或产生与抗原反应的特异性淋巴细胞群。抗原通常是针对宿主外来的大分子(例如，蛋白质、多糖、聚核苷酸)。
本文所用的术语“抗原”还表示亚单位抗原(即与抗原天然联合的整个生物体分开和分离的抗原)，以及杀死的、减毒的或灭活的细菌、病毒、寄生虫或其它病原体或肿瘤细胞，包括细胞表面受体的胞外域和含有T-细胞表位的胞内部分。本文所用的抗原的定义还包括抗体，例如抗独特型抗体或其片段，以及合成的肽模拟位，其可以模拟抗原或抗原决定簇。类似地，本文抗原的定义还包括寡聚核苷酸或多核苷酸，其体内表达免疫原性蛋白、抗原或抗原决定簇，例如在基因治疗或核酸免疫应用中。
术语“表位”是指决定其免疫特异性的给定的物种的部分(例如，抗原分子或抗原复合物)。表位是在本文抗原定义的范围内。通常，表位是天然存在的抗原中的多肽或多糖。在人工抗原中，其可以是低分子量物质，例如阿散酸衍生物。通常，B-细胞表位包含至少约5个氨基酸，但是可以小至3-4个氨基酸。T-细胞表位，例如CTL表位，通常包含至少约7-9个氨基酸，并且辅助性T-细胞表位通常包含至少约12-20个氨基酸。
本文所用的术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖的细胞的异常生长和在某些情况下转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于实体瘤(例如膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤)的实体瘤或血液肿瘤(例如白血病)。
本文所用的术语“载体”是指促进本文所述的化合物进入细胞或组织的化学化合物或试剂。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等指的是包括给单个患者施用选择的治疗剂并且旨在包括其中试剂不需要以相同的施用途径或同时进行施用的治疗方案。
本文所用的术语“皮肤障碍”是指皮肤障碍。此类皮肤障碍包括但不限于皮肤的增殖性或炎性障碍，例如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原性疾病、接触性皮炎湿疹、川崎病、酒渣鼻、舍-拉综合征、光化性角化病、基底细胞癌和荨麻疹。
本文所用的术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释本文所述的化合物的化学化合物。稀释剂也可以用于稳定本文所述的化合物。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的本文所述的化合物的足够的量，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可以是疾病的体征、症状或病因的减少和/或缓解或者任何其它想要的生物系统的变化。例如，用于治疗的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著降低所需的包含本文所公开的化合物的组合物的量。在任何单个情况下，可以应用技术(例如剂量按比例增加的研究)确定适合的“有效”量。
本文所用的术语“增强”是指在效能或持续时间方面增加或延长预期的作用。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效能或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。本文所用的“增强有效量”是指足以增强另外的治疗剂在需要的系统中的作用的量。
术语“赋形剂”是指在最终剂型中可以存在的任何必需附属的物质。例如，术语“赋形剂”包括介质、粘合剂、崩解剂、填充剂(稀释剂)、润滑剂、助悬剂/分散剂等。
本文所用的术语“纤维化”或“纤维化障碍”是指在急性或慢性炎症后并且与细胞和/或胶原的异常聚集有关的病症，并且其包括但不限于单个器官或组织(例如心脏、肾、关节、肺或皮肤)的纤维化，并且包括障碍例如特发性肺纤维化和隐原性纤维化肺泡炎。
本文所用的术语“医源性的”是指由医学或手术治疗产生或加重的病症、障碍或疾病。
本文所用的术语“免疫学有效量”是指给个体以单剂量或作为系列的部分施用足以有效治疗或预防免疫性疾病或障碍的量。该量取决于所治疗的个体的健康和身体状况、年龄、所治疗的个体的分类群(例如非人灵长类动物、灵长类动物等)、个体的免疫系统合成抗体的能力、需要的保护程度、疫苗的配制、主治医生对医疗情况的评估和其它相关因素而不同。可以预见该量将落在能够通过常规试验确定的相对宽的范围内。
本文所用的对抗原或组合物的“免疫学应答”或“免疫应答”是指在个体中产生对抗原或组合物的体液和/或细胞免疫应答。
免疫应答包括先天和适应性免疫应答。先天免疫应答是为免疫系统提供最初防御的速效应答。相反，适应性免疫应用选择和克隆扩增具有体细胞重排的受体基因(例如，T-和B-细胞受体)的免疫细胞，其识别给定的病原体或障碍(例如肿瘤)的抗原，从而提供特异性和免疫学记忆。在它们很多作用中先天免疫应答导致炎性细胞因子的快速爆发和抗原呈递细胞(APCs)的活化，例如巨噬细胞和树突细胞。为了区分病原体和自身组分，先天免疫系统应用多种相对不变的受体，其检测来自病原体的标志，称为病原体相关的分子模式或PAMPs。已知向实验疫苗中添加微生物组分导致产生强力并且持久的适应性免疫应答。已经报道该增强免疫应答的机制涉及模式识别受体(PRRs)，其差别地表达在多种免疫细胞上，包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞、天然杀伤细胞、B细胞和某些未免疫的细胞，例如上皮细胞和内皮细胞。PRRs的接合导致这些细胞中的一些活化和细胞因子和趋化因子的分泌，以及其它细胞的成熟和迁移。在串联中，这产生炎性环境，其导致适应性免疫应答的建立。PRRs包括非吞噬细胞受体，例如Toll-样受体(TLRs)和结合核苷酸的寡聚域(NOD)蛋白，以及诱导吞噬作用的受体，例如清道夫受体、甘露糖受体和β-葡聚糖受体。树突细胞被认为是某些最重要的细胞类型，用于引起天然CD4+辅助性T(TH)细胞的启动和用于诱导CD8+T细胞分化为杀伤细胞。已经报道TLR信号传导在决定这些辅助性T细胞应答的质量中发挥重要作用，例如，TLR信号的性质决定观察到的特异类型的TH应答(例如TH1和TH2应答)。产生的抗体(体液)和细胞免疫的组合作为TH1-型应答的部分，而TH2-型应答主要是抗体应答。
“体液免疫应答”是指由抗体分子介导的免疫应答，而“细胞免疫应答”是指由T-淋巴细胞和/或其它白血细胞介导的免疫应答。细胞免疫的一个重要方面涉及溶细胞的T-细胞(“CTLs”)的抗原特异性应答。CTLs具有对与主要组织相容性复合物(MHC)编码的蛋白质相关呈递的并且在细胞表面表达的肽抗原的特异性。CTLs辅助诱导和促进胞内微生物的胞内破坏，或此类微生物感染的细胞的裂解。细胞免疫的另一个方面涉及辅助性T-细胞的抗原特异性应答。辅助性T-细胞发挥辅助刺激功能，并且集中于非特异效应细胞对抗在它们表面表现与MHC分子相关的肽抗原的细胞的活性。“细胞免疫应答”还指细胞因子、趋化因子和其它此类分子通过活化的T-细胞和/或其它白血细胞的产生，包括由CD4+和CD8+T-细胞衍生的那些。
因此，组合物例如诱发细胞免疫应答的免疫原性组合物或疫苗可以用于通过在细胞表面呈递与MHC分子相关的抗原来致敏脊椎动物个体。细胞介导的免疫应答直接位于或接近细胞表面呈递的抗原。此外，可以产生抗原特异性T-淋巴细胞为免疫的宿主提供未来保护。特定抗原或组合物刺激细胞介导的免疫学应答的能力可以通过本领域已知的多种分析方法，例如淋巴组织增生(淋巴细胞活化)分析、CTL细胞毒性细胞分析，通过分析致敏的个体中针对抗原特异性的T-淋巴细胞或通过测量对抗原再刺激应答的T细胞产生的细胞因子来测定。此类分析是本领域众所周知的。参见，例如Erickson等人，(1993)J.Immunol.151：4189-4199；Doe等人，(1994)Eur.J.Inmunol.24：2369-2376。因此，本文所用的免疫学应答可以是刺激CTLs产生和/或辅助性T-细胞产生或活化的一种。感兴趣的抗原还可以诱发抗体介导的免疫应答。因此，免疫学应答包括例如一种或多种下列作用：通过例如B-细胞；和/或感兴趣的组合物或疫苗中存在的抗原特异指向的压抑T细胞和/或γδT-细胞的活化产生抗体。这些应答可以用于中和感染性，和/或介导抗体-补体或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，以为免疫的宿主提供保护。此类应答可以应用本领域众所周知的标准的免疫分析法和中和分析法测定。
当它们具有比不同组合物中相同量的抗原诱发的免疫应答(例如其中抗原作为可溶性蛋白质施用)更大的诱发免疫应答的能力时，对于给定的抗原，本发明的免疫原性组合物表现出“增强的免疫原性”。因此，组合物可以表现出“增强的免疫原性”，例如，由于组合物产生更强的免疫应答，或由于需要更低剂量或更少剂量的抗原在施用的个体中获得免疫应答。此类增强的免疫原性可以例如通过给动物施用本发明组合物和抗原对照并且比较两者的分析结果来测定。
本文所用的术语“炎性障碍”是指以疼痛(因产生有害物质和神经刺激而引起的疼痛)、发热(因血管扩张而引起的灼热)、发红(因血管扩张和血流增加而引起的发红)、肿胀(因液体的过量的流入或受限的流出而引起的肿块(tumor))和功能丧失(可以是部分的或完全的、临时的或永久的功能丧失)中的一种或多种体征为特征的那些疾病或病症。炎症有多种形式并且包括但不限于以下一种或多种的炎症：急性的、粘连性的、萎缩性的、卡他性的、慢性的、硬变性的、扩散性的、弥散性的、渗出性的、纤维蛋白性的、纤维性的、局部的、肉芽肿的、增生的、肥大的、间质性的、转移性的、坏死的、闭塞的、实质的、塑性的、产生性的、增殖的、假膜的、化脓性的、致硬化的、浆液纤维蛋白性的、血清的、单纯的、特异的、亚急性的、化脓性的、中毒性的、创伤性的和/或溃疡性的。炎性障碍进一步包括但不限于那些影响血管的障碍(多动脉炎、暂时性关节炎)；影响关节的障碍(关节炎：结晶性、骨性、银屑病性、反应性、类风湿性、赖特尔性)；影响胃肠道的障碍(疾病)；影响皮肤的障碍(皮炎)；或影响多种器官和组织的障碍(全身性红斑狼疮)。
本文所用的术语“调节”是指直接或间接地与靶点相互作用从而改变靶点的活性，其仅以实例的方式包括增强靶点的活性、抑制靶点的活性、限制靶点的活性或扩大靶点的活性。
本文所用的术语“调节剂”是指直接或间接地与靶点相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂或拮抗剂的相互作用。
本文所用的术语“眼部疾病”或“眼科疾病”是指影响单眼或双眼并且有可能影响其外围组织的疾病。眼部疾病或眼科疾病包括但不限于结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、眼色素层炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、乳头性结膜炎和巨细胞病毒(CMV)视网膜炎。
本文所用的术语“寡核苷酸”是指具有大小范围为5至100个核苷酸，通常为5至30个核苷酸的多聚核苷酸。
本文所用的术语“可药用的”是指没有消除本文所述的化合物的生物活性或性质的材料，例如载体或稀释剂。给个体施用该材料而不会导致不希望的生物作用或不以有害的方式与其所在的组合物的任何组分发生相互作用。
本文所用的术语“可药用盐”是指对施用的器官不引起显著刺激并且没有消除本文所述的化合物的生物活性或性质的化合物的形成物(formulation)。
本文所用的术语“组合”或“药物组合”是指通过混合或组合多于1种活性成分而产生的产品并且包括活性成分的固定和非固定的组合。术语“固定组合”是指将活性成分(仅以实例的方式为式(I)化合物)和另外的治疗剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指将活性成分(仅以实例的方式为式(I)化合物)和另外的治疗剂以分开的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中该施用提供患者体内的治疗有效水平的2种化合物。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
本文所用的术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种化合物(例如本文提供的式(I)化合物)和至少一种和任选多于一种的其它可药用化学组分(例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。
“生理pH”或“生理范围内的pH”是指范围为约7.2至8.0(包括端值)、更通常范围为约7.2至7.6(包括端值)的pH。
本文所用的术语“前药”是指在体内转化为母体药物的物质。本文所述的化合物的前药的非限制性实例是作为酯施用的本文所述的化合物，该酯一旦进入细胞就代谢水解为活性实体羧酸。前药的进一步的实例是短肽键合到酸基上，其中肽被代谢从而暴露出活性部分。
术语“多聚核苷酸”和“核酸”是互换应用的，并且是指脱氧核糖核苷酸或核糖核酸减基的单链或双链聚合物。单链多聚核苷酸包括编码链和反义链。多聚核苷酸包括RNA和DNA，并且可以从天然来源分离，体外合成或由天然和合成的分子的组合制备。多聚核苷酸的实例包括但不限于基因、cDNAs、mRNAs、自主复制的RNA分子、自主复制的DNA分子、基因组DNA序列、基因组RNA序列、寡核苷酸。当引入到宿主细胞中时，自主复制的RNA分子和自主复制的DNA分子能自主扩增。
多聚核苷酸可以是线性的或非线性的(例如包括环状的、分支的等成分)。术语“多聚核苷酸”和“核酸”包括修饰的变体(例如存在缺失、附加和/或置换的序列)。修饰的变体可以是人为的，例如通过定点诱变，或者可以是偶然的，例如通过自然突变。
多聚核苷酸可以由天然存在的核苷酸单体(例如DNA和RNA)，或天然出现的核苷酸类似物，或两者的组合组成。修饰的核苷酸可以在糖部分和/或在嘧啶或嘌呤碱基部分存在变化。糖修饰包括例如用卤素、烷基、胺和叠氮基代替一个或多个羟基，或者糖可以功能化成醚或酯。另外，整个糖部分可以用立体和电子类似结构代替，例如氮杂-糖和碳环糖类似物。碱基部分的修饰的实例包括烷基化的嘌呤和嘧啶，酰化的嘌呤或嘧啶，或者其它熟知的杂环取代基。多聚核苷酸单体可以通过磷酸二酯键或此类连接的类似物连接。磷酸二酯键连接的类似物包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、phosphoroanilothioate、phosphoranilidate、氨基磷酸酯等。术语“多聚核苷酸”和“核酸”还包括所谓的“肽核酸”，其包含连接在聚酰胺骨架上的天然存在的或修饰的核酸碱基。
本文所用的术语“含多聚核苷酸的物质”是指至少部分是多聚核苷酸的分子。
本文所用的术语“多肽”、“蛋白质”和“肽”是指由多个氨基酸至少部分通过共价键连接形成的任何聚合物，无论长度或翻译后修饰(例如磷酸化或糖基化)，(例如本文所用的“蛋白质”是指通过肽键连接的氨基酸的线性聚合物(链)以及显示出二级、三级或四级结构的蛋白质，其可以包括分子内和分子间连接的其它形式，例如肽链内或间的氢键和范德华键。多肽的实例包括但不限于蛋白质、肽、寡肽、二聚体、多聚体、变体等。在某些实施方案中，多肽可以是未修饰的，从而其缺少修饰，例如磷酸化和糖基化。多肽可以包括部分或所有单独的天然存在的多肽，或者可以是包含来自两个或多个天然存在的多肽的氨基酸序列的融合或嵌合的多肽。
术语“含多肽的物质”是指至少部分是多肽的分子。实例包括多肽、糖蛋白、金属蛋白、脂蛋白、连接到载体蛋白质上的糖抗原等。
本文所用的术语“呼吸疾病”是指影响涉及呼吸的器官(例如鼻、咽、喉、气管、支气管和肺)的疾病。呼吸疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、二氧化碳过度通气、儿童期发病的哮喘、成人发病的哮喘、咳嗽变异的哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。
本文所用的术语“个体”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人、黑猩猩、猿猴、牛、马、绵羊、山羊、猪；兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。个体通常是人，并且可以是已经被诊断为需要对本文所公开的疾病或病症进行治疗的人。
本文所用的术语“TLR2调节剂”是指调节TLR2受体的化合物。
本文所用的术语“TLR2疾病”或“与TLR2活性相关的疾病或障碍”是指与toll-样受体相关的任何疾病状态。此类疾病或障碍包括但不限于感染性疾病、炎性疾病、呼吸疾病和自身免疫疾病，仅以实例的方式例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)、克隆病、支气管炎、皮炎、变应性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、癌症、HIV和狼疮。
本文所用的术语“治疗有效量”是指与没有接受该量的相应的个体相比改善了疾病、病症或副作用的治疗、痊愈、预防或改善或者降低了疾病或障碍的进展速率的化合物的任何量。在其范围内，该术语也包括有效增强正常生理功能的量。
本文所用的术语“治疗”是指缓解、减轻或改善疾病或病症症状、预防其它的症状、改善或预防症状的潜在代谢原因、抑制疾病或病症、阻止疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、导致疾病或病症的消退、缓解因疾病或病症引起的状况或者预防性地和/或治疗性地阻止疾病或病症的症状的方法。
术语“载体构建体”通常是指能指导感兴趣的核酸序列或基因表达的任何组合。“DNA载体构建体”是指能指导感兴趣的核酸序列或基因表达的DNA分子。DNA载体构建体的一个特别类型是质粒，其是在宿主细胞内能自主复制的环状游离型DNA分子。质粒通常是环状双链DNA环，其它DNA片段可以与其相连。pCMV是本领域熟知的一种特别的质粒。其它DNA载体构建体是已知的，其基于RNA病毒。这些DNA载体构建体通常包括在真核细胞中发挥功能的启动子、cDNA序列的5’(其转录产物是RNA载体构建体(例如甲病毒属RNA载体复制子))和3’端区域。载体构建体的其它实例包括RNA载体构建体(例如甲病毒属载体构建体)等。本文所用的“RNA载体构建体”、“RNA载体复制子”和“复制子”是指在体内(通常在靶细胞内)能指导其自身扩增或自主复制的RNA分子。RNA载体构建体是直接应用的，无需将DNA引入到细胞内并且转移至转录发生的细胞核内。通过应用RNA载体直接递送到宿主细胞的细胞质中，异源性核酸序列的自主复制和翻译有效地发生。
本文提供的化合物名称是应用ChemDraw Ultra 10.0或JChem version 5.0.3(ChemAxon)获得的。
通过以下的详细描述，本文所述的方法、组合物和组合的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解的是当表示特别的实施方案时，仅仅以举例说明的方式给出详细的描述和特别的实例。
优选的实施方案的描述
本文提供了作为toll-样受体-2(TLR2)激动剂的化合物及其药物组合物。本文还提供了用于治疗与TLR2活性相关的疾病和/或障碍的化合物、药物组合物和方法。
本文提供的TLR2激动剂是具有式(I)结构的化合物及其可药用盐、可药用溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物：
式(I)
其中：
R1是H、-C(O)-C7-C18烷基或-C(O)-C1-C6烷基；
R2是C7-C18烷基；
R3是C7-C18烷基；
L1是-CH2OC(O)-、-CH2O-、-CH2NR7C(O)-或-CH2OC(O)NR7-；
L2是-OC(O)-、-O-、-NR7C(O)-或-OC(O)NR7-；
R4是-L3R5或-L4R5；
R5是-N(R7)2、-OR7、-P(O)(OR7)2、-C(O)OR7、-NR7C(O)L3R8、-NR7C(O)L4R8、-OL3R6、-C(O)NR7L3R8、-C(O)NR7L4R8、-S(O)2OR7、-OS(O)2OR7、C1-C6烷基、C6芳基、C10芳基、C14芳基、包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5至14环成员的杂芳基、C3-C8环烷基或包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5至6环成员的杂环烷基，其中R5的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自是未取代的或者R5的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自被1至3个独立地选自-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7和-C(O)OR7的取代基取代；
L3是C1-C10亚烷基，其中L3的C1-C10亚烷基是未取代的，或者L3的C1-C10亚烷基被1至4个R6基团取代，或者L3的C1-C10亚烷基被相同碳原子上的2个C1-C6烷基取代，其与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
L4是-((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-或-(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-，其中每个R11是C1-C6烷基，其与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
每个R6独立地选自卤素、C1-C6烷基、被1-2个羟基取代的C1-C6烷基、-OR7、-N(R7)2、-C(O)OH、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、C6芳基、C10芳基和C14芳基；
每个R7独立地选自H和C1-C6烷基；
R8选自-SR7、-C(O)OH、-P(O)(OR7)2和包含1至3个选自O和N的杂原子的5至6环成员的杂环烷基；
R9是苯基；
每个R10独立地选自H和卤素；
每个p独立地选自1、2、3、4、5和6，并且
q是1、2、3或4。
在某些实施方案中，式(I)化合物是具有式(II)结构的化合物：
式(II)
在某些实施方案中，式(I)化合物是具有式(III)结构的化合物：
式(III)
在某些实施方案中，式(I)化合物是具有式(IV)结构的化合物：
式(IV)
在某些实施方案中，式(I)化合物是具有式(V)结构的化合物：
式(V)
在某些实施方案中，式(I)化合物是具有式(VI)结构的化合物：
式(VI)。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，R1是H。在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的其它实施方案中，R1是-C(O)-C15烷基。在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的其它实施方案中，R1是-C(O)-C10-C18烷基。
在具有式(I)结构的此类化合物的某些实施方案中，L1是-CH2OC(O)-，并且L2是-OC(O)-、-O-、-NR7C(O)-或-OC(O)NR7-；或者L1是-CH2O-，并且L2是-OC(O)-、-O-、-NR7C(O)-或-OC(O)NR7-；或者L1是-CH2NR7C(O)-，并且L2是-OC(O)-、-O-、-NR7C(O)-或-OC(O)NR7-；或者L1是-CH2OC(O)NR7-，并且L2是-OC(O)-、-O-、NR7C(O)-或-OC(O)NR7-。
在具有式(I)结构的此类化合物的某些实施方案中，L1是-CH2OC(O)-，并且L2是-OC(O)-。在具有式(I)结构的此类化合物的某些实施方案中，L1是-CH2O-，并且L2是-O-。在具有式(I)结构的此类化合物的某些实施方案中，L1是-CH2O-，并且L2是-NR7C(O)-。在具有式(I)结构的此类化合物的某些实施方案中，L1是-CH2OC(O)NR7-，并且L2是-OC(O)NR7-。在具有式(I)结构的此类化合物的其它实施方案中，L1是-CH2NR7C(O)-，并且L2是-NR7C(O)-。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，R2是C10-C18烷基。在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，R3是C10-C18烷基。在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，R2是-C11烷基，并且R3是-C11烷基；或者R2是-C16烷基，并且R3是-C16烷基；或者R2是-C16烷基，并且R3是-C11烷基；或者R2是-C12烷基，并且R3是-C12烷基；或者R2是-C7烷基，并且R3是-C7烷基；或者R2是-C9烷基，并且R3是-C9烷基；或者R2是-C8烷基，并且R3是-C8烷基；或者R2是-C13烷基，并且R3是-C13烷基；或者R2是-C12烷基，并且R3是-C11烷基；或者R2是-C12烷基，并且R3是-C12烷基；或者R2是-C10烷基，并且R3是-C10烷基；或者R2是-C15烷基，并且R3是-C15烷基。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，R2是-C11烷基，并且R3是-C11烷基。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，R5是-NH2、-N(CH2CH3)2、-OH、-OCH3、-P(O)(OH)2、-C(O)OH、-NHC(O)L3R8、-S(O)2OH、-OS(O)2OH、-OL3R6、-C(O)NHL4R8或-C(O)NHL3R8。而在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的其它实施方案中，R5是-NH2、-N(CH2CH3)2、-OH、-OCH3、-P(O)(OH)2、-C(O)OH、-NHC(O)L3R8、-S(O)2OH、-OS(O)2OH和-OL3R6。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，R5是-NH2、-N(CH2CH3)2、-OH、-OCH3、-P(O)(OH)2、-C(O)OH、-NHC(O)L3R8、-OL3R6、-C(O)NHL4R8或-C(O)NHL3R8。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，R5是-NH2、-OH、-P(O)(OH)2、-C(O)OH、-NHC(O)L3R8、-OL3R6或-C(O)NHL3R8。而在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的其它实施方案中，R5是C1-C6烷基、苯基、吡啶基、咪唑基或吗啉基，每个任选被1至3个独立地选自-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OH和-C(O)OH的取代基取代。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，R8选自-SH、-C(O)OH、-P(O)(OH)2以及含有1至2个选自O的杂原子的5-6元杂环烷基。在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，R8选自-SH、-C(O)OH以及含有1至2个选自的O杂原子的5-6元杂环烷基。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，L3是C1-C10亚烷基，其中L3的C1-C10亚烷基任选被1至4个R6基团取代。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，L4是-((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-，每个R10独立地选自H和F；每个p独立地选自2、3和4，并且q是1、2、3或4。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，每个R6独立地选自C1-C6烷基、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-P(O)(OH)2和苯基。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，每个R6独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、-CH2OH、-OH、-F、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-P(O)(OH)2和苯基。
在具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的此类化合物的某些实施方案中，每个R7独立地选自H、甲基和乙基。
在具有式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)结构的化合物的此类实施方案中，
R1是H、-C(O)-C10-C18烷基；
R2是C10-C18烷基；
R3是C10-C18烷基；
R4是-L3R5或-L4R5；
R5是-N(R7)2、-OR7、-P(O)(OR7)2、-C(O)OR7、-NR7C(O)L3R8、-OL3R6、-C(O)NR7L3R8、C1-C6烷基、C6芳基、C10芳基、C14芳基、包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、C3-C8环烷基或包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5至6元杂环烷基，其中R5的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自任选被1至3个独立地选自-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7和-C(O)OR7的取代基取代；
L3是C1-C10亚烷基，其中L3的C1-C6亚烷基任选被1至4个R6基团取代，或者L3的C1-C6亚烷基被在相同碳原子上的2个C1-C6烷基取代，其与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
L4是-((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-或-(CR11R11)((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-，其中每个R11是C1-C6烷基，其与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
每个R6独立地选自卤素、C1-C6烷基、-OR7、-N(R7)2、-C(O)N(R7)2、-P(O)(OR7)2、C6芳基、C10芳基和C14芳基；
每个R7独立地选自H和C1-C6烷基；
R8选自-SR7、-C(O)OH和包含1至3个选自O和N的杂原子的5至6元杂环烷基；
R9是苯基；
每个R10独立地选自H和卤素；
每个p独立地选自1、2、3、4、5和6，并且
q是1、2、3或4。
在式(I)-(V)化合物的某些实施方案中，R5是-P(O)(O-X+)2或-P(O)(O-)2X2+；其中X+和X2+是可药用阳离子。在某些实施方案中，此类可药用阳离子选自钠、钾、钙、锌和镁。
在式(I)化合物的某些实施方案中，R5是-PO3 -X3+；其中X3+是Al3+。
含铝佐剂，例如氢氧化铝、氧基氢氧化铝和羟基磷酸铝，用于疫苗以结合抗原。Expert Rev.Vaccines，46(5)，2007，685-698和Vaccines，25，2007，6618-6624中给出了含铝佐剂及其在疫苗中应用的讨论，将其全部内容并入本文作为参考。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物是与含铝佐剂(仅以实例的方式例如氢氧化铝、氧基氢氧化铝和羟基磷酸铝)结合的TLR2激动剂。在某些实施方案中，此类式(I)化合物含有磷酸酯、膦酸、膦酸酯、氟化的膦酸或氟化的膦酸酯基团。而在其它实施方案中，此类式(I)化合物含有磷酸酯、膦酸、膦酸酯、氟化的膦酸或氟化的膦酸酯基团，以及一个或多个选自羧酸和硫酸酯的其它可电离的基团。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物与抗原、含铝佐剂以及任选的载体、可药用赋形剂组合，以提供免疫原性组合物。在其它实施方案中，此类免疫原性组合物包含式(I)化合物和抗原，其中抗原包括但不限于细菌性抗原、病毒性抗原、真菌性抗原、肿瘤抗原或与STD、阿尔茨海默病、呼吸障碍、自身免疫障碍(仅以实例的方式例如类风湿性关节炎或狼疮)、儿科障碍和肥胖症相关的抗原，并且其中化合物的量是有效增强施用组合物的个体中对抗原的免疫应答的量。在此类免疫原性组合物中应用的适合的抗原在本文中描述。
在某些实施方案中，该免疫原性组合物包括脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitides)菌株的细菌性抗原，例如血清群A、C、W135、Y和/或B。在这些组合物中应用的特异性抗原在本文中描述。在其它实施方案中，此类免疫原性组合物和本文提供的其它组合物用作疫苗，本文描述了它们在治疗与组合物中包含的抗原相关的障碍中的用途。
本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体也包括此类化合物及其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物的所有适合的同位素变体。本文提供的化合物或其可药用盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子数、但原子质量与通常天然发现的原子质量不同的原子代替。可以引入本文提供的化合物及其可药用盐的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本文提供的化合物及其可药用盐的某些同位素变体(例如其中掺入放射性同位素，例如3H或14C的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。在特别的实例中，3H和14C同位素因其易于制备和检测而可以被应用。在其它实例中，具有同位素例如2H的代替物可以提供某些由更好的代谢稳定性(例如体内半衰期增加或剂量需求减少)带来的治疗优势。通过应用适合的试剂的适合的同位素变体的常规方法制备本文提供的化合物及其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物的同位素变体。
制备式(I)化合物的方法
制备式(I)化合物的一般方法描述于以下实施例中。在所述的反应中，可以将在最终产物中所需要的反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基)保护起来从而避免其参与不需要的反应。根据标准操作可以应用常规的保护基(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”JohnWiley and Sons，1991)。
在某些实施方案中，通过将游离碱形式的式(I)化合物与可药用有机酸或无机酸反应而将本文提供的式(I)化合物制备成可药用酸加成盐。在其它实施方案中，通过将游离酸形式的式(I)化合物与可药用有机碱或无机碱反应而制备本文提供的式(I)化合物的可药用碱加成盐。可选择的是，应用起始原料或中间体的盐制备本文提供的式(I)化合物的盐形式。在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物是其它盐的形式，包括但不限于草酸盐和三氟乙酸。在某些实施方案中，形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
此类式(I)化合物的可药用酸加成盐包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、besylatye、碳酸氢盐/碳酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、己酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、环己基氨基磺酸盐(cyclamate)、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、鞣酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
用于形成式(I)化合物的某些可药用酸加成盐的有机酸或无机酸包括但不限于氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸(例如2-萘磺酸)或己酸。
此类式(I)化合物的可药用碱加成盐包括但不限于铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。
在某些实施方案中，分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备本文提供的式(I)化合物的游离酸或游离碱形式。例如，通过用适合的碱(仅以实例的方式为氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的式(I)化合物转化成相应的游离碱。例如，通过用适合的酸(仅以实例的方式为盐酸)处理将碱加成盐形式的式(I)化合物转化成相应的游离酸。
在某些实施方案中，通过在适合的惰性有机溶剂(仅以实例的方式为乙腈、乙醇、含水二烷等)中在0至80℃下用还原剂(仅以实例的方式为硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理由式(I)化合物的N-氧化物制备未氧化形式的式(I)化合物。
在某些实施方案中，应用本领域的普通技术人员已知的方法制备式(I)化合物的前药衍生物(例如，进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，通过非衍生化的式(I)化合物与适合的氨基甲酰化剂(仅以实例的方式为1，1-酰基氧基烷基碳酰氯、对硝基苯基碳酸酯等)反应制备适合的前药。
在某些实施方案中，应用本领域的普通技术人员已知的方法将式(I)化合物制备为保护的衍生物。可用于产生保护基和将其除去的技术的详细描述可见T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第3版，John Wileyand Sons，Inc.，1999。
在某些实施方案中，将式(I)化合物制成或形成为溶剂化物(例如水合物)。在某些实施方案中，通过应用有机溶剂例如二氧芑、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶来制备式(I)化合物的水合物。
在某些实施方案中，将式(I)化合物制备为其单个的立体异构体。在其它实施方案中，通过化合物的外消旋混合物与旋光活性的拆分试剂反应从而形成非对映异构化合物对、分离非对映异构体并且回收旋光纯的对映异构体，将本文提供的式(I)化合物制备为其单个的立体异构体。在某些实施方案中，应用式(I)化合物的共价的非对映异构体衍生物或者通过应用可离解的复合体(例如晶体非对映异构体盐)来拆分对映异构体。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且利用这些不同点容易被分离。在某些实施方案中，通过色谱法或者通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。然后通过任何不会导致外消旋化的实用的方法回收旋光纯的对映异构体和拆分试剂。可应用于从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可见JeanJacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions(对映异构体、外消旋体和拆分)”John Wiley And Sons，Inc.，1981。
通过本文所述的方法制备式(I)化合物并且在实施例中举例说明。在某些实施方案中，式(I)化合物通过以下来制备：
(a)任选将式(I)化合物转化为可药用盐；
(c)任选将式(I)化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选将式(I)化合物的未氧化形式转化为可药用N-氧化物；
(e)任选将式(I)化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化的形式；
(f)任选从异构体混合物中拆分式(I)化合物的单个异构体；
(g)任选将非衍生化的式(I)化合物转化为可药用前药衍生物；和
(h)任选将式(I)化合物的前药衍生物转化为其非衍生化的形式。
在反应流程图(I)-(II)中举例说明了用于制备本文提供的式(I)化合物的合成流程图的非限制性实例。
流程图(I)举例说明了式(I)化合物的合成，其中脂肽I-4是通过将取代的N-保护的-(R)-半胱氨酸(I-1)与多种胺(I-2)在偶联剂的存在下偶联，然后脱保护而制备。脂肽I-4的伯胺的进一步反应产生脂肽I-5。取代基L1、L2、R1、R2、R3和R4如本文定义的。“Prot.”是指胺保护基，仅以实例的方式例如Fmoc、Boc和Cbz。流程图(I)
流程图(II)举例说明了式(I)化合物的合成，其中L1是-CH2OC(O)-并且L2是-OC(O)-。其中，(N-Fmoc-OtBu-Cys)2(II-1)的还原得到N-Fmoc-OtBu-半胱氨酸(II-2)，并且将N-Fmoc-OtBu-半胱氨酸(II-2)的硫醇用环氧化物酯烷基化，得到N-Fmoc-OtBu-[2(R)，3-二羟基丙基]-(R)-半胱氨酸(II-3)。(II-3)的酰化得到(II-4)，随后叔丁基酯的水解产生被取代的N-Fmoc-(R)-半胱氨酸(II-5)。脂肽(II-7)是通过取代的N-Fmoc-(R)-半胱氨酸(II-5)与多种胺(II-6)在偶联剂的存在下偶联而获得的。然后Fmoc脱保护得到脂肽(II-8)，并且脂肽(II-8)的伯胺的进一步反应得到脂肽(II-9)。取代基R1、R2、R3和R4如本文定义的。
流程图(II)
方案(III)举例说明了式(I)化合物的合成，其中L1是-CH2O-并且L2是-O-。其中，1，2-二烷氧基-甘油(III-1)的三氟甲磺酰化得到三氟甲磺酸酯(III-2)，其用于烷基化(III-3)的硫醇，得到(III-4)。随后叔丁基酯的水解得到取代的羧酸(III-5)。脂肽(III-7)是通过取代的羧酸(III-5)与多种胺(III-6)在偶联剂的存在下偶联而获得的。然后Fmoc脱保护得到脂肽(III-8)，并且脂肽(III-8)的伯胺的进一步反应得到脂肽(III-9)。取代基R1、R2、R3和R4如本文定义的。
流程图(III)
流程图(IV)举例说明了式(I)化合物的合成，其中L1是-CH2O-并且L2是-NR7C(O)-。其中，3-烷氧基-甘油(IV-1)中伯醇的选择性保护得到(IV-2)。甘油(IV-2)的仲醇的甲磺酰化得到(IV-3)，然后用NaN3处理得到叠氮化物(IV-4)。(IV-4)的甲硅烷基的脱保护，然后将产生的醇(IV-5)三氟甲磺酰化，得到三氟甲磺酸甘油(IV-6)。(IV-7)的硫醇是用三氟甲磺酸酯(IV-6)烷基化的，得到叠氮化物(IV-8)。将叠氮化物(IV-8)还原成相应的胺，其被酰化得到酰胺(IV-9)。(IV-9)的叔丁基酯的水解得到取代的羧酸(IV-10)。脂肽(IV-12)是通过取代的羧酸(IV-10)与多种胺(IV-11)在偶联剂的存在下偶联而获得的。然后Fmoc脱保护得到脂肽(IV-13)，并且脂肽(IV-13)的伯胺的进一步反应得到脂肽(IV-14)。取代基R1、R2、R3、R4和R7如本文定义的。
流程图(IV)
流程图(V)举例说明了式(I)化合物的合成，其中L1是-CH2NR7C(O)-并且L2是-NR7C(O)-。其中，二硫化物(V-2)的还原得到硫醇(V-3)，其用R-环氧化物酯烷基化，得到二醇(V-4)。二醇(V-4)的甲磺酰化得到(V-5)，其用NaN3处理得到二叠氮化物(V-6)。二叠氮化物(V-6)被Pd(OH)2还原为二胺(V-7)，然后酰化得到二酰胺(V-8)。(V-8)的叔丁基酯的水解得到取代的羧酸(V-9)。脂肽(V-11)是通过取代的羧酸(V-9)与多种胺(V-10)在偶联剂的存在下偶联而获得的。然后Cbz脱保护得到脂肽(V-12)，并且脂肽(V-12)的伯胺的进一步反应得到脂肽(V-13)。取代基R1、R2、R3和R4如本文定义的。
流程图(V)
流程图(VI)举例说明了式(I)化合物的合成，其中L1是-CH2O-并且L2是-OC(O)-。其中，二醇(VI-1)的环化得到环氧化物(VI-2)，其用硫醇烷基化，得到醇(VI-3)。醇(VI-3)的酰化得到(VI-4)。(VI-4)的叔丁基酯的水解得到取代的羧酸(VI-5)。脂肽(VI-7)是通过取代的羧酸(VI-5)与多种胺(VI-6)在偶联剂的存在下偶联而获得的。然后脂肽(VI-7)脱保护得到脂肽(VI-8)，并且脂肽(VI-8)的伯胺的进一步反应得到脂肽(VI-9)。取代基R1、R2、R3和R4如本文定义的。
流程图(VI)
流程图(VII)举例说明了式(I)化合物的合成，其中R1是-H-，L1是-CH2OC(O)NH-并且L2是-OC(O)NH-。其中，硫醇(VII-1)与环氧化物的烷基化得到二醇(VII-2)，其用异氰酸酯(VII-3)酰化，得到双-氨基甲酸酯(VII-4)。(VII-4)的叔丁基酯的水解得到取代的羧酸(VII-5)。脂肽(VII-7)是通过取代的羧酸(VII-5)与多种胺(VII-6)在偶联剂的存在下偶联而获得的。然后脂肽(VII-7)的脱保护得到脂肽(VII-8)。取代基R1、R2、R3和R4如本文定义的。
流程图(VII)
流程图(VIII)举例说明了式(I)化合物的合成，其中R1是-C(O)-C8-C18烷基-，L1是-CH2OC(O)NH-并且L2是-OC(O)NH-。其中，VIII-1的还原得到游离胺(VIII-2)，其与RX1(VIII-3)反应，得到VIII-4。VIII-4的叔丁基酯的水解得到取代的羧酸(VIII-5)。脂肽(VIII-7)是通过取代的羧酸(VIII-5)与多种胺(VIII-6)在偶联剂的存在下偶联而获得的。取代基R1、R2、R3和R4如本文定义的。
流程图(VIII)
本文提供的实例是为了非限制性地举例说明本文提供的式(I)化合物和此类化合物的制备。
药理学和用途
当外来抗原激发免疫系统时，其通过启动保护应答来做出反应，其特征在于先天的和后天的免疫系统的协调的相互作用。这2个相互依赖的系统满足2个互相排他性的要求：速度(由先天的系统推动)和特异性(由适应性系统推动)。
先天免疫系统作为防御侵入的病原体的第一道防线，在适应性应答成熟的同时保持对病原体的检验。在感染的几分钟之内就以抗原非依赖性的形式激发，广泛地对病原体内的保守模型作出应答(但其不是非特异性的，并且能够辨别出自身和病原体)。重要地，其也产生炎性和共刺激环境(有时是指危险信号)，其增强适应性免疫系统并且控制(或者使其极化)指向最适合与传染源对抗的细胞或体液应答。用于先天免疫的治疗靶点的TLR调节剂的进展已经有综述(参见Nature Medicine，2007，13，552-559；Drug Discovery Today： Therapeutic Stategies，2006，3，343-352和Journal of Immunology，2005，174，1259-1268)。
历经几天或几周适应性应答变得有效，但是最终提供完全消除病原体和产生免疫记忆所需的良好的抗原特异性。其主要由已经经历胚系基因重排并且以特异性和持久记忆为特征的T和B细胞介导。然而，其也涉及先天免疫系统的元件的募集，包括吞噬细菌和甚至相对大的原生动物寄生虫的专门的吞噬细胞(巨噬细胞、嗜中性粒细胞等)和粒细胞(嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等)。一旦适应性免疫应答已经成熟，由于已经产生了在以后接触其同源抗原就会迅速被活化的高度特异性的记忆细胞，以后再接触病原体就可导致其迅速的清除。
自身免疫疾病被定义为：(i)对自身抗原的体液或自身抗体应答(仅以实例的方式为具有对TSH受体的抗体的格雷夫斯原发性甲状腺机能亢进)，或(ii)细胞应答，其中免疫细胞破坏产生自身抗原的非免疫细胞(仅以实例的方式为甲状腺细胞(桥本甲状腺炎)或胰岛β细胞(1型糖尿病))。许多自身免疫疾病是两种现象的组合，例如桥本病和1型糖尿病也具有自身抗体，抗甲状腺过氧化物酶(TPO)或抗谷氨酸脱羧酶(GAD)/胰岛细胞。自身免疫疾病通常具有炎性组分，其包括但不限于粘附分子的增加(仅以实例的方式为血管细胞粘附分子-1(VCAM-1))和白细胞对脉管系统的粘附的改变(仅以实例的方式为结肠炎、系统性狼疮、系统性硬化和糖尿病的血管并发症)。
Toll样受体(TLRs)是I型跨膜蛋白，其特征在于细胞外的N-末端富亮氨酸的重复(LRR)域、随后是富半胱氨酸区、TM域和含有名为Toll/IL-1受体(TIR)域的保守区的细胞内的(胞质)尾。TLRs是主要表达在免疫细胞上的模式识别受体(PRR)，所述的免疫细胞包括但不限于树突细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞和天然杀伤细胞。LLR域对于配体结合和相关信号传导是重要的并且是PRRs的共同特征。TIR域对于蛋白质-蛋白质相互作用是重要的并且其与先天免疫有关。TIR域也结合由3个亚组组成的较大的IL-1R/TLR超家族。第一组的成员在其胞外区具有免疫球蛋白域并且包括IL-1和IL-18受体以及辅助蛋白和ST2。第二组包括TLRs。第三组包括对于信号传导很重要的胞内的衔接蛋白。
TLRs是一组模式识别受体，其结合到来源于细菌、真菌、原生动物和病毒的病原体相关分子模式(PAMPS)上，并且用作防御侵入的病原体的第一道防线。TLRs本质上诱导参与炎性应答的基因表达，并且TLRs和先天免疫系统是抗原特异性的后天免疫发育的关键步骤。
适应性(体液的或细胞介导的)免疫与先天免疫的TLR信号机制有关。先天免疫是保护性免疫细胞应答，其迅速发挥功能以对抗环境损害，所述环境损害包括但不限于细菌或病毒物质。适应性免疫是较慢的应答，其涉及原始T淋巴细胞的分化和活化为T辅助细胞1(Th1)或T辅助细胞2(Th2)型。Th1细胞主要促进细胞免疫，而Th2细胞主要促进体液免疫。尽管是主要的宿主保护系统，但由TLR途径发出的先天免疫信号的病理表达参与启动自身免疫性-炎性疾病。
全部TLRs都以同源二聚体或异源二聚体发挥作用，其识别在病原生物上存在的特异性的或一套特异性的分子决定簇，包括细菌细胞表面脂多糖、脂蛋白、细菌鞭毛蛋白、来自细菌和病毒的DNA和病毒RNA。对TLR活化的细胞应答涉及一个或多个转录因子的活化，其导致细胞因子和共刺激分子(例如有助于杀死和清除病原侵入的干扰素、TNF-、白介素、MIP-1和MCP-1)的产生和分泌。
TLR的空间表达符合宿主的环境界面。虽然只有少数其它的Toll-样蛋白已经在果蝇属(Drosophila)中克隆，但人TLR家族由至少11个成员组成，TLR1到TLR11，因其细胞表达和其开启的信号传导途径不同而导致不同生物应答的重叠。每一种TLR表达在不同亚组的白细胞上，并且每一种TLR的表达模式和PAMP敏感度都是特异性的，并且鉴别病原体的不同亚型从而通过免疫系统来实现预警。
TLR信号通路
TLRs遍布于细胞中。TLR1、TLR2、TLR3和TLR4在细胞表面上表达，而TLR3、TLR2、TLR8和TLR9在胞内的隔室(例如内体)中表达。TLR3-、TLR2-或TLR9-介导的其配体的识别需要内体的成熟和处理。当转变成抗原呈递细胞的巨噬细胞、单核细胞、树突细胞或非免疫细胞通过吞噬作用吞入细菌时，细菌降解物和CpG DNA被释放到吞噬体-溶酶体或内体-溶酶体之中，其中它们能够与当非特异性摄取CpG DNA时从内质网募集的TLR9相互作用。此外，当病毒通过受体介导的内吞作用侵入细胞时，通过病毒膜与内体膜的融合，病毒的内容物暴露于细胞质。这导致在吞噬体/溶酶体或内体/溶酶体隔室中的TLR配体(例如dsRNA、ssRNA和CpG DNA)暴露于TLR9。
在TIR域的信号传导途径下游，含TIR域的衔接体(MyD88)是通过所有TLRs诱导炎性细胞因子(例如TNF-α和IL-12)所必需的。尽管含TIR域的衔接分子(MyD88)是所有TLRs公用的，但是每个TLR信号传导途径是发散的并且特异的TLRs的活化导致略微不同类型的基因表达特征。仅以实例的方式，TLR3和TLR4信号传导途径的活化导致诱导I型干扰素(IFNs)，而TLR2-和TLR5-介导的途径的活化却不导致诱导I型干扰素(IFNs)。然而，TLR2、TLR8和TLR9信号传导途径的活化也导致诱导I型IFNs，尽管发生机制不同于TLR3/4-介导的诱导。
一旦参与，TLRs启动信号转导级联，这导致经由衔接蛋白的骨髓分化初级应答基因88(MyD88)活化NFκB和募集IL-1受体相关激酶(IRAK)。MyD88-依赖性途径与通过IL-1受体的信号传导类似，并且认为MyD88(其带有C-末端TIR域和N-末端死亡域)结合TLRs的TIR域。当发生刺激时，MyD88通过这两种分子的死亡域的相互作用向TLRs募集IRAK-4，并且促进IRAK-4-介导的IRAK-1的磷酸化。然后IRAK-1的磷酸化导致募集TNF-受体相关因子6(TRAF6)，这导致活化两个不同的信号传导途径。一个途径导致通过活化MAP激酶来活化AP-1转录因子。另一个途径活化TAK1/TAB复合体，该复合体增强IκB激酶(IKK)复合体的活性。一旦被活化，IKK复合体诱导NFκB抑制物IκB的磷酸化作用和随后的降解，导致转录因子NFκB的核转位和启动其启动子含有NFκB结合位点的基因的转录(例如细胞因子)。MyD88-依赖性途径在通过所有TLRs产生炎性细胞因子中发挥关键作用并且是必需的。
表达TLR8的细胞(例如PBMC)的刺激导致产生高水平的IL-12、IFN-γ、IL-1、TNF-α、IL-6和其它的炎性细胞因子。类似地，表达TLR2的细胞(例如浆细胞样树突细胞)的刺激导致产生高水平的干扰素-α(IFNα)和低水平的炎性细胞因子。因此，通过活化树突细胞和其它的抗原呈递细胞，预期TLR2、TLR8或TLR9的衔接和细胞因子的产生可活化不同的先天和后天的免疫应答机制，导致病原体、感染的细胞和肿瘤细胞的破坏。
Toll-样受体2(TLR2)
TLR2高度表达在树突细胞膜上，所述的树突细胞被认为是抗原呈递的最有效细胞类型((Wetzler，L.M.，“The role of Toll-like receptor 2 in microbial disease andimmunity (微生物疾病和免疫中Toll-样受体2的作用)”，Vaccine 2003，21，55-60；Iwasaki，A.，Medzhitov，R.，“Toll-like receptor control of the adaptive immuneResponses (适应性免疫应答的Toll-样受体控制)”，Nat.Immunol.，2004，5，987-995；Schmitt，A.，Li，L.，Giannopoulos，K.，Greiner，J.，Reinhardt，P.，Wiesneth，M.，Schmitt，M.，“Quantitative expression of Toll-like receptor-2，-4，and-9in dendriticcellsgenerated from blasts of patients with acute myeloid leukemia(在由患有急性髓样白血病的患者的胚细胞产生的树突细胞中定量表达Toll-样受体-2、-4和-9)”，Transfusion，2008，48，861-870)。TLR2定位于染色体4q31-32并且编码具有19个N-末端LLRs的推定的784(aa)蛋白质，并且计算分子量84kDa。TLR2与TLR6最接近，有31％的总的(aa)序列同一性。在脑、心脏、肺和脾组织中观察到了TLR2mRNA表达，并且在PBLs、特别是骨髓单核细胞来源的PBLs中最高。在体内，观察到TLR2的两种不同大小的转录物，这表明mRNA可选择地剪接。在体外，当发生PMA-诱导的分化时，在单核细胞白血病(THP-1)细胞中上调TLR2mRNA和蛋白表达。TLR2由自分泌IL-6和TNF-α、IL-1β以及IL-10上调。在暴露于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌之后，TLR2mRNA表达提高。
TLR2组合TLR1或TLR6作为异源二聚体识别其配体。TLR2与TLR1、TLR6以及可能TLR10形成异源二聚体，每个复合体对TLR2-相关的PAMPs的亚型特别敏感。两种异源二聚体类型的主要差异在于TLR1/TLR2能识别三酰化的脂蛋白，而TLR2/TLR6检验二酰化的脂蛋白和肽聚糖(Wetzler，L.M.，“The role of Toll-like receptor 2 in microbial diseaseand immunity (微生物疾病和免疫中Toll-样受体2的作用)”，Vaccine 2003，21，55-60)。
在所有TLRs中，TLR2识别最宽范围的来自大量病原体(主要来自细菌)的病原体相关分子模式(PAMPs)。其包括但不限于脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)、脂多糖(LPS)、脂磷壁酸(LTA)、肽聚糖(PGN)以及其它糖脂、糖蛋白和脂蛋白。TLR2复合体也能够检测病毒(其包括但不限于麻疹病毒(MV)、人巨细胞病毒(HCMV)和丙肝病毒(HCV))和真菌PAMPs(包括但不限于酵母多糖)。TLR2识别来自各种病原体(仅以实例的方式为革兰氏阳性菌、分枝杆菌、克鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzi)、真菌和密螺旋体属(Treponema))的多种脂蛋白/脂肽。此外，TLR2识别来自非肠细菌(仅以实例的方式例如问号钩端螺旋体(Leptospirainterrogans)、龈紫单胞菌，orphyromonas gingivalis)和幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori))的LPS制备物。TLR2复合体能够检测非自身的模式和检测改变的自身模式，例如坏死的细胞显示的那些。TLR2被募集到吞噬体中并且其参与细胞的微生物产物的内化作用。
本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合是Toll-样受体2活性的激动剂，并且其用于治疗与此类TLR2受体相关的疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗呼吸疾病和/或障碍，其包括但不限于哮喘、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、运动诱导的哮喘、药物诱导的哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱导的)和粉尘诱导的哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎(包括感染性和嗜酸性支气管炎)；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关的疾病；过敏性肺炎；肺纤维化(包括隐原性纤维化肺泡炎)、特发性间质性肺炎、抗瘤治疗并发的纤维化和慢性感染(包括结核病和曲霉病和其它真菌感染；肺移植的并发症；肺脉管系统的脉管炎和血栓障碍以及肺动脉高压；止咳活动(包括治疗与气道的炎性和分泌情况相关的慢性咳嗽)和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎(包括药物性鼻炎)和血管舒缩性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎(包括神经性鼻炎(花粉热)；鼻息肉病；急性病毒感染(包括普通感冒)和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗皮肤障碍，包括但不限于银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎以及迟发型超敏反应；植物和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、基底细胞癌、光化性角化病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大庖性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征、韦伯-克里斯迁综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎(感染性的和非感染性的)；脂膜炎；皮肤淋巴细胞瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱导的障碍(包括固定性药疹)。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗眼部疾病和/或障碍，其包括但不限于睑炎；结膜炎(包括常年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自身免疫的、变性的或炎性的障碍；眼炎(包括交感性眼炎)；结节病；感染(包括病毒的、真菌的和细菌的感染)。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗生殖泌尿系统疾病和/或障碍，其包括但不限于肾炎(包括间质性肾炎和肾小球性肾炎)；肾病综合征；膀胱炎(包括急性和慢性(间质性)膀胱炎)和杭纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼氏病；勃起功能障碍(男性和女性)。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗同种异体移植物排斥，其包括但不限于急性和慢性的例如肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植后或输血后的排斥；或者慢性移植物抗宿主病。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗其它自身免疫和变应性障碍，其包括但不限于类风湿性关节炎、肠易激惹综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、桥本甲状腺炎、克隆病、炎性肠病(IBD)、格雷夫斯病、艾迪生病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和Sazary综合征。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体和药物组合物用于治疗癌症，其包括但不限于前列腺、乳房、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑的肿瘤以及影响骨髓(包括白血病)和淋巴组织增殖系统的恶性肿瘤(例如霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及副肿瘤综合征。在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体和药物组合物用作Toll-样受体活性的调节剂，并且其用于治疗瘤形成，包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、黑素瘤、癌、肉瘤、白血病、肾细胞癌、卡波西肉瘤、髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗感染性疾病，其包括但不限于病毒性疾病，例如生殖器疣、寻常疣、足跖疣、呼吸道合胞病毒(RSV)、乙型肝炎、丙型肝炎、登革热病毒、单纯疱疹病毒(仅以实例的方式为HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、触染性软疣、牛痘、天花、慢病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、肠病毒、腺病毒、冠状病毒(例如SARS)、流感、副流感、腮腺炎病毒、麻疹病毒、乳多泡病毒、肝炎DNA病毒、黄病毒属、逆转录病毒、沙粒病毒(仅以实例的方式为LCM、胡宁病毒、马丘坡病毒、瓜纳瑞托病毒和拉沙热)和纤丝病毒(仅以实例的方式为埃博拉病毒或马尔堡病毒)。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体、药物组合物和/或组合用于治疗细菌的、真菌的和原生动物的感染，其包括但不限于结核和鸟分枝杆菌、麻风；卡氏肺囊虫病、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染、利什曼病，由埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链球菌属(Streptococcus)和衣原体属(Chlamydia)引起的感染，和真菌感染(例如念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、隐球菌脑膜炎)。
在某些实施方案中，式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体用作免疫增强剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物包含在免疫原性组合物中或者用于与免疫原性组合物的组合中。在某些实施方案中，免疫原性组合物用作疫苗，并且化合物的以足以增强对疫苗或对与化合物混合的抗原的免疫应答的量存在。疫苗包含至少一种抗原，其可以是细菌抗原或癌症相关抗原或病毒抗原。在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物包含在治疗性疫苗中或者用于与治疗性疫苗的组合中。在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物包含在预防性疫苗中或者用于与预防性疫苗的组合中。在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物包含在治疗性病毒疫苗中或者用于与治疗性病毒疫苗的组合中。在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物、其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物包含在癌症疫苗中或者用于与癌症疫苗的组合中。
在其它实施方案中，本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物用于治疗损伤的或老化的皮肤，例如瘢痕和皱纹。
施用和药物组合物
为了本文所述的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、N-氧化物、前药和异构体的治疗用途，此类化合物以治疗有效量单独或作为药物组合物的部分施用。因此，本文提供了药物组合物，其包含至少一种本文提供的式(I)化合物、其可药用盐和/或溶剂化物以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。此外，此类化合物和组合物单独地或者与一种或多种其它的治疗剂组合施用。此类化合物和组合物的施用方法包括但不限于口服施用、直肠施用、非肠道、静脉内施用、玻璃体内施用、肌内施用、吸入、鼻内施用、局部施用、眼部施用或耳施用。
治疗有效量取决于指示的疾病、疾病的严重性、个体的年龄和相对健康、所施用的化合物的效力、施用方式和所需要的治疗而不同。在某些实施方案中，式(I)化合物的每日剂量，全身施用获得满意结果的每日剂量为约0.03至2.5mg/kg每体重。在某些实施方案中，吸入施用的式(I)化合物的每日剂量范围为0.05微克每千克体重(μg/kg)至100微克每千克体重(μg/kg)。在其它实施方案中，口服施用的式(I)化合物的每日剂量范围为0.01微克每千克体重(μg/kg)至100毫克每千克体重(mg/kg)。在较大的哺乳动物(例如人)中指示的每日剂量范围为约0.5mg至约100mg的式(I)化合物，例如以每日至多四次的分剂量或以控制释放的形式方便地施用。在某个实施方案中，口服施用的单位剂量形式包含约1至50mg的式(I)化合物。
本文提供的其它方面是制备包含至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐和/或溶剂化物的药物组合物的方法。在某些实施方案中，此类方法包括将本文提供的式(I)化合物和其可药用盐和溶剂化物与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。在某些实施方案中，通过混合、制粒和/或包衣方法制备药物组合物，所述的药物组合物包含游离形式的或可药用盐或溶剂化物形式的式(I)化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。在其它实施方案中，此类组合物任选含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施方案中，此类组合物经灭菌。
口服剂型
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以离散的剂型口服施用，其中此类剂型包括但不限于胶囊剂、明胶胶囊剂、胶囊型片剂、片剂、咀嚼片、散剂、颗粒剂、糖浆剂、矫味糖浆剂、水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、可食的泡沫剂或棒和水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
通过应用常规的药物配制技术将至少一种式(I)化合物(活性成分)与至少一种赋形剂混合在一起来制备用于至少一种式(I)化合物的口服施用的胶囊剂、明胶胶囊剂、胶囊型片剂、片剂、咀嚼片、散剂或颗粒剂。用于本文所述的口服剂型的赋形剂的非限制性实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、吸收剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和甜味剂。
此类粘合剂的非限制性实例包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、淀粉糊、预胶化淀粉或其它淀粉、糖、明胶、天然或合成的树胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、西黄蓍胶、瓜尔胶)、纤维素及其衍生物(仅以实例的方式为乙基纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素)、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
此类填充剂的非限制性实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物中的粘合剂或填充剂占药物组合物或剂型的约50至约99重量百分比。
此类崩解剂的非限制性实例包括但不限于琼脂、海藻酸、海藻酸钠、碳酸钙、碳酸钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶及其组合。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物中所用的崩解剂的量为约0.5至约15重量百分比的崩解剂，而在其它实施方案中，该量为约1至约5重量百分比的崩解剂。
此类润滑剂的非限制性实例包括但不限于硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(仅以实例的方式为花生油、棉子油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、二氧化硅、syloid硅胶(由Baltimore，MD.的W.R.Grace Co.生产的AEROSIL 200)、合成二氧化硅的凝结的气溶胶(由Plano，Tex.的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由Boston，Mass.的Cabot Co.销售的焦化的二氧化硅产品)及其组合。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物中所用的润滑剂的量低于药物组合物或剂型的约1重量百分比。
此类稀释剂的非限制性的实例包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸或其组合。
在某些实施方案中，通过将至少一种式(I)化合物(活性成分)与液体载体、细分的固体载体或两者均匀地混合、然后如果需要的话将产品成形为需要的规格来制备片剂和胶囊剂。在某些实施方案中，通过压片制备片剂。在其它实施方案中，通过模塑制备片剂。
在某些实施方案中，至少一种式(I)化合物以控制释放剂型口服施用。此类剂型用于提供一种或多种式(I)化合物的缓慢或控制的释放。应用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合来实现控制释放。在某些实施方案中，控制释放剂型用于延长式(I)化合物的活性、降低给药频率和增加患者顺应性。
以单位剂型制备以口服液(例如溶液剂、糖浆剂和酏剂)施用的式(I)化合物，使给定量的溶液剂、糖浆剂或酏剂含有预定量的式(I)化合物。通过将化合物溶解于适当矫味的水溶液中来制备糖浆剂，而通过应用无毒的醇溶媒来制备酏剂。通过将化合物分散于无毒的溶媒中来配制混悬剂。用于口服施用的口服液中所用的赋形剂的非限制性实例包括但不限于增溶剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂和着色剂。增溶剂和乳化剂的非限制性实例包括但不限于水、二醇、油、醇、乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚。防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯甲酸钠。矫味剂的非限制性实例包括但不限于薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂。
非肠道剂型
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物通过多种途径进行非肠道施用，所述的途径包括但不限于皮下、静脉内(包括快速推注)、肌内和动脉内。
此类非肠道剂型以无菌或灭菌注射溶液、混悬液、易于溶解或混悬于可药用注射用溶媒中的干燥和/或冻干产品(可重构的粉末)和乳液的形式施用。用于此类剂型的溶媒包括但不限于美国药典级注射用水；水性溶媒(例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸盐林格注射液)；与水互溶的溶媒(例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇)；和非水溶媒(例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯)。
经皮剂型
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物进行经皮施用。此类经皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，将其应用于皮肤并且在特定的时期内应用从而允许透过需要量的式(I)化合物。仅以实例的方式，此类经皮装置是绷带的形式，其包含背衬膜、含化合物和任选载体的储库、任选速率控制屏障以便以可控和预定的速率历经延长的时间将化合物递送至宿主的皮肤，以及使递送至皮肤的装置牢固的工具。在其它实施方案中，应用基质经皮制剂。
式(I)化合物的经皮递送的制剂包括有效量的式(I)化合物、载体和任选的稀释剂。载体包括但不限于可吸收的药理学可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤，例如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中，此类经皮递送系统包括渗透增强剂从而有助于将一种或多种式(I)化合物递送到组织。此类渗透增强剂包括但不限于丙酮；多种醇，例如乙醇、油醇和四氢糠醇(tetrahydrofuryl)；烷基亚砜(例如二甲亚砜)；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(聚维酮)；尿素；和多种水溶性或水不溶性糖酯(例如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
在其它实施方案中，调整该经皮药物组合物或剂型的pH或者药物组合物或剂型所应用的组织的pH从而改善一种或多种式(I)化合物的递送。在其它实施方案中，调整溶剂载体的极性、其离子强度或张力从而改善递送。在其它实施方案中，加入化合物(例如硬脂酸盐)从而有利地改变一种或多种式(I)化合物的亲水性或亲脂性以便改善递送。在某些实施方案中，此类硬脂酸盐用作制剂的脂类溶媒、作为乳化剂或表面活性剂和作为递送增强剂或渗透增强剂。在其它实施方案中，式(I)化合物的不同的盐、水合物或溶剂化物用于进一步调整所得的组合物的性质。
局部剂型
在某些实施方案中，至少一种式(I)化合物通过局部应用洗剂、凝胶剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或乳膏剂形式的含有至少一种式(I)化合物的药物组合物来施用。用于向皮肤局部应用的适合的制剂是水溶液剂、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂，而用于眼部施用的制剂是水溶液剂。此类制剂任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
此类局部制剂包含至少一种载体和任选至少一种稀释剂。此类载体和稀释剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其组合。
在某些实施方案中，此类局部制剂包含渗透增强剂从而有助于将一种或多种式(I)化合物递送到组织。此类渗透增强剂包括但不限于丙酮；多种醇(例如乙醇、油醇和四氢糠醇)；烷基亚砜(例如二甲亚砜)；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮)；Kollidon级(聚维酮)；尿素；和多种水溶性或水不溶性糖酯(例如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物通过吸入施用。将用于吸入施用的剂型配制成气雾剂或干粉。用于吸入施用的气雾剂包括在可药用水性或非水性溶剂中的至少一种式(I)化合物的溶液剂或微细的混悬剂。此外，此类药物组合物任选包含粉末基质，例如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或淀粉，和任选的性能改良剂(例如L-亮氨酸或其它氨基酸和/或硬脂酸的金属盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)。
在某些实施方案中，应用定量吸入器(“MDI”)或干粉吸入器(DPI)装置通过吸入直接向肺部施用式(I)化合物，所述的定量吸入器利用含有适合的低沸点抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体)的金属罐，所述的干粉吸入器装置利用气体爆发从而在容器内产生干粉云，该干粉云然后被患者吸入。在某些实施方案中，配制用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊剂或药筒，其含有式(I)化合物的粉末混合物和粉末基质例如乳糖或淀粉。在某些实施方案中，应用液体喷雾装置将式(I)化合物递送到肺部，其中此类装置应用极小的喷嘴孔从而使液体药物制剂气雾化，然后能够将其直接吸入到肺部。在其它实施方案中，应用喷雾器装置将式(I)化合物递送到肺部，其中喷雾器提供应用超声能来产生液体药物制剂的气溶胶从而形成能够容易被吸入的细颗粒。在其它实施方案中，应用电流体动力(“EHD”)气雾剂装置将式(I)化合物递送到肺部，其中该EHD气雾剂装置应用电能使液体的药物溶液或混悬剂气雾化。
在某些实施方案中，含有本文所述的至少一种式(I)化合物或其可药用盐和溶剂化物的药物组合物也含有一种或多种吸收增强剂。在某些实施方案中，此类吸收增强剂包括但不限于甘氨胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-麦芽吡喃糖苷、EDTA和混合胶束。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物鼻施用。将用于鼻施用的剂型配制成气雾剂、溶液剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物以栓剂、灌肠剂、软膏剂、乳膏剂、直肠泡沫剂或直肠凝胶剂的形式直肠施用。在某些实施方案中，由脂肪乳剂或混悬剂、可可脂或其它甘油酯制备此类栓剂。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物作为滴眼剂眼部施用。此类制剂是任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂的水溶液剂。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的药物组合物作为滴耳剂进行耳施用。此类制剂是任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂的水溶液剂。
在某些实施方案中，将含有至少一种式(I)化合物的药物组合物配制成贮库制剂。此类制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。在某些实施方案中，此类制剂包含聚合的或疏水的材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或略溶的衍生物(例如略溶的盐)。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于口服施用治疗与TLR2活性相关的病毒性疾病和/或障碍。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于口服施用治疗与TLR2相关的感染性疾病和/或障碍。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于口服施用治疗与TLR2相关的细菌性疾病和/或障碍。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于口服施用治疗与TLR2相关的真菌性疾病和/或障碍。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于口服施用治疗与TLR2相关的癌症。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于静脉内施用治疗与TLR2相关的癌症。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于口服施用治疗与TLR2相关的同种异体移植物排斥的疾病和/或障碍。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于口服施用治疗与TLR2相关的生殖泌尿系统疾病和/或障碍。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于作为滴眼剂施用治疗与TLR2相关的眼疾病和/或障碍。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于局部施用治疗与TLR2相关的皮肤疾病和/或障碍。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于局部施用治疗光化性角化病。在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于作为乳膏剂局部施用治疗光化性角化病。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于局部施用治疗基底细胞癌。在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于作为乳膏剂局部施用治疗基底细胞癌。
在进一步的实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物组合物适合于吸入施用治疗与TLR2相关的呼吸疾病和/或障碍。在某些实施方案中，呼吸疾病是过敏性哮喘。
本文提供了用于活化TLR2活性的式(I)化合物、其可药用盐和溶剂化物以及含有至少一种式(I)化合物和/或其可药用盐和溶剂化物的药物组合物，并且其因此用于预防或治疗与TLR2活性相关的疾病和/或障碍。此类式(I)化合物、其可药用盐和溶剂化物以及药物组合物是TLR2的激动剂。
本文也提供了治疗患有与TLR2活性相关的疾病和/或障碍的个体的方法，其中该方法包括给个体施用有效量的单独的或作为如本文所述的药物组合物的部分的式(I)化合物或可药用盐、溶剂化物。
本文提供式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗与TLR2活性相关的疾病或障碍的药物中的用途。
组合治疗
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或含有至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物单独施用(没有另外的治疗剂)用于治疗一种或多种与本文所述的TLR活性相关的疾病和/或障碍。
在其它实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或含有至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂组合施用用于治疗一种或多种与本文所述的TLR活性相关的疾病和/或障碍。
在其它实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或含有至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂组合配制并且施用用于治疗一种或多种与本文所述的TLR2活性相关的疾病和/或障碍。
本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或含有至少一种本文提供的式(I)化合物的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂依次施用用于治疗一种或多种与本文所述的TLR2活性相关的疾病和/或障碍。
在其它实施方案中，本文提供的组合治疗包括在一种或多种另外的治疗剂施用之前施用本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或含有式(I)化合物的药物组合物，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR2活性相关的疾病和/或障碍。
在其它实施方案中，本文提供的组合治疗包括在一种或多种另外的治疗剂的施用之后施用本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或含有式(I)化合物的药物组合物，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR2活性相关的疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，本文提供的组合治疗包括与一种或多种另外的治疗剂同时施用本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或含有式(I)化合物的药物组合物，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR2活性相关的疾病和/或障碍。
在某些实施方案中，本文提供的组合治疗包括施用与一种或多种另外的治疗剂配制的本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或含有式(I)化合物的药物组合物，用于治疗一种或多种与本文所述的TLR2活性相关的疾病和/或障碍。
在本文所述的组合治疗的某些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物是TLR2活性的激动剂。
在本文所述的组合治疗的某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物和另外的治疗剂累加地发挥作用。在本文所述的组合治疗的某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物和另外的治疗剂协同地发挥作用。
在其它实施方案中，将本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物或含有式(I)化合物的药物组合物施用于先前未曾经历过或当前没有经历用另外的治疗剂治疗的患者。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的另外的治疗剂包括但不限于抗生素或抗菌剂、止吐剂、抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂、免疫调节剂、细胞因子、抗抑郁剂、激素、烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞生长抑制剂、抗侵袭剂、抗血管生成剂、病毒复制的生长因子功能抑制物的抑制剂、病毒酶抑制剂、抗癌剂、α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林、激素、细胞因子和其它的Toll-样受体调节剂。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗生素或抗菌剂包括但不限于盐酸缬更昔洛韦、甲硝哒唑、β-内酰胺、大环内酯类(仅以实例的方式例如阿齐霉素、妥布霉素(TOBITM))、头孢菌素(仅以实例的方式例如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢克肟、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢罗齐、头孢匹罗、KEFLEXTM、VELOSEFTM、CEFTINTM、CEFZILTM、CECLORTM、SUPRAXTM和DURICEFTM)、克拉霉素(仅以实例的方式例如克拉霉素和BIAXINTM)、红霉素(仅以实例的方式例如红霉素和EMYCINTM)、环丙沙星、CIPROTM、诺氟沙星(仅以实例的方式例如NOROXINTM)、氨基糖苷抗生素(仅以实例的方式例如阿泊拉霉素、阿贝卡星、班贝霉素、丁胺菌素、地贝卡星、新霉素、新霉素、十一烯酸酯、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西苏霉素和大观霉素)、amphenicol抗生素(仅以实例的方式例如叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考和甲砜霉素)、安沙霉素抗生素(仅以实例的方式例如利福酰胺和利福平)、碳头孢烯类(仅以实例的方式例如洛拉卡比)、碳青霉烯类(仅以实例的方式例如比阿培南和亚胺培南)、头霉素类(仅以实例的方式例如头孢拉宗、头孢美唑和头孢米诺)、单酰胺菌素(仅以实例的方式例如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南)、氧头孢烯类(仅以实例的方式例如氟氧头孢和拉氧头孢)、青霉素类(仅以实例的方式例如氮卓西林、匹美西林、阿莫西林、巴氨西林、苄基青霉酸、苄基青霉素钠、依比青霉素、苯苄青霉素、氟氯西林、penamccillin、氢碘酸喷沙西林、邻苯乙苄胺青霉素、青霉素0、青霉素V、苄星青霉素V、海巴明青霉素V、青哌四环素、氨苯乙基青霉素钾、V-CILLIN KTM和PEN VEE KTM)、林可酰胺类(仅以实例的方式例如克林霉素和林可霉素)、安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩多霉素、恩维霉素、四环素类(仅以实例的方式例如阿匹四环素、氯四环素、氯莫环素和地美环素)、2，4-二氨基嘧啶类(仅以实例的方式例如溴莫普林)、硝基呋喃类(仅以实例的方式例如呋喃他酮和盐酸呋噻咪唑)、喹诺酮类及其类似物(仅以实例的方式例如氟喹诺酮、氧氟沙星、西诺沙星、克林沙星、氟甲喹、grepagloxacin和FLOXINTM)、磺胺类(仅以实例的方式例如乙酰基磺胺甲氧吡嗪、苄磺胺、诺丙磺胺、酞磺乙酰胺、偶氮磺胺和磺胺乙胞嘧啶)、砜类(仅以实例的方式例如地百里砜、葡糖砜钠和苯砜)、环丝氨酸、莫匹罗星、马铃薯球蛋白及其组合。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的止吐剂包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、奥坦西隆、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹酰胺、氨醇醋茶碱、溴必利、氯苯丁嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其组合。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗真菌剂包括但不限于两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、膦氟康唑、intrathecal、氟胞嘧啶、咪康唑、布托康唑、伊曲康唑、克霉唑、制霉菌素、特康唑、噻康唑、伏立康唑、环吡司、益康唑、卤普罗近、萘替芳、特比萘芬、十一烯酸酯和灰黄霉素。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药(例如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲灭酸、甲氯灭酸钠、托美汀、痛力克、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、甲氧萘丙酸钠、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、哚昔康、吡罗昔康、替诺昔康、萘丁美酮、保泰松、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗和尼美舒利)、白三烯拮抗剂(其包括但不限于齐留通、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金钠和金诺芬)、甾体(其包括但不限于二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍氯米松、倍他米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、氯可托龙戊酸酯、氢化可的松、氢化可的松衍生物、地奈德、去羟米松、地塞米松、氟尼缩松、flucoxinolide、氟氢缩松、氯氟舒松、甲羟松、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、糠酸莫米松、醋酸对氟米松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯、泼尼松、去炎松、曲安奈德、双醋酸去炎松和己曲安奈德)，和其它的抗炎剂，包括但不限于甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、沙利度胺或其衍生物、5-氨基水杨酸、维甲酸、蒽三酚或卡泊三醇、磺吡酮和苯溴马隆。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗病毒剂包括但不限于蛋白酶抑制剂、核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、CCR1拮抗剂、CCR5拮抗剂和核苷类似物。抗病毒剂包括但不限于福米韦生、地达诺新、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、阿昔洛韦、泛昔洛韦、缬昔洛韦、更昔洛韦、gangcyclovir、西多福韦、扎那米韦、奥司他韦、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷、利巴韦林(levovirin)、viramidine和利巴韦林(ribavirin)，以及膦甲酸、金刚烷胺、金刚乙胺、沙奎那韦、印地那韦、奈非那韦、安泼那韦、洛匹那韦、利托那韦、α-干扰素；β-干扰素；阿德福韦、clevadine、恩替卡韦、普来可那立、HCV-086、EMZ702、恩曲他滨、西戈斯韦、valopicitabine、HCV蛋白酶抑制剂(例如BILN 2061、SCH-503034、ITMN-191或VX-950)、NS5B聚合酶抑制剂(例如NM107(及其前药NM283)、R1626、R7078、BILN1941、GSK625433、GILD9128或HCV-796)、依法韦仑、HBY-097、奈韦拉平、TMC-120(dapivirine)、TMC-125、BX-471、etravirine、地拉夫定、DPC-083、DPC-961、卡普韦林、rilpivirine、5-{[3，5-二乙基-1-2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}异酞腈、GW-678248、GW-695634、MIV-150、calanolide、TAK-779、SC-351125、ancriviroc、vicriviroc、马拉维诺(maraviroc)、PRO-140、aplaviroc 40、Ono-4128、AK-602)、AMD-887CMPD-167、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.-2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、3-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.-1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.-2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯和N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，-5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)、BMS-806、BMS-488043、5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺和4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺、恩夫韦肽(T-20)、西夫韦肽SP-01A、T1249、PRO 542、AMD-3100、可溶的CD4、HMG CoA还原酶抑制剂、阿托伐他汀、3-O-(3’3’-二甲基琥珀酰基)桦木脂酸(另外称为PA-457)和αHGA。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的免疫调节剂包括但不限于硫唑嘌呤、他克莫司、环孢菌素、甲氨蝶呤、来氟米特、皮质类固醇、环磷酰胺、环孢菌素A、环孢菌素G、麦考酚酸吗乙酯、子囊霉素、雷帕霉素(西罗莫司)、FK-506、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、麦考酚酸、丙二腈酰胺类(仅以实例的方式例如来氟米特)、T细胞受体调节剂和细胞因子受体调节剂、肽模拟物和抗体(仅以实例的方式例如人的、人源化的、嵌合的、单克隆的、多克隆的、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2片段或表位结合片段)、核酸分子(仅以实例的方式例如反义核酸分子和三重螺旋)、小分子、有机化合物和无机化合物。T细胞受体调节剂的实例包括但不限于抗T细胞受体抗体(仅以实例的方式例如抗CD4抗体(仅以实例的方式例如cM-T412(Bochringer)、IDEC-CE9.1TM(IDEC和SKB)、mAB 4162W94、Orthoclone和OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗CD3抗体(仅以实例的方式例如Nuvion(Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson)或Rituxan(IDEC))、抗CD5抗体(仅以实例的方式例如抗CD5的偶联了蓖麻毒素的免疫缀合物)、抗CD7抗体(仅以实例的方式例如CHH-380(Novartis))、抗CD8抗体、抗CD40配体单克隆抗体(仅以实例的方式例如IDEC-131(IDEC))、抗CD52抗体(仅以实例的方式例如CAMPATH 1H (Ilex))、抗CD2抗体、抗CDlla抗体(仅以实例的方式例如Xanelim(Genentech))、抗B7抗体(仅以实例的方式例如IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白和其它的toll-样受体(TLR)调节剂。细胞因子受体调节剂的实例包括但不限于可溶的细胞因子受体(仅以实例的方式例如TNF-α受体的细胞外域或其片段、IL-1β受体的细胞外域或其片段和IL-6受体的细胞外域或其片段)、细胞因子或其片段(仅以实例的方式例如白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ和GM-CSF)、抗细胞因子受体抗体(仅以实例的方式例如抗IFN受体抗体、抗IL-2受体抗体(仅以实例的方式例如Zenapax(Protein Design Labs))、抗IL-4受体抗体、抗IL-6受体抗体、抗IL-10受体抗体和抗IL-12受体抗体)、抗细胞因子抗体(仅以实例的方式例如抗IFN抗体、抗TNF-α抗体、抗IL-1β抗体、抗IL-6抗体、抗IL-8受体(仅以实例的方式例如ABX-IL-8(Abgenix))和抗IL-12抗体)。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的细胞因子或细胞因子功能调节剂包括但不限于白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-6(IL-6)、白介素-7(IL-7)、白介素-9(IL-9)、白介素-10(IL-10)、白介素-12(IL-12)、白介素15(IL-15)、白介素18(IL-18)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促红细胞生成素(Epo)、上皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、催乳激素、α-、β-和γ-干扰素、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素α-1、干扰素α-2a(罗扰素)、干扰素α-2b、PEG化的干扰素(仅以实例的方式例如PEG干扰素α-2a和PEG干扰素α-2b)、内含子、PEG-内含子、派罗欣、共有干扰素(干复津)、白蛋白-干扰素α和albuferon。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗抑郁剂包括但不限于苯萘达林、卡罗沙酮、西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、氨苯甲异喹、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西丁、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯酰甲苄肼、蓝刺头碱碘化物、乙色胺、异丙氯肼、异丙异烟肼、异唑肼、甲苯肼、metfendrazine、尼亚拉胺、帕吉林、奥他莫辛、苯乙肼、苯异丙肼、苯氧异丙肼、匹戊肼、沙夫肼、司来吉兰、L-盐酸司来吉兰、可替宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、三氟丙嗪、米帕明、米帕明N-氧化物、胺丙吲哚、洛非帕明、四甲蒽丙胺、美他帕明、去甲替林、诺昔替林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻萘普丁、三甲丙咪嗪、阿屈非尼、贝那替秦、丁氨苯丙酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左芬氟拉明、美地沙明、米那普仑、米那普令、吗氯贝胺、萘法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡琥胺酯、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美定。
在某些实施方案中，用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗抑郁剂为MAO-抑制剂，其包括但不限于苯莫辛、蓝刺头碱碘化物、乙色胺、异丙氯肼、异丙异烟肼、异唑肼、甲苯肼、metfendrazine、吗氯贝胺、尼亚拉胺、帕吉林、苯乙肼、苯异丙肼、苯氧异丙肼、匹戊肼、沙夫肼、司来吉兰、L-盐酸司来吉兰、托洛沙酮和反苯环丙胺。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的激素包括但不限于促黄体激素释放激素(LHRH)、生长激素(GH)、生长激素释放激素、ACTH、生长激素抑制素、生长激素、促生长因子、甲状旁腺激素、下丘脑释放因子、胰岛素、高血糖素、脑啡肽、加压素、降钙素、肝素、低分子量肝素、类肝素、胸腺刺激素、合成的和天然的阿片样物质、胰岛素促甲状腺激素和内啡肽。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的烷化剂包括但不限于氮芥、氮丙啶、甲基蜜胺类、烷基磺酸酯、亚硝基脲、卡氮芥、洛莫司汀、三氮烯、美法仑、双氯乙基甲胺、顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺(hexamethylmelaine)、塞替派、白消安、卡氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗代谢剂包括但不限于阿糖胞苷、吉西他滨和抗叶酸素，仅以实例的方式例如氟嘧啶类(仅以实例的方式为5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲。
与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗肿瘤抗生素包括但不限于蒽环类、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗有丝分裂剂包括但不限于长春花生物碱(仅以实例的方式为长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(仅以实例的方式为泰素、紫杉醇和泰索帝)和polo激酶抑制剂。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的拓扑异构酶抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素(仅以实例的方式为依托泊苷和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康、依立替康和喜树碱。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的细胞生长抑制剂包括但不限于抗雌激素(仅以实例的方式例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素(仅以实例的方式例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(仅以实例的方式例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和布舍瑞林)、孕激素(仅以实例的方式例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(仅以实例的方式例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂(仅以实例的方式例如非那雄胺)。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗侵袭剂包括但不限于c-Src激酶家族抑制剂(仅以实例的方式例如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825))和金属蛋白酶抑制剂(仅以实例的方式例如马立马司他，尿激酶纤维蛋白溶酶原活化物受体功能的抑制剂和类肝素酶的抗体)。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的抗血管生成剂包括但不限于抑制血管内皮生长因子的作用的那些，仅以实例的方式例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AVASTINTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)和SUl 1248(舒尼替尼))、利诺胺和整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生成抑制因子。
用于与至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物组合的生长因子功能抑制剂包括但不限于生长因子抗体和生长因子受体抗体(仅以实例的方式例如抗erbB2抗体曲妥单抗(HERCEPTINTM)、抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbBl抗体西妥昔单抗(爱必妥，C225))、酪氨酸激酶抑制剂(仅以实例的方式例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂(仅以实例的方式例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZDl 839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪氨酸激酶抑制剂(仅以实例的方式例如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族的抑制剂、血小板衍生生长因子家族的抑制剂(例如伊马替尼，GLEEVECTM)、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(仅以实例的方式例如Ras/Raf信号传导抑制剂(例如法尼基转移酶抑制剂(例如索拉非尼(BAY43-9006))))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂、肝细胞生长因子家族的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZDl 152、PH739358、VX-680、MLv8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK2和/或CDK4抑制剂))。
在其它实施方案中，至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与血管损伤剂(仅以实例的方式例如考布他汀A4)组合应用。
在其它实施方案中，至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与反义治疗(仅以实例的方式例如ISIS 2503，抗ras的反义序列)组合应用。
在其它实施方案中，至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与基因治疗方法组合应用，所述的基因治疗包括例如置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)法(例如应用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法)，和增加患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法(例如多药耐药基因治疗)。
在其它实施方案中，至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与免疫治疗方法组合应用，所述的免疫治疗方法包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法(例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染)、减少T细胞无反应性的方法、应用转染的免疫细胞(例如细胞因子-转染的树突细胞)的方法、应用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法和应用抗基因型抗体的方法。
在其它实施方案中，至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与其它的治疗方法组合应用，所述的其它的治疗方法包括但不限于手术和放射治疗(γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用盐和溶剂化物与吸收增强剂组合施用或配制，所述的吸收增强剂包括但不限于甘胆酸钠、癸酸钠、N-月桂基-β-D-麦芽糖吡喃糖苷、EDTA和混合的胶束。在某些实施方案中，此类吸收增强剂靶向于淋巴系统。
在某些实施方案中，用于本文所述的组合治疗的另外的治疗剂包括但不限于以下物质：活性剂例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂(例如抗TNF单克隆抗体(仅以实例的方式为英夫利西单抗(Remicade)，CDP-870和阿达木单抗)和TNF受体免疫球蛋白分子(仅以实例的方式为依那西普)；非选择性环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂(仅以实例的方式为吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类(例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬)、灭酸酯类(例如甲灭酸)、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮类(例如保泰松)、水杨酸盐类(例如阿司匹林))、COX-2抑制剂(仅以实例的方式为美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、芦米考昔、帕瑞考昔和艾托考昔)；糖皮质类固醇类；甲氨蝶呤、来氟米特；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或其它的非肠道或口服的金制剂。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃(例如ZenecaZD-2138)；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物(例如L-739,010)；2-氰基喹啉化合物(例如L-746,530)；或者吲哚或喹啉化合物(例如MK-591、MK-886和BAYx1005)的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与白三烯(LTB4、LTC4、LTD4和LTE4)的受体拮抗剂(选自酚噻嗪-3-基，例如L-651,392)；脒基化合物(例如CGS-25019c)；苯并唑胺(benzoxalamines)(例如昂唑司特)；苯甲脒(benzenecarboximidamides)(例如BIIL 284/260)；和化合物(例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、SINGULAIRTM、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195)的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如甲基黄嘌呤(包括茶碱和氨茶碱))；选择性PDE同工酶抑制剂(包括PDE4抑制剂(包括但不限于西洛司特或罗氟司特)、同种型PDE4D的抑制剂或PDE5的抑制剂)的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与组胺1型受体拮抗剂(例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴司汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克利嗪或咪唑斯汀)的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与保护胃的组胺2型受体拮抗剂的组合。在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与组胺4型受体的拮抗剂的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与α-1/α-2肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经剂(例如丙己君、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、盐酸萘唑啉、盐酸羟间唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸丁苄唑啉、盐酸萘胺唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素)的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与抗胆碱能剂(包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂(例如阿托品、东莨菪碱、格隆溴铵、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替伦折平))的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)(例如异丙肾上腺素、舒喘灵、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、叔丁喘宁、奥西那林、甲磺酸比托特罗和吡布特罗)的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与色酮(例如色甘酸钠或萘多罗米钠)的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与I型胰岛素样生长因子(IGF-I)模拟物的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与糖皮质激素(例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松的联合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂(即基质溶素、胶原酶和明胶酶以及聚集蛋白聚糖酶；特别是胶原酶-1(MMP-I)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、基质溶素-1(MMP-3)、基质溶素-2(MMP-IO)和基质溶素-3(MMP-Il)和MMP-9和MMP-12)的抑制剂的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对于C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)和CX3CR1(对于C-X3-C家族)的拮抗剂)的组合。
在其它实施方案中，本文所述的组合包括本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与免疫球蛋白(Ig)、γ球蛋白、Ig制剂或者调节Ig功能的拮抗剂或抗体(例如抗IgE(奥马珠单抗))的组合。
作为免疫增强剂的式(I)化合物
在某些实施方案中，含有至少一种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的药物组合物是免疫原性组合物。在某些实施方案中，此类免疫原性组合物用作疫苗。在某些实施方案中，此类疫苗是预防性的(即为了预防感染)，而在其它实施方案中，此类疫苗是治疗性的(即为了治疗感染)。
在其它实施方案中，本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物是免疫增强剂并且与不含式(I)化合物的免疫原性制剂相比，其在施用后表现出免疫刺激作用。在某些实施方案中，当式(I)化合物包含于具有一种或多种免疫调节剂的免疫原性组合物中时，式(I)化合物在施用后表现出免疫刺激作用，而在其它实施方案中，当式(I)化合物包含于没有其它免疫调节剂的免疫原性组合物中时，式(I)化合物在施用后表现出免疫刺激作用。
免疫刺激作用在本文常指免疫原性组合物的作用的增强。在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，免疫原性组合物的效力增强了至少10％。在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，免疫原性组合物的效力增强了至少20％。某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，免疫原性组合物的效力增强了至少30％。在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，免疫原性组合物的效力增强了至少40％。在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，免疫原性组合物的效力增强了至少50％。在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，免疫原性组合物的效力增强了至少60％。在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，免疫原性组合物的效力增强了至少70％。在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，免疫原性组合物的效力增强了至少80％。在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，免疫原性组合物的效力增强了至少90％。在某些实施方案中，相对于没有免疫增强剂的免疫原性组合物的作用，免疫原性组合物的效力增强了至少100％。
在某些实施方案中，通过实现其保护作用的免疫原性组合物的效力增加来测定免疫原性组合物的作用的增强。在某些实施方案中，该增加的作用测定为接受免疫原性组合物的个体经受免疫原性组合物所预防的病症的概率降低，或者此类病症作用的持续时间或严重性降低。在其它实施方案中，该增加的作用测定为在治疗的个体中由免疫原性组合物诱发的抗体的效价增加。
与一种或多种本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物一起，此类免疫原性组合物包含有效量的一种或多种抗原和可药用载体。此类载体包括但不限于蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物、蔗糖、海藻糖、乳糖、脂质聚集物(例如油滴或脂质体)和无活性的病毒颗粒。免疫原性组合物通常也含有稀释剂(例如水、盐水和甘油)，并且任选含有其它的赋形剂(例如润湿剂或乳化剂)和pH缓冲物质。
在某些实施方案中，免疫原性组合物任选包含一种或多种免疫调节剂。在某些实施方案中，一种或多种免疫调节剂包括一种或多种佐剂。此类佐剂包括但不限于在下面进一步讨论的TH1佐剂和/或TH2佐剂。在某些实施方案中，用于本文提供的免疫原性组合物的佐剂包括但不限于：
A.含矿物质的组分；
B.油乳剂；
C.皂苷制剂；
D.病毒体和病毒样颗粒；
E.细菌或微生物的衍生物；
F.人免疫调节剂；
G.生物粘附剂和粘膜粘附剂；
H.微粒；
I.脂质体；
J.聚氧乙烯醚和聚氧乙烯酯制剂；
K.聚磷腈(PCPP)；
L.胞壁酰基肽和
M.咪唑并喹诺酮化合物。
适合用作佐剂的含矿物质的组分包括但不限于矿物盐，例如铝盐和钙盐。仅以实例的方式此类矿物盐包括氢氧化物(例如氧基氢氧化物，其包括氢氧化铝和氧基氢氧化铝)、磷酸盐(例如羟基磷酸盐和正磷酸盐，其包括磷酸铝、羟基磷酸铝、正磷酸铝和磷酸钙)、硫酸盐(例如硫酸铝)，或不同无机化合物的混合物。此类矿物盐是任何适合的形式，仅以实例的方式例如凝胶、晶体和无定形形式。在某些实施方案中，将此类含矿物质的组分配制成金属盐的颗粒。在某些实施方案中，本文所述的免疫原性组合物的组分被吸收到此类矿物盐中。在某些实施方案中，氢氧化铝和/或磷酸铝佐剂用于本文所述的免疫原性组合物。在其它实施方案中，用于本文所述的免疫原性组合物的抗原被吸收到此类氢氧化铝和/或磷酸铝佐剂中。在某些实施方案中，磷酸钙佐剂用于本文所述的免疫原性组合物。在其它实施方案中，用于本文所述的免疫原性组合物的抗原被吸收到此类磷酸钙佐剂中。
在某些实施方案中，磷酸铝用作本文所述的免疫原性组合物中的佐剂。在其它实施方案中，磷酸铝用作本文所述的免疫原性组合物中的佐剂，其中此类组合物包括流感嗜血杆菌(H.nfluenzae)糖抗原。在某些实施方案中，佐剂是无定形的羟基磷酸铝，其PO4/Al摩尔比在0.84和0.92之间，包含0.6mg Al3+/mL。在其它实施方案中，应用具有低剂量的磷酸铝的吸附，仅以实例的方式为每剂量每缀合物50和100μgAl3+之间。如果组合物中有多于一种缀合物，不需要吸收全部缀合物。
适合用作佐剂的油乳剂包括但不限于角鲨烯-水乳剂(例如MF59(5％角鲨烯、0.5％吐温80和0.5％司盘85，应用微流化装置将其配制成亚微米颗粒))、完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)。
皂苷是在宽范围的植物物种的树皮、叶、茎、根和甚至花中发现的甾醇苷和三萜糖苷的异源组。适合用作佐剂的皂苷制剂包括但不限于来自皂树的树皮、菝葜(Smilaxornate)(sarsaprilla)、满天星(Gypsophilla paniculata)(brides veil)和肥皂草(皂根)的皂苷。在某些实施方案中，适合用作佐剂的皂苷制剂包括但不限于纯化的制剂，其包括但不限于QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-B和QH-C。QS21以STIMULOMTM在市场上销售。在其它实施方案中，皂苷制剂包括甾醇、胆固醇和脂质制剂(例如由皂苷和胆固醇的组合形成的独特的颗粒，其被称为免疫刺激复合物(ISCOMs))。在某些实施方案中，ISCOMs也包括磷脂，例如磷脂酰乙醇胺或磷脂酰胆碱。任何已知的皂苷都能用于ISCOMs中。在某些实施方案中，ISCOM包括一种或多种QuilA、QHA和QHC。在其它实施方案中，ISCOMS任选缺少另外的清洁剂。
适合用作佐剂的病毒体和病毒样颗粒(VLPs)包括但不限于一种或多种来自病毒的蛋白质，其任选与磷脂组合或配制。此类病毒体和VLPs通常是非致病性的、非复制性的并且其通常不含有任何天然的病毒染色体。在某些实施方案中，病毒蛋白由重组产生，而在其它实施方案中，病毒蛋白分离自完整的病毒。
适合用于病毒体和VLPs的病毒蛋白包括但不限于源自流感病毒(例如HA或NA)、乙型肝炎病毒(例如核心蛋白或衣壳蛋白)、戊型肝炎病毒、麻疹病毒、辛德比斯病毒、轮状病毒、口蹄病病毒、逆转录病毒、诺瓦克病毒、人乳头状瘤病毒、HIV、RNA-噬菌体、Qβ-噬菌体(例如外壳蛋白)、GA-噬菌体、fr-噬菌体、AP205噬菌体和Ty(例如反转录转座子Ty蛋白p1)的蛋白质。
适合用作佐剂的细菌或微生物的衍生物包括但不限于细菌或微生物的衍生物，例如肠道细菌脂多糖(LPS)的无毒衍生物、脂质A衍生物、免疫刺激的寡核苷酸和ADP-核糖基化毒素及其去毒衍生物。此类LPS的无毒衍生物包括但不限于单磷酰脂质A(MPL)和3-O-脱乙酰MPL(3dMPL)。3dMPL是具有4、5或6个酰化的链的3脱-O-乙酰化单磷酰脂质A的混合物。其它的无毒LPS衍生物包括单磷酰脂质A模拟物，例如氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯衍生物(例如RC-529)。脂质A衍生物包括但不限于来源于大肠杆菌的脂质A的衍生物(例如OM-174)。
用作佐剂的免疫刺激的寡核苷酸包括但不限于含有CpG基序的核苷酸序列(含有由磷酸酯键连接到鸟苷的未甲基化的胞嘧啶的二核苷酸序列)。此类CpG序列可以是双链或单链的。在某些实施方案中，此类核苷酸序列是双链的RNA或含有回文或聚(dG)序列的寡核苷酸。在其它实施方案中，CpG’s包括核苷酸修饰/类似物，例如硫代磷酰修饰。
在某些实施方案中，CpG序列定向于TLR9，并且在某些实施方案中，基序是GTCGTT或TTCGTT。在某些实施方案中，CpG序列对于诱导Th1免疫应答是特异性的(仅以实例的方式例如CpG-A ODN)，或者在其它实施方案中，CpG序列对于诱导B细胞应答是更特异性的(仅以实例的方式例如CpG-B ODN)。在某些实施方案中，CpG是CpG-A ODN。
在某些实施方案中，构建CpG寡核苷酸以便5’端易于受体识别。在其它实施方案中，两个CpG寡核苷酸序列任选附于其3’端从而形成“免疫体(immunomers)”。
已知特别有用的基于免疫刺激寡核苷酸的佐剂是IC-31TM。在某些实施方案中，与本文所述的免疫原性组合物一起应用的佐剂包括以下成分的混合物：(i)寡核苷酸(仅以实例的方式例如15-40个核苷酸)(其包含至少一个(并且优选多个)CpI基序(仅以实例的方式例如连接到肌苷上的胞嘧啶从而形成二核苷酸))，和(ii)聚阳离子聚合物(仅以实例的方式例如寡肽(仅以实例的方式例如5-20个氨基酸)(其包括至少一个(并且优选多个)Lys-Arg-Lys三肽序列))。在某些实施方案中，寡核苷酸是包含26-体序列5’-(IC)13-3’的脱氧核苷酸。在其它实施方案中，聚阳离子聚合物是包含11个氨基酸序列KLKLLLLLKLK的肽。
在某些实施方案中，细菌ADP-核糖基化毒素及其去毒衍生物用作本文所述的免疫原性组合物中的佐剂。在某些实施方案中，此类蛋白质源自大肠杆菌(大肠杆菌不耐热肠毒素“LT”)、霍乱(“CT”)或百日咳(“PT”)。在其它实施方案中，毒素或类毒素是全毒素的形式，其包含A和B亚基。在其它实施方案中，A亚基含有去毒突变；而B亚基不突变。在其它实施方案中，佐剂是去毒的LT突变体，例如LT-K63、LT-R72和LT-G192。
适合用作佐剂的人免疫调节剂包括但不限于细胞因子，仅以实例的方式例如白介素(IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12)、干扰素(仅以实例的方式例如干扰素-γ)、巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子。
在本文所述的免疫原性组合物中用作佐剂的生物粘附剂和粘膜粘附剂包括但不限于酯化的透明质酸微球和聚(丙烯酸)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖和羧甲基纤维素的交联衍生物。在某些实施方案中，壳聚糖及其衍生物用作本文所述的疫苗组合物中的佐剂。
适合用作佐剂的微粒包括但不限于由生物可降解和无毒的材料(例如聚(α-羟酸)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚酐、聚己内酯等)和聚(丙交酯-共-乙交酯)形成的微粒。在某些实施方案中，处理此类微粒从而使其具有带负电荷的表面(例如用SDS)或带正电荷的表面(例如用阳离子清洁剂，例如CTAB)。适合用作佐剂的微粒具有约100nm至约150μm的颗粒直径。在某些实施方案中，颗粒直径为约200nm至约30μm，并且在其它实施方案中，颗粒直径为约500nm至10μm。
适合用作佐剂的聚氧乙烯醚和聚氧乙烯酯制剂包括但不限于与辛苯聚醇组合的聚氧乙烯脱水山梨醇酯表面活性剂和与至少一种另外的非离子表面活性剂(例如辛苯聚醇)组合的聚氧乙烯烷基醚或酯表面活性剂。在某些实施方案中，聚氧乙烯醚选自聚氧乙烯-9-月桂基醚(laureth 9)、聚氧乙烯-9-硬脂醚、聚氧乙烯-8-硬脂醚、聚氧乙烯-4-月桂醚、聚氧乙烯-35-月桂醚和聚氧乙烯-23-月桂醚。
适合用作佐剂的胞壁酰基肽包括但不限于N-乙酰基-胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-乙酰基-去甲胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺(nor-MDP)和N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺酰基-L-丙氨酸-2-(1’-2’-二棕榈酰基-s-n-甘油-3-羟基磷酰基氧基)-乙基胺MTP-PE)。
在某些实施方案中，具有一种或多种以上所定义的佐剂的组合的组合物包括用作免疫增强剂的一种或多种式(I)化合物。此类组合包括但不限于
(1)皂苷和水包油乳剂；
(2)皂苷(例如QS21)+无毒的LPS衍生物(例如3dMPL)；
(3)皂苷(例如QS21)+无毒的LPS衍生物(例如3dMPL)+胆固醇；
(4)皂苷(例如QS21)+3dMPTL+IL-12(任选包括甾醇)；
(5)3dMPL与例如QS21和/或水包油乳剂的组合；
(6)SAF，其含有10％角鲨烷、0.4％吐温80.TM.、5％普流尼克-嵌段聚合物L121和thr-MDP，将其微流化为亚微米乳剂或将其涡旋从而产生较大粒径的乳剂；
(7)RIBITM佐剂系统(RAS)(Ribi Immunochem)，其含有2％角鲨烯、0.2％吐温80和来自单磷酰脂质A(MPL)、海藻糖二霉菌酸酯(TDM)和细胞壁骨架(CWS)的一种或多种细菌细胞壁组分，优选MPL+CWS(Detox.TM.)；和
(8)一种或多种矿物盐(例如铝盐)+LPS的无毒衍生物(例如3dMPL)。
在其它实施方案中，用于本文提供的免疫原性组合的佐剂组合包括Th1和Th2佐剂的组合(仅以实例的方式例如CpG和明矾(alum)或者瑞喹莫德和明矾)。
在某些实施方案中，本文提供的免疫原性组合物诱发细胞介导的免疫应答和体液免疫应答。在其它实施方案中，免疫应答诱导长效(例如中和)抗体和在暴露于病原体后就迅速应答的细胞介导的免疫。
通常认为两种类型的T细胞(CD4和CD8细胞)对于启动和/或增强细胞介导的免疫和体液免疫是必需的。CD8T细胞能够表达CD8共受体并且其通常是指细胞毒T淋巴细胞(CTLs)。CD8T细胞能够识别或与在I类MHC分子上显示的抗原相互作用。
CD4T细胞能够表达CD4共受体并且其通常是指T辅助细胞。CD4T细胞能够识别连接在II类MHC分子上的抗原性肽。当与II类MHC分子相互作用时，CD4细胞能够分泌因子例如细胞因子。这些分泌的细胞因子能够活化B细胞、细胞毒T细胞、巨噬细胞和参与免疫应答的其它细胞。辅助T细胞或CD4+细胞能进一步分为两个从功能上区分的亚类：TH1表型和TH2表型，两者在其细胞因子和效应器功能上有所不同。
活化的TH1细胞增强细胞免疫(包括抗原特异性CTL产生的增加)并且因此其对于对细胞内感染的应答特别有意义。活化的TH1细胞可以分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β中的一种或多种。TH1免疫应答通过活化巨噬细胞、NK(自然杀伤)细胞和CD8细胞毒T细胞(CTLs)可以导致局部炎性反应。TH1免疫应答通过用IL-12刺激B和T细胞的生长也可以用于扩展免疫应答。TH1刺激的B细胞可以分泌IgG2a。
活化的TH2细胞增强抗体生产并且因此其对于对细胞外感染的应答特别有意义。活化的TH2细胞可以分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10中的一种或多种。TH2免疫应答可以导致用于未来防护的IgG1、IgE、IgA和记忆B细胞的产生。
增强的免疫应答可以包括一种或多种增强的TH1免疫应答和TH2免疫应答。
TH1免疫应答可以包括CTLs的增加、一种或多种与TH1免疫应答相关的细胞因子(例如IL-2、IFN-γ和TNF-β)的增加、活化的巨噬细胞的增加、NK活性的增加或IgG2a产生的增加中的一种或多种。优选地，增强的TH1免疫应答将包括IgG2a产生的增加。
TH1佐剂能够用于诱发TH1免疫应答。相对于没有佐剂的抗原的免疫，TH1佐剂通常将诱发IgG2a产生的水平增加。适合用于本文提供的免疫原性组合物中的TH1佐剂包括但不限于皂苷制剂、病毒体和病毒样颗粒、肠道细菌脂多糖(LPS)的无毒衍生物、免疫刺激的寡核苷酸。在某些实施方案中，在本文提供的免疫原性组合物中用作TH1佐剂的免疫刺激寡核苷酸含有CpG基序。
TH2免疫应答可以包括一种或多种与TH2免疫应答相关的细胞因子(例如IL-4、IL-5、IL-6和IL-10)的增加或者IgG1、IgE、IgA和记忆B细胞的产生的增加中的一种或多种。优选地，增强的TH2免疫应答将包括IgG1产生的增加。
TH2佐剂能够用于诱发TH2免疫应答。相对于没有佐剂的抗原的免疫，TH2佐剂通常将诱发IgG1产生的水平增加。适合用于本文提供的免疫原性组合物中的TH2佐剂包括但不限于含矿物质的组分、油乳剂和ADP-核糖基化毒素及其去毒的衍生物。在某些实施方案中，在本文提供的免疫原性组合物中用作TH2佐剂的含矿物质的组分是铝盐。
在某些实施方案中，本文提供的免疫原性组合物包括TH1佐剂和TH2佐剂。在其它实施方案中，此类组合物诱发增强的TH1和增强的TH2应答，例如相对于没有佐剂的免疫，IgG1和IgG2a的产生增加。在其它实施方案中，相对于采用单一佐剂的免疫(即相对于只有TH1佐剂的免疫或只有TH2佐剂的免疫)，包含TH1和TH2佐剂的组合的此类组合物诱发增加的TH1和/或增加的TH2免疫应答。
在某些实施方案中，免疫应答是TH1免疫应答和TH2应答的之一或两者。在其它实施方案中，免疫应答提供了增强的TH1应答和增强的TH2应答的之一或两者。
在某些实施方案中，增强的免疫应答是全身免疫应答和粘膜免疫应答的之一或两者。在其它实施方案中，免疫应答提供了增强的全身免疫应答和增强的粘膜免疫应答的之一或两者。在某些实施方案中，粘膜免疫应答是TH2免疫应答。在某些实施方案中，粘膜免疫应答包括IgA产生的增加。
在某些实施方案中，本文提供的免疫原性组合物用作疫苗，其中此类组合物包括免疫有效量的一种或多种抗原。
本文提供的免疫原性组合物应用的抗原可以以有效量提供(例如有效用于治疗、预防或诊断方法中的量)。例如，本发明的免疫原性组合物可以用于治疗或预防由任何下列病原体引起的感染。
本文提供的免疫原性组合物应用的抗原通常是宿主外来的大分子(例如多肽、多糖、聚核苷酸)，并且包括但不限于一种或多种以下所述的抗原或衍生自一种或多种以下所述的病原体的抗原。
细菌抗原
适合用于本文提供的免疫原性组合物的细菌抗原包括但不限于蛋白质、多糖、脂多糖、聚核苷酸和从细菌分离、纯化或衍生而得到的外膜囊泡。在某些实施方案中，细菌抗原包括细菌的溶胞产物和灭活的细菌制剂。在某些实施方案中，细菌抗原由重组表达而产生。在某些实施方案中，细菌抗原包括在其生活周期的至少一个阶段暴露在细菌表面上的表位。细菌抗原优选是保守的跨多血清型。在某些实施方案中，细菌抗原包括衍生自一种或多种以下所述的细菌的抗原和以下所确定的特异性抗原的实例：
脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)：脑膜炎抗原包括但不限于蛋白质、糖类(包括多糖、寡糖、脂低聚糖或脂多糖)或从脑膜炎奈瑟氏球菌血清群(例如A、C、W135、Y、X和/或B)纯化或衍生而得到的外膜囊泡。在某些实施方案中，脑膜炎蛋白抗原选自粘着物、自转运蛋白、毒素、Fe收集蛋白和膜相关的蛋白(优选外膜镶嵌蛋白)。
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)：肺炎链球菌抗原包括但不限于来自肺炎链球菌的糖(包括多糖或寡糖)和/或蛋白质。糖可以是具有在纯化细菌的糖过程中得到的尺寸的多糖，或者其可以是通过此类多糖裂解得到的寡糖。例如，在7价PREVNARTM产品中，例如，糖中的6个呈递为完整的多糖，而一个(18C血清型)呈递为寡糖。在某些实施方案中，糖抗原选自一种或多种以下的肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和/或33F。免疫原性组合物可以包括多个血清型，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或更多个血清型。7-价、9-价、10-价、11-价和13-价缀合物组合是本领域中已知的，其是23-价非缀合的组合。例如，10-价组合可以包含来自血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F的糖。11-价组合可以进一步包含来自血清型3的糖。12-价组合可以加入到10-价混合物中：血清型6A和19A；6A和22F；19A和22F；6A和15B；19A和15B；r22F和15B；13-价组合可以加入到11-价混合物中：血清型19A和22F；8和12F；8和15B；8和19A；8和22F；12F和15B；12F和19A；12F和22F；15B和19A；15B和22F等。在某些实施方案中，蛋白抗原可以选自在WO98/18931、WO98/18930、美国专利6,699,703、美国专利6,800,744、WO97/43303、WO97/37026、WO 02/079241、WO 02/34773、WO 00/06737、WO 00/06738、WO 00/58475、WO 2003/082183、WO 00/37105、WO 02/22167、WO 02/22168、WO 2003/104272、WO 02/08426、WO 01/12219、WO 99/53940、WO 01/81380、WO 2004/092209、WO 00/76540、WO 2007/116322、LeMieux等人，Infect.Imm.(2006)74：2453-2456、Hoskins等人，J.Bacteriol.(2001)183：5709-5717、Adamou等人，Infect.Immun.(2001)69(2)：949-958、Briles等人，J.Infect.Dis.(2000)182：1694-1701、Talkington等人，Microb.Pathog.(1996)21(1)：17-22、Bethe等人，FEMS Microbiol.Lett.(2001)205(1)：99-104、Brown等人，Infect.Immun.(2001)69：6702-6706、Whalen等人，FEMSImmunol.Med.Microbiol.(2005)43：73-80、Jomaa等人，Vaccine(2006)24(24)：5133-5139中确定的蛋白质。在其它实施方案中，肺炎链球菌蛋白可以选自聚三联组氨酸家族(PhtX)、胆碱结合蛋白家族(CbpX)、CbpX截短体、LytX家族、LytX截短体、CbpX截短体-LytX截短体嵌合蛋白质、肺炎球菌自溶酶(Ply)、PspA、PsaA、Spl28、SpIOl、Spl30、Spl25、Spl33、肺炎球菌菌毛亚基。
酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)(A组链球菌)：A组链球菌抗原包括但不限于在WO 02/34771或WO 2005/032582中确定的蛋白质(包括GAS 40）、GAS M蛋白片段的融合体(包括在WO 02/094851和Dale，Vaccine(1999)17：193-200和Dale，Vaccine 14(10)：944-948中所述的那些)、纤连蛋白结合蛋白(Sfb1)、链球菌血红素关联蛋白(Shp)和链球菌溶血素S(SagA)。
粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)：莫拉菌属抗原包括但不限于在WO 02/18595和WO 99/58562中确定的抗原、外膜蛋白抗原(HMW-OMP)、C-抗原和/或LPS。
百日咳博德特菌（Bordetella pertussis)：百日咳抗原包括但不限于来自百日咳博德特菌的百日咳全毒素(PT)和丝状血凝素(FHA)，任选也与百日咳杆菌粘附素和/或凝集原2和3组合。
伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)：伯克霍尔德氏菌属抗原包括但不限于鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiapseudomallei)和洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)。
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)：金黄色葡萄球菌抗原包括但不限于来自金黄色葡萄球菌的多糖和/或蛋白。金黄色葡萄球菌多糖包括但不限于5型和8型荚膜多糖(CP5和CP8)(其任选缀合到无毒的重组铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)外毒素A上(例如StaphVAXTM))、336型多糖(336PS)、多糖胞间粘着物(PIA，也称为PNAG)。金黄色葡萄球菌蛋白包括但不限于衍生自下述的抗原：表面蛋白、侵袭素(杀白细胞素、激酶、透明质酸酶)、抑制吞噬细胞的吞食的表面因子(荚膜、蛋白A)、类胡萝卜素、过氧化氢酶产生、蛋白A、凝固酶、凝固因子和/或溶解真核细胞膜的破膜毒素(任选去毒)(溶血素、白细胞毒素、杀白细胞素)。在某些实施方案中，金黄色葡萄球菌抗原可以选自在WO 02/094868、WO2008/019162、WO 02/059148、WO 02/102829、WO 03/011899、WO 2005/079315、WO 02/077183、WO 99/27109、WO 01/70955、WO 00/12689、WO 00/12131、WO 2006/032475、WO2006/032472、WO 2006/032500、WO 2007/113222、WO 2007/113223、WO 2007/113224中确定的蛋白质。在其它实施方案中，金黄色葡萄球菌抗原可以选自IsdA、IsdB、IsdC、SdrC、SdrD、SdrE、ClfA、ClfB、SasF、SasD、SasH(AdsA)、Spa、EsaC、EsxA、EsxB、Emp、HlaH35L、CP5、CP8、PNAG、336PS。
表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)：表皮葡萄球菌抗原包括但不限于粘质相关抗原(SAA)。
破伤风梭状芽胞杆菌(Clostridium tetani)(破伤风)：破伤风抗原包括但不限于破伤风类毒素(TT)。在某些实施方案中，此类抗原用作与本文提供的免疫原性组合物缀合的载体蛋白。
产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridium perfringens)：抗原包括但不限于来自产气荚膜梭状芽胞杆菌的ε毒素。
肉毒梭状芽胞杆菌(Clostridium botulinums)(肉毒中毒)：肉毒中毒抗原包括但不限于衍生自肉毒梭状芽胞杆菌的那些。
白喉杆菌(Cornynebacterium diphtheriae)(白喉)白喉抗原包括但不限于白喉毒素，优选去毒的，例如CRM197。此外，认为能够调节、抑制或与ADP核糖基化相关的抗原用于与本文提供的免疫原性组合物的组合/共同施用/缀合。在某些实施方案中，白喉类毒素用作载体蛋白。
B型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzaeB)(Hib)：Hib抗原包括但不限于Hib糖抗原。
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)：假单胞菌抗原包括但不限于内毒素A、Wzz蛋白、绿脓假单胞菌LPS、分离自PAO1(O5血清型)的LPS和/或外膜蛋白(包括外膜蛋白F(OprF))。
嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila)：衍生自嗜肺军团病杆菌的细菌抗原。
伯内特考克斯体(Coxiella burnetii)：衍生自伯内特考克斯体的细菌抗原。
布鲁杆菌属(Brucella)：衍生自布鲁杆菌属的细菌抗原，其包括但不限于流产布鲁杆菌(B.abortus)、犬布氏杆菌(B.canis)、马尔他布鲁杆菌(B.melitensis)、木鼠布杆菌(B.neotomae)、羊布鲁氏菌(B.ovis)、猪布氏杆菌(B.suis)和鳍脚目布氏杆菌(B.pinnipediae)。
弗朗西丝菌属(Francisella)：衍生自弗朗西丝菌属的细菌抗原，其包括但不限于新凶手弗朗西斯菌(F.novicida)、F.philomiragia和土拉热弗朗西丝菌(F.tularensis)。
无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B组链球菌属)：B组链球菌属抗原包括但不限于在WO 02/34771、WO 03/093306、WO 04/041157或WO 2005/002619中确定的蛋白或糖抗原(包括蛋白GBS 80、GBS 104、GBS 276和GBS 322，和包括衍生自血清型Ia、Ib、Ia/c、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的糖抗原)。
淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrhoeae)：淋病奈瑟氏球菌抗原包括但不限于Por(或porin)蛋白(例如PorB(参见Zhu等人，Vaccine(2004)22：660-669))、转移结合蛋白(例如TbpA和TbpB(参见Price等人，Infection and Immunity(2004)71(1)：277-283))、不透明蛋白(例如Opa)、还原可修饰蛋白(Rmp)和外膜囊泡(OMV)制备物(参见Plante等人，JInfectious disease(2000)182：848-855)，也参见例如WO99/24578、WO 99/36544、WO99/57280、W O02/079243)。
沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)：沙眼衣原体抗原包括但不限于衍生自血清型A、B、Ba和C(沙眼剂，失明的原因)、血清型L1、L2和L3(与性病性淋巴肉芽肿相关)和血清型D-K的抗原。在某些实施方案中，沙眼衣原体抗原包括但不限于在WO 00/37494、WO 03/049762、WO 03/068811或WO 05/002619中确定的抗原，其包括PepA(CT045)、LcrE(CT089)、ArtJ(CT381)、DnaK(CT396)、CT398、OmpH-样(CT242)、L7/L12(CT316)、OmcA(CT444)、AtosS(CT467)、CT547、Eno(CT587)、HrtA(CT823)和MurG(CT761)。
梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)(梅毒)：梅毒抗原包括但不限于TmpA抗原。
杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)(引起软下疳)：杜克雷抗原包括但不限于外膜蛋白(DsrA)。
粪肠球菌(Enterococcus faecalis)或屎肠球菌(Enterococcus faecium)：抗原包括但不限于三糖重复区或其它的肠球菌衍生的抗原。
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)：幽门螺杆菌抗原包括但不限于Cag、Vac、Nap、HopX、HopY和/或脲酶抗原。
腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)：抗原包括但不限于腐生性葡萄球菌抗原的160kDa血凝素。
小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)：抗原包括但不限于LPS。
大肠杆菌(E.coli)：大肠杆菌抗原可以衍生自肠产毒性大肠杆菌(ETEC)、肠聚集性大肠杆菌(EAggEC)、扩散黏附性大肠杆菌(DAEC)、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、肠外致病性大肠杆菌(ExPEC)和/或肠出血性大肠杆菌(EHEC)。ExPEC抗原包括但不限于附属定居因子(orf3526)、orf353、细菌Ig样域(1组)蛋白(orf405)、orf1364、NodT族外膜因子脂蛋白流出转运蛋白(orf1767)、gspK(orf3515)、gspJ(orf3516)、tonB依赖性铁载体受体(orf3597)、菌毛蛋白(orf3613)、upec-948、upec-1232、1型菌毛蛋白的A链前体(upec-1875)、yap H同系物(upec-2820)和溶血素A(recp-3768)。
炭疽杆菌(Bacillus anthracis)(炭疽)：炭疽杆菌抗原包括但不限于A-组分(致死因子(LF)和水肿因子(EF))，两者都能共享已知作为保护性抗原(PA)的共同的B-组分。在某些实施方案中，炭疽杆菌抗原是任选去毒的。
鼠疫耶氏菌(Yersinia pestis)(鼠疫)：鼠疫抗原包括但不限于F1荚膜抗原、LPS、鼠疫耶氏菌V抗原。
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)：结核抗原包括但不限于脂蛋白、LPS、BCG抗原、抗原85B(Ag85B)的融合蛋白、ESAT-6(其任选配制在阳离子脂囊泡中)、结核分枝杆菌(Mtb)异柠檬酸脱氢酶相关抗原和MPT51抗原。
立克次氏体属(Rickettsia)：抗原包括但不限于外膜蛋白，其包括外膜蛋白A和/或B(OmpB)、LPS和表面蛋白抗原(SPA)。
单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)：细菌抗原包括但不限于衍生自单核细胞增生利斯特菌的那些。
肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)：抗原包括但不限于在WO 02/02606中确定的那些。
霍乱弧菌(Vibrio cholerae)：抗原包括但不限于蛋白酶抗原、LPS、特别是霍乱弧菌II的脂多糖、O1Inaba O-特异性多糖、霍乱弧菌O139、IEM108疫苗的抗原和紧密连接(Zonula occludens)毒素(Zot)。
伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)(伤寒)：抗原包括但不限于荚膜多糖，优选是缀合物(Vi，即vax-TyVi)。
博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)(莱姆病)：抗原包括但不限于脂蛋白(例如OspA、OspB、Osp C和Osp D)、其它的表面蛋白(例如OspE相关蛋白(Erps))、核心蛋白多糖结合蛋白(例如DbpA)和抗原性可变VI蛋白(例如与P39和P13相关的抗原(膜镶嵌蛋白)、VlsE抗原性变异蛋白。
龈紫单胞菌(Porphyromonas gingivalis)：抗原包括但不限于龈紫单胞菌的外膜蛋白(OMP)。
克雷伯菌属(Klebsiella)：抗原包括但不限于OMP，其包括OMP A或任选与破伤风类毒素缀合的多糖。
用于本文提供的免疫原性组合物中的其它的细菌抗原包括但不限于上述任意的荚膜抗原、多糖抗原、蛋白抗原或多核苷酸抗原。用于本文提供的免疫原性组合物中的其它的细菌抗原包括但不限于外膜囊泡(OMV)制备物。此外，用于本文提供的免疫原性组合物中的其它的细菌抗原包括但不限于前述的细菌的任何活的、减毒的和/或纯化的类型。在某些实施方案中，用于本文提供的免疫原性组合物中的细菌抗原衍生自革兰氏阴性菌，而在其它实施方案中，其衍生自革兰氏阳性菌。在某些实施方案中，用于本文提供的免疫原性组合物中的细菌抗原衍生自需氧菌，而在其它实施方案中，其衍生自厌氧菌。
在某些实施方案中，将任意以上衍生自细菌的糖(多糖、LPS、LOS或寡糖)缀合到另外的物质或抗原上，例如载体蛋白(例如CRM197)。在某些实施方案中，此类缀合是通过糖上的羰基部分的还原性氨基化而直接缀合到蛋白质的氨基上。在其它实施方案中，糖通过连接体缀合，例如通过琥珀酰胺或Bioconjugate Techniques，1996和CRC，Chemistry ofProtein Conjugation and Cross-Linking，1993中所提供的其它的连接。
在某些实施方案中，用于治疗或预防奈瑟氏球菌属(Neisseria)感染和相关疾病和障碍的、用于本文提供的免疫原性组合物中的来源于脑膜炎奈瑟氏球菌的重组蛋白可以在WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280、WO00/22430、WO96/29412、WO01/64920、WO03/020756、WO2004/048404和WO2004/032958中找到。此类抗原可以单独或组合应用。如果组合多种纯化蛋白，那么应用10种或更少(例如9、8、7、6、5、4、3、2)的纯化抗原是有益的。
用于本文提供的免疫原性组合物中的抗原的特别有用的组合在Giuliani等人，(2006)Proc Natl Acad Sci U S A 103(29)：10834-9和WO2004/032958中公开，因此，免疫原性组合物可以包括以下之中的1、2、3、4或5种：(1)‘NadA’蛋白(aka GNA1994和NMB1994)；(2)‘fHBP’蛋白(aka‘741’、LP2086、GNA1870和NMB1870)；(3)‘936’蛋白(aka GNA2091和NMB2091)；(4)‘953’蛋白(aka GNA1030和NMB1030)；和(5)‘287’蛋白(aka GNA2132和NMB2132)。其它可能的抗原组合可以包含转铁蛋白结合蛋白(例如TbpA和/或TbpB)和Hsf抗原。用于本文提供的免疫原性组合物中的其它可能的纯化抗原包括蛋白质或多肽，所述的蛋白质包含以下氨基酸序列之一：来自WO99/24578的SEQ ID NO：650；来自WO99/24578的SEQ ID NO：878；来自WO99/24578的SEQ ID NO：884；来自WO99/36544的SEQ ID NO：4；来自WO99/57280的SEQ ID NO：598；来自WO99/57280的SEQ ID NO：818；来自WO99/57280的SEQID NO：864；来自WO99/57280的SEQ ID NO：866；来自WO99/57280的SEQ ID NO：1196；来自WO99/57280的SEQ ID NO：1272；来自WO99/57280的SEQ ID NO：1274；来自WO99/57280的SEQID NO：1640；来自WO99/57280的SEQ ID NO：1788；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2288；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2466；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2554；来自WO99/57280的SEQID NO：2576；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2606；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2608；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2616；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2668；来自WO99/57280的SEQID NO：2780；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2932；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2958；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2970；来自WO99/57280的SEQ ID NO：2988(每个以上的氨基酸序列从引用的文献并入本文作为参考)，所述的多肽包含(a)50％或更多(例如60％、70％、80％、90％、95％、99％或更多)与所述序列的同一性；和/或(b)包含至少n个连续的来自所述序列的氨基酸的片段的氨基酸序列，其中n为7或更多(例如8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或更多)。优选的(b)的片段包含来自相关序列的表位。免疫原性组合物可以包括多于一种(例如2、3、4、5、6种)这些多肽。
fHBP抗原落入三种不同的变体(WO2004/048404)。基于利用本文所公开的化合物之一的本文所公开的免疫原性组合物的脑膜炎奈瑟氏球菌血清群疫苗可以包含单个fHBP变体，但是其有益地包含来自两种或全部三种变体的每个的fHBP。因此免疫原性组合物可以包含两种或三种不同的纯化fHBPs的组合，其选自：(a)第一蛋白，其包含具有至少a％与SEQ ID NO：1序列同一性的氨基酸序列和/或包含由至少x个来自SEQ ID NO：1的连续的氨基酸的片段组成的氨基酸序列；(b)第二蛋白，其包含具有至少b％与SEQ ID NO：2序列同一性的氨基酸序列和/或包含由至少y个来自SEQ ID NO：2的连续的氨基酸的片段组成的氨基酸序列；和/或(c)第三蛋白，其包含具有至少c％与SEQ ID NO：3序列同一性的氨基酸序列和/或包含由至少z个来自SEQ ID NO：3的连续的氨基酸的片段组成的氨基酸序列。
SEQ ID NO：1
VAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTG
KLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTAFQTEQIQDSEHSGKMVAKRQ
FRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYRGTAFGSDDAGFAAKQGNGKIEHLKSPELN
VDLAAADIKPDGKRHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIRHIGL
AAKQ
SEQ ID NO：2
VAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGK
LKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLV
SGLGGEHTAFNQLPDGKAEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVEL
AAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIAGKQ
SEQ ID NO：3
VAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGTLTLSAQGAEKTFKAGDKDNSLNT
GKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQNHSAVVALQIEKINNPDKTDSLINQRS
FLVSGLGGEHTAFNQLPGGKAEYHGKAFSSDDPNGRLHYSIDFTKKQGYGRIEHLKTLEQN
VELAAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIA
GKQ.
a的值为至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更多。b的值为至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更多。c的值为至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更多。a、b和c的值本质上互不相关。
x的值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。y的值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。z的值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。x、y和z的值本质上互不相关。
在某些实施方案中，如本文所公开的免疫原性组合物将包含被脂化(例如在N末端半胱氨酸上)的fHBP蛋白。在其它实施方案中，其将不会被脂化。
如本文所公开的有用的免疫原性组合物包含纯化蛋白，其包含以下的混合物：(i)具有氨基酸序列SEQ ID NO：4的第一多肽；(ii)具有氨基酸序列SEQ ID NO：5的第二多肽；和(iii)具有氨基酸序列SEQ ID NO：6的第三多肽。参见Giuliani等人，(2006)Proc NatlAcad SciU S A 103(29)：10834-9和WO2004/032958。如本文所公开的有用的免疫原性组合物包含纯化蛋白，其包含以下的混合物：(i)具有至少a％与氨基酸序列SEQ ID NO：4序列同一性的第一多肽；(ii)具有至少b％与氨基酸序列SEQ ID NO：5序列同一性的第二多肽；和(iii)具有至少a％与氨基酸序列SEQ ID NO：6序列同一性的第三多肽。
SEQ ID NO：4
MASPDVKSADTLSKPAAPVVSEKETEAKEDAPQAGSQGQGAPSAQGGQDMAAVSEENTG
NGGAAATDKPKNEDEGAQNDMPQNAADTDSLTPNHTPASNMPAGNMENQAPDAGESEQP
ANQPDMANTADGMQGDDPSAGGENAGNTAAQGTNQAENNQTAGSQNPASSTNPSATNSG
GDFGRTNVGNSVVIDGPSQNITLTHCKGDSCSGNNFLDEEVQLKSEFEKLSDADKISNYKKD
GKNDGKNDKFVGLVADSVQMKGINQYIIFYKPKPTSFARFRRSARSRRSLPAEMPLIPVNQA
DTLIVDGEAVSLTGHSGNIFAPEGNYRYLTYGAEKLPGGSYALRVQGEPSKGEMLAGTAVY
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细菌囊泡抗原
如本文所公开的免疫原性组合物可以包括外膜囊泡。此类外膜囊泡可以从宽范围的病原菌获得并且将其用作如本文所公开的免疫原性组合物的抗原性组分。用作此类免疫原性组合物的抗原性组分的囊泡包括通过破坏细菌外膜而形成包括外膜的蛋白组分的囊泡所获得的任何脂蛋白体囊泡。因此，术语包括OMVs(有时称‘水泡’)、微泡(MVs，参见例如WO02/09643)和‘天然OMVs’(‘NOMVs’，参见例如Katial等人，(2002)Infect.Immun.70：702-707)。包含来自一种或多种病原菌的囊泡的如本文所公开的免疫原性组合物能够用于治疗或预防由此类病原菌引起的感染和相关的疾病和障碍。
MVs和NOMVs是天然存在的膜囊，其在细菌生长期间自发形成并且释放到培养基中。通过在肉汤培养基中培养细菌(例如奈瑟氏球菌属)、从肉汤培养基中的较小MVs分离全细胞(例如通过过滤或通过低速离心仅使细胞而非较小的囊泡沉淀)、然后从乏细胞的培养基收集MVs(例如通过过滤、通过MVs的示差沉淀或聚集、通过高速离心从而使MVs沉淀)能够得到MVs。通常能根据培养基中产生的MVs的量选择用于生产MVs的菌株(参见例如记载了具有高MV产量的奈瑟氏球菌属的美国专利6,180,111和WO01/34642)。
从细菌人工制备OMVs并且可以用清洁剂处理(例如用脱氧胆酸盐)或用非清洁剂方法(参见例如WO04/019977)制备OMVs。获得适合的OMV制备物的方法是本领域中熟知的。形成OMVs的技术包括在不使清洁剂沉淀的足够高的pH下(参见例如WO01/91788)用胆汁酸盐清洁剂(例如石胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、ursocholicacid等的盐，优选用去氧胆酸钠(EP0011243和Fredriksen等人，(1991)NIPH Ann.14(2)：67-80)处理奈瑟氏球菌属)处理细菌。应用技术例如超声处理、匀化、微流化、空化、渗透压冲击、研磨、弗氏细胞压碎器、混合等可以实施基本上没有清洁剂的其它技术(参见例如WO04/019977)。不应用清洁剂或应用低清洁剂的方法能够保留有用的抗原(例如奈瑟氏球菌属的OMVs中的NspA)。因此，方法可以应用含有约0.5％或更低(例如约0.2％、约0.1％、＜0.05％或零)的脱氧胆酸盐的OMV萃取缓冲液。
有用的OMV制备方法记载于WO05/004908中并且其包括对天然OMVs超滤而非高速离心。在超滤之后，该方法可以包括超速离心步骤。
能够由任何致病菌株(例如用于本发明的脑膜炎奈瑟氏球菌)制备囊泡。来自脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B的囊泡可以是任何的血清型(例如1、2a、2b、4、14、15、16等)、任何的血清亚型和任何的免疫型(例如L1；L2；L3；L3，3，7；L10等)。脑膜炎球菌可以来自任何适合的谱系，其包括高侵入性和高毒性谱系，例如任何的以下7个高毒性谱系：亚群I；亚群III；亚群IV 1；ET 5复合体；ET 37复合体；A4簇；谱系3。已经用多位点酶电泳(MLEE)定义了这些谱系，但是也用多基因座序列分型法(MLST)对脑膜炎球菌进行分类，例如ET 37复合体是根据MLST的ST 11复合体，ET 5复合体是ST-32(ET-5)，谱系3是ST 41/44等。囊泡能够由具有以下亚型之一的菌株制备：P1.2；P1.2，5；P1.4；P1.5；P1.5，2；P1.5，c；P1.5c，10；P1.7，16；P1.7，16b；P1.7h，4；P1.9；P1.15；P1.9，15；P1.12，13；P1.13；P1.14；P1.21，16；P1.22，14。
可以由野生型致病菌株(例如脑膜炎奈瑟氏球菌株)或突变株制备本文所公开的免疫原性组合物中所包含的囊泡。仅以实例的方式，WO98/56901公开了由具有修饰的fur基因的脑膜炎奈瑟氏球菌得到的囊泡制备物。WO02/09746教导了应该用同时porA和cps敲除上调nspA表达。用于OMV生产的脑膜炎奈瑟氏球菌的其它敲除突变体在WO02/0974、WO02/062378和WO04/014417中公开。WO06/081259公开了其中fHBP被上调的囊泡。Claassen等人，(1996)14(10)：1001-8公开了由经修饰而表达6种不同的PorA亚型的菌株构建的囊泡。也可以应用由LPS生物合成中所涉及的酶敲除所获得的具有低内毒素水平的奈瑟氏球菌属突变体(参见例如WO99/10497和Steeghs等人，(2001)i20：6937-6945)。这些或其它的突变体都能用于本发明。
因此，在某些实施方案中，本文所公开的免疫原性组合物中所包含的脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B菌株表达超过1种PorA亚型。之前已经构建了6价和9价PorA菌株。菌株可以表达2、3、4、5、6、7、8或9种PorA亚型：P1.7，16；P1.5-1，2-2；P1.19，15-1；P1.5-2，10；P1.121，13；P1.7-2，4；P1.22，14；P1.7-1，1和/或P1.18-1，3，6。在其它实施方案中，相对于野生型水平(例如相对于WO03/105890中所公开的菌株H44/76)，可以下调菌株的PorA表达，例如其中PorA的量已经减少了至少20％(例如＞30％、＞40％、＞50％、＞60％、＞70％、＞80％、＞90％、＞95％等)或甚至被敲除。
在某些实施方案中，脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B菌株可以过表达(相对于相应的野生型菌株)某些蛋白。例如，菌株可以过表达NspA、蛋白287(WO01/52885-也指NMB2132和GNA2132)、一种或多种fHBP(WO06/081259和美国专利公开文本2008/0248065-也指蛋白741、NMB1870和GNA1870)、TbpA和/或TbpB(WO00/25811)、Cu，Zn-超氧化物歧化酶(WO00/25811)等。
在某些实施方案中，脑膜炎奈瑟氏球菌血清群B菌株可以包括一种或多种敲除和/或过表达突变。下调的和/或敲除的优选的基因包括：(a)Cps、CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB(WO01/09350)；(b)CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PhoP、PilC、PmrE、PmrF、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB(WO02/09746)；(c)ExbB、ExbD、rmpM、CtrA、CtrB、CtrD、GalE、LbpA、LpbB、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB(WO02/062378)；和(d)CtrA、CtrB、CtrD、FrpB、OpA、OpC、PilC、PorB、SiaD、SynA、SynB和/或SynC(WO04/014417)。
在应用突变株的情况下，在某些实施方案中其可以具有以下特征的一个或多个或全部：(i)下调的或敲除的LgtB和/或GalE从而截短脑膜炎球菌的LOS；(ii)上调的TbpA；(iii)上调的Hsf；(iv)上调的Omp85；(v)上调的LbpA；(vi)上调的NspA；(vii)敲除的PorA；(viii)下调的或敲除的FrpB；(ix)下调的或敲除的Opa；(x)下调的或敲除的Opc；(xii)删除的cps基因复合体。截短的LOS能够是不包含唾液酸-乳糖-N-新四糖表位的一种，例如其可以是缺乏半乳糖的LOS。LOS可以没有α链。
如果LOS存在于囊泡中，那么可能处理囊泡以便连接其LOS和蛋白组分(“内泡”缀合体(WO04/014417))。
本文所公开的免疫原性组合物可以包含来自不同菌株的囊泡的混合物。仅以实例的方式，WO03/105890公开了包含多价脑膜炎球菌囊泡组分的疫苗，其包含衍生自具有在一个国家流行时采用的血清亚型的脑膜炎球菌株的第一囊泡，和衍生自不必具有在一个国家流行时采用的血清亚型的第二囊泡。WO06/024946公开了不同囊泡的有用的组合。在某些实施方案中，可以应用来自L2和L3免疫型的各自的菌株的囊泡的组合。
能够由除血清群B以外的脑膜炎奈瑟氏球菌血清群制备基于囊泡的抗原(例如WO01/91788公开了血清群A的方法)。因此，本文所公开的免疫原性组合物能够包含除B之外的血清群(例如A、C、W135和/或Y)和来自除奈瑟氏球菌属之外的细菌病原体制备的囊泡。
病毒抗原
适合用于本文提供的免疫原性组合物中的病毒抗原包括但不限于灭活的(或杀死的)病毒、减毒病毒、裂解病毒(split virus)制剂、纯化的亚单位制剂、可以从病毒分离、纯化或衍生的病毒蛋白和病毒样颗粒(VLPs)，以及可以从病毒分离、纯化或衍生的或重组合成的多核苷酸抗原。在某些实施方案中，病毒抗原衍生自在细胞培养物或其它底物上繁殖的病毒。在其它实施方案中，重组表达病毒抗原。在某些实施方案中，病毒抗原优选包含在其生活周期的至少1个阶段期间暴露于病毒表面上的表位。病毒抗原优选是保守的跨多血清型或分离群。适合用于本文提供的免疫原性组合物中的病毒抗原包括但不限于衍生自一种或多种以下所述的病毒和以下所确定的特异性抗原实例的抗原。
正粘病毒科(Orthomyxovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自正粘病毒科的那些，例如流感A、B和C。在某些实施方案中，正粘病毒科抗原选自一种或多种病毒蛋白，其包括血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、基质蛋白(M1)、膜蛋白(M2)、一种或多种转录酶组分(PB1、PB2和PA)。在某些实施方案中，病毒抗原包括HA和NA。在某些实施方案中，流感抗原衍生自两次流行爆发之间(每年)的流感菌株，而在其它实施方案中，流感抗原衍生自有潜力引起大流行爆发的菌株(即与当前流行的菌株中的血细胞凝集素相比具有新的血细胞凝集素的流感菌株，或在禽个体中有致病性的并且具有在人群中水平传播的潜力的流感菌株，或对人有致病性的流感菌株)。
副粘液病毒科病毒(Paramyxoviridae viruses)：病毒抗原包括但不限于衍生自副粘液病毒科病毒的那些，例如肺炎病毒属(RSV)、副粘病毒属(PIV)、变性肺病毒和麻疹病毒属(麻疹)。
肺炎病毒属(Pneumovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自肺炎病毒属的那些，例如呼吸道合胞病毒(RSV)、牛呼吸道合胞病毒、小鼠肺炎病毒和火鸡鼻气管炎病毒。优选地，肺炎病毒属是RSV。在某些实施方案中，肺炎病毒属抗原选自一种或多种以下蛋白，其包括表面融合蛋白(F)、糖蛋白(G)和小疏水蛋白(SH)、基质蛋白M和M2、核壳体蛋白N、P和L以及非结构蛋白NS1和NS2。在其它实施方案中，肺炎病毒属抗原包括F、G和M。在某些实施方案中，肺炎病毒属抗原也配制于或衍生自嵌合病毒，仅以实例的方式例如包含RSV和PIV的组分的嵌合RSV/PIV病毒。
副粘病毒属(Paramyxovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自副粘病毒属的那些，例如1-4型副流感病毒(PIV)、流行性腮腺炎、仙台病毒、猿猴病毒5、牛副流感病毒、Nipah病毒、Henipa病毒和新城鸡瘟病毒。在某些实施方案中，副粘病毒属为PIV或流行性腮腺炎。在某些实施方案中，副粘病毒属抗原选自一种或多种以下蛋白：血凝素-神经氨酸酶(HN)、融合蛋白F1和F2、核蛋白(NP)、磷蛋白(P)、大蛋白(L)和基质蛋白(M)。在其它实施方案中，副粘病毒属蛋白包括HN、F1和F2。在某些实施方案中，副粘病毒属抗原也配置于或衍生自嵌合病毒，仅以实例的方式例如包含RSV和PIV的组分的嵌合RSV/PIV病毒。可商购获得的流行性腮腺炎疫苗包括单价形式的或与麻疹和风疹疫苗组合的活的减毒流行性腮腺炎病毒(MMR)。在其它实施方案中，副粘病毒属是Nipah病毒或Henipa病毒，并且抗原选自一种或多种以下蛋白：融合(F)蛋白、糖(G)蛋白、基质(M)蛋白、核壳体(N)蛋白、大(L)蛋白和磷蛋白(P)。
痘病毒科(Poxviridae)：病毒抗原包括但不限于衍生自正痘病毒属、例如天花(Variola vera)的那些，其包括但不限于重型天花(Variola major)和轻型天花(Variolaminor)。
变性肺病毒(Metapneumovirus)：病毒抗原包括但不限于变性肺病毒，例如人变性肺病毒(hMPV)和禽变性肺病毒(aMPV)。在某些实施方案中，变性肺病毒抗原选自一种或多种以下蛋白，其包括表面融合蛋白(F)、糖蛋白(G)和小疏水蛋白(SH)、基质蛋白M和M2、核壳体蛋白N、P和L。在其它实施方案中，变性肺病毒抗原包括F、G和M。在某些实施方案中，变性肺病毒抗原也配制于或衍生自嵌合病毒。
麻疹病毒属(Morbillivirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自麻疹病毒属、例如麻疹的那些。在某些实施方案中，麻疹病毒属抗原选自一种或多种以下蛋白：血凝素(H)、糖蛋白(G)、融合因子(F)、大蛋白(L)、核蛋白(NP)、聚合酶磷蛋白(P)和基质蛋白(M)。可商购获得的麻疹疫苗包括活的减毒麻疹病毒，通常与流行性腮腺炎和风疹组合(MMR)。
细小核糖核酸病毒(Picornavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自细小核糖核酸病毒，例如肠道病毒属、鼻病毒属、嗜肝RNA病毒属、心病毒属和口蹄疫病毒属的那些。在某些实施方案中，抗原衍生自肠道病毒属，而在其它实施方案中，肠道病毒属是脊髓灰质炎病毒。在其它实施方案中，抗原衍生自鼻病毒属。在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
肠道病毒属(Enterovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自肠道病毒属，例如1、2或3型脊髓灰质炎病毒、1-22和24型柯萨奇A病毒、1-6型柯萨奇B病毒、1-9、11-27和29-34型埃可病毒(ECHO)和68-71型肠道病毒属的那些。在某些实施方案中，抗原衍生自肠道病毒属，而在其它实施方案中，肠道病毒属是脊髓灰质炎病毒。在某些实施方案中，肠道病毒属抗原选自一种或多种以下衣壳蛋白VP0、VP1、VP2、VP3和VP4。可商购获得的脊髓灰质炎疫苗包括灭活的脊髓灰质炎疫苗(IPV)和口服脊髓灰质炎病毒疫苗(OPV)。在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒。
布尼亚病毒(Bunyavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自正布尼亚病毒(Orthobunyavirus)，例如加利福尼亚脑炎病毒、白蛉病毒，例如立夫特山谷热病毒或内罗病毒(Nairovirus)、例如克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fevervirus)。
鼻病毒属(Rhinovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自鼻病毒属的那些。在某些实施方案中，鼻病毒属抗原选自一种或多种以下衣壳蛋白：VP0、VP1、VP2、VP2和VP4。在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
嗜肝RNA病毒属(Heparnavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自嗜肝RNA病毒属的那些，仅以实例的方式例如甲型肝炎病毒(HAV)。可商购获得的HAV疫苗包括灭活的HAV疫苗。
披膜病毒科(Togavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自披膜病毒科，例如风疹病毒属、甲病毒属或动脉病毒属的那些。在某些实施方案中，抗原衍生自风疹病毒属，仅以实例的方式例如风疹病毒。在某些实施方案中，披膜病毒科抗原选自E1、E2、E3、C、NSP-1、NSPO-2、NSP-3或NSP-4。在某些实施方案中，披膜病毒科抗原选自E1、E2或E3。可商购获得的风疹疫苗包括活的冷适应病毒，通常与流行性腮腺炎和麻疹疫苗组合(MMR)。
黄病毒属(Flavivirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自黄病毒属的那些，例如蜱传脑炎(TBE)病毒、登革热(1、2、3或4型)病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、西尼罗河脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、俄罗斯春夏型脑炎病毒、波瓦生脑炎病毒。在某些实施方案中，黄病毒抗原选自PrM、M、C、E、NS-1、NS-2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5。在某些实施方案中，黄病毒属抗原选自PrM、M和E。可商购获得的TBE疫苗包括灭活的病毒疫苗。在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
瘟病毒属(Pestivirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自瘟病毒属，例如牛病毒性腹泻(BVDV)、古典猪瘟(CSFV)或边界病(BDV)的那些。
嗜肝性DNA病毒(Hepadnavirus)：病毒抗原包括但不限于来源于嗜肝性DNA病毒属，例如乙型肝炎病毒的那些。在某些实施方案中，嗜肝性DNA病毒抗原选自表面抗原(L、M和S)、核心抗原(HBc、HBe)。可商购获得的HBV疫苗包括包含表面抗原S蛋白的亚单位疫苗。
丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)：病毒抗原包括但不限于衍生自丙型肝炎病毒(HCV)的那些。在某些实施方案中，HCV抗原选自E1、E2、E1/E2、NS345多聚蛋白、NS 345-核心多聚蛋白、核心和/或来自非结构区域的肽的一种或多种。在某些实施方案中，丙型肝炎病毒抗原包括以下的一种或多种：HCV E1和或E2蛋白、E1/E2异源二聚体复合体、核心蛋白和非结构蛋白或这些抗原的片段，其中非结构蛋白能够任选被修饰从而去除酶活性、但保留免疫原性。在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
弹状病毒科(Rhabdovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自弹状病毒科，例如狂犬病病毒属(狂犬病病毒)和水泡病毒属(VSV)的那些。弹状病毒科抗原可以选自糖蛋白(G)、核蛋白(N)、大蛋白(L)、非结构蛋白(NS)。可商购获得的狂犬病病毒疫苗包括杀死的在人二倍体细胞或胎猕猴肺细胞上生长的病毒。
嵌杯病毒科(Caliciviridae)：病毒抗原包括但不限于衍生自嵌杯病毒科，例如诺瓦克病毒和诺瓦克样病毒，例如夏威夷病毒和雪山病毒的那些。在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
冠状病毒属(Coronavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自冠状病毒属、SARS、人呼吸道冠状病毒、禽传染性支气管炎(IBV)、小鼠肝炎病毒(MHV)和猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)的那些。在某些实施方案中，冠状病毒属抗原选自突起蛋白(S)、包膜蛋白(E)、基质蛋白(M)、核壳体蛋白(N)和血凝素-酯酶糖蛋白(HE)。在某些实施方案中，冠状病毒属抗原衍生自SARS病毒。在某些实施方案中，冠状病毒属衍生自WO 04/92360中所述的SARS病毒抗原。
逆转录病毒(Retrovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自逆转录病毒，例如肿瘤病毒、慢病毒属或泡沫病毒属(Spumavirus)的那些。在某些实施方案中，肿瘤病毒抗原衍生自HTLV-1、HTLV-2或HTLV-5。在某些实施方案中，慢病毒属抗原衍生自HIV-1或HIV-2。在某些实施方案中，抗原衍生自HIV-1亚型(或进化枝)，其包括但不限于A、B、C、D、F、G、H、J、K、O亚型(或进化枝)HIV-1。在其它实施方案中，抗原衍生自HIV-1在循环中的重组形式(CRF)，其包括但不限于A/B、A/E、A/G、A/G/I等。在某些实施方案中，逆转录病毒抗原选自gag、pol、env、tax、tat、rex、rev、nef、vif、vpu和vpr。在某些实施方案中，HIV抗原选自gag(p24gag和p55gag)、env(gp160和gp41)、pol、tat、nef、rev、vpu、小蛋白(miniproteins)(优选p55gag和gp140v缺失)。在某些实施方案中，HIV抗原衍生自一种或多种以下菌株：HIVIIIb、HIVSF2、HIVLAV、HIVLAI、HIVMN、HIV-1CM235、HIV-1US4、HIV-1SF162、HIV-1TV1、HIV-1MJ4。在某些实施方案中，抗原衍生自内源性人逆转录病毒，其包括但不限于HERV-K(“老”HERV-K和“新”HERV-K)。
呼吸道肠孤儿病毒(Reovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自呼吸道肠孤儿病毒的那些，例如正呼肠病毒属(Orthoreovirus)、轮状病毒属(Rotavirus)、环状病毒属(Orbivirus)或科蜱病毒属(Coltivirus)。在某些实施方案中，呼吸道肠孤儿病毒抗原选自结构蛋白λ1、λ2、λ3、μ1、μ2、σ1、σ2或σ3，或者非结构蛋白σNS、μNS或σ1s。在某些实施方案中，呼吸道肠孤儿病毒抗原衍生自轮状病毒属。在某些实施方案中，轮状病毒属抗原选自VP1、VP2、VP3、VP4(或裂解产物VP5和VP8)、NSP1、VP6、NSP3、NSP2、VP7、NSP4或NSP5。在某些实施方案中，轮状病毒属抗原包括VP4(或裂解产物VP5和VP8)和VP7。
细小病毒属(Parvovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自细小病毒属，例如细小病毒属B19的那些。在某些实施方案中，细小病毒属抗原选自VP-1、VP-2、VP-3、NS-1和NS-2。在某些实施方案中，细小病毒属抗原是衣壳蛋白VP1或VP-2。在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
丁型肝炎病毒(Delta hepatitis virus)(HDV)：病毒抗原包括但不限于衍生自HDV的那些，特别是来自HDV的δ-抗原。
戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus)(HEV)：病毒抗原包括但不限于衍生自HEV的那些。
庚型肝炎病毒(Hepatitis G virus)(HGV)：病毒抗原包括但不限于衍生自HGV的那些。
人疱疹病毒(Human Herpesvirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自人疱疹病毒，仅以实例的方式例如单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人疱疹病毒6(HHV6)、人疱疹病毒7(HHV7)和人疱疹病毒8(HHV8)的那些。在某些实施方案中，人疱疹病毒抗原选自即刻早期蛋白(α)、早期蛋白(β)和晚期蛋白(γ)。在某些实施方案中，HSV抗原衍生自HSV-1或HSV-2菌株。在某些实施方案中，HSV抗原选自糖蛋白gB、gC、gD和gH、融合蛋白(gB)或免疫逃避蛋白(gC、gE或gI)。在某些实施方案中，VZV抗原选自核心蛋白、核壳体蛋白、壳皮蛋白或包膜蛋白。活的减毒VZV疫苗可商购获得。在某些实施方案中，EBV抗原选自早期抗原(EA)蛋白、病毒衣壳抗原(VCA)和膜抗原(MA)的糖蛋白。在某些实施方案中，CMV抗原选自衣壳蛋白、包膜糖蛋白(例如gB和gH)和壳皮蛋白。在其它实施方案中，CMV抗原可以选自一种或多种以下蛋白：pp65、IE1、gB、gD、gH、gL、gM、gN、gO、UL128、UL129、gUL130、UL150、UL131、UL33、UL78、US27、US28、RL5A、RL6、RL10、RL11、RL12、RL13、UL1、UL2、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL14、UL15A、UL16、UL17、UL18、UL22A、UL38、UL40、UL41A、UL42、UL116、UL119、UL120、UL121、UL124、UL132、UL147A、UL148、UL142、UL144、UL141、UL140、UL135、UL136、UL138、UL139、UL133、UL135、UL148A、UL148B、UL148C、UL148D、US2、US3、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US29、US30和US34A。CMV抗原也可以是一种或多种CMV蛋白的融合，仅以实例的方式例如pp65/IE1(Reap等人，Vaccine(2007)25：7441-7449)。在某些实施方案中，将抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。
乳多泡病毒(Papovaviruses)：抗原包括但不限于衍生自乳多泡病毒，例如乳头状瘤病毒属和多瘤病毒属的那些。在某些实施方案中，乳头状瘤病毒属包括HPV血清型1、2、4、5、6、8、11、13、16、18、31、33、35、39、41、42、47、51、57、58、63和65。在某些实施方案中，HPV抗原衍生自血清型6、11、16或18。在某些实施方案中，HPV抗原选自衣壳蛋白(L1)和(L2)或E1-E7或其融合体。在某些实施方案中，将HPV抗原配制成病毒样颗粒(VLPs)。在某些实施方案中，多瘤病毒属包括BK病毒和JK病毒。在某些实施方案中，多瘤病毒属抗原选自VP1、VP2或VP3。
腺病毒(Adenovirus)：抗原包括衍生自腺病毒的那些。在某些实施方案中，腺病毒抗原衍生自腺病毒血清型36(Ad-36)。在某些实施方案中，抗原衍生自编码Ad-36外壳蛋白或其片段的蛋白质或肽序列(WO 2007/120362)。
进一步提供了记载于Vaccines，第4版(Plotkin和Orenstein编辑，2004)；MedicalMicrobiology，第4版(Mu rray等人编辑，2002)；Virology，第3版(W.K.Joklik编辑，1988)；Fundamental Virology，第2版(B.N.Fields和D.M.Knipe编辑，1991)中的抗原、组合物、方法和微生物，将其与本文提供的免疫原性组合物组合。
真菌抗原
用于本文提供的免疫原性组合物中的真菌抗原包括但不限于衍生自一种或多种以下所述的真菌的那些。
真菌抗原来源于皮肤真菌(Dermatophytres)，其包括：絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccusum)、奥杜安氏小孢子菌(Microsporum audouini)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、扭曲小孢子菌(Microsporum distortum)、马类小孢子菌(Microsporum equinum)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypsum)、矮小孢子菌(Microsporum nanum)、同心发癣菌(Trichophyton concentricum)、马发癣菌(Trichophyton equinum)、鸡发癣菌(Trichophyton gallinae)、石膏样发癣菌(Trichophyton gypseum)、麦格尼发癣菌(Trichophyton megnini)、须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、昆克努发癣菌(Trichophyton quinckean um)、红色发癣菌(Trichophyton rubrum)、许兰发癣菌(Trichophyton schoenleini)、断发发癣菌(Trichophyton tonsurans)、疣状发癣菌(Trichophyton verrucosum)、疣状发癣菌album变种(T.verrucosum var.album)、疣状发癣菌discoides变种(var.discoides)、疣状发癣菌ochraceum变种(var.ochraceum)、紫色发癣菌(Trichophyton violaceum)和/或Trischophyton faviforme；和
真菌病原体衍生自烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(Aspergillusflavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、土曲霉(Aspergillus terreus)、聚多曲霉(Aspergillus sydowi)、淡黄曲霉(Aspergillusflavatus)、灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)、头状芽生裂殖酵母(Blastoschizomycescapitatus)、白色念珠菌(Candida albicans)、Candida enolase、热带念珠菌(Candidatropicalis)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、类星形念珠菌(Candida stellatoidea)、克柔念珠菌(Candida kusei)、Candida parakwsei、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)、假热带念珠菌(Candida pseudotropicalis)、吉利蒙德念珠菌(Candida guilliermondi)、卡里翁氏分支孢子菌(Cladosporium carrionii)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatidis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、棒地霉(Geotrichum clavatum)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、微孢子目(Microsporidia)、脑炎微孢子虫属物种(Encephalitozoon spp.)、Septata intestinalis和比氏肠胞虫(Enterocytozoonbieneusi)；较不常见的是小孢子虫属物种(Brachiola spp.)、微孢子虫属物种(Microsporidium spp.)、微粒子虫属物种(Nosema spp.)、具褶孢虫属物种(Pleistophoraspp.)、Trachipleistophora物种、角膜微孢子物种巴西副球孢子菌(Vittaforma sppParacoccidioides brasiliensis)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、Pythiumninsidiosum、卵状糠秕孢子菌(Pityrosporum ovale)、酿酒酵母(Sach aromycescerevisae)、布拉酵母(Saccharomyces boulardii)、粟酒裂殖酵母(Saccharomycespombe)、Scedosporium apiosperum、申氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、白色毛孢子菌(Trichosporon beigelii)、鼠弓形体(Toxoplasma gondii)、马尼弗氏青霉菌(Penicillium marneffei)、马拉色霉菌属物种(Malassezia spp.)、产色芽生菌属物种(Fonsecaea spp.)、瓶霉属物种(Wangiella spp.)、孢子丝菌属物种(Sporothrix spp.)、蛙粪霉菌属物种(Basidiobolus spp.)、耳霉属物种(Conidiobolus spp.)、根霉菌属物种(Rhizopus spp.)、毛霉菌属物种(Mucor spp.)、犁头霉属物种(Absidia spp.)、被孢霉菌物种(Mortierella spp.)、小克银霉属物种(Cunninghamella spp.)、瓶霉属物种(Saksenaea spp.)、链格孢属物种(Alternaria spp.)、弯孢霉属物种(Curvularia spp.)、长蠕孢属物种(Helminthosporium spp.)、镰刀菌属物种(Fusarium spp.)、曲霉菌属物种(Aspergillus spp.)、青霉属物种(Penicillium spp.)、链核盘菌属物种(Monoliniaspp.)、丝核菌属物种(Rhizoctonia spp.)、拟青霉属物种(Paecilomyces spp.)、皮思霉属物种(Pithomyces spp.)和分枝孢子菌属物种(Cladosporium spp.)。
在某些实施方案中，生产真菌抗原的方法包括以下方法，其中从可从已经基本除去或至少部分除去了其细胞壁的真菌细胞获得的不溶部分提取并分离可溶部分，其特征在于该方法包含步骤：获得活的真菌细胞；获得已经基本除去或至少部分除去了其细胞壁的真菌细胞；使已经基本除去或至少部分除去了其细胞壁的真菌细胞破裂；获得不溶部分；和从不溶部分提取并分离可溶部分。
原生动物抗原/病原体
用于本文提供的免疫原性组合物中的原生动物抗原/病原体包括但不限于衍生自一种或多种以下原生动物的那些：溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、兰伯贾第虫(Giardia lambli)、小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、卡晏环孢子虫(Cyclosporacayatanensis)和弓形虫属(Toxoplasma)。
植物抗原/病原体
用于本文提供的免疫原性组合物中的植物抗原/病原体包括但不限于衍生自蓖麻(Ricinus communis)的那些。
STD抗原
在某些实施方案中，本文提供的免疫原性组合物包括一种或多种衍生自性传播疾病(STD)的抗原。在某些实施方案中，此类抗原提供STD(例如衣原体、生殖器疱疹、肝炎(例如HCV)、生殖器疣、淋病、梅毒和/或软下疳)的预防。在其它实施方案中，此类抗原提供STD(例如衣原体、生殖器疱疹、肝炎(例如HCV)、生殖器疣、淋病、梅毒和/或软下疳)的治疗。此类抗原衍生自一种或多种病毒性或细菌性STD。在某些实施方案中，病毒性STD抗原衍生自HIV、单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、人乳头状瘤病毒(HPV)和肝炎(HCV)。在某些实施方案中，细菌性STD抗原衍生自奈瑟氏淋球菌(Neiserria gonorrhoeae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、大肠杆菌(E.coli)和无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)。上文记载了衍生自这些病原体的特异性抗原的实例。
呼吸抗原
在某些实施方案中，本文提供的免疫原性组合物包括一种或多种衍生自引起呼吸疾病的病原体的抗原。仅以实例的方式，此类呼吸抗原衍生自呼吸病毒，例如正粘病毒科(流感)、肺炎病毒属(RSV)、副粘病毒属(PIV)、麻疹病毒属(麻疹)、披膜病毒科(风疹)、VZV和冠状病毒属(SARS)。在某些实施方案中，呼吸抗原衍生自引起呼吸疾病的细菌，仅以实例的方式例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)和粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)。上文记载了衍生自这些病原体的特异性抗原的实例。
儿科疫苗抗原
在某些实施方案中，本文提供的免疫原性组合物包括一种或多种适合用于儿科个体的抗原。儿科个体通常小于约3岁或小于约2岁或小于约1岁。在6个月、1、2或3年的过程中多次施用儿科抗原。儿科抗原衍生自可以靶向于儿科人群的病毒和/或来自易于感染的儿科人群的病毒。儿科病毒抗原包括但不限于衍生自正粘病毒科(流感)、肺炎病毒属(RSV)、副粘病毒属(PIV和流行性腮腺炎)、麻疹病毒属(麻疹)、披膜病毒科(风疹)、肠道病毒属(脊髓灰质炎)、HBV、冠状病毒属(SARS)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)中的一种或多种的抗原。儿科细菌抗原包括衍生自肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitides)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)(A组链球菌)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、百日咳博德特菌(Bordetellapertussis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)(破伤风)、白喉杆菌(Cornynebacterium diphtheriae)(白喉)、B型流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae B)(Hib)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B组链球菌)和大肠杆菌(E.coli)中的一种或多种的抗原。上文记载了衍生自这些病原体的特异性抗原的实例。
适合用于老年或免疫妥协的个体的抗原
在某些实施方案中，本文提供的免疫原性组合物包含一种或多种适合用于老年或免疫妥协的个体的抗原。此类个体可能需要更频繁地、用更高剂量或用有佐剂的制剂进行疫苗接种从而改善其对靶抗原的免疫应答。靶向用于老年或免疫妥协的个体的抗原包括衍生自一种或多种以下病原体的抗原：脑膜炎奈瑟氏球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌(A组链球菌)、粘膜炎莫拉菌、百日咳博德特菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、破伤风梭菌(破伤风)、白喉杆菌(白喉)、B型流感嗜血杆菌(Hib)、铜绿假单胞菌、嗜肺性军团病杆菌、无乳链球菌(B组链球菌)、粪肠球菌、幽门螺旋杆菌、肺炎衣原体、正粘病毒科(流感)、肺炎病毒属(RSV)、副粘病毒属(PIV和流行性腮腺炎)、麻疹病毒属(麻疹)、披膜病毒科(风疹)、肠道病毒属(脊髓灰质炎)、HBV、冠状病毒属(SARS)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)。上文记载了衍生自这些病原体的特异性抗原的实例。
适合用于青少年疫苗的抗原
在某些实施方案中，本文提供的免疫原性组合物包含一种或多种适合用于青少年个体的抗原。青少年需要之前施用的儿科抗原的追加剂量。上文记载了适合用于青少年的儿科抗原。此外，为了在性活动开始之前确保预防性或治疗性免疫，青少年目标接受衍生自STD病原体的抗原。上文记载了适合用于青少年的STD抗原。
肿瘤抗原
在某些实施方案中，肿瘤抗原或癌抗原用于与本文提供的免疫原性组合物组合。在某些实施方案中，肿瘤抗原是含肽的肿瘤抗原，例如多肽肿瘤抗原或糖蛋白肿瘤抗原。在某些实施方案中，肿瘤抗原是含糖的肿瘤抗原，例如糖脂肿瘤抗原或神经节苷脂肿瘤抗原。在某些实施方案中，肿瘤抗原是含多核苷酸的肿瘤抗原，其表达含多肽的肿瘤抗原，例如RNA载体构建体或DNA载体构建体，例如质粒DNA。
适合与本文提供的免疫原性组合物联合应用的肿瘤抗原包括多种分子，例如(a)含多肽肿瘤抗原，其包括多肽(其长度范围能在例如8-20个氨基酸，但此范围之外的长度也是常见的)、脂多肽和糖蛋白，(b)含糖肿瘤抗原，其包括多糖、粘蛋白、神经节苷脂、糖脂和糖蛋白，和(c)表达抗原性多肽的多核苷酸。
在某些实施方案中，肿瘤抗原例如是(a)与癌细胞相关的全长型分子、(b)其同系物和修饰的形式，其包括具有删除的、增加的和/或取代的部分的分子和(c)其片段。在某些实施方案中，以重组形式提供肿瘤抗原。在某些实施方案中，肿瘤抗原包括例如通过CD8+淋巴细胞识别的I类限制性抗原或通过CD4+淋巴细胞识别的II类限制性抗原。
在某些实施方案中，肿瘤抗原包括但不限于(a)睾丸癌抗原，例如NY-ESO-1、SSX2、SCP1以及RAGE、BAGE、GAGE和MAGE家族多肽(例如GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6和MAGE-12(例如其能用于对付黑素瘤、肺肿瘤、头颈肿瘤、NSCLC、乳房肿瘤、胃肠肿瘤和膀胱肿瘤))，(b)突变的抗原，例如p53(与多种实体瘤(例如结肠直肠癌、肺癌、头颈癌)相关)、p21/Ras(与例如黑素瘤、胰腺癌和结肠直肠癌相关)、CDK4(与例如黑素瘤相关)、MUM1(与例如黑素瘤相关)、半胱天冬酶-8(与例如头颈癌相关)、CIA 0205(与例如膀胱癌相关)、HLA-A2-R1701、β连环蛋白(与例如黑素瘤相关)、TCR(与例如T细胞非霍奇金淋巴瘤相关)、BCR-abl(与例如慢性髓细胞性白血病相关)、磷酸丙糖异构酶、KIA0205、CDC-27和LDLR-FUT，(c)过表达的抗原，例如半乳凝素4(与例如结肠直肠癌相关)、半乳凝素9(与例如霍奇金氏病相关)、蛋白酶3(与例如慢性髓细胞性白血病相关)、WT 1(与例如多种白血病相关)、碳酸酐酶(与例如肾癌相关)、醛缩酶A(与例如肺癌相关)、PRAME(与例如黑素瘤相关)、HER-2/neu(与例如乳癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌相关)、甲胎蛋白(与例如肝细胞瘤相关)、KSA(与例如结肠直肠癌相关)、胃泌素(与例如胰腺癌和胃癌相关)、端粒末端转移酶催化蛋白、MUC-1(与例如乳癌和卵巢癌相关)、G-250(与例如肾细胞癌相关)、p53(与例如乳癌、结肠癌相关)和癌胚抗原(与例如乳癌、肺癌和胃肠道的癌(例如结肠直肠癌)相关)，(d)共享抗原，例如黑素瘤-黑素细胞分化抗原，例如MART-1/Melan A、gp100、MC1R、黑素细胞刺激激素受体、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1/TRP1和酪氨酸酶相关蛋白-2/TRP2(与例如黑素瘤相关)，(e)前列腺相关抗原，例如PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2(与例如前列腺癌相关)，(f)免疫球蛋白特异型(例如与骨髓瘤和B细胞淋巴瘤相关)和(g)其它的肿瘤抗原，例如含多肽和糖的抗原，其包括(i)糖蛋白，例如唾液酰基Tn和唾液酰基Lex(与例如乳癌和结肠直肠癌相关)以及多种粘蛋白；将糖蛋白偶联到载体蛋白上(例如将MUC-1偶联到KLH上)；(ii)脂多肽(例如连接到脂部分上的MUC-1)；(iii)多糖(例如Globo H合成己糖)，将其偶联到载体蛋白上(例如连接到KLH上)、(iv)神经节苷脂，例如GM2、GM12、GD2、GD3(与例如脑癌、肺癌、黑素瘤相关)，也将其偶联到载体蛋白(例如KLH)上。
在某些实施方案中，肿瘤抗原包括但不限于p15、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、EB病毒抗原、EBNA、人乳头状瘤病毒(HPV)抗原(包括E6和E7)、乙型肝炎和丙型肝炎病毒抗原、人T细胞亲淋巴病毒抗原、TSP-180、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、mn-23H1、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、p16、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K 、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白\亲环素C相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS等。
与本文提供的免疫原性组合物联合应用的含多核苷酸的抗原包括编码多肽癌抗原(例如以上所列的那些)的多核苷酸。在某些实施方案中，含多核苷酸的抗原包括但不限于DNA或RNA载体构建体，例如质粒载体(例如pCMV)，其能够在体内表达多肽癌抗原。
在某些实施方案中，肿瘤抗原衍生自突变的或改变的细胞组分。在发生变化之后，细胞组分不再执行其调控功能，因此细胞可以经历不受控制的生长。改变的细胞组分的代表性实例包括但不限于ras、p53、Rb、由威尔姆斯瘤基因编码的改变的蛋白、泛素、粘蛋白、由DCC、APC和MCC基因编码的蛋白以及受体或受体样结构(例如neu、甲状腺激素受体、血小板衍生的生长因子(PDGF)受体、胰岛素受体、上皮生长因子(EGF)受体和集落刺激因子(CSF)受体)。
此外，细菌性和病毒性抗原与本文提供的免疫原性组合物联合应用用于治疗癌症。在某些实施方案中，载体蛋白(例如CRM197、破伤风类毒素或鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)抗原)与本文提供的化合物联合/结合应用用于治疗癌症。与现有的治疗相比，癌抗原组合治疗将表现出增加的效力和生物利用度。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含来自脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、C、W135和Y中的至少两种的荚膜糖。在其它实施方案中，此类疫苗进一步包含来自以下的一种或多种的抗原：(a)血清群B脑膜炎奈瑟氏球菌；(b)B型流感嗜血杆菌；和/或(c)肺炎链球菌。
在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群B、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、B、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包括B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群B、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、B、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群B、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少1种式(I)化合物的免疫原性组合物包含肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、B、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群B、C、W135和Y。在某些实施方案中，含有至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的血清群A、B、C、W135和Y。
药盒
本文也提供了药物包装或药盒，所述的药物包装或药盒包含一个或多个含有用于治疗或预防与Toll样受体相关的疾病或障碍的式(I)化合物的容器。在其它实施方案中，这些药物包装或药盒包含一个或多个含有用于治疗或预防与Toll样受体相关的疾病或病症的式(I)化合物的容器和一个或多个含有另外的治疗剂(其包括但不限于以上所列的那些)的容器。在某些实施方案中，此类药物包装或药盒任选包含本文所公开的式(I)化合物的施用说明书。在此类药盒的某些实施方案中，以如本文所述的疫苗组合物的形式提供式(I)化合物并且任选包含给个体注射疫苗组合物的注射器。
治疗、预防和施用疫苗的方法
如本文所公开的免疫原性组合物可以与疫苗联合应用从而改善疫苗的免疫原性，或者当免疫原性组合物包含一种或多种抗原时，免疫原性组合物可以用作疫苗。因此，在某个实施方案中，本文所公开的免疫原性组合物可以用在提高或增强哺乳动物的免疫应答的方法中，其包括施用有效量的如本文所公开的免疫原性组合物的步骤。免疫应答优选是预防性的并且优选涉及抗体和/或细胞介导的免疫。该方法可以提高加强应答。
在某些实施方案中，本文所公开的免疫原性组合物可以用作药物，例如用于提高或增强哺乳动物的免疫应答。
在某些实施方案中，本文所公开的免疫原性组合物可以用于制备提高哺乳动物的免疫应答的药物。
本发明也提供了预装填了本文所公开的免疫原性组合物的递送装置。
通过用这些应用和方法提高哺乳动物的免疫应答，抗原包含在免疫原性组合物中或与免疫原性组合物联合施用，能够减少或者甚至预防哺乳动物被病原体感染。哺乳动物优选是人，但其可以是例如牛、猪、鸡、猫或狗，因为本文所涵盖的病原体可以在宽范围的物种中存在。当疫苗用于预防用途时，人优选是儿童(例如幼儿或婴儿)或青少年；当疫苗用于治疗用途时，人优选是青少年或成人。用于儿童的疫苗也可以向成人施用，例如为了评价安全性、剂量、免疫原性等。
核查治疗性处理的效力的一种方法包括在本文所公开的免疫原性组合物施用后监测病原体感染。核查预防性处理的效力的一种方法包括在免疫原性组合物(和抗原，如果分别施用的话)施用后全身地监测(例如监测IgG1和IgG2a产生的水平)和/或从粘膜上监测(例如监测IgA产生的水平)对抗原的免疫应答，所述抗原包含在本文所公开的免疫原性组合物中或与本文所公开的免疫原性组合物联合施用。通常，在免疫接种之后、但在激发之前测定抗原特异性血清抗体应答，而在免疫接种之后和在激发之后测定抗原特异性粘膜抗体应答。
当抗原是蛋白质时，评价本文所公开的免疫原性组合物的免疫原性的另一种方法是以重组方式表达蛋白，从而通过免疫印迹和/或微阵列筛选患者血清或粘膜分泌物。蛋白质和患者样本之间的阳性反应表明患者已经对该蛋白质产生了免疫应答。该方法也可以用于鉴别蛋白抗原内的免疫显性抗原和/或表位。
在体内通过激发目的感染的病原体的适合动物模型也能够测定免疫原性组合物的效力。
通常将本文所公开的免疫原性组合物给个体直接施用。直接递送可以通过非肠道注射(例如皮下、腹膜内、静脉内、肌内或向组织间质间隙)或粘膜施用(例如通过直肠、口服(例如片剂、喷雾剂)、阴道、局部、透皮或经皮、鼻内、眼、耳、肺或其它粘膜施用)来完成。
免疫原性组合物可以用于引发全身的和/或粘膜的免疫，优选引发增强的全身和/或粘膜的免疫。
增强的全身和/或粘膜的免疫优选地反映在增强的TH1和/或TH2免疫应答上。优选地，增强的免疫应答包括IgG1和/或IgG2a和/或IgA的产生的增加。
剂量可以是单剂量施用方案或多剂量施用方案。多剂量可以用于初级免疫接种程序表和/或加强免疫接种程序表。在多剂量施用方案中，可以通过相同或不同的途径给予多种剂量，例如非肠道的初级免疫和粘膜的加强免疫、粘膜的初级免疫和非肠道的加强免疫等。多剂量通常相隔至少1周(例如约2周、约3周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约16周等)施用。
包含一种或多种抗原的或与一种或多种抗原联合应用的本文所公开的免疫原性组合物可以用于治疗儿童和成人。因此，人类个体可以是小于1岁、1-5岁、5-15岁、15-55岁或至少55岁。接受此类免疫原性组合物的优选的个体是老年人(例如＞50岁、＞60岁和优选地＞65岁)、年轻人(例如＜5岁)、住院患者、健康护理人员、武装和军事人员、孕妇、慢性病人或免疫缺陷患者。然而免疫原性组合物不仅仅适合这些人群，并且可以更广泛地用于更多人群中。
包含一种或多种抗原的或与一种或多种抗原联合应用的本文所公开的免疫原性组合物可以与其它疫苗基本上相同时间给患者施用(例如在同一会诊或者回访健康护理人员或免疫接种中心期间)，例如与麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、风疹疫苗、MMR疫苗、水痘疫苗、MMRV疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、DTP疫苗、缀合的B型流感嗜血杆菌疫苗、灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗、乙型肝炎病毒疫苗、脑膜炎球菌缀合疫苗(例如四价的A CW135Y疫苗)、呼吸道合胞病毒疫苗等基本上同一时间给患者施用。
与含铝佐剂配制的式(I)化合物
在某些实施方案中，本文提供的至少一种式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物是与含铝佐剂以及有效量的一种或多种抗原组合，产生免疫原性组合物。在此类免疫原性组合物的某些实施方案中，式(I)化合物结合到含铝佐剂上。在此类免疫原性组合物中，抗原是本文提供的任何抗原。在此类免疫原性组合物中，抗原和式(I)化合物(TLR2激动剂)是共同递送至所需的位点。
在此类免疫原性组合物的某些实施方案中，式(I)化合物与含铝佐剂的结合不干扰抗原与含铝佐剂的结合。
在某些实施方案中，此类免疫原性组合物可用作疫苗。在某些实施方案中，此类疫苗是预防性的(即预防感染)，而在其它实施方案中，此类疫苗是治疗性的(即治疗感染)。
本文提供的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物是TLR2激动剂和免疫增强剂，当与不含式(I)化合物的免疫原性制剂比较时，其在施用后表现免疫刺激作用。在某些实施方案中，当式(I)化合物包含于具有一种或多种免疫调节剂的免疫原性组合物中时，式(I)化合物在施用后表现出免疫刺激作用，而在其它实施方案中，当式(I)化合物包含于没有其它免疫调节剂的免疫原性组合物中时，式(I)化合物在施用后表现出免疫刺激作用。
在某些实施方案中，此类免疫原性组合物通过注射部位保留的式(I)化合物来增加免疫应答。
在某些实施方案中，此类免疫原性组合物包含可药用载体，例如但不限于蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物、蔗糖、海藻糖、乳糖、脂质聚集物(例如油滴或脂质体)和无活性的病毒体。免疫原性组合物通常也含有稀释剂(例如水、盐水和甘油)，并且任选含有其它的赋形剂(例如润湿剂或乳化剂)和pH缓冲物质。在某些实施方案中，此类免疫原性组合物包含本文提供的一种或多种其它佐剂。
实施例
提供以下实施例从而非限制性地举例说明本文提供的式(I)化合物和此类化合物的制备
起始化合物的合成
制备(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂- 7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6)
步骤1：(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-巯基丙酸叔丁酯(8)
将(N-Fmoc-Cys-OtBu)2(7，1当量)、NEt3(3当量)和DTE(1，4-二硫代赤藓醇，2.5当量)的DCM溶液(0.1M)在室温下搅拌直至完全还原(1.5小时)。将反应混合物在DCM中稀释，用5％柠檬酸洗涤3次，用水洗涤2次，并且用盐水洗涤1次。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。
将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-30％EtOAc/Hex，得到标题产物，为无色粘稠油状物。
步骤2：(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3-二羟基丙硫基)丙 酸叔丁酯(10)
将(2S)-(+)-缩水甘油基-4-硝基苯甲酸酯(9，1.1当量)和1M NaOH(1.1当量)的tBuOH溶液(0.1M)在室温下搅拌直至硝基苯甲酸酯完全水解(30分钟)。在产生的混合物中引入(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-巯基丙酸叔丁酯(8，1当量)的tBuOH溶液(1M)。将反应在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空浓缩，除去tBuOH，并且溶于EtOAc中。将EtOAc溶液用水洗涤3次，并且用盐水洗涤1次。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-90％EtOAc/Hex，得到标题产物，为无色粘稠油状物。
步骤3：(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-叔丁氧基-3-氧代丙 硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯(11)
将(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3-二羟基丙硫基)丙酸叔丁酯(10，1当量)的DCM溶液(0.1M)在冰浴中冷却。加入吡啶(3.7当量)，随后加入十二烷酰氯(3.7当量)。将反应混合物搅拌10分钟，然后温至室温，并且搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用饱和的NH4Cl洗涤。将水相用DCM反萃取。将合并的有机相用H2O洗涤，并且将水相用DCM反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-30％EtOAc/Hex，得到标题产物，为白色固体。
步骤4：(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，¨-二氧杂- 7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6)
将(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-叔丁氧基-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯(11)的40％TFA(在DCM中)溶液(0.3M)在室温下搅拌直至叔丁基完全脱保护(2小时)。将反应混合物在MTBE中稀释，用1M柠檬酸(调至pH 3)洗涤3次，并且用1∶21N HCl/盐水洗涤1次。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的蜡状固体无需进一步纯化而应用。
实施例化合物的合成
实施例1
(R)-3-((R)-2-氨基-3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基 二月桂酸酯的合成
步骤1：(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(1-(羟基甲基)环丙 基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯
在(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)和HBTU(1.2当量)的DCM溶液(0.06M)中加入DIEA(3.5当量)，随后加入(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐(1.2当量)。将反应在室温下搅拌2小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用30-50％EtOAc/Hex，得到(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯。
步骤2：(R)-3-((R)-2-氨基-3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1， 2-二基二月桂酸酯
在(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(1-(羟基甲基)-环丙基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。将产生的凝胶用DCM稀释并且超声3分钟。将混合物加入至甲苯中并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EtOAc，然后应用0-10％MeOH/DCM，得到(R)-3-((R)-2-氨基-3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯，为类白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.85(br s，1H)，5.11-5.18(m，1H)，4.36(dd，1H)，4.14(dd，1H)，4.05(br s，1H)，3.59(q，2H)，3.50(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.80(dd，1H)，2.68-2.76(m，2H)，2.32(q，4H)，1.51-1.68(m，4H)，1.19-1.35(m，32H)，0.90-0.94(m，2H)，0.88(t，6H)，0.79-0.83(m，2H)。LRMS[M+H]＝629.5。
实施例2
3-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)丙基膦酸的合 成
步骤1：3-叠氮基丙基膦酸二乙酯
在3-溴丙基膦酸二乙酯(1当量)的EtOH溶液(2M)中加入在水中的叠氮化钠(5当量)(4M)。将反应混合物在回流下加热过夜。然后将混合物用水稀释，用DCM萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用80-100％EtOAc/Hex，得到产物，为无色油状物。
步骤2：3-氨基丙基膦酸二乙酯
将3-叠氮基丙基膦酸二乙酯(1当量)溶于EtOH中(0.1M)。在反应中加入Pd(OH)2(0.02当量)。通过气球引入氢气，并且将反应搅拌3小时。将反应再在室温下搅拌2小时，并且经硅藻土过滤并且用甲醇洗涤。真空除去溶剂，并且将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％在DCM(含有0.5％在MeOH中的NH3)中的MeOH，得到产物，为无色油状物。
步骤3：3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(月桂酰基 氧基)丙硫基)丙酰氨基)丙基磷酰基二乙酯
在(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入3-氨基丙基膦酸二乙酯(1.3当量)、DIEA(2.5当量)和HBTU(1.2当量)。将反应在室温下搅拌2小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用70-100％EtOAc/Hex，得到产物。
步骤4：3-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)丙基磷 酰基二乙酯
在3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)丙基磷酰基二乙酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。将产生的混合物用二氯甲烷稀释并且超声3分钟。在混合物中加入甲苯，然后真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EtOAc，然后应用0-10％MeOH/DCM，得到产物，为淡黄色油状物。
步骤5：3-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)丙基膦 酸
在3-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)丙基磷酰基二乙酯(1 当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，用40-100％在10mM NH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO d-6)：δ8.51(t，1H)，5.10-5.17(m，1H)，4.29(dd，1H)，4.12(dd，1H)，3.86(t，1H)，3.08-3.24(m，2H)，2.96(dd，1H)，2.83(dd，2H)，2.74(dd，1H)，2.23-2.31(m，4H)，1.58-1.70(m，2H)，1.44-1.58(m，6H)，1.13-1.32(m，32H)，0.85(t，6H)。LRMS [M+H]＝681.4。
实施例3
(8R，12R)-8-氨基-12-(月桂酰基氧基)-7，15-二氧代-3，14-二氧杂-10-硫杂-6- 氮杂二十六基膦酸的合成
步骤1：2-(2-溴乙氧基)乙基膦酸二乙酯
将1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.0当量)与磷酸三乙酯(1当量)混合，然后通过微波加热至160℃达20分钟。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用70-100％EtOAc/Hex，得到产物，为无色油状物。
步骤2：2-(2-叠氮基乙氧基)乙基膦酸二乙酯
在2-(2-溴乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1当量)的EtOH溶液(0.3M)中加入在水中的叠氮化钠(5当量)(2M)。将反应混合物在回流下加热过夜。然后用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。将有机层用5％柠檬酸、饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用80-100％EtOAc/Hex，得到产物，为无色油状物。
步骤3：2-(2-氨基乙氧基)乙基膦酸二乙酯
将2-(2-叠氮基乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1当量)溶于EtOH中(0.1M)。在反应中加入Pd(OH)2(0.05当量)。通过气球引入氢气，并且将反应在室温下搅拌2小时。将混合物经硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。真空除去溶剂，并且将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用含有2％在甲醇中的NH3的0-10％MeOH/DCM，得到产物，为无色油状物。
步骤4：(8R，12R)-8-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-12-(月桂酰基氧基)-7， 15-二氧代-3.14-二氧杂-10-硫杂-6-氮杂二十六基磷酰基二乙酯
在(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入2-(2-氨基乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1.3当量)、DIEA(2.5当量)和HBTU(1.2当量)。将反应在室温下搅拌2小时。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用50-100％EtOAc/Hex，得到产物。
步骤5：((8R，12R)-8-氨基-12-(月桂酰基氧基)-7，15-二氧代-3，14-二氧杂-10- 硫杂-6-氮杂二十六基磷酰基二乙酯
在(8R，12R)-8-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-12-(月桂酰基氧基)-7，15-二氧代-3，14-二氧杂-10-硫杂-6-氮杂二十六基磷酰基二乙酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。将产生的混合物用DCM稀释并且超声3分钟。在混合物中加入甲苯，然后真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EtOAc，然后应用0-10％MeOH/DCM，得到产物。
步骤6：((8R，12R)-8-氨基-12-(月桂酰基氧基)-7，15-二氧代-3，14-二氧杂-10- 硫杂-6-氮杂二十六基膦酸
在(8R，12R)-8-氨基-12-(月桂酰基氧基)-7，15-二氧代-3，14-二氧杂-10-硫杂-6-氮杂二十六基磷酰基二乙酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，应用40-100％在10mMNH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO d-6)：δ9.16(br s，1H)，5.09(br，1H)，4.29(dd，1H)，4.11(dd，1H)，3.44-3.70(m，3H)，3.25-3.27(m，2H)，3.17-3.25(m，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.83(dd，1H)，2.61-2.76(m，2H)，2.22-2.23(m，4H)，1.58-1.75(m，2H)，1.45-1.56(m，4H)，1.15-1.34(m，32H)，0.86(t，6H)。LRMS [M+H]＝711.4。
实施例4
(12R，16R)-12-氨基-16-(月桂酰基氧基)-1，1-二氟-11，19-二氧代-4，7，18-三氧 杂-14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸的合成
步骤1：1，1-二氟-3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯
在0℃下，在二异丙胺(1.6当量)的THF溶液(1.28M)中缓慢滴加正丁基锂(1.5M在环己烷中，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。然后将混合物冷却至-78℃，并且在溶液中缓慢加入在HMPA中的二氟甲基膦酸二乙酯(1当量)(2.1M)。然后将混合物在-78℃下搅拌40分钟，并且在产生的溶液中快速加入冷却的1，2-双(2-碘乙氧基)乙烷溶液(12.8M在THF中，4当量)。1.5小时后，通过倒入饱和的NH4C1溶液中猝灭反应。将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用10-100％EtOAc/Hex，得到产物，为黄色油状物。
步骤2：3-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯
在1，1-二氟-3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯(1当量)的DMF溶液(0.5M)中加入叠氮化钠(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用10-50％EtOAc/Hex，得到产物，为淡黄色油状物。
步骤3：3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯盐酸盐
在3-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯(1当量)的EtOH溶液(2M)中加入氢氧化钯(0.05当量)和在乙醚中的2M HCl(1.1当量)。将反应混合物在氢气(1atm)下搅拌过夜。将钯过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗混合物无需进一步纯化而用于下面的反应。
步骤4：(12R，16R)-12-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-16-(月桂酰基氧基)- 1，1-二氟-11，19-二氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸二乙酯
在(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯盐酸盐(1.3当量)、DIEA(3.5当量)和HBTU(1.2当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用30-80％EtOAc/Hex，得到产物。
步骤5：(12R，16R)-12-氨基-16-(月桂酰基氧基)-1，1-二氟-11，19-二氧代-4，7， 18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸二乙酯
在(12R，16R)-12-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-16-(月桂酰基氧基)-1，1-二氟-11，19-二氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸二乙酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。将产生的混合物在25℃下搅拌直至起始物质消失。在混合物中加入甲苯，然后真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EtOAc，然后应用0-10％MeOH/DCM，得到产物，为无色油状物。
步骤6：(12R，16R)-12-氨基-16-(月桂酰基氧基)-1，1-二氟-11，19-二氧代-4，7， 18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸
在(12R，16R)-12-氨基-16-(月桂酰基氧基)-1，1-二氟-11，19-二氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸二乙酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，应用40-100％在10mM NH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到(12R，16R)-12-氨基-16-(月桂酰基氧基)-1，1-二氟-11，19-二氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸。1H NMR(CDCl3)：δ8.47(brs，1H)，5.10-5.23(m，1H)，4.32(dd，1H)，4.18-4.26(m，1H)，4.12(dd，1H)，3.68-3.86(m，2H)，3.44-3.68(m，6H)，3.20-3.36(m，1H)，2.96-3.16(m，2H)，2.76-2.85(m，1H)，2.68-2.76(m，1H)，2.21-2.38(m，4H)，2.12-2.07(m，2H)，1.52-1.65(m，4H)，1.36-1.15(m，32H)，0.87(t，6H)。LRMS[M+H]＝805.5。
实施例5
(11R，15R)-11-氨基-15-(月桂酰基氧基)-10，18-二氧代-3，6，17-三氧杂-13-硫 杂-9-氮杂二十九基膦酸
步骤1：2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
将1，2-双(2-碘乙氧基)乙烷(1.0当量)与磷酸三乙酯(1当量)混合，然后通过微波加热至160℃达20分钟。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用85-100％EtOAc/Hex，得到2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯，为无色油状物。
步骤2：2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
在2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1当量)的EtOH溶液(0.2M)中加入在水中叠氮化钠(5当量)(1.4M)。将反应混合物在回流下加热过夜。然后用水稀释混合物，并且用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-5％MeOH/DCM，得到2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯，为无色油状物。
步骤3：2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
将2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1当量)溶于EtOH中(0.1M)。在反应中加入Pd(OH)2(0.05当量)。通过气球引入氢气，并且将反应在室温下搅拌2小时。将混合物经硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。真空除去溶剂，并且将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用含有0.5％NH3的0-10％MeOH/DCM，得到2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯，为无色油状物。
步骤4：(11R，15R)-11-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-15-(月桂酰基氧基)- 10，18-二氧代-3，6，17-三氧杂-13-硫杂-9-氮杂二十九基磷酰基二乙酯
在(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1.3当量)、DIEA(2.5当量)和HBTU(1.2当量)。将反应在室温下搅拌2小时。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用70-100％EtOAc/Hex，得到(11R，15R)-11-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-15-(月桂酰基氧基)-10，18-二氧代-3，6，17-三氧杂-13-硫杂-9-氮杂二十九基磷酰基二乙酯。
步骤5：(11R，15R)-11-氨基-15-(月桂酰基氧基)-10，18-二氧代-3，6，17-三氧杂- 13-硫杂-9-氮杂二十九基磷酰基二乙酯
在(11R，15R)-11-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-15-(月桂酰基氧基)-10，18-二氧代-3，6，17-三氧杂-13-硫杂-9-氮杂二十九基磷酰基二乙酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。将产生的混合物用DCM稀释并且超声3分钟。在混合物中加入甲苯，然后真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EA，然后应用0-10％在DCM中的MeOH，得到(11R，15R)-11-氨基-15-(月桂酰基氧基)-10，18-二氧代-3，6，17-三氧杂-13-硫杂-9-氮杂二十九基磷酰基二乙酯。
步骤6：(11R，15R)-11-氨基-15-(月桂酰基氧基)-10，18-二氧代-3，6，17-三氧杂- 13-硫杂-9-氮杂二十九基膦酸
在(11R，15R)-11-氨基-15-(月桂酰基氧基)-10，18-二氧代-3，6，17-三氧杂-13-硫杂-9-氮杂二十九基磷酰基二乙酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，应用40-100％在10mM NH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到(11R，15R)-11-氨基-15-(月桂酰基氧基)-10，18-二氧代-3，6，17-三氧杂-13-硫杂-9-氮杂二十九基膦酸，为白色固体。1H NMR(DMSO d-6)：δ8.70(br t，1H)，5.05-5.14(m，1H)，4.28(dd，1H)，4.10(dd，1H)，3.79(t，2H)，3.20-3.69(m，8H)，3.04-3.13(m，1H)，2.90(dd，1H)，2.83(dd，1H)，2.68(dd，1H)，2.64-2.72(m，1H)，2.21-2.30(m，4H)，1.61-1.72(m，2H)，1.43-1.55(m，4H)，1.15-1.32(m，32H)，0.84(t，6H)。LRMS[M+H]＝755.5。
实施例6
(R)-3-((R)-2-氨基-3-氧代-3-(2-(吡啶-3-基)乙基氨基)丙硫基)丙-1，2-二基 二月桂酸酯
步骤1：(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-氧代-3-(2-吡啶-3- 基)乙基氨基)丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯
将(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)和HBTU(1.2当量)的干燥的DCM溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入3-(2-氨基乙基)吡啶(1.2当量)，然后加入二异丙基乙基胺(2.0当量)，并且将反应在室温下搅拌2小时。然后将粗反应混合物直接装入硅胶柱中，并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％Hex、0-50％EtOAc/Hex、100％EtOAc梯度，得到(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-氧代-3-(2-吡啶-3-基)乙基氨基)丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯。
步骤2：(R)-3-((R)-2-氨基-3-氧代-3-(2-(吡啶-3-基)乙基氨基)丙硫基)丙-1， 2-二基二月桂酸酯
将(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-氧代-3-(2-吡啶-3-基)乙基氨基)丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯的乙腈溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入哌啶(终浓度为20％)，并且将反应搅拌30分钟。浓缩后，将粗反应混合物在ISCO系统上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM(通过茚三酮染色法监测)，得到(R)-3-((R)-2-氨基-3-氧代-3-(2-(吡啶-3-基)乙基氨基)丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯。1H NMR(CDCl3)：δ8.49(m，2H)，7.53(m，2H)，7.24(m，1H)，5.18(m，1H)，4.36-4.40(dd，1H)，4.11-4.19(dd，2H)，3.54(m，2H)，3.50(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.83(t，2H)，2.74(m，2H)，2.29-2.38(q，4H)，1.60-1.71(m，4H)，1.21-1.34(m，32H)，0.88(t，6H)。LRMS[M+H]＝664.5。
实施例7
(R)-3-((R)-2-氨基-3-(5-氨基戊基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸 酯
步骤1：(12R，16R)-12-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3， 11-二氧代-2-氧杂-14-硫杂-4，10-二氮杂十七-16，17-二基二月桂酸酯
将(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)和HBTU(1.2当量)的干燥的DCM溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入Fmoc-1，5-二氨基戊烷盐酸盐(1.2当量)，随后加入二异丙基乙基胺(2.0当量)，并且将反应在室温下搅拌2小时。然后将粗反应混合物直接装入硅胶柱，并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％Hex、0-50％EtOAc/Hex、100％EtOAc梯度，得到(12R，16R)-12-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基-1-(9H-芴-9-基)-3，11-二氧代-2-氧杂-14-硫杂-4，10二氮杂十七-16，17-二基二月桂酸酯。
步骤2：(R)-3-((R)-2-氨基-3-(5-氨基戊基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二 月桂酸酯
将(12R，16R)-12-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3，11-二氧代-2-氧杂-14-硫杂-4，10-二氮杂十七-16，17-二基二月桂酸酯的乙腈溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入哌啶(终浓度为20％)，并且将反应搅拌30分钟。浓缩后，将产物在ISCO系统上通过快速色谱纯化，应用0-20％MeOH(1％NH3)/DCM梯度，得到(R)-3-((R)-2-氨基-3-(5-氨基戊基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯。1HNMR(DMSOd-6)：δ7.91(t，1H)，5.09(m，1H)，4.26-4.32(dd，1H)，4.08-4.12(m，1H)，3.24-3.36(m，8H)，3.05-3.08(m，2H)，3.06(m，1H)，2.80(m，1H)，2.74(t，1H)，2.67(dd，1H)，2.60(dd，1H)，2.29-2.34(q，4H)，1.48-1.54(m，4H)，1.32-1.40(m，4H)，1.21-1.34(m，32H)，0.88(t，6H)。LRMS[M+H]＝645.1。
实施例8
((2R，6R)-6，20-二氨基-7-氧代-12，17-二氧杂-4-硫杂-8-氮杂二十-1，2-二基二 月桂酸酯
步骤1：(19R，23R)-19-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3， 18-二氧代-2，8，13-三氧杂-21-硫杂-4，17-二氮杂二十四-23，24-二基二月桂酸酯
将(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)和HBTU(1.2当量)的干燥的DCM溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入1-(Fmoc-氨基)-4，9-二氧杂-12-十二烷胺盐酸盐(1.2当量)，随后加入二异丙基乙基胺(2.0当量)，并且将反应在室温下搅拌2小时。然后将粗反应混合物直接装入硅胶柱，并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％Hex、0-50％EtOAc/Hex、100％EtOAc梯度，得到(19R，23R)-19-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3，18-二氧代-2，8，13-三氧杂-21-硫杂-4，17-二氮杂二十四-23，24-二基二月桂酸酯。
步骤2：(R)-3-((R)-2-氨基-3-(5-氨基戊基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二 月桂酸酯
将(19R，23R)-19-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3，18-二氧代-2，8，13-三氧杂-21-硫杂-4，17-二氮杂二十四-23，24-二基二月桂酸酯的乙腈溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入哌啶(终浓度为20％)，并且将反应搅拌30分钟。浓缩后，将产物通过质量触发的HPLC纯化，应用在H2O(0.1％TFA)中的50-100％MeCN梯度，得到(R)-3-((R)-2-氨基-3-(5-氨基戊基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯)。1H NMR(DMSO d-6)：δ8.49(t，1H)，5.12(m，1H)，4.26-4.32(dd，1H)，4.08-4.12(m，1H)，3.85(t，1H)，3.32-3.41(m，7H)，3.20(m，2H)，3.11(m，1H)，2.91(dd，1H)，2.82(m，4H)，2.73(m，1H)，2.52(m，2H)，2.29-2.34(q，4H)，1.71-1.79(m，2H)，1.62-1.68(m，2H)，1.49-1.52(m，8H)，1.21-1.34(m，32H)，1.18-1.21(t，2H)，0.88(t，6H)。LRMS[M+H]＝747.1。
实施例9
(20R，24R)-2，20-二氨基-1-巯基-3，19-二氧代-8，11，14-三氧杂-22-硫杂-4，18- 二氮杂二十五-24，25-二基二月桂酸酯
步骤1：(20R，24R)-20-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2，2-二甲基-4，19-二 氧代-3，9，14-三氧杂-22-硫杂-5，18-二氮杂二十五-24，25-二基二月桂酸酯
将(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)和HBTU(1.2当量)的干燥的DCM溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(1.2当量)，随后加入二异丙基乙基胺(2.0当量)，并且将反应在室温下搅拌2小时。然后将粗反应混合物直接装入硅胶柱，并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％Hex、0-50％EtOAc/Hex、100％EtOAc梯度，得到(20R，24R)-20-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2，2-二甲基-4，19-二氧代-3，9，14-三氧杂-22-硫杂-5，18-二氮杂二十五-24，25-二基二月桂酸酯。
步骤2：(2R，6R)-6-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-20-氨基-7-氧代-12，17- 二氧杂-4-硫杂-8-氮杂二十-1，2-二基二月桂酸酯
将(20R，24R)-20-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2，2-二甲基-4，19-二氧代-3，9，14-三氧杂-22-硫杂-5，18-二氮杂二十五-24，25-二基二月桂酸酯在30％TFA/DCM中在室温下搅拌4小时。然后用DCM稀释反应并且用1M柠檬酸(pH 3)洗涤。然后将有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到(2R，6R)-6-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-20-氨基-7-氧代-12，17-二氧杂-4-硫杂-8-氮杂二十-1，2-二基二月桂酸酯。
步骤3：(23R，27R)-23-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3，6， 22-三氧代-5-(三苯甲基甲硫基)-2，11，14，17-四氧杂-25-硫杂-4，7，21-三氮杂二十八- 27，28-二基二月桂酸酯
将(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-甲酸(6，1当量)和HBTU(1.2当量)的干燥的DCM溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入Fmoc-Cys(Trt)-OH(1.2当量)，随后加入二异丙基乙基胺(2.0当量)，并且将反应在室温下搅拌2小时。然后将粗反应混合物直接装入硅胶柱，并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％Hex、0-50％EtOAc/Hex、100％EtOAc梯度，得到(23R，27R)-23-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3，6，22-三氧代-5-(三苯甲基甲硫基)-2，11，14，17-四氧杂-25-硫杂-4，7，21-三氮杂二十八-27，28-二基二月桂酸酯。
步骤4：(22R，26R)-4，22-二氨基-5，21-二氧代-1，1，1-三苯基-10，13，16-三氧杂- 2，24-二硫杂-6，20-二氮杂二十七-26，27-二基二月桂酸酯
将(23R，27R)-23-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3，6，22-三氧代-5-(三苯甲基甲硫基)-2，11，14，17-四氧杂-25-硫杂-4，7，21-三氮杂二十八-27，28-二基二月桂酸酯的乙腈溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入哌啶(终浓度为20％)，并且将反应搅拌30分钟。浓缩后，将产物在ISCO系统上通过快速色谱纯化，应用初始梯度0-100％EtOAc，然后0-10％MeOH/DCM，得到(22R，26R)-4，22-二氨基-5，21-二氧代-1，1，1-三苯基-10，13，16-三氧杂-2，24-二硫杂-6，20-二氮杂二十七-26，27-二基二月桂酸酯。
步骤5：(20R，24R)-2，20-二氨基-1-巯基-3，19-二氧代-8，11，14-三氧杂-22-硫 杂-4，18-二氮杂二十五-24，25-二基二月桂酸酯
将(22R，26R)-4，22-二氨基-5，21-二氧代-1，1，1-三苯基-10，13，16-三氧杂-2，24-二硫杂-6，20-二氮杂二十七-26，27-二基二月桂酸酯在含有5％三异丙基硅烷的TFA中(0.1M)在室温下搅拌4小时。浓缩反应并且在ISCO系统上通过快速色谱纯化，应用0-20％MeOH/DCM梯度，得到(20R，24R)-2，20-二氨基-1-巯基-3，19-二氧代-8，11，14-三氧杂-22-硫杂-4，18-二氮杂二十五-24，25-二基二月桂酸酯。1H NMR(DMSO d-6)：δ8.51(t，1H)，8.49(t，1H)，5.12(m，1H)，4.26-4.32(dd，1H)，4.08-4.12(m，1H)，3.86(q，2H)，3.46-3.52(m，8H)，3.40(t，4H)，3.35(br s，4H)，3.12-3.25(m，4H)，2.82-2.94(m，6H)，2.72-2.79(dd，1H)，2.29-2.34(q，4H)，1.68-1.72(q，4H)，1.49-1.52(m，4H)，1.21-1.34(m，32H)，0.86(t，6H)。LRMS[M+H]＝866.3。
实施例10
(4R，7S，10R，14R)-10-氨基-4-氨基甲酰基-7-乙基-14-(十六基氧基)-6，9-二氧 代-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸
步骤1：(R)-2，3-双(十六基氧基)丙基三氟甲磺酸酯
在0℃下，在(S)-2，3-双(十六基氧基)丙-1-醇(1当量)和吡啶(4当量)的DCM溶液(0.1M)中加入Tf2O(2当量)。将反应在0℃下搅拌1小时并且用H2O猝灭。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用H2O洗涤，并且将水相用DCM反萃取。将合并的有机相用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。获得的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％EtOAc/Hex，得到(R)-2，3-双(十六基氧基)丙基三氟甲磺酸酯，为无色油状物。
步骤2：(5R，9R)-1-(9H-芴-9-基)-9-(十六基氧基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫 杂-4-氮杂二十七-5-酸叔丁酯
将(R)-2，3-双(十六基氧基)丙基三氟甲磺酸酯(1当量)、(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-巯基丙酸叔丁酯(8，2当量)和K2CO3(1当量)在EtOH中的混合物(0.1M)在60℃下搅拌30分钟。过滤反应混合物并且用DCM洗涤。真空浓缩滤液。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-20％EtOAc/Hex，得到(5R，9R)-1-(9H-芴-9-基)-9-(十六基氧基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十七-5-酸叔丁酯，为无色油状物。
步骤3：(5R，9R)-1-(9H-芴-9-基)-9-(十六基氧基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫 杂-4-氮杂二十七-5-酸
将(5R，9R)-1-(9H-芴-9-基)-9-(十六基氧基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十七-5-酸叔丁酯的40％TFA(在DCM中)溶液(0.3M)在室温下搅拌直至叔丁基完全脱保护(2小时)。将反应混合物稀释在MTBE中，用1M柠檬酸(pH 3)洗涤3次，并且用1∶2HCl(3M)/盐水洗涤1次。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的蜡状固体无需进一步纯化而用于下面的步骤。
步骤4：(4R，7S，10R，14R)-10-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-氨基甲酰基- 7-乙基-14-(十六基氧基)-6，9-二氧代-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸苄基酯
将(5R，9R)-1-(9H-芴-9-基)-9-(十六基氧基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十七-5-酸(1当量)和HBTU(1.2当量)的干燥的DCM溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入(R)-5-氨基-4-((S)-2-氨基丁酰氨基)-5-氧代戊酸苄基酯盐酸盐(1.2当量)，随后加入二异丙基乙基胺(2.0当量)，并且将反应在室温下搅拌2小时。然后将粗反应混合物直接装入硅胶柱，并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％Hex、0-50％EtOAc/Hex、100％EtOAc梯度，得到(4R，7S，10R，14R)-10-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-氨基甲酰基-7-乙基-14-(十六基氧基)-6，9-二氧代-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸苄基酯。
步骤5：(4R，7S，10R，14R)-10-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-氨基甲酰基- 7-乙基-14-(十六基氧基)-6，9-二氧代-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸
将(4R，7S，10R，14R)-10-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-氨基甲酰基-7-乙基-14-(十六基氧基)-6，9-二氧代-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸苄基酯和Pd(OH)2(1.2当量)在EtOH中的混合物(0.1M)在25℃下在H2(1atm)下搅拌过夜。过滤反应混合物并且用DCM洗涤。真空浓缩滤液。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM，得到(4R，7S，10R，14R)-10-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-氨基甲酰基-7-乙基-14-(十六基氧基)-6，9-二氧代-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸，为白色固体。
步骤6：(4R，7S，10R，14R)-10-氨基-4-氨基甲酰基-7-乙基-14-(十六基氧基)-6， 9-二氧代-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸
将(4R，7S，10R，14R)-10-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-氨基甲酰基-7-乙基-14-(十六基氧基)-6，9-二氧代-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸的乙腈溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入哌啶(终浓度为20％)，并且将反应搅拌30分钟。浓缩后，将产物在ISCO系统上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM梯度，得到(4R，7S，10R，14R)-10-氨基-4-氨基甲酰基-7-乙基-14-(十六基氧基)-6，9-二氧代-16-氧杂-12-硫杂-5，8-二氮杂三十二-1-酸。1H NMR(DMSO d-6)：δ12.12(br，s，1H)，8.56(d，1H)，8.14(t，2H)，8.12(d，1H)，7.25(s，1H)，7.05(s，1H)，4.21-4.34(m，2H)，3.95-3.97(m，1H)，3.44-3.52(m，3H)，3.32-3.40(m，3H)，2.96(dd，1H)，2.66-2.78(m，4H)，2.19(t，2H)，1.89-1.98(m，2H)，1.67-1.76(m，4H)，1.56-1.64(m，2H)，1.42-1.50(m，4H)，1.21-1.28(m，48H)，0.83-0.89(m，9H)。LRMS [M+H]＝857.7。
实施例11
N-((R)-1-((R)-2-氨基-3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙硫基)-3-(十六 基氧基)丙-2-基)月桂酰胺
步骤1：(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(十六基氧基)丙-2-醇
将(R)-3-(十六基氧基)丙-1，2-二醇(1当量)、TBDMSCl(1.4当量)、NEt3(1.4当量)和DMAP(0.05当量)的DCM溶液(0.5M)在25℃下搅拌过夜。用DCM稀释反应，并且用H2O稀释2次，并且将水相用DCM反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-20％EtOAc/Hex，得到(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(十六基氧基)丙-2-醇，为无色油状物。
步骤2：(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(十六基氧基)丙-2-基甲磺酸酯
在0℃下，在(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(十六基氧基)丙-2-醇(1当量)的吡啶溶液(0.5M)中加入MsCl(2当量)。将反应在0℃下搅拌1小时并且用H2O猝灭。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用H2O洗涤，并且将水相用DCM反萃取。将合并的有机相用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-15％EtOAc/Hex，得到(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(十六基氧基)丙-2-基甲磺酸酯，为无色油状物。
步骤3：(R)-(2-叠氮基-3-(十六基氧基)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
将(S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(十六基氧基)丙-2-基甲磺酸酯(1当量)和NaN3(5当量)在DMF中的混合物(0.5M)在100℃下搅拌过夜。过滤反应混合物并且用DCM洗涤。真空浓缩滤液。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-15％EtOAc/Hex，得到(R)-(2-叠氮基-3-(十六基氧基)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，为无色油状物。
步骤4：(S)-2-叠氮基-3-(十六基氧基)丙-1-醇
将(R)-(2-叠氮基-3-(十六基氧基)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1当量)和1MTBAF(在THF中)(1.1当量)的THF溶液(0.2M)在25℃下搅拌20分钟。用Et2O稀释反应并且用饱和的NH4Cl、H2O和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-30％EtOAc/Hex，得到(S)-2-叠氮基-3-(十六基氧基)丙-1-醇，为无色油状物。
步骤5：(R)-2-叠氮基-3-(十六基氧基)丙基三氟甲磺酸酯
在0℃下，在(S)-2-叠氮基-3-(十六基氧基)丙-1-醇(1当量)和吡啶4当量)的DCM溶液(0.1M)中加入Tf2O(2当量)。将反应在0℃下搅拌1小时并且用H2O猝灭。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用H2O洗涤，并且将水相用DCM反萃取。将合并的有机相用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％EtOAc/Hex，得到(R)2-叠氮基-3-(十六基氧基)丙基三氟甲磺酸酯。
步骤6：(5R，9R)-9-叠氮基-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮 杂二十七-5-酸叔丁酯
将(R)-2-叠氮基-3-(十六基氧基)丙基三氟甲磺酸酯(1当量)、(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-巯基丙酸叔丁酯(8，2当量)和K2CO3(1当量)在EtOH中的混合物(0.1M)在60℃下搅拌30分钟。过滤反应混合物并且用DCM洗涤。真空浓缩滤液。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-20％EtOAc/Hex，得到(5R，9R)-9-叠氮基-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十七-5-酸叔丁酯。
步骤7：(5R，9R)-9-月桂酰氨基-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂- 4-氮杂二十七-5-酸叔丁酯
将(5R，9R)-9-叠氮基-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十七-5-酸叔丁酯(1.0当量)、Pd(OH)2(0.5当量)、十二烷酰氯(2.4当量)和DIEA(4.8当量)在EtOAc中的混合物(0.01M)在H2(1atm)下在25℃下搅拌过夜。过滤反应并且用DCM洗涤。真空浓缩滤液。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-20％EtOAc/Hex，得到(5R，9R)-9-月桂酰氨基-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十七-5-酸叔丁酯，为无色油状物。
步骤8：(5R，9R)-9-月桂酰氨基-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂- 4-氮杂二十七-5-酸
将(5R，9R)-9-月桂酰氨基-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十七-5-酸叔丁酯的40％TFA(在DCM中)溶液(0.3M)在室温下搅拌直至叔丁基完全脱保护(2小时)。将反应混合物稀释在MTBE中，用1M柠檬酸(pH 3)洗涤3次，并且用1∶2HCl(3M)/盐水洗涤1次。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到(5R，9R)-9-月桂酰氨基-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十七-5-酸。
步骤9：(9H-芴-9-基)甲基(R)-3-((R)-2-月桂酰氨基-3-(十六基氧基)丙硫基)- 1-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸酯
在(5R，9R)-9-月桂酰氨基-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十七-5-酸(1当量)和HBTU(1.2当量)的DCM溶液(0.06M)中加入DIEA(3.5当量)，随后加入(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐(1.2当量)。将反应在室温下搅拌2小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用30-50％EtOAc/Hex，得到(9H-芴-9-基)甲基(R)-3-((R)-2-月桂酰氨基-3-(十六基氧基)丙硫基)-1-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸酯。
步骤10：N-((R)-1-((R)-2-氨基-3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙硫基)- 3-(十六基氧基)丙-2-基)月桂酰胺
在(9H-芴-9-基)甲基(R)-3-((R)-2-月桂酰氨基-3-(十六基氧基)丙硫基)-1-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。用DCM稀释产生的凝胶并且超声3分钟。将混合物加入到甲苯中，然后真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EtOAc，然后应用0-10％MeOH/DCM，得到N-((R)-1-((R)-2-氨基-3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙硫基)-3-(十六基氧基)丙-2-基)月桂酰胺。1H NMR(DMSO d-6)：δ8.13(s，2H)，7.73(d，2H)，4.68(t，2H)，3.89-3.97(m，2H)，3.35-3.44(m，5H)，3.20-3.24(m，1H)，2.59-2.74(m，4H)，2.32-2.34(m，1H)，2.05(t，2H)，1.42-1.50(m，4H)，1.21-1.28(m，40H)，0.85(t，6H)，0.67(dd，2H)，0.56(dd，2H)。LRMS [M+H]＝670.6。
实施例12
N，N’-((R)-3-((R)-2-氨基-3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1， 2-二基)二月桂酰胺的合成
步骤1：(N-C bz-Cys-OtBu) 2
将(N-H-Cys-OtBu)2(1当量)、CbzCl(2.2当量)和DIEA(5当量)的DCM(0.1M)溶液在25℃下搅拌2小时。用DCM稀释反应，然后依次用1M HCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。然后将有机相经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-60％EtOAc/Hex梯度，得到标题化合物，为白色胶状物。
步骤2：(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-巯基丙酸叔丁酯
将(N-Cbz-Cys-OtBu)2(1当量)、NEt3(3当量)和DTE(1，4-二硫代赤藓醇，2.5当量)的DCM溶液(0.1M)在室温下搅拌直至完全还原(1.5小时)。然后将反应混合物稀释在DCM中，用5％柠檬酸洗涤3次，用水洗涤2次，并且用盐水洗涤1次。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-30％EtOAc/Hex梯度，得到标题化合物，为无色粘稠油状物。
步骤3：(R)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-((S)-2，3-二羟基丙硫基)丙酸叔丁酯
将(2R)-(-)-缩水甘油基-4-硝基苯甲酸酯(1.1当量)和1M NaOH(1.1当量)的tBuOH溶液(0.1M)在室温下搅拌直至硝基苯甲酸酯完全水解(30分钟)。在产生的混合物中引入(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-巯基丙酸叔丁酯(1当量)的tBuOH溶液(1M)。将反应在室温下搅拌15小时，并且真空浓缩以除去tBuOH；然后将产生的残留物溶于EtOAc中。将EtOAc溶液用H2O洗涤3次，然后用盐水洗涤1次。将有机层经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将产生的粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-90％EtOAc/Hex梯度，得到标题化合物，为无色粘稠油状物。
步骤4：(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((S)-2，3-双(甲基磺酰基氧基)丙硫基)- 丙酸叔丁酯
将(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((S)-2，3-二羟基丙硫基)丙酸叔丁酯(1当量)的干燥的DCM溶液(0.1M)在冰浴(0℃)中在N2气氛下搅拌。然后在0℃下小心加入吡啶((8.0当量)。加入甲磺酰氯(4.0当量)和DMAP(0.1当量)，并且将反应缓慢温至室温，然后搅拌过夜。然后将粗反应混合物直接装入硅胶柱中，并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％Hex、0-20％EtOAc/Hex、20-50％EtOAc/Hex、100％EtOAc梯度，得到标题化合物，为油状物。
步骤5：(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-二叠氮基丙硫基)丙酸叔丁酯
将(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((S)-2，3-双(甲基磺酰基氧基)丙硫基)-丙酸叔丁酯(1当量)的DMF溶液(0.05M)在室温下在40mL小瓶中搅拌。然后小心加入NaN3(8.0当量)。然后将反应容器移入油浴中并且在50℃下搅拌16小时，敞开在大气中。将反应冷却至室温并且用DCM稀释。滤去白色沉淀，并且真空浓缩滤液。将产生的粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％Hex、0-50％EtOAc/Hex、100％EtOAc梯度，得到标题化合物，为类白色固体。
步骤6：(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-二氨基丙硫基)丙酸叔丁酯
将(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-二叠氮基丙硫基)丙酸叔丁酯(1当量)在干燥的EtOH中(0.05M)在氮气下在室温下搅拌。然后一次性加入Pd(OH)2(0.5当量)。将反应通入氢气，然后在氢气(1atm)下在室温下搅拌16小时。然后将粗物质通过硅藻土和棉花过滤2次。浓缩有机物，并且无需进一步纯化而用于下面的步骤。
步骤7：(5R，9R)-9-月桂酰氨基-3，12-二氧代-1-苯基-2-氧杂-7-硫杂-4，11-二氮 杂二十三-5-酸叔丁酯
将((R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-二氨基丙硫基)丙酸叔丁酯(1当量)在干燥的DCM中(0.1M)在冰浴(0℃)中搅拌。然后加入吡啶(3.7当量)，随后加入月桂酰氯(3.7当量)。将反应在0℃下搅拌5分钟，然后温至室温并且搅拌2小时。用DCM稀释粗反应物，然后用5％柠檬酸、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％Hex、0-50％EtOAc/Hex、100％EtOAc梯度，得到标题化合物，为白色固体。
步骤8：(5R，9R)-9-月桂酰氨基-3，12-二氧代-1-苯基-2-氧杂-7-硫杂-4，11-二氮 杂二十三-5-酸
将(5R，9R)-9-月桂酰氨基-3，12-二氧代-1-苯基-2-氧杂-7-硫杂-4，11-二氮杂二十三-5-酸叔丁酯的30％TFA/DCM溶液(0.05M)在室温下搅拌2小时。然后浓缩反应并且用DCM稀释。将有机相用1M柠檬酸(pH 3)洗涤1次，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为粘稠油状物，其无需进一步纯化而应用。
步骤9：(R)-3-((R)-23二月桂酰氨基丙硫基)-1-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-1- 氧代丙-2-基氨基甲酸苄基酯
在((5R，9R)-9-月桂酰氨基-3，12二氧代-1-苯基-2-氧杂-7-硫杂-4，11-二氮杂二十三-5-酸(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐(1.3当量)、DIEA(2.5当量)和HBTU(1.2当量)。将反应在室温下搅拌2小时，然后浓缩，并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-100％EtOAc/Hex梯度，然后应用0-10％MeOH/DCM梯度，得到标题化合物，为类白色固体。
步骤10：N，N’-((R)-3-((R)-2-氨基-3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙硫 基)丙-1，2-二基)二月桂酰胺
将(R)-3-((R)-2，3-二月桂酰氨基丙硫基)-1-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄基酯(1当量)在干燥的EtOH中(0.05M)在N2和室温下搅拌。然后一次性加入Pd(OH)2(2.1当量)。然后将反应在氢气气氛(1atm)下搅拌直至观察到完全还原。将粗反应物通过硅藻土和棉花过滤2次，然后浓缩有机物并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM梯度，得到N，N’-((R)-3-((R)-2-氨基-3-(1-(羟基甲基)环丙基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基)二月桂酰胺，为油状物。1HNMR(CDCl3)：δ8.02(s，1H)，6.83(t，1H)，6.70(t，1H)，3.50-3.71(m，6H)，3.00-3.12(m，3H)，2.88-2.94(m，2H)，2.21(t，4H)，1.64(t，4H)，1.21-1.35(m，32H)，0.93(m，4H)，0.82(t，6H)。LRMS[M+H]＝628.0。
实施例13
(5S，8R，12R)-8-氨基-12-(月桂酰基氧基)-5-乙基-7，15-二氧代-3，14-二氧杂- 10-硫杂-6-氮杂二十六-1-酸的合成
步骤1：(S)-1-羟基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，在(S)-2-氨基丁-1-醇(1当量)的THF溶液(0.26M)中加入碳酸二叔丁酯(1当量)和三乙胺(1当量)。将反应在室温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，并且将残留物稀释在乙酸乙酯中。用水(2×)、盐水洗涤有机溶液，经无水MgSO4干燥并且真空浓缩。物质无需进一步纯化而用于下面的步骤。
步骤2：(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁氧基)乙酸叔丁酯
在0℃下，在(S)-1-羟基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(1当量，来自先前步骤)的THF溶液(0.23M)中分批加入60％wt NaH(2当量)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后滴加2-溴乙酸叔丁酯(1当量)的THF溶液(0.12M)。将反应温至室温并且搅拌1小时。用饱和的NH4Cl水溶液缓慢猝灭反应并且用醚稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-40％在己烷中的乙酸乙酯梯度，得到产物，为油状物。
步骤3：(S)-2-(2-氨基丁氧基)乙酸叔丁酯
在室温下，在(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丁氧基)乙酸叔丁酯(1当量，来自先前步骤)的DCM(0.4M)溶液中加入4M HCl的二烷(10当量)溶液。将反应搅拌2小时，同时加入在二烷中的4M HCl(3当量)并且搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到产物，为油状物。物质无需进一步纯化而用于下面的步骤。
步骤4：(8S，11R，15R)-11-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-8-乙基-2，2-二甲 基-4，10-二氧代-3，6-二氧杂-13-硫杂-9-氮杂十六-15，16-二基二月桂酸酯
在(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)和(S)-2-(2-氨基丁氧基)乙酸叔丁酯(1.5当量，来自先前步骤)的2∶1THF/DMF溶液(0.13M)中加入EDCI(1.3当量)、HOBT(1.3当量)和DIEA(5当量)。将反应在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物。将有机层用2∶1饱和的NaHCO3水溶液/水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-40％在己烷中的乙酸乙酯梯度，得到产物。
步骤5：(5S，8R，12R)-8-氨基-12-(月桂酰基氧基)-5-乙基-7，15-二氧代-3，14-二 氧杂-10-硫杂-6-氮杂二十六-1-酸
将(8S，11R，15R)-11-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-8-乙基-2，2-二甲基-4，10-二氧代-3，6-二氧杂-13-硫杂-9-氮杂十六-15，16-二基二月桂酸酯(1当量，来自先前步骤)的50％TFA(在DCM中)溶液(0.05M)露天在40℃下搅拌1.5小时。将混合物在空气流下干燥并且在高真空下短时间蒸发。将产生的油状物溶于20％在THF中的哌啶(0.1mL)中，并且在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物。真空浓缩反应混合物。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％在DCM中的甲醇梯度，得到产物，为固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.30(d，1H)，5.11(m，1H)，4.27(dd，1H)，4.09(dd，1H)，3.96(s，2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.37-3.48(m，2H)，2.71-2.95(m，4H)，2.25-2.28(m，4H)，1.23-1.62(m，41H)，0.83-0.88(m，6H)。LRMS [M+H]＝689.4。
实施例14
(6S，9R，13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)-6-甲基-8，16-二氧代-4，15-二氧杂- 11-硫杂-7-氮杂二十七基膦酸的合成
步骤1：(S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温下，在(S)-2-氨基丙-1-醇(1当量)的THF溶液(0.3M)中加入碳酸二叔丁酯(1当量)和三乙胺(1当量)。将反应在室温下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物；并且将残留物稀释在乙酸乙酯中。用水(2×)、1∶1饱和的NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤有机溶液，经无水MgSO4干燥并且真空浓缩。物质无需进一步纯化而用于下面的步骤。
步骤2：(S)-1-(3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温下，在(S)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1当量，来自先前步骤)的THF溶液(0.1M)中加入KOH(5当量)、溴化四丁基铵(0.1当量)和3-溴丙基膦酸二乙酯(2当量)。将反应在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，然后溶于DCM/水中。用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机层经无水MgSO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-100％在己烷中的乙酸乙酯梯度，然后应用100％乙酸乙酯，得到产物，为油状物。
步骤3：(6S，9R，13R)-9-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-13-(月桂酰基氧基)- 6-甲基-8，16-二氧代-4，15-二氧杂-11-硫杂-7-氮杂二十七基膦酸二乙酯
在室温下，在(S)-1-(3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.3当量，来自先前步骤)的DCM溶液(0.22M)中加入4M HCl的二烷溶液(20当量)。将反应搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物，得到油状物，将其在高真空下短时间蒸发。将残留物溶于DCM中(0.1M)。在该溶液中加入(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)、HBTU(1.2当量)和DIEA(4当量)。将反应在室温下搅拌2小时。将混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-100％在己烷中的乙酸乙酯梯度，然后应用100％乙酸乙酯，得到产物，为油状物。
步骤4：(6S，9R，13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)-6-甲基-8，16-二氧代-4，15-二 氧杂-11-硫杂-7-氮杂二十七基膦酸二乙酯
将(6S，9R，13R)-9-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-13-(月桂酰基氧基)-6-甲基-8，16-二氧代-4，15-二氧杂-11-硫杂-7-氮杂二十七基膦酸二乙酯(1当量，来自先前步骤)溶于20％在THF中的哌啶中(0.1M)，并且在室温下搅拌2小时。将粘稠的反应混合物稀释在甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中。用1∶1饱和的NH4Cl水溶液/水(2×)、盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-5％在DCM中的甲醇梯度，得到产物。
步骤5：(6S，9R，13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)-6-甲基-8，16-二氧代-4，15-二 氧杂-11-硫杂-7-氮杂二十七基膦酸
在(6S，9R，13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)-6-甲基-8，16-二氧代-4，15-二氧杂-11-硫杂-7-氮杂二十七基膦酸二乙酯(1当量，来自先前步骤)的DCM溶液(0.1M)中加入TMSBr(10当量)并且在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，用40-80％在10mM NH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱。将含有产物的级分合并，并且冷冻干燥，得到所需的产物，为固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.97(d，1H)，5.09(m，1H)，4.27(dd，1H)，4.09(dd，1H)，3.86(m，1H)，3.20-3.43(m，5H)，2.59-2.85(m，4H)，2.24-2.27(m，4H)，1.62-1.69(m，2H)，1.23-1.51(m，38H)，1.14(d，3H)，0.83-0.88(m，6H)。LRMS[M+H]＝739.4。
实施例15
3-((1-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)环丙基) 甲氧基)丙基膦酸的合成
步骤1：1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
在室温下，在1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(1当量)的EtOH溶液(0.3M)中加入碳酸二叔丁酯(1.5当量)、三乙胺(2当量)和DMAP(0.05当量)。将反应在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物；并且将残留物稀释在乙酸乙酯中。用1∶1饱和的NH4Cl水溶液/水、盐水洗涤有机溶液，经无水MgSO4干燥并且真空浓缩。将物质溶于THF中(0.3M)并且冷却至0℃。在该溶液中加入在THF中的2M LiBH4(4当量)。将反应温至室温并且搅拌4小时，同时加入更多的2M LiBH4(1.3当量)，并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并且历经10分钟用MeOH缓慢猝灭，然后用水猝灭。将溶液搅拌10分钟；并且出现沉淀。过滤沉淀并且用乙酸乙酯淋洗。用水、盐水洗涤滤液，经无水MgSO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-75％在己烷中的乙酸乙酯梯度，得到产物。
步骤2：1-((3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
在室温下，在1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(1当量，来自先前步骤)的THF溶液(0.1M)中加入KOH(5当量)、溴化四丁基铵(0.1当量)和3-溴丙基膦酸二乙酯(2当量)。将反应在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，然后溶于DCM/水中。用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-100％在己烷中的乙酸乙酯梯度，然后应用100％乙酸乙酯，得到产物，为油状物。
步骤3：3-((1-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(月桂 酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)环丙基)甲氧基)丙基膦酸二乙酯
标题化合物是根据实施例14步骤3中描述的方法制备的，但是应用1-((3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)甲基)环丙基-氨基甲酸叔丁酯(来自先前步骤)作为原料。
步骤4：3-((1-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)环 丙基)甲氧基)丙基膦酸二乙酯
标题化合物是根据实施例14步骤4中描述的方法制备的，但是应用3-((1-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)环丙基)甲氧基)丙基膦酸二乙酯(来自先前步骤)作为原料。
步骤5：3-((1-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)环 丙基)甲氧基)丙基膦酸
标题化合物是根据实施例14步骤5中描述的方法制备的，但是应用3-((1-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)-丙酰氨基)环丙基)甲氧基)丙基膦酸二乙酯(来自先前步骤)作为原料。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.61(d，1H)，5.07(m，1H)，4.26(dd，1H)，4.08(dd，1H)，3.14-3.61(m，5H)，2.59-2.81(m，4H)，2.24-2.27(m，4H)，1.23-1.69(m，40H)，0.83-0.86(m，6H)，0.62-0.63(m，4H)。LRMS[M+H]＝751.4。
实施例16
3-(4-(2-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)乙基) 苯氧基)丙基膦酸的合成
步骤1：4-(3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
在4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1当量)的DMF溶液(0.17M)中加入碳酸铯(5当量)。将产生的混合物在室温下搅拌30分钟，然后在反应混合物中加入3-溴丙基膦酸二乙酯(1.2当量)。将产生的混合物在室温下再搅拌4小时直至4-羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯被消耗。然后用乙酸乙酯稀释混合物，并且用5％柠檬酸洗涤3次，用饱和的NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用80-100％EtOAc/Hex，得到产物，为无色油状物。
步骤2：3-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)丙基膦酸二乙酯
在4-(3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1当量)的DCM溶液(0.14M)中加入在二烷中的4M HCl(50当量)。将产生的混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-15％MeOH/DCM，得到产物，为淡黄色油状物。
步骤3：(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-(3-(二乙氧基磷 酰基)丙氧基)苯乙基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯
在(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入3-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)丙基膦酸二乙酯(1.1当量)、DIEA(2.5当量)和HBTU(1.1当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，并且用5％柠檬酸洗涤3次，用饱和的NaHCO3溶液洗涤2次，用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用60-100％EtOAc/Hex，得到产物。
步骤4：(R)-3-((R)-2-氨基-3-(4-(3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)苯乙基氨基)-3- 氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯
在(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-(3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)苯乙基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。将产生的混合物在25℃下搅拌直至原料消失。在混合物中加入甲苯，然后真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EtOAc，然后应用0-10％MeOH/DCM，得到产物，为无色油状物。
步骤5：3-(4-(2-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基) 乙基)苯氧基)丙基膦酸
在(R)-3-((R)-2-氨基-3-(4-(3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)苯乙基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，用50-100％在10mM NH4OAc (pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.11(d，2H)，6.85(d，2H)，5.10-5.19(m，2H)，4.28(dd，1H)，4.12(dd，1H)，3.97(t，1H)，3.81-3.90(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.70-2.86(m，3H)，2.64-2.70(m，2H)，2.31-2.35(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.14-2.21(m，2H)，1.82-1.93(m，4H)，1.57-1.70(m，4H)，1.41-1.57(m，4H)，1.07-1.38(m，32H)，0.85(t，6H)。LRMS [M+H]＝801.5。
实施例17
6-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)己酸的合成
步骤1：6-(叔丁氧基羰基氨基)己酸苄基酯
在6-(叔丁氧基羰基氨基)己酸(1当量)的丙酮溶液(0.2M)中加入碳酸钾(2当量)和在丙酮中的(溴甲基)苯(2当量)(2M)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在反应混合物中加入另外量的DMF以促进碳酸钾的溶解。将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯稀释混合物，并且用5％柠檬酸、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用10-40％EtOAc/Hex，得到产物。
步骤2：6-氨基己酸苄基酯盐酸盐
在6-(叔丁氧基羰基氨基)己酸苄基酯(1当量)的DCM溶液(0.17M)中加入在二烷中的4M HCl(30当量)。将产生的混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物。将粗物质溶于DCM中并且在乙醚中沉淀，得到产物，为白色固体。
步骤3：(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(6-(苄基氧基)-6- 氧代己基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯
在(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)的DMF溶液(0.2M)中加入DIEA(5当量)、EDCI(1.3当量)和HOBT(1.3当量)。将反应在室温下搅拌10分钟，随后加入6-氨基己酸苄基酯盐酸盐(1.2当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，并且用饱和的NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-5％MeOH/DCM，得到标题产物。
步骤4：(R)-3-((R)-2-氨基-3-(6-(苄基氧基)-6-氧代己基氨基)-3-氧代丙硫基) 丙-1，2-二基二月桂酸酯
在(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(6-(苄基氧基)-6-氧代己基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。将产生的混合物在25℃下搅拌直至脱保护完成。真空浓缩混合物。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EtOAc，然后应用0-10％MeOH/DCM，得到产物。
步骤5：6-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)己酸
在(R)-3-((R)-2-氨基-3-(6-(苄基氧基)-6-氧代己基氨基)-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二月桂酸酯的EtOH溶液(0.1M)中加入钯黑(2当量)。将反应混合物在氢气(1atm)下搅拌过夜。滤去钯并且真空浓缩滤液。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM，得到产物，为类白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.33(t，1H)，5.06-5.15(m，1H)，4.30(d d，1H)，4.08(dd，1H)，3.43(dd，1H)，3.20-3.31(m，1H)，3.09-3.19(m，1H)，3.04(dd，1H)，2.61-2.74(m，3H)，2.21-2.31(m，6H)，1.84-2.06(m，3H)，1.40-1.63(m，8H)，1.28-1.37(m，2H)，1.12-1.28(m，32H)，0.81(t，6H)。LRMS[M+H]＝673.5。
实施例18
(14R，18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16- 硫杂-12-氮杂三十二基膦酸的合成
步骤1：1-碘-2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷
在1-氯-2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(1当量)的丙酮溶液(0.25M)中加入碘化钠(4当量)。将混合物在80℃的密封瓶中加热过夜。过滤反应混合物，并且真空浓缩滤液。将粗混合物悬浮于DCM中并且过滤。然后真空浓缩滤液。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-20％EtOAc/Hex，得到产物。
步骤2：2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
将1-碘-2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷(1当量)与磷酸三乙酯(1当量)混合，然后通过微波加热至160℃达20分钟。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM，得到产物，为黄色油状物。
步骤3：2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
在2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1当量)的DMF溶液(0.5M)中加入叠氮化钠(3当量)。将反应混合物在50℃下加热过夜。然后真空浓缩混合物。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-5％MeOH/DCM，得到产物，为无色油状物。
步骤4：2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
在2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1当量)的EtOH溶液(0.1M)中加入Pd(OH)2(0.05当量)。将反应混合物在氢气(1atm)下搅拌4小时。将混合物通过硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。真空除去溶剂。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用含有0.5％NH3的0-10％MeOH/DCM，得到产物，为无色油状物。
步骤5：(14R，18R)-14-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-18-(月桂酰基氧基)- 13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基膦酸二乙酯
在(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1.2当量)、DIEA(2.5当量)和HBTU(1.1当量)。将产生的混合物在室温下搅拌2小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-5％MeOH/DCM，得到产物。
步骤6：(14R，18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧 杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基膦酸二乙酯
在(14R，18R)-14-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-18-(月桂酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基膦酸二乙酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。将产生的混合物在25℃下搅拌直至脱保护完成。在混合物中加入甲苯并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EtOAc，然后应用0-10％MeOH/DCM，得到产物，为无色油状物。
步骤7：(14R，18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧 杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基膦酸
在(14R，18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基膦酸二乙酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，用40-100％在10mM NH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.80(brs，1H)，5.13-5.24(m，1H)，4.35(dd，1H)，4.15(dd，1H)，3.45-3.88(m，15H)，3.31-3.45(m，2H)，3.03-3.17(m，2H)，2.82-2.96(m，1H)，2.76(dd，1H)，2.30(q，4H)，1.78-2.00(m，2H)，1.51-1.66(m，4H)，1.17-1.37(m，32H)，0.86(t，6H)。LRMS[M+H]＝799.5。
实施例19
4-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)-1，1-二氟丁 基膦酸的合成
步骤1：1，1-二氟-4-碘丁基膦酸二乙酯
在0℃下，在二异丙基胺(1.6当量)的THF溶液(1.28M)中缓慢滴加正丁基锂(1.5M在环己烷中，1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。然后将混合物冷却至-78℃，并且在反应中缓慢加入在HMPA中的二氟甲基膦酸二乙酯(1当量)(2.1M)。然后将混合物在-78℃下搅拌40分钟，并且在产生的溶液中快速加入冷却的1，3-二碘丙烷溶液(12.8M在THF中，4当量)。1.5小时后，通过倒入饱和的NH4Cl溶液中猝灭反应。将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用10-100％EtOAc/Hex，得到产物，为黄色油状物。
步骤2：4-叠氮基-1，1-二氟丁基膦酸二乙酯
在1，1-二氟-4-碘丁基膦酸二乙酯(1当量)的DMF溶液(0.27M)中加入叠氮化钠(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。用乙酸乙酯稀释混合物并且用水洗涤。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用10-50％EtOAc/Hex，得到产物，为淡黄色油状物。
步骤3：4-氨基-1，1-二氟丁基膦酸二乙酯盐酸盐
在4-叠氮基-1，1-二氟丁基膦酸二乙酯(1当量)的EtOH溶液(2M)中加入氢氧化钯(0.05当量)和在乙醚中的2M HCl(1.1当量)。将反应混合物在氢气(1atm)下搅拌过夜。滤去钯并且真空浓缩滤液。将粗混合物无需进一步纯化而用于下面的步骤。
步骤4：4-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(月桂酰基 氧基)丙硫基)丙酰氨基)-1，1-二氟丁基膦酸二乙酯
在(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入4-氨基-1，1-二氟丁基膦酸二乙酯盐酸盐(1.1当量)、DIEA(3.5当量)和HBTU(1.1当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用30-70％EtOAc/Hex，得到产物。
步骤5：4-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)-1，1- 二氟丁基膦酸二乙酯
在4-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)-1，1-二氟丁基膦酸二乙酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。将产生的混合物在25℃下搅拌直至脱保护完成。在混合物中加入甲苯，然后真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EtOAc，然后应用0-10％MeOH/DCM，得到产物，为无色油状物。
步骤6：4-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)-1，1- 二氟丁基膦酸
在4-((R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(月桂酰基氧基)丙硫基)丙酰氨基)-1，1-二氟丁基膦酸二乙酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱法(HPLC)纯化，用30-80％在10mM NH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.74(br s，1H)，5.07-5.17(m，1H)，4.29(dd，1H)，4.19(dd，1H)，3.66-3.78(m，1H)，2.25-3.51(m，4H)，2.66-2.98(m，4H)，2.23-2.36(m，4H)，1.05-1.84(m，2H)，1.60-1.84(m，2H)，1.44-1.58(m，4H)，1.17-1.34(m，32H)，0.85(t，6H)。LRMS[M+H]＝731.4。
实施例20
(14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12- 氮杂三十二基膦酸的合成
步骤1：(R)-(2，3-双(月桂基氧基)丙氧基)甲基)苯
在(R)-3-(苄基氧基)丙-1，2-二醇(1当量)的THF溶液(0.3M)中加入正四丁基溴化铵(0.2当量)、1-溴十二烷(4当量)和氢氧化钾(5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释混合物并且用水、1N盐酸、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％EtOAc/Hex，得到产物。
步骤2：(S)-2，3-双(月桂基氧基)丙-1-醇
在(R)-((2，3-双(月桂基氧基)丙氧基)甲基)苯(1当量)的EtOH溶液(0.1M)中加入氢氧化钯(1.1当量)。将反应混合物在氢气(1atm)下搅拌过夜。滤去钯并且真空浓缩滤液。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％EtOAc/Hex，得到产物。
步骤3：(R)-2，3-双(月桂基氧基)丙基三氟甲磺酸酯
在0℃下，在(S)-2，3-双(月桂基氧基)丙-1-醇(1当量)的DCM溶液(0.12M)中缓慢加入吡啶(4当量)和三氟甲磺酸酐(2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。用DCM稀释混合物，用水、饱和硫酸铜溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-5％EtOAc/Hex，得到产物(在快速色谱前用MeOH去活化硅胶)。
步骤4：(5R，9R)-9-(月桂基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫 杂-4-氮杂二十三-5-酸叔丁酯
在(R)-2，3-双(月桂基氧基)丙基三氟甲磺酸酯(1当量)的乙醇溶液(0.15M)中加入(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-巯基丙酸叔丁酯(8，1.5当量)和碳酸钾(1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌30分钟。滤去反应的盐，并且真空浓缩滤液。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-40％EtOAc/Hex，得到产物。
步骤5：(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2，3-双(月桂基氧 基)丙基)硫代)丙酸
将(5R，9R)-9-(月桂基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸叔丁酯的50％TFA(在DCM中)溶液(0.3M)在室温下搅拌直至叔丁基完全脱保护(30分钟)。将反应混合物稀释在MTBE中，用1M柠檬酸(调至pH 3)洗涤3次，用1∶21NHCl/盐水洗涤1次。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的蜡状固体无需进一步纯化而用于下面的步骤。
步骤6：(14R，18R)-14-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-18-(月桂基氧基)-13- 氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基膦酸二乙酯
在(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2，3-双(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1.3当量，来自实施例18步骤4)、DIEA(2.5当量)和HBTU(1.2当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM，得到产物。
步骤7：(14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫 杂-12-氮杂三十二基膦酸二乙酯
在(14R，18R)-14-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-18-(月桂基氧基)-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基膦酸二乙酯(1当量)的溶液中加入20％在乙腈中的哌啶(50当量)。将产生的混合物在25℃下搅拌直至脱保护完成。在混合物中加入甲苯，然后真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用100％EtOAc，然后应用0-10％MeOH/DCM，得到产物，为无色油状物。
步骤8：(14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫 杂-12-氮杂三十二基膦酸
在(14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基膦酸二乙酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(20当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，用50-100％在10mMNH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.73(br s，1H)，4.17(br s，1H)，3.70-3.83(m，3H)，3.57-3.70(m，10H)，3.50-3.57(m，4H)，3.45-3.50(m，2H)，3.33-3.45(m，4H)，3.02-3.16(m，2H)，2.65-2.79(m，2H)，1.90(dd，2H)，1.47-1.61(m，4H)，1.16-1.36(m，36H)，0.88(t，6H)。LRMS[M+H]＝771.5。
实施例21
(9R，13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)-1，1-二氟-8，16-二氧代-4，15-二氧杂- 11-硫杂-7-氮杂二十七基膦酸的合成
步骤1：3-(2-溴乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯
将二异丙基胺(2当量)的干燥THF溶液(1M)在丙酮-干冰浴中冷却。通过注射器在该溶液中滴加正丁基锂(1.5M在环己烷中，1.6当量)。在加入完成后将反应混合物在冰-水浴中温热，并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃，并且通过注射器用二氟甲基膦酸二乙酯(1当量)的HMPA(1∶1v/v)溶液处理。反应立刻由淡黄色变为深棕色。搅拌1小时。在以上反应混合物中，通过注射器快速加入冷却的1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3当量)的THF溶液(0.6M)，并且在用1N HCl猝灭前，将反应再搅拌3小时。将反应混合物温至室温，并且用1N HCl将pH调至＜4，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-70％EtOAc/Hex，随后通过C18柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，用20-50％在H2O(0.05％TFA)中的MeCN(0.035％TFA)梯度洗脱，得到产物，为淡黄色油状物。
步骤2-3：3-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯盐酸盐
标题产物是根据实施例4步骤2-3中描述的方法由3-(2-溴乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯制备的。
步骤4-6：(9R，13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)-1，1-二氟-8，16-二氧代-4，15- 二氧杂-11-硫杂-7-氮杂二十七基膦酸
标题产物是根据实施例19步骤4-6中描述的方法由(5R，9R)-9-(月桂酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-5-酸(6，1当量)和3-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯盐酸盐(1.2当量)制备的。1H NMR(CDCl3)：δ8.08(br s，1H)，5.11-5.24(m，1H)，4.31(dd，1H)，4.08-4.25(m，2H)，3.64-3.80(m，3H)，3.48-3.64(m，2H)，2.99-3.19(m，3H)，2.82(dd，1H)，2.72(dd，1H)，2.23-2.37(m，6H)，1.51-1.64(m，4H)，1.16-1.36(m，32H)，0.88(t，6H)。LRMS [M+H]＝761.4.
实施例22
(12R，16R)-12-氨基-16-(月桂基氧基)-1，1-二氟-11-氧代-4，7，18-三氧杂-14- 硫杂-10-氮杂三十基膦酸的合成
步骤1-3：3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯盐酸盐
产物是根据实施例19步骤1-3中描述的方法由1，2-双(2-碘乙氧基)乙烷制备的。
步骤4-6：(12R，16R)-12-氨基-16-(月桂基氧基)-1，1-二氟-11-氧代-4，7，18-三 氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸
标题产物是根据实施例19步骤4-6中描述的方法由(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2，3-双(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸(1eq，来自实施例20步骤5)和3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯盐酸盐(1.2当量)制备的。1HNMR(CDCl3)：δ9.15(brs，1H)，4.16(brs，1H)，3.48-3.77(m，9H)，3.34-3.48(m，4H)，3.07-3.17(m，2H)，2.93-3.07(m，2H)，2.67-2.82(m，2H)，2.25-2.41(m，2H)，1.62-1.71(m，2H)，1.45-1.60(m，4H)，1.04-1.35(m，36H)，0.87(t，6H)。LRMS[M+H]＝777.5。
实施例23
(14R，18R)-14-氨基-18-(辛酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫 杂-12-氮杂二十八基膦酸的合成
步骤1：(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-叔丁氧基-3-氧代丙 硫基)丙-1，2-二基二辛酸酯
产物是根据化合物11所描述的方法由(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3-二羟基丙硫基)丙酸叔丁酯(10，1当量)和辛酰氯(3.7当量)制备的。
步骤2：(5R，9R)-1-(9H-芴-9-基)-9-(辛酰基氧基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂- 7-硫杂-4-氮杂十九-5-酸
产物是根据化合物6所描述的方法由(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-叔丁氧基-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基二辛酸酯制备的。
步骤3-5：(14R，18R)-14-氨基-18-(辛酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧 杂-16-硫杂-12-氮杂二十八基膦酸
标题产物是根据实施例20步骤6-8中描述的方法由(5R，9R)-1-(9H-芴-9-基)-9-(辛酰基氧基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂十九-5-酸(1当量)和2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1.3当量，来自实施例18步骤4)制备的。1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(t，1H)，5.04-5.11(m，1H)，4.27(dd，1H)，4.10(dd，1H)，3.46-3.56(m，8H)，3.38-3.56(m，4H)，3.27-3.36(m，1H)，3.18-3.25(m，2H)，2.74-2.83(m，2H)，2.68(dd，1H)，2.57(dd，1H)，2.21-2.33(m，4H)，1.55-1.67(m，2H)，1.44-1.55(m，4H)，1.16-1.32(m，16H)，0.85(t，6H)。LRMS[M+H]＝687.4。
实施例24
(14R，18R)-14-氨基-18-(癸酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫 杂-12-氮杂三十基膦酸的合成
步骤1：(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-叔丁氧基-3-氧代丙 硫基)丙-1，2-二基双(癸酸酯)
产物是根据化合物11所描述的方法由(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3二羟基丙硫基)丙酸叔丁酯(10，1当量)和癸酰氯(3.7当量)制备的。
步骤2：(5R，9R)-9-(癸酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂- 7-硫杂-4-氮杂二十一-5-酸
产物是根据化合物6所描述的方法由(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-叔丁氧基-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基双(癸酸酯)制备的。
步骤3-5：(14R，18R)-14-氨基-18-(癸酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧 杂-16-硫杂-12-氮杂三十基膦酸
标题产物是根据实施例20步骤6-8中描述的方法由(5R，9R)-9-(癸酰基氧基)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十一-5-酸(1当量)和2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1.3当量，来自实施例18步骤4)制备的。1H NMR(CDCl3)：δ8.67(brs，1H)，5.07-5.16(m，1H)，3.29(dd，1H)，4.08(dd，1H)，3.40-3.73(m，13H)，3.26-3.38(m，2H)，3.02(dd，1H)，2.87-2.97(m，1H)，2.78(dd，1H)，2.68(dd，1H)，2.18-2.29(m，4H)，1.75-1.89(m，2H)，1.46-1.59(m，4H)，1.10-1.31(m，24H)，0.81(t，6H)。LRMS [M+H]＝743.5。
实施例25
(14R，18R)-14-氨基-13，21-二氧代-18-(十四酰基氧基)-3，6，9，20-四氧杂-16- 硫杂-12-氮杂三十四基膦酸的合成
步骤1：(R)-3-((R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-叔丁氧基-3-氧代 丙硫基)丙-1，2-二基双十四酸酯
产物是根据化合物11所描述的方法由(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2，3-二羟基丙硫基)丙酸叔丁酯(10，1当量)和十四酰氯(3.7当量)制备的。
步骤2：(5R，9R)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-9-(十四酰基氧基)-2，11-二氧 杂-7-硫杂-4-氮杂二十五-5-酸
产物是根据化合物6所描述的方法由(R)-3-((R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-叔丁氧基-3-氧代丙硫基)丙-1，2-二基双十四酸酯制备的。
步骤3-5：(14R，18R)-14-氨基-13，21-二氧代-18-(十四酰基氧基)-3，6，9，20-四 氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十四基膦酸
标题化合物是根据实施例20步骤6-8所描述的方法由(5R，9R)-1-(9H-芴-9-基)-3，12-二氧代-9-(十四酰基氧基)-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十五-5-酸(1当量)和2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1.3当量，来自实施例18步骤4)制备的。1H NMR(CDCl3)：δ7.30(br s，1H)，5.13-5.23(m，2H)，4.30-4.43(m，2H)，4.07-4.20(m，2H)，3.44-3.87(m，11H)，2.92-3.13(m，3H)，2.68-2.92(m，4H)，2.22-2.38(m，4H)，1.69-2.17(m，8H)，1.52-1.67(m，4H)，1.10-1.36(m，32H)，0.88(t，6H)。LRMS[M+H]＝855.6。
实施例26
((14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12- 氮杂三十二基)膦酸的合成
步骤1-8：(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(((R)-2-月桂酰氨基-3- (月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸
标题产物是根据实施例11步骤1-8中描述的方法由(R)-3-(月桂基氧基)丙-1，2-二醇制备的。
步骤9：(9H-芴-9-基)甲基((14R，18R)-1-(二乙氧基磷酰基)-18-月桂酰氨基-13- 氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二-14-基)氨基甲酸酯
在(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R-2-月桂酰氨基-3-(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸(1当量)和HBTU(1.2当量)的DCM溶液(0.06M)中加入DIEA(3.5当量)，随后加入(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)膦酸二乙酯(1.2当量，来自实施例18步骤4)。将反应在室温下搅拌2小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-5％MeOH/DCM，得到标题产物，为白色固体。
步骤10：((14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫 杂-12-氮杂三十二基)膦酸二乙酯
在((9H-芴-9-基)甲基((14R，18R)-1-(二乙氧基磷酰基)-18-月桂酰氨基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二-14-基)氨基甲酸酯(1当量)的溶液中加入20％在4∶1THF/DMF中的哌啶(50当量)。将产生的溶液在25℃下搅拌15分钟，然后真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM，得到标题产物，为白色固体。
步骤11：((14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫 杂-12-氮杂三十二基)膦酸
在((14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸二乙酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜并且浓缩。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，应用40-100％在10mMNH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到((14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸，冷冻干燥后为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.84(s，2H)，6.54(d，2H)，4.20(t，2H)，4.07-4.11(m，2H)，3.49-3.70(m，12H)，3.31-3.36(m，4H)，3.00-3.02(m，4H)，2.72(d，4H)，2.15(t，2H)，1.43-1.55(m，6H)，1.16-1.22(m，32H)，0.80(t，6H)。LRMS[M+H]＝784.5。
实施例27
((14R，18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂- 12-氮杂三十二基)膦酸的合成
步骤1：(S)-2-((月桂基氧基)甲基)环氧乙烷
将(S)-3-(月桂基氧基)丙-1，2-二醇(1当量)的HBr/AcOH溶液(33wt％，0.4M)在35℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，用DCM稀释并且通过加入饱和Na2CO3调至pH 7。分离有机层，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残留物溶于MeOH中(0.5M)，冷却至0℃并且用NaOH(3N在MeOH中，2.5当量)处理。将反应混合物搅拌30分钟并且用Et2O稀释。分离有机层，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到标题产物，为无色粘稠油状物，无需进一步纯化。
步骤2：(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-3-(月桂基氧基)- 2-羟基丙基)硫代)丙酸叔丁酯
将(S)-2-((月桂基氧基)甲基)环氧乙烷(1.1当量)、(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-巯基丙酸叔丁酯(8，1当量)和1M K2CO3(1.1当量)的tBuOH溶液(0.1M)在25℃下搅拌15小时。真空浓缩反应混合物以除去tBuOH，并且溶于EtOAc中。将EtOAc溶液用水洗涤3次，并且用盐水洗涤1次。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-30％EtOAc/Hex，得到标题产物，为无色粘稠油状物。
步骤3：(5R，9R)-5-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫 杂-4-氮杂二十三-9-基月桂酸酯
将(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-3-(月桂基氧基)-2-羟基丙基)硫代)丙酸叔丁酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)在冰浴中冷却。加入吡啶(3.0当量)，随后加入十二烷酰氯(3.0当量)。将反应混合物搅拌10分钟，然后温至室温，并且搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，并且用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将水相用DCM反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-30％EtOAc/Hex，得到标题产物，为白色固体。
步骤4：(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2-(月桂酰基氧 基)-3-(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸
将(5R，9R)-5-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2，11-二氧杂-7-硫杂-4-氮杂二十三-9-基十二酸酯的40％TFA(在DCM中)溶液(0.3M)在室温下搅拌直至叔丁基完全脱保护(2小时)。将反应混合物稀释在MTBE中，用1M柠檬酸(调至pH 3)洗涤3次，并且用1∶21NHCl/盐水洗涤1次。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的蜡状固体无需进一步纯化而应用。
步骤5-7：((4R，18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂- 16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸
标题产物是根据实施例26步骤9-11中描述的方法由(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2-(月桂酰基氧基)-3-(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸制备的。1HNMR(DMSO-d6)：δ8.82(t，2H)，7.11(br s，4H)，5.00-5.05(m，2H)，3.76(t，2H)，3.16-3.60(m，12H)，2.92(dd，2H)，2.73-2.81(m，2H)，2.62-2.67(m，2H)，2.32-2.34(m，1H)，2.28(t，2H)，1.68-1.77(m，3H)，1.43-1.54(m，5H)，1.23-1.27(m，32H)，0.85(t，6H)。LRMS[M+H]＝785.5。
实施例28
((11S，14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-甲基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂- 16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸的合成
步骤1：(S)-(1-(2-(2-(2-(二乙氧基磷酰基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙-2-基)氨 基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量，来自实施例14步骤1)、(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基)膦酸二乙酯(1.2当量，来自实施例5步骤1)、KOH(3当量)和Bu4NBr(0.11当量)的THF悬浮液(0.1M)在25℃下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物。分离有机层，用H2O、饱和的NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％EtOAc/Hex，得到标题产物，为无色粘稠油状物。
步骤2：(S)-(2-(2-(2-(2-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)膦酸二乙酯
将(S)-(1-(2-(2-(2-(二乙氧基磷酰基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)的4N HCl/二烷溶液(0.4M)在25℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到标题产物，为无色粘稠油状物。
步骤3：(9H-芴-9-基)甲基((11S，14R，18R)-1-(二乙氧基磷酰基)-18-月桂酰氨 基-11-甲基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二-14-基)氨基甲酸酯
在(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2-月桂酰氨基-3-(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸(1当量，来自实施例26步骤8)和HBTU(1.2当量)的DCM溶液(0.06M)中加入DIEA(3.5当量)，随后加入(S)-(2-(2-(2-(2-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)膦酸二乙酯(1.2当量)。将反应在室温下搅拌2小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-5％MeOH/DCM，得到标题产物，为白色固体。
步骤4-5：((11S，14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-甲基-13-氧代-3，6，9， 20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸
标题产物是根据实施例26步骤10-11中描述的方法由(9H-芴-9-基)甲基((11S，14R，18R)-1-(二乙氧基磷酰基)-18-月桂酰氨基-11-甲基-13-氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二-14-基)氨基甲酸酯制备的。1HNMR(CDCl3)：δ8.63(s，2H)，6.59(d，2H)，4.04-4.13(m，4H)，3.45-3.72(m，11H)，3.43(d，2H)，3.32-3.36(m，4H)，3.00-3.13(m，4H)，2.72(d，2H)，2.13(t，2H)，1.44-1.55(m，6H)，1.17-1.22(m，32H)，1.12(d，3H)，0.81(t，6H)。LRMS[M+H]＝798.5。
实施例29
((11S，14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-甲基-13-氧代-3，6，9，20-四氧 杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸的合成
步骤1-3：((11S，14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-甲基-13-氧代-3，6，9， 20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸
标题产物是根据实施例28步骤3-5中描述的方法由(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2，3-双(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸(1当量，来自实施例20步骤5)和(S)-(2-(2-(2-(2-氨基丙氧基)乙氧基乙氧基)乙基)膦酸二乙酯(1.2当量，来自实施例28步骤2)制备的。1H NMR(CDCl3)：δ8.21(br s，1H)，4.10-4.16(m，3H)，3.36-3.82(m，18H)，3.06(dd，2H)，2.91(dd，2H)，2.02-2.06(m，4H)，1.84-1.89(m，2H)，1.51-1.58(m，8H)，1.13-1.23(m，32H)，1.17(d，3H)，0.81(t，6H)。LRMS [M+H]＝785.5。
实施例30
((11S，14R，18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-甲基-10，13-二氧代-3，6，20-三 氧杂-16-硫杂-9，12-二氮杂三十二基)膦酸的合成
步骤1：(S)-(1-((2-(2-(2-(二乙氧基磷酰基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧 代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1当量)和HBTU(1.2当量)的DCM溶液(0.06M)中加入DIEA(3.5当量)，随后加入(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)膦酸二乙酯(1.2当量，来自实施例5步骤3)。将反应在室温下搅拌2小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-5％MeOH/DCM，得到标题产物，为无色粘稠油状物。
步骤2：(S)-(2-(2-(2-(2-氨基丙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)膦酸二乙酯
将(S)-(1-((2-(2-(2-(二乙氧基磷酰基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)的4N HCl/二烷溶液(0.4M)在25℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到标题产物，为无色粘稠油状物。
步骤3-5：(9H-芴-9-基)甲基((1S，14R，18R)-1-(二乙氧基磷酰基)-18-(月桂基氧 基)-11-甲基-10，13-二氧代-3，6，20-三氧杂-16-硫杂-9，12-二氮杂三十二-14-基)氨基甲 酸酯
标题产物是根据实施例28步骤3-5中描述的方法由(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2，3-双(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸(1当量，来自实施例20步骤5)和(S)-(2-(2-(2-(2-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)膦酸二乙酯(1.2当量)制备的。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.28(br s，1H)，8.16(t，1H)，4.18-4.25(m，1H)，3.08-3.65(m，16H)，2.93(dd，2H)，2.76(dd，2H)，2.59-2.67(m，4H)，2.32-2.34(m，2H)，1.66-1.75(m，4H)，1.43-1.48(m，4H)，1.21-1.29(m，35H)，0.85(t，6H)。LRMS[M+H]＝798.5。
实施例31
((11S，14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-甲基-10，13-二氧代-3，6，20-三氧 杂-16-硫杂-9，12-二氮杂三十二基)膦酸的合成
步骤1-3：((11S，14R，18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-甲基-10，13-二氧代-3， 6，20-三氧杂-16-硫杂-9，12-二氮杂三十二基)膦酸
标题产物是根据实施例28步骤3-5中描述的方法由(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2-月桂酰氨基-3-(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸(1当量，来自实施例26步骤8)和(S)-(2-(2-(2-(2-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)膦酸二乙酯(1.2当量，来自实施例30步骤2)制备的。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.38(br s，1H)，8.14(t，2H)，4.18-4.25(m，1H)，3.92-4.00(m，1H)，3.06-3.67(m，15H)，2.92(dd，2H)，2.79(dd，2H)，2.59-2.73(m，4H)，2.07(t，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.42-1.50(m，4H)，1.21-1.28(m，35H)，0.85(t，6H)。LRMS[M+H ]＝811.5。
实施例32
(15R，19R)-15-氨基-19-(月桂基氧基)-14-氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂- 13-氮杂三十三-1-酸的合成
步骤1：(15R，19R)-15-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-19-(月桂基氧基)- 14-氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-¨-氮杂三十三-1-酸叔丁酯
在(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2，3-双(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸(1当量，来自实施例20步骤5)和HBTU(1.2当量)的DCM溶液(0.06M)中加入DIEA(3.5当量)，随后加入3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1.2当量)。将反应在室温下搅拌2小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-5％MeOH/DCM，得到标题产物，为白色固体。
步骤2：(15R，19R)-15-氨基-19-(月桂基氧基)-14-氧代-4，7，10，21-四氧杂-17- 硫杂-13-氮杂三十三-1-酸叔丁酯
在(15R，19R)-15-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-19-(月桂基氧基)-14-氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13-氮杂三十三-1-酸叔丁酯(1当量)的溶液中加入20％在4∶1THF/DMF中的哌啶(50当量)。将产生的溶液在25℃下搅拌15分钟，然后真空浓缩。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM，得到标题产物，为白色固体。
步骤3：(15R，19R)-15-氨基-19-(月桂基氧基)-14-氧代-4，7，10，21-四氧杂-17- 硫杂-13-氮杂三十三-1-酸
将(15R，19R)-15-氨基-19-(月桂基氧基)-14-氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13-氮杂三十三-1-酸叔丁酯的1∶1TFA/DCM溶液(0.1M)在25℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，用40-100％在10mM NH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mMNH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到标题产物，冷冻干燥后为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)：δ8.04(t，1H)，7.36(s，1H)，5.04(d，2H)，3.58(t，2H)，3.19-3.50(m，20H)，2.77(dd，2H)，2.59(dd，2H)，2.40(t，2H)，1.43-1.48(m，4H)，1.21-1.28(m，36H)，0.85(t，6H)。LRMS[M+H]＝735.6。
实施例33
(15R，19R)-15-氨基-19-月桂酰氨基-14-氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13- 氮杂三十三-1-酸的合成
步骤1-3：(15R，19R)-15-氨基-19-月桂酰氨基-14-氧代-4，7，10，21-四氧杂-17- 硫杂-13-氮杂三十三-1-酸
标题产物是根据实施例32步骤1-3中描述的方法由(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((R)-2-月桂酰氨基-3-(月桂基氧基)丙基)硫代)丙酸(1当量，来自实施例26步骤8)和3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1.2当量)制备的。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.06(t，1H)，7.78(d，1H)，5.05(br s，2H)，3.90-3.98(m，1H)，3.58(t，2H)，3.19-3.50(m，15H)，2.77(dd，2H)，2.62(dd，2H)，2.39(t，2H)，2.05(t，2H)，1.42-1.48(m，4H)，1.21-1.29(m，36H)，0.85(t，6H)。LRMS[M+H]＝748.5。
实施例34
((14R，18R)-18-(月硅酰基氧基)-13，21-二氧代-14-棕榈酰氨基-3，6，9，20-四氧 杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸的合成
步骤1：(14R，18R)-1-二乙氧基磷酰基)-13-氧代-14-棕榈酰氨基-3，6，9-三氧杂- 16-硫杂-12-氮杂十九-18，19-二基二月桂酸酯
将(14R，18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基膦酸二乙酯(1当量，来自实施例18步骤6)的DCM溶液(0.1M)在冰浴中冷却。加入吡啶(1.2当量)，随后加入棕榈酰氯(1.1当量)。将反应混合物搅拌10分钟，然后温至室温，并且搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，用饱和的NH4Cl水溶液洗涤。将水相用DCM反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的粗品在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM，得到标题产物，为白色固体。
步骤2：((14R，18R)-18-(月桂酰基氧基)-13，21-二氧代-14-棕榈酰氨基-3，6，9， 20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸
在(14R，18R)-1-(二乙氧基磷酰基)-13-氧代-14-棕榈酰氨基-3，6，9-三氧杂-16-硫杂-12-氮杂十九-18，19-二基二月桂酸酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜并且浓缩。将粗混合物通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，用40-100％在10mM NH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到标题产物，冷冻干燥后为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.09(brs，2H)，5.18(d，2H)，4.62-4.70(m，2H)，4.36(d，2H)，4.13(dd，2H)，3.40-3.80(m，13H)，2.70-3.05(m，8H)，2.27-2.32(m，6H)，1.54-1.62(m，6H)，1.20-1.32(m，56H)，0.88(t，9H)。LRMS[M+H]＝1037.7。
实施例35
(12R，16R)-12-氨基-16-月桂酰氨基-1，1-二氟-11-氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫 杂-10-氮杂三十基膦酸的合成
步骤1：(12R，16R)-12-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-16-月桂酰氨基-1，1- 二氟-11-氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸二乙酯
标题产物是根据实施例26步骤9中描述的方法由(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-((R)-2-月桂酰氨基-3-(月桂基氧基)丙硫基)丙酸(1.0当量，来自实施例26步骤8)和3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯(1.2当量，来自实施例22步骤3)制备的。
步骤2：((2R，16R)-12-氨基-16-月桂酰氨基-1，1-二氟-¨-氧代-4，7，18-三氧杂- 14-硫杂-10-氮杂三十基)膦酸二乙酯
将(12R，16R)-12-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-16-月桂酰氨基-1，1-二氟-11氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸二乙酯的乙腈溶液(0.1M)在室温下搅拌。然后加入哌啶(终浓度为20％)，并且将反应搅拌30分钟。浓缩后，将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-100％EtOAc/Hex梯度，然后应用0-10％MeOH/DCM梯度，得到标题化合物，为类白色固体。
步骤3：(12R，16R)-12-氨基-16-月桂酰氨基-1，1-二氟-11-氧代-4，7，18-三氧杂- 14-硫杂-10-氮杂三十基膦酸
标题产物是根据实施例14步骤5中描述的方法应用((12R，16R)-12-氨基-16-月桂酰氨基-1，1-二氟-11-氧代-4，7，18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基)膦酸二乙酯(1当量)制备的。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.53(t，1H)，8.01(d，1H)，3.98(m，1H)，3.62(t，2H)，3.55(t，2H)，3.20-3.50(m，14H)，2.76(dd，1H)，2.62(m，2H)，2.58(m，1H)，2.52(m，2H)，2.02-2.20(m，3H)，1.49(m，4H)，1.21-1.42(m，34H)，0.82(t，6H)。LRMS [M+H]＝790.5。
实施例36
(14R，18R)-14-氨基-18-(癸基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧 杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基膦酸的合成
起始化合物的制备：(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰 基氧基)丙硫基丙酸(15)
步骤1：(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-二羟基丙硫基)丙酸叔丁酯(13)
将(2S)-(+)-缩水甘油基-4-硝基苯甲酸酯(1.1当量)和1M NaOH(1.1当量)的tBuOH溶液(0.1M)在室温下搅拌直至观察到硝基苯甲酸酯完全水解(30分钟)。在产生的混合物中引入(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-巯基丙酸叔丁酯(12，1当量)的tBuOH溶液(1M)，并且将反应在室温下搅拌15小时。真空浓缩反应混合物以除去tBuOH，然后溶于EtOAc。将EtOAc溶液用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，然后经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-90％EtOAc/Hex梯度，得到标题产物，为无色粘稠油状物。
步骤2：(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫 基)丙酸叔丁酯(14)
将(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-二羟基丙硫基)丙酸叔丁酯(13)的无水苯溶液(0.1M)在氮气和室温下搅拌。加入异氰酸癸酯(2.02当量)和DMAP(二甲氨基吡啶，2.02当量)，并且将产生的混合物加热至40℃，并且搅拌过夜。浓缩反应混合物以除去苯，然后重构于DCM中，并且在系统(ISCO)上纯化，应用0-50％EtOAc/Hex梯度，得到标题产物，为无色油状物。
步骤3：(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫 基)丙酸(15)
将(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)丙酸叔丁酯(14)的30％TFA(在DCM中)溶液(0.3M)在室温下搅拌直至叔丁基完全脱保护(4小时)。用DCM稀释反应，并且用氮气流浓缩。然后将残留物稀释于MTBE中，并且用1M柠檬酸(调至pH 3)洗涤1次。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩，得到(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)丙酸(15)，为蜡状固体，无需进一步纯化而应用。
步骤1：(14R，18R)-14-(苄基氧基羰基氨基)-18-(癸基氨基甲酰基氧基)-13，21- 二氨代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基膦酸二乙酯
在(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)丙酸(15，1当量)和HBTU(1.2当量)的DCM溶液(0.06M)中加入DIEA(2.4当量)，随后加入2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1.2当量，来自实施例18步骤4)。将反应在室温下搅拌4小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM梯度，得到标题化合物，为澄清粘稠油状物。
步骤2：(14R，18R)-14-氨基-18-(癸基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9， 20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基膦酸
在0℃下，在(14R，18R)-14-(苄基氧基羰基氨基)-18-(癸基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基膦酸二乙酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。将反应混合物在32℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用DCM稀释并且浓缩。将粗物质在高真空下干燥2小时，然后通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，用40-100％在10mM NH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到(14R，18R)-14-氨基-18-(癸基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基膦酸，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.49(t，1H)，7.32(m，2H)，4.78(m，1H)，4.01(m，2H)，3.0-3.6(m，18H)，2.88(m，4H)，2.52-2.81(m，5H)，1.54(m，2H)，1.34(m，4H)，1.12-1.24(m，28H)，0.81(t，6H)。LRMS[M+H]＝801.5。
实施例37
(15R，19R)-15-氨基-19-(癸基氨基甲酰基氧基)-14，22-二-氧代-4，7，10，21-四 氧杂-17-硫杂-13，23-二氮杂三十三-1-酸的合成
步骤1：(15R，19R)-15-(苄基氧基羰基氨基)-19-(癸基氨基甲酰基氧基)-14，22- 二氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13，23-二氮杂三十三-1-酸叔丁酯
在(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)丙酸(15，1当量)和HBTU(1.2当量)的DCM溶液(0.06M)中加入DIEA(2.4当量)，随后加入3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1.2当量)。将反应物在室温下搅拌4小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-100％EtOAc/Hex梯度，得到标题化合物，为类白色固体。
步骤2：(15R，19R)-15-氨基-19-(癸基氨基甲酰基氧基)-14,22-二氧代-4，7，10， 21-四氧杂-17-硫杂-13，23-二氮杂三十三-1-酸叔丁酯
将(15R，19R)-15-(苄基氧基羰基氨基)-19-(癸基氨基甲酰基氧基)-14，22-二氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13，23-二氮杂三十三-1-酸叔丁酯的MeOH溶液(0.1M)在氮气和室温下搅拌。然后加入一小勺(催化剂)Pd/C，并且搅拌。然后加入甲酸铵(8当量)的9∶1MeOH/水溶液，将反应瓶通入氮气并且加热至40℃达4小时。然后将反应冷却至室温，并且用EtOAc稀释。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后通过Na2SO4并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物。浓缩的物质无需进一步纯化而应用。
步骤3：(15R，19R)-15-氨基-19-(癸基氨基甲酰基氧基)-14，22-二氧代-4，7，10， 21-四氧杂-17-硫杂-13，23-二氮杂三十三-1-酸
将(15R，19R)-15-氨基-19-(癸基氨基甲酰基氧基)-14，22-二氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13，23-二氮杂三十三-1-酸叔丁酯的30％TFA(在DCM中)溶液(0.3M)在室温下搅拌直至叔丁基完全脱保护(4小时)。将反应用DCM稀释并且用氮气流浓缩，然后在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用含0.5％AcOH的0-10％MeOH/DCM梯度，得到(15R，19R)-15-氨基-19-(癸基氨基甲酰基氧基)-14，22-二氧代-4，7，10，21-四氧杂-17-硫杂-13，23-二氮杂三十三-1-酸，为澄清油状物。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.21(brs，1H)，8.22(t，1H)，7.23(m，2H)，4.92(m，1H)，4.18(dd，2H)，3.94(m，1H)，3.57(t，2H)，3.30-3.54(m，12H)，3.37(t，2H)，2.90-3.08(m，4H)，2.60-2.82(m，4H)，2.48(t，2H)，1.32(m，4H)，1.22-1.28(m，28H)，0.79(t，6H)。LRMS[M+H]＝765.5。
实施例38
(14R，18R)-14-氨基-18-(辛基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧 杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十基膦酸的合成
步骤1：(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(辛基氨基甲酰基氧基)丙硫 基)丙酸叔丁酯
将(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-二羟基丙硫基)丙酸叔丁酯(13)的无水苯溶液(0.1M)在氮气和室温下搅拌。加入异氰酸辛酯(2.02当量)和DMAP(二甲基氨基吡啶，2.02当量)，并且将产生的混合物加热至40℃，并且搅拌过夜。浓缩反应混合物以除去苯，然后重构于DCM中，并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-50％EtOAc/Hex梯度，得到标题产物，为无色油状物。
步骤2：(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(辛基氨基甲酰基氧基)丙硫 基)丙酸
将(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(辛基氨基甲酰基氧基)丙硫基)丙酸叔丁酯的30％TFA(在DCM中)溶液(0.3M)在室温下搅拌直至叔丁基完全脱保护(4小时)。用DCM稀释反应，并且用氮气流浓缩。然后将反应混合物稀释在MTBE中，并且用1M柠檬酸(调至pH 3)洗涤1次。将有机层经无水Na2SO4干燥并且真空浓缩。将产生的蜡状固体无需进一步纯化而应用。
步骤3：(14R，18R)-14-(苄基氧基羰基氨基)-18-(辛基氨基甲酰基氧基)-13，21- 二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十基膦酸二乙酯
在(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)丙酸(1当量)和HBTU(1.2当量)的DCM溶液(0.06M)中加入DIEA(2.4当量)，随后加入2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1.2当量，来自实施例18步骤4)。将反应在室温下搅拌4小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM梯度，得到标题化合物，为不透明油状物。
步骤4：(14R，18R)-14-氨基-18-(辛基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9， 20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十基膦酸
在(14R，18R)-14-(苄基氧基羰基氨基)-18-(辛基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十基膦酸二乙酯(1当量)的DCM(0.1M)溶液中加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)。将反应混合物在32℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，用DCM稀释并且浓缩。将粗物质在高真空下干燥2小时，然后通过C4柱反相高效液相色谱(HPLC)纯化，用40-100％在10mM NH4OAc(pH 9)中的MeCN/10mM NH4OAc(95∶5)梯度洗脱，得到(14R，18R)-14-氨基-18-(辛基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十基膦酸，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.57(t，1H)，7.42(m，2H)，4.78(m，1H)，4.01(m，2H)，3.0-3.6(m，18H)，2.88(m，4H)，2.52-2.81(m，5H)，1.68(m，2H)，1.54(m，2H)，1.40(m，2H)，1.12-1.24(m，20H)，0.82(t，6H)。LRMS[M+H]＝745.4。
实施例39
(14R，18R)-18-(癸基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-14-棕榈酰氨基-3，6，9， 20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基膦酸的合成
步骤1：(R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)丙酸叔丁酯
将(R)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)丙酸叔丁酯(14)的MeOH溶液(0.1M)在氮气和室温下搅拌。然后加入一小勺(催化剂)Pd/C并且搅拌。然后加入甲酸铵(8当量)的9∶1MeOH/水溶液，将反应瓶通入氮气并且加热至40℃达4小时。然后将反应冷却至室温，并且用EtOAc稀释。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后通过Na2SO4并且浓缩。将粗物质在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-60％EtOAc/Hex梯度，得到标题化合物，为无色油状物。
步骤2：(R)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)-2-棕榈酰氨基丙酸叔 丁酯
在0℃下，在(R)-2-氨基-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)丙酸叔丁酯的干燥的DCM溶液(0.1M)中加入DIEA(1.2当量)和棕榈酰氯(1.1当量)。将反应温至室温，然后搅拌16小时。将粗反应物浓缩并且在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-60％EtOAc/Hex梯度，得到标题化合物，为白色固体。
步骤3：(R)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)-2-棕榈酰氨基丙酸
将(R)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)-2-棕榈酰氨基丙酸叔丁酯的30％TFA(在DCM中)溶液(0.3M)在室温下搅拌直至叔丁基完全脱保护(4小时)。用DCM稀释反应并且用氮气流浓缩。然后将反应混合物稀释在MTBE中并且用1M柠檬酸(调至pH 3)洗涤1次。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将产生的化合物无需进一步纯化而应用。
步骤4：(4R，18R)-18-(癸基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-14-棕榈酰氨基-3， 6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基膦酸二乙酯
在(R)-3-((R)-2，3-双(癸基氨基甲酰基氧基)丙硫基)-2-棕榈酰氨基丙酸和HBTU(1.2当量)的DCM溶液(0.06M)中加入DIEA(2.4当量)，随后加入2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(1.2当量，来自实施例18步骤4)。将反应在室温下搅拌4小时。将粗混合物在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用0-10％MeOH/DCM梯度，得到标题化合物，为类白色油状物。
步骤4：(14R，18R)-18-(癸基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-14-棕榈酰氨基-3， 6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基膦酸
在0℃下，将(14R，18R)-18-(癸基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-14-棕榈酰氨基-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基膦酸二乙酯(1当量)的DCM溶液(0.1M)搅拌。加入三甲基甲硅烷基溴(10当量)，并且温至室温。然后将反应加热至32℃并且搅拌过夜。然后用DCM稀释反应物并且用氮气流浓缩，然后在系统(ISCO)上通过快速色谱纯化，应用含0.5％AcOH的0-10％MeOH/DCM梯度，得到(14R，18R)-18-(癸基氨基甲酰基氧基)-13，21-二氧代-14-棕榈酰氨基-3，6，9，20-四氧杂-16-硫杂-12，22-二氮杂三十二基膦酸，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.32(t，1H)，6.65(t，1H)，5.63(t，1H)，5.24(t，1H)，5.16(t，1H)，4.68(m，1H)，4.48(m，1H)，3.46-3.78(m，15H)，3.17(m，4H)，2.75-2.95(m，4H)，2.15-2.35(m，4H)，1.56(m，4H)，1.49(m，4H)，1.20-1.45(m，52H)，0.87(t，9H)。LRMS[M+H]＝1039.7。
应用适合的原料通过重复上面实施例描述的方法获得式(I)化合物，表1显示了相应的物理数据和分析数据。
对本文提供的式(I)化合物进行试验从而测定其调节Toll样受体2的能力。
人外周血单核细胞试验
根据由公共审查委员会(institutional review committee)批准的准则、应用独立的正常人供体名单、在人外周血试验(人PBMC)中测试本文提供的化合物的生物活性。用Ficoll密度梯度(GE医疗17-1440-03)从新鲜的外周血分离出人PBMC。30-35mL人外周血在15mL Ficoll上在50mL圆锥管中分层，然后在室温下以1800rpm(在管上具有生物有害盖子的Eppendorf Centrifuge 5810R)离心30分钟，无加速和制动。然后收集棕黄色层并且将其移至新的50mL圆锥管上并且在完全培养基中洗涤2次，所述的完全培养基由补充了10％热灭活的胎牛血清(Gibco 10099-141)、1％Pen-Strep(Gibco#15140-122)、1mM非必需氨基酸(Gibco#11140-050)、1mM丙酮酸钠(Gibco#11360-070)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco#25030-081)和1mM HEPES(Gibco#15630-080)的RPMI 1640(11875085，来自InvitrogenCorporation，Carlsbad，California)组成。然后用台盼蓝染色法、在96孔平底板(BectonDickinson#353070)中，以每孔2×105个细胞、在总体积200μL的完全培养基中计数活细胞。然后将化合物加入到10个点的剂量响应模式中，起始浓度100μM，3倍稀释。阴性对照孔加入相等浓度的DMSO。在37℃、5％CO2温育18-24小时之后，收集培养基上清液，在-20℃贮藏直到进一步应用。
用Luminex试剂盒(Biorad)测定培养基上清液中的IL-6水平。用来自GraphPad(San Diego，CA)的Prism软件进行数据分析。为每个化合物绘制剂量响应曲线，并且EC50值被确定为得到最大信号的50％处的浓度。
报告基因试验
用人TLR2和NF-kB驱动的荧光素酶的报告载体(pNifty-荧光素酶)稳定转染人胚肾293(HEK 293)细胞。作为对照试验，应用用pNifty-Luc转染的正常的Hek293。在补充了2mM L-谷氨酰胺、10％热灭活的FBS、1％青霉素和链霉素、2μg/mL嘌呤霉素(InvivoGen#ant-pr-5)和5μg/mL杀稻瘟素(Invitrogen#46-1120)的DMEM中培养细胞。由Promega#E263B和#E264B(分别是试验底物和缓冲液)提供Bright-Glo TM荧光素酶试验缓冲液和底物。由Greiner bio-one(#789163-G)提供384孔透明底板并且其是客户线编码的板子。
在50μL的终体积的培养基中，细胞以25,000个细胞/孔置于384-孔板中。在37℃和5％CO2下培养过夜(18小时)之后，细胞附着于板上。然后将系列稀释的测试化合物和阳性对照化合物分配到每个孔中并且在37℃和5％CO2下温育7小时。仅用DMSO刺激的细胞也用作阴性对照。在温育之后，根据制造商的说明书将30μL预混合试验缓冲液和底物缓冲液加入到每个孔中。在CLIPR仪上每板20秒的积分时间读取荧光信号。
为每个化合物绘制剂量响应曲线，并且将EC50值确定为得到最大信号的50％的浓度。EC50值是相对于瑞喹莫德活性设为100％而获得的。表1还给出了式(I)化合物对TLR2刺激的EC50和％功效。
表1
＊％功效相对于Pam3CSK4。
％铝结合的评价
应用HPLC-MS/MS监测上清液中式(I)化合物的存在来评价在pH 6.5下某些式(I)化合物与含铝佐剂的结合。
在pH 6.5下结合的评价
在化合物(4mg/mL)在不含Endotox水的混合物中加入1M NaOH(2.1当量)，得到澄清溶液。将产生的溶液(0.5mL)、不含Endotox水(0.86mL)、100mM组氨酸缓冲液(0.2mL)和氢氧化铝佐剂(13.78mg/mL，0.44mL)的混合物在25℃下搅拌过夜，得到1mg/mL配方。在不含氢氧化铝的10mM组氨酸缓冲液中制备另外的1mg/mL配方，作为对照。
将3个50μL等份的每种配方(在包含和不包含氢氧化铝的组氨酸缓冲液中)在4℃下以14,000rpm离心10分钟。稀释上清液，用内标处理并且通过HPLC-MS/MS分析，在环境温度下在C8(50cm ×2.1m m)WatersXBridge柱上应用弹道样(ballistic)梯度(在15分钟内由50％CH3CN-1.0％NH4OH至95％CH3CN-1.0％NH4OH)。测定每种配方的上清液浓度。在氢氧化铝配方中结合铝的部分如下计算：
表2给出了本文提供的膦酸酯化合物的某些代表性的实例的铝结合％。
表2
可以理解，本文所述的实施例和实施方案仅仅是用于举例说明的目的，并且关于其多种修饰或变化将给本领域的技术人员建议并且包括在本申请的精神和范围以及所附的权利要求的范围之内。本文所引用的全部公开物、专利和专利申请均引入作为参考，用于所有目的。

Claims (17)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中:
R1是H、-C(O)-C7-C18烷基或-C(O)-C1-C6烷基；
R2是C7-C18烷基；
R3是C7-C18烷基；
当L1是-CH2OC(O)-并且L2是-OC(O)-时，
R4是-L3R5或-L4R5；并且
R5是-N(R7)2、-OR7、-P(O)(OR7)2、-C(O)OR7、-OL3R6、-C(O)NR7L4R8、-OS(O)2OR7、苯基、吡啶基、吗啉基或咪唑基，其中R5的苯基、吡啶基、吗啉基或咪唑基各自是未取代的或者R5的苯基被-OR7取代；
或者当L1是-CH2OC(O)NR7-并且L2是-OC(O)NR7-时，
R4是-L4R5；并且
R5是-P(O)(OR7)2或-C(O)OR7；
L3是C1-C10亚烷基，其中L3的C1-C10亚烷基是未取代的，或者L3的C1-C10亚烷基被1至4个R6基团取代；
L4是-((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-；
每个R6独立地选自卤素、C1-C6烷基、被1-2个羟基取代的C1-C6烷基和-P(O)(OR7)2；
每个R7独立地选自H和C1-C6烷基；
R8是-C(O)OH；
每个R10独立地选自H；
每个p独立地选自2和3，并且
q是1、2或3。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
R1是H、-C(O)-C10-C18烷基；
R2是C10-C18烷基；
R3是C10-C18烷基；
L1是-CH2OC(O)NR7-；
L2是-OC(O)NR7-；
R4是-L4R5；
R5是-P(O)(OR7)2或-C(O)OR7；
L4是-((CR7R7)pO)q(CR10R10)p-；
每个R7独立地选自H；
每个R10独立地选自H；
每个p独立地选自2和3，并且
q是1、2或3。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是H。
4.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1是H。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是-C(O)-C15烷基。
6.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1是-C(O)-C15烷基。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物或其可药用盐，其中：
R2是-C11烷基并且R3是-C11烷基；
或R2是-C16烷基并且R3是-C16烷基；
或R2是-C16烷基并且R3是-C11烷基；
或R2是-C12烷基并且R3是-C12烷基；
或R2是-C13烷基并且R3是-C13烷基；
或R2是-C12烷基并且R3是-C11烷基；
或R2是-C10烷基并且R3是-C10烷基；
或R2是-C15烷基并且R3是-C15烷基。
8.权利要求1、3和5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中：
R2是-C7烷基并且R3是-C7烷基；
或R2是-C9烷基并且R3是-C9烷基；
或R2是-C8烷基并且R3是-C8烷基。
9.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R2是-C11烷基并且R3是-C11烷基。
10.权利要求1-6中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R5是-P(O)(OH)2或-C(O)OH。
11.权利要求1-6中任意一项的化合物或其可药用盐，其中L3是C1-C10亚烷基，其中L3的C1-C10亚烷基被1至4个R6基团取代。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中每个R6独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、-CH2OH、-F和-P(O)(OH)2。
13.权利要求1、3和5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中每个R7独立地选自H、甲基和乙基。
14.化合物，其选自：
((14R,18R)-14-氨基-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-13,21-二氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12,22-二氮杂三十二基)膦酸；
(15R,19R)-15-氨基-19-((癸基氨基甲酰基)氧基)-14,22-二氧代-4,7,10,21-四氧杂-17-硫杂-13,23-二氮杂三十三-1-酸；
((14R,18R)-14-氨基-18-((辛基氨基甲酰基)氧基)-13,21-二氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12,22-二氮杂三十基)膦酸；
((14R,18R)-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-13,21-二氧代-14-棕榈酰氨基-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12,22-二氮杂三十二基)膦酸；
((14R,18R)-14-乙酰氨基-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-13,21-二氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12,22-二氮杂三十二基)膦酸；
((14R,18R)-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-14-庚酰氨基-13,21-二氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12,22-二氮杂三十二基)膦酸；和
((14R,18R)-18-((癸基氨基甲酰基)氧基)-14-己酰氨基-13,21-二氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12,22-二氮杂三十二基)膦酸；
或其可药用盐。
15.化合物，其选自：
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
((12R,16R)-12-氨基-16-(月桂酰基氧基)-1,1-二氟-11,19-二氧代-4,7,18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基)膦酸；
(20R,24R)-2,20-二氨基-1-巯基-3,19-二氧代-8,11,14-三氧杂-22-硫杂-4,18-二氮杂二十五-24,25-二基二月桂酸酯；
N-((R)-1-(((R)-2-氨基-3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)-3-(十六基氧基)丙-2-基)月桂酰胺；
N,N’-((R)-3-(((R)-2-氨基-3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基)二月桂酰胺；
(3-((1-((R)-2-氨基-3-(((R)-2,3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)环丙基)甲氧基)丙基)膦酸；
(3-(4-(2-((R)-2-氨基-3-(((R)-2,3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)乙基)苯氧基)丙基)膦酸；
((14R,18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-13-氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；
((12R,16R)-12-氨基-16-(月桂基氧基)-1,1-二氟-11-氧代-4,7,18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基)膦酸；
((14R,18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-13-氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；
((14R,18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13-氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；
((11S,14R,18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-甲基-13-氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；
((11S,14R,18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-甲基-13-氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；
((11S,14R,18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-甲基-10,13-二氧代-3,6,20-三氧杂-16-硫杂-9,12-二氮杂三十二基)膦酸；
((11S,14R,18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-甲基-10,13-二氧代-3,6,20-三氧杂-16-硫杂-9,12-二氮杂三十二基)膦酸；
(15R,19R)-15-氨基-19-(月桂基氧基)-14-氧代-4,7,10,21-四氧杂-17-硫杂-13-氮杂三十三-1-酸；
(15R,19R)-15-氨基-19-月桂酰氨基-14-氧代-4,7,10,21-四氧杂-17-硫杂-13-氮杂三十三-1-酸；
((12R,16R)-12-氨基-16-月桂酰氨基-1,1-二氟-11-氧代-4,7,18-三氧杂-14-硫杂-10-氮杂三十基)膦酸；
(20R,24R)-1-(1,3-二氧戊环-2-基)-3,19-二氧代-20-棕榈酰氨基-8,11,14-三氧杂-22-硫杂-4,18-二氮杂二十五-24,25-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)苯乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((4-(异戊基氧基)苯乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-(((1R,2S)-1-羟基-1-苯基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((1,2-二苯基乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((4-苯氧基苯乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((5-甲基己-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
((14R,18R)-14-氨基-18-(十六基氧基)-13-氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十六基)膦酸；
((17R,21R)-17-氨基-21-(月桂基氧基)-16-氧代-3,6,9,12,23-五氧杂-19-硫杂-15-氮杂三十五基)膦酸；
((17R,21R)-17-氨基-21-月桂酰氨基-16-氧代-3,6,9,12,23-五氧杂-19-硫杂-15-氮杂三十五基)膦酸；
((11S,14R,18R)-14-氨基-18-(月桂基氧基)-11-(羟基甲基)-10,13-二氧代-3,6,20-三氧杂-16-硫杂-9,12-二氮杂三十二基)膦酸；
((11S,14R,18R)-14-氨基-18-月桂酰氨基-11-(羟基甲基)-10,13-二氧代-3,6,20-三氧杂-16-硫杂-9,12-二氮杂三十二基)膦酸；
3-((R)-2-氨基-3-(((R)-2,3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)丙-1-磺酸；和
((14R,18R)-14-氨基-18-((月桂基氧基)甲基)-13,20-二氧代-3,6,9,19-四氧杂-16-硫杂-12,21-二氮杂三十一基)膦酸；
或其可药用盐。
16.化合物，其选自：
(3-((R)-2-氨基-3-(((R)-2,3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)丙基)膦酸；
((8R,12R)-8-氨基-12-(月桂酰基氧基)-7,15-二氧代-3,14-二氧杂-10-硫杂-6-氮杂二十六基)膦酸；
((11R,15R)-11-氨基-15-(月桂酰基氧基)-10,18-二氧代-3,6,17-三氧杂-13-硫杂-9-氮杂二十九基)膦酸；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((5-氨基戊基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(2R,6R)-6,20-二氨基-7-氧代-12,17-二氧杂-4-硫杂-8-氮杂二十-1,2-二基二月桂酸酯；
(5S,8R,12R)-8-氨基-12-(月桂酰基氧基)-5-乙基-7,15-二氧代-3,14-二氧杂-10-硫杂-6-氮杂二十六-1-酸；
((6S,9R,13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)-6-甲基-8,16-二氧代-4,15-二氧杂-11-硫杂-7-氮杂二十七基)膦酸；
6-((R)-2-氨基-3-(((R)-2,3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)己酸；
((14R,18R)-14-氨基-18-(月桂酰基氧基)-13,21-二氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十二基)膦酸；
(4-((R)-2-氨基-3-(((R)-2,3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)-1,1-二氟丁基)膦酸；
((9R,13R)-9-氨基-13-(月桂酰基氧基)-1,1-二氟-8,16-二氧代-4,15-二氧杂-11-硫杂-7-氮杂二十七基)膦酸；
((14R,18R)-14-氨基-18-(辛酰基氧基)-13,21-二氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂二十八基)膦酸；
((14R,18R)-14-氨基-18-(癸酰基氧基)-13,21-二氧代-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十基)膦酸；
((14R,18R)-14-氨基-13,21-二氧代-18-(十四酰基氧基)-3,6,9,20-四氧杂-16-硫杂-12-氮杂三十四基)膦酸；
10-((R)-2-氨基-3-(((R)-2,3-双(月桂酰基氧基)丙基)硫代)丙酰氨基)癸酸；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-(((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-(((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((3-羟基苯乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((1-(4-羟基苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((4-羟基苯乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-氧代-3-((1-苯基乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-(苯乙基氨基)丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(11R,15R)-1,11-二氨基-10-氧代-3,6-二氧杂-13-硫杂-9-氮杂十六-15,16-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((6-氨基己基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((4-氨基丁基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((3-吗啉代丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-3-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)-2-氨基-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((3-氨基丙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((1-甲氧基丁-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(16R,20R)-1,16-二氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-18-硫杂-14-氮杂二十一-20,21-二基二月桂酸酯；
(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-氧代-3-((4-苯基丁-2-基)氨基)丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-((5-(二乙基氨基)戊-2-基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((6-羟基己基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((2-羟基乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-((5-羟基-4,4-二甲基戊基)氨基)-3-氧代丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
(2R)-3-(((2R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-苯基丙基)氨基)丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
((17R,21R)-17-氨基-21-(月桂酰基氧基)-16,24-二氧代-3,6,9,12,23-五氧杂-19-硫杂-15-氮杂三十五基)膦酸；
(15R,19R)-15-氨基-19-(月桂酰基氧基)-14,22-二氧代-4,7,10,21-四氧杂-17-硫杂-13-氮杂三十三-1-酸；
(15R,19R)-19-(月桂酰基氧基)-14,22-二氧代-15-棕榈酰氨基-4,7,10,21-四氧杂-17-硫杂-13-氮杂三十三-1-酸；
(15S,18R,22R)-18-氨基-22-(月桂酰基氧基)-15-(羟基甲基)-14,17,25-三氧代-4,7,10,24-四氧杂-20-硫杂-13,16-二氮杂三十六-1-酸；
(15S,18R,22R)-22-(月桂酰基氧基)-15-(羟基甲基)-14,17,25-三氧代-18-棕榈酰氨基-4,7,10,24-四氧杂-20-硫杂-13,16-二氮杂三十六-1-酸；和
(R)-3-(((R)-2-氨基-3-氧代-3-((2-(2-(磺基氧基)乙氧基)乙基)氨基)丙基)硫代)丙-1,2-二基二月桂酸酯；
或其可药用盐。
17.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-16中任意一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
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