KR20200053531A - 박테리아 세포외 소포 - Google Patents
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Abstract
치료제로서 유용한 EV와 관련된 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2017년 9월 8일자로 출원된 일련번호 62/556,015 및 2018년 5월 9일자로 출원된 일련번호 62/669,151을 갖는 미국 가특허 출원의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정 양태에서, 질환(예를 들어, 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사성 질환)의 치료 및/또는 예방에 유용한 박테리아 세포외 소포(EV)를 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 EV의 제조 및/또는 확인 방법, 및 상기 약제학적 조성물을 사용하는 방법(예를 들어, 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사 질환의 치료를 위해, 단독 또는 다른 치료제와의 조합)이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 EV 및 전체 박테리아(예를 들어, 생 박테리아, 사멸된 박테리아, 약독화 박테리아)를 모두 포함한다. 특정 실시형태에서, EV가 없는 상태의 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 박테리아가 없는 상태의 EV를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 표 1 및/또는 표 2에 열거된 박테리아 균주 또는 종들 중 하나 이상으로부터의 EV 및/또는 박테리아를 포함한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 박테리아 대 EV 입자의 특정 비율을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 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9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 EV 입자들마다 약 1개의 박테리아를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8. 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 EV 입자들마다 1개 이하의 박테리아를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8. 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 박테리아마다 적어도 1개의 EV 입자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8. 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 박테리아마다 약 1개의 EV 입자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8. 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 박테리아들마다 1개 이하의 EV 입자를 포함한다.
특정 양태에서, EV는 특정 바람직한 특성을 향상시키도록 변형된 조작된 박테리아로부터 유래된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 조작된 박테리아는 EV의 생산을 증가시키기 위해 변형된다. 일부 실시형태에서, 조작된 박테리아는 (예를 들어, 내산성, 점막-부착성 및/또는 침투 및/또는 담즙산에 대한 내성, 항-미생물 펩타이드에 대한 내성 및/또는 항체 중화를 개선함으로써) 개선된 경구 전달을 갖는 EV를 생산하도록, 원하는 세포 유형(예를 들어, M-세포, 배상 세포, 장 세포, 수지상 세포, 대식세포)을 표적화하여 생체이용률을 전신에서, 또는 적절한 틈새(예를 들어, 장간막 림프절, 페이에르판(Peyer's patch), 고유판(Lamina propria), 종양 배출 림프절 및/또는 혈액)에서 개선하도록, (예를 들어, 단독으로 또는 다른 치료제와의 조합으로) 이들이 생성한 EV의 면역조절 및/또는 치료 효과를 개선하도록, 그들이 생성한 EV에 의한 면역 활성화를 개선하도록, 및/또는 박테리아 및/또는 EV 제조(예를 들어, 더 큰 안정성, 개선된 동결-해동 내성, 더 짧은 생성 시간)를 개선하도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 이러한 EV 및 박테리아를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 면역 장애(예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기)를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 방법은 대상체에게 항생제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체에게 하나 이상의 다른 암 요법(예를 들어, 종양의 외과적 제거, 화학요법제의 투여, 방사선 요법의 투여 및/또는 암 면역요법, 예컨대 면역 관문 억제제, 암-특이적 항체, 암 백신, 프라이밍된 항원 제시 세포, 암-특이적 T 세포, 암-특이적 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포, 면역 활성화 단백질, 및/또는 아주반트의 투여)을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 다른 치료용 박테리아 및/또는 EV의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 면역 억제제 및/또는 항염증제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 대사질환 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
도 1은 마우스 결장직장 암종 모델에서 항-PD-1을 복강내(i.p.) 투여한 것과 비교하여 iv 투여된 블라우티아 매실리엔시스(Blautia massiliensis)의 효능을 나타낸다.
도 2는 마우스 결장직장 암종 모델에서 항-PD-1을 복강내(i.p.) 투여한 것과 비교하여 블라우티아 매실리엔시스의 iv 투여에 의한 종양 성장(부피)의 억제를 나타낸다.
도 3a는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 24시간 후에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 경구 또는 복강내 투여된 프레보텔라 히스티콜라(Prevotella histicola) 및 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 효능을 나타낸다. 경구 투여 및 복강내 투여 그룹 모두에서 효능이 나타났다.
도 3b는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 48시간 후에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 경구 또는 복강내 투여된 프레보텔라 히스티콜라 및 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 효능을 나타낸다.
도 3c는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 48시간 후에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 지시된 용량(10μg, 3 μg, 1μg, 및 0.1μg)으로 복강내 투여된 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 효능을 나타낸다.
도 3d는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 48시간 후에 IL-1β의 발현을 감소시키는 복강내 투여된 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 능력을 나타낸다.
도 3e는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 48시간 후에 자궁내 림프절에서 Treg의 축적을 증가시키는 복강내 투여된 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 능력을 나타낸다.
도 4는 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이를 받은 마우스에서 프레보텔라 히스티콜라가 NASH 증상을 유도하는 NASH 활동 점수(NAS)를 감소시키는데 효과적임을 나타낸다.
도 5a는 프레보텔라 히스티콜라가 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 지방증을 감소시켰음을 나타낸다.
도 5b 및 도 5c는 프레보텔라 히스티콜라가 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 염증을 감소시켰음을 나타낸다.
도 5d는 프레보텔라 히스티콜라가 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 벌루닝(ballooning)을 감소시켰음을 나타낸다.
도 6은 프레보텔라 히스티콜라가 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 총 콜레스테롤을 감소시켰음을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 프레보텔라 히스티콜라가 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 섬유증 점수를 감소시켰음을 나타낸다.
도 8a는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 24시간 후에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 프레보텔라 히스티콜라, 피. 멜라노제니카, 피. 히스티콜라-유래된 EV, 피. 멜라노제니카-유래된 EV를 투여하는 것의 효능을 나타낸다. 피. 멜라노제니카-유래된 EV는 피. 멜라노제니카보다 더욱 효과적이다.
도 8b는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 48시간 후에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 프레보텔라 히스티콜라, 피. 멜라노제니카, 피. 히스티콜라-유래된 EV, 피. 멜라노제니카-유래된 EV를 투여하는 것의 효능을 나타낸다. 피. 멜라노제니카-유래된 EV는 피. 멜라노제니카보다 더욱 효과적이다.
도 9a는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 유리 지방산에 대한 피. 히스티콜라의 효과를 나타낸다.
도 9b는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 총 콜레스테롤에 대한 피. 히스티콜라의 효과를 나타낸다.
도 9c는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 트리글리세리드에 대한 피. 히스티콜라의 효과를 나타낸다.
도 9d는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 알라닌 아미노트랜스퍼라제에 대한 피. 히스티콜라 및 피. 멜라노제니카의 효과를 나타낸다.
도 9e는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제에 대한 피. 히스티콜라 및 피. 멜라노제니카의 효과를 나타낸다.
도 10a는 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이를 받은 마우스에서 프레보텔라 히스티콜라가 NASH 증상을 유도하는 NASH 활동 점수(NAS)를 감소시키는데 효과적임을 나타낸다.
도 10b는 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이를 받은 마우스에서 프레보텔라 히스티콜라, 피. 멜라노제니카, 피. 히스티콜라가 OCD와 조합하여, NASH 증상을 유도하는 NASH 활동 점수(NAS)를 감소시키는데 효과적임을 나타낸다.
도 11은 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 비히클(음성 대조군), 항-염증성 덱사메타손(양성 대조군), 및 비피도박테리움 애니말리스 락티스(Bifidobacterium animalis lactis)와 비교하여, 24시간에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는데 있어서, 경구 투여된 베일로넬라 토베트수엔시스(Veillonella tobetsuensis) 및 베일로넬라 파르불라(Veillonella parvula) 균주의 효능을 나타낸다.
도 12는 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내 주사된(i.p.) 항-PD-1 또는 비히클과 비교하여 2개의 베일로넬라 토베트수엔시스 및 베일로넬라 파르불라 균주로부터의 EV의 효능을 나타낸다.
도 13은 11일차 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내 주사된(i.p.) 항-PD-1 또는 비히클과 비교하여 베일로넬라 토베트수엔시스 및 베일로넬라 파르불라 균주로부터의 EV의 효능을 나타낸다.
도 14는 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내 주사된(i.p.) 항-PD-1 또는 비히클과 비교하여 베일로넬라 토베트수엔시스 및 베일로넬라 파르불라 균주로부터의 EV의 용량 및 투여경로 의존적 효능을 나타낸다.
도 15는 11일차 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내 주사된(i.p.) 항-PD-1 또는 비히클과 비교하여 베일로넬라 토베트수엔시스 및 베일로넬라 파르불라 균주로부터의 EV의 용량 및 투여경로 의존적 효능을 나타낸다.
도 16은 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이를 공급받은 마우스에서 베일로넬라 파르불라가 NASH 증상을 유도하는, NASH 활동 점수(NAS)를 감소시키는데 효과적임을 나타낸다.
도 17은 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 베일로넬라 파르불라가 섬유증을 감소시켰음을 나타낸다.
도 18은 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 베일로넬라 파르불라가 간 총 콜레스테롤을 감소시켰음을 나타낸다.
도 19는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 베일로넬라 파르불라가 간 트리글리세리드를 감소시켰음을 나타낸다.
도 20은 마우스 결장직장 암종 모델에서 정맥내(i.v.) 투여된 항-PD-1 또는 비히클과 비교한 버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei) EV의 효능을 나타낸다.
도 21은 11일차 마우스 결장직장 암종 모델에서 정맥내(i.v 11.) 투여된 항-PD-1 또는 비히클과 비교한 버크홀데리아 슈도말레이 EV의 효능을 나타낸다. ** 11일차 비히클 대조군 그룹과 비교한 버크홀데리아 슈도말레이 EV 처리된 그룹에서의 종양 부피의 차이는 GraphPad에서 계산된 T-테스트(2개의 꼬리, 비쌍, 웰치-교정됨)에 의해 측정된 바와 같이, 0.0011의 P-값으로, 매우 유의미하였다.
도 22는 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내(i.p.) 투여된 항-PD-1 또는 비히클과 비교한 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria Meningitidis) EV의 효능을 나타낸다.
도 23은 11일차 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내(i.p.) 투여된 항-PD-1 또는 비히클과 비교한 나이세리아 메닌기티디스 EV의 효능을 나타낸다.
도 2는 마우스 결장직장 암종 모델에서 항-PD-1을 복강내(i.p.) 투여한 것과 비교하여 블라우티아 매실리엔시스의 iv 투여에 의한 종양 성장(부피)의 억제를 나타낸다.
도 3a는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 24시간 후에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 경구 또는 복강내 투여된 프레보텔라 히스티콜라(Prevotella histicola) 및 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 효능을 나타낸다. 경구 투여 및 복강내 투여 그룹 모두에서 효능이 나타났다.
도 3b는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 48시간 후에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 경구 또는 복강내 투여된 프레보텔라 히스티콜라 및 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 효능을 나타낸다.
도 3c는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 48시간 후에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 지시된 용량(10μg, 3 μg, 1μg, 및 0.1μg)으로 복강내 투여된 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 효능을 나타낸다.
도 3d는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 48시간 후에 IL-1β의 발현을 감소시키는 복강내 투여된 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 능력을 나타낸다.
도 3e는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 48시간 후에 자궁내 림프절에서 Treg의 축적을 증가시키는 복강내 투여된 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 능력을 나타낸다.
도 4는 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이를 받은 마우스에서 프레보텔라 히스티콜라가 NASH 증상을 유도하는 NASH 활동 점수(NAS)를 감소시키는데 효과적임을 나타낸다.
도 5a는 프레보텔라 히스티콜라가 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 지방증을 감소시켰음을 나타낸다.
도 5b 및 도 5c는 프레보텔라 히스티콜라가 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 염증을 감소시켰음을 나타낸다.
도 5d는 프레보텔라 히스티콜라가 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 벌루닝(ballooning)을 감소시켰음을 나타낸다.
도 6은 프레보텔라 히스티콜라가 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 총 콜레스테롤을 감소시켰음을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 프레보텔라 히스티콜라가 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 섬유증 점수를 감소시켰음을 나타낸다.
도 8a는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 24시간 후에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 프레보텔라 히스티콜라, 피. 멜라노제니카, 피. 히스티콜라-유래된 EV, 피. 멜라노제니카-유래된 EV를 투여하는 것의 효능을 나타낸다. 피. 멜라노제니카-유래된 EV는 피. 멜라노제니카보다 더욱 효과적이다.
도 8b는 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 후 48시간 후에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 프레보텔라 히스티콜라, 피. 멜라노제니카, 피. 히스티콜라-유래된 EV, 피. 멜라노제니카-유래된 EV를 투여하는 것의 효능을 나타낸다. 피. 멜라노제니카-유래된 EV는 피. 멜라노제니카보다 더욱 효과적이다.
도 9a는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 유리 지방산에 대한 피. 히스티콜라의 효과를 나타낸다.
도 9b는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 총 콜레스테롤에 대한 피. 히스티콜라의 효과를 나타낸다.
도 9c는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 트리글리세리드에 대한 피. 히스티콜라의 효과를 나타낸다.
도 9d는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 알라닌 아미노트랜스퍼라제에 대한 피. 히스티콜라 및 피. 멜라노제니카의 효과를 나타낸다.
도 9e는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제에 대한 피. 히스티콜라 및 피. 멜라노제니카의 효과를 나타낸다.
도 10a는 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이를 받은 마우스에서 프레보텔라 히스티콜라가 NASH 증상을 유도하는 NASH 활동 점수(NAS)를 감소시키는데 효과적임을 나타낸다.
도 10b는 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이를 받은 마우스에서 프레보텔라 히스티콜라, 피. 멜라노제니카, 피. 히스티콜라가 OCD와 조합하여, NASH 증상을 유도하는 NASH 활동 점수(NAS)를 감소시키는데 효과적임을 나타낸다.
도 11은 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 비히클(음성 대조군), 항-염증성 덱사메타손(양성 대조군), 및 비피도박테리움 애니말리스 락티스(Bifidobacterium animalis lactis)와 비교하여, 24시간에 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는데 있어서, 경구 투여된 베일로넬라 토베트수엔시스(Veillonella tobetsuensis) 및 베일로넬라 파르불라(Veillonella parvula) 균주의 효능을 나타낸다.
도 12는 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내 주사된(i.p.) 항-PD-1 또는 비히클과 비교하여 2개의 베일로넬라 토베트수엔시스 및 베일로넬라 파르불라 균주로부터의 EV의 효능을 나타낸다.
도 13은 11일차 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내 주사된(i.p.) 항-PD-1 또는 비히클과 비교하여 베일로넬라 토베트수엔시스 및 베일로넬라 파르불라 균주로부터의 EV의 효능을 나타낸다.
도 14는 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내 주사된(i.p.) 항-PD-1 또는 비히클과 비교하여 베일로넬라 토베트수엔시스 및 베일로넬라 파르불라 균주로부터의 EV의 용량 및 투여경로 의존적 효능을 나타낸다.
도 15는 11일차 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내 주사된(i.p.) 항-PD-1 또는 비히클과 비교하여 베일로넬라 토베트수엔시스 및 베일로넬라 파르불라 균주로부터의 EV의 용량 및 투여경로 의존적 효능을 나타낸다.
도 16은 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이를 공급받은 마우스에서 베일로넬라 파르불라가 NASH 증상을 유도하는, NASH 활동 점수(NAS)를 감소시키는데 효과적임을 나타낸다.
도 17은 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 베일로넬라 파르불라가 섬유증을 감소시켰음을 나타낸다.
도 18은 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 베일로넬라 파르불라가 간 총 콜레스테롤을 감소시켰음을 나타낸다.
도 19는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 베일로넬라 파르불라가 간 트리글리세리드를 감소시켰음을 나타낸다.
도 20은 마우스 결장직장 암종 모델에서 정맥내(i.v.) 투여된 항-PD-1 또는 비히클과 비교한 버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei) EV의 효능을 나타낸다.
도 21은 11일차 마우스 결장직장 암종 모델에서 정맥내(i.v 11.) 투여된 항-PD-1 또는 비히클과 비교한 버크홀데리아 슈도말레이 EV의 효능을 나타낸다. ** 11일차 비히클 대조군 그룹과 비교한 버크홀데리아 슈도말레이 EV 처리된 그룹에서의 종양 부피의 차이는 GraphPad에서 계산된 T-테스트(2개의 꼬리, 비쌍, 웰치-교정됨)에 의해 측정된 바와 같이, 0.0011의 P-값으로, 매우 유의미하였다.
도 22는 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내(i.p.) 투여된 항-PD-1 또는 비히클과 비교한 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria Meningitidis) EV의 효능을 나타낸다.
도 23은 11일차 마우스 결장직장 암종 모델에서 복강내(i.p.) 투여된 항-PD-1 또는 비히클과 비교한 나이세리아 메닌기티디스 EV의 효능을 나타낸다.
정의
"아주반트" 또는 "아주반트 요법"은 환자 또는 대상체에서 면역학적 또는 생리학적 반응에 영향을 미치는 작용제를 광범위하게 지칭한다. 예를 들어, 아주반트는 시간이 지남에 따라 또는 종양과 같은 관심 영역으로 항원의 존재를 증가시키고, 항원 제시 세포 항원을 흡수하고, 대식세포 및 림프구를 활성화시키고, 사이토카인의 생산을 지원할 수 있다. 면역 반응을 변화시킴으로써, 아주반트는 소량의 면역 상호작용제가 특정 용량의 면역 상호작용제의 효과 또는 안전성을 증가시키도록 허용할 수 있다. 예를 들어, 아주반트는 T 세포 고갈을 방지하여 특정 면역 상호작용제의 효과 또는 안전성을 증가시킬 수 있다.
"투여"는 대상체로의 조성물의 투여 경로를 광범위하게 지칭한다. 투여 경로의 예는 경구 투여, 직장 투여, 국소 투여, 흡입(비강) 또는 주사를 포함한다. 주사 투여는 정맥내(IV), 근육내(IM), 종양내(IT) 및 피하(SC) 투여를 포함한다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 종양내, 경구, 비경구, 장내, 정맥내, 복강내, 국소, 경피(예를 들어, 임의의 표준 패치를 사용), 피내, 안구내, 비강내, 국소, 비경구, 예컨대 에어로졸, 흡입, 피하, 근육내, 협측, 설하, (경)직장, 질, 동맥내 및 경막내, 점막내(예를 들어, 설하, 혀, (경)협측), (경)요도, 질(예를 들어, 경질내 및 질내), 이식, 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내 및 기관지내를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 효과적인 경로에 의해 임의의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 경구, 직장, 종양내, 국소, 방광내, 배수 림프절 내로 또는 인접하여 주사, 정맥내, 흡입 또는 에어로졸, 또는 피하로 투여된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 온전한 항체 및 이의 항원 결합 단편 둘 모두를 지칭할 수 있다. 온전한 항체는 디설파이드 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 지칭되는 보다 보존된 영역들과 산재된 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭되는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 하기의 순서로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 용어 "항체"는 예를 들어, 단일클론 항체, 다클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 단일-쇄 항체 및 항원-결합 항체 단편을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 항체의 "항원 결합 단편" 및 "항원-결합 부분"이라는 용어는 항원에 결합하는 능력을 유지하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어에 포함되는 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, 디설파이드 결합 Fv, Fd, 디아바디, 단일-쇄 항체, NANOBODIES®, 단리된 CDRH3, 및 온전한 항체의 가변 영역의 적어도 일부를 보유하는 다른 항체 단편을 포함한다. 이들 항체 단편은 통상적인 재조합 및/또는 효소 기술을 사용하여 수득될 수 있으며, 온전한 항체와 동일한 방식으로 항원 결합에 대해 스크리닝될 수 있다.
"암"은 숙주 자체 세포의 제어되지 않은 비정상적인 성장을 광범위하게 지칭하며, 숙주에서 비정상적 세포 성장의 초기 위치의 원위부에 있는 조직 및 주변 조직의 침윤을 초래한다. 주요 종류는 상피 조직(예를 들어, 피부, 편평 세포)의 암인 암종; 결합 조직(예를 들어, 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관 등)의 암인 육종; 혈액 형성 조직(예를 들어, 골수 조직)의 암인 백혈병; 면역 세포의 암인 림프종 및 골수종; 및 뇌 및 척추 조직으로부터의 암을 포함하는 중추 신경계 암을 포함한다. "암(들)," "신생물(들)," 및 "종양(들)"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "암"은 신규 또는 재발 여부에 관계없이 백혈병, 암종 및 육종을 비롯한 모든 유형의 암 또는 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 암의 구체적인 예는: 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 림프종 및 혼합형 종양이다. 암의 비-제한적인 예는 뇌, 흑색종, 방광, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 신장, 폐, 비-소세포 폐, 중피종, 난소, 전립선, 육종, 위, 자궁 및 수모세포종의 신규 암 또는 재발 암이다.
"세포 증대"는 조성물의 투여 전에 환경에 실질적으로 존재하지 않고 조성물 자체에 존재하지 않는 환경에서 세포의 유입 또는 세포의 팽창을 광범위하게 지칭한다. 환경을 증대시키는 세포는 면역 세포, 간질 세포, 박테리아 및 진균 세포를 포함한다. 특히 관심있는 환경은 암 세포가 존재하거나 위치하는 미세환경이다. 일부 경우에, 미세환경은 종양 미세환경 또는 종양 배출 림프절이다. 다른 경우에, 미세환경은 전-암성 조직 부위 또는 조성물의 국소 투여 부위 또는 원격 투여 후 조성물이 축적될 부위이다.
"클레이드"는 계통발생수에서 통계적으로 유효한 노드의 하류에 있는 계통발생수의 OTU 또는 구성원을 지칭한다. 클레이드는 독창적인 단원적 진화 단위이고 어느 정도의 서열 유사성을 공유하는 계통발생수에서 일련의 말단 잎을 포함한다. "조작 분류 단위", "OTU"(또는 복수, "OTUs")는 계통발생수의 말단 잎을 지칭하며, 핵산 서열, 예를 들어 전체 게놈, 또는 특정 유전자 서열 및 종 수준에서 이 핵산 서열과 서열 동일성을 공유하는 모든 서열에 의해 정의된다. 일부 실시형태에서, 특정 유전자 서열은 16S 서열 또는 16S 서열의 일부일 수 있다. 다른 실시형태에서, 2개의 개체의 전체 게놈이 서열 분석되고 비교된다. 또 다른 실시형태에서, 다중 위치 서열 태그(MLST), 특정 유전자 또는 유전자 세트와 같은 선택된 영역은 유전자 비교될 수 있다. 16S 실시형태에서, 전체 16S 또는 16S의 일부 가변 영역에 걸쳐 ≥ 97% 평균 뉴클레오티드 동일성을 공유하는 OTU는 동일한 OTU로 간주된다(예를 들어 Claesson M J, Wang Q, O'Sullivan O, Greene-Diniz R, Cole J R, Ros R P, 및 O'Toole P W. 2010. Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions. Nucleic Acids Res 38: e200. Konstantinidis K T, Ramette A, 및 Tiedje J M. 2006. The bacterial species definition in the genomic era. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361: 1929-1940. 참고). 완전한 게놈에 관한 실시형태에서, 95% 평균 뉴클레오타이드 동일성을 공유하는 MLST, 특정 유전자 또는 유전자 세트 OTU는 동일한 OTU로 간주된다(예를 들어, Achtman M, 및 Wagner M. 2008. Microbial diversity and the genetic nature of microbial species. Nat. Rev. Microbiol. 6: 431-440. Konstantinidis K T, Ramette A, 및 Tiedje J M. 2006. The bacterial species definition in the genomic era. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361: 1929-1940. 참고). OTU는 유기체 간의 서열을 비교함으로써 종종 정의된다. 일반적으로, 95% 미만의 서열 동일성을 갖는 서열은 동일한 OTU의 일부를 형성하는 것으로 간주되지 않는다. OTU는 또한 뉴클레오타이드 마커 또는 유전자의 임의의 조합, 특히 고도로 보존된 유전자(예를 들어, "하우스-키핑" 유전자) 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 이러한 특징은 예를 들어 WGS 데이터 또는 전체 게놈 서열을 사용한다.
둘 이상의 미생물 균주로부터의 EV의 "조합"은 동일한 물질 또는 생성물 또는 물리적으로 연결된 생성물에서의 2개의 EV의 물리적 공존, 뿐만 아니라 두 균주로부터 EV의 시간적 공동-투여 또는 공동-국소화를 포함한다.
용어 "감소" 또는 "고갈"은 전처리 상태와 비교할 때, 처리후, 상황에 따라 차이가 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 1/100, 1/1000, 1/10,000, 1/100,000, 1/1,000,000 또는 검출불가능이 되도록 하는 변화를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이산증"은 미생물이 종양의 핵 형성, 유지, 진행 또는 확산 또는 전이를 더 이상 지원하지 않는 것과 같이 미생물과 종양 사이의 시너지 작용이 파괴되는 상태를 지칭한다.
용어 "에피토프"는 항체 또는 T 세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정인자를 의미한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹으로 구성된다. 특정 에피토프는 항체가 결합할 수 있는 특정 아미노산 서열에 의해 정의될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "조작된 박테리아"는 인간 개입 및 임의의 이러한 박테리아의 자손에 의해 자연 상태로부터 유전자 변형된 임의의 박테리아이다. 조작된 박테리아는 예를 들어 표적화된 유전자 변형 생성물, 무작위 돌연변이유발 스크린 생성물 및 유도 진화 생성물을 포함한다.
용어 "유전자"는 생물학적 기능과 관련된 임의의 핵산을 지칭하기 위해 광범위하게 사용된다. 용어 "유전자"는 특정 게놈 서열뿐만 아니라 이 게놈 서열에 의해 암호화된 cDNA 또는 mRNA에도 적용된다.
2개의 핵산 분자의 핵산 서열 사이의 "동일성"은 예를 들어, Pearson et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444에서와 같은 기본 파라미터를 사용하여, "FASTA" 프로그램과 같은 공지된 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 동일성 백분율로서 결정될 수 있다(다른 프로그램들은 GCG 프로그램 패키지(Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(I):387 (1984)), BLASTP, BLASTN, FASTA Atschul, S. F., et al., J Molec Biol 215:403 (1990); Guide to Huge Computers, Mrtin J. Bishop, ed., Academic Press, San Diego, 1994, 및 Carillo et al. (1988) SIAM J Applied Math 48:1073을 포함한다). 예를 들어, 국립 생명공학 정보 데이터베이스의 BLAST 기능을 사용하여 신원을 확인할 수 있다. 다른 상업적으로 또는 공개적으로 이용가능한 프로그램에는 DNAStar "MegAlign" 프로그램(Madison, Wis.) 및 위스콘신대 유전자 컴퓨터 그룹(UWG) "갭" 프로그램(Madison Wis.))이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "면역 장애"는 자가면역 질환, 염증성 질환 및 알레르기를 비롯한 면역계의 활성에 의해 야기되는 임의의 질환, 장애 또는 질환 증상을 지칭한다. 면역 장애는 자가면역 질환(예를 들어, 루푸스, 경피증, 용혈성 빈혈, 혈관염, 1형 당뇨병, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 굿파스처 증후군(Goodpasture’s syndrome), 악성 빈혈 및/또는 근병증), 염증성 질환(예를 들어, 여드름, 천식, 체강 질병, 만성 전립선 염, 사구체신염, 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 유육종증, 이식 거부, 혈관염 및/또는 간질성 방광염) 및/또는 알레르기(예를 들어, 식품 알레르기, 약물 알레르기 및/또는 환경 알레르기)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"면역요법"은 대상체의 면역계를 사용하여 질환(예를 들어, 면역 질환, 염증성 질환, 대사성 질환, 암)을 치료하는 치료법이며, 예를 들어 관문 억제제, 암 백신, 사이토카인, 세포 요법, CAR-T 세포 및 수지상 세포 요법을 포함한다.
용어 "증가"는 전처리 상태와 비교할 때, 처리후, 상황에 따라 차이가 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 2-배, 4-배, 10-배, 100-배, 10^3 배, 10^4 배, 10^5 배, 10^6 배, 및/또는 10^7 배 더 크도록 하는 변화를 의미한다. 증가될 수 있는 특성은 면역 세포, 박테리아 세포, 간질 세포, 골수성 유도 억제 세포, 섬유아세포, 대사산물 및 사이토카인을 포함한다.
"선천적 면역 작용제" 또는 "면역-아주반트"는 소분자, 단백질 또는 Toll-유사 수용체(TLR), NOD 수용체, RLR, C-타입 렉틴 수용체, STING-cGAS 경로 구성요소, 인플라마솜 복합체를 포함한 선천적 면역 수용체를 특이적으로 표적화하는 다른 제제이다. 예를 들어, LPS는 박테리아 유래 또는 합성된 TLR-4 작용제이며, 알루미늄은 면역 자극 아주반트로서 사용될 수 있다. 면역 아주반트는 특정 부류의 광범위한 아주반트 또는 아주반트 요법이다. STING 작용제의 예는 2'3'-cGAMP, 3'3'-cGAMP, c-di-AMP, c-di-GMP, 2'2'-cGAMP, 및 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp/Sp) (Rp, 2'3'-cGAMP의 비스-포스포로티오에이트 유사체의 Sp-이성질체)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. TLR 작용제의 예는 TLRl, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLRlO 및 TLRI l을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. NOD 작용제의 예는 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민(무라밀디펩타이드(MDP)), 감마-D-글루타밀-메소-디아미노피멜산(iE-DAP), 및 데스무라밀펩타이드(DMP)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"내부 전사된 스페이서" 또는 "ITS"는 진핵 생물 종, 특히 진균류의 동정에 종종 사용되는 공통 전구체 전사체 상의 구조적 리보솜 RNA(rRNA) 사이에 위치한 비-기능적 RNA 조각이다. 리보솜의 코어를 형성하는 진균류의 rRNA는 신호 유전자로서 전사되며, 8S, 5.8S 및 5.8S 및 28S 영역 사이에 각각 ITS4 및 5를 갖는 8S, 5.8S 및 28S 영역으로 구성된다. 18S와 5.8S, 5.8S와 28S 영역 사이의 이 2개의 인터시스트론성(intercistronic) 세그먼트는 스플라이싱에 의해 제거되며, 앞에서 설명한 바와 같이 바코드 목적을 위해 종 간에 상당한 변이를 함유한다(Schoch et al Nuclear ribosomal internal transcribed spacer (ITS) region as a universal DNA barcode marker for Fungi. PNAS 109:6241-6246. 2012). 18S rDNA는 전통적으로, 계통발생적 재구성에 사용되지만, ITS는 일반적으로, 고도로 보존되지만 대부분의 진균류의 속 및 종을 구별하기에 충분한 뉴클레오타이드 다양성을 보유하는 초가변 영역을 포함하므로, 이 기능을 수행할 수 있다.
용어 "단리된" 또는 "풍부한"은 (1) 초기에 생산될 때 결합되었던 성분들 중 적어도 일부로부터 분리되고(본래 또는 실험 설정과 무관), 및/또는 (2) 인간의 손에 의해 생산, 제조, 정제 및/또는 제조된 미생물, EV 또는 다른 개체 또는 물질을 포함한다. 단리된 미생물은 그들이 초기에 결합한 다른 성분들 중 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 그 이상으로부터 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단리된 미생물은 약 80% 초과, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99% 초과 순수하다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 다른 성분들이 실질적으로 없다면, 물질은 "순수"하다. 용어 "정제하다", "정제하는" 및 "정제된"은 (예를 들어, 본래 또는 실험 설정과 무관하게) 초기에 생산 또는 생성될때, 또는 그의 초기 생산후 임의의 시간 동안, 그것이 결합한 성분들 중 적어도 일부로부터 분리된 다른 물질 또는 미생물을 지칭한다. 미생물 또는 미생물 집단은 생산시 또는 생산 후에 예컨대 미생물 또는 미생물 집단을 함유하는 물질 또는 환경으로부터 단리된 경우 정제된 것으로 간주될 수 있으며, 정제된 미생물 또는 미생물 집단은 최대 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 90% 이상의 다른 물질들을 함유할 수 있으며, 여전히 "단리되는" 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정제된 미생물 또는 미생물 집단은 약 80% 초과, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99% 초과 순수하다. 본원에 제공된 미생물 조성물의 경우에, 조성물에 존재하는 하나 이상의 미생물 유형은 미생물 유형을 함유하는 물질 또는 환경에서 생산되고/되거나 존재하는 하나 이상의 다른 미생물로부터 독립적으로 정제될 수 있다. 미생물 조성물 및 이의 미생물 성분은 일반적으로, 잔류 서식지 산물로부터 정제된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "대사산물"은 임의의 세포 또는 미생물 대사 반응에서 기질로 사용되는 임의의 및 모든 분자 화합물, 조성물, 분자, 이온, 보조 인자, 촉매 또는 영양소를 지칭하며, 임의의 세포 또는 미생물 대사 반응으로부터 생성물, 조성물, 분자, 이온, 보조 인자, 촉매 또는 영양소로서 생성된다.
"미생물"은 박테리아, 진균류, 미세 조류, 원생동물 및 유기체와 관련된 발달 단계 또는 라이프사이클 단계(예를 들어, 식물, 포자(포자생성, 휴면 및 발아 포함), 잠복, 생물막)를 특징으로 하는 임의의 천연 또는 조작된 유기체를 지칭한다. 장내 미생물의 예는 하기를 포함한다: 악티노마이세스 그라에베닛치이(Actinomyces graevenitzii), 악티노마이세스 오도톨라이티쿠스(Actinomyces odontolyticus), 아커만시아 무시니필라(Akkermansia muciniphila), 박테로이데스 카카에(Bacteroides caccae), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 푸트레디니스(Bacteroides putredinis), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 불타구스(Bacteroides vultagus), 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum), 빌로필라 와드스워시아(Bilophila wadsworthia), 블라우티아(Blautia), 부티리비브리오(Butyrivibrio), 캄필로박터 그라실리스(Campylobacter gracilis), 클로스트리디아 클러스터 III(Clostridia cluster III), 클로스트리디아 클러스터 IV, 클로스트리디아 클러스터 IX(애시드아미노코카세아(Acidaminococcaceae) 그룹), 클로스트리디아 클러스터 XI, 클로스트리디아 클러스터 XIII (펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 그룹), 클로스트리디아 클러스터 XIV, 클로스트리디아 클러스터 XV, 콜린셀라 아에로파시엔스(Collinsella aerofaciens), 코프로코쿠스(Coprococcus), 코리네박테리움 선스발렌세(Corynebacterium sunsvallense), 데술포모나스 피그라(Desulfomonas pigra), 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans), 도레아 론기카테나(Dorea longicatena), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 유박테리움 하드룸(Eubacterium hadrum), 유박테리움 렉테일(Eubacterium rectale), 패칼리박테리아 프라우스닛치이(Faecalibacteria prausnitzii), 게멜라(Gemella), 락토코쿠스(Lactococcus), 란크노스피라(Lanchnospira), 몰리쿠테스 클러스터 XVI(Mollicutes cluster) XVI, 몰리쿠테스 클러스터 XVIII, 프레보텔라, 로티아 무실라기노사(Rothia mucilaginosa), 루미노코쿠스 칼리두스(Ruminococcus callidus), 루미노코쿠스 그나부스(Ruminococcus gnavus), 루미노코쿠스 토르케스(Ruminococcus torques), 및 스트렙토코쿠스(Streptococcus).
"마이크로바이옴"은 대상체 또는 환자의 신체 부위 상에 또는 신체 부위내에 존재하는 미생물을 광범위하게 지칭한다. 마이크로바이옴의 미생물은 박테리아, 바이러스, 진핵 미생물 및/또는 바이러스를 포함할 수 있다. 마이크로바이옴의 개별 미생물은 대사 활성, 휴면, 잠복 또는 포자로서 존재할 수 있거나, 플랑크톤 또는 바이오 필름에 존재할 수 있거나, 지속가능하거나 일시적인 방식으로 마이크로바이옴에 존재할 수 있다. 마이크로바이옴은 공생 또는 건강-상태 마이크로바이옴 또는 질병-상태 마이크로바이옴일 수 있다. 마이크로바이옴은 대상체 또는 환자에 고유한 것일 수 있거나, 또는 건강 상태(예를 들어, 전암성 또는 암성 상태) 또는 치료 조건(예를 들어, 항생제 치료, 상이한 미생물에의 노출)의 변화로 인해 마이크로바이옴의 성분이 조절, 도입 또는 고갈될 수 있다. 일부 양태에서, 마이크로바이옴은 점막 표면에서 발생한다. 일부 양태에서, 마이크로바이옴은 장 마이크로바이옴이다. 일부 양태에서, 마이크로바이옴은 종양 마이크로바이옴이다.
조직 또는 샘플의 "마이크로바이옴 프로파일" 또는 "마이크로바이옴 서명"은 마이크로바이옴의 박테리아 구성의 적어도 부분적인 특성을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 마이크로바이옴 프로파일은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 이상의 박테리아 균주가 마이크로바이옴내에 존재하거나 부재한지 여부를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 마이크로바이옴 프로파일은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 이상의 암-관련 박테리아 균주가 샘플내에 존재하는지 여부를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 마이크로바이옴 프로파일은 샘플에서 검출된 각각의 박테리아 균주의 상대 또는 절대량을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 마이크로바이옴 프로파일은 암-관련 마이크로바이옴 프로파일이다. 암-관련 마이크로바이옴 프로파일은 일반 집단보다 암을 갖는 대상체에서 더 큰 빈도로 발생하는 마이크로바이옴 프로파일이다. 일부 실시형태에서, 암-관련 마이크로바이옴 프로파일은 암을 갖지 않는 개체로부터 취한 다른 동등한 조직 또는 샘플의 마이크로바이옴에 정상적으로 존재하는 것보다 더 많은 수의 또는 양의 암-관련 박테리아를 포함한다.
박테리아와 관련하여 "변형된"은 그의 야생형 형태로부터 변화를 겪은 박테리아를 광범위하게 지칭한다. 박테리아 변형의 예는 유전자 변형, 유전자 발현, 표현형 변형, 제형, 화학적 변형 및 용량 또는 농도를 포함한다. 개선된 특성의 예는 본 명세서 전반에 걸쳐 기재되어 있으며, 예를 들어 감쇠, 영양요구성, 귀소성 또는 항원성을 포함한다. 표현형 변형은 예를 들어, 독성을 증가 또는 감소시키는 박테리아의 표현형을 변형시키는 배지에서의 박테리아 성장을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 유전자가 동일한 조건 하에서 동일한 종의 야생형 박테리아에 의해 발현되는 것보다 적어도 일부 조건 하에서 조작된 박테리아에서 더 높은 수준으로 발현되는 경우, 유전자는 박테리아에서 "과발현"된다. 유사하게, 유전자가 동일한 조건 하에서 동일한 종의 야생형 박테리아에 의해 발현되는 것보다 적어도 일부 조건 하에서 조작된 박테리아에서 더 낮은 수준으로 발현되는 경우, 유전자는 박테리아에서 "저발현"된다.
용어 "폴리뉴클레오타이드", 및 "핵산"은 상호교환적으로 사용된다. 이들은 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체 형태, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드, 또는 이의 유사체를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 임의의 3차원 구조를 가질 수 있고, 임의의 기능을 수행할 수 있다. 하기는 폴리뉴클레오타이드의 비-제한적인 예이다: 유전자 또는 유전자 단편의 암호화 또는 비-암호화 영역, 연결 분석으로부터 정의된 유전자좌(유전자좌들), 엑손, 인트론, 메신저 RNA(mRNA), 마이크로 RNA(miRNA), 사일런싱 RNA(siRNA), 전이 RNA, 리보좀 RNA, 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 분지형 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대 메틸화 뉴클레오타이드 및 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 중합체의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 예를 들어 표지 성분과의 컨쥬게이션에 의해 추가로 변형될 수 있다. 본원에 제공된 모든 핵산 서열에서, U 뉴클레오타이드는 T 뉴클레오타이드와 상호교환가능하다.
본 명세서에 사용된 "종양생물군집(oncobiome)"은 병원성, 종양원성 및/또는 암-관련 미생물 군을 포함하며, 여기서 미생물 군은 바이러스, 박테리아, 진균류, 원생생물, 기생충 또는 다른 미생물 중 하나 이상을 포함한다.
"종양친화성(oncotrophic)" 또는 "친종양성(oncophilic)" 미생물 및 박테리아는 암 미세환경에 고도로 연관되거나 존재하는 미생물이다. 이들은 환경 내에서 우선적으로 선택될 수 있고, 암 미세환경에서 우선적으로 성장하거나, 상기 환경으로 연마될 수 있다.
"조작 분류 단위" 및 "OTU(들)"는 계통발생수의 말단 잎을 지칭하며, 핵산 서열, 예를 들어 전체 게놈, 또는 특정 유전자 서열 및 종 수준에서 이 핵산 서열과 서열 동일성을 공유하는 모든 서열에 의해 정의된다. 일부 실시형태에서, 특정 유전자 서열은 16S 서열 또는 16S 서열의 일부일 수 있다. 다른 실시형태에서, 2개의 개체의 전체 게놈이 서열 분석되고 비교된다. 또 다른 실시형태에서, 다중 위치 서열 태그(MLST), 특정 유전자 또는 유전자 세트와 같은 선택된 영역은 유전자 비교될 수 있다. 16S의 경우, 전체 16S 또는 16S의 일부 가변 영역에서 ≥ 97% 평균 뉴클레오타이드 동일성을 공유하는 OTU는 동일한 OTU로 간주된다. 예를 들어, Claesson MJ, Wang Q, O'Sullivan O, Greene-Diniz R, Cole JR, Ross RP, 및 O'Toole PW. 2010. Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions. Nucleic Acids Res 38: e200. Konstantinidis KT, Ramette A, 및 Tiedje JM. 2006. The bacterial species definition in the genomic era. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361: 1929-1940을 참고한다. 완전한 게놈의 경우, ≥ 95% 평균 뉴클레오타이드 동일성을 공유하는 MLST, 16S 이외의 특정 유전자 또는 유전자 세트 OTU는 동일한 OTU로 간주된다. 예를 들어, Achtman M, 및 Wagner M. 2008. Microbial diversity and the genetic nature of microbial species. Nat. Rev. Microbiol. 6: 431-440. Konstantinidis KT, Ramette A, 및 Tiedje JM. 2006. The bacterial species definition in the genomic era. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361: 1929-1940을 참고한다. OTU는 유기체 간의 서열을 비교함으로써 종종 정의된다. 일반적으로, 95% 미만의 서열 동일성을 갖는 서열은 동일한 OTU의 일부를 형성하는 것으로 간주되지 않는다. OTU는 또한 뉴클레오타이드 마커 또는 유전자의 임의의 조합, 특히 고도로 보존된 유전자(예를 들어, "하우스-키핑" 유전자) 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 속, 종 및 계통발생적 클레이드에 대한 분류학적 할당을 갖는 조작 분류 단위(OTU)가 본원에 제공된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "세포외 소포" 또는 "EV"는 박테리아 지질, 및 나노입자에 함유된 박테리아 단백질 및/또는 박테리아 핵산 및/또는 탄수화물 모이어티를 포함하는 박테리아로부터 유래된 조성물을 지칭한다. 이들 EV는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 또는 10개 이상의 상이한 지질 종을 함유할 수 있다. EV는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 또는 10개 이상의 상이한 단백질 종을 함유할 수 있다. EV는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 또는 10개 이상의 상이한 핵산 종을 함유할 수 있다. EV는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 또는 10개 이상의 상이한 탄수화물 종을 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 다른 성분들이 실질적으로 없다면, 물질은 "순수"하다. 용어 "정제하다", "정제하는" 및 "정제된"은 (예를 들어, 본래 또는 실험 설정과 무관하게) 초기에 생산 또는 생성될 때, 또는 그의 초기 생산후 임의의 시간 동안, 그것이 결합한 성분들 중 적어도 일부로부터 분리된 다른 물질 또는 EV를 지칭한다. EV는 생산시 또는 생산 후에 예컨대 하나 이상의 박테리아 성분으로부터 단리된 경우 정제된 것으로 간주될 수 있으며, 정제된 미생물 또는 미생물 집단은 최대 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 90% 초과의 다른 물질들을 함유할 수 있으며, 여전히 "정제되는" 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정제된 EV는 약 80% 초과, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99% 초과 순수하다. EV 조성물 및 이의 미생물 성분은 예를 들어, 잔류 서식지 산물로부터 정제된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "정제된 EV 조성물" 또는 "EV 조성물"은 공급원 물질에서 발견된 적어도 하나의 관련 물질로부터 분리된(예를 들어, 적어도 하나의 다른 박테리아 성분으로부터 분리된) EV를 포함하는 제제 또는 제제를 생산하는 데 사용되는 임의의 공정에서 EV와 관련된 임의의 물질을 지칭한다. 또한 상당히 농축되거나 농축된 조성물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, EV는 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 100배, 1000배, 10,000배 또는 10,000배 초과로 농축된다.
"잔류 서식지 산물"은 대상체 내에서 또는 대상체에서 미생물 군에 대한 서식지로부터 유래된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 미생물은 위장관내 배설물, 피부 자체, 타액, 호흡기 점액 또는 비뇨생식관 분비물(즉, 미생물 군집과 관련된 생물학적 물질)에서 산다. 잔류 서식지 산물이 실질적으로 없음은 미생물 조성물이 더 이상 인간 또는 동물 대상체 상의 또는 내의 미생물 환경과 관련된 생물학적 물질을 더 이상 함유하지 않고, 미생물 군집과 관련된 임의의 오염 생물학적 물질이 100% 없고, 99% 없고, 98% 없고, 97% 없고, 96% 없거나, 또는 95% 없음을 의미한다. 잔류 서식지 산물은 비 생물 물질(소화되지 않은 음식 포함)을 포함하거나, 원치 않는 미생물을 포함할 수 있다. 잔류 서식지 산물이 실질적으로 없음은 또한, 미생물 조성물이 인간 또는 동물로부터 검출가능한 세포를 함유하지 않으며, 미생물 세포만이 검출될 수 있음을 의미할 수 있다. 일 실시형태에서, 잔류 서식지 산물이 실질적으로 없음은 또한, 미생물 조성물이 검출가능한 바이러스(미생물 바이러스(예를 들어, 파지) 포함) 진균류, 마이코플라즈마 오염물을 함유하지 않음을 의미할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 이는 미생물 세포와 비교하여 미생물 조성물내 생존가능 세포의 1x10-2%, 1x10-3%, 1x10-4%, 1x10-5%, 1x10-6%, 1x10-7%, 1x10-8% 미만이 인간 또는 동물임을 의미한다. 이 정도의 순도를 달성하는 방법에는 여러 가지가 있지만 그 중 어느 것도 제한적이지 않다. 따라서, 일련의 단일 콜로니로부터의 복제(예컨대, 2개, 이에 제한되지 않음) 줄무늬가 단일 콜로니 형태를 나타낼 때까지 고체 배지에서 단일 콜로니로의 여러 단계의 스트리킹을 통해 원하는 성분을 단리함으로써 오염이 감소될 수 있다. 대안적으로, 예컨대 다수의 10 배 연속 희석을 통해, 단일의 원하는 세포를 다수 라운드의 일련의 희석(예를 들어, 10-8 또는 10-9의 희석)에 의해 오염 감소가 달성될 수 있다. 이는 다수의 단리된 콜로니가 유사한 세포 형태 및 그람 염색 거동을 갖는 것을 보여줌으로써 추가로 확인할 수 있다. 적절한 순도를 확인하기 위한 다른 방법으로는 유전자 분석(예를 들어, PCR, DNA 서열분석), 혈청학 및 항원 분석, 효소 및 대사 분석, 및 원하는 성분을 오염물질과 구별하는 시약을 사용한 유세포 분석과 같은 계측을 사용하는 방법이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "특이적 결합"은 항체가 소정의 항원에 결합하는 능력 또는 폴리펩타이드가 그의 소정의 결합 파트너에 결합하는 능력을 지칭한다. 전형적으로, 항체 또는 폴리펩타이드는 약 10-7 M 이하의 KD에 상응하는 친화도로 그의 소정의 항원 또는 결합 파트너에 특이적으로 결합하고, 비특이적 및 관련되지 않은 항원/결합 파트너(예를 들어, BSA, 카세인)에 대한 결합에 대한 친화도보다 적어도 10 배 적은, 적어도 100 배 적은, 또는 적어도 1000 배 적은 친화도(KD로 표현됨)로 예정된 항원/결합 파트너에 결합한다. 대안적으로, 특이적 결합은 하나의 성분이 단백질, 지질 또는 탄수화물 또는 이들의 조합인 2 성분 시스템에 보다 광범위하게 적용되며, 특정 방식으로 단백질, 지질, 탄수화물 또는 이들의 조합인 제2 성분과 결합한다.
용어들 "대상체" 또는 "환자"는 임의의 동물을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 "치료를 필요로 하는" 대상체 또는 환자는 질환 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자를 지칭한다. 포유동물(즉, 포유류 동물)은 인간, 실험 동물(예를 들어, 영장류, 랫트, 마우스), 가축(예를 들어, 소, 양, 염소, 돼지) 및 가정용 애완 동물(예를 들어, 개, 고양이, 설치류)을 포함한다.
"균주"는 동일한 박테리아 종의 밀접하게 관련된 구성원과 구별될 수 있도록 유전자 서명을 갖는 박테리아 종의 구성원을 지칭한다. 유전자 서명은 적어도 하나의 유전자의 전부 또는 일부의 부재, 적어도 하나의 조절 영역(예를 들어, 프로모터, 종결인자, 리보스위치, 리보좀 결합 부위)의 전부 또는 일부의 부재, 적어도 하나의 천연 플라스미드의 부재("경화"), 적어도 하나의 재조합 유전자의 존재, 적어도 하나의 돌연변이 유전자의 존재, 적어도 하나의 외래 유전자(다른 종으로부터 유래된 유전자)의 존재, 적어도 하나의 돌연변이 조절 영역(예를 들어, 프로모터, 종결인자, 리보스위치, 리보좀 결합 부위), 적어도 하나의 비-천연 플라스미드의 존재, 적어도 하나의 항생제 내성 카세트의 존재 또는 이들의 조합일 수 있다. 상이한 균주 사이의 유전자 서명은 PCR 증폭에 이어, 임의로 관심 게놈 영역(들) 또는 전체 게놈의 DNA 서열분석에 의해 확인될 수 있다. 하나의 균주(같은 종의 다른 종과 비교하여)가 항생제 내성을 얻거나 잃거나, 생합성 능력(예컨대, 영양요구성 균주)을 얻거나 잃은 경우, 균주는 항생제 또는 영양소/대사 산물을 각각 사용한 선별 또는 역-선별에 의해 분화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 대상체의 질환을 "치료하는" 또는 질환을 갖는, 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 "치료하는"이라는 용어는 대상체에게 약제학적 치료, 예를 들어 하나 이상의 작용제를 투여하여, 질환의 적어도 하나의 증상을 감소시키거나, 증상이 악화되지 않도록 하는 것을 지칭한다. 따라서, 일 실시형태에서, "치료하는"은 특히 진행 지연, 차도 촉진, 차도 유도, 차도 증가, 회복 가속화, 대안 치료제의 효능 증가 또는 내성 감소, 또는 이들의 조합을 지칭한다.
박테리아
특정 양태에서, 박테리아 및/또는 박테리아로부터 제조된 EV를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, EV가 수득된 박테리아는 EV 생성을 향상시키고, (예를 들어, 내산성, 점막-부착 및/또는 침투 및/또는 담즙산, 소화 효소에 대한 내성, 항균성 펩타이드 및/또는 항체 중화에 대한 내성을 향상시킴으로써) 생산된 EV의 경구 전달을 향상시키기 위해, 원하는 세포 유형(예를 들어, M-세포, 배상 세포, 장 세포, 수지상 세포, 대식세포)을 표적화하고, 생산된 EV의(예를 들어, 단독으로 또는 다른 치료제와의 조합으로) 면역조절 및/또는 치료 효과를 향상시키고, 및/또는 (예를 들어, 다당류, 필리, 핌브리아, 아데신의 변형된 생성을 통해) 생산된 EV에 의한 면역 활성화 또는 억제를 향상시키기 위해 변형된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조작된 박테리아는 박테리아 및/또는 EV 제조(예를 들어, 더 높은 산소 내성, 안정성, 개선된 동결-해동 내성, 더 짧은 생성 시간)를 개선하기 위해 변형된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 기재된 조작된 박테리아는 하나 이상의 유전자 변화를 보유하는 박테리아를 포함하며, 상기 변화는 박테리아 염색체 또는 내인성 플라스미드 및/또는 하나 이상의 외래 플라스미드 상에 함유된 하나 이상의 뉴클레오타이드의 삽입, 결실, 전위 또는 치환 또는 이들의 임의의 조합이며, 상기 유전자 변화는 하나 이상의 유전자의 과발현 및/또는 저발현을 야기할 수 있다. 조작된 미생물(들)은 부위-지향적 돌연변이유발, 트랜스포손 돌연변이유발, 녹아웃, 녹인, 폴리머라제 연쇄 반응 돌연변이유발, 화학적 돌연변이유발, 자외선 돌연변이유발, 형질 전환(화학적으로, 또는 전기천공에 의해), 파지 형질도입, 유도 진화 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 생산될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "박테리아"는 그람 양성 및 그람 음성 유기체를 포함하는 원핵생물 유기체의 도메인을 광범위하게 지칭한다. 본 명세서에 기재된 EV를 생성하기 위해 사용될 수 있는 박테리아의 종 및/또는 균주의 예는 표 1 및/또는 표 2 및 명세서의 다른 곳에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 박테리아 균주는 표 1 및/또는 표 2에 열거된 균주에 대하여 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 게놈을 갖는 박테리아 균주이다. 일부 실시형태에서, EV는 종양친화성 박테리아로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, EV는 면역자극 박테리아로부터 유래된다. 일부 실시형태에서 EV는 면역억제 박테리아로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, EV는 면역조절 박테리아로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, EV는 본원에 제공된 박테리아 균주의 조합으로부터 생성된다. 일부 실시형태에서, 조합물은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50개 박테리아 균주의 조합이다. 일부 실시형태에서, 조합물은 표 1 및/또는 표 2에 열거된 박테리아 균주, 및/또는 표 1 및/또는 표 2에 열거된 균주에 대하여 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 서열 동일성을 갖는 게놈을 갖는 박테리아 균주로부터의 Ev를 포함한다.
[표 1]
[표 2]
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 EV는 절대 혐기성 박테리아로부터 수득된다. 절대 혐기성 박테리아의 예는 그람-음성 막대(박테로이데스, 프레보텔라, 포르피로모나스, 푸소박테리움, 빌로필라 및 수테렐라 속 포함), 그람-양성 구균(주로 펩토스트렙토코쿠스 spp.), 그람-양성 포자-형성(클로스트리듐 spp.), 비-포자 형성 간균(악티노마이세스, 프로피오니박테리움, 유박테리움, 락토바실러스 및 비피도박테리움 spp.), 및 그람-음성 구균(주로 베일로넬라 spp.)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 절대 혐기성 박테리아는 아가토바쿨룸, 아토포비움, 블라우티아, 버크홀데리아, 디엘마, 롱기카테나, 파라클로스트리듐, 터리시박터 및 티제렐라로부터 선택된 속이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 EV는 에스케리치아, 클렙시엘라, 락토바실러스, 시겔라 및 스타필로코쿠사로부터 선택된 속의 박테리아로부터 수득된다.일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 박테리아 및/또는 EV는 블라우티아 매실리엔시스, 파라클로스트리듐 벤조엘리티쿰, 디엘마 파스티디오사, 롱기카테나 카에시무리스, 베일로넬라 토베트수엔시스로부터 선택된 종이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 EV 및/또는 박테리아는 치료 모이어티를 포함하고, 이에 연결되고, 및/또는 이에 의해 결합되도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 치료 모이어티는 암-특이적 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 암-특이적 모이어티는 암 세포에 대한 결합 특이성을 갖는다(예를 들어, 암-특이적 항원에 대한 결합 특이성을 갖는다). 일부 실시형태에서, 암-특이적 모이어티는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암-특이적 모이어티는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암-특이적 모이어티는 암 세포의 표면 상에 발현된 수용체 또는 그의 수용체-결합 단편에 대한 리간드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암-특이적 모이어티는 두 부분, 즉 박테리아에 결합하고/하거나 박테리아에 연결되는 제1 부분과 (예를 들어, 암-특이적 항원에 대한 결합 특이성을 가짐으로써) 암 세포에 결합할 수 있는 제2 부분을 갖는 이분절 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, 제1 부분은 PGRP와 같은 전장 펩티도글리칸 인식 단백질 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서 제1 부분은 (예를 들어, 박테리아 항원에 대한 결합 특이성을 가짐으로써) EV에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 부분은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 부분은 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 부분은 암 세포의 표면 상에 발현된 수용체 또는 그의 수용체-결합 단편에 대한 리간드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 암-특이적 모이어티와 EV와의 공동-투여(조합 또는 개별 투여)는 EV의 암 세포로의 표적화를 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 EV는 자성 및/또는 상자성 모이어티(예를 들어, 자성 비드)를 포함하고, 이에 연결되고, 및/또는 이에 의해 결합되도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 자성 및/또는 상자성 모이어티는 박테리아로 이루어지고/지거나, 직접 연결된다. 일부 실시형태에서, 자성 및/또는 상자성 모이어티는 EV에 결합하는 EV-결합 모이어티에 연결되고/되거나, 이의 일부이다. 일부 실시형태에서, EV-결합 모이어티는 PGRP와 같은 전장 펩티도글리칸 인식 단백질 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서 EV-결합 모이어티는 (예를 들어, 박테리아 항원에 대한 결합 특이성을 가짐으로써) EV에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일부 실시형태에서, EV-결합 모이어티는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, EV-결합 모이어티는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함한다. 일부 실시형태에서, EV-결합 모이어티는 암 세포의 표면 상에 발현된 수용체 또는 그의 수용체-결합 단편에 대한 리간드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 자성 및/또는 상자성 모이어티와 EV의 공동-투여(조합 또는 개별 투여)는 암 세포 및/또는 암 세포가 존재하는 대상체의 일부로의 EV의 표적화를 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
EV 생산
특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 EV는 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, EV는 EV 정제 단계없이 제조된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 EV를 포함하는 박테리아는 박테리아 EV를 온전하게 남겨 두는 방법을 사용하여 사멸되고, EV를 포함하여 생성된 박테리아 성분은 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 사용된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 항생제를 사용하여(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항생제를 사용하여) 사멸된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 UV 조사를 사용하여 사멸된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 EV는 하나 이상의 다른 박테리아 성분으로부터 정제된다. 박테리아로부터 EV를 정제하는 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 일부 실시형태에서 EV는 하기에 기재된 방법들을 사용하여 박테리아 배양물로부터 제조되며: S. Bin Park, et al. PLoS ONE. 6(3):e17629 (2011) 또는 G. Norheim, et al. PLoS ONE. 10(9): e0134353 (2015), 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, 박테리아는 높은 광학 밀도로 배양된 다음, 원심분리되어 박테리아를 펠렛화한다(예를 들어, 10,000 x g에서 30분 동안, 4℃에서). 일부 실시형태에서, 배양 상청액은 필터를 통과하여 온전한 박테리아 세포를 배제한다(예를 들어, 0.22 μm 필터). 일부 실시형태에서, 여과된 상청액을 원심분리하여 박테리아 EV를 펠렛화한다(예를 들어, 100,000~150,000 x g에서 1~3시간 동안, 4℃에서). 일부 실시형태에서, EV는 생성된 EV 펠렛을 (예를 들어, PBS에) 재현탁시키고, 재현탁된 EV를 수크로스 구배(예를 들어, 30~60% 불연속 수크로스 구배)에 적용한 다음, 원심분리(예를 들어, 200,000 x g에서 20분 동안, 4℃에서)함으로써 추가 정제된다. EV 밴드를 수집하고, (예를 들어, PBS로) 세척하고, 원심분리하여 EV를 펠렛화할 수 있다(예를 들어, 150,000 x g에서 3시간 동안, 4℃). 정제된 EV를 사용하기 전까지, 예를 들어, -80℃에서 보관할 수 있다. 일부 실시형태에서, EV는 DNase 및/또는 프로테이나제 K에 의한 처리에 의해 추가 정제된다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 박테리아의 배양물을 11,000 x g에서 20~40분 동안 4℃에서 원심분리하여, 박테리아를 펠렛화할 수 있다. 배양 상청액은 0.22 μm 필터를 통과하여 온전한 박테리아 세포를 배제할 수 있다. 여과된 상청액은 황산 암모늄 침전, 초 원심분리 또는 여과를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는 방법을 사용하여 농축될 수 있다. 예를 들어, 황산 암모늄 침전의 경우, 4℃에서 교반하면서 1.5~3 M 황산 암모늄을 여과된 상청액에 천천히 첨가할 수 있다. 침전은 4℃에서 8~48시간 동안 배양된 후, 4℃에서 11,000 x g에서 20~40분 동안 원심분리될 수 있다. 생성된 펠렛은 박테리아 EV 및 기타 잔해물을 함유한다. 초원심분리를 사용하여, 여과된 상청액을 4℃에서 100,000~200,000 x g에서 1~16시간 동안 원심분리할 수 있다. 이 원심분리 펠렛은 박테리아 EV 및 기타 잔해물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 여과 기술, 예컨대 Amicon Ultra 스핀 필터를 사용하거나 접선 유동 여과를 사용하여, 상청액을 여과하여 분자량> 50 또는 100 kDa를 유지시킬 수 있다.
대안적으로, 생물 반응기를 교류 접선 유동(ATF) 시스템(예를 들어, Repligen의 XCell ATF)에 연결함으로써, 성장 동안 연속하여, 또는 성장 동안 선택된 시점에서 박테리아 배양물로부터 EV를 얻을 수 있다. ATF 시스템은 생물반응기 내에 온전한 세포(>0.22 um)를 보유하고, 더 작은 성분(예를 들어, EV, 유리 단백질)이 수집을 위해 필터를 통과하게 한다. 예를 들어, 시스템은 <0.22 um 여과액이 100 kDa의 제2 필터를 통과하도록 구성되어 0.22 um 내지 100 kDa의 EV와 같은 종을 수집하고 100 kDa 미만의 종을 생물반응기로 다시 펌핑할 수 있도록 할 수 있다. 대안적으로, 시스템은 배양물의 성장 동안 생물반응기 내의 배지가 보충 및/또는 변형되도록 구성될 수 있다. 이 방법에 의해 수집된 EV는 여과된 상청액에 대해 상기 기재된 바와 같이 초 원심분리 또는 여과에 의해 추가로 정제 및/또는 농축될 수 있다.
본원에 제공된 방법에 의해 수득된 EV는 수크로스 구배 또는 Optiprep 구배의 사용을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는 방법을 사용하여 크기 기반 컬럼 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피 및 구배 초원심분리에 의해 추가로 정제될 수 있다. 간략하게, 수크로스 구배 방법을 사용하여, 황산 암모늄 침전 또는 초원심분리를 사용하여 여과된 상청액을 농축하는 경우, 펠렛을 60% 수크로스, 30 mM 트리스, pH 8.0에 재현탁시킨다. 여과를 사용하여 여과된 상청액을 농축하는 경우, 농축물을 Amicon Ultra 컬럼을 사용하여 60% 수크로스, 30mM 트리스, pH 8.0으로 완충액 교환한다. 샘플을 35~60% 불연속 수크로스 구배에 적용하고, 4℃에서 200,000 x g에서 3~24시간 동안 원심분리한다. 간략하게, Optiprep 구배 방법을 사용하여, 황산 암모늄 침전 또는 초원심분리가 사용되어, 여과된 상청액을 농축하는 경우, 펠렛은 PBS에서 35% Optiprep에 재현탁된다. 일부 실시형태에서, 여과를 사용하여 여과된 상청액을 농축시키는 경우, 농축물은 60% Optiprep를 사용하여 35% Optiprep의 최종 농도로 희석된다. 샘플을 35~60% 불연속 수크로스 구배에 적용하고, 4℃에서 200,000 x g에서 3~24시간 동안 원심분리한다.
일부 실시형태에서, EV 제제의 멸균 및 단리를 확인하기 위해, EV를 시험되는 박테리아의 일상 배양에 사용되는 한천 배지에 연속 희석하고, 일상 조건을 사용하여 인큐베이션한다. 비-멸균 제제는 0.22 um 필터를 통과되어, 온전한 세포를 배제한다. 순도를 더욱 증가시키기 위해, 단리된 EV는 DNase 또는 프로테이나제 K 처리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 생체내 주사에 사용되는 EV의 제조를 위해, 정제된 EV를 상기 기재한 바와 같이 처리한다(G. Norheim, et al. PLoS ONE. 10(9): e0134353 (2015)). 간단히 말하면, 수크로스 구배 원심분리 후, EV를 함유하는 밴드는 3% 수크로스를 함유하는 용액 또는 당업자에게 공지된 생체내 주사에 적합한 다른 용액에 최종 농도 50 μg/mL로 재현탁된다. 이 용액은 또한 아주반트, 예를 들어 0~0.5%(w/v) 농도의 수산화 알루미늄을 함유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 추가의 시험에 적합한 샘플을 제조하기 위해(예를 들어, TEM 이미징 또는 시험관내 분석 전에 수크로스를 제거하기 위해), 샘플을 여과(예를 들어, Amicon Ultra 컬럼), 투석 또는 초원심분리(200,000 x g, ≥ 3시간, 4℃) 및 재현탁을 사용하여 PBS 또는 30 mM Tris, pH 8.0로 완충액 교환한다.
일부 실시형태에서, EV 제제의 멸균성은 EV의 생성에 사용되는 박테리아의 표준 배양에 사용되는 한천 배지 상에 EV의 일부를 플레이팅하고 표준 조건을 사용하여 인큐베이션함으로써 확인할 수 있다.
일부 실시형태에서, 선택된 EV는 크로마토그래피 및 EV상의 결합 표면 모이어티에 의해 단리되고 농축된다. 다른 실시형태에서, 선택된 EV는 친화성 시약, 화학 염료, 재조합 단백질을 사용하는 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 형광 세포 분류에 의해 단리 및/또는 농축된다.
약제학적 조성물
특정 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 EV 및/또는 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, EV 조성물)이다. 일부 실시형태에서, EV 조성물은 본 명세서에 기재된 EV 및/또는 EV들의 조합 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 박테리아가 실질적으로, 또는 완전히 없는 EV를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 EV 및 전체 박테리아(예를 들어, 생 박테리아, 사멸된 박테리아, 약독화 박테리아)를 모두 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 EV가 실질적으로, 또는 완전히 없는 박테리아를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 표 1 및/또는 표 2에 열거된 박테리아 균주 또는 종들 중 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상)으로부터의 EV 및/또는 박테리아를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8. 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 EV 입자들마다 적어도 1개의 박테리아를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8. 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 EV 입자들마다 약 1개의 박테리아를 포함한다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 박테리아 입자 대 EV 입자의 특정 비율을 포함한다. 박테리아 입자의 수는 실제 입자 수 또는 (박테리아가 살아있는 경우) CFU의 수에 기초할 수 있다. 입자 수는 정해진 수의 정제된 EV와 정해진 수의 정제된 박테리아를 조합하거나, 박테리아가 배양되는 성장 조건을 변형시키거나, 또는 박테리아 자체를 변형시켜, 보다 많거나 적은 EV를 생성함으로써 확립될 수 있다.
일부 실시형태에서, 박테리아 샘플에 존재하는 EV 및/또는 박테리아의 수를 정량화하기 위해, 전자 현미경(예를 들어, 초박형 냉동 섹션의 EM)을 사용하여 소포 및 박테리아를 가시화하고 이들의 상대 수를 계수할 수 있다. 대안적으로, 나노입자 추적 분석(NTA), 코울터 카운팅 및 동적 광 산란(DLS)의 조합 또는 이들 기술의 조합이 사용될 수 있다. NTA 및 Coulter 카운터는 입자를 카운팅하고, 그들의 크기를 보여준다. DLS는 입자의 크기 분포를 제공하지만, 농도는 제공하지 않는다. 박테리아는 종종 직경이 1~2 um이다. 전체 범위는 0.2~20 um이다. Coulter 카운팅 및 NTA로부터의 조합된 결과는 주어진 샘플에서 박테리아의 수를 밝힐 수 있다. Coulter 카운팅은 0.7~10 um의 직경을 갖는 입자의 수를 나타낸다. NTA는 50~1,400 nm의 직경을 갖는 입자의 수를 나타낸다. 대부분의 박테리아 샘플의 경우, Coulter 카운터만으로 샘플내 박테리아 수를 알 수 있다. EV는 직경이 20~250 nm이다. NTA는 직경이 50~250 nm인 입자의 수를 계산할 수 있게 한다. DLS는 대략 1 nm ~ 3 um 범위 내에의 다른 직경의 입자 분포를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8. 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 EV 입자들마다 1개 이하의 박테리아를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8. 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 박테리아들마다 적어도 1개의 EV 입자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8. 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 박테리아들마다 약 1개의 EV 입자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8. 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8. 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8. 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8. 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8. 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8. 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8. 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8. 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8. 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18. 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38. 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48. 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68. 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78. 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88. 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. 99, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1x103, 2x103, 3x103, 4x103, 5x103, 6x103, 7x103, 8x103, 9x103, 1x104, 2x104, 3x104, 4x104, 5x104, 6x104, 7x104, 8x104, 9x104, 1x105, 2x105, 3x105, 4x105, 5x105, 6x105, 7x105, 8x105, 9x105, 1x106, 2x106, 3x106, 4x106, 5x106, 6x106, 7x106, 8x106, 9x106, 1x107, 2x107, 3x107, 4x107, 5x107, 6x107, 7x107, 8x107, 9x107, 1x108, 2x108, 3x108, 4x108, 5x108, 6x108, 7x108, 8x108, 9x108, 1x109, 2x109, 3x109, 4x109, 5x109, 6x109, 7x109, 8x109, 9x109, 1x1010, 2x1010, 3x1010, 4x1010, 5x1010, 6x1010, 7x1010, 8x1010, 9x1010, 1x1011, 2x1011, 3x1011, 4x1011, 5x1011, 6x1011, 7x1011, 8x1011, 9x1011, 및/또는 1x1012개의 박테리아들마다 1개 이하의 EV 입자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 입자들의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 EV이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 입자들의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 박테리아이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 입자들의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 EV이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 입자들의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 박테리아이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 입자들의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 EV이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 입자들의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 박테리아이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 단백질의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 EV 단백질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 단백질의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 박테리아 단백질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 단백질의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 EV 단백질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 단백질의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 박테리아 단백질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 단백질의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 EV 단백질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 단백질의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 박테리아 단백질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 지질의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 EV 지질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 지질의 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 박테리아 지질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 지질의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 EV 지질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 지질의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 박테리아 지질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 지질의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 EV 지질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 지질의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 박테리아 지질이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 EV는 하나 이상의 다른 박테리아 성분으로부터 정제된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 다른 박테리아 성분들을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 박테리아 세포를 포함한다.
특정 양태에서, 대상체에 투여하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 최종 생성물을 생성하기 위해 추가의 활성 및/또는 비활성 물질과 조합되며, 이는 단일 투여 단위 또는 다중-용량 형식일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 면역 아주반트(예를 들어, STING 작용제, TLR 작용제, NOD 작용제)와 같은 아주반트와 조합된다.
일부 실시형태에서 조성물은 적어도 하나의 탄수화물을 포함한다. "탄수화물"은 당 또는 당의 중합체를 지칭한다. 용어들 "당류", "다당류", "탄수화물" 및 "올리고당"은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 대부분의 탄수화물은 많은 하이드록실기를 가진 알데히드 또는 케톤이며, 보통 분자의 각 탄소 원자에 하나씩 있다. 탄수화물은 일반적으로 분자식 CnH2nOn을 갖는다. 탄수화물은 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당 또는 다당류일 수 있다. 가장 기본적인 탄수화물은 단당류, 예컨대 글루코스, 수크로스, 갈락토스, 만노스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 및 프룩토스이다. 이당류는 2개의 결합된 단당류이다. 예시적인 이당류는 수크로스, 말토스, 셀로비오스 및 락토스를 포함한다. 전형적으로, 올리고당은 3 내지 6개의 단당류 단위(예를 들어, 라피노스, 스타키오스)를 포함하고, 다당류는 6개 이상의 단당류 단위를 포함한다. 예시적인 다당류는 전분, 글리코겐 및 셀룰로스를 포함한다. 탄수화물은 변형된 당류 단위, 예컨대 하이드록실 기가 제거된 2'-데옥시리보스, 하이드록실 기가 불소로 대체된 2'-플루오로리보스 또는 글루코스의 질소-함유 형태(예를 들어, 2'-플루오로리보스, 데옥시리보스 및 헥소스)인 N-아세틸글루코사민을 함유할 수 있다. 탄수화물은 많은 상이한 형태, 예를 들어, 이형태체, 사이클릭 형태, 비사이클릭 형태, 입체이성질체, 호변이성질체, 아노머 및 이성질체로 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서 조성물은 적어도 하나의 지질을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "지질"은 지방, 오일, 트리글리세리드, 콜레스테롤, 인지질, 유리 지방산을 포함하는 임의의 형태의 지방산을 포함한다. 지방, 오일 및 지방산은 포화, 불포화(시스 또는 트랜스) 또는 부분 불포화(시스 또는 트랜스)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지질은 라우르산(12:0), 미리스트산(14:0), 팔미트산(16:0), 팔미톨레산(16:1), 마르가르산(17:0), 헵타데세노산(17:1), 스테아르산(18:0), 올레산(18:1), 리놀레산(18:2), 리놀렌산(18:3), 옥타데카테트라에노산(18:4), 아라키드산(20:0), 에이코세노산(20:1), 에이코사디에노산(20:2), 에이코사테트라에노산(20:4), 에이코사펜타에노산(20:5)(EPA), 도코사노산(22:0), 도코세노산(22:1), 도코사펜타에노산(22:5), 도코사헥사에노산(22:6)(DHA), 및 테트라코사노산(24:0)으로부터 선택되는 적어도 하나의 지방산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 하나의 변형된 지질, 예를 들어 요리에 의해 변형된 지질을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 하나의 보충 미네랄 또는 미네랄 소스를 포함한다. 미네랄의 예는 염화물, 나트륨, 칼슘, 철, 크롬, 구리, 요오드, 아연, 마그네슘, 망간, 몰리브덴, 인, 칼륨 및 셀레늄을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 미네랄 중 임의의 미네랄의 적합한 형태는 가용성 미네랄 염, 약간 가용성인 미네랄 염, 불용성 미네랄 염, 킬레이트화된 미네랄, 미네랄 착물, 비-반응성 미네랄, 예컨대 카르보닐 미네랄 및 환원된 미네랄, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 하나의 보충 비타민을 포함한다. 적어도 하나의 비타민은 지용성 또는 수용성 비타민일 수 있다. 적합한 비타민은 비타민 C, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 K, 리보플라빈, 니아신, 비타민 D, 비타민 B6, 엽산, 피리독신, 티아민, 판토텐산 및 비오틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기의 임의의 적합한 형태는 비타민의 염, 비타민의 유도체, 비타민의 동일하거나 유사한 활성을 갖는 화합물 및 비타민의 대사산물이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 부형제를 포함한다. 적합한 부형제의 비-제한적인 예는 완충제, 보존제, 안정화제, 결합제, 압착제, 윤활제, 분산 증강제, 붕해제, 향미제, 감미제 및 착색제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 부형제는 완충제이다. 적합한 완충제의 비-제한적인 예는 시트르산 나트륨, 탄산 마그네슘, 중탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 및 중탄산 칼슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 부형제는 보존제를 포함한다. 적합한 보존제의 비-제한적인 예는 항산화제, 예컨대 알파-토코페롤 및 아스코르베이트, 및 항균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올 및 페놀을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 부형제로서 결합제를 포함한다. 적합한 결합제의 비-제한적인 예는 전분, 예비 젤라틴화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈, 폴리비닐 알코올, C12-C18 지방산 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올, 당류 및 올리고당류 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 부형제로서 윤활제를 포함한다. 적합한 윤활제의 비-제한적인 예는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 수소화된 식물성 오일, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트 및 경질 미네랄 오일을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 부형제로서 분산 증강제를 포함한다. 적합한 분산제의 비-제한적인 예는 전분, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 구아 검, 카올린, 벤토나이트, 정제된 목재 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 등정형 실리케이트 및 높은 HLB 유화제 계면활성제로서의 미정질 셀룰로스를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 부형제로서 붕해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 붕해제는 비-발포성 붕해제이다. 적합한 비-발포성 붕해제의 비-제한적인 예는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 이의 예비젤라틴화 및 개질된 전분, 감미료, 클레이, 예컨대 벤토나이트, 미세-결정질 셀룰로스, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 붕해제는 발포성 붕해제이다. 적합한 발포성 붕해제의 비-제한적인 예는 시트르산과 조합된 중탄산 나트륨 및 타르타르산과 조합된 중탄산 나트륨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 식품(예를 들어, 음식 또는 음료), 예컨대 건강 식품 또는 음료, 유아를 위한 음식 또는 음료, 임산부, 운동 선수, 노인 또는 기타 특정 그룹을 위한 음식 또는 음료, 기능성 식품, 음료, 특정 건강 용도를 위한 식품 또는 음료,식이 보충제, 환자를 위한 식품 또는 음료, 또는 동물 사료이다. 음식 및 음료의 특정 예는 다양한 음료, 예컨대 주스, 신선 음료, 차 음료, 드링크 제제, 젤리 음료 및 기능성 음료; 알코올 음료, 예컨대 맥주; 탄수화물-함유 식품, 예컨대 쌀 식품, 국수, 빵 및 파스타; 페이스트 제품, 예컨대 생선 햄, 소시지, 해산물 페이스트 제품; 레토르트 파우치 제품, 예컨대 카레, 두꺼운 전분 소스를 드레싱한 음식 및 중국 수프; 수프; 유제품, 예컨대 우유, 유제품 음료, 아이스크림, 치즈 및 요구르트; 발효 제품, 예컨대 발효 대두 페이스트, 요구르트, 발효 음료 및 피클; 콩 제품; 비스킷, 쿠키 등을 포함한 다양한 제과 제품, 사탕, 츄잉 껌, 껌, 젤리를 포함한 차가운 디저트, 크림 카라멜 및 냉동 디저트; 인스턴트 식품, 예컨대 인스턴트 수프 및 인스턴트 대두 수프; 전자레인지 식품; 등을 포함한다. 또한, 예들은 또한 분말, 과립, 정제, 캡슐제, 액체, 페이스트 및 젤리 형태로 제조된 건강 식품 및 음료를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 인간을 포함한 동물용 식품이다. 인간 이외의 동물은 특별히 제한되지 않으며, 상기 조성물은 다양한 가축, 가금류, 애완동물, 실험 동물 등에 사용될 수 있다. 동물의 특정 예는 돼지, 소, 말, 양, 염소, 닭, 야생 오리, 타조, 집오리, 개, 고양이, 토끼, 햄스터, 마우스, 래트, 원숭이 등을 포함하지만, 동물은 이에 제한되지 않는다.
치료제
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에게 단독으로 또는 추가의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 면역억제제, 스테로이드, 암 치료제이다.
일부 실시형태에서, EV는 치료제가 투여되기 전에 대상체에게 투여된다(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 전 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 전). 일부 실시형태에서, EV는 치료제가 투여된 후에 대상체에게 투여된다(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 후 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 후). 일부 실시형태에서, EV 및 치료제는 대상체에게 동시에 또는 거의 동시에 투여된다(예를 들어, 투여는 서로 1시간 이내에 일어난다). 일부 실시형태에서, EV가 대상체에게 투여되기 전에 대상체는 항생제를 투여받는다(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 전 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 전). 일부 실시형태에서, EV가 대상체에게 투여된 후에 대상체는 항생제를 투여받는다(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 전 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 후). 일부 실시형태에서, EV 및 항생제는 대상체에게 동시에 또는 거의 동시에 투여된다(예를 들어, 투여는 서로 1시간 이내에 일어난다).
일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 암 치료제이다. 일부 실시형태에서, 암 치료제는 화학요법제이다. 이러한 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에티일렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌(특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(그의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가1I; 다이네미신 A를 포함한 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카지노스타틴 발색단 및 관련 크로모단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라르나이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노를류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 폿피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트랙세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 질산염; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK 다당류 복합체); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베르라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피보브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 및 독세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(예를 들어, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오미틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 암 치료제는 암 면역요법제이다. 면역요법은 대상체의 면역계를 사용하여 암을 치료하는 치료법, 예를 들어 관문 억제제, 암 백신, 사이토카인, 세포 요법, CAR-T 세포 및 수지상 세포 요법을 지칭한다. 면역요법의 비-제한적인 예는 관문 억제제로서 니볼루맙(BMS, 항-PD-1), 펨브롤리주맙(Merck, 항-PD-1), 이필리무맙(BMS, 항-CTLA-4), MEDI4736(AstraZeneca, 항-PD-L1), 및 MPDL3280A(Roche, 항-PD-L1)를 포함한다. 다른 면역요법은 종양 백신, 예컨대 Gardail, Cervarix, BCG, 시풀렌셀(sipulencel)-T, Gp100:209-217, AGS-003, DCVax-L, 알젠판투셀(Algenpantucel)-L, 터겐판투셀(Tergenpantucel)-L, TG4010, ProstAtak, Prostvac-V/R-TRICOM, 린도페피물(Rindopepimul), E75 펩타이드 아세테이트, IMA901, POL-103A, 벨라겐푸마투셀(Belagenpumatucel)-L, GSK1572932A, MDX-1279, GV1001, 및 테세모티드(Tecemotide)일 수 있다. 면역요법은 주사를 통해 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 피하 또는 림프절로) 투여될 수 있지만, 경구, 국소 또는 에어로졸을 통해 투여될 수도 있다. 면역요법은 사이토카인과 같은 아주반트를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역요법제는 면역 관문 억제제이다. 면역 관문 억제는 암 세포가 면역 반응을 예방 또는 하향조절하기 위해 생성할 수 있는 관문을 억제하는 것을 광범위하게 지칭한다. 면역 관문 단백질의 예는 CTLA4, PD-1, PD-L1, PD-L2, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, KIR, LAG3, TIM-3 또는 VISTA를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 면역 관문 억제제는 면역 관문 단백질에 결합하여 면역 관문 단백질을 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 면역 관문 억제제의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042, RG-7446, BMS-936559, MEDI-4736, MSB-0020718C, AUR-012 및 STI-A1010을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 2개의 추가의 면역요법제(예를 들어, 면역 관문 억제제)의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본원에 제공된 방법은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 PD-1 억제제 및 CLTA-4 억제제 또는 PD-L1 억제제 및 CTLA-4 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역요법제는 예를 들어, 암-관련 항원에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 암-관련 항원의 예는 아디포필린, AIM-2, ALDH1A1, 알파-액티닌-4, 알파-페토프로테인("AFP"), ARTC1, B-RAF, BAGE-1, BCLX(L), BCR-ABL 융합 단백질 b3a2, 베타-카테닌, BING-4, CA-125, CALCA, 암배아 항원("CEA"), CASP-5, CASP-8, CD274, CD45, Cdc27, CDK12, CDK4, CDKN2A, CEA, CLPP, COA-1, CPSF, CSNK1A1, CTAG1, CTAG2, 사이클린 D1, 사이클린-A1, dek-can 융합 단백질, DKK1, EFTUD2, 신장 인자 2, ENAH(hMena), Ep-CAM, EpCAM, EphA3, 상피 종양 항원("ETA"), ETV6-AML1 융합 단백질, EZH2, FGF5, FLT3-ITD, FN1, G250/MN/CAIX, GAGE-1,2,8, GAGE-3,4,5,6,7, GAS7, 글리피칸-3, GnTV, gp100/Pmel17, GPNMB, HAUS3, 헵신, HER-2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A11, HLA-A2, HLA-DOB, hsp70-2, IDO1, IGF2B3, IL13Ralpha2, 장 카르복실 에스테라제, K-ras, 칼리크레인(Kallikrein) 4, KIF20A, KK-LC-1, KKLC1, KM-HN-1, CCDC110로도 알려져 있는 KMHN1, LAGE-1, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, 렝신(Lengsin), M-CSF, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-C1, MAGE-C2, 말산 효소, 맘마글로빈-A, MART2, MATN, MC1R, MCSP, mdm-2, ME1, 멜란(Melan)-A/MART-1, 멜로(Meloe), 미드카인(Midkine), MMP-2, MMP-7, MUC1, MUC5AC, 뮤신(mucin), MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, 미오신 부류 I, N-raw, NA88-A, neo-PAP, NFYC, NY-BR-1, NY-ESO-1/LAGE-2, OA1, OGT, OS-9, P 폴리펩타이드, p53, PAP, PAX5, PBF, pml-RARalpha 융합 단백질, 다형성 상피 뮤신("PEM"), PPP1R3B, PRAME, PRDX5, PSA, PSMA, PTPRK, RAB38/NY-MEL-1, RAGE-1, RBAF600, RGS5, RhoC, RNF43, RU2AS, SAGE, 세세르닌(secernin) 1, SIRT2, SNRPD1, SOX10, Sp17, SPA17, SSX-2, SSX-4, STEAP1, 서바이빈, SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질, TAG-1, TAG-2, 텔로머라제, TGF-betaRII, TPBG, TRAG-3, 트리오세포스페이트 이소머라제, TRP-1/gp75, TRP-2, TRP2-INT2, 티로시나제, 티로시나제("TYR"), VEGF, WT1, XAGE-1b/GAGED2a를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 항원은 신생-항원이다.
일부 실시형태에서, 면역요법제는 암 백신 및/또는 암 백신의 성분(예를 들어, 항원성 펩타이드 및/또는 단백질)이다. 암 백신은 단백질 백신, 핵산 백신 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 암 백신은 암-관련 항원의 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암 백신은 암-관련 항원의 에피토프를 암호화하는 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA, 예컨대 mRNA)을 포함한다. 암-관련 항원의 예는 아디포필린, AIM-2, ALDH1A1, 알파-액티닌-4, 알파-페토프로테인("AFP"), ARTC1, B-RAF, BAGE-1, BCLX(L), BCR-ABL 융합 단백질 b3a2, 베타-카테닌, BING-4, CA-125, CALCA, 암배아 항원("CEA"), CASP-5, CASP-8, CD274, CD45, Cdc27, CDK12, CDK4, CDKN2A, CEA, CLPP, COA-1, CPSF, CSNK1A1, CTAG1, CTAG2, 사이클린 D1, 사이클린-A1, dek-can 융합 단백질, DKK1, EFTUD2, 신장 인자 2, ENAH(hMena), Ep-CAM, EpCAM, EphA3, 상피 종양 항원("ETA"), ETV6-AML1 융합 단백질, EZH2, FGF5, FLT3-ITD, FN1, G250/MN/CAIX, GAGE-1,2,8, GAGE-3,4,5,6,7, GAS7, 글리피칸-3, GnTV, gp100/Pmel17, GPNMB, HAUS3, 헵신, HER-2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A11, HLA-A2, HLA-DOB, hsp70-2, IDO1, IGF2B3, IL13Ralpha2, 장 카르복실 에스테라제, K-ras, 칼리크레인(Kallikrein) 4, KIF20A, KK-LC-1, KKLC1, KM-HN-1, CCDC110로도 알려져 있는 KMHN1, LAGE-1, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, 렝신(Lengsin), M-CSF, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-C1, MAGE-C2, 말산 효소, 맘마글로빈-A, MART2, MATN, MC1R, MCSP, mdm-2, ME1, 멜란(Melan)-A/MART-1, 멜로(Meloe), 미드카인(Midkine), MMP-2, MMP-7, MUC1, MUC5AC, 뮤신(mucin), MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, 미오신 부류 I, N-raw, NA88-A, neo-PAP, NFYC, NY-BR-1, NY-ESO-1/LAGE-2, OA1, OGT, OS-9, P 폴리펩타이드, p53, PAP, PAX5, PBF, pml-RARalpha 융합 단백질, 다형성 상피 뮤신("PEM"), PPP1R3B, PRAME, PRDX5, PSA, PSMA, PTPRK, RAB38/NY-MEL-1, RAGE-1, RBAF600, RGS5, RhoC, RNF43, RU2AS, SAGE, 세세르닌(secernin) 1, SIRT2, SNRPD1, SOX10, Sp17, SPA17, SSX-2, SSX-4, STEAP1, 서바이빈, SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질, TAG-1, TAG-2, 텔로머라제, TGF-betaRII, TPBG, TRAG-3, 트리오세포스페이트 이소머라제, TRP-1/gp75, TRP-2, TRP2-INT2, 티로시나제, 티로시나제("TYR"), VEGF, WT1, XAGE-1b/GAGED2a를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 항원은 신생-항원이다. 일부 실시형태에서, 암 백신은 아주반트와 함께 투여된다. 아주반트의 예는 면역조절 단백질, 아주반트 65, α-GalCer, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 포스페이트, β-글루칸 펩타이드, CpG ODN DNA, GPI-0100, 지질 A, 리포폴리사카라이드, 리포반트, 몬타나이드, N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, Pam3CSK4, 퀼 A, 콜레라 독소(CT) 및 이들의 유도체(CTB, mmCT, CTA1-DD, LTB, LTK63, LTR72, dmLT)를 포함하는 장독소성 에스케리치아 콜라이(LT)로부터의 열-불안정한 독소 및 트레할로스 디미콜레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 면역요법제는 대상체에 대한 면역 조절 단백질이다. 일부 실시형태에서, 면역 조절 단백질은 사이토카인 또는 케모카인이다. 면역조절 단백질의 예는 B 림프구 화학유인물질("BLC"), C-C 모티프 케모카인 11("에오탁신-1"), 호산구 화학주성 단백질 2("에오탁신-2"), 과립구 콜로니-자극 인자("G-CSF"), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자("GM-CSF"), 1-309, 세포간 부착 분자 1("ICAM-1"), 인터페론 알파("IFN-알파"), 인터페론 베타("IFN-베타") 인터페론 감마("IFN-감마"), 인터루킨-1 알파("IL-1 알파"), 인터루킨-1 베타("IL-1 베타"), 인터루킨 1 수용체 길항제("IL-1 ra"), 인터루킨-2("IL-2"), 인터루킨-4("IL-4"), 인터루킨-5("IL-5"), 인터루킨-6("IL-6"), 인터루킨-6 가용성 수용체("IL-6 sR"), 인터루킨-7("IL-7"), 인터루킨-8("IL-8"), 인터루킨-10("IL-10"), 인터루킨-11("IL-11"), 인터루킨-12의 서브유닛 베타("IL-12 p40" 또는 "IL-12 p70"), 인터루킨-13("IL-13"), 인터루킨-15("IL-15"), 인터루킨-16("IL-16"), 인터루킨-17A-F("IL-17A-F"), 인터루킨-18("IL-18"), 인터루킨-21("IL-21"), 인터루킨-22("IL-22"), 인터루킨-23("IL-23"), 인터루킨-33("IL-33"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2("MCP-1"), 대식세포 콜로니 자극 인자("M-CSF"), 감마 인터페론에 의해 유도된 모노카인("MIG"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2("MIP-1 알파"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 4 ("MIP-1 베타"), 대식세포 염증성 단백질-1-델타("MIP-1 델타"), 혈소판-유래 성장 인자 서브유닛 B("PDGF-BB"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 5, 활성화 조절된, 정상 T 세포 발현 및 분비("RANTES"), TIMP 메탈로펩티다제 억제제 1("TIMP-1"), TIMP 메탈로펩티다제 억제제 2("TIMP-2"), 종양 괴사 인자, 림포톡신-알파("TNF 알파"), 종양 괴사 인자, 림포톡신-베타("TNF 베타"), 가용성 TNF 수용체 타입 1("sTNFRI"), sTNFRIIAR, 뇌-유래 신경영양 인자("BDNF"), 기본 섬유아세포 성장 인자("bFGF"), 골 형성 단백질 4("BMP-4"), 골 형성 단백질 5("BMP-5"), 골 형성 단백질 7("BMP-7"), 신경 성장 인자("b-NGF"), 상피 성장 인자("EGF"), 상피 성장 인자 수용체("EGFR"), 내분비선-유래 혈관 내피 성장 인자("EG-VEGF"), 섬유아세포 성장 인자 4("FGF-4"), 각질세포 성장 인자("FGF-7"), 성장 분화 인자 15("GDF-15"), 신경교 세포-유래 신경영양 인자("GDNF"), 성장 호르몬, 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자("HB-EGF"), 간세포 성장 인자("HGF"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 1("IGFBP-1"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 2("IGFBP-2"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 3(" IGFBP-3"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 4("IGFBP-4"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 6("IGFBP-6"), 인슐린-유사 성장 인자 1 ("IGF-1"), 인슐린, 대식세포 콜로니-자극 인자("M-CSF R"), 신경 성장 인자 수용체("NGF R"), 뉴로트로핀-3("NT-3"), 뉴로트로핀-4("NT-4"), 골세포형성 억제 인자("오스테오프로테게린(Osteoprotegerin)"), 혈소판-유래 성장 인자 수용체("PDGF-AA"), 포스파티딜이노시톨-글리칸 생합성("PIGF"), Skp, 컬린(Cullin), F-박스 함유 복합체("SCF"), 줄기 세포 인자 수용체("SCF R"), 전환 성장 인자 알파("TGFalpha"), 전환 성장 인자 베타-1("TGF 베타 1"), 전환 성장 인자 베타-3("TGF 베타 3"), 혈관 내피 성장 인자("VEGF"), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2("VEGFR2"), 혈관 내피 성장 인자 수용체 3("VEGFR3"), VEGF-D 6Ckine, 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO("Axl"), 베타셀룰린("BTC"), 점막-관련 상피 케모카인("CCL28"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 27("CTACK"), 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 16("CXCL16"), C-X-C 모티프 케모카인 5("ENA-78"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 26("에오탁신-3"), 과립구 화학주성 단백질 2("GCP-2"), GRO, 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 14("HCC-l"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 16("HCC-4"), 인터루킨-9("IL-9"), 인터루킨-17 F("IL-17F"), 인터루킨-18-결합 단백질("IL-18 BPa"), 인터루킨-28 A("IL-28A"), 인터루킨 29("IL-29"), 인터루킨 31("IL-31"), C-X-C 모티프 케모카인 10("IP-10"), 케모카인 수용체 CXCR3("I-TAC"), 백혈병 억제 인자("LIF"), 빛, 케모카인 (C 모티프) 리간드("림포탁틴(Lymphotactin)"), 단핵구 화학유인 단백질 2("MCP-2"), 단핵구 화학유인 단백질 3("MCP-3"), 단핵구 화학유인 단백질 4("MCP-4"), 대식세포-유래 케모카인("MDC"), 대식세포 이동 억제 인자("MIF"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 20("MIP-3 알파"), C-C 모티프 케모카인 19("MIP-3 베타"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 23("MPIF-1"), 대식세포 자극 단백질 알파 사슬("MSPalpha"), 뉴클레오솜 어셈블리 단백질 1-유사 4("NAP-2"), 분비된 포스포단백질 1("오스테오폰틴(Osteopontin)"), 폐 및 활성화-조절 사이토카인("PARC"), 혈소판 인자 4("PF4"), 기질 세포-유래 인자-1 알파("SDF-1 알파"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 17("TARC"), 흉선 발현 케모카인("TECK"), 흉선 기질 림포포이에틴("TSLP 4- IBB"), CD 166 항원("ALCAM"), 분화 클러스터 80("B7-1"), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 17("BCMA"), 분화 클러스터 14("CD14"), 분화 클러스터 30("CD30"), 분화 클러스터 40("CD40 리간드"), 암배아 항원-관련 세포 부착 분자 1(담도 당단백질)("CEACAM-1"), 사멸 수용체 6("DR6"), 데옥시티미딘 키나제("Dtk"), 유형 1 막 당단백질("엔도글린(Endoglin)"), 수용체 티로신-단백질 키나제 erbB-3("ErbB3"), 내피-백혈구 부착 분자 1("E-셀렉틴(Selectin)"), 세포자멸사 항원 1("Fas"), Fms-like 티로신 키나제 3("Flt-3L"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 1("GITR"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 14("HVEM"), 세포간 부착 분자 3("ICAM-3"), IL-1 R4, IL-1 RI, IL-10 Rbeta, IL-17R, IL-2Rgamma, IL-21R, 리소좀 막 단백질 2("LIMPII"), 호중구 젤라티나제-관련 리포칼린("리포칼린-2"), CD62L ("L-셀렉틴"), 림프 내피("LYVE-1"), MHC 종류 I 폴리펩타이드-관련 서열 A("MICA"), MHC 종류 I 폴리펩타이드-관련 서열 B("MICB"), NRGl-베타1, 베타-유형 혈소판-유래 성장 인자 수용체("PDGF Rbeta"), 혈소판 내피 세포 부착 분자("PECAM-1"), RAGE, A형 간염 바이러스 세포 수용체 1("TIM-1"), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 IOC("TRAIL R3"), 트라핀 단백질 트랜스글루타미나제 결합 도메인("Trappin-2"), 우로키나제 수용체("uPAR"), 혈관 세포 부착 단백질 1("VCAM-1"), XEDAR액티빈 A, Agouti-관련 단백질("AgRP"), 리보뉴클레아제 5("안지오게닌(Angiogenin)"), 안지오포이에틴 1, 안지오스타틴, 카테프린 S, CD40, 크립틱 패밀리 단백질 IB("Cripto-1"), DAN, Dickkopf-관련 단백질 1("DKK-1"), E-카드헤린, 상피 세포 부착 분자("EpCAM"), Fas 리간드(FasL 또는 CD95L), Fcg RIIB/C, FoUi스타틴, 갈렉틴(Galectin)-7, 세포간 부착 분자 2("ICAM-2"), IL-13 Rl, IL-13R2, IL-17B, IL-2 Ra, IL-2 Rb, IL-23, LAP, 신경 세포 부착 분자("NrCAM"), 플라스미노겐 활성화제 억제제-1("PAI-1"), 혈소판 유래 성장 인자 수용체("PDGF-AB"), 레지스틴, 간질 세포-유래 인자 1("SDF-1 베타"), sgpl30, 분비된 프리즐드-관련 단백질 2("ShhN"), 시알산-결합 면역글로불린-형 렉틴("Siglec-5"), ST2, 형질전환 성장 인자-베타 2("TGF 베타 2"), 티에-2, 트롬보포이에틴("TPO"), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10D("TRAIL R4"), 골수 세포 상에서 발현된 트리거링 수용체 1("TREM-1"), 혈관 내피 성장 인자 C("VEGF-C"), VEGFRl아디포넥틴, 아딥신("AND"), 알파-페토단백질("AFP"), 안지오포이에틴-유사 4("ANGPTL4"), 베타-2-마이크로글로불린("B2M"), 기저 세포 부착 분자("BCAM"), 탄수화물 항원 125("CA125"), 암 항원 15-3("CA15-3"), 암배아 항원("CEA"), cAMP 수용체 단백질("CRP"), 인간 상피 성장 인자 수용체 2("ErbB2"), 폴리스타틴, 여포-자극 호르몬("FSH"), 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 1("GRO 알파"), 인간 융모성 성선자극호르몬("베타 HCG"), 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체("IGF-1 sR"), IL-1 sRII, IL-3, IL-18 Rb, IL-21, 렙틴, 매트릭스 메탈로프로테이나제-1("MMP-1"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-2("MMP-2"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-3("MMP-3"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-8("MMP-8"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-9("MMP-9"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-10("MMP-10"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-13 ("MMP-13"), 신경 세포 부착 분자("NCAM-1"), 엔탁틴("니도겐-1"), 뉴런 특이적 에놀라제("NSE"), 온코스타틴 M("OSM"), 프로칼시토닌, 프로락틴, 전립선 특이적 항원("PSA"), 시알산-결합 Ig-유사 렉틴 9("Siglec-9"), ADAM 17 엔도펩티다제("TACE"), 티로글로불린, 메탈로프로테이나제 억제제 4("TIMP-4"), TSH2B4, 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제 도메인-함유 단백질 9("ADAM-9"), 안지오포이에틴 2, 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 13/ 산성 류신-풍부 핵 인단백질 32 패밀리 멤버 B("APRIL"), 골 형성 단백질 2("BMP-2"), 골 형성 단백질 9("BMP-9"), 보체 성분 5a("C5a"), 카텝신 L, CD200, CD97, 케메린, 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 6B("DcR3"), 지방산-결합 단백질 2("FABP2"), 섬유아세포 활성화 단백질, 알파("FAP"), 섬유아세포 성장 인자 19("FGF-19"), 갈렉틴-3, 간세포 성장 인자 수용체("HGF R"), IFN-감마알파/베타 R2, 인슐린-유사 성장 인자 2("IGF-2"), 인슐린-유사 성장 인자 2 수용체("IGF-2 R"), 인터루킨-1 수용체 6("IL-1R6"), 인터루킨 24("IL-24"), 인터루킨 33("IL-33", 칼리크레인 14, 아스파라기닐 엔도펩티다제("레구마인"), 산화된 저밀도 지단백질 수용체 1("LOX-1"), 만노스-결합 렉틴("MBL"), 네프릴리신("NEP"), 노치 상동체 1, 전위-관련(드로소필라(Drosophila)) ("노치-1"), 신모세포종 과발현("NOV"), 오스테오액티빈, 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1("PD-1"), N-아세틸무라모일-L-알라닌 아미다제("PGRP-5"), 세르핀 A4, 분비된 프리즐드 관련 단백질 3("sFRP-3"), 트롬보모둘린, 톨유사 수용체 2("TLR2"), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10A("TRAIL Rl"), 트랜스페린("TRF"), WIF-lACE-2, 알부민, AMICA, 안지오포이에틴 4, B-세포 활성화 인자("BAFF"), 탄수화물 항원 19-9("CA19-9"), CD 163, 클러스테린, CRT AM, 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 14("CXCL14"), 시스타틴 C, 데코린("DCN"), Dickkopf-관련 단백질 3("Dkk-3"), 델타-유사 단백질 1("DLL1"), 페투인 A, 헤파린-결합 성장 인자 1("aFGF"), 폴레이트 수용체 알파("FOLR1"), 푸린, GPCR-관련 분류 단백질 1("GASP-1"), GPCR-관련 분류 단백질 2 ("GASP-2"), 과립구 콜로니-자극 인자 수용체("GCSF R"), 세린 프로테아제 헵신("HAI-2"), 인터루킨-17B 수용체("IL-17B R"), 인터루킨 27("IL-27"), 림프구-활성화 유전자 3("LAG-3"), 아포지단백질 A-V("LDL R"), 펩시노겐 I, 레티놀 결합 단백질 4("RBP4"), SOST, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸("신데칸-1"), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 13B("TACI"), 조직 인자 경로 억제제("TFPI"), TSP-1, 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 멤버 10b("TRAIL R2"), TRANCE, 트로포닌 I, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제("uPA"), CD144("VE-카드헤린")로도 알려져 있는, 카드헤린 5, 유형 2 또는 VE-카드헤린(혈관내피), WNTl-유도성 신호전달 경로 단백질 1("WISP-1"), 및 핵 인자 κ B의 수용체 활성화제("RANK")를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 암 치료제는 항암 화합물이다. 예시적인 항-암 화합물은 알렘투주맙(Alemtuzumab)(Campath®), 알리트레티노인(Alitretinoin)(Panretin®), 아나스트로졸(Anastrozole)(Arimidex®), 베바시주맙(Bevacizumab)(Avastin®), 벡사로텐(Bexarotene)(Targretin®), 보르테조밉(Bortezomib)(Velcade®), 보수티닙(Bosutinib)(Bosulif®), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin)(Adcetris®), 카보잔티닙(Cabozantinib)(Cometriq™), 카르필조밉(Carfilzomib)(Kyprolis™), 세툭시맙(Cetuximab)(Erbitux®), 크리조티닙(Crizotinib)(Xalkori®), 다사티닙(Dasatinib)(Sprycel®), 데닐류킨 디프티톡스(Denileukin diftitox)(Ontak®), 에를로티닙 하이드로클로라이드(Erlotinib hydrochloride)(Tarceva®), 에베롤리무스(Everolimus)(Afinitor®), 엑세메스탄(Exemestane)(Aromasin®), 풀베스트란트(Fulvestrant)(Faslodex®), 게프티닙(Gefitinib)(Iressa®), 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan)(Zevalin®), 이마티닙 메실레이트(Imatinib mesylate)(Gleevec®), 이필리무맙(Ipilimumab)(Yervoy™), 라파티닙 디토실레이트(Lapatinib ditosylate)(Tykerb®), 레트로졸(Letrozole)(Femara®), 닐로티닙(Nilotinib)(Tasigna®), 오파투무맙(Ofatumumab)(Arzerra®), 파니투무맙(Panitumumab)(Vectibix®), 파조파닙 하이드로클로라이드(Pazopanib hydrochloride)(Votrient®), 퍼투주맙(Pertuzumab)(Perjeta™), 프랄라트렉세이트(Pralatrexate)(Folotyn®), 레고라페닙(Regorafenib)(Stivarga®), 리툭시맙(Rituximab)(Rituxan®), 로미뎁신(Romidepsin)(Istodax®), 소라페닙 토실레이트(Sorafenib tosylate)(Nexavar®), 수니티닙 말레이트(Sunitinib malate)(Sutent®), 타목시펜(Tamoxifen), 템시롤리무스(Temsirolimus)(Torisel®), 토레미펜(Toremifene)(Fareston®), 토시투모맙(Tositumomab) 및 131I-토시투모맙(Bexxar®), 트라스투주맙(Trastuzumab)(Herceptin®), 트레티노인(Tretinoin)(Vesanoid®), 반데타닙(Vandetanib)(Caprelsa®), 베무라페닙(Vemurafenib)(Zelboraf®), 보리노스타트(Vorinostat)(Zolinza®), 및 지브-아플리버셉트(Ziv-aflibercept)(Zaltrap®)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
유전자 발현 및 다른 세포 기능을 조절하는 단백질의 기능을 변형시키는 예시적인 항-암 화합물(예를 들어, HDAC 억제제, 레티노이드 수용체 리간드)은 보리노스타트(Zolinza®), 벡사로텐(Targretin®) 및 로미뎁신(Istodax®), 알리트레티노인(Panretin®), 및 트레티노인(Vesanoid®)이다.
세포자멸사를 유도하는 예시적인 항-암 화합물(예를 들어, 프로테아좀 억제제, 항엽산제)은 보르테조밉(Velcade®), 카르필조밉(Kyprolis™), 및 프랄라트렉세이트(Folotyn®)이다.
항-종양 면역 반응을 증가시키는 예시적인 항-암 화합물(예를 들어, 항 CD20, 항 CD52; 항-세포독성 T-림프구-관련 항원-4)은 리툭시맙(Rituxan®), 알렘투주맙(Campath®), 오파투무맙(Arzerra®), 및 이필리무맙(Yervoy™)이다.
암 세포에 독성 물질을 전달하는 예시적인 항-암 화합물(예를 들어, 항-CD20-라디오뉴클리드 융합; IL-2-디프테리아 독소 융합; 항-CD30- 모노메틸아우리스타틴 E (MMAE)-융합)은 토시투모맙 및 131I-토시투모맙(Bexxar®) 및 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®), 데닐류킨 디프티톡스(Ontak®), 및 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris®)이다.
다른 예시적인 항-암 화합물은 예를 들어, 야누스 키나제(Janus kinase), ALK, Bcl-2, PARP, PI3K, VEGF 수용체, Braf, MEK, CDK, 및 HSP90의 소분자 억제제 및 이의 접합체이다.
예시적인 백금계 항-암 화합물은 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 및 리포플라틴을 포함한다. 치료에 적합한 다른 금속계 약물은 루테늄계 화합물, 페로센 유도체, 티타늄계 화합물 및 갈륨계 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 암 치료제는 방사성 핵종을 포함하는 방사성 모이어티다. 예시적인 방사성 핵종은 Cr-51, Cs-131, Ce-134, Se-75, Ru-97, I-125, Eu-149, Os-189m, Sb-119, I-123, Ho-161, Sb-117, Ce-139, In-111, Rh-103m, Ga-67, Tl-201, Pd-103, Au-195, Hg-197, Sr-87m, Pt-191, P-33, Er-169, Ru-103, Yb-169, Au-199, Sn-121, Tm-167, Yb-175, In-113m, Sn-113, Lu-177, Rh-105, Sn-117m, Cu-67, Sc-47, Pt-195m, Ce-141, I-131, Tb-161, As-77, Pt-197, Sm-153, Gd-159, Tm-173, Pr-143, Au-198, Tm-170, Re-186, Ag-111, Pd-109, Ga-73, Dy-165, Pm-149, Sn-123, Sr-89, Ho-166, P-32, Re-188, Pr-142, Ir-194, In-114m/In-114, 및 Y-90을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 암 치료제는 항생제이다. 예를 들어, 암-관련 박테리아 및/또는 암-관련 마이크로바이옴 프로파일의 존재가 본원에 제공된 방법에 따라 검출되는 경우, 대상체로부터 암-관련 박테리아를 제거하기 위해 항생제가 투여될 수 있다. "항생제"는 박테리아 감염을 억제 또는 예방할 수 있는 화합물을 광범위하게 지칭한다. 항생제는 특정 감염에 대한 사용, 작용 기전, 생체이용률 또는 표적 미생물 (예를 들어, 그람-음성균 대 그람-양성균, 호기성 대 혐기성 박테리아, 등)의 스펙트럼을 포함하는 다양한 방식으로 분류될 수 있으며, 이들은 숙주의 특정 영역("틈새")에서 특정 박테리아를 사멸시키는 데 사용될 수 있다(Leekha, et al 2011. General Principles of Antimicrobial Therapy. Mayo Clin Proc. 86(2): 156-167). 특정 실시형태에서, 항생제는 특정 틈새의 박테리아를 선택적으로 표적화하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 암 틈새를 포함하는 특정 감염을 치료하는 것으로 알려진 항생제는 그 틈새에서의 암-관련 박테리아를 포함하여 암-관련 미생물을 표적화하는데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 항생제는 박테리아 치료 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항생제는 박테리아 치료 후 생착을 제거하기 위해 투여된다.
일부 양태에서, 항생제는 살균 또는 정균 특성에 기초하여 선택될 수 있다. 살균 항생제는 세포벽(예를 들어, β-락탐), 세포막(예를 들어, 답토마이신) 또는 박테리아 DNA(예를 들어, 플루오로퀴놀론)를 파괴하는 작용 메카니즘을 포함한다. 정균제는 박테리아 복제를 억제하고, 술폰아미드, 테트라사이클린 및 마크로리드를 포함하고, 단백질 합성을 억제함으로써 작용한다. 또한, 일부 약물은 특정 유기체에서 살균가능하고 다른 유기체에서는 정균제일 수 있지만, 표적 유기체를 아는 것은 당업자가 적절한 특성을 갖는 항생제를 선택할 수 있게 한다. 특정 치료 조건에서, 정균 항생제는 살균 항생제의 활성을 억제한다. 따라서, 특정 실시형태에서, 살균 및 정균 항생제는 조합되지 않는다.
항생제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카바세펨, 카바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩타이드, 린코사미드, 리포펩타이드, 마크로리드, 모노박탐, 니트로푸란, 옥사졸리도논, 페니실린, 폴리펩타이드 항생제, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린 및 항-마이코박테리아 화합물 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아미노글리코시드는 아미카신, 겐타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신, 파로모마이신 및 스펙티노마이신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아미노글리코시드는, 예를 들어 그람-음성 박테리아, 예컨대 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 클렙시엘라(Klebsiella), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)에 대해 효과적이며, 특정 호기성 박테리아에 대해서는 효과적이지만, 절대적/기능성 혐기성에 대해서는 덜 효과적이다. 아미노글리코시드는 박테리아 30S 또는 50S 리보좀 서브유닛에 결합하여 박테리아 단백질 합성을 억제하는 것으로 여겨진다.
안사마이신은 겔다나마이신, 허비마이신, 리파마이신 및 스트렙토바리신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 겔다나마이신 및 허비마이신은 열충격 단백질 90의 기능을 억제 또는 변경시키는 것으로 생각된다.
카바세펨은 로라카르베프를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 카바세펨은 박테리아 세포벽 합성을 억제하는 것으로 생각된다.
카바페넴은 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴 및 메로페넴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 카바페넴은 광범위한 항생제로서 그람-양성균 및 그람-음성균 모두에 대해 살균성이다. 카바페넴은 박테리아 세포벽 합성을 억제하는 것으로 생각된다.
세팔로스포린은 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세팔로신, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 세프타롤린 포사밀 및 세프토비프롤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 선택된 세팔로스포린은 예를 들어 그람-음성 박테리아 및 슈도모나스를 포함한 그람-양성 박테리아에 대해 효과적이며, 특정 세팔로스포린은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)에 대해 효과적이다. 세팔로스포린은 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 층의 합성을 방해함으로써 박테리아 세포벽 합성을 억제하는 것으로 여겨진다.
글리코펩타이드는 테이코플라닌, 반코마이신 및 텔라반신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 글리코펩타이드는 예를 들어 MRSA 및 클로스트리디움 디피실레를 포함하는 호기성 및 혐기성 그람-양성 박테리아에 효과적이다. 글리코펩타이드는 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 층의 합성을 방해함으로써 박테리아 세포벽 합성을 억제하는 것으로 여겨진다.
린코사미드는 클린다마이신 및 린코마이신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 린코사미드는 예를 들어 혐기성 박테리아뿐만 아니라 스타필로코쿠스 및 스트렙토코쿠스에 대해 효과적이다. 린코사미드는 박테리아 50S 리보좀 서브유닛에 결합하여 박테리아 단백질 합성을 억제하는 것으로 여겨진다.
리포펩타이드는 답토마이신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 리포펩타이드는 예를 들어, 그람-양성 박테리아에 대해 효과적이다. 리포펩타이드는 박테리아 막에 결합하여 급속한 탈분극을 유발하는 것으로 여겨진다.
마크로리드는 아지스로마이신, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 에리스로마이신, 록시스로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리스로마이신 및 스피라마이신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 마크로리드는 예를 들어, 스트렙토코쿠스 및 마이코플라스마에 대해 효과적이다. 마크로리드는 박테리아 또는 50S 리보좀 서브유닛에 결합하여 박테리아 단백질 합성을 억제하는 것으로 여겨진다.
모노박탐은 아즈트레오남을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 모노박탐은 예를 들어, 그람-음성 박테리아에 대해 효과적이다. 모노박탐은 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 층의 합성을 방해함으로써 박테리아 세포벽 합성을 억제하는 것으로 여겨진다.
니트로푸란은 푸라졸리돈 및 니트로푸란토인을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
옥사졸리도논은 리네졸리드, 포시졸리드, 라데졸리드 및 토레졸리드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 옥사졸리도논은 단백질 합성 억제제인 것으로 여겨진다.
페니실린은 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린 및 티카르실린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 페니실린은 예를 들어, 그람-양성 박테리아, 조건혐기성 미생물, 예를 들어, 스트렙토코쿠스, 보렐리아 및 트레포네마에 대해 효과적이다. 페니실린은 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 층의 합성을 방해함으로써 박테리아 세포벽 합성을 억제하는 것으로 여겨진다.
페니실린 조합물은 아목시실린/클라불라네이트, 암피실린/설박탐, 피페라실린/타조박탐 및 티카실린/클라불라네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
폴리펩타이드 항생제는 바시트라신, 콜리스틴 및 폴리마익신 B 및 E를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 폴리펩타이드 항생제는 예를 들어, 그람-음성 박테리아에 대해 효과적이다. 특정 폴리펩타이드 항생제는 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 층의 합성에 관여하는 이소프레닐 피로포스페이트를 억제하는 반면, 다른 폴리펩타이드 항생제는 박테리아 반대 이온을 대체함으로써 박테리아 외막을 불안정화시킨다.
퀴놀론 및 플루오로퀴놀론은 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕시산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신 및 테마플록사신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 퀴놀론/플루오로퀴놀론은 예를 들어, 스트렙토코쿠스 및 나이세리아에 대해 효과적이다. 퀴놀론/플루오로퀴놀론은 박테리아 DNA 기라제 또는 토포이소머라제 IV를 억제함으로써 DNA 복제 및 전사를 억제하는 것으로 여겨진다.
술폰아미드는 마페니드, 술파세타미드, 술파디아진, 은 술파디아진, 술파디메톡신, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파닐이미드, 술파살라진, 술피속사졸, 트리메토프림-술파메톡사졸(코-트리목사졸) 및 술폰아미도크리소이딘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 술폰아미드는 디하이드로프테로에이트 신테타제의 경쟁적 억제에 의해 폴레이트 합성을 억제함으로써 핵산 합성을 억제하는 것으로 여겨진다.
테트라사이클린은 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 및 테트라사이클린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 테트라사이클린은 예를 들어, 그람-음성 박테리아에 대해 효과적이다. 테트라사이클린은 박테리아 30S 리보좀 서브유닛에 결합하여 박테리아 단백질 합성을 억제하는 것으로 여겨진다.
항-마이코박테리아 화합물은 클로파지민, 답손, 카프레오마이신, 사이클로세린, 에탐부톨, 에티온아미드, 이소니아지드, 피라진아미드, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴 및 스트렙토마이신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 항생제는 또한 아르스페나민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 푸시드 산, 메트로니다졸, 무피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 티게사이클린, 티니다졸, 트리메토프림 아목시실린/클라불라네이트, 암피실린/술박탐, 암포마이신 리스토세틴, 아지스로마이신, 바시트라신, 부포린 II, 카보마이신, 세크로핀 Pl, 클라리스로마이신, 에리스로마이신, 푸라졸리돈, 푸시드산, Na 푸시데이트, 그라미시딘, 이미페넴, 인돌리시딘, 조사마이신, 마가이난 II, 메트로니다졸, 니트로이미다졸, 미카마이신, 무타신 B-Ny266, 무타신 B-JHl 140, 무타신 J-T8, 니신, 니신 A, 노보비오신, 올레안도마이신, 오스트레오그리신, 피페라실린/타조박탐, 프리스티나마이신, 라모플라닌, 라날렉신, 로이터린, 리팍시민, 로사미신, 로사라미신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스타필로마이신, 스트렙토그라민, 스트렙토그라민 A, 시네르기스틴, 타우롤리딘, 테이코플라닌, 텔리스로마이신, 티카르실린/클라불란산, 트리아세틸로레안도마이신, 틸로신, 티로시딘, 티로스리신, 반코마이신, 베마마이신 및 버지니아마이신을 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 면역억제제, DMARD, 진통제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제(NSAID) 또는 사이토카인 길항제 및 이들의 조합이다. 대표적인 제제는 사이클로스포린, 레티노이드, 코르티코스테로이드, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체, 콕스-2 억제제, 루미라콕시브, 이부프로펜, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 페노프로펜, 살살레이트, 디푸니살, 톨메틴, 케토프로펜, 플루비프로펜, 옥사프로진, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 발데콕시브, 에토리콕시브, MK0966; 로페콕시브, 아세토미노펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 트라마돌, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토돌락, 인도메타신, 아스피린, 이부프로펜, 피로콕시브, 메토트렉세이트(MTX), 항말라리아제(예를 들어, 하이드록시클로로퀸 및 클로로퀸), 술파살라진, 레플루노미드, 아자티오프린, 사이클로스포린, 금 염, 미노사이클린, 사이클로포스파미드, D-페니실라민, 미노사이클린, 아우라노핀, 타크롤리무스, 미오크리신, 클로람부실, TNF 알파 길항제(예를 들어, TNF 알파 길항제 또는 TNF 알파 수용체 길항제), 예를 들어, 아달리무맙(ADALIMUMAB)(Humira®), 에타너셉트(ETANERCEPT)(Enbrel®), 인플릭시맙(INFLIXIMAB)(Remicade®; TA-650), 세르톨리주맙 페골(CERTOLIZUMAB PEGOL)(Cimzia®; CDP870), 골리무맙(GOLIMUMAB)(Simpom®; CNTO 148), 아나킨라(ANAKINRA)(Kineret®), 리툭시맙(RITUXIMAB)(Rituxan®; MabThera®), 아바타셉트(ABATACEPT)(Orencia®), 토실리주맙(TOCILIZUMAB)(RoActemra /Actemra®), 인테그린 길항제(TYSABRI® (나탈리주맙(natalizumab))), IL-1 길항제(ACZ885 (Ilaris)), 아나킨라(Kineret®)), CD4 길항제, IL-23 길항제, IL-20 길항제, IL-6 길항제, BLyS 길항제(예를 들어, 아타시셉트(Atacicept), Benlysta®/ LymphoStat-B®(벨리무맙(belimumab))), p38 억제제, CD20 길항제(오크렐리주맙(Ocrelizumab), 오파투무맙(Ofatumumab)(Arzerra®)), 인터페론 감마 길항제(폰톨리주맙(Fontolizumab)), 프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 코르티솔, 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타솜, 플루드로코르티손, 데옥시코르티코스테론, 알도스테론, 독시사이클린, 반코마이신, 피오글리타존, SBI-087, SCIO-469, Cura-100, 온콕신(Oncoxin) + 비우시드(Viusid), TwHF, 메톡살렌(Methoxsalen), 비타민 D - 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 밀나시프란(Milnacipran), 파클리탁셀(Paclitaxel), 로시그 타존(rosig tazone), 타크롤리무스(Tacrolimus)(Prograf®), RADOOl, 라파문(rapamune), 라파마이신, 포스타마티닙, 펜타닐, XOMA 052, 포스타마티닙 디소듐, 로시그타존(rosightazone), 커큐민(Curcumin)(Longvida™), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 마라비록(Maraviroc), 라미프닐(ramipnl), 밀나시프란(Milnacipran), 코비프로스톤(Cobiprostone), 소마트로핀(somatropin), tgAAC94 유전자 치료 벡터, MK0359, GW856553, 에소메프라졸, 에베롤리무스, 트라스투주맙, JAKl 및 JAK2 억제제, 팬 JAK 억제제, 예를 들어, 테트라사이클릭 피리돈 6(P6), 325, PF-956980, 데노수맙, IL-6 길항제, CD20 길항제, CTLA4 길항제, IL-8 길항제, IL-21 길항제, IL-22 길항제, 인테그린 길항제 (Tysarbri®(나탈리주맙)), VGEF 길항제, CXCL 길항제, MMP 길항제, 데펜신(defensin) 길항제, IL-1 길항제(IL-1 베타 길항제 포함), 및 IL-23 길항제(예를 들어, 수용체 데코이, 길항제 항체 등)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 작용제는 면역억제제이다. 면역억제제의 예는 코르티코스테로이드, 메살라진, 메살라민, 술파살라진, 술파살라진 유도체, 면역억제 약물, 사이클로스포린 A, 머캅토퓨린, 아자티오퓨린, 프레드니손, 메토트렉세이트, 항히스타민제, 글루코코르티코이드, 에피네프린, 테오필린, 크로몰린 소듐, 항-류코트리엔, 비염에 대한 항콜린성 약물, TLR 길항제, 인플라마손 억제제, 항-콜린성 충혈제거제, 비만-세포 안정제, 단일클론 항-IgE 항체, 백신(예를 들어, 알레르겐의 양이 점차 증가하는 백신화에 사용되는 백신), 사이토카인 억제제, 예컨대 항-IL-6 항체, TNF 억제제, 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 에타너셉트, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
투여
특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에게 전달하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 추가 치료제의 투여와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 추가의 치료제와 함께 공동-제형화된 EV 및/또는 박테리아를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 추가의 치료제와 함께 공동-투여된다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 약제학적 조성물의 투여 전에 대상체에게 투여된다(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 또는 55분 전, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23시간 전, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 전). 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 약제학적 조성물의 투여 후에 대상체에게 투여된다(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 또는 55분 후, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23시간 후, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 후). 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 추가의 치료제 둘 모두를 전달하는데 동일한 전달 방식이 사용된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 추가의 치료제를 투여하기 위해 상이한 전달 방식이 사용된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 약제학적 조성물은 경구로 투여되는 반면, 추가의 치료제는 주사(예를 들어, 정맥내, 근육내 및/또는 종양내 주사)를 통해 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물, 투여 형태 및 키트는 임의의 다른 통상적인 항암 치료, 예컨대, 예를 들어 종양의 방사선 요법 및 외과적 절제와 함께 투여될 수 있다. 이들 치료는 필요에 따라 및/또는 지시된 바와 같이 적용될 수 있으며, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물, 투여 형태 및 키트의 투여 전, 동시 또는 후에 수행될 수 있다.
투여 요법은 임의의 다양한 방법 및 양일 수 있으며, 공지된 임상 인자에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 의학 분야에 공지된 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 투여량은 대상체의 종, 크기, 신체 표면적, 연령, 성별, 면역능력 및 일반적인 건강, 투여될 특정 미생물, 지속 기간 및 투여 경로, 질환의 종류 및 단계, 예를 들어 종양 크기, 및 동시에 투여되는 약물과 같은 다른 화합물을 비롯한 많은 인자에 의존할 수 있다. 상기 인자 이외에, 이러한 수준은 당업자의 결정에 따라 미생물의 감염성 및 미생물의 성질에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 방법에서, 미생물의 적절한 최소 투여량 수준은 미생물이 생존, 성장 및 복제하기에 충분한 수준일 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 용량은 투여 형태, 투여 경로, 표적 질환의 정도 또는 단계 등에 따라 적절히 설정되거나 조정될 수 있다. 예를 들어, 제제의 일반적인 유효 용량은 0.01 mg/kg 체중/일 내지 1000 mg/kg 체중/일, 0.1 mg/kg 체중/일 내지 1000 mg/kg 체중/일, 0.5 mg/kg 체중/일 내지 500 mg/kg 체중/일, 1 mg/kg 체중/일 내지 100 mg/kg 체중/일, 또는 5 mg/kg 체중/일 내지 50 mg/kg 체중/일의 범위일 수 있다. 유효 용량은 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 또는 1000 mg/kg 체중/일 이상일 수 있지만, 용량은 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 용량은 질환(예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사질환, 암)을 예방하거나, 발병을 지연시키거나, 진행을 늦추거나 중단시키기에 충분하다. 당업자는 투여량이 대상체의 연령, 종, 상태 및 체중뿐만 아니라 사용된 특정 화합물의 강도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임을 인식할 것이다. 투여량의 크기는 또한 투여 경로, 시기 및 빈도뿐만 아니라 특정 화합물의 투여에 수반될 수 있는 임의의 부작용 및 원하는 생리적 효과의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다.
적합한 용량 및 투여용량 요법은 당업자에게 공지된 통상적인 범위-지정 기술에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 소량으로 개시된다. 그 후에, 투여용량은 상황 하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가된다. 효과적인 투여량 및 치료 프로토콜은 예를 들어 실험실 동물에서 낮은 용량으로 시작한 다음 효과를 모니터링하면서 투여용량을 증가시키고, 투여량 요법을 체계적으로 변화시키는, 일상적이고 통상적인 수단에 의해 결정될 수 있다. 동물 연구는 일반적으로, 킬로그램 중량 당 생물활성제의 최대 허용 용량("MTD")을 결정하기 위해 사용된다. 당업자는 인간을 포함한 다른 종에서 독성을 피하면서 효능에 대한 용량을 정기적으로 추정한다.
상기에 따르면, 치료적 적용에서, 본 발명에 따라 사용되는 활성제의 용량은 선택된 투여용량에 영향을 미치는 다른 요인들 중에서, 활성제, 수혜 환자의 연령, 체중 및 임상 상태, 요법을 투여하는 임상의 또는 개업의의 경험 및 판단에 따라 변한다. 일반적으로, 용량은 종양의 성장을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시키고, 가장 바람직하게는 암의 완전한 퇴행을 유발하기에 충분해야 한다.
개별 투여는 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 투여를 포함하여 임의의 수의 2회 이상의 투여를 포함할 수 있다. 당업자는 본원에 제공된 치료 방법 및 다른 모니터링 방법을 모니터링하기 위해 당 업계에 공지된 방법에 따라 수행할 투여 횟수 또는 하나 이상의 추가 투여를 수행하는 것이 바람직하다는 것을 쉽게 결정할 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 약제학적 조성물의 하나 이상의 투여를 제공하는 방법을 포함하며, 여기서 투여 횟수는 대상체를 모니터링함으로써 결정될 수 있고, 모니터링의 결과에 기초하여, 하나 이상의 추가의 투여를 제공할지 여부를 결정한다. 하나 이상의 추가의 투여를 제공할지 여부를 결정하는 것은 다양한 모니터링 결과를 기반으로 할 수 있다.
투여 사이의 기간은 임의의 다양한 기간일 수 있다. 투여 사이의 기간은 투여 횟수, 대상체가 면역 반응을 일으키는 기간 및/또는 대상체 정상 조직에서 EV를 제거해야 하는 시간과 관련하여 설명된 바와 같이 모니터링 단계를 포함하는 다양한 요인의 함수일 수 있다. 일 예에서, 기간은 대상체가 면역 반응을 일으키는 시간의 함수일 수 있으며; 예를 들어, 기간은 약 1주일 초과, 약 10일 초과, 약 2주 초과, 또는 약 1개월 초과와 같은, 대상체가 면역 반응을 일으키는 기간보다 길 수 있거나; 다른 예에서, 기간은 약 1주일 미만, 약 10일 미만, 약 2주 미만, 또는 약 1개월 미만과 같은, 대상체가 면역 반응을 일으키는 기간보다 짧을 수 있다. 또 다른 예에서, 기간은 대상체가 EV를 정상 조직으로부터 제거하는 기간의 함수일 수 있으며; 예를 들어, 기간은 약 1일 초과, 약 2일 초과, 약 3일 초과, 약 5일 초과 또는 약 1주일 초과와 같이 대상체가 정상 조직으로부터 EV를 제거하는 시간 초과일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물과 조합된 추가의 치료제의 전달은 부작용을 감소시키고/시키거나 추가의 치료제의 효능을 향상시킨다.
본 명세서에 기재된 추가의 치료제의 유효 용량은 환자에게 독성이 가장 적은, 특정 환자에 대한 원하는 치료 반응, 투여 조성물 및 투여 방식을 달성하는데 효과적인 치료제의 양이다. 효과적인 투여량 수준은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있으며, 투여되는 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 사용된 특정 조성물과 조합하여 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 의학적 이력 및 의학 분야에서 잘 알려진 인자를 포함하는 다양한 약동학적 인자에 의존할 것이다. 일반적으로, 추가의 요법의 유효 용량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 치료제의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로, 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다.
추가의 요법의 독성은 치료 동안 및 치료 후에 대상체가 경험하는 부작용의 수준이다. 추가의 요법 독성과 관련된 부작용은 복통, 위산 과다, 위산 역류, 알레르기 반응, 탈모증, 아나필락시스, 빈혈, 불안, 식욕 부진, 관절통, 무력증, 운동 실조증, 질소혈증, 균형 상실, 뼈 통증, 출혈, 혈전, 저혈압, 고혈압, 호흡 곤란, 기관지염, 멍, 백혈구 수 감소, 적혈구 수 감소, 낮은 혈소판 수, 심장독성, 방광염, 출혈성 방광염, 부정맥, 심장 판막 질환, 심근병증, 관상 동맥 질환, 백내장, 중추 신경독성, 인지 장애, 혼란, 결막염, 변비, 기침, 경련, 방광염, 심부정맥 혈전증, 탈수, 우울증, 설사, 현기증, 구강 건조, 건조한 피부, 소화불량, 호흡곤란, 부종, 전해질 불균형, 식도염, 피로, 생식 능력 상실, 열, 헛배부름, 홍조, 위 역류, 위식도 역류 질환, 생식기 통증, 과립구감소증, 여성형 유방, 녹내장, 탈모, 손발 증후군, 두통, 청력 손실, 심부전, 심계항진, 속쓰림, 혈종, 출혈성 방광염, 간독성, 고아밀라제혈증, 고칼슘혈증, 고염소혈증, 고혈당증, 고칼륨혈증, 고리파제혈증, 고마그네슘혈증, 고나트륨혈증, 고인산혈증, 과다색소침착, 고중성지방혈증, 고요산혈증, 저알부민혈증, 저칼슘혈증, 저염소혈증, 저혈당증, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 무력증, 감염, 주사 부위 반응, 불면증, 철 결핍증, 가려움증, 관절 통증, 신장병, 백혈구감소증, 간기능 부전증, 기억 상실, 폐경, 구강 궤양, 점막염, 근육통, 근육통(myalgias), 골수억제, 심근염, 호중구 발열, 구역질, 신독성, 호중구 감소증, 코피, 마비, 이 독성, 통증, 손발바닥 홍반성 감각이상, 범혈구감소증, 심낭염, 말초신경염증, 인두염, 눈부심, 광과민성, 폐렴(pneumonia), 폐렴(pneumonitis), 단백뇨, 폐색전증, 폐 섬유증, 폐 독성, 발진, 빠른 심장 박동, 직장 출혈, 불안, 비염, 발작, 호흡 곤란, 부비동염, 혈소판 감소증, 이명, 요로 감염, 질 출혈, 질 건조증, 현기증, 보수력, 나약, 체중 감소, 체중 증가 및 구강 건조증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 요법을 통해 달성된 대상체에 대한 이익이 요법으로 인해 대상체가 경험한 부작용보다 더 클 경우 독성이 허용가능하다.
면역 장애
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 병리학적 면역 반응, 예컨대 자가면역 질환, 알레르기 반응 및/또는 염증성 질환과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장 질환(예를 들어, 크론 병 또는 궤양성 대장염)이다.
명세서에 기재된 방법은 치료를 필요로 하는 임의의 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료를 필요로 하는 대상체"는 병리학적 면역 반응(예를 들어, 염증성 장 질환)과 관련된 질환 또는 장애를 갖는 임의의 대상체, 및 이러한 질환 또는 장애를 획득할 가능성이 증가된 임의의 대상체를 포함한다.
본 명세서에 기재된 조성물은 예를 들어, 자가면역 질환, 예컨대 만성 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 뮤클-웰 증후군, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 하시모토 병; 알레르기 질환, 예컨대 음식 알레르기, 꽃가루증 또는 천식; 감염성 질환, 예컨대 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)에 의한 감염; 염증성 질환, 예컨대 TNF-매개 염증성 질환(예를 들어, 위장관의 염증성 질환, 예컨대 파우치 염, 심혈관 염증성 질환, 예컨대 동맥 경화증, 또는 염증성 폐 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환)의 예방 또는 치료(부분적으로, 또는 완전히 부작용을 감소)하기 위한 약제학적 조성물; 장기 이식 또는 조직 거부가 발생할 수 있는 다른 상황에서의 거부를 억제하기 위한 약제학적 조성물; 면역 기능을 개선하기 위한 보충제, 음식 또는 음료; 또는 면역 세포의 증식 또는 기능을 억제하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 염증의 치료에 유용하다. 특정 실시형태에서, 신체의 임의의 조직 및 기관의 염증은 하기에 논의된 바와 같은 근골격계 염증, 혈관 염증, 신경 염증, 소화계 염증, 안구 염증, 생식계의 염증 및 다른 염증을 포함한다.
근골격계의 면역 장애는 손, 손목, 팔꿈치, 어깨, 턱, 척추, 목, 고관절, 무릎, 발목 및 발의 관절을 포함하는 골격 관절에 영향을 미치는 병태, 및 근육을 뼈에 연결하는 조직, 예컨대 힘줄에 영향을 주는 병태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 이러한 면역 장애의 예는 관절염(예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 급성 및 만성 감염성 관절염, 통풍 및 가성 통풍과 관련된 관절염, 소아 특발성 관절염 포함), 건염, 활막염, 건초염, 활액낭염, 섬유 염(섬유 근육통), 상과염, 근육염 및 골염(예를 들어, 파제트 병, 골 비염 및 낭포성 섬유성 골염 포함)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
안구 면역 장애는 눈꺼풀을 포함하여, 눈의 임의의 구조에 영향을 미치는 면역 장애를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 안구 면역 장애의 예는 안검염, 상안검이완증, 결막염, 누선염, 각막염, 건성 각결막염(안구 건조증), 공막염, 첩모난생증 및 포도막염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 신경계 면역 장애의 예는 뇌염, 길랭-바레 증후군, 수막염, 신경근육이완증, 기면증, 다발성 경화증, 골수염 및 정신분열증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 맥관 구조 또는 림프계의 염증의 예는 죽상동맥경화증, 관절염, 정맥염, 혈관염 및 림프관염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 소화 시스템 면역 장애의 예는 담관염, 담낭염, 장염, 소장대장염, 위염, 위장염, 염증성 장 질환, 회장염 및 직장염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염증성 장 질환은, 예를 들어, 관련 병태 그룹의 특정 기술-인지된 형태를 포함한다. 상기 장애들 중 가장 일반적인, 크론 병(국한성 장 질환, 예를 들어, 비활성 및 활성 형태) 및 궤양성 대장염(예를 들어, 비활성 및 활성 형태)을 갖는 몇몇 주요 형태의 염증성 장 질환이 공지되어 있다. 또한, 염증성 장 질환은 과민성 대장 증후군, 현미경적 대장염, 림프구-세포질성 장염, 체강 질환, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염 및 호산구 장염을 포함한다. 덜 흔한 다른 형태의 IBD는 불확정 대장염, 위막성 대장염(괴사성 대장염), 허혈성 염증성 장 질환, 베체트 병, 유육종증, 경피증, IBD-관련 이형성증, 이형성성 관련 종괴 또는 병변 및 1 차 경화성 담관염을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 생식계 면역 장애의 예는 자궁경부염, 융모양막염, 자궁내막염, 부고환염, 제대염, 난소염, 고환염, 난관염, 난관-난소 농양, 요도염, 질염, 음문염 및 외음부통을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 염증 성분을 갖는 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환들은 급성 파종성 탈모증 보편화(acute disseminated alopecia universalise), 베체트 병, 차가스 병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 뇌척수염, 강직성 척추염, 재생불량성 빈혈, 화농성 한선염, 자가면역성 간염, 자가면역 난소염, 셀리악 병, 크론 병, 1형 당뇨병, 거대 세포 동맥염, 굿파스쳐 증후군, 그레이브스 병, 길랭-바레 증후군, 하시모토 병, 헤노크 쉔레인 자반증, 가와사키 병, 홍반성 루푸스, 현미경적 대장염, 현미경적 다발성 동맥염, 혼합성 결합 조직 질환, 머클-웰 증후군, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 시신경염, 오드(ord) 갑상선염, 천포창, 결절성 다발동맥염, 다발성 근육통, 류마티스 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 온난 자가면역 용혈 빈혈, 간질성 방광염, 라임병, 국소피부경화증, 건선, 유육종증, 피부경화증, 궤양성 대장염 및 백반증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 염증 성분을 갖는 T-세포 매개 과민성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 병태는 접촉 과민증, 접촉성 피부염(포이즌 아이비로 인한 것을 포함), 두드러기, 피부 알레르기, 호흡기 알레르기(열병, 알레르기성 비염, 집먼지 진드기 알레르기) 및 글루텐-민감성 장질환(셀리악 병)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
방법 및 조성물로 치료될 수 있는 다른 면역 장애는, 예를 들어, 충수염, 피부염, 피부근육염, 심내막염, 섬유염, 치은염, 설염, 간염, 화농성 한선염, 홍채염, 후두염, 유방염, 심근염, 신염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 폐렴, 전립선염, 신우신염 및 구내염, 이식 거부(신장, 간, 심장, 폐, 췌장(예를 들어, 섬 세포), 골수, 각막, 소장, 피부 동종이식편(skin allografts), 피부 동종이식편(skin homografts) 및 심장 판막 이종이식편과 같은 기관 포함, 혈청병 및 이식편 대 숙주 질환), 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 세셔리 증후군(Sexary's syndrome), 선천성 부신과형성, 비화농성 갑상선염, 암과 연관된 고칼슘혈증, 수포창, 수포성 포진성 피부염, 중증 다형 홍반, 탈락피부염, 지루성 피부염, 계절성 또는 지속성 알레르기성 비염, 기관지 천식, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 약물 과민증 반응, 알레르기성 결막염, 각막염, 안부 대상 포진, 홍채염 및 홍채섬모채염, 맥락망막염, 시신경 염증, 유육종증 징후, 격증의(fulminating) 또는 파종성의(isseminated) 폐결핵 화합요법, 성인의 특발성 혈소판감소증성 자반병, 성인의 2차 혈소판 감소증, 후천성 (자가면역) 용혈성 빈혈, 성인의 백혈병 및 림프종, 소아 급성 백혈병, 국소 장염, 자가면역성 혈관염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 고형 장기 이식 거부 반응, 패혈증을 포함한다. 바람직한 치료법은 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 천식, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 감염성 질환(예를 들어, 패혈증)을 수반하는 염증의 치료를 포함한다.
대사 장애
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 대사 장애 및 대사 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 병태는 II형 당뇨병, 뇌병증, 테이-삭스 병, 크라브 병, 갈락토스혈증, 페닐케톤뇨증(PKU) 및 단풍시럽뇨병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시형태에서, 이 대사 질환은 II형 당뇨병, 뇌병증, 테이-삭스 병, 크라브 병, 갈락토스혈증, 페닐케톤뇨증(PKU) 또는 단풍시럽뇨병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
암
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 암의 치료에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 임의의 암은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암의 예는 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장관, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁으로부터의 암 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 암은 구체적으로 하기 조직학적 유형일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다: 신생물, 악성; 암종; 미분화 암종; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두 암종; 편평 세포 암종; 림프상피 암종; 기저 세포 암종; 모기질 암종; 전이 세포 암종; 유두 전이 세포 암종; 선암종; 악성 가스트린종; 담도암종; 간세포 암종; 결합된 간세포 암종 및 담도암종; 육주형 선암종; 선양 낭성 암종; 선종성 용종의 선암종; 가족성 선종성 결장폴립증; 고형 암종; 악성 카르시노이드 종양; 세기관지폐포 선암종; 유두 선암종; 혐색소성 암종; 호산성 선암종; 호산세포성 선암종; 호염기성 암종; 투명세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포성 선암종; 유두상 및 여포성 선암종; 비피낭 경화성 암종; 부신피질 암종; 자궁내막양 암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지 선암종; 귀지 선암종; 점막표피양 암종; 낭선암종; 유두상 낭선 암종; 유두상 장액성 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 반지세포 암종; 침윤성 유관암종; 수질 암종; 소엽 암종; 염증성 암종; 유방의 파제트병; 선포세포 암종; 선편평세포 암종; 편평세포 화생을 갖는 선암종; 악성 흉선종; 악성 난소기질 종양; 악성 협막종; 악성 과립세포 종양; 및 악성 아세포종; 세르톨리세포 암종; 악성 라이디히세포 종양; 악성 지질세포 종양; 악성 부신경절종; 악성 유방외 부신경절종; 갈색세포종; 사구맥관육종; 악성 흑색종; 무멜라닌성 흑색종; 표재 확장성 흑색종; 거대색소 모반 중 악성 흑색종; 상피세포 흑색종; 악성 청색 모반; 육종; 섬유육종; 악성 섬유성 조직구종; 점액육종; 지질육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아형 횡문근육종; 폐포성 횡문근육종; 기질 육종; 악성 혼합 종양; 뮐러 혼합 종양; 신아세포종; 간모세포종; 암육종; 악성 간엽세포종; 악성 브레너 종양; 악성 엽상종양; 활막 육종; 악성 중피종; 미분화세포종; 배아형 암종; 악성 기형종; 악성 난소갑상선종; 융모막암종;
악성 중신종; 혈관육종; 악성 혈관내막종; 카포시 육종; 악성 혈관주위세포종; 림프관육종; 골육종; 피질주위 골육종; 연골육종; 악성 연골모세포종; 간엽성 연골육종; 뼈의 거대세포 종양; 유잉 육종; 악성 치원성 종양; 사기질모세포성 치아육종; 악성 사기질모세포종; 사기질모세포성 섬유육종; 악성 송과체종; 척삭종; 악성 신경교종; 상의세포종; 성상세포종; 원형질 성상세포종; 섬유성 성상세포종; 성모세포종; 교모세포종; 핍지교종; 핍지모세포종; 원시신경외배엽 종양; 소뇌 육종; 신경절신경모세포종; 신경모세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 악성 뇌수막종; 신경섬유육종; 악성 신경초종; 악성 과립세포 종양; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨 림프종; 파라육아종; 소 림프구성 악성 림프종; 대세포, 미만성, 악성 림프종; 여포성 악성 림프종; 균상 식육종; 기타 명시된 비호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만세포 육종; 면역증식성 소장 질병; 백혈병; 림프구성 백혈병; 형질구성 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산성 백혈병; 단핵구성 백혈병; 비만세포성 백혈병; 거대모구성 백혈병; 골수성 육종; 및 털세포성 백혈병.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 백혈병의 치료에 관한 것이다. 용어 "백혈병"은 조혈 기관/시스템의 광범위하게 진행되는 악성 질환을 의미하며, 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 이들의 전구체의 변형된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병의 비-제한적인 예는 급성 비림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구병성 백혈병, 호염기구 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 피부백혈병, 태아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병, 리이더 세포(Rieder cell) 백혈병, 실링(Schilling's) 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 미분화 세포 백혈병, 모양세포성 백혈병, 성혈세포성 백혈병, 혈구아세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 백혈구 감소성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프모세포 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프행성 백혈병, 림프구성 백혈병(lymphoid leukemia), 림프육종 세포 백혈병, 비만세포 백혈병, 거대핵세포 백혈병, 미세골수아구성 백혈병, 단구성 백혈병, 골수아구 백혈병, 골수성 백혈병, 골수 과립구성 백혈병, 골수단구성 백혈병, 네겔리 백혈병, 혈장 세포 백혈병, 형질구성 백혈병, 및 전골수구성 백혈병을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 암종의 치료에 관한 것이다. 용어 "암종"은 주변 조직에 침윤하고/하거나 생리적 및 비-생리학적 세포 사멸 신호에 저항하고 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 이루어진 악성 성장을 지칭한다. 비-제한적인 예시적 유형의 암종은 선방 암종(acinar carcinoma), 선포 암종(acinous carcinoma), 선양낭성 암종(adenocystic carcinoma, adenoid cystic carcinoma), 선암종(carcinoma adenomatosum), 부신피질의 암종, 폐포성 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저세포양 암종(carcinoma basocellulare, basaloid carcinoma), 바닥편평세포 암종, 세기관지폐포암종, 기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁체 암종, 사상 암종, 흉부 갑옷 암종(carcinoma en cuirasse), 피부 암종, 원주상 암종, 원주상 세포 암종, 유관 암종, 듀럼 암종, 배아 암종, 뇌양 암종, 유포피 암종, 상피 선양 암종, 외방성 암종, 궤양외 암종, 섬유성 암종, 젤라틴성 암종(gelatiniform carcinoma, gelatinous carcinoma), 거대 세포 암종(giant cell carcinoma), 인환 세포 암종(signet-ring cell carcinoma), 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구상 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면질 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종, 모세혈관확장성 암종(carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectodes), 이행세포 암종, 결절성 암종(carcinoma tuberosum; tuberous carcinoma), 우췌상 암종(verrucous carcinoma), 융모상 암종, 거대 세포 암종(carcinoma gigantocellulare), 샘암종, 과립막 세포 암종, 털기질 암종, 간세포양 암종(hematoid carcinoma, hepatocellular carcinoma), 허슬 세포 암종, 초자 암종, 하이페메프로이드 암종, 유아성 배아 암종, 상피내 암종(carcinoma in situ), 복막내 암종, 상피내 암종(intraepithelial carcinoma), 크롬페쳐 암종(Krompecher's carcinoma), 컬키츠키 세포 암종(Kulchitzky-cell carcinoma), 거대 세포 암종(large-cell carcinoma), 렌즈모양 암종(lenticular carcinoma; carcinoma lenticulare), 지방성 암종, 림프상피 암종, 수양 암종(carcinoma medullare, medullary carcinoma), 멜라닌성 암종, 피부연성 암종, 점액 암종(mucinous carcinoma, carcinoma muciparum), 점액세포 암종, 점액표피양 암종, 점막 암종(carcinoma mucosum, mucous carcinoma), 점액종성 암종, 비인두 암종, 연맥세포 암종, 화골성 암종, 유골 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 전침윤 암종, 가시 세포 암종(prickle cell carcinoma), 풀모양 암종(pultaceous carcinoma), 신장세포 암종, 예비 세포 암종(reserve cell carcinoma), 육종성 암종, 슈나이더 암종, 경성 암종, 및 음낭 암종을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물은 육종의 치료에 관한 것이다. 용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성되고, 원 섬유, 이종 또는 균질 물질에 내장된 밀집된 세포로 구성된 종양을 지칭한다. 육종은 연골 육종, 섬유 육종, 림프 육종, 흑색 육종, 점액 육종, 골육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근육 육종, 섬유아세포 육종, 거대 세포 육종, 아베메티 육종, 지방조직 육종, 지방 육종, 포상연부육종, 법랑아 육종, 포도상형 육종, 녹색종, 융모막암종, 배아육종, 윌름 종양 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발성 색소출혈성 육종, B 세포의 면역모세포성 육종, 림프종, T-세포의 면역모세포성 육종, 젠센 육종, 카포시 육종, 쿠퍼세포 육종, 혈관육종, 백혈구육종, 악성 간엽종, 방골성 육종, 망상세포 육종, 라우스 육종, 장액낭종, 활막 육종, 및 모세혈관확장성 육종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 예시적인 신생물은 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 횡문근육종, 일차 혈소판증, 원발성 마크로글로불린혈증, 소-세포 폐 종양, 원발성 뇌종양, 위암, 결장암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선 암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부암, 자궁내막암, 형질세포종, 결장직장암, 직장암 및 부신피질 암을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료되는 암은 흑색종이다. 용어 "흑색종"은 피부 및 다른 기관의 멜라닌 세포에서 발생하는 종양을 의미하는 것으로 여겨진다. 흑색종의 비-제한적인 예는 하딩-파세이 흑색종, 연소성 흑색종, 악성 흑자 흑색종(lentigo maligna melanoma), 악성 흑색종, 선단 흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 연소성 흑색종, 클라우드만 흑색종(Cloudman's melanoma), S91 흑색종, 결절 흑색종, 조갑하 흑색종(subungal melanoma) 및 표재 확장성 흑색종(superficial spreading melanoma)이다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 특정 카테고리의 종양은 림프증식성 장애, 유방암, 난소암, 전립선 암, 자궁경부암, 자궁내막암, 골암, 간암, 위암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 두경부암, 중추 신경계 암, 말초 신경계 암, 피부암, 신장암 및 상기 모든 암의 전이를 포함한다. 특정 유형의 종양은 간세포 암종, 간종양, 간모세포종, 횡문근육종, 식도 암종, 갑상선 암종, 신경절모세포종, 섬유 육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 유잉 종양, 평활근육종, 라브도텔리오육종(rhabdotheliosarcoma), 침윤성 유관암종(invasive ductal carcinoma), 유두상 선암종, 흑색종, 폐 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종(잘 분화, 적당히 분화, 열악하게 분화되지 않거나 미분화), 기관지폐포 암종, 신장 세포 암종, 부신종, 갑상선 암종, 담관암종, 융모막 암종, 고환종, 배아 암종, 윌름스 종양, 고환 종양, 소세포, 비-소세포 및 대세포 폐암종, 방광 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 망막모세포종, 신경모세포종, 결장 암종, 직장 암종, 하기를 포함하는 모든 유형의 백혈병 및 림프종을 포함하는 혈액 종양: 급성 골수성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비만 세포 백혈병, 다발성 골수종, 골수성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 형질세포종, 결장직장암, 및 직장암을 포함한다.
특정 실시형태에서 치료되는 암은 또한, 전암성 병변, 예를 들어, 광선 각화증(일광 각화증), 기태(이형성 모반), 광선 입술염(농가 입술(farmer's lip)), 피각, 바렛 식도, 위축성 위염, 선천성이상각화증, 철결핍삼킴곤란, 편평태선, 구강점막하 섬유증, 광선(일광) 탄력섬유증 및 자궁경부 이형성증을 포함한다.
일부 실시형태에서 치료되는 암은 담관종, 대장용종, 선종, 유두종, 낭선종, 간세포 선종, 포상기태, 신세요관성 선종(renal tubular adenoma), 편평 세포 유두종, 위 용종, 혈관종, 골종, 연골종, 지방종, 섬유종, 림프관종, 평활근종, 횡문근종, 성상세포종, 모반, 수막종, 및 신경절신경세포종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 예를 들어, 내배엽, 외배엽 또는 중간엽 기원의 비-암성 또는 양성 종양을 포함한다.
기타 질환 및 장애
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 비 알콜성 지방간 질환(NAFLD) 및 비 알콜성 지방간염(NASH)의 치료에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 간 질환의 치료에 관한 것이다. 상기 질환은 알라질 증후군(Alagille Syndrome), 알콜-관련 간 질환, 알파-1 항트립신 결핍증, 자가면역성 간염, 양성 간 종양, 담도폐쇄증, 간경변, 갈락토스혈증, 길버트 증후군, 혈색소침착증, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 간성 뇌증, 임신중 간 내 담즙정체(ICP), 리소좀산리파제 결손증(LAL-D), 간 낭종, 간암, 신생아 황달, 비 알콜성 지방간 질환, 원발성 담즙성 간경화(PBC), 원발경화성 담관염(PSC), 라이 증후군, 제I형 글리코겐 축적질환, 및 윌슨병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 신경퇴행성 및 신경계 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 신경퇴행성 및/또는 신경계 질환은 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 프리온 병, 헌팅턴 병, 운동 뉴런 질환(MND), 척수 소뇌성 실조증, 척수 근육 위축증, 근긴장 이상증, 특발성 고혈압, 간질, 신경계 질환, 중추 신경계 질환, 운동 장애, 다발성 경화증, 뇌병증, 말초 신경병증 또는 수술-후 인지 기능장애이다.
강화된 박테리아를 제조하는 방법
특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 EV의 생성을 위한, 조작된 박테리아를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 조작된 박테리아는 특정 바람직한 특성을 향상시키도록 변형된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 조작된 박테리아는 박테리아에 의한 EV의 생산을 증가시키기 위해 변형된다. 일부 실시형태에서, 조작된 박테리아는 (예를 들어, 내산성 및/또는 담즙산에 대한 내성을 향상시킴으로써) 경구 전달이 개선된 EV를 생성하기 위해, (예를 들어, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여) 이들이 생성한 EV의 면역조절 및/또는 치료 효과를 향상시키기 위해, 이들이 생성한 EV에 의한 면역 활성화를 향상시키기 위해, 및/또는 박테리아 및/또는 EV 제조를 향상시키기 위해 (예를 들어, 더 높은 산소 내성, 개선된 동결-해동 내성, 더 짧은 생성 시간) 변형된다. 조작된 박테리아는 부위-지향적 돌연변이유발, 트랜스포손 돌연변이유발, 녹아웃, 녹인, 폴리머라제 연쇄 반응 돌연변이유발, 화학적 돌연변이유발, 자외선 돌연변이유발, 형질 전환(화학적으로, 또는 전기천공에 의해), 파지 형질도입, 유도 진화, CRISPR/Cas9, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 생산될 수 있다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시형태에서, 박테리아는 유도 진화에 의해 변형된다. 일부 실시형태에서, 유도 진화는 환경 조건에 대하여 박테리아를 노출시키는 단계 및 환경 조건 하에서 생존 및/또는 성장이 개선된 박테리아를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 향상된 박테리아를 식별하는 분석법을 사용하여 돌연변이 박테리아를 스크리닝하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 (예를 들어, 화학적 돌연변이원 및/또는 UV 방사선에 노출시킴으로써) 박테리아를 돌연변이화시키고, 이어서 원하는 표현형을 갖는 박테리아를 검출하기 위한 분석(예를 들어, 생체내 분석, 생체외 분석, 또는 시험관내 분석)을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 박테리아는 스트레스-유도 환경(예를 들어, 외피 스트레스를 유도하는 환경)에 노출시킴으로써 변형된다. 일부 실시형태에서, 이러한 성장 조건 하에서의 성장은 박테리아에 의한 EV의 생성을 증가시킨다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 박테리아는 본 명세서에 기재된 항생제의 억제하 농도의 존재 하에서 (예를 들어, 0.1~1 μg/mL 클로람페니콜, 또는 0.1~0.3 μg/mL 겐타마이신) 성장된다. 일부 실시형태에서, 숙주 항균성 펩타이드(예를 들어, 리소자임, 디펜신 및 Reg 단백질)는 항생제 대신에 또는 항생제와 함께 사용된다. 일부 실시형태에서, 박테리아로 생성된 항균성 펩타이드(예를 들어, 박테리오신 및 마이크로신)가 사용된다. 일부 실시형태에서, 스트레스는 온도 스트레스이다(예를 들어, 37~50℃에서 성장). 일부 실시형태에서, 스트레스는 탄소 제한 스트레스(예를 들어, 제한된 탄소원을 포함하는 배지, 예컨대 탄소원이 1%(w/v) 미만으로 제한된 배지에서의 성장)이다. 일부 실시형태에서, 스트레스는 염 스트레스(예를 들어, 0.5M NaCl을 함유하는 배지에서의 성장)이다. 일부 실시형태에서, 스트레스는 UV 스트레스(예를 들어, 전체 배양 기간 내내 또는 배양 기간의 일부 동안에만 UV 램프 하에서 성장)이다. 일부 실시형태에서, 스트레스는 반응성 산소 스트레스(예를 들어, 250~1,000 μM 과산화수소와 같은 억제하 농도의 과산화수소를 함유하는 배지에서의 성장)이다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 스트레스의 조합은 박테리아에 적용된다.
실시예
실시예 1:
박테리아로부터 EV의 제조 및 정제.
세포외 소포(EV)는 당해 기술의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 박테리아 배양으로부터 제조된다(S. Bin Park, et al. PLoS ONE. 6(3):e17629 (2011)).
예를 들어, 박테리아 배양물을 11,000 x g에서 20~40분 동안 4℃에서 원심분리하여, 박테리아를 펠렛화한다. 그리고나서, 배양 상청액을 0.22 μm 필터를 통과시켜 온전한 박테리아 세포를 배제시킨다. 여과된 상청액은 황산 암모늄 침전, 초 원심분리 또는 여과를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는 방법을 사용하여 농축된다. 간단히 말하면, 황산 암모늄 침전의 경우, 4℃에서 교반하면서 1.5~3 M 황산 암모늄을 여과된 상청액에 천천히 첨가한다. 침전은 4℃에서 8~48시간 동안 배양한 후, 4℃에서 11,000 x g에서 20~40분 동안 원심분리한다. 펠렛은 박테리아 EV 및 기타 잔해물을 함유한다. 간단히 말하면, 초원심분리를 사용하여, 여과된 상청액을 4℃에서 100,000~200,000 x g에서 1~16시간 동안 원심분리한다. 이 원심분리 펠렛은 박테리아 EV 및 기타 잔해물을 함유한다. 간단히 말하면, 여과 기술을 사용하여, Amicon Ultra 스핀 필터를 사용하거나 접선 유동 여과를 사용하여, 상청액을 여과하여 분자량의 종 > 50 또는 100 kDa를 유지시킨다.
대안적으로, 제조업체의 지시에 따라, 생물 반응기를 교류 접선 유동(ATF) 시스템(예를 들어, Repligen의 XCell ATF)에 연결함으로써, 성장 동안 연속하여, 또는 성장 동안 선택된 시점에서 박테리아 배양물로부터 EV를 얻는다. ATF 시스템은 생물반응기 내에 온전한 세포(>0.22 um)를 보유하고, 더 작은 성분(예를 들어, EV, 유리 단백질)이 수집을 위해 필터를 통과하게 한다. 예를 들어, 시스템은 <0.22 um 여과액이 100 kDa의 제2 필터를 통과하도록 구성되어 0.22 um 내지 100 kDa의 EV와 같은 종을 수집하고 100 kDa 미만의 종을 생물반응기로 다시 펌핑할 수 있도록 할 수 있다. 대안적으로, 시스템은 배양물의 성장 동안 생물반응기 내의 배지가 보충 및/또는 변형되도록 구성될 수 있다. 이 방법에 의해 수집된 EV는 여과된 상청액에 대해 상기 기재된 바와 같이 초 원심분리 또는 여과에 의해 추가로 정제 및/또는 농축될 수 있다.
상기 기재된 방법에 의해 수득된 EV는 수크로스 구배 또는 Optiprep 구배의 사용을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는 방법을 사용하여 구배 초원심분리에 의해 추가로 정제될 수 있다. 간략하게, 수크로스 구배 방법을 사용하여, 황산 암모늄 침전 또는 초원심분리를 사용하여 여과된 상청액을 농축하는 경우, 펠렛을 60% 수크로스, 30 mM 트리스, pH 8.0에 재현탁시킨다. 여과를 사용하여 여과된 상청액을 농축하는 경우, 농축물을 Amicon Ultra 컬럼을 사용하여 60% 수크로스, 30 mM 트리스, pH 8.0으로 완충액 교환한다. 샘플을 35~60% 불연속 수크로스 구배에 적용하고, 4℃에서 200,000 x g에서 3~24시간 동안 원심분리한다. 간략하게, Optiprep 구배 방법을 사용하여, 황산 암모늄 침전 또는 초원심분리가 사용되어, 여과된 상청액을 농축하는 경우, 펠렛은 PBS에서 35% Optiprep에 재현탁된다. 여과를 사용하여 여과된 상청액을 농축시키는 경우, 농축물은 60% Optiprep를 사용하여 35% Optiprep의 최종 농도로 희석된다. 샘플을 35~60% 불연속 수크로스 구배에 적용하고, 4℃에서 200,000 x g에서 3~24시간 동안 원심분리한다.
EV 제제의 멸균 및 단리를 확인하기 위해, EV를 시험되는 박테리아의 일상 배양에 사용되는 한천 배지에 연속 희석하고, 일상 조건을 사용하여 인큐베이션한다. 비-멸균 제제는 0.22 um 필터를 통과되어, 온전한 세포를 배제한다. 순도를 더욱 증가시키기 위해, 단리된 EV는 DNase 또는 프로테이나제 K 처리될 수 있다.
대안적으로, 생체내 주사에 사용되는 EV의 제조를 위해, 정제된 EV를 상기 기재한 바와 같이 처리한다(G. Norheim, et al. PLoS ONE. 10(9): e0134353 (2015)). 간단히 말하면, 수크로스 구배 원심분리 후, EV를 함유하는 밴드는 3% 수크로스를 함유하는 용액 또는 당업자에게 공지된 생체내 주사에 적합한 다른 용액에 최종 농도 50 μg/mL로 재현탁된다. 이 용액은 또한 아주반트, 예를 들어 0~0.5%(w/v) 농도의 수산화 알루미늄을 함유할 수 있다.
추가의 시험에 적합한 샘플을 제조하기 위해(예를 들어, TEM 이미징 또는 시험관내 분석 전에 수크로스를 제거하기 위해), 샘플을 여과(예를 들어, Amicon Ultra 컬럼), 투석 또는 초원심분리(200,000 x g, ≥ 3시간, 4℃) 및 재현탁을 사용하여 PBS 또는 30 mM Tris, pH 8.0로 완충액 교환한다.
실시예 2:
박테리아 EV 표지
생체 내에서의 생체분포를 추적하고, 다양한 제제내에서, 및 포유동물 세포로 수행된 분석에서 이들을 시험관내에서 정량화하고 국소화하기 위해, EV를 상기 기재된 바와 같이 표지한다(N. Kesty, et al. EMBO Journal. 23: 4538-4549 (2004)).
예를 들어, 정제된 EV를 25℃에서 1시간 동안 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC)(Sigma-Aldrich, USA), Cy7, 또는 1:1의 유세포 분석에 적합한 임의의 다른 플루오로크롬과 함께 인큐베이션한다. 인큐베이션 단계는 4℃에서 밤새 연장될 수 있다. 여분의 플루오로크롬을 제거하기 위해, EV를 (1) 200,000 x g에서 3시간 동안 밤새 원심분리하여 펠릿화하고, 세척하고, 다운스트림 적용을 위해 PBS 또는 다른 적절한 완충액에 재현탁시키고; 또는 (2) (예를 들어, Amicon Ultra 컬럼을 사용하여) 투석 또는 여과하여 PBS 또는 다운스트림 적용을 위한 다른 적절한 완충액으로 완충액 교환한다.
대안적으로, EV는 0.8 mM 3-아지도-D-알라닌 또는 HADA를 함유하는 배지에서 배양된 박테리아로부터 수득된다. 3-아지도-D-알라닌과 함께 성장한 경우, EV를 PBS로 재현탁하거나 완충제 교환하고, 일부는 1% BSA/PBS(염료는 Cy5, TAMRA, 로다민-그린, 및 Cy7을 포함함) 중 10 uM 디벤조-아자-사이클로옥틴(DIBAC)-형광 염료로 추가로 표지한다. 비혼입 염료는 상기한 바와 같이 (1) 초원심분리, 세척 및 재현탁; 또는 (2) 투석 또는 여과에 의한 완충액 교환에 의해 제거한다.
표지된 EV는 또한 녹색-형광 단백질(GFP), 또는 임의의 다른 형광 단백질을 발현하는 박테리아로부터 생성될 수 있다. 그람 음성 박테리아의 경우, 주변세포질 표적화 서열이 형광 단백질에 부가되어, 이들이 형성될 때 EV에 의해 내재화되도록 적절하게 국소화된다.
양자점은 비-침습적 생체내 영상 연구를 위한 EV를 표지하기 위해 사용될 수 있다(K. Kikushima, et al. Scientific Reports. 3(1913) (2013)). 양자점은 EV 막에 존재하는 것으로 확인된 항체에 콘주게이팅된다. 단리된 EV를 양자점 콘주게이트와 함께 인큐베이션하고, (1) 초원심분리, 세척 및 재현탁에 의해 ; 또는 (2) 투석 또는 여과에 의한 완충액 교환에 의해 상기한 바와 같이 여분의 콘주게이트를 제거한다.
형광 표지된 EV를 공초점 현미경, 나노입자 추적 분석 및/또는 유세포 분석에 의해 시험관내 및 생체외 샘플에서 검출한다. 또한, 형광 표지된 EV를 하기 문헌에서와 같이 IVIS 스펙트럼 CT(Perkin Elmer)와 같은 장비를 사용하여 전체 동물 및/또는 해부된 기관 및 조직에서 검출한다: H-I. Choi, et al. Experimental & Molecular Medicine. 49: e330 (2017).
또한, EV를 상기 기재된 바와 같이 방사성표지될 수 있다(Z. Varga et al., Cancer Biother Radiopharm. 2016 Jun;31(5):168-73).
예를 들어, 정제된 Ev를 제조업체의 지침에 따라, 상용 키트(Isolink®; Mallinckrodt Medical B.V.)를 사용하여 99mTc-트리카보닐 복합체[99mTc(CO)3(H2O)3]+로 방사성표지한다.
실시예 3:
EV 및 정제된 박테리아 EV의 박테리아 생산을 가시화하는 투과 전자 현미경
투과 전자 현미경(TEM)은 박테리아가 EV 또는 정제된 박테리아 EV를 생성 할 때 박테리아를 가시화하는데 사용된다(S. Bin Park, et al. PLoS ONE. 6(3):e17629 (2011)). Ev는 실시예 1에 기재된 바와 같은 박테리아 배치 배양으로부터 제조된다. 300-메쉬-크기 또는 400-메쉬-크기의 탄소-코팅된 구리 그리드(Electron Microscopy Sciences, USA) 상에 EV를 2분 동안 장착하고, 탈이온수로 세척한다. EV를 2%(w/v) 20초~1분 동안 2%(w/v) 우라닐 아세테이트를 사용하여 음성 염색한다. 구리 그리드를 멸균 수로 세척하고, 건조시킨다. 100~120 kV 가속 전압의 투과 전자 현미경을 사용하여 이미지를 획득한다. 염색된 EV는 직경이 20~250 nm 이며, 전자밀도이다. 각 그리드에서 10~50 개의 필드가 스크리닝된다.
실시예 4:
EV 조성물 및 함량 프로파일링
EV는 NanoSight 특성화, SDS-PAGE 겔 전기영동, 웨스턴 블롯, ELISA, 액체 크로마토그래피-질량 분석 및 질량 분석, 동적 광 산란, 지질 수준, 총 단백질, 지질 대 단백질 비, 핵산 분석 및 제타 전위를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 방법 중 어느 하나로 특징분석될 수 있다.
EV의 NanoSight 특징분석
정제된 박테리아 EV의 크기 분포를 특징분석하기 위해 나노입자 추적 분석(NTA)을 사용한다. 정제된 EV 제제를 NanoSight 머신(Malvern Instruments)에서 실행하여, EV 크기 및 농도를 평가한다.
SDS-PAGE 겔 전기영동
정제된 EV의 단백질 성분(실시예 1)을 확인하기 위해, 표준 기술을 사용하여 샘플을 Bolt Bis-Tris Plus 4~12% 겔(Thermo-Fisher Scientific) 상에서 실행한다. 샘플을 1x SDS 샘플 완충액에서 10분 동안 끓이고, 4℃로 냉각한 다음, 16,000 x g에서 1분 동안 원심분리한다. 이어서, 샘플을 SDS-PAGE 겔에서 작동시키고 밴드의 가시화를 위해 몇 가지 표준 기술(예를 들어, 실버 염색, 쿠마시 블루, 겔 코드 블루) 중 하나를 사용하여 염색한다.
웨스턴 블롯 분석
정제된 EV의 특정 단백질 성분을 확인하고 정량화하기 위해, EV 단백질은 상기한 바와 같이 SDS-PAGE에 의해 분리되고 웨스턴 블롯 분석(Cvjetkovic et al., Sci. Rep. 6, 36338 (2016))을 거쳐 ELISA를 통해 정량화된다.
액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS/MS) 및 질량 분석(MS)
EV에 존재하는 단백질은 질량 분석법에 의해 확인되고 정량화된다. 또한, 질량 분석과 결합된 액체 크로마토그래피 기술을 사용하여 대사 함량을 확인한다. 다양한 샘플의 대사산물 함량을 결정하기 위한 다양한 기술이 존재하며, 용매 추출, 크로마토그래피 분리 및 질량 측정에 결합된 다양한 이온화 기술을 포함하여, 당업자에게 공지되어있다(Roberts et al 2012 Targeted Metabolomics. Curr Protoc Mol Biol. 30: 1-24; Dettmer et al 2007, Mass spectrometry-based metabolomics. Mass Spectrom Rev. 26(1):51-78). 비-제한적인 예로서, LC-MS 시스템은 1100 시리즈 펌프(Agilent) 및 HTS PAL 오토샘플러(Leap Technologies)와 결합된 4000 QTRAP 삼중 사중극자 질량 분석기(AB SCIEX)를 포함한다. 배지 샘플 또는 기타 복합 대사 혼합물(약 10 μL)은 안정적인 동위원소-표지된 내부 표준물질(발린-d8, Isotec; 및 페닐알라닌-d8, 케임브리지 동위 원소 실험실)을 함유하는 74.9:24.9:0.2(v/v/v)의 아세토니트릴/메탄올/포름산 9 부피를 사용하여 추출된다. 관심있는 대사산물에 따라 표준을 조정하거나 변형시킬 수 있다. 샘플을 원심분리하고(10 분, 9,000 g, 4℃), 용액을 HILIC 컬럼(150 × 2.1 mm, 3 μm 입자 크기)에 주입하여 상청액(10 μL)을 LCMS에 제출한다. 5% 이동상[수중 10 mM 암모늄 포르메이트, 0.1% 포름산]을 1분 동안 250 uL/분의 속도로 흘린 후 10분에 걸쳐 40% 이동상의 용액[0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴]으로 선형 구배를 가하여 컬럼을 용출시킨다. 이온 스프레이 전압은 4.5 kV로 설정하고, 공급원 온도는 450℃이다.
질량 스펙트럼 피크 통합을 위해 AB SCIEX의 Multiquant 1.2와 같은 상용 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석한다. 관심 피크는 수동으로 선별하고 표준과 비교하여 피크의 동일성을 확인해야한다. 박테리아 컨디셔닝 후 및 종양 세포 성장 후, 초기 배지에 존재하는 대사산물의 수를 결정하기 위해 적절한 표준을 이용한 정량화를 수행한다.
동적 광 산란(DLS)
상이한 EV 제제에서 상이한 크기의 입자 분포를 포함하는, DLS 측정은 DynaPro NanoStar(Wyatt Technology) 및 Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments)와 같은 기구를 사용하여 수행한다.
지질 수준
지질 수준은 하기에 의해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 FM4-64(Life Technologies)를 사용하여 정량화한다: A.J. McBroom et al. J Bacteriol 188:5385-5392. 및 A. Frias, et al. Microb Ecol. 59:476-486 (2010). 샘플을 FM4-64(어두운 곳에서 37℃에서 10분 동안 PBS에서 3.3 μg/mL)와 함께 배양한다. 515 nm에서의 여기 후, 635 nm에서의 방출은 Spectramax M5 플레이트 리더(Molecular Devices)를 사용하여 측정한다. 알려지지 않은 샘플을 알려진 농도의 표준(예컨대, 팔미토일올레오일포스파티딜글리세롤(POPG) 소포)과 비교하여 절대 농도를 결정한다.
총 단백질
단백질 수준은 Bradford 및 BCA 분석과 같은 표준 분석에 의해 정량화한다. Bradford 분석은 제조업체의 프로토콜에 따라 Quick Start Bradford 1x 염료 시약(Bio-Rad)을 사용하여 실행한다. BCA 분석은 Pierce BCA 단백질 분석 키트(Thermo-Fisher Scientific)를 사용하여 실행한다. 알려진 농도의 BSA에서 생성된 표준 곡선과 비교하여 절대 농도를 결정한다.
지질:단백질 비
지질:단백질 비는 지질 농도를 단백질 농도로 나눔으로써 생성된다. 이들은 각각의 제제에서 유리 단백질과 비교하여 소포의 순도의 척도를 제공한다.
핵산 분석
EV로부터 핵산을 추출하고, Qubit 형광계를 사용하여 정량화한다. 크기 분포는 BioAnalyzer를 사용하여 평가하며, 재료를 서열분석한다.
제타 전위
상이한 제제의 제타 전위는 Zetasizer ZS(Malvern Instruments)와 같은 기구를 사용하여 측정한다.
실시예 5:
다양한 양의 EV를 생성하기 위해 및/또는 EV의 함량을 변화시키기 위해 스트레스를 통해 박테리아를 조작
스트레스, 특히 외피 스트레스는 일부 박테리아 균주에 의해 EV 생성을 증가시키는 것으로 나타났다(I. MacDonald, M. Kuehn. J Bacteriol 195(13): doi: 10/1128/JB.02267-12). 박테리아에 의한 EV의 생산을 변화시키기 위해, 박테리아는 다양한 방법을 사용하여 스트레스를 받는다.
박테리아는 단일 스트레스 요인 또는 스트레스 요인들의 조합으로 처리될 수 있다. 다른 박테리아에 대한 다른 스트레스 요인의 영향은 스트레스 조건을 변경하고 IC50 값(세포 성장을 50% 억제하는 데 필요한 조건)을 결정함으로써 경험적으로 결정된다. EV 정제, 정량화 및 특징분석은 실시예 1~4에 상세히 기재된 바와 같이 발생한다. EV 생성은 나노입자 추적 분석(NTA) 또는 투과 전자 현미경(TEM)에 의해 박테리아 및 EV의 복합 샘플에서; 또는 (2) NTA에 의한 EV 정제, 지질 정량화 또는 단백질 정량화 후 정량화한다. EV 함량은 상기 기재된 방법에 의해 정제 후 평가한다.
항생제 스트레스
박테리아는 표준 성장 조건 하에서 항생제의 억제하 농도를 첨가하여 배양한다. 이것은 0.1~1 μg/mL 클로람페니콜, 또는 0.1~0.3 μg/mL 겐타마이신, 또는 유사한 농도의 다른 항생제(예를 들어, 암피실린, 폴리믹신 B)를 포함할 수 있다. 항생제 대신에 라이소자임, 디펜신 및 Reg 단백질과 같은 숙주 항균성 제품이 사용될 수 있다. 박테리오신 및 마이크로신을 포함하여 박테리아로-생성된 항균성 펩타이드가 또한 사용될 수 있다.
온도 스트레스
박테리아는 표준 성장 조건 하에서 배양되지만, 성장에 전형적인 것보다 더 높거나 낮은 온도에서 배양된다. 대안적으로, 박테리아는 표준 조건 하에서 성장한 다음, 저온 또는 고온에서 각각 짧은 시간 동안 인큐베이션함으로써 냉 충격 또는 열 충격을 받는다. 예를 들어, 37℃에서 성장한 박테리아는 냉 충격을 위해 4℃~18℃에서, 또는 열 충격을 위해 42℃~50℃에서 인큐베이션한다.
굶주림 및 영양 제한
영양 스트레스를 유도하기 위해, 박테리아를 하나 이상의 영양소가 제한되는 조건 하에서 배양한다. 박테리아는 성장 전반에 걸쳐 영양 스트레스를 받거나 풍부한 배지에서 빈 배지로 전환될 수 있다. 제한된 배지 성분의 몇몇 예는 탄소, 질소, 철 및 황이다. 예시적인 배지는 M9 최소 배지(Sigma-Aldrich)이며, 유일한 탄소 공급원으로서 저 글루코스를 함유한다. 특히 프레보텔라(Prevotella) spp의 경우, 배지내 헤민(hemin)의 농도를 변경하거나 및/또는 배지에 존재하는 포르피린 또는 다른 철 담체의 유형을 변화시킴으로써 철 이용가능성이 변화됨에 따라, 낮은 헤민 조건에서 성장한 세포들이 매우 많은 수의 EV를 생성하는 것으로 밝혀졌다(S. Stubbs et al. Letters in Applied Microbiology. 29:31-36 (1999). 배지 성분은 EDTA 및 데페록사민과 같은 킬레이터를 첨가하여 조작할 수도 있다.
포화
박테리아는 포화 상태로 성장하고 다양한시간 동안 포화 점을 지나서 인큐베이션된다. 대안적으로, 지수 성장 동안 포화 환경을 모방하기 위해 조건화된 배지를 사용한다. 실시예 1에 기재된 바와 같이 원심분리 및 여과에 의해 포화 배양물로부터 온전한 세포를 제거함으로써 조건화된 배지를 제조하고, 조건화된 배지는 특정 성분을 농축 또는 제거하기 위해 추가로 처리될 수 있다.
염 스트레스
박테리아는 NaCl, 담즙 염 또는 다른 염을 함유하는 배지에서 짧은 기간 동안 배양되거나 노출된다.
UV 스트레스
UV 스트레스는 UV 램프 하에서 박테리아를 배양하거나, Stratalinker(Agilent)와 같은 기구를 사용하여 박테리아를 UV에 노출시킴으로써 달성된다. UV는 전체 배양 기간 동안, 짧은 파열로, 또는 성장 후 단일 정의된 기간 동안 투여될 수 있다.
반응성 산소 스트레스
박테리아를 과산화수소(250~1,000 μM)의 억제하 농도의 존재 하에서 배양하여, 활성 산소 종의 형태로 스트레스를 유도한다. 혐기성 박테리아는 독성이 있는 산소 농도에서 배양되거나 노출된다.
세제 스트레스
박테리아는 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 또는 데옥시콜레이트와 같은 세제에서 배양되거나 세제에 노출된다.
pH 스트레스
박테리아는 상이한 pH의 배지에서 배양되거나 제한된 시간 동안 노출된다.
실시예 6:
EV-비함유 박테리아의 제조
최소량의 EV를 함유하는 박테리아 샘플을 제조한다. EV 생성은 NTA 또는 TEM에 의해 박테리아 및 세포외 성분들의 복합 샘플에서; 또는 (2) NTA에 의한, 박테리아 샘플로부터 EV 정제, 지질 정량화 또는 단백질 정량화 후 정량화한다.
a. 원심분리 및 세척: 박테리아 배양물을 11,000 x g에서 원심분리하여 상청액(유리 단백질 및 소포 포함)으로부터 온전한 세포를 분리한다. 펠릿을 PBS와 같은 완충액으로 세척하고, 안정적인 방식으로 보관한다(예를 들어, 글리세롤과 혼합, 급속 냉동 및 -80℃에서 보관).
b. ATF: 박테리아 및 Ev는 생물반응기를 ATF 시스템에 연결하여 분리된다. EV-비함유 박테리아는 생물반응기 내에 유지되며, 전술한 바와 같이 원심분리 및 세척에 의해 잔류 EV로부터 추가로 분리될 수 있다.
c. 박테리아는 EV 생산을 제한하는 것으로 밝혀진 조건 하에서 성장한다. 변할 수 있는 조건은 실시예 5에 대해 나열된 조건을 포함한다.
실시예 7:
수지상 세포의 활성화 강화를 위한 EV의 시험관내 스크리닝
비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) EV가 상피 세포를 통해 간접적으로, 수지상 세포를 활성화시키는 능력은 포유동물 숙주에서 면역 반응을 자극하는 하나의 비제한적 메커니즘이다(D. Chatterjee, K. Chadhuri. J Biol Chem. 288(6):4299-309. (2013)). 이 EV 활성이 생체 내에서 전-염증성 캐스케이드를 자극하는 다른 박테리아와 공유될 가능성이 있기 때문에, 박테리아 EV에 의한 DC 활성화를 분석하는 시험관내 방법이 본원에 개시되어 있다. 간단히 말해서, PBMC는 Lymphoprep)(Nycomed, 노르웨이 오슬로)를 사용하는 구배 원심분리에 의해 CM의 헤파린 정맥혈로부터, 또는 자성 비드-기반 인간 혈액 수지상 세포 분리 키트(Miltenyi Biotech, Cambridge, MA)를 사용하여 마우스 비장 또는 골수로부터 분리된다. 항-인간 CD14 mAb를 사용하여, 단핵구를 Moflo에 의해 정제하고, 96-웰 플레이트(Costar Corp)에서 37℃에서 7일 동안 5e5 세포/ml의 세포 밀도로 cRPMI에서 배양한다. 수지상 세포의 성숙을 위해, 배양물을 1주일 동안 37℃에서 0.2 ng/mL IL-4 및 1000 U/ml GM-CSF로 자극하였다. 대안적으로, 성숙은 1주일 동안 재조합 GM-CSF 단독과의 인큐베이션을 통해 달성된다. 마우스 DC는 비드 농축을 사용하여 비장에서 직접 수확하거나 조혈 줄기 세포로부터 분화될 수 있다. 간단히 말하면, 골수는 마우스의 대퇴골로부터 얻어진다. 세포를 회수하고 적혈구를 용해시킨다. 줄기 세포는 4일 동안 20 ng/ml 마우스 GMCSF와 함께 세포 배양 배지에서 배양한다. 20 ng/ml 마우스 GM-CSF를 함유하는 추가 배지를 첨가한다. 6일째에, 배지 및 비-부착 세포를 제거하고, 20 ng/ml GMCSF를 함유하는 새로운 세포 배양 배지로 교체하였다. 20 ng/ml GM-CSF를 사용한 세포 배양 배지의 최종 첨가는 7일에 첨가된다. 10일째에, 비-부착 세포를 수확하고, 세포 배양 플레이트에 밤새 시딩하고, 필요에 따라 자극하였다. 수지상 세포는 이후 항생제로 24시간 동안 25~75 ug/mL EV로 처리한다. 시험된 EV 조성물은 단일 박테리아 종 또는 균주로부터의 EV를 포함할 수 있다. 시험된 EV 조성물은 또한 박테리아 속으로부터의 EV, 속 내의 종, 또는 종 내의 균주의 혼합물을 포함할 수 있다. 락토바실러스로부터의 PBS 및 EV는 음성 대조군 및 LPS, 항-CD40 항체를 포함하고, 비피도박테리움 spp.로부터의 EV를 양성 대조군으로 사용한다. 인큐베이션 후, DC를 항 CD11b, CD11c, CD103, CD8a, CD40, CD80, CD83, CD86, MHCI 및 MHCII로 염색하고, 유세포 분석법으로 분석하였다. 음성 대조군과 비교하여 CD40, CD80, CD83 및 CD86에서 유의하게 증가된 DC는 관련된 박테리아 EV 조성물에 의해 활성화되는 것으로 간주된다. 이 실험은 최소한 3회 반복한다.
DC를 자극하는 EV-활성화된 상피 세포의 능력을 스크리닝하기 위해, 상기 프로토콜에는 DC와의 인큐베이션 전에 24-시간 상피 세포 EV 공동-배양의 첨가가 이어진다. 상피 세포를 EV와 함께 인큐베이션한 후 세척하고, 그 다음, EV가 없는 상태에서 DC와 24시간 동안 공동 배양하여 상기와 같이 처리하였다. 상피 세포주는 Int407, HEL293, HT29, T84 및 CACO2를 포함할 수 있다.
DC 활성화의 추가 측정으로서, EV 또는 EV-처리된 상피 세포와의 DC의 24시간 인큐베이션 후 100 ㎕의 배양 상청액을 웰로부터 제거하고, 다중화된 루미넥스 Magpix 키트(EMD Millipore, Darmstadt, Germany)를 사용하여, 분비된 사이토카인, 케모카인 및 성장 인자에 대해 분석한다. 간단히 말하면, 웰을 완충액으로 예비-습윤시키고, 25 μl의 1x 항체-코팅된 자성 비드를 첨가하고, 자석을 사용하여 모든 웰에서 2x 200 μl의 세척 완충액을 수행한다. 배양 완충액 50 μl, 희석제 50 μl 및 샘플 50 μl를 첨가하고, 어두운 곳에서 실온에서 2시간 동안 진탕시켜 혼합하였다. 그런 다음 비드를 200 μl 세척 버퍼로 2회 세척한다. 100 μl의 1X 비오티닐화 검출기 항체를 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 어두운 곳에서 진탕하면서 인큐베이션한다. 그런 다음, 세척 완충액으로 2회 200 μl 세척을 수행한다. 100 μl의 1x SAV-RPE 시약을 각 웰에 첨가하고, 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 배양한다. 3회 200 μl 세척을 수행하고, 2~3분의 진탕 발생과 함께 125 μl의 세척 완충액을 첨가한다. 그런 다음 웰을 Luminex xMAP 시스템에서 분석을 위해 제출한다.
표준은 GM-CSF, IFN-g, IFN-a, IFN-B, IL-1a, IL-1B, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-12(p40/p70), IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 IL-23, IL-25, IP-10, KC, MCP-1, MIG, MIP1a, TNFa, 및 VEGF를 포함한 사이토카인의 신중한 정량화를 허용한다. 이들 사이토카인은 마우스 및 인간 기원의 샘플에서 평가된다. 박테리아 처리된 샘플에서 이들 사이토카인의 증가는 숙주로부터 단백질 및 사이토카인의 생산 증가를 나타낸다. 사이토카인을 방출하는 특정 세포 유형의 능력을 검사하는이 분석법의 다른 변형은 분류 방법을 통해 이들 세포를 획득함으로써 평가되며, 당업자에게 인지된다. 또한, EV 조성물에 반응하여 사이토카인 방출을 다루기 위해 사이토카인 mRNA가 또한 평가된다. 숙주 세포에서의 이러한 변화는 암 미세환경에서의 생체내 반응과 유사하게 면역 반응을 자극한다.
이 DC 자극 프로토콜은 면역 자극 가능성을 최대화하기 위해 정제된 EV 및 생 박테리아 균주의 조합을 사용하여 반복될 수 있다.
실시예 8:
종양 세포와 함께 배양될 때 CD8+ T 세포 사멸의 강화된 활성화를 위한 EV의 시험관내 스크리닝
종양 세포의 CD8+ T 세포 사멸을 활성화시킬 수 있는 EV를 스크리닝하기 위한 시험관내 방법이 기재되어 있다. 간단히 말하면, DC를 인간 PBMC 또는 마우스 비장으로부터 단리하고, 실시예 12에 기재된 바와 같이 단일-균주 EV, EV의 혼합물 및 적절한 대조군과 함께 인큐베이션한다. 또한, CD8+ T 세포는 자성 비드-기반 마우스 CD8a + T 세포 분리 키트 및 자성 비드-기반 인간 CD8+ T 세포 분리 키트(둘 다 Miltenyi Biotech, Cambridge, MA)를 사용하여 인간 PBMC 또는 마우스 비장으로부터 수득된다. DC를 EV와 함께, 또는 DC를 EV-자극된 상피 세포와 함께 24시간 인큐베이션 후(실시예 12에 상세히 설명됨), EV는 PBS 세척으로 세포에서 제거되고, 항생제를 함유한 신선한 배지 100 ul를 각 웰에 첨가하고, 200,000 개의 T 세포를 96-웰 플레이트에서 각각의 실험 웰에 첨가한다. 항-CD3 항체는 2 ug/ml의 최종 농도로 첨가한다. 그리고나서, 공동 배양물은 정상적인 산소 조건에서 37℃에서 96시간 동안 배양될 수 있다.
공배양 인큐베이션으로 72시간 동안, 새로운 96-웰 플레이트에서 웰당 50,000 개의 종양 세포/웰을 플레이팅하였다. 사용된 마우스 종양 세포주는 B16.F10, SIY+ B16.F10, 등을 포함한다. 인간 종양 세포주는 공여자와 HLA-정합되며, PANC-1, UNKPC960/961, UNKC, 및 HELA 세포주를 포함할 수 있다. 96시간 공-배양 완료 후, 100 μl의 CD8+ T 세포 및 DC 혼합물을 종양 세포를 함유하는 웰로 옮겼다. 플레이트를 정상적인 산소 조건에서 37℃에서 24시간 동안 배양한다. 스타우로스포린은 세포 사멸을 설명하기 위한 음성 대조군으로 사용된다.
이 인큐베이션 후, 유세포 측정법을 사용하여 종양 세포 사멸을 측정하고, 면역 세포 표현형을 특징분석한다. 간단히 말하면, 종양 세포를 생존율 염료로 염색한다. FACS 분석을 사용하여, 종양 세포를 특이적으로 게이트하고 죽은(사멸된) 종양 세포의 백분율을 측정한다. 데이터는 또한 웰당 죽은 종양 세포의 절대 수로 표시된다. 세포독성 CD8+ T 세포 표현형은 하기 방법에 의해 특징분석될 수 있다: a) 하기 기술된 바와 같은 배양 상청액에서의 상청액 그랜자임 B, IFNy 및 TNFa의 농도, b) DC69, CD25, CD154, PD-1, 감마/델타 TCR, Foxp3, T-베트, 그랜자임 B와 같은 활성화 마커의 CD8+ T 세포 표면 발현, c) CD8+ T 세포내의 INFy, 그랜자임 B, TNFa의 세포내 사이토카인 염색. CD4+ T 세포 표현형은 또한 INFy, TNFa, IL-12, IL-4, IL-5, IL-17, IL-10, 케모카인 등을 포함하는 상청액 사이토카인 농도 외에 세포내 사이토카인 염색에 의해 평가될 수 있다.
CD8+ T 세포 활성화의 추가 측정으로서, DC와의 T 세포의 96시간 인큐베이션 후 100 μl의 배양 상청액을 웰로부터 제거하고, 다중화된 루미넥스 Magpix 키트(EMD Millipore, Darmstadt, Germany)를 사용하여, 분비된 사이토카인, 케모카인 및 성장 인자에 대해 분석한다. 간단히 말하면, 웰을 완충액으로 예비-습윤시키고, 25 μl의 1x 항체-코팅된 자성 비드를 첨가하고, 자석을 사용하여 모든 웰에서 2x 200 μl의 세척 완충액을 수행한다. 배양 완충액 50 μl, 희석제 50 μl 및 샘플 50 μl를 첨가하고, 어두운 곳에서 실온에서 2시간 동안 진탕시켜 혼합하였다. 그런 다음 비드를 200 μl 세척 버퍼로 2회 세척한다. 100 μl의 1X 비오티닐화 검출기 항체를 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 어두운 곳에서 진탕하면서 인큐베이션한다. 그런 다음, 세척 완충액으로 2회 200 μl 세척을 수행한다. 100 μl의 1x SAV-RPE 시약을 각 웰에 첨가하고, 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 배양한다. 3회 200 μl 세척을 수행하고, 2~3분의 진탕 발생과 함께 125μl의 세척 완충액을 첨가한다. 그런 다음 웰을 Luminex xMAP 시스템에서 분석을 위해 제출한다.
표준은 GM-CSF, IFN-g, IFN-a, IFN-B IL-1a, IL-1B, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-12(p40/p70), IL-17, IL-23, IP-10, KC, MCP-1, MIG, MIP1a, TNFa, 및 VEGF를 포함한 사이토카인의 신중한 정량화를 허용한다. 이들 사이토카인은 마우스 및 인간 기원의 샘플에서 평가된다. 박테리아 처리된 샘플에서 이들 사이토카인의 증가는 숙주로부터 단백질 및 사이토카인의 생산 증가를 나타낸다. 사이토카인을 방출하는 특정 세포 유형의 능력을 검사하는이 분석법의 다른 변형은 분류 방법을 통해 이들 세포를 획득함으로써 평가되며, 당업자에게 인지된다. 또한, EV 조성물에 반응하여 사이토카인 방출을 다루기 위해 사이토카인 mRNA가 또한 평가된다. 숙주 세포에서의 이러한 변화는 암 미세환경에서의 생체내 반응과 유사하게 면역 반응을 자극한다.
이 CD8+ T 세포 자극 프로토콜은 면역 자극 가능성을 최대화하기 위해 정제된 EV 및 생 박테리아 균주의 조합을 사용하여 반복될 수 있다.
실시예 9:
PBMC에 의한 강화된 종양 세포 사멸을 위한 EV의 시험관내 스크리닝
종양 세포를 사멸시키기 위해 CD8+ T 세포를 차례로 활성화시키는 PBMC를 자극하는 능력에 대한 EV를 스크리닝하는 방법이 포함된다. 마우스 또는 인간 혈액에 대한 피콜-파크(ficoll-paque) 구배 원심분리에 의해 또는 마우스 혈액으로부터의 림프구 세포 분리 배지(Cedarlane Labs, Ontario, Canada)에 의해 PBMC를 CM으로부터의 헤파린화된 정맥혈로부터 단리한다. PBMC를 실시예 12에 기재된 바와 같이 단일-균주 EV, EV의 혼합물 및 적절한 대조군과 함께 인큐베이션한다. 또한, CD8+ T 세포는 실시예 12에서와 같이 인간 PBMC 또는 마우스 비장으로부터 수득된다. PBMC를 EV와 함께 24시간 인큐베이션 후, EV는 PBS 세척으로 세포에서 제거되고, 항생제를 함유한 신선한 배지 100 ul를 각 웰에 첨가하고, 200,000 개의 T 세포를 96-웰 플레이트에서 각각의 실험 웰에 첨가한다. 항-CD3 항체는 2 ug/ml의 최종 농도로 첨가한다. 그리고나서, 공동 배양물은 정상적인 산소 조건에서 37℃에서 96시간 동안 배양될 수 있다.
공배양 인큐베이션으로 72시간 동안, 새로운 96-웰 플레이트에서 웰당 50,000개의 종양 세포/웰을 플레이팅하였다. 사용된 마우스 종양 세포주는 B16.F10, SIY+ B16.F10, 등을 포함한다. 인간 종양 세포주는 공여자와 HLA-정합되며, PANC-1, UNKPC960/961, UNKC, 및 HELA 세포주를 포함할 수 있다. 96시간 공-배양 완료 후, 100 μl의 CD8+ T 세포 및 PBMC 혼합물을 종양 세포를 함유하는 웰로 옮겼다. 플레이트를 정상적인 산소 조건에서 37℃에서 24시간 동안 배양한다. 스타우로스포린은 세포 사멸을 설명하기 위한 음성 대조군으로 사용된다.
이 인큐베이션 후, 유세포 측정법을 사용하여 종양 세포 사멸을 측정하고, 면역 세포 표현형을 특징분석한다. 간단히 말하면, 종양 세포를 생존율 염료로 염색한다. FACS 분석을 사용하여, 종양 세포를 특이적으로 게이트하고 죽은(사멸된) 종양 세포의 백분율을 측정한다. 데이터는 또한 웰당 죽은 종양 세포의 절대 수로 표시된다. 세포독성 CD8+ T 세포 표현형은 하기 방법에 의해 특징분석될 수 있다: a) 하기 기술된 바와 같은 배양 상청액에서의 상청액 그랜자임 B, IFNy 및 TNFa의 농도, b) DC69, CD25, CD154, PD-1, 감마/델타 TCR, Foxp3, T-베트, 그랜자임 B와 같은 활성화 마커의 CD8+ T 세포 표면 발현, c) CD8+ T 세포내의 INFy, 그랜자임 B, TNFa의 세포내 사이토카인 염색. CD4+ T 세포 표현형은 또한 INFy, TNFa, IL-12, IL-4, IL-5, IL-17, IL-10, 케모카인 등을 포함하는 상청액 사이토카인 농도 외에 세포내 사이토카인 염색에 의해 평가될 수 있다.
CD8+ T 세포 활성화의 추가 측정으로서, DC와의 T 세포의 96시간 인큐베이션 후 100 μl의 배양 상청액을 웰로부터 제거하고, 다중화된 루미넥스 Magpix 키트(EMD Millipore, Darmstadt, Germany)를 사용하여, 분비된 사이토카인, 케모카인 및 성장 인자에 대해 분석한다. 간단히 말하면, 웰을 완충액으로 예비-습윤시키고, 25 μl의 1x 항체-코팅된 자성 비드를 첨가하고, 자석을 사용하여 모든 웰에서 2x 200 μl의 세척 완충액을 수행한다. 배양 완충액 50 μl, 희석제 50 μl 및 샘플 50 μl를 첨가하고, 어두운 곳에서 실온에서 2시간 동안 진탕시켜 혼합하였다. 그런 다음 비드를 200 μl 세척 버퍼로 2회 세척한다. 100 μl의 1X 비오티닐화 검출기 항체를 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 어두운 곳에서 진탕하면서 인큐베이션한다. 그런 다음, 세척 완충액으로 2회 200 μl 세척을 수행한다. 100 μl의 1x SAV-RPE 시약을 각 웰에 첨가하고, 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 배양한다. 3회 200 μl 세척을 수행하고, 2~3분의 진탕 발생과 함께 125 μl의 세척 완충액을 첨가한다. 그런 다음 웰을 Luminex xMAP 시스템에서 분석을 위해 제출한다.
표준은 GM-CSF, IFN-g, IFN-a, IFN-B IL-1a, IL-1B, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-12(p40/p70), IL-17, IL-23, IP-10, KC, MCP-1, MIG, MIP1a, TNFa, 및 VEGF를 포함한 사이토카인의 신중한 정량화를 허용한다. 이들 사이토카인은 마우스 및 인간 기원의 샘플에서 평가된다. 박테리아 처리된 샘플에서 이들 사이토카인의 증가는 숙주로부터 단백질 및 사이토카인의 생산 증가를 나타낸다. 사이토카인을 방출하는 특정 세포 유형의 능력을 검사하는이 분석법의 다른 변형은 분류 방법을 통해 이들 세포를 획득함으로써 평가되며, 당업자에게 인지된다. 또한, EV 조성물에 반응하여 사이토카인 방출을 다루기 위해 사이토카인 mRNA가 또한 평가된다. 숙주 세포에서의 이러한 변화는 암 미세환경에서의 생체내 반응과 유사하게 면역 반응을 자극한다.
이 PBMC 자극 프로토콜은 면역 자극 가능성을 최대화하기 위해 정제된 EV 및 생 박테리아 균주의 조합을 사용하여 반복될 수 있다.
실시예 10.
항원-제시 세포내 EV의 시험관내 검출
고유판내 수지상 세포는 장 내강의 박테리아에 의해 생성된 EV가 수지상 세포를 직접 자극할 수 있는 방법 중 하나인, 장 상피를 가로 질러 그들의 수상 돌기를 연장함으로써 장 내강에서 생 박테리아, 죽은 박테리아 및 미생물 산물을 지속적으로 샘플링한다. 하기 방법은 항원-제시 세포에 의한 EV의 차등 흡수를 평가하는 방법을 나타낸다. 선택적으로, 이들 방법은 환자에게 투여된 EV의 면역조절 행동을 평가하기 위해 적용될 수 있다.
수지상 세포(DC)는 표준 방법 또는 키트 프로토콜(예를 들어, Inaba K, Swiggard WJ, Steinman RM, Romani N, Schuler G, 2001. Isolation of dendritic cells. Current Protocols in Immunology. Chapter 3:Unit3.7) 에 따라, 및 실시예 12에서 논의된 바와 같이, 인간 또는 마우스 골수, 혈액 또는 비장으로부터 단리된다.
DC로의 EV 진입 및/또는 존재를 평가하기 위해, 250,000 개의 DC를 완전한 RPMI-1640 배지에서 둥근 커버 슬립에 시딩한 다음, 1:1내지 1:10의 감염다중도(MOI)에서 단일 박테리아 균주 또는 조합 EV로부터의 EV와 함께 인큐베이션한다. 정제된 EV는 실시예 2에 기재된 바와 같이 플루오로크롬 또는 형광 단백질로 표지되었다. 1시간의 인큐베이션 후, 세포를 빙냉 PBS로 2회 세척하고, 트립신을 사용하여 플레이트로부터 분리하였다. 세포는 그대로 유지되거나 용해된다. 그런 다음 샘플을 유세포 분석을 위해 처리한다. 전체 내재화된 EV를 용해된 샘플로부터 정량화하고, EV를 흡수하는 세포의 백분율은 형광 세포를 계수함으로써 측정한다. 상기 기재된 방법은 DC 대신에 대식세포 또는 상피 세포주(ATCC로부터 수득됨)를 사용하여 실질적으로 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
실시예 11:
표적 세포와 함께 배양될 때 NK 세포 사멸을 활성화시킬 수 있는 능력이 향상된 EV의 시험관내 스크리닝
선택된 EV 조성물이 종양 세포와 함께 인큐베이션될 때 종양 세포에 대한 강력한 NK 세포 세포 독성을 유도하는 능력을 입증하기 위해, 하기 시험관내 분석이 사용된다. 간단히 말하면, 헤파린화된 혈액으로부터의 단핵 세포는 건강한 인간 공여체로부터 수득된다. 선택적으로, NK 세포의 수를 증가시키기 위한 확장 단계는 전술한 바와 같이 수행한다(예를 들어, Somanschi et al 2011 J Vis Exp. 참고). 이들은 5% 인간 혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 1e6 세포/ml의 농도로 조정된다. 이어서 PMNC 세포를 적당한 항체로 표지하고, NK 세포를 FACS를 통해 CD3-/CD56+ 세포로서 단리하고 후속 세포독성 분석을 위해 준비한다. 대안적으로, NK 세포는 제조사의 지침(Miltenyl Biotec)에 따라 autoMAC 기기 및 NK 세포 분리 키트를 사용하여 단리한다.
NK 세포를 계수하고, 웰당 5000개의 세포로 96 웰 포맷으로 플레이팅하고, 단일-균주 EV, 박테리아 균주의 혼합물로부터의 EV 및 실시예 12에 기재된 바와 같은 적당한 대조군과 함께 배양한다. 추가의 음성 대조군으로서, 이 분석은 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum)으로부터의 Ev로 실행한다. 에프. 뉴클레아툼은 NK 세포 활성을 억제하는 것으로 알려져있다(예를 들어 Gur et al 2005 Immunity 42:1-12 참고). EV와 함께 NK 세포를 5~24시간 인큐베이션한 후, EV를 PBS 세척으로 세포로부터 제거하고, NK 세포를 항생제와 함께 10 개의 새로운 배지에 재현탁시키고, 50,000 개의 표적 종양 세포/웰을 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가한다. 사용된 마우스 종양 세포주는 B16.F10, SIY+ B16.F10, 등을 포함한다. 인간 종양 세포주는 공여자와 HLA-정합되며, PANC-1, UNKPC960/961, UNKC, 및 HELA 세포주를 포함할 수 있다. 플레이트를 정상적인 산소 조건에서 37℃에서 24시간 동안 배양한다. 스타우로스포린은 세포 사멸을 설명하기 위한 음성 대조군으로 사용된다.
이 인큐베이션 후, 유세포 측정법을 사용하여 종양 세포 사멸을 측정한다. 간단히 말하면, 종양 세포를 생존율 염료로 염색한다. FACS 분석을 사용하여, 종양 세포를 특이적으로 게이트하고 죽은(사멸된) 종양 세포의 백분율을 측정한다. 데이터는 또한 웰당 죽은 종양 세포의 절대 수로 표시된다.
이 NK 세포 자극 프로토콜은 면역 자극 가능성을 최대화하기 위해 정제된 EV 및 생 박테리아 균주의 조합을 사용하여 반복될 수 있다.
실시예 12:
EV 조성물의 생체내 암 면역요법 효능을 예측하기 위해 시험관내 면역 활성화 분석법 사용
시험관내 면역 활성화 분석법은 수지상 세포를 자극할 수 있는 EV를 확인하여, CD8+ T 세포 사멸을 활성화시킨다. A. Sivan, et al, Science 350(6264): 1084-1089 (2015)에 의한 연구는 비피도박테리움 spp.의 경구 섭취에 반응하여 CD8+ T 세포에 의한 종양 세포의 사멸을 향상시키는 것이 마우스에서 효과적인 암 면역요법임을 제시하였다. 따라서, 상기 기재된 시험관내 분석은 잠재적인 면역요법 활성에 대한 다수의 후보 EV의 예측적이고 빠른 스크린으로서 사용된다. 수지상 세포의 강화된 자극, CD8+ T 세포 사멸의 강화된 자극, PBMC 사멸의 강화된 자극 및/또는 NK 세포 사멸의 강화된 자극을 나타내는 EV는 우선적으로, 생체내 암 면역요법 효능 연구를 위해 선택된다.
실시예 13:
마우스에 경구로 전달될 때 EV의 생체분포 결정
정제된 EV의 생체내 생체분포 프로파일을 결정하기 위해 야생형 마우스(예를 들어, C57BL/6 또는 BALB/c)에 관심있는 EV 조성물을 경구 접종한다(실시예 1). 다운스트림 분석을 돕기 위해 실시예 2에서와 같이 EV를 표지한다.
마우스는 정의된 시간 경과(25~100 μg)에 걸쳐 단일 용량의 EV(25~100 μg) 또는 여러 용량을 받을 수 있다. 마우스는 승인된 프로토콜에 따라 특정 병원체-비함유 조건하에 수용된다. 대안적으로, 마우스는 무균, 세균-비함유 조건 하에서 사육 및 유지될 수 있다. 적당한 시점에 혈액 및 대변 샘플을 채취할 수 있다.
EV 조성물로 접종 후 다양한 시점(즉, 수 시간 내지 수 일)에 마우스를 인도적으로 희생시키고, 무균 조건 하에서 완전 부검을 수행한다. 표준 프로토콜에 따라 림프절, 부신, 간, 결장, 소장, 맹장, 위, 비장, 신장, 방광, 췌장, 심장, 피부, 폐, 뇌 및 기타 관심있는 조직을 수확하여, 직접 사용하거나, 또는 추가 테스트를 위해 냉동 스냅한다. 조직 샘플을 해부하고 균질화하여 당업자에게 공지된 표준 프로토콜에 따라 단일-세포 현탁액을 제조한다. 이어서, 샘플에 존재하는 EV의 수는 유세포 분석을 통해 정량화된다(실시예 17). 정량화는 또한 전체 마우스 조직의 적당한 처리 후 형광 현미경의 사용으로 진행될 수 있다(Vankelecom H., Fixation and paraffin-embedding of mouse tissues for GFP visualization, Cold Spring Harb. Protoc., 2009). 대안적으로, EV 표지화 기술에 따라 라이브-이미징을 사용하여 동물을 분석할 수 있다.
실시예 14:
시험관내에서 면역 활성화가 강화된 EV 조성물을 투여하여 동계 마우스 종양 모델을 치료
종양 세포주 또는 환자 유래 종양 샘플을 피하 주사하고, 6~8주령의 암컷 마우스 C57BL/6에 이식되도록 함으로써 암 마우스 모델을 생성한다. 본원에 제공된 방법은 하기를 포함하는 여러 종양 세포주를 사용하여 반복된다: 흑색종의 동소성 모델로서 B16-F10 또는 B16-F10-SIY 세포들, 우측 옆구리에 1x106 세포의 농도로 주사된, 췌장암의 동소성 모델로서 Panc02 세포(Maletzki et al 2008. Gut 57:483-491), 폐암의 동소성 모델로서 LLC1 세포, 결장직장암의 동소성 모델로서 CT-26, 및 전립선 암의 동소성 모델로서 RM-1. 예로서, B16-F10 모델에 대한 방법이 본 명세서에서 상세히 제공된다.
전이성 빈도가 매우 높은 자발적 흑색종의 동계 마우스 모델은 박테리아의 종양 성장 및 전이의 확산을 감소시키는 능력을 시험하는데 사용된다. 이 분석을 위해 선택된 EV는 면역 세포 서브세트의 강화된 활성화를 나타내고 시험관내에서 종양 세포의 강화된 사멸을 자극하는 조성물이다(실시예 12~16). 마우스 흑색종 세포주 B16-F10은 ATCC로부터 수득된다. 세포를 공기 중에서 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 10% 열-불 활성화된 소태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 배지에서 단일 층으로서 시험관내 배양하였다. 지수성장하는 종양 세포를 트립신화에 의해 수확하고, 차가운 1x PBS로 3회 세척하고, 5E6 세포/ml의 현탁액을 투여용으로 제조한다. 암컷 C57BL/6 마우스를 이 실험에 사용한다. 마우스는 6~8주령이며, 체중은 약 16~20 g이다. 종양 발달을 위해, 각각의 마우스에 100 μl의 B16-F10 세포 현탁액을 옆구리에 피하 주사한다. 마우스는 세포 이식 전에 케타민 및 자일라진에 의해 마취한다. 실험에 사용된 동물은 2일 내지 5일의 식수 중 카나마이신(0.4 mg/ml), 겐타마이신(0.035 mg/ml), 콜리스틴(850 U/ml), 메트로니다졸(0.215 mg/ml) 및 반코마이신(0.045 mg/ml)의 칵테일의 점적주입 및 종양 주사 후 7일에 클린다마이신(10 mg/kg)의 복강내 주사를 통해 항생제 치료로 시작될 수 있다.
원발성 옆구리 종양의 크기는 2~3일마다 캘리퍼로 측정하고, 종양 부피는 하기 공식을 사용하여 계산한다: 종양 부피 = 종양 폭 2 × 종양 길이 × 0.5. 원발성 종양이 대략 100 mm3에 도달한 후, 동물을 체중을 기준으로 여러 그룹으로 분류한다. 이어서, 마우스를 각 그룹에서 무작위로 취하여 치료 그룹에 할당한다. EV 조성물은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한다. 마우스에 시험될 25~100 μg EV, 락토바실러스(음성 대조군)로부터의 25~100 μg EV, PBS, 또는 비피도박테리움 spp.(양성 대조군)로부터의 25~100 μg EV를 위관영양법으로 마우스에 경구 접종한다. 마우스는 치료 기간 내내 매일, 매주, 격주, 매월, 격월로, 또는 다른 투여 스케줄에 따라 동일한 양의 EV로 경구 위관영양된다. 마우스를 꼬리 정맥에 IV 주사하거나 종양에 직접 주사한다. 마우스에 10 ng~1 ug의 EV, 박테리아 및 EV 또는 불활성화된 박테리아 및 EV를 주사할 수 있다. 마우스는 매주 또는 한 달에 한 번 주사받을 수 있다. 마우스는 또한 정제된 EV 및 생 박테리아의 조합을 받아, 종양-사멸 가능성을 최대화할 수 있다. 모든 마우스는 승인된 프로토콜에 따라 특정 병원체-비함유 조건하에 수용된다. 종양 크기, 마우스 체중 및 체온은 3~4일마다 모니터링하고, B16-F10 마우스 흑색종 세포 주사 6 주 후 또는 원발성 종양의 부피가 1000 mm3에 도달할 때 마우스를 인도적으로 희생시켰다. 혈액 채취를 매주 수행하고, 무균 조건 하에서 완전 부검을 프로토콜의 종료시 수행한다.
암 세포는 그들의 멜라닌 생성으로 인해 마우스 B16-F10 흑색종 모델에서 쉽게 가시화될 수 있다. 표준 프로토콜에 따라 림프절 및 목과 가슴 영역의 장기로부터의 조직 샘플을 수집하고, 하기 분류 규칙을 사용하여 마이크로- 및 매크로-전이의 존재를 분석한다. 림프절 또는 기관마다 적어도 2개의 미세-전이와 1개의 거대-전이 병변이 발견되면 장기는 전이에 대해 양성으로 분류된다. 미세-전이는 당업자에게 공지된 표준 프로토콜에 따라 헤파톡실린-에오신으로 파라핀-포매된 림프 조직 섹션을 염색함으로써 검출된다. 총 전이 수는 원발성 종양의 부피와 상관 관계가 있으며, 종양 부피는 림프절 및 내장 기관에서의 종양 성장 시간 및 거대-전이 및 미세-전이의 수 및, 또한 모든 관찰된 전이의 합과 유의한 상관 관계와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 25개의 상이한 전이성 부위가 이전에 기재된 바와 같이 확인되었다(Bobek V., et al., Syngeneic lymph-node-targeting model of green fluorescent protein-expressing Lewis lung carcinoma, Clin. Exp. Metastasis, 2004;21(8):705-8).
종양 조직 샘플을 종양 침윤 림프구에 대해 추가로 분석한다. CD8+ 세포 독성 T 세포는 FACS에 의해 단리될 수 있고(실시예 17 참조), 이어서 이들의 항원 특이성을 나타내기 위해 맞춤형 p/MHC 클래스 I 마이크로어레이를 사용하여 추가로 분석될 수 있다(예를 들어 Deviren G., et al., Detection of antigen-specific T cells on p/MHC microarrays, J. Mol. Recognit., 2007 Jan-Feb;20(1):32-8 참고). CD4+ T 세포는 맞춤형 p/MHC 클래스 II 마이크로어레이를 사용하여 분석할 수 있다.
다수의 폐 흑색종 전이의 마우스 모델에 대해서도 동일한 실험을 수행한다. 마우스 흑색종 세포주 B16-BL6을 ATCC로부터 수득하고, 세포를 상기 기재된 바와 같이 시험관내 배양한다. 암컷 C57BL/6 마우스를 이 실험에 사용한다. 마우스는 6~8주령이며, 체중은 약 16~20 g이다. 종양 발달을 위해, 각각의 마우스에 B16-BL6 세포의 100 μl의 2E6 세포/ml 현탁액을 꼬리 정맥에 주사한다. IV 주사시 생착되는 종양 세포는 폐에서 끝난다.
9일 후에 마우스를 인도적으로 죽였다. 폐의 중량을 측정하고, 폐 표면에 폐 결절이 있는지 분석한다. 추출된 폐는 페케테(Fekete) 용액으로 표백되는데, 이 결절의 작은 부분은 아밀라노이드(즉, 흰색)이지만 B16 세포의 멜라닌으로 인해 종양 결절을 표백하지 않는다. 마우스의 종양 부담을 결정하기 위해 종양 결절의 수를 신중하게 계산한다. 전형적으로, 200~250 폐 결절이 대조군 마우스(즉, PBS 위관)의 폐에서 발견된다.
3가지 처리 그룹에 대한 종양 부담 백분율을 계산한다. 이 측정은 처리 그룹에 속하는 마우스의 폐 표면상의 폐 결절의 평균 수를 대조군 마우스의 폐 표면상의 평균 폐 결절의 수로 나눈 것으로 정의된다.
H-NMR1을 이용한 대사 함량 측정
박테리아 컨디셔닝 후 및 종양의 성장 후 배지 및 소모배지 샘플의 생물학적 삼중물을 Sartorius Centrisart I 필터(컷오프 10 kDa)를 사용하여 탈단백질화한다. 사용하기 전에, 필터를 물의 원심분리에 의해 2회 세척하여 글리세롤을 제거하고, D2O 중 소량(20 μl)의 20.2 mM 트리메틸실릴-2,2,3,3-테트라듀테로프로피온산(TSP, 나트륨 염)을 700ul의 한외여과액에 첨가하여, 화학 여과 기준(0.00 ppm) 및 중수소 잠금 신호를 제공한다. 650 ul의 샘플을 5 mm NMR 튜브에 넣었다. 단일 펄스 1H-NMR 스펙트럼(500MHz)은 앞에서 설명한 Bruker DMX-500 분광계 또는 유사한 기기에서 얻는다(Engelke et al. 2006 NMR spectroscopic studies on the late onset form of 3-methylutaconic aciduria type I and other defects in leucine metabolism. NMR Biomed. 19: 271-278). 위상과 기준선은 수동으로 수정된다. 모든 스펙트럼은 TSP로 스케일링되고, 대사산물 신호는 Lorentzian 라인 모양으로 반자동으로 맞춰진다. 소비된 배지에서의 대사산물 농도는 표준 배지에서의 공지된 농도에 대해 계산되고, 상응하게 mM의 단위로 표현된다. 특정 대사산물의 농도는 1.04 ppm에서 발린 이중선의 면적에 대한 상응하는 피크의 면적 또는 적절한 표준에 의해 계산되었다.
LCMS을 이용한 대사 함량 측정
질량 분석과 결합된 액체 크로마토그래피 기술을 사용하여 샘플의 대사 함량을 확인한다. 다양한 샘플의 대사산물 함량을 결정하기 위한 다양한 기술이 존재하며, 용매 추출, 크로마토그래피 분리 및 질량 측정에 결합된 다양한 이온화 기술을 포함하여, 당업자에게 공지되어있다(Roberts et al 2012 Targeted Metabolomics. Curr Protoc Mol Biol. 30: 1-24; Dettmer et al 2007, Mass spectrometry-based metabolomics. Mass Spectrom Rev. 26(1):51-78). 비-제한적인 예로서, LC-MS 시스템은 1100 시리즈 펌프(Agilent) 및 HTS PAL 오토샘플러(Leap Technologies)와 결합된 4000 QTRAP 삼중 사중극자 질량 분석기(AB SCIEX)를 포함한다. 배지 샘플 또는 기타 복합 대사 혼합물(약 10 μL)은 안정적인 동위원소-표지된 내부 표준물질(발린-d8, Isotec; 및 페닐알라닌-d8, 케임브리지 동위 원소 실험실)을 함유하는 74.9:24.9:0.2(v/v/v)의 아세토니트릴/메탄올/포름산 9 부피를 사용하여 추출된다. 관심있는 대사산물에 따라 표준을 조정하거나 변형시킬 수 있다. 샘플을 원심분리하고(10분, 9,000 g, 4℃), 용액을 HILIC 컬럼(150 × 2.1 mm, 3 μm 입자 크기)에 주입하여 상청액(10 μL)을 LCMS에 제출한다. 5% 이동상[수중 10 mM 암모늄 포르메이트, 0.1% 포름산]을 1분 동안 250 uL/분의 속도로 흘린 후 10분에 걸쳐 40% 이동상의 용액[0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴]으로 선형 구배를 가하여 컬럼을 용출시킨다. 이온 스프레이 전압은 4.5 kV로 설정하고, 공급원 온도는 450℃이다.
질량 스펙트럼 피크 통합을 위해 AB SCIEX의 Multiquant 1.2와 같은 상용 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석한다. 관심 피크는 수동으로 선별하고 표준과 비교하여 피크의 동일성을 확인한다. 박테리아 컨디셔닝 후 및 종양 세포 성장 후, 초기 배지에 존재하는 대사산물의 양을 결정하기 위해 적절한 표준을 이용한 정량화를 수행한다.
종양 생검 및 혈액 샘플은 본 명세서에 기재된 LCMS 기술을 통한 대사 분석을 위해 제출된다. 시험 그룹들 사이의 다른 대사산물들 사이의 아미노산, 당, 락테이트의 차등 수준은 미생물 조성물이 종양 대사 상태를 파괴하는 능력을 입증한다.
작용 기전을 결정하기 위한 RNA 서열
수지상 세포는 실시예 12에 기재된 바와 같이 종양, Peyers 패치 및 장간막 림프절로부터 정제된다. RNAseq 분석은 당업자에게 공지된 표준 기술에 따라 수행되고 분석된다(Z. Hou. Scientific Reports. 5(9570):doi:10.1038/srep09570 (2015)). 분석에서, TLR, CLR, NLR 및 STING을 포함하는 선천성 염증 경로 유전자, 사이토카인, 케모카인, 항원 처리 및 제시 경로, 교차 제시 및 T 세포 공동-자극에 특히 주의가 집중된다.
실시예 15:
PD-1 또는 PD-L1 억제와 조합하여 동계 마우스 종양 모델을 치료하기 위해 시험관내에서 면역 활성화가 강화된 EV를 투여함
동계 종양 마우스 모델에서 EV의 효능을 결정하기 위해, 결장직장암(CT-26)을 사용하였다. 간단히 말하면, CT-26(CAT# CRL-2638) 종양 세포를 공기 중 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 10% 열-불 활성화된 소태아 혈청이 보충된 RPMI-1640 또는 DMEM에서 단층으로서 시험관내에서 배양하였다. 지수-성장하는 세포를 수확하고, 종양 접종 전에 계수하였다. 6~8주령 암컷 BALB/c 마우스를 이 실험에 사용하였다. 종양 발달을 위해, 각각의 마우스에 0.1 ml의 1x PBS 중 5x105 CT-26 종양 세포로 하나 또는 양쪽 후방 옆구리에 피하 주사하였다. 일부 마우스는 항생제 전처리를 받을 수 있다. 비연속일에 매주 적어도 3회 종양 크기 및 마우스 체중을 모니터링하였다.
EV는 마우스 종양 모델에서 단독으로 또는 전체 박테리아 세포와 함께, 그리고 항-PD-1 또는 항-PD-L1의 존재 또는 부재하에 이들의 효능에 대해 시험되었다. EV, 박테리아 세포, 및/또는 항-PD-1 또는 항-PD-L1을 다양한 시점에, 및 다양한 용량으로 투여하였다. 예를 들어, 종양 주사 후 10일째에 또는 종양 부피가 100 mm3에 도달한 후, 마우스를 EV로 단독으로 또는 항-PD-1 또는 항-PD-L1과 조합하여 처리하였다. 투여량은 표 3에 따라 투여하였다. 블라우티아 매실리엔시스 그룹은 항-PD-1 그룹에서 보이는 것과 유사한 종양 성장 억제를 나타냈다(도 1 및 2).
[표 3]
예를 들어, 일부 마우스에는 15, 20 또는 15 ug/마우스로 EV를 정맥 주사한다. 다른 마우스는 마우스 당 25, 50 또는 100 mg의 EV를 받을 수 있다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 복강내(i.p.) 주사, 피하(s.c.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양 또는 다른 투여 수단을 통해 EV를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일(예를 들어, 1일째에 시작) EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 EV를 받을 수 있다. 추가적인 마우스 그룹은 일부 비율의 박테리아 세포 대 EV를 제공받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다. 예를 들어, 일부 마우스 그룹은 EV 투여와 별도로 또는 그와 함께 투여시에 1x104 내지 5x109 박테리아 세포를 수용할 수 있다. EV와 마찬가지로, 박테리아 세포 투여는 투여 경로, 용량 및 스케줄에 따라 달라질 수 있다. 이것은 구강 위관영양법, i.v. 주사, i.p. 주사 또는 비강 경로 주사를 포함할 수 있다. 일부 마우스 그룹에는 또한 유효량의 관문 억제제를 주사한다. 예를 들어, 마우스는 100 μg 항-PD-L1 mAB(클론 10f.9g2, BioXCell) 또는 또 다른 100 μl PBS 중의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 mAB를 수용하며, 일부 마우스는 비히클 및/또는 다른 적당한 대조군(예를 들어, 대조군 항체)을 수용한다. 마우스는 초기 주사 후 3, 6 및 9일에 mAB를 주사한다. 관문 억제 및 EV 면역요법이 부가적인 항-종양 효과를 갖는지 여부를 평가하기 위해, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 mAB를 제공받는 대조군 마우스를 표준 대조군 패널에 포함시킨다. 일차(종양 크기) 및 이차(종양 침윤 림프구 및 사이토카인 분석) 종점을 평가하고, 일부 마우스 그룹을 후속 종양 세포 접종으로 재 접종하여 기억 반응에 대한 치료 효과를 평가한다.
실시예 16:
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 마우스 모델에서의 EV
EAE는 Constantinescu et al.(Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) as a model for multiple sclerosis (MS) Br J Pharmacol. 2011 Oct; 164(4): 1079-1106)에 의해 검토된 바와 같이, 다발성 경화증의 제대로 연구된 동물 모델이다. Mangalam et al.(Two discreet subsets of CD8+ T cells modulate PLP91-110 induced experimental autoimmune encephalomyelitis in HLA-DR3 transgenic mice. J Autoimmun. 2012 Jun; 38(4): 344-353)에서 논의된 바와 같이, 활성화된 뇌염발생 T 세포의 입양 전달, 또는 EAE에 민감한 TCR 형질전환 마우스의 사용에 의해, 상이한 미엘린-관련 펩타이드를 사용하여 다양한 마우스 및 래트 균주에서 유도될 수 있다 .
EV는 EAE의 설치류 모델에서 단독으로 또는 전체 박테리아 세포와 함께, 다른 항-염증 치료제를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 이들의 효능에 대해 시험되었다. 예를 들어, 암컷 6~8주령 C57Bl/6 마우스는 Taconic(Germantown, Ny)에서 입수한다. 마우스 그룹에 0.1 ml 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질 35-55(MOG35-55; 주사 당 100 ug; 마우스 당 200 ug(마우스 당 총 0.2 ml))를 등 부분에 두 부위(상단 및 하단)에 2회 피하(s.c.) 주사하고, 완전 프로인트 아주반트(CFA; 2~5 mg 사멸된 마이코박테리아 결핵 H37Ra/ml 에멀젼)에서 유화시킨다. 상기 약 1~2시간 후, 마우스에 0.1 ml PBS(2 ug/ml) 중 200 ng 백일해 독소(PTx)를 복강내(i.p.) 주사한다. PTx의 추가 IP 주사는 2일째에 투여된다. 대안적으로, 적당한 양의 대안적인 미엘린 펩타이드(예를 들어, 단백지질 단백질(PLP))가 EAE를 유도하는데 사용된다. 일부 동물은 순진한 대조군으로 사용된다. EAE 중증도를 평가하고, 당 업계에 공지된 방법에 따라 4일째에 매일 장애 점수를 할당한다(Mangalam et al. 2012).
EV에 의한 치료는 면역화 시점 또는 EAE 면역화 후 어느 시점에서 개시된다. 예를 들어, EV는 면역화(1일째)와 동시에 투여될 수 있거나, 장애의 첫 징후(예를 들어, 림프 꼬리) 또는 심한 EAE 중에 투여될 수 있다. EV는 다양한 용량 및 정해진 간격으로 투여된다. 예를 들어, 일부 마우스에는 15, 20 또는 15 ug/마우스로 EV를 정맥 주사한다. 다른 마우스는 마우스 당 25, 50 또는 100 mg의 EV를 받을 수 있다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 복강내(i.p.) 주사, 피하(s.c.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양 또는 다른 투여 수단을 통해 EV를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일(예를 들어, 1일째에 시작) EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 EV를 받을 수 있다. 추가적인 마우스 그룹은 일부 비율의 박테리아 세포 대 EV를 제공받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다.
예를 들어, 일부 마우스 그룹은 EV 투여와 별도로 또는 그와 함께 투여시에 1x104 내지 5x109 박테리아 세포를 수용할 수 있다. EV와 마찬가지로, 박테리아 세포 투여는 투여 경로, 용량 및 스케줄에 따라 달라질 수 있다. 이것은 구강 위관영양법, i.v. 주사, i.p. 주사, 피하(s.c.) 주사, 또는 비강 경로 투여를 포함할 수 있다.
일부 마우스 그룹은 추가의 항-염증제(들) 또는 EAE 치료제(예를 들어, 항-CD154, TNF 계열의 구성원 차단, 비타민 D 또는 다른 치료), 및/또는 다양한 시점 및 유효량에서 적절한 대조군(예를 들어, 비히클 또는 대조군 항체)으로 치료될 수 있다.
또한, 일부 마우스는 치료 전에 항생제로 치료된다. 예를 들어, 반코마이신(0.5 g/L), 암피실린(1.0 g/L), 겐타마이신(1.0 g/L) 및 암포테리신 B(0.2 g/L)을 식수에 첨가하고, 치료시에 또는 치료전 몇일 전에 항생제 치료를 중단한다. 일부 예방접종된 마우스는 항생제를 투여받지 않고 치료한다.
다양한 시점에서, 마우스를 희생시키고 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 생체 외 조직학적, 사이토카인 및/또는 유세포 분석을 위해 염증 부위(예를 들어, 뇌 및 척수), 림프절 또는 다른 조직을 제거할 수 있다. 예를 들어, 조직은 제조자의 지침에 따라 해리 효소를 사용하여 해리된다. 세포는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 유세포 분석법에 의해 분석을 위해 염색된다. 염색 항체는 항-CD11c(수지상 세포), 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40, 항-MHCII, 항-CD8a, 항-CD4, 및 항-CD103을 포함할 수 있다. 분석될 수 있는 다른 마커는 판-면역 세포 마커 CD45, T 세포 마커(CD3, CD4, CD8, CD25, Foxp3, T-bet, Gata3, Roryt, 그랜자임(Granzyme) B, CD69, PD-1, CTLA-4), 및 대식세포/골수 마커(CD11b, MHCII, CD206, CD40, CSF1R, PD-L1, Gr-1, F4/80)를 포함한다. 면역표현형에 추가하여, TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES, 및 MCP-1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈청 사이토카인을 분석한다. 사이토카인 분석은 림프절 또는 다른 조직으로부터 얻은 면역 세포, 및/또는 생체 외에서 얻은 정제된 CD45+ 중추 신경계(CNS)-침윤된 면역 세포에서 수행될 수 있다. 최종적으로, 면역조직화학은 다양한 조직 섹션에서 수행되어, T 세포, 대식세포, 수지상세포 및 관문 분자 단백질 발현을 측정한다.
희생시키지 않고 질환 보호의 영향 및 수명을 조사하기 위해, 일부 마우스는 질병 유발제로 재접종시킬 수 있다(예를 들어, 활성화된 뇌염발생 T 세포 또는 EAE-유도 펩타이드의 재-주입). 재접종 후 질병 및 EAE 심각성에 대한 민감성에 대해 마우스를 분석한다.
실시예 17:
콜라겐-유도 관절염(CIA)의 마우스 모델에서의 EV
콜라겐-유도 관절염(CIA)은 Caplazi et al.에 의해 기술된 바와 같이 류마티스 관절염(RA)을 연구하는데 일반적으로, 사용되는 동물 모델이다(Mouse models of rheumatoid arthritis. Veterinary Pathology. Sept. 1, 2015. 52(5): 819-826)(또한, Brand et al. Collagen-induced arthritis. Nature Protocols. 2007. 2: 1269-1275; Pietrosimone et al. Collagen-induced arthritis: a model for murine autoimmune arthritis. Bio Protoc. 2015 Oct. 20; 5(20): e1626 참고).
CIA 설치류 모델의 다른 버전 중에서, 하나의 모델은 Taneja et al.에 의해 기술된 바와 같이 병아리 유형 II 콜라겐으로 HLA-DQ8 Tg 마우스를 면역화시키는 것을 포함한다(J. Immunology. 2007. 56: 69-78; 또한, Taneja et al. J. Immunology 2008. 181: 2869-2877; 및 Taneja et al. Arthritis Rheum., 2007. 56: 69-78 참고). 병아리 CII의 정제는 Taneja et al.에 기재되어 있다(Arthritis Rheum., 2007. 56: 69-78 참고). 면역화 후 CIA 질환 발병 및 진행에 대해 마우스를 모니터링하고, 질환의 중증도를 평가하고, Wooley, J. Exp. Med. 1981. 154: 688-700에 기재된 바에 따라 "등급화"한다.
마우스를 CIA 유도를 위해 면역화하고, 다양한 처리 그룹으로 분리한다. Ev는 CIA에서 단독으로 또는 전체 박테리아 세포와 함께, 다른 항-염증 치료제를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 이들의 효능에 대해 시험되었다.
EV에 의한 치료는 콜라겐에 의한 면역화 시점 또는 면역화 후에 개시된다. 예를 들어, 일부 그룹에서, EV는 면역화(1일째)와 동시에 투여될 수 있거나, 질환의 첫 징후 또는 심한 증상 발병시에 투여될 수 있다. EV는 다양한 용량 및 정해진 간격으로 투여된다.
예를 들어, 일부 마우스에는 15, 20 또는 15 ug/마우스로 EV를 정맥 주사한다. 다른 마우스는 마우스 당 25, 50 또는 100 mg의 EV를 받을 수 있다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스 그룹은 복강내(i.p.) 주사, 피하(s.c.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양 또는 다른 투여 수단을 통해 EV를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일(예를 들어, 1일째에 시작) EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 EV를 받을 수 있다. 추가적인 마우스 그룹은 일부 비율의 박테리아 세포 대 EV를 제공받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다.
예를 들어, 일부 마우스 그룹은 EV 투여와 별도로 또는 그와 함께 투여시에 1x104 내지 5x109 박테리아 세포를 수용할 수 있다. EV와 마찬가지로, 박테리아 세포 투여는 투여 경로, 용량 및 스케줄에 따라 달라질 수 있다. 이것은 구강 위관영양법, i.v. 주사, i.p. 주사, 피하(s.c.) 주사, 피내(i.d.) 주사, 또는 비강 경로 투여를 포함할 수 있다.
일부 마우스 그룹은 추가의 항-염증제(들) 또는 CIA 치료제(예를 들어, 항-CD154, TNF 계열의 구성원 차단, 비타민 D 또는 다른 치료), 및/또는 다양한 시점 및 유효량에서 적절한 대조군(예를 들어, 비히클 또는 대조군 항체)으로 치료될 수 있다.
또한, 일부 마우스는 치료 전에 항생제로 치료된다. 예를 들어, 반코마이신(0.5 g/L), 암피실린(1.0 g/L), 겐타마이신(1.0 g/L) 및 암포테리신 B(0.2 g/L)을 식수에 첨가하고, 치료시에 또는 치료전 몇일 전에 항생제 치료를 중단한다. 일부 예방접종된 마우스는 항생제를 투여받지 않고 치료한다.
여러 시점에 표준 ELISA를 사용하여 항-병아리 및 항-마우스 CII IgG 항체의 수준을 평가하기 위해 혈청 샘플을 수득한다(Batsalova et al. Comparative analysis of collagen type II-specific immune responses during development of collagen-induced arthritis in two B10 mouse strains. Arthritis Res Ther. 2012. 14(6): R237). 또한, 일부 마우스를 희생시키고 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 생체 외 조직학적, 사이토카인 및/또는 유세포 분석을 위해 염증 부위(예를 들어, 활막), 림프절 또는 다른 조직을 제거할 수 있다. 활막 및 활액은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 혈장 세포 침윤 및 항체의 존재에 대해 분석된다. 또한, 세포 침윤물의 프로파일을 조사하기 위해 제조자의 지침에 따라 해리 효소를 사용하여 조직을 해리시킨다. 세포는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 유세포 분석법에 의해 분석을 위해 염색된다. 염색 항체는 항-CD11c(수지상 세포), 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40, 항-MHCII, 항-CD8a, 항-CD4, 및 항-CD103을 포함할 수 있다. 분석될 수 있는 다른 마커는 판-면역 세포 마커 CD45, T 세포 마커(CD3, CD4, CD8, CD25, Foxp3, T-bet, Gata3, Roryt, 그랜자임(Granzyme) B, CD69, PD-1, CTLA-4), 및 대식세포/골수 마커(CD11b, MHCII, CD206, CD40, CSF1R, PD-L1, Gr-1, F4/80)를 포함한다. 면역표현형에 추가하여, TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES, 및 MCP-1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈청 사이토카인을 분석한다. 사이토카인 분석은 림프절 또는 다른 조직으로부터 얻은 면역 세포, 및/또는 생체 외에서 얻은 정제된 CD45+ 활막-침윤된 면역 세포에서 수행될 수 있다. 최종적으로, 면역조직화학은 다양한 조직 섹션에서 수행되어, T 세포, 대식세포, 수지상세포 및 관문 분자 단백질 발현을 측정한다.
희생시키지 않고 질환 보호의 영향 및 수명을 조사하기 위해, 일부 마우스는 질병 유발제로 재접종시킬 수 있다(예를 들어, CIA-유도 펩타이드에 의한 활성화된 재-주입). 재접종 후 질병 및 CIA 심각성에 대한 민감성에 대해 마우스를 분석한다.
실시예 18:
대장염 마우스 모델에서의 EV
덱스트란 설페이트 나트륨(DSS)-유도된 대장염은 Randhawa et al.에 의해 검토된 바와 같이, 잘 연구된 대장염 동물 모델이다 (A review on chemical-induced inflammatory bowel disease models in rodents. Korean J Physiol Pharmacol. 2014. 18(4): 279-288; 또한 Chassaing et al. Dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in mice. Curr Protoc Immunol. 2014 Feb 4; 104: Unit 15.25 참고).
EV는 DSS-유도된 대장염의 마우스 모델에서 단독으로 또는 전체 박테리아 세포와 함께, 다른 항-염증제를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 이들의 효능에 대해 시험되었다.
마우스 그룹은 당 업계에 공지된 바와 같이 대장염을 유도하기 위해 DSS로 처리된다(Randhawa et al. 2014; Chassaing et al. 2014; see also Kim et al. Investigating intestinal inflammation in DSS-induced model of IBD. J Vis Exp. 2012. 60: 3678). 예를 들어, 수컷 6~8주령 C57Bl/6 마우스는 Charles River Labs, Taconic, 또는 다른 공급업체로부터 입수한다. 식수에 3% DSS(MP Biomedicals, Cat. #0260110)를 첨가하여, 대장염을 유발한다. 일부 마우스는 식수에 DSS를 투여받지 않고 순진한 대조군 역할을 한다. 일부 마우스는 5일 동안 물을 투여받는다. 일부 마우스는 짧은 기간 또는 5일 이상 동안 DSS를 받을 수 있다. 마우스를 모니터링하고, 체중 감량(예를 들어 체중 감소 없음(점수 0); 1~5% 체중 감소(점수 1); 5~10% 체중 감소(점수 2)); 대변 일관성(예를 들어 정상(점수 0); 묽은 대변(점수 2); 설사(점수 4)); 및 출혈(예를 들어 출혈 없음(점수 0), 잠혈 양성(점수 1); 잠혈 양성 및 가시적 펠렛 출혈(점수 2); 항문주위 출혈, 심한 출혈(점수 4))에 기초하여 당 업계에 공지된 장애 활성 지수를 사용하여 점수를 매겼다.
EV에 의한 치료는 DSS 투여 1일째 또는 그 이후 어느 시점에서 개시된다. 예를 들어, Ev는 DSS 개시(1일째)와 동시에 투여될 수 있거나, 질환의 첫 징후(예를 들어, 체중 감소 또는 설사) 또는 중증 대장염 단계 중에 투여될 수 있다. 마우스는 체중, 이환율, 생존, 설사 및/또는 혈변의 존재에 대하여 매일 관찰된다.
EV는 다양한 용량 및 정해진 간격으로 투여된다. 예를 들어, 일부 마우스에는 15, 20 또는 15 ug/마우스로 EV를 정맥 주사한다. 다른 마우스는 마우스 당 25, 50 또는 100 mg의 EV를 받을 수 있다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 복강내(i.p.) 주사, 피하(s.c.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양 또는 다른 투여 수단을 통해 EV를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일(예를 들어, 1일째에 시작) EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 EV를 받을 수 있다. 추가적인 마우스 그룹은 일부 비율의 박테리아 세포 대 EV를 제공받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다.
예를 들어, 일부 마우스 그룹은 EV 투여와 별도로 또는 그와 함께 투여시에 1x104 내지 5x109 박테리아 세포를 수용할 수 있다. EV와 마찬가지로, 박테리아 세포 투여는 투여 경로, 용량 및 스케줄에 따라 달라질 수 있다. 이것은 구강 위관영양법, i.v. 주사, i.p. 주사 또는 비강 경로 투여를 포함할 수 있다.
일부 마우스 그룹은 추가의 항-염증제(들)(예를 들어, 항-CD154, TNF 계열의 구성원 차단 또는 다른 치료), 및/또는 다양한 시점 및 유효량에서 적절한 대조군(예를 들어, 비히클 또는 대조군 항체)으로 치료될 수 있다.
또한, 일부 마우스는 치료 전에 항생제로 치료된다. 예를 들어, 반코마이신(0.5 g/L), 암피실린(1.0 g/L), 겐타마이신(1.0 g/L) 및 암포테리신 B(0.2 g/L)을 식수에 첨가하고, 치료시에 또는 치료전 몇일 전에 항생제 치료를 중단한다. 일부 마우스는 사전에 항생제를 받지 않고 DSS를 받는다.
다양한 시점에서, 마우스는 이소플루란 마취하에 소형 동물 내시경(Karl Storz Endoskipe, Germany)을 사용하여 비디오 내시경 검사를 받는다. 대장염 정도 및 치료에 대한 반응을 평가하기 위해 스틸 이미지와 비디오를 기록한다. 당 분야에 알려진 기준을 사용하여 대장염을 채점한다. 연구를 위해 배설물을 수집한다.
다양한 시점에, 마우스를 희생시키고 결장, 소장, 비장 및 림프절(예를 들어, 장간막 림프절)을 수집한다. 또한, 혈액은 혈청 분리 튜브로 수집한다. 조직 손상은 움 구조(crypt architecture), 염증 세포 침윤 정도 및 배상 세포 고갈을 평가하는 조직학적 연구를 통해 평가되며, 이에 제한되지 않는다.
당 업계에 공지된 방법을 사용하여 생체 외 조직학적, 사이토카인 및/또는 유세포 분석을 위해 위장(GI)관, 림프절 및/또는 다른 조직을 제거할 수 있다. 예를 들어, 조직을 수확하고, 제조자의 지침에 따라 해리 효소를 사용하여 해리될 수 있다. 세포는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 유세포 분석법에 의해 분석을 위해 염색된다. 염색 항체는 항-CD11c(수지상 세포), 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40, 항-MHCII, 항-CD8a, 항-CD4, 및 항-CD103을 포함할 수 있다. 분석될 수 있는 다른 마커는 판-면역 세포 마커 CD45, T 세포 마커(CD3, CD4, CD8, CD25, Foxp3, T-bet, Gata3, Roryt, 그랜자임(Granzyme) B, CD69, PD-1, CTLA-4), 및 대식세포/골수 마커(CD11b, MHCII, CD206, CD40, CSF1R, PD-L1, Gr-1, F4/80)를 포함한다. 면역표현형에 추가하여, TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES, 및 MCP-1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈청 사이토카인을 분석한다. 사이토카인 분석은 림프절 또는 다른 조직으로부터 얻은 면역 세포, 및/또는 생체 외에서 얻은 정제된 CD45+ GI 관-침윤된 면역 세포에서 수행될 수 있다. 최종적으로, 면역조직화학은 다양한 조직 섹션에서 수행되어, T 세포, 대식세포, 수지상세포 및 관문 분자 단백질 발현을 측정한다.
희생시키지 않고 질환 보호의 영향 및 수명을 조사하기 위해, 일부 마우스는 질병 유발제로 재접종시킬 수 있다. 재접종 후 대장염 심각성에 대한 민감성에 대해 마우스를 분석한다.
실시예 19:
지연된-유형 과민증(DTH)의 마우스 모델에서의 EV
지연된-유형 과민증(DTH)은 Petersen et al.에 의해 검토된 바와 같이 아토피성 피부염(또는 알레르기성 접촉성 피부염)의 동물 모델이다. (In vivo pharmacological disease models for psoriasis and atopic dermatitis in drug discovery. Basic & Clinical Pharm & Toxicology. 2006. 99(2): 104-115; see also Irving C. Allen (ed.) Mouse Models of Innate Immunity: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, 2013. vol. 1031, DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13). 다양한 합텐 또는 항원, 예를 들어 아주반트로 유화된 항원을 사용하여, 다양한 마우스 및 래트 균주에서 유도될 수 있다. DTH는 홍반, 부종 및 세포 침윤, 특히 항원 제시 세포(APC), 호산구, 활성화된 CD4+ T 세포 및 사이토카인-발현 Th2 세포의 침윤을 초래하는 항원-특이적 T 세포-매개 반응뿐만 아니라 감작을 특징으로 한다.
일반적으로, 마우스는 팽윤 및 항원-특이적 항체 역가에 의해 측정된 이차(또는 기억) 면역 반응을 유도하기 위해 아주반트(예를 들어, 완전한 프로인트 아주반트)와 관련하여 투여된 항원으로 프라이밍된다.
EV는 DTH의 마우스 모델에서 단독으로 또는 전체 박테리아 세포와 함께, 다른 항-염증 치료제를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 이들의 효능에 대해 시험되었다. 예를 들어, 6~8주령 C57Bl/6 마우스는 Taconic(Germantown, Ny) 또는 다른 공급업체에서 입수한다. 마우스 그룹에 유효량(부위당 50 ul 총 부피)으로 항원(예를 들어, 오발부민(OVA))을 등(상단 및 하단) 위의 네 부위에 4 개의 피하(s.c.) 주사를 투여한다. DTH 반응의 경우, 케타민/자일라진 마취(각각, 대략 50 mg/kg 및 5 mg/kg)로 동물 귀에 피내(i.d.) 주사한다. 일부 마우스는 대조군 동물 역할을 한다. 일부 마우스 그룹은 8일째에 귀 당 10 ul(좌측 귀에 비히클 대조군(0.01% DMSO) 및 항원(오른쪽 귀에 21.2 ug(12 nmol)))를 접종시킨다. 귀 염증을 측정하기 위해, 수동 억제 동물의 귀 두께를 Mitutoyo 마이크로미터를 사용하여 측정한다. 귀 두께는 각 개별 동물의 기준선 수준으로 피내 접종 전에 측정한다. 이후, 대략 24시간 및 48시간(즉, 9 및 10일째)에 피내 접종 후 귀 두께를 2회 측정한다.
EV에 의한 치료는 프라이밍 시간 또는 DTH 접종 시간 중 어느 시점에서 개시된다. 예를 들어, EV는 피하 주사(0일째)와 동시에 투여될 수 있거나, 피내 주사 전에 또는 피내 주사시에 투여될 수 있다. EV는 다양한 용량 및 정해진 간격으로 투여된다. 예를 들어, 일부 마우스에는 15, 20 또는 15 ug/마우스로 EV를 정맥 주사한다. 다른 마우스는 마우스 당 25, 50 또는 100 mg의 EV를 받을 수 있다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 복강내(i.p.) 주사, 피하(s.c.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양, 국소 투여, 피내(i.d.) 주사, 또는 다른 투여 수단을 통해 EV를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일(예를 들어, 0일째에 시작) EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 EV를 받을 수 있다. 추가적인 마우스 그룹은 일부 비율의 박테리아 세포 대 EV를 제공받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다.
예를 들어, 일부 마우스 그룹은 EV 투여와 별도로 또는 그와 함께 투여시에 1x104 내지 5x109 박테리아 세포를 수용할 수 있다. EV와 마찬가지로, 박테리아 세포 투여는 투여 경로, 용량 및 스케줄에 따라 달라질 수 있다. 이것은 구강 위관영양법, i.v. 주사, i.p. 주사, i.d. 주사, 국소 투여 또는 비강 경로 투여를 포함할 수 있다.
마우스에 등을 따라 4개 위치에 KLH 및 CFA를 i.d 주사하였다(부위 당 총 부피 50 ul의 CFA와 1:1 비로 제조된 KLH를 마우스 당 50 ug). 마우스에 하기와 같이 9일 동안 투여하였다; 1) 혐기성 PBS(비히클)의 경구 투여; 2) 10 mg 프레보텔라 히스티콜라의 경구 투여; 3) 100 ug 피. 히스티콜라-유래된 Ev의 경구 투여; 4) PBS의 i.p. 투여; 5) 덱사메타손의 i.p. 투여(양성 대조군); 및 6) 10ug 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV의 i.p. 투여. EV의 경우, 제조업체의 지침에 따라 수행된 Bio-rad 분석(Cat# 5000205)을 사용하여 총 단백질을 측정하였다. 10 ug의 KLH(10ul 부피)로 접종한 후 24시간 및 48시간에, 경구 및 i.p. 투여 그룹 둘다에서, 프레보텔라 히스티콜라(생 세포) 또는 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV를 투여받은 그룹은 비히클 그룹보다 적은 염증을 나타냈다(도 3a 및 3b). 10 μg, 3 μg, 1 μg, 및 0.1 μg의 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV를 i.p. 주사한 후 용량 의존적 DTH 반응을 KLH-기반 지연형 과민성 마우스 모델에서 항원 접종 48시간 후 항원-특이적 귀 부종(귀 두께)을 감소시키는 데 있어서 관찰하였다(도 3c).
마우스에 등을 따라 4개 위치에 KLH 및 CFA를 i.d 주사하였다(부위 당 총 부피 50 ul의 CFA와 1:1 비로 제조된 KLH를 마우스 당 50 ug). 마우스에 하기와 같이 9일 동안 투여하였다; 1) 혐기성 PBS(비히클)의 경구 투여; 2) 10 mg 프레보텔라 히스티콜라의 경구 투여; 3) 1X109 CFU 프레보텔라 히스티콜라 바이오매스의 경구 투여; 4) 2.09X108 CFU 프레보텔라 멜라노제니카 바이오매스의 경구 투여; 5) 100 ug 피. 히스티콜라-유래된 EV의 경구 투여; 6) 100 ug 피. 멜라노제니카-유래된 EV의 경구 투여; 및 7) 덱사메타손의 i.p. 투여(양성 대조군). EV의 경우, 제조업체의 지침에 따라 수행된 Bio-rad 분석(Cat# 5000205)을 사용하여 총 단백질을 측정하였다. 10 ug의 KLH(10ul 부피)로 접종한 후 24시간 및 48시간에, 프레보텔라 히스티콜라(생 세포) 또는 프레보텔라 히스티콜라-유래된 EV를 투여받은 그룹은 비히클 그룹보다 적은 염증을 나타냈다(도 8A 및 8b). 10 ug의 KLH(10 ul 부피)로 접종한 후 24 및 48시간에, 프레보텔라 멜라노제니카-유래된 EV를 투여받은 그룹은 비히클 그룹 및 프레보텔라 멜라노제니카(생 세포)를 투여받은 그룹보다 적은 염증을 나타냈다(도 8a 및 8b).
KLH-기반 지연형 과민증 모델을 위해 시험 제형을 제조하였다. DTH 모델은 마우스가 감작된 특정 항원에 노출된 후 세포-매개 면역 반응 및 결과적인 염증을 연구하기 위한 생체내 메커니즘을 제공한다. DTH 모델의 여러 변형이 사용되고 당 업계에 잘 알려져있다(rving C. Allen (ed.). Mouse Models of Innate Immunity: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology. Vol. 1031, DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13, Springer Science + Business Media, LLC 2013). 예를 들어, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH) 및 완전 프로인트 아주반트(CFA)의 에멀젼은 면역화일(0일)에 새로 제조한다. 이를 위해, 8 mg의 KLH 분말을 칭량하고, 16 mL 식염수에 완전히 재현탁시킨다. 주사기 및 루어 락 커넥터를 사용하여 KLH/염수를 동일한 부피의 CFA 용액(예를 들어, 10 mL KLH/염수 + 10 mL CFA 용액)과 혼합하여 에멀젼을 제조한다. KLH와 CFA를 몇분 동안 격렬하게 혼합하여, 백색 에멀젼을 형성하여 최대 안정성을 얻는다. 균질 에멀젼이 수득되는지를 확인하기 위해 낙하 시험을 수행하고, 물에 온전한 액적이 보일 때까지 혼합을 계속한다.
0일째에, 대략 7주령의 C57Bl/6J 암컷 마우스를 피하 면역화(4개 부위, 부위 당 50 μL)에 의해 CFA에서 KLH 항원으로 프라이밍하였다.
코르티코스테로이드인 덱사메타손은 공지된 항염증제이며, 마우스에서의 DTH 반응을 개선시키고, 이 모델에서 염증을 억제하기 위한 양성 대조군으로서 작용한다(Taube and Carlsten, Action of dexamethasone in the suppression of delayed-type hypersensitivity in reconstituted SCID mice. Inflamm Res. 2000. 49(10): 548-52). 양성 대조군의 경우, 0일에 6.8 mg 덱사메타손을 400 μL 96% 에탄올에 희석하여 17 mg/mL의 덱사메타손 원액을 제조하였다. 매일 투여하는 경우, 멸균 PBS 중의 원액을 100x 희석하여 복강내 투여를 위한 격막 바이알에서 0.17 mg/mL의 최종 농도를 수득함으로써 작업 용액을 제조한다. 덱사메타손-처리된 마우스는 100 μL 덱사메타손을 i.p. 투여받았다(5 mL/kg의 0.17 mg/mL 용액). 동결 수크로스는 음성 대조군(비히클)으로 사용하였다. 베일로넬라 균주는 매일 1x1010 CFU p.o. 투여하였다. 덱사메타손(양성 대조군), 비히클(음성 대조군) 및 비피도박테리움 애니말리스 락티스(10 mg 분말)를 매일 투여하였다.
8일째에, 마우스의 왼쪽 귀에 식염수(10 μL 부피)중의 10 μg KLH로 피내로(i.d.) 접종시켰다. 염증 반응은 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 측정하였다. 항원 접종 후 24시간에 귓바퀴 두께를 측정하였다(도 11). 귀 두께에 의해 결정된 바와 같이, 베일로넬라 균주는 비히클 단독을 제공받은 마우스에 비해(덱사메타손 치료와 비교) 염증을 억제하는데 효과적이었다.
베일로넬라 균주의 효능은 다양한 타이밍 및 다양한 용량을 사용하여 추가로 연구될 수 있다. 예를 들어, 베일로넬라 박테리아 조성물에 의한 치료는 프라이밍 시간 또는 DTH 접종 시간 중 어느 시점에서 개시될 수 있다. 예를 들어, 베일로넬라(1일 당 마우스 당 1x109 CFU)는 피하 주사(0일)와 동시에 투여되거나, 피내 주사 전 또는 피내 주사시에 투여될 수 있다. 베일로넬라 균주는 다양한 용량과 정해진 간격으로, 그리고 다양한 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 마우스에는 마우스 당 1x104 내지 5x109 박테리아 세포의 범위로 베일로넬라를 정맥내 주사한다. 일부 마우스는 균주의 혼합물을 투여받는다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 베일로넬라를 제공받을 반면, 다른 마우스는 복강내(i.p.) 주사, 피하(s.c.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양, 국소 투여, 피내(i.d.) 주사, 또는 다른 투여 수단을 통해 베일로넬라를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일(예를 들어, 0일째에 시작) 베일로넬라를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 베일로넬라를 받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다.
일부 마우스 그룹은 항-염증제(들)(예를 들어, 항-CD154, TNF 계열의 구성원 차단 또는 다른 치료), 및/또는 다양한 시점 및 유효량에서 적절한 대조군(예를 들어, 비히클 또는 대조군 항체)으로 치료될 수 있다.
또한, 일부 마우스는 치료 전에 항생제로 치료된다. 예를 들어, 반코마이신(0.5 g/L), 암피실린(1.0 g/L), 겐타마이신(1.0 g/L) 및 암포테리신 B(0.2 g/L)을 식수에 첨가하고, 치료시에 또는 치료전 몇일 전에 항생제 치료를 중단한다. 일부 예방접종된 마우스는 항생제를 투여받지 않고 치료한다.
다양한 시점에서, 혈청 샘플을 채취한다. 다른 그룹의 마우스를 희생시키고, 당 분야에 공지된 방법들을 사용하여, 림프절, 비장, 장간막 림프절(MLN), 소장, 결장 및 기타 조직을 조직학 연구, 생체외 조직학적, 사이토카인 및/또는 유세포 계측 분석을 위해 제거할 수 있다. 일부 마우스를 O2/CO2 마취하에 안와 신경총에서 방혈시키고, ELISA 분석을 수행한다.
조직을 제조사의 지침에 따라 해리 효소를 사용하여 해리할 수 있다. 세포는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 유세포 분석법에 의해 분석을 위해 염색된다. 염색 항체는 항-CD11c(수지상 세포), 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40, 항-MHCII, 항-CD8a, 항-CD4, 및 항-CD103을 포함할 수 있다. 분석될 수 있는 다른 마커는 판-면역 세포 마커 CD45, T 세포 마커(CD3, CD4, CD8, CD25, Foxp3, T-bet, Gata3, Roryt, 그랜자임(Granzyme) B, CD69, PD-1, CTLA-4), 및 대식세포/골수 마커(CD11b, MHCII, CD206, CD40, CSF1R, PD-L1, Gr-1, F4/80)를 포함한다. 면역표현형에 추가하여, TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES, 및 MCP-1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈청 사이토카인을 분석한다. 사이토카인 분석은 림프절 또는 다른 조직으로부터 얻은 면역 세포, 및/또는 생체 외에서 얻은 정제된 CD45+ 침윤된 면역 세포에서 수행될 수 있다. 최종적으로, 면역조직화학은 다양한 조직 섹션에서 수행되어, T 세포, 대식세포, 수지상세포 및 관문 분자 단백질 발현을 측정한다.
상기 기술된 바와 같이 마우스를 KLH로 프라이밍하고 접종시켰고, 48시간에서의 귀 팽창 측정 후 마우스를 희생시켰다.
희생시킨 동물로부터 귀를 제거하고 냉 EDTA-비함유 프로테아제 억제제 칵테일(Roche)에 넣었다. 비드 파괴를 사용하여 귀를 균질화시키고, 제조사의 지침에 따라 Luminex 키트(EMD Millipore)에 의해 IL-1β에 대해 상청액을 분석하였다. 10 μg 피. 히스티콜라 Ev(i.p.)로 처리된 마우스는 덱사메타손 그룹(양성 대조군)과 유사한 IL-1β 수준을 나타냈다. (도 3d). 피. 히스티콜라-유래된 EV는 전-염증성 사이토카인을 억제할 수 있다.
또한, 자궁경부 림프절을 세포 스트레이너를 통해 해리하고, 세척하고, 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 FoxP3(PE-FJK-16s) 및 CD25(FITC-PC61.5)에 대해 염색하였다(도 3e). 10 μg 피. 히스티콜라 EV(i.p.)로 처리된 마우스는 순진한 마우스에(음성 대조군)에 비해 자궁경부 림프절의 Treg가 증가한 것으로 나타났으며, 덱사메타손 그룹(양성 대조군)과 비교되었다. 피. 히스티콜라-유래된 EV는 접종된 마우스의 림프절 배출에서 Treg를 유도할 수 있다.
희생시키지 않고 DTH 보호의 영향 및 수명을 조사하기 위해, 일부 마우스는 접종 항원(예를 들어, OVA)으로 재접종시킬 수 있다. DTH에 대한 민감성 및 반응의 심각성에 대해 마우스를 분석한다.
실시예 20:
1형 당뇨병(T1D) 마우스 모델의 EV
1형 당뇨병(T1D)은 면역계가 췌장의 랑게르한스 섬을 표적으로 하여 신체의 인슐린 생성 능력을 파괴하는 자가면역 질환이다.
Belle et al.에 의해 검토된 바와 같이, T1D의 동물 모델의 다양한 모델이 있다 (Mouse models for type 1 diabetes. Drug Discov Today Dis Models. 2009; 6(2): 41-45; see also Aileen JF King. The use of animal models in diabetes research. Br J Pharmacol. 2012 Jun; 166(3): 877-894). 화학적으로-유도된 T1D, 병원체-유도된 T1D에 대한 모델 및 마우스가 자발적으로 T1D를 발병하는 모델이 있다.
EV는 T1D의 마우스 모델에서 단독으로 또는 전체 박테리아 세포와 함께, 다른 항-염증 치료제를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 이들의 효능에 대해 시험되었다.
T1D 유도 방법 및/또는 T1D 발병이 자발적인지에 따라, EV에 의한 치료는 어느 시점에서, 유도 시점 또는 유도 후, 또는 자발적-발생 T1D의 발병 전(또는 발병 시) 개시된다. EV는 다양한 용량 및 정해진 간격으로 투여된다. 예를 들어, 일부 마우스에는 15, 20 또는 15 ug/마우스로 EV를 정맥 주사한다. 다른 마우스는 마우스 당 25, 50 또는 100 mg의 EV를 받을 수 있다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 복강내(i.p.) 주사, 피하(s.c.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양 또는 다른 투여 수단을 통해 EV를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 EV를 받을 수 있다. 추가적인 마우스 그룹은 일부 비율의 박테리아 세포 대 EV를 제공받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다.
예를 들어, 일부 마우스 그룹은 EV 투여와 별도로 또는 그와 함께 투여시에 1x104 내지 5x109 박테리아 세포를 수용할 수 있다. EV와 마찬가지로, 박테리아 세포 투여는 투여 경로, 용량 및 스케줄에 따라 달라질 수 있다. 이것은 구강 위관영양법, i.v. 주사, i.p. 주사 또는 비강 경로 투여를 포함할 수 있다.
일부 마우스 그룹은 추가의 치료 및/또는 다양한 시점 및 유효량에서 적절한 대조군(예를 들어, 비히클 또는 대조군 항체)으로 치료될 수 있다.
또한, 일부 마우스는 치료 전에 항생제로 치료된다. 예를 들어, 반코마이신(0.5 g/L), 암피실린(1.0 g/L), 겐타마이신(1.0 g/L) 및 암포테리신 B(0.2 g/L)을 식수에 첨가하고, 치료시에 또는 치료전 몇일 전에 항생제 치료를 중단한다. 일부 예방접종된 마우스는 항생제를 투여받지 않고 치료한다.
혈당은 실험 시작 전에 격주로 모니터링한다. 그 후 다양한 시점에 공복 혈당을 측정한다. 다양한 시점에서, 마우스를 희생시키고 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 생체 외 조직학적, 사이토카인 및/또는 유세포 분석을 위해 췌장 부위, 림프절 또는 다른 조직을 제거할 수 있다. 예를 들어, 조직은 제조자의 지침에 따라 해리 효소를 사용하여 해리된다. 세포는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 유세포 분석법에 의해 분석을 위해 염색된다. 염색 항체는 항-CD11c(수지상 세포), 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40, 항-MHCII, 항-CD8a, 항-CD4, 및 항-CD103을 포함할 수 있다. 분석될 수 있는 다른 마커는 판-면역 세포 마커 CD45, T 세포 마커(CD3, CD4, CD8, CD25, Foxp3, T-bet, Gata3, Roryt, 그랜자임(Granzyme) B, CD69, PD-1, CTLA-4), 및 대식세포/골수 마커(CD11b, MHCII, CD206, CD40, CSF1R, PD-L1, Gr-1, F4/80)를 포함한다. 면역표현형에 추가하여, TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES, 및 MCP-1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈청 사이토카인을 분석한다. 사이토카인 분석은 림프절 또는 다른 조직으로부터 얻은 면역 세포, 및/또는 생체 외에서 얻은 정제된 조직-침윤 면역 세포에서 수행될 수 있다. 최종적으로, 면역조직화학은 다양한 조직 섹션에서 수행되어, T 세포, 대식세포, 수지상세포 및 관문 분자 단백질 발현을 측정한다. 항체 생산은 또한 ELISA에 의해 평가될 수 있다.
희생시키지 않고 질환 보호의 영향 및 수명을 조사하기 위해, 일부 마우스는 질병 유발제로 재접종시키거나, 재발에 대한 민감성에 대해 평가할 수 있다. 마우스를 재접종(또는 자발적-발생 재발) 후 당뇨병 발병 및 중증도에 대한 민감성에 대해 분석한다.
실시예 21:
원발성 경화성 담관염(PSC)의 마우스 모델에서의 EV
원발성 경화성 담관염(PSC)은 담관을 천천히 손상시켜 말기 간경변으로 이어지는 만성 간 질환이다. 염증성 장 질환(IBD)과 관련이 있다.
Fickert et al.에 의해 검토된 바와 같이, PSC의 다양한 동물 모델이 있다(Characterization of animal models for primary sclerosing cholangitis (PSC). J Hepatol. 2014 Jun. 60(6): 1290-1303; see also Pollheimer and Fickert. Animal models in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015 Jun. 48(2-3): 207-17). PSC 모델의 질환 유도는 화학적 유도(예를 들어 3,5-디에톡시카보닐-1,4-디하이드로콜리딘(DDC)-유도된 담관염), 병원체-유도(예를 들어 크립토스포리디움 파르붐), 실험적 담도 폐쇄(예를 들어 일반적인 담관 결찰(CBDL)), 및 항원-유발성 담도 손상의 이식유전자 마우스 모델(예를 들어, Ova-Bil 이식유전자 마우스)을 포함한다. 예를 들어, 담관 결찰은 Georgiev et al.에 의해 기재된 바와 같이 수행하거나(Characterization of time-related changes after experimental bile duct ligation. Br J Surg. 2008. 95(5): 646-56), 또는 질환은 Fickert et al.에 의해 기재된 바와 같이 DCC 노출에 의해 유발된다 (A new xenobiotic-induced mouse model of sclerosing cholangitis and biliary fibrosis. Am J Path. Vol 171(2): 525-536).
EV는 PSC의 마우스 모델에서 단독으로 또는 전체 박테리아 세포와 함께, 일부 다른 치료제를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 이들의 효능에 대해 시험되었다.
DCC-유도성 담관염
예를 들어, 6~8주령 C57bl/6 마우스는 Taconic 또는 다른 공급업체에서 입수한다. 마우스에게 다양한 기간 동안 0.1% DCC-보충 식이를 공급한다. 일부 그룹은 1 주일 동안 DCC-보충 식품을, 다른 그룹은 4주 동안, 다른 그룹은 8주 동안 공급받는다. 일부 마우스 그룹은 DCC-보충된 식이를 일정시간 동안 공급받은 후 회복시켜 정상적인 식이를 공급받을 수 있다. 이들 마우스는 질환으로부터 회복하는 능력 및/또는 DCC에 후속 노출시 재발하기 쉬운 민감성에 대해 연구될 수 있다. EV에 의한 치료는 DCC-공급 시간 또는 DCC에 처음 노출된 후 어느 시점에서 개시된다. 예를 들어, EV는 1일째에 투여될 수 있거나, 그 후 언젠가 투여될 수 있다. EV는 다양한 용량 및 정해진 간격으로 투여된다. 예를 들어, 일부 마우스에는 15, 20 또는 15 ug/마우스로 EV를 정맥 주사한다. 다른 마우스는 마우스 당 25, 50, 100 mg의 EV를 받을 수 있다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 i.p. 주사, 피하(s.c.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양 또는 다른 투여 수단을 통해 EV를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일(예를 들어, 1일째에 시작) EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 EV를 받을 수 있다. 추가적인 마우스 그룹은 일부 비율의 박테리아 세포 대 EV를 제공받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다. 예를 들어, 일부 마우스 그룹은 EV 투여와 별도로 또는 그와 함께 투여시에 1x104 내지 5x109 박테리아 세포를 수용할 수 있다. EV와 마찬가지로, 박테리아 세포 투여는 투여 경로, 용량 및 스케줄에 따라 달라질 수 있다. 이것은 구강 위관영양법, i.v. 주사, i.p. 주사 또는 비강 경로 투여를 포함할 수 있다. 일부 마우스 그룹은 추가의 제제 및/또는 다양한 시점 및 유효량에서 적절한 대조군(예를 들어, 비히클 또는 항체)으로 치료될 수 있다.
또한, 일부 마우스는 치료 전에 항생제로 치료된다. 예를 들어, 반코마이신(0.5 g/L), 암피실린(1.0 g/L), 겐타마이신(1.0 g/L) 및 암포테리신 B(0.2 g/L)을 식수에 첨가하고, 치료시에 또는 치료전 몇일 전에 항생제 치료를 중단한다. 일부 예방접종된 마우스는 항생제를 투여받지 않고 치료한다. 다양한 시점에서, 혈청 샘플은 ALT, AP, 빌리루빈 및 혈청 담즙산(BA) 수준에 대해 분석된다.
다양한 시점에서, 마우스를 희생시키고, 신체 및 간 중량을 기록하고, 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 생체외 조직형태학적 특성분석, 사이토카인 및/또는 유세포 분석을 위해 염증 부위(예를 들어, 간, 소장 및 대장, 비장), 림프절 또는 다른 조직을 제거할 수 있다(Fickert et al. Characterization of animal models for primary sclerosing cholangitis (PSC)). J Hepatol. 2014. 60(6): 1290-1303 참고). 예를 들어, 담관은 ICAM-1, VCAM-1, MadCAM-1의 발현을 위해 염색한다. 일부 조직은 조직학적 검사를 위해 염색하는 반면, 다른 조직은 제조업체의 지침에 따라 해리 효소를 사용하여 해리한다. 세포는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 유세포 분석법에 의해 분석을 위해 염색된다. 염색 항체는 항-CD11c(수지상 세포), 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40, 항-MHCII, 항-CD8a, 항-CD4, 및 항-CD103을 포함할 수 있다. 분석될 수 있는 다른 마커는 판-면역 세포 마커 CD45, T 세포 마커(CD3, CD4, CD8, CD25, Foxp3, T-bet, Gata3, Roryt, 그랜자임(Granzyme) B, CD69, PD-1, CTLA-4), 및 대식세포/골수 마커(CD11b, MHCII, CD206, CD40, CSF1R, PD-L1, Gr-1, F4/80) 및 부착분자 발현(ICAM-1, VCAM-1, MadCAM-1)을 포함한다. 면역표현형에 추가하여, TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES, 및 MCP-1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈청 사이토카인을 분석한다. 사이토카인 분석은 림프절 또는 다른 조직으로부터 얻은 면역 세포, 및/또는 생체 외에서 얻은 정제된 CD45+ 담관-침윤된 면역 세포에서 수행될 수 있다.
간 조직은 조직학적 분석을 위해, 예를 들어 시리우스-적색 염색을 사용한 후 섬유화 영역의 정량화하여 제조된다. 치료가 끝나면, 간 효소, 예를 들어 AST 또는 ALT의 혈장 분석을 위해, 그리고 빌리루빈 수치를 결정하기 위해 혈액을 수집한다. 하이드록시프롤린의 간 함량은 확립된 프로토콜을 사용하여 측정할 수 있다. 염증 및 섬유증 마커의 간 유전자 발현 분석은 검증된 프라이머를 사용하여 qRT-PCR에 의해 수행될 수 있다. 이들 마커는 MCP-1, 알파-SMA, Coll1a1, 및 TIMP-를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 대사산물 측정은 확립된 대사체학 방법을 사용하여 혈장, 조직 및 분변 샘플에서 수행될 수 있다. 마지막으로, 면역조직화학은 호중구, T 세포, 대식세포, 수지상 세포 또는 다른 면역 세포 침윤을 측정하기 위해 간 섹션에서 수행된다.
희생시키지 않고 질환 보호의 영향 및 수명을 조사하기 위해, 일부 마우스는 이후에 DCC로 재접종시킬 수 있다. 재접종 후 담관염 및 담관염 심각성에 대한 민감성에 대해 마우스를 분석한다.
BDL-유도성 담관염
대안적으로, EV는 BDL-유도성 담관염에서 효능에 대해 테스트된다. 예를 들어, 6~8주령 C57Bl/6J 마우스는 Taconic 또는 다른 공급업체에서 입수한다. 적응 기간 후, 마우스는 담관 결찰(BDL)을 수행하기 위해 수술 절차를 받는다. 일부 대조군 동물은 가짜 수술을 받는다. BDL 절차는 7~21일 이내에 간 손상, 염증 및 섬유증을 유발한다.
EV에 의한 치료는 수술 시점 또는 수술 후 어느 시점에서 개시된다. EV는 다양한 용량 및 정해진 간격으로 투여된다. 예를 들어, 일부 마우스에는 15, 20 또는 15 ug/마우스로 EV를 정맥 주사한다. 다른 마우스는 마우스 당 25, 50 또는 100 mg의 EV를 받을 수 있다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 i.p. 주사, 피하(s.c.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양 또는 다른 투여 수단을 통해 EV를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일(예를 들어, 1일째에 시작) EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 EV를 받는다. 추가적인 마우스 그룹은 일부 비율의 박테리아 세포 대 EV를 제공받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 이들 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다. 예를 들어, 일부 마우스 그룹은 EV 투여와 별도로 또는 그와 함께 투여시에 1x104 내지 5x109 박테리아 세포를 수용할 수 있다. EV와 마찬가지로, 박테리아 세포 투여는 투여 경로, 용량 및 스케줄에 따라 달라질 수 있다. 이것은 구강 위관영양법, i.v. 주사, i.p. 주사 또는 비강 경로 투여를 포함할 수 있다. 일부 마우스 그룹은 추가의 제제 및/또는 다양한 시점 및 유효량에서 적절한 대조군(예를 들어, 비히클 또는 항체)으로 치료될 수 있다.
또한, 일부 마우스는 치료 전에 항생제로 치료된다. 예를 들어, 반코마이신(0.5 g/L), 암피실린(1.0 g/L), 겐타마이신(1.0 g/L) 및 암포테리신 B(0.2 g/L)을 식수에 첨가하고, 치료시에 또는 치료전 몇일 전에 항생제 치료를 중단한다. 일부 예방접종된 마우스는 항생제를 투여받지 않고 치료한다. 다양한 시점에서, 혈청 샘플은 ALT, AP, 빌리루빈 및 혈청 담즙산(BA) 수준에 대해 분석된다.
다양한 시점에서, 마우스를 희생시키고, 신체 및 간 중량을 기록하고, 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 생체외 조직형태학적 특성분석, 사이토카인 및/또는 유세포 분석을 위해 염증 부위(예를 들어, 간, 소장 및 대장, 비장), 림프절 또는 다른 조직을 제거할 수 있다(Fickert et al. Characterization of animal models for primary sclerosing cholangitis (PSC)). J Hepatol. 2014. 60(6): 1290-1303 참고). 예를 들어, 담관은 ICAM-1, VCAM-1, MadCAM-1의 발현을 위해 염색한다. 일부 조직은 조직학적 검사를 위해 염색하는 반면, 다른 조직은 제조업체의 지침에 따라 해리 효소를 사용하여 해리한다. 세포는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 유세포 분석법에 의해 분석을 위해 염색된다. 염색 항체는 항-CD11c(수지상 세포), 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40, 항-MHCII, 항-CD8a, 항-CD4, 및 항-CD103을 포함할 수 있다. 분석될 수 있는 다른 마커는 판-면역 세포 마커 CD45, T 세포 마커(CD3, CD4, CD8, CD25, Foxp3, T-bet, Gata3, Roryt, 그랜자임(Granzyme) B, CD69, PD-1, CTLA-4), 및 대식세포/골수 마커(CD11b, MHCII, CD206, CD40, CSF1R, PD-L1, Gr-1, F4/80) 및 부착분자 발현(ICAM-1, VCAM-1, MadCAM-1)을 포함한다. 면역표현형에 추가하여, TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES, 및 MCP-1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈청 사이토카인을 분석한다. 사이토카인 분석은 림프절 또는 다른 조직으로부터 얻은 면역 세포, 및/또는 생체 외에서 얻은 정제된 CD45+ 담관-침윤된 면역 세포에서 수행될 수 있다.
간 조직은 조직학적 분석을 위해, 예를 들어 시리우스-적색 염색을 사용한 후 섬유화 영역의 정량화하여 제조된다. 치료가 끝나면, 간 효소, 예를 들어 AST 또는 ALT의 혈장 분석을 위해, 그리고 빌리루빈 수치를 결정하기 위해 혈액을 수집한다. 하이드록시프롤린의 간 함량은 확립된 프로토콜을 사용하여 측정할 수 있다. 염증 및 섬유증 마커의 간 유전자 발현 분석은 검증된 프라이머를 사용하여 qRT-PCR에 의해 수행될 수 있다. 이들 마커는 MCP-1, 알파-SMA, Coll1a1, 및 TIMP-를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 대사산물 측정은 확립된 대사체학 방법을 사용하여 혈장, 조직 및 분변 샘플에서 수행될 수 있다. 마지막으로, 면역조직화학은 호중구, T 세포, 대식세포, 수지상 세포 또는 다른 면역 세포 침윤을 측정하기 위해 간 섹션에서 수행된다.
희생시키지 않고 질환 보호의 영향 및 수명을 조사하기 위해, 일부 마우스는 회복에 대해 분석될 수 있다.
실시예 22:
비알콜성 지방간염(NASH)의 마우스 모델에서의 EV
비알콜성 지방간염(NASH)은 중증의 비알콜성 지방 간 질환(NAFLD)이며, 간 지방의 축적(지방증) 및 염증은 간 손상 및 간세포 세포사멸(벌루닝)을 유발한다.
Ibrahim et al.에 의해 검토된 바와 같이, NASH의 다양한 동물 모델이 있다. (Animal models of nonalcoholic steatohepatitis: Eat, Delete, and Inflame. Dig Dis Sci. 2016 May. 61(5): 1325-1336; 또는 Lau et al. Animal models of non-alcoholic fatty liver disease: current perspectives and recent advances 2017 Jan. 241(1): 36-44 참고).
EV는 NASH의 마우스 모델에서 단독으로 또는 전체 박테리아 세포와 함께, 또다른 치료제를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 이들의 효능에 대해 시험되었다. 예를 들어, Taconic(Germantown, NY), 또는 다른 공급업체로부터 입수한 8~10주령 C57Bl/6J 마우스를, 지방증, 염증, 벌루닝 및 섬유증을 포함하는 NASH 특징이 발달하는 4~8 주 동안 메티오닌 콜린 결핍(MCD)식이에 배치한다.
프레보텔라 히스티콜라 박테리아 세포 및 피. 히스티콜라-유래된 EV는 NASH의 마우스 모델에서 단독으로 또는 다양한 비율의 서로의 조합으로, 또다른 치료제를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 이들의 효능에 대해 시험되었다. 예를 들어, Charles River(France), 또는 다른 공급업체로부터 입수한 8주령 C57Bl/6J 마우스를 5일 동안 적응시키고, 체중을 기준으로 10 마리 마우스의 그룹으로 랜덤화하고, 지방증, 염증, 벌루닝 및 섬유증을 포함하는 NASH 특징이 발달하는 4주 동안 메티오닌 콜린 결핍(MCD)식이, 예를 들어 Research Diets(USA)의 A02082002B에 배치한다. 대조군 차우 마우스에는 정상 차우 식이, 예를 들어 SDS Diets(UK)의 RM1(E) 801492를 공급하였다. 대조군 차우, MCD 식이 및 물을 임의로 제공하였다.
동결된, 생 피. 히스티콜라에 의한 치료는 일부 마우스에 대한 MCD 식이 1일째에 개시하였으며, 28일 연속으로 계속하였다. 일부 MCD 식이 마우스는 1.47x109 박테리아 세포를 함유하는 100 μl의 현탁액을 매일 경구 위관영양법을 통해 박테리아 세포를 투여받았다. 대조군 차우 및 일부 MCD 식이 마우스는 치료되지 않은 상태로 유지되는 반면, 일부 MCD 식이 마우스는 28일 동안 매일 경구 위관영양법을 통해 비히클 용액을 매일 투여받았다. 일부 MCD 식이 마우스는 28일동안 매일 경구 위관영양법을 통해 기준 화합물 및 FXR 작용제, 오베티콜산(OCA; 양성 대조군)을 30 mg/kg의 용량으로 투여받았다. 치료 종료시(28일), 마우스를 희생시키고, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 간, 소장, 루멘 내용물, 혈액 및 대변을 생체외 조직학적, 생화학적, 분자 또는 사이토카인 및/또는 유세포 분석을 위해 제거하였다. 예를 들어, 0.5 cm3 간 샘플을 헤마톡실린/에오신(H&E) 및 시리우스 레드 염색 및 NASH 활성 점수(NAS)의 결정 전에 24시간 동안 포르말린에, 이어서 4℃에서 에탄올에 저장하였다. 조직학적 분석 및 점수매기기는 블라인드 방식으로 Histalim(Montpelier, France)에서 수행하였다. H&E 또는 시리우스 레드로 염색된 하나의 간엽 부분을 포함하는 슬라이드를 NanoZoomer를 사용하여 디지털화하고, Hamamatsu(일본)의 NDP 뷰어를 사용하여 가시화하였다. 각 섹션을 개별적으로 평가하고 점수를 매겼다. Kleiner et al.의 문헌으로부터 채택된 NAS 점수매기기 시스템(Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005 Jun. 41(6): 1313-1321)을 사용하여, 지방증의 정도(점수 0~3), 소엽 염증(점수 0~3), 간세포 벌루닝(점수 0~3), 및 섬유증(점수 0~4)을 결정하였다. 개별 마우스 NAS 점수는 지방증, 염증, 벌루닝 및 섬유증에 대한 점수를 합산하여 계산하였다(점수 0~13). 또한, 혈장 AST 및 ALT의 수준은 제조사의 지침에 따라 Horiba(미국)의 Pentra 400 기기를 사용하여 측정하였다. 간 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, 지방산, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제의 수준 또한 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 측정하였다.
MCD(NASH-유도)식이를 공급받은 마우스에서, 경구 투여된 피. 히스티콜라는 비히클 및 비치료 그룹(음성 대조군)과 비교하여 NAS 점수를 감소시키는 데 효과적이었다(도 4). 피. 히스티콜라는 간 총 콜레스테롤(도 6)뿐만 아니라 지방증(도 5a), 염증(도 5b 및 도 5c), 및 벌루닝(도 5d)을 감소시켰다. 피. 히스티콜라는 또한, 치료된 마우스에서 섬유증 점수를 감소시켰다(도 7a 및 도 7b).
도 9a는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 유리 지방산에 대한 피. 히스티콜라 효과를 나타내며, 도 9b는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 총 콜레스테롤에 대한 피. 히스티콜라 효과를 나타내며, 도 9c는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 간 트리글리세리드에 대한 피. 히스티콜라 효과를 나타내며, 도 9d는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 알라닌 아미노트랜스퍼라제에 대한 피. 히스티콜라 및 피. 멜라노제니카 효과를 나타내며, 도 9e는 MCD 식이를 공급받은 마우스에서 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제에 대한 피. 히스티콜라 및 피. 멜라노제니카 효과를 나타낸다.
MCD(NASH-유도) 식이를 공급받은 마우스에서, 경구 투여된 피. 히스티콜라 및 피. 멜라노제니카는 비히클 및 비치료 그룹(음성 대조군)과 비교하여 NAS 점수를 감소시키는 데 효과적이었다(도 10a 및 10b).
다른 연구에서, 염증 및 섬유증, 지방증, ER 스트레스 또는 산화 스트레스 마커의 간 유전자 발현 분석은 검증된 프라이머를 사용하여 qRT-PCR에 의해 수행될 수 있다. 이들 마커는 IL-1β, TNF-α, MCP-1, α-SMA, Coll1a1, CHOP, 및 NRF2를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
EV에 의한 치료는 식이의 시작 시점, 또는 식이 개시 후(예를 들어, 1주일 후) 어느 시점에서 개시된다. 예를 들어, EV는 MCD식이의 개시와 동일한 날에 시작하여 투여될 수 있다. EV는 다양한 용량 및 정해진 간격으로 투여된다. 예를 들어, 일부 마우스에는 15, 20 또는 15 ug/마우스로 EV를 정맥 주사한다. 다른 마우스는 마우스 당 25, 50 또는 100 mg의 EV를 받을 수 있다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 복강내(i.p.) 주사, 피하(s.c.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양 또는 다른 투여 수단을 통해 EV를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일(예를 들어, 1일째에 시작) EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 EV를 받을 수 있다. 추가적인 마우스 그룹은 일부 비율의 박테리아 세포 대 EV를 제공받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다.
예를 들어, 일부 마우스 그룹은 EV 투여와 별도로 또는 그와 함께 투여시에 1x104 내지 5x109 박테리아 세포를 수용할 수 있다. EV와 마찬가지로, 박테리아 세포 투여는 투여 경로, 용량 및 스케줄에 따라 달라질 수 있다. 이것은 구강 위관영양법, i.v. 주사, i.p. 주사 또는 비강 경로 투여를 포함할 수 있다. 일부 마우스 그룹은 다양한 시점 및 유효 용량에서 추가의 치료제(들)(예를 들어, FXR 작용제, PPAR 작용제, CCR2/5 길항제 또는 다른 치료) 및/또는 적당한 대조군으로 치료받을 수 있다.
다양한 시점에서, 및 치료 종료시, 마우스를 희생시키고 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 생체 외 조직학적, 생화학적, 분자 또는 사이토카인 및/또는 유세포 분석을 위해 간, 장, 혈액, 대변 또는 다른 조직을 제거할 수 있다. 예를 들어, 당 업계에 공지된 방법을 이용하여 예를 들어, 간 조직을 칭량하고, 조직학적 분석을 위해 준비하였으며, 이는 H&E, 시리우스 레드에 의한 염색 및 NASH 활성 점수(NAS)의 측정을 포함할 수 있다. 다양한 시점에서, 표준 분석법을 사용하여 간 효소, 예를 들어 AST 또는 ALT의 혈장 분석을 위해 혈액을 수집한다. 또한, 콜레스테롤, 트리글리세리드 또는 지방산의 간 함량은 확립된 프로토콜을 사용하여 측정될 수 있다. 염증 및 섬유증, 지방증, ER 스트레스 또는 산화 스트레스 마커의 간 유전자 발현 분석은 검증된 프라이머를 사용하여 qRT-PCR에 의해 수행될 수 있다. 이들 마커는 IL-6, MCP-1, 알파-SMA, Coll1a1, CHOP, 및 NRF2를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 대사산물 측정은 확립된 생화학적 및 질량-분석법-기반 대사체학 방법을 사용하여 혈장, 조직 및 분변 샘플에서 수행될 수 있다. TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES, 및 MCP-1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈청 사이토카인을 분석한다. 사이토카인 분석은 림프절 또는 다른 조직으로부터 얻은 면역 세포, 및/또는 생체 외에서 얻은 정제된 CD45+ 담관-침윤된 면역 세포에서 수행될 수 있다. 마지막으로, 면역조직화학은 호중구, T 세포, 대식세포, 수지상 세포 또는 다른 면역 세포 침윤을 측정하기 위해 간 또는 장 섹션에서 수행된다.
희생시키지 않고 질환 보호의 영향 및 수명을 조사하기 위해, 일부 마우스는 회복에 대해 분석될 수 있다.
실시예 23:
건선의 마우스 모델에서의 EV
건선은 T-세포-매개 만성 염증성 피부 질환이다. 소위 "플라크-형" 건선은 건선의 가장 흔한 형태이며, 진피 및 표피로의 면역 세포 침윤으로 인한 건성 비늘, 붉은 플라크 및 피부의 두꺼워짐이 특징이다. Gudjonsson et al.에 의해 검토된 바와 같이, 일부 동물 모델이 이 질환의 이해에 기여하였다(Mouse models of psoriasis. J Invest Derm. 2007. 127: 1292-1308; see also van der Fits et al. Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. J. Immunol. 2009 May 1. 182(9): 5836-45).
건선은 이식유전자, 녹아웃 또는 이종이식 모델을 사용하는 것뿐만 아니라 TLR7/8 리간드인 이미퀴모드(IMQ)의 국소 적용을 포함하는 다양한 마우스 모델에서 유도될 수 있다.
EV는 건선의 마우스 모델에서 단독으로 또는 전체 박테리아 세포와 함께, 다른 항-염증 치료제를 첨가하거나 첨가하지 않으면서, 이들의 효능에 대해 시험되었다. 예를 들어, 6~8주령 C57Bl/6 또는 Balb/c 마우스는 Taconic(Germantown, Ny) 또는 다른 공급업체에서 입수한다. 마우스 등과 우측 귀를 면도한다. 마우스 그룹은 1일 국소 용량 62.5 mg의 시판되는 IMQ 크림(5%)(Aldara; 3M Pharmaceuticals)을 투여받았다. 용량은 5일 또는 6일 연속으로 면도 부위에 도포한다. 규칙적인 간격으로, Van der Fits et al.(2009)에 의해 기재된 바와 같이, 마우스를 0 내지 4의 스케일로 홍반, 스케일링 및 두꺼워짐에 대해 점수매긴다. 마이크로미터를 사용하여 마우스의 귀 두께를 모니터링한다.
EV에 의한 치료는 IMQ의 최초 적용 시점 또는 그 이후에 어느 시점에서 개시된다. 예를 들어, EV는 피하 주사(0일째)와 동시에 투여될 수 있거나, 도포 전에 또는 도포시에 투여될 수 있다. EV는 다양한 용량 및 정해진 간격으로 투여된다. 예를 들어, 일부 마우스에는 15, 20 또는 15 ug/마우스로 EV를 정맥 주사한다. 다른 마우스는 마우스 당 25, 50 또는 100 mg의 EV를 받을 수 있다. 일부 마우스는 i.v. 주사를 통해 EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 복강내(i.p.) 주사, 비강 경로 투여, 경구 위관영양, 국소 투여, 피내(i.d.) 주사, 피하(s.c.) 주사, 또는 다른 투여 수단을 통해 EV를 제공받을 수 있다. 일부 마우스는 매일(예를 들어, 0일째에 시작) EV를 제공받을 수 있는 반면, 다른 마우스는 다른 간격(예를 들어, 격일 또는 3일에 한 번)으로 EV를 받을 수 있다. 추가적인 마우스 그룹은 일부 비율의 박테리아 세포 대 EV를 제공받을 수 있다. 박테리아 세포는 생존, 사멸 또는 약화될 수 있다. 박테리아 세포는 신선하게 수확(또는 냉동)되어 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 조사되거나 열-사멸될 수 있다.
예를 들어, 일부 마우스 그룹은 EV 투여와 별도로 또는 그와 함께 투여시에 1x104 내지 5x109 박테리아 세포를 수용할 수 있다. EV와 마찬가지로, 박테리아 세포 투여는 투여 경로, 용량 및 스케줄에 따라 달라질 수 있다. 이것은 구강 위관영양법, i.v. 주사, i.p. 주사, i.d. 주사, s.c. 주사, 국소 투여 또는 비강 경로 투여를 포함할 수 있다.
일부 마우스 그룹은 항-염증제(들)(예를 들어, 항-CD154, TNF 계열의 구성원 차단 또는 다른 치료), 및/또는 다양한 시점 및 유효량에서 적절한 대조군(예를 들어, 비히클 또는 대조군 항체)으로 치료될 수 있다.
또한, 일부 마우스는 치료 전에 항생제로 치료된다. 예를 들어, 반코마이신(0.5 g/L), 암피실린(1.0 g/L), 겐타마이신(1.0 g/L) 및 암포테리신 B(0.2 g/L)을 식수에 첨가하고, 치료시에 또는 치료전 몇일 전에 항생제 치료를 중단한다. 일부 예방접종된 마우스는 항생제를 투여받지 않고 치료한다.
다양한 시점에서, 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 동결절편 염색 분석을 위해 등 및 귀 피부로부터의 샘플을 채취한다. 다른 그룹의 마우스를 희생시키고, 당 분야에 공지된 방법들을 사용하여, 림프절, 비장, 장간막 림프절(MLN), 소장, 결장 및 기타 조직을 조직학 연구, 생체외 조직학적, 사이토카인 및/또는 유세포 계측 분석을 위해 제거할 수 있다. 일부 조직을 제조사의 지침에 따라 해리 효소를 사용하여 해리할 수 있다. 생체 외에서 획득된 동결절편 샘플, 조직 샘플 또는 세포를 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 유세포 분석법에 의해 분석을 위해 염색한다. 염색 항체는 항-CD11c(수지상 세포), 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40, 항-MHCII, 항-CD8a, 항-CD4, 및 항-CD103을 포함할 수 있다. 분석될 수 있는 다른 마커는 판-면역 세포 마커 CD45, T 세포 마커(CD3, CD4, CD8, CD25, Foxp3, T-bet, Gata3, Roryt, 그랜자임(Granzyme) B, CD69, PD-1, CTLA-4), 및 대식세포/골수 마커(CD11b, MHCII, CD206, CD40, CSF1R, PD-L1, Gr-1, F4/80)를 포함한다. 면역표현형에 추가하여, TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES, 및 MCP-1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈청 사이토카인을 분석한다. 사이토카인 분석은 림프절 또는 다른 조직으로부터 얻은 면역 세포, 및/또는 생체 외에서 얻은 정제된 CD45+ 피부-침윤된 면역 세포에서 수행될 수 있다. 최종적으로, 면역조직화학은 다양한 조직 섹션에서 수행되어, T 세포, 대식세포, 수지상세포 및 관문 분자 단백질 발현을 측정한다.
희생시키지 않고 건선 보호의 영향 및 수명을 조사하기 위해, 일부 마우스는 회복을 평가하기 위해 연구될 수 있거나, IMQ로 재접종시킬 수 있다. 건선에 대한 민감성 및 반응의 심각성에 대해 재접종된 마우스 그룹들을 분석한다.
실시예 24:
제조 조건
농축 배지는 시험관내 및 생체내 사용을 위해 박테리아를 성장시키고 제조하는데 사용된다. 예를 들어, 배지는 당, 효모 추출물, 식물 기반 펩톤, 완충제, 염, 미량 원소, 계면활성제, 소포제 및 비타민을 함유할 수 있다. 효모 추출물 및 펩톤과 같은 복합 성분의 조성은 정의되지 않거나 부분적으로 정의될 수 있다(아미노산, 당 등의 대략적인 농도 포함). 미생물 대사는 탄소 및 질소와 같은 자원의 유용성에 의존할 수 있다. 다양한 당 또는 다른 탄소원이 시험될 수 있다. 대안적으로, Saarela et al., J. Applied Microbiology. 2005. 99: 1330-1339에 제시된 바와 같이 배지를 제조하고, 선택된 박테리아를 성장시킬 수 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 유제 성분없이 생산된 선택된 박테리아의 동결-건조 생존, 저장 안정성 및 산 및 담즙 노출에 미치는 발효 시간, 동결방지제 및 세포 농축액의 영향.
대규모로 배지를 멸균한다. 멸균은 초고온(UHT) 처리에 의한 것일 수 있다. UHT 처리는 단시간 동안 매우 높은 온도에서 수행된다. UHT 범위는 135~180℃일 수 있다. 예를 들어, 배지는 135℃에서 10 내지 30초 멸균될 수 있다.
접종물은 플라스크 또는 더 작은 생물반응기에서 제조될 수 있고, 성장을 모니터링한다. 예를 들어, 접종물 크기는 총 생물반응기 부피의 대략 0.5 내지 3%일 수 있다. 적용 및 재료의 필요성에 따라, 생물반응기 부피는 적어도 2 L, 10 L, 80 L, 100 L, 250 L, 1000 L, 2500 L, 5000 L, 10,000 L일 수 있다.
접종 전에, 생물반응기는 원하는 pH, 온도 및 산소 농도의 배지로 제조된다. 배양 배지의 초기 pH는 공정 설정점과 다를 수 있다. 낮은 세포 농도에서 pH 스트레스가 해로울 수 있으며, 초기 pH는 pH 7.5 내지 공정 설정점 사이일 수 있다. 예를 들어, pH는 4.5 내지 8.0에서 설정될 수 있다. 발효 동안, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 암모늄을 사용하여 pH를 제어할 수 있다. 온도는 25℃ 내지 45℃, 예를 들어 37℃에서 제어될 수 있다. 혐기성 조건은 배양액의 산소 수준을 약 8 mg/L에서 0 mg/L로 감소시킴으로써 생성된다. 예를 들어, 혐기성 조건을 확립하기 위해 질소 또는 가스 혼합물(N2, CO2 및 H2)이 사용될 수 있다. 대안적으로, 기체가 사용되지 않고 배지로부터 잔류 산소를 소비하는 세포에 의해 혐기성 조건이 확립된다. 균주 및 접종물 크기에 따라 생물반응기 발효 시간이 달라질 수 있다. 예를 들어, 발효 시간은 대략 5시간 내지 48시간에서 변할 수 있다.
냉동 상태에서 미생물을 되살리려면 특별한 고려가 필요할 수 있다. 생산 배지는 해동 후 세포에 스트레스를 줄 수 있으며; 해동된 물질로부터 시드 트레인을 일관되게 시작하기 위해 특정 해동 배지가 필요할 수 있다. 시드 부피를 증가시키거나 미생물 성장 상태를 유지하기 위해, 시드 물질을 신선한 배지로 이동시키거나 통과시키는 동역학은 미생물의 현재 상태(예를 들어, 지수 성장, 정지 성장, 비스트레스, 스트레스)에 의해 영향을 받을 수 있다.
생산 발효기(들)의 접종은 성장 동역학 및 세포 활성에 영향을 줄 수 있다. 생물반응기 시스템의 초기 상태는 성공적이고 일관된 생산을 촉진하도록 최적화되어야 한다. 전체 배지에 대한 시드 배양의 분율(예를 들어, 백분율)은 성장 동역학에 극적인 영향을 미친다. 범위는 발효기 작업량의 1~5%일 수 있다. 배양 배지의 초기 pH는 공정 설정점과 다를 수 있다. 낮은 세포 농도에서 pH 스트레스가 해로울 수 있으며, 초기 pH는 pH 7.5 내지 공정 설정점 사이일 수 있다. 접종 중 시스템으로의 교반 및 가스 흐름은 프로세스 설정점과 다를 수 있다. 두 가지 조건으로 인한 물리적 및 화학적 스트레스는 낮은 세포 농도에서 해로울 수 있다.
공정 조건 및 제어 설정은 미생물 성장 및 세포 활성의 동역학에 영향을 미칠 수 있다. 공정 조건의 변화는 막 조성, 대사산물의 생성, 성장 속도, 세포 스트레스 등을 변화시킬 수 있다. 성장을 위한 최적 온도 범위는 균주에 따라 달라질 수 있다. 범위는 20~40℃일 수 있다. 세포 성장 및 다운스트림 활성 성능을 위한 최적 pH는 균주에 따라 달라질 수 있다. 범위는 pH 5~8일 수 있다. 배지에 용해된 기체는 대사를 위해 세포에 의해 사용될 수 있다. 공정 전반에 걸쳐 O2, CO2, 및 N2의 농도를 조정해야할 수도 있다. 영양소의 가용성은 세포 성장을 변화시킬 수 있다. 과도한 영양소가 이용가능한 경우 미생물은 대체 동역학을 가질 수 있다.
발효 종료시 및 수확 동안 미생물의 상태는 세포 생존 및 활성에 영향을 미칠 수 있다. 미생물은 수확 직전에 사전 컨디셔닝되어, 분리 및 다운스트림 처리와 관련된 물리적 및 화학적 스트레스를 보다 잘 준비할 수 있다. 온도 변화(종종 20~5℃로 감소)는 발효기에서 제거될 때 세포 대사를 감소시키고, 성장(및/또는 사멸) 및 생리학적 변화를 감소시킬 수 있다. 원심 농축의 효과는 배양 pH에 의해 영향을 받을 수 있다. pH를 1~2 포인트 올리면 농도의 효율성이 향상되지만 세포에 해로울 수 있다. 배지에서 염 및/또는 당의 농도를 증가시킴으로써 미생물은 수확 직전에 스트레스를 받을 수 있다. 이러한 방식으로 스트레스를 받은 세포는 다운스트림 동안 동결 및 동결건조에서 더 잘 생존할 수 있다.
분리 방법 및 기술은 미생물이 배양 배지로부터 얼마나 효율적으로, 분리되는지에 영향을 줄 수 있다. 원심분리 기술을 사용하여 고체를 제거할 수 있다. 원심 농축의 효과는 배양 pH 또는 응집제의 사용에 의해 영향을 받을 수 있다. pH를 1~2 포인트 올리면 농도의 효율성이 향상되지만 세포에 해로울 수 있다. 배지에서 염 및/또는 당의 농도를 증가시킴으로써 미생물은 수확 직전에 스트레스를 받을 수 있다. 이러한 방식으로 스트레스를 받은 세포는 다운스트림 동안 동결 및 동결건조에서 더 잘 생존할 수 있다. 또한, 미생물은 여과를 통해 분리될 수도 있다. 원심분리하기 위해 과도한 g-분을 필요로 하는 경우, 여과가 정제를 위한 원심분리 기술보다 우수하다. 분리 전후에 부형제를 첨가할 수 있다. 동결 보호 또는 동결 건조 동안의 보호를 위해 부형제를 첨가할 수 있다. 부형제는 수크로스, 트레할로스 또는 락토스를 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 완충제 및 산화방지제와 대안적으로 혼합될 수 있다. 동결 건조 전에, 부형제와 혼합된 세포 펠릿의 액적을 액체 질소에 침지시킨다.
수확은 연속 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 생성물은 다양한 부형제와 함께 원하는 최종 농도로 재현탁될 수 있다. 동결 보호 또는 동결 건조 동안의 보호를 위해 부형제를 첨가할 수 있다. 부형제는 수크로스, 트레할로스 또는 락토스를 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 완충제 및 산화방지제와 대안적으로 혼합될 수 있다. 동결 건조 전에, 부형제와 혼합된 세포 펠릿의 액적을 액체 질소에 침지시킨다.
생 박테리아를 포함한 물질의 동결건조는 1차 건조로 시작된다. 1차 건조 단계 동안, 얼음이 제거된다. 여기서, 진공이 발생하고 얼음을 승화시키기 위해 재료에 적절한 양의 열을 공급한다. 2차 건조 단계 동안, 생성물 결합된 물 분자가 제거된다. 여기서, 물 분자와 생성물 재료 사이에 임의의 형성된 물리-화학적 상호작용을 차단하기 위해 온도를 1차 건조 단계에서보다 높인다. 이 단계 동안 탈착을 향상시키기 위해 압력을 더욱 낮출 수도 있다. 동결-건조 공정이 완료된 후, 챔버는 질소와 같은 불활성 가스로 채워질 수 있다. 생성물은 건조한 조건하에 동결 건조기 내에서 밀봉되어, 대기 중 물과 오염물질에 노출되는 것을 방지할 수 있다.
실시예 25: 마우스 흑색종 모델
암컷 6~8주령 C57Bl/6 마우스는 Taconic(Germantown, Ny)에서 입수한다. 100,000 B16-F10(ATCC CRL-6475) 종양 세포를 50% 마트리겔(Matrigel)을 함유하는 멸균 PBS에 재현탁시키고, 100 ul 최종 부피로 각 마우스의 한쪽 뒷 옆구리(첫 번째 옆구리)에 접종하였다. 베일로넬라 균주에 의한 치료는 다양한 용량으로, 그리고 정해진 간격으로 종양 세포 접종 후 어느 시점에서 개시된다. 예를 들어, 일부 마우스는 용량 당 1~5x10^9 CFU(100 μl 최종 부피)를 받는다. 가능한 투여 경로는 경구 위관영양(p.o.), 정맥내 주사, 종양내 주사(IT) 또는 종양부근 또는 종양하 또는 피하 주사를 포함한다. 베일로넬라 치료의 전신 항-종양 효과를 평가하기 위해, 추가 마우스에 첫 옆구리에 베일로넬라에 의한 IT, 종양부근, 또는 종양하 치료 전에 반대쪽 옆구리(비치료, 두 번째)에 종양 세포를 접종할 수 있다.
일부 마우스는 1일째(종양 세포 주사 후 당일)에 베일로넬라(p.o.)를 받을 수 있다. 다른 마우스는 7회 연속 용량의 박테리아 균주(14~21일에 1일 1회)를 받을 수 있다. 다른 마우스는 매일 투여를 받거나, 또는 일부 마우스는 격일로 투여를 받는다. 대안적으로, 마우스는 정의된 시점(예를 들어, 13일째) 또는 종양이 특정 크기에 도달할 때(예를 들어 100 mm3) 다양한 치료 그룹으로 무작위화되고 그에 따라 치료가 시작된다. 예를 들어, 종양 부피가 평균 100 mm3(종양 세포 접종 후 대략 10~12일)에 도달하면, 동물을 그룹으로 분배하고 비히클 또는 박테리아 균주(p.o. 또는 IT)로 치료한다. 일부 추가 마우스 그룹은 추가 암 치료제 또는 적당한 대조군 항체로 치료될 수 있다. 투여될 수 있는 암 치료제의 한 예는 면역 관문의 억제제, 예를 들어 항-PD-1, 항-PD-L1, 또는 그의 리간드(들)에 대한 면역 관문의 결합을 차단하는 다른 치료이다. 관문 억제제인 항-PD-1 및 항-PD-L1은 PBS로 제형화될 수 있고 유효 용량으로 복강내(i.p.) 투여될 수 있다. 예를 들어, 마우스는 1일째에 시작하여 연구 기간 동안 계속하여 4일마다 100 ug의 항-PD-1(i.p.)을 제공받는다.
또한, 일부 마우스는 치료 전에 항생제로 치료된다. 예를 들어, 반코마이신(0.5 g/L), 암피실린(1.0 g/L), 겐타마이신(1.0 g/L) 및 암포테리신 B(0.2 g/L)을 식수에 첨가하고, 치료시에 또는 치료전 몇일 전에 항생제 치료를 중단한다. 일부 마우스에는 항생제에 의한 사전 치료를 받지 않고 종양 세포를 접종한다.
여러 시점에 마우스를 희생시키고 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 생체외 유세포 분석을 위해 종양, 림프절 또는 다른 조직을 제거할 수 있다. 예를 들어, 종양은 제조사의 지침에 따라 Miltenyi 종양 해리 효소 칵테일을 사용하여 해리된다. 종양 중량을 기록하고 종양을 잘게 자른 다음, 효소 칵테일을 함유하는 15 ml 튜브에 넣고, 얼음 위에 놓는다. 이어서 샘플을 37℃에서 45분 동안 부드러운 진탕기에 넣고, 최대 15 ml의 완전한 RPMI로 켄칭하였다. 각 세포 현탁액을 70 μm 필터를 통해 50 ml 팔콘 튜브에 넣고 1000 rpm에서 10분간 원심분리한다. 세포를 FACS 완충액에 재현탁시키고, 세척하여 남아있는 잔해물을 제거한다. 필요한 경우 샘플을 두 번째 70 μm 필터를 통해 새 튜브로 다시 변형시킨다. 세포는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 유세포 분석법에 의해 분석을 위해 염색된다. 염색 항체는 항-CD11c(수지상 세포), 항-CD80, 항-CD86, 항-CD40, 항-MHCII, 항-CD8a, 항-CD4, 및 항-CD103을 포함할 수 있다. 분석될 수 있는 다른 마커는 판-면역 세포 마커 CD45, T 세포 마커(CD3, CD4, CD8, CD25, Foxp3, T-bet, Gata3, Roryt, 그랜자임(Granzyme) B, CD69, PD-1, CTLA-4), 및 대식세포/골수 마커(CD11b, MHCII, CD206, CD40, CSF1R, PD-L1, Gr-1)를 포함한다. 면역표현형에 추가하여, TNFa, IL-17, IL-13, IL-12p70, IL12p40, IL-10, IL-6, IL-5, IL-4, IL-2, IL-1b, IFNy, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIG, IP10, MIP1b, RANTES, 및 MCP-1을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈청 사이토카인을 분석한다. 사이토카인 분석은 림프절 또는 다른 조직으로부터 얻은 면역 세포, 및/또는 생체 외에서 얻은 정제된 CD45+ 종양-침윤된 면역 세포에서 수행될 수 있다. 최종적으로, 면역조직화학은 종양 섹션에서 수행되어, T 세포, 대식세포, 수지상세포 및 관문 분자 단백질 발현을 측정한다.
희생되는 대신에, 일부 마우스는 종양 세포 주사로 반대측 옆구리(또는 다른 영역)으로 재접종하여, 종양 성장에 대한 면역계의 기억 반응의 영향을 결정할 수 있다.
MCD(NASH-유도)식이를 공급받은 마우스에서, 경구 투여된 베일로넬라는 비히클 및 비치료 그룹(음성 대조군)과 비교하여 NAS 점수를 감소시키는 데 효과적이었다(도 16). 베일로넬라는 치료된 마우스에서 섬유증 점수를 감소시켰다(도 17). 베일로넬라는 간 총 콜레스테롤(도 18) 및 간 트리글리세리드(도 19)를 감소시켰다.
실시예 26: 결장직장 암종 모델
암컷 6~8주령 Balb/c 마우스는 Taconic(Germantown, Ny)에서 입수한다. 100,000 CT-26 결장직장 종양 세포(ATCC CRL-2638)를 멸균 PBS에 재현탁시키고, 50% 마트리겔의 존재하에 접종하였다. CT-26 종양 세포를 각 마우스의 하나의 뒷쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 종양 부피가 평균 100 mm3(종양 세포 접종 후 대략 10~12일)에 도달할 때, 동물을 하기 그룹으로 분배하였다: 1) 비히클; 2) 베일로넬라 균주 3) 항-PD-1 항체. 항체를 1일째부터 시작하여 총 3회(Q4Dx3) 동안 4일마다 200 μg/마우스(최종 부피 100 μl)로 복강내(i.p.) 투여하고, 베일로넬라 EV(5 μg)를 1일째부터 시작하여 총 4회(Q3Dx4) 동안 3일마다 정맥내(i.v.) 주사하였다. 두 베일로넬라 그룹은 항-PD-1 그룹에서 보이는 것보다 큰 종양 성장 억제를 나타냈다(도 12 및 13).
또 다른 실시예에서, 종양 부피가 평균 100 mm3(종양 세포 접종 후 대략 10~12일)에 도달할 때, 동물을 하기 그룹으로 분배하였다: 1) 비히클; 2) 부르크홀데리아 슈도말레이; 및 3) 항-PD-1 항체. 항체를 1일째부터 시작하여 4일마다 200 μg/마우스(최종 부피 100 μl)로 복강내(i.p.) 투여하고, 버크홀데리아 슈도말레이 EV(5 μg)를 1일째부터 시작하여 연구가 결론날 때 까지 매일 정맥내(i.v.) 주사하였다. 버크홀데리아 슈도말레이 그룹은 항-PD-1 그룹에서 보이는 것보다 큰 종양 성장 억제를 나타냈다(도 20 및 21).
또 다른 실시예에서, 종양 부피가 평균 100 mm3(종양 세포 접종 후 대략 10~12일)에 도달할 때, 동물을 하기 그룹으로 분배하였다: 1) 비히클; 2) Bexsero® 백신으로부터 단리된 나이세리아 메닌기티디스 EV; 및 3) 항-PD-1 항체. 항체를 1일째부터 시작하여 4일마다 200 ug/마우스(최종 부피 100 ul)로 복강내(i.p.) 투여하고, 나이세리아 메닌기티디스 박테리아(약 1.1x102)를 1일째부터 시작하여 연구가 결론날 때 까지 매일 복강내(i.p.) 투여하였다. 상기 나이세리아 메닌기티디스 그룹은 항-PD-1 그룹에서 보이는 것보다 큰 종양 성장 억제를 나타냈다(도 22 및 23).
[표 4]
실시예 27: 공급원 미생물, 용량 및 투여 경로에 따라 달라지는 EV 효능
암컷 6~8주령 Balb/c 마우스는 Taconic(Germantown, Ny)에서 입수한다. 100,000 CT-26 결장직장 종양 세포(ATCC CRL-2638)를 멸균 PBS에 재현탁시키고, 50% 마트리겔의 존재하에 접종하였다. CT-26 종양 세포를 각 마우스의 하나의 뒷쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 종양 부피가 평균 100 mm3(종양 세포 접종 후 대략 10~12일)에 도달할 때, 표 5에 강조한 바와 같이 동물을 하기 그룹으로 분배하였다:
[표 5]
표에 언급한 바와 같이, 항체를 1일째부터 시작하여 총 3회(Q4Dx3) 동안 4일마다 200 μg/마우스(최종 부피 100 μl)로 복강내(i.p.) 투여하고, EV를 1일째부터 시작하여 총 4회(Q3Dx4) 동안 3일마다 정맥내(i.v.) 투여하였다. 구강(p.o.)으로 투여된 치료 그룹은 매일(QD) 투여하였다. 베일로넬라 EV의 효능은 공급원 미생물, 용량 및 투여 경로에 따라 달라진다(도 14 및 15).
참고문헌에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 공개 특허 출원은 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것으로 표시된 바와 같이, 전체적으로 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 본 명세서의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 제어할 것이다.
등가물
당업자는 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 실시형태와 많은 등가물을 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (161)
- 단리된 박테리아 세포외 소포(EV)를 포함하는 약제학적 조성물.
- 박테리아 세포외 소포(EV) 및 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
약제학적 조성물내 총 EV 및 박테리아 입자들의 적어도, 약, 또는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 EV인, 약제학적 조성물. - 제2항에 있어서,
약제학적 조성물내 총 EV 및 박테리아 입자들의 적어도, 약, 또는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 박테리아인, 약제학적 조성물. - 제2항에 있어서,
약제학적 조성물내 총 EV 및 박테리아 단백질의 적어도, 약, 또는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 EV 단백질인, 약제학적 조성물. - 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물내 총 EV 및 박테리아 단백질의 적어도, 약, 또는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 박테리아 단백질인, 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
약제학적 조성물내 총 EV 및 박테리아 지질의 적어도, 약, 또는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 EV 지질인, 약제학적 조성물. - 제2항에 있어서,
약제학적 조성물내 총 EV 및 박테리아 지질의 적어도, 약, 또는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이하는 박테리아 지질인, 약제학적 조성물. - EV로부터 단리된 박테리아를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 생, 사멸된, 또는 약독화된 박테리아를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 EV 및/또는 박테리아는 아비오트로피아 데펙티바(Abiotrophia defective), 아비오트로피아 파라_아디아센스 (Abiotrophia para_adiacens), 아비오트로피아 sp. 구강 클론 P4PA_155 P1, 아세탄아에로박테리움 엘롱가툼(Acetanaerobacterium elongatum), 아세티비브리오 셀룰로라기티쿠스(Acetivibrio cellulolyticus), 아세티비브리오 에타놀기그넨스(Acetivibrio ethanolgignens), 아세토박터 아세티(Acetobacter aceti), 아세토박터 파바룸(Acetobacter fabarum), 아세토박터 로바니엔시스(Acetobacter lovaniensis), 아세토박터 말로룸(Acetobacter malorum), 아세토박터 오리엔탈리스(Acetobacter orientalis), 아세토박터 파스테우리아누스(Acetobacter pasteurianus), 아세토박터 포모룸(Acetobacter pomorum), 아세토박터 사이자이기이(Acetobacter syzygii), 아세토박터 트로피칼리스(Acetobacter tropicalis), 아세토박테라세 박테리움(Acetobacteraceae bacterium) AT_5844, 아콜레플라스마 라이드라위이(Acholeplasma laidlawii), 아크로모박터 데니트리피칸스(Achromobacter denitrificans), 아크로모박터 피에카우디이(Achromobacter piechaudii), 아크로모박터 자일로속시단스(Achromobacter xylosoxidans), 아시다미노코쿠스 페르멘탄스(Acidaminococcus fermentans), 아시다미노코쿠스 인테스티니(Acidaminococcus intestini), 아시다미노코쿠스 sp. D21, 아시딜로부스 사카로보란스(Acidilobus saccharovorans), 아시디티오바실러스 페리보란스(Acidithiobacillus ferrivorans), 아시도보락스(Acidovorax) sp. 98_63833, 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 게노모스프.(Acinetobacter genomosp.) C1, 아시네토박터 헤모라이티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 아시네토박터 존스니(Acinetobacter johnsonii), 아시네토박터 주니(Acinetobacter junii), 아시네토박터 리워피(Acinetobacter lwoffii), 아시네토박터 파르부스(Acinetobacter parvus), 아시네토박터 라디오레시스텐스(Acinetobacter radioresistens), 아시네토박터 쉰들러리(Acinetobacter schindleri), 아시네토박터 sp. 56A1, 아시네토박터 sp. CIP 101934, 아시네토박터 sp. CIP 102143, 아시네토박터 sp. CIP 53.82, 아시네토박터 sp. M16_22, 아시네토박터 sp. RUH2624, 아시네토박터 sp. SH024, 악티노바실러스 악티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans), 악티노바실러스 미노르(Actinobacillus minor), 악티노바실러스 플뢰로뉴모니애(Actinobacillus pleuropneumoniae), 악티노바실러스 석시노게네스(Actinobacillus succinogenes), 악티노바실러스 우레아에(Actinobacillus ureae), 악티노바쿨룸 마실리애(Actinobaculum massiliae), 악티노바쿨룸 샤알리이(Actinobaculum schaalii), 악티노바쿨룸 sp. BM#101342, 악티노바쿨룸 sp. P2P_19 P1, 악티노마이세스 카르디펜시스(Actinomyces cardiffensis), 악티노마이세스 유로파에우스(Actinomyces europaeus, 악티노마이세스 푼케이(Actinomyces funkei), 악티노마이세스 게노모스프.(Actinomyces genomosp.) C1, 악티노마이세스 게노모스프. C2, 악티노마이세스 게노모스프. P1 구강 클론 MB6_C03, 악티노마이세스 게오르기애(Actinomyces georgiae), 악티노마이세스 이스라엘리이(Actinomyces israelii), 악티노마이세스 마실리엔시스(Actinomyces massiliensis), 악티노마이세스 메이에리(Actinomyces meyeri), 악티노마이세스 나에슬룬디이(Actinomyces naeslundii), 악티노마이세스 나시콜라(Actinomyces nasicola), 악티노마이세스 네우이이(Actinomyces neuii), 악티노마이세스 오돈톨라이티쿠스(Actinomyces odontolyticus), 악티노마이세스 오리콜라(Actinomyces oricola), 악티노마이세스 오리호미니스(Actinomyces orihominis), 악티노마이세스 오리스(Actinomyces oris), 악티노마이세스 sp. 7400942, 악티노마이세스 sp. c109, 악티노마이세스 sp. CCUG 37290, 악티노마이세스 sp. ChDC B197, 악티노마이세스 sp. GEJ15, 악티노마이세스 sp. HKU31, 악티노마이세스 sp. ICM34, 악티노마이세스 sp. ICM41, 악티노마이세스 sp. ICM47, 악티노마이세스 sp. ICM54, 악티노마이세스 sp. M2231_94_1, 악티노마이세스 sp. 구강 클론 GU009, 악티노마이세스 sp. 구강 클론 GU067, 악티노마이세스 sp. 구강 클론 IO076, 악티노마이세스 sp. 구강 클론 IO077, 악티노마이세스 sp. 구강 클론 IP073, 악티노마이세스 sp. 구강 클론 IP081, 악티노마이세스 sp. 구강 클론 JA063, 악티노마이세스 sp. 구강 탁손 170, 악티노마이세스 sp. 구강 탁손 171, 악티노마이세스 sp. 구강 탁손 178, 악티노마이세스 sp. 구강 탁손 180, 악티노마이세스 sp. 구강 탁손 848, 악티노마이세스 sp. 구강 탁손 C55, 악티노마이세스 sp. TeJ5, 악티노마이세스 우로게니탈리스(Actinomyces urogenitalis), 악티노마이세스 비스코수스(Actinomyces viscosus), 애들러크루지아 에쿠올리파시엔스(Adlercreutzia equolifaciens), 아에로코쿠스 산구이니콜라(Aerococcus sanguinicola), 아에로코쿠스 우리나에(Aerococcus urinae), 아에로코쿠스 우리나에에퀴(Aerococcus urinaeequi), 아에로코쿠스 비리단스(Aerococcus viridans), 아에로미크로븀 마리눔(Aeromicrobium marinum), 아에로미크로븀 sp. JC14, 아에로모나스 알로사카로필라(Aeromonas allosaccharophila), 아에로모나스 엔테로펠로게네스(Aeromonas enteropelogenes), 아에로모나스 하이드로필라(Aeromonas hydrophila), 아에로모나스 잔다에이(Aeromonas jandaei), 아에로모나스 살모니시다(Aeromonas salmonicida), 아에로모나스 트로타(Aeromonas trota), 아에로모나스 베로니이(Aeromonas veronii), 프레보텔라 제주니(Prevotella jejuni), 프레보텔라 아우란티아카(Prevotella aurantiaca), 프레보텔라 바로니애(Prevotella baroniae), 프레보텔라 콜로란스(Prevotella colorans), 프레보텔라 코르포리스(Prevotella corporis), 프레보텔라 덴타시니(Prevotella dentasini), 프레보텔라 에노에카(Prevotella enoeca), 프레보텔라 팔세니이(Prevotella falsenii), 프레보텔라 푸스카(Prevotella fusca), 프레보텔라 헤파리노라이티카(Prevotella heparinolytica), 프레보텔라 로에셰이이(Prevotella loescheii), 프레보텔라 물티사카리보락스(Prevotella multisaccharivorax), 프레보텔라 난세이엔시스(Prevotella nanceiensis), 프레보텔라 오리재(Prevotella oryzae), 프레보텔라 팔루디비벤스(Prevotella paludivivens), 프레보텔라 플레우리티디스(Prevotella pleuritidis), 프레보텔라 루미니콜라(Prevotella ruminicola), 프레보텔라 사카로라이티카(Prevotella saccharolytica), 프레보텔라 스코포스(Prevotella scopos), 프레보텔라 샤히이(Prevotella shahii), 프레보텔라 조오글레오포르만스(Prevotella zoogleoformans), 아피피아 게노모스프.(Afipia genomosp.) 4, 아그레가티박터 악티노마이세템코미탄스(Aggregatibacter actinomycetemcomitans), 아그레가티박터 아프로필루스(Aggregatibacter aphrophilus), 아그레가티박터 세그니스(Aggregatibacter segnis), 아그로박테리움 라디오박터(Agrobacterium radiobacter), 아그로박테리움 투메파시엔스(Agrobacterium tumefaciens), 아그로코쿠스 제넨시스(Agrococcus jenensis), 아커만시아 뮤시니필라(Akkermansia muciniphila), 알칼리게네스 패칼리스(Alcaligenes faecalis), 알칼리게네스 sp. CO14, 알칼리게네스 sp. S3, 알리사이클로바실루스 아시도칼다리우스(Alicyclobacillus acidocaldarius), 알리사이클로바실루스 아시도테레스트리스(Alicyclobacillus acidoterrestris), 알리사이클로바실루스 콘타미난스(Alicyclobacillus contaminans), 알리사이클로바실루스 사이클로헵타니쿠스(Alicyclobacillus cycloheptanicus), 알리사이클로바실루스 헤르바리우스(Alicyclobacillus herbarius), 알리사이클로바실루스 포모룸(Alicyclobacillus pomorum), 알리사이클로바실루스 sp. CCUG 53762, 알리스티페스 피네골디이(Alistipes finegoldii), 알리스티페스 인디스틴크투스(Alistipes indistinctus), 알리스티페스 온데르돈키이(Alistipes onderdonkii), 알리스티페스 푸트레디니스(Alistipes putredinis), 알리스티페스 샤히이(Alistipes shahii), 알리스티페스 sp. HGB5, 알리스티페스 sp. JC50, 알리스티페스 sp. RMA 9912, 알칼리필루스 메탈리레디게네스(Alkaliphilus metalliredigenes), 알칼리필루스 오렘란디이(Alkaliphilus oremlandii), 알로스카르도비아 옴니콜렌스(Alloscardovia omnicolens), 알로스카르도비아 sp. OB7196, 아나에로바쿨룸 하이드로게니포르만스(Anaerobaculum hydrogeniformans), 아나에로비오스피릴룸 숙시니시프로두센스(Anaerobiospirillum succiniciproducens), 아나에로비오스피릴룸 토마시이(Anaerobiospirillum thomasii), 아나에로코쿠스 하이드로게날리스(Anaerococcus hydrogenalis), 아나에로코쿠스 락토라이티쿠스(Anaerococcus lactolyticus), 아나에로코쿠스 옥타비우스(Anaerococcus octavius), 아나에로코쿠스 프레보티이(Anaerococcus prevotii), 아나에로코쿠스 sp. 8404299, 아나에로코쿠스 sp. 8405254, 아나에로코쿠스 sp. 9401487, 아나에로코쿠스 sp. 9403502, 아나에로코쿠스 sp. gpac104, 아나에로코쿠스 sp. gpac126, 아나에로코쿠스 sp. gpac155, 아나에로코쿠스 sp. gpac199, 아나에로코쿠스 sp. gpac215, 아나에로코쿠스 테트라디우스(Anaerococcus tetradius), 아나에로코쿠스 바지날리스(Anaerococcus vaginalis), 아나에로푸스티스 스터코리호미니스(Anaerofustis stercorihominis), 아나에로글로부스 게미나투스(Anaeroglobus geminatus), 아나에로스포로박터 모빌리스(Anaerosporobacter mobilis), 아나에로스티페스 칵카에(Anaerostipes caccae), 아나에로스티페스 sp. 3_2_56FAA, 아나에로트룬쿠스 콜리호미니스(Anaerotruncus colihominis), 아나플라스마 마르기날레(Anaplasma marginale), 아나플라스마 파고사이토필룸(Anaplasma phagocytophilum), 아뉴리니바실루스 아뉴리니라이티쿠스(Aneurinibacillus aneurinilyticus), 아뉴리니바실루스 다니쿠스(Aneurinibacillus danicus), 아뉴리니바실루스 미굴라누스(Aneurinibacillus migulanus), 아뉴리니바실루스 테라노벤시스(Aneurinibacillus terranovensis), 아뉴리니바실루스 써모아에로필루스(Aneurinibacillus thermoaerophilus), 아녹시바실루스 콘타미난스(Anoxybacillus contaminans), 아녹시바실루스 플라비써무스(Anoxybacillus flavithermus), 아르카노박테리움 해모라이티쿰(Arcanobacterium haemolyticum), 아르카노박테리움 파이오게네스(Arcanobacterium pyogenes), 아르코박터 부츨레리(Arcobacter butzleri), 아르코박터 크리아에로필루스(Arcobacter cryaerophilus), 아르쓰로박터 아길리스(Arthrobacter agilis), 아르쓰로박터 아릴라이텐시스(Arthrobacter arilaitensis), 아르쓰로박터 베르게레이(Arthrobacter bergerei), 아르쓰로박터 글로비포르미스(Arthrobacter globiformis), 아르쓰로박터 니코티아나에(Arthrobacter nicotianae), 아토포븀 미누툼(Atopobium minutum), 아토포븀 파르불룸(Atopobium parvulum), 아토포븀 리마에(Atopobium rimae), 아토포븀 sp. BS2, 아토포븀 sp. F0209, 아토포븀 sp. ICM42b10, 아토포븀 sp. ICM57, 아토포븀 바기나에(Atopobium vaginae), 아우라티모나스 코랄리시다(Aurantimonas coralicida), 아우레이모나스 알타미렌시스(Aureimonas altamirensis), 아우리티박터 이그나부스(Auritibacter ignavus), 아베리엘라 달호우시엔시스(Averyella dalhousiensis), 바실러스 아에올리우스(Bacillus aeolius), 바실러스 아에로필루스(Bacillus aerophilus), 바실러스 아에스투아리이(Bacillus aestuarii), 바실러스 알칼로필루스(Bacillus alcalophilus), 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 아트로파에우스(Bacillus atrophaeus), 바실러스 바디우스(Bacillus badius), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 바실러스 써큘란스(Bacillus circulans), 바실러스 클라우시이(Bacillus clausii), 바실러스 코아굴란스(Bacillus coagulans), 바실러스 퍼뮤스(Bacillus firmus), 바실러스 플렉서스(Bacillus flexus), 바실러스 포르디이(Bacillus fordii), 바실러스 겔라티니(Bacillus gelatini), 바실러스 할마팔루스(Bacillus halmapalus), 바실러스 할로듀란스(Bacillus halodurans), 바실러스 허버스타이넨시스(Bacillus herbersteinensis), 바실러스 호르티(Bacillus horti), 바실러스 이드리엔시스(Bacillus idriensis), 바실러스 렌투스(Bacillus lentus), 바실러스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis), 바실러스 메가테리움(Bacillus megaterium), 바실러스 네알소니이(Bacillus nealsonii), 바실러스 니아벤시스(Bacillus niabensis), 바실러스 니아시니(Bacillus niacini), 바실러스 포체오넨시스(Bacillus pocheonensis), 바실러스 퓨밀루스(Bacillus pumilus), 바실러스 사펜시스(Bacillus safensis), 바실러스 심플렉스(Bacillus simplex), 바실러스 소노렌시스(Bacillus sonorensis), 바실러스 sp. 10403023 MM10403188, 바실러스 sp. 2_A_57_CT2, 바실러스 sp. 2008724126, 바실러스 sp. 2008724139, 바실러스 sp. 7_16AIA, 바실러스 sp. 9_3AIA, 바실러스 sp. AP8, 바실러스 sp. B27(2008), 바실러스 sp. BT1B_CT2, 바실러스 sp. GB1.1, 바실러스 sp. GB9, 바실러스 sp. HU19.1, 바실러스 sp. HU29, 바실러스 sp. HU33.1, 바실러스 sp. JC6, 바실러스 sp. 구강 탁손 F26, 바실러스 sp. 구강 탁손 F28, 바실러스 sp. 구강 탁손 F79, 바실러스 sp. SRC_DSF1, 바실러스 sp. SRC_DSF10, 바실러스 sp. SRC_DSF2, 바실러스 sp. SRC_DSF6, 바실러스 sp. tc09, 바실러스 sp. zh168, 바실러스 스파에리쿠스(Bacillus sphaericus), 바실러스 스포로써모듀란스(Bacillus sporothermodurans), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 써모아밀로보란스(Bacillus thermoamylovorans), 바실러스 쑤린기엔시스(Bacillus thuringiensis), 바실러스 웨이헨스테파넨시스(Bacillus weihenstephanensis), 박테로이달레스 박테리움(Bacteroidales bacterium) ph8, 박테로이달레스 게노모스프.(Bacteroidales genomosp.) P1, 박테로이달레스 게노모스프. P2 구강 클론 MB1_G13, 박테로이달레스 게노모스프. P3 구강 클론 MB1_G34, 박테로이달레스 게노모스프. P4 구강 클론 MB2_G17, 박테로이달레스 게노모스프. P5 구강 클론 MB2_P04, 박테로이달레스 게노모스프. P6 구강 클론 MB3_C19, 박테로이달레스 게노모스프. P7 구강 클론 MB3_P19, 박테로이달레스 게노모스프. P8 구강 클론 MB4_G15, 박테로이데스 아시디파시엔스(Bacteroides acidifaciens), 박테로이데스 바르네시애(Bacteroides barnesiae), 박테로이데스 칵카에(Bacteroides caccae), 박테로이데스 셀룰로실라이티쿠스(Bacteroides cellulosilyticus), 박테로이데스 클라루스(Bacteroides clarus), 박테로이데스 코아굴란스(Bacteroides coagulans), 박테로이데스 코프로콜라(Bacteroides coprocola), 박테로이데스 코프로필루스(Bacteroides coprophilus), 박테로이데스 도레이(Bacteroides dorei), 박테로이데스 에거티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 파에시스(Bacteroides faecis), 박테로이데스 피네골디이(Bacteroides finegoldii), 박테로이데스 플룩수스(Bacteroides fluxus), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 갈락투로니쿠스(Bacteroides galacturonicus), 박테로이데스 헬코게네스(Bacteroides helcogenes), 박테로이데스 헤파리노라이티쿠스(Bacteroides heparinolyticus), 박테로이데스 인테스티날리스(Bacteroides intestinalis), 박테로이데스 마실리엔시스(Bacteroides massiliensis), 박테로이데스 노르디이(Bacteroides nordii), 박테로이데스 올레이시플레누스(Bacteroides oleiciplenus), 박테로이데스 오바투스(Bacteroides ovatus), 박테로이데스 펙티노필루스(Bacteroides pectinophilus), 박테로이데스 플레베이우스(Bacteroides plebeius), 박테로이데스 파이오게네스(Bacteroides pyogenes), 박테로이데스 살라니트로니스(Bacteroides salanitronis), 박테로이데스 살리어시애(Bacteroides salyersiae), 박테로이데스 sp. 1_1_14, 박테로이데스 sp. 1_1_30, 박테로이데스 sp. 1_1_6, 박테로이데스 sp. 2_1_22, 박테로이데스 sp. 2_1_56FAA, 박테로이데스 sp. 2_2_4, 박테로이데스 sp. 20_3, 박테로이데스 sp. 3_1_19, 박테로이데스 sp. 3_1_23, 박테로이데스 sp. 3_1_33FAA, 박테로이데스 sp. 3_1_40A, 박테로이데스 sp. 3_2_5, 박테로이데스 sp. 315_5, 박테로이데스 sp. 31SF15, 박테로이데스 sp. 31SF18, 박테로이데스 sp. 35AE31, 박테로이데스 sp. 35AE37, 박테로이데스 sp. 35BE34, 박테로이데스 sp. 35BE35, 박테로이데스 sp. 4_1_36, 박테로이데스 sp. 4_3_47FAA, 박테로이데스 sp. 9_1_42FAA, 박테로이데스 sp. AR20, 박테로이데스 sp. AR29, 박테로이데스 sp. B2, 박테로이데스 sp. D1, 박테로이데스 sp. D2, 박테로이데스 sp. D20, 박테로이데스 sp. D22, 박테로이데스 sp. F_4, 박테로이데스 sp. NB_8, 박테로이데스 sp. WH2, 박테로이데스 sp. XB12B, 박테로이데스 sp. XB44A, 박테로이데스 스테르코리스(bacteroides stercoris), 박테로이데스 테타이오타오미크론(bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 우니포르미스(bacteroides uniformis), 박테로이데스 우레오라이티쿠스(bacteroides ureolyticus), 박테로이데스 불가투스(bacteroides vulgatus), 박테로이데스 자일라니솔벤스(bacteroides xylanisolvens), 박테로이데테스 박테리움(Bacteroidetes bacterium) 구강 탁손 D27, 박테로이데테스 박테리움 구강 탁손 F31, 박테로이데테스 박테리움 구강 탁손 F44, 바르네시엘라 인테스티니호미니스(Barnesiella intestinihominis), 바르네시엘라 비스케리콜라(Barnesiella viscericola), 바르토넬라 바실리포르미스(Bartonella bacilliformis), 바르토넬라 그라하미이(Bartonella grahamii), 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae), 바르토넬라 퀸타나(Bartonella quintana), 바르토넬라 타미애(Bartonella tamiae), 바르토넬라 와쇼엔시스(Bartonella washoensis), 브델로비브리오(Bdellovibrio) sp. MPA, 비피도박테리아세애 게노모스프.(Bifidobacteriaceae genomosp.) C1, 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 안굴라툼(Bifidobacterium angulatum), 비피도박테리움 애니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 비피둠(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 카테눌라툼(Bifidobacterium catenulatum), 비피도박테리움 덴티움(Bifidobacterium dentium), 비피도박테리움 갈리쿰(Bifidobacterium gallicum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리움 카쉬와노헨세(Bifidobacterium kashiwanohense), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 슈도카테눌라툼(Bifidobacterium pseudocatenulatum), 비피도박테리움 슈도롱검(Bifidobacterium pseudolongum), 비피도박테리움 스카르도비이(Bifidobacterium scardovii), 비피도박테리움 sp. HM2, 비피도박테리움 sp. HMLN12, 비피도박테리움 sp. M45, 비피도박테리움 sp. MSX5B, 비피도박테리움 sp. TM_7, 비피도박테리움 써모필룸(Bifidobacterium thermophilum), 비피도박테리움 우리날리스(Bifidobacterium urinalis), 빌로필라 와드스워티아(Bilophila wadsworthia), 비스가아르드 탁손(Bisgaard Taxon), 비스가아르드 탁손(Bisgaard Taxon), 비스가아르드 탁손(Bisgaard Taxon), 비스가아르드 탁손(Bisgaard Taxon), 블라스토모나스 나타토리아(Blastomonas natatoria), 블라우티아 코코이데스(Blautia coccoides), 블라우티아 글루케라세아(Blautia glucerasea), 블라우티아 글루케라세이(Blautia glucerasei), 블라우티아 한세니이(Blautia hansenii), 블라우티아 하이드로게노트로피카(Blautia hydrogenotrophica), 블라우티아 루티(Blautia luti), 블라우티아 프로덕타(Blautia producta), 블라우티아 쉰키이(Blautia schinkii), 블라우티아 sp. M25, 블라우티아 스테르코리스(Blautia stercoris), 블라우티아 웩슬러라에(Blautia wexlerae), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 보르데텔라 홀메시이(Bordetella holmesii), 보르데텔라 파라퍼투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 보렐리아 아프젤리이(Borrelia afzelii), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보렐리아 크로키두라에(Borrelia crocidurae), 보렐리아 두토니이(Borrelia duttonii), 보렐리아 가리니이(Borrelia garinii), 보렐리아 헤름시(Borrelia hermsii), 보렐리아 히스파니카(Borrelia hispanica), 보렐리아 페르시카(Borrelia persica), 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis), 보르렐리아 sp. NE49, 보렐리아 스피엘마니이(Borrelia spielmanii), 보렐리아 투리카태(Borrelia turicatae), 보렐리아 발라이시아나(Borrelia valaisiana), 브라키박테리움 알리멘타리움(Brachybacterium alimentarium), 브라키박테리움 콘글로머라툼(Brachybacterium conglomeratum), 브라키박테리움 티로페르멘탄스(Brachybacterium tyrofermentans), 브라키스피라 아알보르기(Brachyspira aalborgi), 브라키스피라 필로시콜리(Brachyspira pilosicoli), 브라키스피라 sp. HIS3, 브라키스피라 sp. HIS4, 브라키스피라 sp. HIS5, 브레비바실러스 아그리(Brevibacillus agri), 브레비바실러스 브레비스(Brevibacillus brevis), 브레비바실러스 센트로스포루스(Brevibacillus centrosporus), 브레비바실러스 코쉬넨시스(Brevibacillus choshinensis), 브레비바실러스 인보카투스(Brevibacillus invocatus), 브레비바실러스 라테로스포루스(Brevibacillus laterosporus), 브레비바실러스 파라브레비스(Brevibacillus parabrevis), 브레비바실러스 루제리(Brevibacillus reuszeri), 브레비바실러스 sp. phR, 브레비바실러스 써모루버(Brevibacillus thermoruber), 브레비박테리움 아우란티아쿰(Brevibacterium aurantiacum), 브레비박테리움 카세이(Brevibacterium casei), 브레비박테리움 에피더미디스(Brevibacterium epidermidis), 브레비박테리움 프리고리톨러란스(Brevibacterium frigoritolerans), 브레비박테리움 리넨스(Brevibacterium linens), 브레비박테리움 맥브렐네리(Brevibacterium mcbrellneri), 브레비박테리움 파우키보란스(Brevibacterium paucivorans), 브레비박테리움 산귀니스(Brevibacterium sanguinis), 브레비박테리움 sp. H15, 브레비박테리움 sp. JC43, 브레분디모나스 수브비브리오이데스(Brevundimonas subvibrioides), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 브루셀라 카니스(Brucella canis), 브루셀라 세티(Brucella ceti), 브루셀라 멜리텐시스(Brucella melitensis), 브루셀라 미크로티(Brucella microti), 브루셀라 오비스(Brucella ovis), 브루셀라 sp. 83_13, 브루셀라 sp. BO1, 브루셀라 수이스(Brucella suis), 브리안텔라 포르마텍시겐스(Bryantella formatexigens), 부흐네라 아피디콜라(Buchnera aphidicola),불레이디아 엑스트룩타(Bulleidia extructa), 부르크홀데리아 암비파리아(Burkholderia ambifaria), 부르크홀데리아 세노세파시아(Burkholderia cenocepacia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르크홀데리아 멀티보란스(Burkholderia multivorans), 부르크홀데리아 오클라호멘시스(Burkholderia oklahomensis), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 부르크홀데리아 리족시니카(Burkholderia rhizoxinica), 부르크홀데리아 sp. 383, 부르크홀데리아 제노보란스(Burkholderia xenovorans), 부르크홀데리알레스 박테리움(Burkholderiales bacterium) 1_1_47, 부티리시코쿠스 풀리카에코룸(Butyricicoccus pullicaecorum), 부티리시모나스 비로사(Butyricimonas virosa), 부티리비브리오 크로소투스(Butyrivibrio crossotus), 부티리비브리오 피브리솔벤스(Butyrivibrio fibrisolvens), 칼디모나스 만가녹시단스(Caldimonas manganoxidans), 카미니셀라 스포로게네스(Caminicella sporogenes), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 캄필로박터 콘시수스(Campylobacter concisus), 캄필로박터 커버스(Campylobacter curvus), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 그라실리스(Campylobacter gracilis), 캄필로박터 호미니스(Campylobacter hominis), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 라리(Campylobacter lari), 캄필로박터 렉투스(Campylobacter rectus), 캄필로박터 쇼와에(Campylobacter showae), 캄필로박터 sp. FOBRC14, 캄필로박터 sp. FOBRC15, 캄필로박터 sp. 구강 클론 BB120, 캄필로박터 스푸토룸(Campylobacter sputorum), 캄필로박터 업살리엔시스(Campylobacter upsaliensis), 칸디다투스 아르쓰로미투스(Candidatus Arthromitus) sp. SFB_마우스(mouse)_Yit, 칸디다투스 술시아 무엘레리(Candidatus Sulcia muelleri), 캡노사이토파가 카니모르수스(Capnocytophaga canimorsus), 캡노사이토파가 게노모스프(Capnocytophaga genomosp.) C1, 캡노사이토파가 진지발리스(Capnocytophaga gingivalis), 캡노사이토파가 그라눌로사(Capnocytophaga granulosa), 캡노사이토파가 오크라세아(Capnocytophaga ochracea), 캡노사이토파가 sp. GEJ8, 캡노사이토파가 sp. 구강 클론 AH015, 캡노사이토파가 sp. 구강 클론 ASCH05, 캡노사이토파가 sp. 구강 클론 ID062, 캡노사이토파가 sp. 구강 균주 A47ROY, 캡노사이토파가 sp. 구강 균주 S3, 캡노사이토파가 sp. 구강 탁손 338, 캡노사이토파가 sp. S1b, 캡노사이토파가 스푸티제나(Capnocytophaga sputigena), 카르디오박테리움 호미니스(Cardiobacterium hominis), 카르디오박테리움 발바룸(Cardiobacterium valvarum), 카르노박테리움 디버젠스(Carnobacterium divergens), 카르노박테리움 말타로마티쿰(Carnobacterium maltaromaticum), 카타박터 홍콩젠시스(Catabacter hongkongensis), 카테니박테리움 미츠오카이(Catenibacterium mitsuokai), 카토넬라 게노모스프(Catonella genomosp). P1 구강 클론 MB5_P12, 카토넬라 모르비(Catonella morbi), 카토넬라 sp. 구강 클론 FL037, 세데세아 다비사에(Cedecea davisae), 셀룰로시미크로비움 푼케이(Cellulosimicrobium funkei), 세토박테리움 소머라에(Cetobacterium somerae), 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum), 클라미디아 프시타시(Chlamydia psittaci), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디알레스 박테리움(Chlamydiales bacterium) NS11, 클라미디알레스 박테리움 NS13, 클라미디알레스 박테리움 NS16, 클라미도필라 페코룸(Chlamydophila pecorum), 클라미도필라 뉴모니애(Chlamydophila pneumoniae), 클라미도필라 프시타시(Chlamydophila psittaci), 클로로플렉시 게노모스프(Chloroflexi genomosp). P1, 크리스텐세넬라 미누타(Christensenella minuta), 크로모박테리움 비올라세움(Chromobacterium violaceum), 크리세오박테리움 안트로피(Chryseobacterium anthropi), 크리세오박테리움 글레움(Chryseobacterium gleum), 크리세오박테리움 호미니스(Chryseobacterium hominis), 시트로박터 아말로나티쿠스(Citrobacter amalonaticus), 시트로박터 브라아키이(Citrobacter braakii), 시트로박터 파르메리(Citrobacter farmeri), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 시트로박터 길레니이(Citrobacter gillenii), 시트로박터 코세리(Citrobacter koseri), 시트로박터 멀리니애(Citrobacter murliniae), 시트로박터 로덴티움(Citrobacter rodentium), 시트로박터 세들라키이(Citrobacter sedlakii), 시트로박터 sp. 30_2, 시트로박터 sp. KMSI_3, 시트로박터 웨르크마니이(Citrobacter werkmanii), 시트로박터 요운가애(Citrobacter youngae), 클로아시바실러스 에브리엔시스(Cloacibacillus evryensis), 클로스트리디아세 박테리움(Clostridiaceae bacterium) END_2, 클로스트리디아세 박테리움 JC13, 클로스트리디알레스 박테리움(Clostridiales bacterium) 1_7_47FAA, 클로스트리디알레스 박테리움 9400853, 클로스트리디알레스 박테리움 9403326, 클로스트리디알레스 박테리움 구강 클론 P4PA_66 P1, 클로스트리디알레스 박테리움 구강 탁손 093, 클로스트리디알레스 박테리움 구강 탁손 F32, 클로스트리디알레스 박테리움 ph2, 클로스트리디알레스 박테리움 SY8519, 클로스트리디알레스 게노모스프(genomosp). BVAB3, 클로스트리디알레스 sp. SM4_1, 클로스트리디알레스 sp. SS3_4, 클로스트리디알레스 sp. SSC_2, 클로스트리디움 아세토부틸리쿰(Clostridium acetobutylicum), 클로스트리디움 아에로톨레란스(Clostridium aerotolerans), 클로스트리디움 알데넨세(Clostridium aldenense), 클로스트리디움 알드리키이(Clostridium aldrichii), 클로스트리디움 알지디카르니스(Clostridium algidicarnis), 클로스트리디움 알지딕실라노리티쿰(Clostridium algidixylanolyticum), 클로스트리디움 아미노발레리쿰(Clostridium aminovalericum), 클로스트리디움 아미그달리눔(Clostridium amygdalinum), 클로스트리디움 아르겐티넨세(Clostridium argentinense), 클로스트리디움 아스파라지포르메(Clostridium asparagiforme), 클로스트리디움 바라티이(Clostridium baratii), 클로스트리디움 바르틀레티이(Clostridium bartlettii), 클로스트리디움 베이제린키이(Clostridium beijerinckii), 클로스트리디움 비퍼멘탄스(Clostridium bifermentans), 클로스트리디움 볼테아에(Clostridium bolteae), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 부티리쿰(Clostridium butyricum), 클로스트리디움 카다베리스(Clostridium cadaveris), 클로스트리디움 카르복시디보란스(Clostridium carboxidivorans), 클로스트리디움 카르니스(Clostridium carnis), 클로스트리디움 셀라툼(Clostridium celatum), 클로스트리디움 셀레레크레센스(Clostridium celerecrescens), 클로스트리디움 셀룰로시(Clostridium cellulosi), 클로스트리디움 차우보에이(Clostridium chauvoei), 클로스트리디움 시트로니애(Clostridium citroniae), 클로스트리디움 클라리플라붐(Clostridium clariflavum), 클로스트리디움 클로스트리디이포르메스(Clostridium clostridiiformes), 클로스트리디움 클로스트리디오포르메(Clostridium clostridioforme), 클로스트리디움 코코이데스(Clostridium coccoides), 클로스트리디움 코클레아리움(Clostridium cochlearium), 클로스트리디움 코크레아툼(Clostridium cocleatum), 클로스트리디움 콜리카니스(Clostridium colicanis), 클로스트리디움 콜리눔(Clostridium colinum), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 클로스트리디움 디스포리쿰(Clostridium disporicum), 클로스트리디움 에스터테티쿰(Clostridium estertheticum), 클로스트리디움 팔락스(Clostridium fallax), 클로스트리디움 파보소스포룸(Clostridium favososporum), 클로스트리디움 펠시네움(Clostridium felsineum), 클로스트리디움 프리지디카르니스(Clostridium frigidicarnis), 클로스트리디움 가시게네스(Clostridium gasigenes), 클로스트리디움 고니이(Clostridium ghonii), 클로스트리디움 글리콜리쿰(Clostridium glycolicum), 클로스트리디움 글리시리지닐리티쿰(Clostridium glycyrrhizinilyticum), 클로스트리디움 해모리티쿰(Clostridium haemolyticum), 클로스트리디움 하테웨이(Clostridium hathewayi), 클로스트리디움 히라노니스(Clostridium hiranonis), 클로스트리디움 히스톨리티쿰(Clostridium histolyticum), 클로스트리디움 힐레모나에(Clostridium hylemonae), 클로스트리디움 인돌리스(Clostridium indolis), 클로스트리디움 인노쿠움(Clostridium innocuum), 클로스트리디움 이레굴라레(Clostridium irregulare), 클로스트리디움 이사티디스(Clostridium isatidis), 클로스트리디움 클루이베리(Clostridium kluyveri), 클로스트리디움 락타티퍼멘탄스(Clostridium lactatifermentans), 클로스트리디움 라발렌세(Clostridium lavalense), 클로스트리디움 렙툼(Clostridium leptum), 클로스트리디움 리모숨(Clostridium limosum), 클로스트리디움 매그눔(Clostridium magnum), 클로스트리디움 말레노미나툼(Clostridium malenominatum), 클로스트리디움 마욤베이(Clostridium mayombei), 클로스트리디움 메틸펜토숨(Clostridium methylpentosum), 클로스트리디움 넥실(Clostridium nexile), 클로스트리디움 노비이(Clostridium novyi), 클로스트리디움 오르비스신덴스(Clostridium orbiscindens), 클로스트리디움 오로티쿰(Clostridium oroticum), 클로스트리디움 파라푸트리피쿰(Clostridium paraputrificum), 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 파이토퍼멘탄스(Clostridium phytofermentans), 클로스트리디움 필리포르메(Clostridium piliforme), 클로스트리디움 푸트레파시엔스(Clostridium putrefaciens), 클로스트리디움 퀴니이(Clostridium quinii), 클로스트리디움 라모숨(Clostridium ramosum), 클로스트리디움 렉툼(Clostridium rectum), 클로스트리디움 사카로구미아(Clostridium saccharogumia), 클로스트리디움 사카로라이티쿰(Clostridium saccharolyticum), 클로스트리디움 사르디니엔세(Clostridium sardiniense), 클로스트리디움 사르타고포르메(Clostridium sartagoforme), 클로스트리디움 신덴스(Clostridium scindens), 클로스트리디움 셉티쿰(Clostridium septicum), 클로스트리디움 소르델리이(Clostridium sordellii), 클로스트리디움 sp. 7_2_43FAA, 클로스트리디움 sp. D5, 클로스트리디움 sp. HGF2, 클로스트리디움 sp. HPB_46, 클로스트리디움 sp. JC122, 클로스트리디움 sp. L2_50, 클로스트리디움 sp. LMG 16094, 클로스트리디움 sp. M62_1, 클로스트리디움 sp. MLG055, 클로스트리디움 sp. MT4 E, 클로스트리디움 sp. NMBHI_1, 클로스트리디움 sp. NML 04A032, 클로스트리디움 sp. SS2_1, 클로스트리디움 sp. SY8519, 클로스트리디움 sp. TM_40, 클로스트리디움 sp. YIT 12069, 클로스트리디움 sp. YIT 12070, 클로스트리디움 스페노이데스(Clostridium sphenoides), 클로스트리디움 스피로포르메(Clostridium spiroforme), 클로스트리디움 스포로게네스(Clostridium sporogenes), 클로스트리디움 스포로스파에로이데스(Clostridium sporosphaeroides), 클로스트리디움 스테로코라리움(Clostridium stercorarium), 클로스트리디움 스틱클란디이(Clostridium sticklandii), 클로스트리디움 스트라미니솔벤스(Clostridium straminisolvens), 클로스트리디움 수브터미날레(Clostridium subterminale), 클로스트리디움 술피디게네스(Clostridium sulfidigenes), 클로스트리디움 심비오숨(Clostridium symbiosum), 클로스트리디움 터티움(Clostridium tertium), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리디움 써모셀룸(Clostridium thermocellum), 클로스트리디움 티로부티리쿰(Clostridium tyrobutyricum), 클로스트리디움 비리데(Clostridium viride), 클로스트리디움 자일라노라이티쿰(Clostridium xylanolyticum), 콜린셀라 아에로파시엔스(Collinsella aerofaciens), 콜린셀라 인테스티날리스(Collinsella intestinalis), 콜린셀라 스터코리스(Collinsella stercoris), 콜린셀라 타나카에이(Collinsella tanakaei), 코마모나다세아에 박테리움(Comamonadaceae bacterium) NML000135, 코마모나다세아에 박테리움 NML790751, 코마모나다세아에 박테리움 NML910035, 코마모나다세아에 박테리움 NML910036, 코마모나다세아에 박테리움 구강 탁손 F47, 코마모나스(Comamonas) sp. NSP5, 콘치포르미비우스 쿠흐니아에(Conchiformibius kuhniae), 코프로바실러스 카테니포르미스(Coprobacillus cateniformis), 코프로바실러스 sp. 29_1, 코프로바실러스 sp. D7, 코프로코쿠스 카투스(Coprococcus catus), 코프로코쿠스 코메스(Coprococcus comes), 코프로코쿠스 유탁투스(Coprococcus eutactus), 코프로코쿠스 sp. ART55_1, 코리오박테리아세아에 박테리움(Coriobacteriaceae bacterium) BV3Ac1, 코리오박테리아세아에 박테리움 JC110, 코리오박테리아세아에 박테리움 phI, 코리네박테리움 아콜렌스(Corynebacterium accolens), 코리네박테리움 암모니아게네스(Corynebacterium ammoniagenes), 코리네박테리움 아미콜라툼(Corynebacterium amycolatum), 코리네박테리움 아펜디시스(Corynebacterium appendicis), 코리네박테리움 아르겐토라텐세(Corynebacterium argentoratense), 코리네박테리움 아티피쿰(Corynebacterium atypicum), 코리네박테리움 아우리뮤코숨(Corynebacterium aurimucosum), 코리네박테리움 보비스(Corynebacterium bovis), 코리네박테리움 카니스(Corynebacterium canis), 코리네박테리움 카세이(Corynebacterium casei), 코리네박테리움 콘푸숨(Corynebacterium confusum), 코리네박테리움 코일레아에(Corynebacterium coyleae), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 듀럼(Corynebacterium durum), 코리네박테리움 에피시엔스(Corynebacterium efficiens), 코리네박테리움 팔세니이(Corynebacterium falsenii), 코리네박테리움 플라베센스(Corynebacterium flavescens), 코리네박테리움 제니탈리움(Corynebacterium genitalium), 코리네박테리움 글라우쿰(Corynebacterium glaucum), 코리네박테리움 글루쿠로놀리티쿰(Corynebacterium glucuronolyticum), 코리네박테리움 글루타미쿰(Corynebacterium glutamicum), 코리네박테리움 한세니이(Corynebacterium hansenii), 코리네박테리움 이미탄스(Corynebacterium imitans), 코리네박테리움 제이케이움(Corynebacterium jeikeium), 코리네박테리움 크롭펜스테드티이(Corynebacterium kroppenstedtii), 코리네박테리움 리포필로플라붐(Corynebacterium lipophiloflavum), 코리네박테리움 맥긴레이(Corynebacterium macginleyi), 코리네박테리움 마스티티디스(Corynebacterium mastitidis), 코리네박테리움 마트루코티이(Corynebacterium matruchotii), 코리네박테리움 미누티스시뭄(Corynebacterium minutissimum), 코리네박테리움 뮤시파시엔스(Corynebacterium mucifaciens), 코리네박테리움 프로핀쿠움(Corynebacterium propinquum), 코리네박테리움 슈도디프테리티쿰(Corynebacterium pseudodiphtheriticum), 코리네박테리움 슈도제니탈리움(Corynebacterium pseudogenitalium), 코리네박테리움 슈도투버큘로시스(Corynebacterium pseudotuberculosis), 코리네박테리움 피루비시프로듀센스(Corynebacterium pyruviciproducens), 코리네박테리움 레날레(Corynebacterium renale), 코리네박테리움 레시스텐스(Corynebacterium resistens), 코리네박테리움 리에겔리이(Corynebacterium riegelii), 코리네박테리움 시뮬란스(Corynebacterium simulans), 코리네박테리움 싱귤레어(Corynebacterium singulare), 코리네박테리움 sp. 1 ex 양(sheep), 코리네박테리움 sp. L_2012475, 코리네박테리움 sp. NML 93_0481, 코리네박테리움 sp. NML 97_0186, 코리네박테리움 sp. NML 99_0018, 코리네박테리움 스트리아툼(Corynebacterium striatum), 코리네박테리움 순드스발렌세(Corynebacterium sundsvallense), 코리네박테리움 튜버큘로스테아리쿰(Corynebacterium tuberculostearicum), 코리네박테리움 투스카니애(Corynebacterium tuscaniae), 코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 코리네박테리움 우레알리티쿰(Corynebacterium urealyticum), 코리네박테리움 우레이셀레리보란스(Corynebacterium ureicelerivorans), 코리네박테리움 바리아빌레(Corynebacterium variabile), 코리네박테리움 제로시스(Corynebacterium xerosis), 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii), 크로노박터 말로나티쿠스(Cronobacter malonaticus), 크로노박터 사카자키이(Cronobacter sakazakii), 크로노박터 튜리센시스(Cronobacter turicensis), 크립토박테리움 커툼(Cryptobacterium curtum), 큐프리아비두스 메탈리듀란스(Cupriavidus metallidurans), 사이토파가 자일라노리티카(Cytophaga xylanolytica), 데퍼리박테레스(Deferribacteres) sp. 구강 클론 JV001, 데퍼리박테레스 sp. 구강 클론 JV006, 데퍼리박테레스 sp. 구강 클론 JV023, 데이노코쿠스 라디오듀란스(Deinococcus radiodurans), 데이노코쿠스 sp. R_43890, 델프티아 아시도보란스(Delftia acidovorans), 더마박터 호미니스(Dermabacter hominis), 더마코쿠스(Dermacoccus) sp. Ellin185, 데스모스포라 악티바(Desmospora activa), 데스모스포라 sp. 8437, 데설피토박테리움 프랍피에리(Desulfitobacterium frappieri), 데설피토박테리움 하프니엔세(Desulfitobacterium hafniense), 데설포불버스(Desulfobulbus) sp. 구강 클론 CH031, 데설포토마쿨룸 니그리피칸스(Desulfotomaculum nigrificans), 데설포비브리오 데설푸리칸스(Desulfovibrio desulfuricans), 데설포비브리오 페어피엘덴시스(Desulfovibrio fairfieldensis), 데설포비브리오 피거(Desulfovibrio piger), 데설포비브리오 sp. 3_1_syn3, 데설포비브리오 불가리스(Desulfovibrio vulgaris), 디알리스터 인비서스(Dialister invisus), 디알리스터 미크라에로필루스(Dialister micraerophilus), 디알리스터 미크로아에로필루스(Dialister microaerophilus), 디알리스터 뉴모신테스(Dialister pneumosintes), 디알리스터 프로피오니시파시엔스(Dialister propionicifaciens), 디알리스터 sp. 구강 탁손 502, 디알리스터 숙시나티필루스(Dialister succinatiphilus), 디에치아 나트로놀림나에아(Dietzia natronolimnaea), 디에치아 sp. BBDP51, 디에치아 sp. CA149, 디에치아 티모렌시스(Dietzia timorensis), 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans), 도레아 롱기카테나(Dorea longicatena), 다이스고노모나스 가데이(Dysgonomonas gadei), 다이스고노모나스 모스시이(Dysgonomonas mossii), 에드워드시엘라 타르다(Edwardsiella tarda), 에그게르텔라 렌타(Eggerthella lenta), 에그게르텔라 시넨시스(Eggerthella sinensis), 에그게르텔라 sp. 1_3_56FAA, 에그게르텔라 sp. HGA1, 에그게르텔라 sp. YY7918, 에를리키아 샤펜시스(Ehrlichia chaffeensis), 에이케넬라 코로덴스(Eikenella corrodens), 엔하이드로박터 아에로사쿠스(Enhydrobacter aerosaccus), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 아스부리아에(Enterobacter asburiae), 엔테로박터 칸세로게누스(Enterobacter cancerogenus), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 코와니이(Enterobacter cowanii), 엔테로박터 호르마에케이(Enterobacter hormaechei), 엔테로박터 sp. 247BMC, 엔테로박터 sp. 638, 엔테로박터 sp. JC163, 엔테로박터 sp. SCSS, 엔테로박터 sp. TSE38, 엔테로박테리아세 박테리움(Enterobacteriaceae bacterium) 9_2_54FAA, 엔테로박테리아세 박테리움 CF01Ent_1, 엔테로박테리아세 박테리움 Smarlab 3302238, 엔테로코쿠스 아비움(Enterococcus avium), 엔테로코쿠스 칵카에(Enterococcus caccae), 엔테로코쿠스 카스셀리플라부스(Enterococcus casseliflavus), 엔테로코쿠스 듀란스(Enterococcus durans), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 갈리나룸(Enterococcus gallinarum), 엔테로코쿠스 길부스(Enterococcus gilvus), 엔테로코쿠스 하와이엔시스(Enterococcus hawaiiensis), 엔테로코쿠스 히라에(Enterococcus hirae), 엔테로코쿠스 이탈리쿠스(Enterococcus italicus), 엔테로코쿠스 문드티이(Enterococcus mundtii), 엔테로코쿠스 라피노수스(Enterococcus raffinosus), 엔테로코쿠스 sp. BV2CASA2, 엔테로코쿠스 sp. CCRI_16620, 엔테로코쿠스 sp. F95, 엔테로코쿠스 sp. RfL6, 엔테로코쿠스 타일란디쿠스(Enterococcus thailandicus), 에레모코쿠스 콜레오콜라(Eremococcus coleocola), 에리시펠로트릭스 이노피나타(Erysipelothrix inopinata), 에리시펠로트릭스 류시오파티애(Erysipelothrix rhusiopathiae), 에리시펠로트릭스 톤실라룸(Erysipelothrix tonsillarum), 에리시펠로트리카세 박테리움(Erysipelotrichaceae bacterium) 3_1_53, 에리시펠로트리카세 박테리움 5_2_54FAA, 에스케리치아 알베르티이(Escherichia albertii), 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 에스케리치아 퍼구소니이(Escherichia fergusonii), 에스케리치아 헤르만니이(Escherichia hermannii), 에스케리치아 sp. 1_1_43, 에스케리치아 sp. 4_1_40B, 에스케리치아 sp. B4, 에스케리치아 불네리스(Escherichia vulneris), 에타놀리게넨스 하르비넨세(Ethanoligenens harbinense), 유박테리아세 박테리움(Eubacteriaceae bacterium) P4P_50 P4, 유박테리움 바르케리(Eubacterium barkeri), 유박테리움 비포르메(Eubacterium biforme), 유박테리움 브라키(Eubacterium brachy), 유박테리움 부다이(Eubacterium budayi), 유박테리움 칼란데리(Eubacterium callanderi), 유박테리움 셀룰로솔벤스(Eubacterium cellulosolvens), 유박테리움 콘토르툼(Eubacterium contortum), 유박테리움 코프로스타놀리게네스(Eubacterium coprostanoligenes), 유박테리움 실린드로이데스(Eubacterium cylindroides), 유박테리움 데스몰란스(Eubacterium desmolans), 유박테리움 돌리쿰(Eubacterium dolichum), 유박테리움 엘리겐스(Eubacterium eligens), 유박테리움 피시카테나(Eubacterium fissicatena), 유박테리움 하드룸(Eubacterium hadrum), 유박테리움 할리이(Eubacterium hallii), 유박테리움 인피르뭄(Eubacterium infirmum), 유박테리움 리모숨(Eubacterium limosum), 유박테리움 모닐리포르메(Eubacterium moniliforme), 유박테리움 멀티포르메(Eubacterium multiforme), 유박테리움 니트리토게네스(Eubacterium nitritogenes), 유박테리움 노다툼(Eubacterium nodatum), 유박테리움 라뮬러스(Eubacterium ramulus), 유박테리움 렉테일(Eubacterium rectale), 유박테리움 루미난티움(Eubacterium ruminantium), 유박테리움 사부레움(Eubacterium saburreum), 유박테리움 사페눔(Eubacterium saphenum), 유박테리움 시라에움(Eubacterium siraeum), 유박테리움 sp. 3_1_31, 유박테리움 sp. AS15b, 유박테리움 sp. OBRC9, 유박테리움 sp. 구강 클론 GI038, 유박테리움 sp. 구강 클론 IR009, 유박테리움 sp. 구강 클론 JH012, 유박테리움 sp. 구강 클론 JI012, 유박테리움 sp. 구강 클론 JN088, 유박테리움 sp. 구강 클론 JS001, 유박테리움 sp. 구강 클론 OH3A, 유박테리움 sp. WAL 14571, 유박테리움 테누(Eubacterium tenue), 유박테리움 토르투오섬(Eubacterium tortuosum), 유박테리움 벤트리오섬(Eubacterium ventriosum), 유박테리움 자일라노필룸(Eubacterium xylanophilum), 유박테리움 이유리이(Eubacterium yurii), 에윈겔라 아메리카나(Ewingella americana), 엑시구오박테리움 아세틸리쿰(Exiguobacterium acetylicum), 파클라미아 호미니스(Facklamia hominis), 패칼리박테리움 프라우스니치이(Faecalibacterium prausnitzii), 필리팩토 알로시스(Filifactor alocis), 필리팩토 빌로서스(Filifactor villosus), 피네골디아 마그나(Finegoldia magna), 플라보박테리아세 게노모스프(Flavobacteriaceae genomosp). C1, 플라보박테리움(Flavobacterium) sp. NF2_1, 플라보니프락토 플라우티이(Flavonifractor plautii), 플렉시스피라 라피니(Flexispira rappini), 플렉시스티페스 시누사라비시(Flexistipes sinusarabici), 프란시셀라 노비시다(Francisella novicida), 프란시셀라 필로미라기아(Francisella philomiragia), 프란시셀라 튤라렌시스(Francisella tularensis), 풀비모나스(Fulvimonas) sp. NML 060897, 푸소박테리움 카니펠리눔(Fusobacterium canifelinum), 푸소박테리움 게노모스프(Fusobacterium genomosp). C1, 푸소박테리움 게노모스프. C2, 푸소박테리움 고니디아포르만스(Fusobacterium gonidiaformans), 푸소박테리움 모르티페룸(Fusobacterium mortiferum), 푸소박테리움 나비포르메(Fusobacterium naviforme), 푸소박테리움 네크로게네스(Fusobacterium necrogenes), 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum), 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 푸소박테리움 페리오돈티쿰(Fusobacterium periodonticum), 푸소박테리움 루스시이(Fusobacterium russii), 푸소박테리움 sp. 1_1_41FAA, 푸소박테리움 sp. 11_3_2, 푸소박테리움 sp. 12_1B, 푸소박테리움 sp. 2_1_31, 푸소박테리움 sp. 3_1_27, 푸소박테리움 sp. 3_1_33, 푸소박테리움 sp. 3_1_36A2, 푸소박테리움 sp. 3_1_5R, 푸소박테리움 sp. AC18, 푸소박테리움 sp. ACB2, 푸소박테리움 sp. AS2, 푸소박테리움 sp. CM1, 푸소박테리움 sp. CM21, 푸소박테리움 sp. CM22, 푸소박테리움 sp. D12, 푸소박테리움 sp. 구강 클론 ASCF06, 푸소박테리움 sp. 구강 클론 ASCF11, 푸소박테리움 울서란스(Fusobacterium ulcerans), 푸소박테리움 바륨(Fusobacterium varium), 가르드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 게멜라 해모라이산스(Gemella haemolysans), 게멜라 모르빌로룸(Gemella morbillorum), 게멜라 모르빌로룸(Gemella morbillorum), 게멜라 산귀니스(Gemella sanguinis), 게멜라 sp. 구강 클론 ASCE02, 게멜라 sp. 구강 클론 ASCF04, 게멜라 sp. 구강 클론 ASCF12, 게멜라 sp. WAL 1945J, 겜미거 포르미실리스(Gemmiger formicilis), 게오바실러스 카우스토필루스(Geobacillus kaustophilus), 게오바실러스 sp. E263, 게오바실러스 sp. WCH70, 게오바실러스 스테아로써모필루스(Geobacillus stearothermophilus), 게오바실러스 써모카테눌라투스(Geobacillus thermocatenulatus), 게오바실러스 써모데니트리피칸스(Geobacillus thermodenitrificans), 게오바실러스 써모글루코시다시우스(Geobacillus thermoglucosidasius), 게오바실러스 써모레오보란스(Geobacillus thermoleovorans), 게오박터 베미지엔시스(Geobacter bemidjiensis), 글로에오박터 비올라세우스(Gloeobacter violaceus), 글루코나세토박터 아조토캅탄스(Gluconacetobacter azotocaptans), 글루코나세토박터 디아조트로피쿠스(Gluconacetobacter diazotrophicus), 글루코나세토박터 엔타니이(Gluconacetobacter entanii), 글루코나세토박터 유로파에우스(Gluconacetobacter europaeus), 글루코나세토박터 한세니이(Gluconacetobacter hansenii), 글루코나세토박터 조한나에(Gluconacetobacter johannae), 글루코나세토박터 오보에디엔스(Gluconacetobacter oboediens), 글루코나세토박터 자일리누스(Gluconacetobacter xylinus), 고르도니아 브론키알리스(Gordonia bronchialis), 고르도니아 폴리이소프레니보란스(Gordonia polyisoprenivorans), 고르도니아 sp. KTR9, 고르도니아 스푸티(Gordonia sputi), 고르도니아 테라에(Gordonia terrae), 고르도니박터 파멜라에(Gordonibacter pamelaeae), 고르도니박터 파멜라에(Gordonibacter pamelaeae), 그라실리박터 써모톨러란스(Gracilibacter thermotolerans), 그라멜라 포르세티이(Gramella forsetii), 그라눌리카텔라 아디아센스(Granulicatella adiacens), 그라눌리카텔라 엘레간스(Granulicatella elegans), 그라눌리카텔라 파라디아센스(Granulicatella paradiacens), 그라눌리카텔라 sp. M658_99_3, 그라눌리카텔라 sp. 구강 클론 ASC02, 그라눌리카텔라 sp. 구강 클론 ASCA05, 그라눌리카텔라 sp. 구강 클론 ASCB09, 그라눌리카텔라 sp. 구강 클론 ASCG05, 그리몬티아 홀리사에(Grimontia hollisae), 해마토박터(Haematobacter) sp. BC14248, 해모필루스 아에깁티우스(Haemophilus aegyptius), 해모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 해모필루스 게노모스프(Haemophilus genomosp). P2 구강 클론 MB3_C24, 해모필루스 게노모스프. P3 구강 클론 MB3_C38, 해모필루스 해모라이티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 해모필루스 파라해모라이티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 해모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 해모필루스 파라프로파에몰라이티쿠스(Haemophilus paraphrophaemolyticus), 해모필루스 파라수이스(Haemophilus parasuis), 해모필루스 솜너스(Haemophilus somnus), 해모필루스 sp. 70334, 해모필루스 sp. HK445, 해모필루스 sp. 구강 클론 ASCA07, 해모필루스 sp. 구강 클론 ASCG06, 해모필루스 sp. 구강 클론 BJ021, 해모필루스 sp. 구강 클론 BJ095, 해모필루스 sp. 구강 클론 JM053, 해모필루스 sp. 구강 탁손 851, 해모필루스 스푸토룸(Haemophilus sputorum), 하프니아 알베이(Hafnia alvei), 할로모나스 엘롱가타(Halomonas elongata), 할로모나스 존소니애(Halomonas johnsoniae), 할로루브룸 리포라이티쿰(Halorubrum lipolyticum), 헬리코박터 빌리스(Helicobacter bilis), 헬리코박터 카나덴시스(Helicobacter canadensis), 헬리코박터 시나에디(Helicobacter cinaedi), 헬리코박터 풀로룸(Helicobacter pullorum), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 헬리코박터 sp. None, 헬리코박터 윙하멘시스(Helicobacter winghamensis), 헬리오박테리움 모데스티칼둠(Heliobacterium modesticaldum), 헤르바스피릴룸 세로페디카에(Herbaspirillum seropedicae), 헤르바스피릴룸 sp. JC206, 히스토필루스 솜니(Histophilus somni), 홀데마니아 필리포르미스(Holdemania filiformis), 하이드로게노안아에로박테리움 사카로보란스(Hydrogenoanaerobacterium saccharovorans), 하이퍼써무스 부틸리쿠스(Hyperthermus butylicus), 하이포미크로비움 설포니보란스(Hyphomicrobium sulfonivorans), 하이포모나스 넵투니움(Hyphomonas neptunium), 이그나츠쉬네리아 인디카(Ignatzschineria indica), 이그나츠쉬네리아 sp. NML 95_0260, 이그니코쿠스 이슬란디쿠스(Ignicoccus islandicus), 인퀼리누스 리모수스(Inquilinus limosus), 자니박터 리모수스(Janibacter limosus), 자니박터 멜로니스(Janibacter melonis), 잔티노박테리움(Janthinobacterium) sp. SY12, 존소넬라 이그나바(Johnsonella ignava), 존퀘텔라 안쓰로피(Jonquetella anthropi), 커스터시아 기이오룸(Kerstersia gyiorum), 킨겔라 데니트리피칸스(Kingella denitrificans), 킨겔라 게노모스프(Kingella genomosp). P1 구강 콘 MB2_C20), 킨겔라 킨가에(Kingella kingae), 킨겔라 오랄리스(Kingella oralis), 킨겔라 sp. 구강 클론 ID059, 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 sp. AS10, 클렙시엘라 sp. Co9935, 클렙시엘라 sp. 풍부 배양 클론 SRC_DSD25, 클렙시엘라 sp. OBRC7, 클렙시엘라 sp. SP_BA, 클렙시엘라 sp. SRC_DSD1, 클렙시엘라 sp. SRC_DSD11, 클렙시엘라 sp. SRC_DSD12, 클렙시엘라 sp. SRC_DSD15, 클렙시엘라 sp. SRC_DSD2, 클렙시엘라 sp. SRC_DSD6, 클렙시엘라 바리이콜라(Klebsiella variicola), 클루이베라 아스코르바타(Kluyvera ascorbata), 클루이베라 크리오크레센스(Kluyvera cryocrescens), 코쿠리아 마리나(Kocuria marina), 코쿠리아 팔루스트리스(Kocuria palustris), 코쿠리아 리조필라(Kocuria rhizophila), 코쿠리아 로세아(Kocuria rosea), 코쿠리아 바리안스(Kocuria varians), 라크노박테리움 보비스(Lachnobacterium bovis), 라크노스피라 멀티파라(Lachnospira multipara), 라크노스피라 펙티노쉬자(Lachnospira pectinoschiza), 라크노스피라세 박테리움(Lachnospiraceae bacterium) 1_1_57FAA, 라크노스피라세 박테리움 1_4_56FAA, 라크노스피라세 박테리움 2_1_46FAA, 라크노스피라세 박테리움 2_1_58FAA, 라크노스피라세 박테리움 3_1_57FAA_CT1, 라크노스피라세 박테리움 4_1_37FAA, 라크노스피라세 박테리움 5_1_57FAA, 라크노스피라세 박테리움 5_1_63FAA, 라크노스피라세 박테리움 6_1_63FAA, 라크노스피라세 박테리움 8_1_57FAA, 라크노스피라세 박테리움 9_1_43BFAA, 라크노스피라세 박테리움 A4, 라크노스피라세 박테리움 DJF VP30, 라크노스피라세 박테리움 ICM62, 라크노스피라세 박테리움 MSX33, 라크노스피라세 박테리움 구강 탁손 107, 라크노스피라세 박테리움 구강 탁손 F15, 라크노스피라세 게노모스프(genomosp). C1, 락토바실러스 아시디피시스(Lactobacillus acidipiscis), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 알리멘타리우스(Lactobacillus alimentarius), 락토바실러스 아밀올라이티쿠스(Lactobacillus amylolyticus), 락토바실러스 아밀오보루스(Lactobacillus amylovorus), 락토바실러스 안트리(Lactobacillus antri), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 부크네리(Lactobacillus buchneri), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 카테나포르미스(Lactobacillus catenaformis), 락토바실러스 콜레오호미니스(Lactobacillus coleohominis), 락토바실러스 코리니포르미스(Lactobacillus coryniformis), 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus), 락토바실러스 큐리바투스(Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 델브루엑키이(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 덱스트리니쿠스(Lactobacillus dextrinicus), 락토바실러스 파르시미니스(Lactobacillus farciminis), 락토바실러스 퍼멘툼(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 가스트리쿠스(Lactobacillus gastricus), 락토바실러스 게노모스프(Lactobacillus genomosp). C1, 락토바실러스 게노모스프. C2, 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 힐가르디이(Lactobacillus hilgardii), 락토바실러스 호미니스(Lactobacillus hominis), 락토바실러스 이너스(Lactobacillus iners), 락토바실러스 젠세니이(Lactobacillus jensenii), 락토바실러스 존소니이(Lactobacillus johnsonii), 락토바실러스 칼릭센시스(Lactobacillus kalixensis), 락토바실러스 케피라노파시엔스(Lactobacillus kefiranofaciens), 락토바실러스 케피리(Lactobacillus kefiri), 락토바실러스 킴치이(Lactobacillus kimchii), 락토바실러스 레이크만니이(Lactobacillus leichmannii), 락토바실러스 뮤코사에(Lactobacillus mucosae), 락토바실러스 뮤리누스(Lactobacillus murinus), 락토바실러스 노덴시스(Lactobacillus nodensis), 락토바실러스 오에니(Lactobacillus oeni), 락토바실러스 오리스(Lactobacillus oris), 락토바실러스 파라브레비스(Lactobacillus parabrevis), 락토바실러스 파라부크네리(Lactobacillus parabuchneri), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 파라케피리(Lactobacillus parakefiri), 락토바실러스 펜토수스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 페롤렌스(Lactobacillus perolens), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 폰티스(Lactobacillus pontis), 락토바실러스 류테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 로고사에(Lactobacillus rogosae), 락토바실러스 루미니스(Lactobacillus ruminis), 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 사니비리(Lactobacillus saniviri), 락토바실러스 세니오리스(Lactobacillus senioris), 락토바실러스 sp. 66c, 락토바실러스 sp. BT6, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0701, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0702, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0703, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0704, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0705, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0707, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0709, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0711, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0712, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0713, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0716, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0718, 락토바실러스 sp. KLDS 1.0719, 락토바실러스 sp. 구강 클론 HT002, 락토바실러스 sp. 구강 클론 HT070, 락토바실러스 sp. 구강 탁손 052, 락토바실러스 투케티(Lactobacillus tucceti), 락토바실러스 울투넨시스(Lactobacillus ultunensis), 락토바실러스 바지날리스(Lactobacillus vaginalis), 락토바실러스 비니(Lactobacillus vini), 락토바실러스 비툴리누스(Lactobacillus vitulinus), 락토바실러스 제아에(Lactobacillus zeae), 락토코쿠스 가르비에아에(Lactococcus garvieae), 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis), 락토코쿠스 라피노락티스(Lactococcus raffinolactis), 락토니팩토 론고비포르미스(Lactonifactor longoviformis), 라리박터 홍콩젠시스(Laribacter hongkongensis), 라우트로피아 미라빌리스(Lautropia mirabilis), 라우트로피아 sp. 구강 클론 AP009, 레지오넬라 학켈리아에(Legionella hackeliae), 레지오넬라 롱베아캐(Legionella longbeachae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 레지오넬라 sp. D3923, 레지오넬라 sp. D4088, 레지오넬라 sp. H63, 레지오넬라 sp. NML 93L054, 레지오넬라 스테엘레이(Legionella steelei), 레미노렐라 그리몬티이(Leminorella grimontii), 레미노렐라 리카르디이(Leminorella richardii), 렙토스피라 보르그페터세니이(Leptospira borgpetersenii), 렙토스피라 브루우미이(Leptospira broomii), 렙토스피라 인터로간스(Leptospira interrogans), 렙토스피라 리세라시애(Leptospira licerasiae), 렙토트리키아 부칼리스(Leptotrichia buccalis), 렙토트리키아 게노모스프(Leptotrichia genomosp) C1, 렙토트리키아 굿펠로우위(Leptotrichia goodfellowii), 렙토트리키아 호프스타디이(Leptotrichia hofstadii), 렙토트리키아 샤히이(Leptotrichia shahii), 렙토트리키아 sp. 뉴트로페닉패션트(neutropenicPatient), 렙토트리키아 sp. 구강 클론 GT018, 렙토트리키아 sp. 구강 클론 GT020, 렙토트리키아 sp. 구강 클론 HE012, 렙토트리키아 sp. 구강 클론 IK040, 렙토트리키아 sp. 구강 클론 P2PB_51 P1, 렙토트리키아 sp. 구강 탁손 223, 류코노스톡 카르노섬(Leuconostoc carnosum), 류코노스톡 시트레움(Leuconostoc citreum), 류코노스톡 가시코미타툼(Leuconostoc gasicomitatum), 류코노스톡 인하에(Leuconostoc inhae), 류코노스톡 킴치이(Leuconostoc kimchii), 류코노스톡 락티스(Leuconostoc lactis), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides), 류코노스톡 슈도메센테로이데스(Leuconostoc pseudomesenteroides), 리스테리아 그라이(Listeria grayi), 리스테리아 인노쿠아(Listeria innocua), 리스테리아 이바노비이(Listeria ivanovii), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 리스테리아 웰쉬메리(Listeria welshimeri), 루테오코쿠스 산구이니스(Luteococcus sanguinis), 루티스포라 써모필라(Lutispora thermophila), 리시니바실러스 푸시포르미스(Lysinibacillus fusiformis), 리시니바실러스 스패리쿠스(Lysinibacillus sphaericus), 마크로코쿠스 카세올라이티쿠스(Macrococcus caseolyticus), 만헤이미아 해몰리티카(Mannheimia haemolytica), 마르빈브리안티아 포르마텍시겐스(Marvinbryantia formatexigens), 마실리아(Massilia) sp. CCUG 43427A, 메가모나스 푸니포르미스(Megamonas funiformis), 메가모나스 하이퍼메갈레(Megamonas hypermegale), 메가스패라 엘스데니이(Megasphaera elsdenii), 메가스패라 게노모스프(Megasphaera genomosp). C1, 메가스패라 게노모스프. 타입_1, 메가스패라 미크로누시포르미스(Megasphaera micronuciformis), 메가스패라 sp. BLPYG_07, 메가스패라 sp. UPII 199_6, 메탈로스패라 세둘라(Metallosphaera sedula), 메타노박테리움 포르미시쿰(Methanobacterium formicicum), 메타노브레비박터 아시디듀란스(Methanobrevibacter acididurans), 메타노브레비박터 아르보리필루스(Methanobrevibacter arboriphilus), 메타노브레비박터 커바투스(Methanobrevibacter curvatus), 메타노브레비박터 쿠티쿨라리스(Methanobrevibacter cuticularis), 메타노브레비박터 필리포르미스(Methanobrevibacter filiformis), 메타노브레비박터 고트샬키이(Methanobrevibacter gottschalkii), 메타노브레비박터 밀러라에(Methanobrevibacter millerae), 메타노브레비박터 올레이애(Methanobrevibacter olleyae), 메타노브레비박터 오랄리스(Methanobrevibacter oralis), 메타노브레비박터 루미난티움(Methanobrevibacter ruminantium), 메타노브레비박터 스미티이(Methanobrevibacter smithii), 메타노브레비박터 타우에리(Methanobrevibacter thaueri), 메타노브레비박터 워세이(Methanobrevibacter woesei), 메타노브레비박터 월리니이(Methanobrevibacter wolinii), 메타노스패라 스타드트마나에(Methanosphaera stadtmanae), 메틸로박테리움 엑스토르쿠엔스(Methylobacterium extorquens), 메틸로박테리움 포다리움(Methylobacterium podarium), 메틸로박테리움 라디오톨레란스(Methylobacterium radiotolerans), 메틸로박테리움 sp. 1sub, 메틸로박테리움 sp. MM4, 메틸로셀라 실베스트리스(Methylocella silvestris), 메틸로필루스(Methylophilus) sp. ECd5, 마이크로박테리움 초콜라툼(Microbacterium chocolatum), 마이크로박테리움 플라베센스(Microbacterium flavescens), 마이크로박테리움 구베에넨스(Microbacterium gubbeenense), 마이크로박테리움 락티쿰(Microbacterium lacticum), 마이크로박테리움 올레이보란스(Microbacterium oleivorans), 마이크로박테리움 옥시단스(Microbacterium oxydans), 마이크로박테리움 파라옥시단스(Microbacterium paraoxydans), 마이크로박테리움 필로스패라(Microbacterium phyllosphaerae), 마이크로박테리움 쉴레이페리(Microbacterium schleiferi), 마이크로박테리움 sp. 768, 마이크로박테리움 sp. 구강 균주 C24KA, 마이크로박테리움 테스타세움(Microbacterium testaceum), 마이크로코쿠스 안타르티쿠스(Micrococcus antarcticus), 마이크로코쿠스 루테우스(Micrococcus luteus), 마이크로코쿠스 릴라에(Micrococcus lylae), 마이크로코쿠스 sp. 185, 마이크로시스티스 아에루기노사(Microcystis aeruginosa), 미츠오켈라 잘랄루디니이(Mitsuokella jalaludinii), 미츠오켈라 물타시다(Mitsuokella multacida), 미츠오켈라 sp. 구강 탁손 521, 미츠오켈라 sp. 구강 탁손 G68, 모빌런쿠스 커티시이(Mobiluncus curtisii), 모빌런쿠스 뮬리에리스(Mobiluncus mulieris), 모엘러렐라 위스콘센시스(Moellerella wisconsensis), 모기박테리움 디버숨(Mogibacterium diversum), 모기박테리움 네글렉툼(Mogibacterium neglectum), 모기박테리움 푸밀룸(Mogibacterium pumilum), 모기박테리움 티미둠(Mogibacterium timidum), 몰리큐테스 박테리움(Mollicutes bacterium) pACH93, 무우렐라 써모아세티카(Moorella thermoacetica), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 모락셀라 린콜니이(Moraxella lincolnii), 모락셀라 오슬로엔시스(Moraxella osloensis), 모락셀라 sp. 16285, 모락셀라 sp. GM2, 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 모르가넬라 sp. JB_T16, 모로코쿠스 세레브로서스(Morococcus cerebrosus), 모리엘라 인돌리게네스(Moryella indoligenes), 마이코박테리움 앱세수스(Mycobacterium abscessus), 마이코박테리움 아프리카눔(Mycobacterium africanum), 마이코박테리움 알시엔시스(Mycobacterium alsiensis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테리움 첼로내(Mycobacterium chelonae), 마이코박테리움 콜롬비엔세(Mycobacterium colombiense), 마이코박테리움 엘레판티스(Mycobacterium elephantis), 마이코박테리움 고르도내(Mycobacterium gordonae), 마이코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 칸사시이(Mycobacterium kansasii), 마이코박테리움 라쿠스(Mycobacterium lacus), 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 마이코박테리움 레프로마토시스(Mycobacterium lepromatosis), 마이코박테리움 마게리텐세(Mycobacterium mageritense), 마이코박테리움 만테니이(Mycobacterium mantenii), 마이코박테리움 마리눔(Mycobacterium marinum), 마이코박테리움 미크로티(Mycobacterium microti), 마이코박테리움 네오아우룸(Mycobacterium neoaurum), 마이코박테리움 파라스크로풀라세움(Mycobacterium parascrofulaceum), 마이코박테리움 파라테라에(Mycobacterium paraterrae), 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 마이코박테리움 세오울렌세(Mycobacterium seoulense), 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 sp. 1761, 마이코박테리움 sp. 1776, 마이코박테리움 sp. 1781, 마이코박테리움 sp. 1791, 마이코박테리움 sp. 1797, 마이코박테리움 sp. AQ1GA4, 마이코박테리움 sp. B10_07.09.0206, 마이코박테리움 sp. GN_10546, 마이코박테리움 sp. GN_10827, 마이코박테리움 sp. GN_11124, 마이코박테리움 sp. GN_9188, 마이코박테리움 sp. GR_2007_210, 마이코박테리움 sp. HE5, 마이코박테리움 sp. NLA001000736, 마이코박테리움 sp. W, 마이코박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans), 마이코박테리움 불네리스(Mycobacterium vulneris), 마이코플라스마 아갈락티애(Mycoplasma agalactiae), 마이코플라스마 암포리포르메(Mycoplasma amphoriforme), 마이코플라스마 아르쓰리티디스(Mycoplasma arthritidis), 마이코플라스마 보보쿨리(Mycoplasma bovoculi), 마이코플라스마 파우시움(Mycoplasma faucium), 마이코플라스마 퍼멘탄스(Mycoplasma fermentans), 마이코플라스마 플록큘라레(Mycoplasma flocculare), 마이코플라스마 제니탈리움(Mycoplasma genitalium), 마이코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis), 마이코플라스마 오랄레(Mycoplasma orale), 마이코플라스마 오비뉴모니애(Mycoplasma ovipneumoniae), 마이코플라스마 페네트란스(Mycoplasma penetrans), 마이코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라스마 푸트레파시엔스(Mycoplasma putrefaciens), 마이코플라스마 살리바리움(Mycoplasma salivarium), 마이코플라스마타세 게노모스프(Mycoplasmataceae genomosp). P1 구강 클론 MB1_G23, 미로이데스 오도라티미무스(Myroides odoratimimus), 미로이데스 sp. MY15, 나이세리아 바실리포르미스(Neisseria bacilliformis), 나이세리아 시네레아(Neisseria cinerea), 나이세리아 엘롱가타(Neisseria elongata), 나이세리아 플라베센스(Neisseria flavescens), 나이세리아 게노모스프(Neisseria genomosp). P2 구강 클론 MB5_P15, 나이세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 락타미카(Neisseria lactamica), 나이세리아 마카캐(Neisseria macacae), 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 나이세리아 뮤코사(Neisseria mucosa), 나이세리아 파린기스(Neisseria pharyngis), 나이세리아 폴리사카레아(Neisseria polysaccharea), 나이세리아 시카(Neisseria sicca), 나이세리아 sp. KEM232, 나이세리아 sp. 구강 클론 AP132, 나이세리아 sp. 구강 클론 JC012, 나이세리아 sp. 구강 균주 B33KA, 나이세리아 sp. 구강 탁손 014, 나이세리아 sp. SMC_A9199, 나이세리아 sp. TM10_1, 나이세리아 서브플라바(Neisseria subflava), 네오리켓시아 리스티시이(Neorickettsia risticii), 네오리켓시아 센네추(Neorickettsia sennetsu), 노카르디아 브라실리엔시스(Nocardia brasiliensis), 노카르디아 시리아시지오지카(Nocardia cyriacigeorgica), 노카르디아 파르시니카(Nocardia farcinica), 노카르디아 퓨리스(Nocardia puris), 노카르디아 sp. 01_Je_025, 노카르디옵시스 다손빌레이(Nocardiopsis dassonvillei), 노보스핀고븀 아로마티시보란스(Novosphingobium aromaticivorans),오세아노바실러스 카에니((eanobacillus caeni), 오세아노바실러스 sp. Ndiop, 오크로박트룸 안쓰로피(Ochrobactrum anthropi), 오크로박트룸 인터메디움(Ochrobactrum intermedium), 오크로박트룸 슈딘터메디움(Ochrobactrum pseudintermedium), 오도리박터 라네우스(Odoribacter laneus), 오도리박터 스플란크니쿠스(Odoribacter splanchnicus), 오카다엘라 가스트로코쿠스(Okadaella gastrococcus), 올리겔라 우레올리티카(Oligella ureolytica), 올리겔라 우레탈리스(Oligella urethralis), 올세넬라 게노모스프(Olsenella genomosp). C1, 올세넬라 프로푸사(Olsenella profusa), 올세넬라 sp. F0004, 올세넬라 sp. 구강 탁손 809, 올세넬라 울리(Olsenella uli), 오피투투스 테라에(Opitutus terrae), 오리박테리움 시누스(Oribacterium sinus), 오리박테리움 sp. ACB1, 오리박테리움 sp. ACB7, 오리박테리움 sp. CM12, 오리박테리움 sp. ICM51, 오리박테리움 sp. OBRC12, 오리박테리움 sp. 구강 탁손 078, 오리박테리움 sp. 구강 탁손 102, 오리박테리움 sp. 구강 탁손 108, 오리엔티아 츠츠가무시(Orientia tsutsugamushi), 오르니티니바실러스 바바리엔시스(Ornithinibacillus bavariensis), 오르니티니바실러스 sp. 7_10AIA, 오실리박터(Oscillibacter) sp. G2, 오실리박터 발레리시게네스(Oscillibacter valericigenes), 오실로스피라 귤리에몬디이(Oscillospira guilliermondii), 옥살로박터 포르미게네스(Oxalobacter formigenes), 파에니바실러스 바르시노넨시스(Paenibacillus barcinonensis), 파에니바실러스 바렌골치이(Paenibacillus barengoltzii), 파에니바실러스 키벤시스(Paenibacillus chibensis), 파에니바실러스 쿠우키이(Paenibacillus cookii), 파에니바실러스 듀러스(Paenibacillus durus), 파에니바실러스 글루카노라이티쿠스(Paenibacillus glucanolyticus), 파에니바실러스 락티스(Paenibacillus lactis), 파에니바실러스 라우투스(Paenibacillus lautus), 파에니바실러스 파불리(Paenibacillus pabuli), 파에니바실러스 폴리믹사(Paenibacillus polymyxa), 파에니바실러스 포필리애(Paenibacillus popilliae), 파에니바실러스 sp. CIP 101062, 파에니바실러스 sp. HGF5, 파에니바실러스 sp. HGF7, 파에니바실러스 sp. JC66, 파에니바실러스 sp. 구강 탁손 F45, 파에니바실러스 sp. R_27413, 파에니바실러스 sp. R_27422, 파에니바실러스 티모넨시스(Paenibacillus timonensis), 판토에아 아글로머란스(Pantoea agglomerans), 판토에아 아나나티스(Pantoea ananatis), 판토에아 브렌네리(Pantoea brenneri), 판토에아 시트레아(Pantoea citrea), 판토에아 콘스피쿠아(Pantoea conspicua), 판토에아 셉티카(Pantoea septica), 파필리박터 신나미보란스(Papillibacter cinnamivorans), 파라박테로이데스 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 파라박테로이데스 골드스테이니이(Parabacteroides goldsteinii), 파라박테로이데스 고르도니이(Parabacteroides gordonii), 파라박테로이데스 존소니이(Parabacteroides johnsonii), 파라박테로이데스 머다에(Parabacteroides merdae), 파라박테로이데스 sp. D13, 파라박테로이데스 sp. NS31_3, 파라클라미디아(Parachlamydia) sp. UWE25, 파라코쿠스 데니트리피칸스(Paracoccus denitrificans), 파라코쿠스 마르쿠시이(Paracoccus marcusii), 파라프레보텔라 클라라(Paraprevotella clara), 파라프레보텔라 자일라니필라(Paraprevotella xylaniphila), 파라스카르도비아 덴티콜렌스(Parascardovia denticolens), 파라수테렐라 엑스크레멘티호미니스(Parasutterella excrementihominis), 파라수테렐라 세쿤다(Parasutterella secunda), 파르비모나스 미크라(Parvimonas micra), 파르비모나스 sp. 구강 탁손 110, 파스퇴렐라 베트야(Pasteurella bettyae), 파스퇴렐라 다그마티스(Pasteurella dagmatis), 파스퇴렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 페디오코쿠스 아시딜락티시(Pediococcus acidilactici), 페디오코쿠스 펜토사세우스(Pediococcus pentosaceus), 펩토코쿠스 니거(Peptococcus niger), 펩토코쿠스 sp. 구강 클론 JM048, 펩토코쿠스 sp. 구강 탁손 167, 펩토니필루스 아사카롤라이티쿠스(Peptoniphilus asaccharolyticus), 펩토니필루스 듀어데니이(Peptoniphilus duerdenii), 펩토니필루스 하레이(Peptoniphilus harei), 펩토니필루스 인돌리쿠스(Peptoniphilus indolicus), 펩토니필루스 이보리이(Peptoniphilus ivorii), 펩토니필루스 라크리말리스(Peptoniphilus lacrimalis), 펩토니필루스 sp. gpac007, 펩토니필루스 sp. gpac018A, 펩토니필루스 sp. gpac077, 펩토니필루스 sp. gpac148, 펩토니필루스 sp. JC140, 펩토니필루스 sp. 구강 탁손 386, 펩토니필루스 sp. 구강 탁손 836, 펩토스트렙토코카세 박테리움(Peptostreptococcaceae bacterium) ph1, 펩토스트렙토코쿠스 아나에로비우스(Peptostreptococcus anaerobius), 펩토스트렙토코쿠스 미크로스(Peptostreptococcus micros), 펩토스트렙토코쿠스 sp. 9succ1, 펩토스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 AP24, 펩토스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 FJ023, 펩토스트렙토코쿠스 sp. P4P_31 P3, 펩토스트렙토코쿠스 스토마티스(Peptostreptococcus stomatis), 파스콜락토박테리움 파에시움(Phascolarctobacterium faecium), 파스콜락토박테리움 sp. YIT 12068, 파스콜락토박테리움 숙시나투텐스(Phascolarctobacterium succinatutens), 페닐로박테리움 주시네움(Phenylobacterium zucineum), 포토랍두스 아심비오티카(Photorhabdus asymbiotica), 피그멘티파가 대구엔시스(Pigmentiphaga daeguensis), 플라노미크로비움 코리엔세(Planomicrobium koreense), 플레시오모나스 쉬겔로이데스(Plesiomonas shigelloides), 포르피로모나다세 박테리움(Porphyromonadaceae bacterium) NML 060648, 포르피로모나스 아사카로라이티카(Porphyromonas asaccharolytica), 포르피로모나스 엔도돈탈리스(Porphyromonas endodontalis), 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 포르피로모나스 레비이(Porphyromonas levii), 포르피로모나스 마카카에(Porphyromonas macacae), 포르피로모나스 소머라에(Porphyromonas somerae), 포르피로모나스 sp. 구강 클론 BB134, 포르피로모나스 sp. 구강 클론 F016, 포르피로모나스 sp. 구강 클론 P2PB_52 P1, 포르피로모나스 sp. 구강 클론 P4GB_100 P2, 포르피로모나스 sp. UQD 301, 포르피로모나스 우에노니스(Porphyromonas uenonis), 프레보텔라 알벤시스(Prevotella albensis), 프레보텔라 암니이(Prevotella amnii), 프레보텔라 베르겐시스(Prevotella bergensis), 프레보텔라 비비아(Prevotella bivia), 프레보텔라 브레비스(Prevotella brevis), 프레보텔라 부카에(Prevotella buccae), 프레보텔라 부칼리스(Prevotella buccalis), 프레보텔라 코프리(Prevotella copri), 프레보텔라 코포리스(Prevotella corporis), 프레보텔라 덴탈리스(Prevotella dentalis), 프레보텔라 덴티콜라(Prevotella denticola), 프레보텔라 디시엔스(Prevotella disiens), 프레보텔라 게노모스프(Prevotella genomosp). C1, 프레보텔라 게노모스프. C2, 프레보텔라 게노모스프. P7 구강 클론 MB2_P31, 프레보텔라 게노모스프. P8 구강 클론 MB3_P13, 프레보텔라 게노모스프. P9 구강 클론 MB7_G16, 프레보텔라 헤파리노라이티카(Prevotella heparinolytica), 프레보텔라 히스티콜라(Prevotella histicola), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia), 프레보텔라 로쉐이(Prevotella loescheii), 프레보텔라 마큘로사(Prevotella maculosa), 프레보텔라 마쉬이(Prevotella marshii), 프레보텔라 멜라니노제니카(Prevotella melaninogenica), 프레보텔라 미칸스(Prevotella micans), 프레보텔라 멀티포르미스(Prevotella multiformis), 프레보텔라 멀티사카리보락스(Prevotella multisaccharivorax), 프레보텔라 난세이엔시스(Prevotella nanceiensis), 프레보텔라 니그레센스(Prevotella nigrescens), 프레보텔라 오랄리스(Prevotella oralis), 프레보텔라 오리스(Prevotella oris), 프레보텔라 오울로룸(Prevotella oulorum), 프레보텔라 팔렌스(Prevotella pallens), 프레보텔라 루미니콜라(Prevotella ruminicola), 프레보텔라 살리배(Prevotella salivae), 프레보텔라 sp. BI_42, 프레보텔라 sp. CM38, 프레보텔라 sp. ICM1, 프레보텔라 sp. ICM55, 프레보텔라 sp. JCM 6330, 프레보텔라 sp. 구강 클론 AA020, 프레보텔라 sp. 구강 클론 ASCG10, 프레보텔라 sp. 구강 클론 ASCG12, 프레보텔라 sp. 구강 클론 AU069, 프레보텔라 sp. 구강 클론 CY006, 프레보텔라 sp. 구강 클론 DA058, 프레보텔라 sp. 구강 클론 FL019, 프레보텔라 sp. 구강 클론 FU048, 프레보텔라 sp. 구강 클론 FW035, 프레보텔라 sp. 구강 클론 GI030, 프레보텔라 sp. 구강 클론 GI032, 프레보텔라 sp. 구강 클론 GI059, 프레보텔라 sp. 구강 클론 GU027, 프레보텔라 sp. 구강 클론 HF050, 프레보텔라 sp. 구강 클론 ID019, 프레보텔라 sp. 구강 클론 IDR_CEC_0055, 프레보텔라 sp. 구강 클론 IK053, 프레보텔라 sp. 구강 클론 IK062, 프레보텔라 sp. 구강 클론 P4PB_83 P2, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 292, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 299, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 300, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 302, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 310, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 317, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 472, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 781, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 782, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 F68, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 G60, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 G70, 프레보텔라 sp. 구강 탁손 G71, 프레보텔라 sp. SEQ053, 프레보텔라 sp. SEQ065, 프레보텔라 sp. SEQ072, 프레보텔라 sp. SEQ116, 프레보텔라 sp. SG12, 프레보텔라 sp. sp24, 프레보텔라 sp. sp34, 프레보텔라 스터코레아(Prevotella stercorea), 프레보텔라 탄너래(Prevotella tannerae), 프레보텔라 티모넨시스(Prevotella timonensis), 프레보텔라 베로랄리스(Prevotella veroralis), 프레보텔라 제주니(Prevotella jejuni), 프레보텔라 아우란티아카(Prevotella aurantiaca), 프레보텔라 바로니애(Prevotella baroniae), 프레보텔라 콜로란스(Prevotella colorans), 프레보텔라 코르포리스(Prevotella corporis), 프레보텔라 덴타시니(Prevotella dentasini), 프레보텔라 에노에카(Prevotella enoeca), 프레보텔라 팔세니이(Prevotella falsenii), 프레보텔라 푸스카(Prevotella fusca), 프레보텔라 헤파리노라이티카(Prevotella heparinolytica), 프레보텔라 로쉐이(Prevotella loescheii), 프레보텔라 멀티사카리보락스(Prevotella multisaccharivorax), 프레보텔라 난세이엔시스(Prevotella nanceiensis), 프레보텔라 오리자에(Prevotella oryzae), 프레보텔라 팔루디비벤스(Prevotella paludivivens), 프레보텔라 플레우리티디스(Prevotella pleuritidis), 프레보텔라 루미니콜라(Prevotella ruminicola), 프레보텔라 사카로라이티카(Prevotella saccharolytica), 프레보텔라 스코포스(Prevotella scopos), 프레보텔라 샤히이(Prevotella shahii), 프레보텔라 주글레오포르만스(Prevotella zoogleoformans), 프레보텔라세 박테리움(Prevotellaceae bacterium) P4P_62 P1, 프로클로로코쿠스 마리누스(Prochlorococcus marinus), 프로피오니박테리아세 박테리움(Propionibacteriaceae bacterium) NML 02_0265, 프로피오니박테리움 아시디프로피오니시(Propionibacterium acidipropionici), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 프로피오니박테리움 아비둠(Propionibacterium avidum), 프로피오니박테리움 프레우덴레이키이(Propionibacterium freudenreichii), 프로피오니박테리움 그라뉼로섬(Propionibacterium granulosum), 프로피오니박테리움 젠세니이(Propionibacterium jensenii), 프로피오니박테리움 프로피오니쿰(Propionibacterium propionicum), 프로피오니박테리움 sp. 434_HC2, 프로피오니박테리움 sp. H456, 프로피오니박테리움 sp. LG, 프로피오니박테리움 sp. 구강 탁손 192, 프로피오니박테리움 sp. S555a, 프로피오니박테리움 테오니이(Propionibacterium thoenii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 펜네리(Proteus penneri), 프로테우스 sp. HS7514, 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 루스티지아니이(Providencia rustigianii), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 슈도클라비박터 sp. 티모네(Pseudoclavibacter sp. Timone), 슈도플라보니프락토 카필로서스(Pseudoflavonifractor capillosus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 게사르디이(Pseudomonas gessardii), 슈도모나스 멘도시나(Pseudomonas mendocina), 슈도모나스 몬텔리이(Pseudomonas monteilii), 슈도모나스 포아에(Pseudomonas poae), 슈도모나스 슈도알칼리게네스(Pseudomonas pseudoalcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 슈도모나스 sp. 2_1_26, 슈도모나스 sp. G1229, 슈도모나스 sp. NP522b, 슈도모나스 스투체리(Pseudomonas stutzeri), 슈도모나스 톨라아시이(Pseudomonas tolaasii), 슈도모나스 비리디플라바(Pseudomonas viridiflava), 슈도라미박터 알락토라이티쿠스(Pseudoramibacter alactolyticus), 사이크로박터 아르크티쿠스(Psychrobacter arcticus), 사이크로박터 시바리우스(Psychrobacter cibarius), 사이크로박터 크리오할로엔티스(Psychrobacter cryohalolentis), 사이크로박터 패칼리스(Psychrobacter faecalis), 사이크로박터 니비마리스(Psychrobacter nivimaris), 사이크로박터 풀모니스(Psychrobacter pulmonis), 사이크로박터 sp. 13983, 피라미도박터 피스콜렌스(Pyramidobacter piscolens), 랄스토니아 피켓티이(Ralstonia pickettii), 랄스토니아 sp. 5_7_47FAA, 라오울텔라 오르니티놀라이티카(Raoultella ornithinolytica), 라오울텔라 플란티콜라(Raoultella planticola), 라오울텔라 테리게나(Raoultella terrigena), 로도박터(Rhodobacter) sp. 구강 탁손 C30, 로도박터 스패로이데스(Rhodobacter sphaeroides), 로도코쿠스 코리네박테리오이데스(Rhodococcus corynebacterioides), 로도코쿠스 에쿠이(Rhodococcus equi), 로도코쿠스 에리쓰로폴리스(Rhodococcus erythropolis), 로도코쿠스 파시앤스(Rhodococcus fascians), 로도슈도모나스 팔루스트리스(Rhodopseudomonas palustris), 리케차 아카리(Rickettsia akari), 리케차 코노리이(Rickettsia conorii), 리케차 프로와제키이(Rickettsia prowazekii), 리케차 리케치(Rickettsia rickettsii), 리케차 슬로바카(Rickettsia slovaca), 리케차 티피(Rickettsia typhi), 로빈소니엘라 퍼리엔시스(Robinsoniella peoriensis), 로세부리아 세시콜라(Roseburia cecicola), 로세부리아 패칼리스(Roseburia faecalis), 로세부리아 패시스(Roseburia faecis), 로세부리아 호미니스(Roseburia hominis), 로세부리아 인테스티날리스(Roseburia intestinalis), 로세부리아 이눌리니보란스(Roseburia inulinivorans), 로세부리아 sp. 11SE37, 로세부리아 sp. 11SE38, 로세이플렉서스 카스텐홀지이(Roseiflexus castenholzii), 로세오모나스 세르비칼리스(Roseomonas cervicalis), 로세오모나스 뮤코사(Roseomonas mucosa), 로세오모나스 sp. NML94_0193, 로세오모나스 sp. NML97_0121, 로세오모나스 sp. NML98_0009, 로세오모나스 sp. NML98_0157, 로티아 아에리아(Rothia aeria), 로티아 덴토카리오사(Rothia dentocariosa), 로티아 뮤실라기노사(Rothia mucilaginosa), 로티아 나시뮤리움(Rothia nasimurium), 로티아 sp. 구강 탁손 188, 루미노박터 아밀로필루스(Ruminobacter amylophilus), 루미노코카세 박테리움(Ruminococcaceae bacterium) D16, 루미노코쿠스 알부스(Ruminococcus albus), 루미노코쿠스 브로미이(Ruminococcus bromii), 루미노코쿠스 칼리두스(Ruminococcus callidus), 루미노코쿠스 캄파넬렌시스(Ruminococcus champanellensis), 루미노코쿠스 플라베파시엔스(Ruminococcus flavefaciens), 루미노코쿠스 그나부스(Ruminococcus gnavus), 루미노코쿠스 한세니이(Ruminococcus hansenii), 루미노코쿠스 락타리스(Ruminococcus lactaris), 루미노코쿠스 오베움(Ruminococcus obeum), 루미노코쿠스 sp. 18P13, 루미노코쿠스 sp. 5_1_39BFAA, 루미노코쿠스 sp. 9SE51, 루미노코쿠스 sp. ID8, 루미노코쿠스 sp. K_1, 루미노코쿠스 토르케스(Ruminococcus torques), 사카로모노스포라 비리디스(Saccharomonospora viridis), 살모넬라 본고리(Salmonella bongori), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 엔테리카, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피무리움, 사르시나 벤트리쿨리(Sarcina ventriculi), 스카르도비아 이노피나타(Scardovia inopinata), 스카르도비아 위그시애(Scardovia wiggsiae), 세그닐리파루스 로툰두스(Segniliparus rotundus), 세그닐리파루스 루고수스(Segniliparus rugosus), 셀레노모나스 아르테미디스(Selenomonas artemidis), 셀레노모나스 디아나에(Selenomonas dianae), 셀레노모나스 푸에게이(Selenomonas flueggei), 셀레노모나스 게노모스프. C1, 셀레노모나스 게노모스프. C2, 셀레노모나스 게노모스프. P5, 셀레노모나스 게노모스프. P6 구강 클론 MB3_C41, 셀레노모나스 게노모스프. P7 구강 클론 MB5_C08, 셀레노모나스 게노모스프. P8 구강 클론 MB5_P06, 셀레노모나스 인펠릭스(Selenomonas infelix), 셀레노모나스 녹시아(Selenomonas noxia), 셀레노모나스 루미난티움(Selenomonas ruminantium), 셀레노모나스 sp. FOBRC9, 셀레노모나스 sp. 구강 클론 FT050, 셀레노모나스 sp. 구강 클론 GI064, 셀레노모나스 sp. 구강 클론 GT010, 셀레노모나스 sp. 구강 클론 HU051, 셀레노모나스 sp. 구강 클론 IK004, 셀레노모나스 sp. 구강 클론 IQ048, 셀레노모나스 sp. 구강 클론 JI021, 셀레노모나스 sp. 구강 클론 JS031, 셀레노모나스 sp. 구강 클론 OH4A, 셀레노모나스 sp. 구강 클론 P2PA_80 P4, 셀레노모나스 sp. 구강 탁손 137, 셀레노모나스 sp. 구강 탁손 149, 셀레노모나스 스푸티게나(Selenomonas sputigena), 세라티아 폰티콜라(Serratia fonticola), 세라티아 리퀘파시엔스(Serratia liquefaciens), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 세라티아 오도리페라(Serratia odorifera), 세라티아 프로테아마큘란스(Serratia proteamaculans), 쉬와넬라 푸트레파시엔스(Shewanella putrefaciens), 쉬겔라 보이디이(Shigella boydii), 쉬겔라 다이센테리애(Shigella dysenteriae), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 쉬겔라 손네이(Shigella sonnei), 셔틀워시아 사텔레스(Shuttleworthia satelles), 셔틀워시아 sp. MSX8B, 셔틀워시아 sp. 구강 탁손 G69, 시몬시엘라 무엘레리(Simonsiella muelleri), 슬라키아 에쿠올리파시엔스(Slackia equolifaciens), 슬라키아 엑시구아(Slackia exigua), 슬라키아 패시카니스(Slackia faecicanis), 슬라키아 헬리오트리니레듀센스(Slackia heliotrinireducens), 슬라키아 이소플라보니콘버텐스(Slackia isoflavoniconvertens), 슬라키아 피리포르미스(Slackia piriformis), 슬라키아 sp. NATTS, 솔로박테리움 무우레이(Solobacterium moorei), 스핀고박테리움 파에시움(Sphingobacterium faecium), 스핀고박테리움 미주타이(Sphingobacterium mizutaii), 스핀고박테리움 멀티보룸(Sphingobacterium multivorum), 스핀고박테리움 스피리티보룸(Sphingobacterium spiritivorum), 스핀고모나스 에키노이데스(Sphingomonas echinoides), 스핀고모나스 sp. 구강 클론 FI012, 스핀고모나스 sp. 구강 클론 FZ016, 스핀고모나스 sp. 구강 탁손 A09, 스핀고모나스 sp. 구강 탁손 F71, 스핀고픽시스 알라스켄시스(Sphingopyxis alaskensis), 스피로플라스마 인솔리툼(Spiroplasma insolitum), 스포로박터 테르미티디스(Sporobacter termitidis), 스포로락토바실러스 이눌리누스(Sporolactobacillus inulinus), 스포로락토바실러스 나카야마에(Sporolactobacillus nakayamae), 스포로사르시나 뉴요켄시스(Sporosarcina newyorkensis), 스포로사르시나 sp. 2681, 스타필로코카세 박테리움(Staphylococcaceae bacterium) NML 92_0017, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 아우리큘라리스(Staphylococcus auricularis), 스타필로코쿠스 카피티스(Staphylococcus capitis), 스타필로코쿠스 카프라에(Staphylococcus caprae), 스타필로코쿠스 카르노수스(Staphylococcus carnosus), 스타필로코쿠스 코흐니이(Staphylococcus cohnii), 스타필로코쿠스 콘디멘티(Staphylococcus condimenti), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 에쿠오룸(Staphylococcus equorum), 스타필로코쿠스 플레우레티이(Staphylococcus fleurettii), 스타필로코쿠스 해모라이티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis), 스타필로코쿠스 러그두넨시스(Staphylococcus lugdunensis), 스타필로코쿠스 파스퇴리(Staphylococcus pasteuri), 스타필로코쿠스 슈딘터메디우스(Staphylococcus pseudintermedius), 스타필로코쿠스 사카로라이티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus), 스타필로코쿠스 사프로파이티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코쿠스 스키우리(Staphylococcus sciuri), 스타필로코쿠스 sp. 클론 bottae7, 스타필로코쿠스 sp. H292, 스타필로코쿠스 sp. H780, 스타필로코쿠스 숙시누스(Staphylococcus succinus), 스타필로코쿠스 비툴리누스(Staphylococcus vitulinus), 스타필로코쿠스 와르네리(Staphylococcus warneri), 스타필로코쿠스 자일로수스(Staphylococcus xylosus), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 스테노트로포모나스 sp. FG_6, 스트렙토바실러스 모닐리포르미스(Streptobacillus moniliformis), 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 알락토라이티쿠스(Streptococcus alactolyticus), 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus), 스트렙토코쿠스 아우스트랄리스(Streptococcus australis), 스트렙토코쿠스 보비스(Streptococcus bovis), 스트렙토코쿠스 캐니스(Streptococcus canis), 스트렙토코쿠스 콘스텔라투스(Streptococcus constellatus), 스트렙토코쿠스 크리스타투스(Streptococcus cristatus), 스트렙토코쿠스 도우네이(Streptococcus downei), 스트렙토코쿠스 다이스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae), 스트렙토코쿠스 에쿠이(Streptococcus equi), 스트렙토코쿠스 에쿠이누스(Streptococcus equinus), 스트렙토코쿠스 갈로라이티쿠스(Streptococcus gallolyticus), 스트렙토코쿠스 게노모스프. C1, 스트렙토코쿠스 게노모스프. C2, 스트렙토코쿠스 게노모스프. C3, 스트렙토코쿠스 게노모스프. C4, 스트렙토코쿠스 게노모스프. C5, 스트렙토코쿠스 게노모스프. C6, 스트렙토코쿠스 게노모스프. C7, 스트렙토코쿠스 게노모스프. C8, 스트렙토코쿠스 고르도니이(Streptococcus gordonii), 스트렙토코쿠스 인판타리우스(Streptococcus infantarius), 스트렙토코쿠스 인판티스(Streptococcus infantis), 스트렙토코쿠스 인터메디우스(Streptococcus intermedius), 스트렙토코쿠스 루테티엔시스(Streptococcus lutetiensis), 스트렙토코쿠스 마실리엔시스(Streptococcus massiliensis), 스트렙토코쿠스 밀레리(Streptococcus milleri), 스트렙토코쿠스 미티스(Streptococcus mitis), 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 스트렙토코쿠스 올리고페르멘탄스(Streptococcus oligofermentans), 스트렙토코쿠스 오랄리스(Streptococcus oralis), 스트렙토코쿠스 파라산귀니스(Streptococcus parasanguinis), 스트렙토코쿠스 파스퇴리아누스(Streptococcus pasteurianus), 스트렙토코쿠스 페로리스(Streptococcus peroris), 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 포르시누스(Streptococcus porcinus), 스트렙토코쿠스 슈도뉴모니애(Streptococcus pseudopneumoniae), 스트렙토코쿠스 슈도포르시누스(Streptococcus pseudoporcinus), 스트렙토코쿠스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 라티(Streptococcus ratti), 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 스트렙토코쿠스 산구이니스(Streptococcus sanguinis), 스트렙토코쿠스 시넨시스(Streptococcus sinensis), 스트렙토코쿠스 sp. 16362, 스트렙토코쿠스 sp. 2_1_36FAA, 스트렙토코쿠스 sp. 2285_97, 스트렙토코쿠스 sp. 69130, 스트렙토코쿠스 sp. AC15, 스트렙토코쿠스 sp. ACS2, 스트렙토코쿠스 sp. AS20, 스트렙토코쿠스 sp. BS35a, 스트렙토코쿠스 sp. C150, 스트렙토코쿠스 sp. CM6, 스트렙토코쿠스 sp. CM7, 스트렙토코쿠스 sp. ICM10, 스트렙토코쿠스 sp. ICM12, 스트렙토코쿠스 sp. ICM2, 스트렙토코쿠스 sp. ICM4, 스트렙토코쿠스 sp. ICM45, 스트렙토코쿠스 sp. M143, 스트렙토코쿠스 sp. M334, 스트렙토코쿠스 sp. OBRC6, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASB02, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCA03, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCA04, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCA09, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCB04, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCB06, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCC04, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCC05, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCC12, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCD01, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCD09, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCD10, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCE03, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCE04, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCE05, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCE06, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCE09, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCE10, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCE12, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCF05, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCF07, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCF09, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 ASCG04, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 BW009, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 CH016, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 GK051, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 GM006, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 P2PA_41 P2, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 클론 P4PA_30 P4, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 탁손 071, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 탁손 G59, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 탁손 G62, 스트렙토코쿠스 sp. 구강 탁손 G63, 스트렙토코쿠스 sp. SHV515, 스트렙토코쿠스 수이스(Streptococcus suis), 스트렙토코쿠스 써모필루스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코쿠스 우베리스(Streptococcus uberis), 스트렙토코쿠스 우리날리스(Streptococcus urinalis), 스트렙토코쿠스 베스티불라리스(Streptococcus vestibularis), 스트렙토코쿠스 비리단스(Streptococcus viridans), 스트렙토마이세스 알부스(Streptomyces albus), 스트렙토마이세스 그리세우스(Streptomyces griseus), 스트렙토마이세스 sp. 1 AIP_2009, 스트렙토마이세스 sp. SD 511, 스트렙토마이세스 sp. SD 524, 스트렙토마이세스 sp. SD 528, 스트렙토마이세스 sp. SD 534, 스트렙토마이세스 써모비올라세우스(Streptomyces thermoviolaceus), 수브돌리그라눌룸 바리아빌레(Subdoligranulum variabile), 숙시나티모나스 힙페이(Succinatimonas hippei), 수테렐라 모르비레니스(Sutterella morbirenis), 수테렐라 파르비루브라(Sutterella parvirubra), 수테렐라 산구이누스(Sutterella sanguinus), 수테렐라 sp. YIT 12072, 수테렐라 스테르코리카니스(Sutterella stercoricanis), 수테렐라 와드스워텐시스(Sutterella wadsworthensis), 시너기스테스 게노모스프(Synergistes genomosp). C1, 시너기스테스 sp. RMA 14551, 시너기스테테스 박테리움(Synergistetes bacterium) ADV897, 시너기스테테스 박테리움 LBVCM1157, 시너기스테테스 박테리움 구강 탁손 362, 시너기스테테스 박테리움 구강 탁손 D48, 신트로포코쿠스 수크로뮤탄스(Syntrophococcus sucromutans), 신트로포모나다세 게노모스프(Syntrophomonadaceae genomosp). P1, 탄너렐라 포르시티아(Tannerella forsythia), 탄너렐라 sp. 6_1_58FAA_CT1, 타틀록키아 믹다데이(Tatlockia micdadei), 타투멜라 프티세오스(Tatumella ptyseos), 테사라코쿠스(Tessaracoccus) sp. 구강 탁손 F04, 테트라제노코쿠스 할로필루스(Tetragenococcus halophilus), 테트라제노코쿠스 코레엔시스(Tetragenococcus koreensis), 써모아나에로박터 슈드에타놀리쿠스(Thermoanaerobacter pseudethanolicus), 써모비피다 푸스카(Thermobifida fusca), 써모필룸 펜덴스(Thermofilum pendens), 써무스 아쿠아티쿠스(Thermus aquaticus), 티시에렐라 프라에아쿠타(Tissierella praeacuta), 트라불시엘라 구아멘시스(Trabulsiella guamensis), 트레포네마 덴티콜라(Treponema denticola), 트레포네마 게노모스프. P1, 트레포네마 게노모스프. P4 구강 클론 MB2_G19, 트레포네마 게노모스프. P5 구강 클론 MB3_P23, 트레포네마 게노모스프. P6 구강 클론 MB4_G11, 트레포네마 레시티놀리티쿰(Treponema lecithinolyticum), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 트레포네마 파르붐(Treponema parvum), 트레포네마 파게데니스(Treponema phagedenis), 트레포네마 푸티둠(Treponema putidum), 트레포네마 레프린젠스(Treponema refringens), 트레포네마 소크란스키이(Treponema socranskii), 트레포네마 sp. 6:H:D15A_4, 트레포네마 sp. 클론 DDKL_4, 트레포네마 sp. 구강 클론 JU025, 트레포네마 sp. 구강 클론 JU031, 트레포네마 sp. 구강 클론 P2PB_53 P3, 트레포네마 sp. 구강 탁손 228, 트레포네마 sp. 구강 탁손 230, 트레포네마 sp. 구강 탁손 231, 트레포네마 sp. 구강 탁손 232, 트레포네마 sp. 구강 탁손 235, 트레포네마 sp. 구강 탁손 239, 트레포네마 sp. 구강 탁손 247, 트레포네마 sp. 구강 탁손 250, 트레포네마 sp. 구강 탁손 251, 트레포네마 sp. 구강 탁손 254, 트레포네마 sp. 구강 탁손 265, 트레포네마 sp. 구강 탁손 270, 트레포네마 sp. 구강 탁손 271, 트레포네마 sp. 구강 탁손 508, 트레포네마 sp. 구강 탁손 518, 트레포네마 sp. 구강 탁손 G85, 트레포네마 sp. 오바인 푸우트롯(ovine footrot), 트레포네마 빈센티이(Treponema vincentii), 트로페리마 휘플레이(Tropheryma whipplei), 트루에페렐라 파이오게네스(Trueperella pyogenes), 츠카무렐라 파우로메타볼라(Tsukamurella paurometabola), 츠카무렐라 티로시노솔벤스(Tsukamurella tyrosinosolvens), 투리시박터 산구이니스(Turicibacter sanguinis), 우레아플라스마 파르붐(Ureaplasma parvum), 우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 우레이바실러스 콤포스티(Ureibacillus composti), 우레이바실러스 수워넨시스(Ureibacillus suwonensis), 우레이바실러스 테레누스(Ureibacillus terrenus), 우레이바실러스 써모필루스(Ureibacillus thermophilus), 우레이바실러스 써모파에리쿠스(Ureibacillus thermosphaericus), 바고코쿠스 플루비알리스(Vagococcus fluvialis), 베일로넬라 아티피카(Veillonella atypica), 베일로넬라 디스파르(Veillonella dispar), 베일로넬라 게노모스프(Veillonella genomosp). P1 구강 클론 MB5_P17, 베일로넬라 몬트펠리어렌시스(Veillonella montpellierensis), 베일로넬라 파르뷸라(Veillonella parvula), 베일로넬라 sp. 3_1_44, 베일로넬라 sp. 6_1_27, 베일로넬라 sp. ACP1, 베일로넬라 sp. AS16, 베일로넬라 sp. BS32b, 베일로넬라 sp. ICM51a, 베일로넬라 sp. MSA12, 베일로넬라 sp. NVG 100cf, 베일로넬라 sp. OK11, 베일로넬라 sp. 구강 클론 ASCA08, 베일로넬라 sp. 구강 클론 ASCB03, 베일로넬라 sp. 구강 클론 ASCG01, 베일로넬라 sp. 구강 클론 ASCG02, 베일로넬라 sp. 구강 클론 OH1A, 베일로넬라 sp. 구강 탁손 158, 베일로넬라세 박테리움(Veillonellaceae bacterium) 구강 탁손 131, 베일로넬라세 박테리움 구강 탁손 155, 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 플루비알리스(Vibrio fluvialis), 비브리오 푸르니시이(Vibrio furnissii), 비브리오 미미쿠스(Vibrio mimicus), 비브리오 파라해모라이티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 sp. RC341, 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus), 빅티발라세 박테리움(Victivallaceae bacterium) NML 080035, 빅티발리스 바덴시스(Victivallis vadensis), 버기바실러스 프루우미이(Virgibacillus proomii), 웨이셀라 베니넨시스(Weissella beninensis), 웨이셀라 시바리아(Weissella cibaria), 웨이셀라 콘푸사(Weissella confusa), 웨이셀라 헬레니카(Weissella hellenica), 웨이셀라 칸들레리(Weissella kandleri), 웨이셀라 코레엔시스(Weissella koreensis), 웨이셀라 파라메센테로이데스(Weissella paramesenteroides), 웨이셀라 sp. KLDS 7.0701, 월리넬라 숙시노게네스(Wolinella succinogenes), 잔토모나다세 박테리움(Xanthomonadaceae bacterium) NML 03_0222, 잔토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris), 잔토모나스 sp. kmd_489, 제노필루스 아에로라투스(Xenophilus aerolatus), 예르시니아 알도바에(Yersinia aldovae), 예르시니아 알레크시키애(Yersinia aleksiciae), 예르시니아 베르코비어리(Yersinia bercovieri), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 프레데리크세니이(Yersinia frederiksenii), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 예르시니아 크리스텐세니이(Yersinia kristensenii), 예르시니아 몰라레티이(Yersinia mollaretii), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투버쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 로데이(Yersinia rohdei), 요케넬라 레겐스부르게이(Yokenella regensburgei),짐머만넬라 비피다(Zimmermannella bifida), 자이모모나스 모빌리스(Zymomonas mobilis), 블라우티아 매실리엔시스(Blautia massiliensis), 파라클로스트리듐 벤조엘리티쿰(Paraclostridium benzoelyticum), 디엘마 파스티디오사(Dielma fastidiosa), 롱기카테나 카에시무리스(Longicatena caecimuris), 및 베일로넬라 토베트수엔시스(Veillonella tobetsuensis)로부터 유래되는, 약제학적 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 EV 및 박테리아는 같은 종들 또는 균주로부터 유래되는, 약제학적 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 EV 및 박테리아는 상이한 종들 또는 균주들로부터 유래되는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 경구 전달을 위해 제형화되는, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 추가의 치료제는 암 치료제인, 약제학적 조성물. - 제16항에 있어서,
상기 암 치료제는 화학요법제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제17항에 있어서,
상기 화학요법제는 티오테파, 사이클로포스파미드, 부술판, 임프로술판, 피포술판, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 우레도파, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에티일렌티오포스포르아미드, 트리메틸올로멜라민, 불라타신, 불라타시논, 캄프토테신, 토포테칸, 브리오스타틴, 칼리스타틴, CC-1065, 크립토피신 1, 크립토피신 8, 돌라스타틴, 듀오카마이신, 엘레우테로빈, 판크라티스타틴, 사르코딕티인, 스폰기스타틴, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라님누스틴, 칼리케아미신, 다이네미신, 클로드로네이트; 에스페라미신; 네오카지노스타틴 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라르나이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노를류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 폿피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실(5-FU), 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록슈리딘, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄, 프롤린산, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미노레불린산, 에닐우라실, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 에다트랙세이트, 데포파민, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르미틴, 엘립티늄 아세테이트, 에포틸론, 에토글루시드, 갈륨 질산염, 하이드록시우레아, 렌티난, 로니다이닌, 메이탄신, 안사미토신, 미토구아존, 미톡산트론, 모피단몰, 니트라에린, 펜토스타틴, 페나멧, 피라루비신, 로속산트론, 포도필린산, 2-에틸하이드라지드, 프로카바진, PSK 다당류 복합체, 라족산, 리족신, 시조푸란, 스피로게르마늄, 테누아존산, 트리아지쿠온, 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민, 트리코테센, T-2 독소, 베르라쿠린 A, 로리딘 A, 안구이딘, 우레탄, 빈데신, 다카바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미톨락톨, 피보브로만, 가시토신, 아라비노시드, 시클로포스파미드, 티오테파, 파클리탁셀, 독세탁셀, 클로람부실, 겜시타빈, 6-티오구아닌, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 빈블라스틴, 백금, 에토포시드, 이포스파미드, 미톡산트론, 빈크리스틴, 비노렐빈, 노반트론, 테니포시드, 에다트렉세이트, 다우노마이신, 아미노프테린, 젤로다, 이반드로네이트, 이리노테칸, RFS 2000, 디플루오로메틸오미틴, 레티노산 및 카페시타빈으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 치료제는 암 면역요법제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제19항에 있어서,
상기 암 면역요법제는 면역 관문 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제20항에 있어서,
상기 면역 관문 억제제는 면역 관문 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 약제학적 조성물. - 제21항에 있어서,
상기 면역 관문 단백질은 CTLA4, PD-1, PD-L1, PD-L2, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, KIR, LAG3, TIM-3 또는 VISTA로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제20항에 있어서,
상기 면역 관문 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-224, AMP-514, STI-A1110, TSR-042, RG-7446, BMS-936559, MEDI-4736, MSB-0020718C, AUR-012 및 STI-A1010으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 면역요법제는 암-특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제24항에 있어서,
상기 암-특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 암-관련 항원에 특이적으로 결합하는, 약제학적 조성물. - 제25항에 있어서,
상기 암-관련 항원은 아디포필린, AIM-2, ALDH1A1, 알파-액티닌-4, 알파-페토프로테인("AFP"), ARTC1, B-RAF, BAGE-1, BCLX(L), BCR-ABL 융합 단백질 b3a2, 베타-카테닌, BING-4, CA-125, CALCA, 암배아 항원("CEA"), CASP-5, CASP-8, CD274, CD45, Cdc27, CDK12, CDK4, CDKN2A, CEA, CLPP, COA-1, CPSF, CSNK1A1, CTAG1, CTAG2, 사이클린 D1, 사이클린-A1, dek-can 융합 단백질, DKK1, EFTUD2, 신장 인자 2, ENAH(hMena), Ep-CAM, EpCAM, EphA3, 상피 종양 항원("ETA"), ETV6-AML1 융합 단백질, EZH2, FGF5, FLT3-ITD, FN1, G250/MN/CAIX, GAGE-1,2,8, GAGE-3,4,5,6,7, GAS7, 글리피칸-3, GnTV, gp100/Pmel17, GPNMB, HAUS3, 헵신, HER-2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A11, HLA-A2, HLA-DOB, hsp70-2, IDO1, IGF2B3, IL13Ralpha2, 장 카르복실 에스테라제, K-ras, 칼리크레인(Kallikrein) 4, KIF20A, KK-LC-1, KKLC1, KM-HN-1, CCDC110로도 알려져 있는 KMHN1, LAGE-1, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, 렝신(Lengsin), M-CSF, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-C1, MAGE-C2, 말산 효소, 맘마글로빈-A, MART2, MATN, MC1R, MCSP, mdm-2, ME1, 멜란(Melan)-A/MART-1, 멜로(Meloe), 미드카인(Midkine), MMP-2, MMP-7, MUC1, MUC5AC, 뮤신(mucin), MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, 미오신 부류 I, N-raw, NA88-A, neo-PAP, NFYC, NY-BR-1, NY-ESO-1/LAGE-2, OA1, OGT, OS-9, P 폴리펩타이드, p53, PAP, PAX5, PBF, pml-RARalpha 융합 단백질, 다형성 상피 뮤신("PEM"), PPP1R3B, PRAME, PRDX5, PSA, PSMA, PTPRK, RAB38/NY-MEL-1, RAGE-1, RBAF600, RGS5, RhoC, RNF43, RU2AS, SAGE, 세세르닌(secernin) 1, SIRT2, SNRPD1, SOX10, Sp17, SPA17, SSX-2, SSX-4, STEAP1, 서바이빈, SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질, TAG-1, TAG-2, 텔로머라제, TGF-betaRII, TPBG, TRAG-3, 트리오세포스페이트 이소머라제, TRP-1/gp75, TRP-2, TRP2-INT2, 티로시나제, 티로시나제("TYR"), VEGF, WT1, 및 XAGE-1b/GAGED2a로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제26항에 있어서,
상기 암 관련 항원은 네오-항원인, 약제학적 조성물. - 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 면역요법제는 암 백신을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제28항에 있어서,
상기 암 백신은 암-관련 항원의 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제29항에 있어서,
상기 암-관련 항원은 아디포필린, AIM-2, ALDH1A1, 알파-액티닌-4, 알파-페토프로테인("AFP"), ARTC1, B-RAF, BAGE-1, BCLX(L), BCR-ABL 융합 단백질 b3a2, 베타-카테닌, BING-4, CA-125, CALCA, 암배아 항원("CEA"), CASP-5, CASP-8, CD274, CD45, Cdc27, CDK12, CDK4, CDKN2A, CEA, CLPP, COA-1, CPSF, CSNK1A1, CTAG1, CTAG2, 사이클린 D1, 사이클린-A1, dek-can 융합 단백질, DKK1, EFTUD2, 신장 인자 2, ENAH(hMena), Ep-CAM, EpCAM, EphA3, 상피 종양 항원("ETA"), ETV6-AML1 융합 단백질, EZH2, FGF5, FLT3-ITD, FN1, G250/MN/CAIX, GAGE-1,2,8, GAGE-3,4,5,6,7, GAS7, 글리피칸-3, GnTV, gp100/Pmel17, GPNMB, HAUS3, 헵신, HER-2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A11, HLA-A2, HLA-DOB, hsp70-2, IDO1, IGF2B3, IL13Ralpha2, 장 카르복실 에스테라제, K-ras, 칼리크레인(Kallikrein) 4, KIF20A, KK-LC-1, KKLC1, KM-HN-1, CCDC110로도 알려져 있는 KMHN1, LAGE-1, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, 렝신(Lengsin), M-CSF, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-C1, MAGE-C2, 말산 효소, 맘마글로빈-A, MART2, MATN, MC1R, MCSP, mdm-2, ME1, 멜란(Melan)-A/MART-1, 멜로(Meloe), 미드카인(Midkine), MMP-2, MMP-7, MUC1, MUC5AC, 뮤신(mucin), MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, 미오신 부류 I, N-raw, NA88-A, neo-PAP, NFYC, NY-BR-1, NY-ESO-1/LAGE-2, OA1, OGT, OS-9, P 폴리펩타이드, p53, PAP, PAX5, PBF, pml-RARalpha 융합 단백질, 다형성 상피 뮤신("PEM"), PPP1R3B, PRAME, PRDX5, PSA, PSMA, PTPRK, RAB38/NY-MEL-1, RAGE-1, RBAF600, RGS5, RhoC, RNF43, RU2AS, SAGE, 세세르닌(secernin) 1, SIRT2, SNRPD1, SOX10, Sp17, SPA17, SSX-2, SSX-4, STEAP1, 서바이빈, SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질, TAG-1, TAG-2, 텔로머라제, TGF-betaRII, TPBG, TRAG-3, 트리오세포스페이트 이소머라제, TRP-1/gp75, TRP-2, TRP2-INT2, 티로시나제, 티로시나제("TYR"), VEGF, WT1, 및 XAGE-1b/GAGED2a로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제29항에 있어서,
상기 암-관련 항원은 네오-항원인, 약제학적 조성물. - 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리펩타이드는 융합 단백질인, 약제학적 조성물. - 제28항에 있어서,
상기 암 백신은 암-관련 항원의 에피토프를 암호화하는 핵산을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제33항에 있어서,
상기 암-관련 항원은 아디포필린, AIM-2, ALDH1A1, 알파-액티닌-4, 알파-페토프로테인("AFP"), ARTC1, B-RAF, BAGE-1, BCLX(L), BCR-ABL 융합 단백질 b3a2, 베타-카테닌, BING-4, CA-125, CALCA, 암배아 항원("CEA"), CASP-5, CASP-8, CD274, CD45, Cdc27, CDK12, CDK4, CDKN2A, CEA, CLPP, COA-1, CPSF, CSNK1A1, CTAG1, CTAG2, 사이클린 D1, 사이클린-A1, dek-can 융합 단백질, DKK1, EFTUD2, 신장 인자 2, ENAH(hMena), Ep-CAM, EpCAM, EphA3, 상피 종양 항원("ETA"), ETV6-AML1 융합 단백질, EZH2, FGF5, FLT3-ITD, FN1, G250/MN/CAIX, GAGE-1,2,8, GAGE-3,4,5,6,7, GAS7, 글리피칸-3, GnTV, gp100/Pmel17, GPNMB, HAUS3, 헵신, HER-2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A11, HLA-A2, HLA-DOB, hsp70-2, IDO1, IGF2B3, IL13Ralpha2, 장 카르복실 에스테라제, K-ras, 칼리크레인(Kallikrein) 4, KIF20A, KK-LC-1, KKLC1, KM-HN-1, CCDC110로도 알려져 있는 KMHN1, LAGE-1, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, 렝신(Lengsin), M-CSF, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-C1, MAGE-C2, 말산 효소, 맘마글로빈-A, MART2, MATN, MC1R, MCSP, mdm-2, ME1, 멜란(Melan)-A/MART-1, 멜로(Meloe), 미드카인(Midkine), MMP-2, MMP-7, MUC1, MUC5AC, 뮤신(mucin), MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, 미오신 부류 I, N-raw, NA88-A, neo-PAP, NFYC, NY-BR-1, NY-ESO-1/LAGE-2, OA1, OGT, OS-9, P 폴리펩타이드, p53, PAP, PAX5, PBF, pml-RARalpha 융합 단백질, 다형성 상피 뮤신("PEM"), PPP1R3B, PRAME, PRDX5, PSA, PSMA, PTPRK, RAB38/NY-MEL-1, RAGE-1, RBAF600, RGS5, RhoC, RNF43, RU2AS, SAGE, 세세르닌(secernin) 1, SIRT2, SNRPD1, SOX10, Sp17, SPA17, SSX-2, SSX-4, STEAP1, 서바이빈, SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질, TAG-1, TAG-2, 텔로머라제, TGF-betaRII, TPBG, TRAG-3, 트리오세포스페이트 이소머라제, TRP-1/gp75, TRP-2, TRP2-INT2, 티로시나제, 티로시나제("TYR"), VEGF, WT1, 및 XAGE-1b/GAGED2a로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제33항에 있어서,
상기 암-관련 항원은 네오-항원인, 약제학적 조성물. - 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 핵산은 DNA인, 약제학적 조성물. - 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 핵산은 RNA인, 약제학적 조성물. - 제37항에 있어서,
상기 RNA는 mRNA인, 약제학적 조성물. - 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 핵산은 벡터내에 있는, 약제학적 조성물. - 제39항에 있어서,
상기 벡터는 박테리아 벡터인, 약제학적 조성물. - 제40항에 있어서,
상기 박테리아 벡터가 마이코박테리움 보비스(BCG), 살모넬라 티피무리움 ssp., 살모넬라 티피 ssp., 클로스트리디움 sp. 포자, 에스케리치아 콜라이 Nissle 1917, 에스케리치아 콜라이 K-12/LLO, 리스테리아 모노사이토겐 및 시겔라 플렉스네리로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제39항에 있어서,
상기 벡터는 바이러스 벡터인, 약제학적 조성물. - 제42항에 있어서,
상기 바이러스 벡터는 백시니아, 아데노바이러스, RNA 바이러스 및 복제-결함 아비폭스, 복제-결함 수두, 복제-결함 카나리폭스, 복제-결함 MVA 및 복제-결함 아데노바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제19항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 면역요법제는 암-특이적 항원으로 프라이밍된 항원 제시 세포(APC)를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제44항에 있어서,
상기 APC는 수지상 세포, 대식세포 또는 B 세포인, 약제학적 조성물. - 제44항 또는 제45항에 있어서,
상기 암-관련 항원은 아디포필린, AIM-2, ALDH1A1, 알파-액티닌-4, 알파-페토프로테인("AFP"), ARTC1, B-RAF, BAGE-1, BCLX(L), BCR-ABL 융합 단백질 b3a2, 베타-카테닌, BING-4, CA-125, CALCA, 암배아 항원("CEA"), CASP-5, CASP-8, CD274, CD45, Cdc27, CDK12, CDK4, CDKN2A, CEA, CLPP, COA-1, CPSF, CSNK1A1, CTAG1, CTAG2, 사이클린 D1, 사이클린-A1, dek-can 융합 단백질, DKK1, EFTUD2, 신장 인자 2, ENAH(hMena), Ep-CAM, EpCAM, EphA3, 상피 종양 항원("ETA"), ETV6-AML1 융합 단백질, EZH2, FGF5, FLT3-ITD, FN1, G250/MN/CAIX, GAGE-1,2,8, GAGE-3,4,5,6,7, GAS7, 글리피칸-3, GnTV, gp100/Pmel17, GPNMB, HAUS3, 헵신, HER-2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A11, HLA-A2, HLA-DOB, hsp70-2, IDO1, IGF2B3, IL13Ralpha2, 장 카르복실 에스테라제, K-ras, 칼리크레인(Kallikrein) 4, KIF20A, KK-LC-1, KKLC1, KM-HN-1, CCDC110로도 알려져 있는 KMHN1, LAGE-1, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, 렝신(Lengsin), M-CSF, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-C1, MAGE-C2, 말산 효소, 맘마글로빈-A, MART2, MATN, MC1R, MCSP, mdm-2, ME1, 멜란(Melan)-A/MART-1, 멜로(Meloe), 미드카인(Midkine), MMP-2, MMP-7, MUC1, MUC5AC, 뮤신(mucin), MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, 미오신 부류 I, N-raw, NA88-A, neo-PAP, NFYC, NY-BR-1, NY-ESO-1/LAGE-2, OA1, OGT, OS-9, P 폴리펩타이드, p53, PAP, PAX5, PBF, pml-RARalpha 융합 단백질, 다형성 상피 뮤신("PEM"), PPP1R3B, PRAME, PRDX5, PSA, PSMA, PTPRK, RAB38/NY-MEL-1, RAGE-1, RBAF600, RGS5, RhoC, RNF43, RU2AS, SAGE, 세세르닌(secernin) 1, SIRT2, SNRPD1, SOX10, Sp17, SPA17, SSX-2, SSX-4, STEAP1, 서바이빈, SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질, TAG-1, TAG-2, 텔로머라제, TGF-betaRII, TPBG, TRAG-3, 트리오세포스페이트 이소머라제, TRP-1/gp75, TRP-2, TRP2-INT2, 티로시나제, 티로시나제("TYR"), VEGF, WT1, 및 XAGE-1b/GAGED2a로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제44항 또는 제45항에 있어서,
상기 암-관련 항원은 네오-항원인, 약제학적 조성물. - 제19항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 면역요법제는 암-특이적 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제48항에 있어서,
상기 CAR은 T 세포의 표면 상에 투여되는, 약제학적 조성물. - 제48항 또는 제49항에 있어서,
상기 CAR은 암-관련 항원에 특이적으로 결합하는, 약제학적 조성물. - 제50항에 있어서,
상기 암-관련 항원은 아디포필린, AIM-2, ALDH1A1, 알파-액티닌-4, 알파-페토프로테인("AFP"), ARTC1, B-RAF, BAGE-1, BCLX(L), BCR-ABL 융합 단백질 b3a2, 베타-카테닌, BING-4, CA-125, CALCA, 암배아 항원("CEA"), CASP-5, CASP-8, CD274, CD45, Cdc27, CDK12, CDK4, CDKN2A, CEA, CLPP, COA-1, CPSF, CSNK1A1, CTAG1, CTAG2, 사이클린 D1, 사이클린-A1, dek-can 융합 단백질, DKK1, EFTUD2, 신장 인자 2, ENAH(hMena), Ep-CAM, EpCAM, EphA3, 상피 종양 항원("ETA"), ETV6-AML1 융합 단백질, EZH2, FGF5, FLT3-ITD, FN1, G250/MN/CAIX, GAGE-1,2,8, GAGE-3,4,5,6,7, GAS7, 글리피칸-3, GnTV, gp100/Pmel17, GPNMB, HAUS3, 헵신, HER-2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A11, HLA-A2, HLA-DOB, hsp70-2, IDO1, IGF2B3, IL13Ralpha2, 장 카르복실 에스테라제, K-ras, 칼리크레인(Kallikrein) 4, KIF20A, KK-LC-1, KKLC1, KM-HN-1, CCDC110로도 알려져 있는 KMHN1, LAGE-1, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, 렝신(Lengsin), M-CSF, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-C1, MAGE-C2, 말산 효소, 맘마글로빈-A, MART2, MATN, MC1R, MCSP, mdm-2, ME1, 멜란(Melan)-A/MART-1, 멜로(Meloe), 미드카인(Midkine), MMP-2, MMP-7, MUC1, MUC5AC, 뮤신(mucin), MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, 미오신 부류 I, N-raw, NA88-A, neo-PAP, NFYC, NY-BR-1, NY-ESO-1/LAGE-2, OA1, OGT, OS-9, P 폴리펩타이드, p53, PAP, PAX5, PBF, pml-RARalpha 융합 단백질, 다형성 상피 뮤신("PEM"), PPP1R3B, PRAME, PRDX5, PSA, PSMA, PTPRK, RAB38/NY-MEL-1, RAGE-1, RBAF600, RGS5, RhoC, RNF43, RU2AS, SAGE, 세세르닌(secernin) 1, SIRT2, SNRPD1, SOX10, Sp17, SPA17, SSX-2, SSX-4, STEAP1, 서바이빈, SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질, TAG-1, TAG-2, 텔로머라제, TGF-betaRII, TPBG, TRAG-3, 트리오세포스페이트 이소머라제, TRP-1/gp75, TRP-2, TRP2-INT2, 티로시나제, 티로시나제("TYR"), VEGF, WT1, 및 XAGE-1b/GAGED2a로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제49항에 있어서,
상기 암 관련 항원은 네오-항원인, 약제학적 조성물. - 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 면역요법제는 암-특이적 T 세포를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제53항에 있어서,
상기 T 세포는 CD4+ T 세포인, 약제학적 조성물. - 제54항에 있어서,
상기 CD4+ T 세포는 TH1 T 세포, TH2 T 세포 또는 TH17 T 세포인, 약제학적 조성물. - 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 T 세포는 암-관련 항원에 대해 특이적인 T 세포 수용체를 발현하는, 약제학적 조성물. - 제56항에 있어서,
상기 암-관련 항원은 아디포필린, AIM-2, ALDH1A1, 알파-액티닌-4, 알파-페토프로테인("AFP"), ARTC1, B-RAF, BAGE-1, BCLX(L), BCR-ABL 융합 단백질 b3a2, 베타-카테닌, BING-4, CA-125, CALCA, 암배아 항원("CEA"), CASP-5, CASP-8, CD274, CD45, Cdc27, CDK12, CDK4, CDKN2A, CEA, CLPP, COA-1, CPSF, CSNK1A1, CTAG1, CTAG2, 사이클린 D1, 사이클린-A1, dek-can 융합 단백질, DKK1, EFTUD2, 신장 인자 2, ENAH(hMena), Ep-CAM, EpCAM, EphA3, 상피 종양 항원("ETA"), ETV6-AML1 융합 단백질, EZH2, FGF5, FLT3-ITD, FN1, G250/MN/CAIX, GAGE-1,2,8, GAGE-3,4,5,6,7, GAS7, 글리피칸-3, GnTV, gp100/Pmel17, GPNMB, HAUS3, 헵신, HER-2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A11, HLA-A2, HLA-DOB, hsp70-2, IDO1, IGF2B3, IL13Ralpha2, 장 카르복실 에스테라제, K-ras, 칼리크레인(Kallikrein) 4, KIF20A, KK-LC-1, KKLC1, KM-HN-1, CCDC110로도 알려져 있는 KMHN1, LAGE-1, LDLR-푸코실트랜스퍼라제AS 융합 단백질, 렝신(Lengsin), M-CSF, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-C1, MAGE-C2, 말산 효소, 맘마글로빈-A, MART2, MATN, MC1R, MCSP, mdm-2, ME1, 멜란(Melan)-A/MART-1, 멜로(Meloe), 미드카인(Midkine), MMP-2, MMP-7, MUC1, MUC5AC, 뮤신(mucin), MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신, 미오신 부류 I, N-raw, NA88-A, neo-PAP, NFYC, NY-BR-1, NY-ESO-1/LAGE-2, OA1, OGT, OS-9, P 폴리펩타이드, p53, PAP, PAX5, PBF, pml-RARalpha 융합 단백질, 다형성 상피 뮤신("PEM"), PPP1R3B, PRAME, PRDX5, PSA, PSMA, PTPRK, RAB38/NY-MEL-1, RAGE-1, RBAF600, RGS5, RhoC, RNF43, RU2AS, SAGE, 세세르닌(secernin) 1, SIRT2, SNRPD1, SOX10, Sp17, SPA17, SSX-2, SSX-4, STEAP1, 서바이빈, SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질, TAG-1, TAG-2, 텔로머라제, TGF-betaRII, TPBG, TRAG-3, 트리오세포스페이트 이소머라제, TRP-1/gp75, TRP-2, TRP2-INT2, 티로시나제, 티로시나제("TYR"), VEGF, WT1, 및 XAGE-1b/GAGED2a로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제19항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 면역요법제는 면역 활성화 단백질을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제58항에 있어서,
상기 면역 활성화 단백질은 사이토카인 또는 케모카인인, 약제학적 조성물. - 제59항에 있어서,
면역 활성화 단백질은 B 림프구 화학유인물질("BLC"), C-C 모티프 케모카인 11("에오탁신-1"), 호산구 화학주성 단백질 2("에오탁신-2"), 과립구 콜로니-자극 인자("G-CSF"), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자("GM-CSF"), 1-309, 세포간 부착 분자 1("ICAM-1"), 인터페론 알파("IFN-알파"), 인터페론 베타("IFN-베타"), 인터페론 감마("IFN-감마"), 인터루킨-1 알파("IL-1 알파"), 인터루킨-1 베타("IL-1 베타"), 인터루킨 1 수용체 길항제("IL-1 ra"), 인터루킨-2("IL-2"), 인터루킨-4("IL-4"), 인터루킨-5("IL-5"), 인터루킨-6("IL-6"), 인터루킨-6 가용성 수용체("IL-6 sR"), 인터루킨-7("IL-7"), 인터루킨-8("IL-8"), 인터루킨-10("IL-10"), 인터루킨-11("IL-11"), 인터루킨-12의 서브유닛 베타("IL-12 p40" 또는 "IL-12 p70"), 인터루킨-13("IL-13"), 인터루킨-15("IL-15"), 인터루킨-16("IL-16"), 인터루킨-17A-F("IL-17A-F"), 인터루킨-18("IL-18"), 인터루킨-21("IL-21"), 인터루킨-22("IL-22"), 인터루킨-23("IL-23"), 인터루킨-33("IL-33"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2("MCP-1"), 대식세포 콜로니 자극 인자("M-CSF"), 감마 인터페론에 의해 유도된 모노카인("MIG"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2("MIP-1 알파"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 4 ("MIP-1 베타"), 대식세포 염증성 단백질-1-델타("MIP-1 델타"), 혈소판-유래 성장 인자 서브유닛 B("PDGF-BB"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 5, 활성화 조절된, 정상 T 세포 발현 및 분비("RANTES"), TIMP 메탈로펩티다제 억제제 1("TIMP-1"), TIMP 메탈로펩티다제 억제제 2("TIMP-2"), 종양 괴사 인자, 림포톡신-알파("TNF 알파"), 종양 괴사 인자, 림포톡신-베타("TNF 베타"), 가용성 TNF 수용체 타입 1("sTNFRI"), sTNFRIIAR, 뇌-유래 신경영양 인자("BDNF"), 기본 섬유아세포 성장 인자("bFGF"), 골 형성 단백질 4("BMP-4"), 골 형성 단백질 5("BMP-5"), 골 형성 단백질 7("BMP-7"), 신경 성장 인자("b-NGF"), 상피 성장 인자("EGF"), 상피 성장 인자 수용체("EGFR"), 내분비선-유래 혈관 내피 성장 인자("EG-VEGF"), 섬유아세포 성장 인자 4("FGF-4"), 각질세포 성장 인자("FGF-7"), 성장 분화 인자 15("GDF-15"), 신경교 세포-유래 신경영양 인자("GDNF"), 성장 호르몬, 헤파린-결합 EGF-유사 성장 인자("HB-EGF"), 간세포 성장 인자("HGF"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 1("IGFBP-1"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 2("IGFBP-2"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 3(" IGFBP-3"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 4("IGFBP-4"), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 6("IGFBP-6"), 인슐린-유사 성장 인자 1 ("IGF-1"), 인슐린, 대식세포 콜로니-자극 인자("M-CSF R"), 신경 성장 인자 수용체("NGF R"), 뉴로트로핀-3("NT-3"), 뉴로트로핀-4("NT-4"), 골세포형성 억제 인자("오스테오프로테게린(Osteoprotegerin)"), 혈소판-유래 성장 인자 수용체("PDGF-AA"), 포스파티딜이노시톨-글리칸 생합성("PIGF"), Skp, 컬린(Cullin), F-박스 함유 복합체("SCF"), 줄기 세포 인자 수용체("SCF R"), 전환 성장 인자 알파("TGFalpha"), 전환 성장 인자 베타-1("TGF 베타 1"), 전환 성장 인자 베타-3("TGF 베타 3"), 혈관 내피 성장 인자("VEGF"), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2("VEGFR2"), 혈관 내피 성장 인자 수용체 3("VEGFR3"), VEGF-D 6Ckine, 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO("Axl"), 베타셀룰린("BTC"), 점막-관련 상피 케모카인("CCL28"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 27("CTACK"), 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 16("CXCL16"), C-X-C 모티프 케모카인 5("ENA-78"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 26("에오탁신-3"), 과립구 화학주성 단백질 2("GCP-2"), GRO, 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 14("HCC-l"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 16("HCC-4"), 인터루킨-9("IL-9"), 인터루킨-17 F("IL-17F"), 인터루킨-18-결합 단백질("IL-18 BPa"), 인터루킨-28 A("IL-28A"), 인터루킨 29("IL-29"), 인터루킨 31("IL-31"), C-X-C 모티프 케모카인 10("IP-10"), 케모카인 수용체 CXCR3("I-TAC"), 백혈병 억제 인자("LIF"), 빛, 케모카인 (C 모티프) 리간드("림포탁틴(Lymphotactin)"), 단핵구 화학유인 단백질 2("MCP-2"), 단핵구 화학유인 단백질 3("MCP-3"), 단핵구 화학유인 단백질 4("MCP-4"), 대식세포-유래 케모카인("MDC"), 대식세포 이동 억제 인자("MIF"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 20("MIP-3 알파"), C-C 모티프 케모카인 19("MIP-3 베타"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 23("MPIF-1"), 대식세포 자극 단백질 알파 사슬("MSPalpha"), 뉴클레오솜 어셈블리 단백질 1-유사 4("NAP-2"), 분비된 포스포단백질 1("오스테오폰틴(Osteopontin)"), 폐 및 활성화-조절 사이토카인("PARC"), 혈소판 인자 4("PF4"), 간질 세포-유래 인자-1 알파("SDF-1 알파"), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 17("TARC"), 흉선 발현 케모카인("TECK"), 흉선 기질 림포포이에틴("TSLP 4- IBB"), CD 166 항원("ALCAM"), 분화 클러스터 80("B7-1"), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 17("BCMA"), 분화 클러스터 14("CD14"), 분화 클러스터 30("CD30"), 분화 클러스터 40("CD40 리간드"), 암배아 항원-관련 세포 부착 분자 1(담도 당단백질)("CEACAM-1"), 사멸 수용체 6("DR6"), 데옥시티미딘 키나제("Dtk"), 유형 1 막 당단백질("엔도글린(Endoglin)"), 수용체 티로신-단백질 키나제 erbB-3("ErbB3"), 내피-백혈구 부착 분자 1("E-셀렉틴(Selectin)"), 세포자멸사 항원 1("Fas"), Fms-like 티로신 키나제 3("Flt-3L"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 1("GITR"), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 14("HVEM"), 세포간 부착 분자 3("ICAM-3"), IL-1 R4, IL-1 RI, IL-10 Rbeta, IL-17R, IL-2Rgamma, IL-21R, 리소좀 막 단백질 2("LIMPII"), 호중구 젤라티나제-관련 리포칼린("리포칼린-2"), CD62L ("L-셀렉틴"), 림프 내피("LYVE-1"), MHC 종류 I 폴리펩타이드-관련 서열 A("MICA"), MHC 종류 I 폴리펩타이드-관련 서열 B("MICB"), NRGl-베타1, 베타-유형 혈소판-유래 성장 인자 수용체("PDGF Rbeta"), 혈소판 내피 세포 부착 분자("PECAM-1"), RAGE, A형 간염 바이러스 세포 수용체 1("TIM-1"), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 IOC("TRAIL R3"), 트라핀 단백질 트랜스글루타미나제 결합 도메인("Trappin-2"), 우로키나제 수용체("uPAR"), 혈관 세포 부착 단백질 1("VCAM-1"), XEDAR액티빈 A, Agouti-관련 단백질("AgRP"), 리보뉴클레아제 5("안지오게닌(Angiogenin)"), 안지오포이에틴 1, 안지오스타틴, 카테프린 S, CD40, 크립틱 패밀리 단백질 IB("Cripto-1"), DAN, Dickkopf-관련 단백질 1("DKK-1"), E-카드헤린, 상피 세포 부착 분자("EpCAM"), Fas 리간드(FasL 또는 CD95L), Fcg RIIB/C, FoUi스타틴, 갈렉틴(Galectin)-7, 세포간 부착 분자 2("ICAM-2"), IL-13 Rl, IL-13R2, IL-17B, IL-2 Ra, IL-2 Rb, IL-23, LAP, 신경 세포 부착 분자("NrCAM"), 플라스미노겐 활성화제 억제제-1("PAI-1"), 혈소판 유래 성장 인자 수용체("PDGF-AB"), 레지스틴, 간질 세포- 유래 인자 1("SDF-1 베타"), sgpl30, 분비된 프리즐드-관련 단백질 2("ShhN"), 시알산-결합 면역글로불린-형 렉틴("Siglec-5"), ST2, 형질전환 성장 인자-베타 2("TGF 베타 2"), 티에-2, 트롬보포이에틴("TPO"), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10D("TRAIL R4"), 골수 세포 상에서 발현된 트리거링 수용체 1("TREM-1"), 혈관 내피 성장 인자 C("VEGF-C"), VEGFRl아디포넥틴, 아딥신("AND"), 알파-페토단백질("AFP"), 안지오포이에틴-유사 4("ANGPTL4"), 베타-2-마이크로글로불린("B2M"), 기저 세포 부착 분자("BCAM"), 탄수화물 항원 125("CA125"), 암 항원 15-3("CA15-3"), 암배아 항원("CEA"), cAMP 수용체 단백질("CRP"), 인간 상피 성장 인자 수용체 2("ErbB2"), 폴리스타틴, 여포-자극 호르몬("FSH"), 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 1("GRO 알파"), 인간 융모성 성선자극호르몬("베타 HCG"), 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체("IGF-1 sR"), IL-1 sRII, IL-3, IL-18 Rb, IL-21, 렙틴, 매트릭스 메탈로프로테이나제-1("MMP-1"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-2("MMP-2"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-3("MMP-3"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-8("MMP-8"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-9("MMP-9"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-10("MMP-10"), 매트릭스 메탈로프로테이나제-13 ("MMP-13"), 신경 세포 부착 분자("NCAM-1"), 엔탁틴("니도겐-1"), 뉴런 특이적 에놀라제("NSE"), 온코스타틴 M("OSM"), 프로칼시토닌, 프로락틴, 전립선 특이적 항원("PSA"), 시알산-결합 Ig-유사 렉틴 9("Siglec-9"), ADAM 17 엔도펩티다제("TACE"), 티로글로불린, 메탈로프로테이나제 억제제 4("TIMP-4"), TSH2B4, 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제 도메인-함유 단백질 9("ADAM-9"), 안지오포이에틴 2, 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 13/ 산성 류신-풍부 핵 인단백질 32 패밀리 멤버 B("APRIL"), 골 형성 단백질 2("BMP-2"), 골 형성 단백질 9("BMP-9"), 보체 성분 5a("C5a"), 카텝신 L, CD200, CD97, 케메린, 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 6B("DcR3"), 지방산-결합 단백질 2("FABP2"), 섬유아세포 활성화 단백질, 알파("FAP"), 섬유아세포 성장 인자 19("FGF-19"), 갈렉틴-3, 간세포 성장 인자 수용체("HGF R"), IFN-감마알파/베타 R2, 인슐린-유사 성장 인자 2("IGF-2"), 인슐린-유사 성장 인자 2 수용체("IGF-2 R"), 인터루킨-1 수용체 6("IL-1R6"), 인터루킨 24("IL-24"), 인터루킨 33("IL-33", 칼리크레인 14, 아스파라기닐 엔도펩티다제("레구마인"), 산화된 저밀도 지단백질 수용체 1("LOX-1"), 만노스-결합 렉틴("MBL"), 네프릴리신("NEP"), 노치 상동체 1, 전위-관련(드로소필라(Drosophila)) ("노치-1"), 신모세포종 과발현("NOV"), 오스테오액티빈, 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1("PD-1"), N-아세틸무라모일-L-알라닌 아미다제("PGRP-5"), 세르핀 A4, 분비된 프리즐드 관련 단백질 3("sFRP-3"), 트롬보모둘린, 톨유사 수용체 2("TLR2"), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10A("TRAIL Rl"), 트랜스페린("TRF"), WIF-lACE-2, 알부민, AMICA, 안지오포이에틴 4, B-세포 활성화 인자("BAFF"), 탄수화물 항원 19-9("CA19-9"), CD 163, 클러스테린, CRT AM, 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 14("CXCL14"), 시스타틴 C, 데코린("DCN"), Dickkopf-관련 단백질 3("Dkk-3"), 델타-유사 단백질 1("DLL1"), 페투인 A, 헤파린-결합 성장 인자 1("aFGF"), 폴레이트 수용체 알파("FOLR1"), 푸린, GPCR-관련 분류 단백질 1("GASP-1"), GPCR-관련 분류 단백질 2 ("GASP-2"), 과립구 콜로니-자극 인자 수용체("GCSF R"), 세린 프로테아제 헵신("HAI-2"), 인터루킨-17B 수용체("IL-17B R"), 인터루킨 27("IL-27"), 림프구-활성화 유전자 3("LAG-3"), 아포지단백질 A-V("LDL R"), 펩시노겐 I, 레티놀 결합 단백질 4("RBP4"), SOST, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸("신데칸-1"), 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 13B("TACI"), 조직 인자 경로 억제제("TFPI"), TSP-1, 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 멤버 10b("TRAIL R2"), TRANCE, 트로포닌 I, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제("uPA"), CD144("VE-카드헤린")로도 알려져 있는, 카드헤린 5, 유형 2 또는 VE-카드헤린(혈관내피), WNTl-유도성 신호전달 경로 단백질 1("WISP-1"), 및 핵 인자 κ B의 수용체 활성화제("RANK")로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제19항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 면역요법제는 아주반트를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제61항에 있어서,
상기 아주반트는 면역조절 단백질, 아주반트 65, α-GalCer, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 포스페이트, β-글루칸 펩타이드, CpG DNA, GPI-0100, 지질 A, 리포폴리사카라이드, 리포반트, 몬타나이드, N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민, Pam3CSK4, 퀼 A, 및 트레할로스 디미콜레이트로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제16항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 치료제는 혈관형성 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제63항에 있어서,
상기 혈관형성 억제제는 베바시주맙(Avastin®), 지브-아플리버셉트(Zaltrap®), 소라페닙(Nexavar®), 수니티닙(Sutent®), 파조파닙(Votrient®), 레고라페닙(Stivarga®), 및 카보잔티닙(Cometriq™)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제16항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 치료제는 항생제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제65항에 있어서,
상기 항생제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카바세펨, 카바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩타이드, 린코사미드, 리포펩타이드, 마크로리드, 모노박탐, 니트로푸란, 옥사졸리도논, 페니실린, 폴리펩타이드 항생제, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 항-마이코박테리아 화합물 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제16항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 치료제는 치료용 박테리아를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제67항에 있어서,
상기 조성물은 프리바이오틱(prebiotic)을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물. - 제68항에 있어서,
상기 프리바이오틱은 프룩토올리고당, 갈락토올리고당, 트랜스-갈락토올리고당, 자일로올리고당, 키토올리고당, 대두 올리고당, 겐티올리고당, 이소말토올리고당, 만노올리고당, 말토올리고당, 만난올리고당, 락툴로스, 락토수크로스, 팔라티노스, 글리코실 수크로스, 구아 검, 아라비아 검, 타갈로스, 아밀로스, 아밀로펙틴, 펙틴, 자일란 또는 사이클로덱스트린인, 약제학적 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 추가의 치료제는 항생제를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제70항에 있어서,
상기 항생제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카바세펨, 카바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩타이드, 린코사미드, 리포펩타이드, 마크로리드, 모노박탐, 니트로푸란, 옥사졸리도논, 페니실린, 폴리펩타이드 항생제, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 항-마이코박테리아 화합물 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제70항 또는 제71항에 있어서,
상기 추가의 치료제는 치료용 박테리아를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제15항에 있어서,
추가의 치료제는 면역억제제, DMARD, 진통제, 스테로이드, 비-스테로이드성 항염증제(NSAID) 또는 사이토카인 길항제 및 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물. - 제74항에 있어서,
상기 추가의 치료제는 사이클로스포린, 레티노이드, 코르티코스테로이드, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체, 콕스-2 억제제, 루미라콕시브, 이부프로펜, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 페노프로펜, 살살레이트, 디푸니살, 톨메틴, 케토프로펜, 플루비프로펜, 옥사프로진, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 나프록센, 발데콕시브, 에토리콕시브, MK0966; 로페콕시브, 아세토미노펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 트라마돌, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토돌락, 인도메타신, 아스피린, 이부프로펜, 피로콕시브, 메토트렉세이트(MTX), 항말라리아제(예를 들어, 하이드록시클로로퀸 및 클로로퀸), 술파살라진, 레플루노미드, 아자티오프린, 사이클로스포린, 금 염, 미노사이클린, 사이클로포스파미드, D-페니실라민, 미노사이클린, 아우라노핀, 타크롤리무스, 미오크리신, 클로람부실, TNF 알파 길항제(예를 들어, TNF 알파 길항제 또는 TNF 알파 수용체 길항제), 예를 들어, 아달리무맙(ADALIMUMAB)(Humira®), 에타너셉트(ETANERCEPT)(Enbrel®), 인플릭시맙(INFLIXIMAB)(Remicade®; TA-650), 세르톨리주맙 페골(CERTOLIZUMAB PEGOL)(Cimzia®; CDP870), 골리무맙(GOLIMUMAB)(Simpom®; CNTO 148), 아나킨라(ANAKINRA)(Kineret®), 리툭시맙(RITUXIMAB)(Rituxan®; MabThera®), 아바타셉트(ABATACEPT)(Orencia®), 토실리주맙(TOCILIZUMAB)(RoActemra /Actemra®), 인테그린 길항제(TYSABRI® (나탈리주맙(natalizumab))), IL-1 길항제(ACZ885 (Ilaris)), 아나킨라(Kineret®)), CD4 길항제, IL-23 길항제, IL-20 길항제, IL-6 길항제, BLyS 길항제(예를 들어, 아타시셉트(Atacicept), Benlysta®/ LymphoStat-B®(벨리무맙(belimumab))), p38 억제제, CD20 길항제(오크렐리주맙(Ocrelizumab), 오파투무맙(Ofatumumab)(Arzerra®)), 인터페론 감마 길항제(폰톨리주맙(Fontolizumab)), 프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 코르티솔, 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타솜, 플루드로코르티손, 데옥시코르티코스테론, 알도스테론, 독시사이클린, 반코마이신, 피오글리타존, SBI-087, SCIO-469, Cura-100, 온콕신(Oncoxin)+비우시드(Viusid), TwHF, 메톡살렌(Methoxsalen), 비타민 D-에르고칼시페롤(ergocalciferol), 밀나시프란(Milnacipran), 파클리탁셀(Paclitaxel), 로시그 타존(rosig tazone), 타크롤리무스(Tacrolimus)(Prograf®), RADOOl, 라파문(rapamune), 라파마이신, 포스타마티닙, 펜타닐, XOMA 052, 포스타마티닙 디소듐, 로시그타존(rosightazone), 커큐민(Curcumin)(Longvida™), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 마라비록(Maraviroc), 라미프닐(ramipnl), 밀나시프란(Milnacipran), 코비프로스톤(Cobiprostone), 소마트로핀(somatropin), tgAAC94 유전자 치료 벡터, MK0359, GW856553, 에소메프라졸, 에베롤리무스, 트라스투주맙, JAKl 및 JAK2 억제제, 팬 JAK 억제제, 예를 들어, 테트라사이클릭 피리돈 6(P6), 325, PF-956980, 데노수맙, IL-6 길항제, CD20 길항제, CTLA4 길항제, IL-8 길항제, IL-21 길항제, IL-22 길항제, 인테그린 길항제 (Tysarbri®(나탈리주맙)), VGEF 길항제, CXCL 길항제, MMP 길항제, 데펜신(defensin) 길항제, IL-1 길항제(IL-1 베타 길항제 포함), 및 IL-23 길항제(예를 들어, 수용체 데코이, 길항제 항체)로 구성된 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 제74항에 있어서,
상기 면역억제제는 코르티코스테로이드, 메살라진, 메살라민, 술파살라진, 술파살라진 유도체, 면역억제 약물, 사이클로스포린 A, 머캅토퓨린, 아자티오퓨린, 프레드니손, 메토트렉세이트, 항히스타민제, 글루코코르티코이드, 에피네프린, 테오필린, 크로몰린 소듐, 항-류코트리엔, 비염에 대한 항콜린성 약물, TLR 길항제, 인플라마손 억제제, 항-콜린성 충혈제거제, 비만-세포 안정제, 단일클론 항-IgE 항체, 백신(예를 들어, 알레르겐의 양이 점차 증가하는 백신화에 사용되는 백신), 사이토카인 억제제, 예컨대 항-IL-6 항체, TNF 억제제, 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 에타너셉트, 및 이들의 조합인, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 질환을 치료하는 방법.
- 제76항에 있어서,
상기 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사 질환 또는 암인, 방법. - 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 암을 치료하는 방법.
- EV 및/또는 박테리아가 대상체내 틈새에 첨가되도록 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 마이크로바이옴을 증강시키는 방법.
- 대상체의 암-관련 박테리아의 종양을 고갈시키는 방법으로서, 상기 방법은 EV 및/또는 박테리아가 대상체내 틈새에 첨가되도록 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체의 종양 마이크로바이옴을 변화시키는 방법으로서, 상기 방법은 EV 및/또는 박테리아가 대상체내 틈새에 첨가되도록 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체의 장간막 림프절 마이크로바이옴을 변화시키는 방법으로서, 상기 방법은 EV 및/또는 박테리아가 대상체내 틈새에 첨가되도록 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체의 수지상 세포에 의해 항원 제시를 변화시키는 방법으로서, 상기 방법은 EV 및/또는 박테리아가 대상체내 틈새에 첨가되도록 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체의 상피 세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 방법은 EV 및/또는 박테리아가 대상체내 틈새에 첨가되도록 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제79항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 틈새는 대상체의 위장관내에 있는, 방법. - 제79항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 틈새는 대상체의 비뇨생식관내에 있는, 방법. - 제79항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 틈새는 대상체의 기도내에 있는, 방법. - 제79항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 EV 및/또는 박테리아는 암 관련 박테리아로부터 유래되는, 방법. - 제88항에 있어서,
상기 암 관련 박테리아는 표 2에 열거된 박테리아 종으로 구성된 군으로부터 선택되는 종의 박테리아인, 방법. - 제88항 또는 제89항에 있어서,
상기 EV 및/또는 박테리아는 절대 혐기성 박테리아로부터 유래되는, 방법. - 제90항에 있어서,
절대 혐기성 박테리아는 박테로이데스, 프레보텔라, 포르피로모나스, 푸소박테리움, 빌로필라, 수테렐라, 펩토스트렙토코쿠스, 클로스트리듐, 악티노마이세스, 프로피오니박테리움, 유박테리움, 락토바실러스, 스트렙토코쿠스, 베일로넬라, 아가토바쿨룸, 아토포비움, 블라우티아, 버크홀데리아, 디엘마, 롱기카테나, 파라클로스트리듐, 터리시박터 및 티제렐라로 구성된 군으로부터 선택되는 속의 박테리아인, 방법. - 제79항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 EV 및/또는 박테리아는 에스케리치아, 클렙시엘라, 락토바실러스, 시겔라 및 스타필로코쿠스로부터 선택된 속의 박테리아로부터 유래되는, 방법. - 제79항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 혈액 악성 종양, 급성 비림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성전골수성백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구병성 백혈병, 호염기구 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 피부백혈병, 태아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병, 리이더 세포(Rieder cell) 백혈병, 실링(Schilling's) 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 미분화 세포 백혈병, 모양세포성 백혈병, 성혈세포성 백혈병, 혈구아세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 백혈구 감소성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프모세포 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프행성 백혈병, 림프구성 백혈병(lymphoid leukemia), 림프육종 세포 백혈병, 비만세포 백혈병, 거대핵세포 백혈병, 미세골수아구성 백혈병, 단구성 백혈병, 골수아구 백혈병, 골수성 백혈병, 골수 과립구성 백혈병, 골수단구성 백혈병, 네겔리 백혈병, 혈장 세포 백혈병, 형질구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 선방 암종(acinar carcinoma), 선포 암종(acinous carcinoma), 선양낭성 암종(adenocystic carcinoma, adenoid cystic carcinoma), 선암종(carcinoma adenomatosum), 부신피질의 암종, 폐포성 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저세포양 암종(carcinoma basocellulare, basaloid carcinoma), 바닥편평세포 암종, 세기관지폐포암종, 기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁체 암종, 사상 암종, 흉부 갑옷 암종(carcinoma en cuirasse), 피부 암종, 원주상 암종, 원주상 세포 암종, 유관 암종, 듀럼 암종, 배아 암종, 뇌양 암종, 유포피 암종, 상피 선양 암종, 외방성 암종, 궤양외 암종, 섬유성 암종, 젤라틴성 암종(gelatiniform carcinoma, gelatinous carcinoma), 거대 세포 암종(giant cell carcinoma), 인환 세포 암종(signet-ring cell carcinoma), 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구상 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면질 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종, 모세혈관확장성 암종(carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectodes), 이행세포 암종, 결절성 암종(carcinoma tuberosum; tuberous carcinoma), 우췌상 암종(verrucous carcinoma), 융모상 암종, 거대 세포 암종(carcinoma gigantocellulare), 샘암종, 과립막 세포 암종, 털기질 암종, 간세포양 암종(hematoid carcinoma, hepatocellular carcinoma), 허슬 세포 암종, 초자 암종, 하이페메프로이드 암종, 유아성 배아 암종, 상피내 암종(carcinoma in situ), 복막내 암종, 상피내 암종(intraepithelial carcinoma), 크롬페쳐 암종(Krompecher's carcinoma), 컬키츠키 세포 암종(Kulchitzky-cell carcinoma), 거대 세포 암종(large-cell carcinoma), 렌즈모양 암종(lenticular carcinoma; carcinoma lenticulare), 지방성 암종, 림프상피 암종, 수양 암종(carcinoma medullare, medullary carcinoma), 멜라닌성 암종, 피부연성 암종, 점액 암종(mucinous carcinoma, carcinoma muciparum), 점액세포 암종, 점액표피양 암종, 점막 암종(carcinoma mucosum, mucous carcinoma), 점액종성 암종, 비인두 암종, 연맥세포 암종, 화골성 암종, 유골 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 전침윤 암종, 가시 세포 암종(prickle cell carcinoma), 풀모양 암종(pultaceous carcinoma), 신장세포 암종, 예비 세포 암종(reserve cell carcinoma), 육종성 암종, 슈나이더 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 연골 육종, 섬유 육종, 림프 육종, 흑색 육종, 점액 육종, 골육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근육 육종, 섬유아세포 육종, 거대 세포 육종, 아베메티 육종, 지방조직 육종, 지방 육종, 포상연부육종, 법랑아 육종, 포도상형 육종, 녹색종, 융모막암종, 배아육종, 윌름 종양 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발성 색소출혈성 육종, B 세포의 면역모세포성 육종, 림프종, T-세포의 면역모세포성 육종, 젠센 육종, 카포시 육종, 쿠퍼세포 육종, 혈관육종, 백혈구육종, 악성 간엽종, 방골성 육종, 망상세포 육종, 라우스 육종, 장액낭종, 활막 육종, 모세혈관확장성 육종, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 횡문근육종, 일차 혈소판증, 원발성 마크로글로불린혈증, 소-세포 폐 종양, 원발성 뇌종양, 위암, 결장암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선 암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부암, 자궁내막암, 부신피질 암, 하딩-파세이 흑색종, 연소성 흑색종, 악성 흑자 흑색종(lentigo maligna melanoma), 악성 흑색종, 선단 흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 연소성 흑색종, 클라우드만 흑색종(Cloudman's melanoma), S91 흑색종, 결절 흑색종, 조갑하 흑색종(subungal melanoma), 형질세포종, 결장직장암, 직장암, 및 표재 확장성 흑색종(superficial spreading melanoma)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제76항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 경구 투여되는, 방법. - 제76항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 정맥내로 투여되는, 방법. - 제76항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 종양내로 투여되는, 방법. - 제76항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 종양하로 투여되는, 방법. - 제76항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 피하, 피내, 또는 복강내 주사로 투여되는, 방법. - 제76항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 제어 방출 매트릭스와 함께 종양내로 투여되는, 방법. - 제78항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물의 투여는 암을 치료하는, 방법. - 제78항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물의 투여는 항-종양 면역 반응을 유도하는, 방법. - 제78항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 요법은 방사선 요법을 포함하는, 방법. - 제76항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 대상체에게 항생제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제103항에 있어서,
상기 항생제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카바세펨, 카바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩타이드, 린코사미드, 리포펩타이드, 마크로리드, 모노박탐, 니트로푸란, 옥사졸리도논, 페니실린, 폴리펩타이드 항생제, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 항-마이코박테리아 화합물 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제78항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 요법은 대상체에게 치료용 박테리아를 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제15항 및 제71항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 면역 장애를 치료하는 방법.
- 제106항에 있어서,
상기 면역 장애는 급성 파종성 탈모증 보편화(acute disseminated alopecia universalise), 베체트 병, 차가스 병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 뇌척수염, 강직성 척추염, 재생불량성 빈혈, 화농성 한선염, 자가면역성 간염, 자가면역 난소염, 셀리악 병, 크론 병, 1형 당뇨병, 거대 세포 동맥염, 굿파스쳐 증후군, 그레이브스 병, 길랭-바레 증후군, 하시모토 병, 헤노크 쉔레인 자반증, 가와사키 병, 홍반성 루푸스, 현미경적 대장염, 현미경적 다발성 동맥염, 혼합성 결합 조직 질환, 머클-웰 증후군, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 시신경염, 오드(ord) 갑상선염, 천포창, 결절성 다발동맥염, 다발성 근육통, 류마티스 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 온난 자가면역 용혈 빈혈, 간질성 방광염, 라임병, 국소피부경화증, 건선, 유육종증, 피부경화증, 궤양성 대장염, 백반증, 접촉 과민증, 접촉성 피부염(포이즌 아이비로 인한 것을 포함), 두드러기, 피부 알레르기, 호흡기 알레르기(열병, 알레르기성 비염, 집먼지 진드기 알레르기) 및 글루텐-민감성 장질환(셀리악 병), 충수염, 피부염, 피부근육염, 심내막염, 섬유염, 치은염, 설염, 간염, 화농성 한선염, 홍채염, 후두염, 유방염, 심근염, 신염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 폐렴, 전립선염, 신우신염 및 구내염, 이식 거부(신장, 간, 심장, 폐, 췌장(예를 들어, 섬 세포), 골수, 각막, 소장, 피부 동종이식편(skin allografts/skin homografts) 및 심장 판막 이종이식편과 같은 기관 포함, 혈청병 및 이식편 대 숙주 질환), 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 세셔리 증후군(Sexary's syndrome), 선천성 부신과형성, 비화농성 갑상선염, 암과 연관된 고칼슘혈증, 수포창, 수포성 포진성 피부염, 중증 다형 홍반, 탈락피부염, 지루성 피부염, 계절성 또는 지속성 알레르기성 비염, 기관지 천식, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 약물 과민증 반응, 알레르기성 결막염, 각막염, 안부 대상 포진, 홍채염 및 홍채섬모채염, 맥락망막염, 시신경 염증, 유육종증 징후, 격증의(fulminating) 또는 파종성의(isseminated) 폐결핵 화합요법, 성인의 특발성 혈소판감소증성 자반병, 성인의 2차 혈소판 감소증, 후천성 (자가면역) 용혈성 빈혈, 성인의 백혈병 및 림프종, 소아 급성 백혈병, 국소 장염, 자가면역성 혈관염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 고형 장기 이식 거부 반응, 패혈증으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. 바람직한 치료법은 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 천식, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 감염성 질환(예를 들어, 패혈증)을 수반하는 염증의 치료를 포함한다. - 제106항 또는 제107항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 경구 투여되는, 방법. - 제106항 또는 제107항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 정맥내로 투여되는, 방법. - 제106항 또는 제107항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 피하, 피내, 또는 복강내 주사로 투여되는, 방법. - 제70항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 대상체에게 프리바이오틱을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제111항에 있어서,
상기 프리바이오틱은 프룩토올리고당, 갈락토올리고당, 트랜스-갈락토올리고당, 자일로올리고당, 키토올리고당, 대두 올리고당, 겐티올리고당, 이소말토올리고당, 만노올리고당, 말토올리고당, 만난올리고당, 락툴로스, 락토수크로스, 팔라티노스, 글리코실 수크로스, 구아 검, 아라비아 검, 타갈로스, 아밀로스, 아밀로펙틴, 펙틴, 자일란 또는 사이클로덱스트린인, 방법. - 제70항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 인간인, 방법. - 제70항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 비-인간 포유동물인, 방법. - 제114항에 있어서,
상기 포유 동물은 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 당나귀, 염소, 낙타, 마우스, 래트, 기니피그, 양, 라마, 원숭이, 고릴라 또는 침팬지로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - EV의 생산 증가를 초래하는 변형을 박테리아에 도입하는 단계를 포함하는, 조작된 박테리아를 생성하는 방법.
- 제116항에 있어서,
박테리아가 표 1에 열거된 박테리아 종, 블라우티아 매실리엔시스, 파라클로스트리듐 벤조엘리티쿰, 디엘마 파스티디오사, 롱기카테나 카에시무리스, 및 베일로넬라 토베트수엔시스로 구성된 군으로부터 선택되는 종의 박테리아인, 방법. - 제116항 또는 제117항에 있어서,
상기 박테리아는 절대 혐기성 박테리아인, 방법. - 제118항에 있어서,
절대 혐기성 박테리아는 박테로이데스, 프레보텔라, 포르피로모나스, 푸소박테리움, 빌로필라, 수테렐라, 펩토스트렙토코쿠스, 클로스트리듐, 악티노마이세스, 프로피오니박테리움, 유박테리움, 락토바실러스, 스트렙토코쿠스, 베일로넬라, 아가토바쿨룸, 아토포비움, 블라우티아, 버크홀데리아, 디엘마, 롱기카테나, 파라클로스트리듐, 터리시박터 및 티제렐라로 구성된 군으로부터 선택되는 속의 박테리아인, 방법. - 제115항에 있어서,
상기 박테리아는 에스케리치아, 클렙시엘라, 락토바실러스, 시겔라 및 스타필로코쿠스로 구성된 군으로부터 선택된 속의 박테리아인, 방법. - 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 박테리아는 지향성 진화에 의해 변형된, 방법. - 제121항에 있어서,
지향성 진화는 개선된 EV 생산이 박테리아 생존을 개선시키는 환경 조건에 박테리아를 노출시키는 것을 포함하는, 방법. - 제122항에 있어서,
환경 조건이 4 이하의 pH에서 EV의 안정성을 요구하는, 방법. - 제116항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 증가된 EV 생산을 검출하는 분석을 사용하는, 돌연변이된 박테리아의 스크린을 포함하는, 방법. - 제124항에 있어서,
상기 방법은 박테리아를 돌연변이시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제124항 또는 제125항에 있어서,
박테리아가 화학적 돌연변이유발 또는 UV 방사선에 노출됨으로써 돌연변이되는, 방법. - 박테리아에 의한, 개선된 치료 특성을 갖는 EV의 생산을 초래하는 변형을 박테리아에 도입하는 단계를 포함하는, 조작된 박테리아를 생성하는 방법.
- 제127항에 있어서,
개선된 치료 특성이 개선된 경구 전달을 포함하는, 방법. - 제127항에 있어서,
개선된 치료 특성이 4 이하의 pH에서의 안정성을 포함하는, 방법. - 제127항에 있어서,
개선된 치료 특성이 0.2% 내지 2%의 담즙산 농도에서의 안정성을 포함하는, 방법. - 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서,
개선된 치료 특성은 증가된 면역 활성화를 포함하는, 방법. - 제127항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서,
박테리아가 표 1에 열거된 박테리아 종, 블라우티아 매실리엔시스, 파라클로스트리듐 벤조엘리티쿰, 디엘마 파스티디오사, 롱기카테나 카에시무리스, 및 베일로넬라 토베트수엔시스로 구성된 군으로부터 선택되는 종의 박테리아인, 방법. - 제127항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 박테리아는 암-관련 박테리아인, 방법. - 제133항에 있어서,
상기 암 관련 박테리아는 표 2에 열거된 박테리아 종으로 구성된 군으로부터 선택되는 종의 박테리아인, 방법. - 제127항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 박테리아는 절대 혐기성 박테리아인, 방법. - 제134항에 있어서,
절대 혐기성 박테리아는 박테로이데스, 프레보텔라, 포르피로모나스, 푸소박테리움, 빌로필라, 수테렐라, 펩토스트렙토코쿠스, 클로스트리듐, 악티노마이세스, 프로피오니박테리움, 유박테리움, 락토바실러스, 스트렙토코쿠스, 베일로넬라, 아가토바쿨룸, 아토포비움, 블라우티아, 버크홀데리아, 디엘마, 롱기카테나, 파라클로스트리듐, 터리시박터 및 티제렐라로 구성된 군으로부터 선택되는 속의 박테리아인, 방법. - 제127항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 박테리아는 에스케리치아, 클렙시엘라, 락토바실러스, 시겔라 및 스타필로코쿠스로 구성된 군으로부터 선택된 속의 박테리아인, 방법. - 제127항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 박테리아는 지향성 진화에 의해 변형된, 방법. - 제138항에 있어서,
지향성 진화는 4 이하의 pH에서 EV의 안정성이 박테리아 생존을 개선시키는 환경 조건에 박테리아를 노출시키는 것을 포함하는, 방법. - 제127항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 면역 반응의 증가된 활성화를 검출하는 분석을 사용하는, 돌연변이된 박테리아의 스크린을 포함하는, 방법. - 제140항에 있어서,
상기 방법은 박테리아를 돌연변이시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제140항 또는 제141항에 있어서,
박테리아가 화학적 돌연변이유발 또는 UV 방사선에 노출됨으로써 돌연변이되는, 방법. - 제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
분석이 생체내 분석, 생체외 분석 또는 시험관내 분석인, 방법. - 제138항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 분석은 생체내 면역 반응 분석인, 방법. - 제144항에 있어서,
상기 생체내 종양 사멸 분석이 마우스에서 수행되는, 방법. - 제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 분석은 시험관내 면역 반응 분석인, 방법. - 제127항 내지 제146항 중 어느 한 항의 방법에 따라 생성된 변형된 박테리아.
- 개선된 EV 생산을 위해 박테리아를 배양하는 방법으로서,
상기 방법은 스트레스-유도 성장 조건 하에 박테리아를 성장시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제148항에 있어서,
상기 스트레스-유도 성장 조건이 억제하 농도의 항생제의 존재 하에서의 성장을 포함하는, 방법. - 제149항에 있어서,
상기 항생제는 아미노글리코시드, 안사마이신, 카바세펨, 카바페넴, 세팔로스포린, 글리코펩타이드, 린코사미드, 리포펩타이드, 마크로리드, 모노박탐, 니트로푸란, 옥사졸리도논, 페니실린, 폴리펩타이드 항생제, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 항-마이코박테리아 화합물 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제148항에 있어서,
상기 스트레스-유도 성장 조건이 억제하 농도의 숙주 항미생물 펩타이드의 존재 하에서의 성장을 포함하는, 방법. - 제151항에 있어서,
숙주 항미생물 펩타이드는 라이소자임, 데펜신 또는 Reg 단백질인, 방법. - 제148항에 있어서,
상기 스트레스-유도 성장 조건이 억제하 농도의 박테리아-생산된 항미생물 펩타이드의 존재 하에서의 성장을 포함하는, 방법. - 제153항에 있어서,
박테리아-생산된 항미생물 펩타이드는 박테리오신 또는 마이크로신인, 방법. - 제148항에 있어서,
상기 스트레스-유도 성장 조건이 온도 스트레스 하에서의 성장을 포함하는, 방법. - 제148항에 있어서,
상기 스트레스-유도 성장 조건이 탄소 제한 조건 하에서의 성장을 포함하는, 방법. - 제148항에 있어서,
상기 스트레스-유도 성장 조건이 억제하 농도의 염의 존재 하에서의 성장을 포함하는, 방법. - 제148항에 있어서,
상기 스트레스-유도 성장 조건이 UV 광의 존재 하에서의 성장을 포함하는, 방법. - 제148항에 있어서,
상기 스트레스-유도 성장 조건이 과산화수소의 존재 하에서의 성장을 포함하는, 방법. - 제148항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서,
박테리아가 표 1에 열거된 박테리아 종, 블라우티아 매실리엔시스, 파라클로스트리듐 벤조엘리티쿰, 디엘마 파스티디오사, 롱기카테나 카에시무리스, 및 베일로넬라 토베트수엔시스로 구성된 군으로부터 선택되는 종의 박테리아인, 방법. - 제147항에 따른 변형된 박테리아를 포함하는 생물반응기.
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