CN111148531A - 细菌胞外囊泡 - Google Patents
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Abstract
本文提供与可用作治疗剂的EV相关的方法及组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年9月8日提交的美国临时专利申请序列号62/556,015以及2018年5月9日提交的美国临时专利申请序列号62/669,151的优先权的权益，这些申请的每一个的内容以全文引用的方式并入本文中。
发明内容
在某些方面中，本文提供包含适用于治疗和/或预防疾病(例如，癌症、自身免疫病、炎性疾病、代谢疾病)的细菌胞外囊泡(EV)的药物组合物，及制造和/或识别这类EV的方法，及使用这类药物组合物的方法(例如，用于治疗癌症、自身免疫病、炎性疾病、代谢疾病，单独或与其他治疗剂组合使用)。在一些实施例中，药物组合物包含EV及完整细菌(例如，活细菌、被杀死的细菌、减毒细菌)。在某些实施例中，本文提供包含细菌但不包含EV的药物组合物。在一些实施例中，这些药物组合物包含EV但不包含细菌。在一些实施例中，这些药物组合物包含来自表1和/或表2中列举的细菌菌株或物种中的一种或多种的EV和/或细菌。
在某些实施例中，该药物组合物包含特定比率的细菌对EV颗粒。例如，在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18.19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38.39、40、41、42、43、44、45、46、47、48.49、50、51、52、53、54、55、56、57、58.59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个EV颗粒而言，该药物组合物包含至少1个细菌。在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、24、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18.19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38.39、40、41、42、43、44、45、46、47、48.49、50、51、52、53、54、55、56、57、58.59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个EV颗粒而言，该药物组合物包含约1个细菌。在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18.19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38.39、40、41、42、43、44、45、46、47、48.49、50、51、52、53、54、55、56、57、58.59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个EV颗粒而言，该药物组合物包含不超过1个细菌。在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18.19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38.39、40、41、42、43、44、45、46、47、48.49、50、51、52、53、54、55、56、57、58.59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个细菌而言，该药物组合物包含至少1个EV颗粒。在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18.19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38.39、40、41、42、43、44、45、46、47、48.49、50、51、52、53、54、55、56、57、58.59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个细菌而言，该药物组合物包含约1个EV颗粒。在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58.59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个细菌而言，该药物组合物包含不超过1个EV颗粒。
在某些方面中，EV来自工程细菌，该工程细菌经修饰以增强某些所需性质。例如，在一些实施例中，这些工程细菌经修饰以增加EV的产生。在一些实施例中，这些工程细菌经修饰以产生具有增强的经口递送的EV(例如，通过改善耐酸性、黏膜黏附性和/或浸润和/或对胆汁酸的耐受性、对抗微生物肽和/或抗体中和的耐受性)，以靶向所需细胞类型(例如，M细胞、杯状细胞、肠上皮细胞、树突细胞、巨噬细胞)以全身性改善生物利用度或在适当的生态位(例如，肠系膜淋巴结、派伊尔氏淋巴集结(Peyer’s patches)、固有层、肿瘤引流淋巴结和/或血液)改善生物利用度，以增强它们产生的EV的免疫调节和/或治疗效应(例如，单独或与其他治疗剂组合使用)，以由它们产生的EV增强免疫活化和/或以改善细菌和/或EV制造(例如，更大的稳定性、经改善的冻融耐受性、更短的产生时间)。在一些实施例中，本文提供制造此EV及细菌的方法。
在某些实施例中，本文提供治疗患有癌症的受试者的方法，这些方法包括向该受试者施用本文描述的药物组合物。在某些实施例中，本文提供治疗患有免疫失调症(例如，自身免疫病、炎性疾病、过敏)的受试者，这些方法包括向该受试者施用本文描述的药物组合物。在某些实施例中，本文提供治疗患有代谢疾病的受试者的方法，这些方法包括向该受试者施用本文描述的药物组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用抗生素。在一些实施例中，该方法进一步包括向该受试者施用一种或多种其他癌症治疗(例如，手术移除肿瘤、施用化学治疗剂、施用放射疗法和/或施用癌症免疫疗法，诸如免疫检查点抑制剂、癌症特异性抗体、癌症疫苗、经引发的抗原呈现细胞(primed antigen presenting cell)、癌症特异性T细胞、癌症特异性嵌合抗原受体(CAR)T细胞、免疫活化蛋白和/或佐剂)。在一些实施例中，该方法进一步包括施用其他治疗细菌和/或EV。在一些实施例中，该方法进一步包括施用免疫抑制剂和/或抗炎剂。在一些实施例中，该方法进一步包括施用代谢疾病治疗剂。
附图说明
图1显示在小鼠结肠直肠癌模型中，静脉内施用马赛布劳特氏菌(Blautiamassiliensis)的效力与腹膜内(i.p.)施用抗PD-1的效力的比较。
图2显示在小鼠结肠直肠癌模型中，通过静脉内施用马赛布劳特氏菌的肿瘤生长(以体积计)的抑制与腹膜内(i.p.)施用抗PD-1的肿瘤生长(以体积计)的抑制的比较。
图3A显示在基于KLH的迟发型超敏反应小鼠模型中，经口或腹膜内施用的栖组织普雷沃菌(Prevotella histicola)及栖组织普雷沃菌(P.histicola)衍生的EV在抗原激发后24小时减少抗原特异性耳肿胀(耳厚度)的效力。效力在经口及腹膜内施用组中均可见。
图3B显示在基于KLH的迟发型超敏反应小鼠模型中，经口或腹膜内施用的栖组织普雷沃菌及栖组织普雷沃菌衍生的EV在抗原激发后48小时减少抗原特异性耳肿胀(耳厚度)的效力。
图3C显示在基于KLH的迟发型超敏反应小鼠模型中，经腹膜内施用的栖组织普雷沃菌衍生的EV在指定剂量(10μg、3μg、1μg及0.1μg)下在抗原激发后48小时减少抗原特异性耳肿胀(耳厚度)的效力。
图3D显示在基于KLH的迟发型超敏反应小鼠模型中，腹膜内施用的栖组织普雷沃菌衍生的EV在抗原激发后48小时减少IL-1β的表现的能力。
图3E显示在基于KLH的迟发型超敏反应小鼠模型中，腹膜内施用的栖组织普雷沃菌衍生的EV在抗原激发后48小时增加Treg于颈部淋巴结中的积聚的能力。
图4显示栖组织普雷沃菌在接受诱导NASH症状的缺乏甲硫氨酸胆碱(MCD)的饮食的小鼠中有效降低NASH活动分数(NAS)。
图5A显示栖组织普雷沃菌在饲喂MCD饮食的小鼠中减少脂肪变性。
图5B及图5C显示栖组织普雷沃菌在饲喂MCD饮食的小鼠中减少炎症。
图5D显示栖组织普雷沃菌在饲喂MCD饮食的小鼠中减少鼓胀。
图6显示栖组织普雷沃菌在饲喂MCD饮食的小鼠中减少肝总胆固醇。
图7A及图7B显示栖组织普雷沃菌在饲喂MCD饮食的小鼠中减少纤维化分数。
图8A显示在基于KLH的迟发型超敏反应小鼠模型中，施用栖组织普雷沃菌、产黑色素普雷沃菌(P.melanogenica)、栖组织普雷沃菌衍生的EV、产黑色素普雷沃菌衍生的EV在抗原激发后24小时减少抗原特异性耳肿胀(耳厚度)的效力。产黑色素普雷沃菌衍生的EV比产黑色素普雷沃菌更有效。
图8B显示在基于KLH的迟发型超敏反应小鼠模型中，施用栖组织普雷沃菌、产黑色素普雷沃菌、栖组织普雷沃菌衍生的EV、产黑色素普雷沃菌衍生的EV在抗原激发后48小时减少抗原特异性耳肿胀(耳厚度)的效力。产黑色素普雷沃菌衍生的EV比产黑色素普雷沃菌更有效。
图9A显示栖组织普雷沃菌在饲喂MCD饮食的小鼠中对肝游离脂肪酸的影响。
图9B显示栖组织普雷沃菌在饲喂MCD饮食的小鼠中对肝总胆固醇的影响。
图9C显示栖组织普雷沃菌在饲喂MCD饮食的小鼠中对肝三酸甘油酯的影响。
图9D显示栖组织普雷沃菌及产黑色素普雷沃菌在饲喂MCD饮食的小鼠中对丙氨酸氨基转移酶的影响。
图9E显示栖组织普雷沃菌及产黑色素普雷沃菌在饲喂MCD饮食的小鼠中对天冬氨酸氨基转移酶的影响。
图10A显示栖组织普雷沃菌在接受诱导NASH症状的缺乏甲硫氨酸胆碱(MCD)的饮食的小鼠中有效降低NASH活动分数(NAS)。
图10B显示栖组织普雷沃菌、产黑色素普雷沃菌、栖组织普雷沃菌与OCD的组合在接受诱导NASH症状的缺乏甲硫氨酸胆碱(MCD)的饮食的小鼠中降低NASH活动分数(NAS)。
图11显示在基于KLH的迟发型超敏反应小鼠模型中，经口施用的当别町韦荣氏球菌(Veillonella tobetsuensis)及小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)菌株在24小时减少抗原特异性耳肿胀(耳厚度)的效力与媒剂(阴性对照)、抗炎地塞米松(阳性对照)及动物乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium animalis lactis)的比较。
图12显示在小鼠结肠直肠癌模型中，来自两个当别町韦荣氏球菌及小韦荣氏球菌菌株的EV的效力与经腹膜内注射(i.p.)的抗PD-1或媒剂的比较。
图13显示在小鼠结肠直肠癌模型中的第11天，来自当别町韦荣氏球菌及小韦荣氏球菌菌株的EV的效力与经腹膜内注射(i.p.)的抗PD-1或媒剂的比较。
图14显示在小鼠结肠直肠癌模型中，来自当别町韦荣氏球菌及小韦荣氏球菌菌株的EV的剂量及施用途径依赖性效力与经腹膜内注射(i.p.)的抗PD-1或媒剂的比较。
图15显示在小鼠结肠直肠癌模型中的第11天，来自当别町韦荣氏球菌及小韦荣氏球菌菌株的EV的剂量及施用途径依赖性效力与经腹膜内注射(i.p.)的抗PD-1或媒剂的比较。
图16显示小韦荣氏球菌在接受诱导NASH症状的缺乏甲硫氨酸胆碱(MCD)的饮食的小鼠中有效降低NASH活动分数(NAS)。
图17显示小韦荣氏球菌在饲喂MCD饮食的小鼠中减少纤维化。
图18显示小韦荣氏球菌在饲喂MCD饮食的小鼠中减少肝总胆固醇。
图19显示小韦荣氏球菌在饲喂MCD饮食的小鼠中减少肝三酸甘油酯。
图20显示在小鼠结肠直肠癌模型中，类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderiapseudomallei)EV的效力与经静脉内(i.v.)施用的抗PD-1或媒剂的比较。
图21显示在小鼠结肠直肠癌模型中的第11天，类鼻疽伯克霍尔德菌EV的效力与经静脉内(i.v.)施用的抗PD-1或媒剂的比较。**在第11天，相较于媒剂对照组，在经类鼻疽伯克霍尔德菌EV处理的组中的肿瘤体积的差异是非常明显的，P值为0.0011，如通过以GraphPad计算的T检验(两尾，未配对，经韦尔奇校正)测定。
图22显示在小鼠结肠直肠癌模型中，脑膜炎奈瑟菌(Neisseria Meningitidis)EV的效力与经腹膜内(i.p.)施用的抗PD-1或媒剂的效力的比较。
图23显示在小鼠结肠直肠癌模型中的第11天，脑膜炎奈瑟菌EV的效力与经腹膜内(i.p.)施用的抗PD-1或媒剂的效力的比较。
具体实施方式
定义
“佐剂”或“辅助疗法”在广义上是指影响患者或受试者中的免疫学或生理学反应的药剂。例如，佐剂可增加抗原随时间或在目的区域(如肿瘤)中的存在，帮助吸收抗原呈递细胞抗原，活化巨噬细胞及淋巴细胞并且支持细胞因子的产生。通过改变免疫应答，佐剂可允许使用较小剂量的免疫相互作用剂以增加特定剂量的免疫相互作用剂的有效性或安全性。例如，佐剂可预防T细胞耗竭且由此增加特定免疫相互作用剂的有效性或安全性。
“施用”在广义上是指组合物在受试者中的施用途径。施用途径的实例包含口服施用、直肠施用、局部施用、吸入(经鼻)或注射。注射施用包含静脉内(IV)、肌内(IM)、肿瘤内(IT)及皮下(SC)施用。本文描述的药物组合物可以任何形式通过任何有效途径施用，包括(但不限于)瘤内、经口、非经肠、肠内、静脉内、腹膜内、局部、经皮(例如，使用任何标准贴剂)、皮内、经眼、经鼻(鼻内)、局部、非经口(诸如喷雾)、吸入、皮下、肌内、颊、舌下、(经)直肠、阴道、动脉内及鞘内、经黏膜(例如，舌下、经舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道及阴道周围)、植入、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内及支气管内。在优选的实施例中，通过以下形式施用本文所述的药物组合物：经口、经直肠、经肿瘤内、经局部、经膀胱内、通过注射至引流淋巴结中或毗邻引流淋巴结处、经静脉内、通过吸入或气溶胶或经皮下。
如本文中所使用，术语“抗体”可指完整抗体及其抗原结合片段二者。完整抗体是包含由二硫键相互连接的至少两条重(H)链及两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链包含重链可变区(在本文中缩写为VH)及重链恒定区。每条轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为VL)及轻链恒定区。VH及VL区可进一步细分成超变区(称为互补决定区(CDR))及更保守区(称为框架区(FR))，二者散布排列。每个VH及VL由三个CDR及四个FR构成，其自氨基-末端至羧基-末端按下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链及轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。术语“抗体”包含(例如)单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、单链抗体及抗原结合抗体片段。
如本文中所使用，术语抗体的“抗原结合片段”及“抗原结合部分”是指抗体中保留结合抗原的能力的一个或多个片段。术语抗体的“抗原结合片段”内所涵盖结合片段的实例包含Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv、scFv、二硫化物连接的Fv、Fd、双抗体、单链抗体、
经分离CDRH3及其他保留完整抗体的至少一部分可变区的抗体片段。这些抗体片段可使用常规重组和/或酶促技术来获得且可以与完整抗体相同的方式针对抗原结合进行筛选。
“癌症”在广义上是指宿主自有细胞的不受控、异常生长，其会侵袭宿主中的环绕组织及潜在地远离异常细胞生长初始位点的组织。主要种类包含是上皮组织(例如皮肤、鳞状细胞)癌症的癌瘤；是结缔组织(例如骨、软骨、脂肪、肌肉、血管等)癌症的肉瘤；是血液形成组织(例如骨髓组织)癌症的白血病；是免疫细胞癌症的淋巴瘤及骨髓瘤；及包含脑及脊柱组织癌症的中枢神经系统癌症。“癌症”、“赘瘤”及“肿瘤”本文中可互换使用。如本文中所使用，“癌症”是指所有类型的新或复发癌症或赘瘤或恶性肿瘤，包含白血病、癌瘤及肉瘤。癌症的具体实例是：癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤及混合型肿瘤。癌症的非限制性实例是以下新或复发癌症：脑癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、胃癌、子宫癌及髓母细胞瘤。
“细胞增强”广泛地指细胞的流入或细胞在环境中的扩增，这些细胞在施用组合物之前大体上不存在于该环境中且不存在于该组合物本身中。增强环境的细胞包括免疫细胞、基质细胞、细菌及真菌细胞。特别受关注的环境是其中癌细胞驻留或定位的微环境。在一些实例中，该微环境是肿瘤微环境或肿瘤引流淋巴结。在其他实例中，该微环境是癌前组织位点或组合物的局部施用位点或其中该组合物在远程施用后将积聚的位点。
“进化枝”指系统发育树的OTU或成员，它们是系统发育树中的统计有效节点的下游。进化枝包含系统发育树中的一组末端叶，其是不同的单系进化单元且在某种程度上共享序列相似性。“运算分类单元”、“OTU”(或复数“OTUs”)是指系统发育树中的末端叶且通过核酸序列(例如，整个基因组，或特定基因序列，及在物种层面下与此核酸序列共享序列一致性的所有序列)定义。在一些实施例中，特定基因序列可为16S序列或16S序列的一部分。在其他实施例中，对两种实体的整个基因组进行测序并进行比较。在另一个实施例中，可以基因方式比较所选区域(诸如多基因座序列标签(MLST)、特定基因或基因集)。在16S实施例中，在整个16S或该16S的一些可变区上共享≥97％平均核苷酸一致性的OTU被视为相同OTU(参见，例如，Claesson M J、Wang Q、O＇Sullivan O、Greene-Diniz R、Cole J R、Ros R P及O＇Toole P W.2010.Comparison of two next-generation sequencing technologiesfor resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16SrRNA gene regions[使用串联可变16S rRNA基因区解析高度复杂的微生物群组成的两种下一代测序技术的比较].Nucleic Acids Res[核酸研究]38：e200.Konstantinidis K T、Ramette A及Tiedje J M.2006.The bacterial species definition in the genomicera[基因组时代的细菌物种定义].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci[伦敦皇家学会B辑：生物科学哲学学报]361：1929-1940)。在涉及完整基因组、MLST、特定基因或基因组的实施例中，共享≥95％平均核苷酸一致性的OTU被视为相同OTU(参见，例如，Achtman M及Wagner M.2008.Microbial diversity and the genetic nature of microbial species[微生物多样性和微生物物种的遗传性质].Nat.Rev.Microbiol.[微生物自然评论]6：431-440.Konstantinidis K T、Ramette A及Tiedje J M.2006.The bacterial speciesdefinition in the genomic era[基因组时代的细菌物种定义].Philos Trans R SocLond B Biol Sci[伦敦皇家学会B辑：生物科学哲学学报]361：1929-1940)。通常通过比较生物体之间的序列来定义OTU。通常，具有小于95％序列一致性的序列并不视为形成相同OTU的一部分。还可通过核苷酸标志或基因、尤其高度保守基因(例如“管家”基因)或其组合的任一组合来表征OTU。此表征采用(例如)WGS数据或全基因组序列。
来自两种或更多种微生物菌株的EV的“组合”包括两种EV的物理共存(在相同材料或产品中或在物理连接的产品中)，及来自两种菌株的EV的时间共施用或共定位。
术语“降低”或“消耗”意指变化，从而取决于治疗后状态与治疗前状态相比的差异为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、1/100、1/1000、1/10,000、1/100,000、1/1,000,000或不可检测。
如本文中所使用，术语“生态失调”是指其中微生物与肿瘤之间的协同作用经破坏的状态，诸如微生物不再支持肿瘤的成核、维持、进展或扩散或转移。
术语“表位”意指可特异性结合至抗体或T细胞受体的蛋白质决定子。表位通常由诸如氨基酸或糖侧链等分子的化学活性表面群组组成。某些表位可通过抗体能够结合的氨基酸的特定序列来定义。
如本文中所使用，“工程细菌”是通过人为干预已在遗传上自天然状态改变的任何细菌及任何这类细菌的继代。工程细菌包括(例如)靶向遗传修饰的产物、随机诱变筛选的产物及定向演化的产物。
术语“基因”在广义上用于指与生物功能有关的任一核酸。术语“基因”适用于特定基因组序列以及由该基因组序列编码的cDNA或mRNA。
两种核酸分子的核酸序列间“一致性”可使用已知计算机算法(诸如“FASTA”程序)使用(例如)如Pearson等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]85：2444中的预设参数测定为一致性百分比(其他程序包含GCG程序包(Devereux，J.等人，Nucleic Acids Research[核酸研究]12(I)：387(1984))、BLASTP、BLASTN、FASTA Atschul，S.F.等人，J Molec Biol[分子生物学杂志]215：403(1990)；Guide to Huge Computers[巨型计算机指南]，Mrtin J.Bishop编辑，Academic Press[学术出版社]，San Diego[圣地亚哥]，1994及Carillo等人(1988)SIAM J Applied Math[工业和应用数学学会应用数学杂志]48：1073)。例如，可使用国家生物技术信息中心数据库(National Center forBiotechnology Information database)的BLAST功能来测定一致性。其他可商业或公开获得的程序包含DNAStar“MegAlign”程序(威斯康星州麦迪逊市(Madison，Wis.))及威斯康星大学遗传学计算机集团(University of Wisconsin Genetics Computer Group)(UWG)“Gap”程序(威斯康星州麦迪逊市(Madison，Wis.))。
如本文中所使用，术语“免疫失调症”是指由免疫系统的活动引起的任何疾病、失调症或疾病症状，包括自身免疫病、炎性疾病及过敏。免疫失调症包括(但不限于)自身免疫病(例如，狼疮、硬皮病、溶血性贫血、血管炎、一型糖尿病、格雷夫病(Grave’s disease)、类风湿性关节炎、多发性硬化、古德帕斯雷综合征(Goodpasture’ssyndrome)、恶性贫血和/或肌病)、炎性疾病(例如，寻常型痤疮、哮喘、乳糜泻、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、肉状瘤病、移植排斥、血管炎和/或间质性膀胱炎)，和/或过敏(例如，食物过敏、药物过敏和/或环境过敏)。
“免疫疗法”是使用受试者的免疫系统以治疗疾病(例如，免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、癌症)的治疗且包括(例如)检查点抑制剂、癌症疫苗、细胞因子、细胞疗法、CAR-T细胞及树突细胞疗法。
术语“增加”意指变化，从而取决于治疗后状态大于治疗前状态至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、2倍、4倍、10倍、100倍、10^3倍、10^4倍、10^5倍、10^6倍和/或10^7倍的差别。可增加的性质包含免疫细胞、细菌细胞、基质细胞、髓源性抑制细胞、成纤维细胞、代谢物及细胞因子。
“先天免疫激动剂”或“免疫佐剂”是特异性靶向先天免疫受体(包括Toll样受体(TLR)、NOD受体、RLR、C型凝集素受体、STING-cGAS通路组分、发炎体复合物)的小分子、蛋白质或其他药剂。例如，LPS是细菌源的或合成的TLR-4激动剂且可使用铝作为免疫刺激佐剂。免疫佐剂是特定种类的较宽泛佐剂或辅助疗法。STING激动剂的实例包括(但不限于)2′3′-cGAMP、3′3′-cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、2′2′-cGAMP及2′3′-cGAM(PS)2(Rp/Sp)(2′3′-cGAMP的双硫代磷酸酯类似物的Rp、Sp异构物)。TLR激动剂的实例包括(但不限于)TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLRlO及TLRI1。NOD激动剂的实例包括(但不限于)N-乙酰基胞壁酰基-L-丙胺酰基-D-异谷氨酰胺(胞壁酰基二肽(MDP))、γ-D-谷氨酰基-内消旋-二胺基庚二酸(iE-DAP)，及去胞壁酰基肽(DMP)。
“内转录间隔区”或“ITS”是位于通常用于识别真核物种(特别地，真菌)的共同前体转录本上的结构核糖体RNA(rRNA)之间的一段非功能性RNA。形成核糖体的核的真菌的rRNA经转录为信号基因且由8S、5.8S及28S区域及分别在8S与5.8S之间及5.8S与28S区域之间的ITS4及5组成。如先前描述，在18S与5.8S之间及5.8S与28S区域之间的这类两个双译基因嵌段(intercistronic segment)通过剪接移除且出于条形码的目的在物种之间含有显著变化(Schoch等人，Nuclear ribosomal internal transcribed spacer(ITS)region asa universal DNA barcode marker for Fungi.[核糖体内转录间隔区(ITS)是真菌的通用DNA条形码标记]PNAS[美国国家科学院院刊]109：6241-6246.2012)。18S rDNA传统上用于系统发育重建，然而ITS可发挥此功能，因为其通常是高度保守的，但含有高变区，这些高变区具有足够的核苷酸多样性来区分大多数真菌的属及物种。
术语“经分离”或“经富集”包含微生物、EV或其他实体或物质已经(1)与最初产生(无论在自然中或在实验环境中)时与的相关联的至少一些组分分离，和/或(2)由人工产生、制备、纯化和/或制造。经分离微生物可与至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多的其最初缔合的其他组分分离。在一些实施例中，经分离微生物是大于约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或大于约99％纯的。如本文中所使用，物质基本上不含其他组分时是“纯的”。术语“纯化(purify、purifying及purified)”是指已与在最初产生或生成(例如不论在自然界中或在实验环境中)时或在其初始产生之后的任一时间期间与其缔合的至少一些组分分离的微生物或其他材料。如果在产生时或在产生之后(诸如)自含有微生物或微生物群体的材料或环境分离，则该微生物或微生物群体可视为经纯化，且经纯化微生物或微生物群体可含有最高约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或高于约90％的其他材料且仍视为“经分离”。在一些实施例中，经纯化微生物或微生物群体是大于约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或大于约99％纯的。在本文所提供微生物组合物的情况下，存在于该组合物中的一种或多种微生物类型可与独立于一种或多种产生和/或存在于含有该微生物类型的材料或环境中的其他微生物来纯化。微生物组合物及其微生物组分通常纯化自残余生境产物。
如本文中所使用的“代谢物”是指在任何细胞或微生物代谢反应中用作底物或作为产物化合物、组合物、分子、离子、辅助因子、催化剂或营养素产生自任何细胞或微生物代谢反应的任何及所有分子化合物、组合物、分子、离子、辅助因子、催化剂或营养素。
“微生物”是指表征为细菌、真菌、微观藻类、原生动物及与该生物体相关联的发育阶段或生命周期阶段(例如，植物、孢子(包括孢子形成、休眠及萌发)、潜伏、生物膜)的任何天然或经改造的生物体。肠道微生物的实例包括：葛氏放线菌(Actinomycesgraevenitzii)、龋齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia mucmiphila)、粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、腐败拟杆菌(Bacteroides putredinis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、普通拟杆菌(Bacteroides vultagus)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、对沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)、布劳特氏菌(Blautia)、丁酸弧菌(Butyrivibrio)、纤细弯曲杆菌(Campylobacter gracilis)、梭菌群III(Clostridia cluster III)、梭菌群IV(Clostridia cluster IV)、梭菌群IX(Clostridia cluster IX)(氨基酸球菌科群(Acidaminococcaceae group))、梭菌群XI(Clostridia cluster XI)、梭菌群XIII(Clostridia cluster XIII)(消化链球菌群(Peptostreptococcus group))、梭菌群XIV(Clostridia cluster XIV)、梭菌群XV(Clostridia cluster XV)、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)、粪球菌(Coprococcus)、桑氏棒状杆菌(Corynebacteriumsunsvallense)、猪脱硫单胞菌(Desulfomonas pigra)、产甲酸多尔氏菌(Doreaformicigenerans)、长链多尔氏菌(Dorea longicatena)、大肠杆菌(Escherichia coli)、庞大真杆菌(Eubacterium hadrum)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、普拉梭菌(Faecalibacteria prausnitzii)、孪生球菌(Gemella)、乳球菌(Lactococcus)、兰氏螺菌(Lanchnospira)、柔膜细菌群XVI(Mollicutes cluster XVI)、柔膜细菌群XVIII(Mollicutes cluster XVIII)、普雷沃菌(Prevotella)、黏滑罗氏菌(Rothiamucilaginosa)、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、活泼瘤胃球菌(Ruminococcusgnavus)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)及链球菌(Streptococcus)。
“微生物群系”广泛地指栖居于受试者或患者的身体部位上或中的微生物。微生物群系中的微生物可包括细菌、病毒、真核微生物和/或病毒。微生物群系中的个别微生物可以是代谢活性、休眠、潜伏或作为孢子存在，可以浮游形式存在或存在于生物膜中，或可以可持续或短暂的方式存在于该微生物群系中。该微生物群系可以是共生或健康状态微生物群系或疾病状态微生物群系。该微生物群系对受试者或患者而言可以是天然的，或该微生物群系的组分可因健康状态(例如，癌前状态或癌状态)或处理条件(例如，抗生素治疗、暴露于不同微生物)的变化而经调整、引入或消除。在一些方面中，该微生物群系出现于黏膜表面。在一些方面中，该微生物群系是肠道微生物群系。在一些方面中，该微生物群系是肿瘤微生物群系。
组织或样本的“微生物群系概况(microbiome profile)”或“微生物群系特征(microbiome signature)”是指微生物群系的细菌组成的至少部分表征。在一些实施例中，微生物群系概况指示是否至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多个细菌菌株存在于微生物群系中或不存在于微生物群系中。在一些实施例中，微生物群系概况指示是否至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多个癌症相关细菌菌株存在于样本中。在一些实施例中，微生物群系概况指示样本中检测的各细菌菌株的相对量或绝对量。在一些实施例中，微生物群系概况是癌症相关微生物群系概况。癌症相关微生物群系概况是以比一般群体更大的频率出现于患有癌症的受试者中的微生物群系概况。在一些实施例中，相较于正常存在于取自未患癌症的个体的在其他方面当量的组织或样本的微生物群系中的细菌，该癌症相关微生物群系概况包含更大数量或量的癌症相关细菌。
关于细菌的“经修饰”广泛地指自野生型形式已经变化的细菌。细菌修饰的实例包括遗传修饰、基因表现、表型修饰、配制、化学修饰及剂量或浓度。经改善的性质的实例描述于整个说明书中且包括(例如)减毒、营养缺陷、归巢或抗原性。表型修饰可包括(以实例说明的)细菌于修饰细菌的表型的培养基中生长以增加或降低毒力。
如本文中所使用，如果基因在至少一些条件下在工程细菌中的表达程度高于相同物种的野生型细菌在相同条件下的表达程度，则该基因在细菌中“过度表达”。类似地，如果基因在至少一些条件下在工程细菌中的表达程度低于相同物种的野生型细菌在相同条件下的表达程度，则该基因在细菌中“表达不足”。
术语“多核苷酸”及“核酸”可互换使用。它们是指任何长度的核苷酸的聚合形式(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其类似物。多核苷酸可具有任何三维结构，且可实施任何功能。多核苷酸的非限制性实例如下：基因或基因片段的编码或非编码区域、定义自连锁分析的基因座(loci)(基因座(locus))、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、沉默RNA(siRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核糖酶、cDNA、重组多核苷酸、分支多核苷酸、质粒、载体、任何序列的经分离的DNA、任何序列的经分离的RNA、核酸探针及引子。多核苷酸可包括经修饰核苷酸，诸如甲基化核苷酸及核苷酸类似物。如果存在，则可在组装聚合物之前或之后赋予对核苷酸结构的修饰。多核苷酸可通过(诸如)与标记组分缀合而经进一步修饰。在本文提供的所有核酸序列中，U核苷酸可与T核苷酸互换。
如本文中所使用的“肿瘤生物群系”包含致病、致瘤和/或癌症相关微生物区，其中该微生物区包含病毒、细菌、真菌、原生生物、寄生虫或其他微生物中的一种或多种。
“肿瘤营养性(Oncotrophic)”或“嗜肿瘤(oncophilic)”微生物及细菌是与癌症微环境高度相关联的微生物或存在于癌症微环境中的微生物。它们可被优先选择用于该环境中，优先在癌症微环境中生长或适应该环境。
“运算分类单元”及“OTU”是指系统发生树中的末端叶且通过核酸序列(例如整个基因组或特定基因序列及所有与此核酸序列在物种层面共享序列一致性的序列)来定义。在一些实施例中，特定基因序列可为16S序列或16S序列的一部分。在其他实施例中，对两种实体的整个基因组进行测序并进行比较。在另一个实施例中，可以基因方式比较所选区域(诸如多基因座序列标签(MLST)、特定基因或基因集)。对于16S而言，整个16S或一些16S可变区中共有≥97％平均核苷酸一致性的OTU可视为相同OTU。参见，例如，Claesson MJ、WangQ、O’Sullivan O、Greene-Diniz R、Cole JR、Ross RP及O’Toole PW.2010.Comparison oftwo next-generation sequencing technologies for resolving highly complexmicrobiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions[使用串联可变16S rRNA基因区解析高度复杂的微生物群组成的两种下一代测序技术的比较].NucleicAcids Res[核酸研究]38：e200.Konstantinidis KT，Ramnette A及Tiedje JM.2006.Thebacterial species definition in the genomic era[基因组时代的细菌物种定义].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci[伦敦皇家学会B辑：生物科学哲学学报]361：1929-1940。对于完整基因组、MLST、特定基因(除16S外)或基因集而言，共有≥95％平均核苷酸一致性的OTU可视为相同OTU。例如参见Achtman M及Wagner M.2008.Microbialdiversity and the genetic nature of microbial species[微生物多样性和微生物物种的遗传性质].Nat.Rev.Microbiol.[微生物自然评论]6：431-440.Konstantinidis KT，Ramette A及Tiedje JM.2006.The bacterial species definition in the genomic era[基因组时代的细菌物种定义].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci[伦敦皇家学会B辑：生物科学哲学学报]361：1929-1940。通常通过比较生物体之间的序列来定义OTU。通常，具有小于95％序列一致性的序列并不视为形成相同OTU的一部分。还可通过核苷酸标志或基因、尤其高度保守基因(例如“管家”基因)或其组合的任一组合来表征OTU。本文提供可分配(例如)属、物种及系统发育进化枝的运算分类单元(OTU)。
如本文中所使用，术语“胞外囊泡”或“EV”是指衍生自细菌的组合物，其包含细菌脂质及含于纳米颗粒中的细菌蛋白质和/或细菌核酸和/或碳水化合物部分。这些EV可含有1、2、3、4、5、10或超过10种不同的脂质种类。EV可含有1、2、3、4、5、10或超过10种不同的蛋白质种类。EV可含有1、2、3、4、5、10或超过10种不同的核酸种类。EV可含有1、2、3、4、5、10或超过10种不同的碳水化合种类。
如本文中所使用，物质基本上不含其他组分时是“纯的”。术语“纯化(purify或purifying)”及“经纯化”是指EV或其他材料已与最初产生或形成(例如，无论在自然中或在实验环境中)时或在初始产生后的任何时间期间与的相关联的至少一些组分分离。若EV在产生时或产生后与(诸如)一种或多种其他细菌组分分离，则该EV可被视为经纯化，及经纯化的微生物或微生物种群可含有其他材料多达约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或超过约90％且仍被视为“经纯化”。在一些实施例中，经纯化的EV超过约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％纯。EV组合物及其微生物组分是(例如)纯化自残余生境产物。
如本文中所使用，术语“经纯化的EV组合物”或“EV组合物”是指如下的制剂：其包括已与源材料或在用以产生该制剂的任何方法中与EV相关联的任何材料中发现的至少一种相关物质分离(例如，与至少一种其他细菌组分分离)的EV。它还指已经显著富集或浓缩的组合物。在一些实施例中，这些EV经浓缩2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、10,000倍或超过10,000倍。
“残余生境产物”是指自受试者内或受试者上的微生物群生境衍生的材料。例如，微生物生存于胃肠道的粪便中、皮肤本身上、唾液中、呼吸道的黏液中或泌尿生殖道的分泌物中(即，与微生物群落相关联的生物物质)。大体上不含残余生境产物意指该微生物组合物不再含有与人类或动物受试者上或人类或动物受试者中的微生物环境相关联的生物物质且是100％不含、99％不含、98％不含、97％不含、96％不含或95％不含与该微生物群落相关联的任何污染生物物质。残余生境产物可包括非生物材料(包括未经消化的食物)或其可包括非所需的微生物。大体上不含残余生境产物亦可意指该微生物组合物不含有来自人类或动物的可检测细胞且意指仅微生物细胞是可检测的。在一项实施例中，大体上不含残余生境产物亦可意指该微生物组合物不含有可检测的病毒(包括微生物病毒(例如，噬菌体))、真菌、支原体污染物。在另一实施例中，相较于微生物细胞，其意指微生物组合物中小于1x10-2％、1x10-3％、1x10-4％、1x10-5％、1x10-6％、1x10-7％、1x10-8％的活细胞是人类或动物。达成此纯度的方法有很多，这些方法中无任何一者是限制性的。因此，污染物可经由通过在固体培养基上对单菌落进行多个画线步骤，直至来自系列性单菌落的复制(诸如但不限于两个)画线已显示仅单一菌落形态来分离所需成分而减少。可替代地，污染物的减少可通过多轮连续稀释至单一所需细胞(例如，10-8或10-9的稀释)，诸如通过多个10倍连续稀释完成。此可通过显示多个经分离的菌落具有相似细胞形状及革兰氏染色行为进一步证实。用于证实足够的纯度的其他方法包括遗传分析(例如，PCR、DNA测序)、血清学及抗原分析、酶及代谢分析及使用仪器的方法，诸如使用自污染物区分所需成分的试剂的流式细胞术。
如本文中所使用，“特异性结合”是指抗体能够结合至预定抗原或多肽能够结合至其预定结合配偶体。通常，抗体或多肽以对应于约10-7M或更小KD的亲和力特异性结合至其预定抗原或结合配偶体，且以相对于结合至非特异性及不相关抗原/结合配偶体(例如BSA、酪蛋白)小至少10倍、小至少100倍或小至少1000倍的其亲和力的亲和力(如通过KD所表示)结合至预定抗原/结合配偶体。可替代地，特异性结合更广泛地适用于二组分系统，其中一种组分是蛋白质、脂质或碳水化合物或其组合且与是蛋白质、脂质、碳水化合物或其组合的第二组分以特定方式接合。
术语“受试者”或“患者”是指任何动物。描述为“有需要”的受试者或患者是指需要治疗疾病的人。哺乳动物(即哺乳类动物)包括人类、实验室动物(例如灵长类动物、大鼠、小鼠)、家畜(例如牛、绵羊、山羊、猪)及家庭宠物(例如狗、猫、啮齿类动物)。
“菌株”是指具有基因印记的细菌物种的成员，从而其可与相同细菌物种的密切相关成员区分开来。基因印记可为不存在至少一种基因的全部或一部分、不存在至少一个调控区(例如启动子、终止子、核糖开关、核糖体结合位点)的全部或一部分、不存在(“消除”)至少一种天然质粒、存在至少一种重组基因、存在至少一种突变基因、存在至少一种外来基因(衍生自另一物种的基因)、存在至少一种突变调控区(例如启动子、终止子、核糖开关、核糖体结合位点)、存在至少一种非天然质粒、存在至少一种抗生素抗性盒或其组合。可通过PCR扩增且任选地随后进行目的基因组区域或全基因组的DNA测序来鉴别不同菌株之间的基因印记。如果一种菌株(与相同物种的另一种菌株相比)已获得或失去抗生素抗性或获得或失去生物合成能力(诸如营养缺陷型菌株)，则可通过选择或反选择分别使用抗生素或营养物/代谢物来区分菌株。
如本文中所使用，术语“治疗”受试者疾病或“治疗”患有或怀疑患有疾病的受试者是指对受试者实施医药治疗(例如施用一种或多种药剂)，从而降低至少一种疾病症状或预防其恶化。因此，在一个实施例中，“治疗”尤其是指延迟进展、促进缓解、诱导缓解、增大缓解、加速恢复、增加功效或降低替代治疗的抗性，或其组合。
细菌
在某些方面中，本文提供包含细菌和/或制造自细菌的EV的药物组合物。
在一些实施例中，获得EV的细菌经修饰以增强EV产生，以增强产生的EV的经口递送(例如，通过改善耐酸性、黏膜黏附性和/或浸润和/或对胆汁酸、消化酶的耐受性、对抗微生物肽和/或抗体中和的耐受性)，以靶向所需细胞类型(例如，M细胞、杯状细胞、肠上皮细胞、树突细胞、巨噬细胞)，以增强产生的EV的它们免疫调节和/或治疗效应(例如，单独或与其他治疗剂组合使用)，和/或以由产生的EV增强免疫活化或抑制(例如，通过多糖、线毛、伞毛、黏附素的经修饰的产生)。在一些实施例中，本文描述的工程细菌经修饰以改善细菌和/或EV制造(例如，更高的耐氧性、稳定性、经改善的冻融耐受性、较短的产生时间)。例如，在一些实施例中，本文描述的工程细菌包括具有一种或多种遗传改变的细菌，此改变包含于细菌染色体或内源性质粒和/或一或多个外源性质粒上的一或多个核苷酸的插入、删除、易位或取代，或其任何组合，其中该遗传改变可导致一或多个基因的过表现和/或低表现。一种或多种经改造的微生物可使用本领域中已知的任何技术产生，包括(但不限于)定点诱变、转座子诱变、敲除、敲入、聚合酶链反应诱变、化学诱变、紫外线诱变、转形(化学或通过电穿孔)、噬菌体转导、定向演化，或其任何组合。
如本文中所使用，术语“细菌”广泛地指原核生物体(包括革兰氏阳性及革兰氏阴性生物体)的域。可用以产生本文描述的EV的细菌的物种和/或菌株的实例提供于表1和/或表2中及整个说明书的其他地方。在一些实施例中，细菌菌株是具有与表1和/或表2中列举的菌株具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列一致性的基因组的细菌菌株。在一些实施例中，这些EV来自肿瘤营养性细菌。在一些实施例中，这些EV来自免疫刺激细菌。在一些实施例中，这些EV来自免疫抑制细菌。在一些实施例中，这些EV来自免疫调节细菌。在某些实施例中，EV产生自本文提供的细菌菌株的组合。在一些实施例中，该组合是至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50个细菌菌株的组合。在一些实施例中，该组合包括来自表1和/或表2中列举的细菌菌株和/或具有与表1和/或表2中列举的菌株具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列一致性的基因组的细菌菌株的EV。
表1：示例性细菌菌株
表2：示例性嗜肿瘤细菌
在某些实施例中，本文描述的EV获得自专性厌氧菌。专性厌氧菌的实例包括革兰氏阴性杆菌(包括拟杆菌、普雷沃菌、卟啉单胞菌、梭杆菌、嗜胆菌及萨特氏菌属(spp.)的属(genera))、革兰氏阳性球菌(主要为消化链球菌属)、革兰氏阳性孢子形成菌(梭菌属)、非孢子形成杆菌(放线菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳杆菌及双歧杆菌属)及革兰氏阴性球菌(主要为韦荣氏球菌属)。在一些实施例中，这些专性厌氧菌是选自以下的属的细菌：阿加萨杆菌(Agathobaculum)、奇异菌、布劳特氏菌、伯克霍尔德菌、迪尔莫菌、长链菌(Longicatena)、副梭菌、苏黎世杆菌及泰泽菌。
在一些实施例中，本文描述的EV获得自选自以下的属的细菌：大肠杆菌、克雷白氏菌、乳杆菌、志贺氏菌及葡萄球菌。
在一些实施例中，本文描述的细菌和/或EV是选自以下物种的细菌和/或EV：马赛布劳特氏菌、解苯副梭菌、苛求迪尔莫菌(Dielma fastidiosa)、Longicatena caecimuris、当别町韦荣氏球菌。
在一些实施例中，本文描述的EV和/或细菌经修饰使得它们包含、连接至和/或结合治疗部分。在一些实施例中，该治疗部分是癌症特异性部分。在一些实施例中，该癌症特异性部分对癌细胞具有结合特异性(例如对癌症特异性抗原具有结合特异性)。在一些实施例中，该癌症特异性部分包含抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该癌症特异性部分包含T细胞受体或嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施例中，该癌症特异性部分包含表现于癌细胞表面上受体的配体或其受体结合片段。在一些实施例中，该癌症特异性部分是二分(bipartite)融合蛋白，其具有两个部分：结合至和/或连接至细菌的第一部分及可结合至癌细胞(例如通过对癌症特异性抗原具有结合特异性)的第二部分。在一些实施例中，该第一部分是全长肽聚醣识别蛋白(诸如PGRP)的片段或全长肽聚醣识别蛋白。在一些实施例中，该第一部分对EV具有结合特异性(例如通过对细菌抗原具有结合特异性)。在一些实施例中，该第一和/或第二部分包含抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该第一和/或第二部分包含T细胞受体或嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施例中，该第一和/或第二部分包含表现于癌细胞表面上受体的配体或其受体结合片段。在某些实施例中，癌症特异性部分及EV的共施用(组合施用或分开施用)增加EV靶向癌细胞。
在一些实施例中，本文描述的EV经修饰使得它们包含、连接至和/或结合磁性和/或顺磁性部分(例如磁珠)。在一些实施例中，该磁性和/或顺磁性部分包含细菌和/或直接连接至细菌。在一些实施例中，该磁性和/或顺磁性部分连接至结合至EV的EV结合部分的一部分和/或为结合至EV的EV结合部分的一部分。在一些实施例中，该EV结合部分是全长肽聚醣识别蛋白(诸如PGRP)的片段或全长肽聚醣识别蛋白。在一些实施例中，该EV结合部分具有对EV的结合特异性(例如通过对细菌抗原具有结合特异性)。在一些实施例中，该EV结合部分包含抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该EV结合部分包含T细胞受体或嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施例中，该EV结合部分包含表现于癌细胞表面上受体的配体或其受体结合片段。在某些实施例中，磁性和/或顺磁性部分及EV的共施用(一起施用或分开施用)可用以增加EV靶向癌症细胞和/或受试者存在癌细胞的一部分。
EV的产生
在某些方面中，本文描述的EV可使用本领域中已知的任何方法制备。
在一些实施例中，这些EV经制备而无需EV纯化步骤。例如，在一些实施例中，包含本文描述的EV的细菌通过使用让细菌EV保持完整的方法被杀死且将所得的细菌组分(包括EV)用于本文描述的方法及组合物中。在一些实施例中，这些细菌通过使用抗生素(例如，使用本文描述的抗生素)被杀死。在一些实施例中，这些细菌通过使用UV辐射被杀死。
在一些实施例中，本文描述的EV纯化自一种或多种其他细菌组分。用于自细菌纯化EV的方法为本领域中已知。在一些实施例中，EV通过使用S.Bin Park等人，PLoS ONE.6(3)：e17629(2011)或G.Norheim等人，PLoS ONE.[公共科学图书馆·综合]10(9)：e0134353(2015)中描述的方法制备自细菌培养物，这些文献的每一个以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，这些细菌经培养至高光密度及然后经离心以使细菌集结成粒(例如，在4℃下，以10,000x g离心30分钟)。在一些实施例中，然后使培养上清液通过过滤器以排除完整细菌细胞(例如，0.22μm过滤器)。在一些实施例中，经过滤的上清液经离心以使细菌EV集结成粒(例如，在4℃下，以100,000至150,000x g离心1至3小时)。在一些实施例中，这些EV通过重悬浮所得EV集结粒(例如，于PBS中)，并将重悬浮的EV施用至蔗糖梯度(例如，30至60％不连续的蔗糖梯度)，接着离心(例如，在4℃下，以200,000x g离心20小时)加以进一步纯化。EV带可经收集，用(例如，用PBS)清洗，并离心以使EV集结成粒(例如，在4℃下，以150,000x g离心3小时)。经纯化的EV可经储存(例如，在-80℃下)直至使用。在一些实施例中，这些EV通过用DNA酶和/或蛋白酶K处理加以进一步纯化。
例如，在一些实施例中，本文揭示的细菌的培养物可在4℃下以11,000x g离心20至40分钟以使细菌集结成粒。可使培养上清液通过0.22μm过滤器以排除完整细菌细胞。然后可使用可包括(但不限于)硫酸铵沉淀、超离心或过滤的方法浓缩经过滤的上清液。例如，就硫酸铵沉淀而言，可将1.5-3M硫酸铵缓慢添加至经过滤的上清液，同时在4℃下搅拌。可在4℃下将沉淀培养8至48小时及然后在4℃下以11,000x g离心20至40分钟。所得集结粒含有细菌EV及其他残渣。可使用超离心，经过滤的上清液在4℃下以100,000至200,000x g离心1至16小时。此离心的集结粒含有细菌EV及其他残渣。在一些实施例中，使用过滤技术，诸如通过使用Amicon超自旋过滤器或通过切向流过滤，上清液可经过滤以便于保留分子量＞50或100kDa的物质。
可替代地，EV可在生长期间(或在生长期间的所选时间点下)通过将生物反应器连接至交变切向流(ATF)系统(例如，来自Repligen的XCell ATF)而连续获得自细菌培养物。该ATF系统保留完整细胞(＞0.22um)于生物反应器中，及容许较小组分(例如，EV、游离蛋白质)通过过滤器以供收集。例如，该系统可经结构设计使得＜0.22um滤液然后通过100kDa的第二过滤器，容许收集诸如在0.22um与100kDa之间的EV的物质，并将小于100kDa的物种泵送回生物反应器中。可替代地，该系统可经结构设计以容许生物反应器中的培养基在培养物的生长期间得到补充和/或修饰。通过此方法收集的EV可通过如上文描述用于经过滤的上清液的超离心或过滤进行进一步纯化和/或浓缩。
通过本文提供的方法获得的EV可通过基于尺寸的柱色谱法、通过亲和力色谱法及通过梯度超离心，使用可包括(但不限于)使用蔗糖梯度或Optiprep梯度的方法加以进一步纯化。简言之，在使用蔗糖梯度方法时，如果使用硫酸铵沉淀或超离心来浓缩经过滤上清液，将集结粒再悬浮于60％蔗糖、30mM pH 8.0Tris中。如果使用过滤来浓缩经过滤上清液，则使用Amicon Ultra柱将浓缩物缓冲液交换至60％蔗糖、30mM pH 8.0Tris中。将样本施加至35％-60％不连续蔗糖梯度中并在4℃下以200,000×g离心持续3-24小时。简言之，在使用Optiprep梯度方法时，如果使用硫酸铵沉淀或超离心来浓缩经过滤上清液，则将集结粒悬浮于PBS中的35％Optiprep中。在一些实施例中，如果使用过滤来浓缩经过滤上清液，则使用60％Optiprep将浓缩物稀释至最终浓度为35％Optiprep。将样本施加至35％-60％不连续蔗糖梯度中并在4℃下以200,000×g离心持续3-24小时。
在一些实施例中，为证实EV制剂的无菌性及分离，将EV连续稀释至琼脂培养基(其用于测试中的细菌的例行培养)上，并使用例行条件进行培养。使未经灭菌的制剂通过0.22um过滤器以去除完整细胞。为进一步增加纯度，经分离的EV可用DNA酶或蛋白酶K处理。
在一些实施例中，为制备用于活体内注射的EV，经纯化的EV如先前描述进行处理(G.Norheim等人，PLoS ONE.[公共科学图书馆·综合]10(9)：e0134353(2015))。简而言之，在蔗糖梯度离心后，将含有EV的带于含有3％蔗糖的溶液中或本领域技术人员已知的适用于活体内注射的其他溶液中重悬浮至50μg/mL的最终浓度。此溶液还可含有浓度为0-0.5％(w/v)的佐剂(例如氢氧化铝)。
在某些实施例中，为制备与其他测试(例如用以在TEM成像或活体外分析之前去除蔗糖)兼容的样本，使用过滤(例如Amicon Ultra柱)将样本缓冲液交换至PBS或30mM pH8.0 Tris中，透析，或超离心(200,000×g，≥3小时，4℃)并再悬浮。
在一些实施例中，EV制剂的无菌性可通过将一部分EV接种至琼脂培养基(其用于用以产生EV的细菌的标准培养)上及使用标准条件进行培养加以证实。
在一些实施例中，所选EV通过色谱法分离及富集并结合EV的表面部分。在其他实施例中，所选EV通过荧光细胞分选通过使用亲和试剂、化学染料、重组蛋白的方法或本领域技术人员已知的其他方法分离和/或富集。
药物组合物
在某些实施例中，本文提供的方法包含本文提供的EV和/或细菌的药物组合物(例如，EV组合物)。在一些实施例中，该EV组合物包含EV和/或本文描述的EV及医药上可接受的载剂的组合。
在一些实施例中，药物组合物包含大体上或完全不含细菌的EV。在一些实施例中，药物组合物包含EV及完整细菌(例如，活细菌、被杀死的细菌、减毒细菌)。在某些实施例中，药物组合物包含大体上或完全不含EV的细菌。在一些实施例中，药物组合物包含来自表1和/或表2中列举的细菌菌株或物种中的一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多者)的EV和/或细菌。
在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、94、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88.89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个EV颗粒而言，药物组合物包含至少1个细菌。
在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38.39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88.89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个EV颗粒而言，药物组合物包含约1个细菌。
在某些实施例中，药物组合物包含一定比率的细菌颗粒对EV颗粒。细菌颗粒的数量可基于实际颗粒数量或(如果细菌是活的)CFU的数量。颗粒数量可通过组合一组数量的经纯化的EV及一组数量的经纯化的细菌，通过修饰培养细菌的生长条件，或通过修饰细菌本身以产生更多或更少EV来确定。
在一些实施例中，为定量细菌样本中存在的EV和/或细菌的数量，可使用电子显微术(例如，超薄冷冻切片的EM)以观测囊泡及细菌并计数它们的相对数量。可替代地，可使用纳米颗粒跟踪分析(NTA)、库尔特计数及动态光散射(DLS)的组合或这类技术的组合。NTA及库尔特计数器计数颗粒并显示它们的尺寸。DLS给出颗粒的粒度分布，而非浓度。细菌通常具有1至2um的直径。完整范围是0.2至20um。来自库尔特计数及NTA的组合结果可揭示给定样本中的细菌数量。库尔特计数揭示具有0.7至10um的直径的颗粒的数量。NTA揭示具有50至1400nm的直径的颗粒的数量。就大多数细菌样本而言，库尔特计数器单独可揭示样本中的细菌数量。EV的直径是20至250nm。NTA将容许我们计数直径为50至250nm的颗粒的数量。DLS揭示具有于1nm至3um的近似范围内的不同直径的颗粒的分布。
在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18.19、20、21、22、23、24、25、26、27、28.29、30、31、32、33、34、35、36、37、38.39、40、41、42、43、44、45、46、47、48.49、50、51、52、53、54、55、56、57、58.59、60、61、62、63、64、65、66、67、68.69、70、71、72、73、74、75、76、77、78.79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98.99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个EV颗粒而言，药物组合物包含不超过1个细菌。
在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18.19、20、21、22、23、24、25、26、27、28.29、30、31、32、33、34、35、36、37、38.39、40、41、42、43、44、45、46、47、48.49、50、51、52、53、54、55、56、57、58.59、60、61、62、63、64、65、66、67、68.69、70、71、72、73、74、75、76、77、78.79、80、81、82、83、84、85、86、87、88.89、90、91、92、93、94、95、96、97、98.99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个细菌而言，药物组合物包含至少1个EV颗粒。
在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18.19、20、21、22、23、24、25、26、27、28.29、30、31、32、33、34、35、36、37、38.39、40、41、42、43、44、45、46、47、48.49、50、51、52、53、54、55、56、57、58.59、60、61、62、63、64、65、66、67、68.69、70、71、72、73、74、75、76、77、78.79、80、81、82、83、84、85、86、87、88.89、90、91、92、93、94、95、96、97、98.99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个细菌而言，药物组合物包含约1个EV颗粒。在一些实施例中，就每1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、11、12、13、14、15、16、17、18.19、20、21、22、23、24、25、26、27、28.29、30、31、32、33、34、35、36、37、38.39、40、41、42、43、44、45、46、47、48.49、50、51、52、53、54、55、56、57、58.59、60、61、62、63、64、65、66、67、68.69、70、71、72、73、74、75、76、77、78.79、80、81、82、83、84、85、86、87、88.89、90、91、92、93、94、95、96、97、98.99、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1x103、2x103、3x103、4x103、5x103、6x103、7x103、8x103、9x103、1x104、2x104、3x104、4x104、5x104、6x104、7x104、8x104、9x104、1x105、2x105、3x105、4x105、5x105、6x105、7x105、8x105、9x105、1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011和/或1x1012个细菌而言，药物组合物包含不超过1个EV颗粒。
在一些实施例中，药物组合物中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的颗粒是EV。
在一些实施例中，药物组合物中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的颗粒是细菌。
在一些实施例中，药物组合物中不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的颗粒是EV。
在一些实施例中，药物组合物中不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的颗粒是EV。
在一些实施例中，药物组合物中约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的颗粒是EV。
在一些实施例中，药物组合物中约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的颗粒是细菌。
在一些实施例中，药物组合物中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的颗粒是EV。
在一些实施例中，药物组合物中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的颗粒是细菌。
在一些实施例中，药物组合物中不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的蛋白质是EV蛋白。
在一些实施例中，药物组合物中不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的蛋白质是细菌蛋白。
在一些实施例中，药物组合物中约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的蛋白质是EV蛋白。
在一些实施例中，药物组合物中约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的蛋白质是细菌蛋白。
在一些实施例中，药物组合物中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的蛋白质是EV蛋白。
在一些实施例中，药物组合物中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的蛋白质是细菌蛋白。
在一些实施例中，药物组合物中不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的脂质是EV脂质。
在一些实施例中，药物组合物中不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的脂质是细菌脂质。
在一些实施例中，药物组合物中约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的蛋白质是EV蛋白。
在一些实施例中，药物组合物中约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的脂质是细菌脂质。
在一些实施例中，该药物组合物中的EV纯化自一种或多种其他细菌组分。在一些实施例中，该药物组合物进一步包含其他细菌组分。在一些实施例中，该药物组合物包含细菌细胞。
在某些方面中，本文提供用于向受试者施用的药物组合物。在一些实施例中，这些药物组合物与额外的活性和/或非活性材料组合以产生最终产品，其可呈单剂量单位或以多剂量形式。在一些实施例中，这些药物组合物与佐剂诸如免疫佐剂(例如，STING激动剂、TLR激动剂、NOD激动剂)组合。
在一些实施例中，该组合物包含至少一种碳水化合物。“碳水化合物”是指糖或糖聚合物。术语“糖”、“多糖”、“碳水化合物”及“寡糖”可互换使用。大部分碳水化合物是具有许多羟基的醛或酮，通常在分子的每一碳原子上具有一个羟基。碳水化合物通常具有分子式CnH2nOn。碳水化合物可为单糖、二糖、三糖、寡糖或多糖。最基本的碳水化合物是单糖，诸如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖及果糖。二糖是两个接合的单糖。示例性二糖包含蔗糖、麦芽糖、纤维二糖及乳糖。通常，寡糖包含3至6个单糖单元(例如棉子糖、水苏糖)，且多糖包含6个或更多个单糖单元。示例性多糖包含淀粉、糖原及纤维素。碳水化合物可含有经修饰糖单元，诸如2’-脱氧核糖，其中去除羟基，2’-氟核糖，其中羟基经氟代替；或N-乙酰基葡萄糖胺，其为葡萄糖的含氮形式(例如2’-氟核糖、脱氧核糖及己糖)。碳水化合物可以许多不同形式存在，例如构象异构体、环状形式、非环状形式、立体异构体、互变异构体、端基差向异构体及异构体。
在一些实施例中，该组合物包含至少一种脂质。如本文中所使用，“脂质”包括脂肪、油、三酸甘油酯、胆固醇、磷脂质、任何形式的脂肪酸(包括游离脂肪酸)。脂肪、油及脂肪酸可为饱和、不饱和(顺式或反式)或部分不饱和(顺式或反式)。在一些实施例中，脂质包括至少一种选自以下的脂肪酸：月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕榈酸(16:0)、棕榈油酸(16:1)、珍珠酸(17:0)、十七碳烯酸(17:1)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚麻酸(18:3)、十八碳四烯酸(18:4)、花生酸(20:0)、二十碳烯酸(20:1)、二十碳二烯酸(20:2)、二十碳四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)(EPA)、二十二烷酸(22:0)、二十二碳烯酸(22:1)、二十二碳五烯酸(22:5)、二十二碳六烯酸(22:6)(DHA)及二十四烷酸(24:0)。在一些实施例中，组合物包括至少一种经修饰脂质，例如已通过蒸煮修饰的脂质。
在一些实施例中，该组合物包含至少一种补充矿物或矿物源。矿物质的实例包括(但不限于)：氯化物、钠、钙、铁、铬、铜、碘、锌、镁、锰、钼、磷、钾及硒。任一前述矿物质的合适形式包含可溶性矿物质盐、微溶性矿物质盐、不溶性矿物质盐、螯合矿物质、矿物质复合物、非反应性矿物质(诸如羰基矿物质及经还原矿物质)及其组合。
在一些实施例中，该组合物包含至少一种补充维生素。至少一种维生素可为脂肪可溶性或水可溶性维生素。合适维生素包括(但不限于)维生素C、维生素A、维生素E、维生素B12、维生素K、核黄素、烟酸(niacin)、维生素D、维生素B6、叶酸、吡哆醇(pyridoxine)、硫胺素、泛酸及生物素。任一前述物质的合适形式是维生素盐、维生素衍生物、与维生素具有相同或类似活性的化合物及维生素代谢物。
在一些实施例中，该组合物包含赋形剂。合适赋形剂的非限制性实例包含缓冲剂、防腐剂、稳定剂、粘合剂、压实剂、润滑剂、分散增强剂、崩解剂、矫味剂、甜味剂及着色剂。
在一些实施例中，该赋形剂是缓冲剂。合适缓冲剂的非限制性实例包含柠檬酸钠、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸钙及碳酸氢钙。
在一些实施例中，该赋形剂包含防腐剂。合适防腐剂的非限制性实例包含抗氧化剂(诸如α-生育酚及抗坏血酸盐)及抗微生物剂(诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇及苯酚)。
在一些实施例中，该组合物包含作为赋形剂的黏合剂。合适粘合剂的非限制性实例包含淀粉、预胶凝淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮、聚乙烯醇、C12-C18脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、糖、寡糖及其组合。
在一些实施例中，该组合物包含作为赋形剂的润滑剂。合适润滑剂的非限制性实例包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、sterotex(氢化蓖麻油)、聚氧乙烯单硬脂酸酯、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁及轻质矿物油。
在一些实施例中，该组合物包含作为赋形剂的分散增强剂。合适分散剂的非限制性实例包含淀粉、海藻酸、聚乙烯基吡咯烷酮、瓜尔胶、高岭土、膨润土、经纯化木质纤维素、羟乙酸淀粉钠、异非晶形硅酸盐及微晶纤维素(作为高HLB乳化剂表面活性剂)。
在一些实施例中，该组合物包含作为赋形剂的崩解剂。在一些实施例中，崩解剂是非泡腾崩解剂。合适非泡腾崩解剂的非限制性实例包含淀粉(诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预胶凝及改性淀粉)、甜味剂、黏土(诸如膨润土)、微晶纤维素、海藻酸盐、羟乙酸淀粉钠、树胶(诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶及黄蓍胶)。在一些实施例中，崩解剂是泡腾崩解剂。合适泡腾崩解剂的非限制性实例包含碳酸氢钠与柠檬酸的组合，以及碳酸氢钠与酒石酸的组合。
在一些实施例中，组合物是食物产品(例如食物或饮料)，诸如健康食物或饮料、婴儿用食物或饮料、用于孕妇、运动员、老年人或其他特定人群的食物或饮料、功能食物、饮料、用于指定健康应用的食物或饮料、膳食补充剂、患者用食物或饮料或动物饲料。食物及饮料的具体实例包含多种饮料，诸如果汁、清凉饮料、茶饮料、饮料制剂、果冻饮料及功能饮料；酒精性饮料，诸如啤酒；含有碳水化合物的食物，诸如粳米食物产品、面条、面包及面团；膏产品，诸如鱼火腿、香肠、海鲜膏产品；蒸煮袋产品，诸如咖喱、敷有厚淀粉酱的食品及中国炖汤；汤；乳制产品，诸如乳液、乳制饮料、冰激凌、奶酪及酸乳；发酵产品，诸如发酵豆瓣酱膏、酸乳、发酵饮料及泡菜；豆产品；多种糖果产品，包含饼干、曲奇及诸如此类；冰糖、口香糖、软糖；冷甜点，包含果胶、焦糖布丁及速冻点心；速熟食物，诸如速溶汤料及速溶大豆汤料；可微波食物；及诸如此类。另外，实例还包含以粉剂、粒剂、锭剂、胶囊、液体、膏及果胶的形式制得的健康食物及饮料。
在一些实施例中，该组合物是用于动物(包括人类)的食品。除人类外的动物无特定限制，且该组合物可用于各种牲畜、家禽、宠物、实验动物，及诸如此类。动物的具体实例包括猪、牛、马、绵羊、山羊、鸡、野鸭、鸵鸟、家鸭、狗、猫、兔、仓鼠、小鼠、大鼠、猴，及诸如此类，但这些动物不限于此。
治疗剂
在某些方面中，本文提供的方法包括向受试者施用本文描述的药物组合物，其单独施用或与额外治疗剂组合施用。在一些实施例中，该额外治疗剂是免疫抑制剂、类固醇、癌症治疗剂。
在一些实施例中，EV是在施用治疗剂之前(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时之前或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之前)向受试者施用。在一些实施例中，EV是在施用治疗剂之后(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时之后或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之后)向受试者施用。在一些实施例中，EV及治疗剂向受试者同时或几乎同时施用(例如，彼此在一小时内施用)。在一些实施例中，向受试者施用抗生素，然后(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时之后或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之后)向该受试者施用EV。在一些实施例中，向受试者施用EV，然后(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时之后或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之后)向该受试者施用抗生素。在一些实施例中，EV及抗生素向受试者同时或几乎同时施用(例如，彼此在一小时内施用)。
在一些实施例中，该额外治疗剂是癌症治疗剂。在一些实施例中，该癌症治疗剂是化学治疗剂。这些化学治疗剂的实例包括(但不限于)烷基化剂，诸如噻替哌(thiotepa)及环磷酰胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米得哌(meturedopa)及乌得哌(uredopa)；乙撑亚胺及甲基密胺，包含六甲密胺(altretamine)、三乙撑密胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫化磷酰胺及三羟甲基密胺(trimethylolomelamine)；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包含合成类似物托泊替康(topotecan))；苔藓虫素(bryostatin)；卡利抑制素(callystatin)；CC-1065(包含其合成类似物阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)及比折来新(bizelesin))；念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包含合成类似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥胆甾醇酯(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfmaide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)，尤其卡奇霉素γlI及卡奇霉素Ωl1；达内霉素(dynemicin)，包含达内霉素A；双膦酸盐类，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)及相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氯酸、多柔比星(doxorubicin)(包含吗啉基-多柔比星、氰吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如胺甲蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-阿扎尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪内酯酮(testolactone)；抗肾上腺素，诸如胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；乙酰葡醛酸内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；百思布什(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；依利乙铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；类美坦辛(maytansinoid)，诸如美坦辛(maytansine)及柄型菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；尼群克林(nitraerine)；喷托他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK多糖复合物)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其T-2毒素、疣疱菌素(verrucarin)A、杆孢菌素(roridin)A及蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达喀尔巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；噶萨托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(doxetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位错合物，诸如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)及卡铂(carboplatin)；长春花碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；诺安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙；道诺霉素(daunomycin)；氨蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素，诸如视黄酸；卡培他滨(capecitabine)；以及上述任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
在一些实施例中，癌症治疗剂是癌症免疫疗法药剂。免疫疗法是指使用受试者的免疫系统来治疗癌症的治疗，例如检查点抑制剂、癌症疫苗、细胞因子、细胞疗法、CAR-T细胞及树突状细胞疗法。检查点抑制剂免疫疗法的非限制性实例包含尼沃鲁单抗(Nivolumab)(BMS，抗PD-1)、派姆单抗(Pembrolizumab)(Merck，抗PD-1)、伊匹单抗(Ipilimumab)(BMS，抗CTLA-4)、MEDI4736(阿斯利康公司(AstraZeneca)，抗PD-L1)及MPDL3280A(罗氏公司(Roche)，抗PD-L1)。其他免疫疗法可为肿瘤疫苗，诸如Gardail、Cervarix、BCG、西普赛尔-T(sipulencel-T)、Gp100：209-217、AGS-003、DCVax-L、阿尔土赛尔-L(Algenpantucel-L)、特尔土赛尔-L(Tergenpantucel-L)、TG4010、ProstAtak、Prostvac-V/R-TRICOM、林多穆尔(Rindopepimul)、E75乙酸肽、IMA901、POL-103A、贝拉土赛尔-L(Belagenpumatucel-L)、GSK1572932A、MDX-1279、GV1001及替西泰德(Tecemotide)。免疫疗法可经由注射(例如经静脉内、经肿瘤内、经皮下或注射至淋巴结中)来施用，但还可经口、经局部或经由气溶胶来施用。免疫疗法可包括佐剂(诸如细胞因子)。
在一些实施例中，免疫疗法药剂是免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制在广义上是指抑制癌细胞可产生的检查点以预防或下调免疫应答。免疫检查点蛋白的实例包括(但不限于)CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3或VISTA。免疫检查点抑制剂可为结合至并抑制免疫检查点蛋白的抗体或其抗原结合片段。免疫检查点抑制剂的实例包括(但不限于)尼沃鲁单抗、派姆单抗、匹利珠单抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012及STI-A1010。
在一些实施例中，本文提供的方法包括施用本文描述的药物组合物与一种或多种额外治疗剂的组合。在一些实施例中，本文揭示的方法包括施用两种额外免疫治疗剂(例如，免疫检查点抑制剂)。例如，本文提供的方法包括施用本文描述的药物组合物与PD-1抑制剂及CLTA-4抑制剂或PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂的组合。
在一些实施例中，免疫疗法药剂是(例如)结合至癌症相关抗原的抗体或其抗原结合片段。癌症相关抗原的实例包括(但不限于)亲脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1，2，8、GAGE-3，4，5，6，7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森(Hepsin)、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(又称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pm1-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。在一些实施例中，抗原是新抗原。
在一些实施例中，免疫疗法药剂是癌症疫苗和/或癌症疫苗的组分(例如抗原性肽和/或蛋白质)。癌症疫苗可为蛋白质疫苗、核酸疫苗或其组合。例如，在一些实施例中，癌症疫苗包括含有癌症相关抗原的表位的多肽。在一些实施例中，癌症疫苗包括编码癌症相关抗原的表位的核酸(例如DNA或RNA(诸如mRNA))。癌症相关抗原的实例包括(但不限于)亲脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1，2，8、GAGE-3，4，5，6，7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森(Hepsin)、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(又称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。在一些实施例中，抗原是新抗原。在一些实施例中，将癌症疫苗与佐剂一起施用。佐剂的实例包括(但不限于)免疫调节蛋白、佐剂65、α-GalCer、磷酸铝、氢氧化铝、磷酸钙、β-葡聚醣肽、CpG ODN DNA、GPI-0100、脂质A、脂多醣、利波夫(Lipovant)、蒙塔尼(Montanide)、N-乙酰基-胞壁酰基-L-丙胺酰基-D-异谷氨酰胺、Pam3CSK4、quil A、霍乱毒素(CT)及来自肠毒性大肠杆菌(Escherichia coli)的不耐热毒素(LT)，包括这类的衍生物(CTB、mmCT、CTA1-DD、LTB、LTK63、LTR72、dmLT)及海藻糖二霉菌酸酯。
在一些实施例中，免疫疗法药剂是用于受试者的免疫调节蛋白。在一些实施例中，该免疫调节蛋白是细胞因子或趋化因子。免疫调节蛋白的实例包括(但不限于)B淋巴细胞化学引诱物(“BLC”)、C-C基序趋化因子11(“嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)-1”)、嗜酸性粒细胞趋化蛋白2(“嗜酸性粒细胞趋化因子-2”)、粒细胞群落刺激因子(“G-CSF”)、粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(“GM-CSF”)、1-309、细胞间黏附分子1(“ICAM-1”)、干扰素α(“IFN-α”)、干扰素β(“IFN-β”)、干扰素γ(“IFN-γ”)、白细胞介素-1α(“IL-1α”)、白细胞介素-1β(“IL-1β”)、白细胞介素1受体拮抗剂(“IL-1ra”)、白细胞介素-2(“IL-2”)、白细胞介素-4(“IL-4”)、白细胞介素-5(“IL-5”)、白细胞介素-6(“IL-6”)、白细胞介素-6可溶性受体(“IL-6sR”)、白细胞介素-7(“IL-7”)、白细胞介素-8(“IL-8”)、白细胞介素-10(“IL-10”)、白细胞介素-11(“IL-11”)、白细胞介素-12的亚基β(“IL-12p40”或“IL-12p70”)、白细胞介素-13(“IL-13”)、白细胞介素-15(“IL-15”)、白细胞介素-16(“IL-16”)、白细胞介素-17A-F(“IL-17A-F”)、白细胞介素-18(“IL-18”)、白细胞介素-21(“IL-21”)、白细胞介素-22(“IL-22”)、白细胞介素-23(“IL-23”)、白细胞介素-33(“IL-33”)、趋化因子(C-C基序)配体2(“MCP-1”)、巨噬细胞群落刺激因子(“M-CSF”)、由γ干扰素诱导的单核因子(“MIG”)、趋化因子(C-C基序)配体2(“MIP-1α”)、趋化因子(C-C基序)配体4(“MIP-1β”)、巨噬细胞炎症蛋白-1-δ(“MIP-1δ”)、血小板源生长因子亚基B(“PDGF-BB”)、趋化因子(C-C基序)配体5、调控活化正常T细胞表达及分泌蛋白(“RANTES”)、TIMP金属肽酶抑制剂1(“TIMP-1”)、TIMP金属肽酶抑制剂2(“TIMP-2”)、肿瘤坏死因子、淋巴毒素-α(“TNFα”)、肿瘤坏死因子、淋巴毒素-β(“TNFβ”)、1型可溶性TNF受体(“sTNFRI”)、sTNFRIIAR、脑源神经营养因子(“BDNF”)、碱性成纤维细胞生长因子(“bFGF”)、骨成形性蛋白4(“BMP-4”)、骨成形性蛋白5(“BMP-5”)、骨成形性蛋白7(“BMP-7”)、神经生长因子(“b-NGF”)、表皮生长因子(“EGF”)、表皮生长因子受体(“EGFR”)、内分泌腺源血管内皮生长因子(“EG-VEGF”)、成纤维细胞生长因子4(“FGF-4”)、角质细胞生长因子(“FGF-7”)、生长分化因子15(“GDF-15”)、神经胶细胞源神经营养因子(“GDNF”)、生长激素、结合肝素的EGF样生长因子(“HB-EGF”)、肝细胞生长因子(“HGF”)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(“IGFBP-1”)、胰岛素样生长因子结合蛋白2(“IGFBP-2”)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(“IGFBP-3”)、胰岛素样生长因子结合蛋白4(“IGFBP-4”)、胰岛素样生长因子结合蛋白6(“IGFBP-6”)、胰岛素样生长因子1(“IGF-1”)、胰岛素、巨噬细胞群落刺激因子(“M-CSF R”)、神经生长因子受体(“NGF R”)、神经营养因子-3(“NT-3”)、神经营养因子-4(“NT-4”)、破骨细胞发生抑制因子(“护骨素(Osteoprotegerin)”)、血小板源生长因子受体(“PDGF-AA”)、磷脂酰肌醇-聚糖生物合成蛋白(“PIGF”)、Skp、Cullin、含有F-盒的复合物(“SCF”)、干细胞因子受体(“SCF R”)、转形生长因子α(“TGFα”)、转形生长因子β-1(“TGFβ1”)、转形生长因子β-3(“TGFβ3”)、血管内皮生长因子(“VEGF”)、血管内皮生长因子受体2(“VEGFR2”)、血管内皮生长因子受体3(“VEGFR3”)、VEGF-D 6Ckine、酪氨酸蛋白激酶受体UFO(“Axl”)、β细胞素(Betacellulin)(“BTC”)、黏膜相关上皮趋化因子(“CCL28”)、趋化因子(C-C基序)配体27(“CTACK”)、趋化因子(C-X-C基序)配体16(“CXCL16”)、C-X-C基序趋化因子5(“ENA-78”)、趋化因子(C-C基序)配体26(“嗜酸性粒细胞趋化因子-3”)、粒细胞趋化蛋白2(“GCP-2”)、GRO、趋化因子(C-C基序)配体14(“HCC-1”)、趋化因子(C-C基序)配体16(“HCC-4”)、白细胞介素-9(“IL-9”)、白细胞介素-17F(“IL-17F”)、白细胞介素-18结合蛋白(“IL-18BPa”)、白细胞介素-28A(“IL-28A”)、白细胞介素29(“IL-29”)、白细胞介素31(“IL-31”)、C-X-C基序趋化因子10(“IP-10”)、趋化因子受体CXCR3(“I-TAC”)、白血病抑制因子(“LIF”)、Light、趋化因子(C基序)配体(“淋巴细胞趋化因子(Lymphotactin)”)、单核细胞化学吸引蛋白2(“MCP-2”)、单核细胞化学吸引蛋白3(“MCP-3”)、单核细胞化学吸引蛋白4(“MCP-4”)、巨噬细胞源趋化因子(“MDC”)、巨噬细胞迁移抑制因子(“MIF”)、趋化因子(C-C基序)配体20(“MIP-3α”)、C-C基序趋化因子19(“MIP-3β”)、趋化因子(C-C基序)配体23(“MPIF-1”)、巨噬细胞刺激蛋白α链(“MSPα”)、核小体组装蛋白1样4(“NAP-2”)、分泌磷蛋白1(“骨桥蛋白(Osteopontin)”)、肺及活化调控细胞因子(“PARC”)、血小板因子4(“PF4”)、基质细胞源因子-1α(“SDF-1α”)、趋化因子(C-C基序)配体17(“TARC”)、胸腺表达的趋化因子(“TECK”)、胸腺基质淋巴生成素(“TSLP 4-IBB”)、CD 166抗原(“ALCAM”)、分化簇80(“B7-1”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员17(“BCMA”)、分化簇14(“CD14”)、分化簇30(“CD30”)、分化簇40(“CD40配体”)、癌胚抗原相关细胞黏附分子1(胆管糖蛋白)(“CEACAM-1”)、死亡受体6(“DR6”)、脱氧胸苷激酶(“Dtk”)、1型膜糖蛋白(“内皮糖蛋白(Endoglin)”)、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-3(“ErbB3”)、内皮-白血球黏附分子1(“E-选择素(Selectin)”)、细胞凋亡抗原1(“Fas”)、Fms样酪氨酸激酶3(“Flt-3L”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1(“GITR”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员14(“HVEM”)、细胞间黏附分子3(“ICAM-3”)、IL-1R4、IL-1 RI、IL-10Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、溶酶体膜蛋白2(“LIMPII”)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(“脂质运载蛋白-2”)、CD62L(“L-选择素”)、淋巴内皮(“LYVE-1”)、I类MHC多肽相关序列A(“MICA”)、I类MHC多肽相关序列B(“MICB”)、NRG1-βl、β-型血小板源生长因子受体(“PDGF Rβ”)、血小板内皮细胞黏附分子(“PECAM-1”)、RAGE、A型肝炎病毒细胞受体1(“TIM-1”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员IOC(“TRAIL R3”)、特拉平(Trappin)蛋白转谷氨酰胺酶结合结构域(“特拉平-2”)、尿激酶受体(“uPAR”)、血管细胞黏附蛋白1(“VCAM-1”)、XEDAR活化素A、野鼠色相关蛋白(“AgRP”)、核糖核酸酶5(“血管生成素(Angiogenin)”)、血管生成素(Angiopoietin)1、血管抑素(Angiostatin)、卡色谱因(Catheprin)S、CD40、隐藏家族蛋白IB(“Cripto-1”)、DAN、Dickkopf相关蛋白1(“DKK-1”)、E-钙黏蛋白、上皮细胞黏附分子(“EpCAM”)、Fas配体(FasL或CD95L)、Fcg RIIB/C、FoUistatin、半乳糖凝集素-7、细胞间黏附分子2(“ICAM-2”)、IL-13R1、IL-13R2、IL-17B、IL-2Ra、IL-2Rb、IL-23、LAP、神经元细胞黏附分子(“NrCAM”)、纤维蛋白溶酶原活化抑制剂-1(“PAI-1”)、血小板源生长因子受体(“PDGF-AB”)、抵抗素(Resistin)、基质细胞源因子1(“SDF-1β”)、sgpl30、分泌型卷曲相关蛋白2(“ShhN”)、唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素(“Siglec-5”)、ST2、转形生长因子-β2(“TGFβ 2”)、Tie-2、血小板生成素(“TPO”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员10D(“TRAILR4”)、表达于骨髓性细胞上的触发受体1(“TREM-1”)、血管内皮生长因子C(“VEGF-C”)、VEGFR1脂联素、脂素(Adipsin)(“AND”)、α-胎蛋白(“AFP”)、血管生成素样4(“ANGPTL4”)、β-2-微球蛋白(“B2M”)、基底细胞黏附分子(“BCAM”)、碳水化合物抗原125(“CA125”)、癌症抗原15-3(“CA15-3”)、癌胚抗原(“CEA”)、cAMP受体蛋白(“CRP”)、人类表皮生长因子受体2(“ErbB2”)、滤泡抑素、滤泡刺激素(“FSH”)、趋化因子(C-X-C基序)配体1(“GROα”)、人类绒毛膜促性腺激素(“βHCG”)、胰岛素样生长因子1受体(“IGF-1sR”)、IL-1sRII、IL-3、IL-18Rb、IL-21、瘦素(Leptin)、基质金属蛋白酶-1(“MMP-1”)、基质金属蛋白酶-2(“MMP-2”)、基质金属蛋白酶-3(“MMP-3”)、基质金属蛋白酶-8(“MMP-8”)、基质金属蛋白酶-9(“MMP-9”)、基质金属蛋白酶-10(“MMP-10”)、基质金属蛋白酶-13(“MMP-13”)、神经细胞黏附分子(“NCAM-1”)、巢蛋白(Entactin)(“巢蛋白(Nidogen)-1”)、神经元特异性烯醇酶(“NSE”)、抑瘤素(Oncostatin)M(“OSM”)、原降钙素(Procalcitonin)、泌乳素(Prolactin)、前列腺特异性抗原(“PSA”)、结合唾液酸的Ig样凝集素9(“Siglec-9”)、ADAM 17内肽酶(“TACE”)、甲状腺球蛋白(Thyroglobulin)、金属蛋白酶抑制剂4(“TIMP-4”)、TSH2B4、含有去整合素(Disintegrin)及金属蛋白酶结构域的蛋白质9(“ADAM-9”)、血管生成素2、肿瘤坏死因子配体超家族成员13/富酸性白氨酸核磷蛋白32家族成员B(“APRIL”)、骨成形性蛋白2(“BMP-2”)、骨成形性蛋白9(“BMP-9”)、补体组分5a(“C5a”)、细胞自溶酶L、CD200、CD97、趋化素(Chemerin)、肿瘤坏死因子受体超家族成员6B(“DcR3”)、脂肪酸结合蛋白2(“FABP2”)、成纤维细胞活化蛋白、α(“FAP”)、成纤维细胞生长因子19(“FGF-19”)、半乳糖凝集素-3、肝细胞生长因子受体(“HGF R”)、IFN-γα/βR2、胰岛素样生长因子2(“IGF-2”)、胰岛素样生长因子2受体(“IGF-2R”)、白细胞介素-1受体6(“IL-1R6”)、白细胞介素24(“IL-24”)、白细胞介素33(“IL-33”)、激肽释放素(Kallikrein)14、天门冬酰胺酰基内肽酶(“天门冬酰胺内肽酶(Legumain)”)、氧化型低密度脂蛋白受体1(“LOX-1”)、甘露糖结合凝集素(“MBL”)、脑啡肽酶(Neprilysin)(“NEP”)、Notch同系物1、易位相关(果蝇(Drosophila))(“Notch-1”)、肾胚细胞瘤过度表达的蛋白(“NOV”)、骨活化素(Osteoactivin)、程序化细胞死亡蛋白1(“PD-1”)、N-乙酰基胞壁酰基--L-丙氨酸酰胺酶(“PGRP-5”)、丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpin)A4、分泌型卷曲相关蛋白3(“sFRP-3”)、血栓调节蛋白(Thrombomodulin)、Toll样受体2(“TLR2”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员10A(“TRAIL Rl”)、运铁蛋白(“TRF”)、WIF-1ACE-2、白蛋白、AMICA、血管生成素4、B细胞活化因子(“BAFF”)、碳水化合物抗原19-9(“CA19-9”)、CD 163、丛生蛋白(Clusterin)、CRT AM、趋化因子(C-X-C基序)配体14(“CXCL14”)、胱抑素(Cystatin)C、核心蛋白聚糖(Decorin)(“DCN”)、Dickkopf相关蛋白3(“Dkk-3”)、δ样蛋白质1(“DLL1”)、胎球蛋白(Fetuin)A、肝素结合生长因子1(“aFGF”)、叶酸受体α(“FOLR1”)、弗林蛋白酶(Furin)、GPCR相关分选蛋白1(“GASP-1”)、GPCR相关分选蛋白2(“GASP-2”)、粒细胞群落刺激因子受体(“GCSF R”)、丝氨酸蛋白酶海普森(“HAI-2”)、白细胞介素-17B受体(“IL-17B R”)、白细胞介素27(“IL-27”)、淋巴细胞活化基因3(“LAG-3”)、缺脂脂蛋白A-V(“LDL R”)、胃蛋白酶原I、视黄醇结合蛋白4(“RBP4”)、SOST、类肝素硫酸蛋白聚糖(“共结合蛋白聚糖-1(Syndecan-1)”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员13B(“TACI”)、组织因子通路抑制剂(“TFPI”)、TSP-1、肿瘤坏死因子受体超家族成员10b(“TRAIL R2”)、TRANCE、肌钙蛋白I(Troponin I)、尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂(“uPA”)、钙黏蛋白5、2型或VE-钙黏蛋白(血管内皮)(还称为CD144，“VE-钙黏蛋白”)、WNTl可诱导型信号传导通路蛋白1(“WISP-1”)及核因子κB的受体活化剂(“RANK”)。
在一些实施例中，该癌症治疗剂是抗癌症化合物。示例性抗癌症化合物包括(但不限于)阿仑单抗
阿利维A酸
阿那曲唑
贝伐单抗
贝沙罗汀
硼替佐米
博舒替尼
本妥昔单抗
卡巴坦尼
卡菲佐米
西妥昔单抗
克里唑蒂尼
达沙替尼
地尼介白素
盐酸埃罗替尼
依维莫司
依西美坦
氟维司群
吉非替尼
替坦异贝莫单抗
甲磺酸伊马替尼
伊匹单抗
二对甲苯磺酸拉帕替尼
来曲唑
尼洛替尼
奥法木单抗
帕尼单抗
盐酸帕唑帕尼
帕妥珠单抗
普拉曲沙
瑞戈非尼
利妥昔单抗
罗米地辛
甲苯磺酸索拉非尼
苹果酸舒尼替尼
他莫昔芬、西罗莫司
托瑞米芬
托西莫单抗及131I-托西莫单抗
曲妥珠单抗
维甲酸
凡德他尼
威罗菲尼
伏立诺他
及阿柏西普
修饰调节基因表现及其他细胞功能的蛋白质的功能的示例性抗癌症化合物(例如，HDAC抑制剂，类视色素受体配体)是伏立诺他
贝沙罗汀
及罗米地辛
阿利维A酸
及维甲酸
诱导细胞凋亡的示例性抗癌症化合物(例如，蛋白酶体抑制剂，叶酸拮抗剂)是硼替佐米
卡菲佐米(KyprolisTM)及普拉曲沙
增加抗肿瘤免疫反应的示例性抗癌症化合物(例如，抗CD20、抗CD52；抗细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原-4)是利妥昔单抗
阿仑单抗
奥法木单抗
及伊匹单抗(YervoyTM)。
将毒剂递送至癌细胞的示例性抗癌症化合物(例如，抗CD20-放射性核素融合物；IL-2-白喉毒素融合物；抗CD30-单甲基澳瑞他汀E(MMAE)-融合物)是托西莫单抗及131I-托西莫单抗
及替坦异贝莫单抗
地尼介白素
及本妥昔单抗
其他示例性抗癌症化合物是小分子抑制剂及其结合物，例如，Janus激酶、ALK、Bcl-2、PARP、PI3K、VEGF受体、Braf、MEK、CDK及HSP90。
示例性基于铂的抗癌症化合物包括(例如)顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂、三铂(Triplatin)及脂铂(Lipoplatin)。适用于治疗的其他基于金属的药物包括(但不限于)基于钌的化合物、二茂铁衍生物、基于钛的化合物及基于镓的化合物。
在一些实施例中，癌症治疗剂是包括放射性核素的放射性部分。示例性放射性核素包括(但不限于)Cr-51、Cs-131、Ce-134、Se-75、Ru-97、I-125、Eu-149、Os-189m、Sb-119、I-123、Ho-161、Sb-117、Ce-139、In-111、Rh-103m、Ga-67、Tl-201、Pd-103、Au-195、Hg-197、Sr-87m、Pt-191、P-33、Er-169、Ru-103、Yb-169、Au-199、Sn-121、Tm-167、Yb-175、In-113m、Sn-113、Lu-177、Rh-105、Sn-117m、Cu-67、Sc-47、Pt-195m、Ce-141、I-131、Tb-161、As-77、Pt-197、Sm-153、Gd-159、Tm-173、Pr-143、Au-198、Tm-170、Re-186、Ag-111、Pd-109、Ga-73、Dy-165、Pm-149、Sn-123、Sr-89、Ho-166、P-32、Re-188、Pr-142、Ir-194、In-114m/In-114及Y-90。
在一些实施例中，癌症治疗剂是抗生素。例如，如果根据本文提供的方法来检测癌症相关细菌和/或癌症相关微生物群系特征的存在，则可施用抗生素以从受试者消除癌症相关细菌。“抗生素”在广义上是指能够抑制或预防细菌感染的化合物。抗生素可以诸多方式(包含根据其用于特定感染的用途、其作用机制、其生物可用性或其靶微生物范围(例如革兰氏阴性细菌对革兰氏阳性细菌、好氧细菌对厌氧细菌等))进行分类且可使用这些方式来杀死宿主的特定区域(“生态位”)中的特定细菌(Leekha等人，2011.General Principlesof Antimicrobial Therapy[抗微生物疗法的一般原则].Mayo Clin Proc.[梅欧医院院刊]86(2)：156-167)。在某些实施例中，可使用抗生素来选择性靶向特定生态位的细菌。在一些实施例中，可使用已知治疗包含癌症生态位的特定感染的抗生素来靶向癌症相关微生物(包含该生态位中非癌症相关细菌)。在其他实施例中，在细菌治疗之后施用抗生素。在一些实施例中，在细菌治疗之后施用抗生素以去除植入。
在一些方面中，可基于杀细菌或细菌抑制性质来选择抗生素。杀细菌抗生素包含破坏细胞壁(例如β-内酰胺)、细胞膜(例如达托霉素(daptomycin))或细菌DNA(例如氟喹诺酮(fluoroquinolone))的作用机制。细菌抑制剂抑制细菌复制且包含磺酰胺、四环素(tetracycline)及巨环内酯并通过抑制蛋白质合成来发挥作用。另外，尽管一些药物可在某些生物体中具有杀细菌性且在其他生物体中具有细菌抑制性，但知晓靶生物体使得本领域技术人员可选择具有适当性质的抗生素。在某些治疗条件中，细菌抑制抗生素抑制杀细菌抗生素的活性。因此，在某些实施例中，并不组合杀细菌抗生素及细菌抑制抗生素。
抗生素包括(但不限于)氨基糖苷、安莎霉素(ansamycin)、碳头孢烯(carbacephem)、碳青霉烯(carbapenem)、头孢菌素(cephalosporin)、糖肽、林可酰胺(lincosamide)、脂肽、巨环内酯、单酰胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、噁唑烷酮、青霉素(penicillin)、多肽抗生素、喹诺酮(quinolone)、氟喹诺酮、磺酰胺、四环素及抗分枝杆菌化合物及其组合。
氨基糖苷包括(但不限于)阿米卡星(Amikacin)、庆大霉素(Gentamicin)、卡那霉素(Kanamycin)、新霉素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、妥布霉素(Tobramycin)、巴龙霉素(Paromomycin)及大观霉素(Spectinomycin)。氨基糖苷可有效抵抗(例如)革兰氏阴性细菌(诸如大肠杆菌、克雷伯氏菌(Klebsiella)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)及土伦病弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis))且抵抗某些好氧细菌，但对于专性/兼性厌氧菌具有较小有效性。据信，氨基糖苷结合至细菌30S或50S核糖体亚基，由此抑制细菌蛋白合成。
安莎霉素包括(但不限于)格尔德霉素(Geldanamycin)、除莠霉素(Herbimycin)、利福霉素(Rifamycin)及曲张链菌素(Streptovaricin)。据信，格尔德霉素及除莠霉素抑制或改变热休克蛋白90的功能。
碳头孢烯包括(但不限于)氯碳头孢(Loracarbef)。据信，碳头孢烯抑制细菌细胞壁合成。
碳青霉烯包括(但不限于)厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、亚胺培南(Imipenem)/西司他丁(Cilastatin)及美罗培南(Meropenem)。碳青霉烯作为宽谱抗生素对革兰氏阳性细菌及革兰氏阴性细菌均具有杀细菌性。据信，碳青霉烯抑制细菌细胞壁合成。
头孢菌素包括(但不限于)头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢唑啉(Cefazolin)、头孢噻吩(Cefalotin)、头孢金素(Cefalothin)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢孟多(Cefamandole)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢丙烯(Cefprozil)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢克肟(Cefixime)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢托仑(Cefditoren)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢泊肟(Cefpodoxime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢布烯(Ceftibuten)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢他洛林酯(Ceftaroline fosamil)及头孢比普(Ceftobiprole)。所选头孢菌素可效抵抗(例如)革兰氏阴性细菌及革兰氏阳性细菌(包含假单胞菌(Pseudomonas))，某些头孢菌素可有效抵抗甲氧西林(methicillin)抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。据信，头孢菌素通过破坏细菌细胞壁的肽聚糖层的合成来抑制细菌细胞壁合成。
糖肽包括(但不限于)替考拉宁(Teicoplanin)、万古霉素(Vancomycin)及特拉万星(Telavancin)。糖肽可有效抵抗(例如)好氧及厌氧革兰氏阳性细菌(包含MRSA及艰难梭菌(Clostridium difficile))。据信，糖肽通过破坏细菌细胞壁的肽聚糖层的合成来抑制细菌细胞壁合成。
林可酰胺包括(但不限于)克林达霉素(Clindamycin)及林可霉素(Lincomycin)。林可酰胺可有效抵抗(例如)厌氧细菌以及葡萄球菌(Staphylococcus)及链球菌(Streptococcus)。据信，林可酰胺结合至细菌50S核糖体亚基，由此抑制细菌蛋白合成。
脂肽包括(但不限于)达托霉素。脂肽可有效抵抗(例如)革兰氏阳性细菌。据信，脂肽结合至细菌膜并引起快速去极化。
巨环内酯包括(但不限于)阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、地红霉素(Dirithromycin)、红霉素(Erythromycin)、罗红霉素(Roxithromycin)、醋竹桃霉素(Troleandomycin)、泰利霉素(Telithromycin)及螺旋霉素(Spiramycin)。巨环内酯可有效抵抗(例如)链球菌及支原体(Mycoplasma)。据信，巨环内酯结合至细菌或50S核糖体亚基，由此抑制细菌蛋白合成。
单酰胺菌素包括(但不限于)胺曲南(Aztreonam)。单酰胺菌素可有效抵抗(例如)革兰氏阴性细菌。据信，单酰胺菌素通过破坏细菌细胞壁的肽聚糖层的合成来抑制细菌细胞壁合成。
硝基呋喃包括(但不限于)呋喃唑酮(Furazolidone)及呋喃妥因(Nitrofurantoin)。
噁唑烷酮包括(但不限于)利奈唑胺(Linezolid)、泼斯唑来(Posizolid)、雷得唑来(Radezolid)及特地唑胺(Torezolid)。据信，噁唑烷酮是蛋白质合成抑制剂。
青霉素包括(但不限于)阿莫西林(Amoxicillin)、氨苄西林(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、羧苄青霉素(Carbenicillin)、氯噻青霉素(Cloxacillin)、二氯噻青霉素(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、青霉素G、青霉素V、哌拉西林(Piperacillin)、替莫西林(Temocillin)及替卡西林(Ticarcillin)。青霉素可有效抵抗(例如)革兰氏阳性细菌、兼性厌氧菌(例如链球菌、疏螺旋体(Borrelia)及密螺旋体(Treponema))。据信，青霉素通过破坏细菌细胞壁的肽聚糖层的合成来抑制细菌细胞壁合成。
青霉素组合包括(但不限于)阿莫西林/克拉维酸盐(clavulanate)、氨苄西林/舒巴坦(sulbactam)、哌拉西林/三唑巴坦(tazobactam)及替卡西林/克拉维酸盐。
多肽抗生素包括(但不限于)杆菌肽(Bacitracin)、黏菌素(Colistin)及多黏菌素(Polymyxin)B及E。多肽抗生素可有效抵抗(例如)革兰氏阴性细菌。据信，某些多肽抗生素抑制涉及细菌细胞壁的肽聚糖层的合成的焦磷酸异戊二烯基酯，而其他多肽抗生素通过置换细菌相对离子来去稳定细菌外膜。
喹诺酮及氟喹诺酮包括(但不限于)环丙沙星(Ciprofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘啶酮酸(Nalidixic acid)、诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)及替马沙星(Temafloxacin)。喹诺酮/氟喹诺酮可有效抵抗(例如)链球菌及奈瑟菌(Neisseria)。据信，喹诺酮/氟喹诺酮抑制细菌DNA旋转酶或拓扑异构酶IV，由此抑制DNA复制及转录。
磺酰胺包括(但不限于)磺胺米隆(Mafenide)、磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺嘧啶银、磺胺地索辛(Sulfadimethoxine)、磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺亚胺基(Sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺异噁唑(Sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(Trimethoprim-Sulfamethoxazole)(复方磺胺甲噁唑(Co-trimoxazole))及磺酰胺基柯衣汀(Sulfonamidochrysoidine)。据信，磺酰胺通过竞争性抑制二氢蝶酸合成酶来抑制叶酸合成，由此抑制核酸合成。
四环素类包括(但不限于)地美环素(Demeclocycline)、脱氧羟四环素(Doxycycline)、米诺四环素(Minocycline)、土霉素(Oxytetracycline)及四环素。四环素可有效抵抗(例如)革兰氏阴性细菌。据信，四环素结合至细菌30S核糖体亚基，由此抑制细菌蛋白合成。
抗分枝杆菌化合物包括(但不限于)氯法齐明(Clofazimine)、胺苯砜(Dapsone)、卷曲霉素(Capreomycin)、环丝氨酸(Cycloserine)、乙胺丁醇(Ethambutol)、乙硫异烟酰胺(Ethionamide)、异烟酸肼(Isoniazid)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)、利福平(Rifampicin)、利福布汀(Rifabutin)、利福喷丁(Rifapentine)及链霉素(Streptomycin)。
合适的抗生素还包含胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)/达福普汀(dalfopristin)、替吉环素(tigecycline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶-阿莫西林(trimethoprim amoxicillin)/克拉维酸盐、氨苄西林/舒巴坦、安福霉素-利托菌素(amphomycin ristocetin)、阿奇霉素、杆菌肽、卜福林(buforin)II、卡波霉素(carbomycin)、杀菌肽(cecropin)Pl、克拉霉素、红霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、夫西地钠、短杆菌素(gramicidin)、亚胺培南、吲哚菌素(indolicidin)、交沙霉素(josamycin)、马盖纳尼(magainan)II、甲硝唑(metronidazole)、硝基咪唑、米卡霉素(mikamycin)、变链素(mutacin)B-Ny266、变链素B-JH1 140、变链素J-T8、乳链球菌素(nisin)、乳链球菌素A、新生霉素(novobiocin)、竹桃霉素(oleandomycin)、奥斯立星(ostreogrycin)、哌拉西林/三唑巴坦、普那霉素(pristinamycin)、雷莫拉宁(ramoplanin)、牛蛙皮肤抗菌肽(ranalexin)、罗伊氏素(reuterin)、利福昔明(rifaximin)、蔷薇霉素(rosamicin)、罗沙米星(rosaramicin)、大观霉素、螺旋霉素、葡萄霉素(staphylomycin)、链霉杀阳素(streptogramin)、链霉杀阳素A、协同菌素(synergistin)、牛磺罗定(taurolidine)、替考拉宁、泰利霉素、替卡西林/克拉维酸(clavulanic acid)、三乙酰基竹桃霉素(triacetyloleandomycin)、泰洛星(tylosin)、短杆菌酪肽(tyrocidin)、短杆菌素(tyrothricin)、万古霉素、维马霉素(vemamycin)及维吉霉素(virginiamycin)。
在一些实施例中，额外治疗剂是免疫抑制剂、DMARD、止痛药、类固醇、非类固醇抗炎药(NSAID)或细胞因子拮抗剂，及其组合。代表性药剂包括(但不限于)环孢菌素、类视色素、皮质类固醇激素、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物、Cox-2抑制剂、罗美昔布(lumiracoxib)、布洛芬(ibuprophen)、水杨酸胆碱镁(cholin magnesiumsalicylate)、非诺洛芬(fenoprofen)、双水杨酸酯(salsalate)、二氟苯水杨酸(difunisal)、托美汀(tolmetin)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、伐地考昔(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、MK0966；罗非昔布(rofecoxib)、对乙酰胺基酚(acetominophen)、塞来昔布(Celecoxib)、双氯芬酸(Diclofenac)、曲马多(tramadol)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲芬那酸(mefanamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprophen)、非罗考昔(firocoxib)、氨甲喋呤(methotrexate(MTX))、抗疟疾药物(例如，羟基氯喹(hydroxychloroquine)及氯喹(chloroquine))、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、来氟米特(Leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢菌素(cyclosporin)、金盐(gold salt)、米诺环素(minocycline)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、D-青霉胺(D-penicillamine)、米诺环素(minocycline)、金诺芬(auranofin)、他克莫司(tacrolimus)、硫代苯酸金钠(myocrisin)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、TNFα拮抗剂(例如，TNFα拮抗剂或TNFα受体拮抗剂)，例如，阿达木单抗
依那西普
英夫利昔单抗(
TA-650)、聚乙二醇赛妥珠单抗(
CDP870)、戈利木单抗(
CNTO 148)、阿那白滞素
利妥昔单抗
阿巴西普
托珠单抗(RoActemra/
)、整合素拮抗剂(
(那他珠单抗))、IL-1拮抗剂(ACZ885(Ilaris))、阿那白滞素
)、CD4拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-20拮抗剂、IL-6拮抗剂、BLyS拮抗剂(例如，阿塞西普、
(贝利木单抗))、p38抑制剂、CD20拮抗剂(奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥法木单抗
)、干扰素γ拮抗剂(芳妥珠单抗(Fontolizumab))、泼尼松龙(prednisolone)、强的松(Prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、皮质醇(Cortisol)、可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasome)、氟氢可的松(fludrocortisone)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、醛固酮(aldosterone)、强力霉素(Doxycycline)、万古霉素(vancomycin)、吡格列酮(pioglitazone)、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、Oncoxin+Viusid、TwHF、甲氧沙林(Methoxsalen)、维生素D-麦角钙化醇(Vitamin D-ergocalciferol)、米那普仑(Milnacipran)、紫杉醇(Paclitaxel)、罗西格塔松(rosigtazone)、他克莫司(Tacrolimus)
RADOOl、拉帕蒙(rapamune)、雷帕霉素(rapamycin)、福斯马替尼(fostamatinib)、芬太尼(Fentanyl)、XOMA 052、福斯马替尼二钠(Fostamatinib disodium)、罗格列酮(rosightazone)、姜黄素(Curcumin)
瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、马拉韦罗(Maraviroc)、雷米普利(ramipnl)、米那普仑(Milnacipran)、考前列酮(Cobiprostone)、生长激素(somatropin)、tgAAC94基因治疗媒剂、MK0359、GW856553、埃索美拉唑(esomeprazole)、依维莫司(everolimus)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、JAK1及JAK2抑制剂、泛JAK抑制剂，例如，四环吡啶酮6(P6)、325、PF-956980、狄诺塞麦(denosumab)、IL-6拮抗剂、CD20拮抗剂、CTLA4拮抗剂、IL-8拮抗剂、IL-21拮抗剂、IL-22拮抗剂、整合素拮抗剂(
(那他珠单抗))、VGEF拮抗剂、CXCL拮抗剂、MMP拮抗剂、防御素拮抗剂、IL-1拮抗剂(包括IL-1β拮抗剂)，及IL-23拮抗剂(例如，受体诱捕物、拮抗性抗体等)。
在一些实施例中，该药剂是免疫抑制剂。免疫抑制剂的实例包括(但不限于)皮质类固醇激素、美色拉嗪(mesalazine)、美色拉明(mesalamine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、柳氮磺胺吡啶衍生物、免疫抑制药物、环孢菌素A、巯基嘌呤、硫唑嘌呤(azathiopurine)、强的松、氨甲喋呤、抗组胺药、糖皮质激素、肾上腺素、茶碱、色甘酸钠、抗白三烯、用于鼻炎的抗胆碱能药物、TLR拮抗剂、发炎体抑制剂、抗胆碱能解充血剂、肥大细胞稳定剂、单株抗IgE抗体、疫苗(例如，用于其中使过敏原的量逐渐增加的接种疫苗的疫苗)、细胞因子抑制剂(诸如抗IL-6抗体)、TNF抑制剂(诸如英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇赛妥珠单抗、戈利木单抗或依那西普及其组合)。
施用
在某些方面中，本文提供向受试者递送本文描述的药物组合物的方法。在本文提供的方法的一些实施例中，该药物组合物与额外治疗剂的施用结合施用。在一些实施例中，该药物组合物包含与额外治疗剂共配制的EV和/或细菌。在一些实施例中，该药物组合物与额外治疗剂共施用。在一些实施例中，该额外治疗剂在施用药物组合物之前(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分钟之前，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小时之前，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之前)向受试者施用。在一些实施例中，该额外治疗剂在施用药物组合物之后(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分钟之后，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小时之后，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之后)向受试者施用。在一些实施例中，使用相同递送模式以递送药物组合物及额外治疗剂两者。在一些实施例中，使用不同递送模式以施用药物组合物及额外治疗剂。例如，在一些实施例中，该药物组合物经口施用，而额外治疗剂经由注射施用(例如，静脉内、肌内和/或瘤内注射)。
在某些实施例中，本文所述的药物组合物、剂型及试剂盒可与任一其他常规抗癌治疗(例如辐射疗法及肿瘤手术切除术)联合施用。这些治疗可在需要和/或指示时施加且可发生于施用本文所述的药物组合物、剂型及试剂盒之前、同时或之后。
剂量方案可为各种方法及量中的任一者，且可通过本领域技术人员根据已知临床因素来确定。如医学技术中已知，任一患者的剂量可取决于许多因素，包含受试者物种、大小、体表面积、年龄、性别、免疫活性及总体健康状况、有待施用的特定微生物、持续时间及施用途径、疾病种类及阶段(例如肿瘤大小)及其他化合物(诸如同时施用的药物)。除上述因素外，这些水平可受微生物感染性及微生物性质影响，如可由本领域技术人员所测定。在本发明的方法中，微生物的适当最小剂量程度可为足够使微生物存活、生长及复制的程度。可根据剂型、施用途径、靶疾病的程度或阶段及诸如此类来适当地设定或调节本文所述药物组合物的剂量。例如，药剂的一般有效剂量范围可为0.01mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至500mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天或5mg/kg体重/天至50mg/kg体重/天。有效剂量可为0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500或1000mg/kg体重/天或更高，但剂量并不限于此。
在一些实施例中，向受试者施用的剂量足以预防疾病(例如，自身免疫病、炎性疾病、代谢疾病、癌症)、延迟其发作或减缓或停止其进展。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包含所采用特定化合物的强度以及受试者的年龄、物种、病症及体重。还根据以下因素来确定剂量大小：施用途径、时机及频率以及可伴随施用特定化合物的任何不良副作用的存在、性质及程度及期望的生理学效果。
可通过本领域技术人灵已知的常规范围探测技术来确定合适的剂量及剂量方案。通常，以较小剂量开始治疗，该剂量小于化合物的最佳剂量。然后，以小增量增加剂量直至达到该状况下的最佳效果为止。有效剂量及治疗方案可通过常规及常规方式来确定，例如，其中在实验室动物中以低剂量开始且然后增加剂量，同时监测效果，且还系统地改变剂量方案。通常使用动物研究来测定每公斤重量的生物活性药剂的最大可耐受剂量(“MTD”)。本领域技术人员通常在其他物种(包含人类)中外推剂量以达成功效，同时避免毒性。
根据上文，在治疗应用中，与影响所选剂量的其他因素相比，用于本发明的活性剂的剂量尤其取决于以下因素有所变化：活性剂、年龄、体重及接受患者的临床状况及施用疗法的临床医师或从业人员的经历及判断。通常，剂量应足以使得使肿瘤生长减缓及优选地消退且最佳地使得癌症完全消退。
分开施用可包括任何数量的两次或更多次施用，包括二、三、四、五或六次施用。本领域技术人员可容易地根据本领域中已知的用于监测治疗方法的方法及本文提供的其他监测方法确定进行施用的次数或进行一或多次额外施用的期望。因此，本文提供的方法包括向受试者提供药物组合物的一或多次施用的方法，其中施用次数可通过监测受试者确定，且基于监测的结果，判定是否需提供一或多次额外施用。可基于各种监测结果决定是否需提供一或多次额外施用。
施用间的时间段可为各个时间段中的任一者。施用之间的时间周期可随各种因素中的任何一者而变化，这些因素包括监测步骤(如关于施用次数描述)、受试者激发免疫反应的时间周期和/或受试者自正常组织清除EV的时间周期。在一个实例中，时间段可随受试者建立免疫应答的时间段而变化；例如，时间段可大于受试者建立免疫应答的时间段，诸如大于约一周、大于约10天、大于约两周或大于约一个月；在另一个实例中，时间段可小于受试者建立免疫应答的时间段，诸如小于约一周、小于约10天、小于约两周或小于约一个月。在另一实例中，该时间周期可随受试者自正常组织清除EV的时间周期而变化；例如，该时间周期可大于受试者自正常组织清除EV的时间周期，诸如超过约一天、超过约两天、超过约三天、超过约五天或超过约一周。
在一些实施例中，额外治疗剂与本文描述的药物组合物的组合的递送减少额外治疗剂的不良反应和/或改善额外治疗剂的效力。
本文描述的额外治疗剂的有效剂量是针对特定患者、组合物及施用模式有效达成所需治疗剂反应且对患者的毒性最小的治疗剂的量。可使用本文所述的方法来鉴别有效剂量水平且将取决于多种药物动力学因素，包含所施用特定组合物的活性、施用途径、施用时间、所采用特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所采用特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、总体健康状况及先前医学史以及医学技术中熟知的类似因素。一般而言，额外治疗的有效剂量将是治疗剂的量，其为有效产生治疗效应的最低剂量。这样一种有效剂量通常将取决于上述因素。
额外治疗的毒性是受试者在治疗期间及治疗之后经受的不利效应的程度。与额外的治疗毒性相关联的不良事件包括(但不限于)腹痛、酸性消化不良、胃酸反流、过敏反应、毛发脱落、过敏性休克、贫血症、焦虑、食欲不振、关节痛、乏力、共济失调、氮血症、平衡缺失、骨痛、出血、血块、低血压、高血压、呼吸困难、支气管炎、瘀伤、低白血球计数、低血红细胞计数、低血小板计数、心脏中毒、膀胱炎、出血性膀胱炎、心律失常、心脏瓣膜疾病、心肌症、冠状动脉疾病、白内障、中枢神经毒性、认知障碍、意识不清、结膜炎、便秘、咳嗽、抽搐、膀胱炎、深静脉血栓形成、脱水、抑郁、腹泻、头晕、口干、皮肤干燥、消化不良、呼气困难、浮肿、电解质失衡、食道炎、疲劳、生育能力下降、发烧、胀气、潮红、胃反流、胃食道反流疾病、生殖器疼痛、粒细胞减少、男性乳房发育症、青光眼、脱发、手足综合征、头痛、听力损失、心脏衰竭、心悸、胃灼热、血肿、出血性膀胱炎、肝中毒、高淀粉酶血症、高钙血症、高氯血症、高血糖症、高钾血症、高脂肪酶血症(hyperlipasemia)、高镁血症、高钠血症、高磷血症、色素沉着、高三酸甘油酯血症、高尿酸血症、低蛋白血症、低钙血症、低氯血症、低血糖、低钾血症、低镁血症、低钠血症、低磷血症、阳痿、感染、注射部位反应、失眠、缺铁、瘙痒、关节疼痛、肾衰竭、白血球减少症、肝功能不全、记忆丧失、绝经、口腔溃疡、黏膜炎、肌肉疼痛、肌痛、骨髓抑制、心肌炎、中性粒细胞减少性发热、恶心、肾中毒、中性粒细胞减少症、流鼻血、麻痹、耳中毒、疼痛、掌跖红肿、全血细胞减少症、心包炎、周围神经病变、咽炎、畏光、光敏性、肺炎、局限性肺炎、蛋白尿、肺栓塞、肺纤维化、肺中毒、皮疹、心跳加速、直肠出血、躁动、鼻炎、癫痫发作、呼吸急促、鼻窦炎、血小板减少症、耳鸣、尿路感染、阴道流血、阴道干燥、眩晕、保水性、虚弱、体重减轻、体重增加及口干症。一般而言，如果经由疗法所达成的受试者益处胜过受试者因疗法所经历的不良事件，则毒性是可接受的。
免疫失调症
在一些实施例中，本文描述的方法及组合物涉及治疗或预防与病理学免疫反应相关的疾病或失调症(诸如自身免疫病、过敏反应和/或炎性疾病)。在一些实施例中，该疾病或失调症是炎性肠病(例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
本文描述的方法可用以治疗有此需要的任何受试者。如本文中所使用，“有此需要的受试者”包括患有与病理学免疫反应相关联的疾病或失调症(例如，炎性肠病)的任何受试者，及具有增加获得此疾病或失调症的可能性的任何受试者。
本文描述的组合物可(例如)用作预防或治疗(部分或完全减少以下疾病的不利影响)自身免疫病，诸如慢性炎性肠病、全身性红斑狼疮、牛皮癣、穆-韦二氏综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化或桥本病(Hashimoto′s disease)；过敏疾病，诸如食物过敏、花粉热或哮喘；传染性疾病，诸如感染难辨梭菌；炎性疾病，诸如TNF介导的炎性疾病(例如，胃肠道的炎性疾病，诸如结肠袋炎，心血管发炎病症，诸如动脉粥样硬化或发炎肺疾病，诸如慢性阻塞性肺疾病)的药物组合物；用作用于抑制器官移植中的排斥或其中可能发生组织排斥的其他情况的药物组合物；用作用于改善免疫功能的补充物、食物或饮料；或用作用于抑制免疫细胞的增殖或功能的试剂。
在一些实施例中，本文提供的方法适用于治疗炎症。在某些实施例中，身体的任何组织及器官的炎症，包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症及其他炎症，如下文讨论。
肌肉骨骼系统的免疫失调症包括(但不限于)影响骨骼关节(包括手、手腕、肘部、肩部、下巴、脊柱、颈部、臀部、膝盖、踝部及足部的关节)的病症，及影响将肌肉连接至骨头的组织(诸如肌腱)的病症。可用本文描述的方法及组合物治疗的这类免疫失调症的实例包括(但不限于)关节炎(包括，例如，骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、急性及慢性感染性关节炎、与痛风及假性痛风相关联的关节炎及幼年特发性关节炎)、肌腱炎、滑膜炎、肌鞘炎、黏液囊炎、纤维组织炎(纤维肌痛)、上髁炎、肌炎及骨炎(包括，例如，佩吉特氏病(Paget′s disease)、耻骨炎及纤维囊性骨炎)。
眼部免疫失调症是指影响眼睛的任何结构(包括眼睑)的免疫失调症。可用本文描述的方法及组合物治疗的眼部免疫失调症的实例包括(但不限于)睑缘炎、眼睑皮肤松垂症、结膜炎、泪腺炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、巩膜炎、倒睫及葡萄膜炎。
可用本文描述的方法及组合物治疗的神经系统免疫失调症的实例包括(但不限于)脑炎、格林-巴里综合征(Guillain-Barre syndrome)、脑膜炎、神经性肌强直、嗜睡症、多发性硬化、脊髓炎及神经分裂症。可用本文描述的方法及组合物治疗的脉管系统或淋巴系统的炎症的实例包括(但不限于)关节硬化、关节炎、静脉炎、血管炎及淋巴管炎。
可用本文描述的方法及组合物治疗的消化系统免疫失调症的实例包括(但不限于)胆管炎、胆囊炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、肠胃炎、炎性肠病、回肠炎及直肠炎。炎性肠病包括(例如)一组相关病症的某些本领域公认的形式。已知炎性肠病的几种主要形式，这类失调症中最常见的为克罗恩病(区域性肠病，例如，非活性及活性形式)及溃疡性结肠炎(例如，非活性及活性形式)。另外，炎性肠病包含大肠激燥综合征、微观结肠炎、淋巴细胞性-浆细胞性肠炎、乳糜泻、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎及嗜酸性小肠结肠炎。IBD的其他不常见形式包括不确定性结肠炎、假膜性结肠炎(坏死性结肠炎)、缺血性炎性肠病、白塞氏病(Behcet’s disease)、肉状瘤病、硬皮病、IBD相关发育不良、与发育不良相关的肿块或病变及原发性硬化性胆管炎。
可用本文描述的方法及组合物治疗的生殖系统免疫失调症的实例包括(但不限于)子宫颈炎、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、附睪炎、脐炎、卵巢炎、睪丸炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、尿道炎、阴道炎、外阴炎及外阴痛。
本文描述的方法及组合物可用以治疗具有发炎成分的自体免疫病症。此病症包括(但不限于)全身性急性播散性秃头症、白塞氏病、恰加斯病(Chagas′disease)、慢性疲劳综合征、自主神经障碍、脑脊髓炎、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自体免疫性肝炎、自体免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩病、糖尿病1型、巨细胞动脉炎、古德帕斯雷综合征、格雷夫病、格林-巴里综合征、桥本病、亨诺-许兰二氏紫斑症(Henoch-Schonleinpurpura)、川崎病(Kawasaki＇s disease)、红斑狼疮、微观结肠炎、微观多动脉炎、混合结缔组织病、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)、多发性硬化、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、奥尔德甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter′s syndrome)、休格伦氏综合征(Sjogren′s syndrome)、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、温热自体免疫性溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病(Lyme disease)、局限性硬皮病、牛皮癣、肉状瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎及白斑病。
本文描述的方法及组合物可用以治疗具有发炎成分的T细胞介导的超敏性疾病。此病症包括(但不限于)接触性超敏反应、接触性皮炎(包括由于毒葛引起的接触性皮炎)、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏(花粉热、过敏性鼻炎、屋尘螨过敏)及麸质敏感性肠病(乳糜泻)。
可用本发明的方法及组合物治疗的其他免疫失调症包括(例如)阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、齿龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、局限性肺炎、前列腺增生症、肾盂肾炎及口炎、移植排斥(涉及诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏(例如，胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠的器官，同种异体皮肤移植、皮肤同种移植物及心脏瓣膜异种移植、血清病及移植物抗宿主病)、急性胰脏炎、慢性胰脏炎、急性呼吸窘迫综合征、西扎利氏综合征(Sexary′ssyndrome)、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、癌症相关高钙血症、天疱疮、疱疹样大疱性皮炎、重度多形红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、药物过敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼带状疱疹、虹膜炎及虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或播散性肺结核化疗、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板减少症、获得性(自体免疫性)溶血性贫血症、成人白血病及淋巴瘤、儿童急性白血病、区域性肠炎、自体免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病、实体器官移植排斥反应、败血症。较佳治疗包括以下的治疗：移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、全身性红斑狼疮、牛皮癣、慢性阻塞性肺疾病及伴随感染病症的炎症(例如，败血症)。
代谢失调症
本文描述的方法及组合物可用以治疗代谢失调症及代谢综合征。此病症包括(但不限于)II型糖尿病、脑病、泰萨二氏病(Tay-Sachs disease)、克拉伯病(Krabbedisease)、半乳糖血症、苯丙酮酸尿症(PKU)及枫糖浆尿病。因此，在某些实施例中，本文提供治疗代谢疾病的方法，这些方法包括向受试者施用本文提供的组合物。在某些实施例中，该代谢疾病是II型糖尿病、脑病、泰萨二氏病、克拉伯病、半乳糖血症、苯丙酮酸尿症(PKU)或枫糖浆尿病。
癌症
在一些实施例中，本文所述的方法及组合物涉及癌症治疗。在一些实施例中，任何癌症可使用本文描述的方法治疗。可通过本文描述的方法及组合物治疗的癌症的实例包括(但不限于)来自以下的癌细胞：膀胱、血液、骨头、骨髓、脑、乳房、结肠、食道、胃肠、牙龈、头、肾、肝、肺、鼻咽、颈、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睪丸、舌头或子宫。另外，该癌症可特定地是下列组织学类型，但其不限于这类类型：赘瘤，恶性；癌；癌，未分化；巨大及梭细胞癌；小细胞癌；乳头状癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌(basal cell carcinoma)；毛发基质(pilomatrix)癌；移行细胞癌；乳头状移行细胞癌；腺癌；胃泌素瘤，恶性；胆管癌；肝细胞癌；肝细胞癌合并胆管癌；小梁腺癌；腺样囊性癌；腺瘤息肉的腺癌；腺癌，家族性结肠息肉；实体癌；类癌瘤，恶性；细支气管肺泡(branchiolo-alveolar)腺癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；嗜酸性细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱性粒细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌；滤泡性腺癌；乳头状及滤泡性腺癌；非包膜性硬化性癌；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌；皮肤附器癌；顶浆(apocrine)腺癌；皮脂腺癌；耵聍(ceruminous)腺癌；黏液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；黏液性囊腺癌；黏液性腺癌；戒环细胞癌；浸润性管状癌；髓样癌；小叶癌；发炎癌；佩吉特氏病，乳房；腺泡细胞癌；腺鳞癌；腺癌与鳞状转移瘤(adenocarcinoma w/squamous metaplasia)；胸腺瘤，恶性；卵巢间质瘤，恶性；卵泡膜细胞瘤(thecoma)，恶性；粒层细胞瘤，恶性；及成釉细胞瘤，恶性；赛特利氏(sertoli)细胞癌；睪丸间质细胞(leydig cell)瘤，恶性；脂质细胞瘤，恶性；副神经节瘤，恶性；乳房外副神经节瘤，恶性；嗜铬细胞瘤；血管球肉瘤(glomangiosarcoma)；恶性黑色素瘤；无色素性黑色素瘤；浅表扩散黑色素瘤；巨大色素痣中的恶性黑色素瘤；上皮样细胞黑色素瘤；蓝痣，恶性；肉瘤；纤维肉瘤；纤维组织细胞瘤，恶性；黏液肉瘤；脂肉瘤(liposarcoma)；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；肺泡横纹肌肉瘤；基质肉瘤；混合瘤，恶性；苗勒氏混合瘤(mullerian mixed tumor)；肾母细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；间质瘤，恶性；布伦纳瘤(brenner tumor)，恶性；叶状瘤，恶性；滑膜肉瘤；间皮瘤，恶性；无性细胞瘤；胚胎癌；畸胎瘤，恶性；卵巢甲状腺瘤，恶性；绒毛膜癌；中肾瘤，恶性；血管肉瘤；血管内皮瘤，恶性；卡波西肉瘤(kaposi′s sarcoma)；血管外皮细胞瘤，恶性；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；近皮质骨肉瘤；软骨肉瘤；软骨胚细胞瘤，恶性；间叶细胞软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；尤因肉瘤(ewing′ssarcoma)；齿源性肿瘤，恶性；釉质母细胞齿源性瘤；釉质母细胞瘤，恶性；釉质母细胞纤维肉瘤；松果体瘤，恶性；脊索瘤；神经胶质瘤，恶性；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆性星形细胞瘤；纤维性星形细胞瘤；星形母细胞瘤；胶质母细胞瘤；少突神经胶质瘤；少突胶质母细胞瘤；原始神经外胚叶肿瘤；小脑肉瘤；节细胞母细胞瘤；神经母细胞瘤；视网膜母细胞瘤；嗅神经源性肿瘤；脑膜瘤，恶性；神经纤维肉瘤；神经鞘瘤，恶性；颗粒细胞瘤，恶性；恶性淋巴瘤；霍奇金病(Hodgkin’s Disease)；霍奇金淋巴瘤；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥漫性大细胞恶性淋巴瘤；滤泡型恶性淋巴瘤；蕈样真菌病；其他指定非霍奇金淋巴瘤；恶性组织细胞增生症；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增殖性小肠病；白血病；淋巴样白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；髓样白血病；嗜碱性白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞性白血病；髓样肉瘤；及毛细胞白血病。
在一些实施例中，本文提供的方法及组合物涉及白血病的治疗。术语“白血病”在广义上意指造血器官/系统的进展性、恶性疾病且其特征通常在于白血球及其前体在血液及骨髓中的异常增殖及发育。白血病疾病的非限制性实例包含急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前骨髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血球增多性白血病、嗜碱粒细胞白血病、胚细胞白血病、牛白血病、慢性骨髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚细胞性白血病、嗜酸性粒细胞性白血病、格罗斯氏白血病、里德尔细胞白血病、希林氏白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病、未分化细胞白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、成血细胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白血球减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、骨髓母细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病、浆细胞白血病、浆细胞性白血病及前骨髓细胞性白血病。
在一些实施例中，本文提供的方法及组合物涉及癌治疗。术语“癌”是指上皮细胞的恶性生长，这些上皮细胞往往浸润环绕组织和/或抑制生理学及非生理学细胞死亡信号并产生转移。癌的非限制性示例性类型包含腺泡癌、腺泡样癌、腺囊样癌、腺样囊性癌、腺癌(carcinoma adenomatosum)、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cellcarcinoma)、基底细胞癌(carcinoma basocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶状癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、脑状癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniform carcinoma、gelatinous carcinoma)、巨细胞癌(giantcell carcinoma)、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓状癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌(string carcinoma)、毛细管扩张癌(carcinomatelangiectaticum、carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、块状癌、结节性皮癌、疣状癌、绒毛状癌、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒层细胞癌、基底细胞癌、血样癌、肝细胞癌、许特耳细胞癌、玻质状癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔氏肿瘤、库尔契茨基氏细胞癌、大细胞癌、扁豆状癌(1enticular carcinoma、carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌、髓质癌、黑色素癌、软癌、黏蛋白性腺癌、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液细胞癌、黏液表皮样癌、黏液癌(carcinoma mucosum、mucous carcinoma)、黏液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦状细胞癌、骨化性癌、骨质癌、乳头状癌、门静脉周癌、未侵袭癌、棘细胞癌、糜烂性癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德氏癌、硬癌(scirrhous carcinoma)及阴囊癌。
在一些实施例中，本文提供的方法及组合物涉及肉瘤的治疗。术语“肉瘤”通常是指诸如胚胎结缔组织等物质组成的肿瘤且通常由包埋于原纤维、异质或均质物质中的紧密堆积细胞构成。肉瘤包括(但不限于)软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宫内膜肉瘤、基质肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、艾伯内西氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、釉质母细胞肉瘤、葡萄形肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤、粒细胞肉瘤、何杰金氏肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性内瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、晏森氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、库普弗细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨周肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤及毛细血管扩张性肉瘤。
可使用本文描述的方法及组合物治疗的额外的示例性肿瘤包括霍奇金病(Hodgkin’s Disease)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、小细胞肺肿瘤、原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰脏胰岛素瘤、恶性类癌、癌前皮肤病变、睪丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、宫颈癌、子宫内膜癌、浆细胞瘤、结肠直肠癌、直肠癌及肾上腺皮质癌。
在一些实施例中，所治疗的癌是黑色素瘤。术语“黑色素瘤”意指源自皮肤及其他器官的黑色素细胞系统的肿瘤。黑色素瘤的非限制性实例是哈-巴二氏黑色素瘤、幼年型黑色素瘤、恶性小痣性痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤、S91黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤及浅表扩展性黑色素瘤。
可使用本文描述的方法及组合物治疗的肿瘤的特定类别包括淋巴球增生性疾病、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统的癌症、外周神经系统的癌症、皮肤癌、肾癌、及所有上文的转移。特定类型的肿瘤包含肝细胞癌、肝细胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤、食管癌、甲状腺癌、恶性神经节瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤文氏肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌内皮肉瘤、侵袭性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、肺鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(充分分化、中等分化、分化不良或未分化)、支气管肺泡癌、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯氏肿瘤、睪丸肿瘤、肺癌(包含小细胞肺癌、非小细胞肺癌及大细胞肺癌)、膀胱癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、血液系统恶性肿瘤(包含所有类型的白血病及淋巴瘤，包含：急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、髓样淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、结肠直肠癌及直肠癌。
某些实施例中所治疗的癌症还包含癌症前期病灶，例如光化性角化病(日旋光性角化病)、莫耳痣(发育异常痣)、光化性唇炎(农夫唇)、皮角、巴瑞特氏食管症(Barrett′sesophagus)、萎缩性胃炎、先天性角化不良、缺铁性咽下困难、扁平苔藓、口腔黏膜下纤维化、光化性(日旋光性)弹性组织变性及子宫颈发育不良。
一些实施例中所治疗的癌症包含非癌性或良性肿瘤，例如内胚层、外胚层或间质起源的肿瘤，包含(但不限于)胆管瘤、结肠息肉、腺瘤、乳头瘤、囊腺瘤、肝细胞腺瘤、葡萄胎、肾小管腺瘤、鳞状细胞乳头瘤、胃息肉、血管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤、纤维瘤、淋巴管瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、星形细胞瘤、痣、脑膜瘤及神经节瘤。
其他疾病及失调症
在一些实施例中，本文描述的方法及组合物涉及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗。
在一些实施例中，本文描述的方法及组合物涉及肝疾病的治疗。此疾病包括(但不限于)阿拉吉尔综合征(Alagille Syndrome)、酒精相关肝病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自体免疫性肝炎、良性肝肿瘤、胆管闭锁、肝硬化、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、血色素沉着病、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、肝性脑病、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)、溶酶体酸脂肪酶缺乏症(LAL-D)、肝囊肿、肝癌、新生儿黄疸、非酒精性脂肪肝病、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、雷氏综合征(Reye Syndrome)、I型糖原贮积病及威尔森病(Wilson Disease)。
本文描述的方法及组合物可用以治疗神经退化性及神经性疾病。在某些实施例中，神经退化性和/或神经性疾病是帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿兹海默症(Alzheimer’s disease)、普里昂疾病、杭丁顿症(Huntington’s disease)、运动神经元疾病(MND)、脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、肌张力障碍、特发性颅内高压、癫痫、神经系统疾病、中枢神经系统疾病、运动障碍、多发性硬化、脑病、周围神经病变或术后认知功能障碍。
制造增强的细菌的方法
在某些方面中，本文提供制造用于产生本文描述的EV的工程细菌的方法。在一些实施例中，这些工程细菌经修饰以增强某些所需性质。例如，在一些实施例中，这些工程细菌经修饰以增加细菌的EV产生。在一些实施例中，这些工程细菌经修饰以产生具有增强的经口递送(例如，通过改善耐酸性和/或对胆汁酸的抗性)的EV，以增强细菌产生的EV的免疫调节和/或治疗效应(例如，单独或与其他治疗剂组合使用)，以增强细菌产生的EV的免疫活化和/或以改善细菌和/或EV制造(例如，更高耐氧性、经改善的冻融耐受性、较短的产生时间)。工程细菌可使用本领域中已知的任何技术产生，包括(但不限于)定点诱变、转座子诱变、敲除、敲入、聚合酶链反应诱变、化学诱变、紫外线诱变、转形(化学或通过电穿孔)、噬菌体转导、定向演化、CRISPR/Cas9或其任何组合。
在本文提供的方法的一些实施例中，细菌通过定向演化进行修饰。在一些实施例中，该定向演化包含将细菌暴露于环境条件并选择在环境条件下具有经改善的存活和/或生长的细菌。在一些实施例中，该方法包括使用识别增强的细菌的分析筛选诱变细菌。在一些实施例中，该方法进一步包括诱变细菌(例如，通过暴露于化学诱变剂和/或UV辐射)，接着进行分析以检测具有所需表型的细菌(例如，活体内分析、离体分析或活体外分析)。
在一些实施例中，本文提供的细菌通过暴露于由压力诱导的环境(例如，诱导包膜压力的环境)进行修饰。在一些实施例中，在此生长条件下的生长增加由细菌的EV产生。例如，在一些实施例中，该细菌在亚抑菌浓度的本文描述的抗生素(例如，0.1至1μg/mL氯霉素，或0.1至0.3μg/mL庆大霉素)的存在下生长。在一些实施例中，宿主抗微生物肽(例如，溶菌酶、防御素及Reg蛋白)代替抗生素使用或与抗生素组合使用。在一些实施例中，使用由细菌产生的抗微生物肽(例如，细菌素及小菌素)。在一些实施例中，该压力是温度压力(例如，在37℃至50℃下生长)。在一些实施例中，该压力是碳限制压力(例如，在包含有限碳源的培养基中生长，诸如碳源受限低于1％(w/v)的培养基)。在一些实施例中，该压力是盐压力(例如，在含有0.5M NaCl的培养基中生长)。在一些实施例中，该压力是UV压力(例如，在UV灯下生长，在整个培养周期期间或仅在培养周期的一部分的期间内)。在一些实施例中，该压h是反应性氧压力(例如，在含有亚抑菌浓度的过氧化氢，诸如250至1,000μM过氧化氢的培养基中生长)。在一些实施例中，将本文揭示的压力的组合施用至细菌。
实例
实例1：自细菌制备及纯化EV。
胞外囊泡(EV)通过使用本领域技术人员已知的方法制备自细菌培养物(S.BinPark等人，PLoS ONE.[公共科学图书馆·综合]6(3)：e17629(2011))。
例如，将细菌培养物在4℃下以11,000x g离心20至40分钟以使细菌集结成粒。然后使培养上清液通过0.22μm过滤器以排除完整细菌细胞。使用可包括(但不限于)硫酸铵沉淀、超离心或过滤的方法浓缩经过滤的上清液。简而言之，就硫酸铵沉淀而言，将1.5至3M硫酸铵缓慢添加至经过滤的上清液，同时在4℃下搅拌。在4℃下将沉淀培养8至48小时及然后在4℃下以11,000x g离心20至40分钟。集结粒含有细菌EV及其他残渣。简而言之，使用超离心，将经过滤的上清液在4℃下以100,000至200,000x g离心1至16小时。此离心的集结粒含有细菌EV及其他残渣。简而言之，使用过滤技术，使用Amicon超自旋过滤器或通过切向流过滤，将上清液过滤以便于保留分子量＞50或100kDa的物质。
可替代地，EV在生长期间(或在生长期间的在所选时间点下)连续获得自细菌培养物，通过根据制造商的说明书将生物反应器连接至交变切向流(ATF)系统(例如，来自Repligen的XCell ATF)。该ATF系统保留完整细胞(＞0.22um)于生物反应器中，及容许较小组分(例如，EV、游离蛋白质)通过过滤器以供收集。例如，该系统可经结构设计使得＜0.22um滤液然后通过100kDa的第二过滤器，容许收集诸如在0.22um与100kDa之间的EV的物质，并将小于100kDa的物种泵送回生物反应器中。可替代地，该系统可经结构设计以容许生物反应器中的培养基在培养物的生长期间得到补充和/或修饰。通过此方法收集的EV可通过如上文描述用于经过滤的上清液的超离心或过滤进行进一步纯化和/或浓缩。
通过上文描述的方法获得的EV可通过梯度超离心，使用可包括(但不限于)使用蔗糖梯度或Optiprep梯度的方法进行进一步纯化。简言之，在使用蔗糖梯度方法时，如果使用硫酸铵沉淀或超离心来浓缩经过滤上清液，将集结粒再悬浮于60％蔗糖、30mM pH 8.0Tris中。如果使用过滤来浓缩经过滤上清液，则使用Amicon Ultra柱将浓缩物缓冲液交换至60％蔗糖、30mM pH 8.0 Tris中。将样本施加至35％-60％不连续蔗糖梯度中并在4℃下以200,000×g离心持续3-24小时。简言之，在使用Optiprep梯度方法时，如果使用硫酸铵沉淀或超离心来浓缩经过滤上清液，则将集结粒悬浮于PBS中的35％Optiprep中。如果使用过滤以浓缩经过滤的上清液，则浓缩物通过使用60％Optiprep稀释至35％Optiprep的最终浓度。将样本施加至35％-60％不连续蔗糖梯度中并在4℃下以200,000×g离心持续3-24小时。
为证实EV制剂的无菌性及分离，将EV连续稀释于琼脂培养基(其用于测试中的细菌的例行培养)上，并使用例行条件进行培养。使未经灭菌的制剂通过0.22um过滤器以去除完整细胞。为进一步增加纯度，经分离的EV可用DNA酶或蛋白酶K处理。
可替代地，为制备用于活体内注射的EV，经纯化的EV如先前描述进行处理(G.Norheim等人，PLoS ONE.[公共科学图书馆·综合]10(9)：e0134353(2015))。简而言之，在蔗糖梯度离心后，将含有EV的带于含有3％蔗糖的溶液中或本领域技术人员已知的适用于活体内注射的其他溶液中重悬浮至50μg/mL的最终浓度。此溶液还可含有浓度为0-0.5％(w/v)的佐剂(例如氢氧化铝)。
为制备与其他测试(例如用以在TEM成像或活体外分析之前去除蔗糖)兼容的样本，使用过滤(例如Amicon Ultra柱)将样本缓冲液交换至PBS或30mM pH 8.0 Tris中，透析，或超离心(200,000×g，≥3小时，4℃)并再悬浮。
实例2：标记细菌EV
在各种制剂中及在用哺乳动物细胞进行的分析中，为追踪EV的活体内生物分布并活体外定量及定位它们，EV如先前描述进行标记(N.Kesty等人，EMBO Journal.[欧洲分子生物学学会杂志]23：4538-4549(2004))。
例如，用异硫氰酸荧光素(FITC)(美国西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich，USA))、Cy7或适用于流式细胞术的任何其他荧光染料在25℃下1∶1培养经纯化的EV，持续1小时。培养步骤可在4℃下延长过夜。为移除额外的荧光染料，EV然后(1)通过在200,000x g下离心3小时至过夜而集结成粒，清洗并重悬浮于PBS中或另一适当的缓冲液中用于下游应用；或(2)通过透析或通过过滤(例如，使用Amicon超管柱)将缓冲液交换成PBS或另一适当的缓冲液用于下游应用。
可替代地，EV获得自在含有0.8mM 3-叠氮基-D-丙氨酸或HADA的培养基中培养的细菌。若以3-叠氮基-D-丙氨酸生长，则将EV重悬浮PBS中或缓冲液交换成PBS及一部分用含于1％BSA/PBS中的10uM二苯并-氮杂-环辛炔(DIBAC)-荧光染料(染料包括Cy5、TAMRA、罗丹明-绿及Cy7)进一步标记。未并入的染料如上文描述移除，通过(1)超离心、清洗及重悬浮；或(2)通过透析或过滤进行缓冲液交换。
经标记的EV亦可产生自表现绿荧光蛋白(GFP或任何其他荧光蛋白)的细菌。就革兰氏阴性细菌而言，将周质靶向序列添加至荧光蛋白，使得它们适当地定位以在EV形成时被EV内化。
可使用量子点以标记EV用于非侵入性活体内成像研究(K.Kikushima等人，Scientific Reports.[科技报告]3(1913)(2013))。将量子点结合至经证实存在于EV膜中的抗体。经分离的EV用量子点结合物培养，及额外的结合物如上文描述移除，通过(1)超离心、清洗及重悬浮；或(2)通过透析或过滤进行缓冲液交换。
活体外及离体样本中的经荧光标记的EV通过共聚焦显微术、纳米颗粒追踪分析和/或流式细胞术进行检测。另外，整个动物和/或经解剖的器官及组织中的经荧光标记的EV使用诸如IVIS光谱CT(Perkin Elmer)的仪器检测，如H-I.Choi等人，Experimental&Molecular Medicine.[实验与分子医学]49：e330(2017)中所述。
另外，EV可如先前描述进行放射性标记(Z.Varga等人，Cancer BiotherRadiopharm.[癌症生物治疗和放射性药物]2016年6月；31(5)：168-73)。
例如，经纯化的EV以99mTc-三羰基复合物[99mTc(CO)3(H2O)3]+使用市售套组(
Mallinckrodt Medical B.V.)，根据制造商的使用说明进行放射性标记。
实例3：利用透射电子显微术观测细菌产生EV及经纯化的细菌EV
透射电子显微术(TEM)用以观测细菌产生EV或经纯化的细菌EV(S.Bin Park等人，PLoS ONE.[公共科学图书馆·综合]6(3)：e17629(2011)。EV制备自如实例1中描述的细菌分批培养物。将EV安装于300-或400-目-尺寸碳涂覆铜网(电子显微科学公司(ElectronMicroscopy Sciences)，美国)上历时2分钟并用去离子水清洗。EV使用2％(w/v)乙酸铀酰阴性染色20秒至1分钟。铜网用无菌水清洗并干燥。影像使用透射电子显微镜以100至120kV加速电压获取。经染色的EV在直径20至250nm之间出现且为电子致密的。对各网筛选10至50个视野。
实例4：图谱分析EV组成及内容物
EV可通过各种方法中的任何一者进行表征，这些方法(包括但不限于)：NanoSight表征、SDS-PAGE凝胶电泳、西方墨点转渍法、ELISA、液相色谱法-质谱法及质谱法、动态光散射、脂质水平、总蛋白质、脂质与蛋白质比率、核酸分析及ζ电位。
EV的NanoSight表征
纳米颗粒跟踪分析(NTA)用以表征经纯化的细菌EV的粒度分布。于NanoSight机器(Malvern Instruments)上运行经纯化的EV制剂以评估EV尺寸及浓度。
SDS-PAGE凝胶电泳
为识别经纯化的EV的蛋白质组分(实例1)，将样本于Bolt Bis-Tris Plus 4-12％凝胶(赛默飞世尔科技公司(Thermo-Fisher Scientific))上使用标准技术运行。将样本于1x SDS样本缓冲液中煮沸10分钟，冷却至4℃，及然后在16,000x g下离心1分钟。然后，将样本于SDS-PAGE凝胶上运行并使用几种标准技术(例如，银染色、考马斯蓝(CoomassieBlue)、凝胶代码蓝(Gel Code Blue))中的任何一者进行染色以使带(band)可视化。
西方墨点转渍法分析
为识别及定量经纯化的EV的特定蛋白质组分，EV蛋白通过如上文描述的SDS-PAGE分离及经受西方墨点转渍法分析(Cvjetkovic等人，Sci.Rep.[科学报告]6，36338(2016)并经由ELISA定量。
液相色谱法-质谱法(LC-MSMS)及质谱法(MS)
存在于EV中的蛋白质通过质谱法技术识别及定量。另外，代谢内容物使用液体色谱法与质谱法的组合进行确定。存在测定各种样本的代谢内容物且为本领域技术人员已知的各种技术，这些技术涉及溶剂萃取、层析分离及耦合至质量测定的各种电离技术(Roberts等人，2012 Targeted Metabolomics.[靶向代谢组学]Curr Protoc Mol Biol.[当代分子生物学方案]30：1-24；Dettmer等人，2007，Mass spectrometry-basedmetabolomics.[基于质谱的代谢组学]Mass Spectrom Rev.[质谱综述]26(1)：51-78)。作为一项非限制性实例，LC-MS系统包括与1100系列泵(Agilent)及HTS PAL自动进样器(LeapTechnologies)组合的4000QTRAP三重四级杆质谱仪(AB SCIEX)。培养基样本或其他复杂代谢混合物(约10μL)是使用九体积的含有稳定的同位素标记内标物(缬氨酸-d8，Isotec；及苯丙氨酸-d8，剑桥同位素实验室(Cambridge Isotope Laboratories))的74.9∶24.9∶0.2(v/v/v)乙腈/甲醇/甲酸进行萃取。标准物可取决于受关注的代谢物进行调整或修饰。样本经离心(10分钟，9,000g，4℃)，及上清液(10μL)通过将溶液注射于HILIC管柱(150×2.1mm，3μm粒度)上而呈递至LCMS。管柱通过使5％流动相[10mM甲酸铵，0.1％甲酸于水中]以250uL/分钟的速率流动1分钟，接着线性梯度历时10分钟至40％流动相的溶液[具有0.1％甲酸的乙腈]进行溶离。将离子喷雾电压设定至4.5kV及源温度是450℃。
数据是使用市售软件(诸如来自AB SCIEX的Multiquant 1.2)进行分析以用于质谱峰积分。受关注的峰应手动控制并与标准进行比较来证实该峰的同一性。用适当的标准物进行定量以确定在细菌调节(bacterial conditioning)后及在肿瘤细胞生长后，初始培养基中存在的代谢物的量。
动态光散射(DLS)
DLS量测(包括不同尺寸的颗粒在不同EV制剂中的分布)是使用仪器诸如DynaProNanoStar(Wyatt Technology)及Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments)进行。
脂质水平
脂质水平是使用FM4-64(Life Technologies)，通过类似于那些由A.J.McBroom等人，J Bacteriol[细菌学杂志]188：5385-5392.及A.Frias等人，Microb Ecol.[微生物生态学]59：476-486(2010)描述者的方法进行定量。样本是用FM4-64培养(3.3μg/mL于PBS中，在37℃下在黑暗中培养10分钟)。在515nm下激发后，在635nm下的发射是使用Spectramax M5平板阅读器(Molecular Devices)量测。绝对浓度是通过将未知样本与已知浓度的标准物(诸如棕榈酰油酸磷脂酰甘油(POPG)囊泡)进行比较而测定。
总蛋白质
蛋白质水平是通过标准分析(诸如布拉德福德(Bradford)及BCA分析)定量。这些布拉德福德分析是使用Quick Start布拉德福德1x染料试剂(Bio-Rad)，根据制造商的方案运行。BCA分析是使用Pierce BCA蛋白质分析套组(赛默飞世尔科技公司)运行。绝对浓度是通过与产生自已知浓度的BSA的标准曲线进行比较而测定。
脂质：蛋白质比率
脂质：蛋白质比率是通过脂质浓度除以蛋白质浓度产生。相较于各制剂中的游离蛋白质，这类提供囊泡的纯度的量度。
核酸分析
核酸萃取自EV并使用Qubit荧光计定量。粒度分布是使用生物分析仪评估并将材料测序。
ζ电位
不同制剂的ζ电位是使用诸如Zetasizer ZS(Malvern Instruments)的仪器量测。
实例5：通过压力操作细菌以产生各种量的EV和/或改变EV的内容物
压力及特别地包膜压力已显示增加一些细菌菌株产生EV(I.MacDonald，M.Kuehn.J Bacteriol[细菌学杂志]195(13)：doi：10/1128/JB.02267-12)。为改变细菌产生EV，细菌是使用各种方法施加压力。
细菌可经受单一压力源或压力源组合。不同压力源对不同细菌的影响是通过改变压力条件及测定IC50值(抑制50％细胞生长所需的条件)来经验性地确定。EV纯化、定量及表征如实例1至4中的详细描述发生。EV产生是(1)在细菌及EV的复杂样本中通过纳米颗粒跟踪分析(NTA)或透射电子显微术(TEM)；或(2)在EV纯化后，通过NTA、脂质定量或蛋白质定量进行定量。EV内容物是纯化后接着通过上文描述的方法进行评估。
抗生素压力
细菌是在标准生长条件下以添加亚抑菌浓度的抗生素进行培养。此可包括0.1至1μg/mL氯霉素，或0.1至0.3μg/mL庆大霉素，或类似浓度的其他抗生素(例如，安比西林、多黏菌素B)。宿主抗菌产物(诸如溶菌酶、防御素及Reg蛋白)可代替抗生素使用。亦可使用由细菌产生的抗微生物肽(包括细菌素及小菌素)。
温度压力
细菌是在标准生长条件下，但在比通常用于它们生长的温度更高或更低的温度下进行培养。可替代地，细菌是在标准条件下生长，及然后分别通过在低温或高温下短期间培养而经受冷休克或热休克。例如，在37℃下生长的细菌是在4℃至18℃下培养1小时用于冷休克或在42℃至50℃下培养1小时用于热休克。
饥饿及营养物限制
为诱导营养压力，细菌是在其中一种或多种营养素受限的条件下培养。细菌可在整个生长期间经受营养压力或自富培养基转移至贫培养基。受限的培养基组分的一些实例是碳、氮、铁及硫。一项实例培养基是M9最小培养基(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))，其含有低葡萄糖作为唯一碳源。特别对于普雷沃菌属，铁可用性是通过改变培养基中氯化血红素的浓度和/或通过改变培养基中存在的卟啉或其他铁载剂的类型改变，因为发现在低氯化血红素条件中生长的细胞产生更多EV(S.Stubbs等人，Letters inApplied Microbiology.[应用微生物学快报]29：31-36(1999)。培养基组分亦通过添加螯合剂(诸如EDTA及去铁胺)进行操作。
饱和度
使细菌生长至饱和及在饱和点后培养各种时间周期。可替代地，使用条件培养基以在指数生长期间模拟饱和环境。如实例1中描述，条件培养基是通过离心及过滤自饱和培养物移除完整细胞制备，及条件培养基可经进一步处理以浓缩或移除特定组分。
盐压力
细菌是在含有NaCl、胆汁盐或其他盐的培养基中培养或短暂暴露于含有NaCl、胆汁盐或其他盐的培养基。
UV压力
UV压力是通过在UV灯下培养细菌或通过将细菌暴露于UV使用诸如Stratalinker(Agilent)的仪器达成。UV可在整个培养周期期间，在短爆发期内或生长后的单一定义周期内施用。
反应性氧压力
细菌是在亚抑菌浓度的过氧化氢(250至1,000μM)的存在下培养以诱导反应性氧物质形式的压力。厌氧细菌是在对它们有毒的浓度的氧中培养或暴露于对它们有毒的浓度的氧。
洗涤剂压力
细菌是在洗涤剂中培养或暴露于洗涤剂，诸如月桂基硫酸钠(SDS)或脱氧胆酸盐。
pH压力
细菌是在不同pH培养基中培养有限时间或暴露于不同pH培养基有限时间。
实例6：无EV的细菌的制备
制备含有最少量EV的细菌样本。EV产生是(1)在细菌及胞外组分的复杂样本中通过NTA或TEM；或(2)在自细菌样本纯化EV后，通过NTA、脂质定量或蛋白质定量进行定量。
a.离心及清洗：将细菌培养物在11,000x g下离心以自上清液(包括游离蛋白质及囊泡)分离完整细胞。集结粒用缓冲液(诸如PBS)清洗并以稳定方式储存(例如，与甘油混合，快速冷冻并在-80℃下储存)。
b.ATF：通过将生物反应器连接至ATF系统分离细菌及EV。将无EV的细菌保留于生物反应器中，且可通过离心及清洗(如上文描述)进一步分离自残余EV。
c.使细菌在发现限制EV的产生的条件下生长。可改变的条件包括那些针对实例5所列举的。
实例7：活体外筛选用于增强活化树突细胞的EV
霍乱弧菌EV通过上皮细胞间接活化树突细胞的能力是霍乱弧菌EV刺激哺乳动物宿主中的免疫反应的一种非限制性机制(D.Chatterjee，K.Chadhuri.J Biol Chem.[生物化学杂志]288(6)：4299-309(2013))。由于此EV活性很可能与活体内刺激促炎症级联反应的其他细菌共享，因此本文揭示分析细菌EV活化DC的活体外方法。简而言之，PBMC是通过梯度离心使用Lymphoprep(Nycomed，Oslo，Norway)分离自来自CM的肝素化静脉血或使用基于磁珠的人血树突细胞分离套组(Miltenyi Biotech，Cambridge，MA)分离自小鼠脾脏或骨髓。使用抗人类CD14mAb，单核细胞是通过Moflo纯化并在cRPMI中以5e5个细胞/ml的细胞密度于96孔板(Costar Corp)中在37℃下培养7天。就树突细胞的成熟而言，培养物以0.2ng/mL IL-4及1000U/ml GM-CSF在37℃下刺激一周。可替代地，成熟是通过单独用重组GM-CSF培养一周达成。小鼠DC可使用珠富集直接获取自脾脏或分化自造血干细胞。简而言之，骨髓获得自小鼠的股骨。回收细胞并裂解红细胞。干细胞是在细胞培养基中与20ng/ml小鼠GMCSF一起培养4天。添加含有20ng/ml小鼠GM-CSF的额外培养基。在第6天，将培养基及非黏附细胞移除并用含有20ng/ml GMCSF的新鲜细胞培养基置换。具有20ng/ml GM-CSF的细胞培养基的最终添加是在第7天添加。在第10天，获取非黏附细胞并接种于细胞培养盘中过夜并视需要进行刺激。然后，树突细胞用25至75ug/mL EV及抗生素处理24小时。经测试的EV组合物可包括来自单一细菌物种或菌株的EV。经测试的EV组合物亦可包括来自细菌属、属内物种或物种内菌株的EV的混合物。PBS及来自乳杆菌的EV作为阴性对照包括于其中且LPS、抗CD40抗体及来自双歧杆菌属的EV用作阳性对照。在培养后，DC是用抗CD11b、CD11c、CD103、CD8a、CD40、CD80、CD83、CD86、MHCI及MHCII染色，及通过流式细胞术分析。相较于阴性对照在CD40、CD80、CD83及CD86中显著增加的DC被视为由相关细菌EV组合物活化。这类实验最少重复三次。
为筛选经EV活化的上皮细胞刺激DC的能力，上述方案是以添加24小时上皮细胞EV共培养物且接着用DC培养进行。在用EV培养后，清洗上皮细胞及然后在缺乏EV的情况下与DC共培养24小时，然后如上文进行处理。上皮细胞系可包括Int407、HEL293、HT29、T84及CACO2。
作为DC活化的额外量测，在用EV或经EV处理的上皮细胞将DC培养24小时后，自孔移除100μl培养上清液并使用Luminex Magpix.多任务套组(EMD Millipore，Darmstadt，Germany)分析分泌的细胞因子、趋化因子及生长因子。简而言之，这些孔是用缓冲液预湿，并添加25μl的1x经抗体涂覆的磁珠且2x200μl清洗缓冲液是在每个孔中使用磁珠进行。添加50μl培养缓冲液、50μl稀释剂及50μl样本并经由在室温下在黑暗中振荡2小时进行混合。然后，用200μl清洗缓冲液清洗这些珠两次。添加100μl的1X生物素化检测抗体并及黑暗中伴随振荡培养悬浮液1小时。然后，用清洗缓冲液进行两次200μl清洗。将100μl的1xSAV-RPE试剂添加至各孔并在室温下在黑暗中培养30分钟。进行三次200μl清洗并添加125μl清洗缓冲液及进行2至3分钟振荡。然后，将这些孔呈递至Luminex xMAP系统中用于分析。
标准物容许细胞因子(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B、IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22IL-23、IL-25、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔细定量。评估小鼠及人类起源两者的样本中的这类细胞因子。经细菌处理的样本中的这类细胞因子的增加指示宿主增强产生蛋白质及细胞因子。检查特定细胞类型释放细胞因子的能力的此分析的其他变化是经由通过分选方法获取这类细胞进行评估并为本领域中的一般技术者知晓。此外，亦评估细胞因子mRNA以解决响应于EV组合物的细胞因子释放。宿主细胞中的这类变化刺激与癌症微环境中的活体内反应类似的免疫反应。
此DC刺激方案可使用经纯化的EV及活细菌菌株的组合重复以最大化免疫刺激潜力。
实例8：当用肿瘤细胞培养时，活体外筛选用于增强活化CD8+ T细胞杀死的EV
本文描述用于筛选可活化肿瘤细胞的CD8+ T细胞杀死的EV的活体外方法。简而言之，DC分离自人类PBMC或小鼠脾脏并用单株EV、EV的混合物及适当对照培养，如实例12中描述。另外，CD8+ T细胞是使用基于磁珠的小鼠CD8a+ T细胞分离套组及基于磁珠的人类CD8+T细胞分离套组(两者均来自Miltenyi Biotech，Cambridge，MA)获得自人类PBMC或小鼠脾脏。在用EV将DC培养24小时后，或用经EV刺激的上皮细胞(实例12中详细描述)将DC培养24小时后，用PBS清洗液自细胞移除EV，在96孔板中将具有抗生素的100ul新鲜培养基添加至各孔，并将200,000个T细胞添加至各实验孔。抗CD3抗体是以2ug/ml的最终浓度添加。然后，容许在37℃下在正常氧条件下将共培养物培养96小时。
进入共培养物培养72小时后，以50,000个肿瘤细胞/孔接种于新96孔板中的各孔中。所用的小鼠肿瘤细胞系包括B16.F10、SIY+B16.F10等等。人类肿瘤细胞系是与供体HLA匹配，且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA细胞系。在96小时共培养完成后，将100μl的CD8+ T细胞及DC混合物转移至含有肿瘤细胞的孔。在37℃下在正常氧条件下将盘培养24小时。星形孢菌素用作阴性对照以解释细胞死亡。
在此培养后，使用流式细胞术以量测肿瘤细胞死亡及表征免疫细胞表型。简而言之，肿瘤细胞用活性染料染色。使用FACS分析以对肿瘤细胞特异性门控并量测死(被杀死)肿瘤细胞的百分率。数据亦显示为每孔死肿瘤细胞的绝对数量。细胞毒性CD8+ T细胞表型可通过下列方法表征：a)上清液颗粒酶B、IFNy及TNFa于培养上清液中的浓度，如下文描述；b)活化标志物(诸如DC69、CD25、CD154、PD-1、γ/δTCR、Foxp3、T-bet、颗粒酶B)的CD8+ T细胞表面表现；c)IFNy、颗粒酶B、TNFa于CD8+ T细胞中的胞内细胞因子染色。除上清液细胞因子浓度(包括INFy、TNFa、IL-12、IL-4、IL-5、IL-17、IL-10、趋化因子等)外，亦可通过胞内细胞因子染色评估CD4+ T细胞表型。
作为CD8+ T细胞活化的额外量测，在用DC将T细胞培养96小时后，自孔移除100μl培养上清液并使用Luminex Magpix.多任务套组(EMD Millipore，Darmstadt，Germany)分析分泌的细胞因子、趋化因子及生长因子。简而言之，这些孔是用缓冲液预湿，并添加25μl的1x经抗体涂覆的磁珠且2x 200μl清洗缓冲液是在每个孔中使用磁珠进行。添加50μl培养缓冲液、50μl稀释剂及50μl样本并经由在室温下在黑暗中振荡2小时进行混合。然后，用200μl清洗缓冲液清洗这些珠两次。添加100μl的1X生物素化检测抗体并及黑暗中伴随振荡培养悬浮液1小时。然后，用清洗缓冲液进行两次200μl清洗。将100μl的1x SAV-RPE试剂添加至各孔并在室温下在黑暗中培养30分钟。进行三次200μl清洗并添加125μl清洗缓冲液及进行2至3分钟振荡。然后，将这些孔呈递至Luminex xMAP系统中用于分析。
标准物容许细胞因子(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17、IL-23、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔细定量。评估小鼠及人类起源两者的样本中的这类细胞因子。经细菌处理的样本中的这类细胞因子的增加指示宿主增强产生蛋白质及细胞因子。检查特定细胞类型释放细胞因子的能力的此分析的其他变化是经由通过分选方法获取这类细胞进行评估并为本领域中的一般技术者知晓。此外，亦评估细胞因子mRNA以解决响应于EV组合物的细胞因子释放。宿主细胞中的这类变化刺激与癌症微环境中的活体内反应类似的免疫反应。
此CD8+ T细胞刺激方案可使用经纯化的EV及活细菌菌株的组合重复以最大化免疫刺激潜力。
实例9：通过PBMC活体外筛选用于增强肿瘤细胞杀死的EV
本文包括针对刺激PBMC(其进一步活化CD8+ T细胞以杀死肿瘤细胞)的能力筛选EV的方法。PBMC是通过用于小鼠或人类血液的菲可-帕克(ficoll-paque)梯度离心分离自来自CM的肝素化静脉血或用淋巴细胞分离培养基(Cedarlane Labs，Ontario，Canada)分离自小鼠血液。PBMC是用单株EV、EV的混合物及适当对照培养，如实例12中描述。另外，CD8+ T细胞获得自人类PBMC或小鼠脾脏，如实例12中。在用EV将PBMC培养24小时后，用PBS清洗自细胞移除EV，在96孔板中将具有抗生素的100ul新鲜培养基添加至各孔，并将200,000个T细胞添加至各实验孔。抗CD3抗体是以2ug/ml的最终浓度添加。然后，容许在37℃下在正常氧条件下将共培养物培养96小时。
进入共培养物培养72小时后，以50,000个肿瘤细胞/孔接种于新96孔板中的各孔中。所用的小鼠肿瘤细胞系包括B16.F10、SIY+B16.F10等等。人类肿瘤细胞系是与供体HLA匹配，且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA细胞系。在96小时共培养完成后，将100μl的CD8+ T细胞及PBMC混合物转移至含有肿瘤细胞的孔。在37℃下在正常氧条件下将盘培养24小时。星形孢菌素用作阴性对照以解释细胞死亡。
在此培养后，使用流式细胞术以量测肿瘤细胞死亡及表征免疫细胞表型。简而言之，肿瘤细胞用活性染料染色。使用FACS分析以对肿瘤细胞特异性门控并量测死(被杀死)肿瘤细胞的百分率。数据亦显示为每孔死肿瘤细胞的绝对数量。细胞毒性CD8+ T细胞表型可通过下列方法表征：a)上清液颗粒酶B、IFNy及TNFa于培养上清液中的浓度，如下文描述；b)活化标志物(诸如DC69、CD25、CD154、PD-1、γ/δTCR、Foxp3、T-bet、颗粒酶B)的CD8+ T细胞表面表现；c)IFNy、颗粒酶B、TNFa于CD8+ T细胞中的胞内细胞因子染色。除上清液细胞因子浓度(包括INFy、TNFa、IL-12、IL-4、IL-5、IL-17、IL-10、趋化因子等)外，亦可通过胞内细胞因子染色评估CD4+ T细胞表型。
作为CD8+ T细胞活化的额外量测，在用DC将T细胞培养96小时后，自孔移除100μl培养上清液并使用Luminex Magpix.多任务套组(EMD Millipore，Darmstadt，Germany)分析分泌的细胞因子、趋化因子及生长因子。简而言之，这些孔是用缓冲液预湿，并添加25μl的1x经抗体涂覆的磁珠且2x 200μl清洗缓冲液是在每个孔中使用磁珠进行。添加50μl培养缓冲液、50μl稀释剂及50μl样本并经由在室温下在黑暗中振荡2小时进行混合。然后，用200μl清洗缓冲液清洗这些珠两次。添加100μl的1X生物素化检测抗体并及黑暗中伴随振荡培养悬浮液1小时。然后，用清洗缓冲液进行两次200μl清洗。将100μl的1x SAV-RPE试剂添加至各孔并在室温下在黑暗中培养30分钟。进行三次200μl清洗并添加125μl清洗缓冲液及进行2至3分钟振荡。然后，将这些孔呈递至Luminex xMAP系统中用于分析。
标准物容许细胞因子(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17、IL-23、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔细定量。评估小鼠及人类起源两者的样本中的这类细胞因子。经细菌处理的样本中的这类细胞因子的增加指示宿主增强产生蛋白质及细胞因子。检查特定细胞类型释放细胞因子的能力的此分析的其他变化是经由通过分选方法获取这类细胞进行评估并为本领域中的一般技术者知晓。此外，亦评估细胞因子mRNA以解决响应于EV组合物的细胞因子释放。宿主细胞中的这类变化刺激与癌症微环境中的活体内反应类似的免疫反应。
此PBMC刺激方案可使用经纯化的EV及活细菌菌株的组合重复以最大化免疫刺激潜力。
实例10：活体外检测抗原呈递细胞中的EV
固有层中的树突细胞通过延伸它们的树突穿过肠上皮以不断地在肠腔中取样活细菌、死细菌及微生物产物，此是由细菌在肠腔中产生的EV可直接刺激树突细胞的一种方法。下列方法表示一种评估抗原呈递细胞差异摄取EV的方法。视需要，这类方法可用以评估向患者施用的EV的免疫调节行为。
树突细胞(DC)是根据标准方法或套组方案(例如，Inaba K、Swiggard WJ、Steinman RM、Romani N、Schuler G，2001.Isolation of dendritic cells.[树突状细胞的分离]Current Protocols in Immunology[当代免疫学实验手册]，第3章：第3.7单元)及如实例12中讨论分离自人类或小鼠骨髓、血液或脾脏。
为评估EV进入和/或存在于DC中，将250,000个DC接种于圆形盖玻片上的完全RPMI-1640培养基中及然后在1∶1与1∶10之间的多重感染(MOI)下用来自单一细菌菌株的EV或组合EV进行培养。经纯化的EV已用如实例2中描述的荧光染料或荧光蛋白标记。在培养1小时后，细胞是用冰冷PBS清洗两次，使用胰蛋白酶分离自盘。使细胞保持完整或裂解。然后处理样本以用于流式细胞术。自裂解的样本定量总内化EV，及通过计数荧光细胞量测摄取EV的细胞的百分率。上文描述的方法亦可使用巨噬细胞或上皮细胞系(获得自ATCC)代替DC以大体上相同方式进行。
实例11：当用靶细胞培养时，活体外筛选具有活化NK细胞杀死的增强的能力的EV
为证实当用肿瘤细胞培养时，所选EV组合物引起对肿瘤细胞的有效NK细胞细胞毒性的能力，使用下列活体外分析。简而言之，自健康人类供体获得来自肝素化血液的单核细胞。视需要，如先前描述般进行增加NK细胞的数量的扩增步骤(例如，参见Somanschi等人，2011 J Vis Exp.[可视实验杂志])。将它们调整至于含有5％人类血清的RPMI-1640培养基中的1e6个细胞/ml浓度。然后，用适当的抗体标记PMNC细胞及通过FACS将NK细胞分离为CD3-/CD56+细胞且准备用于后续的细胞毒性分析。可替代地，NK细胞是使用autoMACs仪器及NK细胞分离套组遵循制造商的使用说明(Miltenyl Biotec)进行分离。
对NK细胞计数，并以5000个细胞每孔接种于96孔模式中，及用单株EV、来自细菌菌株的混合物的EV及适当的对照进行培养，如实例12中描述。作为额外的阴性对照，此分析是用来自核粒梭杆菌的EV运行。已知核粒梭杆菌(F.nucleatum)对NK细胞活性具有抑制性(参见，例如，Gur等人，2005Immunity[免疫]42：1-12)。用EV培养NK细胞5至24小时后，用PBS清洗将EV自细胞移除，将NK细胞重悬浮于具有抗生素的10种新鲜培养基中，并添加至含有50,000个标靶肿瘤细胞/孔的96孔板。所用的小鼠肿瘤细胞系包括B16.F10、SIY+B16.F10等等。人类肿瘤细胞系是与供体HLA匹配，且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA细胞系。在37℃下在正常氧条件下将盘培养24小时。星形孢菌素用作阴性对照以解释细胞死亡。
在此培养后，使用流式细胞术以量测肿瘤细胞死亡。简而言之，肿瘤细胞用活性染料染色。使用FACS分析以对肿瘤细胞特异性门控并量测死(被杀死)肿瘤细胞的百分率。数据亦显示为每孔死肿瘤细胞的绝对数量。
此NK细胞刺激方案可使用经纯化的EV及活细菌菌株的组合重复以最大化免疫刺激潜力。
实例12：使用活体外免疫活化分析以预测EV组合物的活体内癌症免疫疗法效力
活体外免疫活化分析识别可刺激树突细胞(其进一步活化CD8+ T细胞杀死)的EV。由A.Sivan等人，Science[科学]350(6264)：1084-1089(2015)的工作已表明CD8+ T细胞响应于双歧杆菌属的口服摄入而增强杀死肿瘤细胞是小鼠中有效的癌症免疫疗法。因此，上文描述的活体外分析是用作针对潜在免疫治疗活性的大量候选EV的预测、快速筛选。优先选择显示增强刺激树突细胞、增强刺激CD8+ T细胞杀死、增强刺激PBMC杀死和/或增强刺激NK细胞杀死的EV以供活体内癌症免疫疗法效力研究。
实例13：当经口递送至小鼠时，确定EV的生物分布
用受关注的EV组合物经口接种野生型小鼠(例如，C57BL/6或BALB/c)以确定经纯化的EV的活体内生物分布图(实例1)。EV是如实例2中标记以有助于下游分析。
小鼠可在规定时间过程内接受单一剂量的EV(25至100μg)或数个剂量(25至100μg)。遵循经批准的方案将小鼠饲养在无特定病原体的条件下。可替代地，可将小鼠饲养并保持在消毒、无菌条件下。血液及粪便样本可在适当的时间点下采集。
在用EV组合物接种后的各种时间点(即，小时至天)下将小鼠人道处死并在无菌条件下进行完全尸检。遵循标准方案，获取淋巴结、肾上腺、肝、结肠、小肠、盲肠、胃、脾脏、肾、膀胱、胰脏、心脏、皮肤、肺、脑及受关注的其他组织及直接使用或快速冻结用于进一步测试。遵循本领域技术人员已知的标准方案将这些组织样本解剖并均质化以制备单细胞悬浮液。然后，通过流式细胞术定量于样本中所存在的EV数量(实例17)。定量亦可在适当处理全小鼠组织后利用荧光显微术进行(Vankelecom H.，Fixation and paraffin-embedding ofmouse tissues for GFP visualization[固定和石蜡包埋的小鼠组织用于GFP可视化]，Cold Spring Harb.Protoc.[冷泉港实验手册]，2009)。可替代地，动物可使用活体成像根据EV标记技术进行分析。
实例14：施用具有增强的活体外免疫活化的EV组合物以治疗同基因小鼠肿瘤模型
癌症的小鼠模型是通过皮下注射肿瘤细胞系或患者衍生的肿瘤样本并容许将其移植至6至8周龄的C57BL/6雌性小鼠内而产生。使用数种肿瘤细胞系重复本文提供的方法，这些肿瘤细胞系包括：B16-F10或B16-F10-SIY细胞(作为黑色素瘤的原位模型)；Panc02细胞(作为胰癌的原位模型)，以1x106个细胞的浓度注射于右胁腹内(Maletzki等人，2008.Gut[内脏]57：483-491)；LLC1细胞(作为肺癌的原位模型)；CT-26(作为结肠直肠癌的原位模型)及RM-1(作为前列腺癌的原位模型)。作为一项实例，本文深入提供用于B16-F10模型的方法。
使用具有极高转移频率的自发性黑色素瘤的同基因小鼠模型以测试细菌减少肿瘤生长及转移的扩散的能力。经选择用于此分析的EV是显示增强活化免疫细胞亚群并刺激增强杀死活体外肿瘤细胞(实例12至16)的组合物。小鼠黑色素瘤细胞系B16-F10获得自ATCC。将细胞作为单层在37℃及5％CO2/空气的气氛下活体外培养于RPMI培养基中，该RPMI培养基用10％热灭活的胎牛血清及1％青霉素/链霉素补充。指数生长的肿瘤细胞是通过胰蛋白酶化获取，用冷1x PBS清洗三次，并制备5E6个细胞/ml的悬浮液用于施用。此实验使用雌性C57BL/6小鼠。这些小鼠是6至8周龄且重约16至20g。就肿瘤发展而言，于各小鼠的胁腹内皮下注射100μl的B16-F10细胞悬浮液。这些小鼠是在细胞移植之前通过克他命(ketamine)及甲苯噻嗪麻醉。实验中使用的动物可经由自第2天至第5天滴注卡那霉素(0.4mg/ml)、庆大霉素(0.035mg/ml)、黏菌素(850U/ml)、甲硝唑(0.215mg/ml)及万古霉素(0.045mg/ml)于饮用水中的混合物，并在肿瘤注射后第7天腹膜内注射克林霉素(10mg/kg)而开始抗生素治疗。
原发性胁腹肿瘤的尺寸是用卡尺每隔2至3天量测及肿瘤体积是使用下式计算：肿瘤体积＝肿瘤宽度2×肿瘤长度×0.5。在原发性肿瘤达成约100mm3后，基于动物的体重将它们分选成数组。然后，自各组随机挑选小鼠并分配至治疗组。EV组合物是如实例1中描述制备。这些小鼠是通过强饲25至100μg待测试的EV、25至100μg来自乳杆菌(阴性对照)的EV、PBS或25至100μg来自双歧杆菌属(阳性对照)的EV而经口接种。每天、每周、每两周、每月、每两个月或在整个治疗周期的任何其他给药时间表经口强饲小鼠相同数量的EV。小鼠是经IV注射于尾静脉中或直接注射于肿瘤内。可对小鼠注射10ng至1ug的EV、细菌及EV或经灭活的细菌及EV。小鼠可每周或每月一次注射。小鼠亦可接受经纯化的EV及活细菌的组合以最大化肿瘤杀死潜力。所有小鼠是在无特定病原体的条件下遵循经批准的方案饲养。每隔3至4天监测肿瘤尺寸、小鼠体重及体温并在B16-F10小鼠黑色素瘤细胞注射后6周内或当原发性肿瘤体积达成1000mm3时人道处死这些小鼠。每周抽血并在方案终止时在无菌条件下进行完全尸检。
可在小鼠B16-F10黑色素瘤模型中轻易地观测到癌细胞，因为其产生黑色素。遵循标准方案，收集来自淋巴结的组织样本及来自颈部及胸部区域的器官且使用下列分类规则分析微转移及巨转移的存在。若在每个淋巴结或器官中发现至少两个微转移及一个巨转移病变，则将器官归类为转移阳性。微转移是通过用苏木精-曙红遵循本领域技术人员已知的标准方案染色石蜡包埋的淋巴组织切片进行检测。转移的总数量是与原发性肿瘤的体积相关且发现肿瘤体积与肿瘤生长时间及淋巴结及内脏器官中巨转移及微转移的数量及亦与所有可见转移的总数显著相关。如先前描述般识别二十五个不同转移位点(Bobek V.等人，Syngeneic lymph-node-targeting model of green fluorescent protein-expressingLewis lung carcinoma[表达绿色荧光蛋白的Lewis肺癌的同系淋巴结靶向模型]，Clin.Exp.Metastasis[临床与实验转移]，2004；21(8)：705-8)。
进一步分析肿瘤组织样本的肿瘤浸润性淋巴细胞。CD8+细胞毒性T细胞可通过FACS分离(参见，实例17)及然后可使用定制p/MHC I类微数组进行进一步分析以揭示它们的抗原特异性(参见，例如，Deviren G.等人，Detection of antigen-specific T cellson p/MHC microarrays[在p/MHC微阵列上检测抗原特异性T细胞]，J.Mol.Recognit.[分子识别杂志]，20071月-2月；20(1)：32-8)。CD4+ T细胞可使用定制p/MHC II类微数组进行分析。
对多发性肺黑色素瘤转移的小鼠模型亦进行相同实验。小鼠黑色素瘤细胞系B16-BL6获得自ATCC且细胞是如上文描述活体外培养。此实验使用雌性C57BL/6小鼠。这些小鼠是6至8周龄且重约16至20g。就肿瘤发展而言，将100μl的2E6个细胞/ml B16-BL6细胞悬浮液注射于各小鼠的尾静脉中。IV注射后植入的肿瘤细胞最终进入肺中。
9天后将小鼠人道杀死。将肺称重并分析肺表面上的肺结节的存在。经提取的肺是用费可特溶液(Fekete’s solution)漂白，该溶液因为B16细胞中的黑色素而不漂白肿瘤结节，虽然一小部分结节是无黑色素的(即，白色)。仔细计数肿瘤结节的数量以确定小鼠中的肿瘤负荷。通常，在对照组小鼠(即，PBS强饲)的肺上发现200至250个肺结节。
针对三个治疗组计算百分率肿瘤负荷。将此量测值定义为属于治疗组的小鼠的肺表面上的肺结节的平均数量除以对照组小鼠的肺表面上的肺结节的平均数量。
用H-NMR1测定代谢内容物
使用Sartorius Centrisart I过滤器(截留点10kDa)对细菌调节后及肿瘤生长后的培养基及用过的培养基样本的生物三联体进行脱蛋白。在使用之前，该过滤器是通过水离心清洗两次以移除甘油并将少量体积(20μl)于D2O中的20.2mM三甲基甲硅烷基-2，2，3，3-四氘化丙酸(TSP，钠盐)添加至700ul超滤液，提供化学位移参照(0.00ppm)及氘锁信号。将650ul样本放置于5mm NMR管中。单脉冲1H-NMR光谱(500MHz)是于Bruker DMX-500分光仪或堪比如先前描述的仪器上获得(由Engelke等人，2006NMR spectroscopic studies onthe late onset form of 3-methylutaconic aciduria type I and other defects inleucine metabolism.[核磁共振波谱学研究I型3-甲基乌头酸尿症的晚期发作形式和亮氨酸代谢中的其他缺陷]NMR Biomed.[生物医学中的核磁共振]19：271-278)。手动校正相位及基线。将所有光谱缩放至TSP并使代谢物信号与洛兰兹线形半自动拟合。用过的培养基中的代谢物浓度是相对于标准培养基中的已知浓度计算并以mM的单位相应地表示。特定代谢物的浓度是通过在1.04ppm下或在适当的标准下，相应峰的面积相对于缬氨酸双峰的面积进行计算。
用LCMS测定代谢内容物
样本的代谢内容物是使用液体色谱法与质谱法的组合确定。存在测定各种样本的代谢内容物且为本领域技术人员已知的各种技术，这些技术涉及溶剂萃取、层析分离及耦合至质量测定的各种电离技术(Roberts等人，2012Targeted Metabolomics.[靶向代谢组学]Curr Protoc Mol Biol.[当代分子生物学方案]30：1-24；Dettmer等人，2007，Massspectrometry-based metabolomics.[基于质谱的代谢组学]Mass Spectrom Rev.[质谱综述]26(1)：51-78)。作为一项非限制性实例，LC-MS系统包括与1100系列泵(Agilent)及HTSPAL自动进样器(Leap Technologies)组合的4000QTRAP三重四级杆质谱仪(AB SCIEX)。培养基样本或其他复杂代谢混合物(约10μL)是使用九体积的含有稳定的同位素标记内标物(缬氨酸-d8，Isotec；及苯丙氨酸-d8，Cambridge Isotope Laboratories)的74.9∶24.9∶0.2(v/v/v)乙腈/甲醇/甲酸进行萃取。标准物可取决于受关注的代谢物进行调整或修饰。样本经离心(10分钟，9,000g，4℃)，及上清液(10μL)通过将溶液注射于HILIC管柱(150×2.1mm，3μm粒度)上而呈递至LCMS。管柱通过使5％流动相[10mM甲酸铵，0.1％甲酸于水中]以250uL/分钟的速率流动1分钟，接着线性梯度历时10分钟至40％流动相的溶液[具有0.1％甲酸的乙腈]进行溶离。将离子喷雾电压设定至4.5kV及源温度是450℃。
数据是使用市售软件(诸如来自AB SCIEX的Multiquant 1.2)进行分析以用于质谱峰积分。受关注的峰应手动控制并与标准进行比较来证实该峰的同一性。用适当的标准物进行定量以确定在细菌调节后及在肿瘤细胞生长后，初始培养基中存在的代谢物的量。
呈递肿瘤活检及血液样本用于经由本文描述的LCMS技术的代谢分析。测试组之间的氨基酸、糖、乳酸盐及其他代谢物的不同浓度证实微生物组合物破坏肿瘤代谢状态的能力。
RNA测序以确定作用机制
树突细胞纯化自肿瘤、伊尔氏斑(Peyers patch)及肠系膜淋巴结，如实例12中描述。进行RNAseq分析并根据本领域技术人员已知的标准技术进行分析(Z.Hou.ScientificReports.[科技报告]5(9570)：doi：10.1038/srep09570(2015))。在该分析中，特别关注先天性发炎通路基因，它们包括TLR、CLR、NLR及STING、细胞因子、趋化因子、抗原处理及呈递通路、交叉呈递及T细胞共刺激。
实例15：施用具有增强的活体外免疫活化的EV与PD-1或PD-L1抑制的组合以治疗
同基因小鼠肿瘤模型
为确定EV在同基因肿瘤小鼠模型中的效力，使用结肠直肠癌(CT-26)。简而言之，将CT-26(目录号CRL-2638)肿瘤细胞作为单层在37℃及5％CO2/空气的气氛下活体外培养于RPMI-1640或DMEM中，该RPMI-1640或DMEM用10％热灭活的胎牛血清补充。在肿瘤接种之前，获取并计数指数生长的细胞。此实验使用6至8周龄雌性BALB/c小鼠。就肿瘤发展而言，向各小鼠的一个或两个后胁腹皮下注射含于0.1ml 1x PBS中的5x105个CT-26肿瘤细胞。一些小鼠可接受抗生素预处理。在非连续的几天内，每周至少三次监测肿瘤尺寸及小鼠体重。
测试EV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加抗PD-1或抗PD-L1)在小鼠肿瘤模型中的效力。EV、细菌细胞和/或抗PD-1或抗PD-L1是在不同时间点下及在不同剂量下施用。例如，在肿瘤注射后第10天或在肿瘤体积达成100mm3后，小鼠用EV单独或与抗PD-1或抗PD-L1组合处理。给药量是根据表3施用。芽孢杆菌组显示肿瘤生长抑制堪比抗PD-1组中可见的肿瘤生长抑制(图1及2)。
表3.给药量
例如，一些小鼠是以15、20或15ug/小鼠静脉内注射EV。其他小鼠可接受25、50或100mg EV/小鼠。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受EV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受EV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受EV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受EV。额外组的小鼠可接受一定比率的细菌细胞与EV。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取并施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。例如，一些组的小鼠可以与EV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与EV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。此可包括经口强饲、i.v.注射、i.p.注射或鼻途径注射。一些组的小鼠亦可注射有效剂量的检查点抑制剂。例如，小鼠接受于100μl PBS中的100μg抗PD-L1 mAB(克隆10f.9g2，BioXCell)或另一抗PD-1或抗PD-L1 mAB，及一些小鼠接受媒剂和/或其他适当的对照(例如，对照抗体)。在初始注射后的第3、6及9天，对小鼠注射mAB。为评估检查点抑制及EV免疫治疗是否具有额外的抗肿瘤效应，将接受抗PD-1或抗PD-L1 mAB的对照小鼠计入标准对照组。评估原发性(肿瘤尺寸)及继发性(肿瘤浸润性淋巴细胞及细胞因子分析)端点，及一些组的小鼠是经后续肿瘤细胞接种再激发以评估治疗对记忆反应的影响。
实例16：实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型中的EV
EAE是经充分研究的多发性硬化动物模型，如由Constantinescu等人检视(Experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE)as a model for multiplesclerosis(MS).[实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)作为多发性硬化症(MS)的模型]Br JPharmacol.[英国药理学杂志]2011年10月；164(4)：1079-1106)。其可使用不同髓磷脂相关肽，通过经活化的致脑炎T细胞的过继转移，或使用易受EAE影响的TCR转基因小鼠在各种小鼠及大鼠品系中诱导，如于Mangalam等人(Two discreet subsets of CD8+ T cellsmodulate PLP91-110 induced experimental autoimmune encephalomyelitis in HLA-DR3transgenic mice[CD8+ T细胞的两个离散亚群调节HLA-DR3转基因小鼠中PLP91-110诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎].J Autoimmun.[自身免疫性杂志]2012年6月；38(4)：344-353)中讨论。
测试EV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在EAE的啮齿动物模型中的效力。例如，雌性6至8周龄C57B1/6小鼠获得自Taconic(纽约州日耳曼敦(Germantown，NY))。对各组小鼠的背部两个位置(上方及下方)施用两次皮下(s.c.)注射0.1ml髓磷脂少突胶质细胞醣蛋白35-55(MOG35-55；每次注射100ug；每只小鼠200ug(每只小鼠总计0.2ml))，其乳化于完全弗氏佐剂中(CFA；2至5mg经杀死的结核分枝杆菌H37Ra/ml乳剂)。在上文发生后约1至2小时，对小鼠腹膜内(i.p.)注射含于0.1ml PBS(2ug/ml)中的200ng百日咳毒素(PTx)。PTx的额外IP注射是在第2天施用。可替代地，使用适当量的代替髓磷脂肽(例如，蛋白脂质蛋白(PLP))以诱导EAE。一些动物充当天然对照(
control)。评估EAE严重程度并自第4天开始根据本领域中已知的方法每天分配残疾分数(Mangalam等人，2012)。
EV治疗是在一些时间点(在免疫的时间附近或在EAE免疫之后)下开始。例如，EV可在免疫(第1天)的同时施用，或可将它们在出现残疾的第一迹象(例如，跛尾)后施用，或在严重的EAE期间施用。EV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以15、20或15ug/小鼠静脉内注射EV。其他小鼠可接受25、50或100mg的EV/小鼠。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受EV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受EV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受EV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受EV。额外组的小鼠可接受一定比率的细菌细胞与EV。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取并施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。
例如，一些组的小鼠可以与EV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与EV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。此可包括经口强饲、i.v.注射、i.p.注射、皮下(s.c.)注射或鼻途径施用。
一些组的小鼠可在各种时间点及有效剂量下，用额外抗炎剂或EAE治疗剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)、维生素D或其他治疗)和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
在各种时间点下，将小鼠处死并可移除发炎的位置(例如，脑及脊髓)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突状细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，亦分析血清细胞因子，它们包括(但不限于)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNV、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或在离体获得的经纯化的CD45+中枢神经系统(CNS)-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表现。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物(例如，经活化的致脑炎T细胞或EAE诱导肽的回注)再激发。分析小鼠在再激发后对疾病及EAE严重程度的易感性。
实例17：胶原诱导的关节炎(CIA)的小鼠模型中的EV
胶原诱导的关节炎(CIA)是常用以研究类风湿性关节炎(RA)的动物模型，如由Caplazi等人，(Mouse models of rheumatoid arthritis.[类风湿关节炎的小鼠模型]Veterinary Pathology.[兽医病理学]2015年9月1日.52(5)：819-826)描述(亦参见Brand等人，Collagen-induced arthritis.[胶原诱导的关节炎]Nature Protocols.[自然实验手册]2007.2：1269-1275；Pietrosimone等人，Collagen-induced arthritis：a model formurine autoimmune arthritis.[胶原诱导的关节炎：小鼠自身免疫性关节炎的模型]BioProtoc.[生物实验手册]2015年10月20日；5(20)：e1626)。
在CIA啮齿动物模型的其他版本中，一种模型涉及用小鸡II型胶原使HLA-DQ8 Tg小鼠免疫，如由Taneja等人，(J.Immunology.[免疫学杂志]2007.56：69-78；亦参见Taneja等人，J.Immunology[免疫学杂志]2008.181：2869-2877；及Taneja等人，Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病]，2007.56：69-78)描述。小鸡CII的纯化已由Taneja等人，(ArthritisRheum.[关节炎与风湿病]，2007.56：69-78)描述。监测小鼠在免疫后的CIA疾病发作及进展，及评估疾病的严重程度并如由Wooley，J.Exp.Med.[实验医学杂志]1981.154：688-700描述进行“评级”。
针对CIA诱导使小鼠免疫并将小鼠分为各种治疗组。测试EV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在CIA中的效力。
EV治疗是在用胶原免疫的时间附近或在免疫之后开始。例如，在一些组中，EV可在免疫(第1天)的同时施用，或EV可在出现残疾的第一迹象后施用，或在严重症状发作后施用。EV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。
例如，一些小鼠是以15、20或15ug/小鼠静脉内注射EV。其他小鼠可接受25、50或100mg的EV/小鼠。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受EV，但其他组小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受EV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受EV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受EV。额外组的小鼠可接受一定比率的细菌细胞与EV。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取并施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。
例如，一些组的小鼠可以与EV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与EV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。此可包括经口强饲、i.v.注射、i.p.注射、皮下(s.c.)注射、皮内(i.d.)注射或鼻途径施用。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外抗炎剂或CIA治疗剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)、维生素D或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
在各种时间点下，获得血清样本以使用标准ELISA评估抗小鸡及抗小鼠CII IgG抗体的浓度(Batsalova等人，Comparative analysis of collagen type II-specificimmune responses during development of collagen-induced arthritis in two B10mouse strains.[两种B10小鼠品系胶原诱导的关节炎发展过程中II型胶原特异性免疫反应的比较分析]Arthritis Res Ther.[关节炎研究与治疗]2012.14(6)：R237)。同样地，将一些小鼠处死且可移除发炎的位置(例如，滑膜)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。使用本领域中已知的技术分析滑膜及滑液中的浆细胞浸润及抗体的存在。另外，使用解离酶根据制造商的使用说明解离组织以检查细胞浸润物的概况。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突状细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，亦分析血清细胞因子，它们包括(但不限于)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+滑膜-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表现。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物(例如，CIA诱导的肽的活化回注)再激发。分析小鼠在再激发后对疾病及CIA严重程度的易感性。
实例18：结肠炎的小鼠模型中的EV
葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎是经充分研究的结肠炎动物模型，如由Randhawa等人，(A review on chemical-induced inflammatory bowel disease modelsin rodents.[化学诱导的啮齿类动物炎症性肠病模型综述]Korean J PhysiolPharmacol.[韩国生理学和药理学杂志]2014.18(4)：279-288；亦参见Chassaing等人，Dextran sulfate sodium(DSS)-induced colitis in mice.[硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎]Curr Protoc Immunol.[免疫学实验指南]2014年2月4日；104：15.25单元)检视。
测试EV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎剂)在DSS诱导的结肠炎的小鼠模型中的效力。
如本领域中已知，各组小鼠是用DSS处理以诱导结肠炎(Randhawa等人，2014；Chassaing等人，2014；亦参见Kim等人，Investigating intestinal inflammation inDSS-induced model of IBD.[在DSS诱导的IBD模型中调查肠道炎症]J Vis Exp.[可视实验杂志]2012.60：3678)。例如，雄性6至8周龄C57B1/6小鼠获得自Charles River Labs，Taconic或其他供货商。结肠炎是通过将3％DSS(MP Biomedicals，目录号0260110)添加至饮用水来诱导。一些小鼠不接受含于饮用水中的DSS且充当天然对照。一些小鼠接受水，历时五(5)天。一些小鼠可接受DSS，历时较短的持续时间或长于五(5)天。监测小鼠并使用本领域中已知的残疾活动指数基于重量损失进行评分(例如，无重量损失(0分)；1至5％重量损失(1分)；5至10％重量损失(2分))；粪便稠度(例如，正常(0分)；大便稀溏(2分)；腹泻(4分))及出血(例如，未出血(0分)、潜血阳性(1分)；潜血阳性及视神经集结粒出血(2分)；肛门周围的血液，大出血(4分)。
EV治疗是在一些时间点(在DSS施用的第1天，或在之后的某一时刻)下开始。例如，EV可在DSS开始(第1天)的同时施用，或可将它们在出现疾病的第一迹象(例如，重量损失或腹泻)后施用，或在严重的结肠炎的整个阶段期间施用。每天观察小鼠的重量、发病率、存活、腹泻和/或血便的存在。
EV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以15、20或15ug/小鼠静脉内注射EV。其他小鼠可接受25、50或100mg的EV/小鼠。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受EV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受EV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受EV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受EV。额外组的小鼠可接受一定比率的细菌细胞与EV。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取并施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。
例如，一些组的小鼠可以与EV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与EV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。此可包括经口强饲、i.v.注射、i.p.注射或鼻途径施用。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外的抗炎剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些小鼠接受DSS而未预先接受抗生素。
在各种时间点下，使用小动物内窥镜(Karl Storz Endoskipe，Germany)在异氟烷麻醉下使小鼠经历视讯内窥镜检查。记录静止影像及视讯以评估结肠炎的程度及对治疗的反应。使用本领域中已知的标准对结肠炎进行评分。收集粪便材料用于研究。
在各种时间点下，将小鼠处死并收集结肠、小肠、脾脏及淋巴结(例如，肠系膜淋巴结)。另外，将血液收集至血清分离管内。组织损伤是通过组织学研究评估，这些组织学研究评估(但不限于)隐窝结构、发炎细胞浸润程度及杯状细胞耗竭。
可移除胃肠(GI)道、淋巴结和/或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，获取组织且可使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突状细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，亦分析血清细胞因子，它们包括(但不限于)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+ GI道-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表现。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物再激发。分析小鼠在再激发后对结肠炎的易感性。
实例19：迟发型超敏反应(DTH)的小鼠模型中的EV
迟发型超敏反应(DTH)是异位性皮炎(或过敏性接触性皮炎)的动物模型，如由Petersen等人，(In vivo pharmacological disease models for psoriasis and atopicdermatitis in drug discovery.[牛皮癣和特应性皮炎的体内药理疾病模型在药物开发中的应用]Basic&Clinical Pharm&Toxicology.[基础临床药理学和毒理学]2006.99(2)：104-115；亦参见Irving C.Allen(编)Mouse models of Innate Immunity：Methods andProtocols[先天免疫的小鼠模型：方法和实验室手册]，Methods in Molecular Biology[分子生物学方法]，2013.，第1031卷，DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13)检视。其可使用各种半抗原或抗原(例如，用佐剂乳化的抗原)在各种小鼠及大鼠品系中诱导。DTH的特征在于敏化作用及抗原特异性T细胞介导的反应，其导致红斑、浮肿及细胞浸润
尤其抗原呈现细胞(APC)、嗜酸性粒细胞、经活化的CD4+ T细胞及细胞因子表现的Th2细胞的浸润。
通常，小鼠是用在佐剂(例如，完全弗氏佐剂)的情况下施用的抗原诱发以诱导通过肿胀及抗原特异性抗体滴度衡量的继发(或记忆)免疫反应。
测试EV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在DTH的小鼠模型中的效力。例如，6至8周龄C57B1/6小鼠获得自Taconic(纽约州日耳曼敦(Germantown，NY))或其他供货商。对各组小鼠背部四个位置(上方及下方)四次皮下(s.c.)注射有效剂量(每个位置50ul总体积)的抗原(例如，卵白蛋白(OVA))。就DTH反应而言，在克他命/甲苯噻嗪麻醉下(分别约50mg/kg及5mg/kg)，对动物耳朵进行皮内(i.d.)注射。一些小鼠充当对照动物。第8天，一些组的小鼠以每只耳朵10ul(左耳媒剂对照(0.01％DMSO于生理盐水中)及右耳抗原(21.2ug(12nmol))激发。为量测耳炎，使用Mitutoyo千分尺量测人工限制的动物的耳厚度。耳厚度是在皮内激发之前作为各个别动物的基线水平进行量测。接着，耳厚度是在皮内激发后，在约24小时及48小时(即，第9天及第10天)时量测两次。
EV治疗是在一些时间点(在引发的时间附近或在DTH激发的时间附近)下开始。例如，EV可在皮下注射(第0天)的同时施用，或可将它们在皮内注射之前或皮内注射后施用。EV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以15、20或15ug/小鼠静脉内注射EV。其他小鼠可接受25、50或100mg的EV/小鼠。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受EV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲、局部施用、皮内(i.d.)注射或其他施用方式接受EV。一些小鼠可每天(例如，起始自第0天)接受EV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受EV。额外组的小鼠可接受一定比率的细菌细胞与EV。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取并施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。
例如，一些组的小鼠可以与EV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与EV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。此可包括经口强饲、i.v.注射、i.p.注射、i.d.注射、局部施用或鼻途径施用。
对小鼠沿背部的4个位置i.d注射KLH及CFA(与CFA 1∶1比率制备的50ug KLH/小鼠，每个位置总体积50ul)。小鼠是经如下给药9天：1)经口施用厌氧PBS(媒剂)；2)经口施用10mg栖组织普雷沃菌；3)经口施用100ug栖组织普雷沃菌衍生的EV；4)i.p.施用PBS；5)i.p.施用地塞米松(阳性对照)；及6)i.p.施用10ug栖组织普雷沃菌衍生的EV。就EV而言，总蛋白质是使用遵循制造商的使用说明进行的Bio-rad分析(目录号5000205)进行量测。在用10ugKLH(10ul体积)激发后的24及48小时，在经口及i.p施用组中，接受栖组织普雷沃菌(活细胞)或栖组织普雷沃菌衍生的EV的组均显示比媒剂组更少的炎症(图3A及3B)。在基于KLH的迟发型超敏反应小鼠模型中，在抗原激发后48小时，在减少抗原特异性耳肿胀(耳厚度)(图3C)中观测到在i.p.注射10μg、3μg、1μg及0.1μg的栖组织普雷沃菌衍生的EV后的可见剂量依赖性DTH反应。
对小鼠沿背部的4个位置i.d注射KLH及CFA(与CFA 1∶1比率制备的50ug KLH/小鼠，每个位置总体积50ul)。小鼠是经如下给药9天：1)经口施用厌氧PBS(媒剂)；2)经口施用10mg栖组织普雷沃菌；3)经口施用1X109CFU栖组织普雷沃菌生物量；4)经口施用2.09X108CFU产黑色素普雷沃菌生物量；5)经口施用100ug栖组织普雷沃菌衍生的EV；6)经口施用100ug产黑色素普雷沃菌衍生的EV；及7)i.p.施用地塞米松(阳性对照)。就EV而言，总蛋白质是使用遵循制造商的使用说明进行的Bio-rad分析(目录号5000205)进行量测。在用10ug KLH(10ul体积)激发后的24及48小时，接受栖组织普雷沃菌(活细胞)或栖组织普雷沃菌衍生的EV的组均显示比媒剂组更少的炎症(图8A及8B)。在用10ug KLH(10ul体积)激发后的24及48小时，接受产黑色素普雷沃菌衍生的EV的组显示比媒剂组及接受产黑色素普雷沃菌(活细胞)的组更少的炎症(图8A及8B)。
制备测试配制物以用于基于KLH的迟发型超敏反应模型。DTH模型提供活体内机制以研究细胞介导的免疫反应，并在暴露于小鼠已经致敏的特异性抗原后，引起炎症。已使用DTH模型的几种变化且它们为本领域中熟知(Irving C.Allen(编).Mouse models ofInnate Immunity：Methods and Protocols[先天免疫的小鼠模型：方法和实验室手册]，Methods in Molecular Biology.[分子生物学方法]，第1031卷，DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13，Springer Science+Business Media，LLC[施普林格科学与商业媒体公司]2013)。例如，匙孔血蓝蛋白(KLH)及完全弗氏佐剂(CFA)的乳化液是在免疫当天(第0天)新鲜制备。为此，将8mg KLH粉末称重并完全重悬浮于16mL生理盐水中。乳化液是通过使用注射器及鲁尔锁连接器(luer lock connector)混合KLH/生理盐水及等体积的CFA溶液(例如，10mL KLH/生理盐水+10mL CFA溶液)进行制备。将KLH及CFA用力混合几分钟以形成白色乳化液以获得最大稳定性。进行滴落测试以检查是否获得均质乳化液，继续混合直至在水中可见完整液滴。
在第0天，C57Bl/6J雌性小鼠(约7周龄)是用含于CFA中的KLH抗原通过皮下免疫(4个位置，每个位置50μL)引发。
地塞米松(皮质类固醇)是已知抗炎剂，其改善小鼠中的DTH反应，并充当阳性对照用于在此模型中抑制炎症(Taube及Carlsten，Action of dexamethasone in thesuppression of delaved-type hypersensitivity in reconstituted SCID mice.[地塞米松在抑制SCID小鼠迟发型超敏反应中的作用]Inflamm Res.[炎症研究]2000.49(10)：548-52)。就阳性对照组而言，在第0天通过将6.8mg地塞米松稀释于400μL 96％乙醇中制备17mg/mL地塞米松的储备溶液。就给药的每天而言，通过将储备溶液100x稀释于无菌PBS中以在隔膜小瓶中获得0.17mg/mL的最终浓度制备用于腹膜内给药的工作溶液。经地塞米松治疗的小鼠i.p.接受100μL地塞米松(5mL/kg的0.17mg/mL溶液)。冷冻蔗糖充当阴性对照(媒剂)。韦荣氏球菌菌株是以1x1010CFU p.o.每天给药。地塞米松(阳性对照)、媒剂(阴性对照)及动物乳酸双歧杆菌(10mg粉末)是每天给药。
在第8天，用含于生理盐水(以10μL的体积)中的10μg KLH皮内(i.d.)激发小鼠的左耳。炎症反应是使用本领域中已知的方法进行量测。耳廓厚度是在抗原激发后的24小时进行量测(图11)。如由耳厚度确定，相较于单独接受媒剂的小鼠(堪比地塞米松治疗)，韦荣氏球菌菌株有效抑制炎症。
韦荣氏球菌菌株的效力可使用不同时序及不同剂量进行进一步研究。例如，使用韦荣氏球菌细菌组合物的治疗可在某一时间点(在引发的时间附近或在DTH激发的时间附近)下开始。例如，韦荣氏球菌(每只小鼠每天1x109CFU)可在皮下注射(第0天)的同时施用，或在皮内注射之前或在皮内注射后施用。韦荣氏球菌菌株可在不同剂量下及在规定时间间隔下施用，且以各种组合。例如，对一些小鼠以每只小鼠1x104至5x109个细菌细胞的范围静脉内注射韦荣氏球菌。一些小鼠接受菌株的混合物。虽然一些小鼠将通过i.v.注射接受韦荣氏球菌，但另一些小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲、局部施用、皮内(i.d.)注射或其他施用方式接受韦荣氏球菌。一些小鼠可每天(例如，起始自第0天)接受韦荣氏球菌，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受韦荣氏球菌。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取并施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用抗炎剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
在各种时间点下，采集血清样本。将其他组的小鼠处死且可移除淋巴结、脾脏、肠系膜淋巴结(MLN)、小肠、结肠及其他组织用以使用本领域中已知的方法进行组织学研究、离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。一些小鼠是在O2/CO2麻醉下自眼血管丛抽血并进行ELISA分析。
组织可使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突状细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，亦分析血清细胞因子，它们包括(但不限于)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表现。
如上文描述，小鼠是用KLH引发并激发，且在48小时时的耳肿胀的量测后，处死小鼠。
自经处死的小鼠移除耳朵并放置于冷无EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(Roche)中。使用珠破坏将耳朵均质化并通过Luminex套组(EMD Millipore)遵循制造商的使用说明分析上清液中的IL-1β。经10μg栖组织普雷沃菌EV(i.p.)处理的小鼠显示堪比地塞米松组(阳性对照)中可见的IL-1β浓度。(图3D)。栖组织普雷沃菌衍生的EV可抑制促炎症细胞因子。
另外，颈部淋巴结是通过细胞过滤器解离，清洗，并针对FoxP3(PE-FJK-16s)及CD25(FITC-PC61.5)使用本领域中已知的方法进行染色(图3E)。相对于天然小鼠(阴性对照)，经10μg栖组织普雷沃菌EV(i.p.)处理的小鼠显示颈部淋巴结中Treg的增加，且堪比地塞米松组(阳性对照)。栖组织普雷沃菌衍生的EV可诱导Treg进入受激发的小鼠的引流淋巴结中。
为检查DTH保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用激发性抗原(例如，OVA)再激发。分析小鼠对DTH及反应严重程度的易感性。
实例20：1型糖尿病(T1D)的小鼠模型中的EV
1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫病，其中免疫系统靶向胰脏的胰岛，藉此破坏身体产生胰岛素的能力。
存在T1D的动物模型的各种模型，如由Belle等人，(Mouse models for type1diabetes.[1型糖尿病的小鼠模型]Drug Discov Today Dis Models.[今日药物发现：疾病模型]2009；6(2)：41-45；亦参见Aileen JF King.The use of animal models indiabetes research.[动物模型在糖尿病研究中的应用]Br J Pharmacol.[英国药理学杂志]2012年6月；166(3)：877-894检视。存在用于化学诱导的T1D、病原体诱导的T1D的模型及其中小鼠自发发展T1D的模型。
测试EV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在T1D的小鼠模型中的效力。
取决于T1D诱导的方法和/或T1D发展是否为自发性的，EV治疗是在一些时间点(在诱导的时间附近或在诱导后，或在自发出现T1D发作之前(或发作后))下开始。EV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以15、20或15ug/小鼠静脉内注射EV。其他小鼠可接受25、50或100mg的EV/小鼠。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受EV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受EV。一些小鼠可每天接受EV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受EV。额外组的小鼠可接受一定比率的细菌细胞与EV。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取并施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。
例如，一些组的小鼠可以与EV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与EV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。此可包括经口强饲、i.v.注射、i.p.注射或鼻途径施用。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外的治疗和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
血糖是在实验开始前两周一次进行监测。在此后的各种时间点下，量测非空腹血糖。在各种时间点下，将小鼠处死且可移除胰脏、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突状细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，亦分析血清细胞因子，它们包括(但不限于)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的组织-浸润性免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表现。抗体产生亦可通过ELISA进行评估。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物再激发，或针对复发的易感性进行评估。分析小鼠在再激发(或自发出现复发)对糖尿病发作及严重程度的易感性。
实例21：原发性硬化性胆管炎(PSC)的小鼠模型中的EV
原发性硬化性胆管炎(PSC)是缓慢损害胆管并导致末期肝硬化的慢性肝疾病。它与炎性肠病(IBD)相关联。
存在用于PSC的各种动物模型，如由Fickert等人，(Characterization of animalmodels for primary sclerosing cholangitis(PSC).[原发性硬化性胆管炎(PSC)动物模型的表征]J Hepatol.[肝病学杂志]2014年6月60(6)：1290-1303；亦参见Pollheimer及Fickert.Animal models in primary biliary cirrhosis and primary sclerosingcholangitis.[原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的动物模型]Clin RevAllergy Immunol.[变态反应与免疫学临床评论]2015年6月48(2-3)：207-17)检视。PSC模型中疾病的诱导包括化学诱导(例如，3，5-二乙氧基羰基-1，4-二氢可力丁(DDC)诱导的胆管炎)、病原体诱导(例如，小球隐孢子虫)、实验性胆管梗阻(例如，胆总管结扎术(CBDL))及抗原驱动的胆管损伤的转基因小鼠模型(例如，Ova-Bil转基因小鼠)。例如，胆管结扎术是如由Georgiev等人，(Characterization of time-related changes after experimentalbile duct ligation.[实验性胆管结扎后与时间相关的变化]Br J Surg.[英国外科学杂志]2008.95(5)：646-56)描述进行，或疾病是通过DCC暴露如由Fickert等人，(A newxenobiotic-induced mouse model of sclerosing cholangitis and biliaryfibrosis.[一种新的异种生物诱导的硬化性胆管炎和胆汁纤维化小鼠模型]Am J Path.[美国病理学杂志]，第171(2)卷：525-536描述诱导。
测试EV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加一些其他治疗剂)在PSC的小鼠模型中的效力。
DCC诱导的胆管炎
例如，6至8周龄C57B1/6小鼠获得自Taconic或其他供货商。给小鼠喂食0.1％DCC补充饮食，持续各种持续时间。一些组接受DCC补充食物，历时1周，其他历时4周，其他历时8周。一些组的小鼠可在一段时间内接受DCC补充饮食及然后容许恢复，此后接受正常饮食。可研究这类小鼠自疾病恢复的能力和/或它们的一经后续暴露于DCC则复发的易感性。EV治疗是在一些时间点(在DCC喂养的时间附近或在开始暴露于DCC之后)下开始。例如，EV可在第1天施用，或可将它们在此后的某一时刻施用。EV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以15、20或15ug/小鼠静脉内注射EV。其他小鼠可接受25、50、100mg的EV/小鼠。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受EV，但其他小鼠可通过i.p.注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受EV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受EV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受EV。额外组的小鼠可接受一定比率的细菌细胞与EV。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。例如，一些组的小鼠可以与EV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与EV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。此可包括经口强饲、i.v.注射、i.p.注射或鼻途径施用。一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外的药剂和/或适当的对照(例如，媒剂或抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。在各种时间点下，分析血清样本中的ALT、AP、胆红素及血清胆汁酸(BA)浓度。
在各种时间点下，将小鼠处死，记录体重及肝重量，且移除发炎的位置(例如，肝、小肠及大肠、脾脏)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织形态学表征、细胞因子和/或流式细胞术分析(参见，Fickert等人，Characterization of animalmodels for primary sclerosing cholangitis(PSC)).[原发性硬化性胆管炎(PSC)动物模型的表征]J Hepatol.[肝病学杂志]2014.60(6)：1290-1303)。例如，染色胆管以表现ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1。一些组织是经染色用于组织学检查，而其他组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突状细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)，及黏附分子表现(ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1)。除免疫表型分型外，亦分析血清细胞因子，它们包括(但不限于)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+胆管-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。
制备肝组织以用于组织学分析，例如，使用天狼星红染色，接着对纤维化区域定量。在治疗结束时，收集血液用于肝酶(例如，AST或ALT)的血浆分析，及用以测定胆红素浓度。羟脯氨酸的肝含量可使用预定方案量测。炎症及纤维化标志物的肝基因表现分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括(但不限于)MCP-1、α-SMA、Coll1a1及TIMP-。血浆、组织及粪便样本中的代谢物量测可使用预定代谢组学方法进行。最后，对肝切片进行免疫组织化学以量测中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞或其他免疫细胞浸润物。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可稍后用DCC再激发。分析小鼠在再激发后对胆管炎及胆管炎严重程度的易感性。
BDL诱导的胆管炎
可替代地，测试EV在BDL诱导的胆管炎中的效力。例如，6至8周龄C57B1/6J小鼠获得自Taconic或其他供货商。在适应期后，使这些小鼠经受手术程序以进行胆管结扎术(BDL)。一些对照动物接受假手术。BDL程序在7至21天内导致肝损伤、炎症及纤维化。
EV治疗是在一些时间点(在手术的时间附近或在手术后的某一时刻)下开始。EV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以15、20或15ug/小鼠静脉内注射EV。其他小鼠可接受25、50或100mg的EV/小鼠。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受EV，但其他小鼠可通过i.p.注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受EV。一些小鼠每天(例如，起始自第1天)接受EV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受EV。额外组的小鼠可接受一定比率的细菌细胞与EV。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。例如，一些组的小鼠可以与EV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与EV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。此可包括经口强饲、i.v.注射、i.p.注射或鼻途径施用。一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外的药剂和/或适当的对照(例如，媒剂或抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。在各种时间点下，分析血清样本中的ALT、AP、胆红素及血清胆汁酸(BA)浓度。
在各种时间点下，将小鼠处死，记录体重及肝重量，且移除发炎的位置(例如，肝、小肠及大肠、脾脏)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织形态学表征、细胞因子和/或流式细胞术分析(参见，Fickert等人，Characterization of animalmodels for primary sclerosing cholangitis(PSC)).[原发性硬化性胆管炎(PSC)动物模型的表征]J Hepatol.[肝病学杂志]2014.60(6)：1290-1303)。例如，染色胆管以表现ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1。一些组织是经染色用于组织学检查，而其他组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突状细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)，及黏附分子表现(ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1)。除免疫表型分型外，亦分析血清细胞因子，它们包括(但不限于)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+胆管-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。
制备肝组织以用于组织学分析，例如，使用天狼星红染色，接着对纤维化区域定量。在治疗结束时，收集血液用于肝酶(例如，AST或ALT)的血浆分析，及用以测定胆红素浓度。羟脯氨酸的肝含量可使用预定方案量测。炎症及纤维化标志物的肝基因表现分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括(但不限于)MCP-1、α-SMA、Coll1a1及TIMP-。血浆、组织及粪便样本中的代谢物量测可使用预定代谢组学方法进行。最后，对肝切片进行免疫组织化学以量测中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞或其他免疫细胞浸润物。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可针对恢复进行分析。
实例22：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的小鼠模型中的EV
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的严重形式，其中肝脂肪(脂肪变性)及炎症的逐步发展导致肝损伤及肝细胞细胞死亡(鼓胀)。
存在NASH的各种动物模型，如由Ibrahim等人，(Animal models of nonalcoholicsteatohepatitis：Eat，Delete，and Inflame.[非酒精性脂肪性肝炎的动物模型：进食，删除和发炎]Dig Dis Sci.[消化疾病与科学]2016年5月61(5)：1325-1336；亦参见Lau等人，Animal models of non-alcoholic fatty liver disease：current perspectives andrecent advances[非酒精性脂肪肝疾病的动物模型：当前观点和最新进展]2017年1月241(1)：36-44)检视。
测试EV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加另一治疗剂)在NASH的小鼠模型中的效力。例如，将8至10周龄C57B1/6J小鼠(获得自Taconic(纽约州日耳曼敦(Germantown，NY))或其他供货商)放置于缺乏甲硫氨酸胆碱(MCD)的饮食上，历时4至8周的周期，在此期间NASH特征发展，包括脂肪变性、炎症、鼓胀及纤维化。
测试栖组织普雷沃菌细菌细胞及栖组织普雷沃菌衍生的EV(单独或彼此结合，以不同比例，添加或未添加另一治疗剂)在NASH的小鼠模型中的效用力。例如，使8周龄C57B1/6J小鼠(获得自Charles River(France)或其他供货商)适应5天的周期，基于体重随机分为10只小鼠的组，并放置于缺乏甲硫氨酸胆碱(MCD)的饮食上，例如来自Research Diets(USA)的A02082002B，历时4周的周期，在此期间NASH特征发展，包括脂肪变性、炎症、鼓胀及纤维化。给对照食物小鼠喂养正常食物饮食，例如，来自SDS Diets(UK)的RM1(E)801492。随意提供对照食物、MCD饮食及水。
使用冷冻活栖组织普雷沃菌的治疗是针对一些小鼠在MCD饮食的第1天开始并连续继续28天。一些MCD饮食小鼠通过每天经口强饲100μl含有1.47x109个细菌细胞的悬浮液而经施用细菌细胞。对照食物及一些MCD饮食小鼠仍未经处理，而一些MCD饮食小鼠是经每天施用媒剂溶液，通过每天经口强饲，历时28天。一些MCD饮食小鼠是经施用参照化合物及FXR激动剂、胆甾酸(OCA；阳性对照)，以30mg/kg的剂量，通过每天经口强饲，历时28天。在治疗结束时(第28天)，将小鼠处死并移除肝、小肠、内腔内容物、血液及排泄物用于使用本领域中已知的方法进行离体组织学、生物化学、分子或细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，将0.5cm3肝样本储存于福尔马林中，历时24小时，及然后在4℃下储存于乙醇中，接着进行苏木精/伊红(H&E)及天狼星红染色，及测定NASH活动分数(NAS)。组织学分析及评分是在Histalim(Montpelier，France)下以盲蔽方式进行。含有一个用H&E或天狼星红染色的肝叶切片的载玻片是使用NanoZoomer数字化及使用NDP查看器可视化，均来自Hamamatsu(Japan)。各切片是经个别地评估及评分。使用自Kleiner等人，(Design and validationof a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.[非酒精性脂肪肝疾病组织学评分系统的设计和验证]Hepatology.[肝脏病学]2005年6月41(6)：1313-1321)调适的NAS评分系统以确定脂肪变性的程度(0至3分)、小叶炎症(0至3分)、肝细胞鼓胀(0至3分)及纤维化(0至4分)。个别小鼠NAS分数是通过针对脂肪变性、炎症、鼓胀及纤维化的分数(0至13分)求和进行计算。另外，血浆AST及ALT的浓度是使用来自Horiba(USA)的Pentra 400仪器，根据制造商的使用说明进行测定。肝总胆固醇、三酸甘油酯、脂肪酸、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶的浓度也是使用本领域中已知的方法进行测定。
在接受MCD(NASH诱导的)饮食的小鼠中，相较于媒剂及非治疗组(阴性对照)，经口施用的栖组织普雷沃菌有效减少NAS分数(图4)。栖组织普雷沃菌减少脂肪变性(图5A)、炎症(图5B及图5C)及鼓胀(图5D)，及肝总胆固醇(图6)。在经治疗的小鼠中，栖组织普雷沃菌亦减少纤维化分数(图7A及图7B)。
图9A显示在饲喂MCD饮食的小鼠中，栖组织普雷沃菌对肝游离脂肪酸的影响。图9B显示在饲喂MCD饮食的小鼠中，栖组织普雷沃菌对肝总胆固醇的影响。图9C显示在饲喂MCD饮食的小鼠中，栖组织普雷沃菌对肝甘油三酯的影响。图9D显示在饲喂MCD饮食的小鼠中，栖组织普雷沃菌及产黑色素普雷沃菌对丙氨酸氨基转移酶的影响。图9E显示在饲喂MCD饮食的小鼠中，栖组织普雷沃菌及产黑色素普雷沃菌对天冬氨酸氨基转移酶的影响。
在接受MCD(NASH诱导的)饮食的小鼠中，相较于媒剂及非治疗组(阴性对照)，经口施用的栖组织普雷沃菌及产黑色素普雷沃菌有效减少NAS分数(图10A及10B)。
在其他研究中，炎症、纤维化、脂肪变性、ER压力或氧化压力标志物的肝基因表现分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括(但不限于)IL-1β、TNF-α、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、CHOP及NRF2。
EV治疗是在一些时间点(在饮食开始时，或在饮食开始后的某一时刻(例如，一周后))下开始。例如，EV可在开始MCD饮食的同一天施用。EV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以15、20或15ug/小鼠静脉内注射EV。其他小鼠可接受25、50或100mg的EV/小鼠。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受EV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受EV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受EV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受EV。额外组的小鼠可接受一定比率的细菌细胞与EV。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取并施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。
例如，一些组的小鼠可以与EV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与EV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。此可包括经口强饲、i.v.注射、i.p.注射或鼻途径施用。一些组的小鼠可在各种时间点及有效剂量下，用额外的NASH治疗剂(例如，FXR激动剂、PPAR激动剂、CCR2/5拮抗剂或其他治疗)和/或适当的对照进行处理。
在各种时间点下和/或在治疗结束时，将小鼠处死并可移除肝、肠、血液、排泄物或其他组织用于使用本领域中已知的方法进行离体组织学、生物化学、分子或细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，称重并制备肝组织用于组织学分析，其可包含用H&E、天狼星红染色，及测定NASH活动分数(NAS)。在各种时间点下，收集血液用于肝酶(例如，AST或ALT)的血浆分析，使用标准分析。另外，胆固醇、三酸甘油酯或脂肪酸的肝含量可使用预定方案进行量测。炎症、纤维化、脂肪变性、ER压力或氧化压力标志物的肝基因表现分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括(但不限于)IL-6、MCP-1、α-SMA、Coil1a1、CHOP及NRF2。血浆、组织及粪便样本中的代谢物量测可使用预定的基于生物化学及质谱的代谢组学方法进行。分析血清细胞因子，它们包括(但不限于)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+胆管-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对肝或肠切片进行免疫组织化学以量测中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞或其他免疫细胞浸润物。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可针对恢复进行分析。
实例23：牛皮癣的小鼠模型中的EV
牛皮癣是T细胞介导的慢性炎症皮肤疾病。所谓的“斑块型”牛皮癣是牛皮癣的最常见形式且特征是干鳞、红色斑块、及皮肤因免疫细胞浸润至真皮及表皮内而增厚。数种动物模型有助于了解此疾病，如由Gudjonsson等人，(Mouse models of psoriasis.[牛皮癣的小鼠模型]J Invest Derm.[皮肤病学研究杂志12007.127：1292-1308；亦参见van derFits等人，Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice ismediated via the IL-23/IL-17 axis.[咪喹莫特诱导的小鼠牛皮癣样皮肤炎症是通过IL-23/IL-17轴介导的]J.Immunol.[免疫学杂志]2009年5月1日.182(9)：5836-45)检视。
牛皮癣可于各种小鼠模型中诱导，包括那些使用转基因、敲除或异种移植模型，并局部施用咪喹莫特(IMQ)(一种TLR7/8配体)模型。
测试EV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在牛皮癣的小鼠模型中的效力。例如，6至8周龄C57B1/6或Balb/c小鼠获得自Taconic(纽约州日耳曼敦(Germantown，NY))或其他供货商。将小鼠的背部及右耳剃光。各组小鼠接受每天62.5mg局部剂量的市售IMQ乳膏(5％)(Aldara；3M Pharmaceuticals)。将该剂量施用至经剃毛的区域，历时连续5或6天。每隔一定时间，对小鼠的红斑、结垢及增厚按自0至4的标度进行评分，如由der Fits等人，(2009)描述。使用Mitutoyo千分尺监测小鼠的耳厚度。
EV治疗是在一些时间点(在第一次施用IMQ的时间附近，或之后的某一时刻)下开始。例如，EV可在皮下注射(第0天)的同时施用，或可将它们在施用之前或在施用后施用。EV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以15、20或15ug/小鼠静脉内注射EV。其他小鼠可接受25、50或100mg的EV/小鼠。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受EV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、鼻途径施用、经口强饲、局部施用、皮内(i.d.)注射、皮下(s.c.)注射或其他施用方式接受EV。一些小鼠可每天(例如，起始自第0天)接受EV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受EV。额外组的小鼠可接受一定比率的细菌细胞与EV。这些细菌细胞可以是活的、死的或弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取并施用，或可将它们在施用前经辐射或热灭活。
例如，一些组的小鼠可以与EV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与EV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。此可包括经口强饲、i.v.注射、i.p.注射、i.d.注射、s.c.注射、局部施用或鼻途径施用。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用抗炎剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
在各种时间点下，采集来自背部及耳朵皮肤的样本用于使用本领域中已知的方法进行冰冻切片染色分析。将其他组的小鼠处死且可移除淋巴结、脾脏、肠系膜淋巴结(MLN)、小肠、结肠及其他组织用以使用本领域中已知的方法进行组织学研究、离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。一些组织可使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。冰冻切片样本、组织样本或离体获得的细胞是经染色用于通过流式细胞术使用本领域中已知的技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突状细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，亦分析血清细胞因子，它们包括(但不限于)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNv、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+皮肤-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表现。
为检查牛皮癣保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可经研究以评估恢复，或可将它们用IMQ再激发。分析经再激发的小鼠对牛皮癣及反应的严重程度的易感性。
实例24：制造条件
使用经富集的培养基以使细菌生长并制备细菌用于活体外及活体内用途。例如，培养基可含有糖、酵母提取物、基于植物的蛋白胨、缓冲液、盐、微量元素、表面活性剂、消泡剂及维生素。复杂组分(诸如酵母提取物及蛋白胨)的组成可未经定义或经部分定义(包括氨基酸、糖等的近似浓度)。微生物代谢可取决于资源(诸如碳及氮)的可用性。可测试各种糖或其他碳源。可替代地，可制备培养基并使所选细菌生长，如由Saarela等人，J.AppliedMicrobiology.[应用微生物学杂志]2005.99：1330-1339显示，该案以引用的方式并入本文中。发酵时间、冷冻保护剂及细胞浓缩物的中和对冷冻干燥存活、储存稳定性及无基于牛奶的成分所产生的所选细菌的酸及胆汁暴露的影响。
对培养基大规模灭菌。可通过超高温(UHT)处理来灭菌。在极高温下实施短时间段的UHT处理。UHT范围可为135℃-180℃。例如，可在135℃下将培养基灭菌10至30秒。
可在烧瓶或较小生物反应器中制备接种物且监测生长。例如，接种物大小可为总生物反应器体积的大约0.5％至3％。取决于应用及材料需要，生物反应器体积可为至少2L、10L、80L、100L、250L、1000L、2500L、5000L、10,000L。
在接种之前，生物反应器为使用培养基在所需的pH、温度及氧浓度下进行制备。培养基的初始pH可不同于制程设定点。pH压力在低细胞浓度下可以是不利的；初始pH可在pH7.5与制程设定点之间。例如，pH可设定于4.5与8.0之间。在发酵期间，pH可通过使用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵进行控制。温度可控制于25℃至45℃，例如在37℃下。通过将培养液中的氧含量从约8mg/L降低至0mg/L来产生厌氧条件。例如，可使用氮或气体混合物(N2、CO2及H2)来确立厌氧条件。可替代地，不使用气体且通过消耗来自培养基的剩余氧的细胞来确立厌氧条件。取决于菌株及接种物大小，生物反应器发酵时间可有所变化。例如，发酵时间可从大约5小时至48小时有所变化。
自冷冻状态恢复微生物可需具体考虑。产生培养基可在解冻后对细胞产生压力；可能需要特定解冻培养基以自始至终地自经解冻的材料开始菌种培养。出于增加菌种体积或维持微生物生长状态的目的，种材料至新鲜培养基的转移或传代的动力学可受微生物的当前状态(例如，指数生长、静止生长、无压力、受压力)影响。
产生发酵器的接种可影响生长动力学及细胞活性。生物反应器系统的初始状态必须经优化以促进成功且始终如一的产生。种培养物相对于总培养基的分率(例如，百分率)对生长动力学有显著影响。范围可以是发酵器工作体积的1至5％。培养基的初始pH可不同于制程设定点。pH压力在低细胞浓度下可以是不利的；初始pH可在pH 7.5与制程设定点之间。在接种期间，搅动及气体流入系统内可不同于制程设定点。在低细胞浓度下，物理及化学压力因两个条件而可以是不利的。
处理条件及对照设定可影响微生物生长及细胞活性的动力学。处理条件的变化可改变膜组成、代谢物的产生、生长速率、细胞压力等。用于生长的优化温度范围可随菌株改变。该范围可以是20℃至40℃。用于细胞生长及下游活性表现的最佳pH可随菌株改变。该范围可以是pH 5至8。溶解于培养基中的气体可被细胞用于代谢。可能需要在整个过程期间调节O2、CO2及N2浓度。营养素的可用性可改变细胞生长。当可获得过量的营养素时，微生物可具有替代动力学。
微生物在发酵结束时及在获取期间的状态可影响细胞存活及活性。微生物可在获取前不久进行预处理以更好地制备它们用于涉及分离及下游处理的物理及化学压力。当自发酵器移除时，温度的变化(通常减小至20℃至5℃)可减少细胞代谢、减缓生长(和/或死亡)及生理变化。离心浓度的有效性可受培养pH影响。pH上升1至2点可改善浓度的有效性但对细胞也可以是不利的。微生物可通过增加盐和/或糖在培养基中的浓度而在获取前不久即受压力。以此方式受压力的细胞可在下游期间更好地在冷冻及冻干中存活。
分离方法及技术可影响自培养基分离微生物的效率。固体可使用离心技术移除。离心浓度的有效性可受培养pH或由利用絮凝剂影响。pH上升1至2点可改善浓度的有效性但对细胞也可以是不利的。微生物可通过增加盐和/或糖在培养基中的浓度而在获取前不久即受压力。以此方式受压力的细胞可在下游期间更好地在冷冻及冻干中存活。另外，微生物亦可经由过滤进行分离。若细胞需过量的g分钟以成功离心，则就纯化而言，过滤优于离心技术。可在分离之前之后添加赋形剂。可添加赋形剂以用于冷冻保护或用于冻干期间的保护。赋形剂可包含(但不限于)蔗糖、海藻糖或乳糖，且可替代地这些赋形剂可与缓冲剂及抗氧化剂混合。在冻干之前，将与赋形剂混合的细胞集结粒液滴浸没于液氮中。
可通过连续离心实施收获。产品可用各种赋形剂重悬浮至所需的最终浓度。可添加赋形剂以用于冷冻保护或用于冻干期间的保护。赋形剂可包含(但不限于)蔗糖、海藻糖或乳糖，且可替代地这些赋形剂可与缓冲剂及抗氧化剂混合。在冻干之前，将与赋形剂混合的细胞集结粒液滴浸没于液氮中。
自一级干燥开始来冻干材料(包含活细菌)。在一级干燥期期间，去除冰。在此处，生成真空且将适当量的热量供应至材料以使冰升华。在二级干燥期期间，去除结合产物的水分子。在此处，将温度升至高于一级干燥期以裂解已在水分子与产物材料之间形成的任何物理-化学相互作用物。还可进一步降低压力以增强此阶段期间的解吸。在冷冻干燥制程完成之后，可使用惰性气体(诸如氮)填充室。可将产物在干燥条件下密封于冷冻干燥器内，从而防止暴露于大气水及污染物。
实例25：小鼠黑色素瘤模型
雌性6至8周龄C57Bl/6小鼠获得自Taconic(纽约州日耳曼敦(Germantown，NY))。将100,000个B16-F10(ATCC CRL-6475)肿瘤细胞重悬浮于含有50％Matrigel的无菌PBS中，并以100ul最终体积接种于各小鼠的一个后胁腹(第一胁腹)内。使用韦荣氏球菌菌株的治疗是在肿瘤细胞接种后的某一时刻在不同剂量下及在规定时间间隔下开始。例如，一些小鼠接受1-5×10^9CFU(100ul最终体积)/剂量。可能的施用途径包含口服胃管灌食(p.o.)、静脉内注射、肿瘤内注射(IT)或肿瘤周围或肿瘤下或皮下注射。为评估韦荣氏球菌治疗的全身性抗肿瘤效应，在用韦荣氏球菌于第一胁腹中的IT、肿瘤周围或肿瘤下治疗之前，可对额外小鼠的对侧(未治疗，第二)胁腹接种肿瘤细胞。
一些小鼠可在第1天(肿瘤细胞注射后的第二天)接受韦荣氏球菌(p.o.)。其他小鼠可接受七(7)次连续剂量的细菌菌株(在第14至21天，每天一个剂量)。其他小鼠接受日给药或替代地一些小鼠每隔一天接受给药。可替代地，将小鼠在限定时间点(例如在第13天)或在肿瘤达到一定大小(例如100mm3)时随机化至各个治疗组中，且然后由此开始治疗。例如，当肿瘤体积达成平均100mm3(肿瘤细胞接种约10至12天)时，将动物分布于组中并用媒剂或细菌菌株进行处理(p.o.或IT)。可使用其他癌症治疗剂或适当对照抗体治疗一些其他组的小鼠。可施用的癌症治疗剂的一个实例是免疫检查点抑制剂，例如抗PD-1、抗PD-L1或其他阻断免疫检查点结合至其配体的治疗剂。可在PBS中配制检查点抑制剂抗PD-1及抗PD-L1并以有效剂量经腹膜内(i.p.)施用。例如，从第1天开始每4天给予小鼠100ug的抗PD-1(腹膜内)，并研究期间继续给予。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。向一些小鼠接种肿瘤细胞且并不接受先前的抗生素治疗。
在各种时间点下，将小鼠处死且可移除肿瘤、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体流式细胞术分析。例如，使用Miltenyi肿瘤解离酶混合剂根据制造商说明书来解离肿瘤。记录肿瘤重量且将肿瘤短切，然后置于含有酶混合剂的15ml管中并置于冰上。然后将样本置于37℃轻微振荡器上保持45分钟并使用最多15ml完整RPMI骤冷。经由70μm过滤器将每一细胞悬浮液过滤至50mlfalcon管中并在1000rpm下离心10分钟。将细胞再悬浮于FACS缓冲液中并洗涤以去除剩余碎屑。视需要，经由第二70μm过滤器将样本再次过滤至新管中。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突状细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志包含pan-免疫细胞标志CD45、T细胞标志(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Rorγt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/骨髓性标志(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1)。除免疫表型分型外，亦分析血清细胞因子，它们包括(但不限于)TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或在离体获得的经纯化的CD45+肿瘤-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对肿瘤切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表现。
一些小鼠可未处死，而是使用注射至对侧的侧腹(或其他区域)中的肿瘤细胞再攻击以测定免疫系统的记忆反应对肿瘤生长的影响。
在接受MCD(NASH诱导的)饮食的小鼠中，相较于媒剂及非治疗组(阴性对照)，经口施用的韦荣氏球菌有效减少NAS分数(图16)。韦荣氏球菌在经治疗的小鼠中减少纤维化分数(图17)。韦荣氏球菌减少肝总胆固醇(图18)及肝三酸甘油酯(图19)。
实例26：结肠直肠癌模型
从Taconic(纽约州日耳曼敦(Germantown，NY))获得雌性6-8周龄Balb/c小鼠。将100,000个CT-26结肠直肠肿瘤细胞(ATCC CRL-2638)再悬浮于无菌PBS中并在50％基质胶(Matrigel)存在下接种。将CT-26肿瘤细胞经皮下注射至每只小鼠的一个后侧腹中。在肿瘤体积平均达到100mm3时(在肿瘤细胞接种后大约10-12天)，将动物分配至下列各组中：1)媒剂；2)韦荣氏球菌菌株；3)抗PD-1抗体。起始自第1天，每隔四天，以200μg/小鼠(100μl最终体积)腹膜内(i.p.)施用抗体，施用总计3次(Q4Dx3)，及起始自第1天，每隔三天，静脉内(i.v.)注射韦荣氏球菌EV(5μg)，施用总计4次(Q3Dx4)。两个韦荣氏球菌组均显示比抗PD-1组中可见的肿瘤生长抑制更大的肿瘤生长抑制(图12及13)。
另一项实例，当肿瘤体积达成平均100mm3(肿瘤细胞接种后约10至12天)时，将动物分布于下列组中：1)媒剂；2)类鼻疽伯克霍尔德菌；及3)抗PD-1抗体。起始自第1天，每隔四天，以200μg/小鼠(100μl最终体积)腹膜内(i.p.)施用抗体，及起始自第1天直至研究结束，静脉内(i.v.)每天注射类鼻疽伯克霍尔德菌EV(5μg)。类鼻疽伯克霍尔德菌组显示比抗PD-1组中可见的肿瘤生长抑制更大的肿瘤生长抑制(图20及21)。
另一项实例，当肿瘤体积达成平均100mm3(肿瘤细胞接种后约10至12天)时，将动物分布于下列组中：1)媒剂；2)分离自
疫苗的脑膜炎奈瑟菌EV；及3)抗PD-1抗体。起始自第1天，每隔四天，以200ug/小鼠(100ul最终体积)腹膜内(i.p.)施用抗体，及起始自第1天直至研究结束，腹膜内(i.p.)每天施用脑膜炎奈瑟菌细菌(约1.1x102)。脑膜炎奈瑟菌组显示比抗PD-1组中可见的肿瘤生长抑制更大的肿瘤生长抑制(图22及23)。
表4.在第11天比较治疗组相对于对照组中的肿瘤体积的显著性检验。在GraphPad中计算T检验(两尾，未配对，经韦尔奇校正)。
实例27：EV的效力基于源微生物、剂量及施用途径而改变
从Taconic(纽约州日耳曼敦(Germantown，NY))获得雌性6-8周龄Balb/c小鼠。将100,000个CT-26结肠直肠肿瘤细胞(ATCC CRL-2638)再悬浮于无菌PBS中并在50％基质胶(Matrigel)存在下接种。将CT-26肿瘤细胞经皮下注射至每只小鼠的一个后侧腹中。当肿瘤体积达成平均100mm3(肿瘤细胞接种后约10至12天)时，将动物分布于如表5中突出显示的下列组中。
表5：治疗组
如表中所示，起始自第1天，每隔四天，以200μg/小鼠(100μl最终体积)腹膜内(i.p.)施用抗体，施用总计3次(Q4Dx3)及起始自第1天，每隔三天，静脉内(i.v.)注射EV，施用总计4次(Q3Dx4)。通过口腔(p.o.)施用的治疗组是每天施用(QD)。韦荣氏球菌EV的效力基于源微生物、剂量及施用途径而改变(图14及15)。
引用参考
在本文中提及的所有出版物、专利申请都通过引用以其整体而特此并入，如同各个单独的出版物或专利申请被确切地并且单独地指明为通过引用而并入。如果出现冲突，则以本申请(包含本文的任何定义)为准。
等效形式
本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能确定本文所述本发明的具体实施例的许多等效形式。此类等效形式旨在为下列权利要求所涵盖。
Claims (161)
1.一种药物组合物，该药物组合物包含经分离的细菌胞外囊泡(EV)。
2.一种药物组合物，该药物组合物包含细菌胞外囊泡(EV)及细菌。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中该药物组合物中至少、约或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的总EV及细菌颗粒是EV。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中该药物组合物中至少、约或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的总EV及细菌颗粒是细菌。
5.如权利要求2所述的药物组合物，其中该药物组合物中至少、约或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的总EV及细菌蛋白是EV蛋白。
6.在一些实施例中，该药物组合物中至少、约或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的总EV及细菌蛋白是细菌蛋白。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其中该药物组合物中至少、约或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的总EV及细菌脂质是EV脂质。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其中该药物组合物中至少、约或不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的总EV及细菌脂质是细菌脂质。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含分离自EV的细菌。
10.如权利要求2至9中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含活细菌、被杀死的细菌或减毒细菌。
11.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中这些EV和/或细菌来自缺陷乏养菌(Abiotrophia defectiva)、副毗邻乏养菌(Abiotrophia para_adiacens)、乏养菌属口腔克隆P4PA_155 P1(Abiotrophia sp.oral clone P4PA_155 P1)、延长厌氧醋菌(Acetanaerobacterium elongatum)、解纤维醋弧菌(Acetivibrio cellulolyticus)、产乙醇醋弧菌(Acetivibrio ethanolgignens)、醋化醋酸杆菌(Acetobacter aceti)、可可豆醋酸杆菌(Acetobacter fabarum)、罗旺醋酸杆菌(Acetobacter lovaniensis)、苹果醋酸杆菌(Acetobacter malorum)、东方醋酸杆菌(Acetobacter orientalis)、巴氏醋酸杆菌(Acetobacter pasteurianus)、果实醋杆菌(Acetobacter pomorum)、蒲桃醋酸杆菌(Acetobacter syzygii)、热带醋酸杆菌(Acetobacter tropicalis)、醋酸杆菌科细菌AT_5844(Acetobacteraceae bacterium AT_5844)、莱氏无胆霉浆菌(Acholeplasmalaidlawii)、反硝化无色杆菌(Achromobacter denitrificans)、皮氏无色杆菌(Achromobacter piechaudii)、木糖氧化无色杆菌(Achromobacter xylosoxidans)、发酵氨基酸球菌(Acidaminococcus fermentans)、肠氨基酸球菌(Acidaminococcusintestini)、氯基酸球菌属D21(Acidaminococcus sp.D21)、食醣酸叶菌(Acidilobussaccharovorans)、食铁嗜酸硫杆菌(Acidithiobacillus ferrivorans)、食酸菌属98_63833(Acidovorax sp.98_63833)、鲍曼氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、不动杆菌复合群C1(Acinetobactergenomosp.C1)、溶血性不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、约氏不动杆菌(Acinetobacter johnsonii)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffii)、小不动杆菌(Acinetobacter parvus)、抗辐射不动杆菌(Acinetobacter radioresistens)、申氏不动杆菌(Acinetobacter schindleri)、不动杆菌属56A1(Acinetobacter sp.56A1)、不动杆菌属CIP 101934(Acinetobacter sp.CIP101934)、不动杆菌属CIP 102143(Acinetobacter sp.CIP 102143)、不动杆菌属CIP 53.82(Acinetobacter sp.CIP 53.82)、不动杆菌属M16_22(Acinetobacter sp.M16 22)、不动杆菌属RUH2624(Acinetobacter sp.RUH2624)、不动杆菌属SH024(Acinetobactersp.SH024)、伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、小放线杆菌(Actinobacillus minor)、胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、产琥珀酸放线杆菌(Actinobacillus succinogenes)、脲放线杆菌(Actinobacillus ureae)、马西里氏放线棒菌(Actinobaculum massiliae)、夏氏放线棒菌(Actinobaculum schaalii)、放线棒菌属BM#101342(Actinobaculum sp.BM#101342)、放线棒菌属P2P_19 P1(Actmobaculum sp.P2P 19 P1)、加地夫放线菌(Actinomyces cardiffensis)、欧洲放线菌(Actinomyces europaeus)、芬氏放线菌(Actinomyces funkei)、放线菌复合群C1(Actinomyces genomosp.C1)、放线菌复合群C2(Actinomyces genomosp.C2)、放线菌复合群P1口腔克隆MB6_C03(Actinomyces genomosp.P1 oral clone MB6_C03)、乔氏放线菌(Actinomyces georgiae)、以色列放线菌(Actinomyces israelii)、马赛放线菌(Actinomyces massiliensis)、迈耶放线菌(Actinomyces meyeri)、纳士放线菌(Actmomyces naeslundii)、鼻放线菌(Actinomyces nasicola)、纽氏放线菌(Actinomycesneuii)、龋齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)、山地放线菌(Actinomyces oricola)、人口腔放线菌(Actmomyces orihominis)、口腔放线菌(Actinomyces oris)、放线菌属7400942(Actinomyces sp.7400942)、放线菌属c109(Actinomyces sp.c109)、放线菌属CCUG 37290(Actinomyces sp.CCUG 37290)、放线菌属ChDC B197(Actinomyces sp.ChDCB197)、放线菌属GEJ15(Actmomyces sp.GEJ15)、放线菌属HKU31(Actinomyces sp.HKU31)、放线菌属ICM34(Actinomyces sp.ICM34)、放线菌属ICM41(Actinomyces sp.ICM41)、放线菌属ICM47(Actinomyces sp.ICM47)、放线菌属ICM54(Actinomyces sp.ICM54)、放线菌属M2231_94_1(Actinomyces sp.M2231_94_1)、放线菌属口腔克隆GU009(Actinomycessp.oral clone GU009)、放线菌属口腔克隆GU067(Actinomyces sp.oral clone GU067)、放线菌属口腔克隆IO076(Actinomyces sp.oral clone IO076)、放线菌属口腔克隆IO077(Actinomyces sp.oral clone IO077)、放线菌属口腔克隆IP073(Actmomyces sp.oralclone IP073)、放线菌属口腔克隆IP081(Actinomyces sp.oral clone IP081)、放线菌属口腔克隆JA063(Actinomyces sp.oral clone JA063)、放线菌属口腔分类群170(Actinomyces sp.oral taxon 170)、放线菌属口腔分类群171(Actinomyces sp.oraltaxon 171)、放线菌属口腔分类群178(Actinomyces sp.oral taxon 178)、放线菌属口腔分类群180(Actinomyces sp.oral taxon 180)、放线菌属口腔分类群848(Actinomycessp.oral taxon 848)、放线菌属口腔分类群C55(Actinomyces sp.oral taxon C55)、放线菌属TeJ5(Actmomyces sp.TeJ5)、泌尿生殖放线菌(Actinomyces urogenitalis)、黏性放线菌(Actinomyces viscosus)、产雌马酚阿德勒氏菌(Adlercreutzia equolifaciens)、栖血气球菌(Aerococcus sanguinicola)、脲气球菌(Aerococcus urinae)、马脲气球菌(Aerococcus urinaeequi)、绿色气球菌(Aerococcus viridans)、海洋气微菌(Aeromicrobium marinum)、气微菌属JC14(Aeromicrobium sp.JC14)、异常嗜醣气单胞菌(Aeromonas allosaccharophila)、肠棕气单胞菌(Aeromonas enteropelogenes)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、简氏气单胞菌(Aeromonas jandaei)、杀鲑气单胞菌(Aeromonas salmonicida)、易损气单胞菌(Aeromonas trota)、维罗氏气单胞菌(Aeromonas veronii)、空肠普雷沃菌(Prevotella jejuni)、桔红色普雷沃菌(Prevotellaaurantiaca)、巴洛尼亚普雷沃菌(Prevotella baroniae)、科罗讷普雷沃菌(Prevotellacolorans)、人体普雷沃菌(Prevotella corporis)、齿状普雷沃菌(Prevotelladentasini)、埃诺普雷沃菌(Prevotella enoeca)、福氏普雷沃菌(Prevotella falsenii)、深黑色普雷沃菌(Prevotella fusca)、解肝素普雷沃菌(Prevotella heparinolytica)、洛氏普雷沃菌(Prevotella loescheii)、食多糖普雷沃菌(Prevotellamultisaccharivorax)、南锡普雷沃菌(Prevotella nanceiensis)、米普雷沃菌(Prevotella oryzae)、帕拉迪普雷沃菌(Prevotella paludivivens)、胸膜炎普雷沃菌(Prevotella pleuritidis)、栖瘤胃普雷沃菌(Prevotella ruminicola)、解糖普雷沃菌(Prevotella saccharolytica)、靶心普雷沃菌(Prevotella scopos)、沙氏普雷沃菌(Prevotella shahii)、动胶普雷沃菌(Prevotella zoogleoformans)、阿菲波菌复合群4(Afipia genomosp.4)、伴放线凝聚杆菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、嗜沫凝聚杆菌(Aggregatibacter aphrophilus)、惰性凝聚杆菌(Aggregatibacter segnis)、放射形土壤杆菌(Agrobacterium radiobacter)、根癌土壤杆菌(Agrobacteriumtumefaciens)、耶纳脓球菌(Agrococcus jenensis)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila)、粪产碱杆菌(Alcaligenes faecalis)、产碱杆菌属CO14(Alcaligenessp.CO14)、产碱杆菌属S3(Alcaligenes sp.S3)、酸热脂环酸芽孢杆菌(Alicyclobacillusacidocaldarius)、酸土脂环酸芽孢杆菌(Alicyclobacillus acidoterrestris)、污染脂环酸芽孢杆菌(Alwyclobacillus contaminans)、产环庚酸性脂环酸芽孢杆菌(Alicyclobacillus cycloheptanicus)、草脂环酸芽孢杆菌(Alicyclobacillusherbarius)、果实脂环酸芽孢杆菌(Alicyclobacillus pomorum)、脂环酸芽孢杆菌属CCUG53762(Alicyclobacillus sp.CCUG 53762)、芬戈尔德氏另枝菌(Alistipes finegoldii)、不明显另枝菌(Alistipes indistinctus)、奥登多克氏另枝菌(Alistipes onderdonkii)、腐败另枝菌(Alistipes putredinis)、沙氏另枝菌(Alistipes shahii)、另枝菌属HGB5(Alistipes sp.HGB5)、另枝菌属JC50(Alistipes sp.JC50)、另枝菌属RMA 9912(Alistipes sp.RMA 9912)、金属还原嗜碱菌(Alkaliphilus metalliredigenes)、奥伦兰氏嗜碱菌(Alkaliphilus oremlandii)、广栖别样斯卡多维氏菌(Alloscardoviaomnicolens)、别样斯卡多维氏菌属OB7196(Alloscardovia sp.OB7196)、产氢厌氧菌(Anaerobaculum hydrogeniformans)、产琥珀酸厌氧螺菌(Anaerobicspirillumsucciniciproducens)、托马斯厌氧螺菌(Anaerobiospirillum thomasii)、氢化厌氧球菌(Anaerococcus hydrogenalis)、解乳厌氧球菌(Anaerococcus lactolyticus)、八迭厌氧球菌(Anaerococcus octavius)、普氏厌氧球菌(Anaerococcus prevotii)、厌氧球菌属8404299(Anaerococcus sp.8404299)、厌氧球菌属8405254(Anaerococcus sp.8405254)、厌氧球菌属9401487(Anaerococcus sp.9401487)、厌氧球菌属9403502(Anaerococcussp.9403502)、厌氧球菌属gpac104(Anaerococcus sp.gpac104)、厌氧球菌属gpac126(Anaerococcus sp.gpac126)、厌氧球菌属gpac155(Anaerococcus sp.gpac155)、厌氧球菌属gpac199(Anaerococcus sp.gpac199)、厌氧球菌属gpac215(Anaerococcussp.gpac215)、四联厌氧球菌(Anaerococcus tetradius)、阴道厌氧球菌(Anaerococcusvaginalis)、人粪厌氧棒形菌(Anaerofustis stercorihominis)、孪生厌氧球形菌(Anaeroglobus geminatus)、运动厌氧孢杆菌(Anaerosporobacter mobilis)、粪厌氧棒状菌(Anaerostipes caccae)、厌氧棒状菌属3_2_56FAA(Anaerostipessp.3_2_56FAA)、黑罗特克斯欧里何米尼斯菌(Anaerotruncus colihominis)、边缘边虫(Anaplasmamarginale)、嗜吞噬细胞边虫(Anaplasma phagocytophilum)、解硫胺素硫胺素芽孢杆菌(Aneurinibacillus aneurinilyticus)、米氏解硫胺素芽孢杆菌(Aneurinibacillusdanicus)、米氏解硫胺素芽孢杆菌(Aneurinibacillus migulanus)、嗜热嗜气解硫胺素芽孢杆菌(Aneurinibacillus terranovensis)、嗜热气解硫胺素芽孢杆菌(Aneurinibacillus thermoaerophilus)、污染厌氧芽孢杆菌(Anoxybacilluscontaminans)、黄色嗜热厌氧芽孢杆菌(Anoxybacillus flavithermus)、溶血隐秘杆菌(Arcanobacterium haemolyticum)、化脓隐秘杆菌(Arcanobacterium pyogenes)、布氏弓形杆菌(Arcobacter butzleri)、嗜低温弓形杆菌(Arcobacter cryaerophilus)、运动节杆菌(Arthrobacter agilis)、阿氏节杆菌(Arthrobacter arilaitensis)、贝热尔氏节杆菌(Arthrobacter bergerei)、球形节杆菌(Arthrobacter globiformis)、烟草节杆菌(Arthrobacter nicotianae)、微小奇异菌(Atopobium minutum)、极小奇异菌(Atopobiumparvulum)、龈裂奇异菌(Atopobium rimae)、奇异菌属BS2(Atopobium sp.BS2)、奇异菌属F0209(Atopobium sp.F0209)、奇异菌属ICM42b10(Atopobium sp.ICM42b10)、奇异菌属ICM57(Atopobium sp.ICM57)、阴道奇异菌(Atopobium vaginae)、杀珊瑚橙色单胞菌(Aurantimonas coralicida)、阿尔塔米拉洞橙色单胞菌(Aureimonas altamirensis)、Auritibacter ignavus、达尔豪斯艾弗里菌(Averyella dalhousiensis)、风化芽孢杆菌(Bacillus aeolius)、嗜气芽孢杆菌(Bacillus aerophilus)、艾氏芽孢杆菌(Bacillusaestuarii)、嗜碱芽孢杆菌(Bacillus alcalophilus)、解淀粉芽孢杆菌(Bacillusamyloliquefaciens)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、萎缩芽孢杆菌(Bacillusatrophaeus)、栗褐芽孢杆菌(Bacillus badius)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)、克劳氏芽孢杆菌(Bacillus clausii)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、坚韧芽孢杆菌(Bacillus firmus)、弯曲芽孢杆菌(Bacillusflexus)、福氏芽孢杆菌(Bacillus fordii)、明胶芽孢杆菌(Bacillus gelatini)、盐沼芽孢杆菌(Bacillus halmapalus)、耐盐芽孢杆菌(Bacillus halodurans)、黑布施泰因芽孢杆菌(Bacillus herbersteinensis)、霍尔氏芽孢杆菌(Bacillus horti)、病研所芽孢杆菌(Bacillus idriensis)、迟缓芽孢杆菌(Bacillus lentus)、地衣芽孢杆菌(Bacilluslicheniformis)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)、尼氏芽孢杆菌(Bacillusnealsonii)、农研所芽孢杆菌(Bacillus niabensis)、烟酸芽孢杆菌(Bacillus niacini)、抱川芽孢杆菌(Bacillus pocheonensis)、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus)、沙福芽孢杆菌(Bacillus safensis)、单纯芽孢杆菌(Bacillus simplex)、索诺氏芽孢杆菌(Bacillussonorensis)、芽孢杆菌属10403023 MM10403188(Bacillus sp.10403023 MMl0403188)、芽孢杆菌属2_A_57_CT2(Bacillus sp.2_A_57_CT2)、芽孢杆菌属2008724126(Bacillussp.2008724126)、芽孢杆菌属2008724139(Bacillus sp.2008724139)、芽孢杆菌属7_16AIA(Bacillus sp.7_16AIA)、芽孢杆菌属9_3AIA(Bacillus sp.9_3AIA)、芽孢杆菌属AP8(Bacillus sp.AP8)、芽孢杆菌属B27(2008)(Bacillus sp.B27(2008))、芽孢杆菌属BT1B_CT2(Bacillus sp.BT1B_CT2)、芽孢杆菌属GB1.1(Bacillus sp.GB1.1)、芽孢杆菌属GB9(Bacillus sp.GB9)、芽孢杆菌属HU19.1(Bacillus sp.HU19.1)、芽孢杆菌属HU29(Bacillus sp.HU29)、芽孢杆菌属HU33.1(Bacillus sp.HU33.1)、芽孢杆菌属JC6(Bacillus sp.JC6)、芽孢杆菌属口腔分类群F26(Bacillus sp.oral taxon F26)、芽孢杆菌属口腔分类群F28(Bacillus sp.oral taxon F28)、芽孢杆菌属口腔分类群F79(Bacillus sp.oral taxon F79)、芽孢杆菌属SRC_DSF1(Bacillus sp.SRC_DSF1)、芽孢杆菌属SRC_DSF10(Bacillus sp.SRC_DSF10)、芽孢杆菌属SRC_DSF2(Bacillus sp.SRC_DSF2)、芽孢杆菌属SRC_DSF6(Bacillus sp.SRC_DSF6)、芽孢杆菌属tc09(Bacillussp.tc09)、芽孢杆菌属zh168(Bacillus sp.zh168)、球形芽孢杆菌(Bacillussphaericus)、产孢芽孢杆菌(Bacillus sporothermodurans)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、嗜热淀粉芽孢杆菌(Bacillus thermoamylovorans)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、魏氏芽孢杆菌(Bacillus weihenstephanensis)、拟杆菌目细菌ph8(Bacteroidales bacterium ph8)、拟杆菌复合群P1(Bacteroidales genomosp.P1)、拟杆菌复合群P2口腔克隆MB1_G13(Bacteroidales genomosp.P2 oral clone MB1_G13)、拟杆菌复合群P3口腔克隆MB1_G34(Bacteroidales genomosp.P3 oral clone MB1_G34)、拟杆菌复合群P4口腔克隆MB2_G17(Bacteroidales genomosp.P4 oral clone MB2_G17)、拟杆菌复合群P5口腔克隆MB2_P04(Bacteroidales genomosp.P5 oral clone MB2_P04)、拟杆菌复合群P6口腔克隆MB3_C19(Bacteroidales genomosp.P6 oral clone MB3_C19)、拟杆菌复合群P7口腔克隆MB3_P19(Bacteroidales genomosp.P7 oral clone MB3_P19)、拟杆菌复合群P8口腔克隆MB4_G15(Bacteroidales genomosp.P8 oral clone MB4_G15)、生酸拟杆菌(Bacteroides acidifaciens)、巴氏杆菌拟杆菌(Bacteroides barnesiae)、粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、解纤维素拟杆菌(Bacteroides cellulosilyticus)、克拉氏拟杆菌(Bacteroides clarus)、凝固拟杆菌(Bacteroides coagulans)、粪居拟杆菌(Bacteroides coprocola)、嗜粪拟杆菌(Bacteroides coprophilus)、多里氏拟杆菌(Bacteroides dorei)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、粪便拟杆菌(Bacteroidesfaecis)、芬戈尔德氏拟杆菌(Bacteroides finegoldii)、曲霉拟杆菌(Bacteroidesfluxus)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、半乳糖醛酸拟杆菌(Bacteroidesgalacturonicus)、溃疡拟杆菌(Bacteroides helcogenes)、解肝素拟杆菌(Bacteroidesheparinolyticus)、肠拟杆菌(Bacteroides intestinalis)、马赛拟杆菌(Bacteroidesmassiliensis)、诺德拟杆菌(Bacteroides nordii)、Bacteroides oleiciplenus、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、果胶拟杆菌(Bacteroides pectinophilus)、普通拟杆菌(Bacteroides plebeius)、化脓性拟杆菌(Bacteroides pyogenes)、Bacteroidessalanitronis、Bacteroides salyersiae、拟杆菌属1_1_14(Bacteroides sp.1_1_14)、拟杆菌属1_1_30(Bacteroides sp.1_1_30)、拟杆菌属1_1_6(Bacteroides sp.1_1_6)、拟杆菌属2_1_22(Bacteroides sp.2_1_22)、拟杆菌属2_1_56FAA(Bacteroides sp.2_1_56FAA)、拟杆菌属2_2_4(Bacteroides sp.2_2_4)、拟杆菌属20_3(Bacteroides sp.20_3)、拟杆菌属3_1_19(Bacteroides sp.3_1_19)、拟杆菌属3_1_23(Bacteroides sp.3_1_23)、拟杆菌属3_1_33FAA(Bacteroides sp.3_1_33FAA)、拟杆菌属3_1_40A(Bacteroides sp.3_1_404)、拟杆菌属3_2_5(Bacteroides sp.3_2_5)、拟杆菌属315_5(Bacteroides sp.315_5)、拟杆菌属31SF15(Bacteroides sp.31SF15)、拟杆菌属31SF18(Bacteroidessp.31SF18)、拟杆菌属35AE31(Bacteroides sp.35AE31)、拟杆菌属35AE37(Bacteroidessp.35AE37)、拟杆菌属35BE34(Bacteroides sp.35BE34)、拟杆菌属35BE35(Bacteroidessp.35BE35)、拟杆菌属4_1_36(Bacteroides sp.4_1_36)、拟杆菌属4_3_47FAA(Bacteroides sp.4_3_47FAA)、拟杆菌属9_1_42FAA(Bacteroides sp.9_1_42FAA)、拟杆菌属AR20(Bacteroides sp.AR20)、拟杆菌属AR29(Bacteroides sp.AR29)、拟杆菌属B2(Bacteroides sp.B2)、拟杆菌属D1(Bacteroides sp.D1)、拟杆菌属D2(Bacteroidessp.D2)、拟杆菌属D20(Bacteroides sp.D20)、拟杆菌属D22(Bacteroides sp.D22)、拟杆菌属F_4(Bacteroides sp.F_4)、拟杆菌属NB_8(Bacteroides sp.NB_8)、拟杆菌属WH2(Bacteroides sp.WH2)、拟杆菌属XB12B(Bacteroides sp.XB12B)、拟杆菌属XB44A(Bacteroides sp.XB44A)、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、解尿素拟杆菌(Bacteroides ureolyticus)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、木聚糖酶拟杆菌(Bacteroides xylanisolvens)、拟杆菌门细菌口腔分类群D27(Bacteroidetes bacteriumoral taxon D27)、拟杆菌门细菌口腔分类群F31(Bacteroidetes bacterium oral taxonF31)、拟杆菌门细菌口腔分类群F44(Bacteroidetes bacterium oral taxon F44)、肠道巴氏杆菌(Barnesiella intestinihominis)、肠居巴氏杆菌(Barnesiella viscericola)、杆菌状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis)、格氏巴尔通氏体(Bartonella grahamii)、汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)、五日热巴尔通氏体(Bartonella quintana)、塔米尔巴尔通氏体(Bartonella tamiae)、华氏巴尔通氏体(Bartonella washoensis)、布德楼弧菌属MPA(Bdellovibrio sp.MPA)、双歧杆菌基因属C1(Bifidobacteriaceaegenomosp.C1)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、角双歧杆菌(Bifidobacterium angulatum)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、牙双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、没食子双歧杆菌(Bifidobacterium gallicum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、卡氏双歧杆菌(Bifidobacterium kashiwanohense)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、假链状双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、伪长双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudolongum)、斯氏双歧杆菌(Bifidobacterium scardovii)、双歧杆菌属HM2(Bifidobacterium sp.HM2)、双歧杆菌属HMLN12(Bifidobacterium sp.HMLN12)、双歧杆菌属M45(Bifidobacterium sp.M45)、双歧杆菌属MSX5B(Bifidobacterium sp.MSX5B)、双歧杆菌属TM_7(Bifidobacterium sp.TM 7)、嗜热双歧杆菌(Bifidobacteriumthermophilum)、尿双歧杆菌(Bifidobacterium urinalis)、对沃氏嗜胆菌(Bilophilawadsworthia)、比斯加德分类群(Bisgaard Taxon)、比斯加德分类群、比斯加德分类群、比斯加德分类群、泳池芽单胞菌(Blastomonas natatoria)、球形布劳特氏菌(Blautiacoccoides)、格鲁氏布劳特氏菌(Blautia glucerasea)、格鲁氏布劳特氏菌(Blautiaglucerasei)、汉森布劳特氏菌(Blautia hansenii)、产氢营养型布劳特氏菌(Blautiahydrogenotrophica)、卢氏布劳特氏菌(Blautia luti)、生产性布劳特氏菌(Blautiaproducta)、申克布劳特氏菌(Blautia schinkii)、布劳特氏菌属M25(Blautia sp.M25)、粪便布劳特氏菌(Blautia stercoris)、韦氏布劳特氏菌(Blautia wexlerae)、支气管炎鲍特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、霍尔氏鲍特氏菌(Bordetella holmesii)、副百日咳鲍特氏菌(Bordetella parapertussis)、百日咳鲍特氏菌(Bordetella pertussis)、阿氏螺旋体(Borrelia afzelii)、伯氏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、麝鼠勺螺旋体(Borrelia crocidurae)、达顿螺旋体(Borrelia duttonii)、伽氏螺旋体(Borreliagarinii)、赫氏螺旋体(Borrelia hermsii)、西班牙螺旋体(Borrelia hispanica)、伊朗包柔氏螺旋体(Borrelia persica)、回归热包柔氏螺旋体(Borrelia recurrentis)、螺旋体属NE49(Borrelia sp.NE49)、斯皮尔曼螺旋体(Borrelia spielmanii)、墨西哥包柔氏螺旋体(Borrelia turicatae)、法雷斯螺旋体(Borrelia valaisiana)、食物短杆菌(Brachybacterium alimentarium)、凝聚短杆菌(Brachybacterium conglomeratum)、奶酪发酵短杆菌(Brachybacterium tyrofermentans)、阿尔博氏短螺菌(Brachyspiraaalborgi)、毛肠短螺菌(Brachyspira pilosicoli)、短螺菌属HIS3(Brachyspirasp.HIS3)、短螺菌属HIS4(Brachyspira sp.HIS4)、短螺菌属HIS5(Brachyspira sp.HIS5)、土壤短杆菌(Brevibacillus agri)、短短杆菌(Brevibacillus brevis)、中孢短杆菌(Brevibacillus centrosporus)、桥石短杆菌(Brevibacillus choshinensis)、污染短杆菌(Brevibacillus invocatus)、侧孢短杆菌(Brevibacillus laterosporus)、类短短杆菌(Brevibacillus parabrevis)、罗伊氏短杆菌(Brevibacillus reuszeri)、短杆菌属phR(Brevibacillus sp.phR)、嗜热短杆菌(Brevibacillus thermoruber)、橙黄短杆菌(Brevibacterium aurantiacum)、奶酪短杆菌(Brevibacterium casei)、表皮短杆菌(Brevibacterium epidermidis)、冷藏短杆菌(Brevibacterium frigoritolerans)、亚麻短杆菌(Brevibacterium linens)、麦克布瑞德氏短杆菌(Brevibacterium mcbrellneri)、少食短杆菌(Brevibacterium paucivorans)、血短杆菌(Brevibacterium sanguinis)、短杆菌属H15(Brevibacterium sp.H15)、短杆菌属JC43(Brevibacterium sp.JC43)、近弧状短波单胞菌(Brevundimonas subvibrioides)、流产布氏杆菌(Brucella abortus)、犬布氏杆菌(Brucella canis)、鲸种布氏杆菌(Brucella ceti)、地中海热布氏杆菌(Brucellamelitensis)、田鼠布氏杆菌(Brucella microti)、绵羊布氏杆菌(Brucella ovis)、布氏杆菌属83_13(Brucella sp.83_13)、布氏杆菌属BO1(Brucella sp.BO1)、猪布氏杆菌(Brucella suis)、需甲酸盐布瑞特氏菌(Bryantella formatexigens)、蚜虫初级内共生菌(Buchnera aphidicola)、缓慢布雷德菌(Bulleidia extructa)、须芒草伯克霍尔德菌(Burkholderia ambifaria)、新洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cenocepacia)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、多食伯克霍尔德菌(Burkholderia multivorans)、俄克拉何马伯克霍尔德菌(Burkholderiaoklahomensis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、产根霉素伯克霍尔德菌(Burkholderia rhizoxinica)、伯克霍尔德菌属383(Burkholderia sp.383)、食异生素伯克霍尔德菌(Burkholderia xenovorans)、伯克霍尔德菌细菌1_1_47(Burkholderiales bacterium 1_1_47)、普利卡柯伦丁酸球菌(Butyricicoccuspullicaecorum)、维罗萨丁酸单胞菌(Butyricimonas virosa)、穗状丁酸弧菌(Butyrivibrio crossotus)、溶纤维丁酸弧菌(Butyrivibrio fibrisolvens)、锰氧化暖单胞菌(Caldimonas manganoxidans)、生孢卡米尼希拉菌(Caminicella sporogenes)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、简要弯曲杆菌(Campylobacter concisus)、曲形弯曲杆菌(Campylobacter curvus)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、纤细弯曲杆菌(Campylobacter gracilis)、人弯曲杆菌(Campylobacter hominis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、红嘴鸥弯曲杆菌(Campylobacter lari)、直肠弯曲杆菌(Campylobacter rectus)、昭和弯曲杆菌(Campylobacter showae)、弯曲杆菌属FOBRC14(Campylobacter sp.FOBRC14)、弯曲杆菌属FOBRC15(Campylobacter sp.FOBRC15)、弯曲杆菌属口腔克隆BB120(Campylobacter sp.oral clone BB120)、生痰弯曲杆菌(Campylobacter sputorum)、乌普萨拉弯曲杆菌(Campylobacter upsaliensis)、分节丝状菌属SFB_小鼠_Yit(Candidatus Arthromitus sp.SFB_mouse_Yit)、叶蝉内共生菌(Candidatus Sulcia muelleri)、犬咬嗜二氧化碳噬纤细菌(Capnocytophagacanimorsus)、嗜二氧化碳噬纤细菌复合群C1(Capnocytophaga genomosp.C1)、牙龈嗜二氧化碳噬纤细菌(Capnocytophaga gingivalis)、颗粒嗜二氧化碳噬纤细菌(CapnocytophagaGranulosa)、黄褐嗜二氧化碳噬纤细菌(Capnocytophaga ochracea)、嗜二氧化碳噬纤细菌属GEJ8(Capnocytophaga sp.GEJ8)、嗜二氧化碳噬纤细菌属口腔克隆AH015(Capnocytophaga sp.oral clone AH015)、嗜二氧化碳噬纤细菌属口腔克隆ASCH05(Capnocytophaga sp.oral clone ASCH05)、嗜二氧化碳噬纤细菌属口腔克隆ID062(Capnocytophaga sp.oral clone ID062)、嗜二氧化碳噬纤细菌属口腔菌株A47ROY(Capnocytophaga sp.oral strain A47ROY)、嗜二氧化碳噬纤细菌属口腔菌株S3(Capnocytophaga sp.oral strain S3)、嗜二氧化碳噬纤细菌属口腔分类群338(Capnocytophaga sp.oral taxon 338)、嗜二氧化碳噬纤细菌属S1b(Capnocytophagasp.S1b)、生痰嗜二氧化碳噬纤细菌(Capnocytophaga sputigena)、人心杆菌(Cardiobacterium hominis)、瓣膜心杆菌(Cardiobacterium valvarum)、广布肉杆菌(Carnobacterium divergens)、产乳酸菌素肉杆菌(Carnobacterium maltaromaticum)、香港海鸥菌(Catabacter hongkongensis)、光冈链型杆菌(Catenibacterium mitsuokai)、卡托氏菌复合群P1口腔克隆MB5_P12(Catonella genomosp.P1 oral clone MB5_P12)、痰卡托氏菌(Catonella morbi)、卡托氏菌属口腔克隆FL037(Catonella sp.oral cloneFL037)、戴氏西地西菌(Cedecea davisae)、芬氏纤维菌(Cellulosimicrobium funkei)、索拉鲸杆菌(Cetobacterium somerae)、鼠衣原体(Chlamydia muridarum)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、衣原体目细菌NS11(Chlamydiales bacterium NS11)、衣原体目细菌NS13(Chlamydiales bacterium NS13)、衣原体目细菌NS16(Chlamydiales bacterium NS16)、兽类衣原体(Chlamydophilapecorum)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、鹦鹉热嗜性衣原体(Chlamydophilapsittaci)、绿弯菌复合群P1(Chloroflexi genomosp.P1)、小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)、紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum)、人类金黄色杆菌(Chryseobacterium anthropi)、黏金黄色杆菌(Chryseobacterium gleum)、人金黄色杆菌(Chryseobacterium hominis)、无丙二酸柠檬酸杆菌(Citrobacter amalonaticus)、布氏柠檬酸杆菌(Citrobacter braakii)、法氏柠檬酸杆菌(Citrobacter farmeri)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、吉利柠檬酸杆菌(Citrobacter gillenii)、柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、莫林柠檬酸杆菌(Citrobacter murliniae)、鼠柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)、塞氏柠檬酸杆菌(Citrobacter sedlakii)、柠檬酸杆菌属30_2(Citrobacter sp.30_2)、柠檬酸杆菌属KMSI_3(Citrobacter sp.KMSI_3)、沃克曼柠檬酸杆菌(Citrobacter werkmanii)、杨氏柠檬酸杆菌(Citrobacter youngae)、埃夫里杆菌(Cloacibacillus evryensis)、梭菌科细菌END_2(Clostridiaceae bacterium END_2)、梭菌科细菌JC13(Clostridiaceae bacterium JC13)、梭菌属细菌1_7_47FAA(Clostridialesbacterium 1_7_47FAA)、梭菌属细菌9400853(Clostridiales bacterium 9400853)、梭菌属细菌9403326(Clostridiales bacterium 9403326)、梭菌属细菌口腔克隆P4PA_66 P1(Clostridiales bacterium oral clone P4PA_66 P1)、梭菌属细菌口腔分类群093(Clostridiales bacterium oraltaxon 093)、梭菌属细菌口腔分类群F32(Clostridialesbacterium oral taxon F32)、梭菌属细菌ph2(Clostridiales bacterium ph2)、梭菌属细菌SY8519(Clostridiales bacterium SY8519)、梭菌属复合群BVAB3(Clostridialesgenomosp.BVAB3)、梭菌属SM4_1(Clastridiales sp.SM4_1)、梭菌属SS3_4(Clostridialessp.SS3_4)、梭菌属SSC_2(Clostridiales sp.SSC_2)、丙酮丁醇梭酸(Clostridiumacetobutylicum)、耐氧梭酸(Clostridium aerotolerans)、阿尔登氏梭菌(Clostridiumaldenense)、奥德里奇氏梭菌(Clostridium aldrichii)、藻状梭菌(Clostridiumalgidicarnis)、解藻木聚糖梭菌(Clostridium algidixylanolyticum)、胺基戊酸梭菌(Clostridium aminovalericum)、苦杏仁梭菌(Clostridium amygdalinum)、阿根廷梭菌(Clostridium argentinense)、天门冬形梭菌(Clostridium asparagiforme)、巴氏梭菌(Clostridium baratii)、巴特氏梭菌(Clostridium bartlettii)、拜氏梭菌(Clostridiumbeijerinckii)、双酵素梭菌(Clostridium bifermentans)、鲍氏梭菌(Clostridiumbolteae)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)、尸毒梭菌(Clostridium cadaveris)、食氧化碳梭菌(Clostridium carboxidivorans)、肉梭菌(Clostridium carnis)、隐藏梭菌(Clostridium celatum)、速生梭菌(Clostridiumcelerecrescens)、纤维素梭菌(Clostridium cellulosi)、肖沃氏梭菌(Clostridiumchauvoei)、香茅梭菌(Clostridium citroniae)、澄清梭菌(Clostridium clariflavum)、梭状梭菌(Clostridium clostridiiformes)、梭形梭菌(Clostridium clostridioforme)、球形梭菌(Clostridium coccoides)、匙形梭菌(Clostridium cochlearium)、耳蜗形梭菌(Clostridium cocleatum)、犬肠梭菌(Clostridium colicanis)、鹧鸪梭菌(Clostridiumcolinum)、难辨梭菌(Clostridium difficile)、双孢梭菌(Clostridium disporicum)、酯化梭菌(Clostridium estertheticum)、福氏梭菌(Clostridium fallax)、Clostridiumfavososporum、费新尼亚梭菌(Clostridium felsineum)、梭状梭菌(Clostridiumfrigidicarnis)、产气梭菌(Clostridium gasigenes)、戈氏梭菌(Clostridium ghonii)、乙二醇梭菌(Clostridium glycolicum)、人粪梭菌(Clostridiumglycyrrhizinilyticum)、溶血梭菌(Clostridium haemolyticum)、哈氏梭菌(Clostridiumhathewayi)、平野氏梭菌(Clostridium hiranonis)、溶组织梭菌(Clostridiumhistolyticum)、海氏梭菌(Clostridium hylemonae)、吲哚梭菌(Clostridium indolis)、无害梭菌(Clostridium innocuum)、不规则梭菌(Clostridium irregulare)、板蓝根梭菌(Clostridium isatidis)、克氏梭菌(Clostridium kluyveri)、发酵乳糖梭菌(Clostridium lactatifermentans)、拉瓦勒塞梭菌(Clostridium lavalense)、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)、泥渣梭菌(Clostridium limosum)、大梭菌(Clostridiummagnum)、恶名梭菌(Clostridium malenominatum)、马约贝梭菌(Clostridium mayombei)、甲基戊糖梭菌(Clostridium methylpentosum)、系结梭菌(Clostridium nexile)、诺维氏梭菌(Clostridium novyi)、酪酸梭菌(Clostridium orbiscindens)、乳清酸梭菌(Clostridium orottcum)、副腐败梭菌(Clostridium paraputrificum)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、植物发酵梭菌(Clostridium phytofermentans)、毛发状梭菌(Clostridium piliforme)、腐败梭菌(Clostridium putrefaciens)、奎尼梭菌(Clostridium quinii)、多枝梭菌(Clostridium ramosum)、直肠梭菌(Clostridiumrectum)、噬糖梭菌(Clostridium saccharogumia)、化糖梭菌(Clostridiumsaccharolyticum)、撒丁岛梭菌(Clostridium sardiniense)、煎盘梭菌(Clostridiumsartagoforme)、裂解梭菌(Clostridium scindens)、败血梭菌(Clostridium septicum)、索氏梭菌(Clostridium sordellii)、梭菌属7_2_43FAA(Clostridium sp.7_2_43FAA)、梭菌属D5(Clostridium sp.D5)、梭菌属HGF2(Clostridium sp.HGF2)、梭菌属HPB_46(Clostridium sp.HPB_46)、梭菌属JC122(Clostridium sp.JC122)、梭菌属L2_50(Clostridium sp.L2_50)、梭菌属LMG 16094(Clostridium sp.LMG 16094)、梭菌属M62_1(Clostridium sp.M62_1)、梭菌属MLG055(Clostridium sp.MLG055)、梭菌属MT4E(Clostridium sp.MT4 E)、梭菌属NMBHI_1(Clostridium sp.NMBHI_1)、梭菌属NML 04A032(Clostridium sp.NML 04A032)、梭菌属SS2_1(Clostridium sp.SS2_1)、梭菌属SY8519(Clostridium sp.SY8519)、梭菌属TM_40(Clostridium sp.TM 40)、梭菌属YIT 12069(Clostridium sp.YIT 12069)、梭菌属YIT 12070(Clostridium sp.YIT 12070)、楔样梭菌(Clostridium sphenoides)、螺状梭菌(Clostridium spiroforme)、生孢梭菌(Clostridium sporogenes)、球孢梭菌(Clostridium sporosphaeroides)、粪堆梭菌(Clostridium stercorarium)、斯蒂克兰德氏梭菌(Clostridium sticklandii)、斯特拉文斯梭菌(Clostridium straminisolvens)、近端梭菌(Clostridium subterminale)、产硫梭菌(Clostridium sulfidigenes)、共生梭菌(Clostridium symbiosum)、第三梭菌(Clostridium tertium)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、嗜热纤维梭菌(Clostridiumthermocellum)、酪丁酸梭菌(Clostridium tyrobutyricum)、绿色梭菌(Clostridiumviride)、解木聚糖梭菌(Clostridium xylanolyticum)、产气柯林斯菌(Collinsellaaerofaciens)、肠柯林斯菌(Collinsella intestinalis)、粪便柯林斯菌(Collinsellastercoris)、田中氏柯林斯菌(Collinsella tanakaei)、丛毛单胞菌科细菌NML000135(Comamonadaceae bacterium NML000135)、丛毛单胞菌科细菌NML790751(Comamonadaceaebacterium NML790751)、丛毛单胞菌科细菌NML910035(Comamonadaceae bacteriumNML910035)、丛毛单胞菌科细菌NML910036(Comamonadaceae bacterium NML910036)、丛毛单胞菌科细菌口腔分类群F47(Comamonadaceae bacterium oral taxon F47)、丛毛单胞菌属NSP5(Comamonas sp.NSP5)、奎尼氏康曲奉菌(Conchiformibius kuhniae)、链型粪芽孢菌(Coprobacillus cateniformis)、粪芽孢菌属29_1(Coprobacillus sp.29_1)、粪芽孢菌属D7(Coprobacillus sp.D7)、灵巧粪球菌(Coprococcus catus)、陪伴粪球菌(Coprococcus comes)、一致粪球菌(Coprococcus eutactus)、粪球菌属ART55_1(Coprococcus sp.ART55_1)、红蝽菌科细菌BV3Ac1(Coriobacteriaceae bacteriumBV3Ac1)、红蝽菌科细菌JC110(Coriobacteriaceae bacterium JC110)、红蝽菌科细菌phI(Coriobacteriaceae bacterium phI)、拥挤棒状杆菌(Corynebacterium accolens)、产氨棒状杆菌(Corynebacterium ammoniagenes)、无枝菌酸棒状杆菌(Corynebacteriumamycolatum)、阑尾棒状杆菌(Corynebacterium appendicis)、银色棒状杆菌(Corynebacterium argentoratense)、Corynebacterium atypicum、金色黏液棒状杆菌(Corynebacterium aurimucosum)、牛棒状杆菌(Corynebacterium bovis)、犬棒状杆菌(Corynebacterium canis)、奶酪棒状杆菌(Corynebacterium casei)、混杂棒状杆菌(Corynebacterium confusum)、科伊尔棒状杆菌(Corynebacterium coyleae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、硬棒状杆菌(Corynebacterium durum)、高效棒状杆菌(Corynebacterium efficiens)、福氏棒状杆菌(Corynebacterium falsenii)、微黄棒状杆菌(Corynebacterium flavescens)、生殖器棒状杆菌(Corynebacterium genitalium)、灰棒状杆菌(Corynebacterium glaucum)、解葡萄糖苷棒状杆菌(Corynebacteriumglucuronolyticum)、谷氨酸棒状杆菌(Corynebacterium glutamicum)、汉森棒状杆菌(Corynebacterium hansenii)、模拟棒状杆菌(Corynebacterium imitans)、杰氏棒状杆菌(Corynebacterium jeikeium)、克罗彭施泰特氏棒状杆菌(Corynebacteriumkroppenstedtii)、黄色嗜脂棒状杆菌(Corynebacterium lipophiloflavum)、麦氏棒状杆菌(Corynebacterium macginleyi)、乳腺炎棒状杆菌(Corynebacterium mastitidis)、马氏棒状杆菌(Corynebacterium matruchotii)、微细棒状杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、产黏棒状杆菌(Corynebacterium mucifaciens)、丙酸棒状杆菌(Corynebacterium propinquum)、假白喉棒状杆菌(Corynebacteriumpseudodiphtheriticum)、假生殖道棒状杆菌(Corynebacterium pseudogenitalium)、假结核棒状杆菌(Corynebacterium pseudotuberculosis)、产丙酮酸棒状杆菌(Corynebacterium pyruviciproducens)、肾棒状杆菌(Corynebacterium renale)、抗棒状杆菌(Corynebacterium resistens)、里氏棒状杆菌(Corynebacterium riegelii)、模拟棒状杆菌(Corynebacterium simulans)、单侧棒状杆菌(Corynebacterium singulare)、棒状杆菌属1ex绵羊(Corynebacterium sp.1 ex sheep)、棒状杆菌属L_2012475(Corynebacterium sp.L_2012475)、棒状杆菌属NML 93_0481(Corynebacterium sp.NML93_0481)、棒状杆菌属NML 97_0186(Corynebacterium sp.NML 97_0186)、棒状杆菌属NML99_0018(Corynebacterium sp.NML 99_0018)、纹带棒状杆菌(Corynebacteriumstriatum)、桑氏棒状杆菌(Corynebacterium sundsvallense)、结核硬脂酸棒状杆菌(Corynebacterium tuberculostearicum)、托氏杆菌棒状杆菌(Corynebacteriumtuscaniae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacteriumulcerans)、解脲棒状杆菌(Corynebacteriumurealyticum)、快快餐尿棒状杆菌(Corynebacterium ureicelerivorans)、可变棒状杆菌(Corynebacterium variabile)、干燥棒状杆菌(Corynebacterium xerosis)、贝纳特氏立克次体(Coxiella burnetii)、丙二酸盐克罗诺杆菌(Cronobacter malonaticus)、阪崎克罗诺杆菌(Cponobacter sakazakii)、图列茨克罗诺杆菌(Cronobacter turicensis)、锉隐小杆菌(Cryptobacterium curtum)、耐金属贪铜菌(Cupriavidus metallidurans)、解木聚糖噬细胞菌(Cytophaga xylanolytica)、脱铁杆菌属口腔克隆JV001(Deferribacteressp.oral clone JV001)、脱铁杆菌属口腔克隆JV006(Deferribacteres sp.oral cloneJV006)、脱铁杆菌属口腔克隆JV023(Deferribacteres sp.oral clone JV023)、耐辐射异常球菌(Deinococcus radiodurans)、异常球菌属R_43890(Deinococcus sp.R_43890)、食酸代尔夫特菌(Delftia acidovorans)、人皮肤杆菌(Dermabacter hominis)、皮生球菌属Ellin185(Dermacoccus sp.Ellin185)、活跃链孢子菌(Desmospora activa)、链孢子菌属8437(Desmospora sp.8437)、弗氏脱硫杆菌(Desulfitobacterium frappieri)、哈氏脱硫杆菌(Desulfitobacterium hafniense)、脱硫球茎菌属口腔克隆CH031(Desulfoulbussp.oral clone CH031)、致黑脱硫肠状菌(Desulfotomaculum nigrificans)、脱硫脱硫弧菌(Desulfovibrio desulfuricans)、费尔韦德脱硫弧菌(Desulfovibriofairfieldensis)、Desulfovibrio piger、脱硫弧菌属3_1_syn3(Desulfovibrio sp.3_1_syn3)、寻常型脱硫弧菌(Desulfovibrio vulgaris)、浑浊戴阿利斯特菌(Dialisterinvisus)、微好气戴阿利斯特菌(Dialister micraerophilus)、微好气戴阿利斯特菌(Dialister microaerophilus)、侵肺戴阿利斯特菌(Dialister pneumosintes)、产丙酸戴阿利斯特菌(Dialister propionicifaciens)、戴阿利斯特菌属口腔分类群502(Dialistersp.oral taxon 502)、嗜琥珀酸戴阿利斯特菌(Dialister succmatiphilus)、碱湖迪茨氏菌(Dietzia natronolimnaea)、迪茨氏菌属BBDP51(Dietzia sp.BBDP51)、迪茨氏菌属CA149(Dietzia sp.CA149)、帝汶迪茨氏菌(Dietzia timorensis)、产甲酸多尔氏菌(Doreaformicigenerans)、长链多尔氏菌(Dorea longicatena)、嘉德营发酵单胞菌(Dysgonomonas gadei)、莫斯氏营发酵单胞菌菌(Dysgonomonas mossii)、迟钝爱德华菌(Edwardsiella tarda)、迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)、中华埃格特菌(Eggerthellasinensis)、埃格特菌属1_3_56FAA(Eggerthella sp.1_3_56FAA)、埃格特菌属HGA1(Eggerthella sp.HGA1)、埃格特菌属YY7918(Eggerthella sp.YY7918)、查菲艾利希体(Ehrlichia chaffeensis)、啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、气囊栖水菌(Enhydrobacter aerosaccus)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阿氏肠杆菌(Enterobacter asburiae)、生癌肠杆菌(Enterobacter cancerogenus)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、考氏肠杆菌(Enterobacter cowanii)、霍氏肠杆菌(Enterobacter hormaechei)、肠杆菌属247BMC(Enterobacter sp.247BMC)、肠杆菌属638(Enterobacter sp.638)、肠杆菌属JC163(Enterobacter sp.JC163)、肠杆菌属SCSS(Enterobacter sp.SCSS)、肠杆菌属TSE38(Enterobacter sp.TSE38)、肠杆菌科细菌9_2_54FAA(Enterobacteriaceae bacterium 9_2_54FAA)、肠杆菌科细菌CF01Ent_1(Enterobacteriaceae bacterium CF0lEnt_1)、肠杆菌科细菌Smarlab 3302238(Enterobacteriaceae bacterium Smarlab 3302238)、乌肠球菌(Enterococcus avium)、粪肠球菌(Enterococcus caccae)、酪黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)、耐久肠球菌(Enterococcus durans)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)、灰黄肠球菌(Enterococcus gilvus)、夏威夷肠球菌(Enterococcus hawaiiensis)、希氏肠球菌(Enterococcus hirae)、意大利肠球菌(Enterococcus italicus)、蒙氏肠球菌(Enterococcus mundtii)、棉子糖肠球菌(Enterococcus raffinosus)、肠球菌属BV2CASA2(Enterococcus sp.BV2CASA2)、肠球菌属CCRI_16620(Enterococcus sp.CCRI_16620)、肠球菌属F95(Enterococcus sp.F95)、肠球菌属RfL6(Enterococcus sp.RfL6)、泰国肠球菌(Enterococcus thailandicus)、阴道孤独球菌(Eremococcus coleocola)、意外丹毒丝菌(Erysipelothrix inopmata)、猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、扁桃体丹毒丝菌(Erysipelothrixtonsillarum)、丹毒丝菌科细菌3_1_53(Erysipelotrichaceae bacterium 3_1_53)、丹毒丝菌科细菌5_2_54FAA(Erysipelotrichaceae bacterium 5_2_54FAA)、艾伯氏大肠杆菌(Escherichia albertii)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗格森氏大肠杆菌(Escherichia fergusonii)、赫尔曼氏大肠杆菌(Escherichia hermannii)、大肠杆菌属1_1_43(Escherichia sp.1_1_43)、大肠杆菌属4_1_40B(Escherichia sp.4_1_40B)、大肠杆菌属B4(Escherichia sp.B4)、伤口埃希菌(Escherichia vulneris)、哈尔滨产乙醇杆菌(Ethanoligenens harbinense)、真杆菌科细菌P4P_50 P4(Eubacteriaceae bacteriumP4P 50 P4)、巴克氏真杆菌(Eubacterium barkeri)、两形真杆菌(Eubacterium biforme)、短真杆菌(Eubacterium brachy)、布氏真杆菌(Eubacterium budayi)、卡氏真杆菌(Eubacterium callanderi)、溶纤维素真杆菌(Eubacterium cellulosolvens)、扭曲真杆菌(Eubacterium contortum)、产粪甾醇真杆菌(Eubacterium coprostanoligenes)、圆柱状真杆菌(Eubacterium cylindroides)、链状真杆菌(Eubacterium desmolans)、细长真杆菌(Eubacterium dolichum)、挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)、断链真杆菌(Eubacterium fissicatena)、庞大真杆菌(Eubacterium hadrum)、霍氏真杆菌(Eubacterum hallii)、娇弱真杆菌(Eubacterium infirmum)、淤泥真杆菌(Eubacteriumlimosum)、串珠状真杆菌(Eubacterium moniliforme)、多形真杆菌(Eubacteriummultiforme)、产亚硝酸真杆菌(Eubacterium nitritogenes)、纠缠真杆菌(Eubacteriumnodatum)、细枝真杆菌(Eubacterium ramulus)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、反刍真杆菌(Eubacterium ruminantium)、口臭真杆菌(Eubacterium saburreum)、隐枝真杆菌(Eubacterium saphenum)、惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)、真杆菌属3_1_31(Eubacterium sp.3_1_31)、真杆菌属AS15b(Eubacterium sp.AS15b)、真杆菌属OBRC9(Eubacterium sp.OBRC9)、真杆菌属口腔克隆GI038(Eubacterium sp.oral cloneGI038)、真杆菌属口腔克隆IR009(Eubacterium sp.oral clone IR009)、真杆菌属口腔克隆JH012(Eubacterium sp.oral clone JH012)、真杆菌属口腔克隆JI012(Eubacteriumsp.oral clone JI012)、真杆菌属口腔克隆JN088(Eubacterium sp.oral clone JN088)、真杆菌属口腔克隆JS001(Eubacterium sp.oral clone JS001)、真杆菌属口腔克隆OH3A(Eubacterium sp.oral clone OH3A)、真杆菌属WAL 14571(Eubacterium sp.WAL 14571)、纤细真杆菌(Eubacterium tenue)、多曲真杆菌(Eubacterium tortuosum)、凸腹真杆菌(Eubacterium ventriosum)、嗜木聚糖真杆菌(Eubacterium xylanophilum)、尤氏真杆菌(Eubacterium yurii)、美洲爱文氏菌(Ewingella americana)、乙酰微小杆菌(Exiguobacterium acetylicum)、人费克蓝姆菌(Facklamia hominis)、普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、龈沟产线菌(Filifactor alocis)、绒毛产线菌(Filifactor villosus)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magna)、黄杆菌科复合群C1(Flavobacteriaceae genomosp.C1)、黄杆菌属NF2_1(Flavobacterium sp.NF2_1)、普氏梭杆菌(Flavonifractor plautii)、拉氏弯螺菌(Flexispira rappini)、红海湾揉杆菌(Flexistipes sinusarabici)、新凶手弗朗西斯菌(Francisella novicida)、蜃楼弗朗西斯氏菌(Francisella philomiragia)、土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、黄腐病菌属NML 060897(Fulvimonas sp.NML 060897)、犬猫科梭杆菌(Fusobacteriumcanifelinum)、梭杆菌复合群C1(Fusobacterium genomosp.C1)、梭杆菌复合群C2(Fusobacterium genomosp.C2)、微生子梭杆菌(Fusobacterium gonidiaformans)、死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)、舟形梭杆菌(Fusobacterium naviforme)、坏疽梭杆菌(Fusobacterium necrogenes)、坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)、核粒梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、牙周梭杆菌(Fusobacterium periodonticum)、拉氏梭杆菌(Fusobacterium russii)、梭杆菌属1_1_41FAA(Fusobacterium sp.1_1_41FAA)、梭杆菌属11_3_2(Fusobacterium sp.11_3_2)、梭杆菌属12_1B(Fusobacterium sp.12_1B)、梭杆菌属2_1_31(Fusobacterium sp.2_1_31)、梭杆菌属3_1_27(Fusobacterium sp.3_1_27)、梭杆菌属3_1_33(Fusobacterium sp.3_1_33)、梭杆菌属3_1_36A2(Fusobacterium sp.3_1_36A2)、梭杆菌属3_1_5R(Fusobacterium sp.3_1_5R)、梭杆菌属AC18(Fusobacteriumsp.AC18)、梭杆菌属ACB2(Fusobacterium sp.ACB2)、梭杆菌属AS2(Fusobacteriumsp.AS2)、梭杆菌属CM1(Fusobacterium sp.CM1)、梭杆菌属CM21(Fusobacteriumsp.CM21)、梭杆菌属CM22(Fusobacterium sp.CM22)、梭杆菌属D12(Fusobacteriumsp.D12)、梭杆菌属口腔克隆ASCF06(Fusobacterium sp.oral clone ASCF06)、梭杆菌属口腔克隆ASCF11(Fusobacterium sp.oral clone ASCF11)、溃疡梭杆菌(Fusobacteriumulcerans)、变形梭杆菌(Fusobacterium varium)、阴道加德纳菌(Gardnerellavaginalis)、溶血孪生球菌(Gemella haemolysans)、麻疹孪生球菌(Gemellamorbillorum)、麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)、血孪生球菌(Gemella sanguinis)、孪生球菌属口腔克隆ASCE02(Gemella sp.oral clone ASCE02)、孪生球菌属口腔克隆ASCF04(Gemella sp.oral clone ASCF04)、孪生球菌属口腔克隆ASCF12(Gemella sp.oralclone ASCF12)、孪生球菌属WAL 1945J(Gemella sp.WAL 1945J)、甲酸芽殖菌(Gemmigerformicilis)、嗜热地杆菌(Geobacillus kaustophilus)、地杆菌属E263(Geobacillussp.E263)、地杆菌属WCH70(Geobacillus sp.WCH70)、嗜热脂肪地杆菌(Geobacillusstearothermophilus)、热链型地杆菌(Geobacillus thermocatenulatus)、热反硝化地杆菌(Geobacillus thermodenitrificans)、热葡萄糖苷地杆菌(Geobacillusthermoglucosidasius)、食热油地杆菌(Geobacillus thermoleovorans)、贝米吉格地杆菌(Geobacter bemidjiensis)、无类囊体蓝藻(Gloeobacter violaceus)、固氮葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter azotocaptans)、内生固氮葡糖醋杆菌(Gluconacetobacterdiazotrophicus)、恩氏葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter entanii)、欧洲葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter europaeus)、汉森葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter hansenii)、约翰尼葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter johannae)、温驯葡糖醋杆菌(Gluconacetobacteroboediens)、木糖葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter xylinus)、支气管戈登氏菌(Gordoniabronchialis)、食聚异戊二烯戈登氏菌(Gordonia polyisoprenivorans)、戈登氏菌属KTR9(Gordonia sp.KTR9)、痰液戈登氏菌(Gordonia sputi)、土地戈登氏菌(Gordoniaterrae)、帕梅拉戈登氏氏杆菌(Gordonibacter pamelaeae)、帕梅拉戈登氏杆菌(Gordonibacter pamelaeae)、耐热纤细杆菌(Gracilibacter thermotolerans)、福塞蒂黄杆菌(Gramella forsetii)、毗邻颗粒链菌(Graanulicatella adiacens)、苛养颗粒链菌(Granulicatella elegans)、副毗邻颗粒链菌(Granulicatella paradiacens)、颗粒链菌属M658_99_3(Granulicatella sp.M658_99_3)、颗粒链菌属口腔克隆ASC02(Granulicatella sp.oral clone ASC02)、颗粒链菌属口腔克隆ASCA05(Grahulicatellasp.oral clone ASCA05)、颗粒链菌属口腔克隆ASCB09(Granulicatella sp.oral cloneASCB09)、颗粒链菌属口腔克隆ASCG05(Grahulicatella sp.oral clone ASCG05)、霍利斯格里蒙菌(Grimontia hollisae)、血球杆菌属BC14248(Haematobacter sp.BC14248)、埃及嗜血杆菌(Haemophilus aegyptius)、杜克雷氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、嗜血杆菌复合群P2口腔克隆MB3_C24(Haemophilus genomosp.P2 oral clone MB3_C24)、嗜血杆菌复合群P3口腔克隆MB3_C38(Haemophilus genomosp.P3 oral clone MB3_C38)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、副溶血性嗜沫嗜血杆菌(Haemophilus paraphrophaemolyticus)、副猪嗜血杆菌(Haemophilus parasuis)、睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)、嗜血杆菌属70334(Haemophilus sp.70334)、嗜血杆菌属HK445(Haemophilus sp.HK445)、嗜血杆菌属口腔克隆ASCA07(Haemophilus sp.oral clone ASCA07)、嗜血杆菌属口腔克隆ASCG06(Haemophilus sp.oral clone ASCG06)、嗜血杆菌属口腔克隆BJ021(Haemophilussp.oral clone BJ021)、嗜血杆菌属口腔克隆BJ095(Haemophilus sp.oral cloneBJ095)、嗜血杆菌属口腔克隆JM053(Haemophilus sp.oral clone JM053)、嗜血杆菌属口腔分类群851(Haemophilus sp.oral taxon 851)、唾液嗜血杆菌(Haemophilussputorum)、蜂房哈佛尼亚菌(Hafnia alvei)、细长盐单胞菌(Halomonas elongata)、约翰逊盐单胞菌(Halomonas johnsoniae)、解脂盐红菌(Halorubrum lipolyticum)、胆型螺杆菌(Helicobacter bilis)、加拿大螺杆菌(Helicobacter canadensis)、同性恋螺杆菌(Helicobacter cinaedi)、幼禽螺杆菌(Helicobacter pullorum)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、无幽门螺杆菌(Helicobacter sp.None)、温哈门螺杆菌(Helicobacter winghamensis)、嗜中温日光杆菌(Heliobacterium modesticaldum)、固氮内生草螺菌(Herbaspirillum seropedicae)、草螺菌属JC206(Herbaspirillumsp.JC206)、睡眠嗜组织菌(Histophilus somni)、纤维状霍尔德菌(Holdemaniafiliformis)、食醣厌氧产氢杆菌(Hydrogenoanaerobacterium saccharovorans)、丁酸高温热菌(Hyperthermus butylicus)、食磺酸生丝微菌(Hyphomicrobium sulfonivorans)、海王生丝单胞菌(Hyphomonas neptunium)、印度型依格纳季氏菌(Ignatzschineriaindica)、依格纳季氏菌属NML 950260(Ignatzschineria sp.NML 95_0260)、冰岛燃球菌(Ignicoccus islandicus)、淤泥固氮螺菌(Inquilinus limosus)、淤泥两面神菌(Janibacter limosus)、甜瓜两面神菌(Janibacter melonis)、细长杆菌属SY12(Janthinobacterium sp.SYl2)、Johnsonella ignava、Jonquetella anthropi、猪腿克斯特氏菌(Kerstersia gyiorum)、脱氮金氏杆菌(Kingella denitrificans)、金氏杆菌复合群P1口腔克隆MB2_C20(Kingella genomosp.P1 oral cone MB2_C20)、金蝶金氏杆菌(Kingella kingae)、口金氏杆菌(Kingella oralis)、金氏杆菌属口腔克隆ID059(Kingella sp.oral clone ID059)、催产克雷白氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷白氏菌(Klebsiella pneumoniae)、克雷白氏菌属AS10(Klebsiella sp.AS10)、克雷白氏菌属Co9935(Klebsiella sp.Co9935)、克雷自氏菌属富集培养克隆SRC_DSD25(Klebsiellasp.enrichment culture clone SRC_DSD25)、克雷白氏菌属OBRC7(Klebsiellasp.OBRC7)、克雷白氏菌属SP_BA(Klebsiella sp.SP_BA)、克雷白氏菌属SRC_DSD1(Klebsiella sp.SRC_DSD1)、克雷白氏菌属SRC_DSD11(Klebsiella sp.SRC DSD11)、克雷白氏菌属SRC_DSD12(Klebsiella sp.SRC_DSD12)、克雷白氏菌属SRC_DSD15(Klebsiellasp.SRC_DSD15)、克雷白氏菌属SRC_DSD2(Klebsiella sp.SRC_DSD2)、克雷白氏菌属SRC_DSD6(Klebsiella sp.SRC_DSD6)、变栖克雷白氏菌(Klebsiella variicola)、抗坏血酸克吕沃尔菌(Kluyvera ascorbata)、栖冷克吕沃尔菌(Kluyvera cryocrescens)、海考克氏菌(Kocuria marina)、沼泽考克氏菌(Kocuria palustris)、嗜根考克氏菌(Kocuriarhizophila)、玫瑰色考克氏菌(Kocuria rosea)、变异考克氏菌(Kocuria varians)、牛毛杆菌(Lachnobacterium bovis)、多产毛螺菌(Lachnospira multipara)、裂果胶毛螺菌(Lachnospira pectinoschiza)、毛螺菌科细菌1_1_57FAA(Lachnospiraceae bacterium1_1_57FAA)、毛螺菌科细菌1_4_56FAA(Lachnospiraceae bacterium 1_4_56FAA)、毛螺菌科细菌2_1_46FAA(Lachnospiraceae bacterium 2_1_46F4A)、毛螺菌科细菌2_1_58FAA(Lachnospiraceae bacterium 2_1_58FAA)、毛螺菌科细菌3_1_57FAA_CT1(Lachnospiraceae bacterium 3_1_57FAA_CT1)、毛螺菌科细菌4_1_37FAA(Lachnospiraceae bacterium 4_1_37FAA)、毛螺菌科细菌5_1_57FAA(Lachnospiraceaebacterium 5_1_57FAA)、毛螺菌科细菌5_1_63FAA(Lachnospiraceae bacterium 5_1_63FAA)、毛螺菌科细菌6_1_63FAA(Lachnospiraceae bacterium 6_1_63FAA)、毛螺菌科细菌8_1_57FAA(Lachnospiraceae bacterium 8_1_57FAA)、毛螺菌科细菌9_1_43BFAA(Lachnospiraceae bacterium 9_1_43BFAA)、毛螺菌科细菌A4(Lachnospiraceaebacterium A4)、毛螺菌科细菌DJF VP30(Lachnospiraceae bacterium DJF VP30)、毛螺菌科细菌ICM62(Lachnospiraceae bacterium ICM62)、毛螺菌科细菌MSX33(Lachnospiraceae bacterium MSX33)、毛螺菌科细菌口腔分类群107(Lachnospiraceaebacterium oral taxon 107)、毛螺菌科细菌口腔分类群F15(Lachnospiraceae bacteriumoral taxon F15)、毛螺菌科复合群C1(Lachnospiraceae genomosp.C1)、酸鱼乳杆菌(Lactobacillus acidipiscis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、食品乳杆菌(Lactobacillus alimentarius)、解淀粉乳杆菌(Lactobacillus amylolyticus)、噬淀粉乳杆菌(Lactobacillus amylovorus)、胃窦乳杆菌(Lactobacillus antri)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、布赫内氏乳杆菌(Lactobacillus buchneri)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、链状乳杆菌(Lactobacillus catenaformis)、人阴道乳杆菌(Lactobacillus coleohominis)、棒状乳杆菌(Lactobacillus coryniformis)、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、弯曲乳杆菌(Lactobacillus curvatus)、戴耳布吕克氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、糊精乳杆菌(Lactobacillus dextrinicus)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminis)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、胃乳杆菌(Lactobacillus gastricus)、乳杆菌复合群C1(Lactobacillus genomosp.C1)、乳杆菌复合群C2(Lactobacillus genomosp.C2)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、希氏乳杆菌(Lactobacillus hilgardii)、人乳杆菌(Lactobacillus hominis)、惰性乳杆菌(Lactobacillus iners)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、卡里乳杆菌(Lactobacillus kalixensis)、马乳酒样乳杆菌(Lactobacillus kefiranofaciens)、高加索乳杆菌(Lactobacillus kefiri)、泡菜乳杆菌(Lactobacillus kimchii)、莱希曼氏乳杆菌(Lactobacillus leichmannii)、黏膜乳杆菌(Lactobacillus mucosae)、鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus)、诺登西丝乳杆菌(Lactobacillus nodensis)、酒类乳杆菌(Lactobacillus oeni)、口乳杆菌(Lactobacillus oris)、类短乳杆菌(Lactobacillusparabrevis)、类布氏乳杆菌(Lactobacillus parabuchneri)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、类高加索乳杆菌(Lactobacillus parakefiri)、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、恶味乳杆菌(Lactobacillus perolens)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、脑桥乳杆菌(Lactobacillus pontis)、罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、罗氏乳杆菌(Lactobacillus rogosae)、瘤胃乳杆菌(Lactobacillus ruminis)、清酒乳杆菌(Lactobacillus sakei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、Lactobacillussaniviri、老年乳杆菌(Lactobacillus senioris)、乳杆菌属66c(Lactobacillussp.66c)、乳杆菌属BT6(Lactobacillus sp.BT6)、乳杆菌属KLDS 1.0701(Lactobacillussp.KLDS 1.0701)、乳杆菌属KLDS 1.0702(Lactobacillus sp.KLDS 1.0702)、乳杆菌属KLDS 1.0703(Lactobacillus sp.KLDS 1.0703)、乳杆菌属KLDS 1.0704(Lactobacillussp.KLDS 1.0704)、乳杆菌属KLDS 1.0705(Lactobacillus sp.KLDS 1.0705)、乳杆菌属KLDS 1.0707(Lactobacillus sp.KLDS 1.0707)、乳杆菌属KLDS 1.0709(Lactobacillussp.KLDS 1.0709)、乳杆菌属KLDS 1.0711(Lactobacillus sp.KLDS 1.0711)、乳杆菌属KLDS 1.0712(Lactobacillus sp.KLDS 1.0712)、乳杆菌属KLDS 1.0713(Lactobacillussp.KLDS 1.0713)、乳杆菌属KLDS 1.0716(Lactobacillus sp.KLDS 1.0716)、乳杆菌属KLDS 1.0718(Lactobacillus sp.KLDS 1.0718)、乳杆菌属KLDS 1.0719(Lactobacillussp.KLDS 1.0719)、乳杆菌属口腔克隆HT002(Lactobacillus sp.oral clone HT002)、乳杆菌属口腔克隆HT070(Lactobacillus sp.oral clone HT070)、乳杆菌属口腔分类群052(Lactobacillus sp.oral taxon 052)、香肠乳杆菌(Lactobacillus tucceti)、乌兰乳杆菌(Lactobacillus ultunensis)、阴道乳杆菌(Lactobacillus vaginalis)、酒乳杆菌(Lactobacillus vini)、犊乳杆菌(Lactobacillus vitulinus)、玉米乳杆菌(Lactobacillus zeae)、格氏乳球菌(Lactococcus garvieae)、乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)、棉子糖乳球菌(Lactococcus raffinolactis)、长卵形内酯杆菌(Lactonifactorlongoviformis)、香港海鸥型菌(Laribacter hongkongensis)、奇异劳特罗普氏菌(Lautropia mirabilis)、劳特罗普氏菌属口腔克隆AP009(Lautropia sp.oral cloneAP009)、哈开里军团菌(Legionella hackeliae)、长滩军团菌(Legionella longbeachae)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、军团菌属D3923(Legionella sp.D3923)、军团菌属D4088(Legionella sp.D4088)、军团菌属H63(Legionella sp.H63)、军团菌属NML93L054(Legionella sp.NML 93L054)、斯蒂氏军团菌(Legionella steelei)、格氏勒米诺菌(Leminorella grimontii)、理氏勒米诺菌(Leminorella richardii)、博氏钩端螺旋体(Leptospira borgpetersenii)、布鲁氏钩端螺旋体(Leptospira broomii)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、黎氏钩端螺旋体(Leptospira licerasiae)、颊纤发菌(Leptotrichia buccalis)、纤发菌复合群C1(Leptotrichia genomosp.C1)、古氏纤发菌(Leptotrichia goodfellowii)、霍夫氏纤发菌(Leptotrichia hofstadii)、沙氏纤发菌(Leptotrichia shahii)、纤发菌属中性粒细胞减少症患者(Leptotrichiasp.neutropenicPatient)、纤发菌属口腔克隆GT018(Leptotrichia sp.oral cloneGT018)、纤发菌属口腔克隆GT020(Leptotrichia sp.oral clone GT020)、纤发菌属口腔克隆HE012(Leptotrichia sp.oral clone HE012)、纤发菌属口腔克隆IK040(Leptotrichiasp.oral clone IK040)、纤发菌属口腔克隆P2PB_51 P1(Leptotrichia sp.oral cloneP2PB_51 P1)、纤发菌属口腔分类群223(Leptotrichia sp.oral taxon 223)、肉明串珠菌(Leuconostoc carnosum)、嗜柠檬酸明串珠菌(Leuconostoc citreum)、伴气明串珠菌(Lguconostoc gasicomitatum)、仁荷明串珠菌(Leuconostoc inhae)、泡菜明串珠菌(Leuconostoc kimchii)、乳酸明串珠菌(Leuconostoc lactis)、肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)、假肠膜明串珠菌(Leuconostoc pseudomesenteroides)、格雷氏李斯特氏菌(Listeria grayi)、无毒李斯特氏菌(Listeria innocua)、伊氏李斯特氏菌(Listeria ivanovii)、单核球增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、威氏李斯特氏菌(Listeria welshimeri)、血黄球菌(Luteococcus sanguinis)、嗜热污泥孢菌(Lutispora thermophila)、梭形离氨酸杆菌(Lysinibacillus fusiformis)、球形离氨酸杆菌(Lysinibacillus sphaericus)、溶酪大球菌(Macrococcus caseolyticus)、溶血曼海姆菌(Mannheimia haemolytica)、需钾酸盐马文布莱恩特氏菌(Marvinbryantiaformatexigens)、马赛菌属CCUG 43427A(Massilia sp.CCUG 43427A)、漏斗巨单胞菌(Megamonas funiformis)、超巨巨单胞菌(Megamonas hypermegale)、埃氏巨球型菌(Megasphaera elsdenii)、巨球型菌复合群C1(Megasphaera genomosp.C1)、巨球型菌复合群型号_1(Megasphaera genomosp.type_1)、微核巨球形菌(Megasphaeramicronuciformis)、巨球型菌属BLPYG_07(Megasphaera sp.BLPYG_07)、巨球型菌属UPII199_6(Megasphaera sp.UPII 199_6)、勤奋金属球菌(Metallosphaera sedula)、甲酸甲烷杆菌(Methanobacterium formicicum)、抗酸甲烷短杆菌(Methanobrevibacteracididurans)、嗜树木甲烷短杆菌(Methanobrevibacter arboriphilus)、弯曲甲烷短杆菌(Methanobrevibacter curvatus)、表皮甲烷短杆菌(Methanobrevibacter cuticularis)、丝状甲烷短杆菌(Methanobrevibacter filiformis)、哥特甲烷短杆菌(Methanobrevibacter gottschalkii)、米氏甲烷短杆菌(Methanobrevibactermillerae)、奥利亚甲烷短杆菌(Methanobrevibacter olleyae)、口腔甲烷短杆菌(Methanobrevibacter oralis)、反刍动物甲烷短杆菌(Methanobrevibacterruminantium)、史密斯甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)、索氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter thaueri)、韦氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter woesei)、沃尔氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter wolinii)、斯氏甲烷球形菌(Methanosphaerastadtmanae)、扭脱甲基杆菌(Methylobacterium extorquens)、足甲基杆菌(Methylobacterium podarium)、耐辐射甲基杆菌(Methylobacterium radiotolerans)、甲基杆菌属1sub(Methylobacterium sp.lsub)、甲基杆菌属MM4(Methylobacteriumsp.MM4)、森林甲基细胞菌(Methylocella silvestris)、嗜甲基菌属ECd5(Methylophilussp.ECd5)、巧克力微杆菌(Microbacterium chocolatum)、黄色微杆菌(Microbacteriumflavescens)、古本微杆菌(Microbacterium gubbeenense)、乳酸微杆菌(Microbacteriumlacticum)、食油微杆菌(Microbacterium oleivorans)、氧化微杆菌(Microbacteriumoxydans)、副氧化微杆菌(Microbacterium paraoxydans)、叶球形微杆菌(Microbacteriumphyllosphaerae)、雪莱微杆菌(Microbacterium schleiferi)、微杆菌属768(Microbacterium sp.768)、微杆菌属口腔菌株C24KA(Microbacterium sp.oral strainC24KA)、砖红色微杆菌(Microbacterium testaceum)、南极微球菌(Micrococcusantarcticus)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus)、里拉微球菌(Micrococcus lylae)、微球菌属185(Micrococcus sp.185)、铜绿微囊藻(Microcystis aeruginosa)、贾氏光冈菌(Mitsuokella jalaludinii)、多酸光冈菌(Mitsuokella multacida)、光冈菌属口腔分类群521(Mitsuokella sp.oral taxon 521)、光冈菌属口腔分类群G68(Mitsuokellasp.oral taxon G68)、柯氏动弯杆菌(Mobiluncus curtisii)、羞怯动弯杆菌(Mobiluncusmulieris)、威斯康辛米勒氏菌(Moellerella wisconsensis)、分生艰难杆菌(Mogibacterium diversum)、难养艰难杆菌(Mogibacterium neglectum)、短小艰难杆菌(Mogibacterium pumilum)、胆怯艰难杆菌(Mogibacterium timidum)、柔膜细菌pACH93(Mollicutes bacterium pACH93)、热醋穆尔氏菌(Moorella thermoacetica)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、林肯莫拉菌(Moraxella lincolnii)、奥斯陆莫拉菌(Moraxella osloensis)、莫拉菌属16285(Moraxella sp.16285)、莫拉菌属GM2(Moraxellasp.GM2)、摩根摩根氏菌(Morganella morganii)、摩根氏菌属JB_T16(Morganella sp.JB_T16)、脑桑椹状球菌(Morococcus cerebrosus)、莫亚拉产吲哚菌(Moryellaindoligenes)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、非洲分枝杆菌(Mycobacteriumafricanum)、Mycobacterium alsiensis、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、哥伦比亚分枝杆菌(Mycobacterium colombiense)、象皮病分枝杆菌(Mycobacterium elephantis)、戈登氏分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacteriumkansasii)、拉克丝分枝杆菌(Mycobacterium lacus)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、弥漫型麻风分枝杆菌(Mycobacterium lepromatosis)、麦氏分枝杆菌(Mycobacterium mageritense)、曼氏分枝杆菌(Mycobacterium mantenu)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、田鼠分枝杆菌(Mycobacterium microti)、新金分枝杆菌(Mycobacterium neoaurum)、副瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium parascrofulaceum)、副土分枝杆菌(Mycobacterium paraterrae)、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium seoulense)、包皮垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)、分枝杆菌属1761(Mycobacterium sp.1761)、分枝杆菌属1776(Mycobacterium sp.1776)、分枝杆菌属1781(Mycobacterium sp.1781)、分枝杆菌属1791(Mycobacterium sp.1791)、分枝杆菌属1797(Mycobacterium sp.1797)、分枝杆菌属AQ1GA4(Mycobacterium sp.AQ1GA4)、分枝杆菌属B10_07.09.0206(Mycobacterium sp.B10_07.09.0206)、分枝杆菌属GN_10546(Mycobacterium sp.GN_10546)、分枝杆菌属GN_10827(Mycobacterium sp.GN_10827)、分枝杆菌属GN_11124(Mycobacterium sp.GN_11124)、分枝杆菌属GN_9188(Mycobacteriumsp.GN_9188)、分枝杆菌属GR_2007_210(Mycobacterium sp.GR_2007_210)、分枝杆菌属HE5(Mycobacterium sp.HE5)、分枝杆菌属NLA001000736(Mycobacterium sp.NLA001000736)、分枝杆菌属W(Mycobacterium sp.W)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、脆弱分枝杆菌(Mycobacterium vulneris)、无乳支原体(Mycoplasma agalactiae)、两形支原体(Mycoplasma amphoriforme)、关节炎支原体(Mycoplasma arthritidis)、牛眼支原体(Mycoplasma bovoculi)、咽支原体(Mycoplasmafaucium)、发酵支原体(Mycoplasma fermentans)、絮状支原体(Mycoplasma flocculare)、生殖器支原体(Mycoplasma genitalium)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、口腔支原体(Mycoplasma orale)、绵羊肺炎支原体(Mycoplasma ovipneumoniae)、穿透支原体(Mycoplasma penetrans)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、腐败支原体(Mycoplasma putrefaciens)、唾液支原体(Mycoplasma salivarium)、支原体科复合群P1口腔克隆MB1_G23(Mycoplasmataceae genomosp.P1 oral clone MB1_G23)、香味类香菌(Myroides odoratimimus)、类香菌属MY15(Myroides sp.MY15)、杆状奈瑟菌(Neisseriabacilliformis)、灰色奈瑟菌(Neisseria cinerea)、长形奈瑟菌(Neisseria elongata)、浅黄奈瑟菌(Neisseria flavescens)、奈瑟菌复合群P2口腔克隆MB5_P15(Neisseriagenomosp.P2 oral clone MB5_P15)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、乳糖奈瑟菌(Neisseria lactamica)、猕猴奈瑟菌(Neisseria macacae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)、黏膜奈瑟菌(Neisseria mucosa)、咽奈瑟菌(Neisseria pharyngis)、多醣奈瑟菌(Neisseria polysaccharea)、干燥奈瑟菌(Neisseria sicca)、奈瑟菌属KEM232(Neisseria sp.KEM232)、奈瑟菌属口腔克隆AP132(Neisseria sp.oral clone AP132)、奈瑟菌属口腔克隆JC012(Neisseria sp.oral clone JC012)、奈瑟菌属口腔菌株B33KA(Neisseria sp.oral strain B33KA)、奈瑟菌属口腔分类群014(Neisseria sp.oraltaxon 014)、奈瑟菌属SMC_A9199(Neisseria sp.SMC_A9199)、奈瑟菌属TM10_1(Neisseriasp.TM10_1)、淡黄色奈瑟菌(Neisseria subflava)、里氏新立克次氏体(Neorickettsiaristicii)、腺热新立克次氏体(Neorickettsia sennetsu)、巴西诺卡菌(Nocardiabrasiliensis)、盖尔森基兴诺卡菌(Nocardia cyriacigeorgica)、皮疽诺卡菌(Nocardiafarcinica)、脓性诺卡菌(Nocardia puris)、诺卡菌属01_Je_025(Nocardia sp.01_Je_025)、达松维尔类诺卡菌(Nocardiopsis dassonvillei)、食芳烃新鞘氨醇菌(Novosphingobium aromaticivorans)、卡尼海洋杆菌(Oceanobacillus caeni)、海洋杆菌属Ndiop(Oceanobacillus sp.Ndiop)、人类苍白杆菌(Ochrobactrum anthropi)、中间苍白杆菌(Ochrobactrum intermedium)、假中间苍白杆菌(Ochrobactrum pseudintermedium)、纹臭杆菌(Odoribacter laneus)、内脏臭杆菌(Odoribacter splanchnicus)、奥卡德拉胃球菌(Okadaella gastrococcus)、解脲寡源杆菌(Oligella ureolytica)、尿道寡源杆菌(Oligella urethralis)、奥尔森菌复合群C1(Olsenella genomosp.C1)、普惠生奥尔森菌(Olsenella profusa)、奥尔森菌属F0004(Olsenella sp.F0004)、奥尔森菌属口腔分类群809(Olsenella sp.oral taxon 809)、乌氏奥尔森菌(Olsenella uli)、土丰佑菌(Opitutus terrae)、鼻窦口腔杆菌(Oribacterium sinus)、口腔杆菌属ACB1(Oribacterium sp.ACB1)、口腔杆菌属ACB7(Oribacterium sp.ACB7)、口腔杆菌属CM12(Oribacterium sp.CM12)、口腔杆菌属ICM51(Oribacterium sp.ICM51)、口腔杆菌属OBRC12(Oribacterium sp.OBRC12)、口腔杆菌属口腔分类群078(Oribacterium sp.oraltaxon 078)、口腔杆菌属口腔分类群102(Oribacterium sp.oral taxon 102)、口腔杆菌属口腔分类群108(Oribacterium sp.oral taxon 108)、恙虫病东方体(Orientiatsutsugamushi)、巴伐利亚鸟氨酸杆菌(Ornithinibacillus bavariensis)、鸟氨酸杆菌属7_10AIA(Ornithinibacillus sp.7_10AIA)、颤杆菌属G2(Oscillibacter sp.G2)、产戊酸颤杆菌(Oscillibacter valericigenes)、克鲁斯颤螺菌(Oscillospiraguilliermondii)、产甲酸草酸杆菌(Oxalobacter formigenes)、巴塞罗那类芽孢杆菌(Paenibacillus barcinonensis)、巴伦葛兹类芽孢杆菌(Paenibacillus barengoltzii)、千叶类芽孢杆菌(Paenibacillus chibensis)、库氏类芽孢杆菌(Paenibacillus cookii)、坚韧类芽孢杆菌(Paenibacillus durus)、解葡聚醣类芽孢杆菌(Paenibacillusglucanolyticus)、乳酸类芽孢杆菌(Paenibacillus lactis)、灿烂类芽孢杆菌(Paenibacillus lautus)、饲料类芽孢杆菌(Paenibacillus pabuli)、多黏类芽孢杆菌(Paenibacillus polymyxa)、金龟子类芽孢杆菌(Paenibacillus popilliae)、类芽孢杆菌属CIP 101062(Paenibacillus sp.CIP 101062)、类芽孢杆菌属HGF5(Paenibacillussp.HGF5)、类茅孢杆菌属HGF7(Paenibacillus sp.HGF7)、类芽孢杆菌属JC66(Paenibacillus sp.JC66)、类芽孢杆菌属口腔分类群F45(Paenibacillus sp.oral taxonF45)、类芽孢杆菌属R_27413(Paenibacillus sp.R_27413)、类芽孢杆菌属R_27422(Paenibacillus sp.R_27422)、蒂蒙氏类芽孢杆菌(Paenibacillus timonensis)、成团泛菌(Pantoea agglomerans)、菠萝泛菌(Pantoea ananatis)、布氏泛菌(Pantoeabrenneri)、柠檬泛菌(Pantoea citrea)、不平常泛菌(Pantoea conspicua)、败血泛菌(Pantoea septica)、食肉桂酸乳头杆菌(Papillibacter cinnamivorans)、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)、古氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、戈登氏副拟杆菌(Parabacteroides gordonii)、约氏副拟杆菌(Parabacteroides johnsonii)、屎副拟杆菌(Parabacteroides merdae)、副拟杆菌属D13(Parabacteroides sp.D13)、副拟杆菌属NS31_3(Parabacteroides sp.NS31_3)、副衣原体属UWE25(Parachlamydiasp.UWE25)、反硝化副球菌(Paracoccus denitrificans)、马氏副球菌(Paracoccusmarcusii)、克拉副普雷沃菌(Paraprevotella clara)、嗜木聚糖副普雷沃菌(Paraprevotella xylaniphila)、居齿副斯卡尔维氏菌(Parascardovia denticolens)、人排泄物副萨特氏菌(Parasutterella excrementihominis)、次要副萨特氏菌(Parasutterella secunda)、微小微单胞菌(Parvimonas micra)、微单胞菌属口腔分类群110(Parvimonas sp.oral taxon 110)、贝氏巴氏杆菌(Pasteurella bettyae)、咬伤巴氏杆菌(Pasteurella dagmatis)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)、黑色消化球菌(Peptococcus niger)、消化球菌属口腔克隆JM048(Peptococcus sp.oral clone JM048)、消化球菌属口腔分类群167(Peptococcus sp.oral taxon 167)、不解糖嗜胨菌(Peptoniphilus asaccharolyticus)、杜尔丹尼氏嗜胨菌(Peptoniphilus duerdenii)、海氏嗜胨菌(Peptoniphilus harei)、吲哚嗜胨菌(Peptoniphilus indolicus)、艾弗嗜胨菌(Psptoniphilus ivorii)、泪腺嗜胨菌(Peptoniphilus lacrimalis)、嗜胨菌属gpac007(Peptoniphilus sp.gpac007)、嗜胨菌属gpac018A(Peptoniphilus sp.gpac018A)、嗜胨菌属gpac077(Peptoniphilus sp.gpac077)、嗜胨菌属gpac148(Peptoniphilussp.gpac148)、嗜胨菌属JC140(Peptoniphilus sp.JC140)、嗜胨菌属口腔分类群386(Peptoniphilus sp.oral taxon 386)、嗜胨菌属口腔分类群836(Peptoniphilus sp.oraltaxon 836)、消化链球菌科细菌ph1(Peptostreptococcaceae bacterium ph1)、厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)、微小消化链球菌(Peptostreptococcusmicros)、消化链球菌属9succ1(Peptostreptococcus sp.9succ1)、消化链球菌属口腔克隆AP24(Peptostreptococcus sp.oral clone AP24)、消化链球菌属口腔克隆FJ023(Peptostreptococcus sp.oral clone FJ023)、消化链球菌属P4P_31 P3(Peptostreptococcus sp.P4P_31 P3)、口炎消化链球菌(Peptostreptococcusstomatis)、屎考拉杆菌(Phascolarctobacterium faecium)、考拉杆菌属YIT 12068(Phascolarctobacterium sp.YIT 12068)、琥珀酸考拉杆菌(Phascolarctobacteriumsuccinatutens)、Phenylobacterium zucineum、非共生光杆菌(Photorhabdusasymbiotica)、Pigmentiphaga daeguensis、韩国游动微菌(Planomicrobium koreense)、类志贺毗邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、卟啉单胞菌科细菌NML 060648(Porphyromonadaceae bacterium NML 060648)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、利氏卟啉单胞菌(Porphyromonas levii)、猕猴卟啉单胞菌(Porphyromonas macacae)、索拉卟啉单胞菌(Porphyromonas somerae)、卟啉单胞菌属口腔克隆BB134(Porphyromonas sp.oral clone BB134)、卟啉单胞菌属口腔克隆F016(Porphyromonas sp.oral clone F016)、卟啉单胞菌属口腔克隆P2PB_52 P1(Porphyromonas sp.oral clone P2PB_52 P1)、卟啉单胞菌属口腔克隆P4GB_100 P2(Porphyromonas sp.oral clone P4GB_100 P2)、卟啉单胞菌属UQD 301(Porphyromonassp.UQD 301)、上野卟啉单胞菌(Porphyromonas uenonis)、阿尔伯斯普雷沃菌(Prevotellaalbensis)、安氏普雷沃菌(Prevotella amnii)、伯氏普雷沃菌(Prevotella bergensis)、二路普雷沃菌(Prevotella bivia)、短普雷沃菌(Prevotella brevis)、颊普雷沃菌(Prevotella buccae)、口颊普雷沃菌(Prevotella buccalis)、粪便普雷沃菌(Prevotellacopri)、人体普雷沃菌(Prevotella corporis)、牙普雷沃菌(Prevotella dentalis)、栖牙普雷沃菌(Prevotella denticola)、解糖胨普雷沃菌(Prevotella disiens)、普雷沃菌复合群C1(Prevotella genomosp.C1)、普雷沃菌复合群C2(Prevotella genomosp.C2)、普雷沃菌复合群P7口腔克隆MB2_P31(Prevotella genomosp.P7 oral clone MB2_P31)、普雷沃菌复合群P8口腔克隆MB3_P13(Prevotella genomosp.P8 oral clone MB3_P13)、普雷沃菌复合群P9口腔克隆MB7_G16(Prevotella genomosp.P9 oral clone MB7_G16)、解肝素普雷沃菌(Prevotella heparinolytica)、栖组织普雷沃菌(Prevotella histicola)、中间普雷沃菌(Prevotella intermedia)、洛氏普雷沃菌(Prevotella loescheii)、斑状普雷沃菌(Prevotella maculosa)、马氏普雷沃菌(Prevotella marshii)、产黑色素普雷沃菌(Prevotella melaninogenica)、彩虹普雷沃菌(Prevotella micans)、多形普雷沃菌(Prevotella multiformis)、食多糖普雷沃菌(Prevotella multisaccharivorax)、南锡普雷沃菌(Prevotella nanceiensis)、变黑普雷沃菌(Prevotella nigrescens)、口腔普雷沃菌(Prevotella oralis)、口普雷沃菌(Prevotella oris)、龈炎普雷沃菌(Prevotellaoulorum)、苍白普雷沃菌(Prevotella pallens)、栖瘤胃普雷沃菌(Prevotellaruminicola)、唾液普雷沃菌(Prevotella salivae)、普雷沃菌属BI_42(Prevotella sp.BI42)、普雷沃菌属CM38(Prevotella sp.CM38)、普雷沃菌属ICM1(Prevotella sp.ICM1)、普雷沃菌属ICM55(Prevotella sp.ICM55)、普雷沃菌属JCM 6330(Prevotella sp.JCM6330)、普雷沃菌属口腔克隆AA020(Prevotella sp.oral clone AA020)、普雷沃菌属口腔克隆ASCG10(Prevotella sp.oral clone ASCG10)、普雷沃菌属口腔克隆ASCG12(Prevotella sp.oral clone ASCG12)、普雷沃菌属口腔克隆AU069(Prevotella sp.oralclone AU069)、普雷沃菌属口腔克隆CY006(Prevotella sp.oral clone CY006)、普雷沃菌属口腔克隆DA058(Prevotella sp.oral clone DA058)、普雷沃菌属口腔克隆FL019(Prevotella sp.oral clone FL019)、普雷沃菌属口腔克隆FU048(Prevotella sp.oralclone FU048)、普雷沃菌属口腔克隆FW035(Prevotella sp.oral clone FW035)、普雷沃菌属口腔克隆GI030(Prevotella sp.oral clone GI030)、普雷沃菌属口腔克隆GI032(Prevotella sp.oral clone GI032)、普雷沃菌属口腔克隆GI059(Prevotella sp.oralclone GI059)、普雷沃菌属口腔克隆GU027(Prevotella sp.oral clone GU027)、普雷沃菌属口腔克隆HF050(Prevotella sp.oral clone HF050)、普雷沃菌属口腔克隆ID019(Prevotella sp.oral clone ID019)、普雷沃菌属口腔克隆IDR_CEC_0055(Prevotellasp.oral clone IDR CEC 0055)、普雷沃菌属口腔克隆IK053(Prevotella sp.oral cloneIK053)、普雷沃菌属口腔克隆IK062(Prevotella sp.oral clone IK062)、普雷沃菌属口腔克隆P4PB_83 P2(Prevotella sp.oral clone P4PB_83 P2)、普雷沃菌属口腔分类群292(Prevotella sp.oral taxon 292)、普雷沃菌属口腔分类群299(Prevotella sp.oraltaxon 299)、普雷沃菌属口腔分类群300(Prevotella sp.oral taxon 300)、普雷沃菌属口腔分类群302(Prevotella sp.oral taxon 302)、普雷沃菌属口腔分类群310(Prevotellasp.oral taxon 310)、普雷沃菌属口腔分类群317(Prevotella sp.oral taxon 317)、普雷沃菌属口腔分类群472(Prevotella sp.oral taxon 472)、普雷沃菌属口腔分类群781(Prevotella sp.oral taxon 781)、普雷沃菌属口腔分类群782(Prevotella sp.oraltaxon 782)、普雷沃菌属口腔分类群F68(Prevotella sp.oral taxon F68)、普雷沃菌属口腔分类群G60(Prevotella sp.oral taxon G60)、普雷沃菌属口腔分类群G70(Prevotellasp.oral taxon G70)、普雷沃菌属口腔分类群G71(Prevotella sp.oral taxon G71)、普雷沃菌属SEQ053(Prevotella sp.SEQ053)、普雷沃菌属SEQ065(Prevotella sp.SEQ065)、普雷沃菌属SEQ072(Prevotella sp.SEQ072)、普雷沃菌属SEQ116(Prevotella sp.SEQ116)、普雷沃菌属SG12(Prevotella sp.SG12)、普雷沃菌属sp24(Prevotella sp.sp24)、普雷沃菌属sp34(Prevotella sp.sp34)、粪普雷沃菌(Prevotella stercorea)、谭氏普雷沃菌(Prevotella tannerae)、蒂蒙斯普雷沃菌(Prevotella timonensis)、真口普雷沃菌(Prevotella veroralis)、空肠普雷沃菌(Prevotella jejuni)、桔红色普雷沃菌(Prevotella aurantiaca)、巴洛尼亚普雷沃菌(Prevotella baroniae)、科罗讷普雷沃菌(Prevotella colorans)、人体普雷沃菌(Prevotella corporis)、齿状普雷沃菌(Prevotella dentasini)、埃诺普雷沃菌(Prevotella enoeca)、福氏普雷沃菌(Prevotella falsenii)、深黑色普雷沃菌(Prevotella fusca)、解肝素普雷沃菌(Prevotella heparinolytica)、洛氏普雷沃菌(Prevotella loescheii)、食多糖普雷沃菌(Prevotella multisaccharivorax)、南锡普雷沃菌(Prevotella nanceiensis)、米普雷沃菌(Prevotella oryzae)、帕拉迪普雷沃菌(Prevotella paludivivens)、胸膜炎普雷沃菌(Prevotella pleuritidis)、栖瘤胃普雷沃菌(Prevotella ruminicola)、解糖普雷沃菌(Prevotella saccharolytica)、靶心普雷沃菌(Prevotella scopos)、沙氏普雷沃菌(Prevotella shahii)、动胶普雷沃菌(Prevotella zoogleoformans)、普雷沃菌科细菌P4P_62 P1(Prevotellaceae bacterium P4P_62 P1)、海洋原绿球藻(Prochlorococcusmarinus)、丙酸杆菌科细菌NML 02_0265(Propionibacteriaceae bacterium NML 02_0265)、产丙酸丙酸杆菌(Propionibacterium acidipropionici)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、贪婪丙酸杆菌(Propionibacterium avidum)、费氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii)、颗粒丙酸杆菌(Propionibacteriumgranulosum)、约翰逊丙酸杆菌(Propionibacterium jensenii)、丙酸丙酸杆菌(Propionibacterium propionicum)、丙酸杆菌属434_HC2(Propionibacterium sp.434_HC2)、丙酸杆菌属H456(Propionibacterium sp.H456)、丙酸杆菌属LG(Propionibacteriumsp.LG)、丙酸杆菌属口腔分类群192(Propionibacterium sp.oral taxon 192)、丙酸杆菌属S555a(Propionibacterium sp.S555a)、特恩氏丙酸杆菌(Propionibacteriumthoenii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、羽状变形杆菌(Proteus penneri)、变形杆菌属HS7514(Proteus sp.HS7514)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、拉氏普罗威登斯菌(Providencia rustigianii)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、帝蒙氏假棍状菌(Pseudoclavibacter sp.Timone)、假毛藓菌(Pseudoflavonifractorcapillosus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、盖氏假单胞菌(Pseudomonas gessardii)、门多萨假单胞菌(Pseudomonasmendocina)、蒙氏假单胞菌(Pseudomonas monteilii)、草假单胞菌(Pseudomonas poae)、类产碱假单胞菌(Pseudomonas pseudoalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、假单胞菌属2_1_26(Pseudomonas sp.2_1_26)、假单胞菌属G1229(Pseudomonassp.G1229)、假单胞菌属NP522b(Pseudomonas sp.NP522b)、施氏假单胞菌(Pseudomonasstutzeri)、托拉假单胞菌(Pseudomonas tolaasii)、绿黄假单胞菌(Pseudomonasviridiflava)、非解乳糖假枝杆菌(Pseudoramibacter alactolyticus)、北极嗜冷杆菌(Psychrobacter arcticus)、养料嗜冷杆菌(Psychrobacter cibarius)、盐晶嗜冷杆菌(Psychrobacter cryohalolentis)、粪嗜冷杆菌(Psychrobacter faecalis)、海雪嗜冷杆菌(Psychrobacter nivimaris)、肺炎嗜冷杆菌(Psychrobacter puhnonis)、嗜冷杆菌属13983(Psychrobacter sp.13983)、Pyramidobacter piscolens、皮氏罗尔斯通氏菌(Ralstonia pickettii)、罗尔斯通氏菌属5_7_47FAA(Ralstonia sp.5_7_47FAA)、解鸟氨酸拉乌尔菌(Raoultella ornithinolytica)、植生拉乌尔菌(Raoultella planticola)、土生拉乌尔菌(Raoultella terrigena)、红杆菌属口腔分类群C30(Rhodobacter sp.oraltaxon C30)、球形红杆菌(Rhodobacter sphaeroides)、类棒状红球菌属(Rhodococcuscorynebacterioides)、马红球菌(Rhodococcus equi)、红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)、聚集红球菌(Rhodococcus fascians)、沼泽红假单胞菌(Rhodopseudomonas palustris)、小蛛立克次氏体(Rickettsia akari)、康氏立克次氏体(Rickettsia conorii)、普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii)、立克氏立克次氏体(Rickettsia rickettsii)、斯洛伐克立克次氏体(Rickettsia slovaca)、地方性斑疹伤寒立克次氏体(Rickettsia typhi)、Robinsoniella peoriensis、盲肠罗斯拜瑞氏菌(Roseburia cecicola)、粪罗斯拜瑞氏菌(Roseburia faecalis)、粪便罗斯拜瑞氏菌(Roseburia faecis)、人罗斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)、肠道罗斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)、食菊糖罗斯拜瑞氏菌(Roseburia inulinivorans)、罗斯拜瑞氏菌属11SE37(Roseburia sp.11SE37)、罗斯拜瑞氏菌属11SE38(Roseburia sp.11SE38)、光合玫瑰菌(Roseiflexus castenholzii)、颈玫瑰单胞菌(Roseomonas cervicalis)、黏膜玫瑰单胞菌(Roseomonas mucosa)、玫瑰单胞菌属NML94_0193(Roseomonas sp.NML94_0193)、玫瑰单胞菌属NML97_0121(Roseomonas sp.NML97_0121)、玫瑰单胞菌属NML98_0009(Roseomonas sp.NML98_0009)、玫瑰单胞菌属NML98_0157(Roseomonas sp.NML98_0157)、天空罗氏菌(Rothia aeria)、龋齿罗氏菌(Rothia dentocariosa)、黏滑罗氏菌(Rothiamucilaginosa)、鼠鼻罗氏菌(Rothia nasimurium)、罗氏菌属口腔分类群188(Rothiasp.oral taxon 188)、嗜淀粉反刍杆菌(Ruminobacter amylophilus)、瘤胃球菌科细菌D16(Ruminococcaceae bacterium D16)、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、Ruminococcuschampanellensis、生黄瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)、活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)、汉森瘤胃球菌(Ruminococcus hansenii)、乳酸瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)、卵瘤胃球菌(Ruminococcus obeum)、瘤胃球菌属18P13(Ruminococcus sp.18P13)、瘤胃球菌属5_1_39BFAA(Ruminococcus sp.5_1_39BFAA)、瘤胃球菌属9SE51(Ruminococcus sp.9SE51)、瘤胃球菌属ID8(Ruminococcus sp.ID8)、瘤胃球菌属K_1(Ruminococcus sp.K_1)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、绿色糖单胞菌(Saccharomonospora viridis)、邦戈尔沙门氏菌(Salmonella bongori)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、胃八迭球菌(Sarcina ventriculi)、罕见斯卡多维氏菌(Scardovia inopinata)、韦格斯卡多维氏菌(Scardovia wiggsiae)、圆形慢反应脂肪酸菌(Segniliparus rotundus)、褶皱慢反应脂肪酸菌(Segniliparus rugosus)、蛛形月形单胞菌(Selenomonas artemidis)、鱼月形单胞菌(Selenomonas dianae)、福氏月形单胞菌(Selenomonas flueggei)、月形单胞菌复合群C1(Selenomonas genomosp.C1)、月形单胞菌复合群C2(Selenomonas genomosp.C2)、月形单胞菌复合群P5(Selenomonas genomosp.P5)、月形单胞菌复合群P6口腔克隆MB3_C41(Selenomonas genomosp.P6 oral clone MB3_C41)、月形单胞菌复合群P7口腔克隆MB5_C08(Selenomonas genomosp.P7 oral clone MB5_C08)、月形单胞菌复合群P8口腔克隆MB5_P06(Selenomonas genomosp.P8 oral clone MB5_P06)、损伤新月形单胞菌(Selenomonas infelix)、有害月形单胞菌(Selenomonas noxia)、反刍动物月形单胞菌(Selenomonas ruminantium)、月形单胞菌属FOBRC9(Selenomonas sp.FOBRC9)、月形单胞菌属口腔克隆FT050(Selenomonas sp.oral clone FT050)、月形单胞菌属口腔克隆GI064(Selenomonas sp.oral clone G1064)、月形单胞菌属口腔克隆GT010(Selenomonassp.oral clone GT010)、月形单胞菌属口腔克隆HU051(Selenomonas sp.oral cloneHU051)、月形单胞菌属口腔克隆IK004(Selenomonas sp.oral clone IK004)、月形单胞菌属口腔克隆IQ048(Selenomonas sp.oral clone IQ048)、月形单胞菌属口腔克隆JI021(Selenomonas sp.oral clone JI021)、月形单胞菌属口腔克隆JS031(Selenomonassp.oral clone JS031)、月形单胞菌属口腔克隆OH4A(Selenomonas sp.oral cloneOH4A)、月形单胞菌属口腔克隆P2PA_80P4(Selenomonas sp.oral clone P2PA_80 P4)、月形单胞菌属口腔分类群137(Selenomonas sp.oral taxon 137)、月形单胞菌属口腔分类群149(Selenomonas sp.oral taxon 149)、生痰月形单胞菌(Selenomonas sputigena)、居泉沙雷菌(Serratia fonticola)、液化沙雷菌(Serratia liquefaciens)、黏质沙雷菌(Serratia marcescens)、臭味沙雷菌(Serratia odorifera)、变形班沙雷菌(Serratiaproteamaculans)、腐败希瓦菌(Shewanella putrefaciens)、波伊德氏志贺氏菌(Shigellaboydii)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺氏菌(Shigellaflexneri)、宋内志贺氏菌(Shigella sonnei)、卫星肖特沃思氏菌(Shuttleworthia satelles)、肖特沃思氏菌属MSX8B(Shuttleworthia sp.MSX8B)、肖特沃思氏菌属口腔分类群G69(Shuttleworthia sp.oral taxon G69)、米氏西蒙斯菌(Simonsiella muelleri)、产雌马酚斯奈克氏菌(Slackia equolifaciens)、弱生斯奈克氏菌(Slackia exigua)、犬粪斯奈克氏菌(Slackia faecicanis)、还原天芥菜碱斯奈克氏菌(Slackia heliotrinireducens)、异黄酮化合物斯奈克氏菌(Slackia isoflavoniconvertens)、梨形斯奈克氏菌(Slackiapiriformis)、斯奈克氏菌属NATTS(Slackia sp.NATTS)、莫氏细小杆菌(Solobacteriummoorei)、粪鞘胺醇杆菌(Sphingobacterium faecium)、水氏鞘胺醇杆菌(Sphingobacterium mizutaii)、多食鞘胺醇杆菌(Sphingobacterium multivorum)、食神鞘胺醇杆菌(Sphingobacterium spiritivorum)、刺状鞘胺醇单胞菌(Sphingomonasechinoides)、鞘胺醇单胞菌属口腔克隆FI012(Sphingomonas sp.oral clone FI012)、鞘胺醇单胞菌属口腔克隆FZ016(Sphingomonas sp.oral clone FZ016)、鞘胺醇单胞菌属口腔分类群A09(Sphingomonas sp.oral taxon A09)、鞘胺醇单胞菌属口腔分类群F71(Sphingomonas sp.oral taxon F71)、阿拉斯加鞘胺醇盒菌(Sphingopyxis alaskensis)、异常螺原体属(Spiroplasma insolitum)、白蚁生孢菌(Sporobacter termitidis)、菊糖芽孢乳杆菌(Sporolactobacillus inulinus)、中山芽孢杆菌(Sporolactobacillusnakayamae)、新约克芽胞八迭球菌(Sporosarcina newyorkensis)、芽胞八迭球菌属2681(Sporosarcina sp.2681)、葡萄球菌科细菌NML 92_0017(Staphylococcaceae bacteriumNML 92_0017)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耳葡萄球菌(Staphylococcusauricularis)、头状葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、山羊葡萄球菌(Staphylococcuscaprae)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、科氏葡萄球菌(Staphylococcuscohnii)、香料葡萄球菌(Staphylococcus condimenti)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、马胃葡萄球菌(Staphylococcus equorum)、弗氏葡萄球菌(Staphylococcusfleurettii)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、巴氏葡萄球菌(Staphylococcus pasteuri)、假中间葡萄球菌(Staphylococcus pseudintermedius)、解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、松鼠葡萄球菌(Staphylococcus sciuri)、葡萄球菌属克隆bottae7(Staphylococcus sp.clone bottae7)、葡萄球菌属H292(Staphylococcus sp.H292)、葡萄球菌属H780(Staphylococcus sp.H780)、琥珀酸葡萄球菌(Staphylococcus succinus)、小牛葡萄球菌(Staphylococcus vitulinus)、瓦氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、寡养单胞菌属FG_6(Stenotrophomonas sp.FG_6)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、非解乳链球菌(Streptococcus alactolyticus)、咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、澳大利亚链球菌(Streptococcus australis)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、犬链球菌(Streptococcus canis)、星座链球菌(Streptococcus constellatus)、脊链球菌(Streptococcus cristatus)、道恩链球菌(Streptococcus downei)、停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)、马链球菌(Streptococcus equi)、马肠链球菌(Streptococcus equinus)、解没食子酸链球菌(Streptococcus gallolyticus)、链球菌复合群C1(Streptococcus genomosp.C1)、链球菌复合群C2(Streptococcus genomosp.C2)、链球菌复合群C3(Streptococcus genomosp.C3)、链球菌复合群C4(Streptococcusgenomosp.C4)、链球菌属C5(Streptococcus genomosp.C5)、链球菌复合群C6(Streptococcus genomosp.C6)、链球菌复合群C7(Streptococcus genomosp.C7)、链球菌复合群C8(Streptococcus genomosp.C8)、戈登氏链球菌(Streptococcus gordonii)、小儿链球菌(Streptococcus infantarius)、婴儿链球菌(Streptococcus infantis)、中间链球菌(Streptococcus intermedius)、巴黎链球菌(Streptococcus lutetiensis)、马赛链球菌(Streptococcus massiliensis)、米勒链球菌(Streptococcus milleri)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)、突变链球菌(Streptococcus mutans)、寡发酵链球菌(Streptococcus oligofermentans)、口腔链球菌(Streptococcus oralis)、副血链球菌(Streptococcus parasanguinis)、巴氏链球菌(Streptococcus pasteurianus)、泛口腔链球菌(Streptococcus peroris)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、猪链球菌(Streptococcus porcinus)、假性肺炎链球菌(Streptococcus pseudopneumoniae)、假猪链球菌(Streptococcus pseudoporcinus)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、鼠链球菌(Streptococcus ratti)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、血链球菌(Streptococcus sanguinis)、中华链球菌(Streptococcus sinensis)、链球菌属16362(Streptococcus sp.16362)、链球菌属2_1_36FAA(Streptococcus sp.2_1_36FAA)、链球菌属2285_97(Streptococcus sp.2285_97)、链球菌属69130(Streptococcus sp.69130)、链球菌属AC15(Streptococcus sp.AC15)、链球菌属ACS2(Streptococcus sp.ACS2)、链球菌属AS20(Streptococcus sp.AS20)、链球菌属BS35a(Streptococcus sp.BS35a)、链球菌属C150(Streptococcus sp.C150)、链球菌属CM6(Streptococcus sp.CM6)、链球菌属CM7(Streptococcus sp.CM7)、链球菌属ICM10(Streptococcus sp.ICM10)、链球菌属ICM12(Streptococcus sp.ICM12)、链球菌属ICM2(Streptococcus sp.ICM2)、链球菌属ICM4(Streptococcus sp.ICM4)、链球菌属ICM45(Streptococcus sp.ICM45)、链球菌属M143(Streptococcus sp.M143)、链球菌属M334(Streptococcus sp.M334)、链球菌属OBRC6(Streptococcus sp.OBRC6)、链球菌属口腔克隆ASB02(Streptococcus sp.oral cloneASB02)、链球菌属口腔克隆ASCA03(Streptococcus sp.oral clone ASCA03)、链球菌属口腔克隆ASCA04(Streptococcus sp.oral clone ASCA04)、链球菌属口腔克隆ASCA09(Streptococcus sp.oral clone ASCA09)、链球菌属口腔克隆ASCB04(Streptococcussp.oral clone ASCB04)、链球菌属口腔克隆ASCB06(Streptococcus sp.oral cloneASCB06)、链球菌属口腔克隆ASCC04(Streptococcus sp.oral clone ASCC04)、链球菌属口腔克隆ASCC05(Streptococcus sp.oral clone ASCC05)、链球菌属口腔克隆ASCC12(Streptococcus sp.oral clone ASCC12)、链球菌属口腔克隆ASCD01(Streptococcussp.oral clone ASCD01)、链球菌属口腔克隆ASCD09(Streptococcus sp.oral cloneASCD09)、链球菌属口腔克隆ASCD10(Streptococcus sp.oral clone ASCD10)、链球菌属口腔克隆ASCE03(Streptococcus sp.oral clone ASCE03)、链球菌属口腔克隆ASCE04(Streptococcus sp.oral clone ASCE04)、链球菌属口腔克隆ASCE05(Streptococcussp.oral clone ASCE05)、链球菌属口腔克隆ASCE06(Streptococcus sp.oral cloneASCE06)、链球菌属口腔克隆ASCE09(Streptococcus sp.oral clone ASCE09)、链球菌属口腔克隆ASCEl0(Streptococcus sp.oral clone ASCE10)、链球菌属口腔克隆ASCE12(Streptococcus sp.oral clone ASCE12)、链球菌属口腔克隆ASCF05(Streptococcussp.oral clone ASCF05)、链球菌属口腔克隆ASCF07(Streptococcus sp.oral cloneASCF07)、链球菌属口腔克隆ASCF09(Streptococcus sp.oral clone ASCF09)、链球菌属口腔克隆ASCG04(Streptococcus sp.oral clone ASCG04)、链球菌属口腔克隆BW009(Streptococcus sp.oral clone BW009)、链球菌属口腔克隆CH016(Streptococcussp.oral clone CH016)、链球菌属口腔克隆GK051(Streptococcus sp.oral cloneGK051)、链球菌属口腔克隆GM006(Streptococcus sp.oral clone GM006)、链球菌属口腔克隆P2PA_41 P2(Streptococcus sp.oral clone P2PA_41 P2)、链球菌属口腔克隆P4PA_30 P4(Streptococcus sp.oral clone P4PA_30 P4)、链球菌属口腔分类群071(Streptococcus sp.oral taxon 071)、链球菌属口腔分类群G59(Streptococcus sp.oraltaxon G59)、链球菌属口腔分类群G62(Streptococcus sp.oral taxon G62)、链球菌属口腔分类群G63(Streptococcus sp.oral taxon G63)、链球菌属SHV515(Streptococcussp.SHV515)、猪链球菌(Streptococcus suis)、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)、乳房链球菌(Streptococcus uberis)、尿链球菌(Streptococcusurinalis)、前庭链球菌(Streptococcus vestibularis)、绿色链球菌(Streptococcusviridans)、白色链霉菌(Streptomyces albus)、灰链霉菌(Streptomyces griseus)、链霉菌属1 AIP_2009(Streptomyces sp.1 AIP_2009)、乳链霉菌属SD 511(Streptomycessp.SD 511)、链霉菌属SD 524(Streptomyces sp.SD 524)、链霉菌属SD 528(Streptomycessp.SD 528)、链霉菌属SD 534(Streptomyces sp.SD 534)、嗜热链霉菌(Streptomycesthermoviolaceus)、变异罕见小球菌(SubdoliGranulum variabile)、希佩氏琥珀酸单胞菌(Succinatimonas hippei)、莫比利尼萨特菌(Sutterella morbirenis)、帕维鲁布拉柴维尔特菌(Sutterella parvirubra)、血根萨特菌(Sutterella sanguinus)、萨特菌属YIT12072(Sutterella sp.YIT 12072)、犬粪萨特菌(Sutterella stercoricanis)、华德萨特菌(Sutterella wadsworthensis)、互养菌复合群C1(Synergistes genomosp.C1)、互养菌属RMA 14551(Synergistes sp.RMA 14551)、互养菌门细菌ADV897(Synergistetesbacterium ADV897)、互养菌门细菌LBVCM1157(Synergistetes bacterium LBVCM1157)、互养菌门细菌口腔分类群362(Synergistetes bacterium oral taxon 362)、互养菌门细菌口腔分类群D48(Synergistetes bacterium oral taxon D48)、蔗糖互营链球菌(Syntrophococcus sucromutans)、互营单胞菌科复合群P1(Syntrophomonadaceaegenomosp.P1)、福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythia)、坦纳菌属6_1_58FAA_CT1(Tannerella sp.6_1_58FAA_CTl)、麦克达德埃特洛克菌(Tatlockia micdadei)、痰塔特姆氏菌(Tatumella ptyseos)、四球菌属口腔分类群F04(Tessaracoccus sp.oral taxonF04)、嗜盐四联球菌(Tetragenococcus halophilus)、韩国四联球菌(Tetragenococcuskoreensis)、假乙醇热厌氧杆菌(Thermnoanaerobacter pseudethanolicus)、嗜热放线菌(Thermobifida fusca)、花葵中慢升根瘤菌(Thermofilum pendens)、水栖热菌(Thermusaquaticus)、极尖泰氏菌(Tissierella praeacuta)、关岛特布尔西菌(Trabulsiellaguamensis)、牙密螺旋体(Treponema denticola)、密螺旋体复合群P1(Treponemagenomosp.P1)、密螺旋体复合群P4口腔克隆MB2_G19(Treponema genomosp.P4 oral cloneMB2_G19)、密螺旋体复合群P5口腔克隆MB3_P23(Treponema genomosp.P5 oral cloneMB3_P23)、密螺旋体复合群P6口腔克隆MB4_G11(Treponema genomosp.P6 oral cloneMB4_G11)、解卵磷脂密螺旋体(Treponema lecithinolyticum)、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、微小密螺旋体(Treponema parvum)、溃蚀齿密螺旋体(Treponemaphagedenis)、恶臭密螺旋体(Treponema putidum)、曲折密螺旋体(Treponemarefringens)、索氏密螺旋体(Treponema socranskii)、密螺旋体属6：H：D15A_4(Treponemasp.6：H：D15A_4)、密螺旋体属克隆DDKL_4(Treponema sp.clone DDKL_4)、密螺旋体属口腔克隆JU025(Treponema sp.oral clone JU025)、密螺旋体属口腔克隆JU031(Treponemasp.oral clone JU031)、密螺旋体属口腔克隆P2PB_53 P3(Treponema sp.oral cloneP2PB_53 P3)、密螺旋体属口腔分类群228(Treponema sp.oral taxon 228)、密螺旋体属口腔分类群230(Treponema sp.oral taxon 230)、密螺旋体属口腔分类群231(Treponemasp.oral taxon 231)、密螺旋体属口腔分类群232(Treponema sp.oral taxon 232)、密螺旋体属口腔分类群235(Treponema sp.oral taxon 235)、密螺旋体属口腔分类群239(Treponema sp.oral taxon 239)、密螺旋体属口腔分类群247(Treponema sp.oral taxon247)、密螺旋体属口腔分类群250(Treponema sp.oral taxon 250)、密螺旋体属口腔分类群251(Treponema sp.oral taxon 251)、密螺旋体属口腔分类群254(Treponema sp.oraltaxon 254)、密螺旋体属口腔分类群265(Treponema sp.oral taxon 265)、密螺旋体属口腔分类群270(Treponema sp.oral taxon 270)、密螺旋体属口腔分类群271(Treponemasp.oral taxon 271)、密螺旋体属口腔分类群508(Treponema sp.oral taxon 508)、密螺旋体属口腔分类群518(Treponema sp.oral taxon 518)、密螺旋体属口腔分类群G85(Treponema sp.oral taxon G85)、密螺旋体属绵羊腐蹄病(Treponema sp.ovinefootrot)、奋森氏密螺旋体(Treponema vincentii)、惠普普利菌(Tropheryma whipplei)、化脓隐秘菌(Trueperella pyogenes)、微变冢村氏菌(Tsukamurella paurometabola)、耐酪氨酸冢村氏菌(Tsukamurella tyrosinosolvens)、Turicibacter sanguinis、微小脲原体(Ureaplasma parvum)、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)、复杂脲芽孢杆菌(Ureibacillus composti)、苏云脲芽孢杆菌(Ureibacillus suwonensis)、特伦斯脲芽孢杆菌(Ureibacbllus terrenus)、嗜热性脲芽孢杆菌(Ureibacillus thermophilus)、嗜热球形脲芽孢杆菌(Ureibacillus thermosphaericus)、河流漫游球菌(Vagococcusfluvialis)、非典型韦荣氏球菌(Veillonella atypica)、殊异韦荣氏球菌(Veillonelladispar)、韦荣氏球菌复合群P1口腔克隆MB5_P17(Veillonella genomosp.P1 oral cloneMB5_P17)、蒙皮立韦荣氏球菌(Veillonella montpellierensis)、小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)、韦荣氏球菌属3_1_44(Veillonella sp.3_1_44)、韦荣氏球菌属6_1_27(Veillonella sp.6_1_27)、韦荣氏球菌属ACP1(Veillonella sp.ACP1)、韦荣氏球菌属AS16(Veillonella sp.AS16)、韦荣氏球菌属BS32b(Veillonella sp.BS32b)、韦荣氏球菌属ICM51a(Veillonella sp.ICM51a)、韦荣氏球菌属MSA12(Villonella sp.MSA12)、韦荣氏球菌属NVG 100cf(Veillonella sp.NVG 100cf)、韦荣氏球菌属OK11(Veillonellasp.OK11)、韦荣氏球菌属口腔克隆ASCA08(Veillonella sp.oral clone ASCA08)、韦荣氏球菌属口腔克隆ASCB03(Veillonella sp.oral clone ASCB03)、韦荣氏球菌属口腔克隆ASCG01(Veillonella sp.oral clone ASCG01)、韦荣氏球菌属口腔克隆ASCG02(Veillonella sp.oral clone ASCG02)、韦荣氏球菌属口腔克隆OH1A(Veillonellasp.oral clone OH1A)、韦荣氏球菌属口腔分类群158(Veillonella sp.oral taxon 158)、韦荣氏球菌科细菌口腔分类群131(Veillonellaceae bacterium oral taxon 131)、韦荣氏球菌科细菌口腔分类群155(Veillonellaceae bacterium oral taxon 155)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、弗氏弧菌(Vibrio furnissii)、拟态弧菌(Vibrio mimicus)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、弧菌属RC341(Vibriosp.RC341)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、食物谷菌科细菌NML 080035(Victivallaceaebacterium NML 080035)、瓦达食谷菌(Victivallis vadensis)、普罗米维杆菌(Virgibacillus proomii)、贝尼氏魏斯氏菌(Weissella beninensis)、食窦魏斯氏菌(Weissella cibaria)、混淆魏斯氏菌(Weissella confusa)、赫伦魏斯氏菌(Weissellahellenica)、坎氏魏斯氏菌(Weissella kandleri)、韩国魏斯氏菌(Weissellakoreensis)、类肠膜魏斯氏菌(Weissella paramesenteroides)、魏斯氏菌属KLDS 7.0701(Weissella sp.KLDS 7.0701)、产琥珀酸沃林氏菌(Wolinella succmogenes)、黄单胞菌科细菌NML 03_0222(Xanthomonadaceae bacterium NML 03_0222)、野油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)、黄单胞菌属kmd_489(Xanthomonas sp.kmd_489)、Xenophilusaerolatus、阿氏耶尔森氏菌(Yersinia aldovae)、阿里克谢耶尔森氏菌(Yersiniaaleksiciae)、贝氏耶尔森氏菌(Yersinia bercovieri)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、弗氏耶尔森氏菌(Yersinia frederiksenii)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、克里斯滕耶尔森氏菌(Yersinia kristensenii)、莫氏耶尔森氏菌(Yersinia mollaretii)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、罗氏耶尔森氏菌(Yersinia rohdei)、雷金斯堡约克氏菌(Yokenella regensburgei)、二歧齐默尔曼氏菌(Zimmermannella bifida)、运动发酵单胞菌(Zymomonas mobilis)、马赛布劳特氏菌(Blautia massiliensis)、解苯副梭菌(Paraclostridium benzoelyticum)、苛求迪尔莫菌(Dielma fastidiosa)、Longicatenacaecimuris及当别町韦荣氏球菌(Veillonella tobetsuensis)。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中这些EV及这些细菌来自相同物种或菌株。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中这些EV及这些细菌来自不同物种或菌株。
14.如权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物被配制用于经口递送。
15.如权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含额外治疗剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中该额外治疗剂是癌症治疗剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中该癌症治疗剂包含化学治疗剂。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中该化学治疗剂选自由以下组成的组：噻替派(thiotepa)、环磷酰胺(cyclosphosphamide)、白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、哌泊舒凡(piposulfan)、苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米得哌(meturedopa)、乌得哌(uredopa)、六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑密胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫化磷酰胺、三羟甲基密胺(trimethylolomelamine)、布拉他辛(bullatacin)、布拉他辛酮(bullatacinone)、喜树碱(camptothecin)、托泊替康(topotecan)、苔藓虫素(bryostatin)、卡利抑制素(callystatin)、CC-1065、念珠藻素(cryptophycin)1、念珠藻素8、多拉斯他汀(dolastatin)、多卡米星(duocarmycin)、艾榴塞洛素(eleutherobin)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)、海绵抑制素(spongistatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥胆甾醇酯(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfmaide)、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)、卡奇霉素(calicheamicin)、达内霉素(dynemicin)、氯膦酸盐(clodronate)、埃斯培拉霉素(esperamicin)；新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、胺甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、二甲叶酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)、氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤、安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-阿扎尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostano1)、美雄烷(mepitiostane)、睪内酯酮(testolactone)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)、亚叶酸、乙酰葡醛酸内酯(aceglatone)、醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)、氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、恩尿嘧啶(eniluracil)、安吖啶(amsacrine)、百思布什(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、依达曲沙(edatraxate)、地磷酰胺(defofamine)、秋水仙胺(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依利乙铵(elliptinium acetate)、埃博霉素(epothilone)、依托格鲁(etoglucid)、硝酸镓、羟基脲、蘑菇多糖(1entinan)、氯尼达明(lonidainine)、美坦辛(maytansine)、柄型菌素(ansamitocin)、米托胍腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌达醇(mopidanmo1)、尼群克林(nitraerine)、喷司他汀(pentostatin)、蛋胺氮芥(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、洛索蒽醌(losoxantrone)、鬼臼酸(podophyllinic acid)、2-乙基酰肼、丙卡巴肼(procarbazine)、PSK多糖复合物、雷佐生(razoxane)、根霉素(rhizoxin)、西佐喃(sizofuran)、锗螺胺(spirogermanium)、细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)、三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺、单端孢霉烯(trichothecene)、T-2毒素、疣疱菌素A(verrucarin A)、杆孢菌素A(roridin A)、蛇形菌素(anguidine)、乌拉坦(urethane)、长春地辛(vindesine)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)、甘露莫司汀(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、哌泊溴烷(pipobroman)、噶萨托辛(gacytosine)、阿拉伯糖苷(arabinoside)、环磷酰胺、噻替派、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(doxetaxel)、氮芥苯丁酸、吉西他滨(gemcitabine)、6-硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、胺甲喋呤、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)、长春花碱(vinblastine)、铂、依托泊苷(etoposide)、异环磷酰胺、米托蒽醌、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、诺安托(novantrone)、替尼泊苷(teniposide)、依达曲沙(edatrexate)、道诺霉素(daunomycin)、氨喋呤(aminopterin)、希罗达(xeloda)、伊班膦酸盐(ibandronate)、伊立替康(irinotecan)、RFS 2000、二氟甲基鸟氨酸、视黄酸及卡培他滨(capecitabine)。
19.如权利要求16至18中任一项所述的药物组合物，其中该癌症治疗剂包含癌症免疫治疗剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中该癌症免疫治疗剂包含免疫检查点抑制剂。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中该免疫检查点抑制剂是特异性结合至免疫检查点蛋白的抗体或其抗原结合片段。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中该免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3或VISTA。
23.如权利要求20所述的药物组合物，其中该免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：尼沃单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012及STI-A1010。
24.如权利要求19至23中任一项所述的药物组合物，其中该癌症免疫治疗剂包含癌症特异性抗体或其抗原结合片段。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中该癌症特异性抗体或其抗原结合片段特异性结合至癌症相关抗原。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原选自由以下组成的组：亲脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1，2，8、GAGE-3，4，5，6，7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(还称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOXl0、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氯酸酶、酪氯酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原是新抗原。
28.如权利要求19至27中任一项所述的药物组合物，其中该癌症免疫治疗剂包含癌症疫苗。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中该癌症疫苗包括含有癌症相关抗原的表位的多肽。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原选自由以下组成的组：亲脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1，2，8、GAGE-3，4，5，6，7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(还称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
31.如权利要求29所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原是新抗原。
32.如权利要求29至31中任一项所述的药物组合物，其中该多肽是融合蛋白。
33.如权利要求28所述的药物组合物，其中该癌症疫苗包括编码癌症相关抗原的表位的核酸。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原选自由以下组成的组：亲脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1，2，8、GAGE-3，4，5，6，7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(还称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
35.如权利要求33所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原是新抗原。
36.如权利要求33至35中任一项所述的药物组合物，其中该核酸是DNA。
37.如权利要求33至35中任一项所述的药物组合物，其中该核酸是RNA。
38.如权利要求37所述的药物组合物，其中该RNA是mRNA。
39.如权利要求36至38中任一项所述的药物组合物，其中该核酸位于载体中。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中该载体是细菌载体。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中该细菌载体选自由以下组成的组：牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)(BCG)、鼠伤寒沙门杆菌(Salmonella Typhimurium ssp.)、伤寒沙门杆菌(Salmonella Typhi ssp.)、梭菌属物种(Clostridium sp.)孢子、尼氏大肠杆菌(Escherichia coli Nissle)1917、大肠杆菌(Escherichia coli)K-12/LLO、单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)及福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)。
42.如权利要求39所述的药物组合物，其中该载体是病毒载体。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其中该病毒载体选自由以下组成的组：牛痘、腺病毒、RNA病毒及复制缺陷型鸟类痘、复制缺陷型禽痘、复制缺陷型金丝雀痘、复制缺陷型MVA及复制缺陷型腺病毒。
44.如权利要求19至43中任一项所述的药物组合物，其中该免疫治疗剂包含经癌症特异性抗原引发的抗原呈递细胞(APC)。
45.如权利要求44所述的药物组合物，其中该APC是树突状细胞、巨噬细胞或B细胞。
46.如权利要求44或权利要求45所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原选自由以下组成的组：亲脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1，2，8、GAGE-3，4，5，6，7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(还称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
47.如权利要求44或权利要求45所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原是新抗原。
48.如权利要求19至47中任一项所述的药物组合物，其中该免疫治疗剂包含癌症特异性嵌合抗原受体(CAR)。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其中将该CAR施用在T细胞的表面上。
50.如权利要求48或49所述的药物组合物，其中该CAR特异性结合至癌症相关抗原。
51.如权利要求50所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原选自由以下组成的组：亲脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、B-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1，2，8、GAGE-3，4，5，6，7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(还称为CCDCl10)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
52.如权利要求49所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原是新抗原。
53.如权利要求19至52中任一项所述的药物组合物，其中该免疫治疗剂包含癌症特异性T细胞。
54.如权利要求53所述的药物组合物，其中该T细胞是CD4+T细胞。
55.如权利要求54所述的药物组合物，其中该CD4+T细胞是TH1 T细胞、TH2 T细胞或TH17T细胞。
56.如权利要求53至55中任一项所述的药物组合物，其中该T细胞表达癌症相关抗原的特异性T细胞受体。
57.如权利要求56所述的药物组合物，其中该癌症相关抗原选自由以下组成的组：亲脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1，2，8、GAGE-3，4，5，6，7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(还称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pm1-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
58.如权利要求19至57中任一项所述的药物组合物，其中该免疫治疗剂包含免疫活化蛋白。
59.如权利要求58所述的药物组合物，其中该免疫活化蛋白是细胞因子或趋化因子。
60.如权利要求59所述的药物组合物，其中该免疫活化蛋白选自由以下组成的组：B淋巴细胞化学引诱物(“BLC”)、C-C基序趋化因子11(“嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)-1”)、嗜酸性粒细胞趋化蛋白2(“嗜酸性粒细胞趋化因子-2”)、粒细胞群落刺激因子(“G-CSF”)、粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(“GM-CSF”)、1-309、细胞间黏附分子1(“ICAM-1”)、干扰素α(“IFN-α”)、干扰素β(“IFN-β”)、干扰素γ(“IFN-γ”)、白细胞介素-1α(“IL-1α”)、白细胞介素-1β(“IL-1β”)、白细胞介素1受体拮抗剂(“IL-1ra”)、白细胞介素-2(“IL-2”)、白细胞介素-4(“IL-4”)、白细胞介素-5(“IL-5”)、白细胞介素-6(“IL-6”)、白细胞介素-6可溶性受体(“IL-6sR”)、白细胞介素-7(“IL-7”)、白细胞介素-8(“IL-8”)、白细胞介素-10(“IL-10”)、白细胞介素-11(“IL-11”)、白细胞介素-12的亚基β(“IL-12p40”或“IL-12p70”)、白细胞介素-13(“IL-13”)、白细胞介素-15(“IL-15”)、白细胞介素-16(“IL-16”)、白细胞介素-17A-F(“IL-17A-F”)、白细胞介素-18(“IL-18”)、自细胞介素-21(“IL-21”)、白细胞介素-22(“IL-22”)、白细胞介素-23(“IL-23”)、白细胞介素-33(“IL-33”)、趋化因子(C-C基序)配体2(“MCP-1”)、巨噬细胞群落刺激因子(“M-CSF”)、由γ干扰素诱导的单核因子(“MIG”)、趋化因子(C-C基序)配体2(“MIP-1α”)、趋化因子(C-C基序)配体4(“MIP-1β”)、巨噬细胞炎症蛋白-1-6(“MIP-1δ”)、血小板源生长因子亚基B(“PDGF-BB”)、趋化因子(C-C基序)配体5、调控活化正常T细胞表达及分泌蛋白(“RANTES”)、TIMP金属肽酶抑制剂1(“TIMP-1”)、TIMP金属肽酶抑制剂2(“TIMP-2”)、肿瘤坏死因子、淋巴毒素-α(“TNFα”)、肿瘤坏死因子、淋巴毒素-β(“TNFβ”)、1型可溶性TNF受体(“sTNFRI”)、sTNFRIIAR、脑源神经营养因子(“BDNF”)、碱性成纤维细胞生长因子(“bFGF”)、骨成形性蛋白4(“BMP-4”)、骨成形性蛋白5(“BMP-5”)、骨成形性蛋白7(“BMP-7”)、神经生长因子(“b-NGF”)、表皮生长因子(“EGF”)、表皮生长因子受体(“EGFR”)、内分泌腺源血管内皮生长因子(“EG-VEGF”)、成纤维细胞生长因子4(“FGF-4”)、角质细胞生长因子(“FGF-7”)、生长分化因子15(“GDF-15”)、神经胶细胞源神经营养因子(“GDNF”)、生长激素、结合肝素的EGF样生长因子(“HB-EGF”)、肝细胞生长因子(“HGF”)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(“IGFBP-1”)、胰岛素样生长因子结合蛋白2(“IGFBP-2”)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(“IGFBP-3”)、胰岛素样生长因子结合蛋白4(“IGFBP-4”)、胰岛素样生长因子结合蛋白6(“IGFBP-6”)、胰岛素样生长因子1(“IGF-1”)、胰岛素、巨噬细胞群落刺激因子(“M-CSF R”)、神经生长因子受体(“NGF R”)、神经营养因子-3(“NT-3”)、神经营养因子-4(“NT-4”)、破骨细胞发生抑制因子(“护骨素(Osteoprotegerin)”)、血小板源生长因子受体(“PDGF-AA”)、磷脂酰肌醇-聚糖生物合成蛋白(“PIGF”)、Skp、Cullin、含有F-盒的复合物(“SCF”)、干细胞因子受体(“SCF R”)、转形生长因子α(“TGFα”)、转形生长因子β-1(“TGFβ 1”)、转形生长因子β-3(“TGFβ 3”)、血管内皮生长因子(“VEGF”)、血管内皮生长因子受体2(“VEGFR2”)、血管内皮生长因子受体3(“VEGFR3”)、VEGF-D 6Ckine、酪氨酸蛋白激酶受体UFO(“Axl”)、β细胞素(Betacellulin)(“BTC”)、黏膜相关上皮趋化因子(“CCL28”)、趋化因子(C-C基序)配体27(“CTACK”)、趋化因子(C-X-C基序)配体16(“CXCL16”)、C-X-C基序趋化因子5(“ENA-78”)、趋化因子(C-C基序)配体26(“嗜酸性粒细胞趋化因子-3”)、粒细胞趋化蛋白2(“GCP-2”)、GRO、趋化因子(C-C基序)配体14(“HCC-1”)、趋化因子(C-C基序)配体16(“HCC-4”)、白细胞介素-9(“IL-9”)、白细胞介素-17F(“IL-17F”)、白细胞介素-18结合蛋白(“IL-18BPa”)、白细胞介素-28A(“IL-28A”)、白细胞介素29(“IL-29”)、白细胞介素31(“IL-31”)、C-X-C基序趋化因子10(“IP-10”)、趋化因子受体CXCR3(“I-TAC”)、白血病抑制因子(“LIF”)、Light、趋化因子(C基序)配体(“淋巴细胞趋化因子(Lymphotactin)”)、单核细胞化学吸引蛋白2(“MCP-2”)、单核细胞化学吸引蛋白3(“MCP-3”)、单核细胞化学吸引蛋白4(“MCP-4”)、巨噬细胞源趋化因子(“MDC”)、巨噬细胞迁移抑制因子(“MIF”)、趋化因子(C-C基序)配体20(“MIP-3α”)、C-C基序趋化因子19(“MIP-3β”)、趋化因子(C-C基序)配体23(“MPIF-1”)、巨噬细胞刺激蛋白α链(“MSPα”)、核小体组装蛋白1样4(“NAP-2”)、分泌磷蛋白1(“骨桥蛋白(Osteopontin)”)、肺及活化调控细胞因子(“PARC”)、血小板因子4(“PF4”)、基质细胞源因子-1α(“SDF-1α”)、趋化因子(C-C基序)配体17(“TARC”)、胸腺表达的趋化因子(“TECK”)、胸腺基质淋巴生成素(“TSLP 4-IBB”)、CD 166抗原(“ALCAM”)、分化簇80(“B7-1”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员17(“BCMA”)、分化簇14(“CD14”)、分化簇30(“CD30”)、分化簇40(“CD40配体”)、癌胚抗原相关细胞黏附分子1(胆管糖蛋白)(“CEACAM-1”)、死亡受体6(“DR6”)、脱氧胸苷激酶(“Dtk”)、1型膜糖蛋白(“内皮糖蛋白(Endoglin)”)、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-3(“ErbB3”)、内皮-白血球黏附分子1(“E-选择素(Selectin)”)、细胞凋亡抗原1(“Fas”)、Fms样酪氨酸激酶3(“Flt-3L”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1(“GITR”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员14(“HVEM”)、细胞间黏附分子3(“ICAM-3”)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、溶酶体膜蛋白2(“LIMPII”)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(“脂质运载蛋白-2”)、CD62L(“L-选择素”)、淋巴内皮(“LYVE-1”)、I类MHC多肽相关序列A(“MICA”)、I类MHC多肽相关序列B(“MICB”)、NRG1-β1、β-型血小板源生长因子受体(“PDGF Rβ”)、血小板内皮细胞黏附分子(“PECAM-1”)、RAGE、A型肝炎病毒细胞受体1(“TIM-1”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员IOC(“TRAIL R3”)、特拉平(Trappin)蛋白转谷氨酰胺酶结合结构域(“特拉平-2”)、尿激酶受体(“uPAR”)、血管细胞黏附蛋白1(“VCAM-1”)、XEDAR活化素A、野鼠色相关蛋白(“AgRP”)、核糖核酸酶5(“血管生成素(Angiogenin)”)、血管生成素(Angiopoietin)1、血管抑素(Angiostatin)、卡色谱因(Catheprin)S、CD40、隐藏家族蛋白IB(“Cripto-1”)、DAN、Dickkopf相关蛋白1(“DKK-1”)、E-钙黏蛋白、上皮细胞黏附分子(“EpCAM”)、Fas配体(FasL或CD95L)、Fcg RIIB/C、FoUistatin、半乳糖凝集素-7、细胞间黏附分子2(“ICAM-2”)、IL-13R1、IL-13R2、IL-17B、IL-2 Ra、IL-2 Rb、IL-23、LAP、神经元细胞黏附分子(“NrCAM”)、纤维蛋白溶酶原活化抑制剂-1(“PAI-1”)、血小板源生长因子受体(“PDGF-AB”)、抵抗素(Resistin)、基质细胞源因子1(“SDF-1β”)、sgp130、分泌型卷曲相关蛋白2(“ShhN”)、唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素(“Siglec-5”)、ST2、转形生长因子-β2(“TGFβ 2”)、Tie-2、血小板生成素(“TPO”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员10D(“TRAILR4”)、表达于骨髓性细胞上的触发受体1(“TREM-1”)、血管内皮生长因子C(“VEGF-C”)、VEGFR1脂联素、脂素(Adipsin)(“AND”)、α-胎蛋白(“AFP”)、血管生成素样4(“ANGPTL4”)、β-2-微球蛋白(“B2M”)、基底细胞黏附分子(“BCAM”)、碳水化合物抗原125(“CA125”)、癌症抗原15-3(“CA15-3”)、癌胚抗原(“CEA”)、cAMP受体蛋白(“CRP”)、人类表皮生长因子受体2(“ErbB2”)、滤泡抑素、滤泡刺激素(“FSH”)、趋化因子(C-X-C基序)配体1(“GROα”)、人类绒毛膜促性腺激素(“βHCG”)、胰岛素样生长因子1受体(“IGF-1sR”)、IL-1sRII、IL-3、IL-18Rb、IL-21、瘦素(Leptin)、基质金属蛋白酶-1(“MMP-1”)、基质金属蛋白酶-2(“MMP-2”)、基质金属蛋白酶-3(“MMP-3”)、基质金属蛋白酶-8(“MMP--8”)、基质金属蛋白酶-9(“MMP-9”)、基质金属蛋白酶-10(“MMP-10”)、基质金属蛋白酶-13(“MMP-13”)、神经细胞黏附分子(“NCAM-1”)、巢蛋白(Entactin)(“巢蛋白(Nidogen)-1”)、神经元特异性烯醇酶(“NSE”)、抑瘤素(Oncostatin)M(“OSM”)、原降钙素(Procalcitonin)、泌乳素(Prolactin)、前列腺特异性抗原(“PSA”)、结合唾液酸的Ig样凝集素9(“Siglec-9”)、ADAM 17内肽酶(“TACE”)、甲状腺球蛋白(Thyroglobulin)、金属蛋白酶抑制剂4(“TIMP-4”)、TSH2B4、含有去整合素(Disintegrin)及金属蛋白酶结构域的蛋白质9(“ADAM-9”)、血管生成素2、肿瘤坏死因子配体超家族成员13/富酸性白氨酸核磷蛋白32家族成员B(“APRIL”)、骨成形性蛋白2(“BMP-2”)、骨成形性蛋白9(“BMP-9”)、补体组分5a(“C5a”)、细胞自溶酶L、CD200、CD97、趋化素(Chemerin)、肿瘤坏死因子受体超家族成员6B(“DcR3”)、脂肪酸结合蛋白2(“FABP2”)、成纤维细胞活化蛋白、α(“FAP”)、成纤维细胞生长因子19(“FGF-19”)、半乳糖凝集素-3、肝细胞生长因子受体(“HGF R”)、IFN-γα/βR2、胰岛素样生长因子2(“IGF-2”)、胰岛素样生长因子2受体(“IGF-2R”)、白细胞介素-1受体6(“IL-1R6”)、白细胞介素24(“IL-24”)、白细胞介素33(“IL-33”)、激肽释放素(Kallikrein)14、天门冬酰胺酰基内肽酶(“天门冬酰胺内肽酶(Legumain)”)、氧化型低密度脂蛋白受体1(“LOX-1”)、甘露糖结合凝集素(“MBL”)、脑啡肽酶(Neprilysin)(“NEP”)、Notch同系物1、易位相关(果蝇(Drosophila))(“Notch-1”)、肾胚细胞瘤过度表达的蛋白(“NOV”)、骨活化素(Osteoactivin)、程序化细胞死亡蛋白1(“PD-1”)、N-乙酰基胞壁酰基--L-丙氨酸酰胺酶(“PGRP-5”)、丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpin)A4、分泌型卷曲相关蛋白3(“sFRP-3”)、血栓调节蛋白(Thrombomodulin)、Toll样受体2(“TLR2”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员10A(“TRAIL R1”)、运铁蛋白(“TRF”)、WIF-1ACE-2、白蛋白、AMICA、血管生成素4、B细胞活化因子(“BAFF”)、碳水化合物抗原19-9(“CA19-9”)、CD 163、丛生蛋白(Clusterin)、CRT AM、趋化因子(C-X-C基序)配体14(“CXCL14”)、胱抑素(Cystatin)C、核心蛋白聚糖(Decorin)(“DCN”)、Dickkopf相关蛋白3(“Dkk-3”)、δ样蛋白质1(“DLL1”)、胎球蛋白(Fetuin)A、肝素结合生长因子1(“aFGF”)、叶酸受体α(“FOLR1”)、弗林蛋白酶(Furin)、GPCR相关分选蛋白1(“GASP-1”)、GPCR相关分选蛋白2(“GASP-2”)、粒细胞群落刺激因子受体(“GCSF R”)、丝氨酸蛋白酶海普森(“HAI-2”)、白细胞介素-17B受体(“IL-17B R”)、白细胞介素27(“IL-27”)、淋巴细胞活化基因3(“LAG-3”)、缺脂脂蛋白A-V(“LDL R”)、胃蛋白酶原I、视黄醇结合蛋白4(“RBP4”)、SOST、类肝素硫酸蛋白聚糖(“共结合蛋白聚糖-1(Syndecan-1)”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员13B(“TACI”)、组织因子通路抑制剂(“TFPI”)、TSP-1、肿瘤坏死因子受体超家族成员10b(“TRAIL R2”)、TRANCE、肌钙蛋白I(Troponin I)、尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂(“uPA”)、钙黏蛋白5、2型或VE-钙黏蛋白(血管内皮)(还称为CD144，“VE-钙黏蛋白”)、WNTl可诱导型信号传导通路蛋白1(“WISP-1”)及核因子κB的受体活化剂(“RANK”)。
61.如权利要求19至60中任一项所述的药物组合物，其中该免疫治疗剂包含佐剂。
62.如权利要求61所述的药物组合物，其中该佐剂选自由以下组成的组：免疫调节蛋白、佐剂65、α-GalCer、磷酸铝、氢氧化铝、磷酸钙、β-葡聚糖肽、CpG DNA、GPI-0100、脂质A、脂多糖、利普凡特(Lipovant)、孟他奈德(Montanide)、N-乙酰基-胞壁酰-L-丙胺酰基-D-异谷氨酰胺、Pam3CSK4、quilA及海藻糖二霉菌酸酯。
63.如权利要求16至62中任一项所述的药物组合物，其中该癌症治疗剂包含血管生成抑制剂。
64.如权利要求63所述的药物组合物，其中该血管生成抑制剂选自由以下组成的组：贝伐珠单抗(Bevacizumab)
Ziv-阿柏西普(Ziv-aflibercept)
索拉菲尼(Sorafenib)
舒尼替尼(Sunitinib)
帕唑帕尼(Pazopanib)
瑞格非尼(Regorafenib)
及卡博替尼(Cabozantinib)(CometriqTM)。
65.如权利要求16至64中任一项所述的药物组合物，其中该癌症治疗剂包含抗生素。
66.如权利要求65所述的药物组合物，其中该抗生素选自由以下组成的组：氨基糖苷、安莎霉素(ansamycin)、碳头孢烯(carbacephem)、碳青霉烯(carbapenem)、头孢菌素(cephalosporin)、糖肽、林可酰胺(lincosamide)、脂肽、巨环内酯、单酰胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、噁唑烷酮、青霉素(penicillin)、多肽抗生素、喹诺酮(quinolone)、氟喹诺酮、磺酰胺、四环素、抗分枝杆菌化合物及其组合。
67.如权利要求16至66中任一项所述的药物组合物，其中该癌症治疗剂包含治疗性细菌。
68.如权利要求67所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含益生元。
69.如权利要求68所述的药物组合物，其中该益生元是果寡糖、半乳寡糖、反式半乳寡糖、木寡糖、几丁寡糖、大豆寡糖、龙胆寡糖、异麦芽寡糖、甘露寡糖、麦芽寡糖、甘露聚糖寡糖、乳果糖、乳蔗糖、帕拉金糖、糖基蔗糖、瓜尔胶、阿拉伯胶、塔格酮糖、直链淀粉、支链淀粉、果胶、木聚糖或环糊精。
70.如权利要求15所述的药物组合物，其中该额外治疗剂包含抗生素。
71.如权利要求70所述的药物组合物，其中该抗生素选自由以下组成的组：氨基糖苷、安莎霉素(ansamycin)、碳头孢烯(carbacephem)、碳青霉烯(carbapenem)、头孢菌素(cephalosporin)、糖肽、林可酰胺(lincosamide)、脂肽、巨环内酯、单酰胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、噁唑烷酮、青霉素(penicillin)、多肽抗生素、喹诺酮(quinolone)、氟喹诺酮、磺酰胺、四环素、抗分枝杆菌化合物及其组合。
72.如权利要求70或71中任一项所述的药物组合物，其中该额外治疗剂包含治疗性细菌。
73.如权利要求15所述的药物组合物，其中该额外治疗剂包含免疫抑制剂、DMARD、止痛药、类固醇、非类固醇抗炎药(NSAID)或细胞因子拮抗剂，及其组合。
74.如权利要求74所述的药物组合物，其中该额外治疗剂选自由以下组成的组：环孢菌素、类视色素、皮质类固醇、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸(fenamicacid)衍生物、Cox-2抑制剂、罗美昔布(lumiracoxib)、布洛芬(ibuprophen)、水杨酸胆碱镁、非诺洛芬(fenoprofen)、双水杨酸酯(salsalate)、二氟苯水杨酸(difunisal)、托美汀(tolmetin)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、伐地考昔(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、MK0966；罗非昔布(rofecoxib)、对乙酰胺基酚(acetominophen)、塞来昔布(Celecoxib)、双氯芬酸(Diclofenac)、曲马多(tramadol)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲芬那酸(mefanamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、托芬那酸(tolfenamic)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprophen)、非罗考昔(firocoxib)、氨甲喋呤(methotrexate(MTX))、抗疟疾药物(例如，羟基氯喹(hvdroxychloroquine)及氯喹(chloroquine))、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、来氟米特(Leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢菌素(cyclosporin)、金盐(gold salt)、米诺环素(minocycline)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、D-青霉胺(D-penicillamine)、米诺环素(minocycline)、金诺芬(auranofin)、他克莫司(tacrolimus)、硫代苯酸金钠(myocrisin)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、TNFα拮抗剂(例如，TNFα拮抗剂或TNFα受体拮抗剂)，例如，阿达木单抗
依那西普
英夫利昔单抗(
TA-650)、聚乙二醇赛妥珠单抗(
CDP870)、戈利木单抗(
CNTO 148)、阿那白滞素
利妥昔单抗
阿巴西普
托珠单抗(RoActemra/
)、整合素拮抗剂(
(那他珠单抗))、IL-1拮抗剂(ACZ885(Ilaris))、阿那白滞素(
))、CD4拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-20拮抗剂、IL-6拮抗剂、BLvS拮抗剂(例如，阿塞西普、
(贝利木单抗))、p38抑制剂、CD20拮抗剂(奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥法木单抗
)、干扰素γ拮抗剂(芳妥珠单抗(Fontolizumab))、泼尼松龙(prednisolone)、强的松(Prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、皮质醇(Cortisol)、可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisome)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasome)、氟氢可的松(fludrocortisone)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、醛固酮(aldosterone)、强力霉素(Doxycycline)、万古霉素(vancomycin)、吡格列酮(pioglitazone)、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、Oncoxin+Viusid、TwHF、甲氧沙林(Methoxsalen)、维生素D-麦角钙化醇(Vitamin D-ergocalciferol)、米那普仑(Milnacipran)、紫杉醇(Paclitaxel)、罗西格塔松(rosigtazone)、他克莫司(Tacrolimus)
RADOO1、拉帕蒙(rapamune)、雷帕霉素(rapamycin)、福斯马替尼(fostamatinib)、芬太尼(Fentanyl)、XOMA 052、福斯马替尼二钠(Fostamatinib disodium)、罗格列酮(rosightazone)、姜黄素(Curcumin)
瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、马拉韦罗(Maraviroc)、雷米普利(ramipnl)、米那普仑(Milnacipran)、考前列酮(Cobiprostone)、生长激素(somatropin)、tgAAC94基因治疗媒剂、MK0359、GW856553、埃索美拉唑(esomeprazole)、依维莫司(everolimus)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、JAK1及JAK2抑制剂、泛JAK抑制剂，例如，四环吡啶酮6(P6)、325、PF-956980、狄诺塞麦(denosumab)、IL-6拮抗剂、CD20拮抗剂、CTLA4拮抗剂、IL-8拮抗剂、IL-21拮抗剂、IL-22拮抗剂、整合素拮抗剂(
(那他珠单抗))、VGEF拮抗剂、CXCL拮抗剂、MMP拮抗剂、防御素拮抗剂、IL-1拮抗剂(包括IL-1β拮抗剂)，及IL-23拮抗剂(例如，受体诱捕物、拮抗性抗体)。
75.如权利要求74所述的药物组合物，其中该免疫抑制剂是皮质类固醇、美色拉嗪(mesalazine)、美色拉明(mesalamine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasala-zine)、柳氮磺胺吡啶衍生物、免疫抑制药物、环孢菌素A、巯基嘌呤、硫唑嘌呤(azathiopurine)、强的松(prednisone)、氨甲喋呤(methotrexate)、抗组胺、糖皮质激素、肾上腺素、茶碱、色甘酸(cromolyn)钠、抗白三烯、用于鼻炎的抗胆碱能药物、TLR拮抗剂、发炎体抑制剂、抗胆碱能解充血剂(decongestants)、肥大细胞稳定剂、单株抗IgE抗体、疫苗(例如用于接种使过敏原的量逐渐增加的疫苗)、细胞因子抑制剂，诸如抗IL-6抗体、TNF抑制剂，诸如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、聚乙二醇赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)或依那西普(etanercept)，及其组合。
76.一种治疗受试者的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至15中任一项所述的药物组合物。
77.如权利要求76所述的方法，其中该疾病是自身免疫病、炎性疾病、代谢疾病或癌症。
78.一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至69中任一项所述的药物组合物。
79.一种增加患有癌症的受试者的微生物群系的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至69中任一项所述的药物组合物以将EV和/或细菌添加至该受试者中的生态位。
80.一种消除受试者中癌症相关细菌的肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至69中任一项所述的药物组合物以将EV和/或细菌添加至该受试者中的生态位。
81.一种改变受试者中肿瘤微生物群系的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至69中任一项所述的药物组合物以将EV和/或细菌添加至该受试者中的生态位。
82.一种改变受试者中肠系膜淋巴结微生物群系的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至69中任一项所述的药物组合物以将EV和/或细菌添加至该受试者中的生态位。
83.一种改变受试者中树突细胞的抗原呈递的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至69中任一项所述的药物组合物以将EV和/或细菌添加至该受试者中的生态位。
84.一种活化受试者中上皮细胞的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至69中任一项所述的药物组合物以将EV和/或添加至受试者中的生态位。
85.如权利要求79至84中任一项所述的方法，其中该生态位在该受试者的胃肠道中。
86.如权利要求79至84中任一项所述的方法，其中该生态位在该受试者的泌尿生殖道中。
87.如权利要求79至84中任一项所述的方法，其中该生态位在该受试者的呼吸道中。
88.如权利要求79至87中任一项所述的方法，其中这些EV和/或细菌来自癌症相关细菌。
89.如权利要求88所述的方法，其中该癌症相关细菌属于选自由表2中列举的细菌物种组成的组的物种。
90.如权利要求88至89中任一项所述的方法，其中这些EV和/或细菌来自专性厌氧细菌。
91.如权利要求90所述的方法，其中该专性厌氧细菌属于选自由以下组成的组的属：拟杆菌属、普雷沃菌属、卟啉单胞菌属、梭杆菌属、嗜胆菌属、萨特氏菌属、消化链球菌属、梭菌属、放线菌属、丙酸杆菌属、真杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、韦荣氏球菌属、阿加萨杆菌属、奇异菌属、布劳特氏菌属、伯克霍尔德菌属、迪尔莫菌属、长链菌属(Longicatena)、副梭菌属、苏黎世杆菌属及泰泽菌属(Tyzzerella)。
92.如权利要求79至87中任一项所述的方法，其中这些EV和/或细菌来自选自由以下组成的组的属的细菌：大肠杆菌属、克雷白氏菌属、乳杆菌属、志贺氏菌属及葡萄球菌属。
93.如权利要求79至92中任一项所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：血液学恶性肿瘤、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前骨髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血球增多性白血病、嗜碱粒细胞白血病、胚细胞白血病、牛白血病、慢性骨髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚细胞性白血病、嗜酸性粒细胞性白血病、格罗斯氏白血病(Gross′leukemia)、里德尔细胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling′s leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病、未分化细胞白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、成血细胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白血球减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、骨髓母细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病(Naegelileukemia)、浆细胞白血病、浆细胞性白血病、前骨髓细胞性白血病、腺泡癌、腺泡样癌、腺囊样癌、腺样囊性癌、腺癌(carcinoma adenomatosum)、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、基底细胞癌(carcinomabasocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶状癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、脑状癌(encephaloidcarcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniformcarcinoma、gelatinous carcinoma)、巨细胞癌(giant cell carcinoma)、印戒细胞癌(signet-ring cell careinoma)、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓状癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌(string carcinoma)、毛细管扩张癌(carcinomatelangiectaticum、carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、块状癌、结节性皮癌、疣状癌、绒毛状癌、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒层细胞癌、基底细胞癌(hair-matrix carcinoma)、血样癌、肝细胞癌、许特耳细胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻质状癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔氏肿瘤(Krompecher′s carcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、扁豆状癌(lenticular carcinoma、carcinomalenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌、髓质癌、黑色素癌、软癌、黏液素癌、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液细胞癌、黏液表皮样癌、黏液癌(carcinoma mucosum、mucouscarcinoma)、黏液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦状细胞癌、骨化性癌、骨质癌(osteoid carcinoma)、乳头状癌、门静脉周癌、未侵袭癌、棘细胞癌、糜烂性癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宫内膜肉瘤、基质肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、艾伯内西氏肉瘤(Abemethy′s sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、釉质母细胞肉瘤、葡萄形肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤(Wilms′tumor sarcoma)、粒细胞肉瘤、何杰金氏肉瘤(Hodgkin′s sarcoma)、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、晏森氏肉瘤(Jensen′s sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨周肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、毛细血管扩张性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)、何杰金氏病(Hodgkin′sDisease)、非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin′s Lymphoma)、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多、原发性巨球蛋白血症、小细胞肺肿瘤、原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰脏胰岛素瘤、恶性类癌、癌前皮肤病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、哈-巴二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年型黑色素瘤、恶性小痣性痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤(Cloudman′s melanoma)、S91黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤、浆细胞瘤、结肠直肠癌、直肠癌及浅表扩展性黑色素瘤。
94.如权利要求76至93中任一项所述的方法，其中将该药物组合物经口施用。
95.如权利要求76至93中任一项所述的方法，其中将该药物组合物静脉内施用。
96.如权利要求76至93中任一项所述的方法，其中将该药物组合物瘤内施用。
97.如权利要求76至93中任一项所述的方法，其中将该药物组合物肿瘤下施用。
98.如权利要求76至93中任一项所述的方法，其中将该药物组合物通过皮下、皮内或腹膜内注射施用。
99.如权利要求76至93中任一项所述的方法，其中将该药物组合物与控释基质一起瘤内施用。
100.如权利要求78至99中任一项所述的方法，其中该药物组合物的施用治疗该癌症。
101.如权利要求78至100中任一项所述的方法，其中该药物组合物的施用诱发抗肿瘤免疫反应。
102.如权利要求78至101中任一项所述的方法，其中该癌症治疗包含放射治疗。
103.如权利要求76至102中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用抗生素。
104.如权利要求103所述的方法，其中该抗生素选自由以下组成的组：氨基糖苷、安莎霉素(ansamycin)、碳头孢烯(carbacephem)、碳青霉烯(carbapenem)、头孢菌素(cephalosporin)、糖肽、林可酰胺(lincosamide)、脂肽、巨环内酯、单酰胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、噁唑烷酮、青霉素(penicillin)、多肽抗生素、喹诺酮(quinolone)、氟喹诺酮、磺酰胺、四环素、抗分枝杆菌化合物及其组合。
105.如权利要求78至104中任一项所述的方法，其中该癌症治疗包含向该受试者施用治疗性细菌。
106.一种治疗受试者的免疫失调症的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1至15及71至75中任一项所述的药物组合物。
107.如权利要求106中任一项所述的方法，其中该免疫失调症选自由以下组成的组：全身性急性播散性秃头症、白塞氏病、恰加斯病(Chagas＇disease)、慢性疲劳综合征、自主神经障碍、脑脊髓炎、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自体免疫性肝炎、自体免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩病、糖尿病1型、巨细胞动脉炎、古德帕斯雷综合征、格雷夫病、格林-巴里综合征、桥本病、亨诺-许兰二氏紫斑症、川崎病(Kawasaki′s disease)、红斑狼疮、微观结肠炎、微观多动脉炎、混合结缔组织病、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wellssyndrome)、多发性硬化、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、奥尔德甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter＇s syndrome)、休格伦氏综合征(Sjogren′s syndrome)、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener′sgranulomatosis)、温热自体免疫性溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病(Lyme disease)、局限性硬皮病、牛皮癣、肉状瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白斑病、接触性超敏反应、接触性皮炎(包括由毒葛引起的接触性皮炎)、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏(花粉热、过敏性鼻炎、屋尘螨过敏)及麸质敏感性肠病(乳糜泻)、阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、齿龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、局限性肺炎、前列腺增生症、肾盂肾炎及口炎、移植排斥(涉及诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏(例如，胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠的器官，同种异体皮肤移植、皮肤同种移植物及心脏瓣膜异种移植、血清病及移植物抗宿主病)、急性胰脏炎、慢性胰脏炎、急性呼吸窘迫综合征、西扎利氏综合征(Sexary′s syndrome)、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、癌症相关联高钙血症、天疱疮、疱疹样大疱性皮炎、重度多形红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、药物过敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼带状疱疹、虹膜炎及虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或播散性肺结核化疗、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板减少症、获得性(自体免疫性)溶血性贫血、成人白血病及淋巴瘤、儿童急性白血病、区域性肠炎、自体免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病、实体器官移植排斥反应、败血症；较佳治疗包括以下的治疗：移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、全身性红斑狼疮、牛皮癣、慢性阻塞性肺疾病及伴随感染病症的炎症(例如，败血症)。
108.如权利要求106至107中任一项所述的方法，其中将该药物组合物经口施用。
109.如权利要求106至107中任一项所述的方法，其中将该药物组合物静脉内施用。
110.如权利要求106至107中任一项所述的方法，其中将该药物组合物通过皮下、皮内或腹膜内注射施用。
111.如权利要求70至110中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向该受试者施用益生元。
112.如权利要求111所述的方法，其中该益生元是果寡糖、半乳寡糖、反式半乳寡糖、木寡糖、几丁寡糖、大豆寡糖、龙胆寡糖、异麦芽寡糖、甘露寡糖、麦芽寡糖、甘露聚糖寡糖、乳果糖、乳蔗糖、帕拉金糖、糖基蔗糖、瓜尔胶、阿拉伯胶、塔格酮糖、直链淀粉、支链淀粉、果胶、木聚糖或环糊精。
113.如权利要求70至112中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
114.如权利要求70至112中任一项所述的方法，其中该受试者是非人类哺乳动物。
115.如权利要求114所述的方法，其中该哺乳动物选自由以下组成的组：狗、猫、牛、马、猪、驴、山羊、骆驼、小鼠、大鼠、天竺鼠、绵羊、骆马、猴、大猩猩或黑猩猩。
116.一种产生经改造的细菌的方法，该方法包括向细菌内引入导致EV的产生增加的修饰。
117.如权利要求116所述的方法，其中该细菌属于选自由以下组成的组的物种：表1中列举的细菌物种、马赛布劳特氏菌、解苯副梭菌、苛求迪尔莫菌、Longicatena caecimuris及当别町韦荣氏球菌。
118.如权利要求116至117中任一项所述的方法，其中该细菌是专性厌氧细菌。
119.如权利要求118所述的方法，其中该专性厌氧细菌属于选自由以下组成的组的属：拟杆菌属、普雷沃菌属、卟啉单胞菌属、梭杆菌属、嗜胆菌属、萨特氏菌属、消化链球菌属、梭菌属、放线菌属、丙酸杆菌属、真杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、韦荣氏球菌属、阿加萨杆菌属(Agathobaculum)、奇异菌属、布劳特氏菌属、伯克霍尔德菌属、迪尔莫菌属、长链菌属、副梭菌属、苏黎世杆菌属及泰泽菌属。
120.如权利要求115所述的方法，其中该细菌属于选自由以下组成的组的属：大肠杆菌属、克雷白氏菌属、乳杆菌属、志贺氏菌属及葡萄球菌属。
121.如权利要求116至119中任一项所述的方法，其中该细菌通过定向演化修饰。
122.如权利要求121所述的方法，其中该定向演化包含将该细菌暴露于经改善的EV产生而改善细菌存活的环境条件下。
123.如权利要求122所述的方法，其中该环境条件要求EV在小于或等于4的pH的稳定性。
124.如权利要求116至123中任一项所述的方法，其中该方法包括使用检测EV产生增加的分析筛选诱变细菌。
125.如权利要求124所述的方法，其中该方法进一步包括诱变该细菌。
126.如权利要求124或125所述的方法，其中这些细菌通过暴露于化学诱变剂或UV辐射而诱变。
127.一种产生经改造的细菌的方法，该方法包括向该细菌内引入修饰，导致该细菌产生具有改善治疗性质的EV。
128.如权利要求127所述的方法，其中该改善的治疗性质包含改善的经口递送。
129.如权利要求127所述的方法，其中该改善的治疗性质包含在小于或等于4的pH的稳定性。
130.如权利要求127所述的方法，其中该改善的治疗性质包含在0.2％至2％之间胆汁酸浓度的稳定性。
131.如权利要求127至130中任一项所述的方法，其中该改善的治疗性质包含增加的免疫活化。
132.如权利要求127至131中任一项所述的方法，其中该细菌属于选自由以下组成的组的物种：表1中列举的细菌物种、马赛布劳特氏菌、解苯副梭菌、苛求迪尔莫菌、Longicatenacaecimuris及当别町韦荣氏球菌。
133.如权利要求127至131中任一项所述的方法，其中该细菌是癌症相关细菌。
134.如权利要求133所述的方法，其中该癌症相关细菌属于选自由表2中列举的细菌物种组成的组的物种。
135.如权利要求127至133中任一项所述的方法，其中该细菌是专性厌氧细菌。
136.如权利要求134所述的方法，其中该专性厌氧细菌属于选自由以下组成的组的属：拟杆菌属、普雷沃菌属、卟啉单胞菌属、梭杆菌属、嗜胆菌属、萨特氏菌属、消化链球菌属、梭菌属、放线菌属、丙酸杆菌属、真杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、韦荣氏球菌属、阿加萨杆菌属、奇异菌属、布劳特氏菌属、伯克霍尔德菌属、迪尔莫菌属、长链菌属、副梭菌属、苏黎世杆菌属及泰泽菌属。
137.如权利要求127至134中任一项所述的方法，其中该细菌属于选自由以下组成的组的属：大肠杆菌属、克雷白氏菌属、乳杆菌属、志贺氏菌属及葡萄球菌属。
138.如权利要求127至137中任一项所述的方法，其中该细菌通过定向演化修饰。
139.如权利要求138所述的方法，其中该定向演化包含将该细菌暴露于EV在小于或等于4的pH的稳定性改善细菌存活的环境条件。
140.如权利要求127至139中任一项所述的方法，其中该方法包括使用检测免疫反应活化增加的分析筛选诱变细菌。
141.如权利要求140所述的方法，其中该方法进一步包括诱变该细菌。
142.如权利要求140或141所述的方法，其中这些细菌通过暴露于化学诱变剂或UV辐射而诱变。
143.如权利要求140至142中任一项所述的方法，其中该分析是活体内分析、离体分析或活体外分析。
144.如权利要求138至143中任一项所述的方法，其中该分析是活体内免疫反应分析。
145.如权利要求144所述的方法，其中该活体内肿瘤杀死分析在小鼠中进行。
146.如权利要求140至142中任一项所述的方法，其中该分析是活体外免疫反应分析。
147.一种经修饰的细菌，该经修饰的细菌如权利要求127至146中任一项所述的方法产生。
148.一种为改善EV产生而培养细菌的方法，该方法包括使这些细菌在压力诱导的生长条件下生长。
149.如权利要求148所述的方法，其中这些压力诱导的生长条件包含在亚抑菌浓度的抗生素存在下生长。
150.如权利要求149所述的方法，其中该抗生素选自由以下组成的组：氨基糖苷、安莎霉素(ansamycin)、碳头孢烯(carbacephem)、碳青霉烯(carbapenem)、头孢菌素(cephalosporin)、糖肽、林可酰胺(lincosamide)、脂肽、巨环内酯、单酰胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、噁唑烷酮、青霉素(penicillin)、多肽抗生素、喹诺酮(quinolone)、氟喹诺酮、磺酰胺、四环素、抗分枝杆菌化合物及其组合。
151.如权利要求148所述的方法，其中这些压力诱导的生长条件包含在亚抑菌浓度的宿主抗微生物肽存在下生长。
152.如权利要求151所述的方法，其中该宿主抗微生物肽是溶菌酶、防御素或Reg蛋白。
153.如权利要求148所述的方法，其中这些压力诱导的生长条件包含在亚抑菌浓度的细菌产生的抗微生物肽存在下生长。
154.如权利要求153所述的方法，其中该细菌产生的抗微生物肽是细菌素或小菌素。
155.如权利要求148所述的方法，其中这些压力诱导的生长条件包含在温度压力下生长。
156.如权利要求148所述的方法，其中这些压力诱导的生长条件包含在碳限制条件下生长。
157.如权利要求148所述的方法，其中这些压力诱导的生长条件包含在亚抑菌浓度的盐存在下生长。
158.如权利要求148所述的方法，其中这些压力诱导的生长条件包含在UV光存在下生长。
159.如权利要求148所述的方法，其中这些压力诱导的生长条件包含在过氧化氢存在下生长。
160.如权利要求148至159中任一项所述的方法，其中该细菌属于选自由以下组成的组的物种：表1中列举的细菌物种、马赛布劳特氏菌、解苯副梭菌、苛求迪尔莫菌、Longicatenacaecimuris及当别町韦荣氏球菌。
161.一种生物反应器，该生物反应器包含如权利要求147所述的经修饰的细菌。
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