KR20230057980A - 항암 활성을 갖는 신규 박테리아 균주 및 이를 이용한 암의 완화, 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
항암 활성을 갖는 신규 박테리아 균주 및 이를 이용한 암의 완화, 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주 및/또는 클로스트리디움 신덴스 균주와, 이들의 암 예방, 치료 또는 개선 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항암 효과를 가지는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 균주 및 클로스트리디움 신덴스(Clostridium scindens) 균주 및 이의 암 예방, 치료 또는 개선 용도에 대한 것이다.
프로바이오틱스(probiotics)는 장내 미생물 균형에 도움을 주는 항균 활성과 효소 활성을 가진 미생물 및 상기 미생물이 생산하는 생산물을 말한다. 아울러 프로바이오틱스는 건조세포나 발효산물 형태로 사람이나 동물에 공급되어, 장내 균총을 개선하는 단일 또는 복합 균주 형태의 생균으로 정의되고 있다. 프로바이오틱스는 비병원성, 무독성의 특성을 가지며, 인간의 장내를 서식지로 하고, 장으로 가는 동안 살아 남아야 하므로, 장내 환경에서 산, 효소, 담즙에 대한 내성을 갖추어야 한다. 더 나아가 프로바이오틱스는 전달 식품 안에서 소비되기 전에 생존율과 활성을 유지하고, 감염 예방으로 사용되는 항생제에 대해 민감해야 하며, 항생제 내성을 갖는 플라스미드를 보유하지 않아야 한다.
이러한 프로바이오틱스로는 소화효소(amylase, protease, lipase, cellulase, phosphatase) 생성능력이 우수한 바실러스 종(Bacillus sp.), 젖산을 생성하는 락토바실러스 종(Lactobacillus sp.), 가축의 분변에 남아있는 악취 유발물질(암모니아, 황화수소, 아민류 등)을 대사과정에 이용하여 악취유발을 막는 광합성 박테리아(Photosynthetic bacteria) 등을 그 예로 들 수 있다.
본 발명에서 취급하는, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 및 클로스트리디움 신덴스(Clostridium scindens)는 인간 장내에서 발견되는 미생물로, 인체의 장에 서식하면서 장내 환경에 유익한 작용을 하는 프로바이오틱스 중 하나이다.
한편, 암이란 다양한 원인에 의해 세포의 분열과 사멸 간의 균형이 파괴되어 계속적인 분열과 증식에 의해 발생하는 비정상적인 세포의 집단을 의미하며, 종양 또는 신생물이라고도 한다. 일반적으로 장기, 백혈구, 뼈, 림프절 등을 포함한 100여 가지 이상의 신체 여러 부위에 발병하며, 주변조직으로 침윤하는 현상과 다른 기관으로 이동하는 전이를 통해 심각한 증상으로 발전한다(WHO, 2006). 암 발생의 원인으로는 화학물질, 바이러스, 세균, 전리 방사선 등의 환경적 또는 외적 요인과 선천성 유전자 변이 등의 내적 요인을 들 수 있다(Klaunig & Kamendulis, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004, 44:239-267).
이와 같은 암을 정복하기 위해 세포주기나 세포사멸(apoptosis)의 조절과 발암유전자나 암 억제 유전자들을 포함한 새로운 표적을 모색함에 있어서 눈에 띄는 발전을 거듭해 왔음에도 불구하고 암의 발생률은 계속적으로 증가하고 있다. 현재 암환자의 치료법은 외과적 수술, 방사선 치료, 강한 세포 독성을 보이는 항암물질 투여에 의한 화학요법에 의존하고 있다. 오늘날에는 약 60여종의 다양한 항암제가 사용되고 있으며, 최근 암 발생 및 암 세포의 특성에 관한 지식이 많이 알려짐에 따라, 새로운 항암제 개발에 관한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 항암 화학치료에 있어 많은 환자들은 항암제의 부작용에 의하여 고통을 받고 있으며, 특히 항암제의 독성으로 인하여 제한적인 투여가 이루어지고 있다. 임상에서 사용되고 있는 항암물질은 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 영향을 미치며 투여회수가 반복되면서 치료에 실패하는 등 부작용 및 항암제 내성과 같은 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명의 발명자들은, 종래 만족할 만한 치료법이 없는 암의 약물 기반 치료를 대체할 수 있는 방법으로 프로바이오틱스 연구에 매진하였고, 그 결과, 암 성장 억제 효과가 우수한 신규 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 균주 및 클로스트리디움 신덴스(Clostridium scindens) 균주를 새롭게 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 암의 완화, 예방 또는 치료에 우수한 효과를 보이는 프로바이오틱스 균주, 이를 포함하는 조성물, 및 이의 항암 치료제와의 병용투여 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 항암 활성을 갖는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주 및 클로스트리디움 신덴스 균주를 제공한다.
또한, 본 발명은 수탁번호 KCTC14615BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주, 수탁번호 KCTC14609BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1039 균주, 수탁번호 KCTC13277BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 및 수탁번호 KCTC14608BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스 KBL1037 균주를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 균주 중 하나 이상의 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 균주 중 하나 이상의 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는, 사료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주 및 KBL1039 균주와 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 및 KBL1037 균주, 그리고 이들의 추출물은 암을 가지고 있는 동물에 투여되었을 때 종양의 크기를 감소시키는 효과가 나타나며, 암의 개선이나 치료와 관련 있는 면역세포를 증가시킨다. 또한, 항암 치료제와 병용 투여되었을 때에도 향상된 종양 억제 효과를 나타내므로, 본 발명의 균주, 이의 배양물, 파쇄물 및 추출물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 조성물은 암 완화, 예방 또는 치료 효과를 나타냄으로써 산업적으로 매우 유용하게 이용될 수 있다.본 발명에 따른 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주 및 클로스트리디움 신덴스 균주, 그리고 이들의 배양물, 파쇄물 및 추출물은 암을 가지고 있는 동물에 투여되었을 때 종양의 크기를 감소시키는 효과가 나타나며, 암의 개선이나 치료와 관련 있는 면역세포를 증가시킨다. 또한, 항암 치료제와 병용 투여되었을 때에도 향상된 종양 억제 효과를 나타내므로, 본 발명의 균주, 이의 배양물, 파쇄물 및 추출물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 조성물은 암 완화, 예방 또는 치료 효과를 나타냄으로써 산업적으로 매우 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 KBL1038, KBL1039, KBL987 및 KBL1037의 추출물을 흑색종이 유도된 마우스에 투여한 후 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 2는 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 추출물 및 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1039 균주 추출물을 흑색종 마우스에 투여한 경우의 종양 부피 증가 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 클로스트리디움 신덴스 KBL1037 균주 추출물 및 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주 추출물을 흑색종 마우스에 투여한 경우의 종양 부피 증가 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 클로스트리디움 신덴스 KBL1037 균주 추출물, 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 추출물, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주 추출물 및 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL 1039 균주 추출물을 흑색종 마우스에 투여한 경우의 종양 부피 증가 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 흑색종이 유도된 마우스에 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 투여한 후 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 6은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 흑색종 마우스에 투여한 경우의 종양 부피 증가 억제 효과를 다른 균주들과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 흑색종 마우스에 투여한 후 종양 부피 증가 변화를 3회차에 걸쳐 나타낸 그래프와(위쪽 그림), 유세포 분석기를 이용하여 종양 조직에서 면역세포를 분석한 결과(아래쪽 그림)를 나타낸 도면이다.
도 8은 대장암이 유도된 마우스에 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 투여한 후 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 9는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 대장암 마우스에 투여한 후 종양 부피 증가 변화를 나타낸 그래프와(왼쪽 그림), 유세포 분석기를 이용하여 종양 조직에서 면역세포를 분석한 결과(오른쪽 그림)를 나타낸 도면이다.
도 10은 흑색종이 유도된 마우스에 항생제를 0일, 7일 또는 14일간 투여한 후 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 경구 투여하여 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 11은 항생제 및 경구 모델에서 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 흑색종 마우스에 경구 투여한 후 종양 부피 증가 변화를 나타낸 그래프이다.
도 12는 흑색종이 유도된 마우스에 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주와 항암 치료제인 항-PD-1 항체를 단독 또는 병용 투여한 후 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 13은 흑색종 마우스에 대한 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주와 항-PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여 시 종양 부피 증가 변화를 나타낸 그래프이다.
도 14는 대장암 마우스에 대한 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주와 항-PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여 시 종양 부피 증가 변화를 나타낸 그래프(왼쪽 그림)와 유세포 분석기를 이용하여 종양 조직에서 면역세포를 분석한 결과(오른쪽 그림)를 나타낸 도면이다.
도 15는 T 세포가 결핍된 마우스 모델(athymic nude mouse)에서 흑색종 및 대장암 유도된 마우스에 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 투여하여 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 16은 T 세포 결핍 마우스에 대한 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 종양 부피 증가 변화를 나타낸 그래프이다.
도 17은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 대장암 세포주인 HCT116, DLD-1에 처리한 후 암 세포의 생존율을 분석한 그래프이다.
도 18은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 대장암 세포주인 HCT116에 처리한 후 암 세포의 비정착 형성능을 분석한 도면이다.
도 19는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 대장암 세포주인 DLD-1에 처리한 후 암 세포의 비정착 형성능을 분석한 도면이다.
도 20은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 폐암 세포주인 A549에 처리한 후 암 세포의 비정착 형성능을 분석한 도면이다.
도 21은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 췌장암 세포주인 PANC1에 처리한 후 암 세포의 비정착 형성능을 분석한 도면이다.
도 2는 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 추출물 및 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1039 균주 추출물을 흑색종 마우스에 투여한 경우의 종양 부피 증가 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 클로스트리디움 신덴스 KBL1037 균주 추출물 및 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주 추출물을 흑색종 마우스에 투여한 경우의 종양 부피 증가 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 클로스트리디움 신덴스 KBL1037 균주 추출물, 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 추출물, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주 추출물 및 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL 1039 균주 추출물을 흑색종 마우스에 투여한 경우의 종양 부피 증가 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 흑색종이 유도된 마우스에 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 투여한 후 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 6은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 흑색종 마우스에 투여한 경우의 종양 부피 증가 억제 효과를 다른 균주들과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 흑색종 마우스에 투여한 후 종양 부피 증가 변화를 3회차에 걸쳐 나타낸 그래프와(위쪽 그림), 유세포 분석기를 이용하여 종양 조직에서 면역세포를 분석한 결과(아래쪽 그림)를 나타낸 도면이다.
도 8은 대장암이 유도된 마우스에 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 투여한 후 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 9는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 대장암 마우스에 투여한 후 종양 부피 증가 변화를 나타낸 그래프와(왼쪽 그림), 유세포 분석기를 이용하여 종양 조직에서 면역세포를 분석한 결과(오른쪽 그림)를 나타낸 도면이다.
도 10은 흑색종이 유도된 마우스에 항생제를 0일, 7일 또는 14일간 투여한 후 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 경구 투여하여 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 11은 항생제 및 경구 모델에서 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 흑색종 마우스에 경구 투여한 후 종양 부피 증가 변화를 나타낸 그래프이다.
도 12는 흑색종이 유도된 마우스에 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주와 항암 치료제인 항-PD-1 항체를 단독 또는 병용 투여한 후 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 13은 흑색종 마우스에 대한 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주와 항-PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여 시 종양 부피 증가 변화를 나타낸 그래프이다.
도 14는 대장암 마우스에 대한 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주와 항-PD-1 항체의 단독 또는 병용 투여 시 종양 부피 증가 변화를 나타낸 그래프(왼쪽 그림)와 유세포 분석기를 이용하여 종양 조직에서 면역세포를 분석한 결과(오른쪽 그림)를 나타낸 도면이다.
도 15는 T 세포가 결핍된 마우스 모델(athymic nude mouse)에서 흑색종 및 대장암 유도된 마우스에 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 투여하여 종양 크기를 확인하는 동물실험의 실험 과정을 도시한 도면이다.
도 16은 T 세포 결핍 마우스에 대한 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 종양 부피 증가 변화를 나타낸 그래프이다.
도 17은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 대장암 세포주인 HCT116, DLD-1에 처리한 후 암 세포의 생존율을 분석한 그래프이다.
도 18은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 대장암 세포주인 HCT116에 처리한 후 암 세포의 비정착 형성능을 분석한 도면이다.
도 19는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 대장암 세포주인 DLD-1에 처리한 후 암 세포의 비정착 형성능을 분석한 도면이다.
도 20은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 폐암 세포주인 A549에 처리한 후 암 세포의 비정착 형성능을 분석한 도면이다.
도 21은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 췌장암 세포주인 PANC1에 처리한 후 암 세포의 비정착 형성능을 분석한 도면이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명은 수탁번호 KCTC14615BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) KBL1038 균주, 수탁번호 KCTC14609BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) KBL1039 균주, 수탁번호 KCTC13277BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) KBL987 균주 및/또는 수탁번호 KCTC14608BP로 기본 발명은 항암 활성을 갖는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 및 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) 균주를 제공한다.
본 발명은 수탁번호 KCTC14615BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) KBL1038 균주, 수탁번호 KCTC14609BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) KBL1039 균주, 수탁번호 KCTC13277BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) KBL987 균주 및/또는 수탁번호 KCTC14608BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) KBL1037 균주를 제공한다.
상기 KBL1038 균주는 하기의 서열번호 1의 16s rDNA 서열을 갖는 것일 수 있다.
<서열번호 1> 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 16s rDNA 서열
CCATAACCGCTTGGCTATACATGCAGTCGAACGCGAGCACTTGTGCTCGAGTGGCGAACGGGTGAGTAATACATAAGTAACCTGCCCTAGACAGGGGGATAACTATTGGAAACGATAGCTAAGACCGCATAGGTACGGACACTGCATGGTGACCGTATTAAAAGTGCCTCAAAGCACTGGTAGAGGATGGACTTATGGCGCATTAGCTGGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATGCGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACACTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATTTTCGGCAATGGGGGAAACCCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTGTTATAAAGGAAGAACGGCGGCTACAGGAAATGGTAGCCGAGTGACGGTACTTTATTAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTATCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGGGAGCAGGCGGCAGCAAGGGTCTGTGGTGAAAGCCTGAAGCTTAACTTCAGTAAGCCATAGAAACCAGGCAGCTAGAGTGCAGGAGAGGATCGTGGAATTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACGATCTGGCCTGCAACTGACGCTCAGTCCCGAAAGCGTGGGGAGCAAATAGGATTAGATACCCTAGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTACTAAGTGTTGGATGTCAAAGTTCAGTGCTGCAGTTAACGCAATAAGTACTCCGCCTGAGTAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATACTCATAAAGGCTCCAGAGATGGAGAGATAGCTATATGAGATACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCGTTAGTTACCATCATTAAGTTGGGGACTCTAGCGAGACTGCCAGTGACAAGCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGATGGTGCAGAGGGAAGCGAAGCCGCGAGGTGAAGCAAAACCCATAAAACCATTCTCAGTTCGGATTGTAGTCTGCAACTCGACTACATGAAGTTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGCATGTCGCGGTGAATACGTTCTCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTGATAACACCCGAAGCCGGTGGCCTAACCGCAAGGAAGGAGCTGTCTAAGGTGGATGAAGGG
예를 들어, 상기 KBL1038 균주는 서열번호 1로 표시되는 16s rDNA와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 16s rDNA 서열을 갖는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주일 수 있다.
상기 KBL1039 균주는 하기의 서열번호 2의 16s rDNA 서열을 갖는 것일 수 있다.
<서열번호 2> 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1039 균주의 16s rDNA 서열
AGAATTTAATCGTTTAGCTTATACATGCAGTCGAACGCGAGCACTTGTGCTCGAGTGGCGAACGGGTGAGTAATACATAAGTAACCTGCCCTAGACAGGGGGATAACTATTGGAAACGATAGCTAAGACCGCATAGGTACGGACACTGCATGGTGACCGTATTAAAAGTGCCTCAAAGCACTGGTAGAGGATGGACTTATGGCGCATTAGCTGGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATGCGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACACTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTAGGGAATTTTCGGCAATGGGGGAAACCCTGACCGAGCAACGCCGCGTGAAGGAAGAAGGTTTTCGGATTGTAAACTTCTGTTATAAAGGAAGAACGGCGGCTACAGGAAATGGTAGCCGAGTGACGGTACTTTATTAGAAAGCCACGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGTGGCAAGCGTTATCCGGAATTATTGGGCGTAAAGAGGGAGCAGGCGGCAGCAAGGGTCTGTGGTGAAAGCCTGAAGCTTAACTTCAGTAAGCCATAGAAACCAGGCAGCTAGAGTGCAGGAGAGGATCGTGGAATTCCATGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATATGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGACGATCTGGCCTGCAACTGACGCTCAGTCCCGAAAGCGTGGGGAGCAAATAGGATTAGATACCCTAGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAGTACTAAGTGTTGGATGTCAAAGTTCAGTGCTGCAGTTAACGCAATAAGTACTCCGCCTGAGTAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGGCCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAGGTCTTGACATACTCATAAAGGCTCCAGAGATGGAGAGATAGCTATATGAGATACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCGTTAGTTACCATCATTAAGTTGGGGACTCTAGCGAGACTGCCAGTGACAAGCTGGAGGAAGGCGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCTGGGCTACACACGTGCTACAATGGATGGTGCAGAGGGAAGCGAAGCCGCGAGGTGAAGCAAAACCCATAAAACCATTCTCAGTTCGGATTGTAGTCTGCAACTCGACTACATGAAGTTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGCATGTCGCGGTGAATACGTTCTCGGGCCTTGTACACACCGCCCGTCACACCACGAGAGTTGATAACACCCGAAGCCGGTGGCCTAACCGCAAGGAAGGAGCTTTCTAATGGTGATTAGT
예를 들어, 상기 KBL1039 균주는 서열번호 2로 표시되는 16s rDNA와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 16s rDNA 서열을 갖는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주일 수 있다.
상기 KBL987 균주는 하기의 서열번호 3의 16s rDNA 서열을 갖는 것일 수 있다.
<서열번호 3> 클로스트리디움 신덴스 KBL987의 16s rDNA 서열
TTCTTCGGATTGAAGTCTTTGTGACTGAGCGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGTAACCTGCCTCATACAGGGGGATAACAGTTAGAAATGACTGCTAATACCGCATAAGCGCACAGGACCGCATGGTCTGGTGTGAAAAACTCCGGTGGTATGAGATGGACCCGCGTCTGATTAGCTAGTTGGAGGGGTAACGGCCCACCAAGGCGACGATCAGTAGCCGGCCTGAGAGGGTGAACGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGAAGAAGTATCTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAAATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGAAGAGCAAGTCTGATGTGAAAGGCTGGGGCTTAACCCCAGGACTGCATTGGAAACTGTTGTTCTAGAGTGCCGGAGAGGTAAGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCTTACTGGACGGTAACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGAATACTAGGTGTCGGGTGGCAAAGCCATTCGGTGCCGCAGCAAACGCAATAAGTATTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCAAGTCTTGACATCCCTCTGACCGTCCCGTAACGGGGACTTCCCTTCGGGGCAGAGGAGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCTTATCCTTAGTAGCCAGCACATGATGGTGGGCACTCTAGGGAGACTGCCGGGGATAACCCGGAGGAAGGCGGGGACGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGATTTGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAAGCGAGACAGCGATGTTGAGCGAATCCCAAAAATAACGTCCCAGTTCGGACTGCAGTCTGCAACTCGACTGCACGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGGATCAGAATGCCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGTCAGTGACCTAACCGAAAGG
예를 들어, 클로스트리디움 신덴스는 서열번호 3으로 표시되는 16s rDNA와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 16s rDNA 서열을 갖는 클로스트리디움 신덴스 균주일 수 있다.
상기 KBL1037 균주는 하기의 서열번호 4의 16s rDNA 서열을 갖는 것일 수 있다.
<서열번호 4> 클로스트리디움 신덴스 KBL1037의 16s rDNA 서열
ACCAGGTTAACGGCTAGCTAACACATGCAAGTCGAACGAAGCGCCTGGCCCCGACTTCTTCGGAACGAGGAGCCTTGCGACTGAGTGGCGGACGGGTGAGTAACGCGTGGGCAACCTGCCTTGCACTGGGGGATAACAGCCAGAAATGGCTGCTAATACCGCATAAGACCGAAGCGCCGCATGGCGCGGCGGCCAAAGCCCCGGCGGTGCAAGATGGGCCCGCGTCTGATTAGGTAGTTGGCGGGGTAACGGCCCACCAAGCCGACGATCAGTAGCCGACCTGAGAGGGTGACCGGCCACATTGGGACTGAGACACGGCCCAGACTCCTACGGGAGGCAGCAGTGGGGAATATTGCACAATGGGGGAAACCCTGATGCAGCGACGCCGCGTGAAGGATGAAGTATTTCGGTATGTAAACTTCTATCAGCAGGGAAGAAGATGACGGTACCTGACTAAGAAGCCCCGGCTAACTACGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACGTAGGGGGCAAGCGTTATCCGGATTTACTGGGTGTAAAGGGAGCGTAGACGGCGATGCAAGCCAGATGTGAAAGCCCGGGGCTCAACCCCGGGACTGCATTTGGAACTGCGTGGCTGGAGTGTCGGAGAGGCAGGCGGAATTCCTAGTGTAGCGGTGAAATGCGTAGATATTAGGAGGAACACCAGTGGCGAAGGCGGCCTGCTGGACGATGACTGACGTTGAGGCTCGAAAGCGTGGGGAGCAAACAGGATTAGATACCCTGGTAGTCCACGCCGTAAACGATGACTACTAGGTGTCGGGTGGCAAGGCCATTCGGTGCCGCAGCAAACGCAATAAGTAGTCCACCTGGGGAGTACGTTCGCAAGAATGAAACTCAAAGGAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGCATGTGGTTTAATTCGAAGCAACGCGAAGAACCTTACCTGATCTTGACATCCCGATGCCAAAGCGCGTAACGCGCTCTTTCTTCGGAACATCGGTGACAGGTGGTGCATGGTTGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTGGGTTAAGTCCCGCAACGAGCGCAACCCCTATCTTCAGTAGCCAGCATTATGGATGGGCACTCTGGAGAGACTGCCAGGGAGAACCTGGAGGAAGGTGGGGATGACGTCAAATCATCATGCCCCTTATGACCAGGGCTACACACGTGCTACAATGGCGTAAACAAAGGGAGGCGAACCCGCGAGGGTGGGCAAATCCCAAAAATAACGTCTCAGTTCGGATTGTAGTCTGCAACTCGACTACATGAAGCTGGAATCGCTAGTAATCGCGAATCAGAATGTCGCGGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACACCATGGGAGTCAGTAACGCCCGAAGCCGGTGACCCAACCCGTAAGGGAGGGAGCCGTCGAAGTGACCCGTTTGC
예를 들어, 클로스트리디움 신덴스는 서열번호 4로 표시되는 16s rDNA와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 16s rDNA 서열을 갖는 클로스트리디움 신덴스 균주일 수 있다.
상기 균주들은 암을 예방, 치료 또는 개선하는 효과가 우수하므로, 이러한 용도로 이용될 수 있다.
구체적으로, 상기 균주들은 암 세포에서 면역세포의 수, 활성 등을 증가시키는 활성이 있을 수 있으며, T 세포를 매개로 하여 종양을 억제하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 “및/또는”은 복수의 구성 요소로부터 도출되는 모든 구성의 조합을 지칭하는 용어로 사용된다.
본 발명은 상기 수탁번호 KCTC14615BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) KBL1038 균주, 수탁번호 KCTC14609BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) KBL1039 균주, 수탁번호 KCTC13277BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) KBL987 균주 및/또는 수탁번호 KCTC14608BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) KBL1037 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 균주들 외에 다른 균주를 더 포함할 수 있으며, 다른 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주 및 클로스트리디움 신덴스 균주를 모두 포함할 수 있음은 물론이다.
본 발명의 조성물에서 균주는 생균의 균체, 사균의 균체 및 건조 균주의 형태, 이본 발명은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 균주 및 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 균주는 수탁번호 KCTC14615BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) KBL1038 균주, 수탁번호 KCTC14609BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) KBL1039 균주, 수탁번호 KCTC13277BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) KBL987 균주 및 수탁번호 KCTC14608BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) KBL1037 균주 중 적어도 하나 이상의 균주일 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 균주들 외에 다른 균주를 더 포함할 수 있으며, 다른 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주 및 클로스트리디움 신덴스 균주를 모두 포함할 수 있음은 물론이다.
본 발명의 조성물에서 균주는 생균의 균체, 사균의 균체 및 건조 균주의 형태, 이들의 배양물, 이들의 파쇄물 또는 이들의 추출물의 형태로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 용어, “배양물”은 균주를 공지의 배지에서 배양시켜 수득한 산물을 의미하여, 상기 산물은 균주 자체를 포함할 수 있다. 상기 배지는 공지의 액체 배지 또는 고체 배지에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 MRS 액체 배지, GAM 액체 배지, MRS 한천 배지, GAM 한천 배지, BL 한천 배지일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어, “파쇄물”은 균주를 효소 처리, 균질화 또는 초음파 처리 등으로 파괴하여 얻은 임의의 산물을 의미한다.
또한, 본 명세서에서 용어, “추출물”은 균주를 공지의 추출 용매로 추출하여 수득한 산물을 의미한다. 본 발명에서, "추출물"은 본 발명에 따른 균주들의 물 추출물 및/또는 유기용매 추출물을 포함한다.
본 발명에 따른 균주의 유기용매 추출물은 탄소수 1 이상 10 이하의 유기용매 추출물일 수 있다. 예를 들어, 탄소수 1 이상 10 이하, 탄소수 1 이상 5 이하, 또는 탄소수 1 이상 3 이하의 치환 또는 비치환된 알코올 추출물 등이 추출 용매로 사용될 수 있다. 예를 들어, 메탄올 추출물, 에탄올 추출물, iso-프로판올 추출물, n-프로판올 추출물, n-부탄올 추출물, iso-부탄올 추출물, tert-부탄올 추출물 및/또는 페놀 추출물과 같은 알코올 추출물; 디메틸에테르, 디에틸에테르, 메틸에틸에테르와 같은 디알킬에테르 등의 에테르 추출물; n-헥산, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 클로로포름 및/또는 아세톤 추출물을 포함할 수 있다.
또한 본 발명에서 용어, “생균의 균체”는 본 발명의 균주 그 자체를 의미하고, “사균의 균체”는 가열, 가압 또는 약물 처리 등으로 살균 처리된 균주를 의미한다.
본 발명의 조성물은 담체 혹은 매체와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제가 추가로 조합 가능한 조성물로 제공될 수 있다. 본 발명에서 이용되는 첨가제는 용매, 분산제, 코팅, 흡수 촉진제, 제어 방출제(즉, 서방제), 및 1종 이상의 불활성 부형제(전분, 폴리올, 과립제, 극미세 셀룰로스(microfine cellulose), 미세결정형 셀룰로스(예컨대, 셀피어, 셀피어 비즈(Celphere beads), 희석제, 윤활제, 결착제(binder), 붕해제 등을 포함함) 등을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 개시된 조성물의 정제 제형은 표준 수성 혹은 비수성 수법에 의해 코팅될 수도 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체로서 이용하기 위한 부형제 그리고 상기 추가의 성분의 비제한적인 예로는, 결착제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 항미생물제 및 코팅제를 들 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 약제학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “암”은 의학적으로 세포의 정상적인 분열, 분화 또는 사멸의 조절 기능에 문제가 발생하여 비정상적으로 과다 증식하여 주위 조직 또는 장기에 침윤하여 덩어리를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는 모든 상태를 의미한다. 이러한 제어되지 않은 비정상적인 세포 성장으로 인해 종양이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되고, 주위의 정상 조직 또는 기관으로 침윤하여 정상 조직 또는 기관이 파괴되어 개체의 생명을 앗아갈 수 있다.
본 명세서에서 용어 “완화”는 질환이 치료되지는 않지만 증상의 정도가 감소되는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 “예방”은, 질병, 장애 또는 질환의 발병을 지연시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 “치료”란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본 발명에서 사용된 상기 “치료”란 용어는 “치료하는”이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,
(2) 질환의 확산을 예방함,
(3) 질환을 경감시킴,
(4) 질환의 재발을 예방함, 및
(5) 질환의 증상을 완화함
본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입 등을 포함한 다양한 경로를 통해 비경구 투여될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 투여 기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “액제”는, 의약품을 물 또는 유기 용매에 용해한 물약 상태로 먹는 약을 의미한다. 액제는 현탁제 또는 고형제에 비하여 장관에서의 전신 순환계로의 약물 흡수가 보다 효과적인 이점을 지니며, 상기 액제는 의약품 외에도 부가적인 용질도 포함할 수 있으며, 색깔, 냄새, 감미 혹은 안정성을 주는 첨가제도 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “현탁제'는, 알기네이트 함유 조성물의 요망되는 용해도 및/또는 분산도를 제공할 수 있는, 즉, 실질적으로 투명하며 침강 및 덩어리가 없는 수성 제제를 제공할 수 있는 어떠한 작용제를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “산제(powder)”는, 잘게 분할된 약물, 화학물질 또는 양자의 건조상태의 혼합물을 의미한다. “산제”는 동결건조상태의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 산제는 동결건조 균주 및 동결건조 보존제와 같은 동결건조 제형에서 사용되는 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “과립제”는, 의약용 또는 의약품의 혼합물을 입상으로 한 것으로, 보통 4.76 내지 20 ㎜의 체를 통과하는 범위의 것을 말한다. 과립은 일반적으로 분말, 또는 분말 혼합물을 적셔서 그 덩어리를 필요로 하는 과립의 크기에 따라 적당한 메쉬 사이즈의 체 또는 과립기를 통과시킴으로써 생성한다. 과립제 역시 산제와 마찬가지로, 입자 상태이기 때문에 약물이 혀에 닿는 정도가 커서, 쓴맛을 가지는 약물을 과립제 형태로 사용할 경우에는, 환자, 특히 어린이나 노약자에게는 불편함을 야기할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “정제”는, 분말상의 의약품을 작은 원판 모양으로 압축하여 복용하기 쉽게 만든 것을 의미한다. 정제는 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 구강붕해정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “캡슐제”는, 의약품을 액상, 현탁상, 물상, 분말상, 과립상, 미니정제 또는 펠렛 등의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐기제로 피포 성형하여 만든 것을 의미한다. 예를 들어, 일 실시예에 따른 약제학적 조성물은 동결건조된 균주를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시예의 약제학적 조성물은 동결건조된 균주를 캡슐제의 형태로 제형화 할 수 있다. 일 실시예의 조성물이 동결건조 형태의 균주를 포함할 경우, 열로 인해 발생할 수 있는 균주의 손실을 최소화하여 균주의 저장 기간을 향상시킬 수 있다. 또한, 균주의 생물학적 활성이 비활성화되어 제제 안정성이 향상될 수 있고, 다른 제형화 방법보다 균주의 재수화를 쉽게 유도하여 건조 균주에 수분 공급 후 고유한 활성 및 성장 능력이 신속히 회복될 수 있다. 또한, 동결 건조 제제는 타정 및 캡슐화 등의 제형화가 용이하여 다양한 제형으로 제조가 가능하다. 또한 균주 제제와 같은 LBP(Live Biotherapeutic Products)에서 가장 중요한 특징인 재생(regeneration)이 동결건조 균주에서 매우 안정적으로 진행될 수 있다.
일 실시예에서, 균주를 동결건조하여 제형화 할 경우 균주의 동결건조 시 급격한 활성 저하를 방지하기 위해 스킴밀크, 당류(예를 들어, 트레할로스, 수크로오스, 말토오스 또는 글루코오스 등), 당알코올류(예를 들어 만니톨, 이노시톨 또는 소르비톨 등) 등 당 기술 분야에서 사용되는 통상적인 동결건조 보존제(또는 보호제)와 혼합 후 동결 건조될 수 있다. 그러나, 당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 동결건조 방법이라면 특별한 제한 없이 사용될 수 있음은 물론이다.
본 명세서에서 용어 “환제”는, 결합제 및 기타 부형제와 혼합된 복합입자를 포함하는 작고 둥근 고체 투여형을 포괄하는 의미이다.
본 명세서에서 용어 “시럽제”는, 설탕 또는 설탕대용제의 농조한 수제를 의미한다. 본 발명에서 상기 시럽제는, 불쾌한 맛, 예컨대 쓴맛이 있는 의약품을 액제로 하여 복용하기 쉽게 한 것으로, 특히 어린이들이 복용하기에 적합한 제형이다. 본 발명에서 상기 시럽제는 정제수 및 추출물 외에 사당 또는 감미와 점성을 주기 위하여 쓰이는 사당의 대용약품, 항균성 보존제, 착미제 향료(flavor), 또는 착색제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 시럽제에 포함될 수 있는 감미제의 예로는 백당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 과당, 유당, 수크랄로스, 사카린 또는 멘톨 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 “주사제”는, 피부 내 또는 피부 혹은 점막을 통하여 체내에 적용하는 무균의 제제를 의미하며, 특히 주사제 투여 경로로는 피하 주사, 근육 주사, 피내 주사 및 복강 주사 등 어느 투여 형태도 가능하고, 투여 형태는 각각의 약리활성 물질의 특성에 의해서 선택된다.
일 실시예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용 조성물일 수 있다. 본 명세서에서 용어 “경구 투여”는, 활성물질이 흡수를 위해 경구를 통해 위장기관으로 투여되는 것을 의미한다. 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭실제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히, 경구용 단위 제형으로서 장용 피복된 장용성 제제로서 제공될 수 있다. 본 명세서에서의 "장용 피복"은 위산에 의해서는 분해되지 아니하여 피복이 유지되나, 소장에서는 충분히 분해되어 활성 성분이 소장내에 방출될 수 있도록 하는, 약제학상 허용 가능한 모든 종류의 공지의 피복을 포함한다. 본 발명의 "장용 피복"은 pH 1의 HCl 용액과 같은 인공 위즙을 36℃ 내지 38℃에서 접촉시킬 때, 2시간 이상 동안 그대로 유지되며, 바람직하게는 이후에 pH 6.8의 KH2PO4 완충 용액과 같은 인공 장즙에서 30분 이내에 분해되는 피복을 지칭한다.
본 발명의 장용 피복은 1개의 코어(core)에 약 16 내지 30, 바람직하게는 16 내지 20 또는 25 mg 이하의 양으로 피복된다. 본 발명의 장용 피복의 두께가 5 내지 100 ㎛, 바람직하게는 20 내지 80 ㎛인 경우가 장용 피복으로서 만족스러운 결과를 나타낸다. 장용 피복의 재료는 공지의 고분자 물질들 중에서 적당히 선택된다. 적당한 고분자 물질은 다수의 공지 문헌(L. Lachman 외, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3판, 1986, pp. 365∼373 H.Sucker 외, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, pp. 355~359; Hagers Handbuchder pharmazeutischen Praxis, 4판, Vol. 7, pp. 739∼742, 및 766∼778, (SpringerVerlag, 1971); 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 13판, pp. 1689∼1691 (Mack Publ., Co., 1970)에 열거되어 있고, 셀룰로즈 에스테르 유도체, 셀룰로즈 에테르, 아크릴 수지의 메틸아크릴레이트 공중합체 및 말레산 및 프탈산 유도체의 공중합체가 이들에 포함될 수 있다.
본 발명의 장용 피복은 장용 피복 용액을 코어에 분무하는 통상적인 장용 피복법을 사용하여 제조될 수 있다. 장용 피복 공정에 사용되는 적당한 용매로는 에탄올과 같은 알콜, 아세톤과 같은 케톤, 다이클로로메탄(CH2Cl2)과 같은 할로겐화 탄화수소 용매이며 이들 용매들의 혼합 용매가 사용될 수도 있다. 디(di)-n-부틸프탈레이트 또는 트리아세틴과 같은 연화제를 1 대 약 0.05 내지 약 0.3 (코팅 재료 대 연화제)의 비율로 피복 용액에 첨가한다. 분무 과정을 연속적으로 수행하는 것이 적절하며 피복의 조건을 고려하여 분무량을 조절하는 것이 가능하다. 분무압은 다양하게 조절할 수 있고, 일반적으로 약 1 내지 약 1.5 바(bar)의 분무압으로 만족할만한 결과가 얻어진다.
본 발명의 조성물은 비경구 투여용 조성물일 수 있다. 본 명세서에서 용어 “비경구 투여”는, 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입하는 것을 의미한다. 비경구 투여는 좌약기제, 피하주사제, 정맥 주사제, 근육 내 주사제 또는 흉부 내 주사제를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여 시간, 투여 방법, 투여 기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명은, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 균주 및 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암 예방 또는 완화용 식품 조성물 또는 식품 첨가용 조성물을 제공한다.
상기 균주는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주, KBL1039 균주, 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 및 KBL1037 균주 중 적어도 하나 이상의 균주일 수 있다.
상기 식품은 건강 기능 식품일 수 있다.
상기 식품 조성물 또는 식품 첨가용 조성물은 암 예방 또는 완화에 효과가 있는 식품에 포함될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물은 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 건강기능식품 또는 기능성 음료 등으로 용이하게 활용될 수 있다.
상기 식품 조성물이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 건강기능식품 및 기능성 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본 발명에 따른 식품 또는 식품 첨가용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스낵류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “건강 기능 식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본 발명의 식품 조성물을 포함하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 또는 식품 첨가용 조성물을 포함하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001 중량% 내지 100 중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1 중량% 내지 99 중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100 mL를 기준으로 0.001 g 내지 10 g, 바람직하게는 0.01 g 내지 1 g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 또는 식품 첨가용 조성물은 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주(예컨대 KBL1038 균주 및/또는 KBL1039 균주) 및 클로스트리디움 신덴스 균주(예컨대 KBL987 균주 및/또는 KBL1037 균주) 중 적어도 하나 이상의 균주를 독립적으로 또는 허용 가능한 담체에 첨가하거나, 인간 또는 동물이 섭취하기에 적합한 조성물 형태로 제조될 수 있다. 즉, 다른 프로바이오틱 세균을 함유하지 않은 식품 및 이미 몇 가지의 프로바이오틱 세균을 함유한 식품에 첨가되어 사용될 수 있다.
본 발명은, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 균주 및 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 동물 사료 또는 동물 사료 첨가용 조성물을 제공한다.
상기 균주는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주, KBL1039 균주, 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 및 KBL1037 균주 중 적어도 하나 이상의 균주일 수 있다.
본 발명의 동물 사료용 첨가제는 건조 또는 액체 상태의 제제 형태일 수 있으며, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주(예컨대 KBL1038 균주 및/또는 KBL1039 균주) 및 클로스트리디움 신덴스 균주(예컨대 KBL987 균주 및/또는 KBL1037 균주) 중 적어도 하나 이상의 균주 이외에 비병원성의 다른 미생물을 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주(예컨대 KBL1038 균주 및/또는 KBL1039 균주) 및 클로스트리디움 신덴스 균주(예컨대 KBL987 균주 및/또는 KBL1037 균주) 중 적어도 하나 이상의 균주를 동물 사료용 첨가제로 사용함에 있어서, 사료용 원료로는 각종 곡물 및 대두 단백을 비롯한 땅콩, 완두콩, 사탕무우, 펄프, 곡물 부산물, 동물 내장 가루 및 어분 가루 등이 사용될 수 있으며, 이들은 가공되지 않거나 또는 가공된 것을 제한없이 사용할 수 있다.
본 발명은, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 균주 및 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 약제학적 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 치료학적 유효량 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 균주는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주, KBL1039 균주, 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 및 KBL1037 균주 중 적어도 하나 이상의 균주일 수 있다.
본 발명은, 암 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 균주 및 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
상기 균주는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주, KBL1039 균주, 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 및 KBL1037 균주 중 적어도 하나 이상의 균주일 수 있다.
본 발명은, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 균주 및 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 약제학적 조성물의 암 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
상기 균주는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주, KBL1039 균주, 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 및 KBL1037 균주 중 적어도 하나 이상의 균주일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 다른 요법, 예컨대 수술, 방사선 치료, 유전자 치료, 면역치료, 골수 이식, 줄기세포 이식, 호르몬 요법, 표적 치료, 냉동요법, 초음파 치료, 광역동 치료, 화학요법 등과 함께 수행될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 항암 치료제와 병용 투여되는 것일 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물은 항암 치료제의 병용 투여용 조성물 일 수 있다.
본 발명의 조성물은 항암 치료제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 균주 및 항암 치료제를 단일 제제로써 포함할 수 있으며, 분리된 별개의 제제로 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 균주를 포함하는 제1 제제 및 항암 치료제를 포함하는 제2 제제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 제1 제제와 제2 제제를 서로 분리된 별개의 제제로 포함할 수 있다. 제1 제제 및 제2 제제는 서로 동일한 투여 경로 또는 서로 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 제1 제제 및 제2 제제는 동일한 투여 경로 또는 별개의 투여 경로를 통해 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 항암 치료제의 예시로 화학 요법 치료제, 표적 항암 치료제 및 면역 치료제 등을 들 수 있다.
일 실시예에서, 면역 치료제는 면역 관문 억제제, 면역 관문 단백질 활성 억제제, 면역 관문 단백질 발현 억제제, 면역 세포 치료제(예를 들어, 종양 침윤 림프구, T 세포 수용체 또는 키메릭항원수용체 세포 치료제 등) 및 항암 백신 중 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 예를 들어, 면역 치료제는 면역 관문 억제제일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)”는 MHC 부류 제시, T 세포 제시 및/또는 분화, B 세포 제시 및/또는 분화, 및 사이토카인, 케모카인 또는 면역 세포 증식 및/또는 분화를 위한 신호전달 등 면역계 내 임의의 메커니즘의 억제를 방지하는 임의의 물질을 지칭하며, 면역억제력이 높은 암에서 면역반응의 진행을 막는 면역 관문을 차단하여 암의 면역 회피를 억제함으로서 암을 치료할 수 있다.
본 발명에서, 면역 관문 억제제의 비제한적인 예시로서 항-CTLA4 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 면역 관문 억제제 등을 들 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 면역 관문 억제제의 비제한적인 예시로서 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 들 수 있다.
본 발명에서 면역 관문 억제제의 비제한적인 예시로서 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플라맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및/또는 이필리무맙과 이들의 항원-결합 단편 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 면역 관문 억제제와 동시에 투여되거나 또는 면역 관문 억제제와 순차로 병용 투여됨으로써 암 완화, 예방 또는 치료에 대한 상승 효과 또는 상가 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 전술한 면역 관문 억제제와 병용 투여됨으로써 종양 크기 감소 효과에 대한 상승 효과 또는 상가 효과가 달성될 수 있다.
본 발명에서, 암은 폐암, 비소세포폐암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부암(예를 들어, 흑색종), 자궁암, 난소암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상종양, 림프종, 방광암, 신장암, 신장세포 암종, 신장 골반 암종, 축수축 종양, 뇌간 신경교종, 메르켈 세포종, 요로 종양 및 뇌하수체 아데노마로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서 암은 비소세포폐암, 흑색종, 결장직장암, 대장암, 신장암 및 간암으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않음은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 균주 추출물의 항 종양 효과 확인
본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주 및 클로스트리디움 신덴스 균주의 항 종양 효과를 확인하기 위하여, 상기 균주의 추출물의 암 완화, 예방 및 치료 효과를 확인하였다. 구체적으로 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1039 균주, 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 및 클로스트리디움 신덴스 KBL1037 균주를 배양한 후 이들의 추출물을 흑색종 유발 마우스에 처리하여 종양 부피 증가 억제 효과를 확인하였다.
1-1. 균주의 배양 및 준비
본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038, KB실시예 1. 균주 추출물의 항 종양 효과 확인
본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 균주 및 클로스트리디움 신덴스 균주의 항 종양 효과를 확인하기 위하여, 상기 균주의 추출물의 암 완화, 예방 및 치료 효과를 확인하였다. 구체적으로 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1039 균주, 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 및 클로스트리디움 신덴스 KBL1037 균주를 배양한 후 이들의 추출물을 흑색종 유발 마우스에 처리하여 종양 부피 증가 억제 효과를 확인하였다.
1-1. 균주의 배양 및 준비
본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038, KBL1039 균주와 클로스트리디움 신덴스 KBL987, KBL1037 균주의 추출물이 나타내는 효과를 확인하기 위하여 먼저 상기 균주들을 배양하였다. 균주들 각각은 0.5% 시스테인을 첨가한 YBHI 배지에서 배양하였고, 9시간 및 12시간 간격으로 총 2회의 계대배양(subculture)을 통해 활성화시킨 뒤 실험에 사용하였다.
1-2. 균주 추출물의 준비
상기 실시예 1-1에서 배양한 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038, KBL1039 균주와 클로스트리디움 신덴스 KBL987, KBL1037 균주의 추출물을 얻기 위하여 하기와 같은 추출 과정을 진행하였다.
1.8 리터 YBHI 배지에서 배양한 상기 균주들을 6000 g, 20분, 4 ℃ 조건으로 원심분리한 후 배양액을 제거하고 펠렛(pellet)을 40 mL의 인산완충생리식염수(Phosphate-buffered saline, PBS)로 재현탁(resuspension) 하였다. 배양액을 완전히 제거하기 위해 PBS로 세척한 후 같은 조건으로 원심분리 하였다. 원심분리 후 상등액을 버리고 남아있는 펠렛을 다시 PBS 20 mL에 풀어준 뒤 소니케이터를 이용하여 60분간 초음파 처리하거나 또는 초고속 블렌더를 이용하여 30초간 3회 처리하였다. 초음파 또는 초고속 블렌더 처리가 끝난 샘플을 10,000 g, 20분, 4 ℃ 조건에서 원심분리하여 상분리시켰다. 얻어진 상등액을 초원심분리기용 전용 튜브에 옮긴 후 초원심분리기를 이용하여 100,000 g, 1시간, 4 ℃ 조건에서 초원심분리 하였다. 초원심분리 후 상등액을 버리고 남아있는 펠렛을 PBS 200uL에 재현탁 하였다. BCA 어세이를 이용하여 단백질 정량 후 본 발명의 균주 추출물을 사용하여 이의 효과를 확인하였다.
1-3. 균주 추출물의 종양 부피 증가 억제 효과 확인
실시예 1-1 및 1-2를 통해 얻은 본 발명의 균주들의 추출물이 흑색종 마우스에서 종양을 억제하는 효과를 확인하기 위하여, 마우스에 흑색종을 유발한 다음 균주 추출물을 일정 기간 투여한 후, 마우스의 종양 부피 변화를 측정하였다(도 1).
종양 유발을 위하여 5주령의 C57BL/6 수컷 마우스를 사용하였다. 동물실험 시설에 입고된 마우스는 1주간 순화 및 안정화 기간을 거치고 체중을 측정하여 동물들 간 체중 평균과 표준편차를 맞추었다.
C57BL/6 마우스를 준비 후, 마우스 각각에 흑색종 세포인 B16F10 현탁액을 1x106 cells/100㎕씩 피하 주사하여 암을 유도하였다. 유도 후 6일 째에 군당 6 마리를 케이지 당 3마리씩 무작위배정(randomization)하였으며, 유도 후 7일 째부터 준비된 추출물(에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038, KBL1039 균주와 클로스트리디움 신덴스 KBL987, KBL1037 균주 추출물)을 5㎍/100㎕/마우스로 매일 복강 투여하였다. 음성 대조군의 경우 PBS 100 ㎕를 투여하였고, 로제부리아 인테스티날리스(Roseburia intestinalis), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 클로스트리디움 클로스트리디오포름(Clostridium clostridioforme) 및 락토바실러스 루미니스(Lactobacillus luminis)의 추출물을 투여하여 본 발명의 균주 추출물과의 효과를 비교하였다.
추출물 투여 후 6일부터 22일까지 일주일에 2회 또는 3회 캘리퍼(caliper)를 이용하여 종양의 부피 변화를 측정하여 도 2 내지 도 4에 도시하였다.
측정 결과, 본 발명의 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 추출물 및 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주 추출물을 투여한 마우스는, PBS를 투여한 마우스나 로제부리아 인테스티날리스 균주 추출물 및 에스케리키아 콜리 균주 추출물 투여 마우스에 비해 종양의 크기가 유의적으로 감소하였다(도 2).
또한, 본 발명의 클로스트리디움 신덴스 KBL1037 균주 추출물 및 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주 추출물을 투여한 마우스는, PBS를 투여한 마우스나 로제부리아 인테스티날리스, 에스케리키아 콜리 및 클로스트리디움 클로스트리디오포름 추출물 투여 마우스에 비해 종양의 크기가 감소하였다(도 3).
본 발명의 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 추출물, 클로스트리디움 신덴스 KBL1037 균주 추출물, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주 추출물 및 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1039 균주 추출물을 투여한 경우, PBS를 투여한 마우스에 비해 종양의 크기가 유의하게 감소하였고, 로제부리아 인테스티날리스 균주 및 락토바실러스 루미니스 균주 추출물 투여 마우스에 비해 종양의 크기가 감소하였다(도 4).
도 2 내지 도 4의 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 클로스트리디움 신덴스 KBL987 균주 추출물, 클로스트리디움 신덴스 KBL1037 균주 추출물, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주 추출물 및 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1039 균주 추출물은, PBS이나 다른 균주 추출물들에 비해 종양 크기의 증가가 현저히 억제하는 효과가 있음을 알 수 있다. 특히, B16F10 세포로부터 유도된 종양은 다른 종양 세포로부터 유도된 종양에 비해 항암 약물에 대한 감수성이 적다는 점에서, 본 발명의 균주 추출물 투여 후 관찰된 종양 크기 억제 효과는 더욱 예측할 수 없었던 것이다. 이로부터 본 발명의 현저히 우수한 암 완화, 예방 또는 치료 효과를 확인할 수 있었다.
실시예 2. 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 각종 종양 마우스 모델에서의 종양 억제 효과 확인
2-1. 흑색종 유도 마우스에서의 효과 확인
상기 실시예 1을 통해 본 발명 균주 추출물의 항암 효과를 확인한 것에 더하여, 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균체를 흑색종이 유도된 마우스에 직접 투여한 후 종양의 부피 변화를 측정함으로써 종양 증가 억제 효과를 확인하였다(도 5).
종양 유발을 위하여 C57BL/6 마우스 각각에 흑색종 세포인 B16F10 현탁액을 5x105 cells/100㎕씩 피하 주사하여 암을 유도하였다. 유도 후 6일 째에 군당 7 마리를 케이지 당 3마리 또는 4마리씩 무작위배정(randomization)하였으며, 유도 후 7일 째부터 준비된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균(pasteurized bacteria)를 1x109 cells/200㎕/마우스로 3일에 한 번 총 5회 복강 투여하였다. 음성 대조군의 경우 PBS 200 ㎕를 투여하였고, 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) SNUV414 균주, 클로스트리디움 신덴스 SNUG40297 및 베일로넬라 파르불라(Veillonella parvula) 균주를 투여하여 본 발명의 균주와 효과를 비교하였다.
유도 후 6일부터 21일까지 일주일에 2회 또는 3회 캘리퍼(caliper)를 이용하여 종양의 부피 변화를 측정하여 도 6에 도시하였다.
측정 결과, 본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 투여한 마우스는, PBS를 투여한 마우스나 엔테로코커스 패칼리스 SNUV414 균주, 클로스트리디움 신덴스 SNUG40297 및 베일로넬라 파르불라 균주 투여 마우스에 비해 종양의 크기가 유의적으로 감소하였다(도 6).
상기와 같은 실험 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 KBL1038 균주를 투여할 경우 흑색종이 유도된 마우스에서 종양 증가를 억제하는 효과가 나타나며, 관련된 효과를 나타내는 다른 종류의 균주를 투여한 경우와 비교하더라도 종양 억제 효과가 더 우수한 것을 확인할 수 있었다.
또한, 흑색종이 유도된 마우스를 이용하여, 동일한 방법으로 KBL1038 균주를 3일에 한 번 총 4회 복강 투여한 후, 유도 후 6일부터 20-21까지 일주일에 2회 또는 3회 캘리퍼(caliper)를 이용하여 종양의 부피 변화를 측정하여 도 7에 도시하였고, 이 후 유세포분석기를 이용하여 종양 조직에서 면역세포를 분석하여 그 결과를 도 7에 도시하였다.
측정 결과, 본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 투여한 마우스는, PBS를 투여한 마우스에 비해 종양의 크기가 유의적으로 감소하였다(도 7의 위쪽). 그리고, 유세포 분석기를 통한 분석 결과에서도 염증인자인 IFNγ와 세포살해인자 Granzyme B를 분비하는 CD8 T 세포가 KBL1038 균주를 투여한 마우스의 종양 조직에서 증가하였다(도 7의 아래쪽).
상기와 같은 실험 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 KBL1038 균주를 투여할 경우 흑색종이 유도된 마우스에서 종양 증가를 억제하는 효과가 있음을 다시 한 번 확인할 수 있었고, 항암 기전에서 중요한 역할을 하는 면역세포의 분포가 증가하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
2-2. 대장암 유도 마우스에서의 효과 확인
에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균체를 대장암이 유도된 마우스에 직접 투여한 후 종양의 부피 변화를 측정함으로써 종양 증가 억제 효과를 확인하였다(도 8).
종양 유발을 위하여 C57BL/6 마우스 각각에 대장암 세포인 MC38을 5x105 cells/100㎕씩 피하 주사하여 암을 유도하였다. 유도 후 6일 째에 군당 6 마리를 케이지 당 3마리씩 무작위배정(randomization)하였으며, 유도 후 7일 째부터 준비된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균(pasteurized bacteria)을 1x109 cells/200㎕/마우스로 3일에 한 번 총 4회 복강 투여하였다. 음성 대조군의 경우 PBS 200 ㎕를 투여하였다.
유도 후 6일부터 16일까지 일주일에 2회 또는 3회 캘리퍼(caliper)를 이용하여 종양의 부피 변화를 측정하였고, 이 후 유세포분석기를 이용하여 종양 조직에서 면역세포를 분석하여 그 결과를 도 9에 도시하였다.
측정 결과, 본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 투여한 마우스는, PBS를 투여한 마우스에 비해 종양의 크기가 유의적으로 감소하였다(도 9의 왼쪽). 그리고, 유세포 분석기를 통한 분석 결과에서도 염증인자인 IFNγ와 세포살해인자 Granzyme B를 분비하는 CD8과 CD4 T 세포가 KBL1038 균주를 투여한 마우스의 종양 조직에서 증가하였다(도 9의 오른쪽).
상기와 같은 실험 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 KBL1038 균주를 투여할 경우 대장암이 유도된 마우스에서 종양 증가를 억제하는 효과가 나타나며, 항암 기전에서 중요한 역할을 하는 면역세포의 분포가 증가하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 항생제 및 경구 투여 모델에서의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 종양 억제 효과 확인
본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 이번에는 항생제를 투여한 흑색종 마우스에, 경구 투여의 방법으로 투여한 경우에도 항암 효과가 나타나는지 여부를 확인하였다. 이를 위하여, 항생제를 투여하지 않은 흑색종 마우스, 7일 또는 14일간 항생제를 투여한 흑색종 마우스를 대상으로 본 발명의 KBL1038 균주를 7일간 경구 투여시켜 효과를 확인하였다(도 10).
종양 유발을 위하여 C57BL/6 마우스 각각에 흑색종 세포인 B16F10 현탁액을 5x105 cells/100㎕씩 피하 주사하여 암을 유도하였고 여기에 항생제(5g/L Streptomycin, 1g/L Colistin sulfate, 1g/L Ampicillin)을 0일, 7일 또는 14일 동안 공급하였고, 이 후 KBL1038 균주를 다양한 용량(5x108 cells/200㎕/마우스, 1x109 cells/200㎕/마우스, 5x109 cells/200㎕/마우스)으로 7일간 경구 투여하였다. 음성 대조군의 경우 PBS 200 ㎕를 투여하였다.
균주 투여 후 2회 또는 3회 캘리퍼(caliper)를 이용하여 종양의 부피 변화를 측정하여 도 11에 도시하였다.
측정 결과, 항생제를 별도로 투여하지 않은 흑색종 마우스에 KBL1038 균주를 경구 투여하는 경우 PBS 투여 마우스보다 종양 크기가 감소하였으며, 특히 1x109 cells/200㎕/마우스 및 5x109 cells/200㎕/마우스의 용량에서 유의적인 감소 효과를 보였다. 또한, 항생제를 투여한 후의 마우스에서는 KBL1038 균주를 5x109 cells/200㎕/마우스의 용량으로 투여할 때, 종양의 크기가 유의적으로 감소하였다(도 11). 즉, KBL1038 균주를 5x109 cells/200㎕/마우스 농도로 경구 투여한 마우스의 경우, 항생제 공급 기간에 상관없이 음성 대조군인 PBS를 투여한 마우스에 비해 종양의 크기가 유의적으로 줄어드는 것이 확인된다.
상기와 같은 실험 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 KBL1038 균주는 복강 투여뿐만 아니라 경구 투여의 방법으로 투여하는 경우에도 종양 억제 효과가 우수하게 나타나며, 항생제를 투여 시에도 경구 투여된 KBL1038 균주의 종양 억제 효과가 나타남을 확인할 수 있었다.
실시예 4. 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주와 항암제 병용 투여 시의 종양 억제 효과 확인
본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 항암제의 일종인 항-PD-1 항체와 병용 투여하였을 때 종양 증가 억제 효과가 얼마나 나타나는지 여부를 확인하였다.
4-1. 흑색종 유도 마우스에서의 효과 확인
종양 유발을 위하여 C57BL/6 마우스 각각에 흑색종 세포인 B16F10 현탁액을 5x105 cells/100㎕씩 피하 주사하여 암을 유도하였다. 유도 후 6일 째에 군당 6 마리를 케이지 당 3마리씩 무작위배정(randomization)하였으며, 유도 후 10일 째부터 준비된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균(1x109 cells/200㎕/마우스)과 면역 관문 억제제인 항-PD-1 항체(BioxCell, Cat# BE0146, 150 ㎍/마우스/1회)를 3일에 한 번 총 3회 복강 투여하였다. 음성 대조군의 경우 PBS 200 ㎕를 투여하였다(도 12).
유도 후 7일부터 21일까지 일주일에 2회 또는 3회 캘리퍼(caliper)를 이용하여 종양의 부피 변화를 측정하여 도 13에 도시하였다.
측정 결과, 본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 단독으로 투여한 마우스와 항-PD-1 항체와 병용 투여한 마우스의 경우, PBS를 투여한 마우스나 항-PD-1 항체만 단독 투여한 마우스에 비해 종양의 크기가 유의적으로 감소하였다(도 13).
상기와 같은 실험 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 KBL1038 균주는 기존 항암제인 항-PD-1 항체와 비교하더라도 종양 억제 효과가 더 우수할 뿐만 아니라, KBL1038 균주를 상기 항-PD-1 항체와 병용 투여할 때에도 종양 억제 효과가 매우 우수하게 나타남을 확인할 수 있었다.
4-2. 대장암 유도 마우스에서의 효과 확인
종양 유발을 위하여 C57BL/6 마우스 각각에 대장암 세포인 MC38을 1x105 cells/100㎕씩 피하 주사하여 암을 유도하였다. 유도 후 7일 째에 군당 6 마리를 케이지 당 3마리씩 무작위배정(randomization)하였으며, 유도 후 10일 째부터 준비된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균(1x109 cells/200㎕/마우스)과 면역 관문 억제제인 항-PD-1 항체(BioxCell, Cat# BE0146, 150 ㎍/마우스/1회)를 3일에 한 번 총 3회 복강 투여하였다. 음성 대조군의 경우 IgG를 투여하였다.
유도 후 10일부터 21일까지 일주일에 2회 또는 3회 캘리퍼(caliper)를 이용하여 종양의 부피 변화를 측정하였고, 이 후 유세포분석기를 이용하여 종양 조직에서 면역세포를 분석하여 그 결과를 도 14에 도시하였다.
측정 결과, 본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 항-PD-1 항체와 병용 투여한 마우스의 경우, IgG를 투여한 마우스에 비해 종양의 크기가 유의적으로 감소하였다(도 14의 왼쪽). 그리고, 유세포 분석기를 통한 분석 결과에서도 면역억제인자인 FoxP3와 PD-1을 발현하는 CD4 T세포가 감소하였으며, 세포살해인자 Granzyme B를 분비하는 CD8 T 세포가 병용 투여한 마우스의 종양 조직에서 증가하였다(도 14의 오른쪽).
상기와 같은 실험 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 KBL1038 균주를 항-PD-1 항체와 병용 투여할 경우 종양 억제 효과가 매우 우수하게 나타나며 세포독성 T 세포를 나타내는 면역학적 인자가 증가하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 5. 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 항암 작용 기전 확인
본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 종양에 대한 작용 기전을 확인하기 위하여, T 세포가 결핍된 마우스 모델(athymic nude mouse)을 이용하여 KBL1038 균주를 투여한 후 종양 크기 변화를 확인하였다(도 15).
종양 유발을 위하여 면역 결핍 마우스(athymic nude mouse) 각각에 흑색종 세포인 B16F10과 대장암 세포인 MC38을 2x105 cells/100㎕씩 피하 주사하여 흑색종과 대장암을 각각 유도하였다. 유도 후 6일 째에 군당 7 마리를 무작위배정(randomization)하였으며, 유도 후 7일 째부터 준비된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균(1x109 cells/200㎕/마우스)을 3일에 한 번 총 4회 복강 투여하였다. 음성 대조군의 경우 PBS 200 ㎕를 투여하였다.
유도 후 7일부터 19일까지 일주일에 2회 또는 3회 캘리퍼(caliper)를 이용하여 종양의 부피 변화를 측정하여 도 16에 도시하였다.
측정 결과, T 세포가 결핍된 면역 결핍 마우스에 본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주를 투여하더라도, PBS를 투여한 마우스와 비교할 때 종양의 크기 변화가 유의적으로 나타나지 않았다(도 16).
상기와 같은 실험 결과에서 볼 수 있듯이, T 세포가 결핍될 경우 본 발명의 KBL1038 균주의 항암 효과가 나타나지 않는 것으로 보아, KBL1038 균주의 항암 효능이 나타나도록 하는 기전 중 일부는 T 세포를 매개로 하여 종양 억제하는 것임을 확인할 수 있었다.
실시예 6. 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 대장암 세포주 생존율 저감 효과 확인
본 발명의 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 항암 효과를 확인하기 위하여 대장암 세포주인 HCT116 및 DLD-1에 처리한 후 암 세포의 생존율을 측정하였다.
구체적으로, 대장암 세포주(HCT116, DLD-1)를 96 웰 배양 플레이트에 배양하고(HCT116: 1x104cells/well, DLD-1: 2x103cells/well), 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균(pasteurization, 70 ℃, 30분의 방식으로 사균)을 암 세포 수 대비 1:101, 1:102, 1:103, 1:104의 비율로 처리하여 24 내지 72 시간 반응시켰다. 균주 처리 72 시간 후, MTT 어세이 키트(Promega, #G4000)를 이용하여 미토콘드리아에 있는 환원효소(reductase)에 의해 환원된 formazan을 DMSO에 녹여서 570nm 흡광도를 측정함으로써, 세포의 생존율을 측정하였다.
측정 결과, KBL1038 균주를 처리 72시간 후 농도 의존적으로 대장암 세포주의 생존율이 유의미하게 감소하였다(도 17).
상기와 같은 실험 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 KBL1038 균주를 대장암 세포주에 처리할 경우, 처리된 KBL1038 균주의 농도에 의존적으로 대장암 세포주의 성장 억제 효과가 나타남을 확인할 수 있었다.
실시예 7. 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 대장암 세포주의 비정착 형성 저해 효과 확인
HCT116은 인간 유래의 KRAS 돌연변이를 갖는 대장암 세포주로, 여기에 KBL1038 균주를 처리한 후 상기 HCT116의 비정착 성장능이 감소되는지 여부를 확인하였다.
구체적으로, 대장암 세포주 HCT116을 6 웰 배양 플레이트에 배양하고(HCT116: 5x103cells/well, bottom agar: 0.6%, top agar: 0.3%), 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균(pasteurization, 70 ℃, 30분의 방식으로 사균)을 암 세포 수 대비 1:102, 1:103의 비율로 처리하여 3 내지 4주 배양하였다. 그 후 대장암 세포주의 비정착 형성 반응을 확인하기 위하여 염색을 통해 관찰하였다(0.005% Crystal violet in 10% NBF 염색). 균주 처리 3 내지 4주 후, 군집의 개수, 군집의 크기, 그리고 일정 크기 이상의 군집 개수를 측정하여 비정착 성장능을 분석하였다.
측정 결과, KBL1038 균주 처리 시 대장암 세포주 HCT116의 군집 수는 대조군에 비해 큰 차이가 없었으나, 처리된 균주의 농도에 의존하여 20% 크기 이상의 군집의 개수는 유의하게 감소하였고 또한 군집의 크기 역시 감소하였다(도 18). 특히 1:103의 비율로 KBL1038 균주를 처리한 경우, 약 30% 미만으로 대장암 세포주 군집의 수가 감소하여, 본 발명의 KBL1038 균주는 유의미하게 대장암 세포주의 비정착 형성능을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
마찬가지로, 동일한 실험을 또다른 대장암 세포주인 DLD-1을 대상으로 수행하였다. DLD-1은 인간 유래의 p53 결손 대장암 세포주이다.
구체적으로, 대장암 세포주 DLD-1을 6 웰 배양 플레이트에 배양하고(DLD-1: 1x104cells/well, bottom agar: 0.6%, top agar: 0.3%), 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균(pasteurization, 70 ℃, 30분의 방식으로 사균)을 암 세포 수 대비 1:102, 1:103의 비율로 처리하여 3 내지 4주 배양하였다. 그 후 대장암 세포주의 비정착 형성 반응을 확인하기 위하여 염색을 통해 관찰하였다(0.005% Crystal violet in 10% NBF 염색). 균주 처리 3 내지 4주 후, 군집의 개수, 군집의 크기, 그리고 일정 크기 이상의 군집 개수를 측정하여 비정착 성장능을 분석하였다.
측정 결과, KBL1038 균주 처리 시 대장암 세포주 DLD-1의 군집 수는 처리된 균주에 비례하여 대조군에 비해 유의미하게 감소하였으며, 20% 크기 이상의 군집 및 군집의 크기 역시 감소하였다(도 19). 따라서, 본 발명의 KBL1038 균주는 HCT116뿐만 아니라 DLD-1 대장암 세포주에서도 비정착 형성능 억제 효과가 나타남을 확인할 수 있었다.
실시예 8. 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 폐암 및 췌장암 세포주의 비정착 형성 저해 효과 확인
폐암 세포주인 A549를 대상으로, KBL1038 균주를 처리한 후 상기 A549의 비정착 성장능이 감소되는지 여부를 확인하였다.
구체적으로, 폐암 세포주 A549를 6 웰 배양 플레이트에 배양하고(A549: 1x104cells/well, bottom agar: 0.6%, top agar: 0.3%), 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균(pasteurization, 70 ℃, 30분의 방식으로 사균)을 암 세포 수 대비 1:102, 1:103의 비율로 처리하여 3 내지 4주 배양하였다. 그 후 대장암 세포주의 비정착 형성 반응을 확인하기 위하여 염색을 통해 관찰하였다(0.005% Crystal violet in 10% NBF 염색). 균주 처리 3 내지 4주 후, 군집의 개수, 군집의 크기, 그리고 일정 크기 이상의 군집 개수를 측정하여 비정착 성장능을 분석하였다.
측정 결과, KBL1038 균주 처리 시 폐암 세포주 A549의 군집 수는 대조군에 비해 큰 차이가 없었으나, 1:103의 비율로 KBL1038 균주를 처리한 경우, 20% 크기 이상의 군집의 개수가 유의미하게 감소하였고 또한 군집의 크기 역시 유의미하게 감소하였다(도 20). 따라서, 본 발명의 KBL1038 균주는 폐암 세포주의 비정착 형성능을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
마찬가지로, 동일한 실험을 췌장암 세포주인 PANC1을 대상으로 수행하였다. 구체적으로, 췌장암 세포주 PANC1을 6 웰 배양 플레이트에 배양하고(PANC1: 5x103cells/well, bottom agar: 0.6%, top agar: 0.3%), 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038 균주의 사균(pasteurization, 70 ℃, 30분의 방식으로 사균)을 암 세포 수 대비 1:102, 1:103의 비율로 처리하여 3 내지 4주 배양하였다. 그 후 대장암 세포주의 비정착 형성 반응을 확인하기 위하여 염색을 통해 관찰하였다(0.005% Crystal violet in 10% NBF 염색). 균주 처리 3 내지 4주 후, 군집의 개수, 군집의 크기, 그리고 일정 크기 이상의 군집 개수를 측정하여 비정착 성장능을 분석하였다.
측정 결과, KBL1038 균주를 1:103의 비율로 처리 시 췌장암 세포주 PANC1의 30% 크기 이상의 군집 수가 감소하였다(도 21). 따라서, 본 발명의 KBL1038 균주는 췌장암 세포주에서도 비정착 형성능 억제 효과가 어느 정도 나타남을 확인할 수 있었다.
Claims (13)
- 항암 활성을 갖는 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨(Erysipelatoclostridium ramosum) 균주.
- 청구항 1에 있어서,
상기 균주는 수탁번호 KCTC14615BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1038인 균주. - 청구항 1에 있어서,
상기 균주는 수탁번호 KCTC14609BP로 기탁된 에리시펠라토클로스트리디움 라모숨 KBL1039인 균주. - 항암 활성을 갖는 클로스트리디움 신덴스(Clostridiumscindens) 균주.
- 청구항 4에 있어서,
상기 균주는 수탁번호 KCTC13277BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스 KBL987인 균주. - 청구항 4에 있어서,
상기 균주는 수탁번호 KCTC14608BP로 기탁된 클로스트리디움 신덴스 KBL1037인 균주. - 청구항 1 내지 청구항 6의 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
상기 암은 폐암, 비소세포폐암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상종양, 림프종, 방광암, 신장암, 신장세포 암종, 신장 골반 암종, 축수축 종양, 뇌간 신경교종, 메르켈 세포종, 요로 종양 및 뇌하수체 아데노마로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것인, 약제학적 조성물. - 청구항 7에 있어서,
상기 조성물은 항암 치료제를 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물. - 청구항 9에 있어서,
상기 항암 치료제는 면역 관문 억제제인 것인, 약제학적 조성물. - 청구항 10에 있어서,
상기 면역 관문 억제제는 항-PD-1 항체인 것인, 약제학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 6의 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 6의 균주 중 적어도 하나 이상의 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 및 상기 균주의 추출물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 동물 사료 조성물.
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