KR20240040601A - 락토바실러스 플란타룸 균주를 포함하는 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 조성물 - Google Patents
락토바실러스 플란타룸 균주를 포함하는 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240040601A KR20240040601A KR1020230078227A KR20230078227A KR20240040601A KR 20240040601 A KR20240040601 A KR 20240040601A KR 1020230078227 A KR1020230078227 A KR 1020230078227A KR 20230078227 A KR20230078227 A KR 20230078227A KR 20240040601 A KR20240040601 A KR 20240040601A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- strain
- cancer
- culture
- intestinal
- lactobacillus plantarum
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 title claims abstract description 73
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 title claims abstract description 55
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 title claims abstract description 49
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 124
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims abstract description 70
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 33
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 108
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 42
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims description 32
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims description 32
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 18
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 claims description 13
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 8
- MQTAVJHICJWXBR-UHFFFAOYSA-N N(1)-acetylspermidine Chemical group CC(=O)NCCCNCCCCN MQTAVJHICJWXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 8
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- FONIWJIDLJEJTL-UHFFFAOYSA-N N(8)-acetylspermidine Chemical compound CC(=O)NCCCCNCCCN FONIWJIDLJEJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- BKCVMAZDKFQPHB-UHFFFAOYSA-N N-{3-[(4-acetamidobutyl)amino]propyl}acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCNCCCNC(C)=O BKCVMAZDKFQPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 201000001244 rectum lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 30
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 abstract description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 45
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 18
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 15
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 239000006872 mrs medium Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 11
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 102100034274 Diamine acetyltransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 101000641077 Homo sapiens Diamine acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 7
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- -1 aminopropyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 5
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 5
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 5
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100035914 S-adenosylmethionine decarboxylase proenzyme Human genes 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 102000004161 Claudin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000601 Claudin-4 Proteins 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101000873502 Homo sapiens S-adenosylmethionine decarboxylase proenzyme Proteins 0.000 description 3
- 102000003940 Occludin Human genes 0.000 description 3
- 108090000304 Occludin Proteins 0.000 description 3
- ZUNBITIXDCPNSD-LSRJEVITSA-N S-adenosylmethioninamine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CCCN)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZUNBITIXDCPNSD-LSRJEVITSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 244000005702 human microbiome Species 0.000 description 3
- 210000005024 intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 2
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 2
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 2
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100034283 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 101100455868 Arabidopsis thaliana MKK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100040836 Claudin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000600 Claudin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038445 Claudin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000580 Claudin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038446 Claudin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000582 Claudin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000931098 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 241000186612 Lactobacillus sakei Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108700005443 Microbial Genes Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000294 Resistant starch Polymers 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 108050004491 S-adenosylmethionine decarboxylase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 101710196623 Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000021405 artificial diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108091005996 glycated proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004207 intestinal integrity Effects 0.000 description 1
- 210000005025 intestinal intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005206 intestinal lamina propria Anatomy 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004650 oncogenic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 235000021254 resistant starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108010027322 single cell proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K10/00—Animal feeding-stuffs
- A23K10/10—Animal feeding-stuffs obtained by microbiological or biochemical processes
- A23K10/16—Addition of microorganisms or extracts thereof, e.g. single-cell proteins, to feeding-stuff compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/32—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the digestive tract
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/169—Plantarum
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
락토바실러스 플란타룸 균주를 포함하는 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 조성물에 관한 것으로, 일 양상에 따른 락토바실러스 플란타럼 균주에 의하면, 장내 폴리아민(예를 들면, 스퍼미딘)의 감소시킬 수 있어, 암의 예방, 개선, 치료, 또는 예후 개선, 항암 보조를 위한 약학적 조성물, 식품(건강기능식품), 사료 조성물, 항암 보조제로 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
Description
락토바실러스 플란타룸 균주를 포함하는 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 조성물에 관한 것이다.
마이크로바이옴(microbiome)은 특정 환경에 존재하고 있는 미생물들과 그 유전정보 전체를 의미한다. 인체 외에도 동물, 농업, 해양, 및 환경과 같은 다양한 분야에서 마이크로바이옴 정보가 활용되고 있으며, 특히 유전정보 분석 및 데이터 분석 기술의 발전을 토대로 한 인간 마이크로바이옴 연구의 발전으로, 이를 기반으로 한 진단산업 및 헬스케어 산업의 성장이 기대되고 있다.
인간 장내 미생물은 인간 효소가 분해할 수 없는 다양한 물질을 분해하여 인간 세포가 흡수할 수 있는 영양소로 전환시킬 뿐만 아니라 외부에서 유래한 유해 세균의 생장을 억제하여 병원균 감염을 막는 역할을 한다. 이러한 장내 세균 자체 또는 세균이 분비하는 다양한 대사 물질들이 장 세포에 존재하는 수많은 면역 세포들을 자극하여 인체 면역 반응을 활성화시키거나 조절하는 역할을 한다. 또한 인간의 100배 이상에 달하는 공생 미생물 유전자 수와 다양성으로 인해 인체 마이크로바이옴은 인간의 두 번째 게놈(second genome)으로도 여겨지고 있어, 그 중요성을 인정받고 있다.
특히, 인체 마이크로바이옴 연구의 발전으로 인해 다수의 인간 질병에 장내 미생물이 직간접적으로 연관되어 있다는 연구 결과가 급증하고 있으며, 장내 미생물이 인체의 여러 암과도 관련되어 있다는 연구 또한 증가하고 있다.
한편, 폴리아민은 진핵생물의 증식, 분화 및 발달에 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 폴리아민은 스퍼민, 스퍼미딘, 및 디아민 전구체 푸트레신을 포함하며 2개 이상의 아미노 그룹을 갖는 저분자량 유기 폴리양이온이다. 폴리아민의 세포 내 농도는 정상 세포의 여러 조절 메커니즘을 통해 특정 생리학적 범위 내에서 유지될 수 있다. 또한, 폴리아민 대사는 암을 포함한 많은 신생물 상태에서 조절되지 않는다고 알려져 있다. 다양한 유형의 암에서 폴리아민 수치가 상승하고 폴리아민 대사와 mTOR 및 RAS 경로와 같은 발암성 경로 사이의 관련성에 대해서 알려져 있다. 따라서 폴리아민은 암의 예방 및 치료에 있어 치료 표적으로 잠재력을 가질 수 있다.
따라서, 인체 바이모크로바이옴을 이용하여 장내 대사산물 조성의 개선을 통한 질병의 예방 또는 개선을 위한 물질의 개발이 필요한 실정이다.
일 양상은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 건강기능식품을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 사료 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제를 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 유효량의 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성을 개선시키는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 개체의 장내 대사산물 조성의 개선용 제제의 제조를 위한 유효량의 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물의 용도를 제공하는 것이다.
일 양상은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 조성물(예를 들면, 약학적 조성물)을 제공한다.
다른 양상은 유효량의 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성을 개선시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양상은 개체의 장내 대사산물 조성의 개선용 제제의 제조를 위한 유효량의 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물의 용도를 제공한다.
락토바실러스(Lactobacillus)는 자연계에 널리 분포하는 호기성 또는 통성 혐기성의 그람 양성 간균 속 미생물이다. 락토바실러스 속에 속하는 미생물에는 락토바실러스 플란타룸, 사케이 등이 있다. 본 발명자들은 항암 효과가 우수한 새로운 균주를 개발하기 위해 연구한 결과, 항암 후보 균주로서 Lactobacillus plantarum GB104를 선별하였다. 상기 균주는 한국생명공학연구원 생물자원센터에 2020년 1월 14일자로 기탁번호 KCTC14107BP로 기탁되었다. 상기 균주는 프로바이오틱 균주에 해당하며, 인체에 무해하며, 부작용 없이 사용될 수 있다.
상기 락토바실러스(Lactobacillus)는 리모시락토바실러스(Limosilactobacillus) 또는 락티플랜티바실러스(Lactiplantibacillus)로 명칭이 변경되었으며, 본 명세서에서 변경된 균주명을 상호 호환적으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantrum)은 락티플랜티바실러스 플란타룸(Lactiplantibacillus plantrum)으로 균주명이 변경되었다.
본 명세서에서 용어, "Lactobacillus plantarum GB104"는 L. Plantarum GB104 균주 또는 락토바실러스 플란타룸 GB104 균주(기탁번호: KCTC14107BP)로 병용 기재될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 수탁번호 KCTC14107BP로 기탁된 균주일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열로 이루어지는 16S rRNA유전자를 포함하는 균주일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 서열번호 1의 뉴클레오타이드 서열로 이루어지는 16S rRNA 또는 이와 뉴클레오타이드 서열 동일성이 97%이상인 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 16s rRNA을 가지는 균주일 수 있다. 구체적으로, 본 명세서의 서열번호 1로 이루어진 뉴클레오티드 서열과 적어도 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8%, 99.9% 또는 100%의 상동성을 가진다.
일 구체예에 있어서, 상기 균주는 생균, 사균 또는 균주를 파쇄하여 얻은 세포질 분획물(cytoplasmic fraction)일 수 있으며, 바람직하게는 생균일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "배양물"은 "배양 상층액", "배양물 상등액", "조건 배양액" 또는 "조정 배지"와 호환적으로 사용될 수 있고, 락토바실러스 속 균주가 시험관 내에서 성장 및 생존할 수 있도록 영양분을 공급할 수 있는 배지에 상기 균주를 일정기간 배양하여 얻는 상기 균주, 이의 대사물, 여분의 영양분 등을 포함하는 전체 배지를 의미할 수 있다. 상기 배양물은 프로바이오틱스 균주를 공지의 배지에서 배양시켜 수득한 산물을 의미하며, 상기 산물은 균주 자체가 포함되거나 포함되지 않을 수 있다. 상기 배지는 공지의 액체 배지 또는 고체 배지에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 MRS 액체 배지, GAM 액체 배지, MRS 한천 배지, GAM 한천 배지, BL 한천 배지일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "파쇄물(lysate)"는 "용해물"과 호환적으로 사용될 수 있고, 이는 깨진 락토바실러스 플란타룸과 같은 미생물의 세포의 수성 배지 o의 용액 또는 현탁액을 의미한다. 세포 용해물은, 예를 들어 DNA, RNA, 단백질, 펩타이드, 탄수화물, 지질 등과 같은 거대 분자 및/또는 아미노산, 당, 지방산 등과 같은 미소분자, 또는 그의 분획을 포함한다. 또한, 상기 용해물은 매끈하거나 과립 구조일 수 있는 세포 잔해를 포함한다.
상기 배양액은 균주를 배양하여 수득된 배양액 자체, 그의 농축물, 또는 동결건조물 또는 배양액으로부터 균주를 제거하여 수득된 배양 상등액, 그의 농축물 또는 동결건조물을 포함할 수 있다.
상기 배양액은 락토바실러스 플란타룸을 적절한 배지(예를 들면, MRS 평판 배지)에서 10℃초과 또는 40℃미만 중 어느 온도에서 일정시간, 예를 들면 4 내지 50시간 동안 배양하여 수득된 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 균주, 상기 균주의 배양물, 또는 상기 균주의 파쇄물은 아세틸화된 스퍼미딘을 함유하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 균주, 상기 균주의 배양물, 또는 상기 균주의 파쇄물은 스퍼미딘을 포함하는 폴리아민의 아세틸화에 관여된 효소를 함유하는 것일 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 아세틸화된 스퍼미딘은 N1-아세틸스퍼미딘, N8-아세틸스퍼미딘, 또는 N1,N8-디아세틸스퍼미딘인 것일 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 장내 대사산물 조성의 개선은 하기를 포함하는 것일 수 있다.
- 장내 또는 분변 내 대사산물인 스퍼미딘의 감소;
- 장내 또는 분변 내 대사신물인 아세틸화된 스퍼미딘의 증가;
- 장내 또는 분변 내 대사산물인 폴리아민의 감소;
- 장내 또는 분변 내 폴리아민 합성효소의 활성 감소; 및
- 장내 또는 분변 내 폴리아민 분해효소의 활성 증가.
일 구체예에 있어서, 상기 폴리아민 합성효소는 세포에서 오르니틴(Ornithine)으로부터 스퍼미딘을 합성하는 효소인 오르니틴 탈카복실화효소(Ornithine decarboxylase, ODC)인 것일 수 있고, 상기 폴리아민 분해효소는 스퍼미딘을 아세틸화하는 효소인 스페르미딘/스페르민 N1-아세틸기전달효소(Spermidine/spermine N1-acetyltransferase, SSAT)인 것일 수 있으나, 이는 예시적인 것이며, 이에 한정되진 않는다. 따라서, 상기 장내 대사산물 조성의 개선에 따라, 장내 또는 분변 내 폴리아민 합성효소의 활성(예를 들어, 오르니틴 탈카복실화효소)은 감소하고, 폴리아민 분해효소의 활성(예를 들어, 스페르미딘/스페르민 N1-아세틸기전달효소)은 증가하여, 장내 또는 분변 내, 오르니틴 및 폴리아민(예를 들어, 스퍼미딘)의 수준은 감소하고, 아세틸화된 폴리아민(예를 들어, 아세틸화된 스퍼미딘)의 수준은 증가할 수 있다.
장내 미생물군으로도 불리는 장내 미생물 조성은 위장관(gastro-intestinal tract)내 복잡한 생태계이다. 박테리아, 효모, 균류, 고세균류 및 바이러스를 포함하여 장에 있는 전체 미생물 군집으로 구성된다. 장내 미생물군은 식이 섬유의 결장 발효, 영양소 추출, 특정 비타민 합성, 병원균에 의한 콜로니화 예방, 장 상피 및 면역계의 성숙, 전신 조직으로의 대사산물 방출, 및 위장-호르몬 분비 및 신경 기능 조절을 포함한 여러 기능들을 유지한다. 장내 미생물 조성에서의 정상 균형의 교란은 장의 장벽 온전성을 손상시킬 수 있으며, 이는 종종 많은 다른 질병에서 관찰된다는 것이 일반적으로 인식된다. 본 발명에서, 상기 정의된 바와 같은 락토바실러스 플란타룸 균주는 개체에서 대상체에서 장내 대사산물 프로파일의 조절을 통해 건강상-유익한 장 미생물 조성을 복원 및/또는 유지시킬 수있다. 따라서, 본 명세서는 락토바실러스 플란타룸 균주는 또한, 건강상-유익한 장내 미생물 조성을 복원 및/또는 유지하기 위한(또는 손상된 장내 온전성과 관련된 장애의 예방 또는 치료를 위한) 조성물을 추가로 제공할 수 있다.
폴리아민 대사에는 폴리아민 생합성, 이화작용 및 수송이 포함될 수 있다. 천연 폴리아민은 모든 세포의 세포질에서 합성될 수 있다. 이 생합성은 요소 회로의 아미노산인 L-메티오닌과 L-오르니틴에서 시작하여 오르니틴 탈탄산효소(ODC)에 의한 오르니틴 데카복실화로 인해 푸트레신이 형성된다. 푸트레신은 아미노프로필기가 탈카르복실화된 S-아데노실메티오닌(dcSAM)에 의해 추가될 때 스퍼민과 스퍼미딘을 생성하는 포유동물 세포의 폴리아민 전구체이다. 이 dcSAM은 S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 1(SAMDC 또는 아데노실메티오닌 데카르복실라제 1, AMD1)에 의해 생성된다고 알려져 있다.
대사에서 폴리아민 수송의 역할은 폴리아민이 특정 폴리아민 수송 시스템(PTS)을 통해 세포로 수송된다는 개념으로 이어졌다. PTS를 통한 폴리아민 흡수는 종양 세포를 포함하여 증식하는 세포에서 상향 조절되며, 이는 PTS가 세포내 폴리아민 농도를 조절하는 데 역할을 한다는 것을 시사한다. 폴리아민 수치는 다양한 암세포 유형에서 상향 조절되기 때문에 폴리아민은 암 치료의 일반적인 치료 표적이 될 수 있다. 종양 세포를 포함하여 빠르게 성장하는 세포는 폴리아민 생합성에 관여하는 몇 가지 효소의 더 높은 활성을 나타낸다. 폴리아민 수치는 암 환자에서 상승하기 때문에 암 발병과 상관관계가 있을 수 있다. 높은 폴리아민 수치는 신경모세포종, 간세포암종(HCC), 전립선암, 폐암, 유방암, 위암, 결장직장암(CRC) 등의 진행과 관련이 있다고 알려져 있다. 감소된 폴리아민 수준은 유사분열 후 및 노화 세포의 세포자멸사를 유도하나고 알려져 있다. 또한 폴리아민은 정자와 그 대사 산물의 배설을 통해 암세포의 성장을 촉진하는 종양 면역을 확립하는 데 역할을 할 수 있다. 폴리아민은 또한 CRC 및 유방암에서 5-플루오로우라실 및 파클리탁셀에 대한 획득 화학 내성을 유도한다고 알려져 있다. 폴리아민의 감소는 종양 폴리아민에 영향을 미치지 않으면서 자발적인 IL-2 생성, NK-세포 활성 및 T-림프구 개체군의 회복을 향상시켜 종양 유발 면역 억제를 방지할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 균주, 상기 균주의 배양물, 또는 상기 균주의 파쇄물은 장내 면역 세포의 활성 또는 장 세포간 밀착 연접(tight junction) 활성을 상향 조절하는 것일 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 장내 면역 세포는 소장 또는 대장 내(예를 들어, 소장 상피내 림프구(intraepithelial lymphocytes, IEL), 소장 점막 고유층(small intestinal lamina propria, siLP), 결장 점막 고유층(colonic lamina propria, cLP))에서 면역 세포 중 암 세포의 성장을 억제하는데 직접적으로 관여하는 세포독성 T세포(CD8+ T cell)의 비율이 증가하여, 항종양 활성을 유도하는 것일 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 장 세포(예를 들어, 소장 세포)의 밀착 연접인 클라우딘-1(claudin-1), 클라우딘-2(claudin-2), 클라우딘-4(claudin-4), 클라우딘-5(claudin-5), ZO-1(Zonula Occludens) 및 오클루딘(occludin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 발현을 상향조절하여, 장 세포간 장벽기능(Gut barrier function)을 강화시킬 수 있다.
따라서, 일 구체예에 따른 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물은 장내 폴리아민의 감소를 통해 암의 예방, 개선, 치료, 또는 예후 개선, 항암 보조를 위한 약학적 조성물, 식품(건강기능식품), 사료 조성물, 항암 보조제로 유용하게 사용될 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 개체의 장내 대사산물 조성의 개선은 암의 예방 또는 치료를 위한 것일 수 있다. 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 당남암, 담도암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 침샘암, 흑색종, 방광암, 식도암, 두경부암, 피부암, 소장암, 항문암, 결장암, 직장암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다. 또한, 상기 대장암은 상행결장, 횡행결장, 하행결장, S자 결장 및 직장 점막으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "암"은 전형적으로 비정상적 또는 제어되지 않은 세포 성장의 특징을 가지는, 동물에서의 생리학적 상태를 의미한다. 암 및 암 병리는 예를 들어, 전이, 정상적으로 기능하는 주변 세포에 대한 간섭, 비정상 레벨에서 싸이토카인 또는 다른 분비 산물의 방출, 염증성 또는 면역학적 반응의 억제 또는 증대, 종양 형성(neoplasia), 전암(premalignancy), 악성 종양(malignancy), 주위 또는 거리가 있는 조직 또는 기관, 예를 들어 림프절 침범(invasion) 등과 연관될 수 있다.
상기 암은 위장관암(gastrointestinal cancer) 또는 비위장관암일 수 있다.
상기 위장관암은 식도, 위, 소장 또는 대장 등 위장관에 발생하는 악성 종양으로서, 상기 위장관암은 예를 들어 식도암, 담낭암, 간암, 담도암, 췌장암, 위암, 소장암, 대장암, 결장암, 항문암 및 직장암으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 암일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 일 예에서, 대장암일 수 있다.
상기 비위장관암은 위장관 또는 소화기관계 외의 기관에 발생하는 악성 종양을 제한 없이 포함하며, 예를 들어 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 신경모세포종, 망막모세포종, 폐암, 두경부암, 침샘암, 흑색종, 후두암, 전립선암, 유방암, 방광암, 신장암, 다발성골수종, 자궁경부암, 갑상선암, 난소암, 요도암, 피부암, 골육종, 교모세포종, 뇌종양 또는 림프종일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 예에서, 상기 암은 대장암일 수 있으며, 상기 대장암은 상행결장, 횡행결장, 하행결장, S자 결장 및 직장 점막으로부터 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 부위에 발생하는 악성종양을 포함한다. 상기 대장암은 선암, 림프종, 악성 유암종, 평활근육종, 카포시 육종 및 편평상피암으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 종류일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에 따른 상기 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 80 중량%의 락토바실러스 플란타룸 균주를 포함할 수 있다. 또한, 락토바실러스 플란타룸 균주의 투여 용량은 0.01mg 내지10,000mg, 0.1mg 내지 1000mg, 1mg 내지 100mg, 0.01mg 내지 1000mg, 0.01mg 내지 100mg, 0.01mg 내지 10mg, 또는 0.01mg 내지 1mg일 수 있다. 상기 균주는 치료적 유효량 또는 영양적으로 유효한 농도로 조성물에 포함되는데, 예를 들면, 상기 균주가 103 내지 1016 CFU/g, 103 내지 1015 CFU/g, 103 내지 1014 CFU/g, 103 내지 1013 CFU/g, 103 내지 1012 CFU/g, 104 내지 1016 CFU/g, 104 내지 1015 CFU/g, 104 내지 1014 CFU/g, 104 내지 1013 CFU/g, 104 내지 1012 CFU/g, 105 내지 1016 CFU/g, 105 내지 1015 CFU/g, 105 내지 1014 CFU/g, 105 내지 1013 CFU/g, 105 내지 1012 CFU/g, 106내지 1013 CFU/g, 106 내지 1012 CFU/g, 107 내지 1013 CFU/g, 107 내지 1012 CFU/g, 108 내지 1013 CFU/g 또는 108 내지 1012 CFU/g 의 함량으로 포함되거나, 동등한 수의 생균 또는 사균의 배양물로 조성물에 포함될 수 있다. 구체적으로 성인 환자의 경우 1X103 내지 1X1016 CFU/g의 생균 또는 사균이 한 번 또는 여러 번에 걸쳐서 나누어 투여될 수 있다. 다만, 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있고, 당업자라면 이러한 요인들을 고려하여 투여량을 적절히 조절할 수 있다. 투여 횟수는 1회 또는 임상적으로 용인가능한 부작용의 범위 내에서 2회 이상이 가능하고, 투여 부위에 대해서도 1개소 또는 2개소 이상에 투여할 수 있다. 인간 이외의 동물에 대해서도, kg(체중)당 인간과 동일한 투여량으로 하거나, 또는 예를 들면 목적의 동물과 인간과의 기관(심장 등)의 용적비(예를 들면, 평균값) 등으로 상기의 투여량을 환산한 양을 투여할 수 있다. 가능한 투여 경로에는 경구, 설하, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 동맥내, 복강내, 경막내, 또는 정맥내), 직장, 국소 (경피 포함), 흡입, 및 주사, 또는 이식성 장치 또는 물질의 삽입을 포함할 수 있다. 일 구체예에 따른 치료의 대상동물로서는, 인간 및 그 밖의 목적으로 하는 포유동물을 예로 들 수 있고, 구체적으로는 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼, 양, 소, 개, 말, 돼지 등이 포함된다. 일 실시예에 따르면 상기 조성물은 사멸화 건조 균주를 포함하며, 1회 1g 내지 10g, 0.5g 내지1.5g, 2.5g 내지 3.5g, 또는 4.5g 내지 5.5g 투여 가능하고, 1일 1회 내지 3회 투여될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 의사 또는 기타 임상의가 얻고자 하는 환자에서의 생물학적 또는 의학적 반응 또는 원하는 치료 효과를 도출하게 되는 본 발명의 방법 및 용도를 위한 항암제 또는 본 발명의 방법 및 용도를 위한 항암제를 포함하는 제약 조성물의 양을 의미한다. 항암제의 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성 및 체중, 그리고 개체에서 원하는 반응을 도출하는 항암제의 능력과 같은 인자들에 따라 가변적일 수 있다. 치료적 유효량은 치료적으로 유익한 효과가 어떠한 독성이거나 유해한 효과도 능가하는 양이기도 하다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 멸균수, 생리식염수, 관용의 완충제(인산, 구연산, 그 밖의 유기산 등), 안정제, 염, 산화방지제(아스코르브산 등), 계면 활성제, 현탁제, 등장화제, 또는 보존제 등을 포함할 수 있다. 국소 투여를 위해, 생체고분자(biopolymer) 등의 유기물, 하이드록시아파타이트 등의 무기물, 구체적으로는 콜라겐 매트릭스, 폴리락트산 중합체 또는 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 중합체 또는 공중합체 및 그의 화학적 유도체 등과 조합시키는 것도 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 경구제제는 정제(tablets), 알약(pills), 캡슐(capsules), 로젠지(lozenges), 과립(granules), 분말 (powders), 현탁액(suspensions), 사쳇(sachets), 또는 시럽(syrups)의 형태인 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물이 주사에 적당한 제형으로 조제되는 경우에는, 락토바실러스 속 균체가 약학적으로 허용가능한 담체 중에 용해 또는 분산되어 있거나 또는 용해 또는 분산되어 있는 용액 상태로 동결된 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 그 투여방법이나 제형에 따라 필요한 경우, 현탁제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제, 흡착방지제, 계면활성화제, 희석제, 부형제, pH 조정제, 무통화제, 완충제, 환원제, 산화방지제 등을 적절히 포함할 수 있다. 상기에 예시된 것들을 비롯하여 본 발명에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., 1995]에 상세히 기재되어 있다. 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 분말, 과립, 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 명세서에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
다른 양상은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물, 투여 경로, 투여 용법, 및 투여 용량 등에 대해서는 상기한 바와 같다.
일 구체예에 있어서, 상기 건강기능식품은 식품학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "식품학적으로 허용 가능한"은 상기 화합물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들어, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 이때, 상기 건강기능식품은 암의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품에서, 유효성분은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 상기 건강기능식품은 원료에 대하여 구체적으로 약 15 중량% 이하, 보다 구체적으로 약 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 건강기능식품은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다. 일 양상에 따른 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
상기 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 건강기능식품은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들어, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 단당류, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 이당류, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 다당류, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에도, 일 양상에 따른 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
상기 건강기능식품은 종래에 알려져 있는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 기존의 다른 건강기능식품과 혼합되어 제공될 수 있고, 상기 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품은 종래에 알려져 있는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품, 기존의 건강기능식품 또는 새롭게 개발되는 건강기능식품일 수 있다.
상기 건강기능식품이 암의 예방 또는 개선 효과를 가지는 다른 건강기능식품을 포함하는 경우, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양이 혼합되는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 암 예방 또는 개선용 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강 식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives)등의 모든 형태를 포함하여, 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
본 명세서의 조성물은 식품 보조제(food supplements)로 간주될 수 있다. 식이 보충제(dietary supplement) 또는 영양 보충제(nutritional supplement)로도 알려진 식품 보조제는 또 다른 특정 의약품(pharmaceutical product)으로 간주될 수 있다. 이것은 식단을 보충하기 위한 용도로 준비된 것이며, 정상적인 식단에서 섭취가 되지 않거나 충분한 양으로 섭취되지 않을 수 있는 영양소(nutrients) 또는 유익한 성분(beneficial ingredients)을 제공하기 위한 것이다. 대부분 식품 보조제는 식품으로 간주되지만 때로는 약물(drugs), 천연건강제품(natural health products) 또는 건강기능식품 (nutraceutical products)으로 간주된다. 본 발명의 의미에서, 식품 보조제는 건강기능식품을 포함한다. 식품 보조제는 일반적으로 처방전 없이(without prescription) 카운터에서 판매된다. 식품 보조제가 알약(pill) 또는 캡슐(capsule) 형태를 채택하는 경우, 의약품에 사용되는 동일한 첨가제(excipients)를 포함한다. 그러나 식품 보조제는 일부 영양소로 강화된 식품형태(예: 유아용 조제분유)를 채택할 수도 있다. 따라서, 특정실시예에서, 본 발명의 조성물은 식품 보조제(food supplement)이다.
본 발명에 따른 조성물은 그대로 투여되거나 또는 적절한 식용 액체 또는 고체와 혼합되어 투여되거나 또는 정제(tablets), 알약(pills), 캡슐(capsules), 로젠지(lozenges), 과립(granules), 분말 (powders), 현탁액(suspensions), 사쳇(sachets), 시럽(syrups)의 형태 또는 단위용량(unit dose)의 형태로 동결 건조(freeze-dried)될 수 있다. 또한 투여 전 함께 제공된 별도의 액체 용기(separate liquid container)에 혼합되어지는 동결 건조된 조성물의 단일용량(monodoses)의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 유아의 경우 우유제품과 같은 다양한 식용식품 및 식품에 포함될 수도 있다. 본 문서에서 사용된 "식용식품(edible product)"이라는 용어는 광범위한 의미에서 어떠한 형태로든, 동물에 의해 섭취될 수 있는 임의의 형태의 제품을 포함한다(예를 들어, 제품은 감각기관에 의해 받아들여질 수 있는 제품). "식품(food product)"이라는 용어는 체내에 영양지원(nutritional support)을 공급하는 식용제품으로 이해된다. 특히, 흥미로운 식품은 식품보조제(food supplements)와 유아용 조제분유(infant formulas)이다. 식품은 바람직하게는, 귀리가루죽(oatmeal gruel), 젖산발효식품(lactic acid fermented foods), 저항성 전분(resistant starch), 식이섬유(dietary fibers), 탄수화물(carbohydrates), 단백질(proteins) 그리고 당화단백질(glycosylated proteins)과 같은 담체 물질(carrier material)을 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명의 박테리아 세포는 유아용 제조분유를 구성하기 위해 곡물(cereals) 또는 분유(powdered milk)와 같은 다른 성분과 균질화된다.
또 다른 양상은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 사료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물, 투여 경로, 투여 용법, 및 투여 용량 등에 대해서는 상기한 바와 같다.
상기 사료 조성물은 당업계에 공지된 다양한 사료 제조방법에 따라 적절한 유효 농도범위에서 상기 혼합 균주 조성물을 첨가하여 제조 가능하며, 노화 관련 질환 예방 또는 개선을 목적으로 사료 첨가제 조성물로 사용될 수 있다.
상기 "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있다. 사료의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료: 단백질류, 무지질류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다.
또 다른 양상은 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
상기 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물, 투여 경로, 투여 용법, 및 투여 용량 등에 대해서는 상기한 바와 같다.
본 명세서에 있어서, "보조제(adjuvant)"란 주 약물, 즉, 항암제의 약효를 보조하여 치료 효과를 개선 및/또는 향상시키거나, 주 약물의 유해한 작용을 막거나 완화시키는 작용을 하는 것을 의미한다. 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 균주는 장내 대사산물 조성을 개선시킴으로써, 그 자체로 인체에 부담을 나타내지 않고, 다른 항암제의 항암 효과를 향상시킬 수 있다.
상기 다른 항암제는 병용 가능한 종래 치료법은 화학 요법(Chemotherapy)을 위한 화학항암제, 표적항암제, 항체치료제 면역항암제 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "화학항암제"는 항종양 약물(Antineoplastic agent) 또는 세포독성 약물(Cytotoxic agent)라고도 한다. 주로 DNA에 직접 작용하여 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나 대사경로에 핵산 전구체의 합성을 방해하고 세포분열을 저해함으로써 항암활성을 나타내는 약물을 총칭하는 것이다. 상기 항종양 약물은 종양세포 뿐 아니라, 정상세포에도 작용하여 세포독성을 나타낸다. 화학항암제는 유지요법(Maintenance therapy)에 사용될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 용어 "유지요법"은 초기 항암치료 후 약물로 암을 치료하는 것으로, 암의 재발을 예방하거나 지연시키기 위하여 실시하는 치료방법을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "표적항암제"는 암세포에만 많이 나타나는 특정 단백질이나 특정 유전자 변화를 표적으로 암의 성장과 발생에 관여하는 신호를 차단하여 암세포 특이적으로 사멸시키는 치료제이다. 세포 외부에서 반응하는 단일클론항체와 세포 내부에서 작용하는 저분자(Small molecule) 물질로 분류된다. 단일 클론항체는 세포 외부에 전달되는 암세포 유도신호를 차단하는 항암제로 증식, 사멸 등과 관련된 개시 신호에 작용하며, 저분자 물질은 세포 내부에서 발생하는 복잡한 신호전달에 작용한다.
구체적으로, 표적이 되는 단백질은 EGFR, VEGFR, CD20, CD38, RNAK-L, BTK, Bcr-abl, PDGFR/FGFR 계열, MEK/RAF, HER2/Neu, Ubiquitin, JAK, MAP2K, ALK, PARP, TGFβRI, Proteasome, Bcl-2, C-Met, VR1, VR2, VR3, c-kit, AXL, RET, Braf, DNMT, CDK4/6, STING 등 일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "항체 치료제"는 암세포의 특이적 단백질을 항원으로 인식하는 항체를 이용하여 항암효과를 나타내는 치료제이다. 항체치료제는 Cetuximab, Trastuzumab, Emtansine, Emtansine, Rituximab, Ibritumomab, Tositumomab, Brentuximab, Ofatumumab, Obinutuzumab, Necitumumab, Bevacizumab, Ramucirumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, Ipilimumab 등 일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "면역 항암제"는 면역세포의 분화, 증식, 활성을 억제하는 면역관문 단백질(Immune checkpoint protein)의 활성을 저해하는 하는 물질로, 암세포가 면역시스템을 회피하는 기능을 발휘하는 것을 막음으로써 암세포를 제거하는 것으로 알려져 있다. 상기 면역 항암제는 항 CTLA-4 항체, 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체, 항체 PD-L2 항체, 항 B7-H4 항체, 항 HVEM 항체, 항 TIM3 항체, 항 GAL9 항체, 항 LAG3 항체, 항 VISTA 항체, 항 KIR 항체, 항 BTLA 항체 및 항 TIGIT 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 일 구체예로, 상기 면역항암제는 Ipilimumab, Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab, Atezolizumab, Avelumab 및 Durvalumab 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에 따른 균주, 이의 배양물, 또는 이의 파쇄물은 상기 다른 항암제와 병용 투여될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "병용 요법" 또는 "병용 투여" 또는 "병용하여(in combination)"는 적어도 2개의 별개의 치료제들을 사용한 임의 형태의 동시 또는 병행 치료를 지칭한다. 병용 요법의 성분들은 동시에, 순차적으로 또는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 성분들은 상이한 복용량으로 또는 상이한 투여 빈도로 또는 상이한 경로를 통해 적절한 방식으로 투여될 수 있다.
구체적으로, 상기 병용 투여는 락토바실러스 플란타룸 균주 및 항암제를 동시에 투여하거나, 락토바실러스 플란타룸 균주를 투여한 후 항암제를 투여하는 것일 수 있다. 본 발명에 따른 병용 치료법은 예를 들어, 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병용 치료법의 성분 중 하나 또는 나머지를 통상적인 용량으로 투약하여 얻을 수 있는 효능보다 치료학적으로 우수하면 상승 효과를 제공할 수 있는 것으로 정의될 수 있다. 예를 들면, 상기 각각을 단독으로 사용하여 얻어지는 효능보다 치료학적으로 그 효능이 우수하면 병용 치료법의 효능은 상승적이다. 특히, 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 및 생존 데이타 중 하나 이상에 해를 주지 않으면서, 특히 반응 지속기간에 해를 주지 않고, 각 성분을 통상적인 용량으로 사용했을 때 발생하는 것보다, 문제가 되는 부작용이 줄고/줄거나 적으면서 락토바실러스 플란타룸 균주 및 항암제의 통상적인 용량을 감소시킬 수 있으면 상승 효과가 존재하는 것으로 간주한다.
본 명세서에서 용어 "동시에 투여되는"은 특별히 제한되지 않으며, 병용 요법의 성분들이 예를 들면 혼합물로서 또는 즉시 이어지는 순서로 실질적으로 동시에 투여되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "순차적으로 투여되는"은 특별히 제한되지 않으며, 병용 요법의 성분들이 동시에 투여되지 않고, 투여 사이에 특정한 시간 간격을 두고 하나씩 차례로 또는 무리지어 투여됨을 의미한다. 시간 간격은 병용 요법의 성분들의 각각의 투여 사이에서 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들면, 2분 내지 96시간, 1일 내지 7일 또는 1주, 2주 또는 3주의 범위에서 선택될 수 있다. 일반적으로, 투여 사이의 시간 간격은 수 분 내지 수 시간, 예를 들면 2분 내지 72시간, 30분 내지 24시간, 또는 1 내지 12시간 범위일 수 있다. 추가의 예는 24 내지96시간, 12 내지 36시간, 8 내지 24시간, 및 6 내지 12시간 범위의 시간 간격을 포함한다.
일 양상에 따른 락토바실러스 플란타럼 균주에 의하면, 장내 폴리아민(예를 들면, 스퍼미딘)의 감소시킬 수 있어, 암의 예방, 개선, 치료, 또는 예후 개선, 항암 보조를 위한 약학적 조성물, 식품(건강기능식품), 사료 조성물, 항암 보조제로 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)내의 대사체의 상대적인 함량 차이를 CE-TOF-MS를 통해 분석한 결과를 대사경로로 나타낸 그래프이다.
도 2는 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)내의 대사체 중 스퍼미딘과 3종의 아세틸화된 스퍼미딘의 함량 변화를 전체 평균 기준 fold change로 나타낸 표이다.
도 3은 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)내의 대사체 중 스퍼미딘과 3종의 아세틸화된 스퍼미딘의 상대적인 함량 차이를 나타낸 그래프이다.
도 4는 대장암 암세포주 HCT116에 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)처리한 후 스퍼미딘 및 N1-아세틸스퍼미딘의 상대적인 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 대장암 암세포주 HCT116 및 HT-29에 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)처리한 후 폴리아민의 합성 효소 ODC 및 폴리아민 분해효소 SSAT의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 대장암세포 MC38을 이식한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 분변 내 상대적인 스퍼미딘 함량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7는 대장암세포 MC38을 이식한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 종양 내 N1-아세틸스퍼미딘/스퍼미딘 및 오르니틴 함량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 항생제 처리한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 분변 내 스퍼미딘 함량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 9는 항생제 처리한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 장 내 면역세포의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 10은 항생제 처리한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 장조직의 밀착연접 관련 유전자 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
도 11은 대장암 암세포주 HCT116에 각각 GB104와 다른 균주의 배양 상등액을 처리한 후 세포의 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 12는 대장암 암세포주 HCT116에 각각 GB104와 비교 균주(WCFS1)의 배양 상등액을 처리한 후 세포 주기를 나타낸 그래프이다.
도 13은 대장암 암세포주 HCT116에 각각 GB104와 비교 균주(WCFS1)의 배양 상등액을 처리한 후 세포 사멸을 나타낸 그래프이다.
도 2는 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)내의 대사체 중 스퍼미딘과 3종의 아세틸화된 스퍼미딘의 함량 변화를 전체 평균 기준 fold change로 나타낸 표이다.
도 3은 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)내의 대사체 중 스퍼미딘과 3종의 아세틸화된 스퍼미딘의 상대적인 함량 차이를 나타낸 그래프이다.
도 4는 대장암 암세포주 HCT116에 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)처리한 후 스퍼미딘 및 N1-아세틸스퍼미딘의 상대적인 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 대장암 암세포주 HCT116 및 HT-29에 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)처리한 후 폴리아민의 합성 효소 ODC 및 폴리아민 분해효소 SSAT의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 대장암세포 MC38을 이식한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 분변 내 상대적인 스퍼미딘 함량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7는 대장암세포 MC38을 이식한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 종양 내 N1-아세틸스퍼미딘/스퍼미딘 및 오르니틴 함량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 항생제 처리한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 분변 내 스퍼미딘 함량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 9는 항생제 처리한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 장 내 면역세포의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 10은 항생제 처리한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 장조직의 밀착연접 관련 유전자 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
도 11은 대장암 암세포주 HCT116에 각각 GB104와 다른 균주의 배양 상등액을 처리한 후 세포의 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 12는 대장암 암세포주 HCT116에 각각 GB104와 비교 균주(WCFS1)의 배양 상등액을 처리한 후 세포 주기를 나타낸 그래프이다.
도 13은 대장암 암세포주 HCT116에 각각 GB104와 비교 균주(WCFS1)의 배양 상등액을 처리한 후 세포 사멸을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다. 실시예들은 다양한 변환을 가할 수 있는 바, 실시예들은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 다양한 형태로 구현될 수 있다.
실시예 1. 락토바실러스 플란타룸(
Lactobacillus plantarum
) GB104 균주의 분리 및 동정
락토바실러 플란타룸 GB104 균주의 분리 및 동정은 대한민국 특허출원 제10-2020-0186738호, 및 대한민국 특허출원 제10-2022-0080567호에 기재된 방법으로 수행하였다. 상기 문헌은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.
간략하게, 락토바실러 플란타룸 GB104 건강검진을 목적으로 병원에 방문한 건강한 여성의 질 샘플로부터 분리하였다. 먼저, 질 내부 샘플을 면봉으로 채취하여 Rogosa SL(MRS) 평판 배지에 선조 접종하여 37℃의 혐기 챔버에서 48시간동안 배양하였다. 박테리아의 집락이 자라면 순수분리를 위해 단일 집락들을 새로운 MRS 평판배지에 계대배양을 하였다. 순수 분리된 후, MRS 배지를 이용하여 균주 배양을 하였다. 다음으로 상기 배양된 균주 중 지방 세포의 축적 억제 효과 및 세포 독성이 낮은 락토바실러스 플란타룸 GB104균주를 최종 선별하였다. 상기 최종 선별한 락토바실러스 플란타룸 GB104 균주의 동정을 위하여 16S rRNA 유전자를 타겟하는 프라이머를 이용하여 PCR을 통해 얻은 16S rRNA 유전자 서열을 Sanger 서열분석 방법으로 분석하였고, 락토바실러스 플란타룸 GB104의 16S rRNA 서열을 서열번호 1로 나타내었다. 본 발명자들은 GB104균을 "락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) GB104"(기탁번호: KCTC 14107BP)로 명명하고 이를 한국생명공학 연구원 소재 한국세포주은행 (Korean collection for type cultures, KCTC)에 2020년 1월 14일자에 기탁하였다. 또한, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)은 락티플랜티바실러스 플란타룸(Lactiplantibacillus plantarum)으로 균주명이 변경되었다. 이하의 실시예에서는 기존의 균주의 변경된 균주명을 상호 호환적으로 기재하였다.
실험예 1. GB104 배양상등액 내 polyamine 분석 및 함량 비교 결과
MRS 배양 배지 및 GB104 배양 상등액의 대사체에 대한 분석은 Human Metabolome Technologies (HMT)에 의뢰하여 진행하였다. MRS 배양 배지 및 GB104 배양 상등액 샘플에 내부표준물질이 담긴 Milli-Q water를 넣고 CE-TOF-MS 분석을 수행하였다. 양이온과 음이온 대사체 분석은 Agilent CE-TOF-MS system (Agilent Technologies Inc.)을 사용하였고, 그 결과는 도 1에 나타내었다. 대사체의 분리는 Fused silica capillary를 통해서 이루어졌다. HMT에서 분석된 추정 대사체 (putative metabolites)는 HMT 내부 라이브러리를 통해서 동정되었다.
도 1은 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)내의 대사체의 상대적인 함량 차이를 CE-TOF-MS를 통해 분석한 결과를 대사경로로 나타낸 그래프이다.
도 2는 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)내의 대사체 중 스퍼미딘과 3종의 아세틸화된 스퍼미딘의 함량 변화를 전체 평균 기준 fold change로 나타낸 표이다.
도 3은 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)내의 대사체 중 스퍼미딘과 3종의 아세틸화된 스퍼미딘의 상대적인 함량 차이를 나타낸 그래프이다.
도 1 내지 도 3에 나타낸 바와 같이, HMT 내부 라이브러리를 통해서 동정된 물질과 미지 물질을 모두 포함하여 총 296개의 대사체가 분석되었다. 두 그룹 간의 차이를 확인할 때 이용되는 OPLS-DA 모델을 사용하여 GB104에 의해 생산 소멸되는 대사체들을 추가로 분석하였고 총 296개의 대사체 중 87개의 대사체가 선정되었다. 이 대사체들 중에는 아미노산, 펩타이드, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 유기산, 당류 등의 다양한 대사체들이 포함되었다. 특히 주목할 만한 것은 암세포의 증식에 관여한다고 알려진 폴리아민의 변화였다. GB104는 폴리아민 성분인 스퍼미딘을 아세틸화시킴으로써 스퍼미딘은 감소시켰지만, 아세틸화된 스퍼미딘은 증가시켰다.
실험예 2. GB104 배양 상등액 처리에 따른 암세포 내 대사체 및 유전자 발현 변화
L. Plantarum GB104 배양 상등액이 인체 대장암 세포주의 대사체 및 유전자 발현 변화에 미치는 영향을 확인하였다.
인체 대장암 세포주(HCT116)를 6-웰 플레이트에는 2X105세포가 되도록 각 웰에 분주하여 24시간 동안 배양한 후, L. Plantarum GB104 균주의 배양 상등액을 10% 농도로 처리하고 37℃ 5% CO2의 조건에서 24시간 배양하였다. 배양 상등액은 MRS 배지에 L. Plantarum 균주를 각각 8, 16, 24시간 배양한 후, 원심분리로 균주를 침전시켜 상등액만 취한 뒤 0.22 μm 필터로 여과하여 배양시간별 상등액을 얻었다.
암세포 내 폴리아민의 함량 변화는 GB104 배양시간별 상등액을 처리한 HCT116 세포 펠렛에서 대사체 추출 및 HPLC-DAD 분석을 수행하여 진행하였고, 각각 peak의 면적값으로 도 4에 나타내었다. 또한, GB104 대사체에 의한 폴리아민의 합성억제 및 분해촉진 유전자들의 발현 변화는 배양시간별 상등액을 처리한 HCT116 및 HT-29 세포 펠렛에서 RNA 추출 및 cDNA 합성 후, QuantStudio 3 Real-Time PCR Instrument 장비를 이용해 mRNA 발현량을 확인하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 세포의 생장증식에 관여하는 폴리아민은 암세포에서 특히 많이 합성되며, 암세포의 증식에 중요한 역할을 한다. 폴리아민은 세포에서 ODC (Ornithine decarboxylase)에 의해 오르니틴(Ornithine)으로부터 합성되고, SSAT (Spermidine/spermine N1-acetyltransferase)에 의해 아세틸화됨으로써 분해된다. 암세포에서의 SSAT 발현의 증가는 암세포의 증식을 억제하고, 암 조직에서의 높은 SSAT 발현은 항암치료에 대한 좋은 예후로 이어진다고 보고되어 있다.
도 4는 대장암 암세포주 HCT116에 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)처리한 후 스퍼미딘 및 N1-아세틸스퍼미딘의 상대적인 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 대장암 암세포주 HCT116 및 HT-29에 GB104 배양 상등액 및 MRS 배지(대조군)처리한 후 폴리아민의 합성 효소 ODC 및 폴리아민 분해효소 SSAT의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4에 나타낸 바와 같이, GB104의 배양 상등액을 처리한 HCT116 대장암 세포에서 배양시간 의존적으로 스퍼미딘은 감소하였고, N1-아세틸스퍼미딘은 증가하였다. 이를 통해, GB104가 폴리아민을 아세틸화 시킴을 확인하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, GB104의 배양 상등액을 처리한 대장암 세포주 HCT116 및 HT-29 모두에서 폴리아민 합성효소인 ODC 발현이 감소했고, 폴리아민 분해효소인 SSAT 발현이 증가하였다. 이를 통해 GB104가 암세포에서 폴리아민의 합성을 억제하고 분해를 증가시킴으로써 폴리아민에 의한 암세포의 증식을 억제한다는 것을 확인하였다.
실험예 3. 마우스 모델 분변 내 스퍼미딘 함량 변화
3.1. MC-38 마우스 대장암 모델 분변 내 스퍼미딘 함량 변화 비교
대장암종 MC-38 동종이식 모델에서 L. Plantarum GB104 균주 투여에 의한 분변 및 종양 내 스퍼미딘 함량 변화를 확인하였다. 7주령의 c57BL/6 mouse의 오른쪽 옆구리에 대장암 세포주 MC-38을 한 마리 당 2 x 105 세포를 100 μL로 피하주사 함으로써 종양 모델을 확립하였다. 종양 세포 주입 5일차에 종양 크기가 20-40 mm3 범위 내에 해당하는 마우스만을 선택하여 각 그룹군을 무작위로 설정한 후, L. Plantarum GB104 균주를 상기 동물 모델에 마우스 한 마리 당 1x109 CFU로 6일차부터 시험 종료 직전까지 매일 경구투여 하였다. 종양세포 주입 6일차(GB104의 경구투여 직전)에 모든 그룹의 마우스로부터 분변을 얻었고 (0 day 샘플), 12일차에 모든 그룹의 마우스로부터 분변을 다시 얻었다 (7 day 샘플). 시험이 종료되는 시점인 종양세포 주입 20일차에 마우스로부터 종양 샘플을 얻었다. 마우스 분변 및 종양 샘플에서 폴리아민의 추출 및 유도체화를 진행하여 HPLC-DAD 분석을 수행하였다. 그 결과, 분변 및 종양 샘플에서 폴리아민이 검출되었고 이 폴리아민 함량의 변화가 GB104에 의해 일어남을 확인하였다. 분변에서 스퍼미딘 함량의 변화는 GB104를 7일간 경구투여한 분변 샘플의 스퍼미딘 peak의 면적을 GB104가 경구투여되기 직전 채취된 분변 샘플의 스퍼미딘 peak의 면적으로 나누어 fold로 나타냈고 이 값을 그룹별로 비교하여 이를 도 6에 나타내었다. 종양에서 아세틸스퍼미딘 함량의 변화는 N1-아세틸스퍼미딘 peak의 면적을 스퍼미딘 peak의 면적으로 나누어 나타냈고, 오르니틴 함량의 변화는 오르니틴 peak 면적값으로 도 7에 나타내었다.
도 6은 대장암세포 MC38을 이식한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 분변 내 상대적인 스퍼미딘 함량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7는 대장암세포 MC38을 이식한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 종양 내 N1-아세틸스퍼미딘/스퍼미딘 및 오르니틴 함량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6에 나타낸 바와 같이, GB104는 용량 의존적으로 스퍼미딘 함량을 감소시켰고, 특히 대조군(Control)에 대비하여 GB104 (처리 용량 1 x 109 CFU/200 μL/head) 투여군에서 스퍼미딘 함량의 변화가 유의미하게 감소하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, GB104를 처리한 마우스의 종양에서 아세틸스퍼미딘의 비율이 높았는데, 이는 GB104가 폴리아민을 아세틸화시켜 암세포 증식능력을 약화시킬 뿐만 아니라 폴리아민의 분해를 용이하게 함을 의미하였다. 또한, GB104를 처리한 마우스의 종양에서 폴리아민 합성효소 ODC의 기질인 오르니틴(Ornithine)이 증가했는데, 이는 GB104가 폴리아민 합성효소의 활성을 억제하였음을 보여주었다.
3.2. 항생제 처리 마우스 대장암 모델 분변 내 스퍼미딘 함량 변화 비교
항생제 처리 마우스 모델에서 L. Plantarum GB104 균주 투여에 의한 분변 내 스퍼미딘 함량 변화를 확인하였다. 멸균된 음수에 항생제를 섞고 차광시킨 다음, 이 음수를 마우스들이 7일 동안 자유롭게 섭취하도록 하였다. 그리고, 항생제 처리된 음수는 2-3일 간격으로 새롭게 교체되었다. 7일째 이후부터는 마우스에게 항생제가 들어있는 음수대신 멸균된 일반 음수를 시험 종료시까지 제공하였다. 동결건조된 GB104를 D-PBS에 현탁시켜 1 x 109 CFU/head 용량에 맞춘 다음, 이 시험물질을 oral zonde를 이용하여 마우스 한 마리당 200 μL씩 항생제 처리 종료일로부터 7일 동안 매일 경구 투여하였다. 항생제 처리를 종료하고 GB104 투여 직전에 모든 그룹의 마우스로부터 분변을 얻었고 (0 day 샘플), GB104의 경구 투여 7일째에 모든 그룹의 마우스로부터 분변을 다시 얻었다 (7 day 샘플). 마우스 분변 샘플에서 폴리아민의 추출 및 유도체화를 진행하여 HPLC-DAD 분석을 수행하였다. 분변 샘플에서 스퍼미딘이 검출되고 이 스퍼미딘 함량의 변화가 GB104에 의해 일어난 것을 확인하였다. 스퍼미딘 함량의 변화는 GB104를 7일간 경구투여한 분변 샘플의 스퍼미딘 peak의 면적을 GB104가 경구투여되기 직전에 채취된 분변 샘플의 스퍼미딘 peak의 면적으로 나누어 fold로 나타냈고 이 값을 그룹별로 비교하였고, 이를 도 8에 나타내었다.
도 8은 항생제 처리한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 분변 내 스퍼미딘 함량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 분변 내 스퍼미딘의 함량은 항생제 처리에 의해 감소하지만 그 항생제의 효능이 떨어진 7일째 날에는 증가하였다. 그러나, 이 스퍼미딘의 증가는 GB104에 의해 유의미하게 감소되었다.
실험예 4. GB104 투여에 따른 장 내 면역세포 변화 확인
항생제 처리 마우스 모델에서 L. Plantarum GB104 균주 투여에 의한 장 내 면역세포의 변화를 확인하였다.
멸균된 음수에 항생제를 섞고 차광시킨 다음, 이 음수를 마우스들이 7일 동안 자유롭게 섭취하도록 하였다. 그리고, 항생제 처리된 음수는 2~3일 간격으로 새롭게 교체되었다. 7일째 이후부터는 마우스에게 항생제가 들어있는 음수대신 멸균된 일반 음수를 시험 종료시까지 제공하였다. 동결건조된 GB104를 D-PBS에 현탁시켜 1 x 109 CFU/head/200 μL씩 항생제 처리 종료일로부터 14일 동안 매일 경구 투여한 후, 마우스로부터 소장 및 대장 조직을 얻었고, 소장은 지방 및 파이어판을 제거하였다. 장 조직을 세로로 절개하여 열고, PBS로 세척하여 1~2 cm 길이로 절단하였다. 상피 세포를 제거하기 위해 FACS 완충액(3% FBS, 20 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 1 mM Sodium Pyruvate 및 10 mM EDTA를 함유하는 PBS)으로 37℃에서 20분간 교반하였고, 소장에서 걸러낸 상층액에서는 추가적으로 장상피세포(Intraepithelial lymphocytes, IEL)를 분리하였다. 상피 세포가 제거된 장 조직 조각들은 PBS 세척 후, 잘게 다지고 효소 배지(소장: 400 U/ml Collagenase D, 10 μg/ml DNase I, 대장: 800 U/ml Collagenase D, 10 μg/ml DNase I이 포함된 3% FBS, 20 mM HEPES, 100 U/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 1 mM Sodium Pyruvate 및 1 mM NEAA를 함유하는 RPMI 400 배지)로 37℃에서 45분간 교반하였다. 10 mM EDTA를 처리하여 효소 반응을 중단하고 strainer에 통과시킨 세포를 40% Percoll 용액에 재현탁하고 그 위에 75% Percoll 용액을 첨가하여 원심분리하였다. 원심분리 후 중간층을 회수하여 점막 고유층(Lamina propria, LP) 세포를 분리하였다. 분리된 면역세포는 확인하고자 하는 세포들의 마커에 맞는 형광 항체를 이용하여 염색을 진행한 후, FACSymphony 장비로 분석하였고, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9는 항생제 처리한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 장 내 면역세포의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 소장 및 대장 내 면역세포의 변화를 확인한 결과, L. Plantarum GB104 균주를 투여한 그룹에서 음성대조군과 비교하여 직접적으로 암의 성장을 억제하는 면역세포로 알려진 세포독성 T세포(CD8+ T cell)의 비율이 현저하게 증가됨을 확인하였고, 이들 세포에서 분비되는 IFN-γ 역시 상당히 증가하였다. 이를 통해 L. Plantarum GB104 균주가 CD8+ 항종양면역 T세포의 증가 및 활성화에 영향이 있음을 확인하였다.
실험예 5. GB104 투여에 따른 장조직 밀착연접 확인
항생제 처리 마우스 모델에서 L. Plantarum GB104 균주 투여에 의한 장조직의 밀착연접(Tight junction) 관련 유전자 발현 변화를 확인하였다.
멸균된 음수에 항생제를 섞고 차광시킨 다음, 이 음수를 마우스들이 7일 동안 자유롭게 섭취하도록 하였다. 그리고, 항생제 처리된 음수는 2-3일 간격으로 새롭게 교체되었다. 7일째 이후부터는 마우스에게 항생제가 들어있는 음수대신 멸균된 일반 음수를 시험 종료시까지 제공하였다. 동결건조된 GB104를 D-PBS에 현탁시켜 1x109 CFU/head 용량에 맞춘 다음, 이 시험물질을 oral zonde를 이용하여 마우스 한 마리당 200μL씩 항생제 처리 종료일로부터 14일 동안 매일 경구 투여하였다. GB104의 경구 투여 14일차에 소장 중 회장(ileum) 조직을 적출 및 파쇄하여 RNA를 추출하고 cDNA로 합성한 후, QuantStudio 3 Real-Time PCR Instrument 장비를 이용해 밀착연접 관련 유전자(ZO-1, Occludin, Claudin-4)의 mRNA 발현량을 확인하였고, 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10은 항생제 처리한 마우스에 각각 GB104와 PBS(대조군)을 처리한 후 장조직의 밀착연접 관련 유전자 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
도 10에 나타낸 바와 같이, GB104가 소장조직에서 밀착연접 유전자(ZO-1, Occludin 및 Claudin-4)의 발현량을 증가시켰다. 이를 통해 GB104가 밀착연접 유전자의 발현을 증가시켜 장관 장벽기능(Gut barrier function)을 강화시킬 수 있음을 확인하였다.
실험예 6. GB104 균주 배양 상등액 처리에 따른 암세포 생존률 및 암세포 사멸 효과 확인
6.1. GB104 균주 배양 상등액 처리에 따른 암세포 생존률 확인
인체 대장암 세포주를 이용하여 L. Plantarum GB104 균주를 포함한 다양한 L. Plantarum 배양 상등액을 각각 처리하고, MTT 분석을 통해 세포 생존율을 스크리닝 하였다.
인체 대장암 세포주 HCT116 세포를 96-웰 플레이트에는 2X103세포가 되도록 각 웰에 분주하여 24시간 동안 배양한 후, DFMO와 aminoguanidine이 첨가된 배양 배지 조건에서 다양한 L. Plantarum 균주의 배양 상등액을 10% 농도로 처리하고 37℃ 5% CO2의 조건에서 72시간 배양하였다. 배양 상등액은 MRS 배지에 L. Plantarum 균주를 배양한 후, 원심분리로 균주를 침전시켜 상등액만 취한 뒤 0.22 μm 필터로 여과하여 상등액을 얻었다. Cell Proliferation Kit I (MTT) (Roche)을 사용하여 MTT 용액을 0.5 mg/mL이 되도록 처리한 후 4시간을 더 배양하여 대사 활성에 의해 살아있는 세포에서 생성되는 보라색 포르마잔 결정을 solubilization 용액으로 용해하고 570 nm에서 흡광도를 측정하였고, 이를 도 11에 나타내었다.
도 11은 대장암 암세포주 HCT116에 각각 GB104와 다른 균주의 배양 상등액을 처리한 후 세포의 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 11에 나타낸 바와 같이, 다양한 L. Plantarum 배양 상등액에서 동일한 암세포 성장 억제 효과를 나타내지는 않았으며, 특히 GB104 배양 상등액에서 암세포 생존율이 약 95% 감소하는 효과를 나타내어 암세포의 성장 억제에 가장 효과가 있음을 확인하였다.
6.2. GB104 균주 배양 상등액 처리에 따른 암세포 주기 확인
인체 대장암 세포주를 이용하여 L. Plantarum GB104 배양 상등액을 처리하고, 유세포측정기를 통해 암세포 주기의 변화를 확인하였다.
인체 대장암 세포주 HCT116 세포를 6-웰 플레이트에는 5X104세포가 되도록 각 웰에 분주하여 24시간 동안 배양한 후, DFMO와 aminoguanidine이 첨가된 배양 배지 조건에서 L. Plantarum GB104 균주의 배양 상등액을 10% 농도로 처리하고 37℃ 5% CO2의 조건에서 48시간 배양하였다. 배양 상등액은 MRS 배지에 L. Plantarum 균주를 배양한 후, 원심분리로 균주를 침전시켜 상등액만 취한 뒤 0.22 μm 필터로 여과하여 상등액을 얻었다. 48시간 후, trypsin-EDTA를 처리하여 세포를 떼어낸 다음 원심분리하여 세포를 수확하고, 70% 에탄올로 세포를 고정시켜 4℃에서 1시간 이상 보관하였다. RNase A를 처리하고 PI(Propidium Iodine)로 염색한 후 유세포측정기(BD FACSymphony A3 Cell Analyzer)를 이용하여 암세포의 사멸정도를 DNA 함량분석을 통해 확인하였고, 이를 도 12에 나타내었다.
도 12는 대장암 암세포주 HCT116에 각각 GB104와 비교 균주(WCFS1)의 배양 상등액을 처리한 후 세포 주기를 나타낸 그래프이다.
도 12에 나타낸 봐와 같이, L. Plantarum GB104 배양 상등액을 처리한 세포의 sub-G1 영역이 MRS를 처리한 대조군 세포와 비교하여 약 9.8배 증가된 것을 확인하였다. 이를 통해 GB104가 암세포의 사멸을 유도시킨다는 사실을 확인하였다.
6.3. GB104 균주 배양 상등액 처리에 따른 암세포 사멸 효과 확인
인체 대장암 세포주를 이용하여 L. Plantarum GB104 배양 상등액을 처리하고, 유세포측정기를 통해 암세포 사멸 효과를 확인하였다.
인체 대장암 세포주 HCT116 세포를 6-웰 플레이트에는 5X104세포가 되도록 각 웰에 분주하여 24시간 동안 배양한 후, DFMO와 aminoguanidine이 첨가된 배양 배지 조건에서 L. Plantarum GB104 균주의 배양 상등액을 10% 농도로 처리하고 37℃ 5% CO2의 조건에서 48시간 배양하였다. 배양 상등액은 MRS 배지에 L. Plantarum 균주를 배양한 후, 원심분리로 균주를 침전시켜 상등액만 취한 뒤 0.22 μm 필터로 여과하여 상등액을 얻었다. 48시간 후, trypsin-EDTA를 처리하여 세포를 떼어낸 다음 원심분리하여 세포를 수확하였다. FITC Annexin V Apoptosis Detection Kit with 7-AAD (BioLegend)를 사용하여 100 μL 결합용액으로 세포를 혼합한 후 5 μL FITC Annexin V와 5 μL 7-AAD를 첨가하여 실온에서 차광하고 15분간 반응시켰다. 암세포 사멸 확인을 위한 형광 측정은 유세포측정기(BD FACSymphony A3 Cell Analyzer)를 이용하여 확인하였고, 이를 도 13에 나타내었다. 정상적으로 살아있는 세포는 Annexin V 및 7-AAD에 표지되지 않고, 초기 세포 사멸 과정의 세포는 Annexin V에는 표지되며, 7-AAD에는 표지되지 않는다. 후기 세포 사멸 과정의 세포는 Annexin V 및 7-AAD 모두에 표지되는 것으로 구분하여 확인할 수 있다.
도 13은 대장암 암세포주 HCT116에 각각 GB104와 비교 균주(WCFS1)의 배양 상등액을 처리한 후 세포 사멸을 나타낸 그래프이다.
도 13에 나타낸 바와 같이, L. Plantarum GB104 배양 상등액을 처리한 암세포의 초기 및 후기 세포 사멸이 MRS를 처리한 대조군 세포와 비교하여 약 4배 증가된 것을 확인하였다. 이상의 결과를 통해, GB104가 암세포의 초기 사멸 유도에 관여한다는 사실을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (23)
- 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 균주는 수탁번호 KCTC14107BP로 기탁된 것인 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 균주는 서열번호 1의 16S rRNA를 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 균주, 상기 균주의 배양물, 또는 상기 균주의 파쇄물은 아세틸화된 스퍼미딘을 함유하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 균주, 상기 균주의 배양물, 또는 상기 균주의 파쇄물은 스퍼미딘을 포함하는 폴리아민의 아세틸화에 관여된 효소를 함유하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 아세틸화된 스퍼미딘은 N1-아세틸스퍼미딘, N8-아세틸스퍼미딘, 또는 N1,N8-디아세틸스퍼미딘인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 장내 대사산물 조성의 개선은 하기를 포함하는 것인 약학적 조성물:
- 장내 또는 분변 내 대사산물인 스퍼미딘의 감소;
- 장내 또는 분변 내 대사신물인 아세틸화된 스퍼미딘의 증가;
- 장내 또는 분변 내 대사산물인 폴리아민의 감소;
- 장내 또는 분변 내 폴리아민 합성효소의 활성 감소; 및
- 장내 또는 분변 내 폴리아민 분해효소의 활성 증가. - 청구항 1에 있어서, 상기 균주, 상기 균주의 배양물, 또는 상기 균주의 파쇄물은 장내 면역 세포의 활성 또는 장 세포간 밀착 연접(tight junction) 활성을 상향 조절하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 개체의 장내 대사산물 조성의 개선은 암의 예방 또는 치료를 위한 것인 약학적 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 암은 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 당남암, 담도암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 침샘암, 흑색종, 방광암, 식도암, 두경부암, 피부암, 소장암, 항문암, 결장암, 직장암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 대장암은 상행결장, 횡행결장, 하행결장, S자 결장 및 직장 점막으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 경구 제제인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 균주는 103 내지 1016 cfu/g의 양으로 포함되는 것인 약학적 조성물.
- 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 건강기능식품.
- 청구항 14에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 균주는 수탁번호 KCTC14107BP로 기탁된 것인 건강기능식품.
- 청구항 14에 있어서, 상기 균주, 상기 균주의 배양물, 또는 상기 균주의 파쇄물은 아세틸화된 스퍼미딘을 함유하는 것인 건강기능식품.
- 청구항 14에 있어서, 장내 대사산물 조성의 개선은 하기를 포함하는 것인 건강기능식품:
- 장내 또는 분변 내 대사산물인 스퍼미딘의 감소;
- 장내 또는 분변 내 대사신물인 아세틸화된 스퍼미딘의 증가;
- 장내 또는 분변 내 대사산물인 폴리아민의 감소;
- 장내 또는 분변 내 폴리아민 합성효소의 활성 감소; 및
- 장내 또는 분변 내 폴리아민 분해효소의 활성 증가. - 청구항 14에 있어서, 상기 균주, 상기 균주의 배양물, 또는 상기 균주의 파쇄물은 장내 면역 세포의 활성 또는 장 세포간 밀착연접 활성을 상향 조절하는 것인 건강기능식품.
- 청구항 14에 있어서, 경구 제제인 것인 건강기능식품.
- 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제.
- 청구항 20에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 균주는 수탁번호 KCTC14107BP로 기탁된 것인 항암 보조제.
- 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 균주, 상기 균주의 배양물, 상기 균주의 파쇄물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 개체의 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 사료 조성물.
- 청구항 22에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 균주는 수탁번호 KCTC14107BP로 기탁된 것인 사료 조성물.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2023/014313 WO2024063545A1 (ko) | 2022-09-20 | 2023-09-20 | 락토바실러스 플란타룸 균주를 포함하는 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 조성물 |
| KR1020230125612A KR20240040656A (ko) | 2022-09-20 | 2023-09-20 | 폴리아민 대사에 관여하는 락토바실러스 플란타룸을 포함하는 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220118945 | 2022-09-20 | ||
| KR20220118945 | 2022-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240040601A true KR20240040601A (ko) | 2024-03-28 |
Family
ID=90483042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230078227A KR20240040601A (ko) | 2022-09-20 | 2023-06-19 | 락토바실러스 플란타룸 균주를 포함하는 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240040601A (ko) |
-
2023
- 2023-06-19 KR KR1020230078227A patent/KR20240040601A/ko unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108541221B (zh) | Hmo的混合物 | |
| EP3858368B1 (en) | Antitumor effect potentiator | |
| JP7417321B2 (ja) | 癌治療のための絶対嫌気性人体腸内微生物及びその用途 | |
| EP4316499A1 (en) | Lactobacillus plantarum gb104 strain and composition comprising same for prevention or treatment of cancer | |
| CN109771445B (zh) | 酪酸梭菌在制备诱导抗肿瘤免疫及免疫检查点抑制剂增敏制剂中的应用 | |
| JP2023540711A (ja) | 抗癌活性を有するラクトバチルス・プランタルム微生物、それを含む組成物、及びそれを利用した癌の予防方法または治療方法 | |
| JP2024050573A (ja) | 腫瘍浸潤リンパ球（ｔｉｌｓ）を活性化する方法 | |
| CN115998771A (zh) | 一种细菌在制备免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用 | |
| KR20180122380A (ko) | 피칼리박테리움속 세균증식제 | |
| WO2020118232A1 (en) | Identification of gut bacteria that promote an anti-tumor response to immunotherapy | |
| KR20230057980A (ko) | 항암 활성을 갖는 신규 박테리아 균주 및 이를 이용한 암의 완화, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20200197513A1 (en) | Nutraceutical blends | |
| KR20240040601A (ko) | 락토바실러스 플란타룸 균주를 포함하는 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 조성물 | |
| KR20240040656A (ko) | 폴리아민 대사에 관여하는 락토바실러스 플란타룸을 포함하는 조성물 | |
| KR20220058365A (ko) | 비피도박테리움 비피덤 kctc3357의 신규 용도 | |
| CN113116940B (zh) | 一种副干酪乳杆菌gmnl-346用于抗口腔癌之用途 | |
| WO2024063545A1 (ko) | 락토바실러스 플란타룸 균주를 포함하는 장내 대사산물 조성의 개선을 위한 조성물 | |
| KR20230121536A (ko) | 락토바실러스 플란타룸 균주 및 항암제를 포함하는 병용 요법을 이용한 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102630915B1 (ko) | 락토바실러스 플란타룸 균주 및 항암제를 포함하는 병용 요법을 이용한 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20240040655A (ko) | 락토바실러스 플란타룸 균주 및 한약재를 포함하는 병용 요법을 이용한 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102542476B1 (ko) | 오도리박터 스플란크니쿠스 또는 이의 배양액을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| WO2022244758A1 (ja) | ケトン供与体を含む組成物 | |
| WO2024063543A1 (ko) | 락토바실러스 플란타룸 균주 및 한약재를 포함하는 병용 요법을 이용한 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20240131081A1 (en) | Obligate anaerobic human intestinal microbe for cancer treatment, and use thereof | |
| KR20240040592A (ko) | 락토바실러스 플란타룸 균주의 병용 요법 및 이를 이용한 암 치료 방법 |