KR20180122380A - 피칼리박테리움속 세균증식제 - Google Patents
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Abstract
(과제)피칼리박테리움속 세균을 효과적으로 증식시킬 수 있고, 그에 따라 장내 염증 등의 질환의 예방이나 치료에 기여할 수 있는 물질 및 방법을 제공한다.
(해결수단)본 발명은, 1-케스토오스를 유효성분으로 하는 피칼리박테리움속 세균증식제이다. 본 발명에 의하면, 생체외 및 생체내의 어디에 있어서도 피칼리박테리움속 세균을 효과적으로 증식시킬 수 있다. 특히, 부작용이나 안전성을 거의 걱정하지 않고, 간편하고 또한 효과적으로 인간이나 동물의 체내의 피칼리박테리움속 세균을 증가시킬 수 있다. 또한 인간이나 동물의 체내의 피칼리박테리움속 세균을 증가시킴으로써, 장내 염증의 예방 또는 치료를 할 수 있다.
(해결수단)본 발명은, 1-케스토오스를 유효성분으로 하는 피칼리박테리움속 세균증식제이다. 본 발명에 의하면, 생체외 및 생체내의 어디에 있어서도 피칼리박테리움속 세균을 효과적으로 증식시킬 수 있다. 특히, 부작용이나 안전성을 거의 걱정하지 않고, 간편하고 또한 효과적으로 인간이나 동물의 체내의 피칼리박테리움속 세균을 증가시킬 수 있다. 또한 인간이나 동물의 체내의 피칼리박테리움속 세균을 증가시킴으로써, 장내 염증의 예방 또는 치료를 할 수 있다.
Description
본 발명은, 1-케스토오스(1-kestose)를 유효성분으로 하는 피칼리박테리움속 세균증식제(Faecalibacterium屬 細菌增殖劑), 피칼리박테리움속 세균증식용 식품조성물, 피칼리박테리움속 세균의 증식방법, 장내(腸內) 염증의 치료 또는 예방방법, 및 장내 염증의 치료 또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 1-케스토오스의 사용에 관한 것이다.
피칼리박테리움속 세균은 장내의 점액층(粘液層)에 늘 존재하는 편성 혐기성 간균(偏性 嫌氣性 桿菌)으로서, 인간에 있어서의 보유율(保有率) 및 보유수(保有數)는 모두 높으며, 장내 세균총(細菌叢)의 주요한 구성균종(構成菌腫)이다. 최근의 연구에 있어서, 피칼리박테리움속 세균은, 장내의 세포에 에너지를 공급하는 작용이나 장내 환경을 양호하게 유지하는 작용, 강한 항염증작용 등의 바람직한 생리기능을 구비하는 것이 나타나 있다(비특허문헌1). 또한 항염증작용에 관해서는, 피칼리박테리움속 세균이나 그 배양 상청(培養 上淸)을 장염 모델 동물이나 배양세포에 투여함으로써 염증상태를 예방 또는 개선할 수 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌2, 3).
한편 질환의 예방이나 치료 내지 건강증진을 목적으로 하여, 비특허문헌1 및 2에 기재되어 있는 것과 같은 피칼리박테리움속 세균 그 자체를 생체에 투여하는 방법에서는, 하기 (i)∼(iv)와 같은 문제점이 있다. (i)경구투여에 있어서는 위산이나 담즙, 소화액의 작용을 받아 대다수의 균이 장내에 도달하기 전에 사멸해 버린다. (ii)일반적으로 외래의 균은 장내에 정착하기 어렵고, 대다수가 소화관을 그대로 통과해 버리기 때문에, 효과가 일과성(一過性)이라고 생각된다. (iii)피칼리박테리움속 세균은 식경험(食經驗)의 역사가 없기 때문에, 안전성의 점에서 염려가 된다. (iv)피칼리박테리움속 세균은 편성 혐기성이기 때문에, 생균(生菌)인채로 의약품이나 식품에 배합하기 위해서는 특수한 가공이나 보존조건을 필요로 한다.
그래서 상기(i)∼(iv)의 문제점을 해결하기 위하여, 생체에 내재하는 피칼리박테리움속 세균을 증가시키는 것이 시도되고 있고, 예를 들면 특허문헌1에는, 폴리덱스트로오스(polydextrose) 또는 수용성 옥수수 섬유(soluble corn fiber)를 포함하는 조성물을 섭취함으로써 피칼리박테리움속 세균을 증가시키는 방법이 개시되어 있다.
그러나 피칼리박테리움속 세균의 수를 충분하게 증가시킬 수 있는 물질 내지 방법은 아직 충분하게 제공되고 있지 않아서, 그러한 물질 내지 방법의 개발이 요구되고 있었다. 본 발명은 이러한 과제를 해결하기 위하여 이루어진 것으로서, 피칼리박테리움속 세균을 효과적으로 증식시킬 수 있고, 그에 따라 장내 염증 등의 질환의 예방이나 치료에 기여할 수 있는 물질 및 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, 1-케스토오스가, 생체외(生體外) 및 생체내(生體內)의 어디에 있어서도 피칼리박테리움속 세균의 수를 현저하게 증가시키는 것을 찾아내었다. 그래서 이 지견에 의거하여 하기의 각 발명을 완성하였다.
(1)본 발명에 관한 피칼리박테리움속 세균증식제는, 1-케스토오스를 유효성분으로 한다.
(2)본 발명에 관한 피칼리박테리움속 세균증식제는, 장내 염증의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
(3)본 발명에 관한 피칼리박테리움속 세균증식제는, 장내 염증 중에서 특히 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 적합하게 사용할 수 있다.
(4)본 발명에 관한 피칼리박테리움속 세균증식제는, 염증성 장질환중에서 특히 크론병 또는 궤양성 대장염의 예방 또는 치료에 적합하게 사용할 수 있다.
(5)본 발명에 관한 피칼리박테리움속 세균증식용 식품조성물은, 1-케스토오스를 유효성분으로 한다.
(6)본 발명에 관한 피칼리박테리움속 세균의 증식방법의 제1태양은, 인간 또는 동물에 1-케스토오스를 섭취시킴으로써 상기 인간 또는 동물의 체내에 있어서의 피칼리박테리움속 세균의 수를 증가시키는 공정을 구비한다.
(7)본 발명에 관한 피칼리박테리움속 세균의 증식방법의 제2태양은, 피칼리박테리움속 세균을 포함하는 배지에 1-케스토오스를 첨가하여 배양하는 공정을 구비한다.
(8)본 발명에 관한 장내 염증의 치료 또는 예방방법은, 장내 염증을 이환(罹患)하고 있거나 또는 이환할 가능성이 있는 인간 혹은 동물에 1-케스토오스를 섭취시킴으로써, 상기 인간 혹은 동물의 체내에 있어서의 피칼리박테리움속 세균의 수를 증가시키는 공정을 구비한다.
(9)본 발명에 관한 1-케스토오스의 사용은, 장내 염증의 치료 또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 1-케스토오스의 사용이다.
본 발명에 의하면, 생체외 및 생체내의 어디에 있어서도 피칼리박테리움속 세균을 효과적으로 증식시킬 수 있다.
또한 1-케스토오스는, 양파나 마늘, 보리(大麥), 라이보리(rye) 등의 야채나 곡물에도 포함되어 있는 올리고당의 1종으로서, 고래(古來)부터 식경험이 있는 물질인 것, 그리고 변이원성시험, 급성독성시험, 아만성독성시험 및 만성독성시험의 어느 것에 있어서도 독성이 보이지 않고 있는 것으로부터, 안전성은 매우 높다고 할 수 있다(식품과 개발(Food processing and ingredients), Vol．49, No．12, 제9쪽, 2014년). 또한 1-케스토오스는, 수용성이 높고 설탕을 닮은 양호한 감미질을 구비하기 때문에, 그대로 혹은 감미료 등의 조미료로서 일상적으로 간편하게 섭취할 수 있는 것 이외에, 여러 가지 식품이나 의약품 등에 용이하게 배합할 수 있다.
따라서 본 발명에 의하면, 부작용이나 안전성을 거의 걱정하지 않고, 간편하고 또한 효과적으로 인간이나 동물의 체내의 피칼리박테리움속 세균을 증가시킬 수 있다. 또한 본 발명에 의하면, 인간이나 동물의 체내의 피칼리박테리움속 세균을 증가시킴으로써, 장내 염증의 예방 내지 치료를 할 수 있다.
도1은, 각종의 올리고당을 사용하여 배양한 피칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii) ATCC27768주의 배지의 탁도(OD값)와 배양시간과의 관계를 나타내는 꺾은선그래프이다.
도2는, 각종의 올리고당을 사용하여 72시간 배양한 피칼리박테리움 프로스니치 ATCC27768주의 배지의 탁도(OD값)를 나타내는 막대그래프이다.
도2는, 각종의 올리고당을 사용하여 72시간 배양한 피칼리박테리움 프로스니치 ATCC27768주의 배지의 탁도(OD값)를 나타내는 막대그래프이다.
이하, 본 발명에 관한 피칼리박테리움속 세균증식제, 피칼리박테리움속 세균증식용 식품조성물, 피칼리박테리움속 세균의 증식방법, 장내 염증의 치료 또는 예방방법, 및 장내 염증의 치료 또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 1-케스토오스의 사용에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서 「피칼리박테리움속 세균」은, 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속에 속하는 미생물을 말한다. 피칼리박테리움속에 속하는 미생물로서는, 피칼리박테리움 프로스니치(Faecalibacterium prausnitzii)를 들 수 있다.
「1-케스토오스」는, 1분자의 글루코오스와 2분자의 프룩토오스로 이루어지는 3당류의 올리고당이다. 1-케스토오스는, 수크로오스를 기질로 하여, 일본국 공개특허공보 특개소58-201980호 공보에 개시되어 있는 바와 같은 효소에 의한 효소반응을 함으로써 만들 수 있다. 구체적으로는, 먼저 β-프룩토프라노시다아제를 수크로오스 용액에 첨가하고, 37℃∼50℃로 20시간 정도 정치(靜置)함으로써 효소반응을 하여, 1-케스토오스 함유 반응액을 얻는다. 이 1-케스토오스 함유 반응액을, 일본국 공개특허공보 특개2000-232878호 공보에 개시되어 있는 바와 같은 크로마토 분리법을 이용함으로써, 1-케스토오스와 다른 당(포도당(glucose), 과당(fructose), 자당(sucrose), 4당 이상의 올리고당(oligosaccharides))으로 분리하여 정제하여, 고순도 1-케스토오스 용액을 얻는다. 계속하여 이 고순도 1-케스토오스 용액을 농축한 후에, 일본국 특허공보 특공평6-70075호 공보에 개시되어 있는 바와 같은 결정화법(crystallization process)으로 결정화(結晶化)함으로써 1-케스토오스를 결정으로서 얻을 수 있다.
또한 1-케스토오스는 시판되는 프락토올리고당에 포함되어 있기 때문에, 이것을 그대로 또는 프락토올리고당으로부터 상기의 방법에 의하여 1-케스토오스를 분리정제하여 사용해도 좋다. 즉 본 발명의 1-케스토오스로서, 1-케스토오스를 함유하는 올리고당 등의 1-케스토오스 함유 조성물을 사용하더라도 좋다. 1-케스토오스 함유 조성물을 사용하는 경우에, 1-케스토오스의 순도는 80질량％ 이상인 것이 바람직하고, 85질량％ 이상인 것이 더 바람직하고, 90질량％ 이상인 것이 더욱 바람직하다. 또 본 발명에 있어서, 특정한 올리고당의 「순도」란, 당의 총량을 100%로 하였을 경우의 당해 올리고당의 질량％를 말한다.
1-케스토오스는 인간이나 동물에 섭취시킴으로써 사용한다. 1-케스토오스의 섭취량(투여량)으로서는, 예를 들면 0.01∼0.34g/ｋg체중, 바람직하게는 0.01∼0.30g/ｋg체중, 더 바람직하게는 0.01∼0.24g/ｋg체중 등을 들 수 있다. 이러한 섭취량은, 1일 1회에 한하지 않고 복수 회로 분할하여 섭취 하더라도 좋다.
1-케스토오스는, 후술하는 실시예2에 나타내는 바와 같이 생체내(in ｖiｖo)에 있어서 피칼리박테리움속 세균의 수를 증가시킨다고 하는 기능을 구비한다. 이 때문에, 인간이나 동물에 섭취시키는 방법은, 피칼리박테리움속 세균의 생식장소인 장내에 도달시키는 방법이면 좋다. 그러한 방법으로서, 구체적으로는, 1-케스토오스를 그대로 혹은 음식물이나 의약품의 형태로 인간 또는 동물에게 경구섭취시키는 방법을 들 수 있다. 그 밖에, 1-케스토오스를 항문으로부터 직접 혹은 삽입한 튜브를 경유하여 투여하는 방법, 1-케스토오스를 경장영양제(經腸營養劑(enteral nutrition agent))에 첨가하여 이것을 위나 소장 등의 소화관에 삽입한 튜브를 경유하여 경장영양법에 의하여 투여하는 방법 등을 들 수 있다.
한편, 1-케스토오스는, 후술하는 실시예1에 나타내는 바와 같이 생체외(in vitro)에 있어서 피칼리박테리움속 세균의 수를 증가시키기 위하여 사용할 수도 있다. 이 경우에는, 예를 들면 피칼리박테리움속 세균을 포함하는 배지에 1-케스토오스를 첨가하여 혐기환경하에서 37℃로 소정의 시간 정치배양하는 방법을 들 수 있다.
상기한 바와 같이, 피칼리박테리움속 세균은, 균체나 그 배양 상청의 투여에 의하여 염증상태를 예방 또는 개선할 수 있는 것이 나타나 있다. 즉 비특허문헌2에는, 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid(TNBS)로 유도한 장염 모델 마우스에 피칼리박테리움 프로스니치 A2-165주나 그 배양 상청을 투여함으로써 장염을 억제할 수 있는 것이 기재되어 있다. 또한 비특허문헌3에는, 인간 말초혈 단핵구세포(human peripheral blood mononuclear cell)의 배지에 피칼리박테리움 프로스니치(ATCC27766)나 그 배양 상청을 첨가함으로써 lL-10, TGF-β1 및 lL-12p70이라는 항염증성 사이토카인의 생산을 촉진하고 제어성 T세포의 분화를 촉진할 수 있는 것이 나타나 있다. 또한 비특허문헌3에는, TNBS로 유도한 장염 모델 래트에 피칼리박테리움 프로스니치(ATCC27766)나 그 배양 상청을 경구투여함으로써, 항염증성 사이토카인의 생산 촉진 및 제어성 T세포의 분화 촉진 외에, 장점막상에 보이는 염증조직의 치유를 촉진할 수 있는 것도 나타나 있다.
따라서 1-케스토오스를 인간이나 동물에 섭취시켜서 그 체내 내지 장내에 있어서 피칼리박테리움속 세균의 수를 증가시킴으로써, 장내 염증을 예방 또는 치료할 수 있다. 또한 1-케스토오스는, 장내 염증의 치료 또는 예방용 의약품을 제조하기 위하여 사용할 수 있다.
여기에서 본 발명에 있어서 「장내 염증」이란, 장관(腸管)에 있어서 염증이 발생하고 있는 상태를 말하고, 질환에 이르고 있는 상태도 포함한다. 장내 염증으로부터 이르는 질환으로서는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)을 들 수 있다. 염증성 장질환은, 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 크론병(Crohn disease)을 가리키는 것으로서 협의로 해석하는 입장과, 장관의 모든 염증성 질환을 가리키는 것으로서 광의로 해석하는 입장이 있다(최신내과학대계(Integrated handbook of internal medicine)<프로그레스8>, 소화기질환, pp320, 1997년, 나카야마서점(Nakayama Shoten Co., Ltd.)). 본 발명에 있어서 염증성 장질환이라고 하는 경우에는, 후자의, 장관에 있어서의 모든 염증성 질환을 의미한다. 본 발명은, 장내 염증중에서 특히 알레르기를 제외한 것의 예방 또는 치료에 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 피칼리박테리움속 세균증식제의 구체적인 태양으로서는, 예를 들면 의약품이나 의약부외품, 식품첨가물, 서플리먼트 등의 건강식품 등을 들 수 있다.
1-케스토오스를 함유하는 의약품이나 의약부외품, 서플리먼트의 제형은 특별하게 한정되지 않고, 투여방법에 적합한 제형을 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들면 경구투여의 경우에는, 가루약(散劑), 정제(錠劑), 당의제(糖衣劑), 캡슐제, 과립제(顆粒劑), 드라이 시럽제, 물약(液劑), 시럽제, 드롭제, 드링크제 등의 고형(固形) 또는 액상(液狀)의 제형으로 할 수 있다.
상기 각 제형의 의약품이나 의약부외품, 서플리먼트는 당업자에게 공지인 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 가루약이면, 1-케스토오스 800g 및 유당(乳糖) 200g을 잘 혼합한 후에, 90% 에탄올 300mL를 첨가하여 습윤시킨다. 계속하여 습윤분말을 조립(造粒(granulated))한 후에, 60℃로 16시간 통풍건조하고, 그 후에 정립(整粒(sized))하여, 적절한 미세함의 가루약 1000g(1-케스토오스 함유량 800mg/1g)을 얻을 수 있다. 또한 정제이면, 1-케스토오스 300g, 분말환원 물엿(powdery reduced starch syrup) 380g, 쌀 전분 180g 및 덱스트린 100g을 잘 혼합한 후에, 90% 에탄올 300mL를 첨가하여 습윤시킨다. 계속하여 습윤분말을 압출(壓出(extruded))해 조립한 후에, 60℃로 16시간 통풍건조하여 과립을 얻는다. 그 후에 이 과립을 850μm의 체를 사용하여 정립하고, 계속하여 과립 470g에 자당지방산에스테르 50g을 첨가하여 혼합한 후에, 로터리 조립기(타정기)(rotary tableting machine)(6B-2, 키쿠스이제작소(Kikusui Seisakusho Ltd.) 제품)를 사용하여 조립(타정)하여, 지름 8mm, 중량 200mg의 정제 5000정(1-케스토오스 함유량 60mg/1정)을 얻을 수 있다.
본 발명의 피칼리박테리움속 세균증식용 식품조성물의 구체적인 태양으로서는, 예를 들면 음료, 유제품, 식용으로 제공하는 과립, 페이스트, 조미료, 레토르트식품, 베이비푸드(baby food), 발효식품, 보존식, 수산가공품, 식육가공품, 곡식가공품 등의 가공식품, 식품첨가물, 건강식품, 동물사료 등을 들 수 있다.
1-케스토오스는, 각종 음식물이나 식품첨가물, 동물사료의 통상의 제조과정에 첨가하여 사용할 수 있다. 1-케스토오스의 감미도는 30으로, 그 미질(味質(quality of taste))·물성·가공성은 자당에 가깝기 때문에, 각종 음식물의 제조과정에 있어서 설탕의 일부 또는 전부를 1-케스토오스로 치환하는 등, 설탕과 마찬가지로 취급하여 각종 음식물이나 식품첨가물, 동물사료를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 각 실시예에 의거하여 설명한다. 또 본 발명의 기술적 범위는 이들의 실시예에 의하여 나타나는 특징에 한정되지 않는다. 또한 본 실시예에 있어서는, 소정의 순도로 특정한 올리고당을 함유하는 조성물을 당해 올리고당의 명칭으로 기재한다.
[실시예]
<실시예1> 생체외에서의 피칼리박테리움속 세균증식작용의 검토
하기의 조성의 액체배지를 무균(無菌)으로 조제하였다. 각종 올리고당으로서는, 1-케스토오스(순도 99질량％； 붓산푸드사이언스사(B Food Science Co., Ltd.)), 니스토오스(nystose)(순도 98질량％； 와코준야쿠사(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)), 자일로올리고당(xylooligosaccharide)(순도 98질량％； 붓산푸드사이언스사), 라피노오스(raffinose)(순도 98질량％； 메이지푸드마테리아사(Meiji Food Materia Co., Ltd.)) 또는 락토수크로오스(lactosucrose)(순도 89질량％； 엔스이코세이코사(Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd.))를 사용하였다. 또한 컨트롤로서, 하기의 조성중에서 올리고당을 포함하지 않는 액체배지를 동일하게 조제하였다.
《액체배지의 조성/1L당》(최종pH : pH7.0)
카세인(casein) 분해물 15.0g, 효모추출물 5.0g, L-시스틴(L-cystine) 0.5g, 염화나트륨 2.5g, 티오글리콜산(thioglycolic acid) 0.5g, 트립토판(tryptophan) 25mg, 헤민(hemin) 적량(適量), 비타민K1 적량, 각종 올리고당 5.0g.
컨플루언트(confluent)까지 전(前)배양한 피칼리박테리움 프로스니치 ATCC27768주를, 660nm에서의 탁도가 0.05∼0.06의 OD(Optical Density)값이 되도록, 조제한 액체배지에 접종하였다. 이것을 혐기환경하에서 37℃로 정치배양 하고, 24시간후, 48시간후 및 72시간후에, 분광광도계를 사용하여 660nm에서의 탁도(OD값)를 측정하였다. 그 결과를 표1에 나타낸다. 또한 OD값과 배양시간과의 관계를 도1의 꺾은선그래프로 나타낸다. 또한 배양시간 72시간의 OD값을 도2의 막대그래프로 나타낸다.
표1, 도1 및 도2에 나타내는 바와 같이, OD값은 컨트롤의 액체배지에서는, 0시간에 0.062, 24시간에 0.173, 48시간에 0.113, 72시간에 0.166이었다. 이에 대하여 1-케스토오스를 첨가한 액체배지에서는, 0시간에 0.063, 24시간에 0.345, 48시간에 0.885, 72시간에 1.803이었다. 한편, 니스토오스를 첨가한 액체배지에서는, 0시간에 0.063, 24시간에 0.290, 48시간에 0.443, 72시간에 0.305이었다. 또한 자일로올리고당을 첨가한 액체배지에서는, 0시간에 0.069, 24시간에 0.271, 48시간에 0.234, 72시간에 0.294이었다. 또한 라피노오스를 첨가한 액체배지에서는, 0시간에 0.052, 24시간에 0.251, 48시간에 0.191, 72시간에 0.246이었다. 또한 락토수크로오스를 첨가한 액체배지에서는, 0시간에 0.055, 24시간에 0.298, 48시간에 0.448, 72시간에 0.295이었다.
즉, 1-케스토오스를 첨가한 액체배지에서는, 올리고당을 첨가하지 않고 있는 액체배지(컨트롤의 액체배지) 및 다른 올리고당(니스토오스, 자일로올리고당, 라피노오스 및 락토수크로오스)을 첨가한 액체배지와 비교하여, 24시간, 48시간 및 72시간의 어느 배양시간에 있어서도 OD값이 현저하게 컸다.
배지의 탁도(OD값)는 미생물수의 대소(大小)를 반영한다. 따라서 상기한 결과로부터, 24시간, 48시간 및 72시간의 어느 배양시간에 있어서도 1-케스토오스를 첨가한 액체배지에 있어서의 피칼리박테리움 프로스니치 ATCC27768주의 균수는, 올리고당을 첨가하지 않고 있는 액체배지 및 다른 올리고당을 첨가한 액체배지에 있어서의 균수와 비교하여 현저하게 큰 것이 밝혀졌다. 이 결과로부터, 1-케스토오스는 생체외에 있어서 피칼리박테리움속 세균을 증식시키는 작용이 현저하게 큰 것이 명백해졌다.
<실시예2> 생체내에서의 피칼리박테리움속 세균증식작용의 검토
6개월∼6세의 영유아 58명을 29명씩 2개의 군으로 나누고, 1-케스토오스군 및 말토오스군(maltose群)으로 하였다. 1-케스토오스군에는 1-케스토오스(순도 98질량％ 이상; 붓산푸드사이언스사)를, 말토오스군에는 말토오스(순도 92질량％ 이상; 「선말트-S(Sunmalt-S)」분말품; 산와전분공업사(Sanwa Starch Co., Ltd.))를, 시험기간중에 매일 경구섭취시켰다. 시험기간은 12주로 하였다. 1-케스토오스 또는 말토오스의 1일의 섭취량은, 1세 미만이 1g(기준섭취량(estimated intake);0.121g/ｋg체중/일), 1~3세가 2g(기준섭취량;0.169g/ｋg체중/일), 4~6세가 3g(기준섭취량;0.170g/ｋg체중/일)로 하였다. 시험기간의 시작시(0주), 6주 경과시(6주) 및 12주 경과시(12주)에 대변(糞便)을 회수하였다.
또 상기한 기준섭취량은, 「후생노동성 평성22년 영유아신체발육조사(2010 National growth survey on preschool children of the Ministry of Health, Labour and Welfare)」에 게재된 연령별 체중 데이터에 의거하여 산출하였다. 즉, 본 실시예2의 시험참가자의 연령(월령)에 해당하는 체중 데이터의 최소값과 최대값으로부터 남녀별로 중간값을 구하고, 중간값의 평균값을 산출하였다. 계속하여 중간값의 평균값에 대하여 남녀의 평균값을 산출하고, 이것을 기준체중으로 하였다. 기준체중은, 1세 미만이 8.26kg, 1∼3세가 11.85kg, 4∼6세가 17.62kg이었다. 1-케스토오스 또는 말토오스의 1일의 섭취량을 이 기준체중으로 나눈 값을 기준섭취량으로 하였다.
회수한 대변중의 피칼리박테리움속 세균의 균수를 리얼타임 PCR법(real-time PCR)에 의하여 정량하였다. 구체적으로는, 우선 게놈 추출용 시약(reagent for genome extraction) 「Ultra Clean Soil DNA lsolation Kit」(Mo Bio Laboratories사)와 「High Pure PCR Template Preparation Kit」(Roche사)를 사용하여 대변으로부터 게놈 DNA를 추출하였다. 이 게놈 DNA를 주형으로 하여, 피칼리박테리움속 세균에 특이적인 프라이머(primer)(배열은 이하에 나타낸다), 리얼타임 PCR시약 「SYBR GREEN Master Mix」(Applied Biosystems사) 및 리얼타임 PCR장치 「ABl PRlSM7700 sequence detection system(Applied Biosystems사)를 사용하여 리얼타임 PCR을 하고, 대변 1g당의 피칼리박테리움속 세균의 균수(개)를 정량하였다. 검출범위는 105개/g 이상이며, 검출범위 이하의 검체에 대하여는 102.5개/g의 수치를 대입하였다. 검량선은, 순수배양하여 현미경하에서 계수한 피칼리박테리움 프로스니치 ATCC27768주로부터 같은 방법으로 추출한 게놈 DNA를 주형으로 하여, 동일한 조건으로 리얼타임 PCR을 한 결과를 기초로 제작한 것을 사용하였다.
《피칼리박테리움속 세균에 특이적인 프라이머의 배열》
포워드 프라이머 ; CCATGAATTGCCTTCAAAACTGTT(배열번호1)
리버스 프라이머 ; GAGCCTCAGCGTCAGTTGGT(배열번호2)
구한 균수(菌數)는 각 군별로 평균값을 산출하였다. 또한 6주 및 12주의 균수의 평균값에 대하여, 0주의 균수의 평균값에 대하여 윌콕슨의 부호순위검정(Wilcoxon signed rank test)에 의하여 유의차 검정을 하여 p값을 구하였다. 그 결과를 표2에 나타낸다.
표2에 나타내는 바와 같이 1-케스토오스군의 균수는, 0주에 3.7×106개/대변 1g이었던 것에 대하여, 6주에는 1.4×107개/대변 1g, 12주에는 3.5×107개/대변 1g이었다. 즉 0주와 비교한 균수는, 6주에는 유의차(有意差)는 없지만 3.5배 이상 증가했고, 12주에는 9배 이상 유의(有意)하게 증가하였다.
한편, 말토오스군의 균수는, 0주에 7.6×106개/대변 1g이었던 것에 대하여, 6주에는 5.8×106개/대변 1g, 12주에는 1.3×107개/대변 1g이었다. 즉 0주와 비교한 균수는, 6주에는 조금 감소했고, 12주에는 약간 증가하였지만 유의차는 없었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 피칼리박테리움속 세균의 균수는, 말토오스군에서는 증가하지 않은 것에 대하여, 1-케스토오스군에서는 현저하게 증가한 것이 보여졌다. 이 결과로부터, 1-케스토오스는 생체내에 있어서 피칼리박테리움속 세균을 증식시키는 작용이 현저하게 큰 것이 명백해졌다.
SEQUENCE LISTING
<110> B Food Science Co., Ltd.
Tokai medical test laboratory CO.
<120> Faecalibacterium proliferator
<130> PCT0726
<150> JP2016-049586
<151> 2016-03-14
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer
<400> 1
ccatgaattg ccttcaaaac tgtt 24
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer
<400> 2
gagcctcagc gtcagttggt 20
Claims (9)
1-케스토오스(1-kestose)를 유효성분으로 하는 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균증식제.
제1항에 있어서,
장내(腸內) 염증의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균증식제.
장내(腸內) 염증의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균증식제.
제2항에 있어서,
장내 염증이 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)인 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균증식제.
장내 염증이 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)인 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균증식제.
제3항에 있어서,
염증성 장질환이 크론병(Crohn disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)인 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균증식제.
염증성 장질환이 크론병(Crohn disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)인 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균증식제.
1-케스토오스를 유효성분으로 하는 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균증식용 식품조성물.
인간 또는 동물에 1-케스토오스를 섭취시킴으로써 상기 인간 또는 동물의 장내에 있어서의 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균의 수를 증가시키는 공정을 구비하는 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균의 증식방법.
피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균을 포함하는 배지에 1-케스토오스를 첨가하여 배양하는 공정을 구비하는 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균의 증식방법.
장내 염증을 이환(罹患)하고 있거나 또는 이환할 가능성이 있는 인간 혹은 동물에 1-케스토오스를 섭취시킴으로써, 상기 인간 혹은 동물의 장내에 있어서의 피칼리박테리움(Faecalibacterium)속 세균의 수를 증가시키는 공정을 구비하는 장내 염증의 치료 또는 예방방법.
장내 염증의 치료 또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 1-케스토오스의 사용.
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