KR20200024940A - 의약품, 보충제 및 섭취된 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 조성물 - Google Patents

의약품, 보충제 및 섭취된 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 조성물 Download PDF

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앤드류 알. 레프코위츠
션 파머
켄 알리벡
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로커스 아이피 컴퍼니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은, 의약품 및 영양 보충제와 같은 건강 증진 물질(health-promoting substance)의 생체 이용률(bioavailability)을 향상시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키고 요구되는 유효 투여량(effective dosage)을 감소시키기 위해, 하나 이상의 미생물 생산 생물 계면활성제(microbial-produced biosurfactant) 및/또는 그 이소형(isoform)을 포함하는 보조제 조성물(adjuvant composition)을 활용한다.

Description

의약품, 보충제 및 섭취된 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2017년 7월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/537,502호, 2018년 3월 26일에 출원된 제62/647,974호, 및 2018년 7월 27일에 출원된 제62/690,365호에 대한 우선권을 주장하고, 이들 모두는 본원에 완전히 참조로 포함되어 있다.
일반적으로, 생체 이용률(bioavailability)은 살아있는 유기체의 원하는 신체 시스템에 물질이 도달하여 들어가는 속도와 정도를 나타낼 수 있고, 그 안에서 효과적일 수 있다. 구체적으로, 약리학의 맥락에서 생체 이용률은 약물이 작용 부위에 도달하는 속도와 정도의 척도이다. 영양(nutrition)의 영역에서, 식품 및 식이 보충제에 대한 생체 이용률은 신체에 의해 흡수된 다음, 신체에서 사용하거나 또는 저장될 수 있는 투여된 물질(또는 섭취된 물질)의 비율로 정의될 수 있다. 또한, 생체 이용률은 환경으로부터의 특정 물질이 살아있는 유기체에 들어가는 척도일 수 있다.
물질의 생체 이용률은 살아있는 유기체에 대한 그 유용성에서 중요한 역할을 수행할 수 있고, 다양한 요인을 기초로 변할 수 있다. 예를 들어, 섭취된 물질의 생체 이용률은 물질의 용해도, 상피(epithelium)에 의한 물질의 거부, 또는 물질이 위장(gastrointestinal, GI)관의 층으로 들어가는 속도에 의해 영향을 받을 수 있다. 낮은 용해도를 갖는 물질은, 세포를 통하거나 또는 위장관의 세포 사이의 치밀한 연접(tight junction)을 통해 침투할 수 없기 때문에, 충분한 체류 시간(retention time)을 갖지 못할 수 있다. 따라서, 모든 물질은 아니더라도, 대부분의 물질은 신체에서 방출되어, 흡수되지 않고 사용되지 않는다.
용해도 외에, 물질의 거부(rejection)는 생체 이용률에 영향을 미치는 다른 요인이다. 예를 들어, 많은 물질은 세포 밖으로 이물질을 펌핑하는 세포막의 단백질인, P-당단백질(glycoprotein) 1에 의해 거부될 수 있다. 보다 정식으로, 이것은 광범위한 기질 특이성을 갖는 ATP 의존성 유출 펌프(efflux pump)이다. 이 펌프는 유해 물질에 대한 방어 메커니즘으로서 발전한 것으로 생각되지만, 이질의, 그러나 바람직한, 물질이 신체 안으로 도입되는 것이 요구될 때, 많은 경우에는 장애물로 작용할 수 있다.
이것은, 예를 들어, 제노바이오틱스(xenobiotics)를 장 내강(intestinal lumen)으로 다시 펌핑하는 장 상피(intestinal epithelium)를 포함하는 다양한 기관의 세포에서, 물질을 담관(bile duct)으로 펌핑하는 간세포에서, 물질을 소변 통도관(urine-conducting duct)으로 펌핑하는 신장의 근위 세뇨관(proximal tubule)의 세포에서, 및 물질을 모세관으로 다시 펌핑하는, 혈뇌 장벽(blood-brain barrier)과 혈액 고환 장벽(blood-testis barrier)을 구성하는 모세관 내피 세포(capillary endothelial cell)에서, 광범위하게 분포되고 발현된다.
의약품, 보충제 및 영양은 건강한 삶에 이르게 하는 중요한 측면이지만, 피험자에게 투여되어야만 하는 특정한 건강 증진 물질의 투여량 또는 양은 흔히 원하는 효과를 갖기 위해 실제 필요한 것보다 훨씬 더 많다. 이는, 진화 장애(evolutionary obstacles)가 특정 화합물과 영양소의 생체 이용률이, 예를 들어, 상피 세포와 혈뇌 장벽을 통해, 원하는 작용 부위에 도달하는 것을 방해하기 때문이다.
따라서, 피험자에게 투여되는 광범위한 의약품, 보충제, 영양소 및 다른 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시킬 수 있는 조성물과 방법이 필요하다.
본 발명은 의약품, 보충제, 영양소 및/또는 다른 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 재료와 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키는 데 사용하기 위한 미생물 성장 부산물을 포함하는 보조제 조성물을 제공한다. 유리하게는, 본 발명의 미생물 기반 제품과 방법은 무독성이고 비용 효과적이다.
일정한 특정 실시예에서, 본 발명은, 예를 들어, P-당단백질을 억제하고/하거나, 예를 들어, 피험자의 상피 세포 안으로 및/또는 혈뇌 장벽(BBB)을 가로질러, 다른 방법으로 특정 물질의 침투를 감소시키게 될 다른 물리적 장벽 메커니즘을 조절함으로써, 미생물 성장 부산물을 사용하여 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키는 것에 대한 접근법을 제공한다.
일 실시예에서, 건강 증진 화합물의 생체 이용률을 향상시키기 위한 보조제 조성물이 제공되고, 여기에서 상기 보조제 조성물은 치료 유효량의 하나 이상의 생물 계면활성제를 포함한다.
생물 계면활성제는 두 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력(또는 계면 장력)을 낮추는 미생물에 의해 생산된 표면 활성 물질이다. 모든 생물 계면활성제는 양친매성 물질(amphiphile)이다. 이들은 극성(친수성) 부분과 비극성(소수성) 그룹의 두 부분으로 이루어진다. 이들의 양친매성 구조로 인해, 생물 계면활성제는 소수성 비수용성 물질의 표면적을 증가시키고, 이러한 물질의 물 생체 이용률을 증가시키며, 세균 세포 표면의 특성을 변화시킨다. 또한, 생물 계면활성제는 계면에 축적되고, 액체, 고체 및 기체의 분자간 표면 및 계면 장력을 감소시켜, 용액 중에 응집된 미셀 구조(aggregated micellular structure)를 형성시킨다.
본 발명에 따른 생물 계면활성제는 저분자량 당지질(glycolipid){예를 들어, 소포로리피드(sophorolipid), 람노리피드(rhamnolipid), 만노실에리스리톨 리피드(mannosylerythritol lipid), 및 트레할로오스 리피드(trehalose lipid)}, 리포펩티드(lipopeptide){예를 들어, 서팩틴(surfactin), 이투린(iturin), 펜기신(fengycin) 및 리케니신(lichenysin)}, 플라보리피드(flavolipid), 인지질(phospholipid), 및 고분자량 중합체{예를 들어, 리포단백질(lipoprotein), 리포다당류-단백질 복합체, 및 다당류-단백질-지방산 복합체}를 포함한다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 생물 계면활성제는 분리 및/또는 정제된다.
하나 이상의 생물 계면활성제는 자연적으로 또는 인공적으로 변형된 형태를 포함하여, 생물 계면활성제의 변형된 형태, 유도체, 분획(fraction), 이소형(isoform) 또는 아형(subtype) 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 생물 계면활성제의 상이한 이성질체 또는 형태의 사용은, 당업자가 특정한 건강 증진 화합물과의 그 상호 작용에 따라 보조제 조성물을 맞출 수 있다는 점에서 유리하다. 즉, 생물 계면활성제의 특정한 이소형은, 예를 들어, 화합물의 화학 구조로 인해 특정한 건강 증진 화합물에 더욱 효과적일 수 있다.
바람직하게는, 하나 이상의 생물 계면활성제는 임계 미셀 농도(critical micelle concentration, CMC)로 본 발명의 보조제 조성물에 존재한다.
일부 실시예에서, 보조제 조성물은 치료 유효 투여량의 표적 건강 증진 화합물을 추가로 포함하고, 그 생체 이용률은 향상될 것이 요구된다. 이 실시예에서, 보조제 조성물은 건강 증진 화합물과 혼합될 수 있다. 대안적으로, 보조제 조성물은 표적 건강 증진 화합물과 별개의 조성물일 수 있고, 여기에서 보조제 조성물은 피험자에게 별도로 투여되지만, 건강 증진 화합물과 가까운 시간에 투여되도록 의도된다.
건강 증진 화합물은, 예를 들어, 약학 화합물, 영양 보충제, 또는 심지어 단순히 물일 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 캡슐, 알약 또는 음용 가능한 액체와 같이, 경구 소비 가능한 제품으로 제제화된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 주사, 좌약, 흡입, 또는 임의의 다른 투여 방식을 통해 투여되도록 제제화된다.
일 실시예에서, 본 발명은 건강 증진 화합물을 위한 전달 시스템(delivery system)을 제공하고, 여기에서 보조제 조성물의 생물 계면활성제는 건강 증진 화합물이 안에 캡슐화되어 있는 리포솜(liposome) 또는 나노 캡슐(nanocapsule)을 형성한다. 일 실시예에서, 나노 캡슐을 위한 추가 구조를 제공하기 위해 추가 생물학적 중합체가 포함될 수 있다.
이 나노 캡슐 전달 시스템은, 단백질 및 기타 분자와 같이, 다른 방법으로 화합물에 결합하고/하거나 이를 분해시켜 표적 부위에 도달하는 것을 방해할 수 있는 혈액 내의 성분으로부터 화합물을 보호함으로써 건강 증진 화합물의 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 나노 캡슐 전달 시스템은, 산 또는 효소에 대한 장벽을 생성하기 때문에, 그렇지 않으면 위장관 내의 산 또는 효소에 의해 분해될 수 있는 건강 증진 화합물이 경구 투여되도록 할 수 있다. 이와 관련해서, 전달 시스템은 장용성 코팅(enteric coating)을 포함할 수 있다. 또한, 나노 캡슐 전달 시스템 제제는 건강 증진 화합물의 시간 방출(time release)을 허용하여, 피험자에게서 화합물의 잠재적인 독성 또는 잠재적인 부정적인 부작용을 감소시킨다.
본 발명은, 건강 증진 화합물의 생체 이용률을 향상시키는 방법을 추가로 제공하고, 이 방법은, 치료 유효량의 본 발명의 보조제 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계와, 치료 유효량의 건강 증진 화합물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
이 방법은, 그렇지 않으면 위장관 내의 산 또는 효소에 의해 분해될 수 있는 건강 증진 화합물의 경구 투여를 허용하기 위해 추가로 사용될 수 있다. 또한, 이 방법은 건강 증진 화합물에 필요한 투여량을 감소시키고, 피험자에게서 화합물의 잠재적인 독성 또는 잠재적인 부정적인 부작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 보조제 조성물은, 예를 들어, 소포로리피드, 람노리피드, 만노실에리스리톨 리피드, 트레할로오스 리피드, 서팩틴, 이투린, 펜기신 및 리케니신으로부터 선택된 생물 계면활성제의 임의의 변형된 형태, 유도체, 분획, 이소형 또는 아형을 포함해서, 하나 이상의 생물 계면활성제를 포함한다. 건강 증진 화합물은 보조제 조성물과 동시에 투여될 수 있거나, 그렇지 않으면 보조제 조성물을 투여하는 시간에 근접해서 투여될 수 있다.
건강 증진 화합물(또는 건강 증진 물질)은, 혈액 및/또는 림프 순환(lymphatic circulation)뿐만 아니라, 조직과 기관으로 전달되어, 궁극적으로는 피험자의 건강에 대한 긍정적인 영향이 미칠 수 있는 피험자의 신체 내 부위에 도달하도록 되어 있는 임의의 분자 또는 분자들을 포함한다. 건강 증진 화합물의 비제한적인 예는 통증 완화제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항암제 및/또는 화학 요법 화합물, 항생제, 항균제, 항경련 화합물, 항염증 화합물, 백신, 콜레스테롤 저하 화합물, 항우울제, 비타민, 미네랄, 영양소, 물 및 기타 여러 가지로 분류되는 의약품 및/또는 영양 보충제를 포함한다.
일 실시예에서, 건강 증진 물질은 경구로 전달 가능한 건강 증진 물질로서, 이는 특히, 위장관 또는 입의 점막으로 초기 흡수를 통해 전달되는 {예를 들어, 설하(sublingual) 또는 협측(buccal) 투여에 의해} 임의의 분자 또는 분자들이다.
유리하게는, 본 발명의 재료와 방법은 특정한 건강 상태를 겪고 있거나 또는 이미 건강하지만(예를 들어, 대체로 병이나 상해가 없는) 단순히 이들의 몸 상태(state of being)를 향상시키고자 하는 사람들의 삶의 질을 향상시키는 것을 도울 수 있다. 또한, 본 발명은, 치료 효과적인 것으로 간주될 필요가 있는 특정 의약품 및/또는 보충제의 투여량을 감소시키기 위해 사용될 수 있어서, 이들을 피험자에게 투여하는 것으로 발생할 수 있는 비용과 잠재적인 독성 및/또는 부정적인 부작용을 감소시킨다.
본 발명은 의약품, 보충제, 영양소 및/또는 다른 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 재료와 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키는 데 사용하기 위한 미생물 성장 부산물을 포함하는 보조제 조성물을 제공한다. 유리하게는, 본 발명의 미생물 기반 제품 및 방법은 무독성이고 비용 효과적이다.
본원에는 건강 증진 화합물의 생체 이용률을 향상시키는 것에 대한 접근법이 추가로 기술되고, 이 접근법은, 예를 들어, P-당단백질을 억제하고, 피험자의 상피 세포 안으로 및/또는 BBB를 가로질러 특정 화합물의 침투를 감소시키는 다른 혈장 단백질(blood plasma protein) 및/또는 물리적 장벽 메커니즘을 조절하기 위해 미생물 성장 부산물을 활용한다. 본 발명은 또한 건강 증진 화합물이 피험자에게서 치료 효과적이도록 하기 위해 필요한 건강 증진 화합물의 투여량을 감소시키는 방법을 제공한다.
선택된 정의
본원에 사용된 바와 같이, 본 조성물의 맥락에서 "보조제(adjuvant)"라는 용어는, 보조제와 함께 투여되는 물질의 효과(effectiveness)를 보조, 기여, 및/또는 향상시킬 수 있는 보조 화합물을 의미한다. 예를 들어, 보조제는 목적에 관계 없이(예를 들어, 질병을 치료하거나 신체의 기관 또는 시스템의 기능을 향상시키는 것), 활성, 일차 활성 성분(들)의 효과를 돕기 위해 처방 약물 또는 보충제와 함께 섭취되거나 또는 처방 약물 또는 보충제에 포함될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "피험자(subject)"라는 용어는 건강 증진 물질에 의해 제공된 이득의 전달을 필요로 하거나 원하는 포유동물과 같은 동물을 나타낸다. 동물은, 예를 들어, 돼지, 말, 염소, 고양이, 생쥐, 쥐, 개, 유인원, 물고기, 침팬지, 오랑우탄, 기니피그, 햄스터, 소, 양, 새, 예를 들어, 닭뿐만 아니라, 임의의 다른 척추 동물 또는 무척추 동물일 수 있다. 이러한 이득은 건강 상태, 질병 또는 장애의 치료; 건강 상태, 질병 또는 장애의 예방; 수화 또는 재수화; 예를 들어, 운동 능력 또는 체중 조절을 위한 영양 강화 및/또는 보충; 면역 건강; 신체 내 기관, 조직 또는 시스템의 기능 향상; 및/또는 단순히 즐거움을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 이 발명의 맥락에서 바람직한 피험자는 남성 또는 여성인 인간이다. 일부 실시예에서, 피험자는 건강 상태, 질병 또는 장애를 겪는 받면, 일부 실시예에서는, 피험자는 건강 상태가 양호하지만(즉, 상해 또는 병이 없는), 특정한 기관, 조직 또는 신체 시스템의 향상된 건강 및/또는 기능 작용을 원한다. 피험자는 영아, 유아, 청소년, 십대, 성인 및 고령자를 포함해서 임의의 연령 또는 발달 단계일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료 유효량", "치료 유효 투여량", "유효량" 및 "유효 투여량"이라는 용어는, 피험자에게 투여시, 피험자의 상태, 질병 또는 장애를 치료 또는 개선할 수 있거나, 또는 기관, 조직 또는 신체 시스템에 건강 또는 기능의 향상을 제공할 수 있는 화합물 또는 조성물의 양 또는 투여량을 나타내기 위해 사용된다. 즉, 피험자에게 투여시, 양은 "치료 효과적"이다. 실제 양은 치료 또는 개선되고 있는 특정한 상태, 질병 또는 장애; 상태의 심각도; 건강 또는 기능에서의 향상이 요구되는 특정한 기관, 조직 또는 신체 시스템; 환자의 사이즈, 연령 및 건강; 및 투여 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 요인에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료"라는 용어는 건강 상태, 질병 또는 장애의 징후 또는 증상을 어느 정도로 근절, 감소, 개선 또는 전환시키는 것을 나타내고, 상태, 질병 또는 장애의 완전한 치유를 포함하지만, 이를 반드시 요구하지는 않는다. 치료하는 것은 장애를 치유, 개선, 또는 부분적으로 개선시키는 것일 수 있다. "치료"는 또한 상태 또는 특징을 개선 또는 향상시키는 것, 예를 들어, 신체 내 특정 시스템의 기능을 건강 또는 항상성(homeostasis)이 높아진 상태로 만드는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 건강 상태, 질병 또는 장애를 "예방하는 것"은 상태, 질병 또는 장애의 특정한 징후 또는 증상의 발병을 피하거나, 늦추거나, 미연에 방지하거나, 또는 최소화하는 것을 나타낸다. 예방은 절대적이거나 완전할 수 있지만, 이것이 반드시 요구되는 것은 아니고, 징후 또는 증상이 나중에 여전히 나타날 수 있음을 의미한다. 예방은 이러한 상태, 질병 또는 장애의 발병의 심각도(severity)를 감소시키는 것, 및/또는 상태, 질병 또는 장애가 더 심각한 상태 또는 장애로 진행하는 것을 억제하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "미생물 기반 조성물"에 대한 참조는 미생물 또는 다른 세포 배양물의 성장의 결과로서 생산되었던 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 미생물 기반 조성물은 미생물 자체를 포함할 수 있거나, 미생물은 이들이 배양된 브로스(broth)로부터 분리될 수 있고, 조성물은 잔류 세포 성분 및/또는 미생물 성장의 부산물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 미생물로부터 분리되어 있다. 미생물 성장의 부산물은, 예를 들어, 대사물질(예를 들어, 생물 계면활성제), 세포막 성분, 발현 단백질, 및/또는 다른 세포 성분일 수 있다.
본 발명은 "미생물 기반 제품"을 추가로 제공하고, 이는 원하는 결과를 이루기 위해 실제 적용되어야 하는 제품이다. 미생물 기반 제품은 단순히 미생물 배양 공정으로부터 수확된 미생물 기반 조성물일 수 있다. 대안적으로, 미생물 기반 제품은 첨가된 추가 성분을 포함할 수 있다. 이들 추가 성분은, 예를 들어, 안정제, 완충제, 및/또는 적절한 담체(예를 들어, 물 또는 염 용액)를 포함할 수 있다. 미생물 기반 제품은 미생물 기반 조성물의 혼합물을 포함할 수 있다. 미생물 기반 제품은, 여과, 원심 분리, 용해(lysing), 건조, 정제 등과 같지만, 이에 제한되지 않는 어떠한 방식으로 처리된 미생물 기반 조성물 중 하나 이상의 성분을 또한 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "수확된(harvested)"은 성장 용기(growth vessel)로부터 미생물 기반 조성물의 일부 또는 전부를 제거하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "분리된" 또는 "정제된" 핵산 분자, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 단백질 또는 저분자와 같은 유기 화합물(예를 들어, 아래 기술된 것)은, 그것이 본래 결합되어 있는, 세포 재료(cellular material)와 같은, 다른 화합물이 실질적으로 없다. 특정 실시예에서, 정제된 화합물은 해당 화합물의 중량(건조 중량)을 기준으로 적어도 60%이다. 바람직하게는, 조합제(preparation)는 해당 화합물의 중량을 기준으로 적어도 75%, 더 바람직하게는 적어도 90%, 및 가장 바람직하게는 적어도 99%이다. 예를 들어, 정제된 화합물은 중량을 기준으로 원하는 화합물의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 98%, 99%, 또는 100%(w/w)인 화합물이다. 순도는 임의의 적합한 표준 방법, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해 측정된다. 정제되거나 분리된 폴리뉴클레오티드{리보핵산(RNA) 또는 데옥시리보핵산(DNA)}는 그 자연 발생 상태에서 이에 접하는 유전자 또는 서열이 없다. 정제되거나 분리된 폴리펩티드는 그 자연 발생 상태에서 이에 접하는 아미노산 또는 서열이 없다.
"대사물질(metabolite)"은 대사에 의해 생산된 임의의 물질(즉, 성장 부산물) 또는 특정한 대사 공정에 참여하기 위해 필요한 물질을 나타낸다. 대사물질은 물질 대사의 출발 재료(예를 들어, 글루코오스), 중간체(예를 들어, 아세틸-CoA), 또는 최종 생성물(예를 들어, n-부탄올)인 유기 화합물일 수 있다. 대사물질의 예는, 생물 계면활성제, 효소, 산, 용매, 기체, 알코올, 단백질, 비타민, 미네랄, 미량 원소(microelement), 아미노산, 및 중합체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"조절하다"는 변경하다(증가시키다 또는 감소시키다)를 의미한다. 이러한 변경은 본원에 기술된 것과 같은 표준 기술의 공지된 방법에 의해 검출된다.
본원에 제공된 범위는 범위 내의 모든 값에 대한 약칭(shorthand)인 것으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 20의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20으로 이루어지는 군으로부터의 임의의 수, 수들의 조합, 또는 하위 범위뿐만 아니라, 예를 들어, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 및 1.9와 같이 상기 언급된 정수 사이의 모든 중간 소수 값을 포함하는 것으로 이해된다. 하위 범위에 관해서는, 범위 중 어느 한 쪽의 단점(end point)으로부터 연장되는 "내포된 하위 범위(nested sub-ranges)"가 특정하게 고려된다. 예를 들어, 1 내지 50의 예시적인 범위의 내포된 하위 범위는, 한 방향으로는 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 및 1 내지 40을 포함하거나, 또는 다른 방향으로는 50 내지 40, 50 내지 30, 50 내지 20, 및 50 내지 10을 포함할 수 있다.
"감소시키다"는 적어도 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 100%의 음의 변경(negative alteration)을 의미한다.
"참조(reference)"는 표준 또는 대조 상태(control condition)를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "생물막(biofilm)"은 세균과 같은 미생물의 복합 응집체(complex aggregate)이고, 여기에서 세포는 서로 점착된다. 생물막에서 세포는 액체 배지(liquid medium)에서 부유하거나 또는 유영할 수 있는 단일 세포인 동일 유기체의 플랑크톤 세포와는 생리학적으로 다르다.
본원에 사용된 바와 같이, "계면활성제"는 두 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력(또는 계면 장력)을 낮추는 표면 활성 물질을 나타낸다. 계면활성제는, 예를 들어, 세제, 습윤제, 유화제, 기포제(foaming agent), 및/또는 분산제로서 작용한다. 미생물에 의해 생산된 표면 활성 물질은 "생물 계면활성제"라고 불린다.
"포함하는(including)" 또는 "함유하는(containing)"과 동의어인 "포함하는(comprising)"이라는 과도 용어(transitional term)는 포괄적이거나 개방형(open-ended)이고, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 이와 대조적으로, "~으로 이루어지는"이라는 과도 문구는 청구항에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. "~으로 필수 구성된"이라는 과도 문구는 청구항의 범위를 명시된 재료 또는 단계 및 청구된 발명의 "기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것", 예를 들어, 물질의 생체 이용률을 향상시키는 능력으로 제한한다.
문맥에서 구체적으로 언급되거나 명백하지 않은 한, 본원에 사용된 바와 같이, "또는"이라는 용어는 포괄적인 것으로 이해된다. 문맥에서 구체적으로 언급되거나 명백하지 않은 한, 본원에 사용된 바와 같이, "부정관사(a)", "부정관사(an)" 및 "정관사(the)"라는 용어는 단수 또는 복수인 것으로 이해된다.
문맥에서 구체적으로 언급되거나 명백하지 않은 한, 본원에 사용된 바와 같이, "약"이라는 용어는 이 기술분야에서 정상 허용오차(normal tolerance)의 범위 내에 있는 것으로, 예를 들어, 평균의 2 표준 편차 내에 있는 것으로 이해된다. 약은 명시된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 내에 있는 것으로 이해될 수 있다.
본원에서 변수(variable)의 임의의 정의에서 화학 그룹(chemical group)의 목록을 열거하는 것은, 임의의 단일 그룹 또는 나열된 그룹의 조합으로서 그 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수 또는 양상에 대한 실시예를 열거하는 것은, 임의의 단일 실시예로서 또는 임의의 다른 실시예 또는 그 일부와 조합된 것으로서 그 실시예를 포함한다.
본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 임의의 다른 조성물 및 방법 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
본 발명의 다른 특징과 이점은 그 바람직한 실시예의 다음 설명과 청구 범위로부터 명백할 것이다. 본원에 인용된 모든 참고 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
보조제 조성물의 제제(Formulation) 및 전달(Delivery)
본 발명은 의약품, 보충제, 영양소 및 다른 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키는 데 사용하기 위한 미생물 성장 부산물을 포함하는 보조제 조성물을 제공한다. 유리하게는, 본 발명의 미생물 기반 제품 및 방법은 무독성이고 비용 효과적이다.
일 실시예에서, 건강 증진 화합물의 생체 이용률을 향상시키기 위한 보조제 조성물이 제공되고, 여기에서 상기 보조제 조성물은 치료 유효량의 하나 이상의 생물 계면활성제를 포함한다.
일부 실시예에서, 보조제 조성물은 치료 유효 투여량의 건강 증진 화합물을 추가로 포함하고, 그 생체 이용률은 향상될 것이 요구된다. 이 실시예에서, 보조제 및 건강 증진 화합물은 다른 선택적인 첨가제와 함께 하나의 제제로서 함께 포함된다.
대안적으로, 보조제 조성물은 표적 건강 증진 화합물을 투여하는 것과 별도로 피험자에게 투여될 수 있지만, 표적 건강 증진 화합물을 투여하는 시간에 근접해서(예를 들어, 전후 5분 이하) 투여될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 보조제 조성물은 액체의 표면 장력을 감소시킬 수 있고 액체-액체와 액체-고체 계면 사이의 계면 장력을 감소시킬 수 있다. 또한, 표적 건강 증진 화합물은 본 발명의 보조제 조성물과 함께 위장(GI) 시스템 안으로 투여될 때 소화 주스(예를 들어, 산과 효소)에 의한 분해에 저항성을 나타낼 수 있다. 또한, 특정 실시예에서, 본 발명의 보조제 조성물은, 예를 들어, 혈장 단백질, P-당단백질, 및 특정 화합물이 신체의 표적 부위로 침투하는 것을 방해하는 다른 장벽과 세포 연접(cell junction)의 활성을 억제 및/또는 조절하는 것을 도울 수 있다.
보조제 조성물은 미생물에 의해 생산된 표면 활성 물질인 생물 계면활성제를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 유용한 생물 계면활성제는 안전하고 생분해성이며, 재생 가능한 기질 상에서 또는 재생 가능한 기질 내에서 선택된 유기체를 사용하여 저렴한 비용으로 용이하게 생산될 수 있다.
모든 생물 계면활성제는 양친매성 물질이다. 이들은 극성(친수성) 부분과 비극성(소수성) 그룹의 두 부분으로 이루어진다. 이들의 양친매성 구조로 인해, 생물 계면활성제는 소수성 비수용성 물질의 표면적을 증가시키고, 이러한 물질의 물 생체 이용률을 증가시키며, 세균 세포 표면의 특성을 변화시킨다. 또한, 생물 계면활성제는 계면에 축적되고, 액체, 고체 및 기체의 분자간 표면 및 계면 장력을 감소시켜, 용액 중에 응집된 미셀 구조를 형성시킨다.
대부분의 생물 계면활성제 생산 유기체는 성장 배지에서 탄화수소 공급원(예를 들어, 오일, 당, 글리세롤 등)의 존재에 응답하여 생물 계면활성제를 생산한다. 철의 농도와 같은 다른 배지 성분도 생물 계면활성제 생산에 크게 영향을 줄 수 있다. 미생물 생물 계면활성제는 세균, 균류 및 효모와 같은 다양한 미생물, 예를 들어, 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.){슈도모나스 에루지노사(P. aeruginosa), 슈도모나스 푸티다(P. putida), 슈도모나스 플루오레센스(P. florescens), 슈도모나스 프라기(P. fragi), 슈도모나스 시린가에(P. syringae)}; 플라보박테리움 종(Flavobacterium spp.); 바실러스 종(Bacillus spp.){바실러스 서브틸리스(B. subtilis), 바실러스 푸밀루스(B. pumillus), 바실러스 세레우스(B. cereus), 바실러스 리체니포르미스(B. licheniformis)}; 윅케르하모마이세스 종(Wickerhamomyces spp.){윅케르하모마이세스 아노말루스(W. anomalus); 칸디다 종(Candida spp.){칸디다 알비칸스(C. albicans), 칸디다 루고사(C. rugosa), 칸디다 트로피칼리스(C. tropicalis), 칸디다 리폴리티카(C. lipolytica), 칸디다 토룰롭시스(C. torulopsis)}; 로도코커스 종(Rhodococcus spp.); 아트로박터 종(Arthrobacter spp.); 캄필로박터 종(campylobacter spp.); 코리네박테리움 종(corynebacterium spp.); 피치아 종(Pichia spp.){피치아 아노말라(P. anomala), 피치아 옥시덴탈리스(P. occidentalis)}; 스타르메렐라 종(Starmerella spp.){스타르메렐라 봄비콜라(S. bombicola)}; 등에 의해 생산된다.
생물 계면활성제는 이 기술분야에 공지된 발효 공정, 예를 들어, 고체 상태 발효(solid-state fermentation), 수중 발효(submerged fermentation) 또는 이들의 조합에 의해 수득될 수 있다. 해당 미생물에 의해 생산된 생물 계면활성제는 미생물 내에 유지되거나 또는 이들의 성장 배지 안으로 분비될 수 있다. 성장 배지는 생물 계면활성제의 활성을 안정화시키는 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 성장 부산물은 분리, 농축 및/또는 정제될 수 있다.
본 발명에 따른 생물 계면활성제는 저분자량 당지질(예를 들어, 소포로리피드, 람노리피드, 만노실에리스리톨 리피드, 및 트레할로오스 리피드), 리포펩티드(예를 들어, 서팩틴, 이투린, 펜기신 및 리케니신), 플라보리피드, 인지질, 및 고분자량 중합체(예를 들어, 리포단백질, 리포다당류-단백질 복합체, 및 다당류-단백질-지방산 복합체)를 포함한다.
하나 이상의 생물 계면활성제는 자연적으로 또는 인공적으로 변형된 형태를 포함하여, 생물 계면활성제의 변형된 형태, 유도체, 분획, 이소형 또는 아형 중 하나 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 생물 계면활성제의 상이한 이성질체 또는 형태의 사용은, 당업자가 특정한 건강 증진 화합물과의 그 상호 작용에 따라 보조제 조성물을 맞출 수 있다는 점에서 유리하다. 즉, 생물 계면활성제의 특정한 이소형은, 예를 들어, 화합물의 화학 구조로 인해 특정한 건강 증진 화합물에 더욱 효과적일 수 있다.
특정 실시예에서, 생물 계면활성제는, 예를 들어, 락톤 또는 산성 형태의 소포로리피드, 비아세틸화 소포로리피드, 모노-아세틸화 소포로리피드, 디아세틸화 소포로리피드와 같은 소포로리피드(SLP), 또는 그 임의의 다른 이소형이다.
특정 실시예에서, 생물 계면활성제는, 예를 들어, 모노-람노리피드, 디-람노리피드와 같은 람노리피드(RLP), 또는 그 임의의 다른 이소형이다.
특정 실시예에서, 생물 계면활성제는, 예를 들어, MEL-A, MEL-B, MEL-C, 또는 MEL-D와 같은 만노실에리스리톨 리피드(MEL), 또는 다양한 지방산 길이 및/또는 소수성 부분을 갖는 임의의 다른 이소형이다.
특정 실시예에서, 생물 계면활성제는 트레할로오스 리피드(TL) 또는 그 임의의 다른 이소형이다.
특정 실시예에서, 생물 계면활성제는 직선형(linear) 또는 고리형(cyclic) 형태의 리포펩티드를 포함하는 리포펩티드, 또는 그 임의의 다른 이소형이다. 일례로서, 서팩틴은 7개의 아미노산의 펩티드 루프(peptide loop)와 13 내지 15개 탄소 길이의 소수성 지방산 사슬을 포함하는 구조를 가질 수 있는 리포펩티드이다. 예시적인 실시예에서, 아미노산은 L-아스파르트 산, L-류신, 글루탐산, L-류신, L-발린 및 2개의 D-류신을 포함한다.
다른 예로서, 이투린은 7개의 아미노산의 펩티드 루프와 14 내지 17개의 탄소 길이가 변할 수 있는 β-아미노 지방산 사슬을 포함하는 구조를 갖는 리포펩티드이다. 일 실시예에서, 이투린 A는 본 발명에 따라 활용된다.
생물 계면활성제는 보조제 조성물에 치료 유효량으로 존재하는 것이 바람직하다. 일 실시예에서, 이는, 생물 계면활성제가 임계 미셀 농도(CMC)로 존재하는 것을 의미한다. CMC는 미셀이 형성될 수 있는 계면활성제의 농도이고, 시스템에 첨가된 모든 추가 계면활성제는 미셀로 변환되거나 또는 기존의 미셀에 첨가된다.
특정 실시예에서, 조성물 중 치료 유효량의 생물 계면활성제는 0.001 내지 90 중량%(wt%), 바람직하게는 50 중량% 이하, 더 바람직하게는 25 중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 10 중량% 이하이다. 특정 실시예에서, 생물 계면활성제는 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.08, 0.1, 0.2, 또는 0.5%를 초과하여 존재한다.
일부 실시예에서, 보조제 조성물은 치료 유효 투여량의 표적 건강 증진 화합물을 추가로 포함하고, 그 생체 이용률은 향상될 것이 요구된다. 이 실시예에서, 보조제 조성물은 건강 증진 화합물과 혼합될 수 있다. 대안적으로, 보조제 조성물은 표적 건강 증진 화합물과 별개의 조성물일 수 있고, 여기에서 보조제 조성물은 건강 증진 화합물과 동시에 피험자에게 투여되도록 의도된다.
건강 증진 화합물은, 예를 들어, 약학 화합물, 영양 보충제, 또는 심지어 단순히 물일 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 조성물은, 예를 들어, 캡슐, 알약 또는 음용 가능한 액체와 같이, 경구 소비 가능한 제품으로 제제화된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 주사, 흡입, 또는 임의의 다른 투여 방식을 통해 투여되도록 제제화된다.
본 발명은 "건강 증진 화합물" 또는 "건강 증진 물질"의 생체 이용률을 향상시키는 데 유용하고, 이는 혈액 및/또는 림프 순환뿐만 아니라, 조직과 기관으로 전달되어, 궁극적으로는 피험자의 건강에 대한 긍정적인 영향이 국소적으로 또는 전신에 미칠 수 있는 피험자의 신체 내 부위에 도달하도록 되어 있는 임의의 분자 또는 분자들을 포함한다. 건강 증진 화합물은, 예를 들어, (단지 몇 가지만 예를 들어서) 통증, 열 및/또는 염증 완화; 알레르기 또는 감기의 증상 감소; 바이러스 억제 또는 치료; 암 치료; 미생물 감염 치료; 발작 억제 또는 예방; 콜레스테롤 저하 또는 관리; 당뇨병 관리; 우울증 또는 불안 치료; 수화 또는 재수화; 체중 조절; 운동 능력 향상; 및 생식력 감소 또는 향상을 위해 사용된 모든 범주의 보충제 및/또는 의약품{생물 의약품(biopharmaceuticals)을 포함하는}을 포함한다.
일 실시예에서, 보조제 조성물은 건강 증진 화합물을 위한 전달 시스템으로 제제화되고, 여기에서 보조제 조성물의 생물 계면활성제는 건강 증진 화합물이 안에 캡슐화되어 있는 리포솜 또는 나노 캡슐을 형성한다. 일 실시예에서, 나노 캡슐을 위한 추가 구조를 제공하기 위해 추가 생물학적 중합체가 포함될 수 있다.
이 나노 캡슐 전달 시스템은, 단백질 및 기타 분자와 같이, 다른 방법으로 화합물에 결합하여 표적 부위에 침투하는 것을 방해할 수 있는 혈액 내의 성분으로부터 화합물을 보호함으로써 건강 증진 화합물의 생체 이용률을 향상시킬 수 있다. 또한, 나노 캡슐 전달 시스템은, 산 또는 효소에 대한 장벽을 생성하기 때문에, 그렇지 않으면 위장관 내의 산 또는 효소에 의해 분해될 수 있는 건강 증진 화합물이 경구 투여되도록 할 수 있다. 또한, 나노 캡슐 전달 시스템 제제는 건강 증진 화합물의 시간 방출을 허용하여, 피험자에게서 화합물의 잠재적인 독성 또는 잠재적인 부정적인 부작용을 감소시킨다.
일 실시예에서, 보조제 조성물은 경구 전달 가능한 건강 증진 물질을 포함하고/하거나 경구 소비 가능한 제품으로서 이와 동시에 투여되도록 제제화될 수 있다. 경구 전달 가능한 건강 증진 물질은 위장관 또는 입의 점막으로(예를 들어, 설하 또는 협측 투여에 의해) 초기 흡수를 통해 전달된 임의의 생리학적으로 활성인 물질이다.
본 발명에 따른 경구 소비 가능한 제품은 소비, 영양 공급, 구강 위생 또는 즐거움에 적합한 임의의 조합제 또는 조성물이고, 인간 또는 동물의 구강 내로 도입되고, 거기에서 일정 기간 동안 머무른 다음, 삼켜지거나(예를 들어, 소비할 준비가 된 음식 또는 알약) 또는 구강으로부터 다시 제거되도록(예를 들어, 츄잉껌 또는 구강 위생 또는 의료용 구강 청결제 제품) 의도된 제품이다. 경구 전달 가능한 건강 증진 물질은 경구 소비 가능한 제품으로 제제화될 수 있고, 경구 소비 가능한 제품은 경구 전달 가능한 건강 증진 물질을 포함할 수 있지만, 2개의 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용되도록 의도되지 않는다.
경구 소비 가능한 제품은 가공된, 반가공된, 또는 가공되지 않은 상태로 인간 또는 동물에 의해 섭취되도록 의도된 모든 물질 또는 제품을 포함한다. 이것은 또한 이들의 생산, 처리 또는 가공 중에 경구 소비 가능한 제품(특히, 식품 및 의약품)에 첨가되고 인간 또는 동물의 구강 내로 도입되도록 의도된 물질을 포함한다.
경구 소비 가능한 제품은 또한 인간 또는 동물에 의해 삼켜진 다음, 변형되지 않은, 제조되거나 가공된 상태로 소화되도록 의도된 물질을 포함할 수 있고; 이에 따라, 본 발명에 따른 경구 소비 가능한 제품은, 제품과 함께 삼켜지도록 또한 의도되고 삼키는 것이 예상되는 케이싱(casing), 코팅 또는 다른 캡슐화(encapsulation)를 또한 포함한다.
일 실시예에서, 경구 소비 가능한 제품은 원하는 경구 전달 가능한 물질을 함유하는 캡슐, 알약, 시럽, 에멀션 또는 액체 현탁액이다. 일 실시예에서, 경구 소비 가능한 제품은 분말 형태의 경구 전달 가능한 물질을 포함할 수 있고, 이는 물 또는 다른 액체와 혼합되어 음용 가능한 경구 소비 가능한 제품을 생산할 수 있다.
일부 실시예에서, 본 발명에 따른 경구 소비 가능한 제품은 영양 공급 또는 즐거움을 위해 의도된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 이들은 구체적으로 베이킹 제품(예를 들어, 빵, 드라이 비스킷, 케이크 및 기타 패스트리), 과자류(sweets)(예를 들어, 초콜릿, 초콜릿 바 제품, 기타 바 제품, 프루트 껌, 코팅 정제, 하드 카라멜, 토피와 카라멜, 및 츄잉껌), 알코올성 또는 무알코올성 음료(예를 들어, 코코아, 커피, 녹차, 홍차, 녹차 또는 홍차 추출물이 풍부한 홍차 또는 녹차 음료, 루이보스차, 기타 허브티, 과일 함유 레모네이드, 이소토닉 음료, 청량 음료, 넥타, 과일 및 야채 주스, 및 과일 또는 야채 주스 조합물), 인스턴트 음료(예를 들어, 인스턴트 코코아 음료, 인스턴트 차 음료, 및 인스턴트 커피 음료), 육류 제품(예를 들어, 햄, 신선 소시지 조합물 또는 생 소시지 조합물, 및 조미 향료, 절인 신선육 또는 염장육 제품), 계란 또는 계란 제품(예를 들어, 말린 전란, 난백, 난황), 시리얼 제품(예를 들어, 아침식사용 시리얼, 뮤즐리 바(muesli bars), 및 반조리된 인스턴트 쌀 제품), 유제품(예를 들어, 전지방 또는 지방 감소 또는 무지방 우유 음료, 쌀 푸딩, 요구르트, 케피어(kefir), 크림 치즈, 소프트 치즈, 하드 치즈, 건조 우유 분말, 유장(whey), 버터, 버터 밀크, 및 부분적으로 또는 완전히 가수분해된 우유 단백질 함유 제품), 콩 단백질 또는 다른 콩 분획물(soy bean fractions)로부터의 제품(예를 들어, 두유 및 이로부터 제조된 제품, 분리되거나 효소 처리된 콩 단백질을 함유하는 음료, 콩가루 함유 음료, 콩 레시틴 함유 조합물, 두부 또는 이로부터 제조된 템페(tempeh)와 같은 발효 제품 및 과일 조합물 및 선택적으로 향미 물질과의 혼합물), 과일 조합물(예를 들어, 잼, 과일 아이스크림, 과일 소스, 및 과일 필링(fruit fillings)), 야채 조합물(예를 들어, 케첩, 소스, 말린 야채, 급속 냉동 야채, 반조리된 야채 및 삶은 야채), 스낵 물품(예를 들어, 굽거나 튀긴 감자 칩(crisps) 또는 감자 반죽 제품, 및 옥수수 또는 땅콩을 기초로 하는 압출물(extrudates)), 지방과 오일 또는 그 에멀션을 기초로 한 제품(예를 들어, 마요네즈, 레물라드(remoulade) 및 드레싱), 기타 기성 식사 및 스프(예를 들어, 건조 스프, 인스턴트 스프, 및 반조리된 스프), 조미료(예를 들어, 뿌리는 조미료(sprinkle-on seasonings)), 감미제 조성물(예를 들어, 정제, 약봉지(sachet) 및 음료나 다른 음식을 달게 하거나 희게 하기 위한 다른 조합물)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 영양 공급 또는 즐거움을 위해 의도된 다른 조성물을 생산하기 위한 반제품(semi-finished products)으로 작용할 수 있다.
일 실시예에서, 보조제 조성물은 건강 증진 물질을 포함하고/하거나, 예를 들어, 주사{예를 들어, 정맥내(IV), 근육내(IM), 복강내, 척수강내 또는 피하}, 경피, 직장, 비뇨 생식기(예를 들어, 질), 눈, 귀, 코, 흡입 및 피부 경로를 포함하는 투여 경로를 통해 이와 동시에 투여되도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있고, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 젤, 로션, 용액, 좌약, 점적제(drops), 패치, 주사액, 흡입제 및 에어로솔과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 조합제로 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 약학 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그 수용자에게 유해하지 않은 것을 의미한다.
본 발명에 따른 담체 및/또는 부형제는 임의의 및 모든 용매, 희석제, 완충제(예를 들어, 중성 완충 식염수, 인산염 완충 식염수, 또는 선택적으로 Tris-HCl, 아세트산염 또는 인산염 완충제와 같은), 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 에멀션, 예를 들어, IV 용도에 적합한 유기 공용매를 포함하거나 포함하지 않는 수성 조성물, 가용화제(solubiliser)(예를 들어, 트윈 80, 폴리소르베이트 80과 같은), 콜로이드, 분산 매질, 비히클(vehicles), 충전제, 킬레이트제(예를 들어, EDTA 또는 글루타티온과 같은), 아미노산(예를 들어, 글리신과 같은), 단백질, 붕해제(disintegrants), 결합제, 윤활제, 습윤제, 유화제(emulsifiers), 감미제, 착색제, 향미료, 방향제, 증점제, 코팅, 방부제{예를 들어, 티메로살(Thimerosal), 벤질 알코올과 같은}, 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 메타중아황산나트륨과 같은), 긴장성 조절제(tonicity controlling agent), 흡수 지연제, 보조제, 증량제(bulking agent)(예를 들어, 락토오스, 만니톨과 같은) 등을 포함할 수 있다. 약물 및 보충제 분야에서 담체 및/또는 부형제를 사용하는 것은 잘 알려져 있다. 표적 건강 증진 물질 또는 보조제 조성물과 상용성이 없는 임의의 통상적인 매질 또는 작용제를 제외하고, 본 발명의 조성물에서 그 사용이 고려될 수 있다.
일 실시예에서, 보조제 조성물은, 예를 들어, 분무 또는 흡입될 수 있도록 에어로솔 제제로 만들어질 수 있다. 에어로솔 또는 스프레이 형태로 투여하기 위해 적합한 약학 제제는, 예를 들어, 용액, 현탁액 또는 에멀션이다. 경구 또는 코의 에어로솔 또는 흡입 투여를 위한 제제는 또한 예를 들어, 식염수, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리콜, DPPC, 메틸셀룰로오스를 포함하거나, 또는 분말 분산제 또는 플루오로카본과 혼합물로 되어 있는 예시적인 담체로 제제화될 수 있다. 에어로솔 제제는 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소, 플루오로카본과 같은 가압 추진제(pressurized propellant), 및/또는 이 기술분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제에 넣을 수 있다. 예시적으로, 전달은, 일회용 전달 장치, 미스트 분무기, 호흡 작동식 분말 흡입기(breath-activated powder inhaler), 에어로솔 정량 흡입기(aerosol metered-dose inhaler, MDI) 또는 이 기술분야에서 이용 가능한 수 많은 분무기 전달 장치 중 임의의 다른 것을 사용하여 이루어질 수 있다. 또한, 미스트 텐트(mist tent) 또는 기관 내관(endotracheal tube)을 통한 직접 투여가 또한 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 보조제 조성물은, 예를 들어, 용액 또는 현탁액으로서 주사를 통해 투여하도록 제제화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액과 같은 적합한 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 또는 멸균, 블랜드(bland), 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 고정유(fixed oil), 및 올레산을 포함하는 지방산과 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 포함할 수 있다. 정맥내 사용을 위한 담체의 하나의 예시적인 예는 10% USP 에탄올, 40% USP 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 600 및 나머지 USP 주사용 증류수(WFI)의 혼합물을 포함한다. 정맥내 사용을 위한 다른 예시적인 담체는 10% USP 에탄올 및 USP WFI; USP WFI 중의 0.01 ~ 0.1% 트리에탄올아민; 또는 USP WFI 중의 0.01 ~ 0.2% 디팔미토일 디포스파티딜콜린; 및 1 ~ 10% 스쿠알렌 또는 비경구 식물성 수중유 에멀션을 포함한다. 수성 또는 식염수 용액과 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액이 바람직하게는 담체, 특히 주사용 용액을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 피하 또는 근육내 사용을 위한 담체의 예시적인 예는 인산염 완충 식염수(PBS) 용액, WFI 중의 5% 덱스트로오스 및 5% 덱스트로오스 중의 0.01 ~ 0.1% 트리에탄올아민 또는 USP WFI 중의 0.9% 염화나트륨, 또는 10% USP 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 나머지 허용 가능한 등장성 용액(5% 덱스트로오스 또는 0.9% 염화나트륨과 같은)의 1 내지 2 또는 1 내지 4 혼합물; 또는 USP WFI 중의 0.01 ~ 0.2% 디팔미토일 디포스파티딜콜린 및 1 내지 10% 스쿠알렌 또는 비경구 식물성 수중유 에멀션을 포함한다.
예를 들어, 완충제, 담체, 점도 조절제, 방부제, 향미료, 염료 및 의도된 용도에 특정한 다른 성분과 같은 추가 성분이 당업자에 의해 결정된 바와 같이 조성물에 첨가될 수 있다. 이 기술분야의 당업자는 상기 설명이 철저하기보다는 예시적임을 인식할 것이다. 실제, 이 기술분야의 당업자에게는 특정 투여 방식에 적합한 많은 추가 제제 기술과 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체 용액이 잘 알려져 있다.
건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키는 방법
본 발명은, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 이를 필요로 하는 피험자에게서 향상시키는 방법을 추가로 제공하고, 이 방법은, 하나 이상의 생물 계면활성제를 포함하는 치료 유효량의 보조제 조성물을 피험자에게 투여하는 단계와, 치료 유효량의 건강 증진 화합물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
이 방법은 또한 건강 증진 화합물에 필요한 투여량을 감소시키고, 피험자에게서 화합물의 잠재적인 독성 또는 잠재적인 부정적인 부작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 이 방법은 그렇지 않으면 위장관의 산 또는 효소에 의해 분해될 수 있는 건강 증진 화합물의 경구 투여를 허용하기 위해 사용될 수 있다.
건강 증진 화합물은, 예를 들어, 단일 제제의 일부로서 보조제 조성물과 동시에 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 이 방법은 본원에 기술된 보조제 나노 캡슐 전달 시스템을 사용하여 건강 증진 화합물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
대안적으로, 건강 증진 화합물은 보조제 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 이 대안적인 실시예에서, 건강 증진 화합물은 보조제 조성물이 투여되기 직전 또는 직후에 투여되고, 여기에서 "직전" 또는 "직후"는 전후 5분, 4분, 3분, 2분, 1분, 30초 이하를 의미한다.
바람직한 실시예에서, 보조제 조성물의 생물 계면활성제는, 예를 들어, 당지질(예를 들어, SLP, RLP, MEL 및 TL), 리포펩티드(예를 들어, 서팩틴, 이투린, 펜기신 및 리케니신), 및 그 임의의 변형된 형태, 유도체, 분획, 이소형 또는 아형으로부터 선택된다. 생물 계면활성제 및 이들의 다양한 형태의 조합이 또한 예상된다.
본원에 사용된 바와 같이, 조성물 또는 제품을 "투여하는 것"은, 조성물 또는 제품이 그 표적 또는 부위에 효과를 나타낼 수 있게 표적 또는 부위와 접촉하도록 이를 피험자에게 전달하는 것을 나타낸다. 그 효과는, 예를 들어, 건강 증진 화합물의 작용, 또는 생물 계면활성제 조성물로 인한 것일 수 있다. 투여는 급성 또는 만성(예를 들어, 매일, 매주, 매월 등)이거나 다른 작용제와의 조합으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 보조제 조성물은, 표적 건강 증진 화합물과 동일한 제제로 또는 예를 들어, 표적 화합물의 5분 내에 투여되는지에 관계 없이, 이러한 경로를 위해 제제화되었으면 어느 투여 경로로도 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 방법과 조성물에 의해 이루어질 수 있는 치료 효과는, 예를 들어, 본 발명의 주어진 적용의 특정한 요구에 따라, 전신, 국소, 조직 특이적일 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물은, 조성물이 위장관(예를 들어, 표적 부위)과 접촉하고 거기에서 원하는 국소 효과를 갖거나 또는 전신 효과를 위해 거기에 흡수되도록 하기 위해 피험자에 의해 섭취될 수 있다. 투여는 또한 예를 들어, 주사{예를 들어, 정맥내(IV), 근육내(IM), 복강내, 척수강내 또는 피하}, 경피, 직장, 비뇨 생식기(예를 들어, 질), 눈, 귀, 코, 점막, 흡입 및 피부 경로를 통해 이루어질 수 있다.
일 실시예에서, 건강 증진 화합물은 보충제이다. 보충제는 합성일 수 있거나, 예를 들어, 미생물, 균류, 식물 또는 동물 공급원으로부터 생기는 천연 유래일 수 있다. 보충제는, 예를 들어, 비타민{예를 들어, A(레티노이드), B1(티아민), B2(리보플라빈), B3(니아신), B5(판토텐산), B6(피리독신), B9(엽산), B12(코발라민), C(아스코르브산), D(칼시페롤), E(토코페롤), H(비오틴), K, 및/또는 이들의 유도체); 전해질과 미네랄(예를 들어, 칼슘, 인, 마그네슘, 칼륨, 염화나트륨, 요오드, 아연, 철, 구리, 크롬, 플루오르화물, 셀레늄, 망간, 및 몰리브덴); 및 지방, 탄수화물 및/또는 단백질(예를 들어, 유장, 대마, 콩, 콜라겐, 아미노산)과 같은 영양소를 제공하는 식이 및/또는 영양 보충제일 수 있다. 보충제는, 예를 들어, 카페인, 예르바 마테(yerba mate), 크레아틴(creatine) 및/또는 구아라나(guarana)를 제공하는, 에너지, 각성도(alertness), 및/또는 증가된 신체 능력의 원천일 수 있다. 보충제는 또한 전체적인 건강상의 이점을 위한 식물 또는 약초 보충제, 예를 들어, 강황 뿌리(turmeric root) 또는 인삼일 수 있다.
일 실시예에서, 건강 증진 화합물은 물이고, 여기에서 보조제 조성물은 위장관에서 물의 생체 이용률과 흡수를 증가시키기 위해, 향상된 수화 또는 재수화 화합물로서 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 건강 증진 화합물은 의약품 또는 생물 의약품이다. 본원에 사용된 바와 같이, "의약품(pharmaceutical)"이라는 용어는, 건강 의료 전문가에 의해 처방되거나 처방전 없이 구입할 수 있는지에 관계 없이, 의약 및/또는 치료 약물로 사용하기 위해 제조된 화합물을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, "생물 의약품"이라는 용어는, 의약품으로 사용되는 혈액 제제(blood product)와 같은 생물학적 거대 분자(macromolecule) 또는 세포 성분을 나타낸다. 생물 의약품은 일반적으로 생물학적 공급원으로부터 제조, 추출, 또는 반합성된다.
일 실시예에서, 의약품은 항바이러스제{예를 들어, 아시클로비르(acyclovir) 또는 발라시클로비르(valacyclovir)}, 항생제{예를 들어, 에리트로마이신(erythromycin)}, 및 통증 완화제 및/또는 항염증성 화합물{예를 들어, 이부프로펜(ibuprofen) 또는 아스피린}로부터 선택된다.
본 발명에 따른 건강 증진 화합물일 수 있는 의약품의 추가적이고 비제한적인 예는, 진통제(예를 들어, NSAID, 오피오이드, 아세트아미노펜, 나프록센 및 국소 마취제); 근육 이완제; 소화 보조제(예를 들어, 제산제, 역류 억제제, PPI, 완하제, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 및 지사제); 심혈관 약물{예를 들어, 베타 차단제(beta blocker), 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 혈관 수축제, 혈관 확장제, 강심 배당체(cardiac glycoside), 항부정맥제, 질산염}; 혈압/고혈압 약물(예를 들어, ACE 억제제, 알파 차단제, 안지오텐신 수용체 차단제); 응고 약물{예를 들어, 항응고제, 헤파린, 항혈소판 약물, 섬유소 용해제(fibrinolytic), 항혈우병 인자 및 지혈 약물}; 스타틴(statin){예를 들어, LDL 콜레스테롤 억제제 및 저지혈증제(hypolipidaemic agent)}; 내분비 보조제{예를 들어, 안드로겐, 항안드로겐, 에스트로겐, 성선 자극 호르몬(gonadotropin), 코르티코스테로이드, HGH, 바소프레신(vasopressin)}; 항당뇨병제{예를 들어, 설포닐우레아, 비구아니드(biguanide), 메트포르민(metformin), 티아졸리딘디온(thiazolidinedione), 인슐린}; 갑상선 호르몬 및 항갑상선 약물; 비뇨 생식계 약물{예를 들어, 항진균제, 알칼리화제, 퀴놀론, 항생제, 콜린제(cholinergics), 항콜린제, 임신 촉진제(fertility medication), 호르몬 피임약}; 중추 신경계 약물{예를 들어, 환각제(psychedelics), 최면제, 마취제, 항정신병제(antipsychotics), 각성 촉진제(eugeroics), 항우울제(트리사이클릭스, 모노아민 산화 효소 억제제, 리튬 염, 및 SSRI 포함), 제토제(antiemetics), 항경련제/항간질제, 각성제, 암페타민류, 도파민 작용제, 항히스타민제, 카나비노이드(cannabinoids), 5-HT 길항제(antagonist)}; 안약{예를 들어, 국소 마취제, 교감 신경 흥분제(sympathomimetics), 부교감 신경 억제제(parasympatholytics), 동공 확대제(mydriatics), 안근 마비제(cycloplegic), 비만 세포 억제제}; 항균제{예를 들어, 항생제, 항세균제, 항진균제, 항기생충제, 항원충제(antiprotozoals), 아메바박멸제(amoebicide)}; 항바이러스제(예를 들어, 아시클로비르, 리바비린, 발라시클로비르, 팜시클로비르), 항히스타민제, 항콜린제, 방부제, 귀지 용해제(cerumenolytics), 기관지 확장제(bronchodilator), 진해제, 점액 용해제(mucolytics), 충혈 완화제(decongestant), 항말라리아제, 항독소제, 해독제, 백신, 면역글로불린, 면역 억제제, 인터페론, 단일 클론 항체, 화학 요법 약물 및/또는 임의의 건강 상태, 질병 또는 장애를 치료할 수 있거나, 또는 임의의 방식으로 건강을 향상시킬 수 있는 임의의 다른 범주의 화합물을 포함한다.

Claims (17)

  1. 건강 증진 물질의 생체 이용률이 향상된 조성물에 있어서,
    상기 조성물은 의약품과 영양 보충제에서 선택된 건강 증진 물질을 포함하고,
    상기 조성물은 생체 이용률을 향상시키는 양의 생물 계면활성제 보조제를 추가로 포함하는, 건강 증진 물질의 생체 이용률이 향상된 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 건강 증진 물질의 생체 이용률이 향상된 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 생물 계면활성제는 당지질(glycolipid)과 리포펩티드(lipopeptide)로부터 선택되는, 건강 증진 물질의 생체 이용률이 향상된 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 당지질은 소포로리피드(sophorolipid), 람노리피드(rhamnolipid), 트레할로오스 리피드(trehalose lipid), 및 만노실에리스리톨 리피드(mannosylerythritol lipid)로부터 선택되는, 건강 증진 물질의 생체 이용률이 향상된 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 리포펩티드는 서팩틴(surfactin), 이투린(iturin), 리케니신(lichenysin), 및 펜기신(fengycin)으로부터 선택되는, 건강 증진 물질의 생체 이용률이 향상된 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 생물 계면활성제는 임계 미셀 농도(critical micelle concentration, CMC)로 존재하는, 건강 증진 물질의 생체 이용률이 향상된 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    경구, 정맥내, 직장, 질, 눈, 경피, 귀, 코, 점막, 흡입 및 피부로부터 선택된 경로를 통해 피험자에게 투여하도록 제제화된, 건강 증진 물질의 생체 이용률이 향상된 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    전달 시스템으로서 제제화되고, 상기 건강 증진 물질은 상기 생물 계면활성제에 의해 형성된 나노 캡슐 안에 캡슐화되어 있는, 건강 증진 물질의 생체 이용률이 향상된 조성물.
  9. 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법에 있어서,
    치료 유효량의 상기 물질을, 생물 계면활성제를 포함하는 보조제 조성물과 동시에 또는 순차적으로 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 건강 증진 물질과 상기 보조제 조성물은 경구 섭취, 주사, 또는 흡입에 의해 투여되는, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관에 있는 상피 세포로 상기 건강 증진 물질이 침투하는 것을 향상시키기 위해 사용되는, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 피험자의 혈뇌 장벽을 가로질러 상기 건강 증진 물질이 침투하는 것을 향상시키기 위해 사용되는, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 피험자에서 치료 효과적이기 위해 필요한 상기 건강 증진 물질의 투여량을 감소시키기 위해 사용되는, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법.
  14. 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법에 있어서,
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 피험자의 위장관에 있는 상피 세포로 상기 건강 증진 물질이 침투하는 것을 향상시키기 위해 사용되는, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 피험자의 혈뇌 장벽을 가로질러 상기 건강 증진 물질이 침투하는 것을 향상시키기 위해 사용되는, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 피험자에서 치료 효과적이기 위해 필요한 상기 건강 증진 물질의 투여량을 감소시키기 위해 사용되는, 건강 증진 물질의 생체 이용률을 향상시키기 위한 방법.
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